JP2016136953A - アデノ随伴ウイルス(aav)配列の検出および/もしくは同定方法ならびにそれにより同定される新規配列の単離方法 - Google Patents
アデノ随伴ウイルス(aav)配列の検出および/もしくは同定方法ならびにそれにより同定される新規配列の単離方法 Download PDFInfo
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/80—Vector systems having a special element relevant for transcription from vertebrates
- C12N2830/90—Vector systems having a special element relevant for transcription from vertebrates avian
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Abstract
【解決手段】組み換えアデノ随伴ウイルス(AAV)はAAVrh.34vp3タンパク質かまたは特定のアミノ酸配列を有するAAVvp3キャプシドタンパク質を含んで成る、AAVキャプシドを有する組み換えAAVが、AAV逆方向末端反復配列(ITR)と宿主細胞中での発現を導く調節配列に操作可能に連結されたヘテロロガスな遺伝子とを有するミニ遺伝子を更に含んでなる組み換えAAV。
【選択図】なし
Description
一局面において、本発明は、ヘルパーウイルスの共感染の非存在下でのAAVの潜伏性および組込みの性質に基づく生物情報学分析、PCRに基づく遺伝子増幅、およびクローニング技術を使用する多様なヒトおよび非ヒト霊長類(NHP)組織の細胞DNAからのAAV配列の新規検出および同定方法を提供する。
本発明において、発明者は、核に侵入しならびにヘルパーウイルスの共感染の非存在下で細胞DNA中に組込み、そして潜在性感染を確立するアデノ随伴ウイルス(AAV)の能力を利用する方法を見出した。本方法はヒトおよび非ヒト霊長類起源の組織ならびに他の供給源からのDNAからのAAVの配列の検出、同定および/もしくは単離のためのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に基づく戦略を利用する。有利には、本方法は下述されるとおり他の組込まれたウイルスおよび非ウイルス配列の検出、同定および/もしくは単離にもまた適する。
バージョン6.1中のプログラムFastaを使用して比較可能である。Fastaはクエリ配列と検索配列との間の最良の重複の領域のアライメントおよび配列の同一性パーセントを提供する。例えば、核酸配列間の配列の同一性パーセントは、GCG バージョン6.1(引用することにより本明細書に組込まれる)中で提供されるところのそのデフォルトのパラメータワードサイズ6およびスコアリングマトリックスのNOPAM因子)を用いるFastaを使用して決定できる。類似のプログラム、例えば「Clustal
X」プログラムがアミノ酸配列に利用可能である。一般にこれらのプログラムのいずれもデフォルトの設定で使用するが、とは言え当業者はこれらの設定を必要とされるとおり変更可能である。あるいは、当業者は、言及されるアルゴリズムおよびプログラムにより提供されるもののような同一性もしくはアライメントのレベルを少なくとも提供する別のアルゴリズムもしくはコンピュータプログラムを利用可能である。
その相補鎖)と至適にアライメントされる場合に、アライメントされた配列の最低約95ないし99%のヌクレオチド配列の同一性が存在することを示す。好ましくは、相同性は完全長の配列もしくはその1つの読み取り枠、または長さが最低15ヌクレオチドである別の適するフラグメントにわたる。適するフラグメントの例は本明細書に記述する。
A.分子クローニングを介する配列の検出
一局面において、本発明はサンプル中の標的核酸配列の検出および/もしくは同定方法を提供する。本方法は細胞の染色体中に組込まれるウイルス配列、例えばとりわけアデノ随伴ウイルス(AAV)およびレトロウイルスの検出にとりわけ良好に適する。本明細は
本明細書で例示されるAAVへの言及をなす。しかしながら、本情報に基づき、当業者はとりわけレトロウイルス[例えばネコ白血病ウイルス(FeLV)、HTLVIおよびHTLVII]ならびにレンチウイルス亜科(lentivirinae)[例えばヒト免疫不全ウイルス(HIV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウマ伝染性貧血ウイルスおよびスプマウイルス亜科の(spumavirinal)]で本発明の方法を容易に実施するかもしれない。さらに、本発明の方法は、宿主細胞のゲノム中に組込まれようと組込まれなかろうと、他のウイルスおよび非ウイルス配列の検出にもまた使用されてよい。
場合によっては利用し得る。
本明細書に記述されるとおり、本発明は標的の検出を可能にするための標的配列例えばAAV血清型のシグネチャ領域を特異的に増幅する第一のプライマーの組を提供する。さらなる配列が望ましい状況において、例えば新規AAV血清型が同定される場合、シグネチャ領域領域は伸長されるかもしれない。従って、本発明は1種もしくはそれ以上の付加的なプライマーの組をさらに利用してよい。
’端を伸長する、すなわちアンカーとしてシグネチャ領域を使用する場合にAAVキャプシドの3’端全体を含有する伸長生成物を提供する。一態様において、P4プライマーはAAV2[配列番号7]のnt4435ないし4462および他のAAV血清型中の対応する配列に対応する。これは約1.6kbの領域の増幅をもたらし、これは0.25kbのシグネチャ領域を含有する。プライマーの第三の組(P3およびP2)を使用してrep遺伝子の3’端にあるAAV配列中のある位置までシグネチャ領域の5’端を伸長する、すなわちアンカーとしてシグネチャ領域を使用する場合にAAVキャプシドの5’端全体を含有する伸長生成物を提供する。一態様において、P3プライマーはAAV2[配列番号7]のnt1384ないし1409および他のAAV血清型中の対応する配列に対応する。これは約1.7kbの領域の増幅をもたらし、これは0.25kbのシグネチャ領域を含有する。場合によっては、プライマーの第四の組を使用してAAVキャプシドの5’端全体を含有する伸長生成物をrep配列もまた包含するようにさらに伸長させる。一態様において、P5と呼称されるプライマーはAAV2[配列番号7]のnt108ないし133および他のAAV血清型中の対応する配列に対応し、かつ、P2プライマーとともに使用される。
別の局面において、本発明は細胞からの新規AAVの代替の一単離方法を提供する。本方法は、AAVに対するヘルパー機能を提供するベクターに細胞を感染させること;AAVを含有する感染性クローンを単離すること;単離されたAAVを配列決定すること;お
よび単離されたAAVの配列を既知のAAV血清型と比較すること(それにより単離されたAAVおよび既知のAAV血清型の配列中の差異が新規AAVの存在を示す)を必要とする。
別の局面において、本発明はサンプル中の既知もしくは未知のアデノ随伴ウイルス(AAV)の存在を検出するための診断キットを提供する。こうしたキットはAAV核酸配列のシグネチャ領域に特異的な5’および3’PCRプライマーの第一の組を含有してよい。あるいは、もしくは加えて、こうしたキットは本明細書で同定される完全長のAAVキャプシド核酸配列を包含する3.1kbのフラグメントに特異的な5’および3’PCR
プライマーの第一の組(例えばAV1nsおよびAV2casプライマー)を含有し得る。場合によっては、本発明のキットは、本明細書に記述されるところの5’および3’プライマーならびに/もしくはPCRプローブの2もしくはそれ以上の付加的な組をさらに含有するかもしれない。これらのプライマーおよびプローブは、例えば定量的PCRを使用して各AAV血清型のシグネチャ領域を増幅するために本発明に従って使用される。
A.核酸配列
本発明の方法により同定された新規AAV血清型の核酸配列を提供する。配列番号1、9〜59および117〜120(本明細書に引用することにより組込まれる)を参照されたい。また図1および配列表も参照されたい。
列を包含する。AAV7が異常なGTG開始コドンを有することは注目すべきである。いくつかのハウスキーピング遺伝子を除き、こうした開始コドンは以前にDNAウイルス中で報告されていない。他のAAV血清型のvp1、vp2およびvp3の開始コドンは、それらはビリオンの効率的集成を可能にするためにそれらが存する宿主細胞の細胞機構にvp1、vp2およびvp3をそれぞれ10%:10%:80%の比で産生させるようであると考えられていた。しかしながら、AAV7ビリオンはこのまれなGTG開始コドンを伴ってさえ効率的に集成することが見出された。従って、発明者は、他のAAV血清型のパッケージング効率を向上させ、ビリオン構造を変え、かつ/もしくはエピトープの位置を変える(例えば抗体エピトープを中和すること)ためにこのまれなGTG開始コドンを含有するように他のAAV血清型のvp3の開始コドンを変えることが望ましいことを予期する。開始コドンは例えば部位特異的突然変異誘発を包含する慣習的技術を使用して変えてよい。従って、本発明はGTGに変えられた開始コドンを有するvp3ならびに/または場合によってはvp1および/もしくはvp2より構成されるいずれかの選択された血清型の変えられたAAVビリオンを包含する。
を使用して生成される人工的AAV血清型を包含する。
本発明は、例えばAAV7[AAV7、配列番号1のnt825ないし3049]本明細書に提供される他の新規血清型を包含する本明細書で同定される新規AAV血清型の核酸配列によりコードされるタンパク質およびそれらのフラグメントを提供する。従って:H6[配列番号25]、H2[配列番号26]、42−2[配列番号9]、42−8[配列番号27]、42−15[配列番号28]、42−5b[配列番号29]、42−1b[配列番号30];42−13[配列番号31]、42−3a[配列番号32]、42−4[配列番号33]、42−5a[配列番号34]、42−10[配列番号35]、42−3b[配列番号36]、42−11[配列番号37]、42−6b[配列番号38]、43−1[配列番号39]、43−5[配列番号40]、43−12[配列番号41]、43−20[配列番号42]、43−21[配列番号43]、43−23[配列番号44]、43−25[配列番号45]、44.1[配列番号47]、44.5[配列番号47]、223.10[配列番号48]、223.2[配列番号49]、223.4[配列番号50]、223.5[配列番号51]、223.6[配列番号52]、223.7[配列番号53]、A3.4[配列番号54]、A3.5[配列番号55]、A3.7[配列番号56]、A3.3[配列番号57]、42.12[配列番号58]および44.2[配列番号59]を包含する本発明の新規血清型のキャプシドタンパク質は、上に列挙されたクローンに提供される読み取り枠から慣習的技術を使用して容易に生成し得る。
よび/もしくは42−12[配列番号113]のいずれの配列も多様な技術を使用して容易に生成されるにより。
ハーバー プレス(Cold Spring Harbor Press)(ニューヨーク州コールドスプリングハーバー)を参照されたい。あるいは、ペプチドは公知の固相ペプチド合成方法(Merrifield、J.Am.Chem.Soc.、85:2149(1962);StewartとYoung、Solid Phase Peptide Synthesis(フリーマン(Freeman)、サンフランシスコ、1969)pp.27−62)によってもまた合成可能である。これらおよび他の適する製造方法は当業者の知識内にありかつ本発明の制限でない。
それらが例えば別の血清型のHVR1カセットで選択された血清型のHVR1カセットを置き換えることにより人工的血清型の構築で有用であるためとりわけ興味深い。同一のこれらのカセットのあるものを図2に示す。Clustal Xのアライメントを提供する図2を参照されたい。これは第一の残基位置について1で開始するルーラーが配列の下に表示されているを有する。ルーラーの上の線は強く保存される位置に印を付けるのに使用されている。3種の記号(*、:、.)が使用されている。「*」は単一の完全に保存された残基を有する位置を示す。「:」は「強い」群が完全に保存されることを示す。「.」は「より弱い」群が完全に保存されることを示す。これらは全部Gonnet Pam250マトリックス中に存在する正に得点する群である。強い群は強い得点>0.5と定義され、また、弱い群は弱い得点<0.5と定義される。
本発明は本発明により同定される新規野性型AAV血清型を包含し、この野性型AAV血清型の配列はこれらのウイルスが天然で会合されているDNAおよび/もしくは細胞性物質を含まない。別の局面において、本発明は標的細胞への異種遺伝子もしくは他の核酸配列の送達で有用な分子の製造のためのそれらのフラグメントを包含する本発明の新規AAV配列を利用する分子を提供する。
Manual、コールド スプリング ハーバー プレス(Cold Spring Harbor Press)、ニューヨーク州コールドスプリングハーバーを参照されたい。
ミニ遺伝子は、最低でもトランスジーンおよびその調節配列ならびに5’および3’AAV逆方向末端反復配列(ITR)より構成される。キャプシドタンパク質中にパッケージングされかつ選択された宿主細胞に送達されるのはこのミニ遺伝子である。
トランスジーンは、目的のポリペプチド、タンパク質もしくは他の産物をコードする、トランスジーンに隣接するベクター配列に対し異種の核酸配列である。核酸のコーディング配列は宿主細胞中でのトランスジーンの転写、翻訳および/もしくは発現を可能にする様式で調節成分に効果的に連結される。
1997);Furler,S.ら、Gene Ther.、8(11):864−873(June 2001);Klump H.ら、Gene Ther.、8(10):811−817(May 2001)を参照されたい。この2AペプチドはIRESよ
り有意に小さく、空間が制限因子である場合にそれを使用に十分に適するようにする。しかしながら、選択されたトランスジーンはいかなる生物学的に活性の産物もしくは他の産物、例えば研究に望ましい産物をコードしてもよい。
ミニ遺伝子について上で同定された主要な要素に加え、該ベクターはまた該プラスミドベクターでトランスフェクトされたかもしくは本発明により製造されるウイルスに感染した細胞中でのその転写、翻訳および/もしくは発現を可能にする様式でトランスジーンに操作可能に連結される必要な慣習的調節領域も包含する。本明細書で使用されるところの「操作可能に連結される」配列は、目的の遺伝子と連続する発現制御配列および目的の遺伝子を制御するのにtransでもしくは離れて作用する発現制御配列双方を包含する。
2872(1997)]を包含する。この情況で有用でありうるなお他の型の誘導可能なプロモーターは、特定の生理学的状態、例えば温度、急性期、細胞の特定の分化状態により、もしくは複製細胞中でのみ調節されるものである。
ミニ遺伝子は宿主細胞に送達されるいかなる適するベクター、例えばプラスミド上でも
運搬され得る。それらが複製および場合によっては原核生物細胞、哺乳動物細胞もしくは双方中への組込みに適するような本発明で有用なプラスミドを工作してよい。これらのプラスミド(もしくは5’AAV ITR−異種分子−3’ITRを運搬する他のベクター)は真核生物および/もしくは原核生物における該ミニ遺伝子の複製を可能にする配列ならびにこれらの系の選択マーカーを含有する。選択可能なマーカーもしくはレポーター遺伝子はとりわけジェネチシン、ヒグロミシン(hygromicin)もしくはピューリマイシン(purimycin)耐性をコードする配列を包含してよい。プラスミドは、細菌細胞中での該ベクターの存在を知らせるのに使用し得るある種の選択可能なレポーターもしくはマーカー遺伝子もまた含有してよい(アンピシリン耐性のような)。プラスミドの他の成分は複製起点およびエプスタイン−バーウイルス核抗原を使用するアンプリコン系のようなアンプリコンを包含してよい。このアンプリコン系もしくは他の類似のアンプリコン成分は細胞中での高コピーのエピソーム複製を可能にする。好ましくは、ミニ遺伝子を運搬する分子をそれが一時的に存在しうる細胞中にトランスフェクトする。あるいは、ミニ遺伝子(5’AAV ITR−異種分子−3’ITRを運搬する)は染色体でもしくはエピソームとしてのいずれかで宿主細胞のゲノム中に安定に組込まれるかもしれない。ある態様において、ミニ遺伝子は場合によっては頭部から頭部、頭部から尾部もしくは尾部から尾部のコンカテマーで複数コピーで存在しうる。適するトランスフェクション技術は既知でありかつミニ遺伝子を宿主細胞に送達するのに容易に利用しうる。
ミニ遺伝子に加え、宿主細胞は、宿主細胞中での新規AAVキャプシドタンパク質(例えばAAV7もしくは他の新規AAVキャプシド、またはこれらのキャプシドの1種もしくはそれ以上のフラグメントを含んでなる人工的キャプシドタンパク質)の発現を駆動する配列、およびミニ遺伝子中に見出されるAAV ITRの血清型と同一の血清型のrep配列を含有する。AAVのcapおよびrep配列は上述されたところのAAV供給源から独立に得てよく、そして上述されたところの当業者に既知のいずれかの様式で宿主細胞中に導入してよい。加えて、本発明の新規AAVキャプシドをシュードタイピングする(pseudotyping)場合に、必須のrepタンパク質のそれぞれをコードする配列は同一のAAV血清型により供給されうるか、もしくはrepタンパク質をコードする配列を異なるAAV血清型(例えばAAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AA5、AAV6もしくは本明細書で同定される新規血清型の1つ)により供給しうる。例えば、rep78/68配列はAAV2からでありうる一方、rep52/40配列はAAV1からかもしれない。
低下させるために、スペーサーは好ましくは長さが2kbp未満であるが;しかしながら本発明はそのように制限されない。
パッケージング宿主細胞は本発明のrAAVをパッケージングするためにヘルパー機能もまた必要とする。場合によってはこれらの機能はヘルペスウイルスにより供給されるかもしれない。最も望ましくは、必要なヘルパー機能はそれぞれ上述されたもののようなヒトもしくは非ヒト霊長類のアデノウイルス供給源から供給され、かつ/またはアメリカン
タイプ カルチャー コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC)、バージニア州マナサス(米国)を包含する多様な供給源から入手可能である。現在好ましい一態様において、宿主細胞はE1a遺伝子産物、E1b遺伝子産物、E2a遺伝子産物および/もしくはE4 ORF6遺伝子産物を提供されかつ/もしくは含有する。宿主細胞はVAI RNAのような他のアデノウイルス遺伝子を含有してもよいがしかしこれらの遺伝子は必要とされない。好ましい一態様において他のアデノウイルス遺伝子もしくは遺伝子機能は宿主細胞中に存在しない。
るか、エピソームとして安定に発現されるか、もしくは一過性に発現されうる。遺伝子産物は全部エピソーム上で一過性に発現されるかもしくは安定に組込まれるかもれしれないか、または遺伝子産物のいくつかは安定に発現されるかもしれない一方で他者は一過性に発現される。さらに、アデノウイルス遺伝子のそれぞれのプロモーターは構成的プロモーター、誘導可能なプロモーターもしくは天然のアデノウイルスプロモーターから独立に選択しうる。プロモーターは生物体もしくは細胞の特定の生理学的状態により(すなわち分化状態により、または複製中もしくは静止期の細胞中で)あるいは例えば外因性に添加される因子により調節しうる。
宿主細胞それ自身は、原核生物(例えば細菌)細胞、ならびに昆虫細胞、酵母細胞および哺乳動物細胞を包含する真核生物細胞を包含するいかなる生物学的生物体から選択してもよい。とりわけ望ましい宿主細胞は、制限なしに、A549、WEHI、3T3、10T1/2、BHK、MDCK、COS 1、COS 7、BSC 1、BSC 40、BMT 10、VERO、WI38、HeLa、293細胞(機能的アデノウイルスE1を発現する)、Saos、C2C12、L細胞、HT1080、HepG2、ならびにヒト、サル、マウス、ラット、ウサギおよびハムスターを包含する哺乳動物由来の初代線維芽細胞、肝細胞および筋芽細胞のような細胞を包含するいずれかの哺乳動物種のなかから選択される。細胞を提供する哺乳動物種の選択は本発明の制限でなく;哺乳動物細胞の型すなわち線維芽細胞、肝細胞、腫瘍細胞などもそうでない。最も望ましい細胞は、E1、E2aおよび/もしくはE4ORF6以外のいかなるアデノウイルス遺伝子も運搬せず;それらはrAAVの製造の間に汚染するウイルスの相同的組換えをもたらす可能性のあるいかなる他のウイルス遺伝子も含有せず;かつ、それはDNAの感染もしくはトランスフェクションおよびトランスフェクトされたDNAの発現が可能である。好ましい一態様において、宿主細胞は細胞中に安定にトランスフェクトされたrepおよびcapを有するものである。
は電気穿孔法および/またはヒト胚腎細胞系HEK293(transに作用するE1タンパク質を提供する機能的アデノウイルスE1遺伝子を含有するヒト腎細胞系)のような細胞系中へのハイブリッドアデノウイルス/AAVベクターによる感染が使用される。
本明細書に記述される技術を使用して、当業者は本発明の新規血清型のキャプシド、または本発明の方法により同定されるAAV血清型の1種もしくはそれ以上の新規フラグメントを含有する新規キャプシドを有するrAAVを生成しうる。一態様において、単一血清型例えばAAV7[配列番号2]からの完全長のキャプシドを利用し得る。別の態様において、別の選択されたAAV血清型からの配列と同じ読み枠で融合された本発明の新規血清型の1種もしくはそれ以上のフラグメントを含有する完全長のキャプシドが生成されるかもしれない。例えば、rAAVは本発明のAAV血清型の新規超可変領域配列の1種もしくはそれ以上を含有しうる。あるいは、本発明の独特のAAV血清型を他のウイルスもしくは非ウイルス配列を含有する構築物中で使用してよい。
別の局面において、本発明は、選択された宿主細胞を本発明のAAVの配列を用いて生成されたベクターでトランスフェクトもしくは感染させることを必要とする宿主へのトランスジーンの送達方法を提供する。送達方法は当業者に公知でありかつ本発明の制限でない。
る過度の有害な影響を伴わないかもしくは医学的に許容できる生理学的影響を伴う治療上の利益を提供するのに十分なレベルの遺伝子移入および発現を提供するのに十分な量で投与される。慣習的なかつ製薬学的に許容できる投与経路は、限定されるものでないが選択された器官への直接送達(例えば肝への門脈内送達)、経口、吸入(鼻内および気管内送達を包含する)、眼内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内ならびに他の非経口の(parental)投与経路を挙げることができる。投与経路は所望の場合は組合せてよい。
でのウイルスベクターの濃度を含有する約1mlから約100mlまでの溶液の範囲にある。好ましいヒト投薬量は約1×1013ないし1×1016AAVゲノムであってよい。投薬量はいかなる副作用に対しても治療上の利益の均衡を図るように調節することができ、そしてこうした投薬量は組換えベクターを使用する治療上の応用に依存して変動してよい。トランスジーンの発現のレベルをモニターしてミニ遺伝子を含有するウイルスベクター、好ましくはAAVベクターをもたらす投薬量の頻度を決定し得る。場合によっては、治療の目的上記述されるものに類似の投薬レジメンを本発明の組成物を使用する免疫感作に利用してよい。
トランスジーンによりコードされる有用な治療的産物は、制限なしに、インスリン、グルカゴン、成長ホルモン(GH)、副甲状腺ホルモン(PTH)、成長ホルモン放出因子(GRF)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体化ホルモン(LH)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)、血管内皮増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン、アンジオスタチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、エリスロポエチン(EPO)、結合組織増殖因子(CTGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)、上皮増殖因子(EGF)、トランスフォーミング増殖因子α(TGFα)、血小板由来増殖因子(PDGF)、インスリン成長因子IおよびII(IGF−IおよびIGF−II)、TGFβ、アクチビン、インヒビンを包含するトランスフォーミング増殖因子βスーパーファミリーのいずれか1つ、もしくは骨形態形成タンパク質(BMP)BMP1〜15のいずれか、成長因子、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィンNT−3およびNT−4/5、毛様体神経栄養因子(CNTF)、膠細胞系由来神経栄養因子(GDNF)、ニューツリン、アグリンのヘレグルイン(heregluin)/ニューレグリン/ARIA/neu分化因子(NDF)ファミリーのいずれか1つ、セマフォリン/コラプシン、ネツリン−1およびネツリン−2、肝細胞増殖因子(HGF)、エフリン、ノギン、ソニックヘッジホッグおよびチロシン加水分解酵素のファミリーのいずれか1つを包含するホルモンならびに増殖および分化因子を包含する。
質を包含する。免疫系により産生される遺伝子産物もまた本発明で有用である。これらは、制限なしに、免疫グロブリンIgG、IgM、IgA、IgDおよびIgE、キメラ免疫グロブリン、ヒト化抗体、一本鎖抗体、T細胞受容体、キメラT細胞受容体、一本鎖T細胞受容体、クラスIおよびクラスII MHC分子ならびに工作された免疫グロブリンおよびMHC分子を包含する。有用な遺伝子産物は補体調節タンパク質、膜補助因子タンパク質(MCP)、崩壊促進因子(DAF)、CR1、CF2およびCD59のような補体調節タンパク質もまた包含する。
RFによりコードされるポリペプチドを包含する。標的抗原としての癌遺伝子産物に加え、抗癌処置および保護レジメンの標的ポリペプチドは、B細胞リンパ腫により作成される抗体の可変領域およびT細胞リンパ腫のT細胞受容体の可変領域を包含し、これらはいくつかの態様において自己免疫疾患の標的抗原としてもまた使用される。モノクローナル抗体17−1Aにより認識されるポリペプチドおよび葉酸結合ポリペプチドを包含する腫瘍細胞中でより高レベルで見出されるポリペプチドのような他の腫瘍関連ポリペプチドを標的ポリペプチドとして使用し得る。
あるいは、もしくは加えて、本発明のベクターは、本発明のAAV配列および選択された免疫原に対する免疫応答を誘導するペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質をコードするトランスジーンを含有してよい。例えば、免疫原は多様なウイルスファミリーから選択しうる。それに対する免疫応答が望ましいとみられる望ましいウイルスファミリーの例は、ライノウイルス属(普遍的感冒症例の約50%の原因である)を包含するピコルナウイルスファミリー;ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、ECHOウイルス、およびA型肝炎ウイルスのようなヒトエンテロウイルスを包含するエンテロウイルス属;ならびに主として非ヒト動物における口蹄疫の原因であるアフトウイルス(apthoviruses)属を包含する。ウイルスのピコルナウイルスファミリー内の標的抗原はVP1、VP2、VP3、VP4およびVPGを包含する。別のウイルスファミリーはウイルスのノーウォーク(Norwalk)グループ(流行性胃腸炎の重要な原因病原体である)を包含するカリシウイルス(calcivirus)ファミリーを包含する。ヒトおよび非ヒト動物において免疫応答を誘導するための抗原に標的を定める使用に望ましいなお別のウイルスファミリーは、アルファウイルス属(シンドビスウイルス、ロスリバーウイルスならびにベネズエラ、東部および西部ウマ脳炎を包含する)ならびにルベラウイルスを包含するルビウイルスを包含するトガウイルスファミリーである。フラビウイルス科(flaviviridae)ファミリーはデング熱、黄熱病、日本脳炎、セントルイス脳炎およびダニ媒介性脳炎を包含する。他の標的抗原はC型肝炎もしくはコロナウイルスファミリーから生成されるかもしれない。これらは伝染性気管支炎ウイルス(家禽)、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス(ブタ)、ブタ赤血球凝集性脳脊髄炎ウイルス(ブタ)、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス(ネコ)、ネコ腸コロナウイルス(ネコ)、イヌコロナウイルス(イヌ)のような多数の非ヒトウイルスならびにヒト呼吸器コロナウイルス(普遍的感冒および/または非A、BもしくはC型肝炎を引き起こすかもしれない)を包含する。コロナウイルスファミリー内の標的抗原は、E1(Mすなわちマトリックスタンパク質ともまた呼ばれる)、E2(Sすなわちスパイクタンパク質ともまた呼ばれる)、E3(HEすなわちヘマグルチンエルテロース(Hemagglutin−elterose)ともまた呼ばれる)糖タンパク質(全部のコロナウイルスに存在するわけでない)もしくはN(ヌクレオキャプシド)を包含する。なお他の抗原は、ベシクロウイルス属(例えば水疱性口内炎ウイルス)および一般的リッサウイルス(例えば狂犬病)を包含するラブドウイルスファミリーに対し標的を定めるとみられる。ラブドウイルスファミリー内で適する抗原はGタンパク質もしくはNタンパク質由来であるかもしれない。マールブルグおよびエボラウイル
スのような出血熱ウイルスを包含するフィロウイルス科(filoviridae)ファミリーが抗原の適する供給源となりうる。パラミクソウイルスファミリーはパラインフルエンザウイルス1型、パラインフルエンザウイルス3型、ウシパラインフルエンザウイルス3型、ルブラウイルス(流行性耳下腺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス2型、パラインフルエンザウイルス4型、ニューカッスル病ウイルス(ニワトリ)、牛疫、麻疹ウイルス属(morbillivirus)(麻疹(measles)およびイヌジステンパーを包含する)ならびに肺炎ウイルス属(pneumovirus)(RSウイルスを包含する)を包含する。インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルスファミリー内に分類されかつ抗原の適する供給源である(例えばHAタンパク質、N1タンパク質)。ブンヤウイルスファミリーはブンヤウイルス属(カリフォルニア脳炎、ラクロス)、フレボウイルス属(リフトバレー熱)、ハンタウイルス属(プレマラ(puremala)はヘマハギン(hemahagin)熱ウイルスである)、ナイロウイルス属(ナイロビ羊病)および多様な割り当てられていないブンガウイルス属を包含する。アレナウイルスファミリーはLCMおよびラッサ熱ウイルスに対する抗原の供給源を提供する。レオウイルスファミリーはレオウイルス属、ロタウイルス属(小児で急性胃腸炎を引き起こす)、オルビウイルス属およびコルティウイルス属(cultivirus)(コロラドダニ熱、レボンボ(Lebombo)(ヒト)、ウマ脳症、ブルータング)を包含する。
riola)(天然痘(Smallpox))および痘疹(牛痘))、パラポックスウイルス属、アビポックスウイルス属、カプリポックスウイルス属、レポリポックスウイルス属、スイポックスウイルス属を包含するコルドポックスウイルス亜科ならびにエントモポックスウイルス亜科を包含する。ヘパドナウイルスファミリーはB型肝炎ウイルスを包含する。抗原の適する供給源となりうる1未分類のウイルスはD型肝炎ウイルスである。なお他のウイルス供給源はトリ伝染性ファブリキウス嚢病ウイルスおよびブタ呼吸器・生殖器症候群ウイルスを包含するかもしれない。アルファウイルスファミリーはウマ動脈炎ウイルスおよび多様な脳炎ウイルスを包含する。
ulinum)およびそのトキシン(ボツリヌス中毒)、ペスト菌(Yersinia pestis)(悪疫)、大痘瘡(variola major)(牛痘)、野兎病菌(Francisella tularensis)(野兎病)およびウイルス性出血熱(その全部は現在カテゴリーA病原体として分類される);Q熱リケッチア(Coxiella burnetti)(Q熱);ブルセラ属(Brucella)の種(ブルセラ症)、鼻疽菌(Burkholderia mallei)(鼻疽)、ヒマシ(Ricinus communis)およびそのトキシン(リシントキシン)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)およびそのトキシン(εトキシン)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)の種およびそれらのトキシン(エンテロトキシンB)(その全部は現在カテゴリーB病原体として分類される);ならびにニパン(Nipan)ウイルスおよびハンタウイルス(現在カテゴリーCの病原体として分類される)を包含する。加えて、そのように分類されるかもしくは異なって分類される他の生物体が将来同定されかつ/もしくはこうした目的上使用されるかもしれない。ウイルスベクターおよび本明細書に記述される他の構築物がこれらの生物学的病原体への感染もしくはそれらとの他の有害反応を予防かつ/もしくは治療することができるこれらの生物体、ウイルス、それらのトキシンもしくは他の副生成物からの抗原を送達するのに有用であることが容易に理解されるであろう。
れはHIVおよびSIVに対する免疫応答を生成させるのに有用なタンパク質サブユニットの発現のための多タンパク質レジメンを記述する。例えばDNA初回抗原刺激は単一転写物からのGag、Pol、Vif、VPXおよびVprならびにEnv、TatならびにRevを送達しうる。あるいは、SIV Gag、PolおよびHIV−1 Envが送達される。
組成物の第一の要件は、ワクチン組成物の抗原が該DNAワクチンによりコードされるものと同一の抗原もしくは交差反応性抗原であることである。
非ヒト霊長類からの組織を既知のAAVの高度に保存された領域に対するオリゴヌクレオチドに基づくPCR法を使用してAAV配列についてスクリーニングした。AAV1[配列番号6]の2886ないし3143bpにわたるAAV配列の伸長をPCRアンプリコンとして選択した。ここでは「シグネチャ領域」と本明細書で命名される各既知のAAV血清型に独特であるキャプシドタンパク質(Cap)の超可変領域が、保存された配列により隣接される。後の分析でこのシグネチャ領域は超可変領域3にわたる保存された領域の間に位置することが示された。
Pennsylvania and Tulane)のコロニーのアカゲザルの組織中で実施した。
AAV1−6ならびにガチョウおよびアヒルから単離されたAAVのDNA配列をデフォルトの設定で「Clustal W」を使用して相互にアライメントした。AAV1−6についておよび新規AAV7についての情報を包含するアライメントを図1に提供する。AAV間の配列の類似性を比較した。
されたい]が発明者により同定された。この領域はAAVキャプシド遺伝子とともに位置し、そして5’および3’双方の端の間で高度に保存された配列を有し、かつ、中央で比較的変動性の配列である。加えてこの領域はDraIII制限酵素部位(CACCACGTA、配列番号15)を含有する。発明者はこの領域が各既知の型のAAV DNAの特異的シグネチャとしてはたらくことを見出した。言い換えれば、PCR反応、各既知の血清型に特異的であるエンドヌクレアーゼでの消化およびゲル電気泳動分析後に、この領域を使用して、増幅されたDNAを血清型1、2、3、4、5、6もしくは別の血清型からであると決定的に同定し得る。
該257bpのシグネチャ領域をPCRアンカーとして使用してrepおよびcap遺伝子の連結領域をカバーするためゲノムの5’(1398〜3143bp、配列番号6)およびcap遺伝子配列全体を得るためゲノムの3’(2866bp〜4600bp、配列番号6)までPCR増幅を延長した。PCR増幅は、95℃で0.5〜1分間の変性、60〜65℃で0.5〜1分間のアニーリングおよび72℃で1kbあたり1分の伸長を包含する標準的条件を使用して実施し、増幅サイクルの総数は28から42までの範囲にわたった。
NHP組織および血液DNAからの3.1kbの完全長のCapフラグメントを直接増幅するために、2種の他の高度に保存された領域を大型フラグメントのPCR増幅での使用のためAAVゲノム中で同定した。rep遺伝子の中央に位置する保存された領域内のプライマー(AV1ns:5’GCTGCGTCAACTGGACCAATGAGAAC3’、配列番号6のnt1398〜1423)を、Cap遺伝子の下流の別の保存された領域中に位置する3’プライマー(AV2cas:5’CGCAGAGACCAAAGTTCAACTGAAACGA3’、配列番号7)とともに完全長capフラグメントの増幅のため選択した。PCR産物を製造元の説明書(インヴィトロジェン(Invitrogen))に従ってTopoクローン化し、そしてキアゲンゲノミックス(Qiagengenomics)(キアゲンゲノミックス(Qiagengenomics)、ワシントン州シアトル)により配列分析が≧99.9%の正確さを伴い実施された。合計50種のキャプシドクローンを単離かつ特徴づけした。それらのなかで37クローンがアカゲザル組織(rh.1〜rh.37)、6クローンがカニクイザル(cy.1〜cy.6)、2クローンがヒヒ(bb.1およびbb.2)ならびに5クローンがチンパンジー(ch.1〜ch.5)由来であった。
示されない)。
選択されたAAV単離物の配列分析はゲノム全体での相違を示し、それはキャプシドタンパク質の超可変領域中に最も集中されている。疫学的データは全部の既知の血清型が霊長類に固有であることを示すとは言え、臨床単離物の単離は、ヒト乳児の肛門および咽喉スワブからのAAV2およびAAV3ならびにヒトコンジローム様疣贅からのAAV5に制限されている。既知の臨床的続発症はAAV感染と関連しない。
るとおり多量のAAV8ウイルスを生じた。ライセートを大スケール調製から生成させそしてAAVをセシウム沈降により精製した。精製された調製物はAAV血清型2のものに同一に見える26nmの二十面体構造を示した。アデノウイルスヘルパー単独でのトランスフェクションはAAVタンパク質もしくはゲノムを生じず、レスキューされたAAVの
供給源としての汚染を排除した。
ルの組織からのAAV配列を定量した。各データ点は個々の動物からの組織DNAからの分析を表す。これはAAV配列の広範な分布を確認したとは言え、量的分布は個々の動物間で異なった。動物の供給源および以前の病歴もしくは処置はアカゲザル中のAAV配列の分布に影響すると思われなかった。AAVを定量するのに使用した3つの異なる組のプライマーおよびプローブは一貫する結果を生じた。最高レベルのAAVは陽性であった13匹の動物について二倍体ゲノムあたり平均0.01コピーで腸間膜リンパ節中で一貫して見出された。肝および脾もまたウイルスDNAの高い豊富さを含有した。アカゲザル98E056の心、アカゲザル97E043の脾およびアカゲザルRQ4407の肝中のような非常に高いAAVの例が存在し、これらはそれぞれ二倍体ゲノムあたり1.5、3および20コピーのAAV配列を示した。比較的低レベルのウイルスDNAが末梢血単核細胞中で示され、組織中のデータが内在する血液成分によらないことを示唆した(データは示されない)。この方法は、検出がオリゴヌクレオチドおよびリアルタイムPCRプローブ双方に対する高い相同性を必要とするために、非ヒト霊長類に固有の全部のAAVを必ずしも捕捉できないことに注意すべきである。高い豊富さのAAV DNAを伴う動物からの組織をDNAハイブリダイゼーション技術により該DNAの分子状態についておよびin situハイブリダイゼーションによりその細胞分布についてさらに分析した。
ることである。
ITRを装備した組換えAAVゲノムのベクター学。
キメラパッケージング構築物を、AAV2 repを新規AAV血清型のcap配列と融合させることにより生成する。これらのキメラパッケージング構築物は、最初に、Ad5ヘルパープラスミドを使用する293細胞における三重トランスフェクションによりAAV2 ITRを運搬する組換えAAVゲノムをシュードタイピングするために使用する。これらのシュードタイピングされたベクターを使用して、これらの新規血清型の無傷のかつ感染性のウイルスが単離される前に、NHPおよびげっ歯類を包含する多様な動物モデルにおいて形質導入に基づく血清学的研究における性能を評価しかつ新規AAV血清型の遺伝子移入効率を評価する。
構成的プロモーターの制御下で発現されるAAV2 ITRおよび緑色蛍光タンパク質を含有するAAV2プラスミド。本プラスミドは以下の要素すなわちAAV2 ITR、CMVプロモーターおよびGFPコーディング配列を含有する。
組換えのシュードタイピングされたAAV7ベクターの産生のためのキメラtransプラスミドを構築するために、p5E18プラスミド(Xiaoら、1999、J.Virol 73:3994−4003)をXho Iで部分的に消化して3169bpの位置のXho I部位でのみプラスミドを直鎖状にした。Xho I切断端をその後埋めかつ戻し連結した。この改変されたp5E18プラスミドを完全な消化にてXba IおよびXho Iで制限してAAV2 cap遺伝子配列を除去しかつpCRAAV7 6−5+15−4プラスミドから単離したAAV7 cap遺伝子を含有する2267bpのSpe I/Xho Iフラグメントで置き換えた。
アデノウイルスを用いない方法を使用してrAAV粒子(AAV7キャプシド中のAAV2ベクター)を生成させる。簡潔には、cisプラスミド(AAV2 ITRを含有するpAAV2.1 lacZプラスミド)ならびにtransプラスミドpCRAAV7
6−5+15−4(AAV2 repおよびAAV7 capを含有する)ならびにヘルパープラスミドそれぞれをリン酸カルシウム沈殿法により1:1:2の比で293細胞に同時にコトランスフェクトした。
トのさらなる欠失はそれぞれヘルパープラスミドpAdΔF5およびpAdΔF6を生成させた。pΔF6と命名されたヘルパープラスミドは、E1を発現するヘルパー細胞により提供されないE2aおよびE4 ORF6の必須のヘルパー機能を提供するがしかしアデノウイルスキャプシドタンパク質および機能的E1領域が欠失されている)。
本最終目標を達成するためにゲノム歩行体(genome walker)系を使用して5’および3’末端配列(ITR)ならびに無傷の新規AAV血清型のゲノムを含有するクローンの完全な構築を得る。
AAV1/7についての実施例3のものに類似のシュードタイピング戦略を使用してA
AVI、AAV5およびAAV8キャプシドタンパク質でパッケージングされたAAV2ベクターを製造した。簡潔には、AAV2 ITRを装備した組換えAAVゲノムを、cisプラスミド、アデノウイルスヘルパープラスミド、およびAAV2 rep遺伝子が新規AAV血清型のcap遺伝子に融合されているキメラパッケージング構築物での293細胞の三重トランスフェクションによりパッケージングした。キメラパッケージング構築物を創製するために、3169bpのp5E18プラスミドのXho I部位を除去しかつ改変されたプラスミドをXbaIおよびXho Iで完全消化にて制限してAAV cap遺伝子を除去し、そしてAAV8 cap遺伝子を含有する2267bpのSpe
I/Xho Iフラグメントでそれを置き換えた[Xiao,W.ら、(1999)J
Virol 73、3994−4003]。類似のクローニング戦略をAAV2/1およびAAV2/5のキメラパッケージングプラスミドの創製に使用した。全部の組換えベクターは、単一段階ヘパリンクロマトグラフィーにより精製したAAV2/2を除き標準的CsCl2沈降法により精製した。
C57BL/6マウスに多様な血清型のAAVCBA1ATベクターのベクターを筋肉内に注入し(5×1011GC)そして血清サンプルを34日後に収集した。各血清型のAAVに対する血清の中和および交差中和活性を試験するために、血清を形質導入に基づく中和抗体アッセイ[Gao,G.P.ら、(1996)J Virol 70、8934−43]で分析した。より具体的には、中和抗体の存在は84−31細胞の形質導入を阻害する血清の能力を多様な血清型のレポーターウイルス(AAVCMVEGFP)により評価することにより測定した。とりわけ、[指標細胞の90%の形質導入に至った感染多重度(MOI)の]各血清型のレポーターウイルスAAVCMVEGFPは、多様な血清型のAAVを受領した動物もしくはナイーブなマウスからの熱不活性化血清とともに前インキュベートした。37℃で1時間インキュベーション後にウイルスを96ウェルプレート中の84−31細胞にウイルスの血清型に依存して48もしくは72時間添加した。GFPの発現をフルオロイメージン(FluoroImagin)(モレキュラー ダイナミックス(Molecular Dynamics))により測定しそしてImage
Quantソフトウェアにより定量した。中和抗体力価は、形質導入を50%未満まで阻害した最高の血清希釈として報告した。
本研究において、組換えAAVゲノム、AAV2CBhA1AT、AAV2AlbhA
1AT、AAV2CMVrhCG、AAV2TBGrhCG、AAV2TBGcFIX、AAV2CMVLacZおよびAAV2TBGLacZを多様な血清型のキャプシドタンパク質でパッケージングした。全7種の構築物中でミニ遺伝子カセットはAAV2 ITRで隣接された。ヒトα−アンチトリプシン(A1AT)[Xiao,W.ら、(1999)J Virol 73、3994−4003]アカゲザル絨毛性ゴナドトロピンホルモンのβ−サブユニット(CG)[Zoltick,P.W.とWilson,J.M.(2000)Mol Ther 2、657−9]イヌ第IX因子[Wang,L.ら、(1997)Proc Natl Acad Sci U S A 94、11563−6]および細菌β−ガラクトシダーゼ(すなわちLacZ)遺伝子のcDNAをレポーター遺伝子として使用した。肝に向けられた遺伝子移入については、マウスアルブミン遺伝子プロモーター(Alb)[Xiao,W.(1999)、上で引用される]もしくはヒト甲状腺ホルモン結合グロブリン遺伝子プロモーター(TBG)[Wang(1997)、上で引用される]のいずれかを使用してレポーター遺伝子の肝特異的発現を駆動した。筋に向けられた遺伝子移入実験においては、サイトメガロウイルス初期プロモーター(CMV)もしくはCMVエンハンサーを伴うニワトリβ−アクチンプロモーター(CB)のいずれかを使用してレポーターの発現を指図した。
ATタンパク質に対する制限された体液性応答を導き出すことを示した[Xiao,W.ら、(1999)J Virol 73、3994−4003]。
後第28日に収集した血清サンプルをアッセイすることからであった(1群あたり4動物)。表3に示されるとおり、nu/nuおよびC57BL/6マウスにおけるA1ATベクターならびにC57BL/6マウスにおけるCGベクターの形質導入の効率に対するキャプシドタンパク質の影響は一貫していた(表6を参照されたい)。
vivoで中和されないことを示唆する。C57BL/6マウスは、それらが多様な血清型のA1ATベクターの筋肉内注入を受領した56日後にイヌ第IX因子を発現するAAV2/8ベクター(1011ゲノムコピー)の門脈内注入を受領した。高レベルの第IX因子発現がナイーブな動物へのAAV2/8の注入14日後に得られ(17±2μg/ml、n=4)、これはAAV2/1(31±23μg/ml、n=4)、AAV2/2(16μg/ml、n=2)およびAAV2/7(12μg/ml、n=2)で免役した動物で観察されたものと有意に異ならなかった。これは、検出可能な第IX因子が観察されなかった(<0.1μg/ml、n=4)AAV2/8 第IX因子ベクターを注入したAAV2/8で免疫した動物で観察されたものと対照をなす。
る大きな利点である[Chirmule,N.ら、(1999)Gene Ther 6、1574−83]。
新規AAV構築物のための高スループット機能的スクリーニングスキームの設計において、非組織特異的および高度に活性のプロモーター、CBプロモーター(CMVで増強されたニワトリβアクチンプロモーター)を、容易に検出可能かつ定量可能なレポーター遺伝子、ヒトαアンチトリプシン遺伝子を駆動するために選択した。かように、各新たなAAVクローンについて唯一のベクターを、特定のAAV構築物の組織向性についてスクリーニングするための3つの異なる組織すなわち肝、肺および筋を標的とする遺伝子移入研究のために作成する必要がある。以下の表は組織向性研究における4種の新規AAVベクターから生成されたデータを要約し(AAVCBA1AT)、これから新規AAVキャプシドクローン44.2が、とりわけ肺組織での大きな優勢を伴い全3組織中で非常に強力な遺伝子移入ベヒクルであることが見出された。表8は試験の第14日に得られたデータ(μg A1AT/mL血清で)を報告する。
以下の実験は本発明のAAV2/7構築物が家族性高コレステロール血症の動物モデルにおいて血漿コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低下させるのに十分な量でLDL受容体を送達しかつLDL受容体を発現することを示す。
AAV7もしくはAAV8キャプシドタンパク質でパッケージングされたAAVベクターをシュードタイピング戦略[Hildinger Mら、J.Virol 2001;75:6199−6203]を使用して構築した。AAV2逆方向末端反復配列(ITR)をもつ組換えAAVゲノムを、cisプラスミド、アデノウイルスヘルパープラスミドおよびキメラパッケージング構築物すなわち新規AAV血清型のキャプシドのAAV2のrep遺伝子との融合物での293細胞の三重トランスフェクションによりパッケージングした。キメラパッケージングプラスミドは以前に記述されたとおり[Hildingerら、上に引用される]構築した。組換えベクターは標準的CsCl2沈降法により精製
した。収量を決定するために、ベクターのSV40ポリ(A)領域を標的とするプローブ
およびプライマー[Gao GPら、Hum Gene Ther.2000 Oct 10;11(15):2079−91]を使用してタックマン(TaqMan)(アプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems))分析を実施した。生じるベクターはヒト甲状腺ホルモン結合グロブリン遺伝子プロモーター(TBG)の制御下にトランスジーンを発現する。
C57Bl/6背景のLDL受容体欠損マウスはジャクソン ラボラトリー(Jackson Laboratory)(米国メーン州バーハーバー)から購入し、そして繁殖コロニーとして維持した。マウスはベクター注入3週間前に開始して水への制限されない接近手段を与えられかつ高脂肪ウェスタンダイエット(Western Diet)(高%コレステロール)を得た。第−7日ならびに第0日に後眼窩出血を介して血液を得そして脂質プロフィルを評価した。マウスを7群に無作為に分割した。ベクターは以前に記述されたとおり([Chen SJら、Mol Therapy 2000;2(3)、256−261]門脈内注入を介して注入した。簡潔には、マウスをケタミンおよびキシラジンで麻酔した。開腹術を実施しかつ門脈を露出させた。30gの針を使用して100μlのPBSで希釈した適切な用量のベクターを門脈中に直接注入した。注入部位に圧を適用して出血の停止を確実にした。皮膚創傷を閉鎖しかつ滅菌した布で覆い、そしてマウスをその後の日の間慎重にモニターした。血液脂質を測定するために、肝に向けられた遺伝子移入後第14日に開始して毎週採血を実施した。各群の2動物をベクター注入後第6週および第12週の時点で殺してアテローム硬化性プラークの大きさならびに受容体発現を検査した。残存するマウスは第20週にプラーク測定およびトランスジーン発現の測定のため殺した。
血液サンプルは6時間の絶食期間後に後眼窩叢から得た。遠心分離により血漿から血清を分離した。血漿リポタンパク質および血清中の肝トランスアミナーゼの量を自動化臨床検査分析装置(ACE、スキャパレリ バイオシステムズ(Schiapparelli
Biosystems)、アルファ ワッセルマン(Alpha Wassermann))を使用して検出した。
LDL受容体発現を免疫蛍光染色およびウェスタンブロッティングにより評価した。ウ
ェスタンブロッティングのためには、凍結肝組織を溶解緩衝液(20mMトリス、pH7.4、130mM NaCl、1%トリトン(Triton)X 100、プロテイナーゼインヒビター(完全、EDTAを含まない、ロシュ(Roche)、ドイツ・マンハイム)とともにホモジェナイズした。タンパク質濃度はマイクロBCAタンパク質アッセイ試薬キット(ピアース(Pierce)、イリノイ州ロックフォード)を使用して測定した。40μgのタンパク質を4〜15%トリス−HClレディゲル(Ready Gel)(バイオラッド(Biorad)、カリフォルニア州ハーキュリーズ)上で分離しそしてニトロセルロースメンブレン(インヴィトロジェン(Invitrogen)、)に転写した。抗hLDL受容体抗体を生成させるため、ウサギにAdhLDLr調製物(1×1013GC)を静脈内に注入した。4週後にウサギ血清を得そしてウェスタンブロットに使用した。血清の100倍希釈物を一次抗体として、次いでHRP結合抗ウサギIgGおよびECL化学発光検出(ECL ウェスタンブロット検出キット、アマーシャム(Amersham)、イリノイ州アーリントンハイツ)を使用した。
凍結肝切片中のLDL受容体発現の測定のために免疫組織化学分析を実施した。10μmのクライオスタット切片は、アセトン中で5分間固定したかもしくは固定しないかのどちらかであった。ブロッキングは10%のヤギ血清との1時間のインキュベーション期間を介して得た。その後切片を一次抗体とともに室温で1時間インキュベートした。ウサギポリクローナル抗体抗ヒトLDL(バイオメディカル テクノロジーズ インク(Biomedhical Technologies Inc.)、マサチューセッツ州スタウトン)を製造元の説明書に従って使用し希釈した。切片をPBSで洗浄しそして100倍希釈されたフルオレセインヤギ抗ウサギIgG(シグマ(Sigma)、ミズーリ州セントルイス)とともにインキュベートした。試料を最後に蛍光顕微鏡ニコン(Nikon)マイクロフォト(Microphot)−FXA下で検査した。全部の場合で各インキュベーション後にPBSで徹底的に洗浄した。陰性対照はPBSでの前インキュベーション、一次抗体の省略、およびアイソタイプを適合させた非免疫対照抗体による一次抗体の置換よりなった。上で挙げられた3つの型の対照は各実験について同一日に実施した。
肝組織を指定された時点でマウスを殺した後に得た。組織を液体窒素中でショック凍結させ(shock frozen)そしてさらなる処理(procesing)まで−80℃で保存した。DNAを製造元のプロトコルに従いキアアンプ(QIAamp)DNAミニキット(キアゲン有限責任会社(QIAGEN GmbH)、ドイツ)を使用して肝組織から抽出した。肝組織中のAAVベクターのゲノムコピーを、上述されたところのSV40ポリ(A)尾部に対するプローブおよびプライマーを使用するタックマン(Taqman)分析を使用して評価した。
マウス大動脈中のアテローム硬化性プラークの定量化のためにマウスを麻酔し(10%ケタミンおよびキシラジン、ip)、開胸しかつ動脈系を氷冷リン酸緩衝生理的食塩水で左心室を通して灌流した。その後大動脈を慎重に採取し、大動脈弓から大腿動脈まで腹側正中線に沿って細長く切りかつホルマリン中で固定した。脂質豊富なアテローム硬化性プラークをズダンIV(シグマ(Sigma)、ドイツ)で染色しそして大動脈を黒色蝋表面上に平坦にピンで止めた。画像をソニー(Sony)DXC−960MDカラービデオカメラで記録した。プラークならびに完全な大動脈表面の面積をフェーズ3イメージングシステム(Phase 3 Imaging System)(メディア サイバネティックス(Media Cybernetics))を使用して測定した。
実験群あたり2動物を試験した。I125標識LDL(Dan Rader、ペンシルバ
ニア大学より恵与された)のボーラスを30秒の期間にわたり尾静脈を通してゆっくりと注入した(動物あたり100μlの滅菌PBSで希釈された1,000,000カウントの[I125]−LDL)。注入後の時間点3分、30分、1.5時間、3時間、6時間に
後眼窩叢を介して血液サンプルを得た。血漿を全血から分離しそして10μlの血漿をガンマカウンターで計測した。最後に、分別(fractional)異化速度をリポタンパク質消失データから計算した。
凍結肝切片のオイルレッド染色を実施して脂質蓄積を測定した。凍結肝切片を蒸留水中で手短にすすぎ、次いで無水プロピレングリコール中で2分インキュベートした。その後、切片をオイルレッド溶液(プロピレングリコール中0.5%)中で16時間染色し、次いでマイヤーのヘマトキシリン溶液で30秒間対染色し、そして加温グリセリンゼリー溶液中で標本にした。
インキュベーション後に、トータルコレステロールキット(ワコー ディアグノスティックス(Wako Diagnostics))を使用して総コレステロール濃度を測定した。第二のアリコートについて、乾燥した脂質をアルコール性KOHに溶解し、そして60℃で30分間インキュベートした。その後1M MgCl2を添加し、次いで氷上で1
0分間インキュベートし、そして14,000rpmで30分間遠心分離した。最後に上清をトリグリセリドについて評価した(ワコー ディアグノスティックス(Wako Diagnostics))。
A.ノックアウトマウス
機能的イヌ第IX因子(FIX)発現を血友病Bマウスで評価した。AAV1、AAV2、AAV5、AAV7もしくはAAV8のキャプシドを伴うベクターを、AAV2 5’ITR−肝特異的プロモーター[LSP]−イヌFIX−ウッドチャック肝炎後調節要素(WPRE)−AAV2 3’ITRを送達するように構築した。該ベクターは適切なキャプシドを使用してWangら、2000、Molecular Therapy 2:154−158)に記述されるとおり構築した。
を、5種の異なる血清型について1×1011GC/マウスの用量で成体血友病C57Bl/6マウスの肝中に単回門脈内注入として送達し、また、1群はより低用量すなわち1×1010GC/マウスでのAAV8ベクターを受領した。対照群には1×1011GCのAAV2/8 TBG LacZ3を注入した。各群は5〜10雄性および雌性マウスを含有する。マウスはベクター投与後2週間おきに採血した。
マウス血漿中のイヌFIX濃度は、改変を伴い本質的にはAxelrodら、1990、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、87:5173−5177により記述されたとおり実施されるイヌ第IX因子に特異的なELISAアッセイにより測定した。ヒツジ抗イヌ第IX因子(エンザイム リサーチ ラボラトリーズ(Enzyme Research Laboratories))を一次抗体として使用し、そしてウサギ抗イヌ第IX因子((エンザイム リサーチ ラボラトリーズ(Enzyme Research Laboratories))を二次抗体として使用した。注入2週間後に開始して、cFIXの増大された血漿レベルが全試験ベクターについて検出された。増大されたレベルは実験の長さ全体で(すなわち12週間まで)治療的レベルで持続した。治療的レベルは正常レベルの5%すなわち約250ng/mLであるとみなされる。
FIXノックアウトマウスの血漿中での機能的第IX因子活性をin vitro活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)アッセイにより測定した−マウス血液サンプルを1/10容量のクエン酸緩衝液中に後眼窩叢から収集した。aPTTアッセイはWangら、1997、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:11563−11566により記述されたとおり実施した。
F.IX遺伝子の触媒ドメイン中に一個の点突然変異(モデリング研究に基づけば該タンパク質を不安定にするようである)を有するイヌは血友病Bに罹る[Evansら、1989、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、86:10095−1009
9]。こうしたイヌのコロニーを北カリフォルニア大学(the University
of North California)、チャペルヒルにて20年以上の間維持している。これらのイヌの恒常性パラメータは十分に記述されており、そして血漿F.IX抗原の非存在、60分を超える全血凝固時間(一方で正常イヌは6〜8分である)、および50〜80秒という延長された活性化部分トロンボプラスチン時間(一方で正常イヌは13〜28秒である)を包含する。これらのイヌは再発性自発性出血を経験する。典型的には、重大な出血エピソードは10ml/kgの正常イヌ血漿の単回静脈内注入により成功裏に管理され;ときに、出血を管理するために反復注入が必要とされる。
是正もしくは部分的是正を示す結果がAAV2/7について予期される。
(b)場合によっては、該DNAを、AAV配列の第一の領域および第一の領域に対し5’である配列を含んでなる第二の領域を特異的に増幅する第二の組のプライマーを使用するさらなる増幅にかけて、その結果第一の領域のプライマーにより増幅されるAAV配列の5’端にアニーリングするAAV 5’伸長配列が得られる段階;
(c)場合によっては、該DNAを、AAV配列の第一の領域および第一の領域に対し3’である配列を含んでなる第三の領域を特異的に増幅する第三の組のプライマーを使用するさらなる増幅にかけて、その結果第一の領域のプライマーにより増幅されるAAV配列の3’端にアニーリングするAAV 3’伸長配列が得られる段階;
を含んでなり、
前記領域のそれぞれは最低2種のAAV血清型の核酸配列のアライメントに基づき予め決定され、かつ、前記領域のそれぞれが、該最低2種のアライメントされたAAV血清型の配列に関して、5’端の最低18塩基対にわたって高度に保存されている核酸配列、場合によっては中央の可変配列、および該領域の配列の3’端の最低18塩基対にわたって高度に保存されている配列を含んでなり;そして
プライマーの組のそれぞれが5’プライマーおよび3’プライマーよりなり;
増幅された配列の存在がサンプル中でのAAVの存在を示す、
サンプル中のアデノ随伴ウイルス(AAV)配列の検出方法。
(d)増幅された配列を使用して部分的および/もしくは完全なAAV遺伝子を含んでなる配列を構築してそれによりサンプルからAAV遺伝子配列を単離する段階
をさらに含んでなる、1.記載の方法。
0%未満の同一性を有する、1.もしくは2.記載の方法。
(b)サンプルからの酵素消化分析を1種もしくはそれ以上のAAV血清型の対応する領域についての酵素消化分析と比較して、それにより該サンプル中のAAV配列を該1種もしくはそれ以上のAAV血清型の1つまたは未知の血清型からのものであると同定する段階
を含んでなる、サンプル中のアデノ随伴ウイルス(AAV)配列の血清型の既知もしくは未知としての同定方法。
(c)場合によっては、第一の領域のプライマーにより増幅されるAAV配列の3’端にアニーリングするAAV 3’伸長配列が得られるような、AAV配列の第一の領域および該第一の領域に対し3’である配列を含んでなる第三の領域を特異的に増幅する第三の組のプライマー
を含んでなり、
前記領域のそれぞれは最低2種のAAV血清型の核酸配列のアライメントに基づき予め決定され、かつ、前記領域のそれぞれが、該最低2種のアライメントされたAAV血清型の配列に関して、5’端の最低18塩基対にわたって高度に保存されている核酸配列、場合によっては中央の可変配列、および該領域の配列の3’端の最低18塩基対にわたって高度に保存されている配列を含んでなり、
プライマーの組のそれぞれが5’プライマーおよび3’プライマーよりなる、
サンプル中の未知のアデノ随伴ウイルス(AAV)の存在を検出するための診断キット。
よりなる群から選択されるアミノ酸配列を有するAAVキャプシドを含んでなる単離されたアデノ随伴ウイルス(AAV)。
vp3キャプシドタンパク質、aa203ないし737;
超可変領域(HVR)1から12:aa146ないし152;aa182ないし187;aa262ないし264;aa263ないし266;aa263ないし266;aa381ないし383;aa383ないし385;aa450ないし474;aa451ないし475;aa490ないし495;aa491ないし496;aa500ないし504;aa501ないし505;aa514ないし522;aa533ないし554;aa534ないし555;aa581ないし594;aa583ないし596;aa658ないし667;aa660ないし669;およびaa705ないし719;aa707ないし772;
aa24〜42、aa25〜28;aa81〜85;aa133ないし165;aa134〜165;aa137ないし143;aa154ないし156;aa194ないし208;aa261ないし274;aa262ないし274;aa171ないし173;aa413ないし417;aa449ないし478;aa494ないし525;aa534ないし571;aa581ないし601;aa660ないし671;aa709ないし723;ならびに
aa1ないし184;aa199ないし259;aa274ないし446;aa603ないし659;aa670ないし706;aa724ないし736;aa185ないし198;aa260ないし273;aa447ないし477;aa495ないし602;aa660ないし669;ならびにaa707ないし723、
よりなる群から選択され、
ここで該アミノ酸番号は、AAV7キャプシド、配列番号2、ならびに対応するC1、配列番号60;C2、配列番号61;C5、配列番号62;A3−3、配列番号66;A3−7、配列番号67;A3−4、配列番号68;A3−5、配列番号69;3.3b、配列番号62;223.4、配列番号73;223−5、配列番号74;223−10、配列番号75;223−2、配列番号76;223−7、配列番号77;223−6、配列
番号78;44−1、配列番号79;44−5、配列番号80;44−2、配列番号81;42−15、配列番号84;42−8、配列番号85;42−13、配列番号86;42−3A、配列番号87;42−4、配列番号88;42−5A、配列番号89;42−1B、配列番号90;42−5B、配列番号91;43−1、配列番号92;43−12、配列番号93;43−5、配列番号94;43−21、配列番号96;43−25、配列番号97;43−20、配列番号99;24.1、配列番号101;42.2、配列番号102;7.2、配列番号103;27.3、配列番号104;16.3、配列番号105;42.10、配列番号106;42−3B、配列番号107;42−11、配列番号108;F1、配列番号109;F5、配列番号110;F3、配列番号111;42−6B、配列番号112;および42−12、配列番号113のキャプシド中の領域のものである、
AAVキャプシドタンパク質のフラグメントを含んでなるタンパク質。
番号59;AAV10、配列番号117;AAV11、配列番号118;AAV12、配列番号119;A3.1、配列番号120;およびH6、配列番号25よりなる群から選択される、新規アデノ随伴ウイルス(AAV)血清型キャプシドタンパク質をコードする核酸配列を含んでなる分子。
vp2、nt1234ないし3049;
vp 3、nt1434ないし3049;
nt468ないし3090;および
nt725ないし3090
よりなる群から選択され、
該ヌクレオチド番号は、AAV7、配列番号1のものであり、かつ、42−2、配列番号9;42−8、配列番号27;42−15、配列番号28;42−5b、配列番号29;42−1b、配列番号30;42−13、配列番号31;42−3a、配列番号32;42−4、配列番号33;42−5a、配列番号34;42−10、配列番号35;42−3b、配列番号36;42−11、配列番号37;42−6b、配列番号38;43−1、配列番号39;43−5、配列番号40;43−12、配列番号41;43−20、配列番号42;43−21、配列番号43;43−23、配列番号44;43−25、配列番号45;44.1、配列番号47;44.5、配列番号47;223.10、配列番号48;223.2、配列番号49;223.4、配列番号50;223.5、配列番号51;223.6、配列番号52;223.7、配列番号53;A3.4、配列番号54;A3.5、配列番号55;A3.7、配列番号56;A3.3、配列番号57;42.12、配列番号58;44.2、配列番号59;AAV10、配列番号117;AAV11、配列番号118;AAV12、配列番号119、A3.1、配列番号120;およびH6、配列番号25中の配列に対応する、
アデノ随伴ウイルスキャプシドタンパク質のフラグメントをコードする核酸配列を含んでなる分子。
配列番号1のnt107ないし2215;
配列番号1のnt334ないし2215;
配列番号1のnt2222ないし4435;
配列番号1のnt2633ないし4435;
配列番号1のnt2831ないし4435;および
配列番号1のnt4704ないし4721
を含んでなる、ヘテロロガスなアデノ随伴ウイルス(AAV)血清型7核酸配列を含んでなる分子。
よりなる群から選択される、アデノ随伴ウイルス(AAV)血清型7のrepタンパク質もしくはそのフラグメントをコードする分子。
Claims (10)
- 配列番号62の約197から約733のアミノ酸配列を有するAAVrh.34vp3タンパク質かまたは配列番号62の約197から約733のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有するAAVvp3キャプシドタンパク質を含んで成る、AAVキャプシドを有する組み換えアデノ随伴ウイルス(AAV)であって、該組み換えAAVが、AAV逆方向末端反復配列(ITR)と宿主細胞中での発現を導く調節配列に操作可能に連結されたヘテロロガスな遺伝子とを有するミニ遺伝子を更に含んでなる、上記組み換えアデノ随伴ウイルス。
- 該アミノ酸配列が、配列番号62のアミノ酸197から733と少なくとも99%同一である、請求項1に記載の組み換えAAV。
- 該アミノ酸配列が、配列番号62の約アミノ酸197から約733である、請求項1に記載の組み換えAAV。
- 該AAVが、配列番号62の約1から約733のアミノ酸配列を有するAAVrh.34vp1タンパク質かまたは配列番号62の約1から約733のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有するAAVvp1キャプシドタンパク質を更に含んで成る、請求項1〜3のいずれか1に記載の組み換えAAV。
- ITRがAAV2からのものである、請求項1〜4のいずれか1に記載の組み換えAAV。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の組み換えAAVおよび生理学的に適合性の担体を含んでなる組成物。
- 配列番号62の、vp1キャプシドタンパク質、アミノ酸(aa)1から733;vp2キャプシドタンパク質、aa138から733;およびvp3キャプシドタンパク質、aa197から733;から成る群から選択されるAAVキャプシドタンパク質を含んでなる、単離されたタンパク質。
- 請求項7に記載のタンパク質をコードする核酸配列を含んで成る、単離されたか或いは合成された核酸分子。
- 該核酸配列が、配列番号45のvp1、vp2またはvp3から成る群から選択される、請求項8に記載の分子。
- 該分子が、AAVキャプシドタンパク質をコードするAAV配列および機能的repタンパク質を含んで成る、請求項8または9に記載の分子。
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