JP5275371B2 - Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 - Google Patents

Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、例えば、炎症性疾患および自己免疫疾患、ならびに癌を含む、ＪＡＫ関連疾患の処置において有用なＪＡＫ阻害剤である、アゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体、ならびにそれらの組成物、および使用と調製の方法に関する。
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、細胞の成長、生存、および分化、器官の形成および形態発生、新生血管形成、組織の修復および再生などを含む、種々の重要な生物学的プロセスを制御する酵素の一群である。プロテインキナーゼは、タンパク質（または基質）のリン酸化を触媒すること、およびそれによって様々な生物学的状況における基質の細胞性活性を調節することを介してそれらの生理学的機能を発揮する。正常な組織／器官における機能に加えて、多くのプロテインキナーゼはまた、癌を含む数多くのヒト疾患において、より特殊化した役割を果たす。プロテインキナーゼのサブセット（発癌プロテインキナーゼとも呼ばれる）は、無調節である場合、腫瘍形成および腫瘍成長を引き起こし、腫瘍の維持および進行にさらに貢献し得る。これまで、発癌プロテインキナーゼは、癌の介入および薬物開発のための最も大きく、かつ最も魅力的なタンパク質標的の群のうちの１つを意味する。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖および機能のサイトカイン依存性制御において役割を果たす。現在、４つの公知の哺乳動物ＪＡＫファミリーメンバー：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１としても知られる）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ−２としても知られる）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ白血球；ＪＡＫＬ；Ｌ−ＪＡＫおよびヤヌスキナーゼ−３としても知られる）、およびＴＹＫ２（タンパク質−チロシンキナーゼ２としても知られる）が存在する。ＪＡＫタンパク質は、１２０ｋＤａ〜１４０ｋＤａの大きさであり、７つの保存されたＪＡＫ相同（ＪＨ）ドメインを含み；これらのうちの１つは機能的触媒キナーゼドメインであり、他のものは潜在的に制御機能を果たすか、および／またはＳＴＡＴに対するドッキング部位として役割を果たす偽キナーゼドメインである。
ＪＡＫキナーゼのレベルでシグナル伝達を遮断することは、例を挙げると、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨髄増殖性疾患、およびヒトの癌のための処置を開発することが期待される。ＪＡＫキナーゼの阻害はまた、乾癬および皮膚感作のような皮膚免疫疾患を患う患者において治療効果を有することが想定される。したがって、ヤヌスキナーゼまたは関連するキナーゼの阻害剤が広く求められ、そしていくつかの出版物は、効果的なクラスの化合物を報告する。例えば、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンを含む特定のＪＡＫ阻害剤が、２００６年１２月１２日に出願された特許文献１において報告される。
米国特許出願第１１／６３７５４５号
したがって、ヤヌスキナーゼのようなキナーゼを阻害する、新規かつ改良された薬剤が、癌および他の疾患を処置するための新規かつより有効な医薬品を開発するために絶えず必要とされる。本明細書中に記載される化合物およびプロセスは、これらの必要性および他の目的のために行われる。
本発明は、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ：
Figure 0005275371
 またはその薬学的に許容され得る塩のＪＡＫ阻害剤を提供し、構成メンバーは以下に定義される。
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することによって、種々のＪＡＫ関連疾患および本明細書中で指定される障害のいずれかを処置する方法をさらに提供する。
本発明は、治療に使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物またはその薬学的に許容され得る塩をさらに提供する。
本発明は、治療に使用する薬剤の製造のための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用をさらに提供する。
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物を調製する方法をさらに提供する。
本発明は特に、式Ｉ：
Figure 0005275371
 またはその薬学的に許容され得る塩のＪＡＫ阻害剤を提供し、式中：
Ｌは、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、インドリル、ＮＲ２Ｒ３、またはＯＲ４であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、所望により、Ｆ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから独立して選択され；そして
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルである。
いくつかの実施形態において、ＬがＳＯ２である場合、Ｒ１はＯＲ４以外である。
いくつかの実施形態において、ＬがＳＯ２である場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、またはＮＲ２Ｒ３であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、ＦおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、ＬがＣＯである場合、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、インドリル、ＮＲ２Ｒ３、またはＯＲ４であり、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、ＣＮおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、ＬはＳＯ２である。
いくつかの実施形態において、ＬはＣＯである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、各々所望により１個、２個、または３個のＦで置換された、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルプロパ−１−イル、１−メチルプロパ−１−イルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されたＣ３−７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、所望によりＦ、メチル、またはＣＮによって置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、各々所望によりＣ１−４アルキルで置換された、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、１，２，４−オキサジアゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される５員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲ２Ｒ３またはＯＲ４である。
いくつかの実施形態において、ＬはＳＯ２であり、かつＲ１はＣ１−６アルキルである。
本発明は、式ＩＩ：
Figure 0005275371
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をさらに提供し、式中：
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルアミノスルホニル、および５員のヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは所望により、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換され、前記５員のヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキルで置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方がＯＨである場合、Ｒ５およびＲ６の他方はＣＮまたはＦ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方がＨである場合、他方は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルアミノスルホニル、および５員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキルは所望により、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換され、前記５員のヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキルで置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、およびメチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣＮから独立して選択される。
本発明は、式ＩＩＩまたはＩＶ：
Figure 0005275371
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をさらに提供し、式中：
Ｌは、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、インドリル、ＮＲ２Ｒ３、またはＯＲ４であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、Ｆ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから独立して選択され；そして
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、ＬがＳＯ２である場合、Ｒ１はＯＲ４以外である。
いくつかの実施形態において、ＬはＳＯ２である。
いくつかの実施形態において、ＬはＣＯである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、各々所望により１個、２個、または３個のＦで置換された、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルプロパ−１−イル、１−メチルプロパ−１−イルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されたＣ３−７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、所望によりＦ、メチル、またはＣＮによって置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、各々所望によりＣ１−４アルキルで置換された、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、１，２，４−オキサジアゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される５員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３またはＯＲ４である。
いくつかの実施形態において、ＬはＳＯ２であり、かつＲ１はＣ１−６アルキルである。
本明細書中の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明がそのような群または範囲のメンバーの各々および全ての個々のサブコンビネーションを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
明確にするために別個の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の好適なサブコンビネーションにおいて提供され得る。
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、直鎖または分岐した飽和炭化水素基を示すことが意図される。例示的アルキル基は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル）などを含む。アルキル基は、１個〜約２０個、２個〜約２０個、１個〜約１０個、１個〜約８個、１個〜約６個、１個〜約４個、または１個〜約３個の炭素原子を含有することができる。結合アルキル基は、本明細書中で「アルキレン」と呼ばれる。
本明細書中で使用される「シクロアルキル」は、環化されたアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含む、非芳香族の環状炭化水素を示す。シクロアルキル基は、単環または（例えば、２個、３個、または４個の縮合環を有する）多環の基、およびスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基の環を形成する炭素原子は所望により、オキソまたはスルフィドによって置換されることができる。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンを含む。例示的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル（ｎｏｒｐｉｎｙｌ）、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、アダマンチルなどを含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基はシクロプロピルである。シクロアルキルの定義にさらに含まれるのは、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有する）１つ以上の芳香族環を有する部分であり、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体またはチエニル誘導体である。縮合環を含有するシクロアルキル基は、縮合環の環形成原子を含む、任意の環形成原子によって結合さることができる。
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素のような少なくとも１個のヘテロ原子の環員を有する芳香族複素環を示す。ヘテロアリール基は、単環および（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）多環の系を含む。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはピリジニルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、１，２，４−オキサジアゾリル、またはイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはインドリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、オキソによって置換されることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態において約３個〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３個〜約１４個、４個〜約１４個、３個〜約７個、または５〜６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個〜約４個、１個〜約３個または１個〜２個のヘテロ原子を有する。
本明細書中で使用される「ベンジルオキシ」は、−Ｏ−ベンジルを示す。
本明細書中で使用される「ジアルキルアミノスルホニル」は、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２を示す。
本明細書中に記載される化合物は、非対称（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であることができる。他に指定が無い限り、鏡像異性体およびジアスレテオマーのような全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離されることができる。光学的に活性な出発物質から光学的に活性な形態をどのように調製するかという方法は、ラセミ混合物の分解による方法または立体選択的合成による方法のように、当該分野において公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体がまた、本明細書中に記載される化合物中に存在し、すべてのそのような安定した異性体が、本発明において企図される。本発明の化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別個の異性体形態として単離され得る。立体異性または幾何異性の可能な化合物が特定のＲ／Ｓ構成またはシス／トランス構成を参照することなくその構造または名前において設計される場合、全てのそのような異性体が企図されることが意図される。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該分野において公知の数多くの方法のうちのいずれかによって実行されることができる。例示的な方法は、光学的に活性な、塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶化を含む。分別再結晶化法に好適な分割剤は、例えば、Ｄ形態およびＬ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸のような光学的に活性な酸、あるいはβ−カンファースルホン酸のような種々の光学的に活性なカンファースルホン酸である。分別再結晶化法に好適な他の分解剤は、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ形態およびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどを含む。
ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶出によっても実行されることができる。好適な溶出溶媒組成は、当業者によって決定されることができる。
本発明の化合物はまた、互変異性形態も含む。互変異性形態は、プロトンの同時移動と一緒に隣接する二重結合での単結合の交換に由来する。互変異性形態は、同じ実験式および全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトン互変異性体を含む。例示的プロトン互変異性体は、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールを含む。互変異性形態は、適切な置換によって平衡状態であり得、または１つの形態に立体的に固定され得る。
本発明の化合物は、水和物および溶媒和物、ならびに無水形態および非溶媒和形態をさらに含む。
本明細書中で使用される用語「化合物」は、全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および描かれた構造の同位体を含むことが意図される。
全ての化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、水および溶媒のような他の物質と一緒に見出され得（例えば、水和物および溶媒和物）、または単離され得る。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物において現れる原子の全ての同位体も含むことができる。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよびジュウテリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」によって、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることが意味される。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を含むことができる。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する組成物を含むことができる。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当該分野において日常的である。
表現「薬学的に許容され得る」は、正しい医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症無しで、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適な化合物、物質、組成物、および／または投薬形態を示すために本明細書中で利用される。
本明細書中で使用される表現「周囲温度」および「室温」は、当該分野において理解され、一般的に、例えば、反応が実行される部屋のおよその温度である反応温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を示す。
本発明はまた、本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩を含む。本明細書中で使用される「薬学的に許容され得る塩」は、開示される化合物の誘導体を示し、ここで、親化合物は、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって変更される。薬学的に許容され得る塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩などを含む。本発明の薬学的に許容され得る塩は、形成された親化合物、例えば、非毒性無機塩または有機塩からの慣習的な非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容され得る塩は、慣習的な化学手法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成されることができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中または有機溶媒中、あるいはその２つの混合物中の適切な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製されることができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水媒体が好まれる。好適な塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）において見出され、これらの各々はその全体が参照によって本明細書中に援用される。
合成
本発明の化合物は、その塩を含めて、公知の有機合成技術を使用して調製されることができ、数多くの考えられ得る合成経路のいずれかに従って合成されることができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の分野における当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行されることができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸点の範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所定の反応は、１種の溶媒中で、または１種より多い溶媒の混合物中で実行されることができる。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に好適な溶媒が、当業者によって選択されることができる。
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴うことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定されることができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出されることができ、それはその全体が参照によって本明細書中に援用される。
反応は、当該分野において公知の任意の好適な方法に従って監視されることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析法のような分光手段によって、あるいは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のようなクロマトグラフ法によって監視されることができる。
本発明は、以下のスキーム１、２、および３に示されるように、式Ｉの化合物を形成する方法を提供する。したがって、スキーム１の工程（ｉ）において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
Figure 0005275371
 の化合物を処理して、Ｒ７部分を除去することを含む方法によって調製され、式中：
Ｌは、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、インドリル、ＮＲ２Ｒ３、またはＯＲ４であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、Ｆ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルであり；そして
Ｒ７は保護基であり；
ここで、ＬがＳＯ２である場合、Ｒ１はＯＲ４以外である。
適切なＲ７保護基は、限定されないが、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，６９６−８８７頁（および特に、８７２−８８７頁）（２００７）（その全体が参照によって本明細書中に援用される）に説明されるアミンに対する保護基を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ７基に対する保護基は、スキーム２の工程（ｖｉ）においてＲ１０保護基を除去するための条件に対して安定な保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ７基に対する保護基は、スキーム１の工程（ｉｖ）においてＲ９保護基を除去するための条件に対して安定な保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、室温の酸性条件に対して耐性がある基である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、室温で、約１０℃〜約４０℃の温度で、約１５℃〜約４０℃の温度で、または約１５℃〜約３０℃の温度で、１Ｎ〜５Ｎ塩酸において除去されない基である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｔｓｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−アダマンチルカルボニル（２−Ａｄｏｃ）、２，４−ジメチルペント−３−イルオキシカルボニル（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル（Ｈｏｃ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（ＴｃＢＯＣ）、ビニル、２−クロロエチル、２−フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、または２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＮ−ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）である。
Ｒ７基を除去するための式Ｉａの化合物の処理は、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，６９６−８８７頁（および特に、８７２−８８７頁）（２００７）（その全体が参照によって本明細書中に援用される）に記載されるような、アミンに対する特定の保護基の除去について当該分野において公知の方法によって達成されることができる。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ７基は、フッ化物イオン（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理すること）、塩酸、ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）、またはルイス酸（テトラフルオロホウ酸リチウム）で処理することによって除去される。いくつかの実施形態において、処理することは、テトラフルオロホウ酸リチウムで処理し、その後水酸化アンモニウムで処理することを含む（例えば、Ｒ７が２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合）。いくつかの実施形態において、処理することは、塩基で処理することを含む（例えば、Ｒ７がＮ−ピバロイルオキシメチルである場合）。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物である。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、処理することは、メタノールまたは水のような溶媒中で水酸化ナトリウまたはアンモニアで処理することを含む。
いくつかの実施形態において、ＳＥＭ保護基を脱保護するために、緩やかな、２段階プロトコルが利用される。式ＩａのＳＥＭ保護された基質は、周囲温度または昇温（いくつかの実施形態において、約８０℃）で１０時間〜２０時間、含水アセトニトリル中でテトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４）またはトリフルオロホウ酸エーテラートで処理される。生じた対応するヒドロキシメチル中間体は、次いで、室温で水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ４ＯＨ）で続けて処理されて、式Ｉの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、ＰＯＭ脱保護のために、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液または水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）の溶液が使用される。したがって、ＰＯＭ保護された式Ｉａの化合物の懸濁液は、室温で２時間〜３時間、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の溶液で処理される。式Ｉの所望の生成物は、典型的な酸塩基検査の後に得られることができる。
Figure 0005275371
Figure 0005275371
工程（ｉｉ）において、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂ：
Figure 0005275371
 の化合物を、式Ｉｃ：
Figure 0005275371
 の化合物と反応させて、式Ｉａの化合物を形成することを含む方法によって形成される。
スキーム１の工程（ｉｉ）は、式Ｉｂの化合物と式Ｉｃの化合物の間のマイケル付加反応である。マイケル負荷は、塩基のようなマイケル付加触媒によって促進され得る。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、ホスフィン、またはカルボン酸のアルカリ金属塩である。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン、ｔｅｒｔ−ブチル水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウム、ケイ酸ナトリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、酢酸カリウム、またはアクリル酸カリウムである。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態において、化学量論量または触媒量の塩基が、マイケル付加反応を容易にするために使用される。
いくつかの実施形態において、反応は、室温で２時間〜６時間、アセトニトリルまたはジメチルアセトアミドのような有機溶媒において行われる。最適化された反応条件下で、所望のマイケル付加条件下で、式Ｉａの化合物は、高い収率および純度で得られ得る。
あるいは、式Ｉａの化合物は、スキーム１の工程（ｉｉｉ）に示されるプロセスによって形成されることができる。したがって、式Ｉａの化合物は、式Ｉｄ：
Figure 0005275371
 の化合物を、式Ｒ８−Ｌ−Ｒ１の化合物と反応させて、式Ｉａの化合物を形成することを含む方法によって形成され、式中、Ｒ８は脱離基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は当該分野において公知の良好な脱離基である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はクロロである。
いくつかの実施形態において、式Ｉｄの化合物と式Ｒ８−Ｌ−Ｒ１の化合物の反応は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのような第三級アミンである。いくつかの実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
スキーム１の工程（ｉｖ）において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｅ：
Figure 0005275371
 の化合物を処理して、Ｒ９基を除去し、それによって式Ｉｄの化合物を形成することを含む方法によって形成され、式中、Ｒ９は保護基である。
適切なＲ９保護基は、限定されないが、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，６９６−８８７頁（および特に、８７２−８８７頁）（２００７）（その全体が参照によって本明細書中に援用される）に説明されるアミンに対する保護基を含む。Ｒ９は、Ｒ７保護基を置換しない条件下で選択的に除去され得る保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、室温で、約１５℃〜約４０℃の温度で、または約１５℃〜約３０℃の温度で、酸性条件下で除去され得る保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１−６アルコキシカルボニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。本明細書中で使用される「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルの基を示す。
Ｒ９基を除去するための式Ｉｅの化合物の処理は、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，６９６−８８７頁（および特に、８７２−８８７頁）（２００７）（その全体が参照によって本明細書中に援用される）に記載されるような、アミンに対する特定の保護基の除去について当該分野において公知の方法によって達成されることができる。適切な処理条件は、Ｒ７保護基を置換しない。いくつかの実施形態において、処理することは、式Ｉｅの化合物を、室温で、約１５℃〜約４０℃の温度で、または約１５℃〜約３０℃の温度で、酸性条件に供することを含む。いくつかの実施形態において、式Ｉｅの化合物を処理することは、１，４−ジオキサン中の塩酸で処理することを含む。
スキーム１の工程（ｖ）において、式Ｉｅの化合物は、式Ｉｂ：
Figure 0005275371
 の化合物を、式Ｉｆ：
Figure 0005275371
 の化合物と反応させて、式Ｉｅの化合物を形成することを含む方法によって形成される。
スキーム１の工程（ｖ）は、式Ｉｂの化合物と式Ｉｆの化合物の間のマイケル付加反応である。マイケル負荷は、塩基のようなマイケル付加触媒によって促進され得る。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、ホスフィン、またはカルボン酸のアルカリ金属塩である。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン、ｔｅｒｔ−ブチル水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウム、ケイ酸ナトリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、酢酸カリウム、またはアクリル酸カリウムである。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態において、化学量論量または触媒量の塩基が、マイケル付加反応を容易にするために使用される。
いくつかの実施形態において、反応は、室温で２時間〜６時間、アセトニトリルまたはジメチルアセトアミドのような有機溶媒において行われる。最適化された反応条件下で、所望のマイケル付加条件下で、式Ｉａの化合物は、高い収率および純度で得られ得る。
スキーム２の工程（ｖｉ）において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｇ：
Figure 0005275371
 の化合物を処理して、Ｒ１０基を除去し、それによって式Ｉｂの化合物を形成することを含む方法によって形成され、式中、Ｒ１０は保護基である。
適切なＲ１０保護基は、限定されないが、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，６９６−８８７頁（および特に、８７２−８８７頁）（２００７）（その全体が参照によって本明細書中に援用される）に説明されるアミンに対する保護基を含む。Ｒ１０は、Ｒ７保護基を置換しない条件下で選択的に除去され得る保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、室温で、約１５℃〜約４０℃の温度で、または約１５℃〜約３０℃の温度で、酸性条件下で除去され得る保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、室温の酸性条件下で脱保護される基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、１−（エトキシ）エチル、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルまたトリイソプロピルシリル）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、ジフェニルメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ジエトキシメチル、またはｔ−ブチルジメチルシリルメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は１−（エトキシ）エチルである。
Ｒ１０基を除去するための式Ｉｇの化合物の処理は、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，６９６−８８７頁（および特に、８７２−８８７頁）（２００７）（その全体が参照によって本明細書中に援用される）に記載されるような、アミンに対する特定の保護基の除去について当該分野において公知の方法によって達成されることができる。いくつかの実施形態において、処理することは、式Ｉｇの化合物を、室温で、約１５℃〜約４０℃の温度で、または約１５℃〜約３０℃の温度で、酸性条件下（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）で処理することを含む。いくつかの実施形態において、処理することは、式Ｉｇの化合物を、約１０℃〜約３０℃の温度で、約１Ｎ〜約５Ｎの塩酸水溶液で処理することを含む。
スキーム２の工程（ｖｉｉ）において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｈ：
Figure 0005275371
 の化合物を、パラジウム触媒および塩基の存在下で式Ｉｌ：
Figure 0005275371
 の化合物と反応させて、式Ｉｇの化合物を形成することを含む方法によって形成され、式中：
Ｘは、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロ、またはブロモであり；そして
ＲａおよびＲｂは、各々独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合した酸素原子およびホウ素原子と一体になって、５員または６員の複素環を形成し、それが所望により、１個、２個、３個、または４個のＣ１−４アルキル基で置換される。
工程（ｖｉｉ）は、スズキカップリング反応であり、それは、多くのパラジウム（０）およびパラジウム（ＩＩ）触媒を使用して開始されることができ、そして、当該分野において公知の条件下で実施されることができる（例えば、ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３（その全体が参照によって本明細書中に援用される）を参照のこと）。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）パラジウム（０）である。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒負荷は、約１×１０−４〜約０．１当量である。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒負荷は、約０．００１０〜約０．００１５当量である。いくつかの実施形態において、式Ｉｌの化合物に対する式Ｉｈの化合物の化学量論比は、約１〜約１．０５または約１〜約１．３５である。いくつかの実施形態において、工程（ｖｉｉ）のための溶媒は、水および有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、１，４−ジオキサン、１−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、２−プロパノール、トルエン、またはエタノール，あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、１−ブタノールとＤＭＥの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、塩基は無機塩である。いくつかの実施形態において、塩基は有機塩である。いくつかの実施形態において、塩基は、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩である。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。いくつかの実施形態において、２〜５当量の塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）が使用される。いくつかの実施形態において、２〜５当量の塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）が使用される。
いくつかの実施形態において、スズキカップリング反応は、約８０℃〜約１００℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、２時間〜１２時間実行される。
いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、それらが結合した酸素原子およびホウ素原子と一体になって、部分：
Figure 0005275371
 を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｘは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態において、Ｘはクロロである。
スキーム２の工程（ｖｉｉｉ）において、式Ｉｈの化合物は、式Ｉｔ：
Figure 0005275371
 の化合物をＲ７基で保護することによって形成される。
Ｒ７基は、上に記載されるように選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＮ−ピバロイルオキシメチルである。
Ｒ７保護基の付加は、アミンに対する保護基の結合のために当該分野において公知の方法によって付加されることができる（例えば、上で参照されるＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎを参照のこと）。例えば、インドール窒素は、塩化トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ−Ｃｌ）または塩化ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ−Ｃｌ）のような求電子で処理される前に、低温（例えば約０℃〜約５℃）で、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ））中の塩基で（例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ））で脱保護されることができる。ＳＥＭ−保護またはＰＯＭ−保護された４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、次いで、さらなる精製の有りまたは無しで、引き続くスズキ反応のための出発物質として単離またはその場で生成されることができる。
式Ｉｃの化合物は、以下のスキーム３に示される方法によって形成されることができる。したがって、スキーム３の工程（ｉｘ）において、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｋ：
Figure 0005275371
 の化合物またはその塩を、塩基の存在下で式Ｒ８−Ｌ−Ｒ１の化合物と反応させて、式Ｉｃの化合物を形成することを含む方法によって形成され、式中、Ｒ８は脱離基である。
Ｒ８基は、スルホニルまたはカルボニル含有部分を付加するために当該分野において公知の任意の脱離基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はクロロである。
いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのような第三級アミンである。いくつかの実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態において、式Ｉｋの化合物の塩は、塩酸塩である。
式Ｉｆの化合物は、式Ｉｋの化合物のアミノ基を、当該分野において公知の方法によって適切なＲ９基で保護することによって形成されることができる（例えば、上記のＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎ）を参照のこと。あるいは、式Ｉｍの化合物が、式Ｉｆの化合物の代わりに使用され得る。
スキーム３の工程（ｘ）において、式Ｉｋの化合物は、式Ｉｍ：
Figure 0005275371
 の化合物を処理して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１部分を除去し、それによって式Ｉｋの化合物を形成することを含む方法によって形成され、式中、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。いくつかの実施形態において、式Ｉｍの化合物を処理することは、アミン（例えば、ＢＯＣ基）からアルコキシカルボニル基を除去するための当該分野において公知の任意の方法を含む（例えば、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，６９６−８８７頁（および特に、８７２−８８７頁）（２００７）（その全体が参照によって本明細書中に援用される）を参照のこと）。いくつかの実施形態において、式Ｉｍの化合物を処理することは、塩酸水溶液で処理することを含む。
Figure 0005275371
スキーム３の工程（ｘｉ）において、式Ｉｍの化合物は、式Ｉｎ：
Figure 0005275371
 の化合物を、シアノメチル基またはシアノメチルイリド基を含有するＷｉｔｔｉｎｇ型試薬と反応させて、式Ｉｍの化合物を形成することを含む方法によって形成される。
本明細書中で使用される用語「Ｗｉｔｔｉｎｇ型試薬」は、当該分野において記載されるＷｉｔｔｉｎｇ反応、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、およびＨｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応において使用される試薬を示す（例えば、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１１１−１１９頁（２００１）；およびＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，８４５−８５５頁（１９８５）（各々その全体が参照によって本明細書中に援用される）を参照のこと）。シアノメチル基またはシアノメチルイリド基を含有する例示的なＷｉｔｔｉｎｇ型試薬は、限定されないが、一般式（Ｒ’Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｒ１、Ｒ”３Ｐ（＋）−Ｌ（−）−Ｒ１、Ｒ”２Ｐ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｒ１、および（Ｒ’Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｒ１の化合物を含み、式中、Ｒ’はＣ１−６アルコキシまたは所望により置換されたフェニルであり；Ｒ”は所望により置換されたフェニルであり；Ｌは、−ＣＨ２−または−ＣＨ−であり；そしてＲ１はシアノである。いくつかの実施形態において、Ｗｉｔｔｉｎｇ型試薬は、リン酸ジエチルシアノメチルである。いくつかの実施形態において、式Ｉｎの化合物をＷｉｔｔｉｎｇ型試薬と反応させることは、塩基の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、塩基は強塩基である。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態において、塩基は、アルカリ金属ｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウムｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、式ＩｎのアゼチジンケトンのＷｉｔｔｉｇ試薬でのオレフィン化は、約０℃〜約５℃の温度で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の影響下で、ＴＨＦのような有機溶媒中で行われる。
式Ｉｎのアゼチジノンは、Ｇａｅｒｔｎｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２，２９７２）によって報告された変更された手順によって調製されることができる（例えば、工程（ｘｉｉ）〜（ｘｉｖ）を参照のこと）。１つの実施形態において、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートのような求電子の存在下での、触媒的水素化分解条件下での、式Ｉｐの化合物からの式Ｉｏの対応するカルバメート保護されたアゼチジノールの「ワンパート」形成は、他の変更された手順（Ｚｈｅｎｇｍｉｎｇ，Ｃｈｅｎら、ＷＯ ００／６３１６８）に比べて、保護されたアゼチジノールを調製するプロセスを単純化する。対応する式Ｉｎのケトンへの式Ｉｏの保護されたアゼチジノールのＴＥＭＰＯ−触媒された酸化は、穏やかな反応条件下でほぼ定量的な収率を提供する。二官能化化合物として、式ＩｏのＮ−保護されたアゼチジノンは、複雑な有機分子の調製のための非常に有用な合成中間体である。
したがって、スキーム３の工程（ｘｉｉ）において、式Ｉｎの化合物は、式Ｉｏ：
Figure 0005275371
 の化合物を、酸化剤成分で処理して、式Ｉｎの化合物を形成することを含む方法によって形成される。
本明細書中で使用される用語「酸化剤成分」は、第２級アルコールをケトンに酸化するための当該分野において公知の１種以上の酸化剤を示す（例えば、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，７４７−７５７頁（その全体が参照によって本明細書中に援用される）を参照のこと）。いくつかの実施形態において酸化剤成分は、限定されないが、クロム（ＶＩ）試薬（例えば、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、またはクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ））、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン（ＩＶ）、ルテニウム（ＩＩ）試薬（例えば、ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）２）、四酸化ルテニウム、または二酸化マンガン（ＩＶ）、ルテニウム（ＩＩ）試薬、およびベンゾキノンの組み合わせを含む遷移金属酸化物；ＤＭＳＯおよびカルボジイミド試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）、無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸、塩化オキサリル、または三酸化硫黄のような求電子試薬；硫化ジメチルおよびＮ−クロロスクシンイミド；ＤＭＳＯおよび塩素；またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を含む。いくつかの実施形態において、酸化剤成分は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）および化学量論の酸化剤（例えば、次亜塩素酸ナトリウムまたはＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ））を含む。いくつかの実施形態において、酸化剤成分は、ＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウムを含む。
スキーム３の工程（ｘｉｉｉ）において、式Ｉｏの化合物は、式Ｉｐ：
Figure 0005275371
 の化合物を、触媒水素化条件下で式Ｉｑ：
Figure 0005275371
 の化合物と反応させて、式Ｉｏの化合物を形成することを含む方法によって形成される。
いくつかの実施形態において、触媒水素化条件は、水素ガスおよび炭素上のパラジウム触媒を含む。
スキーム３の工程（ｘｉｖ）において、式Ｉｐの化合物は、
（ａ）式Ｉｒ：
Figure 0005275371
 の化合物を、式Ｉｓ：
Figure 0005275371
 の化合物と反応させて、式Ｉｐの化合物のハロゲン化物塩を形成すること；および
（ｂ）式Ｉｐの化合物の塩を塩基で処理して、式Ｉｐの化合物を形成すること
の工程を含む方法によって調製され、式中、Ｘ１はハロゲンである。
いくつかの実施形態において、Ｘ１はクロロである。
本発明は、
（ａ）式Ｉｈ：
Figure 0005275371
 の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩塩基の存在下で、式：
Figure 0005275371
 の化合物と反応させて、式Ｉｇ：
Figure 0005275371
 の化合物を形成すること；
（ｂ）式Ｉｇの化合物を処理してＲ１０基を除去し、式Ｉｂ：
Figure 0005275371
 の化合物を形成すること；
（ｃ）式Ｉｂの化合物を、式Ｉｃ：
Figure 0005275371
 の化合物と、触媒量または化学量論量の１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エンの存在下で反応させて、式Ｉａ：
Figure 0005275371
 の化合物を形成すること；
（ｄ）式Ｉａの化合物を処理して、Ｒ７部分を除去し、式Ｉ：
Figure 0005275371
 の化合物を形成すること
を含む、式Ｉの化合物を形成する方法をさらに提供し、
式中：
ＬはＳＯ２であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、２−（トリメチルシリル）エトキシエチルまたは２−ピバロイルオキシメチルであり；
Ｒ１０は１−（エトキシ）エチルであり；そして
Ｘはクロロである。
本発明は、
（ａ）式Ｉｈ：
Figure 0005275371
 の化合物を式：
Figure 0005275371
 の化合物とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびアルカリ金属炭酸塩塩基の存在下で反応させて、式Ｉｇ：
Figure 0005275371
 の化合物を形成すること；
（ｂ）式Ｉｇの化合物を処理して、Ｒ１０基を除去し、式Ｉｂ：
Figure 0005275371
 の化合物を形成すること；
（ｃ）式Ｉｂ：
Figure 0005275371
 の化合物を式Ｉｆ：
Figure 0005275371
 の化合物と触媒量または化学量論量の１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エンの存在下で反応させて、式Ｉｅ：
Figure 0005275371
 の化合物を形成すること；
（ｄ）式Ｉｅの化合物を処理して、Ｒ９基を除去し、それによって式Ｉｄ：
Figure 0005275371
 の化合物を形成すること；
（ｅ）式Ｉｄの化合物を、式Ｒ８−Ｌ−Ｒ１の化合物と反応させて、式Ｉａ：
Figure 0005275371
 の化合物を形成すること；
（ｆ）式Ｉａの化合物を処理して、Ｒ７部分を除去し、式Ｉ：
Figure 0005275371
 の化合物を形成すること
を含む、式Ｉの化合物を形成する方法をさらに提供し、
式中：
ＬはＳＯ２であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、２−（トリメチルシリル）エトキシエチルまたは２−ピバロイルオキシメチルであり；
Ｒ８はクロロであり；
Ｒ９はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；
Ｒ１０は１−（エトキシ）エチルであり；そして
Ｘはクロロである。
方法は、本明細書中の実施形態に記載される化合物、またはその組み合わせのいずれか、あるいは実施例の化合物のいずれかを生成するために使用され得る。本発明は、式Ｉの化合物、式Ｉａの化合物などを形成するための個々の方法の任意の組み合わせを提供する。本発明は、上記の中間体またはその塩のいずれかをさらに提供する。
いくつかの実施形態において、方法またはその組み合わせによって生成される式Ｉの化合物は、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルである。本発明は、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを生成するための、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃなどの対応する中間体の各々をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、方法は、式Ｉの化合物をリン酸と反応させて、リン酸塩を形成することをさらに含む。式Ｉの化合物のリン酸塩は、エタノール（ＥｔＯＨ）のような有機溶媒中の対応する遊離塩基の溶液を、室温で、または昇温（例えば、約６０℃〜約７０℃）で、エタノールのような有機溶媒中のリン酸の溶液で処理することによって生成され得る。生成された粗リン酸塩は、次いで、有機溶媒中または混合された有機溶媒系における再結晶化または再スラリーによってさらに精製され得る。
いくつかの実施形態において、方法によって生成される化合物は、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルリン酸塩である。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物は、実施例の節において以下に記載される合成手順に従って調製されることができる。
方法
本発明の化合物は、１以上のヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、ＪＡＫファミリーのキナーゼの１以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、ＪＡＫと本明細書に記載する１以上の化合物または組成物とを接触させることによりＪＡＫを調節する方法に利用できる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は１以上のＪＡＫの阻害剤として作用しうる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、調節する量の本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、または、ＩＶの化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてＪＡＫの活性を調節するのに用いることが出来る。
本発明の化合物が結合および／または調節するＪＡＫには、ＪＡＫファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。いくつかの実施形態において、ＪＡＫは、ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫは、ＪＡＫｌまたはＪＡＫ２である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫは、ＪＡＫ２である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫは、ＪＡＫ３である。
本発明の別の側面は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる処置を必要とする個体に投与することによる個体（例えば、患者）におけるＪＡＫ−関連疾患または障害の処置方法に関する。ＪＡＫ−関連疾患は、ＪＡＫの発現または活性、例えば過剰発現および／または異常活性レベルに直接的または間接的に関連しているあらゆる疾患、障害または症状を含みうる。ＪＡＫ−関連疾患はまた、ＪＡＫ活性を調節することにより予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含みうる。
ＪＡＫ−関連疾患の例としては、免疫系に関する疾患、例えば、臓器移植拒絶（例えば同種移植片拒絶および移植片対宿主病）が挙げられる。
ＪＡＫ−関連疾患のさらなる例としては、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、自己免疫甲状腺障害等が挙げられる。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、自己免疫水疱性皮膚障害、例えば、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）である。
ＪＡＫ−関連疾患のさらなる例としては、アレルギー症状、例えば、喘息、食品アレルギー、アトピー性皮膚炎および鼻炎が挙げられる。ＪＡＫ−関連疾患のさらなる例としては、ウイルス性疾患、例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ １、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）およびヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）による疾患が挙げられる。
ＪＡＫ−関連疾患または症状のさらなる例としては、皮膚障害、例えば乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性皮膚炎）が挙げられる。例えば、医薬を含む特定の物質は、局所投与されると、皮膚感作を引き起こしうる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの本発明のＪＡＫ阻害剤と、望ましくない感作を引き起こす薬剤との共投与または逐次投与は、かかる望ましくない感作または皮膚炎の処置に有用であり得る。いくつかの実施形態において、皮膚障害は、少なくとも１つの本発明のＪＡＫ阻害剤の局所投与により処置される。
さらなる実施形態において、ＪＡＫ−関連疾患は、固形腫瘍を特徴とするもの（例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等）、血液癌（例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または多発性骨髄腫）、ならびに皮膚癌、例えば、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ−細胞リンパ腫を含む癌である。皮膚Ｔ−細胞リンパ腫の例としては、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。
ＪＡＫ−関連疾患にはさらに、突然変異体ＪＡＫ２、例えば、偽−キナーゼドメインに少なくとも１つの突然変異を有するもの（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）の発現を特徴とするものも含まれる。
ＪＡＫ−関連疾患はさらに、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄化生（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性マスト細胞疾患（ＳＭＣＤ）等を含みうる。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性障害は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）または後真性赤血球増加症／本態性血小板血症骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ／ＥＴ ＭＦ）である。
さらにＪＡＫ−関連疾患は、炎症および炎症性疾患を含む。炎症性疾患の例としては、眼の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患）、呼吸器の炎症性疾患［例えば、鼻および副鼻腔を含む上気道（例えば、鼻炎または副鼻腔炎）あるいは下気道（例えば、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患など）］、炎症性筋疾患、例えば心筋炎、およびその他の炎症性疾患が挙げられる。
本明細書に記載するＪＡＫ阻害剤はさらに、虚血再灌流障害または炎症性虚血事象に関連する疾患または症状、例えば脳卒中または心停止の処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するＪＡＫ阻害剤はさらに、食欲不振、悪液質または疲労、例えば、癌に起因または関連するものの処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するＪＡＫ阻害剤はさらに再狭窄、強皮症、または線維症の処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するＪＡＫ阻害剤はさらに再狭窄、強皮症、または線維症の処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するＪＡＫ阻害剤はさらに低酸素症または星膠症に関連する症状、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性の処置にも有用であり得る。例えば、Ｄｕｄｌｅｙ、Ａ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ２００５、３９０（Ｐｔ ２）：４２７−３６およびＳｒｉｒａｍ、Ｋら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２００４、２７９（１９）：１９９３６−４７． Ｅｐｕｂ２００４ Ｍａｒ ２を参照。本明細書に記載するＪＡＫ阻害剤は、アルツハイマー病を処置するために用いることが出来る。
本明細書に記載するＪＡＫ阻害剤は、その他の炎症性疾患、例えば、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および敗血性ショックの処置にさらに使用され得る。
本明細書に記載するＪＡＫ阻害剤は、痛風、および例えば良性前立腺肥大症または良性前立腺過形成を理由とする前立腺のサイズの増加の処置にさらに使用され得る。
本明細書に記載するＪＡＫ阻害剤、および、ＩＬ−６／ＳＴＡＴ３シグナリングに影響を及ぼし得るその他のＪＡＫ阻害剤は、更に、炎症関連増殖疾患を処置するために用いることができる。炎症は、特定種類の癌の進行に関連することが示されている。例えば、潰瘍性大腸炎のような炎症性大腸炎を患っている患者は、結腸直腸癌を発症するより高い危険を有することが示されている。これらの種類の炎症関連癌は、大腸炎関連癌（ＣＡＣ）と呼ばれている。幾つかの研究は、ＩＬ−６／ＳＴＡＴ３シグナリングがＣＡＣの促進に関連することを示している。例えば、ＳＴＡＴ３腸上皮細胞欠損マウスは、ＣＡＣの動物モデルにおいて腫瘍サイズおよび罹患率の減少させた。Ｂｒｏｍｂｅｒｇら、“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ： ＩＬ−６ ａｎｄ ＳＴＡＴ３ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｔｈｅ ｌｉｎｋ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， １５：７９−８０ （２００９）。類似の結果が、野生型マウスよりも少なくかつ小さな腺腫を発現したＩＬ−６欠損マウスにおいても得られた。Ｇｒｉｖｅｎｎｉｋｏｖら、“ＩＬ−６ ａｎｄ ＳＴＡＴ３ ａｒｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｌｉｔｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， １５：１０３−１１１ （２００９）。また、Ｂｏｌｌｒａｔｈら、“ｇｐ１３０−Ｍｅｄｉａｔｅｄ ＳＴＡＴ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｒｅｓ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｃｅｌｌ−ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｃｏｌｉｔｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， １５：９１−１０２ （２００９）、および、Ｋｏｒｔｙｌｅｗｓｋｉら、“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ−２３ ａｎｄ ＩＬ−１２ ｂａｌａｎｃｅ ｂｙ Ｓｔａｔ３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， １５：１１４−１２３ （２００９）も参照のこと。
したがって、いくつかの実施形態において、本発明のＪＡＫ阻害剤、および、ＩＬ−６／ＳＴＡＴ３シグナリングに影響を及ぼすＪＡＫ阻害剤は、炎症関連癌を処理するために用いることができる。いくつかの実施形態において、炎症関連癌は、炎症性大腸炎に関連する。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は、クローン病である。いくつかの実施形態において、炎症関連癌は、大腸炎関連癌である。いくつかの実施形態において、炎症関連癌は、大腸癌または結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、炎症関連癌は、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌、または、直腸癌である。本明細書において提供される化合物に加えて、炎症関連癌の処置に用いることができるＪＡＫ阻害剤の例としては、ＵＳ２００６／０１０６０２０、ＵＳ２００６／０１８３９０６、ＵＳ２００７／０１４９５０６、ＵＳ２００７／０１３５４６１、ＵＳ２００８／０１８８５００、ＵＳ２００８／０３１２２５８、ＵＳ２００８／０３１２２５９、および、米国特許出願番号１２／２７０，１３５に記載されたものが挙げられる。
ＪＡＫ阻害剤は、炎症関連癌の処置における潜在的有効性について動物モデルで試験され得る。例えば、ＣＡＣは、Ｇｒｉｖｅｎｎｉｋｏｖら、“ＩＬ−６ ａｎｄ ＳＴＡＴ３ ａｒｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｌｉｔｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， １５：１０３−１１１ （２００９）に要約された方法によって、（例えば、ＪＡＫ阻害剤で）処置されたマウスまたは未処置のマウスにおいて誘発され得る。疾患の進行は、体重を測定すること、ならびに、直腸出血および下痢の表れを監視することによって、理解され得る。動物を犠牲にした後、遠位結腸の一部が分析のために除去された。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載するＪＡＫ阻害剤は更に、ドライアイ障害を処置するために用いることができる。本明細書に用いられる「ドライアイ障害」は、ドライアイを「眼表面に対する潜在的な損傷を有する、不快感、視覚障害および涙液層の不安定性の症状を引き起こす涙および眼表面の多因子疾患であり、涙液層の増加した浸透圧および眼表面の炎症を伴う」として定義した、ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告書に要約された疾患状態を包含することを意図している。Ｌｅｍｐ， “Ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｙ Ｅｙｅ ＷｏｒｋＳｈｏｐ”， Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ， ５（２）， ７５−９２ Ａｐｒｉｌ ２００７。この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。ドライアイはまた、時々、乾性角結膜炎と呼ばれる。いくつかの実施形態において、ドライアイ障害の処置は、眼の不快感、視覚障害、涙液層の不安定性、涙液の高浸透圧性、および、眼表面の炎症のような特定のドライアイ障害の症状を改善することに関連する。
ＤＥＷＳの報告書において要約されたように、ドライアイは、涙液欠乏性ドライアイおよび蒸発性ドライアイの２つの異なるクラスに分類され得、これらは更に種々の下位クラスを含む。したがって、いくつかの実施形態において、涙液欠乏性ドライアイ（ＡＤＤＥ）である。更なる実施形態では、ドライアイ障害は、蒸発性ドライアイである。更なる実施形態では、ドライアイ障害は、ＡＤＤＥまたは蒸発性ドライアイ障害の下位クラスにおける任意のもの、あるいは、それらの適切な組合せから選択される。ＤＥＷＳの報告書において筆者により述べられたように、しかしながら、種々のクラスおよび下位クラスは相互排他的ではない。よって、ドライアイは、異なる下位クラスの異なるメカニズムを介して起こり得、または、１つの下位クラスに起因するドライアイ疾患状態は、別の下位クラスのメカニズムによってドライアイを引き起こす事象の原因となり得る。
ドライアイ、例えば、涙液欠乏性ドライアイ（ＡＤＤＥ）の第１のクラスは、涙欠乏性ドライアイおよび涙液欠乏症としてもまた知られている。ＡＤＤＥにおいて、ドライアイは、涙液分泌の不全に起因すると考えられている。どの説にも制約されることを望まないが、涙液の分泌および量の減少により生じる乾燥が涙液の高浸透圧性を引き起こすと考えられている。涙液層の高浸透圧性は、種々のキナーゼおよびシグナリング経路に関連する炎症事象を促す、眼表面上皮細胞の高浸透圧性を引き起こし得る。
ＡＤＤＥの２つの下位クラスは、涙腺が自己免疫プロセスの標的となるシェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）、および、非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）である。したがって、いくつかの実施形態において、眼障害はＳＳＤＥである。他の実施形態では、ドライアイ障害は、非シェーグレン症候群ドライアイである。ＳＳＤＥにおいて、活性化されたＴ細胞が涙腺に入り込み得、腺房細胞および小菅細胞の細胞死ならびに涙液の分泌不全を引き起こすと考えられている。局所的なサイトカインの放出または抗体の循環の効果は、涙液の分泌不全の効果を増幅し得る。ＳＳＤＥの２つの主要な形態は、第１の形態および第２の形態である。第１のＳＳＤＥは、口渇（口内乾燥）の組合せを生じ得る。第２のＳＳＤＥは、第１のＳＳＤＥの症状と共に、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、全身性硬化症、原発性胆汁性硬変、または、混合性結合組織疾患のような自己免疫結合疾患を生じ得る。これらの結合疾患の各々に関する診断基準は、当該技術分野において周知である。さらに、第１のＳＳＤＥは、肺、腎臓、肝臓、血管および関節に関連し得る疾患の全身症状に関連し得る。
ＮＳＳＤＥにおいて、シェーグレン症候群ドライアイの全身性自己免疫特徴は、除外される。ＮＮＳＤＥの形態としては、第１の涙腺欠乏性（加齢関連ドライアイ、先天性無涙症、および、家族性自律神経失調症を含む）、第２の涙腺欠乏性（移植片対宿主病に関連し、かつ、涙腺切除または涙腺脱神経により生じる、サルコイド肉芽腫、リンパ種細胞、および、ＡＩＤＳ関連Ｔ細胞による涙腺の炎症性浸潤を含む）、涙腺菅の閉塞（トラコーマ、瘢痕性類天疱瘡および粘膜類天疱瘡、多形性紅斑、および、化学熱傷または熱傷を含む瘢痕性結膜炎により生じるものを含む）、ならびに、反射性分泌不全（コンタクトレンズの装用、真性糖尿病および神経栄養性角膜炎に関連するような反射性感遮断と、第七脳神経損傷、多発性神経腫症、および、全身薬（例えば、抗ヒスタミン薬、ベータ遮断薬、鎮痙薬、利尿薬、三環系抗鬱薬、選択的セレトニン再摂取インヒビター、および、その他の向精神薬）への暴露に関連する反射性運動遮断を含む）が挙げられる。
ドライアイ障害の第２の主なクラスは、蒸発性ドライアイであり、これは、通常の涙腺分泌機能の存在下で露出した眼表面からの過剰な水分損失が原因で引き起こされる。蒸発性ドライアイの内因的原因としては、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）（先天性欠損後天的ＭＧＤが原因による分泌腺の数の減少によって引き起こされるもの；二重睫毛、二重睫毛リンパ浮腫症候群、および化生に関連するＭＧＤ；マイボーム脂漏症に関連する過剰分泌ＭＣＤ、レチノイド治療に関連する過剰分泌ＭＣＤ、第１および第２の閉塞性ＭＧＤ、局所性または拡散性の閉塞性ＭＧＤ、単純性または瘢痕性の閉塞性ＭＧＤ、萎縮性または炎症性の閉塞性ＭＧＤ；前部眼瞼炎、酒さ、脂漏性皮膚炎、欠指症候群、ターナー症候群、１３−シスレチノイン酸とポリ塩化ビフェニルとエピネフリンからの全身性毒性に対して第１または第２の単純性ＭＧＤ；ならびに、化学熱傷、類天疱瘡、酒さ、多形性紅斑、ＶＫＣ、および、ＡＫＣに対して第１または第２の瘢痕性ＭＧＤを含む）、瞼裂および瞼／眼球の適合またはダイナミクスの障害（これは、狭頭症、内分泌物、および、眼球突出と近視と瞼の整形手術後といったその他の形態に伴って生じる）、ならびに、低い瞬き率（パーキンソン病などの錐体外路障害により引き起こされるものを含む）が挙げられる。蒸発性ドライアイの外因的原因としては、眼表面障害（ビタミンＡ欠乏により生じる眼球乾燥症、ならびに、表面麻酔および塩化ベンザルコニウムのような局所薬剤および防腐剤に関連するものを含む）、コンタクトレンズの装着、眼表面疾患（アレルギー性眼病を含む）、アレルギー性結膜炎（季節に無関係なアレルギー性結膜炎、春季カタル、および、アトピー性角結膜炎を含む）、ならびに、抗ヒスタミン剤の使用が挙げられる。
ドライアイ障害の処置が必要な患者は、Ｂｒｏｎら、“Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ ｔｏ Ｄｉａｇｎｏｓｅ ａｎｄ Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ （２００７）”， Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ， ５（２）， １０８−１５２ （Ａｐｒｉｌ ２００７）において要約された診断方法を含む、当該技術分野において周知な種々の診断方法により特定され得る。この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。これらの方法は、以下に限定されないが、
（１）症状アンケート（例えば、Ｂｅｇｌｅｙら、“Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｙ ｅｙｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｏｃｕｌａｒ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｑｕｅｏｕｓ ｔｅａｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｄｒｙ ｅｙｅ”， Ｃｏｒｎｅａ， ２００２：２１：６６４−７０）と、
（２）表面の損傷を確認するための眼表面の染色（例えば、ローズベンガル染色またはフルオレセイン染色、あるいは、Ｂａｒｒら、“Ｃｏｒｎｅａｌ ｓｃａｒｒｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｕｓ （ＣＬＥＫ） Ｓｔｕｄｙ： ｂａｓｅｌｉｎｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ”， Ｃｏｒｎｅａ １９９９；１８（１）：３４−４６； Ｌｅｍｐ， “Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｄｒｙ ｅｙｅｓ”， ＣＬＡＯ Ｊ １９９５；２１（４）：２２１−３１； Ｎｉｃｈｏｌｓら、 “Ｔｈｅ ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｄｒｙ ｅｙｅ”， Ｃｏｒｎｅａ ２００４；２３：２７２−８５； Ｂｒｏｎら、 “Ｇｒａｄｉｎｇ ｏｆ ｃｏｒｎｅａｌ ａｎｄ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ｄｒｙ ｅｙｅ ｔｅｓｔｓ”， Ｃｏｒｎｅａ ２００３；２２（７）：６４０−５０）において要約された技術などのその他の染色方法）と、
（３）涙液層の安定性を試験するための涙液層崩壊時間の測定（例えば、Ａｂｅｌｓｏｎら、“Ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｂｒｅａｋ−ｕｐ ｔｉｍｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｄｒｙ ｅｙｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ”， Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２００２；５０６，Ｐａｒｔ Ｂ：１１２１−１１２５； Ｂｒｏｎ ＡＪら、“Ｇｒａｄｉｎｇ ｏｆ ｃｏｒｎｅａｌ ａｎｄ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ｄｒｙ ｅｙｅ ｔｅｓｔｓ”， Ｃｏｒｎｅａ ２００３；２２：６４０−５０； Ｃｈｏら、“Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｂｒｅａｋ−ｕｐ ｔｉｍｅ ａｎｄ ａ ｃｌｏｓｅｒ ｌｏｏｋ ａｔ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｂｒｅａｋ−ｕｐ ｔｉｍｅ ｏｆ Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ Ｃｈｉｎｅｓｅ”， Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９３；７０（１）：３０−８； Ｃｒａｉｇら、“Ｔｅａｒ ｌｉｐｉｄ ｌａｙｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄｓ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｏｐｔ １９９５， １５（６）：５６９−７４； Ｅｌｉａｓｏｎら、“Ｓｔａｉｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ ａｎｄ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ”， Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９０；７４：５１９−２２； Ｆａｒｒｅｌｌら、“Ａ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｒｙ ｅｙｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｅａｒ ｔｈｉｎｎｉｎｇ ｔｉｍｅ ｗｉｔｈ Ｓｃｈｉｒｍｅｒ ｔｅａｒ ｔｅｓｔ”， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ （Ｃｏｐｅｎｈ） １９９２； ７０（３）：３５７−６０； Ｊｏｈｎｓｏｎら、“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｓｔｉｌｌｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ ｏｎ ｔｈｅ ｖａｌｕｅｓ ａｎｄ ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＴＢＵＴ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ”， Ｃｏｒｎｅａ ２００５；２４：８１１−７； Ｌｅｍｐら、“Ｃｏｒｎｅａｌ ｄｅｓｉｃｃａｔｉｏｎ ｄｅｓｐｉｔｅ ｎｏｒｍａｌ ｔｅａｒ ｖｏｌｕｍｅ”， Ａｎｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９７０；２８４：２５８−２６１； Ｌｅｍｐ “Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｄｒｙ ｅｙｅｓ”， ＣＬＡＯ Ｊ １９９５；２１：２２１−２３２； Ｍａｄｄｅｎら、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｗｏ ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ． Ｃｕｒｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ １９９４； １３（４）：２６３−９； Ｍａｒｑｕａｒｄｔら、“Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｂｒｅａｋ−ｕｐ ｔｉｍｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ” ｉｎ Ｈｏｌｌｙ ｅｄ． Ｔｈｅ Ｐｒｅｏｃｕｌａｒ Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ ｉｎＨｅａｌｔｈ， Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｗｅａｒ． Ｌｕｂｂｏｃｋ， Ｔｅｘａｓ： Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， １９８６：５７−６３； Ｍｅｎｇｈｅｒら、“Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｂｒｅａｋ−ｕｐ ｔｉｍｅ： ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ”， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ （Ｃｏｐｅｎｈ） １９８６； ６４（４）：４４１−４； Ｎｉｃｈｏｌｓら、“Ｔｈｅ ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｄｒｙ ｅｙｅ” Ｃｏｒｎｅａ ２００４；２３：２７２−８５； Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒら、“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ ｔｅａｒ−ｆｉｌｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｋｎｏｗｎ ｔｏ ｃａｕｓｅ ｏｃｕｌａｒ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ． Ｃｏｒｎｅａ １９９８； １７（１）：３８−５６； Ｖｉｔａｌｉら、“Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｏｃｕｌａｒ ａｎｄ ｏｒａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．” １９９２； Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ５３（１０）：６３７−４７； Ｗｅｌｃｈら、“Ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａ ｍｏｒｅ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｂｒｅａｋ−ｕｐ ｔｉｍｅ” Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００３； ２４８５／Ｂ３２４．）と、
（４）シルマー試験（フィルター紙を結膜嚢へ挿入することにより反射的に刺激された涙の流れの評価）（例えば、ｖａｎ Ｂｉｊｓｔｅｒｖｅｌｄ， “Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｔｅｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｉｃｃａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ” Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９６９；８２：１０−１４； Ｈｏｌｌｙ ＦＪ（編）． Ｔｈｅ ｐｒｅｏｃｕｌａｒ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ． Ｌｕｂｂｏｃｋ ＴＸ， Ｌｕｂｂｏｃｋ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， １９８６， ｐｐ ７６−８８における、Ｈｏｌｌｙ ｅｔら、“Ｌａｃｒｉｍａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ”）と、
（５）涙の浸透圧の測定（例えば、Ｆａｒｒｉｓ， “Ｔｅａｒ ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ−−ａ ｎｅｗ ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ？” Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ３５０：４９５−５０３， １９９４； Ｎｅｌｓｏｎら、“Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ： ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｒｒｏｒｓ ｉｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ” Ｃｕｒｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ Ｓｅｐ；５（９）：６７７−８１， １９８６； Ｓｕｌｌｉｖａｎら、“４ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｌａｃｒｉｍａｌ Ｇｌａｎｄ， Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ ＆ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ， １１／２０／０４”； Ｗｈｉｔｅら、“Ｈｕｍａｎ ｂａｓｉｃ ｔｅａｒ ｆｌｕｉｄ ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ． Ｉ． Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｓａｍｐｌｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｙ”， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ （Ｃｏｐｅｎｈ） Ａｕｇ；７１（４）：５２４−９， １９９３）と、
（６）涙液欠乏の診断のための、涙のメニスカス半径、高さ、および、断面積の測定（例えば、Ｃｅｒｍａｋら、“Ｉｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｉｂｏｍｉｕｍ ｇｌａｎｄ ａｎｄ ｏｃｕｌａｒ ｓｕｒｆａｃｅ”， Ｃｏｒｎｅａ ２００３；２２：５１６−５２１； Ｆａｒｒｅｌｌら、“Ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ” Ｏｐｈｔｈａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｏｐｔ ２００３；２３：１−８； Ｇｌａｓｓｏｎら、“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｏｆ ｔｏｌｅｒａｎｔ ａｎｄ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ ｗｅａｒｅｒｓ”， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００３；４４：５１１６−５１２４； Ｍａｉｎｓｔｏｎｅら、“Ｔｅａｒ ｍｅｎｉｓｃｕｓ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｄｒｙ ｅｙｅ”， Ｃｕｒｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ １９９６； １５：６５３−６６１； Ｎｉｃｈｏｌｓら、“Ｔｈｅ ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｄｒｙ ｅｙｅ”， Ｃｏｒｎｅａ ２００４ａ； ２３：２７２−２８５； Ｎｉｃｈｏｌｓら、“Ｔｈｅ ｌａｃｋ ｏｆ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｉｇｎｓ ａｎｄ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｒｙ ｅｙｅ ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｃｏｒｎｅａ ２００４ｂ； ２３：７６２−７７０； Ｏｇｕｚら、“Ｔｈｅ ｈｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｒａｄｉｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｍｅｎｉｓｃｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｅｘａｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅｓｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ”， Ｃｏｒｎｅａ ２０００；１９：４９７−５００； Ｙｏｋｏｉら、“Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ”， Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ２００４；７８：３９９−４０７）と、
（７）涙液欠乏性ドライアイ（ＡＴＤ）または前脂質涙欠乏（ｐｒｅｃｏｒｎｅａｌ ｌｉｐｉｄ ｔｅａｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）を診断するための、涙液層の脂質層の炎症（例えば、Ｄａｎｊｏら、“Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｃｏｒｎｅａｌ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ”， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｃａｎｄ １９９５；７３：５０１−５； Ｄｏａｎｅ， “Ａｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ”， Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９８９； ６６： ３８３−８； Ｇｏｔｏら、“Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｃｏｌｏｒ ｃｈａｒｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｅａｒ ｌｉｐｉｄ ｌａｙｅｒ ｂｙ ａ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ”，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００３；４４：４６９３−７； Ｇｏｔｏら、“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｔｅａｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｒｙ ｅｙｅ ｂｙ ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｅａｒ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｉｍａｇｅｓ”， Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００３；１２１：１７３−８０； Ｇｏｔｏ Ｅら、“Ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｅａｒ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｉｍａｇｅｓ ｉｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｔｅａｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｒｙ ｅｙｅ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｐｕｎｃｔａｌ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００３；４４：１８９７−９０５； Ｇｏｔｏら、“Ｃｏｌｏｒ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｅａｒ ｌｉｐｉｄ ｌａｙｅｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｍａｇｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ＤＲ−１ ｔｅａｒ ｌｉｐｉｄ ｌａｙｅｒ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｉｍａｇｅｓ （ＡＲＶＯ ａｂｓｔｒａｃｔ）． ＡＲＶＯ ２００４； Ｇｕｉｌｌｏｎ， “Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ ｗｅａｒ”， Ｊ Ｂｒ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ａｓｓｏｃ １９８２；５：８４−７； Ｋｉｎｇ−Ｓｍｉｔｈら、“Ｔｈｒｅｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｏｆ ｌａｙｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ”， Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９９；７６：１９−３２； Ｋｏｒｂら、“Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｌｉｐｉｄ ｌａｙｅｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”， Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ １９９４；３５０：２９３−８； Ｋｏｒｂら、 “Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ｌｕｂｒｉｃａｎｔ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ ｏｎ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｌｉｐｉｄ ｌａｙｅｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｄｒｙ ｅｙｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ”， Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００５； ８２： ５９４−６０１； Ｍａｔｈｅｒｓら、“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｗｉｔｈ ｔａｎｄｅｍ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ”， Ｃｏｒｎｅａ １９９７；１６：１６２−８； Ｍａｒｕｙａｍａら、“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｅａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｓｏｆｔ ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ ｗｅａｒｅｒｓ”， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００４；４５（８）：２５６３−８； Ｔｉｆｆａｎｙ， “Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄｓ”， Ｃｕｒｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ １９８６；５：８８７−９； Ｔｉｆｆａｎｙら、“Ｍｅｎｉｓｃｏｍｅｔｒｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｔｅａｒｓｃｏｐｅ−ｐｌｕｓ （ＡＲＶＯ ａｂｓｔｒａｃｔ）． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００１；４２， ｓ３７； Ｙｏｋｏｉら、“Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅａｒ ｌｉｐｉｄ ｌａｙｅｒ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｄｒｙ ｅｙｅ”， Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９６；１２２：８１８−２４； Ｙｏｋｏｉら、“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｄｒｙ ｅｙｅ ｕｓｉｎｇ ｍｅｉｂｏｍｅｔｒｙ”， Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９９；１１７：７２３−９）と、
（８） 涙の不安定性を診断するための涙安定性分析システム（ＴＳＡＳ）（例えば、Ｇｏｔｏら、“Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ： Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ａ ｎｅｗ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｖｉｄｅｏｋｅｒａｔｏｇｒａｐｈｙ”， Ｃｏｒｎｅａ ２００４ａ； Ｎｏｖ；２３（８）：Ｓ６５−Ｓ７０； Ｇｏｔｏら、“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｌａｓｅｒ ｉｎ ｓｉｔｕ ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｙｓｔｅｍ”， Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００４ｂ Ｊａｎ；１３７（１）：１１６−２０； Ｋｏｊｉｍａら、“Ａ ｎｅｗ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅａｒ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｙ ｅｙｅｓ” Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００４；Ｍａｙ；４５（５）：１３６９−７４）と、
（９）マイボーム腺機能不全を評価するためのマイボメトリー（例えば、Ｃｈｅｗら、“Ａｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｌｉｐｉｄ ｏｎ ｔｈｅ ｌｉｄ ｍａｒｇｉｎ： ｔｈｅ Ｍｅｉｂｏｍｅｔｅｒ”， Ｃｕｒｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ １９９３ａ；１２：２４７−２５４； Ｃｈｅｗら、“Ｔｈｅ ｃａｓｕａｌ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｌｉｐｉｄｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ”， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９３ｂ；１２：２５５−２５９； Ｋｏｍｕｒｏら、“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｌａｓｅｒ ｍｅｉｂｏｍｅｔｅｒ”， Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２００２；５０６：５１７−５２０； Ｙｏｋｏｉら、“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｄｒｙ ｅｙｅ ｕｓｉｎｇ ｍｅｉｂｏｍｅｔｒｙ” Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９９；１１７：７２３−７２９）と、
（１０）マイボーム腺機能不全を測定するためのマイボグラフィーまたはマイボスコーピー（例えば、Ｋａｅｒｃｈｅｒ， “Ｏｃｕｌａｒ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｓｉｇｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｓｙｍｄｒｏｍｅｓ”， Ｇｒａｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００４；４９５−５００； Ｊｅｓｔｅｒら、“Ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏｍｃｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄｓ ｉｎ ａ ｒａｂｂｉｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９８２；２２：６６０−７； Ｍａｔｈｅｒｓら、“Ｖｉｄｅｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ”， Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９４；１１２：４４８−９； Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒら、“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ ｔｅａｒ−ｆｉｌｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｋｎｏｗｎ ｔｏ ｃａｕｓｅ ｏｃｕｌａｒ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ”， Ｃｏｒｎｅａ １９９８；１７（１）：３８−５６； Ｒｏｂｉｎら、“Ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｒａｎｓｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ ｂｉｏｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １９８５；９２：１４２３−６； Ｓｈｉｍａｚａｋｉら、“Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｊｏｇｒｅｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ”， Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １９９８；１０５（８）：１４８５−８； Ｙｏｋｏｉら、“Ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｖｉｄｅｏ−ｍｅｉｂｏｇｒａｐｈｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｅａｔｕｒｉｎｇ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｐｒｏｂｅ”， Ｊｐｎ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００７； ５１： ５３−６）と、
（１１）ブラシ細胞診技術（例えば、Ｆｕｋａｇａｗａら、“Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｕｓｈ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒａｂｂｉｔ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ”， Ｎｉｐｐｏｎ Ｇａｎｋａ Ｇａｋｋａｉ Ｚａｓｓｈｉ １９９３；９７：１１７３−８； Ｆｕｊｉｈａｒａら、“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｂｙ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｕｓｈ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ： ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ”， Ｄｉａｇｎ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌ １９９７；１７：４５６−６０； Ｍｉｙｏｓｈｉら、“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｂｒｕｓｈ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｓａｍｐｌｅｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ， ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｃｏｒｎｅａｌ ｄａｍａｇｅ”， Ｃｏｒｎｅａ ２００１；２０：７４３−７； Ｔａｋａｎｏら、“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｂｒｕｓｈ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｓａｍｐｌｅｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｃｏｒｎｅａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ”， Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００４；８８：１５０４−５； Ｔｓｕｂｏｔａら、“Ｂｒｕｓｈ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｙ−ｅｙｅ”， Ｎｉｐｐｏｎ Ｇａｎｋａ Ｇａｋｋａｉ Ｚａｓｓｈｉ １９９０ａ ；９４：２２４−３０； Ｔｓｕｂｏｔａら、“Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｂｒｕｓｈ ｃｙｔｏｌｏｇｙ”， Ａｃｔａ Ｃｙｔｏｌ １９９０ ｂ；３４：２３３−５； Ｔｓｕｂｏｔａら、“Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｂｒｕｓｈ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｏｆ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｎｄ ｖｅｒｎａｌ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ”； Ｃｏｒｎｅａ １９９１；１０：５２５−３１）と、
（１２）結膜炎を検出するための印象細胞診断学におけるフローサイトメトリー（例えば、Ｂａｕｄｏｕｉｎら、“Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ｉｎ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ． Ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９７ａ；３８：１４５８−１４６４； Ｂｏｕｒｃｉｅｒら、“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ４０ ａｎｄ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ”， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０００；４１：１２０−１２６； Ｂｒｉｇｎｏｌｅら、“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｆａｓ ａｎｔｉｇｅｎ （ＣＤ９５） ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ． Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌａｓｓ ＩＩ ＨＬＡ ＤＲ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”， Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ １９９８；６７：６８７−６９７； Ｂｒｉｇｎｏｌｅら、“Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｒｙ ｅｙｅｓ” Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０００； ４１：１３５６−１３６３； Ｂｒｉｇｎｏｌｅら、“Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ＫＣＳ： ６−ｍｏｎｔｈ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｏｐｉｃａｌ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ”， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００１；４２：９０−９５； Ｂｒｉｇｎｏｌｅら、“Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｙｔｏｌｏｇｙ： ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｏｃｕｌａｒ ｓｕｒｆａｃｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ”， Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ２００４；７８：４７３−４８１； Ｆｕｊｉｈａｒａら、“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｂｙ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｕｓｈ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ： ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ” Ｄｉａｇｎ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌ １９９７；１７：４５６−４６０； Ｐｉｓｅｌｌａら、“Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｒｏｓａｃｅａ ａｎｄ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０００；１０７：１８４１−１８４９； Ｐｉｓｅｌｌａら、“Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ， ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｔｉｍｏｌｏｌ ａｎｄ ｕｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｔｉｍｏｌｏｌ： ａｎ ｅｘ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｔｕｄｙ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００４；４５：１３６０−１３６８）と、
（１３）涙の性質（電解質濃度）、ＫＣＳ、および、高浸透圧を診断するファーニング試験（Ｆｅｒｎｉｎｇ ｔｅｓｔ）（例えば、Ａｌｂａｃｈら、“Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ｔｅｓｔｓ”， Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｅ １９９４ Ａｐｒ；９１（２）：２２９−３４； Ｇｏｌｄｉｎｇら、“Ｘ−ｒａｙ ａｎｄ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅａｒ ｆｅｒｎｓ”， Ｃｏｒｎｅａ １９９４ Ｊａｎ；１３（１）：５８−６６； Ｎｏｒｎ， “Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｔｅａｒ ｆｅｒｎｉｎｇ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ”， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ （Ｃｏｐｅｎｈ） １９９４ Ｊｕｎ；７２（３）：３６９−７２； Ｐｅａｒｃｅら、“Ｓｐａｔｉａｌ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｅａｒ ｆｅｒｎｓ”， Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｏｐｔ ２０００；Ｊｕｌ；２０（４）：３０６−１３； Ｐｅｎｓｙｌら、“Ｔｈｅ ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｅａｒ ｍｕｃｕｓ ｆｅｒｎｉｎｇ ｇｒａｄｉｎｇ”， Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９８ Ａｕｇ；７５（８）：６００−４； Ｒｏｌａｎｄｏ， “Ｔｅａｒ ｍｕｃｕｓ ｆｅｒｎｉｎｇ ｔｅｓｔ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ｅｙｅｓ． Ｃｈｉｂｒｅｔ Ｉｎｔ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９８４；２（４）：３２−４１；Ｈｏｌｌｙ ＦＪ， Ｌａｍｂｅｒｔｓ ＤＷ， ＭａｃＫｅｅｎ ＤＬ （編）： Ｔｈｅ ｐｒｅｏｃｕｌａｒ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ， ｄｉｓｅａｓｅ， ａｎｄ ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ ｗｅａｒ，． １ｓｔ Ｉｎｔｅｒｎ Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ． Ｌｕｂｂｏｋ （Ｔｅｘａｓ， ＵＳＡ）， Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， １９８６， ２０３−２１０における、Ｒｏｌａｎｄｏら、“Ｔｅａｒ ｍｕｃｕｓ ｆｅｒｎｉｎｇ ｔｅｓｔ ｉｎ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ”；Ｒｏｌａｎｄｏら、“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ ｏｎ ｔｅａｒ ｍｕｃｕｓ ｆｅｒｎｉｎｇ”， Ｆｏｒｔｓｃｈｒ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９８６；８３：６４４−６４６； Ｒｏｌａｎｄｏら、“Ｔｅａｒ ｍｕｃｕｓ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ”， Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ １９８８；１９７（４）：２０２−６）と、
（１４）眼表面の保護および眼表面損傷の危険を評価するための眼表面保護指標（ＯＰＩ）（例えば、Ｏｕｓｌｅｒら、“Ｆａｃｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒ−ｂｌｉｎｋ ｉｎｔｅｒｖａｌ （ＩＢＩ） ａｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｏｃｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ （ＯＰＩ）”， （Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ） ＡＲＶＯ ２００２； Ｎａｌｌｙら、“Ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ ａｎｄ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｂｒｅａｋ−ｕｐ ｔｉｍｅ ｉｎ ｄｒｙ ｅｙｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ａ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ”， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０００；４１：４：１４３６； Ａｂｅｌｓｏｎら、“Ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｂｒｅａｋ−ｕｐ ｔｉｍｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｄｒｙ ｅｙｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ”， Ｌａｃｒｉｍａｌ Ｇｌａｎｄ， Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ， ａｎｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ３ Ｐａｒｔ Ｂ”， Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２００２； ５０６：１１２１−１１２５； Ａｂｅｌｓｏｎら、“Ｄｒｙ ｅｙｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ， ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−‘ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ’． Ｌａｃｒｉｍａｌ Ｇｌａｎｄ， Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ， ａｎｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ３ Ｐａｒｔ Ｂ”， Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２００２； ５０６：１０７９−８６）と、
（１５）涙液欠乏（ＡＴＤ）における涙の流れの変化を評価するための、涙の流れの蛍光測定（蛍光法）（例えば、Ｇｏｂｂｅｌｓら、“Ｔｅａｒ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｄｒｙ ｅｙｅｓ ａｓ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ． Ｇｅｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９２； １：３５０−３５３； Ｋｕｐｐｅｎｓら、“Ｂａｓａｌ ｔｅａｒ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ａｎｄ ｔｏｐｉｃａｌ ｔｉｍｏｌｏｌ ｉｎ ｇｌａｕｃｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈｙ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｂｙ Ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ”， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９２； ３３：３４４２−３４４８； Ｍｉｓｈｉｍａ， “Ｓｏｍｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｃｏｒｎｅａｌ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ”， Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９６５；７３：２３３−２４１； Ｍｉｓｈｉｍａ Ｓ， “Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅａｒ ｖｏｌｕｍｅ ａｎｄ ｔｅａｒ ｆｌｏｗ”， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９６６； ５：２６４−２７５； Ｍａｔｈｅｒｓら、“Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ａｎｄ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｄｒｙ ｅｙｅ”， Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １９９６； １０３：６６４−６６９； Ｍａｔｈｅｒｓら、“Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｃｈａｎｇｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ａｇｉｎｇ”， Ｃｏｒｎｅａ １９９６； １５：２２９−３３４； Ｍａｔｈｅｒｓ， “Ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｏｃｕｌａｒ ｓｕｒｆａｃｅ”， Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ２００４； ７８：３８９−３９４； Ｖａｎ Ｂｅｓｔら、“Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂａｓａｌ ｔｅａｒ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｕｓｉｎｇ ａ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｐｒｏｔｏｃｏｌ”， Ｇｒａｅｆｅ’ｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９５； ２３３：１−７； ＭｃＮａｍａｒａら、“Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｙ ｉｎ ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ： Ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｓｔｅｐ”， Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９８； ７５：３１６−３２２； Ｐｅａｒｃｅ， “Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｅａｒ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ”， Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００１； ７８：３０−３６）と、これらの診断試験の組合せとを含む。各文献の開示は、これら文献の全体の参照によって本明細書内に組み込まれる。これらの方法はまた、ドライアイ障害の処置において本明細書に記載する化合物の臨床的有効性を評価するために用いることができる。
更なる局面において、本発明は、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または、虹彩炎を処置する方法；炎症、または、角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー光線による近視手術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくは、ＬＡＳＥＫ（レーザー光線による上皮下角膜曲率形成術）に関連する痛みを処置する方法；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、または、ＬＡＳＥＫに関連する視力障害を抑制する方法；あるいは、これらを必要とする患者の移植拒絶反応を抑制する方法で、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−酸化物の治療上有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−酸化物は、角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、および、ＬＡＳＥＫから選択された手術をまさに受ける手術前に患者へ投与される。いくつかの実施形態において、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−酸化物は、手術の間および後の炎症または痛みを抑制または軽減する。いくつかの実施形態において、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−酸化物は、手術の約１日から約２日前に投与される。いくつかの実施形態において、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−酸化物は、角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、および、ＬＡＳＥＫから選択された手術を受けた患者に手術後に投与される。いくつかの実施形態において、視力障害を抑制することは、視力障害を軽減することを意味する。いくつかの実施形態において、手術後または手術前の処置は、手術後の瘢痕化および線維性沈着物を軽減する。いくつかの実施形態において、視力障害を抑制することは、患者が視力を維持することを意味する。いくつかの実施形態において、移植拒絶反応を抑制することは、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−酸化物が免疫抑制性であり、これにより角膜移植の全体的な拒絶を防ぐことを意味する。
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、ＪＡＫと本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物を個体または患者、例えば、ＪＡＫを有するヒトに投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物を、ＪＡＫを含む細胞または精製調製物を含む試料に導入することが含まれる。
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘起する活性な化合物または医薬品の量をいう。
本明細書において用いる場合、「処置する」または「処置」という語は以下の１以上をいう：（１）疾患の予防；例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状をまだ経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防；（２）疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害；および（３）疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解（即ち、病理および／または症状からの回復）例えば、疾患の重篤度の低下
併用療法
１以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、ＷＯ２００６／０５６３９９に記載のもの、またはその他の薬剤を、ＪＡＫ−関連疾患、障害または症状の処置のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。１以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても逐次的に投与してもよい。
化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レナリミド、およびＤＮＡ−傷害薬、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例としては、米国特許番号５，５２１，１８４、ＷＯ０４／００５２８１および米国特許出願番号６０／５７８，４９１に開示の属や種の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適なＦｌｔ−３阻害剤の例としては、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、およびＷＯ０４／０４６１２０に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、ＷＯ００／０９４９５およびＷＯ０５／０２８４４４に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、およびＷＯ０１／０１４４０２に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明の１以上の化合物は、１以上の他のキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブとの併用において、特にイマチニブまたは他のキナーゼに耐性の患者を処置するために、使用され得る。
いくつかの実施形態において、１以上の本発明のＪＡＫ阻害剤は、癌、例えば多発性骨髄腫の処置において化学療法薬と組み合わせて用いることができ、その毒性作用を悪化させることなく化学療法薬単独に対する応答と比較して処置応答を改善することが出来る。多発性骨髄腫の処置に用いられるさらなる医薬の例としては、例えば、これらに限定されないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド（ボルテゾミブ）が挙げられる。多発性骨髄腫の処置に用いられるさらなる薬剤としては、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。相加または相乗効果が本発明のＪＡＫ阻害剤とさらなる医薬の組合せの望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞の医薬、例えば、デキサメタゾンに対する耐性は本発明のＪＡＫ阻害剤による処置により逆転しうる。医薬は本発明の化合物と単一または連続用量形態にて組み合わせることが出来、あるいは医薬は別々の用量形態で同時または逐次に投与することが出来る。
いくつかの実施形態において、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンは少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて患者に投与され、ここでデキサメタゾンは連続的ではなく間欠的に投与される。
さらなる実施形態において、１以上の本発明のＪＡＫ阻害剤とその他の治療剤の組合せは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中および／または後に患者に投与することが出来る。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの更なる治療剤は、ドライアイ障害およびその他の眼障害の処置と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、または、リメキソロン（ＡＬ−２１７８， Ｖｅｘｏｌ， Ａｌｃｏｎ）である。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、または、フルメトロンである。
いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（登録商標）（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、シバミド（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ， Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３， Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン、ドキシリン（ｄｏｘｙｃｌｉｎｅ）（ＡＬＴＹ−０５０１， Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（登録商標）（ＮＰ５０３０１， Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７， Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（Ｄｕｒａｍｙｃｉｎ， ＭＯＬＩ１９０１， Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ｖｏｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｅｓｏｌｖｉｎ ａｎａｌｏｇ， Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１， Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａおよびＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１， Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジカフォルソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５， Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、あるいは、サリドマイドから選択される。
いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、血管新生阻害剤、コリン作動薬、ＴＲＰ−１受容体モジュレーター、カルシウムチャンネル遮断薬、ムシン分泌促進剤、ＭＵＣ１刺激剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体作用薬、ムスカリン受容体作用薬、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、および、ＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、ＷＯ２００６／０５６３９９に記載されるもの等である。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシリン（ｄｏｘｙｃｌｉｎｅ））である。
いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、鎮痛点眼薬（「人工涙液」としても周知である）であり、これらとしては、限定されないが、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、または、カルボキシメチルセルロースを含む組成物が挙げられる。人工涙液は、涙液層の低減された湿潤および潤滑する能力を補うことでドライアイの処置において有用であり得る。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、粘液溶解薬、例えば、Ｎ−アセチル−システインであり、これは、ムコタンパク質と相互作用することが出来、したがって、涙液層の粘度を減少させることが出来る。
いくつかの実施形態において、更なる治療剤としては、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔薬、抗炎症剤、例えば、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、ならびに、抗アレルギー剤が挙げられる。好適な薬剤の例としては、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、および、カナマイシン；フルオロキノロン、例えば、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レポフロキサシン、および、エノキサシン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシ；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファンピンおよびその誘導体（「ｒｉｆａｍｐｉｎｓ」）；サイクロセリン；ベータ−ラクタム；セファロスポリン；アンホテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニルアミン（ｐｈｅｎｉｒａｍｉｍａｎｅ）；または、アザリド抗生物質が挙げられる。
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの処置が望ましいか、そして処置されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所（例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達）、肺（例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば噴霧器による；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
本発明は、１以上の医薬上許容される担体（賦形剤）と組み合わせて１以上の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを粉砕して２００メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約４０メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
本発明の化合物は、湿式粉砕などの当業者には既知の粉砕方法を用いて粉砕し、錠剤形成および他の剤形型にとって好適な粒子サイズを得ることができる。微細に分割された（ナノ粒子）本発明の化合物の調製物は、当業者には既知の方法、例えば国際特許出願番号ＷＯ２００２／０００１９６により製造できる。
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。該製剤はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味料；および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約１００〜約５００ｍｇの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば処置すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を、均等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方物は次いで、例えば、約０．１〜約１０００ ｍｇの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に該製剤を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
患者に投与する塩または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は処置すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。これら組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、該凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のｐＨは典型的には３〜１１の間であり、より好ましくは５〜９でありもっとも好ましくは７〜８である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質（例えば、疎水性）、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、用量範囲は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の処方、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、眼の組成物として投与される。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物またはその医薬上許容される塩、および、眼に許容される担体の投与を含む。いくつかの実施形態において、眼の組成物は、液体組成物、半固体組成物、挿入物、層、微粒子またはナノ粒子である。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は液体組成物である。いくつかの実施形態において、眼の組成物は半固体組成物である。いくつかの実施形態において、眼の組成物は局所組成物である。局所組成物としては、液体組成物および半固体組成物に限定されない。いくつかの実施形態において、眼の組成物は局所組成物である。いくつかの実施形態において、局所組成物は、水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲルを含む。いくつかの実施形態において、眼の組成物は、眼の前面に、上眼瞼の下に、下眼瞼の上に、および、結膜嚢内に局所的に適用される。いくつかの実施形態において、眼の組成物は滅菌される。滅菌は、溶液の滅菌フィルターのような周知の技術によって、または、使える状態にあるアンプル内で溶液を加熱することにより、達成され得る。本発明の眼の組成物は、眼の処方物の調製に好適な医薬品をさらに含む。かかる医薬品の例としては、保存剤、緩衝剤、キレート剤、抗酸化剤、および、浸透圧を調節するための塩である。
本明細書で用いられる場合、「眼に許容される担体」という用語は、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−酸化物を含みかつ放出し得、眼と適合する、任意の物質をいう。いくつかの実施形態において、眼に許容される担体は、水または水溶液または水性懸濁液であるが、油、例えば、軟膏およびポリマーマトリクスを作るために使用され、眼球挿入物に用いられるものもまた含む。いくつかの実施形態において、組成物は、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−酸化物を含む水性懸濁液であり得る。液体の眼の組成物、例えば、軟膏および懸濁液の両方は、選択された投与経路に適合する粘度を有し得る。いくつかの実施形態において、眼の組成物は、約１０００〜約３００００センチポアズの範囲内の粘度を有する。
いくつかの実施形態において、液体組成物は更にポリマーを含む。これらのポリマーは、液体組成物について、バイオアベイラビリティを改善するため、粘度を高めるため、または、眼からのドレナージを低減するために使用され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーとしては、限定されないが、Ｗａｇｈら、“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａｓｉａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ｐａｇｅｓ １２−１７ （Ｊａｎ． ２００８）に記載されたものが挙げられ、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒアルロン酸ナトリウム、キトサン、シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン）、ポリガラクツロン酸、キシログルカン、キサンタンガム、ジェランガム、チオマー、ポリ（オルトエステル）（例えば、Ｅｉｎｍａｈｌ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ． Ｄｅｌｉｖ． Ｒｅｖ． ５３：４５−７３ （２００１）に記載されるようなものであり、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる）、または、タマリンド種子多糖類（例えば、Ｇｈｅｌａｒｄｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ４８：３３９６−３４０１ （２００４）に記載されるようなものであり、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる）である。
いくつかの実施形態において、眼の組成物としては、１以上の界面活性剤、アジュバント、バッファ、酸化防止剤、張性調節剤、防腐剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクワテリウム−１）、増粘剤または粘度調整剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルグアー、ヒアルロン酸、および、ヒドロキシプロピルセルロース）等が挙げられる。組成物の添加物としては、限定されないが、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、および、過ホウ酸ナトリウムが挙げられる。
水性の眼の組成物（溶液または懸濁液）は一般的に、生理学的にまたは眼に有害な成分は含まない。いくつかの実施形態において、精製されたかまたは脱イオン化された水は組成物に使用される。ｐＨは、任意の生理学的におよび眼に許容されるｐＨ調節用の酸、塩基またはバッファを加えることにより、約５．０〜８．５の範囲内に調節され得る。眼に許容される酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などが挙げられる。眼に許容される塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリスヒドロキシメチルアミノ−メタンなどが挙げられる。塩およびバッファとしては、クエン酸／ブドウ糖、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、および、上述の酸と塩基の混合物が挙げられる。
いくつかの実施形態において、眼の組成物の浸透圧は、約１０ミリオスモーラー（ｍＯｓＭ）から約４００ｍＯｓＭ、または、２６０〜約３４０ｍＯｓＭであり得る。いくつかの実施形態において、浸透圧は、生理学的におよび眼に許容される塩または賦形剤の適切な量を用いて調節され得る。更なる実施形態において、塩化ナトリウムは、生理学的液体に近づけるために用いられ得る。その他の実施形態において、組成物は、組成物の総重量に基づき、約０．０１重量％〜約１重量％、または、約０．０５重量％〜約０．４５重量％の範囲で塩化ナトリウムを含む。陽イオン（例えば、カリウム、アンモニウム等）および陰イオン（例えば、塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、重硫酸塩、重硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等）から構成される１以上の塩の当量もまた、上述した範囲内の浸透圧を達成するために、塩化ナトリウムに加えてまたはその代わりに用いられ得る。同様に、糖、例えば、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、グルコース等もまた、浸透圧を調節するために用いられ得る。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、眼の外面に接触する治療剤の貯蔵源（ｄｅｐｏｔ）を形成または供給することを含む。貯蔵源は、涙またはその他の眼の洗浄機構（ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）によって迅速に除去されない、治療剤の供給源をいう。これは、単独使用でも眼の外面上の液体内に、継続的に持続する高い濃度で治療剤を存在させる。どの説にも制約されることを望まないが、吸収および浸透は、溶解された薬物濃度および外部組織と液体を含む薬物との接触持続時間の両方に依存し得ると考えられる。薬物が眼の液体による洗浄および／または眼の組織内への吸収によって除去される場合、より多くの薬物が、貯蔵源から補充された眼の液体へと提供される（例えば、溶解される）。したがって、貯蔵源の使用は、より溶けにくい治療剤について、眼の組織の装薬をより簡易に促進し得る。いくつかの実施形態において、貯蔵源は、８時間以上に至るまで残存し得る。いくつかの実施形態において、眼の貯蔵源の形態としては、限定されないが、水性重合体懸濁液、軟膏、および、固体挿入物が挙げられる。
いくつかの実施形態において、半固体組成物は、液体組成物であり、通常は液体組成物内のポリマーによって眼への投与の際の粘度を増加させる。この粘度の増加は、温度、ｐＨ、または、電解質濃度における変化によって誘発され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーとしては、限定されないが、Ｗａｇｈら、“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａｓｉａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ｐａｇｅｓ １２−１７ （Ｊａｎ． ２００８）において半固体剤形について記載されたものが挙げられ、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、セルロースアセトフタル酸、ポリアクリル酸、ジェランガム、ヒアルロナーゼ、キトサン、アルギン酸の塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、または、エチレンオキシドおよび酸化プロピレンのブロック共重合体（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標），ＢＡＳＦ；ポロキサマー）である。いくつかの実施形態において、ポリアクリル酸は、架橋アクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））である。いくつかの実施形態において、半固体組成物は、カルボポールとエチレンオキシドおよび酸化プロピレンのブロック共重合体との混合物；メチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースとの混合物；または、ポリエチレングリコールとエチレンオキシドおよび酸化プロピレンのブロック共重合体との混合物を含む。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は、軟膏またはゲルである。いくつかの実施形態において、眼の組成物は、オイルベースの輸送媒体である。いくつかの実施形態において、組成物は、活性成分（通常は０．１〜２％）および賦形剤が加えられた石油またはラノリンベースを含む。共通のベースとしては、限定されないが、ミネラルオイル、石油、およびそれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態において、軟膏は、下眼瞼上にひも状に適用される。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は、眼の挿入物である。いくつかの実施形態において、眼の挿入物は、生物学的に不活性で、柔らかく、生体内分解性で、粘弾性で、治療剤へのへの暴露後の滅菌に対して安定であり、浮遊バクテリアから感染に対して抵抗性であり、生体内分解性で、生体適合性であり、および／または、粘弾性である。いくつかの実施形態において、挿入物は、眼に許容されるマトリックス、例えば、ポリマーマトリックスを含む。マトリックスは、典型的にはポリマーであり、治療剤は一般的にその中に分散されるかまたはポリマーマトリックスに結合される。いくつかの実施形態において、治療剤は、共有結合の溶解または加水分解を通してマトリックスからゆっくりと放出され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーは、生体内分解性（溶解性）であり、その溶解率は、その中に分散された薬剤の放出率を制御し得る。別の形態において、ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマーであり、加水分解などによって分解し、これにより、それに結合されたまたはその中に分散された治療剤を放出する。更なる実施形態において、マトリックスおよび治療剤は、放出を更に制御するために更なるポリマーコーティングで囲まれ得る。いくつかの実施形態において、挿入物としては、生分解性ポリマー、例えば、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／ビニル酢酸共重合体（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン（ｄｌ−ラクタイド−ｃｏ−グリコライド）（ＰＬＧＡ）、または、これらの任意の共重合体が挙げられる。いくつかの実施形態において、治療剤は、ポリマー化の前に、マトリックス材料内へと分散されるか、または、マトリックス材料を作るのに使用されたモノマー組成物間で分散される。いくつかの実施形態において、治療剤の量は、約０．１〜約５０％、または、約２〜約２０％である。更なる実施形態において、生分解性または生体内分解性のポリマーマトリックスは、使用済みの挿入物が除去されなくてもよくするために用いられる。生分解性または生体内分解性のポリマーマトリックスが分解または溶解される場合、治療剤が放出される。
更なる実施形態において、眼の挿入物としては、ポリマー、例えば、限定されないが、Ｗａｇｈら、 “Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａｓｉａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ｐａｇｅｓ １２−１７ （Ｊａｎ． ２００８）に記載されたものが挙げられ、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、挿入物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマーまたは共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、ＲｏｈｍまたはＤｅｇｕｓｓａからのポリマーのファミリー）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコライド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、または、ポリ（プロピレンフマル酸）から選択されたポリマーを含む。いくつかの実施形態において、挿入物は、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）を含む。いくつかの実施形態において、挿入物は、４５０ｋＤａのシステイン複合体のポリアクリル酸である。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は、眼の膜である。かかる膜に好適なポリマーとしては、限定されないが、Ｗａｇｈら、“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａｓｉａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ｐａｇｅｓ １２−１７ （Ｊａｎ． ２００８）に記載されたものが挙げられる。いくつかの実施形態において、膜は、ジメタクリル酸エチレングリコールで架橋されたＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドおよびメタクリル酸の共重合体から作られた、ソフトコンタクトレンスである。
いくつかの実施形態において、挿入物は、治療剤を含むコアおよびアウターチューブを含む（例えば、米国特許公開第２００４０００９２２２号を参照のこと、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる）。いくつかの実施形態において、アウターチューブは、薬剤に対して透過性、半透過性、または、不透過性である。いくつかの実施形態において、薬剤コアは、薬剤の放出率に顕著な影響を与えないポリマーマトリックスを含み得る。いくつかの実施形態において、アウターチューブ、薬剤コアのポリマーマトリックス、または両方は、生体内分解性である。いくつかの実施形態において、同時押出製品は、薬剤輸送デバイスにセグメント化され得る。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、その各々の端部が開くようにコーティングされていないままであり得るか、あるいは、そのデバイスは、例えば、治療剤に対して透過性、半透過性、または、生体内透過性である層などでコーティングされ得る。特定の実施形態において、治療剤および少なくとも１つのポリマーは、粉末形態で混合される。いくつかの実施形態において、挿入物は、ポリマー材料を第１の押出デバイスに移動し、治療剤を第２の押出デバイスに移動し、ポリマー材料および治療剤を含む塊（ｍａｓｓ）を同時に押出し、そして、その塊を、治療剤を含むコアおよびポリマー材料を含む外部層を含む少なくとも１つの同時押出薬剤輸送デバイス内に成形することにより、成形される。特定の実施形態において、第２の押出デバイスに移動された治療剤は、少なくとも１つのポリマーを有する混合物内にある。特定の実施形態において、治療剤および少なくとも１つのポリマーは、粉末形態で混合される。特定の実施形態において、これは、１つ以上の薬剤を第２の押出デバイスへ移動することを含む。特定の実施形態において、ポリマー材料は、治療剤に対して不浸透性か、半浸透性か、または、浸透性である。ポリマー材料は、生体内分解性および／または放射線硬化性であり得る。後者の例では、挿入物は放射線を照射され得る。
いくつかの実施形態において、挿入物は、管形状であり、複数の短い製品にセグメント化され得る。特定の実施形態において、挿入物は更に、治療剤に対して浸透性か、半浸透性か、生体内浸透性である少なくとも１つの層を含む１つ以上の層を有する短い製品のコーティングを含む。ポリマー材料は、任意の生体適合性ポリマー、例えば、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／ビニル酢酸共重合体（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、または、ポリ（ｄｌ−ラクタイド−ｃｏ−グリコライド）（ＰＬＧＡ）、あるいは、それらの任意の共重合体を含み得る。
いくつかの実施形態において、挿入物は、ポリマーマトリックス内でコーティングまたは分散された、医薬上有効量の少なくとも１つの治療剤を含み、ここで、治療剤は、粒状または粒子状形態である。いくつかの実施形態において、治療剤は、薬剤としての組成物および顆粒から放出され、マトリックスへまたは内で溶解し、マトリックスを通して拡散され、そして、周囲の生理学的液体へ放出される。いくつかの実施形態において、放出率は、顆粒／粒子からマトリックスへ治療剤が溶解する率によって第１に制限され、マトリックスを通した拡散および周囲の液体への分散の工程は放出率の第１の制限ではない。特定の実施形態において、ポリマーマトリックスは、非生体内分解性であり、一方で、その他の実施形態においては、それは生成内分解性である。例となる非生体内分解性ポリマーマトリクスは、ポリウレタン、ポリシリコン、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニル酢酸）（ＥＶＡ）、ポリビニルアルコール、ならびに、それらの誘導体および共重合体から形成され得る。例となる生体内分解性ポリマーマトリクスは、ポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ならびに、それらの誘導体および共重合体から形成され得る。
いくつかの実施形態において、挿入物は、コラーゲン材料を含む。いくつかの実施形態において、挿入物は、溶解性の眼の薬剤挿入物（ＳＯＤＩ）、例えば、薬剤輸送のために上部結膜嚢に導入され得る卵型ポリマー層；楕円形型挿入物、例えば、エチレン酢酸ビニルで構成されたＯＣＵＳＥＲＴ（登録商標）（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発されたピロカルピン眼球治療システム）；棒状のシリコーン・エラストマーであるＯＣＵＦＩＴ（登録商標）（Ｅｓｃａｌｏｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ Ｉｎｃ．， Ｓｋｉｌｌｍａｎ， ＮＳにより開発）；セルロースで作られた棒状の挿入物であるＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）；ポリ（ビニルアルコール）で作られたＮｅｗ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （ＮＯＤＳ）；および、Ｆａｂｒｉｚｉｏ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６： ９５ −１０６， １９９８に記載された挿入物（この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる）であり得る。更なる実施形態において、挿入物は、患者または医師の何れかにより、挿入物をある位置に保持するために使用される位置および機構に依存して、配置され得る。更なる実施形態において、挿入物は、コラーゲン、ゼラチン、または、ポリマーを含み、ここで、ポリマーは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／ビニル酢酸共重合体（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、または、ポリ（ｄｌ−ラクタイド−ｃｏ−グリコライド）（ＰＬＧＡ）、あるいは、上述したそれらの任意の共重合体から選択される。いくつかの実施形態において、挿入物は、上眼瞼の下に埋め込まれる。いくつかの実施形態において、挿入物は、眼の後部セグメント内、脈絡膜の空間内に、または、強膜内に埋め込まれる。いくつかの実施形態において、挿入物は、硝子体内または網膜下内に埋め込まれる。いくつかの実施形態において、挿入物は、網膜下内に注入される。投与方法およびそれらの調製技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる）に示す。
その他の実施形態において、挿入物は、治療剤の眼の硝子体への持続放出を提供する。本明細書において用いられる場合、「持続放出」とは、組成物が治療剤を制御された方法で延長された時間帯を超えて放出することを意味する。いくつかの実施形態において、挿入物は、水性治療剤濃度が放出の間は硝子体の治療剤濃度未満のままの状態を維持する率で治療剤を放出する。いくつかの実施形態において、水性治療剤濃度は、約０．００２μｇ／ｍＬ〜約０．０１μｇ／ｍＬ、または、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約０．０５μｇ／ｍＬ、または、約０．０５μｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態において、治療剤は、約１μｇ／日〜約５０μｇ／日、または、約１μｇ／日〜約１０μｇ／日の割合で放出される。いくつかの実施形態において、挿入物は、上記で詳述した更なる治療剤、例えば、フルオシノロンアセトニド（眼の挿入物Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標）において見出されたもの）を更に含む。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は、ミクロスフェアまたはナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアはゼラチンを含む。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアは、眼の後部セグメント内、脈絡膜の空間内、強膜内、硝子体内または網膜下内に注入される。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、ポリマー、例えば、限定されないが、Ｗａｇｈら、“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａｓｉａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ｐａｇｅｓ １２−１７ （Ｊａｎ． ２００８）に記載されたものを含み、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、キトサン、ポリカルボン酸、例えば、ポリアクリル酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、または、ポリ（乳酸）である。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は、イオン交換樹脂を含む。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂としては、限定されないが、Ｗａｇｈら、“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａｓｉａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ｐａｇｅｓ １２−１７ （Ｊａｎ． ２００８）に記載されたものが挙げられ、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂は、部分的に中和されたポリアクリル酸である。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は水性ポリマー懸濁液である。いくつかの実施形態において、治療剤またはポリマー懸濁化剤は、水性媒体（例えば、上述の性質を有する）内で懸濁される。いくつかの実施形態において、治療剤は懸濁される。いくつかの実施形態において、治療剤は溶液内にある。更なる実施形態において、懸濁化剤は、より長い放出時間およびより均一な放出曲線の両方の観点から、懸濁に対する安定性を提供するか、眼の上の剤型の耐久時間を増大するか、または、薬剤の持続放出を促進するために役立つ。ポリマー懸濁化剤の例としては、限定されないが、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖ゲル、Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）、セルロースポリマーに似たヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、カルボキシ含有ポリマー、例えば、アクリル酸のポリマーまたは共重合体、ならびに、その他のポリマー粘滑剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリマー懸濁化剤は、水膨潤性の不水溶性ポリマーであり、特に架橋カルボキシ含有ポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマー懸濁化剤は、１つ以上のカルボキシ含有モノエチレン不飽和モノマーのうち存在するモノマーの全重量に基づいて、少なくとも約９０重量％〜約９９．９重量％、または約９５重量％〜約９９．９重量％のものを含む。カルボキシ含有モノエチレン不飽和モノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、メチルアクリル酸（クロトン酸）、シス−α−メチルクロトン酸（アンゲリカ酸）、トランス−α−メチルクロトン酸（チグリン酸）、α−ブチルメチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、フェニルアクリル酸（桂皮酸）、クマル酸（ｏ−ヒドロキシ桂皮酸）、および、ウンベル酸（ｐ−ヒドロキシクマル酸）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、多官能性架橋剤（例えば、二官能性架橋剤）により架橋され得る。さらなる実施形態において、架橋の量は不溶性ポリマーを形成するのに十分であるべきであるが、治療剤の持続放出を過度に妨げるほど多くなるべきではない。いくつかの実施形態において、ポリマーはわずかに架橋されるだけである。いくつかの実施形態において、架橋剤は、存在するモノマーの全重量に基づいて、約０．０１％〜約５％、または約０．１％〜約５．０％、または約０．２％〜約１％の量で含まれる。いくつかの実施形態において、架橋剤は、非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋モノマー、例えばジビニルグリコール、２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン、２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアリルメタクリルアミド；少なくとも４つの炭素原子と少なくとも３つのヒドロキシル基を含む多価アルコールをハロゲン化アルケニル（例えば臭化アリルなど）を用いてエーテル化することによって調製される、分子１つにつき２つ以上のアルケニルエーテル基を含むポリアルケニルポリエーテル架橋剤、例えば末端にＨ２Ｃ＝Ｃ＜基を含むアルケニルエーテル基（例えばポリアルキルスクロース、ポリアリルペンタエリトリトールなど）；分子量が約４００〜８，０００のジオレフィン非親水性マクロマー架橋剤（ジオールおよびポリオールの不溶性ジアクリレート、ジオールおよびポリオールの不溶性ポリアクリレート、ジオールおよびポリオールの不溶性メタクリレート）、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオールまたはポリシロキサンジオールに由来し、末端にイソシアネートを有するプレポリマーを、ヒドロキシアルキルメタクリレートと反応させたジイソシアネートヒドロキシアルキルアクリレート反応生成物などである。
いくつかの実施形態において、架橋ポリマーは、唯一のモノエチレン性不飽和モノマーが存在する場合、架橋剤と一緒にカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーから製造され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーは、カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーの約４０重量％、好ましくは約０％〜約２０重量％までが、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートなど、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンなどのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルを含む、生理学的および眼科学的に無害の置換基のみを含む１つ以上の非カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーと置換されているものである（このような追加的なモノエチレン性不飽和モノマーのより広範な記載に関して、Ｍｕｅｌｌｅｒら、米国特許第４，５４８，９９０号を参照のこと、その全体の内容は本明細書に参照として援用される）。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ−１）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）およびＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）を含む。いくつかの実施形態において、架橋ポリマーは、従来のフリーラジカル重合触媒を用いて、相当球径が約５０μｍより大きくない乾燥粒子サイズにモノマーを重合する懸濁剤または乳化剤によって調製される。いくつかの実施形態において、平均乾燥粒子サイズは、相当球径が約１〜約３０μｍ、または約３〜約２０μｍである。いくつかの実施形態において、ポリマー粒子は、大きなポリマー粒子を機械的に粉砕することにより得られる。さらなる実施形態において、そのようなポリマーは、約２５０，０００〜約４，０００，０００、および３，０００，０００，０００〜４，０００，０００，０００の分子量を有する。他の実施形態において、架橋ポリマーの粒子は単分散であり、それらは、粒子の少なくとも約８０％、約９０％または約９５％が、主要粒度分布のμｍ幅内に含まれるような粒子サイズ分布を有することを意味する。さらなる実施形態において、単分散粒子サイズは、１μｍ未満のサイズの粒子が約２０％以下、約１０％以下、または約５％以下であることを意味する。いくつかの実施形態において、水性ポリマー懸濁液は、約０．０５〜約１％、約０．１〜約０．５％、約０．１〜約０．５％の治療剤、および約０．１〜約１０％、約０．５〜約６．５％、約０．５〜約２．０％、約０．５〜約１．２％、約０．６〜約０．９％、または約０．６〜約０．８％のポリマー懸濁化剤を含む。単数形で言及されるが、ポリマー懸濁化剤の１つ以上の種が、規定される範囲内の合計量で使用され得ることは理解されるべきである。一実施形態において、不溶性軽架橋ポリマー粒子の量、ｐＨ、および浸透圧は、相互に、また架橋度と相関させることによって、２５番スピンドルと１３Ｒ小試料アダプターを装着したブルックフィールドディジタルＬＶＴ粘度計を用いて１２ｒｐｍで室温（約２５℃）にて測定した粘度が約５００〜約１００，０００センチポアズ、好ましくは約１，０００〜約３０，０００センチポアズ又は約１，０００〜約１０，０００センチポアズの組成物を得ることができる。いくつかの実施形態において、粘度は約１０〜約４００センチポアズ、約１０〜約２００センチポアズ、または約１０〜約２５センチポアズである。
いくつかの実施形態において、水性ポリマー懸濁液は、耳に投与する前と同じか、実質的に同じ粘度を耳内で保持するように処方することができる。いくつかの実施形態において、それらは、涙液と接触する際にゲル化が増加するように処方される。例えば、ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）または他の同様のポリアクリル酸型ポリマーを含む処方物が、約６．７未満のｐＨで眼に投与される場合、そのポリマーは、涙液と接触すると膨張し得る。なぜなら涙液はより高いｐＨ（約７）であるからである。このゲル化またはゲル化の増加は、懸濁した粒子の取り込みを生じさせ得るので、眼において組成物の滞留時間を長くする。いくつかの実施形態において、治療剤は懸濁粒子が経時的に溶解するにつれて徐々に放出される。いくつかの実施形態において、この送達経路は、患者の快適感を高めると共に、耳組織との治療剤の接触時間を増大させることにつながり、それにより耳内での薬剤吸収の程度及び処方組成物の作用持続時間が増大する。この種の医薬送達系に含有させた治療剤は、その医薬それ自体及びその物理的形態、系の医薬充填度及びｐＨ、ならびに存在させうる医薬送達佐剤（例えば、眼表面と適合性のイオン交換樹脂）の有無や種類といった因子に依存する速度でゲルから放出され得る。
本発明の組成物はさらに１以上のさらなる医薬品、例えば化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含んでいてもよく、その例は上記の通りである。
本発明は、特定の例によってより詳細に説明される。以下の例は、説明目的のために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図していない。当業者は、本質的に同じ結果を生じるように変更または改変し得る無批判の種々のパラメータを容易に理解するだろう。
実施例１．｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005275371
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 0005275371
 窒素雰囲気下０℃で、テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、０．２５７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホナート（１．１９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）を加えた。次いで、その反応物を室温で４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（８．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから購入した）の溶液を滴下して入れ、その混合物を１６時間撹拌した。ブラインおよび酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を得て、工程２においてさらに精製せずに用いた（１．１２ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３８（ｐ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 0005275371
 アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．６１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）（実施例６５、工程２においてＷＯ２００７／０７０５１４の方法に従って調製した）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．８４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．１９ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間室温で撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（５．３６ｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０．２．
工程３．３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリル
Figure 0005275371
 １，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５．３６ｇ、１０．５ ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中の４．００Ｍの塩化水素を加え、その混合物を１６時間室温で撹拌した。その反応物を、中和するのに十分な飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。その生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を得て、それをさらに精製せずに用いた（３．０ｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１０．２．
工程４．１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリル
Figure 0005275371
 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリル（０．１００ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌後、その反応混合物を希釈したＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、生成物を得て、それを工程５においてさらに精製せずに用いた（１１１ｍｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｓ， ２Ｈ），３．０９（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２．１．
工程５．１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
塩化メチレン（３ｍＬ）中の１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリル（０．１１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、その溶液を１．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．１ｍＬ）を加えた。３時間の攪拌後、容量を真空下で減少させ、生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する）により精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た（５０ｍｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．５５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７２．１．
代替として、脱保護およびスルホニル化工程を、実施例２のように、逆の順序で実施することができる。
実施例２．１−（シクロプロピルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005275371
 工程１．３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005275371
 実施例１、工程２で調製したように、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートの溶液（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、メタノール（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の１４．５０Ｍの水酸化アンモニウムとの溶液中で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に再構成し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する）によって精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た（５２６ｍｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８０．１．
工程２．１−（シクロプロピルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）中の３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリルビス（トリフルオロアセテート）（０．４００ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０８４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その残渣を、開始アミンがＬＣＭＳで検証して消費されるまで、シクロプロパンスルホニルクロリドを周期的に加えながら数時間室温で攪拌した。不溶性物質を溶解するために、メタノール（０．１６ｍＬ）を加えた。ＴＨＦを真空下で除去し、ＭｅＯＨを使用して、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する）によって精製するための試料を再構成して、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た（１９３ｍｇ、４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８４．１．
実施例３．１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005275371
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の１−メチルシクロプロパンカルボン酸（４．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．０１６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）を加えた。その反応物を１５分間攪拌し、次いで実施例２、工程１からの３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリルビス（トリフルオロアセテート）塩（０．０１４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する）により精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た（６ｍｇ、４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．０７−４．０７（ｂｒ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，２Ｈ），０．５４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６２．２．
一部の場合において、ＴＨＦを溶媒としてＤＭＦに置換するという実施例３に対する改変を用いた。表１において、これを改変Ａとして示す。
実施例４．１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005275371
 工程１．１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−オール
Figure 0005275371
 ０℃で、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のアゼチジン−３−オールヒドロクロリド（１．００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）（Ｍａｔｒｉｘから購入した）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．９３０ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮して、黄色の油状物を得て、それをさらに精製せずに用いた（１．０４ｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６１（ｐ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
工程２．１−（シクロプロピルスルホニル）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］アゼチジン
Figure 0005275371
 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−オール（１．０４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０９０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、続いてクロロトリエチルシラン（ＴＨＦ中に１．００Ｍ、８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間室温で攪拌した。その反応物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、生成物を酢酸エチル：ヘキサンの１：１混合物で３回抽出した。合わせた有機抽出物を希釈したＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た（１．０ｇ、５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５６（ｐ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，９Ｈ），０．５７（ｑ，６Ｈ）．
工程３．１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］−３−［（トリエチルシリル）オキシ］アゼチジン
Figure 0005275371
 −７８℃で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−（シクロプロピルスルホニル）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］アゼチジン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１．３７ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）中の２．５０Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下した。１時間、この温度で攪拌した後、ヨウ化メチル（０．２２４ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応温度を０℃まで上昇させ、５０分間攪拌した。その反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム、続いてブラインの添加によりクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を得た（８９０ｍｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５７（ｐ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，９Ｈ），０．７３（ｄｔ，２Ｈ），０．５７（ｑ，６Ｈ）．
工程４．１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］アゼチジン−３−オール
Figure 0005275371
 テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中の１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］−３−［（トリエチルシリル）オキシ］アゼチジン（０．１２５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間室温で攪拌した。その混合物を炭酸水素ナトリウムの溶液に注ぐことによって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、生成物を得て、それをさらに精製せずに用いた（６４ｍｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，２Ｈ）．
工程５．１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］アゼチジン−３−オン
Figure 0005275371
 −７８℃で、塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の塩化オキサリル（５９μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルスルホキシド（０．１０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。その反応物を、添加を完了した後、１５分間攪拌した。塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の１−［（１−メチルシクロプロピル）−スルホニル］アゼチジン−３−オール（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−６０℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を１５分間攪拌し、溶液槽を除き、溶液を室温まで加温させた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを加えた。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を工程６においてさらに精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０７（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄｔ，２Ｈ）．
工程６．１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］アゼチジン−３−イリデンアセトニトリル
Figure 0005275371
 ０℃で、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルシアノメチルホスホナート（７０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、その混合物を室温まで到達させ、４５分間さらに攪拌した。テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中の１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］アゼチジン−３−オン（工程５において調製した）の溶液を加え、その混合物を１６時間室温で攪拌した。その反応物に水および固体のＮａＣｌを加え、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、生成物（７１ｍｇ、１００％）を得て、それを工程７においてさらに精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４４−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄｔ，２Ｈ）．
工程７．１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリル
Figure 0005275371
 アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１０８ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）および１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］アゼチジン−３−イリデンアセトニトリル（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間の反応時間後、アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。その層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を得た（１３５ｍｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄｔ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２８．１．
工程８．１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の１−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ−１−イル］アゼチジン−３−イルアセトニトリル（４４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、１６時間、メタノール（１０ｍＬ）中の１４．５０Ｍの水酸化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を用いて攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含むＨ２ＯおよびＭｅＣＮの勾配で溶出する）により精製して、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た（０．０２ｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９８．１．
酸塩化物、イソシアネートまたはクロロギ酸エステルを、実施例１または実施例２の方法のいずれかにおいてスルホニルクロリドの代わりに用いて、生成物としてそれぞれ、アミド（表１の実施例番号２２、２４、２６〜３０および３３）、尿素（表１の実施例番号３８）またはカルバメート（表１の実施例番号３５〜３７）を得た。さらに、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを交換して用いた。表１のいくつかのアミドは、実施例２、工程１のアミンをカルボン酸とカップリングすることによって、実施例３に示した代替の方法によって調製した。
表１
Figure 0005275371
Figure 0005275371
Figure 0005275371
Figure 0005275371
Figure 0005275371
Figure 0005275371
Figure 0005275371
Figure 0005275371
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Figure 0005275371
Figure 0005275371
Figure 0005275371
Figure 0005275371
Figure 0005275371
表１の生成物が遊離塩基と称される場合、それらは分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１％ ＴＦＡを含むよりむしろ０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム）を用いて精製した。
実施例３９．シス−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンスルホンアミドおよびトランス−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンスルホンアミド
Figure 0005275371
 工程１．シス−およびトランス−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンスルホンアミド
Figure 0005275371
 −７８℃で、テトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）中のメタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（７．４５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（３１ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）中の２．５０Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液を加えた。その反応物を４５分間、−７８℃で攪拌し、次いで０℃まで加温し、１５分間攪拌し、次いで−７８℃まで再び冷却した。テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｖ．３０，ｐｐ．３１９０−３１９２（２００６）に記載されるように調製した；２９．１ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）を迅速に滴下した。添加が完了した後、その反応物を１５分間、−７８℃で攪拌し、次いで反応槽を取り除き、反応物を１．５時間にわたって室温まで加温した。溶液を−７８℃まで再び冷却し、ヘキサン（３１ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）中の２．５０Ｍのｎ−ブチルリチウムを加えた。１５分後、反応槽を取り除き、その反応物を再び室温まで加温し、１６時間攪拌した。その反応物がＴＬＣにより不完全と判断した場合、−７８℃まで再び冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中の２．５０Ｍのｎ−ブチルリチウムをさらに１回加えた。室温まで加温させて、その反応物を、水を加えることによってクエンチし、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た。異性体を別々に特徴付けしたが、シスおよびトランス異性体の混合物（７．０６ｇ、４４％）として後の変換のために再び合わせた。
異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ）．
異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６１−２．４６（ｍ，４Ｈ）．
工程 ２．シス−およびトランス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンスルホンアミド
Figure 0005275371
 エタノール（１００ｍＬ）中のシス−およびトランス−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンスルホンアミド（７．０６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、パラジウム（２．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）（Ｃ上に１０％、ｗｅｔ Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）を加えた。この混合物を脱気し、１６時間、５０ｐｓｉの水素下で振盪した。その反応混合物を濾過し、パラジウム炭素をエタノールでリンスした。濾液を濃縮し、白色の固体を得て、それをさらに精製せずに用いた（４．６０ｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ，少数の異性体），４．２２（ｐ，１Ｈ，大部分の異性体），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ，少数の異性体），３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ，大部分の異性体），２．８７（ｓ，６Ｈ，少数の異性体），２．８６（ｓ，６Ｈ，大部分の異性体），２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ，少数の異性体），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ，大部分の異性体），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ，大部分の異性体），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ，少数の異性体）．
工程３．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソシクロブタンスルホンアミド
Figure 0005275371
 塩化メチレン（２００ｍＬ）中のデスマーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１４．３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（２００ｍＬ）中のシス−およびトランス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンスルホンアミド（５．７５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間室温で攪拌した。ＤＣＭの容積を真空下で１００ｍＬまで減少させた。この溶液を塩基性アルミナのプラグで濾過し、さらなるＤＣＭでリンスした。濾液を蒸発させた。得られた黄色の粘性のある固体を、連続してジエチルエーテルで数回、激しく攪拌することによって抽出した。この抽出物を、固体の炭酸ナトリウムのプラグで濾過し、再び、別の塩基性アルミナのプラグで濾過し、さらなる少量の酢酸エチルで最終的にリンスし、透明な生成物を得た（４ｇ、７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）．
工程４．シス−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンスルホンアミドおよびトランス−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンスルホンアミド
トルエン（１５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−オキソシクロブタンスルホンアミド（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（６．８０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、還流まで加熱した。その反応溶液を、不溶性物質を捨ててデカントし、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得て、それを共役付加においてさらに精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３１−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）．
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７．０９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および粗３−（シアノメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンスルホンアミド（上記で調製した）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．３６ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間攪拌した。粗生成物を、ＤＣＭ（ジクロロメタン）中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この予備精製から回収した生成物を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム）を用いてさらに精製して、異性体の混合物を得た。シス−およびトランス−異性体を、以下の方法：１４．５ｍＬ／分の流速および６５ｍｇ／注入のカラム負荷でヘキサン中の６０％エタノールで溶出する、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム、３０×２５０ｍｍ、５μ充填材料によってこの混合物の一部を用いて分離した。このように得たピーク１を、２時間、２０％ＴＦＡ／ＤＣＭで攪拌することによって脱保護し、続いて、蒸発させ、残渣を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次いでこれに、０．２５ｍＬのエチレンジアミンを加えた。１時間の攪拌後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を再構成し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム）によって精製して、シス−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンスルホンアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ， １Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｐ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８６．１．
異性体の分離から得たピーク２を脱保護し、ピーク１と同じ方法によって精製して、トランス−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンスルホンアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｐ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８６．０．
実施例４０．シス−３−イソオキサゾール−３−イル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリルおよびトランス−３−イソオキサゾール−３−イル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
Figure 0005275371
 工程１．ジエチル３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート
Figure 0005275371
 １，４ジオキサン（６９ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、４．６７ｇ、０．１１７ｍｏｌ）の懸濁液に、マロン酸ジエチル（１７．７ｍＬ、０．１１７ｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、その混合物を室温で１．５時間、攪拌した。この混合物に、［２−ブロモ−１−（クロロメチル）エトキシ］メチルベンゼン（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００４），６（１１），ｐｐ．１８５３−１８５６に見出される手順に従って調製した；３２．０ｇ、０．１２１ｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１６時間還流で加熱した。その混合物を氷浴中に短時間冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、４．６７ｇ、０．１１７ｍｏｌ）を滴下した。その混合物をさらに２４時間、還流まで加熱した。室温まで冷却する際に、その混合物をｐＨ７の緩衝液およびブラインに注ぎ、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の５−６０％の酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を得た（２６．９ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，５Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，６Ｈ）．
工程２．シス−およびトランス−３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0005275371
 エタノール（１１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のジエチル３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、０．０６５３ｍｏｌ）および水素化カリウム（１８ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を、２時間、還流まで加熱した。塩基性混合物をジエチルエーテルで１回洗浄した。そのエーテル洗浄液を１Ｎ ＮａＯＨで２回逆抽出した。合わせた水層をｃ．ＨＣｌの添加により酸性化し、次いでエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、粘性の黄色の固体として中間体の二塩基酸を得て、続いてそれをトルエンと共沸した。その二塩基酸を１．５時間、１９０℃でｈｙｖａｃ（＜５ｍｍＨｇ）下でそのまま加熱し、シス−およびトランス−一酸の混合物に脱カルボキシル化して、それをさらに精製せずに用いた（１３．５ｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．２６（ｍ，１０Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｐ，１Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，４Ｈ）．
工程３．シス−およびトランス−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキシアミド
Figure 0005275371
 塩化メチレン（８０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（２．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（５．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）およびトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。次いで、この溶液を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得た（１．７ｇ、５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．２４（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，４Ｈ）．
工程４．シス−およびトランス−１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］プロパ−２−イン−１−オン
Figure 0005275371
 −７８℃で、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキシアミド（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１４．３ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍのエチニルマグネシウムブロミドを加え、その反応物を１時間にわたって室温まで加温した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、生成物を得て、それを工程５においてさらに精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．２１（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，４Ｈ）．
工程５．シス−３−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］イソオキサゾールおよびトランス−３−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］イソオキサゾール
Figure 0005275371
 エタノール（４０ｍＬ）中の１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］プロパ−２−イン−１−オン（工程４において調製した）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．５４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、続いて炭酸ナトリウム（１．４８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間撹拌した。次いで、その反応物を、４時間、還流まで加熱し、冷却した。その反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の１５−５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物としての生成物を得た（２回の工程にわたって５２０ｍｇ、３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．１４（ｍ，８Ｈ）．
工程６．シス−およびトランス−３−イソオキサゾール−３−イルシクロブタノール
Figure 0005275371
 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および酢酸（８ｍＬ）中のシス−およびトランス−３−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］イソオキサゾール（０．５２０ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）および２０％水素化パラジウム炭素（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、３時間、水素（バルーンによって与えた）の雰囲気下で撹拌した。その混合物を濾過し、ＮａＯＨの添加によって中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得た（３２０ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ， ２Ｈ）．
工程７．３−イソオキサゾール−３−イルシクロブタノン
Figure 0005275371
 シス−およびトランス−異性体の混合物としての３−イソオキサゾール−３−イルシクロブタノール（０．３１６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、デスマーチンペルヨージナン（０．９６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間、撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインを加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を得た（２５８ｍｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ）．
工程８．（３−イソオキサゾール−３−イルシクロブチリデン）アセトニトリル
Figure 0005275371
 水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホナート（０．３３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。５分間、撹拌後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−イソオキサゾール−３−イルシクロブタノン（２５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２時間の反応時間後、その反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配し、その層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。次いで、残渣をトルエンとともに共沸し、その生成物を工程９においてさらに精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｐ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．１５（ｍ，４Ｈ）．
工程９．シス−３−イソオキサゾール−３−イル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリルおよびトランス−３−イソオキサゾール−３−イル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
アセトニトリル（８ｍＬ）中の（３−イソオキサゾール−３−イルシクロブチリデン）アセトニトリル（工程８において調製した）の溶液に、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５９ｇ，１．９ ｍｍｏｌ）、続いて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２８０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を７２時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去した。ヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物を得た。その混合物を３時間、２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（８ｍＬ／３２ｍＬ）で撹拌し、過剰な溶媒を真空下で除去した。残渣を、１６時間、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のエチレンジアミン（２ｍＬ）で撹拌した。溶媒を真空下で再び除去した。その混合物を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、移動相０．１％ＮＨ４ＯＨを含む２０．５〜２５．５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。ピーク１、シス−３−イソオキサゾール−３−イル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（１８５ｍｇ、２８％）、ピーク２、トランス−３−イソオキサゾール−３−イル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（８５ｍｇ、１３％）。
ピーク１，（シス−）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｐ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋： ３４６．１．
ピーク２，（トランス−）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｐ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４６．１．
実施例４１．｛シス−３−（３−メチル１，２，４−オキサジオール−５−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩および｛トランス−３−（３−メチル１，２，４−オキサジオール−５−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005275371
 工程１．シス−およびトランス−エチル３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボキシレート
Figure 0005275371
 エタノール（６０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（５．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）（実施例６、工程２において調製した）の溶液に、０．０８ｍＬのｃ．Ｈ２ＳＯ４を加えた。その混合物を４８時間、穏やかな還流で加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空下で蒸発させた。ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物として所望の生成物を得た（３．９１ｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．２６（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｐ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．
工程２．シス−およびトランス−エチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
Figure 0005275371
 エタノール（４０ｍＬ）中のシス−およびトランス−エチル３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボキシレート（３．９１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上１０％、ｗｅｔ Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（２７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を脱気し、１６時間、５０ｐｓｉの水素下で振盪した。その反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、シス−およびトランス−異性体の混合物としての生成物を得て、それをさらに精製せずに用いた（２．４０ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）１．２５（ｔ，３Ｈ）．
工程３．エチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート
Figure 0005275371
 −７８℃で、塩化メチレン（１００ｍＬ）に、塩化オキサリル（１．７９ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、続いて、ジメチルスルホキシド（２．５１ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、塩化メチレン（４６ｍＬ）中のシス−およびトランス−エチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（２．６８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間、撹拌した。トリエチルアミン（９．８４ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を２時間にわたって室温まで加温した。水をその反応混合物に加え、層を分離した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。その生成物（２．３６ｇ、９４％）をさらに精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２１（ｑ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１７（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
工程４．エチル３−（シアノメチレン）シクロブタンカルボキシレート
Figure 0005275371
 ０℃で、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、０．７３０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホナート（３．２２ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却層を取り除き、その反応物を室温まで到達させ、４５分間、この温度で撹拌した。溶液を０℃まで再び冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のエチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（２．３６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して入れた。２時間の撹拌後、水およびエチルエーテルを反応物に加えた。水層が分離し、水性分画をエーテルでさらに２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣をトルエンとともに１回共沸し、生成物を得て、それを工程５においてさらに精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２３−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．２５−３．０２（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．
工程５．エチル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボキシレート
Figure 0005275371
 アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．２３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびエチル３−（シアノメチレン）シクロブタンカルボキシレート（工程４において調製した）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．４８ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１３６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中の５０〜９０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得た（２段階にわたって４．５３ｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．２８−２．８０（ｍ，１０Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，４Ｈ），−０．０６（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１．１．
工程６．｛シス−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジオール−５−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩および｛トランス−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中のシス−およびトランス−エチル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボキシレート（２．２５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、少量の水中の水酸化リチウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を４時間、室温で撹拌した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、ｃ．ＨＣｌを加えてｐＨ５にした。生成物を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得て、それをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３．１．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）中の、上記で調製した３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８（１９），ｐｐ．７３１６−７３２１に見出される手順に従って調製した）（８．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホナート（４２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を加え、その混合物を１６時間室温で撹拌した。さらに半化学量論的量のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフロオロホスホナートおよびＮ−ヒドロキシエタンイミドアミドを加え、さらに２４時間、反応を続けた。次いで、その反応物を１時間、１１０℃まで加熱し、環化を完了した。その反応物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、生成物を酢酸エチルで４回抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物の混合物を、２時間、２０％ＴＦＡを含むＤＣＭ中で撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を１．５ｍＬのメタノールおよび０．３ｍＬのエチレンジアミンに溶解し、２時間、撹拌した。その反応混合物を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する）により精製し、それをシス−（６ｍｇ、１０％）およびトランス−（５ｍｇ、８％）異性体に分離し、トリフルオロ酢酸塩として各生成物を得た。
シス−異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６１．１．
トランス−異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ１２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６１．０．
さらに、オキサジアゾールを、工程６における異なるアミドキシム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８（１９），ｐｐ．７３１６−７３２１に見出される手順に従って調製した）
を用いて、実施例４１に従って調製し、それは表２に見られる。
表２
Figure 0005275371
Figure 0005275371
実施例４３．１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005275371
 工程１．シクロブチリデンアセトニトリル
０℃で、テトラヒドロフラン（１９．２ｍＬ）中の１．００００Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン（２４．５２ｍＬ、０．３０２３ｍｏｌ）中のジエチルシアノメチルホスホナート（３．２６ｍＬ、０．０２０２ｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応物を室温まで加温し、次いで、０℃まで再び冷却した。その反応混合物に、テトラヒドロフラン（４．９０ｍＬ、０．０６０５ｍｏｌ）中のシクロブタノン（１．３７ｍＬ、０．０１８３ｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を室温まで加温し、一晩、室温で撹拌した。水でのクエンチ後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。その粗混合物を次の工程において直接用いた（１．３０ｇ、７６．２５％）。
工程２．１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
アセトニトリル（０．６０ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３０ｇ、０．００００９５ｍｏｌ）の溶液に、シクロブチリデンアセトニトリル（０．０１７７ｇ、０．０００１９０ｍｏｌ）、続いて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０１４２ ｍＬ、０．００００９５１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発乾固した後、残渣をシリカゲルで精製し、所望のＭｉｃｈｅａｌ付加生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０９．１．
上記で生成した粗残渣を０．２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、３０分間、室温で０．４ｍＬのＴＦＡで処理した。蒸発乾固した後、残渣を、３０分間、室温で、１ｍＬのメタノール中の５０μＬのエチレンジアミンで処理した。得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）で精製し、ＴＦＡ塩として標題の生成物を得た、Ｃ１５Ｈ１５Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：２７９．１；実測値：２７９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
実施例４４．シス−およびトランス−３−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
Figure 0005275371
 工程１．ジイソプロピル３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート
マロン酸ジイソプロピル（７２ｇ、０．３８ｍｏｌ）を窒素下で、温度を７０℃以下に維持するように、一定の速度で乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ、１．８ｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（１７ｇ、０．４２ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に滴下した。水素発生の終了時に、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（５０ｇ、０．２ｍｏｌ）を１回で加え、その混合物を４８時間１４０℃で加熱した。冷却した混合物を、塩化アンモニウム（３００ｍＬ）の飽和溶液に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、真空下（オイルポンプ）で蒸留して、所望のシクロブタン化合物を得た（３１ｇ、５６．３２％）。ｂｐ９２−９４℃／０．０１ｍｍ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０２（２Ｈ，ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１２（６Ｈ，ｓ），２．６６（４Ｈ，ｓ），１．１１（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）ｐｐｍ．
工程２．３−オキソシクロブタンカルボン酸
ジイソプロピル３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（３１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、６０時間、還流で、７８ｍＬの２０％ＨＣｌとともに加熱した。冷却後、溶液を１８時間、エーテルで継続的に抽出した。エーテルを減圧下で除去し、黄色の油状物を残し、それを静置させて結晶化し、標題の酸を得た（１０．４ｇ、８４．７８％）。
工程３．メチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート
塩化メチレン（８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．１７ｇ、０．０３４７ｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（３．６ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、メタノール（２．６ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．０８ｇ、０．０２５２ｍｏｌ）の撹拌した混合物に滴下した。その混合物を２４時間室温で撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を０．５Ｍ ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾燥した。残渣を、シリカゲルで精製し、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望のエステルを得た（３．２６ｇ、８０．６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４３〜３．２０（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
工程４．メチル３−（シアノメチレン）シクロブタンカルボキシレート
０℃で、テトラヒドロフラン（２６．７ｍＬ）中の１．００００Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中のジエチルシアノメチルホスホナート（４．５３ｍＬ、０．０２８０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を室温まで加温し、次いで再び０℃まで冷却した。その反応混合物に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）中のメチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（３．２６ｇ、０．０２５４ｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を室温まで加温し、一晩、室温で撹拌した。水でのクエンチ後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の生成物を得た（３．１２ｇ、８１．１２％）。Ｃ８Ｈ１０ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：１５２．１；実測値：１５２．３．
工程５．メチル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボキシレート
アセトニトリル（４．０Ｅ１ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０１ｇ、０．００６３７ｍｏｌ）の溶液に、メチル３−（シアノメチレン）シクロブタンカルボキシレート（１．９３ｇ、０．０１２７ｍｏｌ）を加え、その後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９５３ｍＬ、０．００６３７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩攪拌した。蒸発乾固した後、残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、シス−およびトランス−異性体（２．１２ｇ、７１．３％の混合物として、所望のＭｉｃｈａｅｌ付加生成物を得た。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：４６７．２；実測値：４６７．４．
工程６．３−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）中のメチル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボキシレート（７．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の混合物に、リチウムテトラヒドロボレート（０．３２７ｇ、０．０１５０ｍｏｌ）を０℃で加えた。次いでこの反応物を、３時間、５０℃で加熱した。この反応物に６０ｍＬのメタノールを加えた。得られた混合物をさらに１５分間５０℃で加熱し、次いで蒸発乾固した。残渣を１Ｎ ＨＣｌで処理し、固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルで精製し、０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出し、シス−およびトランス−混合物（５．８５ｇ、８８．９１％）として、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：４３９．２；実測値：４３９．４．
工程７．３−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
３−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．０３０ｇ、０．００００６８ｍｏｌ）に、１．５ｍＬのＴＦＡを加えた。この反応物を３０分間、室温で攪拌し、次いで蒸発乾固した。粗混合物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、６０μＬのエチレンジアミンで、室温で５時間処理した。得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）で精製し、遊離塩基として所望の生成物を得た。第１のピーク保持時間は０．７６６分であった。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３０９．１；実測値：３０９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１（１Ｈ、ｂｒ ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５３（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．第２のピーク保持時間 ０．８０５分，Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３０９．１；実測値：３０９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
実施例４５．シス−およびトランス−３−（フルオロメチル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
Figure 0005275371
 プラスチックボトル中で、塩化メチレン（３．１０ｍＬ，０．０４８３ｍｏｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．０５０ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（６３．０μＬ、０．０００３４２ｍｏｌ）を加え、その後、エタノール（１μＬ、０．００００２ｍｏｌ）を加えた。その反応物を、一晩、室温で攪拌し、次いで蒸発乾固し、フッ素化された生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４１．１．
上述からの残渣に３ｍＬのＴＦＡを加えた。その反応物を室温で３０分間、攪拌し、次いで蒸発乾固した。その粗混合物を１ｍＬのメタノールに溶解し、６０μＬのエチレンジアミンで、室温で５時間、処理した。その得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム，０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）で精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。分析的ＬＣＭＳ上での第１のピーク保持時間０．９７３分、［Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ ＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μＭ）、注入量２μＬ、流量３ｍＬ／分、３分間における２％〜８０％Ｂの勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水；Ｂ＝アセトニトリル）］、Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３１１．１；実測値：３１１．３．第２のピーク保持時間 分析的ＬＣＭＳで１．００６分、Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３１１．１；実測値：３１１．３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５および４７．５Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−２２１．８４（ｔｄ，Ｊ＝４７．５および２１．０Ｈｚ）ｐｐｍ．
実施例４６．シス−およびトランス−３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル．
Figure 0005275371
 工程１．３−ホルミル−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
ジメチルスルホキシド（０．１９４ｍＬ、０．００２７４ｍｏｌ）を、−７８℃で、塩化メチレン（６．３８４ｍＬ、０．０９９５９ｍｏｌ）中の塩化オキサリルの溶液（０．１４５ｍＬ、０．００１７１ｍｏｌ）に加えた。１０分後、塩化メチレン（１２．７７ｍＬ、０．１９９２ｍｏｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．５００ｇ、０．００１１４ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で、３０分間、攪拌した。次いでトリエチルアミン（０．７９４ｍＬ、０．００５７０ｍｏｌ）を加えて、その混合物を５時間攪拌し、徐々に室温まで加温した。水でクエンチした後、その混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の０％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出し、所望のアルデヒド（４３０ｍｇ、８６％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：４３７．２；実測値：４３７．４．
工程２．３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
プラスチックボトル中の塩化メチレン（６ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）中の３−ホルミル−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．２８５ｇ、０．０００６５３ｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（０．４８１ｍＬ、０．００２６１ｍｏｌ）を加え、その後、エタノール（８μＬ、０．０００１ｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで蒸発乾固した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５９．４．
上述で生成された残渣に、３ｍＬのＴＦＡを加えた。その反応物を室温で３０分間、攪拌し、次いで蒸発乾固した。その粗混合物を３ｍＬのメタノールに溶解し、エチレンジアミン（０．２２ｍＬ、０．００３３ｍｏｌ）で、室温で５時間、処理した。得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）で精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第１のピーク保持時間０．９３５分、Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３２９．１；実測値：３２９．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５７．０および４．０Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．第２のピーク保持時間０．９７４分、Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３２９．１；実測値：３２９．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５７．０および４．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
実施例４７．シス−およびトランス−２，２’−［１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタン−１，３−ジイル］ジアセトニトリル
Figure 0005275371
 工程１．３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルメチルメタンスルホネート
塩化メチレン（２ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．１２２ｇ，０．０００２７８ｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０７７５ｍＬ、０．０００５５６ｍｏｌ）を加え、その後、メタンスルホニルクロリド（０．０４７８ｇ、０．０００４１７ｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固した。その粗混合物を次の工程において直接用いた（１３８ｍｇ、９６．０２％）。Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ４ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：５１７．２；実測値：５１７．４．
工程２．２，２’−［１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタン−１，３−ジイル］ジアセトニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）中の３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルメチルメタンスルホネート（０．１３８ｇ、０．０００２６７ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（０．０８７０ｇ、０．００１３４ｍｏｌ）の混合物を一晩、６５℃で加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４８．４．
上述で生成された粗生成物を、１ｍＬのＴＦＡで、室温にて３０分間、処理し、次いで蒸発乾固した。得られた残渣を、１ｍＬのＭｅＯＨ中の０．１ｍＬのエチレンジアミンで、室温で一晩、処理した。その混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）に適用し、３：２の比率で２つの異性体を得た。第１のピーク保持時間０．８６９分、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３１８．１；実測値３１８．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）ｐｐｍ．第２のピーク保持時間０．９１９分、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３１８．１；実測値３１８．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
実施例４８．シス−およびトランス−３−（シアノメチル）−１−メチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
Figure 0005275371
 工程１．１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）中の３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（５．００ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）（Ｂｅｐｈａｒｍ Ｌｔｄ．，中国から得た）の混合物に、テトラヒドロフラン（３２．２ｍＬ）中の２．００Ｍのリチウムジイソプロピルアミドを、−７８℃で加えた。３０分間、−７８℃で攪拌した後、ヨウ化メチル（４．１８ｍＬ、０．０６７１ｍｏｌ）を加えた。その反応物を、３０分間、−７８℃で攪拌し、次いで、室温まで加温し、塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗残渣を次の工程において直接用いた。
工程２．１−メチル−３−オキソシクロブタンカルボニトリル
水（６０ｍＬ、３ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）、１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（５．７５ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）、ならびに水（１ｍＬ）中の０．２Ｍの四酸化オスミウムの混合物を、５分間、攪拌し、この間に、その混合物は褐色となった。温度が室温に維持されている間、過ヨウ素酸ナトリウム（２４．１ｇ、０．１１３ｍｏｌ）を３０分間にわたって数回に分けて加えた。その混合物を、一晩攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程において直接用いた（５．５０ｇ、９３．９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７４（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
工程３．３−（シアノメチレン）−１−メチルシクロブタンカルボニトリル
０℃のテトラヒドロフラン（５２．９ｍＬ）中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ、１ｍｏｌ）中のジエチルシアノメチルホスホナート（８．９８ｍＬ、０．０５５５ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。その混合物を室温まで加温し、次いで再び０℃に冷却した。その反応混合物に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中の１−メチル３−オキソシクロブタンカルボニトリル（５．５０ｇ、０．０５０４ｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を室温まで加温し、一晩、室温で攪拌した。水でクエンチした後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の０％〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出し、所望の生成物（３．１２ｇ、４６．８４％）を得た。Ｃ８Ｈ９Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：１３３．１；実測値： １３３．１．
工程４．３−（シアノメチル）−１−メチル３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
アセトニトリル（０．５ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３０ｇ、０．００００９５ｍｏｌ）の溶液に、３−（シアノメチレン）−１−メチルシクロブタンカルボニトリル（０．０１２６ｇ、０．００００９５１ｍｏｌ）を加え、その後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０１４２ｍＬ、０．００００９５１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次いで蒸発乾固した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４８．４．
その粗混合物を、室温で一時間、１ｍＬのＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）で処理し、蒸発乾固した。残渣を、一晩、室温で、１ｍＬのメタノール中の０．０５０ｍＬのエチレンジアミンで攪拌した。反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）に適用し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第１のピーク保持時間０．９１６分、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３１８．１；実測値３１８．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および１２．５Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および１２．５Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．第２のピーク保持時間０．９８８分、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３１８．１；実測値３１８．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．１２（４Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
実施例４９．シス−およびトランス−３−（シアノメチル）−１−（メトキシメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
Figure 0005275371
 工程１．１−（メトキシメチル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）中の３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（６．４４ｍＬ）中の２．００Ｍのリチウムジイソプロピルアミドを−７８℃で加えた。３０分間、−７８℃で攪拌した後、得られた混合物に、クロロメチルメチルエーテル（１．０２ｍＬ、０．０１３４ｍｏｌ）を加えた。その反応物を、３０分間、−７８℃で攪拌し、次いで、室温まで加温し、塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗残渣を次の工程に直接用いた。
工程２．１−（メトキシメチル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル
水（２ｍＬ、０．１ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７ｍＬ，０．０８ｍｏｌ）、１−（メトキシメチル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（０．２９４ｇ、０．００２１４ｍｏｌ）、ならびに水（０．０４ｍＬ）中の０．２Ｍの四酸化オスミウムの混合物を、５分間攪拌し、この間に、その混合物は褐色となった。温度が室温に維持されている間、過ヨウ素酸ナトリウム（０．９６３ｇ、０．００４５０ｍｏｌ）を３０分にわたって数回に分けて加えた。この混合物を一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程で直接用いた（２９８ｍｇ、９９．９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７０（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
工程３．３−（シアノメチレン）−１−（メトキシメチル）シクロブタンカルボニトリル
０℃のテトラヒドロフラン（２．２５ｍＬ）中の１．００００Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中のジエチルシアノメチルホスホナート（０．３８１ｍＬ、０．００２３６ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応物を、室温まで加温し、次いで再び０℃まで冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）中の１−（メトキシメチル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル（０．２９８ｇ、０．００２１４ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を、室温まで加温し、一晩攪拌した。水でクエンチした後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。この粗混合物を次の工程で直接用いた。Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：１６３．１；実測値：１６３．１．
工程４．３−（シアノメチル）−１−（メトキシメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
アセトニトリル（５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２５６ｇ、０．０００８１２ｍｏｌ）の溶液に、３−（シアノメチレン）−１−（メトキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（０．１６６ｇ、０．００１０２ｍｏｌ）を加え、その後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５３ｍＬ、０．００１０２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、蒸発乾固した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７８．４．
上述からの粗混合物を室温で１時間、１ｍＬのＴＦＡで処理し、次いで蒸発乾固した。その残渣を、１ｍＬのメタノール中の０．０５０ｍＬのエチレンジアミンとともに、室温で一晩、攪拌した。その反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）に適用し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第１のピーク保持時間０．９６９分、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４８．２；実測値：３４８．４．第２のピーク保持時間０．９８６分、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３４８．２；実測値：３４８．４．
実施例５０．シス−およびトランス−３−（シアノメチル）−１−（フルオロメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
Figure 0005275371
 工程１．１−（ヒドロキシメチル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル
塩化メチレン（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）中の１−（メトキシメチル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１．４０ｇ、０．０１０２ｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、塩化メチレン（１２．８ｍＬ）中の１．０Ｍの三臭化ホウ素を加えた。この反応物を、室温で２時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、所望の生成物を得た（１．２６ｇ，１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８１（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ） ｐｐｍ．
工程２．１−（フルオロメチル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル
プラスチックボトル中の塩化メチレン（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）中の１−（ヒドロキシメチル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（０．２５２ｇ、０．００２０５ｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（１．１３ｍＬ、０．００６１４ｍｏｌ）を加え、その後、エタノール（２０μＬ、０．０００４ｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で一晩攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。その残渣を次の工程で直接用いた。
工程３．１−（フルオロメチル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル
水（２ｍＬ、０．１ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）、１−（フルオロメチル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（０．２５６ｇ、０．００２０４ｍｏｌ）、ならびに水（０．０４ｍＬ）中の０．２Ｍの四酸化オスミウムの混合物を、５分間攪拌し、この間に、その混合物は褐色となった。温度が室温に維持されている間に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．９１９ｇ、０．００４３０ｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。その混合物を一晩攪拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程で直接用いた。
工程４．３−（シアノメチレン）−１−（フルオロメチル）シクロブタンカルボニトリル
０℃で、テトラヒドロフラン（２．１５ｍＬ）中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）中のジエチルシアノメチルホスホナート（０．３６４ｍＬ、０．００２２５ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応物を室温まで加温し、次いで、再び０℃まで冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）中の１−（フルオロメチル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル（０．２６０ｇ、０．００２０４ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温まで加温し、一晩、室温で攪拌した。水でクエンチした後、この混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。その粗混合物を次の工程で直接用いた。
工程５．３−（シアノメチル）−１−（フルオロメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
アセトニトリル（５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２５６ｇ、０．０００８１２ｍｏｌ）の溶液に、３−（シアノメチレン）−１−（フルオロメチル）シクロブタンカルボニトリル（０．１５３ｇ、０．００１０２ｍｏｌ）を加え、その後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５３ｍＬ、０．００１０２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固した。ＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６５．４．
その粗混合物を、１時間、室温にて、１ｍＬのＴＦＡで処理し、蒸発乾固した。その残渣を、１ｍＬのメタノール中の０．０５０ｍＬのエチレンジアミンで、一晩、室温で、攪拌した。反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）に適用し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第１のピーク保持時間０．９３９分、Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３３６．１；実測値：３３６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
第２のピーク保持時間０．９７８分、Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３３６．１；実測値：３３６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．４Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
実施例５１．シス−およびトランス−１，３−ビス（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
Figure 0005275371
 工程１．（１−シアノ−３−メチレンシクロブチル）メチルメタンスルホナート
塩化メチレン（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）中の１−（ヒドロキシメチル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（０．７５６ｇ、０．００６１４ｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、０．００９２１ｍｏｌ）を加え、その後、メタンスルホニルクロリド（０．５９４ｍＬ，０．００７６７ｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を、１時間、室温で攪拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。その残渣を次の工程で直接用いた。
工程２．１−（シアノメチル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）中のシアン化カリウム（０．６６ｇ、０．０１０ｍｏｌ）および（１−シアノ−３−メチレンシクロブチル）メチルメタンスルホナート（０．４１ｇ、０．００２０ｍｏｌ）の混合物を、一晩、６５℃で加熱した。水で希釈した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。その残渣を次の工程で直接用いた。
工程３．１−（シアノメチル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル
水（２ｍＬ、０．１ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）、１−（シアノメチル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（０．２７０ｇ、０．００２０４ｍｏｌ）、および水（０．０４ｍＬ）中の０．２Ｍの四酸化オスミウムの混合物を、５分間攪拌し、この間に、この混合物は褐色となった。温度を室温に維持しながら、過ヨウ素酸ナトリウム（０．９１９ｇ、０．００４３０ｍｏｌ）を３０分にわたって少しずつ加えた。その混合物を一晩攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程で直接用いた。
工程４．１−（シアノメチル）−３−（シアノメチレン）シクロブタンカルボニトリル
０℃で、テトラヒドロフラン（２．１５ｍＬ）中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）中のジエチルシアノメチルホスホナート（０．３６４ｍＬ、０．００２２５ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。その反応物を室温まで加温し、次いで、再び０℃まで冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）中の１−（シアノメチル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル（０．２７４ｇ、０．００２０４ｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を、室温まで加温し、一晩室温で攪拌した。水でクエンチした後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発乾固した。その粗混合物を次の工程で直接用いた。
工程５．１，３−ビス（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
アセトニトリル（５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２５６ｇ、０．０００８１２ｍｏｌ）の溶液に、１−（シアノメチル）−３−（シアノメチレン）シクロブタンカルボニトリル（０．１６１ｇ、０．００１０２ｍｏｌ）を加え、その後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５３ｍＬ、０．００１０２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７３．４．
その粗混合物を１時間室温で、１ｍＬのＴＦＡで処理し、次いで蒸発乾固した。その残渣を１ｍＬのメタノール中の０．０５０ｍＬのエチレンジアミンで、室温で一晩攪拌した。この反応物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）に適用し、遊離塩基として所望の生成物を得た。第１のピーク保持時間０．８８３分、Ｃ１８Ｈ１５Ｎ８（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３４３．１；実測値：３４３．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）ｐｐｍ．第２のピーク保持時間０．８９７分、 Ｃ１８Ｈ１５Ｎ８（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３４３．１；実測値：３４３．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
実施例５２．シスおよびトランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
Figure 0005275371
 工程１．３−オキソシクロブタンカルボニトリル
水（４０ｍＬ、２ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（３．３０ｇ、０．０３５４ｍｏｌ）（Ｂｅｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ．，中国から商業的に利用可能）、および水（０．７ｍＬ）中の０．２のＭの四酸化オスミウムの混合物を、５分間攪拌し、この間に、その混合物は褐色になった。温度を室温に維持しながら、過ヨウ素酸ナトリウム（１５．９ｇ、０．０７４４ｍｏｌ）を３０分間にわたって少しずつ加えた。この混合物をさらに１．５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、固体を得た（２．０４ｇ，６０．５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５８（４Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
工程２．３−（シアノメチレン）シクロブタンカルボニトリル
０℃で、ＴＨＦ（６７．４ｍＬ）中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）中のジエチルシアノメチルホスホナート（１１．４ｍＬ、０．０７０６ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで加温し、再び０℃まで冷却した。得られた混合物に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中の３−オキソシクロブタンカルボニトリル（６．１０ｇ、０．０６４１ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。水でクエンチした後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。この残渣を、フラッシュシリカゲルカラムで精製し、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出し、標題の生成物を得た（５．４０ｇ，７１．２６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）１４１．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
工程３．３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
３−（シアノメチレン）シクロブタンカルボニトリル（１２０ｍｇ、０．００１０ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、０．０００３ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６μＬ、０．００００４ｍｏｌ）と、窒素下で合わせた。この混合物を、週末にわたって室温で攪拌した。蒸発乾固した後、この粗混合物をフラッシュカラムで精製し、ジクロロメタン中の０％〜１０％のＭｅＯＨで溶出し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３４．４．
工程４．３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル
攪拌バー、冷却器、および窒素入口が取り付けられた５００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（１６．３ｍＬ、０．３１１ｍｏｌ）、水（１．４ｍＬ，０．０７８ｍｏｌ）および３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリル（１．００ｇ、０．００２３１ｍｏｌ）を充填した。この溶液を均質にした。テトラフルオロホウ酸リチウム（２．２１ｇ、０．０２３１ｍｏｌ）を加えた後、その得られた混合物を一晩還流まで加熱し、次いで、水（１．２ｍＬ）中の７．２Ｍの水酸化アンモニウムを室温で５分間にわたって少しずつ入れ、ｐＨを９〜１０に調整した。この反応物を、２時間、室温で攪拌した。固体を濾過して取り除き、この濾液をアセトニトリル、水、およびＭｅＯＨで希釈した。その得られた混合物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μＭ）、注入容積５ｍＬ（〜５０ｍｇ／注入）および流量６０ｍＬ／分、１２分間における勾配１０〜２８％Ｂ（Ａ＝０．１５％ＮＨ４ＯＨを含む水；Ｂ＝０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル）で精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第１のピーク保持時間０．８２６分（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ ＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μＭ）において）、注入容積２μＬおよび流量３ｍＬ／分、３分間における勾配２％〜８０％Ｂ（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを含む水；Ｂ＝アセトニトリル）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３０４．１；実測値３０４．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．第２のピーク保持時間０．８６４分（同じＳｕｎＦｉｒｅカラム ＨＰＬＣ条件），Ｃ１６Ｈ１４Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３０４．１；実測値３０４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
実施例５３．３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
Figure 0005275371
 工程１．ジイソプロピル３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート
２０ｍＬのトリフルオロ酢酸−水（９５：５）中のジイソプロピル３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物を、４時間、０℃で攪拌した。その反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物（２．４ｇ）を黄色の油状物として得て、これを、次の工程で直接利用した。Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．０７（２Ｈ，ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｓ），１．２３（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ．
工程２．ジイソプロピル３−（シアノメチレン）シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート
テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中の１．００００Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、０℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート（２．７ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を、室温まで加温し、３０分後に、再び０℃まで冷却した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピル３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（２．７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を、室温まで徐々に加温し、室温で２時間攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、有機溶媒を減少させた。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜３５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物を淡い黄色の油状物として得た（２．６５ｇ）。
工程３．ジイソプロピル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート
ジイソプロピル３−（シアノメチレン）シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（２．６５ｇ、０．００９９９ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、０．００３ｍｏｌ）と合わせ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この混合物を、５０℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た（０．３ｇ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ６Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：５８１．３；実測値：５８１．４．
工程４．３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
ジイソプロピル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）に溶解し、テトラヒドロホウ酸リチウム（０．０１７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を、次いで、３０分間、５０℃まで加熱した。この反応物に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を、１５分間、５０℃で維持し、次いで、ほぼ乾燥状態まで揮散した。この残渣を１Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで、固体のＮａＨＣＯ３で中和した。この混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。相が分離し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た（０．１４５ｇ、６０％）。Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：４６９．２；実測値：４６９．４．
工程５．３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．０２２ｇ、０．００００４６ｍｏｌ）を、室温で３０分間、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，０．００６ｍｏｌ）で処理し、蒸発乾固した。その残渣を、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）と２時間、混合した。この反応物を、濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）で精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３３９．２；実測値：３３９．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）ｐｐｍ．
実施例５４．３，３−ビス（フルオロメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
Figure 0005275371
 窒素入口管および攪拌バーを備えたテフロンボトルに含まれた、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．０３ｇ、０．００００６ｍｏｌ）の溶液を、室温で、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（０．０６ｍＬ、０．０００４ｍｏｌ）で処理した。エタノール（０．００３ｍＬ、０．００００６ｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を、濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）で精製し、対応するフッ素化生成物を得て、これを、室温で３０分間、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）で処理した。蒸発乾固した後、得られた残渣を、室温で２時間、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）と混合した。この反応物を、蒸発乾固し、その残渣を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ＝１０）で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３４３．１；実測値：３４３．４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）ｐｐｍ．
実施例５５．２，２’，２’’−［１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタン−１，３，３−トリイル］トリアセトニトリル
Figure 0005275371
 工程１．（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ジメタノール
０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピル３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（３．０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の２．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムをゆっくりと攪拌しながら加えた。この混合物を、２時間攪拌し、室温まで加温した。０℃で、この反応物に、水（１．２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（１．２ｍＬ）、および水（３．６ｍＬ）を連続して滴下して加え、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物を無色の油状物として得て（１．６４ｇ，８９％）、これを次の工程において精製せずに直接利用した。
工程２．（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホナート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ジメタノール（１．６４ｇ、０．００９３１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ）の混合物に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（２．２ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一時間攪拌した。この反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗メシラート生成物を褐色の油状物として得た（２．９５ｇ，９５．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３８（４Ｈ，ｓ），３．１４（６Ｈ，ｓ），３．０２（６Ｈ，ｓ），２．１０（４Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
工程３．２，２’−（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ジアセトニトリル
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホナート（２．９ｇ、０．００８７ｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（１．７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（６．９ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩６０℃で攪拌した。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を褐色の油状物として得た（２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１４（６Ｈ，ｓ），２．７８（４Ｈ，ｓ），２．１１（４Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
工程４．２，２’−（３−オキソシクロブタン−１，１−ジイル）ジアセトニトリル
アセトン（５ｍＬ）中の２，２’−（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ジアセトニトリル（２ｇ，０．０１ｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ、０．００６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で週末にわたって攪拌した。この反応物を、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を褐色の油状物として得た。
工程５．２，２’，２’’−シクロブタン−１，１−ジイル−３−イリデントリアセトニトリル
テトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、０℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート（０．８２ｍＬ、０．００５１ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を室温まで加温し、３０分後に、再び０℃まで冷却した。この反応混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，２’−（３−オキソシクロブタン−１，１−ジイル）ジアセトニトリル（０．５ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温まで徐々に加温し、２時間、室温で攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、褐色の油状物の粗生成物を得て、これを次の工程で直接用いた。
工程６．２，２’，２’’−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタン−１，３，３−トリイルトリアセトニトリル
粗２，２’，２’’−シクロブタン−１，１−ジイル−３−イリデントリアセトニトリル（１ｇ、０．００６ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２ｇ，０．０００６ｍｏｌ）と合わせ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を窒素下で加えた。この混合物を、一晩、５０℃で加熱した。この反応物を、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル，０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物を淡い褐色の油状物として得た。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ８ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：４８７．２；実測値：４８７．４．
工程７．２，２’，２’’−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタン−１，３，３−トリイルトリアセトニトリル
２，２’，２’’−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタン−１，３，３−トリイルトリアセトニトリル（０．０３ｇ、０．００００６ｍｏｌ）を、室温で３０分間、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）で処理し、次いで蒸発乾固した。この残渣を、室温で１時間、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）と混合した。この反応物を、蒸発乾固し、その残渣を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ＝１０）で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ８（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値：３５７．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）ｐｐｍ．
実施例５６．シス−およびトランス−３−ヒドロキシ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
Figure 0005275371
 工程１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソシクロブタンカルボキシアミド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（４．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を加え、その後、トリエチルアミン（３４ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を、一晩室温で攪拌し、次いで、水でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜５％、３０分間、その後、濃縮し、５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物を、淡い黄色の油状物として得た（４．３ｇ，７８％）。Ｃ７Ｈ１２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：１５８．１；実測値：１５８．３．
工程２．３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキシアミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソシクロブタンカルボキシアミド（１ｇ、０．００６ｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ、０．２ｍｏｌ）に溶解した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．００６ｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で一時間攪拌した。この反応混合物に、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、そのｐＨを２に調節した。この混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を淡い黄色の油状物として得た（１．４ｇ）。Ｃ７Ｈ１４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：１６０．０；実測値：１６０．３．
工程３．３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキシアミド
３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキシアミド（ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の０．６ｇ、０．００４ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を加え、その後、１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物をシス−およびトランス−異性体混合物として得た（０．７ｇ、５０％）。Ｃ２３Ｈ３２ＮＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３９８．２；実測値：３９８．１．
工程４．１−（３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル）エタノン
エーテル（１０ｍＬ）中の３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキシアミド（０．７ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液を、エーテル（３ｍＬ）中の３．０Ｍのヨウ化メチルマグネシウムに、Ｎ２下で、ゆっくりと加えた。この反応物を、攪拌し、２時間、還流するまで加熱した。この混合物を、氷でクエンチし、エーテル層を分離した。この水層を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エーテルで数回、抽出した。この有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た（０．６ｇ）。Ｃ２２Ｈ２９Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３５３．２；実測値：３５３．３．
工程５．３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチルアセテート
０℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル）エタノン（０．６５ｇ、０．００１８ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．３９ｇ、０．００４６ｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（１．０ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。この反応物を、室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、不完全な反応を示し、さらに２．５当量のｍＣＰＢＡおよびＮａＨＣＯ３を加え、その反応物を、さらに一日攪拌した。その反応物を、２０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間さらに攪拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを有するシリカゲル（シリカゲル、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た（０．３ｇ，４０％）。Ｃ２２Ｈ２９Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３６９．２；実測値：３６９．４．
工程６．３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブタノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチルアセテート（０．２７ｇ、０．０００７３ｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の１．０Ｍの水酸化リチウムを加えた。この反応物を、室温で１時間、攪拌した。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗アルコール生成物を無色の油状物として得て（０．３ｇ）、これをさらに精製せずに次の工程で直接用いた。Ｃ２０Ｈ２６Ｏ２ＮａＳｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３４９．２；実測値：３４９．３．
工程７．３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブタノン
Ｎ２下でジクロロメタン（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）を滴下して加えた。完全に添加した後、この反応物を、１５分間攪拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の粗３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブタノール（０．２ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の溶液を、滴下して加え、この反応混合物を、４５分間、−７８℃で攪拌した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１５分間攪拌した。この反応物を、次いで、室温まで加温し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗ケトンを黄色の油状物として得て（０．２７ｇ）、これをさらに精製せずに次の工程において直接用いた。Ｃ２０Ｈ２５Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３２５．１２；実測値：３２５．３．
工程８．（３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチリデン）アセトニトリル
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに、０℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート（０．１９ｍＬ、０．００１２ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を室温まで加温し、３０分後に再び０℃まで冷却した。この反応混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブタノン（０．２５ｇ、０．０００７７ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温まで徐々に加温し、室温で２時間攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た（０．２ｇ）。Ｃ２２Ｈ２６ＮＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３４８．１実測値：３４８．３．
工程９．｛３−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
（３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチリデン）アセトニトリル（０．１５ｇ、０．０００４３ｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１４ｇ、０．０００４３ｍｏｌ）と合わせ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０６４ｍＬ、０．０００４３ｍｏｌ）を窒素下で加えた。この混合物を、一晩、５０℃まで加熱した。ＬＣＭＳは４２５．４のｍ／ｚでピークを示し、これは、脱シリル化反応がＭｉｃｈｅａｌ付加の間に同時に生じたことを示す。この反応物を、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２５．４．
工程１０．３−ヒドロキシ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
３−ヒドロキシ−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．０２０ｇ、０．００００４６ｍｏｌ）を、室温で３０分間、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）で処理し、蒸発乾固した。得られた残渣を、２時間、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）と混合した。この反応物を、濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ＝１０）で精製し、所望の生成物の２つの異性体を得た。第１のピーク保持時間０．７１４分、Ｃ１５Ｈ１５Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：２９５．１；実測値：２９５．３．第２のピーク保持時間０．７５０分、Ｃ１５Ｈ１５Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：２９５．１；実測値：２９５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
実施例５７．３−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
Figure 0005275371
 窒素入口管および攪拌バーを備えたテフロンボトルに含まれた、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．０１ｇ、０．００００３ｍｏｌ）（シス／トランス異性体の混合物）の溶液を、室温で、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（０．０３ｍＬ，０．０００２ｍｏｌ）で処理した。エタノール（０．００２ｍＬ、０．００００３ｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で週末にわたって攪拌した。この反応物を蒸発乾固し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）で精製し、２つの異性体の混合物を得た。Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：２９７．１；実測値：２９７．３．
実施例５８．３−メチル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
Figure 0005275371
 工程１．３−（ブロモメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の四臭化炭素（１．１ｇ、０．００３４ｍｏｌ）および３−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（１．０ｇ、０．００２３ｍｏｌ）の氷冷した混合物に、トリフェニルホスフィン（０．９０ｇ、０．００３４ｍｏｌ）を加え、その混合物を、この温度で３０分間攪拌した。得られた暗褐色の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、その後、水（５ｍＬ）を加え、この混合物を、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物を淡い黄色の固体として得た（１．０ｇ、８７％）。Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＮ６ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：５０１．１：実測値：５０１．３．
工程２．３−メチル−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
３−（ブロモメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．６５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）を、室温で、窒素下において、３時間、ＤＭＦ（５．２ｍＬ）（〜０．５Ｍ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．０９６ｇ、０．００２６ｍｏｌ）と反応させた。この反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物である、所望の生成物を、シス−およびトランス−異性体の混合物として得た。Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：４２３．２；実測値：４２３．４．
工程３．３−メチル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
アセトニトリル（８．０７ｍＬ、０．１５４ｍｏｌ）および水（０．７０ｍＬ、０．０３９ｍｏｌ）中の３−メチル−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の混合物に、テトラフルオロホウ酸リチウム（１．１０ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を１００℃で、５日間、還流まで加熱した。水（０．５９ｍＬ）中の７．２Ｍの酸化アンモニウムを、室温で、５分間にわたって少しずつ入れ、ｐＨを９〜１０に調節した。この反応混合物を２時間、室温で攪拌した。この反応物を、濾過し、濾液をアセトニトリル、水、およびＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）で精製し、保持時間１．０５７分で第１の異性体を得た。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：２９３．２；実測値：２９３．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ；ついで、保持時間１．１０７分で第２の異性体；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：２９３．２；実測値：２９３．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ．
実施例５９．３，３−ジメチル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
Figure 0005275371
 工程１．３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタン−１，１−ジイルビス（メチレン）ジメタンスルホナート
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．０６ｇ、０．０００１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．０００８ｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．０００４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を３０分間、室温で攪拌した。その反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物を白色の固体として得た（６０ｍｇ，７５％）。Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ７Ｓ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：６２５．２；実測値：６２５．３．
工程２．３，３−ジメチル−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
３−（シアノメチル）−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタン−１，１−ジイルビス（メチレン）ジメタンスルホナート（０．０６ｇ、０．０００１ｍｏｌ）を、６５℃で、窒素下において、２時間、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）（〜０．５Ｍ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．０００４ｍｏｌ）と反応させた。この反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：４３７．２；実測値：４３７．４．
工程３．３，３−ジメチル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
３，３−ジメチル−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．０２０ｇ、０．００００４６ｍｏｌ）を、室温で３０分、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）で処理し、次いで、蒸発乾固した。その残渣を、次いで、２時間、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）と振盪した。この反応物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３０７．２；実測値：３０７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
実施例６０．シス−およびトランス−３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
Figure 0005275371
 工程１．［２−ブロモ−１−（ブロモメチル）エトキシ］メチルベンゼン
１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン（２８ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）および臭化ベンジル（３９ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を、水銀（ＩＩ）クロリド（０．０４ｇ、０．０００２ｍｏｌ）と混合した。その混合物を１５５〜１６０℃までゆっくりと加熱し、一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、１００％ヘキサン）で精製して、透明な油状物として所望の生成物を得た（６３ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（５Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）ｐｐｍ．
工程２．（［３−（メチルスルフィニル）−３−（メチルチオ）シクロブチル］オキシメチル）ベンゼン
ヘキサン（１９ｍＬ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを、−１０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メタン（５．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液に滴下し、その混合物を３時間、撹拌した。得られた溶液に、３０分にわたって−７０℃で、［２−ブロモ−１−（ブロモメチル）エトキシ］メチルベンゼン（４．９ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、この温度で３時間、次いで室温で一晩、撹拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜５５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、褐色の油状物として所望の生成物を得た（２．４ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）２９３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（５Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
工程３．３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン
（［３−（メチルスルフィニル）−３−（メチルチオ）シクロブチル］オキシメチル）ベンゼン（２．４ｇ、０．００８９ｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、３５％過塩素酸（１．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。その反応混合物に固体のＮａＨＣＯ３およびＭｇＳＯ４を加え、しばらくの間撹拌した。不溶性の固体を濾過した。濾液を濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、１００％ジクロロメタン）で精製し、淡い黄色の油状物として所望の生成物（０．７ｇ）を得た。Ｃ１１Ｈ１３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：１７７．１．実測値：１７７．３．
工程４．［３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］アセトニトリル
テトラヒドロフラン（０．６８ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の１．００００Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物に、０℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート（０．１１ｍＬ、０．０００６８ｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温まで加温し、３０分後、再び０℃まで冷却した。その反応混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（０．１ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌し、室温まで加温した。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接用いた。
工程５．３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
アセトニトリル（５ｍＬ）中の［３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］アセトニトリル（０．１ｇ，０．０００５ｍｏｌ）および４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、０．０００３ｍｏｌ）の混合物に、窒素下で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０５ｍＬ、０．０００３ｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜５５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、シス−およびトランス−異性体の混合物として所望の生成物を得た。Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：５１５．３；実測値：５１５．４．
工程６．３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル
３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチルアセトニトリル（０．０２４ｇ、０．００００４６ｍｏｌ）を室温で３０分間、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）で処理し、次いで蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間、エチレンジアミン（０．２ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出する）で精製して、所望の生成物の２つの異性体を得た。第１のピーク保持時間１．４０６分；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３８５．２；実測値：３８５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３３（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．第２のピーク保持時間１．４７４分，Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：３８５．２；実測値：３８５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
実施例６１．｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルリン酸塩のラージスケールの調製
Figure 0005275371
 工程．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２）
ジエチルシアノメチルホスホナート（７４５ｇ、４．２０ｍｏｌ、１．２０当量）および無水ＴＨＦ（９Ｌ）を、サーモウェル、添加漏斗および窒素保護管を備えた４つ口フラスコに加えた。その溶液を−１４℃まで氷−メタノール浴で冷却し、ＴＨＦ（３．８５Ｌ、３．８５ｍｏｌ、１．１当量）中の１．０Ｍのｔ−ＢｕＯＫ溶液を、温度を−５℃未満に維持しながら２０分にわたって加えた。その混合物を−１０℃で３時間撹拌し、ＴＨＦ（２Ｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アゼチジノン（１、６００ｇ、３．５０ｍｏｌ）の溶液を、反応温度を−５℃未満に維持しながら、２時間にわたって加えた。その反応混合物を１時間にわたって−５〜−１０℃で撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温し、一晩、室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を、水（４．５Ｌ）および飽和ブライン（４．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×９Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を混合し、ブライン（６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン（４Ｌ）で希釈し、シリカゲル（１．５ｋｇ）に吸着させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３．５ｋｇ×２）（各カラムは、８Ｌのヘプタン、８Ｌの５％ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１２Ｌの１０％ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、４０Ｌの２５％ＡｃＯＥｔ／ヘプタンで溶出した）により精製し、白色固体として純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２、４１４．７ｇ、６７９．８ｇ理論値、６１％収率）を得た。２について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ）．
工程２．２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２、１０００ｇ、５．２ｍｏｌ）を、アセトニトリル（７Ｌ）および３Ｎ ＨＣｌ水溶液（７Ｌ）で希釈した。この得られた反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。反応が完全に完了したことをＴＬＣが示した場合、その反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣の固体をアセトニトリル（１２Ｌ）に懸濁し、５℃まで冷却した。ジイソプロピエチルアミン（２．７Ｌ、１５．６ｍｏｌ、３当量）を、温度を１５℃未満に維持しながら、ゆっくりと懸濁液に加えた。均一な溶液を５℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド（７３０ｍＬ、７．７３ｍｏｌ、１．５当量）を、反応温度を１５℃未満に維持しながら、１時間にわたって加えた。得られた溶液を室温までゆっくりと加温し、室温で一晩、撹拌した。さらなる量のエタンスルホニルクロリド（１００ｍｌ、１．０５ｍｏｌ、０．２当量）を加え、その反応混合物を、室温でさらに１２時間、撹拌した。反応が完了したとみなした後、その反応混合物を減圧下で約４Ｌの容積まで濃縮した。次いで、この溶液を５０Ｌの分液漏斗に入れ、ジクロロメタン（１０Ｌ）で希釈し、半分の飽和ブライン（１０Ｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でシリカゲル（１Ｋｇ）に吸着させた。次いで、その物質をシリカゲルカラム（２．５Ｋｇ）に負荷し、ヘプタン（４０Ｌ）中の２０％酢酸エチル、ヘプタン（８０Ｌ）中の４０％酢酸エチルおよび最終的にヘプタン（４０Ｌ）中の６０％酢酸エチルで溶出し、灰色がかった白色の固体として純粋な２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４、５６７ｇ、９６８．４ｇ理論値、５８．６％収率）を得た。４について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｔ，３Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ計算値．１８７．０５；実測値：１８７．１．
工程３．２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４）および２−（３−クロロ−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２、８２ｇ、０．４２ｍｏｌ）をＴＨＦ（８５０ｍＬ）に加え、得られた溶液を０℃まで冷却した後、１，４−ジオキサン（８５０ｍＬ、３．３８ｍｏｌ、８．０当量）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を、温度を５℃未満に維持しながら、１時間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温までゆっくりと加温し、１８時間、室温で撹拌した。その反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をさらに３時間、高真空下に置いた後、室温でＴＨＦ（９００ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８３ｍＬ、１．０６ｍｏｌ、２．５当量）で処理した。次いで、得られた溶液を０℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド（５６ｍＬ、０．５９ｍｏｌ、１．４当量）を、反応温度を５℃未満に維持しながら加えた。氷浴を除去し、反応物を１８時間、室温で撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣが示した場合、その反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル（１５０ｇ）に吸着させた。この混合物を、ヘプタン（４Ｌ）、ヘプタン（４Ｌ）中の１０％ＥｔＯＡｃ、ヘプタン（８Ｌ）中の２０％ＥｔＯＡｃ、ヘプタン（１２Ｌ）中の３０％ＥｔＯＡｃ、および最終的にヘプタン（１２Ｌ）中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、カラムクロマトグラフィー（１．５Ｋｇシリカゲル）により精製して、灰色がかった白色の固体の固体として２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４）および２−（３−クロロ−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４Ｂ）を得て（５８．１ｇ、６８％収率）、それが、化合物４および４Ｂの１つの混合物に対して約１つであることを見出した。４について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｔ，３Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ計算値．１８７．０５；実測値：１８７．１．４Ｂについて：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｔ，３Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ計算値．２２２．９；実測値：２２２．９．
工程４．２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（６）
アセトニトリル（６Ｌ）中の１つの混合物に対して約１つの以前の反応から得た２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４）および２−（３−クロロ−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４Ｂ）（４および４Ｂ、１８４ｇ、９１９ｍｏｌ、１．２当量）ならびに４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、２４１ｇ、７６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３０分にわたってＤＢＵ（１３７ｍＬ、９１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応が完了したとみなした場合、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を４０℃で、６Ｌの酢酸エチルおよび２Ｌのアセトニトリルに溶解し、溶液をブライン（３Ｌ）および水（１Ｌ）の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×１．６Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．６Ｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。トルエン（２Ｌ）を残渣に加え、共沸蒸留を減圧下で繰り返した。残渣をＭＴＢＥ（１．５Ｌ、メチルｔ−ブチルエーテル）で粉砕し、固体を濾過により回収した。褐色の固体を５０℃で酢酸エチル（３Ｌ）に完全に溶解し、その後、溶液を炭（３０ｇ）およびシリカゲル（３０ｇ）で処理した。得られた混合物を１時間、４５℃で撹拌し、その後、セライトで高温で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥ（３Ｌ）で粉砕した。固体を濾過により回収し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄した。次いで、その固体を７０℃で、イソプロパノール（８．８Ｌ）に完全に溶解し、得られた溶液を、一晩撹拌しながら、室温まで除々に冷却した。その固体を濾過により回収し、イソプロパノール（１．３Ｌ）およびヘプタン（２×４９０ｍＬ）で洗浄し、一晩、オーブン中で乾燥させて、灰色がかった白色の固体として２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（６、３２７ｇ、３８４．３ｇ理論値、８５％収率）を得た。６について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），３．１５（ｑ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ計算値．５０２．２０；実測値：５０２．３．
工程５．２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（７）
アセトニトリル（３Ｌ）および水（３００ｍＬ）中の２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（６、３２７ｇ、６５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＦ４（６１４ｇ、６．５５ｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた反応混合物を一晩、７５℃で撹拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、その後、水（２．２Ｌ）中の水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ、５７０ｍＬ）の溶液を、１０℃未満の温度を維持しながらゆっくりと加えた（ｐＨ９〜１０）。その混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したとみなした場合、水（１０Ｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間、激しく撹拌した。固体を濾過により回収し、水（６．７Ｌ）およびヘプタン（６．７Ｌ）で洗浄し、週末にわたって４５℃で真空オーブン中で乾燥させた。次いで、乾燥させた固体を、ジクロロメタン（１２Ｌ）中の２０％ＭｅＯＨに溶解し、ジクロロメタン溶液（１８Ｌ）中の２０％ＭｅＯＨで溶出する、１．３Ｋｇのシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった白色の固体として２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（７、２０４ｇ、２４３．３ｇ理論値、８３．８％収率）を得た。７について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｔ，３Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ計算値．３７２．１２；実測値：３７２．０．
工程６．２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルリン酸塩
アセトニトリル（５．１Ｌ）およびエタノール（１．６Ｌ）中の２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（７、２０４ｇ、５５０ｍｍｏｌ）の溶液に、７０℃で３０分にわたってゆっくりと、エタノール（８００ｍＬ）中のリン酸（６７．４ｇ、６８８ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液を加えた。得られた反応混合物を２時間、７０℃で撹拌し、その後、一晩撹拌しながら室温まで除々に冷却した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル（１６０ｍＬ）で洗浄し、６時間、４５℃で、真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体として２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルリン酸塩（２４０ｇ、２５８．２ｇ理論値、９３％収率）を得た。最終生成物について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｔ，３Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ計算値．３７２．１２；実測値：３７２．０．
実施例６２．４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３）
窒素入口、添加漏斗、サーモウェル、および機械的スターラーを備えたフラスコに、室温で４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、６００ｇ、３．９１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトイミド（ＤＭＡＣ、９．６Ｌ）を加えた。その混合物を氷／ブライン浴で０〜５℃まで冷却し、その後、固体の水素化ナトリウム（ＮａＨ、６０ｗｔ％、１７４ｇ、４．３５ｍｏｌ、１．１当量）を０〜５℃で数回に分けて加えた。その反応混合物は、１５分の間に暗い溶液に変わった。次いで、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（２、ＳＥＭ−Ｃｌ、７６３ｍＬ、４．３１ｍｏｌ、１．１当量）を、内部の反応温度が５℃を超えないように一定の速度で添加漏斗を介してゆっくりと加えた。次いで、その反応混合物を３０分間、０〜５℃で撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチした。次いで、その混合物を水（１２Ｌ）およびＭＴＢＥ（８Ｌ）で希釈した。２つの層が分離し、水層をＭＴＢＥ（８Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４Ｌ）およびブライン（４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をヘプタン（２Ｌ）に溶解し、濾過し、ヘプタン（６Ｌ）、９５％ヘプタン／酢酸エチル（１２Ｌ）、９０％ヘプタン／酢酸エチル（１０Ｌ）、および最終的に８０％ヘプタン／酢酸エチル（１０Ｌ）で溶出するシリカゲル（ＳｉＯ２、３．５Ｋｇ）カラムに負荷した。純粋な所望の生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、淡い黄色の油状物として４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３、９８７ｇ、１１０９．８ｇ理論値、８８．９％収率）を得て、それを室温で静置して、油状の固形物まで部分的に凝固させた。３について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．２４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１５１．３，１５０．８，１５０．７，１３１．５，１１６．９，９９．３，７２．９，６５．８，１７．１，−１．４８ｐｐｍ；Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３ＯＳｉ（ＭＷ２８３．８３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２８４／２８６（Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
Figure 0005275371
実施例６３．４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）
オーバーヘッドスターラー、冷却器、サーモウェル、および窒素入口を備えた反応器に、室温で、水（Ｈ２Ｏ、９．０Ｌ）、固体の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、４４６１ｇ、３２．２８ｍｏｌ、２．４２当量）、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３、３５９７ｇ、１２．６７ｍｏｌ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４、３５５０ｇ、１３．３４ｍｏｌ、１．０５当量）および１−ブタノール（２７Ｌ）を入れた。得られた反応混合物を、各回に窒素を戻して充填（ｂａｃｋｆｉｌｌｉｎｇ）し、３回脱気し、その後、室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、４６ｇ、０．０４０ｍｏｌ、０．００３当量）で処理した。得られた反応混合物を、１〜４時間、穏やかに還流（約９０℃）まで加熱した。ＨＰＬＣにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を室温まで除々に冷却し、その後、セライトベッドを通して濾過した。そのセライトベッドを酢酸エチル（２×２Ｌ）で洗浄し、その後、濾液および洗浄溶液を合わせた。２層が分離し、水層を酢酸エチル（１２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、粗４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６）を、さらに精製せずに、その後の酸により促進される脱保護反応の間、直接、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．２Ｌ）とともに反応器に戻して入れた。
反応器中のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．２Ｌ）中の上記で作製した粗４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６）の懸濁液に、室温で、水（Ｈ２Ｏ、２０．８Ｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液（１６．２Ｌ、４５．８９ｍｏｌ、３．４４当量）を入れた。得られた反応混合物を、２〜５時間、１６〜３０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ解析により反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を、室温で、３０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（４Ｌ、５０．４２ｍｏｌ、３．７８当量）で処理した。得られた反応混合物を、１〜２時間、室温で撹拌した。固体を濾過により回収し、水（２×５Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを、アセトニトリル（２１．６Ｌ）とともに反応器に戻して入れ、得られた懸濁液を、１〜２時間、穏やかに還流まで加熱した。次いで、透明な溶液を撹拌しながら除々に室温まで冷却し、冷却しながら固体を溶液から沈殿させた。その混合物をさらに１〜２時間、室温で撹拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル（２×３．５Ｌ）で洗浄し、４５〜５５℃にて減圧下で、一定の重量までオーブン中で乾燥させ、白色の結晶性固体として４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、３２８１．７ｇ、３９９６．８ｇ理論値、８２．１％収率）を得た（ＨＰＬＣにより９９．５領域％）。５について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．１３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５ＯＳｉ（ＭＷ，３１５．４５），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１６（Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
実施例６４．１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール塩酸塩（２３）
メタノール（ＭｅＯＨ、６Ｌ）中のジフェニルメタンアミン（２１、２７３７ｇ、１５．０ｍｏｌ、１．０４当量）の溶液を、室温で、添加漏斗から２−（クロロメチル）オキシラン（２２、１３３０ｇ、１４．５ｍｏｌ）で処理した。初期の添加の間、わずかの吸熱に気付いた。得られた反応混合物を３日間室温で攪拌し、その後、さらに３日間還流まで加熱した。ＴＬＣにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物をまず室温まで冷却し、次いで、氷浴中で０〜５℃に冷却した。固体を濾過により回収し、アセトン（４Ｌ）で洗浄し、第１の収穫物の所望の粗生成物を得た（２３、１５１６ｇ）。濾液を減圧下で濃縮し、得られた半固体をアセトン（１Ｌ）で希釈した。次いで、この固体を濾過により回収し、第２の収穫物の所望の粗生成物を得た（２３、２２１ｇ）。この粗生成物である、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール塩酸塩（２３、１７３７ｇ、３９９８．７ｇ理論値、４３．４％収率）は、さらに精製せずに次の反応で使用するのに十分に純粋であるとみなした。２３について：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ１２．２８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮＯ（２３の遊離塩基，Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ ＭＷ，２３９．３１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
Figure 0005275371
実施例６５．ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２４）
炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、５Ｌ）およびジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、５Ｌ）の１０％水溶液中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール塩酸塩（２３、６２５ｇ、２．２７ｍｏｌ）の懸濁液を、全ての固体が溶解するまで室温で攪拌した。２層が分離し、水層をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、この得られた２３の粗遊離塩基をＴＨＦ（６Ｌ）に溶解し、その溶液を大きなパールボンブ（Ｐａｒｒ ｂｏｍｂ）に入れた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ、５４５ｇ、２．５ｍｏｌ、１．１当量）および２０％炭素パラジウム（Ｐｄ）（１２５ｇ、５０％湿潤）を、そのパールボンブに加えた。その容器に水素ガス（Ｈ２）を３０ｐｓｉまで充填し、１８時間、室温で安定な水素雰囲気下で攪拌した（容器が３０ｐｓｉの圧力を維持するのに３回再充填した）。ＨＰＬＣにより反応が完了したとみなした場合（水素がこれ以上吸収されない場合）、その反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのセライトパッドをＴＨＦ（４Ｌ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、残渣を、最少量のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を含むＢｉｏｔａｇｅ１５０カラムに負荷した。そのカラムを、ヘプタン中の２０〜５０％酢酸エチルで溶出し、純粋な所望の生成物（２４）を含む画分を回収し、合わせた。溶媒を減圧下で除去し、無色の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２４、３５７ｇ、３９３．２ｇ理論値、９０．８％収率）を得て、それを真空下で室温で静置させて凝固させた。２４について：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ４．５６（ｍ１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
実施例６６．ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（７）
酢酸エチル（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２４、５０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。次いで、得られた溶液を、０〜５℃で、固体のＴＥＭＰＯ（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．０１１当量）および臭化カリウム（ＫＢｒ、３．９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、０．１１５当量）の水溶液（６０ｍＬ）で処理した。０〜５℃の間の反応温度を維持しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３、４５０ｍＬ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ＮａＣｌＯ、１０〜１３％有効塩素、４５０ｍＬ）を加えた。一旦、次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えると、反応混合物の色はすぐに変化した。さらなる量の次亜塩素酸ナトリウムを加えた場合、反応混合物の色は徐々に薄くなった。ＴＬＣにより、出発物質の全てが消費されたことを確認した場合、その反応混合物の色はもはや変化しなくなった。次いで、その反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５００ｍＬ）で希釈すると、２層が分離した。有機層を水（５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物である、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（７、４８ｇ、４９．４７ｇ理論値、９７％収率）を得て、それが十分に純粋であるとみなし、さらに精製せずに次の反応に直接用いた。７について：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ４．６５（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
実施例６７．ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（９）
ジエチルシアノメチルホスホナート（８、７４５ｇ、４．２０ｍｏｌ、１．２０当量）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、９Ｌ）を、室温で、サーモウェル、添加漏斗および窒素保護チューブを備えた四つ口フラスコに加えた。その溶液を、−１４℃まで氷−メタノール浴で冷却し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３．８５Ｌ、３．８５ｍｏｌ、１．１当量）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）の１．０Ｍ溶液を、その反応温度を−５℃未満に維持しながら、２０分にわたって加えた。得られた反応混合物を−１０℃で３時間、撹拌し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２Ｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アゼチジノン（７、６００ｇ、３．５０ｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−５℃未満に維持しながら、２時間にわたって加えた。その反応混合物を１時間にわたって−５〜−１０℃で撹拌し、次いで、室温までゆっくりと加温し、一晩、室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を、水（４．５Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、４．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２×９Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、４Ｌ）で希釈し、その後、シリカゲル（ＳｉＯ２、１．５Ｋｇ）に吸着させた。シリカゲルに吸着させた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３．５Ｋｇ、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出）により精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（９、４１４．７ｇ、６７９．８ｇ理論値、６１％収率）を得た。９について：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（ＭＷ，１９４．２３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２１７（Ｍ＋＋Ｎａ）．
Figure 0005275371
実施例６８．２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１１）
アセトニトリル（７Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（９、１０００ｇ、５．２ｍｏｌ）の溶液および３ＮのＨＣｌ水溶液（７Ｌ）を、室温で１８時間攪拌した。全ての出発物質（９）が消費したことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物を減圧下で濃縮して、乾燥させた。次いで、所望の粗脱保護生成物（１０）を含む残渣を、アセトニトリル（１２Ｌ）に懸濁し、得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３．１４Ｌ、１８．０３ｍｏｌ、３．５当量）を、内部温度を５℃未満に維持しながら、ゆっくりと加えた。得られた均一溶液を０℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド（ＥｔＳＯ２Ｃｌ、７３０ｍＬ、７．７３ｍｏｌ、１．５当量）を、内部温度を５℃未満に維持しながら、１時間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩、室温で攪拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物を、約２Ｌの容積まで減圧下で濃縮した。ロータリーエバポレーターの浴温度は、４５℃を超えないようにセットする。次いで、濃縮した残渣を、ジクロロメタン（ＣＨ２ＣＬ２、１０Ｌ）で希釈し、得られたジクロロメタン溶液を塩化ナトリウム水溶液（１０Ｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（ＣＨ２ＣＬ２、５Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、残渣を減圧下でシリカゲル（ＳｉＯ２、１Ｋｇ）に吸着させた。ロータリーエバポレーターの浴温度を、４５℃を超えないようにセットした。次いで、その物質をシリカゲルカラム（ＳｉＯ２、２．５Ｋｇ）に負荷し、ヘプタン中の２０〜６０％酢酸エチルで溶出して、灰色がかった白色の固体として２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１１、８８２ｇ、９６８．４ｇ理論値、９１％収率）を得た。１１について：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．４６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ（ＭＷ，１８６．２３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１８７（Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
実施例６９．２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１２）
方法Ａ．アセトニトリル（４．４Ｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、４４０ｇ、１．３９５ｍｏｌ）および２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１１、３１２．４ｇ、１．６８ｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、ＤＢＵ（２４９．８ｍＬ、１．６７ｍｏｌ、１．２当量）を滴下して、反応温度を１５〜２５℃に維持した。ＤＢＵの添加後、その反応混合物は均一になったが、３０分で沈殿物が現れた。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物を水（１１Ｌ）でクエンチした。得られた混合物をさらに３０分間、室温で攪拌し、次いで濾過した。固体のケーキを水（４Ｌ）、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で洗浄し、２４時間、３５℃で、真空オーブン中で乾燥させ、粗２−（１−エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１２、６８１ｇ、６９９．８ｇ理論値、９７．３％収率）を白色の固体として得て、それは、さらに精製せずに次の反応のために十分に純粋であるとみなした。１２について：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ３１Ｎ７Ｏ３ＳＳｉ（ＭＷ，５０１．６８），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５０２（Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
Figure 0005275371
実施例７０．２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１４）
方法Ａ．アセトニトリル（３．６Ｌ）および水（３６０ｍＬ）中の２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１２、４００ｇ、７９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、固体のテトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４、７４７．５ｇ、７．９７ｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた反応混合物を８０℃まで加温し、一晩、８０℃で攪拌した。第１段階の脱保護が完了し、ヒドロキシメチル中間体１３に相当するものが得られたことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物を室温、次いで０℃まで徐々に冷却した。水（２．７Ｌ）中の水酸化アンモニウム（２８〜３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液、６８０ｍＬ）の溶液を、内部温度を１０℃未満に維持しながら、ｐＨ９〜１０に調整するために反応混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を、一晩、室温で攪拌した。第２段階の脱保護が完了したことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物を水（１０Ｌ）に加え、得られた混合物を、３時間、室温で激しく攪拌した。固体を濾過により回収し、水（８Ｌ）およびヘプタン（８Ｌ）で洗浄し、週末にわたって３５℃で、対流式オーブン中で乾燥させた。その乾燥固体をジクロロメタン（１６Ｌ）中の２０％ＭｅＯＨに溶解し、その後、１．６Ｋｇのシリカゲル（ＳｉＯ２）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを、ジクロロメタン溶液（ＣＨ２ＣＬ２、１８Ｌ）中の２０％ＭｅＯＨで溶出して、灰色がかった白色の固体として２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１４、２３９．５ｇ、２９６．１ｇ理論値、８０．９％収率）を得た。１４について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ ＭＨｚ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ（ＭＷ，３７１．４２），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
実施例７１．２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルリン酸塩
アセトニトリル（１０．８６Ｌ）およびエタノール（３．７５Ｌ）中の２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１４、４７１．２ｇ、１２６８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、７０℃で５０分にわたって、エタノール（ＥｔＯＨ、１．６８Ｌ）中のリン酸（Ｈ３ＰＯ４、１９１．６ｇ、１６６１．７ｍｍｏｌ、１．３１当量）の８５％水溶液をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、一晩、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた湿ったケーキをエタノール（ＥｔＯＨ、７．０Ｌ）に懸濁し、その後、室温で、エタノール（ＥｔＯＨ、１．２３Ｌ）中のリン酸（Ｈ３ＰＯ４、９５．１ｇ、８２４．６ｍｍｏｌ、０．６５当量）の８５％水溶液で処理した。次いで、得られた反応混合物を還流まで加温し、１時間、還流で攪拌し、その後、室温までゆっくりと冷却し、室温で一晩、攪拌した。固体を濾過により回収し、エタノール（２Ｌ）およびヘプタン／エタノール（ｖ／ｖ ２／１、２．１Ｌ）で洗浄し、一晩、４０℃で真空オーブン中で乾燥させて、白色の結晶固体として２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルリン酸塩（５３４．８ｇ、５９５．５ｇ理論値、８９．８％収率）を得た。リン酸について：ｍｐ：１８７℃；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ７Ｏ６ＰＳについての元素分析，計算値：Ｃ，４０．９４；Ｈ，４．２９；Ｎ，２０．８９；Ｐ，６．６０；Ｓ，６．８３；実測値：Ｃ，４０．６５；Ｈ，４．２２；Ｎ，２０．７１；Ｐ，６．５３；Ｓ，６．９５；ＦＴＩＲ（νｍａｘ，ｃｍ−１）：３１２３（−ＣＨ−），２２５４（ＣＮ），１６２７および１４４１（複素環式芳香族化合物Ｃ＝Ｎ），１６００および１５５９（複素環式芳香族化合物Ｃ＝Ｃ），１３１２（−ＳＯ２−）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１．５Ｈｚ），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３，９．２Ｈｚ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３，９．２Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）δ１５２．３，１５０．９，１４９．４，１４０．０，１２９．７，１２７．１，１２２．２，１１６．８，１１３．１，１００．１，５８．６，５６．１，４３．３，２６．９，７．５ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ（遊離塩基，ＭＷ，３７１．４２），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
実施例７２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５）
アセトニトリル（４．９Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（９、４１７．２ｇ、２．１５ｍｏｌ、１．０５当量）および４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、６４５ｇ、２．０４ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＤＢＵ（３０．５ｍＬ、０．２０４ｍｏｌ、０．１当量）を滴下した。次いで、得られた反応混合物を、３時間、室温で攪拌した。約１時間後、透明な褐色の溶液を得た。出発物質が残存していないことをＬＣＭＳが示した場合、シリカゲル（ＳｉＯ２、１Ｋｇ）を加え、混合物を減圧下で濃縮乾燥した。次いで、所望の粗生成物（１５）を含むこの物質を、予め充填したシリカカラム（ＳｉＯ２、２．５Ｋｇ）に負荷し、そのカラムを６０〜８０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。純粋な所望の生成物（１５）を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、厚い油状物として所望の生成物を得て、次いで、それを、結晶化が起こるまで、室温で、ヘプタン中で攪拌した。固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５、１０１４．９ｇ、１０３９．７ｇ理論値、９７．６％収率）を得た。１５について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），−０．１２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２５Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓｉ（ＭＷ，５０９．６８），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋＋Ｈ）および５３２（Ｍ＋＋Ｎａ）．
Figure 0005275371
実施例７３．２−（３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１６）
ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、７Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５、３８９．６ｇ、０．７６５ｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジオキサン（４Ｍ、１．１５Ｌ、４．６ｍｏｌ、６．０当量）中の塩化水素（ＨＣｌ）の溶液を滴下した。得られた反応混合物を４８時間、室温で攪拌した。出発物質の全てが消費されたことをＬＣＭＳが示した場合、その反応混合物を、水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ４ＯＨ、約４％ｖ／ｖ、２．５Ｌ）を含む２２Ｌの分液漏斗に少しずつ移した。ガスが放出したが、漏斗を手で触れるまで冷却した。用心のために、角氷を定期的に加えた。全ての反応混合物を加えてから、攪拌を約１５分間継続した。水層のｐＨは１１付近であった。２層が分離し、有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、最小容積まで減圧下で濃縮した。ヘプタン（約３Ｌ）を残渣に加え、得られた懸濁液を、減圧下で濃縮乾燥し、橙色の油状物として粗２−（３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１６、２６８．２ｇ、３１３．３ｇ理論値、８５．６％収率）を得て、それを、さらに精製せずに次の反応のために直接用いた。粗１６について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），１．９（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），０．９９（ｔ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７ＯＳｉ（ＭＷ，４０９．５６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例７５．２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１２）
方法Ｂ．０〜５℃で、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、６．５Ｌ）中の粗２−（３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１６、４２３．７ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（１１０ｍＬ）中のエタンスルホニルクロリド（ＥｔＳＯ２Ｃｌ、１１７ｍＬ、１．２３ｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩、室温で攪拌した。出発物質が残存していないことをＬＣＭＳ解析が示した場合、その反応混合物を２２Ｌの分液漏斗に移し、水（４Ｌ）、ブライン（２Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３、２Ｌ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶出した。純粋な所望の生成物（１２）を含む画分を合わせ、最小容積まで減圧下で濃縮し、その後、室温で、ヘプタンで処理した。固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、白色の固体として２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１２、３９７ｇ、５１６．７ｇ理論値、７６．８％収率）を得て、それは、全ての同程度の局面において、方法Ａによって調製した物質と同一であることを見出した。１２について：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ３１Ｎ７Ｏ３ＳＳｉ（ＭＷ，５０１．６８），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５０２（Ｍ＋ ＋ Ｈ）．
Figure 0005275371
実施例７６．［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１９）
攪拌バー、隔壁、サーモカップル、５００ｍＬの添加漏斗および窒素入口を備えたオーブンで乾燥した３Ｌの４つ口丸底フラスコに、固体の水素化ナトリウム（ＮａＨ、鉱油中６０ｗｔ％、３２．８２ｇ、０．８２ｍｏｌ、１．２０当量）および無水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、５００ｍＬ、４．０ｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を０〜３℃まで冷却した。オーブンで乾燥した１Ｌの丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、１０５．０ｇ、０．６８４ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、７５０ｍＬ、７．２ｍｏｌ）を入れ、次いで、得られたスラリーを少量ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎ ｗｉｓｅ）、５〜１２℃で、３０分にわたって、大きな内径のカニューレを介してＤＭＥ中の水素化ナトリウムの懸濁液に加えた。得られた反応混合物は不均一であった。添加後、冷水浴を取り除き、混合物を室温で徐々に加温し、１時間、室温で攪拌した後、０℃〜５℃まで冷却した。次いで、ピバル酸クロロメチル（ピバロイルオキシメチルクロリド、ＰＯＭ−Ｃｌ、１１２ｍｌ、０．７５２ｍｏｌ、１．１当量）を、０〜５℃で攪拌しながら、３０分にわたって反応混合物に滴下した。ピバル酸クロロメチルの添加によりわずかに発熱し、反応温度は１４℃まで上昇した。ピバル酸クロロメチルの添加後、冷水浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、９０分間、室温で攪拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣにより確認した後、その反応混合物を水（１００ｍＬ）で注意深くクエンチし、粗ＰＯＭ保護クロロデアザプリン（１７）を含む、このクエンチした反応混合物を、さらにワークアップおよび精製せずに、次のＳｕｚｕｋｉカップリング反応に直接用いた。
上記で作製した粗ＰＯＭ保護クロロデアザプリン（１７）を含む、クエンチした反応混合物に、室温で、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４、２００ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．１０当量）および固体の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１８９ｇ、１．３７ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、１５分間、溶液に窒素ストリームを通過させることによって脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、７．９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．０１当量）で処理し、得られた反応混合物を、１０時間、還流（約８２℃）で加熱した。ＴＬＣ（１：１のヘキサン／酢酸エチル）およびＬＣＭＳにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２Ｌ）および水（１Ｌ）で希釈した。２層が分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、その後、減圧下で濃縮し、淡黄色の油状物として粗｛４−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１８）を得て、それを、さらに精製せずに次の脱保護反応において直接用いた。
ＴＨＦ（１Ｌ、１２．３ｍｏｌ）中の粗１８の溶液を、室温で、４ＮのＨＣＬ水溶液（５００ｍＬ）で処理した。次に、得られた反応混合物を、室温で５時間、攪拌した。反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を０〜５℃まで冷却し、その後、ｐＨを、１Ｍの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（２Ｌ）で９〜１０に調整した。次いで、その混合物を、減圧下で濃縮し、大部分のＴＨＦを除去して、得られた懸濁液を室温で２時間、攪拌した。固体を濾過により回収し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、灰色がかった白色の固体として［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１９、１５７．５ｇ、２０４．４３ｇ理論値、３段階について７７％収率）を得て、それは、さらに精製せずに次の反応をするのに十分に純粋（ＨＰＬＣにより９８領域％より大きい）であるとみなした。１９について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．２１（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７７．７４，１５２．３１，１５２．０９，１５１．９１，１３９．５２，１３０．３９，１２０．５１，１１３．９３，１０１．９１，６７．２６，３８．９８，２７．２６ｐｐｍ；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２（ＭＷ，２９９．３３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例７７．（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）中の［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１９、１０．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）および２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１１、６．２２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、反応温度を１５〜２５℃に維持するために、ＤＢＵ（２５４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を滴下した。ＤＢＵの添加後、その反応混合物は、９０分以内で均一になった。その反応混合物を室温で３時間、攪拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物を水（１２０ｍＬ）およびアセトニトリル（８０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、さらに３０分間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリルおよび水（２／３容量、２×２０ｍＬ）の混合物で洗浄し、２４時間、４０〜４５℃で真空オーブン中で乾燥させ、白色固体として粗（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０、１４．５ｇ、１６．２ｇ理論値、８９．５％収率）を得て、それは、さらに精製せずに次の反応のために十分に純粋（ＨＰＬＣにより９８．０％より大きい）であるとみなした。２０について：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ４Ｓ（ＭＷ，４８５．５６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４８６（Ｍ＋＋Ｈ）．
Figure 0005275371
実施例７８．２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１４）
方法Ｂ．メタノール（ＭｅＯＨ、５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２０ｍＬ）中の（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０、１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．１２当量）で処理し、得られた反応混合物を、２〜３時間、室温で攪拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物を、水（１０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）でクエンチし、室温でｐＨを７〜７．５に調整した。得られた混合物を３０分間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過により回収した。その固体を、アセトニトリルおよび水（２／３容量、２×４ｍＬ）の混合物で洗浄し、２４時間、４０〜４５℃で真空下で乾燥させ、灰色がかった白色の固体として粗２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１４、６５８ｍｇ、７６５ｍｇ理論値、８６％収率）を得て、それは、方法Ａによって調製した物質と同一であると見出した。粗１４について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ（ＭＷ，３７１．４２），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋＋Ｈ）．
方法Ｃ．代替として、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ ４０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０、１０．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２．５９ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６時間、４５〜５０℃で加熱した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍの塩酸水溶液（４１ｍＬ）を加えて、２５℃未満で、ｐＨを６〜７に調整した。酸の添加後、その混合物を、１時間、室温で攪拌し、沈殿物を濾過により単離した。湿ったケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空オーブン中で乾燥させ、灰色がかった白色の固体として粗２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１４、６．０ｇ、７．６５ｇ理論値、７８％収率）を得て、それは、方法Ａによって調製した物質と同一であると見出した。
実施例７９．｛１−（シクロプロピルスルホニル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（２５）
オーバーヘッドスターラー、窒素入口、隔壁およびサーモカップルを備えたオーブンで乾燥させた２Ｌの丸底フラスコに、室温で、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８００ｍＬ）、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（１６、３８．６ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２２．０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ、１．３４当量）を入れた。次いで、得られた溶液を０〜５℃まで冷却し、その後、０〜５℃で、シリンジによって８分にわたって少量ずつ、シクロプロパンスルホニルクロリド（１４．３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ、１．４２当量）を入れた。１０分後、氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで徐々に加温した。２２時間後に反応が完了したことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物を減圧下で濃縮し、約４００ｍＬの溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５００ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２０％の塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、３００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、琥珀色の油状物として粗生成物（２５）を得た。次いで、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％〜７０％酢酸エチル／へキサン勾配で溶出）により精製して、淡い黄色の油状物として｛１−（シクロプロピルスルホニル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（２５、３９．４ｇ、４８．４ｇ理論値、８１．４％収率）を得て、それを、真空下で室温で静置させて凝固させた。２５について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），−０．１２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ３ＳＳｉ（ＭＷ，５１３．６９），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋＋Ｈ）および５３６（Ｍ＋＋Ｎａ）．
Figure 0005275371
実施例８０．２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２７）
攪拌バー、冷却器、サーモカップルおよび窒素入口を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、室温で、｛１−（シクロプロピルスルホニル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（２５、１７．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５４ｍＬ）および水（２３．９ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を、室温で一度に、固体のテトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４、３２．６ｇ、３４１ｍｍｏｌ、１０．０当量）に入れた。得られた反応混合物を還流まで加熱し、２１時間、還流で攪拌した。対応するヒドロキシメチル中間体２６を産生する、脱保護反応の第１段階が完了したことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物を、徐々に室温まで冷却し、その後、溶液のｐＨを、室温で、２０％のＮＨ４ＯＨ水溶液（４５ｍＬ）で９〜１０に調整した。次いで、得られた反応混合物を、一晩、室温で攪拌した。第２段階の脱保護反応が完了したことをＨＰＬＣが示した場合、その反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのセライトパッドを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を、２０％の塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、２００ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２００ｍＬ）で希釈した。２層が分離し、水層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を１Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３、２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ）で逆抽出した。次いで、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体として粗生成物（２７）を得た。次いで、その粗固体をアセトニトリル（２００ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を、１５分間、６０℃まで加温し、その後、室温まで冷却し、６０分間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、第１の収穫物の所望の生成物（２７、６．９ｇ）を得た。次いで、合わせた濾液を濃縮し、黄色の固体を得て、それをアセトニトリル（１００ｍＬ）で処理し、３０分間、６０℃まで加温した。懸濁液を室温まで冷却し、６０分間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、第２の収穫物の所望の生成物（２７、３．０ｇ）を得た。次いで、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／アセトニトリル溶出）により精製し、第３の収穫物の所望の生成物（２７、１．４ｇ）を得た。この反応により、灰色がかった白色の固体として２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２７、１１．３ｇ、１３．０７ｇ理論値、８６．５％全収率）を得た。２７について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，２．３Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１．４Ｈｚ），４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ（ＭＷ，３８３．４３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例８１．２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルリン酸塩
攪拌バー、添加漏斗、窒素入口および冷却器を備えた１Ｌの丸底フラスコに、室温で、２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２７、１１．３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２７５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を７０℃まで加温し、その後、７０℃で３回に分けてエタノール（ＥｔＯＨ、１５０ｍＬ）を入れた。得られた均一の溶液を、オーバーヘッドスターラー、添加漏斗、窒素入口および冷却器を備えた無菌の１Ｌの丸底フラスコ中に濾過した。次いで、その混合物を６７℃まで加温し、再び、均一な溶液を生成した。次いで、エタノール（ＥｔＯＨ、３０ｍＬ）中のリン酸（Ｈ３ＰＯ４、３．０３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、６７℃で１０分にわたって上記の溶液に滴下した。リン酸エタノール溶液の添加が終わった後、その溶液をさらに均一に攪拌した。得られた反応混合物を、１０分間、６７℃で攪拌し、その後、室温まで徐々に冷却し、１９時間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを高真空下で部分的に乾燥させ、次いで、７５℃の真空オーブンに移し、一定の重量まで乾燥させて、白色の固体として２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルホスフェート（１２．０ｇ、１４．２ｇ理論値、８４．５％収率）を得た。リン酸について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ），４．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１５２．９，１５１．６，１５０．０，１４０．６，１３０．３，１２７．７，１２２．９，１１７．３，１１３．８，１００．７，５９．７，５７．１，２７．６，２５．４，４．９ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ２０Ｎ７Ｏ６ＰＳ（ＭＷ，４８１．４２；遊離塩基についてＣ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ，ＭＷ，３８３．４３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例８２：｛１−（エチルスルホニル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
Figure 0005275371
 工程１．４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中の４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）（ＷＯ ２００７／０７０５１４、実施例．６５のように調製した）および［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（１０．４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．３６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間、窒素ストリームでパージすることにより脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、９時間、還流まで加熱した。カップリング反応が進行するにつれて、ＴＩＰＳ保護基もまたゆっくりと除去した。溶媒を回転蒸発により除去し、生成物を、ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルからの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（７ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１５．２．
工程２．
アセトニトリル（１ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１００ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）および［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（０．１１８ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、実施例６８のように調製した）の溶液を、１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、４時間、攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配し、次いで、さらに２回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、一晩、２５％のＴＦＡ／ＤＣＭ（８ｍＬ）で攪拌した。溶媒を蒸発させた。次いで、生成物を、メタノール（５ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．３ｍＬ）で攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含むメタノールおよび水の勾配で溶出する）を使用して、生成物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７１．１．
実施例８３：４−｛１−［１−（エチルスルホニル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005275371
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［フルオロ（フェニルスルホニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中のフルオロメチルフェニルスルホン（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびクロロリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、ジエチルエーテル（０．４１５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、テトラヒドロフラン（６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）中の１．０００Ｍのヘキサメチルジシラザンリチウムを滴下した。混合物を１時間、−７８℃で攪拌した後、テトラヒドロフラン（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（０．３７８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を周囲温度まで加温し、室温で２時間、攪拌した。その反応物を、ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウムの氷冷した混合物に注いだ。有機層が分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の生成物（５６０ｍｇ、７７．５％）を得た。Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ４ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５０．１；実測値（Ｍ＋Ｎａ）３５０．３．
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−［フルオロ（フェニルスルホニル）メチル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル中（６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−［フルオロ（フェニルスルホニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１８２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間、室温で攪拌した。蒸発乾固した後、残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の生成物（８２０ｍｇ、１００％）を得た。Ｃ３０Ｈ４０ＦＮ６Ｏ５ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６４３．３；実測値：６４３．４．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ）δ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４５．６Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．７３〜４．５８（３Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．０７（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ−１８１．８４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ）ｐｐｍ．
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
メタノール（７．５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［フルオロ（フェニルスルホニル）メチル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３１２ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二ナトリウム（１．３８ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、−２０℃、窒素下で、ナトリウム水銀アマルガム（２．１７ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１時間、−２０〜０℃で攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。その混合物をセライトで濾過し、回収した固体を硫黄元素の粉末で処理し、残っている水銀を破壊した。濾液層が分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の生成物（１２０ｍｇ、４９．２％）を得た。Ｃ２４Ｈ３６ＦＮ６Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０３．３；実測値：５０３．２．
工程４．４−｛１−［１−（エチルスルホニル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を、１時間、室温で、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中の４．００Ｍの塩化水素で処理し、次いで、減圧下で蒸発乾固した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０３．４。アセトニトリル（４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の得られた粗ＨＣｌ塩に、トリエチルアミン（０．０９９８ｍＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）、続いて、エタンスルホニルクロリド（０．０３１７ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３０分間、室温で攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、その混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を次の工程に直接用いた。Ｃ２１Ｈ３２ＦＮ６Ｏ３ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９５．２；実測値：４９５．４．
工程５．４−｛１−［１−（エチルスルホニル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−｛１−［１−（エチルスルホニル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、３０分間、室温で、２ｍＬのＴＦＡで処理した。その反応混合物を蒸発乾固した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９５．３。得られた残渣を３ｍＬのメタノールに溶解し、３０分間、室温で、エチレンジアミン（０．０８１１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．２％ＴＦＡを含むアセトン／水の勾配で溶出する）で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６５．１；実測値：３６５．３．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０および２．７Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ−７４．９８（３Ｆ，ｓ），−２２５．５６（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ）ｐｐｍ．
実施例Ａ：インビトロでのＪＡＫキナーゼアッセイ
本明細書の化合物を、Ｐａｒｋら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，２６９，９４−１０４に記載されるインビトロアッセイに従って、ＪＡＫ標的の阻害活性について試験した。Ｎ末端Ｈｉｓ標識を有するヒトＪＡＫ１（ａ．ａ．８３７−１１４２）、ＪＡＫ２（ａ．ａ．８２８−１１３２）およびＪＡＫ３（ａ．ａ．７８１−１１２４）の触媒ドメインを、昆虫細胞においてバキュロウイルスを用いて発現させ、精製した。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化反応を測定することによってアッセイした。リン酸化ペプチドを、均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって検出した。化合物のＩＣ５０を、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、および０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）ＢＳＡを有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．８）緩衝液中に酵素、ＡＴＰおよび５００ｎＭペプチドを含む反応において各キナーゼについて測定した。反応中のＡＴＰ濃度は、Ｊａｋ１について９０μＭ、Ｊａｋ２について３０μＭおよびＪａｋ３について３μＭであった。反応を、室温で１時間、実施し、次いで、アッセイ緩衝液中の２０μＬの４５ｍＭ ＥＤＴＡ、３００ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ、６ｎＭ Ｅｕ−Ｐｙ２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で停止した。ユーロピウム標識した抗体に対する結合が４０分で起こり、ＨＴＲＦ信号を、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で測定した。実施例１〜６０、８２および８３の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のうちの少なくとも１つに関して６０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することを見出した。
実施例Ｂ：細胞アッセイ
本明細書に記載の１つ以上の化合物を、以下の細胞アッセイのうちの少なくとも１つに従って、ＪＡＫ標的の阻害活性について試験した。
増殖のために、サイトカインおよびそれによってＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル変換に依存する癌細胞株を、ＲＰＭＩ １６４０、１０％ ＦＢＳ、および１ｎＧ／ｍＬの適切なサイトカイン中に１つのウェル（９６ウェルプレートフォーマット）あたり６０００個の細胞で入れた。化合物を、ＤＭＳＯ／培地（最終濃度０．２％ ＤＭＳＯ）中の細胞に加え、３７℃、５％ ＣＯ２で７２時間、インキュベートした。細胞生存に対する化合物の効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、続いて、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）定量を用いてアッセイした。化合物の潜在的なオフターゲットの効果を、同じアッセイの読み取りで非ＪＡＫ駆動細胞株を用いて並行に測定した。全ての実験を２連で実施した。
上記の細胞株はまた、ＪＡＫキナーゼのリン酸化反応またはＳＴＡＴタンパク質、Ａｋｔ、Ｓｈｐ２もしくはＥｒｋなどの潜在的な下流の基質に対する化合物の効果を試験するために用いることができる。これらの実験を、一晩のサイトカイン飢餓、その後の化合物との簡単なプレインキュベーション（２時間未満）、および約１時間未満のサイトカイン刺激後に実施できる。次いで、タンパク質を細胞から抽出し、リン酸化タンパク質と全タンパク質とを識別できる抗体を用いてウェスタンブロッティングまたはＥＬＩＳＡを含む当該分野において周知の技術によって分析した。これらの実験は、腫瘍細胞生存生物学または炎症性疾患のメディエーターに対する化合物の活性を調べるために、正常または癌細胞を利用できる。例えば、後者に関して、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３またはＩＦＮなどのサイトカインは、ＳＴＡＴタンパク質のリン酸化反応および潜在的に転写プロファイル（アレイまたはｑＰＣＲ技術によりアッセイされる）あるいはＩＬ−１７などのタンパク質の産生および／または分泌を生じるＪＡＫ活性化を刺激するために使用できる。これらのサイトカインにより媒介される効果を阻害する化合物の能力は、当業者に周知の技術を用いて測定できる。
本明細書に記載される化合物はまた、変異ＪＡＫに対するそれらの有効性および活性を評価するように設計された細胞モデルで試験でき、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異体が骨髄増殖性障害において見出された。これらの実験はしばしば、血液学的系統のサイトカイン依存性細胞（例えばＢａＦ／３）を利用し、その中に野生型または変異型ＪＡＫキナーゼが異所的に発現される（Ｊａｍｅｓ，Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ４３４：１１４４−１１４８；Ｓｔａｅｒｋ，Ｊ．ら，ＪＢＣ ２８０：４１８９３−４１８９９）。エンドポイントは、細胞生存、増殖およびリン酸化ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、Ａｋｔ、またはＥｒｋタンパク質に対する化合物の効果を含む。
本明細書に記載される特定の化合物は、Ｔ細胞増殖を阻害するそれらの活性について評価されているか、または評価できる。そのようなアッセイは、第２のサイトカイン（すなわちＪＡＫ）により引き起こされる増殖アッセイおよびまた、免疫抑制または免疫活性化の阻害の単純化したアッセイとみなされ得る。以下は、このような実験がどのように実施され得るかの簡単な概略である。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ分離法を用いてヒトの全血液試料から調製し、Ｔ細胞（分画２０００）を、水簸によってＰＢＭＣから得ることができる。新たに単離されたヒトＴ細胞を、３７℃で２日間まで、２×１０６細胞／ｍｌの密度で、培地（１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ １６４０）中に維持することができる。ＩＬ−２で刺激した細胞増殖分析に関して、Ｔ細胞をまず、７２時間、１０μｇ／ｍＬの最終濃度で、フィトヘマグルチン（ＰＨＡ）で処理した。ＰＢＳで一度洗浄後、６０００個の細胞／ウェルを９６ウェルプレートに入れ、１００Ｕ／ｍＬのヒトＩＬ−２（ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ；Ｒｅｈｏｖｏｔ，Ｉｓｒａｅｌ）の存在下の培地中で異なる濃度で化合物を用いて処理した。そのプレートを７２時間、３７℃でインキュベートし、増殖指数を、製造者が指示したプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ試薬を用いて評価する。
実施例Ｃ：インビトロでの抗腫瘍効果
本明細書に記載される化合物は、免疫力が低下したマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片モデルで評価できる。例えば、ＩＮＡ−６形質細胞腫細胞株の腫瘍形成変異体を、ＳＣＩＤマウスの皮膚に接種するために使用することができる（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｒ．ら，Ｈｅｍａｔｏｌ Ｊ．２：４２−５３，２００１）。次いで、腫瘍形成動物を、薬物またはビヒクル処置群にランダム化することができ、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内、または埋め込み型ポンプを用いる持続注入を含む任意の数の通常の経路によって投与できる。腫瘍増殖を、カリパスを用いて時間にわたって追跡する。さらに、腫瘍試料を、ＪＡＫ活性および下流のシグナル伝達経路に対する化合物の効果を評価するために、上記（実施例Ｂ）の解析のための処置の開始後、任意の時間に収集できる。さらに、化合物の選択性を、Ｋ５６２腫瘍モデルなどの他の公知のキナーゼ（例えばＢｃｒ−Ａｂｌ）によって引き起こされる異種移植腫瘍モデルを用いて評価できる。
実施例Ｄ：マウス皮膚接触遅延過敏性反応試験
本明細書に記載される化合物はまた、Ｔ細胞により引き起こされるマウス遅延過敏性試験モデルにおいて（ＪＡＫ標的を阻害する）それらの効果のために試験できる。マウス皮膚接触遅延型過敏性（ＤＴＨ）反応は、臨床的接触皮膚炎、および乾癬などの他の皮膚のＴリンパ球媒介性免疫障害の有効なモデルであるとみなされている（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．１９９８ Ｊａｎ；１９（１）：３７−４４）。マウスのＤＴＨは、免疫浸潤、炎症サイトカインの増加を伴うこと、およびケラチノサイト過剰増殖を含む、乾癬を有する複数の特徴を共有する。さらに、臨床において乾癬を処置する有効な薬剤の多くのクラスの薬剤もまた、マウスにおけるＤＴＨ反応の効果的な阻害剤である（Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ．１９９３ Ｊａｎ；３８（１−２）：１１６−２１）。
０および１日に、Ｂａｌｂ／ｃマウスを、抗原２，４，ジニトロ−フルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）を用いてそれらの剃毛した腹部に対する局所適用で感作させた。５日に、耳を、技術者用マイクロメーターを用いて厚さについて測定する。この測定を記録し、ベースラインとして用いる。次いで、動物の耳の両方を、０．２％の濃度で、全２０μＬ（耳介内に１０μＬおよび耳介外に１０μＬ）のＤＮＦＢの局所適用により抗原投与（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）した。抗原投与後、２４〜７２時間で、耳を再び測定する。試験化合物での処置を、感作および抗原投与段階（１日〜７日）にわたって、またはその前に、および抗原投与段階（通常４日〜７日の昼）にわたって与えた。試験化合物（異なる濃度で）の処置を、全身または局所的（耳に対する処置の局所適用）のいずれかで投与した。試験化合物の有効性は、処置をしていない状況と比較した耳の膨張の減少により示される。２０％以上の減少を引き起こす化合物を有効であるとみなした。一部の実験において、マウスは抗原投与したが、感作しなかった（ネガティブコントロール）
試験化合物の阻害効果（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化を阻害すること）は、免疫組織化学的分析により確認できる。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化は、機能的転写因子の形成および転座を生じる。さらに、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増加した増殖もまた、調査され、定量化され得る耳における特有の発現プロファイルの変化を提供するはずである。ホルマリンで固定され、パラフィンを包埋した耳の断片（ＤＴＨモデルでの抗原投与段階後に収集した）を、リン酸化ＳＴＡＴ３（クローン５８Ｅ１２、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と特異的に相互作用する抗体を用いて免疫組織化学的分析に供する。マウスの耳を、比較のためにＤＴＨモデルにおいて、試験化合物、ビヒクル、またはデキサメタゾン（乾癬のための臨床的に効果のある処置）で処置するか、あるいは、いかなる処置もしない。試験化合物およびデキサメタゾンは、定性的および定量的の両方で同様の転写の変化を生じ得、その試験化合物およびデキサメタゾンの両方は、浸潤細胞の数を減少させ得る。試験化合物の全身投与および局所投与の両方は、阻害効果、すなわち、浸潤細胞の数の減少および転写の変化の阻害を生じ得る。
実施例Ｅ：インビボでの抗炎症活性
本明細書に記載される化合物は、単一または複合的な炎症性反応を複製するように設計されるげっ歯動物または非げっ歯動物において評価できる。例えば、関節炎のげっ歯モデルを、予防的または治療的に投与された化合物の治療効果を評価するために使用することができる。これらのモデルとしては、限定されないが、マウスまたはラットのコラーゲン誘導関節炎、ラットのアジュバント誘導関節炎、およびコラーゲン抗体誘導関節炎が挙げられる。限定されないが、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜網膜炎、甲状腺炎、筋無力症、免疫グロブリンネフロパシー、心筋炎、気道感作（喘息）、狼瘡または結腸炎を含む、自己免疫疾患もまた、本明細書に記載される化合物の治療効果を評価するために使用できる。これらのモデルは、研究機関において十分に確立されており、当業者に周知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ３．，Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｗｉｌｅｙ Ｐｒｅｓｓ．；Ｍｅｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｖｏｌ．２２５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｗｉｎｙａｒｄ，Ｐ．Ｇ．およびＷｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｄ．Ａ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００３）。
実施例Ｆ：ドライアイ、ブドウ膜炎、および結膜炎の治療についての動物モデル
化合物は、限定されないが、ウサギコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル（皮下または経皮）、Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍｎマウス涙腺モデル、または眼腺機能不全を生じる任意の多くの自発的げっ歯動物自己免疫モデル（例えば、ＮＯＤ−ＳＣＩＤ、ＭＲＬ／ｌｐｒ、またはＮＺＢ／ＮＺＷ）を含む、当業者に公知のドライアイの１つ以上の前臨床モデルにおいて評価できる（Ｂａｒａｂｉｎｏら，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４，７９，６１３−６２１およびＳｃｈｒａｄｅｒら，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｋａｒｇｅｒ ２００８，４１，２９８−３１２、その各々はその全体が本明細書に参照として援用される）。これらのモデルにおけるエンドポイントは、眼線および目（角膜など）ならびに場合により、古典的シルマー（Ｓｃｈｉｍｅｒ）テストまたは涙液産生を測定するその改変型（Ｂａｒａｂｉｎｏら）の組織病理学を含み得る。活性を、測定可能な疾患が存在する前または後に開始し得る複数の投与経路（例えば、全身または局所）を介して投与することにより、評価してもよい。
化合物は、当業者に公知のブドウ膜炎の１つ以上の前臨床モデルにおいて評価できる。これらには、限定されないが、実験的自己免疫ブドウ膜炎（ＥＡＵ）およびエンドトキシン誘導性ブドウ膜炎（ＥＩＵ）のモデルが含まれる。ＥＡＵ実験は、ウサギ、ラット、またはマウスにおいて実施されてもよく、受動免疫法または能動免疫法を含んでもよい。例えば、任意の数のレチナール抗原が、関連する免疫原に動物を感作させるために使用されてもよく、その後、動物が、同じ抗原で眼に抗原投与されてもよい。ＥＩＵモデルはより急性であり、致死未満用量でリポ多糖の局所または全身的投与を含む。ＥＩＵおよびＥＡＵモデルの両方のエンドポイントは、ｆｕｎｄｏｓｃｏｐｉｃ試験、とりわけ組織病理学を含んでもよい。これらのモデルは、Ｓｍｉｔｈら（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９８，７６，４９７−５１２、それはその全体が本明細書に参照として援用される）によって概説されている。活性は、複数の投与経路（例えば全身または局所）を介して投与することによって評価され、それは、測定可能な疾患が存在する前または後に開始してもよい。上記のいくつかのモデルはまた、強膜炎／上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎、または虹彩炎を発現させる場合があり、従って、これらの疾患の治療的処置のための化合物の効果的な活性を調査するのに有用である。
化合物はまた、当業者に公知の結膜炎の１つ以上の前臨床モデルにおいて評価できる。これらには、限定されないが、モルモット、ラット、またはマウスを利用するげっ歯動物モデルが含まれる。モルモットモデルとしては、オボアルブミンまたはブタクサなどの抗原での能動または受動免疫法および／または免疫抗原投与プロトコルを利用するものが含まれる（Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．ら，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００３，５８，１１０１−１１１３に概説されており、それは、その全体が本明細書に参照として援用される）。ラットおよびマウスモデルは、一般的な設計において、モルモットのものと同様である（同様にＧｒｏｎｅｂｅｒｇｎに概説されている）。活性を、複数の投与経路（例えば全身または局所）を介して投与することにより評価でき、これは、測定可能な疾患が存在する前または後に開始してもよい。このような研究についてのエンドポイントは、例えば、結膜などの眼組織の組織学的、免疫学的、生化学的、または分子的解析を含んでもよい。
実施例Ｇ：比較データ
以下の表３に、米国特許出願第２００７／０１３５４６１号に記載される他のＪＡＫ阻害剤と比較した実施例１の化合物についての有効性のデータを与える。
表３
Figure 0005275371
表３のＪＡＫ１およびＪＡＫ２のデータを、上記の実施例Ａに記載されるインビトロアッセイ方法を用いて得た。表３のＩＮＡ−６のデータを、上記の実施例Ｂの細胞アッセイ方法を用いて得て、使用した癌細胞はＩＮＡ−６細胞であった（Ｂｕｒｇｅｒら、Ｔｈｅ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００１），２，４２−５３）。比較１は、化合物｛１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロペンチル｝アセトニトリルに対応し；比較２は、化合物｛１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロペンチル｝アセトニトリルに対応し；比較３は、化合物３−｛１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロペンチル｝プロパンニトリルに対応し；比較４は、化合物｛１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝アセトニトリルに対応し；そして比較５は、化合物Ｎ’−シアノ−４−（シアノメチル）−４−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシミドアミドに対応する。
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の変更は、上述の詳細から当業者に明らかであろう。本出願に引用した各参考文献は、その全体が本明細書に参照として援用される。

Claims (18)

  1. ｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. ｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルリン酸塩。
  3. 請求項１または２に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
  4. 局所投与に好適な請求項３に記載の組成物。
  5. 請求項１または２に記載の化合物を含む、自己免疫疾患を処置するための薬剤。
  6. 前記自己免疫疾患が、皮膚疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、または自己免疫性甲状腺疾患である、請求項５に記載の薬剤。
  7. 前記自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、請求項６に記載の薬剤。
  8. 前記自己免疫疾患が皮膚疾患であり、そして皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚のかぶれ、皮膚の発疹、接触皮膚炎、またはアレルギー性接触感作である、請求項６に記載の薬剤。
  9. 請求項１または２に記載の化合物を含む、炎症性疾患を処置するための薬剤。
  10. 請求項１または２に記載の化合物を含む、癌を処置するための薬剤。
  11. 前記癌が、固形腫瘍、前立腺癌、腎癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病、膵臓癌、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項１０に記載の薬剤。
  12. 自己免疫疾患処置用の薬剤の製造のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
  13. 前記自己免疫疾患が、皮膚疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、または自己免疫性甲状腺疾患である、請求項１２に記載の使用。
  14. 前記自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、請求項１３に記載の使用。
  15. 前記自己免疫疾患が皮膚疾患であり、そして皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚のかぶれ、皮膚の発疹、接触皮膚炎、またはアレルギー性接触感作である、請求項１３に記載の使用。
  16. 炎症性疾患処置用の薬剤の製造のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
  17. 癌処置用の薬剤の製造のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
  18. 前記癌が、固形腫瘍、前立腺癌、腎癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病、膵臓癌、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項１７に記載の使用。
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