KR20120099715A - 헷지혹 경로 억제제의 경구용 포뮬레이션 - Google Patents

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Abstract

약물 제품 IPI-926의 경구용 포뮬레이션이 설명된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 (예컨대, IPI-926)을 인간 EH는 동물 대상자에게 경구 투여하는데 유용한 의약 포뮬레이션 (예컨대, 고체 투여 제형)이 설명된다. 본 발명의 포뮬레이션은 비제한적인 예로서, 1종 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 충전제(들), 결합제(들), 계면활성제(들), 및 붕괴제(들); 및 1종 이상의 다른 치료제(들)을 더 포함할 수 있다. 상기 포뮬레이션의 제조방법 및 사용방법도 개시된다.
Figure pct00057

Description

헷지혹 경로 억제제의 경구용 포뮬레이션{ORAL FORMULATIONS OF A HEDGEHOG PATHWAY INHIBITOR}
이 출원은 2009년 11월 6일 출원된 미국 가특허출원 No. 61/280,628을 기초로 한 우선권 주장 출원으로서, 상기 출원은 그 내용 전체가 본 발명에 참조되었다.
헷지혹(Hh: hedgehog) 경로의 악성 활성화는 암에 있어서 중추적인 역할을 한다 (Jiang and Hui, "Hedgehog Signaling in Development and Cancer" Developmental Cell Review (2008) 15:801-812). 이 경로는 2개의 세포막 단백질, 즉 팻치형(Patched: PTC)과 평탄형(Smoothened: SMO)과 연관되어 있으며, Hh 리간드의 존재 여부에 의해 제어된다. 대부분의 성인 세포에서, Hh 경로는 활성적이지 않다. 리간드가 부재할 경우, Smo는 Ptc에 의해 불활성 상태로 유지되어, Gli 전사 인자가 전사 촉진을 위해 핵 내로 들어가지 않는다. Hh 리간드가 존재할 경우에는, 이것이 Ptc에 결합하여, Smo로 하여금 시그널링 캐스캐이드를 개시하게 하고 이에 따라 Gli 전사 인자가 개질되어 Gli가 핵 내로 전위된다. 이것은 종양의 생존과 성장을 촉진하는 유전자들의 전사를 야기시킨다. Smo는 Hh 경로의 악성 활성화에 중요한 역할을 하기 때문에, 광범위한 암을 치료하는데 있어서 Smo는 중요한 표적이다. IPI-926은 Smo의 활성을 직접 차단하는 신규한, 반합성 Hh 경로 억제제이다 (Tremblay et al ., "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" Journal of Medicinal Chemistry (2009) 52:14 4400-4418).
Figure pct00001
경구 투여는 대체로 편리하고 환자에게도 잘 수용되는 경로이기 때문에 약제 투여시 선호되는 경로이다. 이 유형의 투여시에는, 약물질이 적어도 1개의 막을 통해 흡수될 필요가 있다. 약물질이 고형 경구투여제형의 일부인 경우, 대체로, 고형 경구 투여제형이 용해된 연후에 비로소 약물질의 흡수가 일어난다. 이것은 때로 약물의 약동학에 커다란 영향을 미쳐서 흡수되는 약물질의 실제량을 감소시킬 수 있다.
발명의 개요
이 출원은 화학식 (I) (하기 도시됨)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예컨대, IPI-926)을 인간 또는 동물 대상자에게 경구투여 하는데 유용한 의약 포뮬레이션(예컨대, 고체 투여제형)에 관한 것이다.
Figure pct00002
본 발명의 포뮬레이션은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 (예컨대, IPI-926)을 활성 성분으로서 포함한다. 본 발명의 포뮬레이션은 또한 비제한적인 예로서, 예컨대 1종 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 충전제(들), 결합제(들), 계면활성제(들) 및 붕괴제(들) 및; 1종 이상의 기타 치료제(들)을 추가로 포함할 수 있다. 이 출원은 또한 상기 포뮬레이션의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이기도 하다.
일반적으로, 치료 효과를 제공하기 위해 경구 투여되는 약물의 경우, 이 약물은 적어도 가용화된 다음 위장벽을 통해 체내로 확산될 필요가 있다. 이 과정은, 그러나, 해당 약물이 용해도가 낮거나 및/또는 해당 약물의 용해도를 저하시키는 기타 특성을 갖는 경우, 방해받을 수 있다. 약물 또는 포뮬레이션이 고체인 경우, 이 문제는 대체로 약물의 입자 크기를 감소시킴으로써 해결한다. 고체의 입자 크기를 감소시키면 1 그램 당 그 고체의 표면적이 증가한다. 달리 설명하면, 고체의 입자 크기가 감소할수록, 용해되는데 이용될 수 있는 표면적은 증가한다. 일반적으로, 1 그램 당 고체의 표면적이 증가하면, 그의 용해속도 역시 증가한다. 따라서, 고체의 입자 크기를 감소시키면 해당 고체의 용해 속도도 증가할 것으로 기대된다.
IPI-926은 다양한 수성 매질 중에서 용해시키려할 경우, 녹기보다는 겔화되는 것으로 관찰되었다. 겔 형성은 예컨대 IPI-926을 생체내에서 불규칙적으로 방출시킬 수 있기 때문에, 포뮬레이션 관점에서 볼 때 문제가 있다. 낮은 용해 속도와 후속적인 겔 형성은 입자 크기가 작은(예컨대 150 마이크로미터 미만) IPI-926을 사용한 경우에조차 지속되었다.
그러나, 놀랍게도 IPI-926의 입자 크기를 증가시키자 IPI-926의 용해 속도 및 용해 정도가 두가지 모두 향상된 것으로 나타났다(예컨대, 0.1 N HCl 수용액 및 0.1 N HCl/0.5% Tween 수용액 중에서 선택된 용해 매질 중 37℃에서 90분 후, 75% 용해). 크기가 큰 입자가 작은 입자에 비해, 용해 속도가 더 낮을 것으로 기대되었기 때문에, 이 결과는, 놀랍고도 예기치 못한 것이었다. 다시 말하지만, 이는, 크기가 더 큰 입자가 1 그램 당 표면적이 더 적고, 따라서, 용해에 이용될 수 있는 표면적도 적기 때문이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 입도가 500 마이크로미터 이상인, 포뮬레이션된 IPI-926은 특정 속도로 용해되고(예컨대, 0.1 N HCl 수용액 및 0.1 N HCl/0.5% Tween 수용액 중에서 선택된 용해 매질 중 37℃에서 90분 후, 75% 용해) 실질적으로 겔 형성을 일으키지 않는 것으로 나타났다.
뿐만 아니라, 포뮬레이션 내에 크고 작은 입자 크기를 골고루 분포시킴으로써, 더 작은 크기, 예컨대, 가용화 시도시 겔화된 것으로 알려진 바 있는 크기 (예컨대, 250 마이크로미터 미만, 150 마이크로미터 미만, 125 마이크로미터 미만)를 갖는 IPI-926 포뮬레이션을 적지않은 양 (예컨대 20-50%)으로 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 대규모 목적에 바람직할 수 있는 전술한 바람직한 결과를 달성하기 위해, 크기가 큰 입자만을 사용할 필요는 없다. 따라서, 본 발명의 몇몇 구체예에서, 입자 크기는 포뮬레이션마다 다를 수 있고 예컨대, 비교적 큰 입자(예컨대, 500 마이크로미터 이상)를 사용할 수도 있고, 비교적 작은 입자(예컨대, 250 마이크로미터 미만, 150 마이크로미터 미만, 125 마이크로미터 미만)를 사용할 수도 있다. 나아가, 다양한 결정성 (예컨대, 80% 초과 결정성 또는 80% 미만 결정성)을 갖는 화합물을 이용하여 전술한 용해도 특성을 얻을 수 있다는 것도 밝혀졌다. 예를 들어, 포뮬레이션된 IPI-926의 입자 크기를 증가시킴으로써(예컨대, 포뮬레이션 입자의 적어도 50%의 입자 크기가 500 마이크로미터 초과) 결정성이 80%를 초과하는 화합물을 사용할 수 있는 것으로 나타났다.
전술한 바와 같이, "입자"라는 용어는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및, 존재할 경우, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부가적인 고체(예컨대 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 충전제(들), 결합제(들), 계면활성제(들) 및 붕괴제(들); 및 1종 이상의 기타 치료제(들))를 포함하는 고체 복합체(solid composite)를 의미한다. 마찬가지로, "입자 크기"라는 용어는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및, 존재할 경우, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부가적인 고체(예컨대 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 충전제(들), 결합제(들), 계면활성제(들) 및 붕괴제(들); 및 1종 이상의 기타 치료제(들))를 포함하는 고체 복합체의 크기를 가리킨다.
용이한 설명을 위해, 본 발명에서 입자 크기가 150 마이크로미터 미만, 또는 125 마이크로미터 미만인 경우를 비롯하여, 입자 크기가 250 마이크로미터 미만인 고체 물질을 본 명세서에서 "미립자" 또는 "미립자 형태"라 칭하기로 한다.
본 발명에 설명된 포뮬레이션은 경구 투여된 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 IPI-926의 전달후 가용성을 향상시키기 위해 호적하게 사용된다. 몇 가지 구체예에서, 본 발명의 포뮬레이션은 위장 및 위장관 내에서 예컨대 IPI-926과 같은 화학식 (I)의 화합물의 용해 정도 및/또는 용해 속도를 증강시키는데 사용되어, 이 화합물이 배출 및/또는 분해되기 전에 상기 조직에 의해 흡수될 가능성을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 경구 생체이용성은 본 명세서에 설명된 바와 같이 조성될 경우 향상될 수 있다. 또한, 예컨대 IPI-926과 같은 화학식 (I)의 화합물을 습식과립형 포뮬레이션으로 조성시키는 경우, 용해도 및/용해속도가 더 향상될 수 있다. 습식 과립화를 통하여 수득된 화합물의 대다수는 예컨대 이바자 더 크고 및/또는 결정성 백분율이 낮은편인 것으로 관찰된 바 있으며, 이렇다할 겔 형성이 관찰되지 않으면서 실제 이용가능한 속도로 용해되는 것으로 관찰되었다.
한가지 측면에서, 본 발명의 의약 포뮬레이션은 다음 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00003
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하며, 포뮬레이션 중에 존재하는 미립자의 양은 겔 형성을 일으키지 않고; 상기 포뮬레이션은 경구 투여에 적합한 형태인 것이다. 본 발명에서, "포뮬레이션 중에 존재하는 미립자의 양이 겔 형성을 일으키지 않는다" 라는 의미에는 미립자를 함유하지 않는 조성물도 포괄되는 것이다.
또 다른 측면에서, 의약 포뮬레이션은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하며, 여기서 포뮬레이션의 80% 이하의 입자 크기는 250 마이크로미터 미만이고; 포뮬레이션은 경구 투여에 적합한 형태인 것이다. 본 발명에서 "포뮬레이션의 80% 이하의 입자 크기는 250 마이크로미터 미만"이라는 의미에는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만인 입자를 함유하지 않는 포뮬레이션도 포괄되는 것이다(즉, 입자 크기가 250 마이크로미터 미만인 입자의 함량이 0%인 포뮬레이션).
또 다른 측면에서, 의약 포뮬레이션은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하며, 여기서 포뮬레이션의 80% 이하의 입자 크기는 150 마이크로미터 미만이고; 포뮬레이션은 경구 투여에 적합한 형태인 것이다. 본 발명에서 "포뮬레이션의 80% 이하의 입자 크기는 150 마이크로미터 미만"이라는 의미에는 입자 크기가 150 마이크로미터 미만인 입자를 함유하지 않는 포뮬레이션도 포괄되는 것이다(즉, 입자 크기가 150 마이크로미터 미만인 입자의 함량이 0%인 포뮬레이션).
또 다른 측면에서, 의약 포뮬레이션은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하며, 여기서 포뮬레이션의 60% 이하의 입자 크기는 125 마이크로미터 미만이고; 포뮬레이션은 경구 투여에 적합한 형태인 것이다. 본 발명에서 "포뮬레이션의 60% 이하의 입자 크기는 125 마이크로미터 미만"이라는 의미에는 입자 크기가 125 마이크로미터 미만인 입자를 함유하지 않는 포뮬레이션도 포괄되는 것이다(즉, 입자 크기가 125 마이크로미터 미만인 입자의 함량이 0%인 포뮬레이션).
입자의 사이징 및 입자 입자 크기의 측정은 다음과 같이 실시하였다. 혼합 후 건조된 그래뉼레이션의 약 50-100g은 제거한다. 다음의 미국 표준 체(스크린 메쉬 및 포어 크기라는 용어로 후술함)들을 가장 큰 것부터 가장 작은 것까지 적층시킨다: 20 (850㎛), 40 (425㎛), 60 (250㎛), 80 (180㎛), 120 (125㎛), 200 (75㎛), 및 팬. 칭량된 그래뉼레이션을 #20 메쉬 체로 옮기고, 이것을 스택의 꼭대기에 위치시킨다. 이어서 체들을 교반시키기 위해 진동력 및 블런트 힘(blunt force)를 이용하여 교대로 체들을 기계 교반하였다. 입자들이 어느 체도 더 이상 통과하지 못 할 때까지 체들을 교반시켰다. 이어서, 각각의 스크린 상에 유지된 그래뉼레이션 중량을 측정한다. 각 스크린 상에 유지된 % w/w을 다음 방정식을 이용하여 측정한다:
(스크린 상의 그래뉼레이션의 중량/그래뉼레이션의 총중량) * 100.
입자 크기는 또한 기술 분야에 알려진 통상적인 방법을 이용하여 계측할 수도 있으며, 예컨대 레이저 회절 및 광산란법을 이용하여 입도를 측정할 수 있다.
한가지 측면에서, 의약 포뮬레이션은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 결정성이 20% 미만이다 (또는 결정성이 10% 미만 또는 결정성이 5% 미만, 예컨대 결정성이 1, 2, 3, 또는 4%이다).
% 결정성은 다음과 같이 측정하였다. IPA-926 약물질("DS": drug substance)는 이소프로판올("IPA") 용매화물(solvate)이며 결정성 고체이다. 용매화물 중의 IPA는 활성 성분과 일 대 일의 비율로 존재하기 때문에, 본 발명에 설명된 포뮬레이션의 % 결정성은 가스 크로마토그래피("GC")로 측정되는 바와 같이 포뮬레이션 중의 IPA 잔량에 기초하여 측정하였다. IPA는 (i) 과립화 중 전과립화(pre-granulation) IPI-926 약물질의 결정 격자가 깨질 때 방출되고 (ii) 이어서 포뮬레이션의 건조시 후속적으로 건조되는 것으로 믿어진다. 따라서, 포뮬레이션에 잔류하는 IPA는 결정성 약물질의 존재에 기여하는 것으로 믿어진다. 전과립화, 결정성 IPI-926 약물질 50 밀리그램 ("mg") 샘플과 포뮬레이션 50 mg 샘플을 각각 별도 바이알에 넣고, DMS) 5.0 mL에 용해시킨 다음 GC로 분석하였다. 포뮬레이션 중 남아있는 IPA를 측정하고 백만분의 일 단위 ("ppm")로 표현하였다. 전과립화 약물질 중 IPA의 양 역시도 측정하고 전체 포뮬레이션 중의 IPI-926의 백분율로 조정하였다. 예를 들어, 만일 약물질 중의 IPA의 양이 100,000 ppm으로 측정되면, 그 포뮬레이션은 약물질을 10% 함유하는 것이고, 포뮬레이션의 이론상 IPA 농도는 (100,000) (0.1) = 10,000 ppm이다. % 결정성은 다음 방정식을 이용하여 측정하였다:
(포뮬레이션 중 IPA의 ppm / (포뮬레이션 중 926의 %)/100 ) * DS 중 IPA의 ppm)) * 100 = % 결정성.
결정도 역시도 기술분야에 널리 알려진 통상적인 방법, 예컨대 시차주사열량계, FTNIR, 또는 현미경법을 이용하여 측정할 수 있다.
한가지 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 의약 포뮬레이션은, 상기 포뮬레이션을 0.1 N HCl 수용액 및 0.1 N HCl/0.5% Tween 수용액 중에서 선택된 용해 매질 중 37℃에서, 0.011 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL, 0.033 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL, 및 0.133 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL 중에서 선택되는 이론상 최대 농도에서 교반할 때, 90분 후 HPLC로 측정시, 화학식 (I)의 화합물의 용해도가 적어도 60% (예컨대, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%; 예컨대, 적어도 75% 컴플릿(complete))임을 특징으로 한다.
활성 성분을 10 mg 또는 30 mg 함유하는 포뮬레이션에 대해 다음의 용해/샘플링 조건을 이용하여 용해 정도를 측정하였다.
Figure pct00004
용해 정도를 HPLC로 측정하였다:
Figure pct00005
구배 프로그램은 다음과 같았다: 0 분 (70% A/30%B); 6 분 (35% A/65%B); 6.5 분 (5% A/95%B); 7.0 분 (70% A/30%B); 10.0 분 (70% A/30%B).
용해 매질이 0.1 N HCl 수용액/0.5% Tween을함유하고 HPLC 부피가 20 μL인 것을 제외하고, 전술한 것과 기본적으로 동일한 조건 하에서 활성 성분 120 mg을 함유하는 포뮬레이션의 용해 정도를 측정하였다.
한가지 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 의약 포뮬레이션은 장기간 안정성을 나타냄을 특징으로 한다.
예를 들어, 본 발명의 포뮬레이션은 실제로 또는 시뮬레이션된 상태로 5℃에서 보관시 적어도 6 개월 (예컨대, 적어도 6 개월 (예컨대, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월) 안정하다.
또 다른 예에서, 본 발명의 포뮬레이션은 40℃/75% 상대 습도의 실제 조건 또는 시뮬레이션 상태에서 보관시, 적어도 개월 (예컨대, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월) 안정하다.
안정성 연구는 다음과 같이 실시하였다. 7개의 캡슐형 포뮬레이션을 입구가 넓은 III형 앰버 글래스로 만들어지고, 레이온 코일 (28857)으로 세정되고 (W015122), 0.005 두께 테플론 면처리되고(W015122) 0.040 두께 F217 발포 폴리에틸렌을 갖는 백색 폴리프로필렌 마개가 달린 30 mL 보틀에 넣었다. 주어진 온도/상대 습도에서 제어된 환경에 샘플들을 보관하고, 외관, HPLC 상대체류시간, 순도, 불순물/분해물, 어쎄이, 수분 함량, 용해도 및 미생물 한계 테스팅에 대하여 테스트하였다. 순도가 ≥ 95%, 외관이 기준에 적합하고; 고유 크기 "x" 캡슐이 백색 내지 회백색 고체를 함유하며, HPLC 상대 체류시간이 0.98-1.02이고, 어쎄이 결과가 라벨 클레임의 90.0-110.0%이며, 용해도가 USP <711> 기준에 맞고 제90분에서 Q ≥ 75%이며, 총 이스트 및 곰팡이 ≤ 102 cfu/g 이고, 미생물 테스트 동안 총 호기성 미생물 갯수= 103 cfu/g인 경우, 포뮬레이션이 안정하다고 판정하였다. 모든 불순물 ≥ 0.1% w/w인 것으로 보고되었다. 수분 함량은 정보 제공을 위한 것이다.
한가지 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 의약 포뮬레이션은 이 포뮬레이션을 비글종 개에게 1회 투여시, 활성 성분(화학식 (I)의 화합물)을 30 mg 함유하는 포뮬레이션의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 평균 피크 혈장농도(Cmax)가 180 내지 225 ng/mL이고; 및/또는 이 포뮬레이션을 30 mg/1일의 양으로 매일 비글종 개에게 투여시, 화학식 (I)의 화합물의 농도시간 곡선하 평균 정상상태 면적(AUC(0-24 hrs ))이 7000 내지 10,000 nghr/mL, 또는 8000 내지 9500 nghr/mL인 것을 특징으로 한다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 의약 포뮬레이션은 이 포뮬레이션을 비글종 개에게 1회 투여시, 활성 성분(화학식 (I)의 화합물)을 10 mg 함유하는 포뮬레이션의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 평균 피크 혈장농도(Cmax)가 60 내지 80 ng/mL이고; 및/또는 이 포뮬레이션을 10 mg/1일의 양으로 매일 비글종 개에게 투여시, 화학식 (I)의 화합물의 농도시간 곡선하 평균 정상상태 면적(AUC(0-24 hrs ))이 2000 내지 3,000 nghr/mL인 것을 특징으로 한다.
몇가지 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 의약 포뮬레이션은, 활성성분을 1 mg/kg의 투여량으로 투여시, 활성 화합물을 적어도 1000 ng?ml/hr, 적어도 5000 ng?ml/hr, 또는 적어도 10,000 ng?ml/hr의 AUC를 달성하는데 충분한 양으로 전달할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 의약 포뮬레이션은 2 mg/kg의 투여량으로 투여시, 활성 화합물을 적어도 5000 ng?ml/hr, 적어도 10,000 ng?ml/hr, 또는 적어도 15,000 ng?ml/hr의 AUC를 달성하는데 충분한 양으로 전달할 수 있다. AUC 값은 기술 분야에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 측정가능하다. 예컨대, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.; Hardman, J. G., Limbird, L. E., Eds.; McGraw-Hill: New York, 2001 참조.
한가지 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 의약 포뮬레이션은, 경구 투여에 적합한 형태이고; 다음 중 2가지 이상의 특징을 갖거나, 또는 다음 중 3가지 이상의 특징을 갖는다:
● 미립자 형태로 존재하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 양이 겔 ㅎ형성을 일으키지 않는다;
● 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 80% 이하는 입자 크기가 250 마이크로미터 이하이다;
● 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 80% 이하는 입자 크기가 150 마이크로미터 이하이다;
● 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 60% 이하는 입자 크기가 125 마이크로미터 이하이다;
● 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 결정성이 20% 미만 (또는 결정성 10% 미만 또는 결정성 5% 미만)이다;
● 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 80% 이하는 입자 크기가 250 마이크로미터 이하이다;
● 포뮬레이션을 0.1 N HCl 수용액 및 0.1 N HCl/0.5% Tween 수용액 중에서 선택된 용해 매질 중 37℃에서, 0.011 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL, 0.033 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL, 및 0.133 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL 중에서 선택되는 최대 농도에서 교반할 때, 90분 후 HPLC로 측정시, 화학식 (I)의 화합물의 용해도가 적어도 75%이다;
● 포뮬레이션은 5℃에서 실제로 또는 시뮬레이션 상태로 보관시, 적어도 6 개월 (예컨대, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월) 안정하다;
● 포뮬레이션은 25℃/60% 상대 습도에서 실제로 또는 시뮬레이션 상태로 보관시, 적어도 3 개월 (예컨대, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월) 안정하다;
● 포뮬레이션은 40℃/75% 상대 습도에서 실제로 또는 시뮬레이션 상태로 보관시, 적어도 1 개월 (예컨대, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월) 안정하다;
● 포뮬레이션을 비글종 개에게 1회 투여시, 활성 성분을 30 mg 함유하는 포뮬레이션의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 평균 피크 혈장농도(Cmax)가 180 내지 225 ng/mL이고; 및/또는 활성 성분을 10 mg 함유하는 포뮬레이션의 경우, 60 내지 80 ng/mL이고; 및/또는 이 포뮬레이션을 매일 30 mg씩 매일 비글종 개에게 투여시, 화학식 (I)의 화합물의 농도시간 곡선하 평균 정상상태 면적(AUC(0-24 hrs ))이 7000 내지 10,000 nghr/mL인 것을 특징으로 한다.
● 화학식 (I)의 화합물물을 1 mg/kg 함유하는 포뮬레이션을 인간에게 투여할 경우, 활성 화합물을 적어도 1000 ng?ml/hr의 AUC를 달성하는데 충분한 양으로 전달할 수 있다.
한가지 측면에서, 경구용 의약 투여 포뮬레이션은 다음 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며;
Figure pct00006
여기서 상기 화합물은 80% 초과 결정성 (예컨대, 85% 초과 결정성, 90% 초과 결정성, 95% 초과 결정성, 98% 초과 결정성)이고, 상기 포뮬레이션의 입자들의 적어도 50% (예컨대, 적어도 60 퍼센트, 적어도 70%, 적어도 80 퍼센트, 적어도 90%)는 입자 크기가 500 마이크로미터보다 크며, 여기서 상기 포뮬레이션은 경구 투여에 적합한 형태이다. 특정 구체예에서, 상기 포뮬레이션의 입자의 적어도 60%는 입자 크기가 500 마이크로미터보다 크고; 상기 포뮬레이션의 입자의 적어도 80%는 입자 크기가 500 마이크로미터 보다 크다.
한가지 측면에서, 경구용 의약 투여용 포뮬레이션은 다음 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하며:
Figure pct00007
여기서, 상기 화합물은 80% 미만 결정성 (예컨대, 70% 미만 결정성, 60% 미만 결정성, 50% 미만 결정성, 40% 미만 결정성, 30% 미만 결정성, 20% 미만 결정성)이고, 상기 포뮬레이션의 입자의 적어도 20% (예컨대, 적어도 30 퍼센트, 적어도 40 퍼센트, 적어도 50 퍼센트, 적어도 60 퍼센트, 적어도 70%, 적어도 80 퍼센트, 적어도 90%)는 입자 크기가 250 마이크로미터 보다 크며, 여기서 상기 포뮬레이션은 경구 투여에 적합한 형태이다. 특정 구체예에서, 상기 포뮬레이션의 입자의 적어도 40%는 입자 크기가 250 마이크로미터보다 크고; 상기 포뮬레이션의 입자의적어도 50%는 입자 크기가 250 마이크로미터보다 크다. 특정 구체예에서, 상기 포뮬레이션의 입자의 적어도 20%는 입자 크기가 500 마이크로미터보다 크고; 상기 포뮬레이션의 입자의 적어도 50%는 입자 크기가 500 마이크로미터보다 크다.
구체예는 다음의 특징을 하나 이상 가질 수 있다.
포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 60 퍼센트의 입자 크기는 250 마이크로미터 미만이다. 포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 30 퍼센트의 입자 크기는 250 마이크로미터 미만이다.
포뮬레이션의 20 퍼센트 내지 90 퍼센트의 입자 크기는 250 마이크로미터 이상이다. 포뮬레이션의 30 퍼센트 내지 80 퍼센트의 입자 크기는 500 마이크로미터 이상이다.
포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트의 입자 크기는 250 마이크로미터 이상이다. 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트의 입자 크기는 500 마이크로미터 이상이다.
포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 60 퍼센트의 입자 크기는 250 마이크로미터 미만이고; 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트의 입자 크기는 250 마이크로미터 이상이다. 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트의 입자 크기는 500 마이크로미터 이상이다.
포뮬레이션의 입자 크기는 최대 약 1000 마이크로미터이다
포뮬레이션의 20 퍼센트 내지 90 퍼센트의 입자 크기는 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다. 포뮬레이션의 30 퍼센트 내지 70 퍼센트의 입자 크기는 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다.
포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트의 입자 크기는 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다. 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트의 입자 크기는 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다. 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트의 입자 크기는 500 마이크로미터 내지 850 마이크로미터이다.
포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 60 퍼센트의 입자 크기는 250 마이크로미터 미만이고; 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트의 입자 크기는 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로이다. 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트의 입자 크기는500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다. 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트의 입자 크기는 500 마이크로미터 내지 850 마이크로미터이다.
화학식 (I)의 화합물 (또는 그의 염)은 20% 미만이 결정성이다. 화학식 (I)의 화합물 (또는 그의 염)은 10% 미만이 결정성이다. 화학식 (I)의 화합물 (또는 그의 염)은 5% 미만이 결정성이다.
포뮬레이션을 0.1 N HCl 수용액 및 0.1 N HCl/0.5% Tween 수용액 중에서 선택된 용해 매질 중 37℃에서, 0.011 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL, 0.033 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL, 및 0.033 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL, 및 0.133 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL 중에서 선택되는 이론상 최대 농도에서 교반할 때, 90분 후 HPLC로 측정시, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 75% 완전히 용해된다.
포뮬레이션은 5℃에서 실제로 또는 시뮬레이션 조건하에 보관시 적어도 6 개월간 안정하다.
포뮬레이션은 25℃/60% 상대 습도에서 실제로 또는 시뮬레이션 조건 하에 보관시 적어도 3 개월간 안정하다.
포뮬레이션은 40℃/75% 상대 습도에서 실제로 또는 시뮬레이션 조건 하에 보관시 1 개월간 안정하다.
이 포뮬레이션을 비글종 개에게 1회 투여시, 화학식 (I)의 화합물을 30 mg 함유하는 포뮬레이션의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 평균 피크 혈장농도(Cmax)가 180 내지 220 ng/mL이고; 화학식 (I)의 화합물을 10 mg 함유하는 포뮬레이션의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 평균 피크 혈장농도는 60 내지 80 ng/mL이다.
활성성분인 화학식 (I)의 화합물을 30 mg 함유하는 포뮬레이션을 비글종 개에게 매일 투여할 경우 화학식 (I)의 화합물의 농도시간 곡선하 평균 정상상태 면적(AUC(0-24 hrs ))은 7000 내지 10,000 nghr/mL이다.
본 발명에서 설명되는 포뮬레이션은 활성성분으로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 (예컨대, IPI-926)을 포함한다. 본 발명의 몇가지 실시상태에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대, IPI-926을 포함한다. 이러한 염은 따라서 생물학적 활성 부분인 화학식 (I)의 화합물 자체 및 그에 부수적인 염형성 성분(예컨대, 염산염의 경우 H 및 Cl)을 양자 모두 포함한다. 따라서, 당업자들은 주어진 양(예컨대, 질량 또는 중량 퍼센트)의 염이 생물학적 활성 부분(즉, 화학식 (I)의 화합물 자체)의 동량에 대응하지 않는다는 것을 인지할 것이다. 예컨대, 염 10 mg 샘플은 화학식 (I)의 화합물 10 mg과 균등하지 않다. 이는 화학식 (I) 화합물 자체가 염 형성 성분의 존재로 인해 "희석"되기 때문에, 그에 따라 총 염 중에 존재하는 퍼센티지만을 구성할 따름이기 때문이다. 좀 더 구체적으로 설명하면, 본 발명의 몇가지 실시상태에서, 화학식 (I)의 화합물은 HCl 염/IPA 용매화물의 형태로 제공된다. 여기서, 활성 부분의 퍼센트는 다음 방정식으로 구할 수 있다:
(100% - HPLC로 측정된 불순물 퍼센트 - 칼 피셔법으로 측정된 수분 함량 퍼센트 - GC로 측정된 잔류 용매 퍼센트) * (HCl염 보정);
상기 식 중 HCl염 보정 = 1 - ((541.23 - 504.77)/541.23).
따라서, 의심의 여지를 없애기 위하여, 본 발명에서 "화학식 (I)의 활성 화합물"이라는 표현은 하기 화학식 (I)의 화합물 자체만을 가리키는 것이다(때로는 그의 총 구성원자 및 유리염기 형태로서의 연결성 관점에서 칭하기도 한다):
Figure pct00008
본 발명의 포뮬레이션 중 화학식 (I)의 활성 화합물의 특정량은 화학식 (I)의 화합물 자체(즉, 활성 부분)에 기인하는 양만을 가리키는 것이다.
몇몇 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 5% 내지 50% (w/w) 함유한다. 몇가지 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 10% 내지 40% (w/w) 함유한다. 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 20% 내지 30% (w/w) 함유한다. 몇가지 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 5% 내지 150% (w/w) 함유한다. 몇가지 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 5 밀리그램 내지 500 밀리그램 함유한다. 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 10 밀리그램 또는 30 밀리그램 함유한다.
포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 110 밀리그램 내지 130 밀리그램 함유한다. 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 120 밀리그램 함유한다.
특정 구체예에서, 화합물은 염산염(즉, IPI-926)이다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 고체 투여 제형으로 경구 투여된다. 특정 구체예에서, 고체 투여 제형은 캡슐 또는 정제(예컨대, 캡슐)이다. 특정 구체예에서, 캡슐은 젤라틴 캡슐 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐이다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 추가로 충전제를 포함한다. 특정 구체예에서, 충전제는 미정질 셀룰로스 락토스, 압착가능한 슈가, 전젤라틴화 전분, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 및 황산칼슘으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 충전제는 미정질 셀룰로스이다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 결합제를 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 바인더는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 수크로스 및 아카시아 검 중에서 선택된다. 특정 구체예에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈이다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 Tween 20, Tween 80, 라우릴황산나트륨 및 도데실황산나트륨 주에서 선택된다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 Tween 80이다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 붕괴제를 추가로 함유한다. 특정 구체예에서, 붕괴제는 크로스카르멜로스 나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 전분 중에서 선택된다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 과립화에 의해 제조된다.
또한 전술한 포뮬레이션의 제조방법과 상기 포뮬레이션을 단독으로 또는 1종 이상의 부가적인 암치료제와 조합하여 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한가지 측면에서, 의약 포뮬레이션의 제조방법은 다음 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00009
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과 액체와의 혼합물을 과립화시키는 것을 특징으로 한다.
구체예는 다음 중 한가지 이상의 특징을 포함할 수 있다.
액체는 물을 포함한다. 예를 들어, 액체는 계면활성제의 수용액일 수 있다.
액체의 중량 대 총 고체(즉, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 만약 존재한다면, 1종 이상의 부가적인 약학적으로 허용가능한 고체 (예컨대, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 충전제(들), 결합제(들), 계면활성제(들), 및 붕괴제(들); 뿐만 아니라 1종 이상의 치료제(들))의 중량의 비율은 0.25보다 크다(예컨대, 0.25 내지 1.5; 0.25 내지 1; 0.25 내지 0.8; 0.25 내지 0.6; 0.4 내지 0.6; 0.5 내지 0.6; 1 미만). 특정 구체예에서, 25 중량 퍼센트 내지 80 퍼센트, 또는 50 중량 퍼센트 내지 80 중량 퍼센트 (예컨대, 50 중량 퍼센트 내지 70 중량 퍼센트, 55 중량 퍼센트 내지 70 중량 퍼센트, 또는 60 중량 퍼센트 내지 70 중량 퍼센트)의 물이 사용된다. 예컨대, 물을 50, 55, 57, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 70, 72, 74, 75, 76, 78, 80 중량 퍼센트의 양으로 사용할 수 있다. 본 발명의 몇가지 실시상태에서, 57.3 중량 퍼센트의 물을 사용한다. 또 다른 실시상태에서, 64.5 중량 퍼센트의 물을 사용한다.
상기 방법은 혼합물 중에 충전제를 과립화시키는 것을 더 포함할 수 있다. 이 방법은 또한 혼합물 중에 결합제를 과립화시키는 것을 더 포함할 수 있다. 이 방법은 과립을 건조시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
발명의 상세한 설명
이 출원은 화학식 (I)의 화합물 (후술함), 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 (예컨대, IPI-926)을 인간 또는 동물 대상자에게 경구 투여하는데 유용한 의약 포뮬레이션(예컨대, 고체 투여 제형)에 관한 것이다.
Figure pct00010
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "염"이라는 용어는 건전한 의학적 판단 범위에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으킴이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 사용시 얻어지는 장점/위험성의 비율이 합리적인, 염들을 가리킨다. 약학적으로 허용가능한 염은 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 상술한 바 있다. 본 발명의 화합물의 l약학적으로 허용가능한 염에는 적절한 무기산과 유기산으로부터 유도된 것들이 포함된다. 약학적으로 허용가능한, 비독성 산부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 퍼클로르산과 같은 무기산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 도는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성된 아미노기의 염 또는 이온교환과 같이 본 발명이 속한 기술분야에서 사용되는 다른 방법에 의해 형성된 염들을 들 수 있다. 기타 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p- 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트염 등을 들 수 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 염산염이다.
몇가지 구체예에서, 포뮬레이션은 미립자(예컨대, 입자 크기가 250 마이크로미터 미만, 150 마이크로미터 미만, 125 마이크로미터 미만, 250 마이크로미터 내지 150 마이크로미터, 150 마이크로미터 내지 125 마이크로미터, 또는 이들의 조합; 예컨대, 250 마이크로미터 미만)를 포함한다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 80% 이하 (예컨대, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하)는 미립자 (예컨대, 입자 크기가 250 마이크로미터 미만, 150 마이크로미터 미만, 125 마이크로미터 미만, 250 마이크로미터 내지 150 마이크로미터, 150 마이크로미터 내지 125 마이크로미터, 또는 이들의 조합; 예컨대, 250 마이크로미터 미만)이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 80% 이하는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 80% 이하는 입자 크기가 150 마이크로미터 미만이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 60% 이하는 입자 크기가 125 마이크로미터 미만이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 1 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 1 퍼센트 내지 75 퍼센트, 1 퍼센트 내지 70 퍼센트, 1 퍼센트 내지 65 퍼센트, 1 퍼센트 내지 60 퍼센트, 1 퍼센트 내지 55 퍼센트, 1 퍼센트 내지 50 퍼센트, 1 퍼센트 내지 45 퍼센트, 1 퍼센트 내지 40 퍼센트, 1 퍼센트 내지 35 퍼센트, 1 퍼센트 내지 30 퍼센트, 1 퍼센트 내지 20 퍼센트, 1 퍼센트 내지 10 퍼센트, 1 퍼센트 내지 5 퍼센트)는 미립자 (예컨대, 입자 크기가 250 마이크로미터 미만, 150 마이크로미터 미만, 125 마이크로미터 미만, 250 마이크로미터 내지 150 마이크로미터, 150 마이크로미터 내지 125 마이크로미터, 또는 이들의 조합; 예컨대, 250 마이크로미터 미만)이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 5 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 5 퍼센트 내지 75 퍼센트, 5 퍼센트 내지 70 퍼센트, 5 퍼센트 내지 65 퍼센트, 5 퍼센트 내지 60 퍼센트, 5 퍼센트 내지 55 퍼센트, 5 퍼센트 내지 50 퍼센트, 5 퍼센트 내지 45 퍼센트, 5 퍼센트 내지 40 퍼센트, 5 퍼센트 내지 35 퍼센트, 5 퍼센트 내지 30 퍼센트, 5 퍼센트 내지 20 퍼센트, 5 퍼센트 내지 10 퍼센트)는 미립자 (예컨대, 입자 크기가 250 마이크로미터 미만, 150 마이크로미터 미만, 125 마이크로미터 미만, 250 마이크로미터 내지 150 마이크로미터, 150 마이크로미터 내지 125 마이크로미터, 또는 이들의 조합; 예컨대, 250 마이크로미터 미만)이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 10 퍼센트 내지 75 퍼센트, 10 퍼센트 내지 70 퍼센트, 10 퍼센트 내지 65 퍼센트, 10 퍼센트 내지 60 퍼센트, 10 퍼센트 내지 55 퍼센트, 10 퍼센트 내지 50 퍼센트, 10 퍼센트 내지 45 퍼센트, 10 퍼센트 내지 40 퍼센트, 10 퍼센트 내지 35 퍼센트, 10 퍼센트 내지 30 퍼센트, 10 퍼센트 내지 20 퍼센트,)는 미립자 (예컨대, 입자 크기가 250 마이크로미터 미만, 150 마이크로미터 미만, 125 마이크로미터 미만, 250 마이크로미터 내지 150 마이크로미터, 150 마이크로미터 내지 125 마이크로미터, 또는 이들의 조합; 예컨대, 250 마이크로미터 미만)이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 60 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 30 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만이다.
몇가지 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 20 퍼센트 내지 99 퍼센트 (예컨대, 20 퍼센트 내지 95 퍼센트, 20 퍼센트 내지 90 퍼센트, 20 퍼센트 내지 85 퍼센트, 20 퍼센트 내지 80 퍼센트, 20 퍼센트 내지 75 퍼센트, 20 퍼센트 내지 70 퍼센트, 20 퍼센트 내지 65 퍼센트, 20 퍼센트 내지 60 퍼센트, 20 퍼센트 내지 55 퍼센트, 20 퍼센트 내지 50 퍼센트, 20 퍼센트 내지 45 퍼센트, 20 퍼센트 내지 40 퍼센트, 20 퍼센트 내지 35 퍼센트, 20 퍼센트 내지 30 퍼센트)는 입자 크기가 250 마이크로미터 이상이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 20 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 이상이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 20 퍼센트 이상 (예컨대, 30 퍼센트 이상, 40 퍼센트 이상, 50 퍼센트 이상, 60 퍼센트 이상, 70% 이상, 80 퍼센트 이상, 90% 이상)은 입자 크기가 250 마이크로미터 이상 (예컨대, 250 마이크로미터 초과)이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 20 퍼센트 이상 (예컨대, 30 퍼센트 이상, 40 퍼센트 이상, 50 퍼센트 이상, 60 퍼센트 이상, 70% 이상, 80 퍼센트 이상, 90% 이상)은 입자 크기가 500 마이크로미터 이상(예컨대, 500 마이크로미터 초과)이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 30 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 30 퍼센트 내지 75 퍼센트, 30 퍼센트 내지 70 퍼센트, 30 퍼센트 내지 65 퍼센트, 30 퍼센트 내지 60 퍼센트, 30 퍼센트 내지 55 퍼센트, 30 퍼센트 내지 50 퍼센트, 30 퍼센트 내지 45 퍼센트, 30 퍼센트 내지 40 퍼센트)는 입자 크기가 500 마이크로미터 이상이다.
몇가지 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 99 퍼센트 (예컨대, 40 퍼센트 내지 95 퍼센트, 40 퍼센트 내지 90 퍼센트, 40 퍼센트 내지 85 퍼센트, 40 퍼센트 내지 80 퍼센트, 40 퍼센트 내지 75 퍼센트, 40 퍼센트 내지 70 퍼센트, 40 퍼센트 내지 65 퍼센트, 40 퍼센트 내지 60 퍼센트, 40 퍼센트 내지 55 퍼센트, 40 퍼센트 내지 50 퍼센트)는 입자 크기가 250 마이크로미터 이상이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 이상이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 50 퍼센트 이상 (예컨대, 60 퍼센트 이상, 70% 이상, 80 퍼센트 이상, 90% 이상)은 입자 크기가 250 마이크로미터 이상 (예컨대, 250 마이크로미터 초과)이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 50 퍼센트 이상 (예컨대, 60 퍼센트 이상, 70% 이상, 80 퍼센트 이상, 90% 이상)은 입자 크기가 500 마이크로미터 이상 (예컨대, 500 마이크로미터 초과)이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 40 퍼센트 내지 75 퍼센트, 40 퍼센트 내지 70 퍼센트, 40 퍼센트 내지 65 퍼센트, 40 퍼센트 내지 60 퍼센트, 40 퍼센트 내지 55 퍼센트, 40 퍼센트 내지 50 퍼센트)는 입자 크기가 500 마이크로미터 이상이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 50 퍼센트 이상 (예컨대, 60 퍼센트 이상, 70% 이상)은 입자 크기가 500 마이크로미터 이상 (예컨대, 500 마이크로미터 초과)이다.
몇가지 구체예에서: (i) 중량 기준으로 포뮬레이션의 1 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 5 퍼센트 내지 80 퍼센트, 10 퍼센트 내지 80 퍼센트, 및 이들의 하위 범위를 포함한다)는 미립자 (예컨대, 입자 크기가 250 마이크로미터 미만, 150 마이크로미터 미만, 125 마이크로미터 미만, 250 마이크로미터 내지 150 마이크로미터, 150 마이크로미터 내지 125 마이크로미터, 또는 이들의 조합; 예컨대, 250 마이크로미터) 미만이고; ( ii ) 중량 기준으로 포뮬레이션의 20 퍼센트 내지 99 퍼센트 (예컨대, 20 퍼센트 내지 90 퍼센트, 40 퍼센트 내지 90 퍼센트, 및 이들의 하위 범위를 포함한다)는 입자 크기가 250 마이크로미터 이상이다. 몇몇 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 30 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 40 퍼센트 내지 80 퍼센트, 및 이들의 하위 범위를 포함한다)는 입자 크기가 500 마이크로미터 이상이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 60 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만이고; 중량 기준으로 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 이상이다. 몇몇 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 이상이다
몇몇 구체예에서, 포뮬레이션은 입자 크기가 최대 약 1000 마이크로미터이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 20 퍼센트 내지 99 퍼센트 (예컨대, 20 퍼센트 내지 95 퍼센트, 20 퍼센트 내지 90 퍼센트, 20 퍼센트 내지 85 퍼센트, 20 퍼센트 내지 80 퍼센트, 20 퍼센트 내지 75 퍼센트, 20 퍼센트 내지 70 퍼센트, 20 퍼센트 내지 65 퍼센트, 20 퍼센트 내지 60 퍼센트, 20 퍼센트 내지 55 퍼센트, 20 퍼센트 내지 50 퍼센트, 20 퍼센트 내지 45 퍼센트, 20 퍼센트 내지 40 퍼센트, 20 퍼센트 내지 35 퍼센트, 20 퍼센트 내지 30 퍼센트)는 입자 크기가 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 20 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 20 퍼센트 이상 (예컨대, 30 퍼센트 이상, 40 퍼센트 이상, 50 퍼센트 이상, 60 퍼센트 이상, 70% 이상, 80 퍼센트 이상, 90% 이상)은 입자 크기가 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 (예컨대, 250 마이크로미터 초과 1000 마이크로미터 이하)이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 20 퍼센트 이상(예컨대, 30 퍼센트 이상, 40 퍼센트 이상, 50 퍼센트 이상, 60 퍼센트 이상, 70% 이상, 80 퍼센트 이상, 90% 이상)은 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 (예컨대, 500 마이크로미터 초과 1000 마이크로미터 이하)이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 30 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 30 퍼센트 내지 75 퍼센트, 30 퍼센트 내지 70 퍼센트, 30 퍼센트 내지 65 퍼센트, 30 퍼센트 내지 60 퍼센트, 30 퍼센트 내지 55 퍼센트, 30 퍼센트 내지 50 퍼센트, 30 퍼센트 내지 45 퍼센트, 30 퍼센트 내지 40 퍼센트)는 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다.
몇몇 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 99 퍼센트 (예컨대, 40 퍼센트 내지 95 퍼센트, 40 퍼센트 내지 90 퍼센트, 40 퍼센트 내지 85 퍼센트, 40 퍼센트 내지 80 퍼센트, 40 퍼센트 내지 75 퍼센트, 40 퍼센트 내지 70 퍼센트, 40 퍼센트 내지 65 퍼센트, 40 퍼센트 내지 60 퍼센트, 40 퍼센트 내지 55 퍼센트, 40 퍼센트 내지 50 퍼센트)는 입자 크기가 250 마이크로미터 이상이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 50 퍼센트 초과는 입자 크기가 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 50 퍼센트 이상(예컨대, 60 퍼센트 이상, 70% 이상, 80 퍼센트 이상, 90% 이상)은 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 (예컨대, >500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터)이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 40 퍼센트 내지 75 퍼센트, 40 퍼센트 내지 70 퍼센트, 40 퍼센트 내지 65 퍼센트, 40 퍼센트 내지 60 퍼센트, 40 퍼센트 내지 55 퍼센트, 40 퍼센트 내지 50 퍼센트)는 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 (예컨대, 500 마이크로미터 내지 850 마이크로미터)이다. 특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 50 퍼센트 초과(예컨대, 60 퍼센트 초과, 70% 초과)는 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 (예컨대, >500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터)이다.
몇몇 구체예에서: (i) 중량 기준으로 포뮬레이션의 1 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 5 퍼센트 내지 80 퍼센트, 10 퍼센트 내지 80 퍼센트, 및 이들의 하위 범위를 포함한다)는 미립자 (예컨대, 입자 크기가 250 마이크로미터 미만, 150 마이크로미터 미만, 125 마이크로미터 미만, 250 마이크로미터 내지 150 마이크로미터, 150 마이크로미터 내지 125 마이크로미터, 또는 이들의 조합; 예컨대, 250 마이크로미터 미만); 및 ( ii ) 중량 기준으로 포뮬레이션의 20 퍼센트 내지 99 퍼센트 (예컨대, 20 퍼센트 내지 90 퍼센트, 40 퍼센트 내지 90 퍼센트, 및 이들의 하위 범위를 포함한다)는 입자 크기가 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다. 몇몇 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 30 퍼센트 내지 80 퍼센트 (예컨대, 40 퍼센트 내지 80 퍼센트, 및 이들의 하위 범위를 포함한다)는 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 (예컨대, 500 마이크로미터 내지850 마이크로미터)이다.
특정 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 60 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만이고; 중량 기준으로 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터이다. 몇몇 구체예에서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 (예컨대, 500 마이크로미터 내지 850 마이크로미터)이다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 약학적으로 허용가능한 부형제 (본 발명에 설명된 고체 투여 제형 중에 존재할 수 있는, 본 발명에 설명된 약학적으로 허용가능한 고체를 포함한다).
약학적으로 허용가능한 부형제는 조제자의 희망과 판단에 따라 적합하게 선택되는 충전제, 결합제, 계면활성제, 붕괴제, 슈가, 폴리머, 항산화제, 가용화제 또는 현탁제, 킬레이팅제, 보존제, 완충제 및/또는 윤활제, 또는 이들의 조합 중 어느 하나이거나 이들 모두일 수 있다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)에는 약학적으로 허용가능한 포뮬레이션을 제조하는데 사용되는 다양한 약학적으로 허용가능한 부형제 및 그의 제조 기술이 설명되어 있다. 종래의 통상적인 모든 담체 매질들도 이들이 바람직하지 못한 생물학적 효과를 내거나 또는 포뮬레이션의 어떤 성분과 유해한 방식으로 상호반응하는 경우와 같이, 포뮬레이션과 혼용될 수 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 범위 내에서 이들을 사용할 수 있다.
예컨대, 특정 구체예에서, 포뮬레이션은 충전제를 추가로 포함한다.
충전제의 비제한적인 예로는, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 히드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트 락토스, 압착가능한 슈가 (예컨대, 분체형 슈가), 미정질 셀룰로스 (예컨대, AvicelTM PH-101, AvicelTM PH-102, AvicelTM PH-103, AvicelTM PH-105 및 AvicelTM PH-200), 락토스와 분말형 셀룰로스와의 공동가공된 혼합물(CellactoseTM), 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 소듐 클로라이드 및 전젤라틴화 전분을 들 수 있다..
특정 구체예에서, 충전제는 미정질 셀룰로스, 락토스 압착가능한 슈가, 전젤라틴화 전분, 이염기성 칼슘 포스페이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 및 칼슘 설페이트 중에서 선택된다.
특정 구체예에서, 충전제는 미정질 셀룰로스이다
특정 구체예에서, 포뮬레이션이 화학식 (I)의 화합물의 염 형태를 포함할 경우, 충전제(예컨대, 미정질 셀룰로스, 예컨대, Avicel PH200)의 양은 염-형성 성분들과 관련된 여분의 질량을 상쇄하도록 감소된다. 예를 들어, IPI-926 약제품을 제조할 경우, 다음 공식을 이용해서 IPI-926 및 Avicel PH 200 인트라그래뉼라의 중량을 조정한다: IPI-926의 조정된 중량 =(이론량의 IPI-926/(IPI-926% 활성 부분/100)). Avicel PH200의 조정된 중량 (인트라그래뉼라)= (이론량의 IPI-926 + 이론량의 Avicel PH 200 인트라그래뉼라)- IPI-926의 조정된 중량.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 결합제를 포함한다.
결합제의 비제한적인 예로는, 전분 (예컨대 옥수수전분 및 전분 페이스트); 젤라틴; 슈가(예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등); 천연 및 합성 검 (예컨대 아카시아 검, 소듐 알지네이트, 아이리쉬 모스 추출물, 팬와검, 가티검, 이사폴 허스크의 점성물질, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum), 및 라지 아라보갈락탄); 알지네이트; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리에틸렌 글리콜; 무기 칼슘염; 규산; 폴리메타크릴레이트 및 왁스를 들 수 있다.
특정 구체예에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 수크로스, 및 아카시아 검 중에서 선택된다.
특정 구체예에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 폴리비닐피롤리돈은 비이온성 수용성 폴리머이며 비닐피롤리돈 호모폴리머 및 분자량이 다른 것과의 코폴리머를 포함한다. 분자량을 달리하는 PVP'들 간의 구별은 PVP의 분자량과 관련된 점성 지수를 나타내는 PVP의 K값을 기초로 구별한다. K값은 Fikentscher 방정식과 물에 대한 폴리비닐피롤리돈 수용액의 상대 점도(후자는 25℃에서 모세관 점도계를 이용하여 측정한다)를 이용하여 구할 수 있다. K값(괄호 안에 표시)에 기초한 PVP 등급의 예로는 12 (11-14); 17 (16-18); 25 (24-27); 30 (28-32); 및 90 (85-95)을 들 수 있다 (예컨대, www.springerlink.com 참조). 본 발명의 몇가지 실시상태에서, 결합제는 PVP-30이다
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 계면활성제를 추가로 포함한다.
계면활성제의 비제한적인 예로는 천연 유화제(예컨대, 아카시아, 한천, 알긴산, 소듐 알지네이트, 트라가칸트, 콘드럭스, 콜레스테롤, 잔탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 모 지방, 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 콜로이드상 클레이 (예컨대 벤토나이트 [알루미늄 실리케이트] 및 비검 [마그네슘 알루미늄 실리케이트]), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올 (예컨대 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카르보머 (예컨대 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 폴리머, 및 카르복시비닐 폴리머), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예컨대 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말형 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), Tween 계면활성제 (예컨대, 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 [Tween 20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 [Tween 60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 [Tween 80], 소르비탄 모노팔미테이트 [Span 40], 소르비탄 모노스테아레이트 [Span 60], 소르비탄 트리스테아레이트 [Span 65], 글리세릴 모노올리에이트, 소르비탄 모노올리에이트 [Span 80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예컨대 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 [Myrj 45], 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 카스터유, 폴리에톡실화 카스터유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예컨대 크레모포어), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예컨대 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 [Brij 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 소듐 올리에이트, 포타슘 올리에이트, 에틸 올리에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트 (SLS), 소듐 도데실 설페이트 (SDS), Pluronic F 68, Poloxamer 188, 세트리모늄 브로마이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 및 도큐세이트 소듐을 들 수 있다.
특정 구체예에서, 계면활성제는 Tween 계면활성제, 소듐 라우릴 설페이트 및 소듐 도데실 설페이트 중에서 선택된다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 Tween 계면활성제이다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 Tween 80이다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 붕괴제를 추가로 포함한다.
붕괴제의 비제한적인 예로는 점토, 알긴산, 구아검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 우드 생성물, 천연 해면, 양이온 교환 수지, 칼슘 카르보네이트, 실리케이트, 소듐 카르보네이트, 가교된 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카멜로스 소듐; AcDiSolTM, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 전분 (소듐 전분 글리콜레이트), 전분 (예컨대, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 전젤라틴화 전분 (전분 1500), 미정질 전분, 비수용성 전분), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum) 및 소듐 라우릴 설페이트 (SLS)를 들 수 있다.
특정 구체예에서, 붕괴제는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 전분 중에서 선택된다. 특정 구체예에서, 붕괴제는 크로스카멜로스 소듐 (AcDiSolTM)이다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, AvicelTM PH-200으로부터 선택된 충전제, 폴리비닐피롤리딘 (PVP) (예컨대, PVP-30)로부터 선택된 결합제 및 Tween 80으로부터 선택된 계면활성제를 포함한다. 특정 구체예에서, 포뮬레이션은 추가로 크로스카멜로스 소듐 (AcDiSolTM)으로부터 선택된 붕괴제를 더 함유한다.
본 발명의 의약 조성물의 성분으로서 제공될 수 있는 기타 부형제에는 다양한 슈가, 폴리머, 항산화제, 가용화제 또는 현탁제, 킬레이팅제, 보존제, 완충제 및/또는 윤활제가 포함된다.
슈가의 비제한적인 예로는 글리세롤, 폴리비닐알코올, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 릭소스, 알로스, 알트로스, 만노스, 만니톨, 굴로스, 덱스트로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 글루코스, 프럭토스, 덱스트레이트, 락토스, 수크로스, 전분 (즉, 아밀라제 및 아밀로펙틴), 소듐 전분 글리콜레이트, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체 (즉, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 크로스카멜로스, 히포멜로스, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스), 카라기난, 시클로덱스트린 (예컨대, 히드록시프로필-감마-CD), 덱스트린, 폴리덱스트로스 및 트레할로스를 들 수 있다.
폴리머의 비제한적인 예로는 폴리비닐 알코올 (PVA), 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 알부민, 폴리에틸렌이민 (PEI), 아카시아 검, 셀룰로스 유도체, 칼슘 폴리펙틴산염, 무수말레산 유도체, 폴리아크릴산 및 메타크릴산, 인지질, 글리콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 폴리글리콜라이드 및 락타이드 유도체, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 전분, 왁스, 오일, 알기네이트 및 알긴산, 칼슘 카제이네이트, 카라기난, 펙틴, 폴리헥사메타포스페이트, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 알코올을 들 수 있다.
항산화제의 비제한적인 예로는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타비설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, 소듐 설파이트, 시스테임 염산염, 티오글리세롤, 소듐 머캅토아세테이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트 (SFS), 레시틴 및 유기 포스파이트 (예컨대, 디메틸 포스파이트, 디에틸 포스파이트, 디부틸 포스파이트, 트리에틸 포스파이트, 트리스(2-클로로에틸) 포스파이트, 및 트리스(2-4-t-부틸-페닐)-포스파이트, 등)을 들 수 있다.
가용화제 또는 현탁제의 비제한적인 예로는 물, 유기용매 및 오일, 예컨대 아몬드, 살구씨, 아보카도, 바바수, 베르가못, 블랙 커런트 씨드, 보리지, 케이드, 카모마일, 카놀라, 카라웨이, 카르나우바, 카스터, 계피, 코코어 버터, 코코넛, 대구간, 커피, 옥수수, 면실, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 생선, 아마씨, 제라니올, 표주박, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이넛, 라반딘, 라벤터, 레몬, 까마귀쪽쿠베바, 마카데미아넛, 아욱, 망고씨, 메도우폼씨, 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 야자, 야자씨, 복숭아씨, 땅콩, 양귀비씨, 호박씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈메리, 홍화, 샌달우드, 사스쿠아나, 세이버리, 산자나무, 참깨, 쉐어버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 동백, 베티버, 호두 및 밀배아유, 부틸 스테아레이트, 카프릴릭 트리글리세라이드, 카프릭 트리글리세라이드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄유 및 실리콘 오일을 들 수 있다.
킬레이팅제의 비제한적인 예로는 에틸렌 디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산 일수화물, 디소듐 에데테이트, 디포타슘 에데테이트, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 소듐 에데테이트, 타르타르산 및 트리소듐 에데테이트를 들 수 있다.
항미생물 보존제의 비제한적인 예로는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로록실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미두레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 니트레이트, 프로필렌 글리콜 및 티메로살을 들 수 있다.
항진균성 보존제의 비제한적인 예로는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트 및 소르브산을 들 수 있다.
알코올 보존제의 비제한적인 예로는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올을 들 수 있다.
산성 보존제의 비제한적인 예로는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산을 들 수 있다.
기타 보존제의 비제한적인 예로는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리마이드, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 설페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 설페이트 (SLES), 소듐 바이설파이트,소듐 메타바이설파이트, 포타슘 설파이트, 포타슘 메타바이설파이트, 글라이던트 플러스, 페노닙, 메틸파라벤, 게르말 115, 게르마벤 II, 네올론, 카톤 및 육실을 들 수 있다.
완충제의 비제한적인 예로는 시트레이트 완충용액, 아세테이트 완충용액, 포스페이트 완충용액, 암모늄 클로라이드, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로판산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 이염기성 칼슘 포스페이트, 인산, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 히드록사이드 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 글루코네이트, 포타슘 혼합물, 이염기성 포타슘 포스페이트, 일염기성 포타슘 포스페이트, 포타슘 포스페이트 혼합물, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 락테이트, 이염기성 소듐 포스페이트, 일염기성 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 마그네슘 히드록사이드, 알루미늄 히드록사이드, 알긴산, 무발열원수(pyrogen-free water), 등장염수, 링거액 및에틸 알코올을 들 수 있다.
윤활제의 비제한적인 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 탈크, 몰트, 글리세릴 베하네이트, 수소첨가된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 류신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 및 소듐 라우릴 설페이트를 들 수 있다.
몇가지 구체예에서, 의약 조성물에 첨가되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 순수한 것이다. 몇몇 구체예에서, 부형제는 인간 및 수의용으로 승인된 것이다. 몇몇 구체예에서, 부형제는 미국 식품의약청에 의해 승인된 것이다. 몇몇 구체예에서, 부형제는 약학 등급이다. 몇몇 구체예에서, 부형제는 미국 약전 (USP), 유럽 약전(EP), 영국 약전, 및/또는 국제 약전의 규정을 만족한다.
투여량 및 투여
비록 본 발명에 제공된 포뮬레이션이 기본적으로 인간에게 투여하는데 적합하지만, 당업자라면 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물 (예컨대, 영장류, 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 개 및 새)에게 투여하는데도 적합하다는 것을 이해할 것이다. 인간에게 투여하는데 적합한 포뮬레이션을 여러가지 동물용 포뮬레이션으로 변형시키는 것은 잘 알려져 있으며, 통상적인 기술 수준의 수의약학자들은 실험 등에 의하여 통상적으로 이러한 변형을 실시하거나 이러한 변형을 설계할 수 있다.
본 발명에 설명된 약학적으로 허용가능한 포뮬레이션 중 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 상대적인 양은 치료 대상자가 누구인지, 그의 크기, 및/또는 상태 뿐만 아니라, 포뮬레이션의 투여 경로에 의해서도 달라질 것이다. 화학식 (I)의 활성 화합물은 대상자, 종별, 연령 및 일반적인 상태, 부작용 또는 질병의 위중도, 특정 화합물(들)의 정체, 투여 방식 등에 따라 달라진다. 본 발명에서, "유효량"이라 함은 소망되는 투여량을 하루 세번, 하루 두번, 하루 한번, 격일, 3일마다, 1주일마다, 2주일마다, 3주일마다, 4주일 마다 투여할 수 있다. 특정 구체예에서, 소망되는 투여량을 복수회 투여 (예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14회 또는 그 이상 투여) 투여하여 전달할 수 있다. 당업자라면 잘 이해하겠지만, 소망되는 투여량을 같거나 다른 투여 제형을 2회 이상 투여하여 달성할 수도 있다. 본 출원은 화학식 (I)의 활성 화합물을 여러가지 양으로 함유하는 다양한 투여 제형(예컨대, 캡슐)을 설명한다. 그러나, 상기 투여 제형 중에 존재하는 화학식 (I)의 활성 화합물의 양은 1회 이상 투여시 투여될 수 있는 화학식 (I)의 활성 화합물의 양을 직간접적으로 제한하는 것은 아니다(예컨대, 본 발명에 설명된 투여 제형에 존재하는 양은, 표시된 그 양이 예컨대 최대 관용 투여량을 직간접적으로 시사하도록 의도되는 것이 아니다). 오히려, 화학식 (I)의 활성 화합물의 소망되는 투여량은 본 발명에 설명된 투여 제형 중에 존재하는 양보다 많을 수 있고, 당업자들은 소망되는 투여량이, 같거나 다른 투여 제형을 2회 이상 투여함으로써 달성될 수 있음을 이해할 것이다(예컨대, 화학식 (I)의 활성 화합물 150 mg이 소망되는 투여량인 경우, 120 mg의 화학식 (I)의 활성 화합물을 함유하는 캡슐과 30 mg의 화학식 (I)의 활성 화합물을 함유하는 또 다른 캡슐을 투여함으로써 상기 소망되는 투여량을 달성할 수 있다).
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 하루 한번 전달되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 0.1% 중량 퍼센트 내지 100 중량 퍼센트의 양으로 함유할 수 있다. 보다 쉽게 설명하기 위해, "화학식 (I)의 화합물 0.1% 중량 퍼센트 내지 100 중량 퍼센트"라는 표현은 때로, "하루 한번 전달되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 0.1% 중량 퍼센트 내지 100 중량 퍼센트"로서 표현되기도 한다. 특정 구체예에서, 포뮬레이션은 하루 한번 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 0.1% 내지 80% (w/w) 전달하도록 함유할 수 있다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 하루 한번 전달되는 화학식 (I)의 활성 화합물을 0.1% 내지 100% (w/w)의 양으로 함유한다. 특정 구체예에서, 포뮬레이션은 하루 한번 전달되는 화학식 (I)의 활성 화합물을 0.1% 내지 80% (w/w)의 양으로 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 1% 내지 80% (w/w), 1% 내지 70% (w/w), 1% 내지 60% (w/w), 1% 내지 50% (w/w), 1% 내지 40% (w/w), 1% 내지 30% (w/w), 1% 내지 20% (w/w), 1% 내지 15% (w/w), 1% 내지 10% (w/w) 함유한다. 특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 1% 내지 80% (w/w), 1% 내지 70% (w/w), 1% 내지 60% (w/w), 1% 내지 50% (w/w), 1% 내지 40% (w/w), 1% 내지 30% (w/w), 1% 내지 20% (w/w), 1% 내지 15% (w/w), 1% 내지 10% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물 또는 그의 염을 5% 내지 80% (w/w), 5% 내지 70% (w/w), 5% 내지 60% (w/w), 5% 내지 50% (w/w), 5% 내지 40% (w/w), 5% 내지 30% (w/w), 5% 내지 20% (w/w), 5% 내지 15% (w/w), 5% 내지 10% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 5% 내지 80% (w/w), 5% 내지 70% (w/w), 5% 내지 60% (w/w), 5% 내지 50% (w/w), 5% 내지 40% (w/w), 5% 내지 30% (w/w), 5% 내지 20% (w/w), 5% 내지 15% (w/w), 5% 내지 10% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물 또는 그의 염을 5% 내지 50% (w/w), 5% 내지 45% (w/w), 5% 내지 40% (w/w), 5% 내지 35% (w/w), 5% 내지 30% (w/w), 5% 내지 25% (w/w), 5% 내지 20% (w/w), 5% 내지 15% (w/w), 5% 내지 10% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 5% 내지 50% (w/w), 5% 내지 45% (w/w), 5% 내지 40% (w/w), 5% 내지 35% (w/w), 5% 내지 30% (w/w), 5% 내지 25% (w/w), 5% 내지 20% (w/w), 5% 내지 15% (w/w), 5% 내지 10% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물 또는 그의 염을 10% 내지 80% (w/w), 10% 내지 70% (w/w), 10% 내지 60% (w/w), 10% 내지 50% (w/w), 10% 내지 40% (w/w), 10% 내지 30% (w/w), 10% 내지 20% (w/w), 10% 내지 15% (w/w)함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 10% 내지 80% (w/w), 10% 내지 70% (w/w), 10% 내지 60% (w/w), 10% 내지 50% (w/w), 10% 내지 40% (w/w), 10% 내지 30% (w/w), 10% 내지 20% (w/w), 10% 내지 15% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물 또는 그의 염을 10% 내지 50% (w/w), 10% 내지 40% (w/w), 10% 내지 30% (w/w), 10% 내지 20% (w/w), 10% 내지 15% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 10% 내지 50% (w/w), 10% 내지 40% (w/w), 10% 내지 30% (w/w), 10% 내지 20% (w/w), 10% 내지 15% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 20% 내지 80% (w/w), 20% 내지 60% (w/w), 20% 내지 40% (w/w), 30% 내지 80% (w/w), 40% 내지 80% (w/w), 50% 내지 80% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 20% 내지 80% (w/w), 20% 내지 60% (w/w), 20% 내지 40% (w/w), 30% 내지 80% (w/w), 40% 내지 80% (w/w), 50% 내지 80% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 70 kg 성인 인간에게 하루 한번 이상 투여하기 위한 화학식 (I)의 활성 화합물의 유효량은 단위 투여 제형 당 0.1 mg 내지 500 mg일 수 있다. 예컨대, 특정 구체예에서, 1일 유효 투여량은 하루에 화학식 (I)의 활성 화합물 30 mg 내지 500 mg, 또는 50 mg 내지 350 mg, 또는 75 mg 내지 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 250 mg, 또는 약 100 mg 내지 210 mg, 또는 약 110 mg 내지 170 mg일 수 있다. 본 발명에 설명된 투여량 범위는 성인에 대한 투여량 참고사항을 제공하는 것일 수 있다. 예를 들어, 아동이나 청소년기에 대한 투여량은 임상의나 당업자가 결정할 수 있으며 성인에 대한 투여량과 같거나 그보다 적을 수 있다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 0.1 mg 내지 500 mg; 0.5 mg 내지 250 mg, 1 mg 내지 200 mg; 5 mg 내지 500 mg, 약 5 mg 내지 150 mg; 또는 10 mg 내지 120 mg 함유할 수 있다(예컨대, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 mg).
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 적어도 0.5 mg, 적어도 1 mg, 적어도 2 mg, 적어도 4 mg, 적어도 8 mg, 적어도 10 mg, 적어도 20 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 적어도 50 mg, 적어도 60 mg, 적어도 70 mg, 적어도 80 mg, 적어도 90 mg, 적어도 100 mg, 적어도 110 mg, 적어도 120 mg, 적어도 130 mg, 적어도 140 mg, 적어도 150 mg, 적어도 160 mg, 적어도 175 mg, 적어도 190 mg, 적어도 200 mg, 적어도 210 mg, 또는 적어도 220 mg 포함한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 약 4 mg, 약 8 mg, 10 mg, 30 mg, 또는 120 mg 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 5 중량 퍼센트 내지 50 중량 퍼센트 함유한다. 특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 5 중량 퍼센트 내지 15 중량 퍼센트 함유한다. 이러한 포뮬레이션은 또한, 화학식 (I)의 활성 화합물 5 밀리그램 내지 40 밀리그램, 예컨대 화학식 (I)의 활성 화합물 10 밀리그램 또는 30 밀리그램 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 포뮬레이션은 20 중량 퍼센트 내지 30 중량 퍼센트의 화학식 (I)의 활성 화합물을 함유한다. 이러한 포뮬레이션 또한, 110 밀리그램 내지 130 밀리그램의 화학식 (I)의 활성 화합물, 예컨대, 120 밀리그램의 화학식 (I)의 활성 화합물을 함유한다.
특정 구체예에서, 조성물은 충전제를 20% 내지 95% (w/w), 30% 내지 95% (w/w), 40% 내지 95% (w/w), 40% 내지 90% (w/w), 40% 내지 85% (w/w), 40% 내지 80% (w/w), 40% 내지 70% (w/w), 50% 내지 85% (w/w) 또는 60% 내지 85% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 조성물은 결합제를 약 0.1% 내지 50% (w/w), 0.1% 내지 40% (w/w); 0.1% 내지 30% (w/w); 0.1% 내지 20% (w/w); 0.1% 내지 10% (w/w); 0.1% 내지 5% (w/w); 1% 내지 5% (w/w); 또는 2% 내지 5% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 조성물은 계면활성제를 0.1% 내지 50% (w/w), 0.1% 내지 40% (w/w); 0.1% 내지 30% (w/w); 0.1% 내지 20% (w/w); 0.1% 내지 10% (w/w); 1% 내지 10% (w/w); 또는 2% 내지 10% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 붕괴제를 0.1% 내지 50% (w/w), 0.1% 내지 40% (w/w); 0.1% 내지 30% (w/w); 1% 내지 30% (w/w); 1% 내지 10%, ); 1% 내지 5%, 5% 내지 30% (w/w); 10% 내지 25% (w/w) 함유한다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 5% 내지 40% (w/w), 충전제 40% 내지 85% (w/w), 결합제 2% 내지 5% (w/w) 및 계면활성제 2% 내지 10% (w/w)를 포함한다. 특정 구체예에서, 포뮬레이션은 추가로 붕괴제를 10% 내지 25% (w/w) 함유한다.
제조
경구 투여용 의약 포뮬레이션이 제공된다. 이러한 경구용 의약 포뮬레이션은 제약 분야에서 이제까지 개발되거나 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. (예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980 참조). 일반적으로 이 방법들은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 1종 이상의 기타 부가적인 부형제와 결합시키고, 필요하거나 소망된다면, 상기 생성물을 성형 및/또는 포장하여 원하는 단일투여 제형으로 만드는 단계를 포함한다.
예컨대, 한가지 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 과립화시키는 것을 포함하는, 의약 포뮬레이션의 제조방법이 제공된다.
특정 구체예에서, 과립화는 건식 과립화 또는 습식 과립화이다.
과립화는 분말 혼합물의 유동성과 정제의 기계적 특성을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 습식 과립화는 액체를 약물 생성물 및, 임의로 1종 이상의 부형제와 혼합하는 것을 포함한다. 대량의 과립화 액체가 입도 분포가 좁고 거칠고 더 딱딱한 과립들을 생산한다 (즉, 미립자 비율이 감소함). 습식 과립화는 고체 투여 제형의 유동성, 압착성, 생체이용성, 균일성, 정전기 특성 및 안정성을 개선시키는데 이용된다. 이와 반대로, 건식 과립화는 약물 생성물과 1종 이상의 부형제와의 혼합물을 압착시킨 다음 밀링하는 것을 포함한다. 밀링 후, 습식 과립화와 마찬가지로, 약물 생성물과 부형제 두가지 모두를 함유하는 대형 입자들이 남는다.
예를 들어, 한가지 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 액체의 혼합물을 과립화시키는 것을 포함하는 의약 조성물의 제조방법을 제공한다.
액체의 예로는 물 또는 약학적으로 허용가능한 부형제의 수용액을 들 수 있다. 특정 구체예에서, 액체는 계면활성제; 예컨대, Tween 계면활성제의 수용액이다.
특정 구체예에서, 상기 제조방법은 혼합물 중에 충전제를 과립화시키는 것을 더 포함한다. 특정 구체예에서, 이 방법은 혼합물 중에 결합제를 과립화시키는 것을 더 포함한다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 충전제 및 결합제를 함유하는 혼합물을 계면활성제 수용액과 함께 과립화시키는 것을 포함하는 의약 조성물의 제조방법이 제공된다.
특정 구체예에서, 이 방법은 과립화 건조 단계를 더 포함한다.
특정 구체예에서, 이 방법은 부형제를 건조 그래뉼레이션, 예컨대 충전제 또는 붕괴제와 혼합하는 단계를 더 포함한다.
특정 구체예에서, 이 방법은 건조 그래뉼레이션을 스크리닝하는 단계를 더 포함한다.
특정 구체예에서, 과립화된 포뮬레이션을 추가로 성형 및/또는 포장하여 단일 투여 제형을 얻는다. 특정 구체예에서, 투여 제형은 액체 투여 제형이다. 특정 구체예에서, 투여 제형은 고체 투여 제형이다.
경구 투여용 액체 투여 제형에는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용 고체 투여 제형으로는 정제, 드래지, 캡슐, 알약 및 과립을 들 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시상태에서, 경구 투여용 고체 투여 제형은 캡슐이다.
특정 구체예에서, 포뮬레이션은 고체 투여 제형으로 경구투여된다.
특정 구체예에서, 고체 투여 제형은 캡슐 또는 정제이다. 특정 구체예에서, 고체 투여 제형은 캡슐이다. 특정 구체예에서, 캡슐은 젤라틴 캡슐 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 캡슐이다.
치료 방법
본 발명에 따라 본 발명에 설명된 포뮬레이션을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 암과 같은 증식성 질환의 치료 방법이 제공된다.
투여 대상 환자의 비제한적인 예로는 인간(예컨대 남성, 여성, 유아, 아동, 청소년, 성인, 노인, 등) 및/또는 기타 영장류; 포유동물, 예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및/또는 개; 및/또는 예컨대 닭, 오리, 거위 및/또는칠면조와 같은 상업적으로 중요한 새를 들 수 있다.
본 명세서에서 "치료"라 함은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 최소량 또는 최소 농도로 투여할 경우 치료 효과, 즉 대상자가 걸린 질병, 질환 또는 병태 또는 그의 증상에 대하여 치료 효과를 내거나 (예컨대, 병의 진행을 제어, 경감, 완화, 둔화); 예방(예컨대, 진행 위험성을 감소시키거나 발병을 지연)시키는 것을 가리킨다. 본 발명의 몇가지 실시상태에서, 치료는 치료 대상자의 질환, 질병 또는 병태나 증상에 대하여 치료 효과 (예컨대 병의 진행을 제어, 경감, 완화, 둔화)하는 것을 나타낸다. 본 발명의 또 다른 실시상태에서, 예방도 포함한다 (즉, 진행 위험성을 감소시키거나 발병을 지연).
PCT 공개 WO 2008083252 및 WO 2008083248 (양자 모두 본 발명에 참조됨)에 설명된 IPI-926은 췌장암, 수모세포종, 폐암, 다발성 골수종, 급성 림프성 백혈병, 골수형성이상증후군, 비호지킨 타입 림프종, 호지킨병 및 림프성 백혈병에 걸린 환자로부터 유래된 인간 세포주의 시험관내 성장을 저해하는 것으로 나타났다.
IPI-926은 또한 수모세포종(Pink 외, "Activity of IPI-926, a potent HH pathway inhibitor, in a novel model of medulloblastoma derived from Ptch/HIC +/- mice" American Association for Cancer Research, 1588, 2008; Villavicencia 외, "Activity of the Hh pathway inhibitor IPI-926 in a mouse model of medulloblastoma" American Association for Cancer Research, 2009); 소세포 폐암(Travaglione 외, "A novel Hh 경로 inhibitor, IPI-926, delays recurrence post-chemotherapy in a primary human SCLC xenograft model" American Association for Cancer Research, 4611, 2008; Peacock 외, "Visualization of SMOOTHENED activation supports an essential role for Hedgehog signaling in the regulation of self-renewal in small cell lung cancer" American Association for Cancer Research, 2009); non-small cell lung cancer (Mandley, E., 외 The Hh inhibitor IPI-926 delays tumor re-growth of a non-small cell lung cancer xenograft model following treatment with an EGFR targeted tyrosine kinase inhibitor. American Association for Cancer Research, 2010), skin cancer, head and neck cancer, and ovarian cancer (Growdon et al, "Hedgehog pathway inhibitor cyclopamine suppresses Gli1 expression and inhibits serous ovarian cancer xenograft growth." Society of Gynecologic Oncologists Annual Meeting on Women's Cancer, 2009)와 같은 다수의 전임상 생체내 모델에서 종양 성장 억제 효과를 갖는 것으로 나타난 바 있다.
뿐만 아니라, 인간 췌장암 모델에서 단회 투여 후 헷지혹 시그널링의 하류 매개자인 기질 세포에서 신속하고 지속적인 헷지혹 경로 억제를 나타내는 것으로 입증된 바 있다 (Traviglione 외, "Activity of IPI-926, a novel inhibitor of the Hh pathway, in subcutaneous and orthotopically implanted xenograft tumors that express SHh ligand." EORTC-NCI-AACR Symposium on "Molecular Targets and Cancer Therapeutics"2008).
IPI-926은 또한 임상시험 중에 있다.
헷지혹 경로의 억제는 또한 다양한 암, 예컨대 급성 림프성 백혈병(ALL) (Ji 외, Journal of Biological Chemistry (2007) 282:37370-37377); 급성 골수성 백혈병(AML), 기저세포 암종(Xie 외, Nature (1998) 391:90-92; Williams 외, PNAS (2003) 100:4616-4621; Bale and Yu (2001) Human Molecular Genetics (2001) 10:757-762); 담관암(Berman 외, Nature (2003) 425:846-851; WO 2005/013800); 뇌암 및 신경아교종(Clement 외, Current Biology (2007) 17:1-8; Ehtesham 외, Ongogene (2007) 1-10); 방과암; 유방암 (Kubo 외, Cancer Research (2004) 64:6071-6074; Lewis 외, J. Mammary Gland Biology and Neoplasia (2004) 2:165-181); chondrosarcoma (Wunder 외, Lancet Oncology (2007) 513-524); 만성 림프성 백혈병(CLL) (Hedge 외, Mol . Cancer Res . (2008) 6:1928-1936); 만성 골수성 백혈병(CML) (Dierks 외, Cancer Cell (2008) 14:238-249); 결장암(Yang and Hinds, BMC Developmental Biology (2007) 7:6); 식도암 (Berman 외, Nature (2003) 425:846-851; WO 2005/013800); 위암 (Berman 외, Nature (2003) 425:846-851; Ma 외, Carcinogenesis (2005) 26:1698-1705; WO 2005/013800; Shiotani 외, J. Gastroenterol . Hepatol . (2008) S161-S166; Ohta 외, Cancer Research (2005) 65:10822-10829; Ma 외, World J. Gastroenterol (2006) 12:3965-3969); 위장관 기질종양 (GIST) (Yoshizaki 외, World J. Gastroenterol (2006) 12:5687-5691); 간세포암(Sicklick 외, Carcinogenesis (2006) 27:748-757; Patil 외, Cancer Biology & Therapy (2006) 5:111-117); 신장암 (Cutcliffe 외, Human Cancer Biology (2005) 11:7986-7994); 폐암 (Watkins 외, Nature (2003) 422:313-317); 수모세포종 (Berman 외, Science (2002) 297:1559-1561; Pietsch 외 Cancer Research (1997) 57:2085-2088); 흑색종(Stecca 외, PNAS (2007) 104:5895-5900; Geng 외, Angiogenesis (2007) 10:259-267); 다발성 골수종 (Peacock 외, PNAS USA (2007) 104:4048-4053; Dierks 외, Nature Medicine (2007) 13:944-951); 신경외배엽 종양 (Reifenberger 외, Cancer Research (1998) 58:1798-1803); 비호지킨형 림프종(NHL) (Dierks 외, Nature Medicine (2007) 13:944-951; Lindemann, Cancer Research (2008) 68:961-964); 골육종(Warzecha 외, J. Chemother . (2007) 19:554-561); 난소암 (Steg 외, J. Molecular Diagnostics (2006) 8:76-83); 췌장암 (Thayer 외, Nature (2003) 425:851-856; Berman 외, Nature (2003) 425:846-851; WO 2005/013800); 전립선암 (Karhadkar 외, Nature (2004) 431:707-712; Sheng 외, Molecular Cancer (2004) 3:29-42; Fan 외, Endocrinology (2004) 145:3961-3970); 및 고환암 (Dormeyer 외, J. Proteome Res . (2008) 7:2936-2951)과 같은 다양한 암의 성장을 저해하거나 감소시키는 것으로 나타난 바 있다.
복합 치료법
본 발명에 설명된 의약 조성물은 방사능 요법, 외과수술과 같은 1종 이상의 부가적인 요법과 복합하여 투여될 수도 있고 및/또는 1종 이상의 치료제와 복합하여 투여됨으로써 설명된 암을 치료하는데 이용될 수 있다.
"..와 복합적으로/병용하여"라는 표현은, 해당 치료법 또는 치료제를 동시 실시/투여하거나 및/또는 함께 전달하는 것을 포함하지만 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 의약 조성물은 1종 이상의 부가적인 치료법 또는 치료제의 투여와 동시에 또는 그에 앞서서, 또는 나중에 투여할 수 있다. 일반적으로, 각각의 약물을 한번에 투여하거나 및/또는 해당 약제에 적합한 투여 스케쥴에 따라 투여한다. 또한 이 복합 요법에 사용되는 부가적인 치료제는 단일 투여 조성물로서 함께 투여되거나 또는 상이한 별도 조성물로서 별도 투여될 수 있다. 특정 약물 조합은 본 발명의 의약 조성물과 부가적인 치료 활성제 및/또는 달성하고자 하는 소망되는 치료 효과와의 상용성을 고려하여 선택한다.
일반적으로, 복합 사용될 부가적인 치료제는 이들을 개별적으로 사용할 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용한다. 몇가지 구체예에서, 복합 요법에 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 경우의 수준보다 낮을 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 암은 예컨대, 수모세포종, 연골육종, 골육종, 췌장암, 폐암 (예컨대, 소세포 폐암 (SCLC) 또는 비소세포 폐암(NSCLC)), 난소암, 두경부 편평세포암종(HNSCC), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성골수종 및 전립선암 중에서 선택될 수 있다.
수모세포종 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제 (예컨대, 로무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴 및 사이클로포스파미드), 방사능요법, 외과수술 및 이들의 조합을 들 수 있다.
연골육종의 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제 (예컨대, 트라벡테딘), 방사능요법 (예컨대 프로톤 치료법), 외과수술 및 이들의 조합을 들 수 있다.
골육종의 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제 (예컨대, 메토트렉세이트 (예컨대, 단독으로 또는 류코보린 레스큐와 병용함)), 시스플라틴, 아드리아마이신, 이포스파미드(예컨대, 단독으로 또는 멘사와 병용함), BCG (바실러스 칼메트-게린), 에토포사이드, 뮤라밀 트리-펩타이드(MTP)), 방사능요법, 외과수술 및 이들의 이들의 조합을 들 수 있다.
췌장암 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제, 예컨대, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제(예컨대, TAXOL, 알부민-안정화형 나노입자 파클리탁셀 포뮬레이션(예컨대 ABRAXANE) 또는 리포좀성 파클리탁셀 포뮬레이션과 같은 파클리탁셀 포뮬레이션); 겜시타빈(예컨대, 겜시타빈 단독 또는 AXP107-11와 병용함); 기타 화학요법제, 예컨대 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 루비테칸, 에피루비신 염산염, NC-6004, 시스플라틴, 도세탁셀 (예컨대, TAXOTERE), 미토마이신 C, 이포스파미드; 인터페론; 티로신 키나제 억제제(예컨대, EGFR 억제제 (예컨대, 엘로티닙, 판티투무맙, 세툭시맙, 니모투주맙) HER2/neu 수용체 억제제(예컨대, 트라스투주맙); 이중 키나제 억제제(예컨대, 보수티닙, 사라카티닙, 라파티닙, 반데타닙); 멀티키나제 억제제 (예컨대, 소라페닙, 수니티닙, XL184, 파조파닙); VEGF 억제제 (예컨대, 베바시주맙, AV-951, 브리바닙); 방사능면역요법 (예컨대, XR303); 암 백신 (예컨대, GVAX, 수르비빈 펩타이드); COX-2 억제제 (예컨대, 셀레콕십); IGF-1 수용체 억제제 (예컨대, AMG 479, MK-0646); mTOR 억제제 (예컨대, 에베롤리무스, 넴시롤리무스); IL-6 억제제 (예컨대, CNTO 328); 사이클린-의존성 키나제 억제제 (예컨대, P276-00, UCN-01); 변형된 에너지 대사-지향성 (AEMD) 화합물 (예컨대, CPI-613); HDAC 억제제 (예컨대, 보리노스탓); TRAIL 수용체 2 (TR-2) 작용제 (예컨대, 코나투무맙); MEK 억제제 (예컨대, AS703026, 셀루메티닙, GSK1120212); Raf/MEK 이중 키나제 억제제 (예컨대, RO5126766); 놋치 시그널링 억제제 (예컨대, MK0752); 모노클로날 항체-항체 융합 단백질 (예컨대, L19IL2); 커커민; HSP90 억제제 (예컨대, IPI-493, IPI-504, 타네스피마이신, STA-9090); rIL-2;, 데닐류킨 디프티톡스; 토포이소머라제 1 억제제 (예컨대, 이리노테칸, PEP02); 스타틴 (예컨대, 심바스타틴); 팩터 VIIa 억제제 (예컨대, PCI-27483); AKT 억제제 (예컨대, RX-0201); 저산소증-활성화 전구약물 (예컨대, TH-302); 메트포민 염산염, 감마-세크레타제 억제제 (예컨대, RO4929097); 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제 (예컨대, 3-AP); 면역독소(예컨대, HuC242-DM4); PARP 억제제 (예컨대, KU-0059436, 벨리파립); CTLA-4 억제제 (예컨대, CP-675,206, 이필리무맙); AdV-tk 요법; 프로테아좀 억제제 (예컨대, 보르테조밉 (Velcade), NPI-0052); 티아졸리딘디온 (예컨대, 피오글리타존); NPC-1C; 오로라 키나제 억제제 (예컨대, R763/AS703569), CTGF 억제제 (예컨대, FG-3019); siG12D LODER; 및 방사능요법(예컨대, 토모쎄라피, 스트레토태틱 조사, 프로톤 치료법), 외과수술 및 이들의 조합을 들 수 있다. 특정 구체예에서, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제, 및 겜시타빈의 조합을 본 발명의 의약 조성물과 함께 사용할 수 있다.
소세포 폐암 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제, 예컨대, 에토포사이드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 리포좀성 SN-38, 벤다무스틴, 테모졸로마이드, 벨로테칸, NK012, FR901228, 플라보피리돌); 티로신 키나제 억제제 (예컨대, EGFR 억제제 (예컨대, 엘로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙); 멀티키나제 억제제 (예컨대, 소라페닙,수니티닙); VEGF 억제제 (예컨대, 베바시주맙, 반데타닙); 암 백신 (예컨대, GVAX); Bcl-2 억제제 (예컨대, 오블리메르센 소듐, ABT-263); 프로테아좀 억제제 (예컨대, 보르테조밉 (Velcade), NPI-0052), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제; 도세탁셀; IGF-1 수용체 억제제 (예컨대, AMG 479); HGF/SF 억제제 (예컨대, AMG 102, MK-0646); 클로로퀸; 오로라 키나제 억제제 (예컨대, MLN8237); 방사능면역요법 (예컨대, TF2); HSP90 억제제 (예컨대, IPI-493, IPI-504, 타네스피마이신, STA-9090); mTOR 억제제 (예컨대, 에베롤리무스); Ep-CAM-/CD3-이중특이 항체 (예컨대, MT110); CK-2 억제제 (예컨대, CX-4945); HDAC 억제제 (예컨대, 벨리노스탓); SMO 길항제 (예컨대, BMS 833923); 펩타이드 암 백신, 및 방사능요법 (예컨대, 강도-조절된 방사능 요법 (IMRT), 하이포프랙션형 방사능요법, 저산소증-가이디드 방사능요법), 외과수술 및 이들의 ㅈ조좋조합을 들 수 있다.
비소세포 폐암 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제, 예컨대, 비노렐빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 페메트렉세드 디소듐, 에토포사이드, 겜시타빈, 카르보플라틴, 리포좀성 SN-38, TLK286, 테모졸로마이드, 토포테칸, 페메트렉세드 디소듐, 아자시티딘, 이리노테칸, 테가푸르-지메라실-오테라실 포타슘, 사파시타빈); 티로신 키나제 억제제 (예컨대, EGFR 억제제 (예컨대, 엘로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙, PF-00299804, 니모투주맙, RO5083945), MET 억제제 (예컨대, PF-02341066, ARQ 197), PI3K 키나제 억제제 (예컨대, XL147, GDC-0941), Raf/MEK 이중 키나제 억제제 (예컨대, RO5126766), PI3K/mTOR 이중 키나제 억제제 (예컨대, XL765), SRC 억제제 (예컨대, 다사티닙), 이중 억제제 (예컨대, BIBW 2992, GSK1363089, ZD6474, AZD0530, AG-013736, 라파티닙, MEHD7945A, 리니파닙), 멀티키나제 억제제 (예컨대, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, AMG 706, XL184, MGCD265, BMS-690514, R935788), VEGF 억제제 (예컨대, 엔도스타, 엔도스타틴, 베바시주맙, 세디라닙, BIBF 1120, 악시티닙, 티보자닙, AZD2171), 암 백신 (예컨대, BLP25 리포좀 백신, GVAX, 재조합 DNA 및 아데노바이러스 발현 L523S 단백질), Bcl-2 억제제 (예컨대, 오블리메르센 소듐), 프로테아좀 억제제 (예컨대, 보르테조밉, 카르필조밉, NPI-0052, MLN9708), 파클리탁셀 도는 파클리탁셀 제제, 도세탁셀, IGF-1 수용체 억제제 (예컨대, 시숙투무맙, MK-0646, OSI 906, CP-751,871, BIIB022), 히드록시클로로퀸, HSP90 억제제 (예컨대, IPI-493, IPI-504, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제 (예컨대, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스), Ep-CAM-/CD3-이중특이 항체 (예컨대, MT110), CK-2 억제제 (예컨대, CX-4945), HDAC 억제제 (예컨대, MS 275, LBH589, 보리노스탄, 발프로산, FR901228), DHFR 억제제 (예컨대, 프랄라트렉세이트), 레티노이드 (예컨대, 벡사로텐, 트레티노인), 항체-약물 컨쥬게이트 (예컨대, SGN-15), 비스포스포네이트 (예컨대, 졸레드론산), 암 백신 (예컨대, 벨라겐푸마투셀-L), 저분자량 헤파린 (LMWH) (예컨대, 틴자파린, 에녹사파린), GSK1572932A, 멜라토닌, 탈라토페린, 디메스나, 토포이소머라제 억제제 (예컨대, 암루비신, 에토포사이드, 카레니테신), 넬피나비어, 실렌지타이드, ErbB3 억제제 (예컨대, MM-121, U3-1287), 수르비빈 억제제 (예컨대, YM155, LY2181308), 에리불린 메실레이트, COX-2 억제제 (예컨대, 셀레콕십), 페그필그라스팀, 폴로형 키나제 1 억제제 (예컨대, BI 6727), TRAIL 수용체 2 (TR-2) 작용제 (예컨대, CS-1008), CNGRC 펩타이드-TNF 알파 컨쥬게이트, 디클로로아세테이트 (DCA), HGF 억제제 (예컨대, SCH 900105), SAR240550, PPAR-감마 작용제 (예컨대, CS-7017), 감마-세크레테아제 억제제 (예컨대, RO4929097), 후성적 요법 (epigenetic therapy) (예컨대, 5-아자시티딘), 니트로글리세린, MEK 억제제 (예컨대, AZD6244), 사이클린-의존성 키나제 억제제 (예컨대, UCN-01), 콜레스테롤-Fus1, 항튜불린 제제 (예컨대, E7389), 파네실-OH-트랜스페라제 억제제 (예컨대, 로나파닙), 면역독소 (예컨대, BB-10901, SS1 (dsFv) PE38), 폰다파리눅스, 혈관파열제 (예컨대, AVE8062), PD-L1 억제제 (예컨대, MDX-1105, MDX-1106), 베타-글루칸, NGR-hTNF, EMD 521873, MEK 억제제 (예컨대, GSK1120212), 에포틸론 유사체 (예컨대, 익사베필론), 키네신-스핀들 억제제 (예컨대, 4SC-205), 텔로미어 표적화제 (예컨대, KML-001), P70 경로 억제제 (예컨대, LY2584702), AKT 억제제 (예컨대, MK-2206), 혈관신생 억제제 (예컨대, 레날리도마이드), 놋치 시그널링 억제제 (예컨대, OMP-21M18), 방사능요법, 외과수술 및 이들의 조합을 들 수 있다.
난소암 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제, (예컨대, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제; 도세탁셀; 카보플라틴; 겜시타빈; 독소루비신; 토포테칸, 시스플라틴; 이리노테칸, TLK286, 이포스파미드, 올라파립, 옥살리플라틴, 멜팔란, 페메트렉세드 디소듐, SJG-136, 사이클로포스파미드, 에토포사이드, 데시타빈); 그렐린 길항제 (예컨대, AEZS-130), 면역요법 (예컨대, APC8024, 오레고보맙, OPT-821), 티로신 키나제 억제제 (예컨대, EGFR 억제제 (예컨대, 엘로티닙), 이중 억제제 (예컨대, E7080), 멀티키나제 억제제 (예컨대, AZD0530, JI-101, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙), ON 01910.Na), VEGF 억제제 (예컨대, 베바시주맙, BIBF 1120, 세디라닙, AZD2171), PDGFR 억제제 (예컨대, IMC-3G3), 파클리탁셀, 토포이소머라제 억제제 (예컨대, 카레니테신, 이리노테칸), HDAC 억제제 (예컨대, 발프로에이트, 보리노스탓), 폴레이트 수용체 억제제 (예컨대, 팔레투주맙, 안지오포이에틴 억제제 (예컨대, AMG 386), 에포틸론 유사체 (예컨대, 익사베필론), 프로테오좀 억제제 (예컨대, 카르필조밉), IGF-1 수용체 억제제 (예컨대, OSI 906, AMG 479), PARP 억제제 (예컨대, 벨리파립, AG014699, 이니파립, MK-4827), 오로라 키나제 억제제 (예컨대, MLN8237, ENMD-2076), 혈관신생 억제제 (예컨대, 레날리도마이드), DHFR 억제제 (예컨대, 프랄라트렉세이트), 방사능면역요법제 (예컨대, Hu3S193), 스타틴 (예컨대, 로바스타틴), 토포이소머라제 1 억제제 (예컨대, NKTR-102), 암 백신 (예컨대, p53 합성 롱 펩타이드 백신, 자가 OC-DC 백신), mTOR 억제제 (예컨대, 템시롤리무스, 에베롤리무스), BCR/ABL 억제제 (예컨대, 이마티닙), ET-A 수용체 길항제 (예컨대, ZD4054), TRAIL 수용체 2 (TR-2) 작용제 (예컨대, CS-1008), HGF/SF 억제제 (예컨대, AMG 102), EGEN-001, 폴로형 키나제 1 억제제 (예컨대, BI 6727), 감마-세크레타제 억제제 (예컨대, RO4929097), Wee-1 억제제 (예컨대, MK-1775), 항튜불린 제제 (예컨대, 비노렐빈, E7389), 면역독소 (예컨대, 데니류킨 디프티톡스), SB-485232, 혈관파열제 (예컨대, AVE8062), 인테그린 억제제 (예컨대, EMD 525797), 키네신-스핀들 억제제 (예컨대, 4SC-205), 레블리미드, HER2 억제제 (예컨대, MGAH22), ErrB3 억제제 (예컨대, MM-121), 방사능요법; 및 이들의 조합을 들 수 있다.
만성 골수성 백혈병 (AML) 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제 (예컨대, 시트라빈, 히드록시우레아, 클로파라빈, 멜팔란, 티오테파, 플루다라빈, 부술판, 에토포사이드, 코르디세핀, 펜토스타틴, 카페시타빈, 아자시티딘, 시클로포스파미드, 클라드리빈, 토포테칸), 티로신 키나제 억제제 (예컨대, BCR/ABL 억제제 (예컨대, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 이중 억제제 (예컨대, 다사티닙, 보수티닙), 멀티키나제 억제제 (예컨대, DCC-2036, 포나티닙, 소라페닙, 수니티닙, RGB-286638)), 인터페론 알파, 스테로이드, 세포자멸자 제제 (예컨대, 오마세탁신, 메페숙시낫), 면역요법 (예컨대, 동종(allogeneic) CD4+ 메모리 Th1형 T 세포/마이크로입자-결합형 항-CD3/항-CD28, 자가 사이토킨 유발형 킬러 세포(CIK), AHN-12), CD52 표적화제 (예컨대, 알렘투주맙), HSP90 억제제 (예컨대, IPI-493, IPI-504, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제 (예컨대, 에베롤리무스), SMO 길항제 (예컨대, BMS 833923), 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제 (예컨대, 3-AP), JAK-2 억제제 (예컨대, INCB018424), 히드록시클로로퀸, 레티노이드 (예컨대, 펜레티나이드), 사이클린-의존성 키나제 억제제 (예컨대, UCN-01), HDAC 억제제 (예컨대, 벨리노스탓, 보리노스탓, JNJ-26481585), PARP 억제제 (예컨대, 벨리파립), MDM2 길항제 (예컨대, RO5045337), 오로라 B 키나제 억제제 (예컨대, TAK-901), 방사능면역 요법 (예컨대, 악티늄-225-표지된 항-CD33 항체 HuM195), 헷지혹 억제제 (예컨대, PF-04449913), STAT3 억제제 (예컨대, OPB-31121), KB004, 암 백신 (예컨대, AG858), 골수이식, 줄기세포 이식, 방사능요법 및 이들의 조합을 들 수 있다.
만성 림프구성 백혈병 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제 (예컨대, 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 클로람부실, 벤다무스틴, 클로람부실, 부술판, 겜시타빈, 멜팔란, 펜토스타틴, 미토잔트론, 5-아자시티딘, 페메트렉세드 디소듐), 티로신 키나제 억제제 (예컨대, EGFR 억제제 (예컨대, 엘로티닙), BTK 억제제 (예컨대, PCI-32765), 멀티키나제 억제제 (예컨대, MGCD265, RGB-286638), CD-20 표적화제(예컨대, 리툭시맙, 오파투무맙, RO5072759, LFB-R603), CD52 표적화제 (예컨대, 알렘투주맙), 프레드니솔론, 다르베포에틴 알파, 레날리도마이드, Bcl-2 억제제 (예컨대, ABT-263), 면역요법 (예컨대, 동종 CD4+ 메모리 Th1형 T 세포/마이크로입자-결합 항-CD3/항-CD28, 자가 사이토킨 유도형 킬러 세포 (CIK)), HDAC 억제제 (예컨대, 보리노스탓, 발프로산, LBH589, JNJ-26481585, AR-42), XIAP 억제제 (예컨대, AEG35156), CD-74 표적화제 (예컨대, 밀라투주맙), mTOR 억제제 (예컨대, 에베롤리무스), AT-101, 면역독소 (예컨대, CAT-8015, 항-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2)), CD37 표적화제 (예컨대, TRU-016), 방사능면역요법 (예컨대, 131-토시투모맙), 히드록시클로로퀸, 페리포신, SRC 억제제 (예컨대, 다사티닙), 탈리도마이드, PI3K 델타 억제제 (예컨대, CAL-101), 레티노이드 (예컨대, 펜레티나이드), MDM2 길항제 (예컨대, RO5045337), 플레릭사포, 오로라 키나제 억제제 (예컨대, MLN8237, TAK-901), 프로테아좀 억제제 (예컨대, 보르테조밉), CD-19 표적화제 (예컨대, MEDI-551, MOR208), MEK 억제제 (예컨대, ABT-348), JAK-2 억제제 (예컨대, INCB018424), 저산소증-활성화 전구약물 (예컨대, TH-302), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제, HSP90 억제제, AKT 억제제 (예컨대, MK2206), HMG-CoA 억제제 (예컨대, 심바스타틴), GNKG186, 방사능요법, 골수이식, 줄기세포 이식, 및 이들의 조합을 들 수 있다.
급성 림프구성 백혈병 (ALL) 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제 (예컨대, 프레드니솔론, 덱사메타손, 빈크리스틴, 아스파라기나제, 다우노루비신, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 에토포사이드, 티오구아닌, 머캅토퓨린, 클로파라빈, 리포좀성 안나마이신, 부술판, 에토포사이드, 카페시타빈, 데시타빈, 아자시티딘, 토포테칸, 테모졸로마이드), 티로신 키나제 억제제 (예컨대, BCR/ABL 억제제 (예컨대, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 멀티키나제 억제제 (예컨대, 소라페닙)), CD-20 표적화제 (예컨대, 리툭시맙), CD52 표적화제 (예컨대, 알렘투주맙), HSP90 억제제 (예컨대, STA-9090), mTOR 억제제 (예컨대, 에베롤리무스, 라파마이신), JAK-2 억제제 (예컨대, INCB018424), HER2/neu 수용체 억제제 (예컨대, 트라스투주맙), 프로테아좀 억제제 (예컨대, 보르테조밉), 메토트렉세이트, 아스파라기나제, CD-22 표적화제 (예컨대, 에프라투주맙, 이노투주맙), 면역요법 (예컨대, 자가 사이토킨 유도형 킬러 세포 (CIK), AHN-12), 블리나투모맙, 사이클린-의존성 키나제 억제제 (예컨대, UCN-01), CD45 표적화제 (예컨대, BC8), MDM2 길항제 (예컨대, RO5045337), 면역독소 (예컨대, CAT-8015, DT2219ARL), HDAC 억제제 (예컨대, JNJ-26481585), JVRS-100, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제, STAT3 억제제 (예컨대, OPB-31121), PARP 억제제 (예컨대, 벨리파립), EZN-2285, 방사능요법, 스테로이드, 골수이식, 줄기세포 이식 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제 (예컨대, 시타라빈, 나우노루비신, 이다루비신, 클로파라빈, 데시타빈, 보사록신, 아자시티딘, 클로파라빈, 리바비린, CPX-351, 트레오술판, 엘라시타라빈, 아자시티딘), 티로신 키나제 억제제 (예컨대, BCR/ABL 억제제 (예컨대, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 멀티키나제 억제제 (예컨대, 미도스타우린, SU 11248, 퀴자르티닙, 소라피닙)), 면역독소(예컨대, 겜투주맙 오조가미신), DT388IL3 융합 단백질, HDAC 억제제 (예컨대, 보리노스탓, LBH589), 플레릭사포, mTOR 억제제 (예컨대, 에베롤리무스), SRC 억제제 (예컨대, 다사티닙), HSP90 억제제 (예컨대, STA-9090), 레티노이드 (예컨대, 벡사로텐, 오로라 키나제 억제제 (예컨대, BI 811283), JAK-2 억제제 (예컨대, INCB018424), 폴로형 키나제 억제제 (예컨대, BI 6727), 세네르센, CD45 표적화제(예컨대, BC8), 사이클린-의존성 키나제 억제제 (예컨대, UCN-01), MDM2 길항제 (예컨대, RO5045337), mTOR 억제제 (예컨대, 에베롤리무스), LY573636-소듐, ZRx-101, MLN4924, 레날리도마이드, 면역요법 (예컨대, AHN-12), 히스타민 이염산염, 방사능요법, 골수이식, 줄기세포 이식 및 이들의 조합을 들 수 있다.
다발성 골수종(MM) 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제 (예컨대, 멜팔란, 아미포스틴, 시클로포스파미드, 독소루비신, 클로파라빈, 벤다무스틴, 플루다라빈, 아드리아마이신, SyB L-0501), 탈리도마이드, 레날리도마이드, 덱사메타손, 프레드니손, 포말리도마이드, 프로테아좀 억제제 (예컨대, 보르테조밉, 카르필조밉, MLN9708), 암 백신(예컨대, GVAX), CD-40 표적화제 (예컨대, SGN-40, CHIR-12.12), 페리포신, 졸레드론산, 면역요법 (예컨대, MAGE-A3, NY-ESO-1 , HuMax-CD38), HDAC 억제제 (예컨대, 보리노스탓, LBH589, AR-42), 아플리딘, 사이클린-의존성 키나제 억제제 (예컨대, PD-0332991, 디나시클립), 삼산화비소, CB3304, HSP90 억제제 (예컨대, KW-2478), 티로신 키나제 억제제 (예컨대, EGFR 억제제 (예컨대, 세툭시맙), 멀티키나제 억제제 (예컨대, AT9283)), VEGF 억제제 (예컨대, 베바시주맙), 플레릭사포, MEK 억제제 (예컨대, AZD6244), IPH2101, 아토바스타틴, 면역독소 (예컨대, BB-10901), NPI-0052, 방사능면역요법 (예컨대, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄), STAT3 억제제 (예컨대, OPB-31121), MLN4924, 오로라 키나제 억제제 (예컨대, ENMD-2076), IMGN901, ACE-041, CK-2 억제제 (예컨대, CX-4945), 방사능요법, 골수이식, 줄기세포 이식 및 이들의 조합을 들 수 있다.
두경부암 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제 (예컨대, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제, 카보플라틴, 도세탁셀, 아미포스틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 도세탁셀), 티로신 키나제 억제제 (예컨대, EGFR 억제제 (예컨대, 엘로티닙, 게피티닙, 이코티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 네시투무맙, 마투주맙, 세툭시맙), 이중 억제제 (예컨대, 라파티닙, 네라티닙, 반데타닙, BIBW 2992, 멀티키나제 억제제 (예컨대, XL-647)), VEGF 억제제 (예컨대, 베바시주맙), 레오바이러스, 방사능요법, 외과수술 및 이들의 조합을 들 수 있다.
전립선암 치료를 위하여 본 발명의 의약 조성물과 조합적으로 사용되는데 적합한 치료법의 비제한적인 예로는 화학요법제 (예컨대, 도세탁셀, 카보플라틴, 플루다라빈), 아비라테론, 호르몬 요법 (예컨대, 플루타미드, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 시프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 아미노글루테티마이드, 아바렐릭스, 데가렐릭스, 류프롤리드, 고세렐린, 트리포렐린, 부세렐린), 티로신 키나제 억제제 (예컨대, 이중 키나제 억제제 (예컨대, 라파타닙), 멀티키나제 억제제 (예컨대, 소라페닙, 수니티닙)), VEGF 억제제 (예컨대, 베바시주맙), TAK-700, 암 백신 (예컨대, BPX-101, PEP223), 레날리도마이드, TOK-001, IGF-1 수용체 억제제 (예컨대, 식수투무맙), TRC105, 오로라 A 키나제 억제제 (예컨대, MLN8237), 프로테아좀 억제제 (예컨대, 보르테조밉), OGX-011, 방사능면역요법 (예컨대, HuJ591-GS), HDAC 억제제 (예컨대, 발프로산, SB939, LBH589), 히드록시클로로퀸, mTOR 억제제 (예컨대, 에베롤리무스), 도비티닙 락테이트, 디인돌릴메탄, 에파비렌즈, OGX-427, 게니스타인,, IMC-3G3, 바페티닙, CP-675,206, 방사능요법, 외과수술 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
몇가지 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 라파마이신, 템시롤리무스 (TORISEL
Figure pct00011
, 에베롤리무스 (RAD001, AFINITOR
Figure pct00012
, 리다포롤리무스, AP23573, AZD8055, BEZ235, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1126, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, INK128, 템시롤리무스(CCI-779), Palomid 529 (P529), PF-04691502, 또는 PKI-587로부터 선택된 1종 이상의 mTOR 억제제와 같은 mTOR 억제제와 조합 사용될 수 있다. 한가지 구체예에서, mTOR 억제제는 TORC1과 TORC2를 억제한다. TORC1 및 TORC2 이중 억제제의 예로는 예컨대, OSI-027, XL765, Palomid 529, 및 INK128을 들 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 인슐린형 성장인자 수용체(IGF-1R)의 억제제, 예컨대, BMS-536924, GSK1904529A, AMG 479, MK-0646, 식수투무맙, OSI 906, 피기투무맙 (CP-751,871), 또는 BIIB022와 조합 사용된다.
몇가지 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 티로신 키나제 억제제 (예컨대, 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제)와 함께 조합 사용된다. 티로신 키나제 억제제의 비제한적인 예로는 표피성장인자 (EGF) 경로 억제제 (예컨대, 표피성장인자 수용체 (EGFR) 억제제), 혈관내피성장인자 (VEGF) 경로 억제제 (예컨대, 혈관내피성장인자 수용체 (VEGFR) 억제제 (예컨대, VEGFR-1 억제제, VEGFR-2 억제제, VEGFR-3 억제제)), 혈소판 유도형 성장인자 (PDGF) 경로 억제제 (예컨대, 혈소판 유도형 성장인자 수용체 (PDGFR) 억제제 (예컨대, PDGFR-베타 억제제)), RAF-1 억제제, KIT 억제제 및 RET 억제제를 들 수 있다. 몇가지 구체예에서, 헷지혹 억제제와 조합 사용되는 항암제는: 악시티닙(AG013736), 보수티닙(SKI-606), 세디라닙(RECENTINTM, AZD2171), 다사티닙(SPRYCEL
Figure pct00013
BMS-354825), 엘로티닙(TARCEVA
Figure pct00014
, 게피티닙 (IRESSA
Figure pct00015
), 이마티닙 (Gleevec
Figure pct00016
), CGP57148B, STI-571), 라파티닙 (TYKERB
Figure pct00017
), TYVERB
Figure pct00018
, 레스타우르티닙(CEP-701), 네라티닙 (HKI-272), 닐로티닙 (TASIGNA
Figure pct00019
), 세막사닙 (세막시닙, SU5416), 수니티닙 (SUTENT
Figure pct00020
), SU11248), 토세라닙 (PALLADIA
Figure pct00021
), 반데타닙 (ZACTIMA
Figure pct00022
, ZD6474), 바탈라닙 (PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙(HERCEPTIN
Figure pct00023
),　 베바시주맙 (AVASTIN
Figure pct00024
), 리툭시맙 (RITUXAN
Figure pct00025
), 세툭시맙 (ERBITUX
Figure pct00026
), 파니투무맙 (VECTIBIX
Figure pct00027
), 라니비주맙 (Lucentis
Figure pct00028
), 닐로티닙 (TASIGNA
Figure pct00029
), 소라페닙 (NEXAVAR
Figure pct00030
), 알렘투주맙 (CAMPATH
Figure pct00031
), 겜투주맙 오조가미신 (MYLOTARG
Figure pct00032
), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트 (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF
Figure pct00033
), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙 (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, 펠리티닙 (EKB-569), 반데타닙(작티마), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869 (리니파닙), AEE788, AP24534 (포나티닙), AV-951 (티보자닙), 악시티닙, BAY 73-4506 (레고라페닙), 브리바닙 알라니네이트 (BMS-582664), 브리바닙 (BMS-540215), 세디라닙 (AZD2171), CHIR-258 (도비티닙), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, 마시티닙 (AB1010), MGCD-265, 모테사닙 디이트 (AMG-706), MP-470, OSI-930, 파조파닙 염산염, PD173074, 소라페닙 토실레이트(Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68(SU6668), 바탈라닙, XL880 (GSK1363089, EXEL-2880)을 들 수 있다. 선택된 티로신 키나제 억제제는 수니티닙, 엘로티닙, 게피티닙 또는 소라페닙으로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 티로신 키나제 억제제는 수니티닙이다.
몇가지 구체예에서, 본 발명에 설명된 의약 조성물은 제1일에 옥살리플라틴 85 mg/m2 및 이리노테칸 180 mg/m2 플러스 류코보린 400 mg/m2을 포함하는 폴프리녹스와 이어서 플루오로우라실(5-FU) 환제 400 mg/m2, 이어서 46 시간 연속 인퓨젼으로서 5-FU 2,400 mg/m2와 함께 병용된다.
몇가지 구체예에서, 본 발명에 설명된 의약 조성물은 PI3K 억제제와 함께 사용된다. 한가지 구체예에서, PI3K 억제제는 PI3K의 델타 및 감마 이소형의 억제제이다. 조합 사용가능한 PI3K 억제제의 예가, 예컨대, WO 2010/036380; WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556에 설명되어 있다. 본 발명의 의약 조성물과 조합 사용가능한 부가적인 PI3K 억제제의 비제한적인 예로는, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886, 및 이중 PI3K 억제제 (예컨대, Novartis BEZ235)를 들 수 있다. 한가지 구체예에서, PI3K 억제제는 이소퀴놀린이다. 한가지 구체예에서, PI3K 억제제는 INK1197 또는 그의 유도체이다. 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 INK1117 또는 그의 유도체이다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 BRAF 억제제, 예컨대, GSK2118436, RG7204, PLX4032, GDC-0879, PLX4720, 및 소라페닙 토실레이트 (Bay 43-9006)와 조합하여 투여된다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 MEK 억제제, 예컨대, ARRY-142886, GSK1120212, RDEA436, RDEA119/BAY 869766, AS703026, AZD6244 (셀루메티닙), BIX 02188, BIX 02189, CI-1040 (PD184352), PD0325901, PD98059, 및 U0126과 조합적으로 투여된다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 JAK2 억제제, 예컨대, CEP-701, INCB18424, CP-690550 (타스코티닙)과 조합하여 투여된다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제, 예컨대, TAXOL
Figure pct00034
, 단백질-결합 파클리탁셀 (예컨대, ABRAXANE
Figure pct00035
)과 조합 투여된다. 본 발명에서 "파클리탁셀 제제 (paclitaxel agent)"라 함은 파클리탁셀의 포뮬레이션 (예컨대 TAXOL) 또는 파클리탁셀 등가물 (예컨대, 파클리탁셀의 전구약물)을 가리킨다. 파클리탁셀 등가물의 비제한적인 예로는 나노입자 알부민-결합 파클리탁셀 (ABRAXANE, Abraxis Bioscience사가 시판), 도코사헥산산 결합-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신, Protarga사가 시판),　 폴리글루타메이트 결합-파클리탁셀 (PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX, Cell Therapeutic 사가 시판), 종양-활성화 전구약물(TAP), ANG105 (파클리탁셀 3 분자에 결합된 안지오펩-2, ImmunoGen사가 시판), 파클리탁셀-EC-1 (erbB2-인식 펩타이드 EC-1에 결합된 파클리탁셀; Li 외, Biopolymer (2007) 87:225-230 참조), 및 글루코스-컨쥬게이트된 파클리탁셀 (예컨대, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트, Liu 외, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620 참조)를 들 수 있다. 　특정 구체예에서, 파클리탁셀 제제는 파클리탁셀 등가물이다. 특정 구체예에서, 파클리탁셀 등가물은 Abraxane이다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 파클리탁셀 제제 및 겜시타빈과 조합 투여된다.
도 1은 젤라틴 캡슐 중 AvicelTM PH-200 중의 IPI-926의 직접 혼합물 (40/60)과, 효소 부재하 pH 1.2에서 시뮬레이션된 위액 (SCF: simulated gastrointestinal fluid) 중 3가지 과립형 포뮬레이션 [즉: (i) 젤라틴 캡슐 중 IPI-926 혼합된 AvicelTM PH-200의 과립 포뮬레이션 (수분 과립형); (ii) 젤라틴 캡슐 중 IPI-926 + 메틸셀룰로스와 혼합된 AvicelTM PH-200의 과립 포뮬레이션 (MC 과립형); 및 (iii) 젤라틴 캡슐 중 IPI-926 + Tween-80 + 메틸셀룰로스와 혼합된 AvicelTM PH-200의 과립 포뮬레이션(Tween/MC 과립형)]에 있어서 IPI-926의 경시적인 방출량 퍼센트를 나타낸 그래프이다.
도 2는 젤라틴 캡슐 중 AvicelTM PH-200과 IPI-926의 직접 혼합물 (40/60)를 비글종 개에게 투여한 경우 IPI-926의 노출을 도시한 그래프이다.
도 3은 메틸셀룰로스, Tween 80 및 물 중 IPI-926의 현탁액과 3가지 캡슐형 포뮬레이션 [즉, (i) 젤라틴 캡슐 중 AvicelTM PH-200 중의 IPI-926의 직접 혼합물 (40/60) (직접 혼합물); (ii) 젤라틴 캡슐 중 과립 포뮬레이션 of IPI-926 + PVP와 혼합된 AvicelTM PH-200 (PVP 과립형); 및 (iii) 젤라틴 캡슐 중 IPI-926 + 메틸셀룰로스와 혼합된 AvicelTM PH-200의 과립 포뮬레이션(MC 과립형)]을 비글종 개에게 투여한 경우 IPI-926의 노출을 도시한 그래프이다.
도 4는 효소 부재하 pH 1.2에서 시뮬레이션된 위액 (SCF) 중 2가지 과립형 포뮬레이션 [즉, (i) 젤라틴 캡슐 중 IPI-926 + PVP 과립 포뮬레이션과 혼합된 AvicelTM PH-200 (PVP 과립형); 및 (ii) 젤라틴 탭슐 중 IPI-926 + 메틸셀룰로스 과립 포뮬레이션과 혼합된 AvicelTM PH-200 (MC 과립형)]으로부터의 IPI-926의 경시적인 방출량 퍼센트를 나타낸 그래프이다.
도 5는 도 4의 PVP 과립형 포뮬레이션을 4 mg/kg 및 8 mg/kg의 양으로 비글종 개에게 투여한 경우의 IPI-926의 노출을 나타낸 그래프이다..
도 6은 효소 부재하 pH 1.2에서 시뮬레이션된 위액 (SCF) 중 표 2에 따른 변형된 PVP 과립형 포뮬레이션 10 mg, 30 mg 및 120 mg의 방출량 퍼센트를 나타낸 그래프이다.
도 7은 메틸셀룰로스, Tween 80 및 물 중 IPI-926 30 mg 현탁액과 2가지 캡슐형 포뮬레이션 [즉, (i) HPMC 캡슐 중 IPI-926 10 mg 과립 포뮬레이션 + PVP + AvicelTMPH-200 + Tween 80 (10 mg 캡슐); 및 (ii) HPMC 캡슐 중 IPI-926 30 mg 과립 포뮬레이션 + PVP + AvicelTM PH-200 + Tween 80과 혼합된 AvicelTM PH-200 (30 mg 캡슐)]을 비글종 개에게 투여한 경우 IPI-926의 노출을 도시한 그래프이다.
도 8은 표 3의 고강도 포뮬레이션 60 mg 캡슐을 1회 투여한 경우와 표 2의 저강도 포뮬레이션 30 mg 캡슐을 2회 투여한 경우의 IPI-926의 노출을 나타낸 그래프이다.
도 9는 부가적인 미립자로 스파이크된 저강도 포뮬레이션에 있어서 IPI-926의 경시적인 방출을 도시한 그래프이다.
실시예
다음의 실시에를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나 본 발명의 범위가 이들로 제한되는 것은 아니다.
직접 혼합 포뮬레이션 ( Direct Blend Formulations )
젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된 IPI-926에 대하여 초기 용해 실험을 수행하자 불용성 고체 응집체가 생성되었다. 이 포뮬레이션을 비글종 개에게 투여하자 IPI-926은 거의 또는 전혀 노출되지 않은 것으로 관찰되었다. 특정 이론에 구애되는 것은 아니나, IPI-926은 수화시 고체 응집체를 형성하는 것으로 추정되었다. 따라서, 직접 혼합 포뮬레이션을 조사하였다.
미정질 셀룰로스와 같은 충전제는 그의 표면 및 접착 특성과 물에서의 불용성으로 인해, IPI-926과 직접 혼합시키는데 매우 적합하다. 미정질 셀룰로스 충전제인 AvicelTM PH-200 (FMC Corporation사가 시판함)은 거친 다공질 표면과 비구형의 형상을 가지며, 명목상 입자 크기는 약 180 마이크론이고, 입자 크기가 125 마이크론 미만인 입자가 25 중량% 미만으로, 미립자 비율이 낮다.
한가지 실험에서, 40% w/w IPI-926 및 60% w/w AvicelTM PH-200을 튜브형 블렌더에서 혼합한 다음 젤라틴 캡슐 내로 수동 충전시켰다. 이 포뮬레이션은 다른IPI-926 포뮬레이션 (상술한 바와 같음)에 비해 개선된 용해 프로파일을 나타냈지만, 1시간 후 방출량은 여전히 30% 미만이었다 (도 1). 도 2는 이 포뮬레이션 (4 mg/kg/일)을 수컷 및 암컷 비글종 개에게 투여한 후의 IPI-926의 노출을 도시한 도면이다.
II . 현탁액 포뮬레이션 ( Suspension Formulations )
경구 위관급식을 용이하게 하기 위하여, IPI-926의 현탁액 포뮬레이션을 제조하였다. 이들 현탁액들은 일반적으로 폴리소르베이트 80 (Tween-80)과 같은 연마제(levigating agent)를 이용하여 IPI-926을 습윤시키고 메틸셀룰로스와 같은 수성 현탁제의 존재 하에 상기 습식 혼합물을 교반함으로써 제조한다. 결과적으로 형성된 현탁액들은 점성이 있는 포말이거나 고체 응집체이다. 글리세롤과 같은 상이한 연마제 또는 수성 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 상이한 현탁제 또는 그의 혼합물을 이용하여, 포말 또는 고체 응집체를 형성하는 포뮬레이션을 계속 만들었다. 균질화시, 이 현탁액들은 대형 결정의 과도한 응집체와 추가의 겔링을 형성하는 것으로 나타났다. 이 문제는 부가적으로 혼합, 보텍싱, 및/또는 초음파 처리에 의해서도 해소되지 않았다.
후에 연마 전에 현탁제에 Tween 계면활성제(예컨대, Tween-80)을 첨가함으로써, 포말형성, 응고, 응집 및/또는 침전이 감소되고, 자유 유동형의 잘 분포된 현탁액을 얻을 수 있는 것으로 밝혀졌다.
한가지 실험에서, IPI-926의 1% 메틸셀룰로스 현탁액에 첨가된 약 5% 내지 약 10% Tween-80이 발포를 감소시키고 균일한 점성 현탁액을 제공한 것으로 밝혀졌다. 목적하는 현탁액 특성은 유지하는 한편 부형제 수준은 최소화시킨 일련의 포뮬레이션을 제조하였다.
0.25% 메틸셀룰로스, 2.5% Tween-80, 및 97.25% 물 중의 IPI-926 현탁액을 수컷 비글종 개 (4 mg/kg)에게 투여하자 우수한 노출을 나타내었다. (도 3 참조).
III . 과립형 포뮬레이션 ( Granulated Formulations )
과립 프로세스는 일반적으로 혼합물(blend)의 균일성과 유동성을 증가시키고 약물 제품의 프로세싱(예컨대 캡슐 충전)을 도와주기 때문에, 과립형 포뮬레이션 역시도 조사하였다.
한가지 연구에서, IPI-926의 메틸셀룰로스 과립 포뮬레이션을 연구하였다.
IPI-926을 칭량하고 # 20 체로 스크리닝하였다. 물 또는 메틸셀룰로스 수용액 또는 Tween-80: 메틸셀룰로스의 10:1 혼합물을 트랜스퍼 피펫을 이용하여 육안 종말점까지 첨가하자 IPI-926이 과립화되는 것으로 나타났다. 이어서, 50℃의 컨벡션 오븐에서 상기 습식 과립을 밤새 건조시켰다. 건조 후, 과립을 #20 메쉬 체를 통해 통과시켰다. 이어서, 과립의 40% w/w를 튜브형 블렌더를 이용하여 60% w/w의 AvicelTM PH-200와 5분간 혼합시켰다. 최종 혼합물을 IPI-926 30 mg 함량이 되도록 젤라틴 캡슐에 수동 충전시켰다.
이 방법으로 다음과 같은 과립형 포뮬레이션이 제공되었다: 물 + AvicelTM PH-200 블렌드로부터 얻은 과립형 IPI-926 (수분 과립형), 97% w/w IPI-926 + AvicelTM PH-200의 3% w/w 메틸셀룰로스 과립형 포뮬레이션 블렌드 (MC 과립형), 및 96.7% w/w IPI-926 + AvicelTM PH-200의 3.0% Tween-80 + 0.3% w/w 메틸셀룰로스 과립형 포뮬레이션 블렌드 (Tween/MC 과립형). 이들 각각의 방법으로 제공된 각각의 포뮬레이션들은 유사한 방출 프로파일을 나타내었다 (도 1). 일반적으로, 40% w/w IPI-926와 60% w/w AvicelTM PH-200의 직접 혼합 포뮬레이션과 비교할 때 과립화된 경우 용해도 프로파일이 개선된 것으로 나타났다. 메틸셀룰로스와 Tween/메틸셀룰로스 과립형 포뮬레이션은 두가지 모두 수분 과립형 포뮬레이션보다 우수한 과립 강도를 나타내었는데, 이는 주로 결합제가 포함되었기 때문으로 추정된다.
또 다른 연구에서, IPI-926의 PVP 과립형 포뮬레이션을 시험하였다. PVP 과립의 경우, 97% w/w의 IPI-926 및 3% w/w PVP-K30을 칭량한 다음 # 20 체를 통해 스크리닝하였다. 이어서 트랜스퍼 피펫을 이용하여 육안 종말점까지 물을 첨가하여 블렌드를 과립화시켰다. 이어서 과립을 50℃의 컨벡션 오븐에서 밤새 건조시켰다. 건조 후, 과립을 #20 메쉬를 통해 통과시켰다. 이어서 40% w/w의 과립을 60% w/w의 AvicelTM PH-200과 튜브형 블렌더 상에서 5분간 혼합하였다. 최종 블렌드를 IPI-926 30 mg이 되도록 젤라틴 캡슐에 수동 충전하였다.
용해도 연구 결과 이 방법으로 만들어진 과립형 PVP 포뮬레이션은 전술한 바와 같은 과립형 메틸셀룰로스 포뮬레이션과 유사한 방출 프로파일을 나타내었다 (도 4). PVP 및 메틸셀룰로스 과립 포뮬레이션 및 AvicelTM PH-200 중 IPI-926 직접 혼합 포뮬레이션을 수컷 비글종 개에게 투여하자(4 mg/kg), 유사한 노출 결과가 ㅇ얻어졌다 (도 3).
PVP 과립 포뮬레이션이 프로세싱이 용이하므로 이를 이용하여 부가적인 생체내 연구를 수행하였다. 포뮬레이션이 투여량과 비례하여 노출되는지 알아보기 위해, PVP 과립 포뮬레이션을 비글종 개에게 4 mg/kg 단식 및 8 mg/kg 단식으로 투여하였다. 급식/단식 상관관계를 확립하기 위하여 4 mg/kg 급식에서도 투여하였다. 모든 세션은 세션 사이에 적어도 10일의 소거기간(washout)을 두고 실시하였다. 이 세션에는 평균 체중이 7 kg인 동일한 개를 이용하였다. 동물의 체중에 알맞게 캡슐을 개별적으로 충전시켰다. 이 연구의 결과를 표 1과 도 5에 요약하였다.
Figure pct00036
4 mg/kg 급식 및 4 mg/kg 단식 투여된 비글종과 유사하게 노출시켰다. 그러나, 4 mg/kg 및 8 mg/kg 투여된 개들은 투여량과 비례하는 노출을 나타내지 않았다 (도 5 참조).
또 다른 연구에서, 포뮬레이션의 용해도를 증가시키고 캡슐의 붕회 특성을 향상시키기 위하여 PVP 포뮬레이션을 개질시켰다. Tween 80을 과립 용액에 첨가하여 생체내 투과도와 용해도를 증가시켰다. 과립 공정을 돕고 과립 혼합물의 건조를 용이하게 하기 위하여, 과립화 단계에 AvicelTM PH-200를 첨가하였다. 입자 분리를 갑소시키는데 더 적은 엑스트라그래뉼라 AvicelTM PH-200이 필요하였고, 보다 우수한 함량 균질성을 얻고, 붕괴 시간을 감소시킴으로써 방출속도를 증가시키기 위하여 더 적은 양의 IPI-926이 첨가되었다.
예시적인 공정에서, Tween-80 수용액을 IPI-926, PVP-K30 및 AvicelTM PH-200을 함유하는 플래니터리 믹서에, 육안 종말점이 블렌드 과립을 가리킬 때까지 첨가하였다. 이어서 40℃의 강제식 컨벡션 오븐에서 수분함량 <5%가 될 때까지 과립을 트레이 건조시키고 #20 메쉬를 통해 수동 통과시키거나 Comil에서 밀링시켰다. 건조된 과립에 대하여 HPLC 분석을 실시하여, 얻어진 강도를 기초로 캡슐 충전 중량을 측정하였다. 필요에 따라 엑스트라그래뉼라 AvicelTM PH-200을 과립과 혼합하였다. 이어서, 건조된 과립을 Minicap 100 캡슐 충전기를 이용하여 HPMC 캡슐에 충전시키고 이 캡슐을 5℃에서 보관하였다. 이 프로세스를 이용하여 포뮬레이션을 정제하고 임상시험 재료를 제조하기에 앞서서 디벨롭먼트 뱃치를 제조하였다.
캡슐의 파일롯 뱃치를 3가지 강도, 즉: 10 mg, 30 mg 및 120 mg으로 제조하였다 (표 2). 저강도 과립을 10 및 30 mg 캡슐로, 고강도 과립을 120 mg 캡슐로 제조하였다.
Figure pct00037
10 mg 및 30 mg 캡슐의 용해도 시험 결과 우수한 방출 프로파일을 나타내었다 (도 6). 놀랍게도, 120 mg 캡슐은 90분 후 Q=75%의 용해도 스펙을 만족하지 못하였다. 이 캡슐들에서 응집이 국소화되어 감소된 응집 표면적이 용해를 방해하는 것으로 추정되었다. 붕괴성 결여를 극복하기 위하여, 붕괴제로서 크로스카멜로스 소듐 (AcDiSolTM)을 이용하여 포뮬레이션을 노출시켰다. AcDiSolTM을 120 mg 캡슐의 최종 임상용 포뮬레이션에 인트라그래뉼라 방식과 엑스트라그래뉼라 방식으로 모두 첨가하였다 (표 3).
Figure pct00038
10 및 30 캡슐 강도에 대해 12개의 캡슐을 시험하고 120 mg 캡슐 강도에 대해 6개의 캡슐을 시험하였다. 10 및 30 mg은 허용가능한 방출 프로파일을 나타내었다. 표 3의 포뮬레이션을 함유하는 120 mg 캡슐은 캡슐 대 캡슐 변동성이 덜하였을 뿐만 아니라 표 2의 포뮬레이션의 경우보다 더 완전한 방출을 나타내었는데, 이는 캡슐 함량의 개선된 붕괴에 기인한다. 두가지 포뮬레이션 모두 허용가능한 용해도 프로파일을 나타내었다. 3가지 캡슐 강도 모두 유사한 방출 프로파일을 나타내었다 (도 6).
허용가능한 용해도 프로파일을 갖는 IPI-926의 부가적인 포뮬레이션을 표 4, 및 5에 나타내었다.
Figure pct00039
Figure pct00040
입자 분포 연구. 표 4에 설명된 포뮬레이션들을 본 발명에 설명된 방법을 이용하여 입자 크기에 대해 분석하였다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
나타난 바와 같이, 포뮬레이션의 상당량은 입자 크기가 > 500 마이크로미터이다.
입자 크기에 의해 용해. 전술한 바와 같이 얻은 포뮬레이션 입자 크기를 (표 6) 본 발명에 설명된 방법을 이용하여 용해 정도에 대하여 분석하였다. 결과를 하기 표 7에 요약하였는데, 여기서 용해 정도는 % IPI-926 방출량으로 표시하였다.
Figure pct00042
가장 크기가 작은 입자들이 일반적으로 약 50%의 플랫 라인 방출을 나타냄을 알 수 있다. 가장 큰 입자들은 방출 속도가 더 느렸지만, 겔화 잠재성은 훨씬 감소되었다.
미립자의 관용성. 표 4에 설명된 저강도 임상용 포뮬레이션 (이들 포뮬레이션의 상당량은 입자 크기가 > 500 마이크로미터인 것으로 밝혀졌다)을 본 발명에 설명된 용해 프로토콜을 이용하여 미립자 양의 증가에 따른 관용성에 대해 분석하였다. 포뮬레이션의 20%, 30%, 및 50% (w/w)가 입자 크기가 <150 마이크로미터 (즉, 약 50%의 일반적으로 플랫 라인 방출을 나타내는 것으로 나타난 입자 크기)가 되도록 포뮬레이션을 재혼합하였다. 결과를 도 9에 나타내었는데, 그 결과로부터, 첨가된 미립자의 표시된 수준이 용해도 성능을 기초로 관용되었음을 알 수 있다.
안정성 연구. 표 3에 설명된 임상용 포뮬레이션들 중 2개의 로트를 57.3 및64.5 중량 퍼센트의 물을 이용하여 습식과립화시켰다. 이들 2개의 로트 모두에 대하여 본 발명에 설명된 보관 안정성을 시험하였다. 두개의 로트 모두 -20℃ (3 일) 및 5℃ (6 개월)에서 보관시 필적할만한 안정성을 나타내었다. 64.5 중량 퍼센트의 물을 이용하여 얻은 로트는 25℃/60% 상대 습도 (3개월 대신 6개월) 및 40℃/75% 상대 습도 (3일 대신 1개월)모두에서, 더 적은 양의 물일 이용하여 제조된 로트보다 더 우수한 안정성을 갖는 것으로 나타났다.
결정성 측정. 전술한 방법을 이용하여 (잔류 IPA법), 안정성 연구에서 설명된 2개의 로트의 결정성을 측정하였다. 제조된 로트의 결정성을 57.3 및 64.5 중량 퍼센트 물을 이용하여 제조된 로트들의 결정성은 각각 6.0% 및 1.4%인 것으로 나타났다. GC 조건: Agilent J&W column, DB-624, 30 m x 0.32mm ID, 1.8 μm 필렘 두께; ㅎ헬륨 담체 가스 @ 0.9 mL/분; 21분 런타임; 사출 온도 = 150℃ 스플릿 비율은 10:1; 검출 FID 300℃; 30 mL/분 수소; 헬륨 10 mL/분을 이용하여 메이크업; 초기 컬럼 온도는 40℃이고 분당 20℃씩 120℃까지 승온시킴, 5분간 유지한 다음 분당 30℃ 씩240℃까지 승온; 오븐 온도 120℃; 루프 및 트랜스퍼 라인 온도는 각각 135℃ 및 145℃이다.
입자 크기 및 결정성이 용해에 미치는 효과. 표 8은 결정성이 낮은 (<1%) 과립을 함유하는 30 mg IPI-926의 용해도 연구 결과를 나타낸다. 이로부터, 시험된 여러가지 입자 크기 분포 각각의 경우 90분 후 적어도 75% 방출이 달성됨을 알 수 있다. 표 9는 결정성이 높은 (<95%) 과립을 함유하는 30 mg IPI-926 캡슐의 용해도 연구 결과를 나타낸다. 이로부터, 입자 크기가 큰 샘플 (> 500 마이크로미터)의 경우에서만, 90분 후 75% 방출이 달성됨을 알 수 있다. 표 10은 결정성이 낮은 (<1%) 과립을 함유하는 10 mg IPI-926 캡슐의 용해도 연구 결과를 나타낸다. 이로부터, 입자 크기가 큰 샘플 (> 500 마이크로미터)과 복합체 샘플의 경우 90분 후에 적어도 75% 방출이 달성되는 반면, 입자 크기가 작은 샘플(< 150 마이크로미터)의 경우에는 그렇지 못함을 알 수 있다. 표 11은 결정성이 높은 (<95%) 과립을 함유하는 10 mg IPI-926 캡슐의 용해도 연구 결과를 나타낸다. 이로부터, 입자 크기가 큰 샘플 (> 500 마이크로미터)의 경우에만 90분 후 75% 방출이 달성됨을 알 수 있다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
이 실시예는 저결정성 물질이 대응하는 고결정성 물질에 비해 용해도 프로파일이 더 우수함을 보여준다. 이 실시예는 또한 크기가 큰 입자가 작은 크기의 입자보다 용해도 프로파일이 더 우수하다는 것도 보여준다. 마지막으로, 이 실시예는 고결정성 물질의 용해도 프로파일을, 입자 크기가 보다 큰 입자를 사용할 경우 향상시킬 수 있음을 보여준다.
정제 포뮬레이션. 허용가능한 용해도 프로파일을 갖는 정제 포뮬레이션을 제조하였다 (예컨대, 200 mg, 250 mg, and 400 mg 정제). 대표적인 예를 다음에 나타내었다.
Figure pct00047
4마리의 수컷 및 암컷 비글종 개에 대하여 10 mg 및 30 mg 캡슐의 PK 연구를 수행하였다. 각각의 개에게 30 mg 캡슐을 한개 투여하였다. 8일의 소거 기간 후, 각각의 개에게 10 mg의 캡슐을 한개 투여하였다. 12일의 소거 기간 후, 각각의 개에게 0.25% 메틸셀룰로스, 2.5% Tween-80, 및 97.25% 물 중 IPI-926 2 mg/mL 현탁액 15 mL를 경구 위관영양 급식하였다. 투여전(predose), 투여 후 15분 및 30분, 1, 2, 4, 8, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144 및 168 시간 후에 혈액 샘플을 채취하였다. 이 실험의 결과를 도 7과 표 12에 요약하였다.
Figure pct00048
비글종 개에 있어서 저강도 및 고강도 포뮬레이션을 비교하기 위하여, 마우스에 있어서 4주일 전 전임상 독성 연구와 맷치되는 최대 투여량으로서 60 mg의 1일 투여량을 선택하였다.
4마리의 수컷 비글종 개들을 밤새 단식시키고, 임상용 120 mg 과립 포뮬레이션 (고강도) 투여량의 절반을 함유하는 60 mg을 1회 투여하였다. 이어서, 2주일의 소거 기간 경과 후, 동일한 개 4마리를 하룻밤 단식시킨 후 임상용 30 mg 과립 포뮬레이션 (저강도) 30 mg 캡슐 2개를 투여하였다. 혈액을 투여전 및 투여 후 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 및 168 시간의 혈장 분석을 위해 채혈하였다. 각각의 포뮬레이션은 생체내에서 유사한 노출을 나타낸 것으로 입증되었다 (표 13 및 도 8 참조).
Figure pct00049
균등물
당업자라면 통상적인 실험만으로도, 본 명세서에 설명된 본 발명의 특정 구체예에 상응하는 많은 균등물을 인지하고 규명할 수 있을 것이다. 이러한 균등물 역시도 첨부된 특허청구범위에 포괄된다.

Claims (70)

  1. 다음 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00050

    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 의약 포뮬레이션으로서, 상기 포뮬레이션의 80% 이하는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만이고 상기 포뮬레이션은 경구 투여하기에 적합한 형태인 것인 의약 포뮬레이션.
  2. 제1항에 있어서, 포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 60 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만인 것인 포뮬레이션.
  3. 제1항에 있어서, 포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 30 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만인 것인 포뮬레이션.
  4. 제1항에 있어서, 포뮬레이션의 20 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 이상인 것인 포뮬레이션.
  5. 제4항에 있어서, 포뮬레이션의 30 퍼센트 내지 80 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 이상인 것인 포뮬레이션.
  6. 제1항에 있어서, 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 이상인 것인 포뮬레이션.
  7. 제6항에 있어서, 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 이상인 것인 포뮬레이션.
  8. 제1항에 있어서, 포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 60 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만이고; 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 이상인 것인 포뮬레이션.
  9. 제8항에 있어서, 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 이상인 것인 포뮬레이션.
  10. 제1항에 있어서, 포뮬레이션의 최대 입자 크기는 약 1000 마이크로미터인 것인 포뮬레이션.
  11. 제10항에 있어서, 포뮬레이션의 20 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터인 것인 포뮬레이션.
  12. 제11항에 있어서, 포뮬레이션의 30 퍼센트 내지 70 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터인 것인 포뮬레이션.
  13. 제10항에 있어서, 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터인 것인 포뮬레이션.
  14. 제13항에 있어서, 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터인 것인 포뮬레이션.
  15. 제14항에 있어서, 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 850 마이크로미터인 것인 포뮬레이션.
  16. 제10항에 있어서, 포뮬레이션의 10 퍼센트 내지 60 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 미만이고; 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 90 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터인 것인 포뮬레이션.
  17. 제16항에 있어서, 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터인 것인 포뮬레이션.
  18. 제17항에 있어서, 포뮬레이션의 40 퍼센트 내지 80 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 내지 850 마이크로미터인 것인 포뮬레이션.
  19. 다음 화학식의 화합물
    Figure pct00051

    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 경구 투여용 의약 포뮬레이션으로서, 여기서 상기 화합물은 결정성이 80% 초과이고 상기 포뮬레이션의 적어도 50%는 입자 크기가 500 마이크로미터 초과이며 여기서 상기 포뮬레이션은 경구 투여에 적합한 형태인 것인 경구 투여용 의약 포뮬레이션.
  20. 제19항에 있어서, 상기 포뮬레이션의 적어도 60 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 초과인 것인 포뮬레이션.
  21. 제19항에 있어서, 상기 포뮬레이션의 적어도 80 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 초과인 것인 포뮬레이션.
  22. 다음 화학식의 화합물
    Figure pct00052

    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 경구 투여용 의약 포뮬레이션으로서, 여기서 상기 화합물은 결정성이 80% 미만이고 상기 포뮬레이션의 적어도 20%는 입자 크기가 250 마이크로미터 초과이며 여기서 상기 포뮬레이션은 경구 투여에 적합한 형태인 것인 경구 투여용 의약 포뮬레이션.
  23. 제22항에 있어서, 상기 포뮬레이션의 적어도 40 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 초과인 것인 포뮬레이션.
  24. 제22항에 있어서, 상기 포뮬레이션의 적어도 50 퍼센트는 입자 크기가 250 마이크로미터 초과인 것인 포뮬레이션.
  25. 제22항에 있어서, 상기 포뮬레이션의 적어도 20 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 초과인 것인 포뮬레이션.
  26. 제22항에 있어서, 상기 포뮬레이션의 적어도 50 퍼센트는 입자 크기가 500 마이크로미터 초과인 것인 포뮬레이션.
  27. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션을 0.1 N HCl 수용액 및 0.1 N HCl/0.5% Tween 수용액 중에서 선택된 용해 매질 중 37℃에서, 0.011 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL, 0.033 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL, 및 0.133 mg의 화학식 (I)의 화합물/용매 매질 1mL 중에서 선택되는 이론상 최대 농도에서 교반할 때, 90분 후 HPLC로 측정시, 화학식 (I)의 화합물의 용해도가 적어도 75%인 것인 포뮬레이션.
  28. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 5℃에서 실제로 또는 시뮬레이션 보관시 적어도 6개월간 안정한 것인 포뮬레이션.
  29. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 25℃/60% 상대 습도에서 실제로 또는 시뮬레이션 보관시 적어도 3개월간 안정한 것인 포뮬레이션.
  30. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 40℃/75% 상대 습도에서 실제로 또는 시뮬레이션 보관시 적어도 1개월간 안정한 것인 포뮬레이션.
  31. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션을 비글종 개에게 일회 투여시, 화학식 (I)의 화합물을 30 mg 함유하는 포뮬레이션의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 평균 피크 혈장농도(Cmax)는 190 내지 220 ng/mL이고; 화학식 (I)의 화합물을 10 mg 함유하는 포뮬레이션의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 평균 피크 혈장농도는 60 내지 80 ng/mL인 것인 포뮬레이션.
  32. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션을 인간에게 매일 투여시 화학식 (I)의 화합물의 농도시간 곡선하 평균 정상상태 면적(AUC(0-24 시간))이 5000 내지 15,000 nghr/mL인 것인 포뮬레이션.
  33. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 5% 내지 50% (w/w) 함유하는 것인 포뮬레이션.
  34. 제33항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 5% 내지 15% (w/w) 함유하는 것인 포뮬레이션.
  35. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 5 밀리그램 내지 500 밀리그램 함유하는 것인 포뮬레이션.
  36. 제35항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 10 밀리그램 내지 30 밀리그램 함유하는 것인 포뮬레이션.
  37. 제33항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 20% 내지 30% (w/w) 함유하는 것인 포뮬레이션.
  38. 제1항 또는 제37항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 110 밀리그램 내지 130 밀리그램 함유하는 것인 포뮬레이션.
  39. 제38항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 화학식 (I)의 활성 화합물을 120 밀리그램 함유하는 것인 포뮬레이션.
  40. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 염산염인 것인 포뮬레이션.
  41. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 고체 투여 제형인 것인 포뮬레이션.
  42. 제41항에 있어서, 고체 투여 제형은 캡슐 또는 정제인 것인 포뮬레이션.
  43. 제42항에 있어서, 고체 투여 제형은 캡슐인 것인 포뮬레이션.
  44. 제43항에 있어서, 캡슐은 젤라틴 캡슐 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐인 것인 포뮬레이션.
  45. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 충전제를 더 포함하는 것인 포뮬레이션.
  46. 제45항에 있어서, 충전제는 미정질 셀룰로스, 락토스, 압착가능한 슈가, 전젤라틴화 전분, 이염기성 칼슘 포스페이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 및 칼슘 설페이트로부터 선택되는 것인 포뮬레이션.
  47. 제45항에 이어서, 충전제는 미정질 셀룰로스인 것인 포뮬레이션.
  48. 제1항 또는 제45항에 있어서, 포뮬레이션은 결합제를 더 함유하는 것인 포뮬레이션.
  49. 제48항에 있어서, 결합제는 폴리폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 수크로스, 및 아카시아 검 중에서 선택되는 것인 포뮬레이션.
  50. 제49항에 있어서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈인 것인 포뮬레이션.
  51. 제1항, 제45항 또는 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 포뮬레이션은 계면활성제를 더 함유하는 것인 포뮬레이션.
  52. 제51항에 있어서, 계면활성제는 Tween 80, Tween 20, 소듐 라우릴 설페이트 및 소듐 도데실 설페이트로부터 선택되는 것인 포뮬레이션.
  53. 제52항에 있어서, 계면활성제는 Tween 80인 것인 포뮬레이션.
  54. 제1항, 제45항, 제48항 또는 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 붕괴제를 더 함유하는 것인 포뮬레이션.
  55. 제54항에 있어서, 붕괴제는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 및 전분으로부터 선택되는 것인 포뮬레이션.
  56. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 Tween 80을 더 함유하는 것인 포뮬레이션.
  57. 제56항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 크로스카멜로스 소듐을 더 함유하는 것인 포뮬레이션.
  58. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 다음을 포함하는 것인 포뮬레이션:
    Figure pct00053
  59. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 다음을 포함하는 것인 포뮬레이션:
    Figure pct00054
  60. 제1항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 다음을 포함하는 것인 포뮬레이션:
    Figure pct00055
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 과립화에 의해 제조되는 것인 포뮬레이션.
  62. 다음 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00056

    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염
    및 액체와의 혼합물을 과립화시키는 것을 포함하여 이루어지는, 의약 포뮬레이션의 제조방법.
  63. 제62항에 있어서, 액체는 물을 포함하는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 액체는 계면활성제의 수용액인 것인 방법.
  65. 제62항, 제63항, 또는 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, 액체의 중량 대 과립의 중량의 비율은 0.25보다 큰 것인 방법.
  66. 제62항에 있어서, 상기 방법은 혼합물 중에서 충전제를 과립화시키는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  67. 제62항에 있어서, 상기 방법은 혼합물 중에서 결합제를 과립화시키는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  68. 제62항에 있어서, 상기 방법은 과립을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  69. 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 기재된 의약 포뮬레이션을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 암의 치료방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 방법은 1종 이상의 다른 암 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
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