JP2019519498A - Ｈｄａｃ阻害剤とｐｄ−１阻害剤との組み合わせ療法 - Google Patents

Ｈｄａｃ阻害剤とｐｄ−１阻害剤との組み合わせ療法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、がん転移を低減および／または予防することを含む、がんを治療するのに有用なＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１阻害剤を含む組み合わせが提供される。この組み合わせはまた、ＰＤ−Ｌ１阻害剤でこれまでに治療されているがんを治療するのに有用である。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本発明は、２０１６年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／３３５，０４４号および２０１６年１２月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／４３６，３６１号の優先権を主張するものであり、これらは、全ての表、図、および特許請求の範囲を含めて、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、ＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１阻害剤の組み合わせ、ならびにがんの治療におけるこのような組み合わせの使用に関する。
がんは、世界的に罹患率および死亡率の重要な原因である。多くの異なるがん型の治療基準が長年にわたって大幅に改善されているが、現行の治療基準は、がんの治療を改善するための有効な治療の必要性を依然として満たしていない。細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、ならびにプログラム細胞死受容体−１（ＰＤ−１）およびそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫腫瘍剤の臨床使用は、多くのがん型の治療における治療基準にわたって改善をもたらしている。これらのチェックポイント阻害剤は、このようなある特定のがんにおいて改善された臨床応答を生成しているが、持続的な臨床応答は、約１０〜４５％の患者においてのみ起こる。さらに、かなりの数の腫瘍は、耐性であるか、または不応性になる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）などのエピジェネティック修飾因子は、いくつかの血液悪性腫瘍の治療に成功しているが、固形腫瘍に対する活性を示す前臨床データにもかかわらず、この結果は単独療法として臨床には移行していない。したがって、当該技術分野において、例えば、がんの治療のための組み合わせ療法を含む、新しい療法が必要とされている。本明細書に提供されるものは、当該技術分野におけるこれらおよび他の問題に対する解決策である。
本明細書において、とりわけ、ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）およびＰＤ−１阻害剤を含む組み合わせが提供される。この組み合わせには、式Ｉの化合物およびＰＤ−１阻害剤が含まれる。場合によっては、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１抗体である。
第１の態様では、治療有効量のＰＤ−１阻害剤および治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わせであり、
Figure 2019519498
 。
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環基である。Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルである。Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åである。Ｚは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である。Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。Ｒ４は、水素または−ＮＨ２である。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の他のものは、独立して、水素であるが、ただし、Ｒ４が水素である場合に、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミド（本明細書ではＨＢＩ−８０００と称する）またはチダミドである。
別の実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそのバリアントである。
さらに別の実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、抗体である。
さらに別の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択される。
別の態様では、本明細書に記載される組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む薬学的組成物がある。
さらに別の態様では、本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を含むキットがある。
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することによってがんを治療するための方法がある。
一実施形態において、本方法に含まれる組み合わせは、式Ｉの化合物およびＰＤ−１抗体を含む。ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０であり得る。
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を投与することによって、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの軽減を必要とする患者におけるそのレベルを軽減させるための方法がある。
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を投与することによって、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルの軽減を必要とする患者におけるそのレベルを軽減させるための方法がある。
別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を投与することによって、がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー（ＮＫ）の活性または細胞傷害性Ｔ細胞活性を増強するための方法がある。
別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を投与することによって、がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するための方法である。
さらに別の態様では、治療を必要とし、そのがんがＰＤ−Ｌ１阻害剤でこれまでに治療されたことがある対象に投与される、治療有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）およびＰＤ−１の組み合わせを使用して、疾患、障害を治療する、または例えばがんなどの疾患および障害の症状を緩和もしくは排除するための方法がある。
他の態様では、本明細書に開示される方法は、対象における原発性腫瘍の転移を低減または防止する。
本明細書に記載される方法は、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＰＤ−１阻害剤の組み合わせを投与することを含む。この実施形態の一態様では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つ以上の式Ｉの化合物である。この実施形態のいくつかの態様では、式Ｉの化合物は、以下の構造を有する：
Figure 2019519498
さらに別の態様では、式Ｉの化合物は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミドである。いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、約５ｍｇを超える量または約５〜５０ｍｇの量で投与される。
いくつかの態様では、ＰＤ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそのバリアントである。いくつかの態様では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２４、またはモノクローナル抗体などの抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０などのヒト抗体またはヒト化抗体を含む。いくつかの態様では、ＰＤ−１抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
いくつかの態様では、治療されるがんは、前立腺、皮膚、卵巣癌；心臓、胎盤、骨格筋、および肺を含む非リンパ様実質性臓器の癌；乳癌；マントル細胞リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、ＰＴＣＬ、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液癌、胸腺腫、および胸腺癌などの種々のリンパ腫を含む頭頸部癌；白血病；網膜の癌；食道の癌；多発性骨髄腫；メラノーマ；結腸直腸癌；肺癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；胆嚢癌；肝臓癌；甲状腺濾胞癌；胃癌；非小細胞肺癌；神経膠腫；尿路上皮癌；膀胱癌；前立腺癌；腎細胞癌；浸潤性腺管癌；ならびに多形性膠芽腫のうちの１つ以上である。
さらに他の態様では、ＨＤＡＣ阻害剤とＰＤ−１阻害剤の組み合わせを使用して転移を低減または予防するための方法であって、その組み合わせを、原発性腫瘍の治療より前に、同時に、その後に、またはそれらの組み合わせが投与される。原発性腫瘍の治療には、放射線、外科手術、化学療法、免疫療法、標的療法、ホルモン療法、幹細胞移植、凍結療法、レーザー療法、および精密医療のうちの１つ以上が含まれ得る。原発性腫瘍には、乳房、肺、膀胱、皮膚、腸、結腸、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、脳、胃、甲状腺、頭頸部、胃食道管、結合組織または他の非上皮組織、リンパ球、または子宮のがんが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、原発性腫瘍は、トリプルネガティブであり得る進行性転移性乳癌である乳癌である。いくつかの態様では、ＨＤＡＣｉを単独で使用して、その組み合わせを用いて治療する前に腫瘍を一定期間プライミングする。プライミングの期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、１週間超、２週間、２週間超、３週間、または３週間超であり得る。プライミングのいくつかの態様では、ＨＤＡＣｉは、その組み合わせを用いた治療の前に、２週間毎にまたは３週間毎に投与される。
さらなる態様では、本明細書の開示は、（ｉ）原発性腫瘍の転移を減少させるための使用；（ｉｉ）がんの再発を予防または遅延すること；（ｉｉｉ）疾患または腫瘍のない生存時間を延長すること；（ｉｖ）全生存期間を延長すること；（ｖ）治療の頻度を減少させること；（ｖｉ）がんの１つ以上の症状を軽減すること、および（ｖｉｉ）腫瘍負荷を減少させることのためのキットを含む。このキットには、ＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１阻害剤が含まれる。キットのいくつかの態様では、ＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１阻害剤は、別々の製剤を含む。いくつかの態様では、ＰＤ−１阻害剤およびＨＤＡＣｉは、異なる容器にある。キットには、投与のための使用説明書ならびに／または試薬および医療デバイスが含まれ得る。
別の態様では、本明細書の開示は、ＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１阻害剤の組み合わせを用いて原発性癌を有する対象を治療するための方法を提供し、その結果、以下のうちの１つ以上が生じる：（ｉ）腫瘍転移を低減または遅らせる；（ｉｉ）がんの再発を予防または遅延させる；（ｉｉｉ）疾患または腫瘍のない生存時間を延長する；（ｉｖ）全生存期間を増加させる；（ｖ）治療の頻度を減少させる；（ｖｉ）がんの１つ以上の症状または上記の組み合わせを緩和する；ならびに（ｖｉｉ）腫瘍負荷を減少させる。この方法のいくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤でこれまでに治療されたことがある。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様では、減少した転移は、副腎、脳、および／または脊髄、骨、肺、肝臓、および／または胸膜、胃腸管、腹膜、筋肉、リンパ節、および皮膚のうちの１つ以上の転移である。
本明細書に開示される方法のさらに他の態様では、転移を減少または予防するための方法であり、この組み合わせで治療される対象の原発性腫瘍または二次腫瘍が、乳房、肺、膀胱、皮膚、腸、結腸、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、肝臓、脳、胃、甲状腺、頭頸部、胃食道管、骨髄、リンパ球、結合組織または他の非上皮組織、および子宮のがんである。この方法のいくつかの態様では、がんは、トリプルネガティブの乳癌である。
本方法のいくつかの態様では、本方法は、対象へのＥ−セレクチン阻害剤、またはプレリキサホル、またはＥ−セレクチン阻害剤とプレリキサホルの組み合わせによる治療をさらに含む。本方法のいくつかの態様では、Ｅ−セレクチン阻害剤および／またはプレリキサホルは、ＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１の組み合わせより前に、同時に、またはその後に、またはその前に、同時に、もしくはその後の組み合わせで投与される。
本方法のいくつかの態様では、治療は、αｖインテグリン阻害剤、またはエタラシズマブ、インテツムマブ、もしくはアビツズマブを含む群からの抗体、またはαｖインテグリン阻害剤と、エタラシズマブ、エタラシズマブ、インテツムマブ、もしくはアビツズマブを含む群からの抗体との組み合わせで対象を治療することをさらに含む。この実施形態の他の態様では、治療は、対象をマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤で治療することをさらに含み、当該マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１阻害剤より前に、同時に、またはその後に、またはその前に、同時に、もしくはその後の組み合わせで投与される。
本明細書の実施例１に記載される研究に記載される研究における全ての群における時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ３、ｙ軸）を示す。
本明細書の実施例１に記載される研究における５０ｍｇ／ｋｇの化合物（ＨＢＩ−８０００）で処置したマウスにおける時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ３、ｙ軸）としての群の腫瘍増殖を示す。
は、本明細書の実施例１に記載される研究において試験した全ての群についての生存率（カプランマイヤー）を示す。
本明細書の実施例１に記載される研究において５０ｍｇ／ｋｇの化合物（ＨＢＩ−８０００）で処置したマウスの生存率（カプランマイヤー）を示す。
本明細書の実施例２に記載される研究における全ての群に時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ３、ｙ軸）としての群の腫瘍増殖を示す。
本明細書の実施例２に記載される研究において試験した全ての群についての生存率（カプランマイヤー）を示す。
本明細書の実施例２における各動物に対するエンドポイントを研究するまでの個々の時間を示す。
本明細書の実施例３に記載される研究における生存率（カプランマイヤー）を示す。
本明細書の実施例３における各動物に対するエンドポイントを研究するまでの個々の時間を示す。
本明細書の実施例４に記載される研究のための転移性肺病巣の数を示す。
全ての研究群における中央値腫瘍体積曲線を示す。
発明を実行するための形態
定義
全ての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学技術において知られている化学原子価の標準規則に従って構築される。描写された構造とその構造に与えられた名前との間に相違がある場合、描写された構造はより重視されるべきである。構造または構造の一部の立体化学が、示された構造または図示された構造の一部に示されていない場合、示された構造は、その可能な立体異性体の全てを包含するものとして解釈されるべきである。
本明細書に記載されたものと類似または等価な任意の方法、デバイス、および材料は、本発明の実施において使用することができる。以下の定義は、本明細書において頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするために提供され、本開示の範囲を限定するものではない。本明細書の用語の定義が複数ある場合は、特に断りのない限り、このセクションの定義が優先される。本明細書で使用される見出しは、組織的な目的のみのためであり、本明細書に記載される発明を決して限定するものではない。
「ＰＤ−１阻害剤」という用語は、ヒトＰＤ−１（例えば、マウス）のバリアント、アイソフォーム、種相同体、およびＰＤ−１を有する少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を含む、ＰＤ−１（例えば、プログラム細胞死１リガンド；ＰＤ−１（ＣＤ２７９）；ＧＩ：１４５５５９５１５）の活性または発現を低下させ、阻害し、遮断し、無効にする、または妨害する部分（例えば、化合物、核酸、ポリペプチド、抗体）を指す。ＰＤ−１阻害剤は、例えば、化合物、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、ならびにその断片またはバリアントなどの分子および巨大分子を含む。したがって、本明細書で使用されるＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１の活性または発現を拮抗する任意の部分を指す。ＰＤ−１阻害剤効力は、例えば、５０％の阻害剤濃度（最大阻害剤濃度の半分またはＩＣ５０）によって測定することができる。ＰＤ−１阻害剤は、本明細書に記載される例示的な化合物および組成物を含む。ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載されるモノクローナルまたはポリクローナル抗体であるＰＤ−１阻害剤を指す。
「ニボルマブ」、「ペンブロリズマブ」、「ピジリズマブ」、「ＡＭＰ−２２４」、「ＲＥＧＮ２８１０」、「ＰＤＲ００１」、「ＳＨＲ−１２１０」、「ＳＡＲ−４３９６８４」、および「ＭＥＤＩ０６８０」という用語は、当該技術分野で理解されているように、それらの単純かつ通常の意味に従って使用される。
「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、少なくとも２個以上のアミノ酸を含む任意の分子を指す。
「有効量」という用語は、記載された目的を達成する、またはそうでなければそれが投与される効果に達するのに十分である治療剤（例えば、本明細書に記載される組み合わせまたは本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性薬剤）の量を指す。有効量は、所与の疾患、障害、もしくは病態および／またはそれに関連する症状の進行、発生、再発、重症度および／または持続時間を低減および／または改善するのに十分であり得るか、またはポリペプチド（例えば、ＰＤ−１）の活性のレベルを低下させるのに十分であり得る。有効量は、「治療有効量」であり得、例えば、所与の疾患、障害、もしくは病態の進歩または進行の軽減または改善、所与の疾患、障害、もしくは病態の再発、発症、もしくは発病の軽減または改善などの治療的利益を提供する、および／または別の治療法の予防的もしくは治療的効果（複数可）を改善または増強するために十分な量を指す。本明細書に記載される組成物の治療有効量は、別の治療剤の治療効果を高めることができる。
「レジメン」という用語は、疾患、障害、または病態を治療するための１つ以上の治療剤（例えば、本明細書に記載される組み合わせまたは本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性薬剤）の投与を投与するおよびタイミングを決めるプロトコルを指す。レジメンは、当該技術分野で知られているように、有効な投与期間および休止期間を含み得る。有効な投与期間には、本明細書に記載される組み合わせおよび組成物の投与ならびにそのような組み合わせおよび組成物の有効性の持続時間が含まれる。本明細書に記載されるレジメンの休止期間には、化合物が積極的に投与されない期間が含まれ、場合によっては、そのような化合物の有効性が最小限であり得る期間も含まれる。本明細書に記載されるレジメンにおける有効な投与と休薬の組み合わせは、本明細書に記載される組み合わせおよび組成物の投与の効力および／または持続時間を増加させることができる。
「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」および「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、疾患、障害、もしくは病態、またはその１つ以上の症状の予防、治療、管理、および／または改善に使用することができる任意のプロトコル（複数可）、方法（複数可）、および／または薬剤（複数可）を指す。場合によっては、この用語は、本明細書に記載される抗癌剤などの他の活性剤を指す。「療法」および「療法」という用語は、抗ウイルス療法、抗細菌療法、抗真菌療法、抗癌療法、生物学的療法、支持療法、および／あるいは当業者、例えば医師などの医学の専門家に知られている疾患、障害、もしくは病態、またはその１つ以上の症状の治療、管理、予防、または改善に有用な他の療法を指す。
「患者」または「対象」という用語は、ヒト、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、類人猿、ヤギ、ヒツジ、ウシ、またはシカなどの哺乳動物を指す。一般に、本明細書に記載される患者はヒトである。
「阻害」、「阻害する」、「阻害している」という用語は、ポリペプチドの活性もしくは発現の低下、または疾患、障害、もしくは病態、またはそれらの症状の軽減もしくは改善を指す。ここで使用されるような阻害は、刺激を部分的または完全に遮断し、活性化を減少、防止、または遅延させるか、またはタンパク質もしくは酵素の活性を不活性化、脱感作、または下方制御することを含み得る。
本明細書に記載される抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであり得、異種、同種、もしくは同系の形態およびそれらの修飾されたバージョン（例えば、ヒト化またはキメラ）を含み得る。「抗体」とは、特定の分子抗原に結合することができ、２つの同一のポリペプチド鎖の対で構成され、免疫グロブリンクラスのポリペプチド内のＢ細胞のポリペプチド産物を意味することを意図しており、各対は、１つの重鎖（約５０〜７０ｋＤａ）および１つの軽鎖（約２５ｋＤａ）を有し、各鎖の各アミノ末端部分は、約１００〜約１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分は、定常領域を含む（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ（ｅｄ．）（１９９５）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ．、Ｋｕｂｙ（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。本明細書に記載される抗体によって結合することができる特定の分子抗原には、ＰＤ−１およびそのエピトープが含まれる。
「モノクローナル抗体（複数可）」という用語は、抗原の特定のエピトープと免疫反応することができる１つの種の抗原結合部位を含む抗体分子の集団を指し、「ポリクローナル抗体（複数可）」という用語は、特定の抗原と相互作用することができる複数の種の抗原結合部位を含む抗体分子の集団を指す。モノクローナル抗体は、典型的には、それが免疫反応する特定の抗原に対して単一の結合親和性を示す。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３−２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ−Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部もしくは全部またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生するための技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３、ＷＯ１９９６／３４０９６、ＷＯ１９９６／３３７３５、ＷＯ１９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５−２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、および同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎ ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２−８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、およびＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）を含む、様々な技術によって作製され得る。
本明細書中のモノクローナル抗体はまた、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同性である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）も含むが、鎖（複数可）の残りは、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列、およびそのような抗体の断片（それらが所望の生物学的活性を示す限り）に対応する配列と同一または相同性である（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｐｐ．６８５１−６８５５（１９８４））。「ヒト化抗体（複数可）」は、本明細書に記載されるキメラ抗体のサブセットとして考えられ得る。
「ヒト」という用語は、抗体またはその機能的断片（例えば、「ヒト化抗体（複数可）」）に関して使用される場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリンに対応するヒト可変領域またはその一部分を有する抗体またはその機能的断片を指す。このようなヒト生殖系列免疫グロブリン配列は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１−３２４２に記載されている。本発明の文脈におけるヒト抗体は、本明細書に記載されるＰＤ−１またはそのバリアントに結合する抗体を含み得る。
場合によっては、ヒト抗体は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体であり、および／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを用いて作製されている。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む当該技術分野で既知の様々な技術を用いて産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載される方法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，．２．：３６８−７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように修飾されているが、内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば免疫化されたゼノマウスに抗原を投与することにより調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ技術に関しては、米国特許第６，０７５，１８１号および同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体に関しては、例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）も参照されたい。
「ヒト化抗体」は、ヒト細胞によって作製され得る抗体により密接に類似するように改変された可変または可変および定常領域を有する非ヒト細胞によって作製された抗体を指す。例えば、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列中に見出されるアミノ酸を組み込むように非ヒト抗体アミノ酸配列を改変することによって。本発明のヒト化抗体は、例えば、ＣＤＲ中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発またはインビボでの体細胞突然変異によって導入された変異）を含むことができる。ヒト化抗体はまた、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むことができる。
非ヒト（例えばネズミ）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含む抗体である。一実施形態において、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性、および／または能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見出されない残基を含み得る。これらの改変は、結合親和性などの抗体性能をさらに改良するために行うことができる。一般に、ヒト化抗体は、実質的に全ての少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインを含み、超可変ループの全てまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域は、ヒトの免疫グロブリン配列のものであるが、ＦＲ領域は、抗体の性能、例えば結合親和性、異性化、免疫原性などを改善する１つ以上の個々のＦＲ残基置換を含むことができる。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的にはＨ鎖では６以下、Ｌ鎖では３以下である。ヒト化抗体は、任意に、ヒト免疫グロブリンであり得る免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含むこともできる。例示的な方法およびヒト化抗体には、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９（１９８８）、およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ．Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５−１０３８（１９９５）、Ｂｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）、ならびに米国特許第６，９８２，３２１号および同第７，０８７，４０９号によって記載されるものが含まれる。
「機能的断片」という用語は、抗体に関して使用される場合、その断片が由来する抗体として結合活性の一部または全てを保持する重鎖または軽鎖ポリペプチドを含む抗体の一部分を指す。そのよう機能的断片は、例えば、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ）２、Ｆ（ａｂ’）２、一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、およびミニボディを含むことができる。他の機能的断片は、例えば、そのような機能的断片が結合活性を保持する限り、重鎖または軽鎖ポリペプチド、可変領域ポリペプチド、またはＣＤＲポリペプチドもしくはその一部を含むことができる。そのような抗体結合断片は、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）、Ｍｙｅｒｓ（ｅｄ．），Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，２２：１８９−２２４（１９９３）、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１７８：４９７−５１５（１９８９）、およびＤａｙ，Ｅ．Ｄ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９０）．Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９５に見出され記載され得る。
「重鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約５０〜７０ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は、約１２０〜１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域および定常領域を含むカルボキシ末端部分を含む。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、およびミュー（μ）領域と称される、５つの異なる種類のうちの１つであり得る。異なる重鎖はサイズが異なる：α、δ、およびγは約４５０個のアミノ酸を含むが、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を含む。軽鎖と組み合わせる場合、これらの異なる種類の重鎖は、５つの公知のクラスの抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを生じ、それぞれ、４つのサブクラスのＩｇＧ、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む。重鎖は、ヒト重鎖であり得る。
「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約１００〜約１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域、および定常領域を含むカルボキシ末端部分を含む。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づくラムダ（λ）のカッパ（κ）と称される２つの異なる種類がある。軽鎖アミノ酸配列は、当該分野で公知である。軽鎖は、ヒト軽鎖であり得る。
「可変ドメイン」または「可変領域」という用語は、軽鎖または重鎖のアミノ末端に一般に位置し、重鎖では約１２０〜１３０アミノ酸、軽鎖では約１００〜１１０アミノ酸の長さを有する、抗体の軽鎖または重鎖の一部を指し、それぞれの特定の抗体のその特定の抗原に対する結合および特異性に使用される。可変ドメインは、異なる抗体間で配列が大きく異なっていてもよい。配列の可変性はＣＤＲに集中しているが、可変ドメイン中の可変が少ない部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。軽鎖および重鎖のＣＤＲは、抗体と抗原との相互作用に主に関与する。本明細書で使用されるアミノ酸位置の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔのように、ＥＵインデックスに従う。（米国保健福祉省、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）第５版の改訂。可変領域は、ヒト可変領域であり得る。
ＣＤＲは、免疫グロブリン（Ｉｇまたは抗体）ＶＨβ−シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２、またはＨ３）のうちの１つ、または抗体ＶＬβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３）のうちの１つを指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に点在する可変領域配列である。ＣＤＲ領域は当業者に公知であり、例えば、Ｋａｂａｔが、抗体可変（Ｖ）ドメイン内の最も超可変性の領域であると定義している（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６（１９７７）、Ｋａｂａｔ，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５（１９７８））。ＣＤＲ領域配列はまた、保存されたβシートフレームワークの一部ではなく、したがって異なる立体配座に適合することができる残基としてＣｈｏｔｈｉａによって構造的に定義されている（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。両方の用語は、当該分野において十分に認識されている。カノニカル抗体可変ドメイン内のＣＤＲの位置は、多数の構造の比較によって決定されている（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８（１９９７）、Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０：２６７−２７９（２０００））。超可変領域内の残基の数は異なる抗体で変化するので、カノニカル可変ドメイン番号付けスキームにおいて残基番号の隣にａ、ｂ、ｃなどでカノニカル位置に対する追加の残基が通常付番される（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，上記参照（１９９７））。そのような命名法は、当業者には同様に公知である。
例えば、Ｋａｂａｔ（超可変性）、Ｃｈｏｔｈｉａ（構造性）、またはＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６））の名称のいずれに従って定義されたＣＤＲを、以下の表１に示す。
表１：ＣＤＲの定義
Figure 2019519498
 １残基番号付けは、上記のＫａｂａｔらの命名法に従う
２残基番号付けは、上記のＣｈｏｔｈｉａらの命名法に従う
「がん」という用語は、調節されていない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における任意の生理学的状態を指す。本明細書に記載されるがんは、固形腫瘍および血液学的（血液）がんを含む。「血液学的癌」は、任意の血液由来癌を指し、例えば、骨髄腫、リンパ腫、および白血病を含む。「固形腫瘍」または「腫瘍」は、悪性または良性のいずれかの病変および新生細胞の増殖および増殖、ならびに異常な組織増殖をもたらす全ての前癌性および癌性の細胞および組織を指す。本明細書で使用される「新生物」は、異常な組織増殖をもたらす悪性または良性のいずれかの形態の調節不全または調節されていない細胞増殖を指す。
「治療している」または「治療」という用語は、軽減；寛解；症状を減少させる、もしくは患者がより耐容可能な傷害、病変、もしくは病態を生じさせること；変性もしくは衰退の速度を遅延させること；衰弱させることなく最終点を変性させること；または患者の身体的もしくは精神的健康を改善させることなどのような客観的または主観的パラメータを含む、疾患、病変または病態の進行、重症度、および／または持続時間の成功または改善の任意の指標を指す。
「増強する」という用語は、投与または接触前のタンパク質または細胞と比較して、本明細書に記載される組み合わせの投与またはそれとの接触後のタンパク質または細胞の機能または活性の増加または改善を指す。
「投与している」という用語は、経口、粘膜、局所、座薬、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、くも膜下腔内、鼻腔内、または皮下投与などの経路によって、本明細書に記載される組み合わせまたは組成物を対象に送達する行為を指す。非経口投与には、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が含まれる。投与は、一般に、疾患、障害、もしくは病態、またはその症状の発症後に起こるが、場合によっては、疾患、障害、もしくは病態、またはその症状（例えば、そのような疾患、障害、もしくは病態を起こす傾向がある患者に対する投与）の前に起こり得る。
「共投与」という用語は、２種以上の薬剤（例えば、本明細書に記載される組み合わせおよび本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性薬剤）の投与を指す。共投与のタイミングは、投与される組み合わせおよび組成物の一部に依存し、１つ以上の追加の治療、例えば化学療法、ホルモン療法、放射線療法、または免疫療法などの癌療法の投与と同時、直前または直後の投与を含み得る。本発明の化合物は、患者に単独で投与することもできるし、同時投与することもできる。共投与は、化合物を個別にまたは（１種を超える化合物または薬剤を）組み合わせて同時にまたは連続して投与することを含むことを意味する。したがって、調製物は、所望される場合、（例えば、代謝分解を減少させるために）他の活性物質と組み合わせることもできる。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載される特定のキナーゼを発現する細胞に関連する疾患を治療するのに有用であることが知られている他の活性薬剤、または単独では有効ではあり得ないが、活性剤の有効性の一因となり得る補助剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
「抗癌剤」という用語は、その通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の増殖または増殖を阻害する能力を有する組成物を指す。実施形態において、抗癌剤は化学療法剤である。実施形態において、抗癌剤は、がんを治療する方法において有用性を有する本明細書において特定される薬剤である。実施形態において、抗癌剤は、がんを治療するために、米国以外の国のＦＤＡまたは同様の規制当局によって承認された薬剤である。
「化学療法剤」または「化学療法剤」という用語は、その通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の増殖または増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。「化学療法」は、本明細書に記載される化学療法剤または抗癌剤の投与を含む療法またはレジメンを指す。
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを指す。
それ自体で、または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、不飽和をもたない直鎖（すなわち、非分枝鎖）または分岐鎖炭素鎖（または炭素）、またはこれらの組み合わせを指し、モノ−、ジ−、および多価ラジカルを含み得る。本明細書で定義されるアルキルは、その炭素原子の数によって示すことができる（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）。本明細書においてアルキルは、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４の長さを含むことができる。「ペルフルオロアルキル」は、アルキル鎖中の全ての水素がフルオロで置換されているアルキルを指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りに結合したアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４アルキル）を指す。例示的なアルコキシ基には、式−ＯＲ（式中、Ｒは分枝鎖または直鎖アルキルである）を有する基が含まれる。「ペルフルオロアルコキシ」部分は、アルキル鎖中の全ての水素がフルオロで置換されているアルコキシを指す。
「アミノアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がアミノ基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４アルキル）を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、窒素リンカー（−ＮＲ−）を介して分子の残りに結合したアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４アルキル）を指す。例示的なアルキルアミノ基には、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどが含まれる。
「アシル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、置換または非置換のアルキル、ハロアルキル、またはアミノ基である）を有する部分を指す。「アシルアミノ」という用語は、結合したアミノ基を有するアシル部分を指し、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノなどの部分を含む。
「アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）」という用語は、硫黄リンカー（−Ｓ−）を介して分子の残りに結合したアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４アルキル）を指す。例示的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどが挙げられる。
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和または不飽和であり、１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含む安定した３〜１５員の単環式基を指す。例示的な複素環としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキセタニル、アゼチジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
組成物
本明細書において、例えば、がんを含む様々な疾患、障害、およびそれらの症状を治療するのに有用な組み合わせ（例えば、併用療法および組成物）が提供される。本明細書に記載される組み合わせは、以下に記載されるような、式ＩのベンズアミドＨＤＡＣ阻害剤およびＰＤ−１阻害剤を含む。一態様では、治療有効量のＰＤ−１阻害剤および治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わせがあり、
Figure 2019519498
 式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素または−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である。
場合によっては、Ａは、フェニルであるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、または複素環式基で任意に置換されるフェニルである。Ａは、−Ｎ−、−Ｓ−、または−Ｏ−部分を含む複素環式基（例えば、５〜１０員の複素環式基）であり得る。場合によっては、Ａは、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル、テトラゾリル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、アゾカニル、またはアゾチニルなどの１個、２個、３個、４個、またはそれ以上の窒素ヘテロ原子を有する５〜１０員のＮ−複素環部分である。Ａは、飽和または不飽和５〜１０員Ｎ−複素環部分であり得る。場合によっては、Ａは、６員のＮ−ヘテロ環式部分、例えば、ピリジンである。
ある特定の実施形態において、Ｂはフェニルである。Ｂは、例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルなどの小さな部分で任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｂは、ハロゲンで置換されたフェニルである。他の実施形態において、Ｂは、電子供与基（ＥＤＧ）で置換されている。さらに他の実施形態において、Ｂは、電子求引基（ＥＷＧ）で置換されたフェニルである。さらに別の実施形態において、Ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたフェニルである。Ｂは、メチル、エチル、またはプロピルで置換されたフェニルであり得る。Ｂは、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシで置換されたフェニルであり得る。
場合によっては、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である。ある特定の実施形態において、Ｚは結合である。Ｚは、メチレン、エチレン、またはプロピレン部分であり得る。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である。
Ｒ１およびＲ２は、場合によっては、両方とも水素である。Ｒ１およびＲ２はともに、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり得、例えばＲ１およびＲ２はともに、メチル、エチル、またはプロピルであり得る。場合によっては、Ｒ１またはＲ２の一方が水素である場合、他方はＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である。Ｒ３は、水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
Ｒ４は、−ＮＨ２であり得る。場合によっては、Ｒ４は−ＮＨ２であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つはハロゲンである。Ｒ４が−ＮＨ２である場合、Ｘ２またはＸ３はハロゲンであり得る。一実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ２であり、Ｘ２はハロゲンである。このような場合、Ｘ２は、−Ｆであり得る。
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素であり、式中、Ｚは結合であり、Ｒ４は−ＮＨ２であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である。このような実施形態において、Ａは、上記の複素環式部分であり得、Ｂは、フェニルであり得る。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４は、ハロゲン（例えば、−Ｆ）または−ＮＨ２であり得る。
式Ｉの化合物は、米国特許第７，２４４，７５１号および同第７，５５０，４９０号に実質的に記載されている化合物であり得、その両方は、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミドである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下に示す式Ｉａを有する。
Figure 2019519498
本明細書に記載される式Ｉの化合物には、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な立体異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、共結晶、およびそれらの多形が含まれる。
場合によっては、この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇを超える量で存在する式Ｉ（例えば、Ｉａ）の化合物を含む。この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇを超える量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。ある特定の例において、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇを超える量で存在する。この組み合わせは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇを超える量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。
この組み合わせは、少なくとも約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で存在する化合物を含み得る。この組み合わせは、少なくとも約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。場合によっては、式Ｉの化合物は、少なくとも約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で存在する。この組み合わせは、少なくとも約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。
この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で存在する化合物を含み得る。この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。場合によっては、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で存在する。この組み合わせは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。
式Ｉの化合物は、患者の体重（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）に関して本明細書に記載される組み合わせで存在し得る。場合によっては、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇに相当する量で存在する。他の例において、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇに相当する量で存在する。
本明細書に記載される組み合わせにおいて有用なＰＤ−１阻害剤には、ＰＤ−１の活性または発現を阻害し、遮断し、無効にする、または妨害することができる任意の分子が含まれる。特に、ＰＤ−１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、二重特異性抗体、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはその機能断片もしくはバリアントであり得る。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、小分子化合物（例えば、約１０００Ｄａ未満の分子量を有する化合物）である。他の例では、本明細書に記載される組み合わせにおける有用なＰＤ−１阻害剤には、核酸およびポリペプチドが含まれる。ＰＤ−１阻害剤は、米国特許出願公開第２０１４／０２９４８９８号に例示されているようなポリペプチド（例えば、大環状ポリペプチド）であり得、これは、その全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、ＳｃＦｖ、またはその機能的断片である。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（ＧＳＫ）である。
ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ−１リガンドプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）の細胞外ドメインおよびヒトＩｇＧのＦｃ領域を含む組換え融合タンパク質である。ある特定のがんは、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用によって、一部分において、およびいかなる特定の理論にも拘束されることはなく、免疫系を回避し、抑制することができる。ＡＭＰ−２２４は、この相互作用を遮断するようであり、したがって、免疫抑制を克服するようである。
別の例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１抗体である。ＰＤ−１抗体は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体であり得る。ある特定の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体である。
ＰＤ−１抗体には、例えば、ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはキメラヒト化抗体などの本明細書に例示されているものを含むが、これらに限定されない、全ての既知のタイプの抗体およびその機能的断片が含まれる。
一実施形態において、ＰＤ−１抗体は、ヒト抗体である。別の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、マウス抗体である。さらに別の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、キメラ抗体である。さらに別の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、ヒト化抗体である。さらに別の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、キメラヒト化抗体である。ＰＤ−１抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、またはＭＥＤＩ０６８０であり得る。いくつかの実施形態において、２つ以上のＰＤ−１抗体は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせて投与される。
ＰＤ−１抗体は、ニボルマブであり得る。ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯとして市販されている）は、免疫賦活活性を有するＰＤ−１に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ニボルマブは、その同族リガンドによるＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１の活性化を阻害し、Ｔ細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞性免疫応答を生じる。
ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブであり得る。ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡとして市販されているＭＫ−３４７５）は、潜在的な免疫増強活性を有するヒト細胞表面受容体ＰＤ−１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ペンブロリズマブは、活性化Ｔ細胞の表面上に発現する阻害性シグナル伝達受容体であるＰＤ−１に結合し、その同族リガンドによるＰＤ−１への結合および活性化を阻害する。結合および活性の遮断は、腫瘍細胞に対するＴ細胞媒介免疫応答の活性化をもたらす。
ＰＤ−１抗体は、ピジリズマブであり得る。ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）は、免疫調節および抗腫瘍活性を有するヒトＰＤ−１に対するヒト化モノクローナル抗体である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ピジリズマブは、受容体ＰＤ−１とそのリガンドとの相互作用を遮断し、リンパ球、主にエフェクター／メモリＴ細胞におけるアポトーシス過程の減弱およびＮＫ細胞の抗腫瘍活性の増強をもたらす。
ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０であり得る。ＲＥＧＮ２８１０は、潜在的な免疫チェックポイント阻害および抗新生物活性を有するＰＤ−１に対するヒトモノクローナル抗体である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ＲＥＧＮ２８１０は、ＰＤ−１に結合し、その同族リガンドへの結合を阻害し、その下流のシグナル伝達経路の活性化を妨げる。これは、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化を介して免疫機能を回復させることができる。
ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１であり得る。ＰＤＲ００１は、免疫チェックポイント阻害および抗新生物活性を有するＰＤ−１に対する完全ヒト化モノクローナル抗体である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ＰＤＲ００１は、活性化Ｔ細胞上に発現するＰＤ−１に結合し、その同族リガンドとの相互作用を遮断する。リガンド結合の阻害は、ＰＤ−１媒介シグナル伝達を妨げ、Ｔ細胞活性化および腫瘍細胞に対するＴ細胞媒介性免疫応答の誘導をもたらす。
ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６８０であり得る。ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）は、潜在的な免疫調節活性および抗新生物活性を有するＰＤ−１に対するモノクローナル抗体である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ＭＥＤＩ０６８０は、ＰＤ−１およびその下流シグナル伝達経路の活性化を阻害するようである。この阻害は、Ｔ細胞およびＰＤ−１を過剰発現する腫瘍細胞に対する細胞媒介性免疫応答の活性化を介して免疫機能を回復させることができる。
ＰＤ−１抗体は、任意の抗体アイソタイプであり得る。アイソタイプという用語は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスを指す。所与の抗体または機能性断片の重鎖は、その抗体または機能的断片のクラスを決定する：ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤまたはＩｇＥ。各クラスは、κまたはλ軽鎖のいずれかを有し得る。サブクラスという用語は、サブクラスを識別する重鎖のアミノ酸配列のわずかな違いを指す。ヒトには、ＩｇＡ（サブクラスＩｇＡ１およびＩｇＡ２）の２つのサブクラスがあり、ＩｇＧの４つのサブクラス（サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）が存在する。そのようなクラスおよびサブクラスは、当業者に公知である。
有用なＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１の活性を阻害するのに十分な強度でＰＤ−１に結合する。本明細書で使用する結合は、複合体を形成する分子間の相互作用を指す。相互作用は、例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用、および／またはファンデルワールス相互作用を含む非共有相互作用であり得る。複合体は、共有結合または非共有結合、相互作用または力によって一緒に保持された２つ以上の分子の結合も含むことができる。抗体またはその機能的断片の結合は、例えば酵素結合免疫吸着アッセイまたは当業者に公知の多くの方法のいずれか１つを用いて検出することができる。
ＰＤ−１抗体または機能性断片上の単一の抗原結合部位とＰＤ−１などの標的分子の単一エピトープとの間の非共有結合相互作用全体の強度は、抗体またはそのエピトープにおける機能性断片の親和性である。一価抗原に対する抗体またはその機能的断片の会合（ｋ１）対解離（ｋ−１）の比（ｋ１／ｋ−１）は、親和性の尺度である会合定数Ｋである。Ｋの値は、抗体または機能的断片および抗原の異なる複合体について異なり、ｋ１およびｋ−１の両方に依存する。本発明の抗体または機能性断片の会合定数Ｋは、本明細書で提供される任意の方法または当業者に公知の任意の他の方法を用いて決定することができる。
１つの結合部位における親和性は、抗体または機能的断片と抗原との間の相互作用の真の強度を必ずしも反映しない。複数の反復抗原決定基を含む複雑な抗原が複数の結合部位を含む抗体と接触すると、このような抗体または機能的断片の１つの部位での抗原との相互作用は、第２の部位での反応の可能性が高まるであろう。多価抗体と抗原との間のそのような複数の相互作用の強度は、結合活性（ａｖｉｄｉｔｙ）と呼ばれる。抗体または機能的断片の結合活性は、その個々の結合部位の親和性よりも、その結合能力のより良い尺度であり得る。例えば、高親和性は、ＩｇＧよりも低い親和性を有し得る五量体ＩｇＭ抗体で時々見られるような低親和性を補うことができるが、その多価から生じるＩｇＭの高い結合活性は、抗原に効果的に結合することを可能にする。
ＰＤ−１抗体またはその機能的断片の特異性は、１つの抗原（例えば、ＰＤ−１の単一エピトープ）と反応する個々の抗体またはその機能的断片の能力を指す。抗体または機能的断片は、それが抗原の一次、二次、もしくは三次構造または抗原の異性体形態における差異を識別できる場合に特異的であると考えられ得る。
ＰＤ−１抗体は、それを必要とする患者の体重に関する尺度としての量で存在することができる。例えば、ＰＤ−１抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ−１抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ−１抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ−１抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。
さらに他の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ−１抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。
ＰＤ−１抗体は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、または２０００ｍｇの量で組み合わせで存在することができる。ＰＤ−１抗体は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇ １２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で組み合わせで存在することができる。
ＰＤ−１抗体は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、または５００ｍｇ／ｍＬの量で組み合わせで存在することができる。一実施形態において、ＰＤ−１抗体は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、または５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で組み合わせで存在することができる。
場合によっては、ＰＤ−１抗体の治療有効量は、ＰＤ−１抗体が提供される添付文書に提供される量として決定される。添付文書という用語は、米国以外の国のＦＤＡまたは同様の規制当局によって承認された医薬品の市販パッケージに慣習的に含まれている指示書を指し、これには、例えば、使用法、用量、投与、禁忌、および／またはそのような医薬品の使用に関する警告が含まれる。
本明細書に記載される式Ｉの化合物は、ＰＤ−１阻害剤の量と相乗作用のある量で提供することができる。相乗作用という用語は、本明細書に記載される組み合わせ（例えば、本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性剤との同時投与を含む、式Ｉの化合物とＰＤ−１阻害剤の化合物）またはそれぞれの個々の治療法もしくはレジメンの相加効果よりも効果的である本明細書に記載されているようなレジメンの組み合わせを指す。
本明細書に記載される組み合わせの相乗効果は、組み合わせの構成要素の１つ以上（例えば、式Ｉの化合物またはＰＤ−１阻害剤）のより低い用量の使用を可能にすることができる。相乗効果は、投与された治療剤（例えば、式Ｉの化合物またはＰＤ−１阻害剤）のうちの少なくとも１つを、本明細書に記載される疾患、障害、または病態を有する対象にあまり頻繁に投与することが不可能である。そのようなより低い投薬量および減少した投与頻度は、治療の有効性を軽減させることなく、対象への治療剤（例えば、式Ｉの化合物またはＰＤ−１阻害剤）のうちの少なくとも１つの投与に関連する毒性を軽減させることができる。本明細書に記載される相乗効果は、任意の療法の使用に関連する有害なまたは望ましくない副作用を回避または軽減する。
薬学的組成物
本明細書に記載される組み合わせは、経口、粘膜（例えば、鼻、吸入、肺、舌下、膣、頬、または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、または動脈内）、局所（例えば、点眼剤または他の眼科用調製物）、患者への経皮または経皮投与が含まれるが、これらに限定されない、患者への本明細書に記載される任意の経路による投与に好適な薬学的組成物として提供され得る。
剤形の例には、錠剤；カプレット；カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）；カシェ；ロゼンジ；座薬；粉剤；ゲル；患者への非経口投与に好適な液体剤形；および患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば、結晶または非晶質固体）が含まれる。
本明細書に記載される薬学的組成物および剤形は、典型的には、１つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学分野の当業者に公知である。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への組み込みに好適であるかどうかは、例えば、患者への意図された投与経路などの様々な要因に依存する。本明細書に記載される薬学的組成物は、活性成分が特定の製剤において分解することができる速度を低下させることができる安定剤、潤滑剤、緩衝剤、および崩壊剤のような他の薬剤を含むことができる。
本明細書に記載される薬学的組成物は、場合によっては、本明細書で提供される量で、本明細書に記載された組み合わせにあるもの以外の追加の活性剤（例えば、本明細書に記載されるものなどの抗癌剤）を含むことができる。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形で提供される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、非経口投与に好適な液体中に再懸濁することができる粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として供給される。
本明細書に記載されるＰＤ−１阻害剤は、患者への投与に都合がよい、または患者への投与を容易にする形態で提供することができる。例えば、ＰＤ−１阻害剤が本明細書に記載されるＰＤ−１抗体である場合、ＰＤ−１阻害剤は、非経口投与のためのすぐに使用できる溶液として製剤化され得る。他の例において、例えばＰＤ−１抗体を含むＰＤ−１阻害剤は、非経口投与に好適な液体中に再懸濁することができる粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として製剤化され得る。一実施形態において、この組み合わせは、静脈内投与用に製剤化されたＰＤ−１抗体を含む。さらに別の実施形態において、この組み合わせは、経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）として製剤化された式Ｉの化合物と、静脈内投与用に製剤化されたＰＤ−１阻害剤と、を含む。
本明細書に記載される組み合わせは、それらの制御されていない対応物によって達成される薬物療法よりも薬物療法を改善することを目標とする制御放出医薬品として提供することができる。制御放出製剤は、薬物の活性を延長し、投薬頻度を減少させ、対象のコンプライアンスを増加させることができる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用の開始時間または薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与え、したがって副作用（例えば有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
キット
本明細書に記載される組み合わせおよび薬学的組成物は、キットの一部として提供することができる。そのようなキットは、例えば、患者のコンプライアンスを改善するか、または組み合わせを投与するための正確性または調製の容易性を改善することができる。キットは、式Ｉの化合物を含み、ここで、化合物は、本明細書に記載される製剤中に供給される。このキットはまた、本明細書に記載されるＰＤ−１阻害剤も含む。このキットには、ＡＭＰ−２２４が含まれ得る。いくつかの実施形態において、キットは、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０などの本明細書に記載されるＰＤ−１抗体を含む。キットは、本明細書に記載されるがん患者などの、それを必要とする患者への組み合わせの投与に有用な添付文書または他の情報（例えば、処方情報）を含むことができる。
本発明のキットは、同一または異なる製剤を有する本明細書に記載される組み合わせ（例えば、式Ｉの化合物およびＰＤ−１抗体）を含むことができる。キット中の本明細書に記載される組み合わせの各構成要素は、別個の個々の容器で供給することができる。代替的または追加的に、本明細書に記載される組み合わせの構成要素は、単一の容器に供給され得る。このような場合、容器は、例えば、ＩＶバッグ、アンプル、またはシリンジなどの、それを必要とする患者に投与するための準備ができている容器であり得る。一実施形態において、キット中の式Ｉの化合物は、経口投与（例えば、錠剤、カプセル、またはサシェ）のために製剤化される。ＰＤ−１阻害剤は、例えば粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として、または非経口投与用の溶液として供給することができる。場合によっては、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、静脈内投与による非経口投与のために製剤化された本明細書に記載されるＰＤ−１抗体である。
本明細書に記載されるキットの内容物は、滅菌形態で提供することができる。キットおよびその内容物は、必要とする対象に投与するための準備が整った形態で提供することができる。このような場合、キットの組み合わせの構成要素は、製剤として、および任意に、投与がユーザによるさらなる措置をほとんど必要としないように投与デバイス中に供給される。キットが投与デバイスを含む場合、そのようなデバイスには、注射器、ポンプ、バッグ、カップ、吸入器、点滴器、パッチ、クリーム、または注入器などであるが、これらに限定されない、本明細書に記載される投与経路については、当業者であれば既知であり、理解されるデバイスを含む。
方法
本明細書に記載される組み合わせ、薬学的組成物、およびキットは、疾患、障害の治療、または例えばがんなどの疾患および障害の症状の緩和または除去に有用である。本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される組み合わせおよび薬学的組成物の投与に関するものであり、そのような組み合わせおよび薬学的組成物は、本明細書に記載されるキットの形態で提供することができることを理解されたい。治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とする患者に投与することによって、がんを治療する方法が本明細書に提供される。また、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とする患者に投与することによって、がんを管理する方法も本明細書に提供される。
本明細書に記載される方法において有用な組み合わせは、式Ｉの化合物を含み、
Figure 2019519498
 式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素または−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である。
本明細書に記載される方法において有用な式Ｉの化合物には、上に実質的に記載される化合物が含まれる。場合によっては、本明細書で提供される方法においてがんを治療するために使用される式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素である化合物を含む。場合によっては、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である。場合によっては、Ｒ３は、上記のＣ１−Ｃ４アルキルであり得る。式ＩのＡは、５〜１０員の複素環部分であり得る。特に、上記のように、式Ｉの化合物の有用な実施形態は、ＡがＮ−複素環である化合物、例えば５または６員複素環部分などを含む。Ａは、場合によっては、ピリジニルであり得る。
本明細書に記載される方法において有用な式Ｉの化合物は、Ｒ４が−ＮＨ２であり、少なくともＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４が、−ＮＨ２またはハロゲンである、化合物であり得る。場合によっては、本明細書に記載される方法で使用するための式Ｉの化合物は、Ｒ４が−ＮＨ２であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つがハロゲン（例えば、−Ｆ）である、化合物を含む。一実施形態において、式Ｉの化合物は、上記の式Ｉａの化合物である。
本明細書に記載される方法で使用するためのＰＤ−１阻害剤は、本明細書に記載されるＰＤ−１阻害剤である。例えば、ＰＤ−１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそれらの機能的断片もしくはバリアントであり得る。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。他の例では、ＰＤ−１阻害剤は、上記のＰＤ−１抗体であり得る。一例では、本明細書に記載される方法で使用するためのＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０である。
このような方法で使用するための組み合わせを構成する式Ｉの化合物およびＰＤ−１阻害剤は、本明細書に記載される量で各治療剤を含み、本明細書に記載されるように投与されることが理解されるべきである。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇまたは約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量でそれを必要とする患者に投与される組み合わせで存在することができる。別の例として、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で存在するＰＤ−１抗体であり得る。これらの量は単なる例示であって、本明細書に記載される組み合わせで存在することができる各治療剤の量をいかなる方法においても制限しない。
また、本明細書に記載される方法で使用するための組み合わせが、上記のようなキットとして提供され得ることも理解される。このようなキットには、本明細書に記載されるような組み合わせの各構成要素、および任意に、例えば容器および上記のような投与デバイスを含む追加のキット構成要素が含まれる。
がんは、固形腫瘍であり得る。がんは、血液癌であり得る。場合によっては、がんは、扁平上皮細胞癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）からなる群から選択される固形腫瘍がんである。
特定の実施形態において、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌から選択される固形腫瘍である。がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。がんは、肝細胞癌であり得る。がんは、メラノーマであり得る。がんは、卵巣癌であり得る。がんは、乳癌であり得る。がんは、膵臓癌であり得る。がんは、腎細胞癌であり得る。がんは、結腸直腸癌であり得る。
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＮＳＣＬＣを治療する方法が、本明細書に提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによってＮＳＣＬＣを治療することを含む。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期である。ＮＳＣＬＣは、ＩＩＩＡ期またはＩＩＩＢ期のがんであり得る。ＮＳＣＬＣは、ＩＶ期のがんであり得る。本明細書に記載されるがんの病期分類は、当技術分野で十分に理解されているように、悪性腫瘍のがんの病期分類の表記の米国癌合同委員会ＴＮＭ分類によって記載されている。当業者は、他の病期分類システムが利用可能であり、本明細書に記載される方法に適用可能であることを容易に理解するであろう。場合によっては、本方法は、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む、本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩＡ期またはＩＩＩＢ期のＮＳＣＬＣを治療する方法である。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢ期のＮＳＣＬＣを治療することを含む。さらに別の態様では、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む、本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期のＮＳＣＬＣを治療する方法である。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＶ期のＮＳＣＬＣを治療することを含む。
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、肝細胞癌を治療する方法が、本明細書にさらに提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、肝細胞癌を治療することを含む。いくつかの実施形態において、肝細胞癌は、ＩＩ期のがんである。別の実施形態において、肝細胞癌は、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、肝細胞癌は、ＩＶＡ期またはＩＶＢ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の肝細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の肝細胞癌を治療することを含む。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期（例えば、ＩＶＡ期またはＩＶＢ期）の肝細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＶ期（例えば、ＩＶＡ期またはＩＶＢ期）の肝細胞癌を治療することを含む。
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、メラノーマを治療する方法が、本明細書になおさらに提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、メラノーマを治療することを含む。いくつかの実施形態において、メラノーマは、ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣ期のがんである。別の実施形態において、メラノーマは、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、メラノーマは、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣ期）のメラノーマを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣ期）のメラノーマを治療することを含む。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）のメラノーマを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）のメラノーマを治療することを含む。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期のメラノーマを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＶ期のメラノーマを治療することを含む。
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、卵巣癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、卵巣癌を治療することを含む。いくつかの実施形態において、卵巣癌は、ＦＩＧＯ卵巣癌の病期分類基準によって定義されるＩ期のがんである。卵巣癌は、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣ（例えば、ＩＣ１、ＩＣ２、またはＩＣ３）期のがんであり得る。別の実施形態において、卵巣癌は、ＩＩ期のがんである。卵巣癌は、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期のがんであり得る。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｉ（例えば、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ１、ＩＣ２、またはＩＣ３）期の卵巣癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｉ期（例えば、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ１、ＩＣ２、またはＩＣ３期）の卵巣癌を治療することを含む。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の卵巣癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の卵巣癌を治療することを含む。
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、乳癌を治療する方法もまた、本明細書に提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、乳癌を治療することを含む。乳癌は、ＨＥＲ２陰性乳癌であり得る。乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌であり得る。乳癌は、トリプルネガティブ乳癌であり得る。いくつかの実施形態において、乳癌は、ＩＡ期またはＩＢ期のがんである。別の実施形態において、乳癌は、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期のがんである。さらに別の実施形態において、乳癌は、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期またはＩＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、乳癌は、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｉ期（例えば、ＩＡまたはＩＢ期）の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｉ期（例えば、ＩＡまたはＩＢ期）の乳癌を治療することを含む。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の乳癌を治療することを含む。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の乳癌を治療することを含む。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＶ期の乳癌を治療することを含む。
膵臓癌を治療する方法が本明細書に提供される。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、膵臓癌を治療することを含み、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、膵臓癌を治療することを含む。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、局所的に進行し、外科的に切除されるかまたは切除されていない膵臓癌、または転移性の膵臓腺癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、ＩＡ期またはＩＢ期のがんである。別の実施形態において、膵臓癌は、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期のがんである。さらに別の実施形態において、膵臓癌は、ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、膵臓癌は、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｉ期（例えば、ＩＡまたはＩＢ期）の膵臓癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｉ期（例えば、ＩＡまたはＩＢ期）の膵臓癌を治療することを含む。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の膵臓癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の膵臓癌を治療することを含む。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期の膵臓癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩＩ期の膵臓癌を治療することを含む。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期の膵臓癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＶ期の膵臓癌を治療することを含む。
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、腎細胞癌を治療する方法が、本明細書にさらに提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、腎細胞癌を治療することを含む。いくつかの実施形態において、腎細胞癌は、Ｉ期のがんである。別の実施形態において、腎細胞癌は、ＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、腎細胞癌は、ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、腎細胞癌は、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｉ期の腎細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｉ期の腎細胞癌を治療することを含む。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期の腎細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩ期の腎細胞癌を治療することを含む。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期の腎細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩＩ期の腎細胞癌を治療することを含む。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期の腎細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＶ期の腎細胞癌を治療することを含む。
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、結腸直腸癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む、方法もまた、本明細書に提供される。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、結腸直腸癌を治療することを含む。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌は、Ｉ期のがんである。別の実施形態において、結腸直腸癌は、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、またはＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、結腸直腸癌は、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、結腸直腸癌は、ＩＶＡ期またはＩＶＢ期のがんである。場合によっては、結腸直腸癌は、がんのグレードによってさらに特徴付けられる。結腸直腸癌は、本明細書で提供される病期のいずれにおいても、グレード１、グレード２、グレード３、またはグレード４のがんであり得る。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｉ期の結腸直腸癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｉ期の結腸直腸癌を治療することを含む。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩＩ期（例えば、ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣ期）の結腸直腸癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣ期）の結腸直腸癌を治療することを含む。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の結腸直腸癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の結腸直腸癌を治療することを含む。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期（例えば、ＩＶＡまたはＩＶＢ期）の結腸直腸癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＶ期（例えば、ＩＶＡまたはＩＶＢ期）の結腸直腸癌を治療することを含む。
他の実施形態において、がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。ある特定の実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫またはリードステルベルグ病である。
ある特定の実施形態において、がんを治療する方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＮＨＬを治療する方法を含み、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＮＨＬを治療することを含む。ＮＨＬは、例えばＡｎｎ Ａｒｂｏｒ病期分類システムによるその病期によって特徴付けることができる。ＮＨＬは、ＮＨＬ（例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）；辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）または原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫）または進行性ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；ＩＩＩ期の濾胞性大細胞リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；節外性ＮＫ−／Ｔ細胞リンパ腫；リンパ腫様肉芽腫症；血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫；末梢Ｔ細胞リンパ腫；血管内大型Ｂ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；またはマントル細胞リンパ腫）であり得る。いくつかの実施形態において、ＮＨＬは、Ｉ期（例えば、Ｉ（Ｉ）期（胸腺）またはＩ（Ｅ）期（リンパ系））のがんである。別の実施形態において、ＮＨＬは、ＩＩ期（例えば、ＩＩ（Ｉ）期（リンパ節）またはＩＩ（Ｅ）期（近くの器官））のがんである。さらに別の実施形態において、ＮＨＬは、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩ期（Ｉ）期（リンパ節）、ＩＩＩ（Ｅ）期（近くの器官）、ＩＩＩ（Ｓ）期（脾臓）、またはＩＩＩ（ＥＳ）期（近くの器官および脾臓）のがんである。さらに別の実施形態において、ＮＨＬは、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｉ期（例えば、Ｉ（Ｉ）またはＩ（Ｅ）期）のＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｉ期（例えば、Ｉ（Ｉ）またはＩ（Ｅ）期）のＮＨＬを治療することを含む。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩＩ期（例えば、ＩＩ（Ｉ）またはＩＩ（Ｅ）期）のＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩ（Ｉ）またはＩＩ（Ｅ）期）のＮＨＬを治療することを含む。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩ（Ｉ）、ＩＩＩ（Ｅ）、ＩＩＩ（Ｓ）、またはＩＩＩ（ＥＳ）期）のＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩ（Ｉ）、ＩＩＩ（Ｅ）、ＩＩＩ（Ｓ）、またはＩＩＩ（ＥＳ）期）のＮＨＬを治療することを含む。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期のＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＶ期のＮＨＬを治療することを含む。
別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ホジキンリンパ腫を治療することを含む。ホジキンリンパ腫は、古典的または結節性リンパ球優勢であり得る。いくつかの実施形態において、ホジキンリンパ腫は、リード−ステルベルグ細胞を含み、リード−ステルベルグ病を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、ホジキンリンパ腫は、Ｉ期のがんである。別の実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｉ期のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｉ期のホジキンリンパ腫を治療することを含む。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩ期のホジキンリンパ腫を治療することを含む。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩＩ期のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＩＩ期のホジキンリンパ腫を治療することを含む。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＩＶ期のホジキンリンパ腫を治療することを含む。
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＣＬＬを治療することを含む。ＣＬＬは、ＲａｉシステムまたはＢｉｎｅｔシステムに従って病期分類され得る。例えば、一実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ Ｉ期のがんである。別の実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ ＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ ＩＶ期のがんである。さらに別の実施形態において、ＣＬＬは、Ｂｉｎｅｔ Ａ期のがんである。ＣＬＬは、Ｂｉｎｅｔ Ｂ期のがんであり得る。ＣＬＬは、Ｂｉｎｅｔ Ｃ期のがんであり得る。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｒａｉ Ｉ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｒａｉ Ｉ期のＣＬＬを治療することを含む。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｒａｉ ＩＩ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｒａｉ ＩＩ期のＣＬＬを治療することを含む。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｒａｉ ＩＩＩ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｒａｉ ＩＩＩ期のＣＬＬを治療することを含む。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｒａｉ ＩＶ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｒａｉ ＩＶ期のＣＬＬを治療することを含む。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｂｉｎｅｔ Ａ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｂｉｎｅｔ Ａ期のＣＬＬを治療することを含む。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｂｉｎｅｔ Ｂ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｂｉｎｅｔ Ｂ期のＣＬＬを治療することを含む。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｂｉｎｅｔ Ｃ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、Ｂｉｎｅｔ Ｃ期のＣＬＬを治療することを含む。
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＡＬＬを治療することを含む。ＡＬＬは、世界保健機関（ＷＨＯ）の分類に従って特徴付けることができる。ＡＬＬは、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病であり得る。ＡＬＬは、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病であり得る。ＡＬＬは、以下から選択される再発性遺伝的異常を有するＢ細胞リンパ芽球性白血病であり得る：
ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１．２）、ＢＣＲ−ＡＢＬ１を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
ｔ（ｖ；１１ｑ２３）ＭＬＬ再構成を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２）ＴＥＬ−ＡＭＬ１（ＥＴＶ６−ＲＵＮＸ１）を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
高２倍体性Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
低２倍体性Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
ｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２）ＩＬ３−ＩＧＨを伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、または
ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）ＴＣＦ３−ＰＢＸ１を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫。
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＣＭＬを治療することを含む。ＣＭＬは、疾患の段階によって特徴付けることができる。一実施形態において、ＣＭＬは、慢性期のＣＭＬである（例えば、患者は、その血液または骨髄において約１０％未満の芽球を有する）。別の実施形態において、ＣＭＬは、加速期のＣＭＬである（例えば、患者は、（１）１０％超の芽球を有するが、その血液または骨髄では２０％未満の芽球を有する、（２）少なくとも約２０％の白血球（ＷＢＣ）数を含む、好塩基球数、（３）高いＷＢＣ数、（４）高もしくは低血小板数、または（５）白血病細胞における染色体変化を有する）。さらに別の実施形態において、ＣＭＬは、急性転化期のＣＭＬである（例えば、患者がその血液または骨髄に２０％超の芽球を有する）。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＣＭＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、慢性期のＣＭＬを治療することを含む。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、加速期のＣＭＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、加速期のＣＭＬを治療することを含む。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、急性転化期のＣＭＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、急性転化期のＣＭＬを治療することを含む。
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＡＭＬを治療する方法もまた、本明細書に提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。別の態様では、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせてＡＭＰ−２２４を投与することによって、ＡＭＬを治療することを含む。ＡＭＬは、例えば、ＷＨＯ分類システムによって特徴付けることができる。一実施形態において、ＡＭＬは、以下に示すものを含む、ある特定の遺伝的異常を有することを特徴とする：
染色体８と２１との間の転座を伴うＡＭＬ、
染色体１６における転座または逆位を伴うＡＭＬ、
染色体９と１１との間の転座を伴うＡＭＬ、
染色体１５と１７との間の転座を伴うＡＰＬ（Ｍ３）、
染色体６と９との間の転座を伴うＡＭＬ、
染色体３における転座または逆位を伴うＡＭＬ、または
染色体１と２２との間の転座を伴うＡＭＬ（巨核芽球）。
ＡＭＬは、骨髄異形成に関連する変化を有すると特徴付けることができる。ＡＭＬは、これまでの抗癌治療（例えば、化学療法または放射線療法）に関連するものとして特徴付けることができる。ＡＭＬは、上記のＷＨＯグループに該当しないと考えられるＡＭＬとして特徴付けることができ、例えば、以下を含む：
最小分化（Ｍ０）を伴うＡＭＬ（Ｍ０）、
成熟を伴わないＡＭＬ（Ｍ１）、
成熟を伴うＡＭＬ（Ｍ２）、
急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、
急性単球性白血病（Ｍ５）、
急性赤血球性白血病（Ｍ６）、
急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）、
急性好塩基球性白血病、または
線維症を伴う急性汎髄症。
本明細書に記載される組み合わせは、診断後の任意の時点でがん患者に投与することができる。例えば、がん患者は、治療未経験であり得る（すなわち、診断されたがんのがん治療を受けていない）。がん患者は、あるがんに対して治療未経験であり得るが、例えば、転移または悪性腫瘍に起因する１つ以上の他のがんと診断され得る。がん患者は、１つ以上のがんに対して未知の免疫チェックポイントであり得る。がん患者は、難治性のがんを有し得る。場合によっては、本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とする患者への一次治療（例えば、治療未経験のがん患者に投与される第１治療）として投与する。
しかしながら、がんの罹患率および死亡率は、効果のない治療またはがんが１つ以上のがん治療に耐性を示すかまたは難治性になることと関連することが多い。したがって、本明細書に記載される組み合わせは、治療の二次、三次、四次、五次、六次、またはそれ以上の治療として、それを必要とする患者に投与することができる。本明細書に記載される組み合わせは、少なくとも１つの抗癌治療または抗癌剤で治療されているがん患者に投与することができる。場合によっては、患者は、例えば、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはそれらの組み合わせを含む少なくとも１つの抗癌治療を受けている。患者は、少なくとも１つの抗癌剤による治療に耐性／難治性のがんを有し得る。
本明細書においてがんを治療する方法は、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤で治療され、治療への応答がない、部分応答、もしくは安定した疾患に対する応答を経験していないが、その後、疾患の進行を伴う治療に耐性になるか、または治療への完全な応答を経験したが、その後、疾患の進行（ＲＥＣＩＳＴまたは他の基準によって定義される）に伴う治療に耐性になる、対象を治療することを含む。耐性は、治療中の疾患の進行または治療に対する応答の欠如として定義される。このようなＰＤ−１阻害剤抗体治療の失敗は、ＨＢＩ−８０００、またはＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、もしくはＨＤＡＣ３のうちの１つ以上から選択されるがん関連クラスＩ ＨＤＡＣを阻害するＨＤＡＣ阻害剤などであるが、これらに限定されない、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせたＰＤ−Ｌ１で治療することができる。場合によっては、ＨＤＡＣ阻害剤はまた、クラスＩＩｂ ＨＤＡＣ１０を阻害する。ＨＢＩ−８０００は、ＨＤＡＣ１、２、３、および１０の低ナノモル濃度を阻害することが報告されている（Ｚｈｉ−Ｑｉａｎｇ Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１２）６９：９０１−９０９を参照）。それはまた、ＨＤＡＣ８および１１での活性を有する。Ｎｉｎｇらはまた、ＨＢＩ−８０００がＨＤＡＣ１、２、３、８、１０、および１１でＥｎｔｉｎｏｓｔａｔよりも活性であることを報告している。さらに、ＨＢＩ−８０００は、連続投与−経口投与ｐＫ（ｔ１／２約１７時間）を可能にする良好な薬物動態プロファイルおよび安全性プロファイルを有する。
応答基準
ＲＥＣＩＳＴ：
ＲＥＣＩＳＴは、一連の確立された基準または標準であり、臨床試験および臨床業務における患者の応答、安定性、および進行を評価するために国際的に認められている。元々、２０００年に公表され、２００９年に改訂され（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡら；固形腫瘍における新しい応答基準：ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）改訂、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００９；４５：２２８−４７）、欧州癌研究治療期間、米国国立癌研究所、および国立がん研究所カナダ臨床試験グループの共同努力として、ＲＥＣＩＳＴは、伝統的に化学療法に対する応答の評価に利用されている。
標的病変の評価：
完全応答（ＣＲ）：全ての標的病変の消失；部分応答（ＰＲ）：標的病変のＬＤ（最長径）の合計が少なくとも３０％減少し、ベースライン総和ＬＤを基準とする；安定性疾患（ＳＤ）：治療開始以来、最小の総和ＬＤを基準として、ＰＲの資格を得るための十分な収縮も、ＰＤの資格を得るための十分な増加もない；進行性疾患（ＰＤ）：治療開始以来記録された最小の総和ＬＤまたは１つ以上の新しい病変の出現を基準として、標的病変のＬＤの合計が少なくとも２０％増加する。
非標的病変の評価
完全応答（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化；不完全な応答／安定性疾患（ＳＤ）：１つ以上の非標的病変（複数可）の持続性または／および正常な限度を超える腫瘍マーカーレベルの維持；進行性疾患（ＰＤ）：１つ以上の新しい病変の出現および／または既存の非標的病変の明白な進行。
他の対応基準
他の応答基準には、２００９年にＷｏｌｃｈｏｋらによって定義されるように、免疫関連応答基準またはｉＲＥＣＩＳＴ（Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．；Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ：Ｉｍｍｕｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９；１５（２３）：７４１２−２０）および改訂された国際ワーキンググループ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ ｅｔ ａｌ，．Ｒｅｖｉｓｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５：５７９−５８６）が含まれる。
がんを治療する方法には、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、細胞増殖を阻害するための方法が含まれ、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。別の例では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、細胞増殖を阻害するための方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、がんの転移の阻害を必要とする患者におけるそれを阻害するための方法もまた、本明細書に提供され、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。別の例では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、がんの転移の阻害を必要とする患者におけるそれを阻害するための方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。いくつかの実施形態において、転移は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％阻害される。
別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、既存の腫瘍転移の減少を必要とするがん患者におけるそれを減少させる方法であり、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。別の例では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、既存の腫瘍転移の減少を必要とするがん患者におけるそれを減少させる方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。いくつかの実施形態において、既存の腫瘍転移は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。
さらに別の態様では、がんを治療する方法はまた、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、個体における腫瘍負荷を減少させるための方法も提供し、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。別の例では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、個体における腫瘍負荷を減少させるための方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ｎニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍負荷は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。
別の態様では、がんを治療する方法はまた、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、対象における腫瘍負荷を減少させるための方法も提供し、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。別の例では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、個体における腫瘍負荷を減少させる方法があり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍負荷は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。
本明細書に記載されるがんを治療する方法はまた、ある特定の段階（本明細書に記載されるＩＩＩおよびＩＶ期のがんなどの進行した段階のがんを含む）の疾患の進行までの時間を増加させるか、そうでなければ延長する方法も提供する。疾患の進行までの時間は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって患者において延長され得、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。別の例では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、患者における疾患の進行までの時間を増加させるための方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。いくつかの実施形態において、増加は、本明細書に記載される組み合わせによる治療を行わない疾患の進行と、治療を行う疾患の進行までの時間との比較である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、疾患の進行までの時間を少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年またはそれ以上延長し、これには、その中の値が含まれる。
本明細書に記載されるがんを治療する方法はまた、本明細書に記載されるがんと診断された患者の生存（全生存を含む）を増加させるか、そうでなければ延長するための方法も提供する。患者の生存は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって延長され得、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。別の例では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、患者の生存を延長させる方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。いくつかの実施形態において、増加は、本明細書に記載される組み合わせによる治療を行わない生存と治療を行う生存との比較である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、生存を少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、２年、またはそれ以上延長し、これには、その中の値が含まれる。
本明細書に記載されるがんを治療する方法はまた、本明細書に記載されるがんと診断された患者の無増悪生存期間を増加させるための方法も提供する。患者の無増悪生存期間は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって患者において延長され得、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。別の例では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、がんと診断された患者の無増悪生存期間を増加させるための方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含む。いくつかの実施形態において、増加は、本明細書に記載される組み合わせによる治療を行わない無増悪生存期間と、それによる治療を行う無増悪生存期間との比較である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、無増悪生存期間を少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、２年、またはそれ以上増加させ、これには、その中の値が含まれる。
有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させるための方法もまた、本明細書に提供され、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−１阻害剤と、を含む。別の例では、有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させるための方法であり、式Ｉの化合物またはＰＤ−１阻害剤の単独での投与と比較して、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１阻害剤と、を含む。ＭＤＳＣの減少は、本明細書に記載されるがんの治療に有益であり得る。ヒト患者におけるＭＤＳＣのレベルは、本明細書に記載される組み合わせの投与前、投与中、および投与後に測定することができる。いくつかの実施形態において、患者におけるＭＤＳＣの投与前および投与後の量を比較することが有用であり得る。投与後のＭＤＳＣの量、レベル、または数の減少は、例えば、本明細書に記載されるがんの治療における組み合わせの有効性を示すことができる。ＭＤＳＣレベルは、本明細書に記載される治療またはレジメンの過程にわたって、本明細書に記載される組み合わせでモニターすることができる。このような場合、投与過程の様々な時点でのＭＤＳＣレベルの判定は、レジメンの有効性を示すことができる。
Ｔｒｅｇ細胞の割合またはレベルの低下を必要とする患者においてその割合またはレベルを低下させる方法も、本明細書に提供される。このような方法には、有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することを含み、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ−１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。別の例では、有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｔｒｅｇ細胞の割合またはレベルの低下を必要とする患者においてその割合またはレベルを低下させる方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と、を含み、この投与は、投与前のレベルと比較して患者におけるＴｒｅｇ細胞の割合またはレベルを低下させる。Ｔｒｅｇ細胞の減少は、本明細書に記載されるがんの治療に有益であり得る。ヒト患者におけるＴｒｅｇ細胞のレベルは、本明細書に記載される組み合わせの投与前、投与中、および投与後に測定することができる。いくつかの実施形態において、患者におけるＴｒｅｇ細胞の投与前および投与後の量を比較することが有用であり得る。投与後のＴｒｅｇ細胞の量、レベル、または数の減少は、例えば、本明細書に記載されるがんの治療における組み合わせの有効性を示すことができる。Ｔｒｅｇ細胞レベルは、本明細書に記載される治療またはレジメンの過程にわたって、本明細書に記載される組み合わせでモニタリングすることができる。このような場合、投与過程の様々な時点でのＴｒｅｇ細胞レベルの判定は、レジメンの有効性を示すことができる。
本明細書に記載される組み合わせは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性を増強する方法において有用であり得る。本明細書に記載される組み合わせはまた、細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増強する方法において有用であり得る。増強する方法には、ＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞を、本明細書に記載される組み合わせと接触させることを含み、この組み合わせは、接触前のその活性と比較してＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増強する。いくつかの実施形態において、ＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞の増強された活性は、本明細書に記載される組み合わせを投与されたがん患者にある。ＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増強するのに有用なそのような組み合わせは、ＡＭＰ−２２４を含むことができる。他の例では、ＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増強するための方法に有用な本明細書に記載される組み合わせは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１を含む。
本明細書に記載される組み合わせはまた、本明細書に記載される組み合わせの投与時にがん患者において抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強させることができる。
本明細書に記載される組み合わせは、各治療剤（例えば、式Ｉの化合物およびＰＤ−１阻害剤）の投与を含み得、この投与は、同時にまたは連続的に（いずれかの順序で）実施される。一実施形態において、式Ｉの化合物およびＰＤ−１阻害剤は、同時に（例えば、互いに少なくとも１〜５分以内に）投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物およびＰＤ−１阻害剤は、連続的に（例えば、互いに少なくとも１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、５時間、１０時間、１２時間、１日、２日、５日、７日、１４日、または２１日以内に）投与される。
一例では、式Ｉの化合物は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択されるＰＤ−１抗体と同時に投与される。別の例では、式Ｉの化合物は、ニボルルマブの投与前に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ペンブロリズマブの投与前に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ピジリズマブの投与前に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）の投与前に投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、ＰＤＲ００１の投与前に投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、ＭＥＤＩ０６８０の投与前に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ニボルルマブの投与後に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、またはＳＨＲ−１２１０の投与後に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、またはＳＨＲ−１２１０の投与後に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）の投与後に投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、ＰＤＲ００１の投与前後に投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、ＭＥＤＩ０６８０の投与後に投与することができる。
別の例では、式Ｉの化合物は、ＡＭＰ−２２４と同時に投与される。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、ＡＭＰ−２２４の投与前に投与される。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、ＡＭＰ−２２４の投与後に投与される。
式Ｉの化合物は、例えば、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、週１回（ＱＷ）、週２回（ＢＩＷ）、週３回（ＴＩＷ）、または月１回（ＱＭ）投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、１日２回投与することができる。式Ｉの化合物は、週３回投与することができる。場合によっては、式Ｉの化合物は、１週間に２〜３回投与される。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、１日１回投与される。化合物は、約１日〜約７日、１日〜約１４日、１日〜約２１日、１日〜約２８日、または疾患の進行または許容不可能な毒性まで毎日１日１回投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、部分的には、より大きな耐性がより多いまたはより頻繁な投与を可能にし得る患者の耐容性に依存し得る。あるいは、患者が式Ｉの化合物に対して耐性が低い場合、化合物の投与量を少なくするか、投与回数を少なくすることができる。化合物の投与は、最大の治療効果が達成されたときに中断することもでき、その後、別の投与スケジュールで投与するが、さらなる投与が正当化されるときに再開する。式Ｉの化合物は、本明細書に記載される任意のレジメンで投与することができる。
例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で２週間隔で投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で２週間隔で投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。
例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、５ｍｇ〜約１０ｍｇ、５ｍｇ〜約２５ｍｇ、５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で２週間隔で投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。
例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で２週間隔で投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。
例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で２週間隔で投与することができる。一例では、式Ｉの化合物は、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの量で１日１回投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。
本明細書で使用される場合、毎日という用語は、式Ｉの化合物などの本明細書に記載される組み合わせの治療化合物が、ある期間中、毎日１回または１回より多く投与することを意味することが意図される。連続という用語は、式Ｉの化合物などの本明細書に記載される組み合わせの治療化合物が、少なくとも１０日間〜５２週間の中断されない期間にわたって毎日投与されることを意味することが意図される。本明細書で使用される間欠的または断続的という用語は、規則的または不規則のいずれかの間隔で停止および開始することを意味することが意図される。例えば、式Ｉの化合物などの本明細書に記載される組み合わせの治療化合物の断続的投与には、１週間あたり１〜６日間（例えば週２〜３回または１日１回）、サイクル（例えば、２〜８週間連続して毎日投与し、次いで、少なくとも１日投与しない休止期間）、または例えば、１日おきの投与が含まれる。
ＰＤ−１阻害剤がＰＤ−１抗体である場合、添付文書に提供されているような確立されたレジメンに従って投与することができる。ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載の量で投与することができ、週１回、２週間に１回（２週間隔で）、または３週間に１回（３週間隔で）投与することができる。一実施形態において、ＰＤ−１抗体は、２週間または３週間に１回投与される。別の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、２週間隔で投与される。さらに別の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、３週間隔で投与される。さらに別の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、週２回少なくとも３週間投与される。
例えば、ニボルマブは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、ニボルマブは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ニボルマブは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。例えば、ニボルマブは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間に２回（４週間毎に２回）投与することができる。例えば、ニボルマブは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。ニボルマブの投与は、連続的であり得る。ニボルマブの投与は、断続的であり得る。
ニボルマブは、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ニボルマブは、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ニボルマブは、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ニボルマブは、３週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ニボルマブは、４週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ニボルマブは、添付文書に従って静脈内注入として投与することができる。ニボルマブの投与は、連続的であり得る。ニボルマブの投与は、断続的であり得る。
例えば、ペンブロリズマブは、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇを含む）の量で投与することができる。例えば、ペンブロリズマブは、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、ペンブロリズマブは、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ペンブロリズマブは、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、ペンブロリズマブは、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ）を含む）の量で４週間隔で投与することができる。ペンブロリズマブの投与は、連続的であり得る。ペンブロリズマブの投与は、断続的であり得る。
ペンブロリズマブは、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ペンブロリズマブは、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ペンブロリズマブは、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ペンブロリズマブは、３週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ペンブロリズマブは、４週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ペンブロリズマブは、添付文書に従って投与することができる。ペンブロリズマブの投与は、連続的であり得る。ペンブロリズマブの投与は、断続的であり得る。
例えば、ピジリズマブは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、ピジリズマブは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ピジリズマブは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、ピジリズマブは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。ピジリズマブの投与は、連続的であり得る。ピジリズマブの投与は、断続的であり得る。
ピジリズマブは、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ピジリズマブは、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ピジリズマブは、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ピジリズマブは、３週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ピジリズマブは、４週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ピジリズマブの投与は、連続的であり得る。ピジリズマブの投与は、断続的であり得る。
例えば、ＡＭＰ−２２４は、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、ＡＭＰ−２２４は、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ＡＭＰ−２２４は、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、ＡＭＰ−２２４は、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。ＡＭＰ−２２４の投与は、連続的であり得る。ＡＭＰ−２２４の投与は、断続的であり得る。
ＡＭＰ−２２４は、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ＡＭＰ−２２４は、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＡＭＰ−２２４は、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＡＭＰ−２２４は、３週間毎に２回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＡＭＰ−２２４は、６週間毎に３回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＡＭＰ−２２４の投与は、連続的であり得る。ＡＭＰ−２２４の投与は、断続的であり得る。
例えば、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）は、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）は、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。例えば、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）は、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。例えば、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）は、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）の投与は、連続的であり得る。ＲＥＧＮ２８１０の投与は、断続的であり得る。
ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）は、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）は、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）は、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）は、３週間毎に２回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）は、６週間毎に３回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）の投与は、連続的であり得る。ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）の投与は、連続的であり得る。
例えば、ＰＤＲ００１は、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、ＰＤＲ００１は、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ＰＤＲ００１は、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、ＰＤＲ００１は、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。ＰＤＲ００１の投与は、連続的であり得る。ＰＤＲ００１の投与は、断続的であり得る。
ＰＤＲ００１は、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ＰＤＲ００１は、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＰＤＲ００１は、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＰＤＲ００１は、３週間毎に２回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＰＤＲ００１は、３週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＰＤＲ００１の投与は、連続的であり得る。ＰＤＲ００１の投与は、断続的であり得る。
例えば、ＭＥＤＩ０６８０は、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、ＭＥＤＩ０６８０は、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ＭＥＤＩ０６８０は、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、ＭＥＤＩ０６８０は、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。ＭＥＤＩ０６８０の投与は、連続的であり得る。ＭＥＤＩ０６８０の投与は、断続的であり得る。
ＭＥＤＩ０６８０は、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ＭＥＤＩ０６８０は、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＭＥＤＩ０６８０は、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＭＥＤＩ０６８０は、３週間毎に２回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＭＥＤＩ０６８０は、３週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＭＥＤＩ０６８０の投与は、連続的であり得る。ＭＥＤＩ０６８０の投与は、断続的であり得る。
例えば、ＳＨＲ−１２１０は、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、ＳＨＲ−１２１０は、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ＳＨＲ−１２１０は、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例えば、ＳＨＲ−１２１０は、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。ＳＨＲ−１２１０の投与は、連続的であり得る。ＳＨＲ−１２１０の投与は、断続的であり得る。
ＳＨＲ−１２１０は、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＨＲ−１２１０は、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＨＲ−１２１０は、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＨＲ−１２１０は、３週間毎に２回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＨＲ−１２１０は、３週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＨＲ−１２１０の投与は、連続的であり得る。ＳＨＲ−１２１０の投与は、断続的であり得る。
本明細書に記載される組み合わせは、レジメンで投与することができる。レジメンは、所定の期間（例えば、投与時間）にわたり、治療有効量の式Ｉの化合物およびＰＤ−１阻害剤（例えば、ＰＤ−１抗体）を提供するように構成することができる。レジメンは、本明細書に記載される組み合わせの各構成要素の副作用または望ましくない合併症を制限または防止するように構成することができる。レジメンは、組み合わせの両方の療法に対する効果（例えば、相乗作用）が増加する方法で構成することができる。がんを治療するのに有用なレジメンは、必要に応じて繰り返すことができる任意の投与日数を含み得る。投与期間は、少なくとも１つの療法の投与を含まない休止期間によって中断してもよい。例えば、レジメンは、２、３、５、７、１０、１５、２１、２８日、またはそれ以上を含む投与期間を含み得る。これらの期間は、繰り返すことができる。例えば、レジメンは、レジメンが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３回、またはそれ以上繰り返される場合に、前述のように、設定された日数を含むことができる。
レジメンは、少なくとも１つの療法がもはや患者に投与されない、少なくとも１、２、３、５、７、１０日、またはそれ以上の休止期間を含むことができる。休止期間は、例えば、薬物に対する患者の反応をモニタリングすることによって、または治療の有効性を測定することによって決定することができる。休止期間は、本明細書に記載される組み合わせの１つの療法のみが休止期間に中止されるが、他の療法（複数可）が依然として施されるように、単一の療法に適用可能であり得る。休止期間は、対象が、休止期間中に一定期間、治療を受けないように、対象に投与される全ての療法に適用され得る。
本明細書に記載される組み合わせを用いてがんを治療するための本明細書に記載されるレジメンは、疾患の進行または許容不可能な毒性まで続けることができる。
本明細書に記載される組み合わせの投与レジメンには、例えば、式Ｉの化合物の週２回または週３回の投与およびＰＤ−１阻害剤の投与が含まれる。例えば、式Ｉの化合物は、１日１回約２１日間投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ−１抗体は、２週間隔または４週間隔で）投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ−１抗体は、２週間隔で投与することができる。別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、ＰＤ−１抗体は、週２回２または３週間投与することができる。さらに別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、ＰＤ−１抗体は、３週間隔で投与することができる。さらに別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ−１阻害剤は、週１回、２週間隔、または３週間隔で投与することができる。場合によっては、そのようなレジメンには、週１回、２週間隔、または３週間隔で投与されたＰＤ−１抗体の投与が含まれる。さらに別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週３回投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ−１阻害剤は、週１回、２週間隔、または３週間隔で投与することができる。場合によっては、そのようなレジメンには、週１回、２週間隔、または３週間隔で投与されたＰＤ−１抗体の投与が含まれる。場合によっては、そのようなレジメンには、１日１回投与された式Ｉの化合物の投与が含まれる。場合によっては、そのようなレジメンには、１日１回少なくとも２１日間投与された式Ｉの化合物の投与が含まれる。さらに別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、１日１回または週１回投与することができ、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＰＤ−１抗体）は、週１回、２週間隔、または３週間隔で投与される。
レジメンは、本明細書に記載される式Ｉの化合物とペンブロリズマブの投与のためのレジメンであり得る。ペンブロリズマブを含む１つの例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、ペンブロリズマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、ペンブロリズマブは、レジメンの１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで週２回少なくとも３週間投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。別の例示的なレジメンでは、ペンブロリズマブは、レジメンの１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で１回投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。ペンブロリズマブは、式Ｉの化合物とともに週２回３週間投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。ペンブロリズマブは、式Ｉの化合物とともに週１回３週間投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、ペンブロリズマブは、式Ｉの化合物とともに週１回３週間投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回または週１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。
ペンブロリズマブを含む別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、１日１回投与することができ、ペンブロリズマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、ペンブロリズマブは、レジメンの１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで週２回少なくとも３週間投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。別の例示的なレジメンでは、ペンブロリズマブは、レジメンの１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で１回投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。ペンブロリズマブは、式Ｉの化合物とともに週２回３週間投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。ペンブロリズマブは、式Ｉの化合物とともに週１回３週間投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。
レジメンは、本明細書に記載される式Ｉの化合物とニボルムマブの投与のためのレジメンであり得る。ニボルマブを含む１つの例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回または週３回投与することができ、ニボルマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、ニボルマブは、１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで週２回３週間投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、ニボルマブは、１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで２週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、ニボルマブは、２週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、ニボルマブは、２週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回または週１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。
ニボルマブを含む別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、１日１回投与することができ、ニボルマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、ニボルマブは、１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで週２回３週間投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、ニボルマブは、１日目に約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで２週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、ニボルマブは、２週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。
がんを治療するための本明細書に記載される組み合わせは、本明細書に記載される組み合わせ（例えば、抗癌剤）に存在するもの以外の他の活性薬剤と同時投与することができることも理解されるべきである。上記の例示的なレジメンを含む、本明細書に記載される組み合わせの投与のためのレジメンは、そのような活性薬剤の投与を含むように必要に応じて変更することができる。このような活性薬剤、例えば抗癌剤の投与は、例えば抗癌剤の投与は、１日１回、週１回、月１回、１日２回、週２回、週３回、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で、または例えば、添付文書に記載されるそのような抗癌剤の処方情報に従って行うことができる。例示的な抗癌剤としては、ＡＢＲＡＸＡＮＥ；アビラテロン；ａｃｅ−１１；アクラルビシン；アシビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アクチノマイシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼルジン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；全てのトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）；アルテラミン；アンバムスティーン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミドックス；アミホスチン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；アンタレリックス；アントラマイシン；アフィジコリングリシネート；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；ＡＲＲＹ−１６２；ＡＲＲＹ−３００；ＡＲＲＹ−１４２２６６；ＡＳ７０３０２６；アスパラギナーゼ；アスペリン；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；アザシチジン；ＡＺＤ８３３０；アゼチパ；アゾトマイシン；バラノール；バチマスタット；ＢＡＹ１１−７０８２；ＢＡＹ４３−９００６；ＢＡＹ８６９７６６；ベンダムスチン；ベンゾクロリン；ベンゾデパ；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂ−ＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビスナフィドジメシレート；ビストラチンＡ；塩酸ビスアントレン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ブスルファン；ビゼレシン；ブレフラート；ボルテゾミブ；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；ブリオスタチン；カクチノマイシン；カラステロン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレジン；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セデフィンゴール；セレコキシブ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；クロラムブシル；クロロフシン；サイロレマイシン；シスプラチン；ＣＩ−１０４０；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリスナトールメシレート；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン類；シクロプラタム；シピマイシン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン；塩酸ダウノルビシン；デカルバジン；ダクリシマブ；ダサチニブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキサゾキサン；デクスベラパミル；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ５アザシチジン；ジヒドロタクソール；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノン；ドロナビノール；デュアゾマイシン；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスティン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン；塩酸エピルビシン；エプリステリド；エルブロゾール；エリブリン；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エキセメスタン；ファドロゾール；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアセロン；フロクスウリジン；フルダラビンホスフェート；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメキス；ホルメスタン；フルオロウラシル；フラックスウリジン；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；フォストリシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；ゲルダナマイシン；ゴシポール；ＧＤＣ−０９７３；ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ；ハーセプチン；ヒドロキシウレア；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イブルチニブ；イダルビシン；塩酸イダルビシン；イホスファミド；カンホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾピリドン；イマチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ）；イミキモド；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；イリノテカン；塩酸イリノテカン；イルソグラジン；イソベンザゾール；イソホロンハリコンドリンＢ；イタセトロン；イイモホシン；インターロイキンＩＬ−２（組換えインターロイキンＩＩまたはｒｌＬ２を含む）；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメララミンＮトリアセテート；ランレオチド；ライナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトスタチン；レトロゾール；リュープロレリン；レバミゾール；レナリドミド；レンバチニブ；リアロゾール；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロゾキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルーテテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レトロゾール；ロイコボリン；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロキサントロン；ポマリドマイド；ＬＹ２９４００２；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；メノガリル；メルバロン；メレレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトナフィド；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モピダモール；マイケルペルオキシドＢ；ミリオポロン；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）；ミトイドマイド；ミトカルシン；ミトクロムミン；ミトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナパビン；ナフテルピン；ナトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトリルン；ノコダゾール；ノガラマイシン；オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ）；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オキシラン；オキサロプラチン；オセテロン；オキサリプラチン；オキサウママイシン；パラオアミン；パルミトイルリソキシン；パミドロン酸；パナキトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリチジン；ペグスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；パーコサミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセインＡ；プラセインＢ；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロスタグランジンＪ２；ピラゾロアクリジン；パクリタキセル；ＰＤ０３５９０１；ＰＤ１８４３５２；ＰＤ３１８０２６；ＰＤ９８０５９；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペロマイシン；ＰＫＣ４１２；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポドフィロトキシン；ポリフェノールＥ；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；ラルチトレキセド；ラモセトロン；レチェリチジン脱メチル化；リゾキシン；リツキシマブ；ＲＩＩレチンアミド；ロゲットイミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；リボプリン；ロミデプシン；サフィンゴール；塩酸サファンゴル；サントピン；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；セムスチン；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソネルミン；ソラフェニブ；スニチニブ；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；脾臓ペプチド；スポンジスタチン１；スポンジスタチン２；スポンジスタチン３；スポンジスタチン４；スポンジスタチン５；スポンジスタチン６；スポンジスタチン７；スポンギスタチン８；およびスポンギスタチン９；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；ＳＢ２３９０６３；セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４；シムトラジン；ＳＰ６００１２５；酒石酸ナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロプラチン；ストレプトギグリン；ストレプトゾシン；スルフォヌール；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テモポリン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トップセンチン；トレミフェン；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チルホスチン；タリソマイシン；ＴＡＫ−７３３；タキソテール；テガフール；トルロキサントロン塩酸塩；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；トラスツズマブ；トレストロンアセテート；トリシリビンホスフェート；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロン酸塩；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；Ｕ０１２６；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチ
ド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ウォルトマンニン；ＸＬ５１８；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれるが、これらに限定されない。
他の例示的な抗癌剤には、エルブロゾール（例えば、Ｒ−５５１０４）；ドラスタチン１０（例えば、ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８）；ミボブリンイセチオネート（例えば、ＣＩ−９８０）；ＮＳＣ−６３９８２９；ディスコデルモライド（例えば、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）；ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ；例えば、Ｅ−７０１０）；アルトリチンＡ；アルトリチンＣ；塩酸セマドチン（例えば、ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）；エポチロンＡ；エポチロンＢ；エポチロンＣ；エポチロンＤ；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ Ｎ−オキシド；エポチロンＡ Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ；２１−ヒドロキシエポチロンＤ；２６−フルオロエポチロン；オーリスタチンＰＥ（例えば、ＮＳＣ−６５４６６３）；ソブリドン（例えば、ＴＺＴ−１０２７）；ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；例えば、ＬＳ−４５７７）；ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；例えば、ＬＳ−４７７−Ｐ）；ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ；例えば、ＷＳ−９２６５Ｂ）；ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）；ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）；ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ；例えば、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１）；ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）；ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）；クリプトフィシン５２（例えば、ＬＹ−３５５７０３）；ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌ）；ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ−８０６２；ＡＶＥ−８０６２Ａ；ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ；ＲＰＲ−２５８０６２Ａ）；ビタミン；ツブリシンＡ；カナデンソール；ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）；センタウレイジン（例えば、ＮＳＣ−１０６９６９）；Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ；例えば、Ｔ−６７；ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７）；ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えば、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１）；Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；オンコシジンＡ１（例えば、ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥ）；ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；フィジアノライドＢ；ラウリマリド；ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えばＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）；３−ＩＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；例えばＭＦ−５６９）；ナルコシン（例えば、ＮＳＣ−５３６６）；ナスカピン；Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ヘミアステリン；３−ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；例えば、ＭＦ−１９１）；ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；バナドセンアセチルアセトネート；Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）；モンサトロール；イナノシン（例えば、ＮＳＣ−６９８６６６）；３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）；Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ；例えば、Ｔ−９００６０７）；ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）；エールテロビン（例えば、デスメチルロイテロビン；デサオレテレロビン；イソセレウロビンＡ；およびＺ−エリューテロビン）；カリビオシド；カリバエリン；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）；ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）；タカロノライドＡ；ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）；Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）；ジオスタスタチン；（−）−フェニルヒスチジン（例えば、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）；Ｄ−６２６３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６２６３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；ミヨセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ；例えば、Ｄ−８１８６２）；Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）；Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）；ＨＴＩ−２８６（例えば、ＳＰＡ−１１０；トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）；Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レバベスタチンリン酸ナトリウム；ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）；およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））；ゴセレリン；ロイプロリド；トリプトライド；ホモハリングトニン；トポテカン；イトラコナゾール；デオキシアデノシン；セルトラリン；ピタバスタチン；クロファジミン；５−ノニルオキシトリプタミン；ベムラフェニブ；ダブラフェニブ；ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）；エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ）；アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２；ＣＩ−１０３３／カネルチニブ；ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２；ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−２８５；ＡＳＴ−１３０６；ＡＲＲＹ３３４５４３；ＡＲＲＹ−３８０；ＡＧ−１４７８；ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４；ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ；ＡＺＤ８９３１；ＡＥＥ７２６；ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９；ＣＵＤＣ−１０１；ＷＺ８０４０；ＷＺ４００２；ＷＺ３１４６；ＡＧ−４９０；ＸＬ６４７；ＰＤ１５３０３５；５−アザチオプリン；５−アザ−２’−デオキシシチジン；１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５エチニルウラシル；およびＢＭＳ−５９９６２６が含まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、上記の抗癌剤と共投与され、抗癌剤は、特定のがんに対する既知の活性を有する（例えば、膵臓癌を治療するために本明細書に記載される組み合わせで同時投与されるゲムシタビン）。上記の抗癌剤は、ある特定の適応症（例えば、特定の癌）を、濃度、量、および当該技術分野で公知の治療レジメンを用いて治療する際の使用について承認され得る。
本発明の様々な実施形態の活性に実質的に影響を及ぼさない修飾も、本明細書で提供される本発明の定義内に含まれることが理解される。したがって、以下の実施例は、本発明を説明することを意図するが、本発明を限定するものではない。
実施例１：
本発明の実施例では、ＨＢＩ−８０００を単独療法として、および５ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１と組み合わせて試験した。この実験には、ビヒクル処置群およびＰＤ−１阻害剤抗体の単独療法群が含まれ、効力の分析のための対照群として役立った。研究が４７日目に終了するまで、腫瘍を週２回測定した。各動物は、その腫瘍が１０００ｍｍ３のエンドポイント腫瘍体積に達したとき、または研究の最終日のいずれか早い方に達したときに殺処分し、各マウスのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を計算した。処置応答は、処置マウス対対照マウスに対するエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値の増加率として定義される腫瘍増殖遅延率（ＴＧＤ（％））の分析から、ならびに群間の生存のログランクの有意差および回帰反応によって決定した。
マウス：雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は８週齢であり、研究の１日目に体重（ＢＷ）範囲は１５．４〜２２．０ｇであった。動物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウスを、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０〜６０％湿度で１２時間の照明サイクルにおいて、静電マイクロソレーターの放射線照射したＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｄｄｉｎｇに収容した。
腫瘍細胞：ＭＣ３８マウス結腸癌腫細胞を、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシン、および２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持した。細胞培養物を、５％ＣＯ２および９５％大気の雰囲気中、３７℃で、加湿されたインキュベーターで、組織培養フラスコ中で維持した。
腫瘍移植：細胞を、対数増殖期に採取し、冷ＤＭＥＭ中に再懸濁した。各マウスに、１×１０６細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。腫瘍の平均体積が所望の１００〜１５０ｍｍ３の範囲に近づくにつれて、腫瘍を成長をモニタリングするために２次元でキャリパーで測った。腫瘍負荷を、式を使用して計算した：
Figure 2019519498
 式中、腫瘍の、ｗ＝幅（ｍｍ）、ｌ＝長さ（ｍｍ）である。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３と等しいという仮定で推定されてもよい。研究の１日目として表される腫瘍移植から１４日後に、７５〜２２１ｍｍ３の個々の腫瘍体積を有する動物を、１１の群（ｎ＝１０匹／群）に分類し、群平均腫瘍体積は１３０〜１３３ｍｍ３であった。
試験物質：ＨＵＹＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからＨＢＩ−８０００（ロット番号１３８４：００３３）を提供した。抗体抗ＰＤ−１ ＲＭＰ１−１４（ロット番号５６１１−１０／０６１５）をＢｉｏＸｃｅｌｌから購入した。
投与溶液：抗体投与溶液を毎日新たに調製し、４℃で保存した。ＨＢＩ−８０００を０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０中の０．２％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）に溶解した。抗ＰＤ−１抗体投与溶液は、ストックのアリコート（６．４８ｍｇ／ｍＬ）を滅菌ＰＢＳ中に０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈することによって調製し、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積中に５ｍｇ／ｋｇの投与量を得た。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの６つの群に、表２に示されるプロトコルに従って投与した。全ての用量は、上記のように調製した。ＨＢＩ−８０００を、１日１回２１日間（ｑｄ×２１）経口投与（ｐ．ｏ．）した。投与は、動物の体重あたりに調整した。抗体レジメンは、５ｍｇ／ｋｇで、週２回３週間（ｂｉｗｋ×３）腹腔内（ｉｐ）投与し、投与は、動物の体重あたりに調整した。
表２：
Figure 2019519498
腫瘍増殖遅延：腫瘍を、キャリパーを用いて週２回測定し、各動物は、その腫瘍が１０００ｍｍ３の体積に達したとき、または研究の終わり（４７日目）のいずれか早い時点で殺処分した。エンドポイントの腫瘍体積について研究を終了した動物を、殺処分の日付とともに腫瘍進行（ＴＰ）について殺処分したものとして文書化した。分析のためのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）は、各マウスについて以下の式によって計算した：
Figure 2019519498
 式中、ＴＴＥは日数で表され、エンドポイントの体積はｍｍ３で表され、ｂは切片であり、ｍはログ変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られた線の傾きである。データセットは、分析に使用されたエンドポイントの体積を超えた最初の観察と、このエンドポイントの体積の達成の直前の３回の連続観察とからなった。計算されたＴＴＥは、通常、動物が腫瘍負荷のために殺処分した日であるＴＰ日よりも小さい。エンドポイントの体積に達していない腫瘍を有する動物には、研究の最終日と等しいＴＴＥ値を割り当てた。ログ変換された計算されたＴＴＥがエンドポイントに到達する前の日の前、または腫瘍体積のエンドポイントに到達した日を超えた場合、線形補間を行ってＴＴＥを近似した。事故（ＮＴＲａ）または原因不明の理由（ＮＴＲｕ）によるＮＴＲ（治療に関連しない）死として分類されたいかなる動物も、ＴＴＥ計算（および全てのさらなる分析）から除外した。ＴＲ（治療に関連する）死、またはＮＴＲｍ（転移によって治療に関連しない死）と分類された動物は、死亡の日と等しいＴＴＥ値を割り当てた。
治療の結果：治療の結果は、対照群と比較した治療群において、治療群のエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値の増加として定義される腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から評価された：
Figure 2019519498
 日数で、または対照群のＴＴＥの中央値の割合として表した：
Figure 2019519498
 式中、Ｔ＝治療群のＴＴＥの中央値、およびＣ＝指定された対照群のＴＴＥの中央値。
治療有効性：治療有効性は、研究における最終日に残っている動物の腫瘍体積から決定することができる。ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍がエンドポイントの体積に達していない残っている動物数（ｎ）における研究最終日の腫瘍体積の中央値として定義された。治療有効性はまた、研究中に観察された回帰反応の発生率および大きさから決定され得る。治療は、動物の腫瘍の部分的退行（ＰＲ）または完全退行（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ反応において、腫瘍体積は、研究の経過の間における３回の連続した測定については、１日目の体積の５０％以下であり、これらの３回の測定のうちの１回以上については１３．５ｍｍ３以上であった。ＣＲ反応において、腫瘍体積は、研究の経過の間における３回の連続した測定については１３．５ｍｍ３未満であった。研究の終了時においてＣＲ反応を有する動物は、さらに、無腫瘍生存者（ＴＦＳ）として分類される。動物を、回帰反応についてモニタリングした。
統計：Ｗｉｎｄｏｗｓ ６．０７用のＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）は、基本図形による報告および統計的分析に使用した。全生存経験を評価するログランク検定を用いて、２つの群のＴＴＥ値間の有意差を分析した。ログランク分析は、ＮＴＲ死亡と評価されたものを除き、群内の全ての動物のデータを含む。有意水準Ｐ＝０．０５で両側統計学的分析を行った。群中央値腫瘍体積を時間の関数としてプロットした。腫瘍負荷のために動物が研究を終了したとき、その動物について記録された最終腫瘍体積を、その後の時点における体積中央値を計算するために使用したデータに含めた。カプランマイヤープロットは、研究において各群の残っている動物の割合を時間に対して示す。
実施例１の動物を、表１に記載されるプロトコルに従って処置した。図１は、全ての研究群の腫瘍増殖曲線の中央値を示し、図２は、単一薬剤およびビヒクル対照に対する５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−１阻害剤抗体との組み合わせにおける腫瘍体積の中央値を示す。５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−１阻害剤抗体との組み合わせは、統計学的に有意な腫瘍増殖阻害をもたらした。図３は、全ての群のカプランマイヤープロットを示し、図４は、単一の薬剤対照に対する５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−１阻害剤抗体との組み合わせにおけるＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒプロットを示す。５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−１阻害剤抗体との組み合わせは、統計学的に有意な生存利益をもたらした。表３は、ＴＴＥおよびＴＧＤ（％）について計算された値を記載する。
表３：ＴＴＥの中央値およびＴＧＤ（％）（実施例１）
Figure 2019519498
実施例２：
本発明の実施例では、ＨＢＩ−８０００を単独療法として、および５ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１と組み合わせて試験した。この実験には、ビヒクル処置群およびＰＤ−１阻害剤抗体の単独療法群が含まれ、効力の分析のための対照群として役立った。研究が５０日目に終了するまで、腫瘍を週２回測定した。各動物は、その腫瘍が１０００ｍｍ３のエンドポイント腫瘍体積に達したとき、または研究の最終日のいずれか早い方に達したときに殺処分し、各マウスのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を計算した。処置応答は、処置マウス対対照マウスに対するエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値の増加率として定義される腫瘍増殖遅延率（ＴＧＤ（％））の分析から、ならびに群間の生存のログランクの有意差および回帰反応によって決定した。
マウス：この実施例で使用される動物の詳細は、段落［００２１６］に見出すことができる。
腫瘍細胞培養：この実施例で使用される腫瘍細胞の詳細は、段落［００２１７］に見出すことができる。
腫瘍移植および測定：この実施例で使用される腫瘍移植および腫瘍増殖の測定の詳細は、段落［００２１８］に見出すことができる。この実施例では、各マウスに、５×１０５細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。
試験物質：この実施例で使用される試験物質の詳細は、段落［００２１９］に見出すことができる。
投与溶液：この実施例で使用される投与溶液の詳細は、段落［００２２０］に見出すことができる。
処置：Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０）の４つの群に、表４中のプロトコルに従って投与した。特に記載がない限り、１日目に投与を開始した。ＨＢＩ−８０００を、５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。ＰＤ−１阻害剤抗体を、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。ビヒクル（０．２％カルボキシメチルセルロース：脱イオン水中の０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０）に、経口投与した。全ての薬剤は、個々の動物の体重当たりに調整された１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で送達された。
表４：
Figure 2019519498
腫瘍増殖遅延：腫瘍増殖遅延の測定および計算の詳細は、段落［００２２３］に見出すことができる。
治療の結果：治療の結果の測定および計算の詳細は、段落［００２２４］に見出すことができる。
治療有効性：治療有効性の測定および計算の詳細は、段落［００２２５］に見出すことができる。
統計：この研究で使用されている統計およびソフトウェアの詳細は、段落［００２２６］に見出すことができる。図５は、全ての群についての腫瘍体積の中央値の測定を示し、図６は、カプランマイヤープロットを示し、研究において各群の残っている動物の割合を時間に対して示す。表６は、各治療群におけるＴＴＥおよびＴＧＤ（％）について計算された値を記載する。
実施例２の動物を、表４に記載されるプロトコルに従って処置した。図５は、全ての試験群の腫瘍増殖曲線の中央値を示し、５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−１阻害剤抗体との組み合わせは、腫瘍増殖阻害に関して統計学的有意性に近づいた。図６は、全ての群のカプランマイヤープロットを示し、５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−１阻害剤抗体との組み合わせは、単一の薬剤と同様にビヒクルに対して統計的に有意な生存利益をもたらした。図７は、実施例７の全ての群のエンドポイントに対する個別の時間を示す。表５は、ＴＴＥおよびＴＧＤ（％）について計算された値を記載する。
表５
表５：ＴＴＥの中央値およびＴＧＤ（％）（実施例２）
Figure 2019519498
実施例３
このモデルでは、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤抗体を用いて第１選択で処置された動物の割合は、完全な腫瘍退行を経験する。しかしながら、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体で第１選択で処置された動物の同様の割合は、急速な腫瘍進行を経験する。このような方法で処置された動物のバランスは、腫瘍の進行の遅延、または安定した疾患を経験し、これは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体療法を受けている多数のヒトがん患者の状況に近似した結果であり、すなわち、過渡の部分反応を経験し、安定した疾患を含むが、ＰＤ−１阻害剤抗体療法に失敗すると耐性を生じ、急速に進行する。この実施例では、第２選択療法として単独で及びＰＤ−１阻害剤抗体ＲＭＰＩ−１４と組み合わせたＨＢＩ−８０００の有効性を、免疫応答性Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＭＣ３８ネズミ結腸癌腫同系モデルにおけるＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体の第１選択療法の後に腫瘍が進行した動物における腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）を引き起こす能力について評価した。したがって、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体療法に失敗したヒト患者のための診療所での必要性に取り組む。
皮下ＭＣ３８腫瘍（治療開始時に平均腫瘍体積：１１４ｍｍ３）を有する雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体治療の第１選択療法で治療し、５ｍｇ／ｋｇで、週２回２週間（週２回×２）腹腔内（ｉｐ）投与した。腫瘍が失敗基準を満たし、腫瘍体積が２回連続して増加し、腫瘍体積が＜５００ｍｍ３であることが示されたとき、これらは、６つの群（１群当たりｎ＝１０）のマウスからなる第２選択療法有効性研究で再導入された。健康回復の日を示し、マウス（これは各群に対して正規化された）によって異なるＤ１で投与が開始された。第２選択療法は、以下の通りであった。ビヒクルを、経口投与（ｐ．ｏ．）した。ＨＢＩ−８０００を、５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。ＰＤ−１阻害剤抗体および抗ＰＤＬ−１は、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内に（ｉ．ｐ）投与した。群１のマウスは対照の役割を果たし、脱イオン水（ビヒクル）中の０．２％カルボキシメチルセルロース：０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０を１日１回２１日間（ｑｄ×２１）投与した。群２には、ＨＢＩ−８０００を１日１回２１日間施した。群３には、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体の第２コースを週２回２週間施した。群４には、ＨＢＩ−８０００を１日１回２１日間施し、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を週２回２週間施した。群５には、抗ＰＤ−１を週２回２週間施した。群６には、ＨＢＩ−８０００を１日１回２１日間施し、抗ＰＤ−１を週２回２週間施した。研究のエンドポイントは、腫瘍体積が１５００ｍｍ３であるか、または４５日間のいずれか早い方の腫瘍体積であった。腫瘍体積エンドポイントに達した時点で、個々の動物が研究を終了するＤ４４まで、腫瘍の測定を週２回行った。
マウス：最初のＰＤ−１阻害剤抗体処置の開始時に、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は８週齢であり、ＢＷ範囲は１８．１〜２４．１ｇであった。動物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウスを、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０〜６０％湿度で１２時間の照明サイクルにおいて、静電マイクロソレーターの放射線照射したＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｂｅｄｄｉｎｇに収容した。
腫瘍移植および測定：この実施例で使用される腫瘍移植および腫瘍増殖の測定の詳細は、段落に見出すことができる。この実施例では、各マウスに、５×１０５細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。
試験物質：ＨＵＹＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからＨＢＩ−８０００（ロット番号１３８４：００３３）を提供した。ＰＤ−１阻害剤抗体ＲＭＰＩ−１４（ロット番号５６１１−１０／０６１５）およびＰＤＬ−１抗体１０Ｆ．９Ｇ２（抗ＰＤＬ−１、ロット番号５７８６−７−８／０８１５）をＢｉｏ Ｘ ｃｅｌｌ（Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ）から購入した。全ての薬剤は、プロトコルの指示に従って調製した。
投与溶液：０．２％ＣＭＣ：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０で希釈することによりＨＢＩ−８０００を調製し、５ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。投与溶液を毎週新たに調製し、４℃で保存した。ＰＤ−１阻害剤抗体投与溶液は、ストックのアリコート（８．６２ｍｇ／ｍＬ）を滅菌ＰＢＳ中に０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈することによって調製した。投与溶液を週２回調製し、４℃で保存した。抗ＰＤＬ−１抗体投与溶液は、ストックのアリコート（５．３７ｍｇ／ｍＬ）を滅菌ＰＢＳ中に０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈することによって調製した。抗ＰＤＬ−１抗体投与溶液を週２回調製し、４℃で保存した。
処置：この研究の最初のＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体の失敗部分については、１５０のＣ５７ＢＬ／６マウスに、５ｍｇ／ｋｇで第１選択のＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を腹腔内投与した。再登録の基準を満たした動物は、有効性研究を構成し、これには、腫瘍体積が２回連続して増加し、腫瘍体積が５００ｍｍ３未満である動物が含まれた。利用可能になった最初の６０匹の動物を、全ての群が満たされるまで順番に６つの有効性群に入れ、これは、第１選択の投与の開始後、１６日または２２日のいずれかに発生した。有効性研究のために、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０）の６つの群に、表６中のプロトコルに従って投与した。第２選択療法は、各個々の動物の登録日である１日目に開始した。
表６：
Figure 2019519498
腫瘍増殖遅延：腫瘍増殖遅延の測定および計算の詳細は、段落［００２２３］に見出すことができる。
治療の結果：治療の結果の測定および計算の詳細は、段落［００２２４］に見出すことができる。
治療有効性：研究に使用された治療有効性の測定および計算の詳細は、段落［００２２５］に見出される。
統計：この研究で使用された統計とソフトウェアの詳細は、段落［００２２６］に見出すことができる。受けた治療に対する無反応（ＮＲ）、部分反応（ＰＲ）、および完全反応（ＣＲ）と分類された各群の反応を集計した。全ての群についての平均腫瘍体積測定値を得て、研究において各群の残っている動物の割合を時間に対して示す、カプランマイヤープロットについてのデータを得た。
実施例３の動物を、表６に記載されるプロトコルに従って処置した。図８は、全ての研究群における腫瘍増殖曲線の中央値を示す。図８は、全ての群のカプランマイヤープロットを示し、５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−１阻害剤抗体との組み合わせは、単一の薬剤と同様にビヒクルに対して統計的に有意な生存利益をもたらした。図９は、実施例３の全ての群のエンドポイントまでの個別の時間を示す。表７は、ＴＴＥおよびＴＧＤ（％）について計算された値を記載する。
表７
Figure 2019519498
実施例４
この実施例４では、ＢＡＬＢ／ｃマウスの４Ｔ１マウス乳癌腫異種移植モデルにおいて、単独で、および抗ＰＤ−１ ＲＭＰ１−１４（抗ＰＤ−１）と組み合わせて投与されたＨＢＩ−８０００によって誘導された抗腫瘍応答が特徴付けられた。肺転移に対するこれらの療法の影響を評価した。
処置は、確立された４Ｔ１腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスの（Ｄ）１日目に開始した。ＨＢＩ−８０００を経口投与し（ｐｏ）、抗ＰＤ−１を腹腔内（ｉｐ）単回投与レベルで投与した。試験薬剤を、単独で、およびＨＢＩ−８０００と組み合わせて投与した。対照動物は、ビヒクルを受けた。この研究は、転移巣のエンドポイントが達成された時点で１４日目に終了した。処置応答は、１４日目に残っている動物から採取した転移数に基づいて決定した。
マウス：雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮｃｒ１、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は研究の１日目で７週齢であり、体重（ＢＷ）範囲は１４．７〜２０．７ｇであった。動物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウスを、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０〜６０％湿度で１２時間の照明サイクルにおいて、静電マイクロソレーターの放射線照射したＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｂｅｄｄｉｎｇに収容した。
腫瘍細胞培養：４Ｔ１乳癌細胞株を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンナトリウムＧ、２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシン、および１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培地中で、対数期中期まで増殖させた。細胞を、５％ＣＯ２および９５％大気の雰囲気中、３７℃で、加湿されたインキュベーターで、組織培養フラスコ中で培養した。
インビボ移植および腫瘍増殖：４Ｔ１腫瘍細胞を、指数関数的増殖の間に採取し、ＰＢＳ中に再懸濁した。各試験マウスに、１×１０６細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を乳房脂肪パッドに同所的に注射した。腫瘍の平均サイズが８０〜１２０ｍｍ３の目標範囲に近づくにつれて、腫瘍増殖をモニタリングした。
試験剤：ＨＵＹＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＬＬＣはＨＢＩ−８０００（ロット番号１３８４：００３３）を提供した。抗ＰＤ−１ ＲＭＰ−１４（抗ＰＤ−１、ロット番号５７９２−５９９０１６Ｊ１）はＢｉｏ Ｘ ｃｅｌｌ（Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ）から購入した。全ての薬剤は、プロトコルの指示に従って調製した。この研究で使用されたビヒクルは、脱イオン水中の０．２％カルボキシメチルセルロース：０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０であった。０．２％ＣＭＣ：０．１％ＴＷ８０で希釈することによって、ＨＢＩ−８０００を調製し、５ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。投与溶液を毎週新たに調製し、４℃で保存した。抗ＰＤ−１抗体投与溶液を、ストックのアリコート（６．３７ｍｇ／ｍＬ）を滅菌ＰＢＳ中０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈することによって調製した。投与溶液を投与の各日に調製し、４℃で保存した。
処置：研究の１日目において、確立された４Ｔ１腫瘍を有するマウスは、以下に要約された治療計画に従って投与を開始した。全ての薬剤は、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で投与し、体積は個体のＢＷに従って調整した。
群１には、有効性対照の役割を果たし、ビヒクルを毎日１３日間（１日１回×１３）経口投与した。
群２には、５０ｍｇ／ｋｇでＨＢＩ−８０００を１日１回１３日間経口投与した。
群３には、５ｍｇ／ｋｇで抗ＰＤ−１を週２回２週間（週２回×２）腹腔内投与した。
群４には、５０ｍｇ／ｋｇでＨＢＩ−８０００を１日１回１３日間経口投与し、５ｍｇ／ｋｇで抗ＰＤ−１を週２回２週間腹腔内投与した。
エンドポイント：転移数
研究の最終日である１４日目に肺転移性病巣を計数することによって結果を分析した。イソフルラン麻酔を用いて動物をエンドポイントで殺処分し、転移を同定するために剖検を行った。総数は、左肺内に計数された病巣の数に、右肺の上、中、下、および肺中葉に計数された病巣の数を加えることによって得られた。パーセント阻害は、指定対照群の転移病巣の数と薬剤処置群の転移病巣の数との間の差として定義され、指定対照群の一定の割合の転移病巣の数として表した：
Figure 2019519498
結果：群１対照動物の１４日目の肺転移性病巣数は３５．０±２．１７であった（図１０）。ＨＢＩ−８０００単独療法は、−２６％の有意でない阻害をもたらした。抗ＰＤ−１による単独療法は、３０％の阻害をもたらした。ＨＢＩ−８０００と抗ＰＤ−１との併用療法は、統計学的に有意である７２％の病巣抑制を生じた。結果を図１０に示す。
実施例５
本実施例では、ＨＢＩ−８０００を単独療法として、および１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体または１０ｍｇ／ｋｇのＰＤ−Ｌ１抗体のいずれかと組み合わせて試験した。使用したモデルは、腎細胞癌（ＲＣＣ）のＲＥＮＣＡ同種モデルであった。この実験には、ビヒクル処置群およびＰＤ−１阻害剤抗体の単独療法群が含まれ、有効性の分析のための対照群に役立った。研究が２５日目に終了するまで、腫瘍を週２回測定した。治療応答は、腫瘍増殖遅延率（ＴＧＤ（％））の分析から決定した。
マウス：この実施例で使用される動物の詳細は、段落［００２１６］に見出すことができるものと同様である。
腫瘍細胞培養：この実施例で使用される腫瘍細胞の詳細は、段落［００２１７］に見出すことができるものと同様である。
腫瘍移植および測定：この実施例で使用される腫瘍移植および腫瘍増殖の測定の詳細は、段落［００２１８］で見出すことができるものと同様である。この実施例では、各マウスに、１×１０６のＲＥＮＣＡ細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。
試験物質：この実施例で使用される試験物質の詳細は、段落［００２１９］に見出すことができる。
投与溶液：この実施例で使用される投与溶液の詳細は、段落［００２２０］に見出すことができる。
処置：皮下ＲＥＮＣＡ腫瘍（治療開始時の平均腫瘍体積：６２ｍｍ３）を有する雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの６つの群を、表７のプロトコルに従って処置した。特に記載がない限り、１日目に投与を開始した。ＨＢＩ−８０００を、５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を、１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。ビヒクル（０．２％カルボキシメチルセルロース：脱イオン水中の０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０）に、経口投与した。全ての薬剤は、個々の動物の体重当たりに調整された１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で送達された。
表７：
Figure 2019519498
腫瘍増殖遅延：腫瘍増殖遅延の測定および計算の詳細は、段落［００２２３］に見出すことができる。
治療の結果：治療の結果の測定および計算の詳細は、段落［００２２４］に見出すことができる。
治療有効性：研究に使用された治療有効性の測定および計算の詳細は、段落［００２２５］に見出される。
統計：この研究で使用された統計とソフトウェアの詳細は、段落［００２２６］に見出すことができる。受けた治療に対する無反応（ＮＲ）、部分反応（ＰＲ）、および完全反応（ＣＲ）と分類された各群の反応を集計した。全ての群についての平均腫瘍体積測定値を得て、研究において各群の残っている動物の割合を時間に対して示す、カプランマイヤープロットについてのデータを得た。
実施例５の動物を、表７に記載されるプロトコルに従って処置した。図１１は、全ての試験群の腫瘍増殖曲線の中央値を示し、５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−１阻害剤抗体との組み合わせは、統計学的に有意であり、腫瘍増殖阻害の点でビヒクル（Ｐ＝０．０２６）またはＰＤ−１抗体単独療法（Ｐ＝０．０３６）のいずれかとは異なった。
実施例６−ＨＤＡＣ酵素阻害アッセイ
ＨＤＡＣアイソタイプのチダミド阻害の選択性および効力のアッセイは、ヒト組換えＨＤＡＣタンパク質を使用し、Ｎｉｎｇらに記載されるように行う。全ての酵素反応物を、ＨＤＡＣアッセイ緩衝液（ＢＰＳカタログ番号５００３１）、５μｇのＢＳＡ、ＨＤＡＣ基質、精製された組換えＨＤＡＣ酵素、および試験化合物を所定の濃度で含む５０μｌの反応混合物中、室温で１７時間インキュベートする。酵素反応後、５０μｌの２９ ＨＤＡＣ現像液（ＢＰＳカタログ番号５００３０）を各ウェルに添加し、プレートを室温でさらに２０分間インキュベートする。蛍光強度は、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ）からのＳｙｎｅｒｇｙ（商標）２マイクロプレートリーダーを用いて、３６０ｎｍの励起および４６０ｎｍの発光で測定される。各化合物の濃度は二重に行う。濃度反応阻害曲線を分析することにより、ＩＣ５０値を決定する。
本発明は、開示された実施形態を参照して説明されているが、当業者は、上に詳述した特定の実施例および研究が、本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。本発明の精神から逸脱することなく様々な修正を行うことができることを理解されたい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (102)

  1. 治療有効量のＰＤ−１阻害剤および治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わせであって、
    Figure 2019519498
     式中、
    Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
    Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
    Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
    Ｚは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は、水素または−ＮＨ２であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
    ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、組み合わせ。
  2. Ｚは結合である、請求項１に記載の組み合わせ。
  3. Ｒ３は水素である、請求項１または２に記載の組み合わせ。
  4. Ａはピリジニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  5. Ｘ２はハロゲンである、請求項１〜４丁目のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  6. Ｘ２は−Ｆである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  7. Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  8. Ｒ３は水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  9. Ｒ４は−ＮＨ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  10. Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  11. 前記式Ｉの化合物が、以下の式を有する、請求項１に記載の組み合わせ
    Figure 2019519498
     。
  12. 前記式Ｉの化合物は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミドである、請求項１に記載の組み合わせ。
  13. 式Ｉの化合物は、約５ｍｇを超える量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  14. 前記式Ｉの化合物は、約５〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  15. 前記ＰＤ−１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはその断片もしくはバリアントである、請求項１に記載の組み合わせ。
  16. 前記ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である、請求項１５に記載の組み合わせ。
  17. 前記ＰＤ−１阻害剤は、抗体である、請求項１５に記載の組み合わせ。
  18. 前記ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体である、請求項１７に記載の組み合わせ。
  19. 前記ＰＤ−１抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはキメラヒト化抗体を含む、請求項１７に記載の組み合わせ。
  20. 前記ＰＤ−１抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項１９に記載の組み合わせ。
  21. 前記ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０を含む、請求項１５、１８、または２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  22. 前記ＰＤ−１抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で存在する、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  23. 前記ＰＤ−１抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で存在する、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  24. 前記ＰＤ−１抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの量で存在する、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  25. 前記組み合わせは、がん患者への投与に好適である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  26. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  27. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物を含む、キット。
  28. 前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ−１阻害剤は、前記キット中の個々の容器に供給される、請求項２７に記載のキット。
  29. 前記組み合わせの式Ｉの化合物および前記ＰＤ−１阻害剤は、異なる製剤を含む、請求項２７または２８に記載のキット。
  30. 前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、経口投与のために製剤化される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のキット。
  31. 前記ＰＤ−１阻害剤前記組み合わせは、非経口投与のために製剤化される、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載のキット。
  32. 前記非経口投与は、静脈内（ＩＶ）投与を含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 少なくとも１つの投与デバイスをさらに含む、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載のキット。
  34. 前記キット中の構成要素は、滅菌されている、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載のキット。
  35. がんを治療するための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  36. 前記がんは、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）からなる群から選択される固形腫瘍がんである、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌である、請求項０に記載の方法。
  38. 前記がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記がん患者は、治療未経験である、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記がん患者は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌に対して治療未経験である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記組み合わせは、一次治療として前記がん患者に投与される、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記組み合わせは、二次、三次、四次、五次、または六次治療として前記がん患者に投与される、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記組み合わせは、少なくとも１つの抗癌治療による治療後に前記がん患者に投与される、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記抗癌治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはこれらの組み合わせを含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記がんは、少なくとも１つの抗癌剤に耐性がある、請求項３５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ−１阻害剤は、同時にまたは連続的に投与される、請求項３５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記式Ｉの化合物は、１週間に２〜３回投与される、請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記式Ｉの化合物は、毎日投与される、請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
  49. ＰＤ−１阻害剤および前記式Ｉの化合物は、投与レジメンの１日目に併用投与される、請求項３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記ＰＤ−１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそのバリアントである、請求項３５〜４８に記載の組み合わせ。
  51. 前記ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１抗体である、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（また、ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０を含む、請求項５１に記載の方法。
  54. 前記組み合わせは、レジメンとして前記患者に投与される、請求項３５に記載の方法。
  55. 前記レジメンは、疾患の進行または許容不可能な毒性まで繰り返される、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記レジメンは、連続投与期間の間に少なくとも１日の休息期間を含む、請求項５４に記載の方法。
  57. 前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、前記レジメンにおいて１週間に２〜３回投与され、前記ＰＤ−１抗体は、２〜３週間毎に投与される、請求項５４に記載の方法。
  58. 前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、前記レジメンにおいて２１日間１日１回投与され、前記ＰＤ−１抗体は、２〜３週間毎に投与される、請求項５４に記載の方法。
  59. 前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの転移を阻害する、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記がんを治療する方法は、前記患者の腫瘍または腫瘍負荷を減少させる、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの既存の転移を阻害する、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの疾患の進行までの時間を延長する、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  63. 癌の治療方法は、前記患者の生存を延長させる、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記がんを治療する方法は、前記患者の無増悪生存期間を増加させる、請求項３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  65. 骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させるための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投与後のＭＤＳＣのレベルを判定することと、を含む、方法。
  66. 調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させる方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投与後のＴｒｅｇ細胞のレベルを判定することと、を含む、方法。
  67. がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー（ＮＫ）の活性または細胞傷害性Ｔ細胞活性を増強するための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物を、前記患者に投与することを含み、前記組み合わせは、前記組み合わせの非存在と比較して前記ＮＫまたは細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増加させる、方法。
  68. がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  69. がんを治療するための方法であって、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）およびＰＤ−１阻害剤の組み合わせを、治療を必要とし、かつそのがんがＰＤ−Ｌ１阻害剤でこれまでに治療されたことがある対象に投与することを含む、方法。
  70. ＰＤ−Ｌ１阻害剤による治療後の前記がんは、部分的応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ−Ｌ１に対する耐性を生じる、請求項６９に記載の方法。
  71. ＰＤ−Ｌ１阻害剤による治療後のがんは、安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ−Ｌ１に対する耐性を生じる、請求項６９に記載の方法。
  72. ＰＤ−Ｌ１阻害剤による治療後のがんは、完全な応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ−Ｌ１に対する耐性を生じる、請求項６９に記載の方法。
  73. ＰＤ−Ｌ１阻害剤による治療後のがんは、治療に応答しない、請求項６９に記載の方法。
  74. 前記ＰＤ−１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（例えば、ＳｃＦｖ）、またはその断片もしくはバリアントである、請求項６９〜７３に記載の方法。
  75. 前記ＰＤ−１阻害剤は、抗体を含む、請求項６９〜７４に記載の方法。
  76. 前記抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０のうちの１つ以上を含む、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記ＨＤＡＣ阻害剤は、以下の式Ｉの化合物を含み、
    Figure 2019519498
     式中、
    Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
    Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
    Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
    Ｚは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は、水素または−ＮＨ２であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
    ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、請求項６９〜７６に記載の方法。
  78. 前記ＨＤＡＣ阻害剤は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミドである、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記ＨＤＡＣ阻害剤は、以下の式を有する、請求項７７に記載の方法
    Figure 2019519498
     。
  80. 前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、キシノスタット、アベキシノスタット、ｃｈｒ−３９９６、およびＡＲ−４２からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項６９〜７６に記載の方法。
  81. 治療される前記がんは、前立腺、皮膚、卵巣癌；心臓、胎盤、骨格筋、および肺を含む非リンパ様実質性臓器の癌；乳癌；マントル細胞リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、ＰＴＣＬ、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液癌、胸腺腫、および胸腺癌などの種々のリンパ腫を含む頭頸部癌；白血病；網膜の癌；食道の癌；多発性骨髄腫；メラノーマ；結腸直腸癌；肺癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；胆嚢癌；肝臓癌；甲状腺濾胞癌；胃癌；非小細胞肺癌；神経膠腫；尿路上皮癌；膀胱癌；前立腺癌；腎細胞癌；浸潤性腺管癌；ならびに多形性膠芽腫のうちの１つ以上である、請求項６９〜８０に記載の方法。
  82. 対象における原発性腫瘍の転移を低減するための方法であって、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＰＤ−１阻害剤の組み合わせを投与することを含む、方法。
  83. 対象における原発性腫瘍の転移を低減するための方法であって、治療を必要とする前記対象に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組み合わせを投与することを含む、方法。
  84. 前記原発性腫瘍の前記治療が、放射線、外科手術、化学療法、免疫療法、標的療法、ホルモン療法、幹細胞移植、凍結療法、レーザー療法、および精密医療からなる群の１つ以上を含む、請求項８２または８３に記載の方法。
  85. 前記組み合わせは、前記原発性腫瘍の治療前に、同時に、その後に、または３つ全ての組み合わせで投与される、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記組み合わせの投与前に、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ある期間中単独で投与される、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. 減少した転移が、副腎、脳、脊髄、骨、肺、肝臓、および／または胸膜、胃腸管、腹膜、筋肉、リンパ節、および皮膚のうちの１つ以上への転移である、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. 前記原発性腫瘍は、乳房、肺、肝臓、膀胱、皮膚、脳、腸、結腸、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、胃、甲状腺、頭頸部、胃管、結合組織または他の非上皮性組織、骨髄性細胞、リンパ細胞、または子宮のがんである、請求項８２〜８７のいずれか１項に記載の方法。
  89. 前記原発性腫瘍は、進行性転移性乳癌である乳癌である、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記乳癌は、三重陰性である、請求項８９に記載の方法。
  91. 治療は、Ｅ−セレクチン阻害剤、またはプレリキサホル、またはＥ−セレクチン阻害剤とプレリキサホルの組み合わせで前記対象を治療することをさらに含む、請求項８９または９０に記載の方法。
  92. 前記Ｅ−セレクチン阻害剤、または前記プレリキサホル、またはＥ−セレクチン阻害剤とプレリキサホルの前記組み合わせは、前記ＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１の組み合わせより前に、同時に、またはその後に、または３つ全ての組み合わせで与えられる、請求項９１に記載の方法。
  93. 治療は、αｖインターグリン阻害剤、またはエタラシズマブ、インテツムマブ、もしくはアビツズマブを含む群からの抗体、またはαｖインターグリン阻害剤と、エタラシズマブ、エタラシズマブ、インテツムマブ、もしくはアビツズマブを含む群からの抗体との組み合わせで前記対象を治療することをさらに含む、請求項８９または９０に記載の方法。
  94. 前記αｖインターグリン阻害剤、またはエタラシズマブ、エタラシズマブ、インテツムマブ、もしくはアビツズマブを含む群からの前記抗体、またはＥ−セレクチン阻害剤と、エタラシズマブ、エタラシズマブ、インテツムマブ、もしくはアビツズマブの前記組み合わせは、ＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１の組み合わせより前、同時に、またはその後に、または３つ全ての組み合わせで与えられる、請求項９３に記載の方法。
  95. 治療は、前記対象をマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤で治療することをさらに含む、請求項８９または９０に記載の方法。
  96. 前記マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１の組み合わせより前に、同時に、またはその後に、または３つ全ての組み合わせで与えられる、請求項９２に記載の方法。
  97. 前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、キシノスタット、アベキシノスタット、ｃｈｒ−３９９６、およびＡＲ−４２を含む群のうちの１つ以上から選択される、請求項８２に記載の方法。
  98. 対象における原発性または二次性のがんを治療するための方法であって、（ｉ）がん細胞の数の減少、（ｉｉ）腫瘍体積の減少、（ｉｉｉ）腫瘍退行率の増加、（ｉｖ）末梢器官へのがん細胞の浸潤の減少または減速、（ｖ）腫瘍転移の減少または減速、（ｖｉ）腫瘍増殖の減少または阻害、（ｖｉｉ）がんの発生および／もしくは再発の予防または遅延、ならびに／または疾患もしくは腫瘍がない生存期間の延長、（ｖｉｉｉ）全生存期間の増加、（ｉｘ）治療頻度の減少、（ｘ）がん負荷の軽減、ならびに（ＸＩ）前記がんに関連する症状のうちの１つ以上の軽減、のうちの１つ以上の結果が生じ、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組み合わせを、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  99. 前記組み合わせは、前記原発性腫瘍の治療より前、同時に、その後に、または前記原発性腫瘍の治療より前、同時、およびその後の組み合わせで投与される、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記原発性腫瘍の治療は、放射線、外科手術、化学療法、免疫療法、標的療法、ホルモン療法、幹細胞移植、凍結療法、レーザー療法、および精密医療からなる群のうちの１つ以上を含む、請求項９８に記載の方法。
  101. 前記組み合わせの投与前に、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、単一の薬剤として一定期間投与される、請求項９８〜１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. 前記原発性腫瘍は、乳房、肺、膀胱、皮膚、腸、結腸、腎臓、肝臓、脳、卵巣、膵臓、前立腺、胃、甲状腺、頭頸部、胃管、結合組織または他の非上皮性組織、骨髄性細胞、リンパ細胞、および子宮のがんである、請求項９８〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
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