JP2021506861A - 内耳への治療用抗体のaav媒介送達 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全容が参照により本明細書に組み込まれる2017年12月19日出願の米国仮特許出願第62/607,665号に対する優先権を主張する。
いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多価抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合抗体断片は、scFv−Fc、VHHドメイン、VNARドメイン、a(scFv)2、ミニボディ、またはBiTEであり得る。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合抗体断片は、DVD−Ig、及び二重親和性再標的抗体(DART)、トリオマブ、共通LCを有するkih IgG、クロスマブ、オルソ−Fab IgG、ツー・イン・ワンIgG、IgG−ScFv、scFv2−Fc、ビ−ナノボディ、タンデン抗体、DART−Fc、scFv−HAS−scFv、DNL−Fab3、DAF(ツー・イン・ワンまたはフォー・イン・ワン)、DutaMab、DT−IgG、ノブインホール共通LC、ノブ・イン・ホールアセンブリ、電荷対抗体、Fabアーム交換抗体、SEEDホディ、トリオマブ、LUZ−Y、Fcab、kλ−ホディ、直交Fab、DVD−IgG、IgG(H)−scFv、scFv−(H)IgG、IgG(L)−scFv、scFv−(L)−IgG、IgG(L,H)−Fc、IgG(H)−V、V(H)−IgG、IgG(L)−V、V(L)−IgG、KIH IgG−scFab、2scFv−IgG、IgG−2scFv、scFv4−Ig、Zybody、DVI−IgG、ナノボディ、ナノボディ−HSA、ダイアボディ、TandAb、scダイアボディ、scダイアボディ−CH3、ダイアボディ−CH3、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、TriBiミニボディ、scFv−CH3 KIH、Fab−scFv、scFv−CH−CL−scFv、F(ab’)2−scFV2、scFv−KIH、Fab−scFv−Fc、四価HCAb、scダイアボディ−Fc、ダイアボディ−Fc、タンデムscFv−Fc、イントラボディ、ドック・アンド・ロック二重特異性抗体、ImmTAC、HSAbody、scダイアボディ−HAS、タンデムscFv、IgG−IgG、Cov−X−Body、及びscFv1−PEG−scFv2であり得る。
VEGF遺伝子は、以前はfms様チロシンキナーゼ(Flt−1)として知られていた血管内皮増殖因子(VEGF)をコードする。VEGFタンパク質は、血管内皮細胞の移動及び増殖を誘導するヘパリン結合タンパク質である。
ヒトVEGF転写物変異形1タンパク質配列(配列番号1)
MTDRQTDTAPSPSYHLLPGRRRTVDAAASRGQGPEPAPGGGVEGVGARGVALKLFVQLLGCSRFGGAVVRAGEAEPSGAARSASSGREEPQPEEGEEEEEKEEERGPQWRLGARKPGSWTGEAAVCADSAPAARAPQALARASGRGGRVARRGAEESGPPHSPSRRGSASRAGPGRASETMNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQAAPMAEGGGQNHHEVVKFMDVYQRSYCHPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSCVPLMRCGGCCNDEGLECVPTEESNITMQIMRIKPHQGQHIGEMSFLQHNKCECRPKKDRARQEKKSVRGKGKGQKRKRKKSRYKSWSVYVGARCCLMPWSLPGPHPCGPCSERRKHLFVQDPQTCKCSCKNTDSRCKARQLELNERTCRCDKPRR
ヒトVEGF転写物変異形1cDNA(配列番号2)
ct gacggacaga cagacagaca ccgcccccag ccccagctac cacctcctcc ccggccggcg gcggacagtg gacgcggcgg cgagccgcgg gcaggggccg gagcccgcgc ccggaggcgg ggtggagggg gtcggggctc gcggcgtcgc actgaaactt ttcgtccaac ttctgggctg ttctcgcttc ggaggagccg tggtccgcgc gggggaagccgagccgagcg gagccgcgag aagtgctagc tcgggccggg aggagccgca gccggaggag ggggaggagg aagaagagaa ggaagaggag agggggccgc agtggcgact cggcgctcgg aagccgggct catggacggg tgaggcggcg gtgtgcgcag acagtgctcc agccgcgcgc gctccccagg ccctggcccg ggcctcgggc cggggaggaa gagtagctcg ccgaggcgcc gaggagagcg ggccgcccca cagcccgagc cggagaggga gcgcgagccg cgccggcccc ggtcgggcct ccgaaaccat gaactttctg ctgtcttggg tgcattggag ccttgccttgctgctctacc tccaccatgc caagtggtcc caggctgcac ccatggcaga aggaggaggg cagaatcatc acgaagtggt gaagttcatg gatgtctatc agcgcagcta ctgccatcca atcgagaccc tggtggacat cttccaggag taccctgatg agatcgagta catcttcaag ccatcctgtg tgcccctgat gcgatgcggg ggctgctgca atgacgaggg cctggagtgt gtgcccactg aggagtccaa catcaccatg cagattatgc ggatcaaacc tcaccaaggc cagcacatag gagagatgag cttcctacag cacaacaaat gtgaatgcag accaaagaaa gatagagcaa gacaagaaaa aaaatcagtt cgaggaaagg gaaaggggca aaaacgaaag cgcaagaaat cccggtataa gtcctggagc gtgtacgttg gtgcccgctg ctgtctaatg ccctggagcc tccctggccc ccatccctgt gggccttgct cagagcggag aaagcatttg tttgtacaag atccgcagac gtgtaaatgt tcctgcaaaa acacagactc gcgttgcaag gcgaggcagc ttgagttaaa cgaacgtact tgcagatgtg acaagccgag gcggtga
ヒトVEGF転写物変異形3タンパク質配列(配列番号3)
MTDRQTDTAPSPSYHLLPGRRRTVDAAASRGQGPEPAPGGGVEGVGARGVALKLFVQLLGCSRFGGAVVRAGEAEPSGAARSASSGREEPQPEEGEEEEEKEEERGPQWRLGARKPGSWTGEAAVCADSAPAARAPQALARASGRGGRVARRGAEESGPPHSPSRRGSASRAGPGRASETMNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQAAPMAEGGGQNHHEVVKFMDVYQRSYCHPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSCVPLMRCGGCCNDEGLECVPTEESNITMQIMRIKPHQGQHIGEMSFLQHNKCECRPKKDRARQEKKSVRGKGKGQKRKRKKSRPCGPCSERRKHLFVQDPQTCKCSCKNTDSRCKARQLELNERTCRCDKPRR
ヒトVEGF転写物変異形3cDNA(配列番号4)
ct gacggacaga cagacagaca ccgcccccag ccccagctac cacctcctcc ccggccggcg gcggacagtg gacgcggcgg cgagccgcgg gcaggggccg gagcccgcgc ccggaggcgg ggtggagggg gtcggggctc gcggcgtcgc actgaaactt ttcgtccaac ttctgggctg ttctcgcttc ggaggagccg tggtccgcgc gggggaagccgagccgagcg gagccgcgag aagtgctagc tcgggccggg aggagccgca gccggaggag ggggaggagg aagaagagaa ggaagaggag agggggccgc agtggcgact cggcgctcgg aagccgggct catggacggg tgaggcggcg gtgtgcgcag acagtgctcc agccgcgcgc gctccccagg ccctggcccg ggcctcgggc cggggaggaa gagtagctcg ccgaggcgcc gaggagagcg ggccgcccca cagcccgagc cggagaggga gcgcgagccg cgccggcccc ggtcgggcct ccgaaaccat gaactttctg ctgtcttggg tgcattggag ccttgccttgctgctctacc tccaccatgc caagtggtcc caggctgcac ccatggcaga aggaggaggg cagaatcatc acgaagtggt gaagttcatg gatgtctatc agcgcagcta ctgccatcca atcgagaccc tggtggacat cttccaggag taccctgatg agatcgagta catcttcaag ccatcctgtg tgcccctgat gcgatgcggg ggctgctgca atgacgaggg cctggagtgt gtgcccactg aggagtccaa catcaccatg cagattatgc ggatcaaacc tcaccaaggc cagcacatag gagagatgag cttcctacag cacaacaaat gtgaatgcag accaaagaaa gatagagcaa gacaagaaaa aaaatcagtt cgaggaaagg gaaaggggca aaaacgaaag cgcaagaaat cccgtccctg tgggccttgc tcagagcgga gaaagcattt gtttgtacaa gatccgcaga cgtgtaaatg ttcctgcaaa aacacagact cgcgttgcaa ggcgaggcag cttgagttaa acgaacgtac ttgcagatgt gacaagccga ggcggtga
成熟ヒトVEGF−A(配列番号13)
apma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem sflqhnkcec rpkkdrarqe kksvrgkgkg qkrkrkksry kswsvyvgar cclmpwslpg phpcgpcser rkhlfvqdpq tckcsckntd srckarqlel nertcrcdkp rr
成熟ヒトVEGF−B(配列番号14)
pvsqpdapg hqrkvvswid vytratcqpr evvvpltvel mgtvakqlvp scvtvqrcgg ccpddglecv ptgqhqvrmq ilmirypssq lgemsleehs qcecrpkkkd savkpdraat phhrpqprsv pgwdsapgap spadithptp apgpsahaap sttsaltpgp aaaaadaaas svakgga
成熟ヒトVEGF−C(配列番号15)
Ahynteilk sidnewrktq cmprevcidv gkefgvatnt ffkppcvsvy rcggccnseg lqcmntstsy lsktlfeitv plsqgpkpvt isfanhtscr cmskldvyrq vhsiirr
成熟ヒトVEGF−D(配列番号16)
fa atfydietlk videewqrtq cspretcvev aselgkstnt ffkppcvnvf rcggccnees licmntstsy iskqlfeisv pltsvpelvp vkvanhtgck clptaprhpy siirr
ベバシズマブの軽鎖をコードするアミノ酸(配列番号5)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
ベバシズマブの重鎖をコードするアミノ酸(配列番号6)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ラニビズマブの軽鎖をコードするアミノ酸(配列番号7)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
ラニビズマブの重鎖をコードするアミノ酸(配列番号8)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYDFTHYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPYYYGTSHWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHL
可溶性VEGF受容体は、シグナルペプチド(例えば、本明細書に記載の例示的なシグナルペプチドのうちのいずれか)に作動可能に連結された1つ以上(例えば、2つまたは3つ)の哺乳類VEGF受容体(複数可)(例えば、VEGFR−1、VEGFR−2、及びVEGFR−3のうちの1つ以上)の細胞外領域の一部分を含むポリペプチドであり、可溶性VEGF受容体は、1つ以上の哺乳類VEGFタンパク質(複数可)(例えば、VEGF−A、VEGF−B、VEGF−C、及びVEGF−Dのうちの1つ以上(例えば、2つ、3つ、または4つ)、例えば、ヒト野生型VEGF−A、ヒト野生型VEGF−B、ヒト野生型VEGF−C、及びヒト野生型VEGF−Dのうちの1つ以上(例えば、2つ、3つ、または4つ))に特異的に結合することができる。
ヒトVEGF受容体1アイソフォーム2タンパク質配列(配列番号17)
MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGSKLKDPELSLKGTQHIMQAGQTLHLQCRGEAAHKWSLPEMVSKESERLSITKSACGRNGKQFCSTLTLNTAQANHTGFYSCKYLAVPTSKKKETESAIYIFISDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVQISTPRPVKLLRGHTLVLNCTATTPLNTRVQMTWSYPDEKNKRASVRRRIDQSNSHANIFYSVLTIDKMQNKDKGLYTCRVRSGPSFKSVNTSVHIYDKAFITVKHRKQQVLETVAGKRSYRLSMKVKAFPSPEVVWLKDGLPATEKSARYLTRGYSLIIKDVTEEDAGNYTILLSIKQSNVFKNLTATLIVNVKPQIYEKAVSSFPDPALYPLGSRQILTCTAYGIPQPTIKWFWHPCNHNHSEARCDFCSNNEESFILDADSNMGNRIESITQRMAIIEGKNKMASTLVVADSRISGIYICIASNKVGTVGRNISFYITDVPNGFHVNLEKMPTEGEDLKLSCTVNKFLYRDVTWILLRTVNNRTMHYSISKQKMAITKEHSITLNLTIMNVSLQDSGTYACRARNVYTGEEILQKKEITIRGEHCNKKAVFSRISKFKSTRNDCTTQSNVKH
ヒトVEGF受容体1アイソフォーム2 cDNA(配列番号18)
ATGGTCAGCTACTGGGACACCGGGGTCCTGCTGTGCGCGCTGCTCAGCTGTCTGCTTCTCACAGGATCTAGTTCAGGTTCAAAATTAAAAGATCCTGAACTGAGTTTAAAAGGCACCCAGCACATCATGCAAGCAGGCCAGACACTGCATCTCCAATGCAGGGGGGAAGCAGCCCATAAATGGTCTTTGCCTGAAATGGTGAGTAAGGAAAGCGAAAGGCTGAGCATAACTAAATCTGCCTGTGGAAGAAATGGCAAACAATTCTGCAGTACTTTAACCTTGAACACAGCTCAAGCAAACCACACTGGCTTCTACAGCTGCAAATATCTAGCTGTACCTACTTCAAAGAAGAAGGAAACAGAATCTGCAATCTATATATTTATTAGTGATACAGGTAGACCTTTCGTAGAGATGTACAGTGAAATCCCCGAAATTATACACATGACTGAAGGAAGGGAGCTCGTCATTCCCTGCCGGGTTACGTCACCTAACATCACTGTTACTTTAAAAAAGTTTCCACTTGACACTTTGATCCCTGATGGAAAACGCATAATCTGGGACAGTAGAAAGGGCTTCATCATATCAAATGCAACGTACAAAGAAATAGGGCTTCTGACCTGTGAAGCAACAGTCAATGGGCATTTGTATAAGACAAACTATCTCACACATCGACAAACCAATACAATCATAGATGTCCAAATAAGCACACCACGCCCAGTCAAATTACTTAGAGGCCATACTCTTGTCCTCAATTGTACTGCTACCACTCCCTTGAACACGAGAGTTCAAATGACCTGGAGTTACCCTGATGAAAAAAATAAGAGAGCTTCCGTAAGGCGACGAATTGACCAAAGCAATTCCCATGCCAACATATTCTACAGTGTTCTTACTATTGACAAAATGCAGAACAAAGACAAAGGACTTTATACTTGTCGTGTAAGGAGTGGACCATCATTCAAATCTGTTAACACCTCAGTGCATATATATGATAAAGCATTCATCACTGTGAAACATCGAAAACAGCAGGTGCTTGAAACCGTAGCTGGCAAGCGGTCTTACCGGCTCTCTATGAAAGTGAAGGCATTTCCCTCGCCGGAAGTTGTATGGTTAAAAGATGGGTTACCTGCGACTGAGAAATCTGCTCGCTATTTGACTCGTGGCTACTCGTTAATTATCAAGGACGTAACTGAAGAGGATGCAGGGAATTATACAATCTTGCTGAGCATAAAACAGTCAAATGTGTTTAAAAACCTCACTGCCACTCTAATTGTCAATGTGAAACCCCAGATTTACGAAAAGGCCGTGTCATCGTTTCCAGACCCGGCTCTCTACCCACTGGGCAGCAGACAAATCCTGACTTGTACCGCATATGGTATCCCTCAACCTACAATCAAGTGGTTCTGGCACCCCTGTAACCATAATCATTCCGAAGCAAGGTGTGACTTTTGTTCCAATAATGAAGAGTCCTTTATCCTGGATGCTGACAGCAACATGGGAAACAGAATTGAGAGCATCACTCAGCGCATGGCAATAATAGAAGGAAAGAATAAGATGGCTAGCACCTTGGTTGTGGCTGACTCTAGAATTTCTGGAATCTACATTTGCATAGCTTCCAATAAAGTTGGGACTGTGGGAAGAAACATAAGCTTTTATATCACAGATGTGCCAAATGGGTTTCATGTTAACTTGGAAAAAATGCCGACGGAAGGAGAGGACCTGAAACTGTCTTGCACAGTTAACAAGTTCTTATACAGAGACGTTACTTGGATTTTACTGCGGACAGTTAATAACAGAACAATGCACTACAGTATTAGCAAGCAAAAAATGGCCATCACTAAGGAGCACTCCATCACTCTTAATCTTACCATCATGAATGTTTCCCTGCAAGATTCAGGCACCTATGCCTGCAGAGCCAGGAATGTATACACAGGGGAAGAAATCCTCCAGAAGAAAGAAATTACAATCAGAGGTGAGCACTGCAACAAAAAGGCTGTTTTCTCTCGGATCTCCAAATTTAAAAGCACAAGGAATGATTGTACCACACAAAGTAATGTAAAACATTAA
ヒトVEGF受容体1アイソフォーム3タンパク質配列(配列番号19)(sFlt1−14)
MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGSKLKDPELSLKGTQHIMQAGQTLHLQCRGEAAHKWSLPEMVSKESERLSITKSACGRNGKQFCSTLTLNTAQANHTGFYSCKYLAVPTSKKKETESAIYIFISDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVQISTPRPVKLLRGHTLVLNCTATTPLNTRVQMTWSYPDEKNKRASVRRRIDQSNSHANIFYSVLTIDKMQNKDKGLYTCRVRSGPSFKSVNTSVHIYDKAFITVKHRKQQVLETVAGKRSYRLSMKVKAFPSPEVVWLKDGLPATEKSARYLTRGYSLIIKDVTEEDAGNYTILLSIKQSNVFKNLTATLIVNVKPQIYEKAVSSFPDPALYPLGSRQILTCTAYGIPQPTIKWFWHPCNHNHSEARCDFCSNNEESFILDADSNMGNRIESITQRMAIIEGKNKMASTLVVADSRISGIYICIASNKVGTVGRNISFYITDVPNGFHVNLEKMPTEGEDLKLSCTVNKFLYRDVTWILLRTVNNRTMHYSISKQKMAITKEHSITLNLTIMNVSLQDSGTYACRARNVYTGEEILQKKEITIRDQEAPYLLRNLSDHTVAISSSTTLDCHANGVPEPQITWFKNNHKIQQEPELYTSTSPSSSSSSPLSSSSSSSSSSSS
ヒトVEGF受容体1アイソフォーム3 cDNA(配列番号20)
ATGGTCAGCTACTGGGACACCGGGGTCCTGCTGTGCGCGCTGCTCAGCTGTCTGCTTCTCACAGGATCTAGTTCAGGTTCAAAATTAAAAGATCCTGAACTGAGTTTAAAAGGCACCCAGCACATCATGCAAGCAGGCCAGACACTGCATCTCCAATGCAGGGGGGAAGCAGCCCATAAATGGTCTTTGCCTGAAATGGTGAGTAAGGAAAGCGAAAGGCTGAGCATAACTAAATCTGCCTGTGGAAGAAATGGCAAACAATTCTGCAGTACTTTAACCTTGAACACAGCTCAAGCAAACCACACTGGCTTCTACAGCTGCAAATATCTAGCTGTACCTACTTCAAAGAAGAAGGAAACAGAATCTGCAATCTATATATTTATTAGTGATACAGGTAGACCTTTCGTAGAGATGTACAGTGAAATCCCCGAAATTATACACATGACTGAAGGAAGGGAGCTCGTCATTCCCTGCCGGGTTACGTCACCTAACATCACTGTTACTTTAAAAAAGTTTCCACTTGACACTTTGATCCCTGATGGAAAACGCATAATCTGGGACAGTAGAAAGGGCTTCATCATATCAAATGCAACGTACAAAGAAATAGGGCTTCTGACCTGTGAAGCAACAGTCAATGGGCATTTGTATAAGACAAACTATCTCACACATCGACAAACCAATACAATCATAGATGTCCAAATAAGCACACCACGCCCAGTCAAATTACTTAGAGGCCATACTCTTGTCCTCAATTGTACTGCTACCACTCCCTTGAACACGAGAGTTCAAATGACCTGGAGTTACCCTGATGAAAAAAATAAGAGAGCTTCCGTAAGGCGACGAATTGACCAAAGCAATTCCCATGCCAACATATTCTACAGTGTTCTTACTATTGACAAAATGCAGAACAAAGACAAAGGACTTTATACTTGTCGTGTAAGGAGTGGACCATCATTCAAATCTGTTAACACCTCAGTGCATATATATGATAAAGCATTCATCACTGTGAAACATCGAAAACAGCAGGTGCTTGAAACCGTAGCTGGCAAGCGGTCTTACCGGCTCTCTATGAAAGTGAAGGCATTTCCCTCGCCGGAAGTTGTATGGTTAAAAGATGGGTTACCTGCGACTGAGAAATCTGCTCGCTATTTGACTCGTGGCTACTCGTTAATTATCAAGGACGTAACTGAAGAGGATGCAGGGAATTATACAATCTTGCTGAGCATAAAACAGTCAAATGTGTTTAAAAACCTCACTGCCACTCTAATTGTCAATGTGAAACCCCAGATTTACGAAAAGGCCGTGTCATCGTTTCCAGACCCGGCTCTCTACCCACTGGGCAGCAGACAAATCCTGACTTGTACCGCATATGGTATCCCTCAACCTACAATCAAGTGGTTCTGGCACCCCTGTAACCATAATCATTCCGAAGCAAGGTGTGACTTTTGTTCCAATAATGAAGAGTCCTTTATCCTGGATGCTGACAGCAACATGGGAAACAGAATTGAGAGCATCACTCAGCGCATGGCAATAATAGAAGGAAAGAATAAGATGGCTAGCACCTTGGTTGTGGCTGACTCTAGAATTTCTGGAATCTACATTTGCATAGCTTCCAATAAAGTTGGGACTGTGGGAAGAAACATAAGCTTTTATATCACAGATGTGCCAAATGGGTTTCATGTTAACTTGGAAAAAATGCCGACGGAAGGAGAGGACCTGAAACTGTCTTGCACAGTTAACAAGTTCTTATACAGAGACGTTACTTGGATTTTACTGCGGACAGTTAATAACAGAACAATGCACTACAGTATTAGCAAGCAAAAAATGGCCATCACTAAGGAGCACTCCATCACTCTTAATCTTACCATCATGAATGTTTCCCTGCAAGATTCAGGCACCTATGCCTGCAGAGCCAGGAATGTATACACAGGGGAAGAAATCCTCCAGAAGAAAGAAATTACAATCAGAGATCAGGAAGCACCATACCTCCTGCGAAACCTCAGTGATCACACAGTGGCCATCAGCAGTTCCACCACTTTAGACTGTCATGCTAATGGTGTCCCCGAGCCTCAGATCACTTGGTTTAAAAACAACCACAAAATACAACAAGAGCCTGAACTGTATACATCAACGTCACCATCGTCATCGTCATCATCACCATTGTCATCATCATCATCATCGTCATCATCATCATCATCATAG
ヒトVEGF受容体1アイソフォーム4タンパク質配列(配列番号21)
MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGSKLKDPELSLKGTQHIMQAGQTLHLQCRGEAAHKWSLPEMVSKESERLSITKSACGRNGKQFCSTLTLNTAQANHTGFYSCKYLAVPTSKKKETESAIYIFISDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVQISTPRPVKLLRGHTLVLNCTATTPLNTRVQMTWSYPDEKNKRASVRRRIDQSNSHANIFYSVLTIDKMQNKDKGLYTCRVRSGPSFKSVNTSVHIYDKAFITVKHRKQQVLETVAGKRSYRLSMKVKAFPSPEVVWLKDGLPATEKSARYLTRGYSLIIKDVTEEDAGNYTILLSIKQSNVFKNLTATLIVNVKPQIYEKAVSSFPDPALYPLGSRQILTCTAYGIPQPTIKWFWHPCNHNHSEARCDFCSNNEESFILDADSNMGNRIESITQRMAIIEGKNKLPPANSSFMLPPTSFSSNYFHFLP
ヒトVEGF受容体1アイソフォーム4 cDNA(配列番号22)
ATGGTCAGCTACTGGGACACCGGGGTCCTGCTGTGCGCGCTGCTCAGCTGTCTGCTTCTCACAGGATCTAGTTCAGGTTCAAAATTAAAAGATCCTGAACTGAGTTTAAAAGGCACCCAGCACATCATGCAAGCAGGCCAGACACTGCATCTCCAATGCAGGGGGGAAGCAGCCCATAAATGGTCTTTGCCTGAAATGGTGAGTAAGGAAAGCGAAAGGCTGAGCATAACTAAATCTGCCTGTGGAAGAAATGGCAAACAATTCTGCAGTACTTTAACCTTGAACACAGCTCAAGCAAACCACACTGGCTTCTACAGCTGCAAATATCTAGCTGTACCTACTTCAAAGAAGAAGGAAACAGAATCTGCAATCTATATATTTATTAGTGATACAGGTAGACCTTTCGTAGAGATGTACAGTGAAATCCCCGAAATTATACACATGACTGAAGGAAGGGAGCTCGTCATTCCCTGCCGGGTTACGTCACCTAACATCACTGTTACTTTAAAAAAGTTTCCACTTGACACTTTGATCCCTGATGGAAAACGCATAATCTGGGACAGTAGAAAGGGCTTCATCATATCAAATGCAACGTACAAAGAAATAGGGCTTCTGACCTGTGAAGCAACAGTCAATGGGCATTTGTATAAGACAAACTATCTCACACATCGACAAACCAATACAATCATAGATGTCCAAATAAGCACACCACGCCCAGTCAAATTACTTAGAGGCCATACTCTTGTCCTCAATTGTACTGCTACCACTCCCTTGAACACGAGAGTTCAAATGACCTGGAGTTACCCTGATGAAAAAAATAAGAGAGCTTCCGTAAGGCGACGAATTGACCAAAGCAATTCCCATGCCAACATATTCTACAGTGTTCTTACTATTGACAAAATGCAGAACAAAGACAAAGGACTTTATACTTGTCGTGTAAGGAGTGGACCATCATTCAAATCTGTTAACACCTCAGTGCATATATATGATAAAGCATTCATCACTGTGAAACATCGAAAACAGCAGGTGCTTGAAACCGTAGCTGGCAAGCGGTCTTACCGGCTCTCTATGAAAGTGAAGGCATTTCCCTCGCCGGAAGTTGTATGGTTAAAAGATGGGTTACCTGCGACTGAGAAATCTGCTCGCTATTTGACTCGTGGCTACTCGTTAATTATCAAGGACGTAACTGAAGAGGATGCAGGGAATTATACAATCTTGCTGAGCATAAAACAGTCAAATGTGTTTAAAAACCTCACTGCCACTCTAATTGTCAATGTGAAACCCCAGATTTACGAAAAGGCCGTGTCATCGTTTCCAGACCCGGCTCTCTACCCACTGGGCAGCAGACAAATCCTGACTTGTACCGCATATGGTATCCCTCAACCTACAATCAAGTGGTTCTGGCACCCCTGTAACCATAATCATTCCGAAGCAAGGTGTGACTTTTGTTCCAATAATGAAGAGTCCTTTATCCTGGATGCTGACAGCAACATGGGAAACAGAATTGAGAGCATCACTCAGCGCATGGCAATAATAGAAGGAAAGAATAAGCTTCCACCAGCTAACAGTTCTTTCATGTTGCCACCTACAAGCTTCTCTTCCAACTACTTCCATTTCCTTCCGTGA
野生型ヒトVEGFR−1の細胞外領域(配列番号23)(7つのIg様ドメインが太字で示され、下線が引かれている)
ygsgsklk vpelslkgtq hvmqagqtlf lkcrgeaahs wslpttvsqe dkrlsitpps acgrdnrqfc stltldtaqa nhtglytcry lptstskkkk aessiyifvs dagspfiemh tdipklvhmt egrqliipcr vtspnvtvtl kkfpfdtltp dgqritwdsr rgfiianaty keigllncea tvnghlyqtn ylthrqtnti ldvqirppsp vrllhgqtlv lnctatteln trvqmswnyp gkatkrasir qridrshshn nvfhsvlkin nvesrdkgly tcrvksgssf qsfntsvhvy ekgfisvkhr kqpvqettag rrsyrlsmkv kafpspeivw lkdgspatlk sarylvhgys liikdvtted agdytillgi kqsrlfknlt atlivnvkpq iyeksvsslp spplyplgsr qvltctvygi prptitwlwh pchhnhsker ydfctenees fildpssnlg nriesisqrm tviegtnktv stlvvadsqt pgiyscrafn kigtvernik fyvtdvpngf hvslekmpae gedlklscvv nkflyrditw illrtvnnrt mhhsiskqkm attqdysitl nlviknvsle dsgtyacrar niytgedilr ktevlvrdse aphllqnlsd yevsisgstt ldcqargvpa pqitwfknnh kiqqepgiil gpgnstlfie rvteedegvy rcratnqkga vesaayltvq gtsdksnle
野生型ラットVEGFR−1の細胞外領域(配列番号25)
ycsgsklk gpelslkgtq hvmqagqtlf lkcrgeaahs wslpttvsqe dkklsvtrsa cgrnnrqfcs tltlnmaqan htglyscryl pkstskekkm esaiyifvsd agspfiemhs dipklvhmte greliipcrv tspnitvtlk kfpfdaltpd gqriawdsrr gfiianatyk eiglltceat vnghlyqtsy lthrqtntil dvqisppspv rflrgqtlvl nctvttdlnt rvqmswnypg katkrasirq ridqsnphsn vfhsvlkinn vesrdkglyt crvksgssfr tfntsvhvye kgfisvkhrk qqvqetiagk rshrlsmkvk afpspevvwl kdgvpateks arysvhgysl iikdvtaeda gdytillgik qsklfrnlta tlivnvkpqi yeksvsslps pplyplgsrq vltctvygip qptikwlwhp chynhskern dfcfgseesf ildsssnign riegitqrmm viegtnktvs tlvvadsrtp gsysckafnk igtverdirf yvtdvpngfh vslekipteg edlklscvvs kflyrditwi llrtvnnrtm hhsiskqkma ttqdysitln lviknvsled sgtyacrarn iytgeeilrk tevlvrdlea plllqnlsdh evsisgsttl dcqargvpap qitwfknnhk iqqepgiilg pgnstlfier vteedegvyr cratnqkgvv essayltvqg tsdksnle
野生型ヒトVEGFR−2の細胞外領域(配列番号26)(7つのIg様ドメインが太字で示され、下線が引かれている)
asvglpgdflh ppklstqkdi ltilanttlq itcrgqrdld wlwpnaqrds eervlvtecg ggdsifcktl tiprvvgndt gaykcsyrdv diastvyvyv rdyrspfias vsdqhgivyi tenknktvvi pcrgsisnln vslcarypek rfvpdgnris wdseigftlp symisyagmv fceakindet yqsimyivvv vgyriydvil sppheielsa geklvlncta rtelnvgldf twhsppsksh hkkivnrdvk pfpgtvakmf lstltiesvt ksdqgeytcv assgrmikrn rtfvrvhtkp fiafgsgmks lveatvgsqv ripvkylsyp apdikwyrng rpiesnytmi vgdeltimev terdagnytv iltnpismek qshmvslvvn vppqigekal ispmdsyqyg tmqtltctvy anpplhhiqw ywqleeacsy rpgqtspyac kewrhvedfq ggnkievtkn qyaliegknk tvstlviqaa nvsalykcea inkagrgerv isfhvirgpe itvqpaaqpt eqesvsllct adrntfenlt wyklgsqats vhmgesltpv cknldalwkl ngtmfsnstn dilivafqna slqdqgdyvc saqdkktkkr hclvkqliil ermapmitgn lenqtttige tievtcpasg nptphitwfk dnetlvedsg ivlrdgnrnl tirrvrkedg glytcqacnv lgcaraetlf iiegaqektn le
野生型ラットVEGFR−2の細胞外領域(配列番号28)
asvglpgdslh ppklstqkdi ltilanttlq itcrgqrdld wlwpntprds eervlvtecg dsifcktltv prvvgndtga ykcfyrdtdv ssivyvyvqd hrspfiasvs dehgivyite nknktvvipc rgsisnlnvs lcarypekrf vpdgnriswd sekgftipsy misyagmvfc eakindetyq simyivlvvg yriydvvlsp pheielsage klvlnctart elnvgldfsw qfpsskhqhk kivnrdvksl pgtvakmfls tltidsvtks dqgeytctay sglmtkknkt fvrvhtkpfi afgsgmkslv eatvgsqvri pvkylsypapdikwyrngrp iesnytmivg deltimevse rdagnytvil tnpismekqs hmvslvvnvp pqigekalis pmdsyqygtm qtltctvyan pplhhiqwyw qleeacsyrp sqtnpytcke wrhvkdfqgg nkievtknqy aliegknktv stlviqaayv salykceain kagrgervis fhvirgpeit vqpatqpter esmsllctad rntfenltwy klgsqatsvh mgesltpvck nldalwklng tvfsnstndi livafqnasl qdqgnyvcsa qdkktkkrhc lvkqlviler mapmitgnle nqtttigeti evvcptsgnp tplitwfkdn etlvedsgiv lkdgnrnlti rrvrkedggl ytcqacnvlg caraetlfii egvqektnle
野生型ヒトVEGFR−3の細胞外領域(配列番号29)(7つのIg様ドメインが太字で示されている)
ysmtpp tlnitedsyv idtgdslsis crgqhplewt wpgaqevltt ggkdsedtrv vhdcegtear pyckvlllaq thanntgsyh cyykyikari egttaastyv fvrdfkhpfi nkpdtllvnr kdsmwvpclv sipglnitlr sqssalhpdg qevlwddrrg mrvptqllrd alylqcettw gdqnflsnlf vvhitgnely diqlypkksm ellvgeklvl nctvwaefds gvtfdwdypg kqaerakwvp errsqqthte lssiltihnv sqndlgpyvc eanngiqrfr estevivhek pfisvewlkg pvleatagde lvklpvklaa ypppefqwyk drkavtgrhn phalvlkevt easagvytla lwnsaaglrq nislelvvnv pphihekeas spsiysrhsr qtltctaygv pqplsvqwhw rpwtpcktfa qrslrrrqqr dgmpqcrdwk evttqdavnp iesldswtef vegknktvsk lviqdanvsa mykcvvvnkv gqderliyfy vttipdgfsi esepsedple gqsvrlscra dnytyehlrw yrlnlstlhd aqgnpllldc knvhlfatpl eanleeaepg arhatlslni prvapedegd yvcevqdrrs qdkhchkkyl svqaleaprl tqnltdllvn vsdslemrcp vagahvpsiv wykderllek esgidladsn qrlsiqrvre edagrylcsv cnakgcvnss asvavegsed kgsme
野生型ラットVEGFR−3の細胞外領域(配列番号31)
ysmtpp tlnitedsyv idtgdslsis crgqhplewt wrgaqevltt ggkdsedtqv vqdcegtear pyckvlslaq thanntgsyy cyykyikari egttaastyv fvrdfeqpfi nkpdtllvnr kdsmwvpclv sipglnitlr sqssvlhpdg qevlwddrrg mrvptlllrd alylqcettw gdqdflsnpf lvhitgnely diqlypkksl ellvgeklvl nctvwaefds gvtfdwdypg kqaerakwvp errsqqthte lssiltihnv sqhdlgpyvc eanngiqqfr estevivhek pfisvewlkg pvleatagde mvklpvklaa ypppefqwyk drkavtgrhn phalvlkevt easagvytla lwnsaaglrq nislelvvnv pphihekeas spsiysrhsr qtltcttygv pqplsvqwhw rpwtpcktfa qrslrrrqpr dgmpqcrdwk evttqdavnp iesldtwtes vegknktvsk lviqdanvsa mykcvvfnkv gqderliyfy vttipdgfsi esepsedple gqsvrlscra dnytyehlrw yrlnlstlhd aqgnpllldc knvhlfatpl eanleeaepg arhatlslni prvapedegd yvcevqdrrs qdkhchkkyl svqaleaprl tqnltdllvn vrtslemrcp vagahvpsiv wykderllek esgidladsn qrlsiqrvre edagrylcsv cnakgcvnss asvavegsed kgsme
ヒト野生型IgG1 Fcドメイン(配列番号32)
pcpapellgg psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsrde ltknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
ヒト野生型IgG2 Fc領域(配列番号33)
vecppcpapp vagpsvflfp pkpkdtlmis rtpevtcvvv dvshedpevq fnwyvdgvev hnaktkpree qfnstfrvvs vltvvhqdwl ngkeykckvs nkglpapiek tisktkgqpr epqvytlpps reemtknqvs ltclvkgfyp sdiavewesn gqpennyktt ppmldsdgsf flyskltvdk srwqqgnvfs csvmhealhn hytqkslsls pgk
ヒト野生型IgG3 Fc領域(配列番号34)
tcprcpapel lggpsvflfp pkpkdtlmis rtpevtcvvv dvshedpevq fkwyvdgvev hnaktkpree qfnstfrvvs vltvlhqdwl ngkeykckvs nkalpapiek tisktkgqpr epqvytlpps reemtknqvs ltclvkgfyp sdiavewess gqpennyktt ppmldsdgsf flyskltvdk srwqqgnifs csvmhealhn rftqkslsls pgk
アフリベルセプトをコードするアミノ(配列番号12)
SDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
組換えAAVベクターまたは「rAAV」は、典型的には、最低でも、導入遺伝子またはその一部分及び調節配列、ならびに任意に5’及び3’AAV逆方向末端反復(ITR)で構成されている。かかる組換えAAVベクターは、カプシドにパッケージングされ、選択された標的細胞(例えば、蝸牛有毛細胞)に送達される。
プロモーター
いくつかの事例では、ベクター(例えば、AAVベクター)は、エンハンサー配列を含み得る。「エンハンサー」という用語は、目的とするタンパク質(例えば、VEGFに特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合抗体断片、または可溶性VEGF受容体)をコードする核酸の転写レベルを増加させることができるヌクレオチド配列を指す。エンハンサー配列(50〜1500塩基対長)は、一般に、転写関連タンパク質(例えば、転写因子)に追加の結合部位を提供することによって転写レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、エンハンサー配列は、イントロン配列内に見られる。プロモーター配列とは異なり、エンハンサー配列は、(例えば、プロモーターと比較して)転写開始部位からより離れた距離で作用することができる。エンハンサーの非限定的な例としては、RSVエンハンサー、CMVエンハンサー、及びSV40エンハンサーが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるベクターのうちのいずれか(例えば、AAVベクター)は、ポリアデニル化(ポリ(A))シグナル配列を含み得る。大半の新生真核生物mRNAは、それらの3’末端に、一次転写物の切断及びポリ(A)シグナル配列によって駆動される共役ポリアデニル化反応を含む複雑なプロセス中に付加されるポリ(A)尾部を有する(例えば、Proudfoot et al.,Cell 108:501−512,2002を参照のこと)。ポリ(A)尾部は、mRNA安定性及び移動性を付与する(Molecular Biology of the Cell,Third Edition by B.Alberts et al.,Garland Publishing,1994)。いくつかの実施形態では、ポリ(A)シグナル配列は、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗原結合抗体断片、または可溶性VEGF受容体をコードする核酸配列に対して3’に位置付けられる。
いくつかの実施形態では、抗体(例えば、抗体重鎖及び抗体軽鎖)、抗原結合抗体断片、または可溶性VEGF受容体をコードするベクター(例えば、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター)は、ポリヌクレオチド配列内リボソーム進入部位(IRES)を含み得る。IRES配列は、単一の遺伝子転写物から1つより多くのポリペプチドを産生するために使用される。IRESは、IRESが位置する場所からすぐ下流にmRNAを有する任意の位置から翻訳を開始させる複雑な二次構造を形成する(例えば、Pelletier and Sonenberg,Mol.Cell.Biol.8(3):1103−1112,1988を参照のこと)。
本明細書に提供されるAAVのうちのいずれかは、任意に、レポータータンパク質をコードする配列(「レポーター配列」)を含み得る。レポーター配列の非限定的な例としては、ベータ−ラクタマーゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ(LacZ)、アルカリ性ホスファターゼ、チミジンキナーゼ、緑色蛍光タンパク質(GFP)、赤色蛍光タンパク質、mCherry蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)、及びルシフェラーゼをコードするDNA配列が挙げられる。レポーター配列のさらなる例は、当該技術分野で既知である。それらの発現を駆動する調節要素と会合すると、レポーター配列は、酵素アッセイ、X線アッセイ、比色アッセイ、蛍光アッセイ、または他の分光アッセイ、蛍光活性化細胞選別(FACS)アッセイ、免疫学的アッセイ(例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)、及び免疫組織化学)を含む従来の手段によって検出可能なシグナルを提供することができる。
いくつかの実施形態では、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターのうちのいずれかは、5’UTRまたは3’UTR等の非翻訳領域を含み得る。
本明細書に記載の抗体、抗原結合抗体断片、または可溶性VEGF受容体のうちのいずれかは、例えば、1つ以上のアミノ酸置換のうちの少なくとも1つをFc領域に含まない、さもなければ同一の抗体、抗原結合抗体断片、または可溶性VEGF受容体の半減期と比較して、哺乳動物における抗体、抗原結合抗体断片、または可溶性VEGF受容体の半減期を減少させる1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)のアミノ酸置換をFc領域に含み得る。哺乳動物における抗体、抗原結合抗体断片、または可溶性VEGF受容体の半減期を決定するための方法は、当該技術分野で周知である。
哺乳動物の内耳に、(a)シグナルペプチド(例えば、本明細書に記載のシグナルペプチドのうちのいずれか)に作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメイン(例えば、本明細書に記載の例示的な抗体重鎖可変ドメインのうちのいずれか)を含むポリペプチド及びシグナルペプチド(例えば、本明細書に記載のシグナルペプチドのうちのいずれか)に作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメイン(例えば、本明細書に記載の例示的な抗体軽鎖可変ドメインのうちのいずれか)を含むポリペプチド、(b)シグナルペプチド(例えば、本明細書に記載のシグナルペプチドのうちのいずれか)に作動可能に連結された抗原結合抗体断片(例えば、scFv)(例えば、本明細書に記載の例示的な抗原結合抗体断片のうちのいずれか)を含むポリペプチド、または(c)シグナルペプチド(例えば、本明細書に記載のうちのいずれかシグナルペプチド)に作動可能に連結された可溶性VEGF受容体(例えば、本明細書に記載の可溶性VEGF受容体のうちのいずれか)をコードするヌクレオチド配列を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの治療有効量を導入することを含む方法も本明細書に提供される。内耳における抗体または抗原結合抗体断片のレベルの増加を必要とする哺乳動物の内耳における抗体または抗原結合抗体断片のレベルを増加させるための方法であって、哺乳動物の内耳に、(a)シグナルペプチドに作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメイン(例えば、本明細書に記載の抗体重鎖可変ドメインのうちのいずれか)を含むポリペプチド及びシグナルペプチドに作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメイン(例えば、本明細書に記載の抗体軽鎖可変ドメインのうちのいずれか)を含むポリペプチド、または(b)シグナルペプチド(例えば、本明細書に記載の例示的なシグナルペプチドのうちのいずれか)に作動可能に連結された抗原結合抗体断片(例えば、scFv)(例えば、本明細書に記載の例示的な抗原結合抗体断片のうちのいずれか)を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターの治療有効量を導入することを含み、この導入により、例えば、投与前の哺乳動物の内耳における抗体または抗原結合抗体断片のレベルと比較して、哺乳動物の内耳における抗体または抗原結合抗体断片のレベルの増加(例えば、1%〜400%の増加(または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のうちのいずれか)、または少なくとも1%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%、少なくとも300%、少なくとも350%、少なくとも400%、少なくとも450%、少なくとも500%、少なくとも550%、少なくとも600%、少なくとも650%、少なくとも700%、少なくとも750%、少なくとも800%、少なくとも850%、少なくとも900%、少なくとも950%、少なくとも1000%、少なくとも1100%、少なくとも1200%、少なくとも1300%、少なくとも1400%、少なくとも1500%、少なくとも1600%、少なくとも1700%、少なくとも1800%、少なくとも1900%、または少なくとも2000%の増加)がもたらされる、方法も本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかは、核酸または本明細書に記載のベクターのうちのいずれかの哺乳類細胞(例えば、リポソームまたはカチオン性脂質)への進入を促進する1つ以上の薬剤をさらに含み得る。
難聴(例えば、聴神経腫/前庭神経鞘腫及び関連難聴)を治療するための治療用送達系が本明細書に提供される。一態様では、治療用送達系は、i)内耳の正円窓膜への1つまたは複数の切開の作製を必要とするヒト対象の内耳の正円窓膜に1つまたは複数の切開を作製することができる医療デバイス、及びii)組成物(例えば、本明細書に記載の組成物のうちのいずれか)の有効用量を含む。いくつかの実施形態では、医療デバイスは、複数のマイクロニードルを含む。
4つの異なる組換えAAVベクターを生成し、図1A〜Dに示す。
CCTGCAGGCAGCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTGCGGCCGCACGCGT(5’ITR、配列番号36)、
GACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGACTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGTTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTCGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTAAAGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGGCGGTCGGGCTGTAACCCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTGCGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAG(CBA配列、配列番号37)、
CTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGACCGGTGCCACC(スペーサー、配列番号38)、
ATGTACCGGATGCAGCTGCTGAGCTGTATCGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCT(IL−2分泌シグナル配列、配列番号39)、
GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTTGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCTTCTGGCTACACCTTCACCAACTACGGCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGATGGATCAACACCTACACCGGCGAGCCAACATACGCCGCCGACTTCAAGCGGAGATTCACCTTCAGCCTGGACACCAGCAAGAGCACCGCCTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGTATCCCCACTACTACGGCAGCAGCCACTGGTACTTTGACGTGTGGGGACAGGGCACACTGGTCACAGTGTCTAGCGCCTCTACAAAGGGCCCCAGCGTTTTCCCACTGGCTCCTAGCAGCAAGTCTACCAGCGGAGGAACAGCCGCTCTGGGCTGTCTGGTCAAGGACTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTCGTGACAGTGCCAAGCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTCGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCTCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAG(ベバシズマブの重鎖をコードする配列、配列番号40)、
CGGAAGAGAAGA(リンカー配列、配列番号41)、
GGCTCTGGCGAAGGCAGAGGCAGCCTGCTTACATGTGGCGACGTGGAAGAGAACCCCGGACCT(T2A配列、配列番号42)、
ATGTATAGAATGCAGCTCCTGTCCTGCATTGCCCTGAGCCTGGCTCTCGTGACCAACAGC(IL−2分泌シグナル配列、配列番号43)、
GACATCCAGATGACACAGAGCCCCAGCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACCTGTAGCGCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGGTGCTGATCTACTTCACAAGCAGCCTGCACTCCGGCGTGCCCAGCAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATATCTAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAGCACCGTGCCTTGGACATTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGCGGACTGTGGCCGCTCCTAGCGTGTTCATCTTTCCACCTAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACAGCCTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAAGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAAGAGAGCGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATAGCACCTATAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAATGTTAA(ベバシズマブの軽鎖をコードする配列、配列番号44)、
GAGCTCGCTGATCAGCCTCGA(リンカー配列、配列番号45)、
CTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGG(ウシ成長ホルモンポリA尾部配列、配列番号46)、
AAGCTTGAATTCAGCTGACGTGCCTCGGACCGCT(リンカー配列、配列番号47)、及び
AGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGCTGCCTGCAGG(3’ITR、配列番号48)。
CCTGCAGGCAGCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTGCGGCCGCACGCGT(3’ITR、配列番号36)、
GACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGACTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGTTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTCGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTAAAGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGGCGGTCGGGCTGTAACCCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTGCGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAG(CBA配列、配列番号37)、
CTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGACCGGTGCCACC(リンカー配列、配列番号38)、
ATGTACCGGATGCAGCTGCTGAGCTGTATCGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCT(IL−2分泌シグナル配列、配列番号39)、
GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTTGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCTTCTGGCTACGACTTCACCCACTACGGCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGATGGATCAACACCTACACCGGCGAGCCAACATACGCCGCCGACTTCAAGCGGAGATTCACCTTCAGCCTGGACACCAGCAAGAGCACCGCCTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGTATCCCTACTACTACGGCACCAGCCACTGGTACTTTGACGTGTGGGGACAGGGCACACTGGTCACAGTGTCTAGCGCCTCTACAAAGGGCCCCAGCGTTTTCCCACTGGCTCCTAGCAGCAAGTCTACCAGCGGAGGAACAGCCGCTCTGGGCTGTCTGGTCAAGGACTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTCGTGACAGTGCCAAGCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCGGCAAG(ラニビズマブの重鎖をコードする配列、配列番号52)、
CGGAAGAGAAGA(リンカー配列、配列番号41)、
GGCTCTGGCGAAGGCAGAGGCAGCCTGCTTACATGTGGCGACGTGGAAGAGAACCCCGGACCT(T2A配列、配列番号42)、
ATGTATAGAATGCAGCTCCTGTCCTGCATTGCCCTGAGCCTGGCTCTCGTGACCAACAGC(IL−2シグナル分泌配列、配列番号43)、
GACATCCAGCTGACACAGAGCCCCAGCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACCTGTAGCGCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGGTGCTGATCTACTTCACAAGCAGCCTGCACTCCGGCGTGCCCAGCAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATATCTAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAGCACCGTGCCTTGGACATTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGCGGACTGTGGCCGCTCCTAGCGTGTTCATCTTTCCACCTAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACAGCCTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAAGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAAGAGAGCGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATAGCACCTATAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAATGTTAA(ラニビズマブの軽鎖をコードする配列、配列番号53)。
GAGCTCGCTGATCAGCCTCGA(リンカー配列、配列番号45)、
CTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGG(ウシ成長ホルモンポリA尾部配列、配列番号46)、及び
AAGCTTGAATTCAGCTGACGTGCCTCGGACCGCT(リンカー、配列番号47)、
AGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGCTGCCTGCAGG(配列番号48)。
CCTGCAGGCAGCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTGCGGCCGCACGCGT(5’ITR、配列番号36)、
GACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGACTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGTTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTCGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTAAAGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGGCGGTCGGGCTGTAACCCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTGCGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAG(CBA配列、配列番号37)、
CTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGACCGGTGCCACC(リンカー配列、配列番号38)、
ATGTACCGGATGCAGCTGCTGAGCTGTATCGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCT(IL−2分泌シグナル配列、配列番号39)、
GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTTGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCTTCTGGCTACGACTTCACCCACTACGGCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGATGGATCAACACCTACACCGGCGAGCCAACATACGCCGCCGACTTCAAGCGGAGATTCACCTTCAGCCTGGACACCAGCAAGAGCACCGCCTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGTATCCCTACTACTACGGCACCAGCCACTGGTACTTTGACGTGTGGGGACAGGGCACACTGGTCACAGTGTCTAGCGCCTCTACAAAGGGCCCCAGCGTTTTCCCACTGGCTCCTAGCAGCAAGTCTACCAGCGGAGGAACAGCCGCTCTGGGCTGTCTGGTCAAGGACTACTTTCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATTCTGGCGCTCTGACAAGCGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAAAGCAGCGGCCTGTACTCTCTGAGCAGCGTCGTGACAGTGCCAAGCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCGGCAAG(ラニビズマブの重鎖をコードする配列、配列番号52)、
CGGAAGAGAAGA(リンカー配列、配列番号41)、
GGCTCTGGCGAAGGCAGAGGCAGCCTGCTTACATGTGGCGACGTGGAAGAGAACCCCGGACCT(T2A配列、配列番号42)、
ATGTATAGAATGCAGCTCCTGTCCTGCATTGCCCTGAGCCTGGCTCTCGTGACCAACAGC(IL−2シグナル分泌配列、配列番号43)、
GACATCCAGCTGACACAGAGCCCCAGCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACCTGTAGCGCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGGTGCTGATCTACTTCACAAGCAGCCTGCACTCCGGCGTGCCCAGCAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATATCTAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAGCACCGTGCCTTGGACATTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGCGGACTGTGGCCGCTCCTAGCGTGTTCATCTTTCCACCTAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACAGCCTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAAGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAAGAGAGCGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATAGCACCTATAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTTTCTAGCCCTGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAATGT(ラニビズマブの軽鎖をコードする配列、配列番号56)、
GGCTCCGGAGAGGGCAGAGGAAGTCTGCTAACATGCGGTGACGTCGAGGAGAATCCTGGCCCA(リンカー配列、配列番号57)、
ATGGAGAGCGACGAGAGCGGCCTGCCCGCCATGGAGATCGAGTGCCGCATCACCGGCACCCTGAACGGCGTGGAGTTCGAGCTGGTGGGCGGCGGAGAGGGCACCCCCGAGCAGGGCCGCATGACCAACAAGATGAAGAGCACCAAAGGCGCCCTGACCTTCAGCCCCTACCTGCTGAGCCACGTGATGGGCTACGGCTTCTACCACTTCGGCACCTACCCCAGCGGCTACGAGAACCCCTTCCTGCACGCCATCAACAACGGCGGCTACACCAACACCCGCATCGAGAAGTACGAGGACGGCGGCGTGCTGCACGTGAGCTTCAGCTACCGCTACGAGGCCGGCCGCGTGATCGGCGACTTCAAGGTGATGGGCACCGGCTTCCCCGAGGACAGCGTGATCTTCACCGACAAGATCATCCGCAGCAACGCCACCGTGGAGCACCTGCACCCCATGGGCGATAACGATCTGGATGGCAGCTTCACCCGCACCTTCAGCCTGCGCGACGGCGGCTACTACAGCTCCGTGGTGGACAGCCACATGCACTTCAAGAGCGCCATCCACCCCAGCATCCTGCAGAACGGGGGCCCCATGTTCGCCTTCCGCCGCGTGGAGGAGGATCACAGCAACACCGAGCTGGGCATCGTGGAGTACCAGCACGCCTTCAAGACCCCGGATGCAGATGCCGGTGAAGAATAA(TurboGFPをコードする配列、配列番号58)、
GAGCTCGCTGATCAGCCTCGA(リンカー配列、配列番号45)、
CTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGG(ウシ成長ホルモンポリA尾部配列、配列番号46)、
AAGCTTGAATTCAGCTGACGTGCCTCGGACCGCT(リンカー配列、配列番号47)、及び
AGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGCTGCCTGCAGG(3’ITR、配列番号48)。
CCTGCAGGCAGCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTGCGGCCGCACGCGT(5’ITR、配列番号36)、
GACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGACTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGTTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTCGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTAAAGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGGCGGTCGGGCTGTAACCCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTGCGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAG(CBA配列、配列番号37)、
CTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGACCGGTGCCACC(スペーサー、配列番号38)、
ATGTACCGGATGCAGCTGCTGAGCTGTATCGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCT(IL−2分泌シグナル配列、配列番号39)、
AGCGATACCGGCAGACCCTTCGTGGAAATGTACAGCGAGATCCCCGAGATCATCCACATGACCGAGGGCAGAGAGCTGGTCATCCCCTGCAGAGTGACAAGCCCCAACATCACCGTGACTCTGAAGAAGTTCCCTCTGGACACACTGATCCCCGACGGCAAGAGAATCATCTGGGACAGCCGGAAGGGCTTCATCATCAGCAACGCCACCTACAAAGAGATCGGCCTGCTGACCTGTGAAGCCACCGTGAATGGCCACCTGTACAAGACCAACTACCTGACACACAGACAGACCAACACCATCATCGACGTGGTGCTGAGCCCTAGCCACGGCATTGAACTGTCTGTGGGCGAGAAGCTGGTGCTGAACTGTACCGCCAGAACCGAGCTGAACGTGGGCATCGACTTCAACTGGGAGTACCCCAGCAGCAAGCACCAGCACAAGAAACTGGTCAACCGGGACCTGAAAACCCAGAGCGGCAGCGAGATGAAGAAATTCCTGAGCACCCTGACCATCGACGGCGTGACCAGATCTGACCAGGGCCTGTACACATGTGCCGCCAGCTCTGGCCTGATGACCAAGAAAAACAGCACCTTCGTGCGGGTGCACGAGAAGGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTCGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAATAGCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATCGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCTCCAAGCAGGGACGAGCTGACAAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTCAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCTCCTGGATAA(アフリベルセプトをコードする配列、配列番号61)、
GAGCTCGCTGATCAGCCTCGA(リンカー配列、配列番号45)、
CTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGG(ウシ成長ホルモンポリA尾部配列、配列番号46)、
AAGCTTGAATTCAGCTGACGTGCCTCGGACCGCT(リンカー配列、配列番号47)、及び
AGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGCTGCCTGCAGG(3’ITR、配列番号48)。
図1Aに示されるAAVベクターでのトランスフェクション後のHEK293FT細胞で産生されたベバシズマブの結合活性を決定するための一組の実験を行った。組換えヒトVEGFを結合剤として使用して緩衝液または条件培地(それぞれ、図3A及び図3B)中の表面プラズモン共鳴機器(マウス抗ヒトVEGFモノクローナル抗体(抗hVEGF MmAbを使用、R&D、MAB293−100)を較正するための第1の組の対照実験を行った。図1Aに示されるAAVベクターでのトランスフェクション後のHEK293TF細胞の対照条件培地及び条件培地(それぞれ、図4A及び図4B)のヒトVEGF結合活性を決定するための第2の組の対照実験を行った。
本発明はその詳細な説明と併せて説明されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するのではなく例証するよう意図されていることを理解されたい。他の態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (112)
- 哺乳動物の内耳に、
(a)シグナルペプチドに作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド及びシグナルペプチドに作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド、または
(b)シグナルペプチドに作動可能に連結された抗原結合抗体断片を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの治療有効量を導入することを含む、方法。 - 内耳における抗体または抗原結合抗体断片のレベルの増加を必要とする哺乳動物の内耳における抗体または抗原結合抗体断片のレベルを増加させるための方法であって、
前記哺乳動物の前記内耳に、
(a)シグナルペプチドに作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド及びシグナルペプチドに作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド、または
(b)シグナルペプチドに連結された抗原結合抗体断片を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターの治療有効量を導入することを含み、
前記導入により、前記哺乳動物の前記内耳における前記抗体または前記抗原結合抗体断片のレベルの増加がもたらされる、前記方法。 - 前記抗体または前記抗原結合抗体断片が血管内皮増殖因子(VEGF)に特異的に結合する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗体または前記抗原結合抗体断片がVEGF活性を低減する、請求項3に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、前記抗体または前記抗原結合抗体断片をコードする配列に作動可能に連結されるプロモーター及びKozak配列の一方または両方をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、及び組織特異的プロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記AAVベクターがポリアデニル化シグナル配列をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が内耳障害を有すると特定されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が内耳障害を有すると診断されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、シグナルペプチドに作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド及びシグナルペプチドに作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、シグナルに作動可能に連結された抗原結合抗体断片を含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 内耳障害の治療を必要とする哺乳動物における内耳障害を治療するための方法であって、
前記哺乳動物の内耳に、
(a)シグナルペプチドに作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド及びシグナルペプチドに作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド、または
(b)シグナルペプチドに連結された抗原結合抗体断片を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターの治療有効量を導入することを含み、
前記導入により、前記哺乳動物における前記内耳障害の治療がもたらされる、前記方法。 - 前記AAVベクターが、前記抗体または前記抗原結合抗体断片をコードする配列に作動可能に連結されるプロモーター及びKozak配列の一方または両方をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、及び組織特異的プロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記AAVベクターがポリアデニル化シグナル配列をさらに含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項13〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が内耳障害を有すると特定されている、請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が内耳障害を有すると診断されている、請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、シグナルペプチドに作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド及びシグナルペプチドに作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む、請求項13〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、シグナルに作動可能に連結された抗原結合抗体断片を含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む、請求項13〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 内耳におけるVEGF活性の低減を必要とする哺乳動物の内耳におけるVEGF活性を低減する方法であって、
前記哺乳動物の前記内耳に、
(a)シグナルペプチドに作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド及びシグナルペプチドに作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド、または
(b)シグナルペプチドに連結された抗原結合抗体断片を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターの治療有効量を導入することを含み、
前記(a)のポリペプチドが、VEGFに特異的に結合してVEGF活性を低減する抗体をコードし、前記(b)のポリペプチドが、VEGFに特異的に結合してVEGF活性を低減する抗原結合抗体断片をコードし、
前記導入により、前記哺乳動物の前記内耳におけるVEGF活性の低減がもたらされる、前記方法。 - 前記AAVベクターが、前記抗体または前記抗原結合抗体断片をコードする配列に作動可能に連結されるプロモーター及びKozak配列の一方または両方をさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、及び組織特異的プロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記AAVベクターがポリアデニル化シグナル配列をさらに含む、請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が聴神経腫を有すると特定または診断されている、請求項22〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が前庭神経鞘腫を有すると特定または診断されている、請求項22〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が神経線維腫症2型を有すると特定または診断されている、請求項22〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、シグナルペプチドに作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド及びシグナルペプチドに作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む、請求項22〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、シグナルペプチドに作動可能に連結された抗原結合抗体断片を含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む、請求項22〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物の内耳における聴神経腫、前庭神経鞘腫、または神経線維腫症2型を治療する方法であって、
前記哺乳動物の前記内耳に、
(a)シグナルペプチドに作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド及びシグナルペプチドに作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド、または
(b)シグナルペプチドに連結された抗原結合抗体断片を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターの治療有効量を導入することを含み、
前記(a)のポリペプチドが、VEGFに特異的に結合してVEGF活性を低減する抗体をコードし、前記(b)のポリペプチドが、VEGFに特異的に結合してVEGF活性を低減する抗原結合抗体断片をコードし、
前記導入により、それぞれ、前記哺乳動物の前記内耳における聴神経腫、前庭神経鞘腫、または神経線維腫症II型の治療がもたらされる、前記方法。 - 前記AAVベクターが、前記抗体または前記抗原結合抗体断片をコードする配列に作動可能に連結されるプロモーター及びKozak配列の一方または両方をさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、及び組織特異的プロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記AAVベクターがポリアデニル化シグナル配列をさらに含む、請求項32〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項32〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が聴神経腫を有すると特定または診断されている、請求項32〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が前庭神経鞘腫を有すると特定または診断されている、請求項32〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が神経線維腫症2型を有すると特定または診断されている、請求項32〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、シグナルペプチドに作動可能に連結された抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド及びシグナルペプチドに作動可能に連結された抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む、請求項32〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、シグナルペプチドに作動可能に連結された抗原結合抗体断片を含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む、請求項32〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、対照抗体と比較して哺乳動物における前記抗体の半減期を減少させる1つ以上のアミノ酸置換を含むFc領域を含むか、または
その前記抗原結合抗体断片が対照抗原結合抗体断片と比較して減少したインビボ半減期を有する、請求項1〜41のいずれか1項に記載の方法。 - 哺乳動物の内耳に、シグナルペプチドに作動可能に連結された可溶性血管内皮増殖因子(VEGF)受容体をコードするヌクレオチド配列を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの治療有効量を導入することを含む、方法。
- 内耳における可溶性血管内皮増殖因子(VEGF)受容体のレベルの増加を必要とする哺乳動物の内耳における可溶性VEGF受容体のレベルを増加させるための方法であって、
前記哺乳動物の前記内耳に、シグナルペプチドに作動可能に連結された可溶性VEGF受容体をコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターの治療有効量を導入することを含み、
前記導入により、前記哺乳動物の前記内耳における前記可溶性VEGF受容体のレベルの増加がもたらされる、前記方法。 - 前記可溶性VEGF受容体が、VEGF受容体−1(VEGFR−1)の細胞外領域の一部分を含む、請求項43または44に記載の方法。
- VEGFR−1の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−1由来の隣接配列を含む、請求項45に記載の方法。
- VEGFR−1の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−1由来の前記細胞外領域における1つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含む、請求項46に記載の方法。
- VEGFR−1の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−1由来の隣接配列と少なくとも90%同一の配列を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体が、VEGF受容体−2(VEGFR−2)の細胞外領域の一部分を含む、請求項43または44に記載の方法。
- VEGFR−2の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−2由来の隣接配列を含む、請求項49に記載の方法。
- VEGFR−2の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−2由来の細胞外領域における1つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含む、請求項50に記載の方法。
- VEGFR−2の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−2由来の隣接配列と少なくとも90%同一の配列を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体が、VEGFR−1の細胞外領域の一部分及びVEGFR−2の細胞外領域の一部分を含む、請求項43または44に記載の方法。
- VEGFR−1の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−1由来の前記細胞外領域における1つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含み、
VEGFR−2の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−2由来の前記細胞外領域における1つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含む、請求項53に記載の方法。 - 前記可溶性VEGF受容体がアフリベルセプトである、請求項54に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体が、VEGF受容体−3(VEGFR−3)の細胞外領域の一部分を含む、請求項43または44に記載の方法。
- VEGFR−3の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−3由来の隣接配列を含む、請求項56に記載の方法。
- VEGFR−3の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−3由来の前記細胞外領域における1つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含む、請求項57に記載の方法。
- VEGFR−3の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−3由来の隣接配列と少なくとも90%同一の配列を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体がFcドメインを含む、請求項43〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記FcドメインがIgG1 Fcドメインである、請求項60に記載の方法。
- 前記IgG1 Fcドメインがヒト野生型IgG1 Fcドメインである、請求項61に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体が、VEGFR−1、VEGFR−2、及びVEGFR−3のうちの1つ以上に結合するVEGFの能力を低下させる、請求項43〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、前記可溶性VEGF受容体をコードする配列に作動可能に連結されるプロモーター及びKozak配列の一方または両方をさらに含む、請求項43〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、及び組織特異的プロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記AAVベクターがポリアデニル化シグナル配列をさらに含む、請求項43〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項43〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が内耳障害を有すると特定されている、請求項43〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が内耳障害を有すると診断されている、請求項43〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 内耳障害の治療を必要とする哺乳動物における内耳障害を治療するための方法であって、
前記哺乳動物の内耳に、シグナルペプチドに作動可能に連結された可溶性血管内皮増殖因子(VEGF)受容体をコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターの治療有効量を導入することを含み、
前記導入により、前記哺乳動物における前記内耳障害の治療がもたらされる、前記方法。 - 前記AAVベクターが、前記可溶性VEGF受容体をコードする前記配列に作動可能に連結されるプロモーター及びKozak配列の一方または両方をさらに含む、請求項70に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、及び組織特異的プロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記AAVベクターがポリアデニル化シグナル配列をさらに含む、請求項70〜72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項70〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が内耳障害を有すると特定されている、請求項70〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が内耳障害を有すると診断されている、請求項70〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 内耳におけるVEGF活性の低減を必要とする哺乳動物の内耳におけるVEGF活性を低減する方法であって、
前記哺乳動物の前記内耳に、シグナルペプチドに作動可能に連結された可溶性血管内皮増殖因子(VEGF)受容体をコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターの治療有効量を導入することを含み、
前記導入により、前記哺乳動物の前記内耳における前記VEGF活性の低減がもたらされる、前記方法。 - 前記AAVベクターが、前記可溶性VEGF受容体をコードする配列に作動可能に連結されるプロモーター及びKozak配列の一方または両方をさらに含む、請求項77に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、及び組織特異的プロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む、請求項78に記載の方法。
- 前記AAVベクターがポリアデニル化シグナル配列をさらに含む、請求項77〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項77〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が聴神経腫を有すると特定または診断されている、請求項77〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が前庭神経鞘腫を有すると特定または診断されている、請求項77〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が神経線維腫症2型を有すると特定または診断されている、請求項77〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物の内耳における聴神経腫、前庭神経鞘腫、または神経線維腫症2型を治療する方法であって、
前記哺乳動物の前記内耳に、シグナルペプチドに作動可能に連結された可溶性血管内皮増殖因子(VEGF)受容体をコードするヌクレオチド配列をコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターの治療有効量を導入することを含み、
前記導入により、それぞれ、前記哺乳動物の前記内耳における聴神経腫、前庭神経鞘腫、または神経線維腫症II型の治療がもたらされる、前記方法。 - 前記AAVベクターが、前記可溶性VEGF受容体をコードする前記配列に作動可能に連結されるプロモーター及びKozak配列の一方または両方をさらに含む、請求項85に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、及び組織特異的プロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む、請求項86に記載の方法。
- 前記AAVベクターがポリアデニル化シグナル配列をさらに含む、請求項85〜87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項85〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が聴神経腫を有すると特定または診断されている、請求項85〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が前庭神経鞘腫を有すると特定または診断されている、請求項85〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が神経線維腫症2型を有すると特定または診断されている、請求項85〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体が、VEGF受容体−1(VEGFR−1)の細胞外領域の一部分を含む、請求項70〜92のいずれか1項に記載の方法。
- VEGFR−1の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−1由来の隣接配列を含む、請求項93に記載の方法。
- VEGFR−1の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−1由来の前記細胞外領域における1つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含む、請求項94に記載の方法。
- VEGFR−1の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−1由来の隣接配列と少なくとも90%同一の配列を含む、請求項93に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体が、VEGF受容体−2(VEGFR−2)の細胞外領域の一部分を含む、請求項70〜92のいずれか1項に記載の方法。
- VEGFR−2の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−2由来の隣接配列を含む、請求項97に記載の方法。
- VEGFR−2の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−2由来の前記細胞外領域における1つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含む、請求項98に記載の方法。
- VEGFR−2の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−2由来の隣接配列と少なくとも90%同一の配列を含む、請求項97に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体が、VEGFR−1の細胞外領域の一部分及びVEGFR−2の細胞外領域の一部分を含む、請求項70〜92のいずれか1項に記載の方法。
- VEGFR−1の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−1由来の前記細胞外領域における1つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含み、
VEGFR−2の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−2由来の前記細胞外領域における1つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含む、請求項101に記載の方法。 - 前記可溶性VEGF受容体がアフリベルセプトである、請求項102に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体が、VEGF受容体−3(VEGFR−3)の細胞外領域の一部分を含む、請求項70〜92のいずれか1項に記載の方法。
- VEGFR−3の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−3由来の隣接配列を含む、請求項104に記載の方法。
- VEGFR−3の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−3由来の前記細胞外領域における1つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含む、請求項105に記載の方法。
- VEGFR−3の前記細胞外領域の前記一部分が、野生型ヒトVEGFR−3由来の隣接配列と少なくとも90%同一の配列を含む、請求項104に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体がFcドメインを含む、請求項70〜107のいずれか1項に記載の方法。
- 前記FcドメインがIgG1 Fcドメインである、請求項108に記載の方法。
- 前記IgG1 Fcドメインがヒト野生型IgG1 Fcドメインである、請求項109に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体が、VEGFR−1、VEGFR−2、及びVEGFR−3のうちの1つ以上に結合するVEGFの能力を低下させる、請求項70〜110のいずれか1項に記載の方法。
- 前記AAVベクターが分泌配列をさらに含む、請求項43〜111のいずれか1項に記載の方法。
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