JP6994018B2 - 新規アデノ随伴ウイルスキャプシドタンパク質 - Google Patents

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Description

本出願は、２０１７年７月２６日に出願された米国仮出願第６２／３６６，３８３号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドタンパク質、新規キャプシドタンパク質を含むＡＡＶ粒子、これらのキャプシドタンパク質をコードするポリヌクレオチド、およびこれらのキャプシドタンパク質を発現するＡＡＶベクターに関する。本発明はまた、本発明の新規キャプシドタンパク質を発現する本明細書に記載のＡＡＶベクターの作製方法およびその関連する治療的使用に関する。
ＡＡＶは、複製欠損パルボウイルスであり、その一本鎖ＤＮＡゲノムは、１４５ヌクレオチドの逆方向末端反復（ＩＴＲ）を含む約４．７ｋｂの長さである。ＡＡＶ血清型２（ＡＡＶ２）ゲノムのヌクレオチド配列は、Ｒｕｆｆｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ，７５：３３８５－３３９２（１９９４）によって修正されたＳｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ，４５：５５５－５６４（１９８３）に提示されている。ウイルスＤＮＡ複製（ｒｅｐ）、カプシド形成／パッケージング、および宿主細胞染色体組込みを指示するＣｉｓ作用配列は、ＩＴＲ内に含有される。３つのＡＡＶプロモーター（それらの相対マップ位置に対してｐ５、ｐ１９、およびｐ４０と名付ける）は、ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子をコードする２つのＡＡＶ内部オープンリーディングフレームを発現させる。単一のＡＡＶイントロンの差異的スプライシング（ヌクレオチド２１０７および２２２７における）と相まって、２つのｒｅｐプロモーター（ｐ５およびｐ１９）により、ｒｅｐ遺伝子から４つのｒｅｐタンパク質（ｒｅｐ７８、ｒｅｐ６８、ｒｅｐ５２、およびｒｅｐ４０）が生成される。ｒｅｐタンパク質は、最終的にウイルスゲノムの複製を引き起こす原因となる複数の酵素特性を有する。ｃａｐ遺伝子は、ｐ４０プロモーターから発現され、３つのカプシドタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３をコードする。選択的スプライシングおよび非コンセンサス翻訳開始部位は、３つの関連キャプシドタンパク質の生成に関与する。単一コンセンサスポリアデニル化部位は、ＡＡＶゲノムのマップ位置９５に位置する。ＡＡＶの生活環および遺伝学は、Ｍｕｚｙｃｚｋａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５８：９７－１２９（１９９２）においてレビューされる。
ＡＡＶがヒト細胞に感染すると、ウイルスゲノムは染色体１９に組み込まれ、細胞の潜伏感染をもたらし得る。細胞にヘルパーウイルス（例えば、アデノウイルスまたはヘルペスウイルス）が感染しない限り、感染性ウイルスの産生は起こらない。アデノウイルスの場合、遺伝子Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、Ｅ２Ａ、Ｅ４、およびＶＡはヘルパー機能を提供する。ヘルパーウイルスが感染すると、ＡＡＶプロウイルスはレスキューおよび増幅され、ＡＡＶおよびアデノウイルスの両方が産生される。
ＡＡＶは、例えば、遺伝子療法において、免疫原性ペプチド／ポリペプチドを発現するためのワクチンベクターとして、およびＤＮＡを細胞に送達するためのベクターとしてＡＡＶを魅力的にする独特の特徴を有する。培養中の細胞のＡＡＶ感染は、非細胞変性であり、ヒトおよび他の動物の自然感染は、サイレントかつ無症候性である。さらに、ＡＡＶは、多くの哺乳動物細胞を感染させ、インビボで多くの異なる組織を標的とする可能性を可能にする。ＡＡＶプロウイルスゲノムは、組換えゲノムの構築を実現可能にするプラスミド中のクローン化ＤＮＡとして感染性である。さらに、ＡＡＶ複製、ゲノムキャプシド形成および組込みを指示するシグナルがＡＡＶゲノムのＩＴＲ内に含まれるので、ゲノムの内部約４．３ｋｂ（複製および構造キャプシドタンパク質、ｒｅｐ－ｃａｐをコードする）のいくつかまたはすべてを置換することができるプロモーター、目的のＤＮＡおよびポリアデニル化シグナルを含む遺伝子カセットのような外来ＤＮＡと接触させる。ｒｅｐおよびｃａｐタンパク質は、トランスで提供され得る。ＡＡＶの別の重要な特徴は、それが極めて安定した頑健なウイルスであることである。アデノウイルスを不活性化するために使用される条件（数時間、５６°～６５℃）に容易に耐え、ｒＡＡＶベクターの低温保存があまり重要ではなくなる。ＡＡＶは、凍結乾燥され得る。最後に、ＡＡＶ感染細胞は、重複感染に耐性を示さない。
ＡＡＶベクターは、多くの哺乳動物遺伝子治療用途での使用が見出され、遺伝子治療用途での使用が見出される新規および／または改変ＡＡＶベクターならびに関連ウイルスが必要とされている。本発明は、本発明の新規ＡＡＶキャプシドタンパク質又は操作された機能的キメラＡＡＶキャプシドタンパク質を発現する新規ＡＡＶベクター、およびそれらのベクター又はキャプシドタンパク質を含む新規な非天然のＡＡＶビリオンを提供する。
Ｒｕｆｆｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ，７５：３３８５－３３９２（１９９４） Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ，４５：５５５－５６４（１９８３） Ｍｕｚｙｃｚｋａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５８：９７－１２９（１９９２）
本発明は、新規ＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ３キャプシドタンパク質であることができる新規ＡＡＶキャプシドタンパク質、これらのキャプシドタンパク質のいずれかを含む非天然ＡＡＶウイルス、ならびに遺伝子治療適用のための使用および遺伝子治療適用のための医薬の調製における使用のためのそのようなＡＡＶウイルスの使用を提供する。いくつかの実施形態において、ＡＡＶキャプシドタンパク質を単離し、様々な哺乳動物組織から同定した。ある種の新規な哺乳動物由来ＡＡＶキャプシドＶＰ１タンパク質のアミノ酸配列を配列番号１５～８９として示し、ＶＰ２およびＶＰ３配列のそれぞれの関連する位置をまた本明細書に記載する。さらに、本発明は、１つのＡＡＶキャプシド配列に由来する骨格アミノ酸配列および少なくとも１つの異なるＡＡＶキャプシド配列に由来するキャプシドタンパク質配列の断片を有する、新規な操作されたキメラＡＡＶキャプシドタンパク質を提供する。例示的な操作されたキメラＡＡＶキャプシドＶＰ１タンパク質のアミノ酸配列は、配列番号９０～１５７として示される。纏めて、新規なキャプシドタンパク質は、本明細書において「本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質」と称する。「非天然の」という用語は、本明細書に記載される任意の関心の組成物に関して使用される場合、組成物が天然の産物ではなく、組換えまたは他の手段によって人工的に合成されることを意味する。
一実施形態において、本発明は、（ｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つ、（ｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２領域、または（ｉｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ３領域と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するキャプシドタンパク質を有し、宿主細胞中で異種遺伝子の発現を制御する調節配列に作動可能に連結されている異種遺伝子から成るトランス遺伝子を有する、ベクターおよびアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を提供する。別の実施形態において、キャプシドタンパク質は、（ｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つ、（ｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２領域、または（ｉｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ３領域のアミノ酸配列を有する。さらに別の実施形態において、ＡＡＶは、ＡＡＶ逆方向末端反復配列を有する。さらなる実施形態において、ＡＡＶは、生理学的に適合する担体と混合される。
別の実施形態において、本発明は、キメラキャプシドタンパク質を有するベクターおよびＡＡＶを提供し、ここで、該キメラキャプシドタンパク質は、可変領域Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの１つ以上が１つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されている場合を除き、可変領域Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸを有するレシピエント骨格ＡＡＶキャプシドのＶＰ１アミノ酸配列を有する。別の実施形態において、レシピエントキャプシドの１つの可変領域のみが、ドナーキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されている。さらなる実施形態において、レシピエントキャプシドの２つ以上の可変領域が、単一のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されている。さらに別の実施形態において、レシピエントＡＡＶキャプシドの２つ以上の可変領域が、２つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されている。別の実施形態において、レシピエントＡＡＶキャプシドの９つすべての可変領域が、単一のドナーキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されている。さらに別の実施形態において、レシピエントＡＡＶキャプシドが、ＧＢＳ領域またはＧＨループ領域を有し、ＧＢＳ領域またはＧＨループ領域が、１つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する領域によって置換されている。さらなる実施形態において、レシピエントＡＡＶキャプシドの９つすべての可変領域およびＧＢＳ領域が、１つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域およびＧＢＳ領域によって置換されている。さらに別の実施形態において、レシピエントＡＡＶキャプシドの９つの可変領域およびＧＢＳ領域のすべてが、２つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する領域およびＧＢＳ領域によって置換されている。別の実施形態において、レシピエントＡＡＶキャプシドのＧＨループが、ドナーＡＡＶキャプシド由来の対応するＧＨループ領域によって置換されている。さらなる実施形態において、レシピエントＡＡＶキャプシドの９つすべての可変領域およびＧＨループ領域が、１つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域およびＧＨループ領域によって置換されている。一実施形態において、レシピエントＡＡＶキャプシド配列は配列番号１～１４のいずれか１つであり、ドナーＡＡＶキャプシド配列は配列番号１～１４のいずれか１つから選択され、レシピエントＡＡＶキャプシドおよびドナーＡＡＶキャプシド異なる。別の実施形態において、レシピエントＡＡＶキャプシド配列は配列番号１～８９のいずれか１つであり、ドナーＡＡＶキャプシド配列は配列番号１～８９のいずれか１つから選択され、レシピエントＡＡＶキャプシドおよびドナーＡＡＶキャプシドは異なる。さらに別の実施形態において、キメラキャプシドは、配列番号９０～１５７のいずれか１つのアミノ酸配列を有する。
別の実施形態において、本発明は、細胞を本明細書に開示される任意のＡＡＶと接触させる工程を含む、細胞にトランス遺伝子を送達する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、有効量の本明細書に開示されるＡＡＶを対象に投与する工程を含む、内在性タンパク質の異常な活性に関連する障害または疾患から対象を治療する方法を提供し、ここで、ＡＡＶは、タンパク質の生物学的に活性なコピーをコードするトランス遺伝子を有する。さらに別の実施形態において、本方法は、筋細胞にトランス遺伝子を送達することを含む。さらなる実施形態において、疾患はデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、トランス遺伝子はマイクロジストロフィンをコードする。
一実施形態において、本発明は、細胞にトランス遺伝子を送達するための本明細書に開示されるベクターまたはＡＡＶを含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、内在性タンパク質の異常な活性に関連する障害または疾患の治療のための有効量の本明細書に開示されるベクターまたはＡＡＶを含む組成物を提供し、ここで、ＡＡＶベクターは、タンパク質の生物学的に活性なコピーをコードするトランス遺伝子を有する。さらに別の実施形態において、組成物は筋細胞にトランス遺伝子を送達する。さらなる実施形態において、疾患はデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、トランス遺伝子はマイクロジストロフィンをコードする。
本発明はまた、内在性タンパク質の異常な活性に関連する障害または疾患に罹患している対象を治療するのに有効な医薬の調製のための本明細書中に開示されるベクターまたはＡＡＶの使用を提供し、ここで、ベクターまたはＡＡＶは、タンパク質の生物学的に活性なコピーをコードするトランス遺伝子を有する。さらに別の実施形態において、医薬は筋細胞にトランス遺伝子を送達する。さらなる実施形態において、疾患はデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、トランス遺伝子はマイクロジストロフィンをコードする。
本発明は、ＡＡＶキャプシドタンパク質の生物学的活性を保持する本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質のいずれかの断片を提供する。例示的な断片には、キャプシドタンパク質のＶＰ２およびＶＰ３のスプライシングされたバリアント、およびキャプシドタンパク質の可変領域（ＶＲ）および／もしくはキャプシドタンパク質のグリカン結合配列（ＧＢＳ）ならびに／またはＧＨループの１つ以上を含む断片が含まれる。本発明はまた、キャプシドタンパク質断片を含む新規な非天然ＡＡＶ粒子、及び明示的に定義されたキャプシドタンパク質断片と少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％の配列同一性を有するキャプシドタンパク質断片を含む新規な非天然ＡＡＶ粒子を提供する。
一実施形態において、本発明は、単離アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドタンパク質を提供し、ここで、該キャプシドタンパク質は、（ｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ１アミノ酸配列もしくは配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２もしくはＶＰ３領域と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列、または（ｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ１アミノ酸配列もしくは配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２もしくはＶＰ３領域を含む。ある種の実施形態において、キャプシドタンパク質は、異種アミノ酸配列に連結される。本発明はまた、これらのキャプシドタンパク質のいずれかを有するまたは含む、非天然ＡＡＶ粒子を提供する。ある種の実施形態において、上記のＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ３キャプシドタンパク質のいずれかを含む非天然ＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ逆方向末端反復を有する核酸、および宿主細胞中で異種遺伝子の発現を指示する調節配列に作動可能に連結された異種遺伝子を含むトランス遺伝子を含む。他の実施形態において、本明細書に記載のＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ３キャプシド配列のいずれかを含む非天然のＡＡＶ粒子は、宿主細胞中でトランス遺伝子の発現を制御する調節配列に作動可能に連結された異種トランス遺伝子を含む。本明細書中で使用される場合、「異種遺伝子」または「異種調節配列」との用語は、参照される遺伝子または調節配列が、ＡＡＶベクターまたは粒子中には天然に存在せず、その中に人工的に導入されることを意味する。「トランス遺伝子」という用語は、異種遺伝子、および宿主細胞中でその遺伝子の発現を制御する異種遺伝子に作動可能に連結された調節配列の両方を含む核酸を指す。
本発明はまた、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供し、ここで、該キャプシドタンパク質は、（ｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ１アミノ酸配列もしくは配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２もしくはＶＰ３領域と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列、または（ｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つを含むＶＰ１アミノ酸配列もしくは配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２もしくはＶＰ３領域を含み、該ポリヌクレオチドは、異種調節制御配列に作動可能に連結される。したがって、本発明のポリヌクレオチドは非天然であると理解される。本発明はまた、異種調節配列に作動可能に連結されたこれらのポリヌクレオチド配列のいずれかを含むＡＡＶベクター、および医薬組成物を含むこれらのＡＡＶベクターを含む組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、キャプシドタンパク質をコードするポリヌクレオチド配列および異種トランス遺伝子配列を含む単離されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを提供し、ここで、該キャプシドタンパク質は、（ｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ１アミノ酸配列もしくは配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２もしくはＶＰ３領域と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列、または（ｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つを含むＶＰ１アミノ酸配列もしくは配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２もしくはＶＰ３領域を含む。本発明はまた、医薬組成物を含むこれらのＡＡＶベクターを含む組成物を提供する。
本発明はまた、ＡＡＶ ＶＰ１キャプシド配列が、９つの異なる可変領域、ＧＢＳ領域、およびＧＨループ領域を含み、１つのＡＡＶ ＶＰ１キャプシド配列中のこれらの領域の１つ以上を少なくとも２つの異なるＡＡＶ ＶＰ１キャプシド配列由来の対応する領域で置き換えることにより、関連するＡＡＶが機能的であり、細胞を形質導入することおよび異種トランス遺伝子を送達することができ、キメラＡＡＶへと組換え操作することができる独特の特性を有する、新規なキメラＡＡＶキャプシドを生成することができるとの本明細書に記載される新規な発見に基づく。様々な可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域に関して、「対応する」との用語は、２つの異なるＡＡＶキャプシド配列間の同じ領域を意味する。例えば、第１のＡＡＶキャプシド配列中のＶＲ Ｉに「対応する」領域は、第２の異なるＡＡＶキャプシド配列中の同じ領域（すなわち、ＶＲ Ｉ領域）である。ＡＡＶキャプシド配列に関する「キメラ」という用語は、目的のＡＡＶキャプシド配列が２つ以上の異なるＡＡＶキャプシド配列に由来するアミノ酸配列を含むという事実を指す。
したがって、本発明はまた、単離された非天然のキメラアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドタンパク質を提供し、ここで、該キメラキャプシドタンパク質は、第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる第２のＡＡＶキャプシド配列由来の可変領域で置換された少なくとも１つの可変領域を有する第１のＡＡＶキャプシド配列に由来するアミノ酸配列を含む。第１のＡＡＶキャプシド配列（本明細書では「レシピエント」と称する）は、１つ以上の可変領域が第２のＡＡＶキャプシド配列（本明細書では「ドナー」と称する）由来の１つ以上の可変領域によって交換または置換されている骨格アミノ酸配列を提供する。第２のＡＡＶキャプシド配列は、第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なり、骨格またはレシピエントキャプシド配列に置換または挿入される可変領域の配列を提供する。本発明はまた、本明細書に記載のキメラキャプシドタンパク質のいずれかを含む、非天然のＡＡＶウイルスまたはＡＡＶ粒子を提供する。ある種の実施形態において、本明細書に記載のキメラキャプシドタンパク質のいずれかを含む非天然ＡＡＶ粒子はまた、宿主細胞中でトランス遺伝子発現を制御する調節配列に作動可能に連結された異種トランス遺伝子を含む。
ドナーＡＡＶキャプシド配列からレシピエント主鎖キャプシド配列に交換され得る「可変領域」は、ＡＡＶキャプシドタンパク質のＶＰ１配列内の９つの可変領域を指す。可変領域（ＶＲ）は、本明細書ではＶＲ Ｉ、ＶＲ ＩＩ、ＶＲ ＩＩＩ 、ＶＲ ＩＶ、ＶＲ Ｖ、ＶＲ ＶＩ、ＶＲ ＶＩＩ、ＶＲ ＶＩＩＩ、およびＶＲ ＩＸを指し、種々のＶＰ１配列中のそれらのそれぞれの位置は本明細書中に記載される。ＶＲは、ＡＡＶ ＶＰ１キャプシド配列内で最も大きい配列および構造変化を示し、受容体の付着、トランス遺伝子の転写活性化、組織形質導入、および抗原性における役割も有し得る。
「グリカン結合配列（ＧＢＳ）」または「ＧＢＳドメイン」または「ＧＢＳ領域」は、ウイルスキャプシドのグリカン結合特異性を決定する、ＶＲ ＩＶとＶＲ Ｖとの間に位置するアミノ酸配列を指す。種々のＡＡＶ ＶＰ１アミノ酸配列中のＧＢＳ領域の位置が本明細書に記載され、他のＡＡＶ ＶＰ１アミノ酸配列由来のものは当該分野で既知であり、および／またはルーチンで同定することができる。
「ＧＨループ」は、キャプシドタンパク質の内部βバレル内のβ鎖Ｇおよびβ鎖Ｈに隣接するループ配列を指す。「ＧＨループ」配列は、囲まれたＧＢＳ配列およびドナー由来のすべての散在する保存された骨格配列を含む、可変領域ＶＲ ＩＶ～ＶＲ ＶＩＩＩを含む。様々なＡＡＶ ＶＰ１アミノ酸配列中のＧＨループ領域の位置が本明細書に記載され、他のＡＡＶ ＶＰ１アミノ酸配列由来のものはルーチンで同定することができる。
本明細書に記載したＶＲ、ＧＢＳ、およびＧＨループ領域の位置に関して、それらの領域のＮ末端および／またはＣ末端の位置は、本明細書（特に表２）に明示的に記載されているように、それらの領域のアミノ酸位置から最大で、１個のアミノ酸、２個のアミノ酸、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、または５個のアミノ酸だけ変動し得る。本明細書で定義するようにＮ末端および／またはＣ末端において最大５個のアミノ酸が変動する置換されたＶＲ、ＧＢＳ、および／またはＧＨループ領域を含む新規なキャプシド配列は、本発明に包含される。
一実施形態において、本発明は、単離された非天然のキメラアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドタンパク質を提供し、ここで、該キメラキャプシドタンパク質は、少なくとも第２の異なるＡＡＶキャプシド配列に由来する可変領域によって置換された少なくとも１つの可変領域を有する第１のＡＡＶキャプシド配列に由来するアミノ酸配列を含む。ある種の実施形態において、非天然キャプシドタンパク質は、ＶＰ１キャプシドタンパク質である。他の実施形態において、キメラキャプシドタンパク質は、第１のレシピエントＡＡＶキャプシド配列とは異なるＡＡＶキャプシド配列に由来するＧＢＳドメインおよび／またはＧＨループ領域をさらに含む。例えば、本発明のキメラＡＡＶキャプシドタンパク質は、第１のＡＡＶキャプシド配列（レシピエント）由来の骨格配列および第２の異なるＡＡＶキャプシド配列（ドナー）由来の少なくとも１つの置換された可変領域を有する。特定の実施形態において、本発明のキメラＡＡＶキャプシドタンパク質は、第１のレシピエントキャプシド配列とは異なる１つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来のそれぞれの可変領域によって置換された１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つの可変領域を有する。他の実施形態において、本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質は、レシピエントキャプシド配列とは異なるドナーキャプシド配列に由来するＧＢＳドメインまたはＧＨループ領域配列を有する。あるいは、本発明のキメラＡＡＶキャプシドは、第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる同じＡＡＶキャプシド配列由来の少なくとも１つの置換された可変領域およびＧＢＳを有する。本発明はまた、本明細書に記載のキメラＡＡＶキャプシドタンパク質のいずれかを含む非天然のＡＡＶ粒子を提供する。このようなＡＡＶはまた、宿主細胞中でトランス遺伝子の発現を制御する調節配列に作動可能に連結された異種トランス遺伝子を含んでいてもよい。
さらに、本発明は、単離されたＡＡＶキャプシドタンパク質を提供し、ここで、該キャプシドタンパク質は、第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる少なくとも１つのＡＡＶキャプシド配列由来のそれぞれの可変領域で置換された２つの可変領域、もしくは第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる少なくとも１つのＡＡＶキャプシド配列由来のそれぞれの可変領域で置換された３つの可変領域、もしくは第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる少なくとも１つのＡＡＶキャプシド配列由来のそれぞれの可変領域で置換された４つの可変領域、もしくは第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる少なくとも１つのＡＡＶキャプシド配列由来のそれぞれの可変領域で置換された５つの可変領域、もしくは第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる少なくとも１つのＡＡＶキャプシド配列由来のそれぞれの可変領域で置換された６つの可変領域、もしくは第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる少なくとも１つのＡＡＶキャプシド配列由来のそれぞれの可変領域で置換された７つの可変領域、もしくは第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる少なくとも１つのＡＡＶキャプシド配列由来のそれぞれの可変領域で置換された８つの可変領域、または第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる少なくとも１つのＡＡＶキャプシド配列由来のそれぞれの可変領域で置換された９つすべての可変領域を有する、第１のＡＡＶキャプシド配列由来のアミノ酸配列を含む。例えば、置換された可変領域は同じＡＡＶキャプシド配列に由来するか、または置換された可変領域は第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる２つ以上の異なるＡＡＶキャプシド配列に由来する。さらに、本発明のこれらのＡＡＶキャプシドタンパク質のいずれかにおいて、ＧＢＳおよび／またはＧＨループはまた置換され、第１のＡＡＶキャプシド配列とは異なる任意のＡＡＶドナーキャプシド配列に由来することができる。
本発明のキメラＡＡＶキャプシドのいずれかにおいて、第１／レシピエントＡＡＶキャプシド配列および第２／ドナーＡＡＶキャプシド配列は、例えば、以下のＡＡＶ配列：ＡＡＶ－１、ＡＡＶ－２、ＡＡＶ－３、ＡＡＶ－３Ｂ、ＡＡＶ－４、ＡＡＶ－５、ＡＡＶ－６、ＡＡＶ－７、ＡＡＶ－８、ＡＡＶ－９、ＡＡＶ－１０、ＡＡＶ－１１、ＡＡＶ－１２、ＡＡＶ－１３、ＡＡＶｂｏ、ＡＡＶｍｏ、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶＲＨ．８、ＡＡＶ４．１０、ＡＡＶａｎｃ８０Ｌ６５、もしくはＡＡＶａｎｃ１１０、または本明細書に記載の他のＡＡＶ血清型もしくはキャプシド配列のいずれかに関連するキャプシド配列を含む、任意の既知のまたは本明細書に記載のＡＡＶキャプシド配列であることができる。偽型ｒＡＡＶの産生は、例えばＷＯ０１／８３６９２に開示されている。他のタイプのｒＡＡＶ変異体、例えば、カプシド変異を有するｒＡＡＶも企図される。例えば、Ｍａｒｓｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２２（１１）：１９００－１９０９（２０１４）を参照されたい。
ある種の実施形態において、本発明のキメラＡＡＶキャプシドタンパク質は、配列番号９０～１５７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができ、その各々が、レシピエント骨格配列中のそれぞれの可変領域について交換されたドナーＡＡＶ血清型由来の少なくとも１つの可変領域を有する。
本発明のキメラＡＡＶキャプシドタンパク質のいずれかにおいて、第１のＡＡＶキャプシド配列に由来する骨格配列またはアミノ酸配列は、配列番号１～７３のいずれかのアミノ酸配列に由来する。さらに、本発明のキメラＡＡＶキャプシドタンパク質のいずれかにおいて、第２のＡＡＶ血清型由来のドナー配列またはアミノ酸配列は、配列番号１～７３のいずれかの、１つ以上の可変領域、ＧＢＳドメイン、および／またはＧＨループのアミノ酸配列に由来する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の操作されたキメラＡＡＶキャプシドタンパク質のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド配列を提供する。さらに、本発明は、これらのポリヌクレオチド配列を含む単離されたＡＡＶベクター、および本発明のキメラＡＡＶキャプシドタンパク質のいずれかをコードするポリヌクレオチド配列を含むＡＡＶベクターを提供する。本発明はまた、医薬組成物を含む、これらのＡＡＶベクターを含む組成物を提供する。本発明はまた、本明細書に記載の非天然キメラＡＡＶキャプシドタンパク質のいずれかを含むＡＡＶウイルスを提供する。
本発明は、本発明のＡＡＶベクターのいずれかでトランスフェクトされた細胞を培養する工程と、トランスフェクトされた細胞の上清から組換えＡＡＶ粒子を回収する工程とを含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を産生する方法を提供する。さらに、本発明は、本発明のウイルスベクターまたはキャプシドタンパク質のいずれかを含むウイルス粒子、およびこれらのウイルスベクターを含む細胞を提供する。
本発明の１つの実施形態は、宿主細胞中で異種遺伝子の発現を制御する調節配列に作動可能に連結された異種遺伝子を有するトランス遺伝子に隣接する５’および３’のＡＡＶ逆方向末端反復配列を有する第１の核酸ベクター、およびＡＡＶ ｒｅｐおよびｃａｐ核酸配列（ここで、該ｃａｐ核酸配列は、配列番号１５～１５７のいずれかと少なくとも９５％同一であるＡＡＶキャプシドをコードする）を有する第２の核酸ベクターが導入されたウイルス産生細胞を培養することと、ウイルス産生細胞の培養物の上清からＡＡＶを回収することによる、本明細書に記載の組換えＡＡＶを産生する方法を提供する。別の実施形態において、ウイルス産生細胞は昆虫細胞である。好ましい実施形態において、昆虫細胞はＳｆ９細胞である。さらなる実施形態において、第１の核酸ベクターは、第１の核酸ベクターを含むバキュロウイルスによるウイルス産生細胞の感染によって、ウイルス産生細胞に導入する。さらに別の実施形態において、第１および第２の核酸ベクターは、第１の核酸ベクターを含む第１のバキュロウイルスおよび第２の核酸ベクターを含む第２のバキュロウイルスによるウイルス産生細胞の感染によって、ウイルス産生細胞に導入される。さらなる実施形態において、本発明のＡＡＶは、本明細書で提供される産生方法によって産生される。
別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明のＡＡＶベクターまたはウイルスのいずれかを患者に投与することを含む、障害または疾患に罹患している患者を治療する方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、障害または疾患の治療のための医薬の調製のための本発明のＡＡＶベクターまたはウイルスのいずれかの使用を提供する。本発明はまた、疾患または障害の治療のための本発明のＡＡＶベクターまたはウイルスのいずれかを含む組成物を提供する。
さらに別の実施形態において、対象における疾患または障害は、内在性タンパク質の異常な活性と関連する。本明細書で使用される場合、「内在性タンパク質」は、疾患または障害に罹患している対象のゲノムによってコードされるタンパク質または遺伝子産物を意味する。
「ＡＡＶビリオン」もしくは「ＡＡＶウイルス粒子」または「ＡＡＶベクター粒子」もしくは「ＡＡＶウイルス」とは、少なくとも１つのＡＡＶキャプシドタンパク質およびキャプシドに包まれたポリヌクレオチドＡＡＶベクターから成るウイルス粒子を指す。粒子が異種ポリヌクレオチド（すなわち、哺乳類細胞に送達されるトランス遺伝子等の野生型ＡＡＶゲノム以外のポリヌクレオチド）を含む場合、それは、典型的には、「ＡＡＶベクター粒子」または単に「ＡＡＶベクター」と称される。したがって、かかるベクターがＡＡＶベクター粒子内に含有されるため、ＡＡＶベクター粒子の産生には、必然的にＡＡＶベクターの産生が含まれる。
本発明はまた、本発明のＡＡＶベクターのうちのいずれかを含む細胞、および本発明のこれらの細胞によって生成されるウイルス粒子を提供する。
「逆方向末端反復（ＩＴＲ）」という用語は、本明細書で使用される場合、ＤＮＡ複製の開始点として、およびウイルスゲノムのパッケージングシグナルとしてシスに機能する、ＡＡＶゲノムの５’末端および３’末端に見出される、当該技術分野において認知されている領域を指す。ＡＡＶ ＩＴＲは、ＡＡＶ ｒｅｐコード領域と一緒に、プラスミドベクターからの効率的な切除およびレスキュー、ならびに２つの隣接するＩＴＲの間に挿入されたヌクレオチド配列の宿主細胞ゲノムへの組み込みを提供する。ある種のＡＡＶ関連ＩＴＲの配列は、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７９（１）：３６４－３７９（２００５）に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書中で使用される「増殖性ＡＡＶ感染を生じるためのヘルパー機能」という語句は、増殖性ＡＡＶ複製のために今度はトランスで機能するＡＡＶ遺伝子産物を提供するために発現され得るＡＡＶ由来コード配列を指す。したがって、ＡＡＶヘルパー機能には、ｒｅｐおよびｃａｐ領域が含まれる。ｒｅｐ発現産物は、特に以下のものを含む、多くの機能を有することが示されている：ＤＮＡ複製のＡＡＶ起点の認識、結合、およびニッキング；ＤＮＡヘリカーゼ活性；ならびにＡＡＶ（または他の異種）プロモーターからの転写の調節を含む。ｃａｐ発現産物は、必要なパッケージング機能を供給する。ＡＡＶヘルパー機能は、本明細書では、ＡＡＶベクターから失われたトランスのＡＡＶ機能を補完するために使用される。増殖性ＡＡＶ感染を生じるためのヘルパー機能はまた、バキュロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、またはワクシニアウイルス由来のある種のヘルパー機能を含むことができる。
いくつかの実施形態において、ウイルス構築物は、ＡＡＶ ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含む。
本明細書で使用する「ＡＡＶ ｒｅｐ遺伝子」という用語は、潜伏感染中にウイルスゲノムを複製し、ウイルスゲノムを宿主ゲノムに挿入するために必要とされるウイルスの複製タンパク質をコードする、ＡＡＶゲノムの当該分野で認識されている領域を指す。ＡＡＶ ｒｅｐコード領域のさらなる説明については、例えば、Ｍｕｚｙｃｚｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：９７－１２９（１９９２）、Ｋｏｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ５：７９３－８０１（１９９４）に記載されており、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ｒｅｐコード領域は、本明細書中で使用される場合、上記のＡＡＶ血清型などの任意のウイルス血清型に由来することができる。該領域は野生型遺伝子のすべてを含む必要はないが、ｒｅｐ遺伝子が好適なレシピエント細胞で発現された場合に所望の機能的特徴を保持する限り、例えばヌクレオチドの挿入、欠失、または置換によって改変することができる。
本明細書で使用される「ＡＡＶ ｃａｐ遺伝子」という用語は、ウイルスゲノムをパッケージングするために必要とされるウイルスのコートタンパク質をコードする、ＡＡＶゲノムの当該分野で認識されている領域を指す。ｃａｐコード領域のさらなる説明については、例えば、Ｍｕｚｙｃｚｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：９７－１２９（１９９２）、Ｋｏｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：７９３－８０１（１９９４）に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＡＡＶ ｃａｐコード領域は、本明細書中で使用される場合、上記のように任意のＡＡＶ血清型に由来することができる。該領域は、野生型ｃａｐ遺伝子のすべてを含む必要はないが、該遺伝子がＡＡＶベクターと共に宿主細胞中に存在する場合に十分なパッケージング機能を提供する限り、例えばヌクレオチドの挿入、欠失、または置換によって改変することができる。
「トランスフェクション」という用語は、細胞による外来ＤＮＡの取り込みを指すために使用される。外来性ＤＮＡが細胞膜の内部に導入された場合、細胞は「トランスフェクト」されている。多くのトランスフェクション技術が当該技術分野において一般的に知られている。例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ５２：４５６（１９７３）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８６）、Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １３：１９７（１９８１）に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのような技術を用いて、ヌクレオチド組込みベクターおよび他の核酸分子などの、１つ以上の外来性ＤＮＡ部分を好適な宿主細胞に導入することができる。該用語は、化学的、電気的、およびウイルス媒介のトランスフェクション手順を捕捉する。
いくつかの実施形態において、ウイルス構築物は、任意の細胞型において増殖性形質転換、トランスフェクション、または感染が可能なバキュロウイルスベクターの形態である。いくつかの実施形態において、ウイルス構築物は、異種タンパク質をコードする少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。
さらに別の態様において、本明細書に記載の方法によって産生されたＡＡＶ粒子が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶ粒子は、そのゲノム中に異種タンパク質をコードする少なくとも１つのヌクレオチドを含む。
「異種タンパク質またはペプチド」という用語は、いくつか例を挙げると、タグ、例えば、ヘキサヒスチジン、ＦＬＡＧ、ｍｙｃ、ポリヒスチジン、もしくは標識もしくは免疫原、アジュバント、選択マーカー、治療用タンパク質、または標的タンパク質もしくはペプチドを含む、野生型ＡＡＶによって発現されない任意のタンパク質を指す。
本明細書に記載される例示的な異種タンパク質には、β－グロビン、ヘモグロビン、組織プラスミノーゲン活性化因子、および凝固因子；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；インターロイキン、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９など；増殖因子、例えば、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、例えば塩基性ＦＧＦおよび酸性ＦＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、増殖分化因子９（ＧＤＦ－９）、肝癌由来増殖因子（ＨＤＧＦ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、神経成長因子（ＮＧＦ）、神経栄養因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ－α）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）など；可溶性受容体、例えば、可溶性ＴＮＦ－α受容体、可溶性インターロイキン受容体（例えば、可溶性ＩＬ－１受容体および可溶性ＩＩ型ＩＬ－１受容体）、可溶性γ／ΔＴ細胞受容体、可溶性受容体のリガンド結合断片など；酵素、例えば、α－グルコシダーゼ、イミグルカナーゼ、β－グルコセレブロシダーゼ、およびアルグルセラーゼ（ａｌｇｌｕｃｅｒａｓｅ）；酵素活性化剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子；ケモカイン、例えば、１Ｐ－１０、インターフェロン－γによって誘導されるモノカイン（Ｍｉｇ）、Ｇｒｏα／ＩＬ－８、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＭＣＰ－１、ＰＦ－４など；血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ、例えばＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－２）、神経膠腫由来増殖因子、アンギオゲニン、アンギオゲニン－２など；抗血管新生剤、例えば可溶性ＶＥＧＦ受容体；タンパク質ワクチン；神経活性ペプチド、例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、ブラジキニン、コレシストキニン、ガストリン、セクレチン、オキシトシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ベータエンドルフィン、エンケファリン、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、プロラクチン、ガラニン、成長ホルモン放出ホルモン、ボンベシン、ダイノルフィン、ワーファリン，ニューロテンシン、モチリン、甲状腺刺激ホルモン、ニューロペプチドＹ、黄体形成ホルモン、カルシトニン、インスリン、グルカゴン、バソプレシン、アンジオテンシンＩＩ、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、睡眠ペプチドなど；血栓溶解剤；心房性ナトリウム利尿ペプチド；リラキシン；グリア線維性酸性タンパク質；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；ヒトα－１アンチトリプシン；白血病抑制因子（ＬＩＦ）；組織因子、黄体形成ホルモン；マクロファージ活性化因子；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；好中球走化性因子（ＮＣＦ）；メタロプロテイナーゼの組織阻害剤；血管作用性腸管ペプチド；アンギオゲニン；アンギオトロピン；フィブリン；ヒルディン；ＩＬ－１受容体アンタゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）；脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；ニューロトロフィン３および４／５（ＮＴ－３および４／５）；グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）；芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）；第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子；ジストロフィンまたはミニジストロフィン；リソソーム酸性リパーゼ；フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）；グリコーゲン蓄積疾患関連酵素、例えば、グルコース－６－ホスファターゼ、酸性マルターゼ、グリコーゲン脱分枝酵素、筋グリコーゲンホスホリラーゼ、肝グリコーゲンホスホリラーゼ、筋ホスホフルクトキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、グルコーストランスポーター、アルドラーゼＡ、β－エノラーゼ、グリコーゲンシンターゼなど；ならびにリソソーム酵素が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（ｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つ、（ｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２領域、または（ｉｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ３領域と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むキャプシドタンパク質を含み、宿主細胞中で異種遺伝子の発現を制御する調節配列に作動可能に連結された異種遺伝子を含むトランス遺伝子をさらに含む、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）。
（項目２）
前記キャプシドタンパク質が、（ｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つ、（ｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２領域、または（ｉｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ３領域のアミノ酸配列を含む、項目１に記載のＡＡＶ。
（項目３）
ＡＡＶ逆方向末端反復をさらに含む、項目１または２に記載のＡＡＶ。
（項目４）
項目１～３のいずれか１項に記載のＡＡＶおよび生理学的に適合性の担体を含む、組成物。
（項目５）
細胞にトランス遺伝子を送達する方法であって、前記細胞を項目１～３のいずれか１項に記載のＡＡＶと接触させることを含む、方法。
（項目６）
前記細胞が筋細胞である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記トランス遺伝子がマイクロジストロフィンをコードする、項目５または６に記載の方法。
（項目８）
内在性タンパク質の異常な活性に関連する障害または疾患に罹患している対象を治療する方法であって、前記方法は、有効量のキャプシドタンパク質を含むＡＡＶを前記対象に投与することを含み、前記キャプシドタンパク質は、（ｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つ、（ｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２領域、または（ｉｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ３領域と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＡＡＶは、前記タンパク質の生物学的に活性なコピーをコードするトランス遺伝子を含む、方法。
（項目９）
前記障害または疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、前記トランス遺伝子がマイクロジストロフィンをコードする、項目８に記載の方法。
（項目１０）
（ｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つ、（ｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ２領域、または（ｉｉｉ）配列番号１５～８９のいずれか１つのＶＰ３領域と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドタンパク質をコードする核酸配列を含む、ベクター。
（項目１１）
前記核酸配列が、宿主細胞中で前記キャプシドタンパク質の発現を制御する異種調節エレメントに作動可能に連結されている、項目１０に記載のベクター。
（項目１２）
項目１０または１１に記載のベクターを含む、細胞。
（項目１３）
障害または疾患の治療のための医薬の調製における、項目１～３のいずれか１項に記載のＡＡＶの使用。
（項目１４）
前記障害または疾患が内在性タンパク質の異常な活性に関連し、さらに前記ＡＡＶが前記タンパク質の生物学的に活性なコピーをコードするトランス遺伝子を含む、項目１３に記載の使用。
（項目１５）
前記障害または疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、前記トランス遺伝子がマイクロジストロフィンをコードする、項目１４に記載の使用。
（項目１６）
疾患または障害の治療のための、項目１～３のいずれか１項に記載のＡＡＶを含む組成物。
（項目１７）
前記障害または疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、前記トランス遺伝子がマイクロジストロフィンをコードする、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
可変領域Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸの１つ以上が１つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されていることを除く、可変領域Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸを含むレシピエント骨格ＡＡＶキャプシドのＶＰ１アミノ酸配列を有するキメラキャプシドタンパク質を含む、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）。
（項目１９）
前記レシピエントＡＡＶキャプシド由来の１つの可変領域のみが、前記ドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されている、項目１８に記載のＡＡＶ。
（項目２０）
前記レシピエントＡＡＶキャプシド由来の２つ以上の可変領域が、単一のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されている、項目１８に記載のＡＡＶ。
（項目２１）
前記レシピエントＡＡＶキャプシド由来の２つ以上の可変領域が、２つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されている、項目１８に記載のＡＡＶ。
（項目２２）
前記レシピエントＡＡＶキャプシドの９つすべての可変領域が、単一のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されている、項目１８に記載のＡＡＶ。
（項目２３）
前記レシピエントＡＡＶキャプシドがＧＢＳ領域またはＧＨループ領域をさらに含み、前記ＧＢＳ領域または前記ＧＨループ領域が１つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する領域によって置換されている、項目１８～２２のいずれか１項に記載のＡＡＶ。
（項目２４）
前記レシピエントＡＡＶキャプシドの９つすべての可変領域および前記ＧＢＳ領域が、１つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域およびＧＢＳ領域によって置換されている、項目２３に記載のＡＡＶ。
（項目２５）
前記レシピエントＡＡＶキャプシドの９つすべての可変領域および前記ＧＢＳ領域が、２つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域およびＧＢＳ領域によって置換されている、項目２３に記載のＡＡＶ。
（項目２６）
前記レシピエントＡＡＶキャプシドの前記ＧＨループが、ドナーＡＡＶキャプシド由来の対応するＧＨループ領域によって置換されている、項目２３に記載のＡＡＶ。
（項目２７）
前記レシピエントＡＡＶキャプシドの９つすべての可変領域および前記ＧＨループ領域が、１つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域およびＧＨループ領域によって置換されている、項目２３に記載のＡＡＶ。
（項目２８）
前記レシピエントＡＡＶキャプシド配列が配列番号１～１４のいずれか１つであり、前記ドナーＡＡＶキャプシド配列が配列番号１～１４からなる配列の群から選択され、前記レシピエントＡＡＶキャプシド配列および前記ドナーＡＡＶキャプシド配列が異なる、項目１８～２７のいずれか１項に記載のＡＡＶ。
（項目２９）
前記レシピエントＡＡＶキャプシド配列が配列番号１～８９のいずれか１つであり、前記ドナーＡＡＶキャプシド配列が配列番号１～８９からなる配列の群から選択され、前記レシピエントＡＡＶキャプシド配列および前記ドナーＡＡＶキャプシド配列が異なる、項目１８～２７のいずれか１項に記載のＡＡＶ。
（項目３０）
前記キメラキャプシドタンパク質が、配列番号９０～１５７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目１８～２７のいずれか１項に記載のＡＡＶ。
（項目３１）
ＡＡＶ逆方向末端反復と、宿主細胞中で異種遺伝子の発現を制御する調節配列に作動可能に連結された異種遺伝子を含むトランス遺伝子と、をさらに含む、項目１８～２７のいずれか１項に記載のＡＡＶ。
（項目３２）
項目１８～３１のいずれか１項に記載のＡＡＶおよび生理学的に適合性の担体を含む、組成物。
（項目３３）
細胞にトランス遺伝子を送達する方法であって、前記細胞を項目３１に記載のＡＡＶまたは項目３２に記載の組成物と接触させる工程を含む、方法。
（項目３４）
前記細胞が筋細胞であり、前記トランス遺伝子がマイクロジストロフィンをコードする、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
内在性タンパク質の異常な活性に関連する障害または疾患に罹患している対象を治療する方法であって、前記方法は、有効量の項目３１に記載のＡＡＶを前記対象に投与することを含み、前記異種遺伝子は、前記タンパク質の生物学的に活性なコピーをコードする、方法。
（項目３６）
前記障害または疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、前記トランス遺伝子がマイクロジストロフィンをコードする、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
キメラアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドタンパク質をコードする核酸配列を含むベクターであって、前記キメラＡＡＶキャプシドタンパク質が可変領域Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸを有するレシピエントＡＡＶキャプシド配列のＶＰ１アミノ酸配列を含み、可変領域Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの１つ以上がドナーＡＡＶキャプシド配列由来の対応する可変領域によって置換され、前記キメラＡＡＶキャプシドタンパク質のアミノ酸配列および前記レシピエントキャプシド配列が異なる、ベクター。
（項目３８）
前記核酸配列が、宿主細胞中で前記キメラＡＡＶキャプシドタンパク質の発現を制御する異種調節エレメントに作動可能に連結される、項目３７に記載のベクター。
（項目３９）
可変領域Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸを含むレシピエント骨格ＡＡＶキャプシドのＶＰ１アミノ酸配列を有するキメラキャプシドタンパク質をコードする核酸配列を含むｃＤＮＡであって、可変領域Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸの１つ以上が、１つ以上のドナーＡＡＶキャプシド由来の対応する可変領域によって置換されている、ｃＤＮＡ。
（項目４０）
項目３７もしくは３８に記載のベクターまたは項目３９に記載のｃＤＮＡを含む、細胞。
（項目４１）
障害または疾患の治療のための医薬の調製における、項目１８～３１のいずれかに記載のＡＡＶの使用。
（項目４２）
前記障害または疾患が、前記ＡＡＶによって発現される遺伝子の異常な活性に関連する、項目４１に記載の使用。
（項目４３）
前記障害または疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、前記トランス遺伝子がマイクロジストロフィンをコードする、項目４２に記載の使用。
（項目４４）
疾患または障害の治療のための、項目１８～３１のいずれか１項に記載のＡＡＶを含む組成物。
（項目４５）
前記疾患または障害がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、前記トランス遺伝子がマイクロジストロフィンをコードする、項目４４に記載の組成物。
（項目４６）
筋細胞を項目１８～３１のいずれか１項に記載のＡＡＶと接触させることを含む、筋細胞へのトランス遺伝子の標的化方法。
（項目４７）
項目１～３または１８～３１のいずれか１項に記載のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を生成する方法であって、
（ａ）宿主細胞中で異種遺伝子の発現を制御する調節配列に作動可能に連結された異種遺伝子を含むトランス遺伝子に隣接する５’および３’のＡＡＶ逆方向末端反復配列を含む第１の核酸ベクター、ならびにＡＡＶ ｒｅｐおよびｃａｐ核酸配列を含む第２の核酸ベクターが導入されたウイルス産生細胞を培養することであって、前記ｃａｐ核酸配列は、配列番号１５～１５７のいずれかと少なくとも９５％同一であるＡＡＶキャプシドをコードする、培養することと、
（ｂ）前記ウイルス産生細胞の培養物の上清から前記ＡＡＶを回収することとを含む、方法。
（項目４８）
前記ウイルス産生細胞が昆虫細胞である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記昆虫細胞がＳｆ９細胞である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記第１の核酸ベクターを含むバキュロウイルスによる前記ウイルス産生細胞の感染によって、前記第１の核酸ベクターが前記ウイルス産生細胞に導入される、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記第１および第２の核酸ベクターが、前記第１の核酸ベクターを含む第１のバキュロウイルスおよび前記第２の核酸ベクターを含む第２のバキュロウイルスによる前記ウイルス産生細胞の感染によって前記ウイルス産生細胞に導入される、項目４７に記載の方法。
（項目５２）
項目４７～５１のいずれか１項に記載の方法によって産生される、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）。
本発明は、新規なＡＡＶキャプシドタンパク質、それらのキャプシドタンパク質をコードする核酸、およびこれらの新規なキャプシドタンパク質を含むＡＡＶウイルスを提供する。いくつかの実施形態において、ＡＡＶキャプシドタンパク質を単離し、様々な哺乳動物組織から同定した。新規なＡＡＶキャプシドＶＰ１タンパク質のアミノ酸配列を配列番号１５～８９として示し、関連するＶＰ２およびＶＰ３領域の位置を本明細書に開示する。さらに、本発明は、１つのＡＡＶキャプシド配列に由来する骨格アミノ酸配列および少なくとも１つのＶＲ、ＧＢＳ、および／またはＧＨループなどの少なくとも１つの他の異なるＡＡＶキャプシド配列に由来するキャプシドタンパク質の断片を有する、新規に操作されたキメラＡＡＶキャプシドタンパク質を提供する。例示的な操作されたキメラＡＡＶキャプシドＶＰ１タンパク質のアミノ酸配列は、配列番号９０～１５７として示される。
ＡＡＶベクター
本明細書で使用される場合、「ＡＡＶ」という用語は、アデノ随伴ウイルスの一般的な略語である。アデノ随伴ウイルスは、ある特定の機能が同時感染ヘルパーウイルスによって提供される細胞内でのみ成長する一本鎖ＤＮＡパルボウイルスである。以下の表１に示すように、現在、特徴付けられている少なくとも１３のＡＡＶ血清型がある。ＡＡＶの一般的な情報および概説は、例えば、Ｃａｒｔｅｒ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓｅｓ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．１６９－２２８（１９８９）、およびＢｅｒｎｓ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，ｐｐ．１７４３－１７６４，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０）に見出すことができる。しかしながら、様々な血清型が遺伝子レベルでさえも構造的および機能的の両方で非常に密接に関連していることがよく知られているため、これらの同じ原理が追加のＡＡＶ血清型に適用可能であることが十分に予想される。（例えば、Ｂｌａｃｋｌｏｗｅ，１９８８，ｐｐ．１６５－１７４ ｏｆ Ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ．Ｐａｔｔｉｓｏｎ，ｅｄ．、およびＲｏｓｅ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ３：１－６１（１９７４）を参照のこと）。例えば、すべてのＡＡＶ血清型は、相同ｒｅｐ遺伝子によって媒介される非常に類似した複製特性を明らかに呈し、これらはすべて、ＡＡＶ６で発現されたもの等の３つの関連カプシドタンパク質を有する。関連性の程度は、ゲノムの長さに沿った遺伝子型間の広範な交差ハイブリダイゼーション、および「逆方向末端反復配列」（ＩＴＲ）に対応する末端における類似の自己アニーリングセグメントの存在を明らかにするヘテロ二本鎖分析によってさらに示唆される。類似の感染性パターンは、各血清型における複製機能が類似の調節制御下にあることも示唆する。
本明細書で使用される「ＡＡＶベクター」とは、ＡＡＶ末端反復配列（ＩＴＲ）に隣接している１つ以上の目的とするポリヌクレオチド（またはトランス遺伝子）を指す。かかるＡＡＶベクターは、ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子産物をコードおよび発現するベクターでトランスフェクトされた宿主細胞中に存在する場合に、感染ウイルス粒子に複製およびパッケージングされ得る。
「ＡＡＶビリオン」もしくは「ＡＡＶウイルス粒子」または「ＡＡＶベクター粒子」もしくは「ＡＡＶウイルス」とは、少なくとも１つのＡＡＶキャプシドタンパク質およびキャプシドに包まれたポリヌクレオチドＡＡＶベクターから成るウイルス粒子を指す。粒子が異種ポリヌクレオチド（すなわち、哺乳類細胞に送達されるトランス遺伝子等の野生型ＡＡＶゲノム以外のポリヌクレオチド）を含む場合、それは、典型的には、「ＡＡＶベクター粒子」または単に「ＡＡＶベクター」と称される。したがって、かかるベクターがＡＡＶベクター粒子内に含有されるため、ＡＡＶベクター粒子の産生には、必然的にＡＡＶベクターの産生が含まれる。
ＡＡＶ「ｒｅｐ」および「ｃａｐ」遺伝子は、複製およびキャプシド形成タンパク質をそれぞれコードする遺伝子である。ＡＡＶのｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子は、今までに、調べられたすべてのＡＡＶ血清型において見出されており、本明細書および引用された参考文献に記載されている。野生型ＡＡＶでは、ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子は通常、ウイルスゲノム内で互いに隣接して見出され（すなわち、これらは隣接または重複する転写単位として共に「連結」している）、これらは通常、ＡＡＶ血清型の間で保存されている。ＡＡＶ ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子はまた、個々にまたは纏めて「ＡＡＶパッケージング遺伝子」と呼ばれる。本発明によるＡＡＶ ｃａｐ遺伝子は、ｒｅｐおよびアデノヘルパー機能の存在下でＡＡＶベクターをパッケージングすることができ、および標的細胞受容体に結合することができるＣａｐタンパク質をコードする。いくつかの実施形態において、ＡＡＶのｃａｐ遺伝子は、特定のＡＡＶ血清型、例えば、以下に表１に示される血清型に由来するアミノ酸配列を有するカプシドタンパク質をコードしている。
Figure 0006994018000001
ＡＡＶの生成に使用されるＡＡＶ配列は、任意のＡＡＶ血清型のゲノムに由来され得る。一般に、ＡＡＶ血清型は、アミノ酸および核酸レベルで有意な相同性を有するゲノム配列を有し、同様の遺伝的機能セットを提供し、本質的に物理的および機能的に等価であるビリオンを産生し、ならびに実質的に同一の機構によって複製および集合する。ＡＡＶ血清型のゲノム配列およびゲノム類似性の考察については、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｕ８９７９０、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｊ０１９０１、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＦ０４３３０３、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＦ０８５７１６、Ｃｈｌｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．７１：６８２３－３３（１９９７）、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．４５：５５５－６４（１９８３）、Ｃｈｌｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．７３：１３０９－１３１９（１９９９）、Ｒｕｔｌｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．７２：３０９－３１９（１９９８）、およびＷｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．７４：８６３５－４７（２０００）を参照のこと。
すべての知られているＡＡＶ血清型のゲノム機構は非常に似ている。ＡＡＶのゲノムは、長さが約５，０００ヌクレオチド（ｎｔ）未満の直鎖状の一本鎖ＤＮＡ分子である。逆方向末端反復（ＩＴＲ）は、非構造複製（Ｒｅｐ）タンパク質および構造（ＶＰ）タンパク質の独自のコードクレオチド配列に隣接している。ＶＰタンパク質は、カプシドを形成する。ターミナル１４５ｎｔは、自己相補性であり、Ｔ字形ヘアピンを形成するエネルギー的に安定な分子内二重鎖が形成され得るように構成されている。これらのヘアピン構造は、ウイルスＤＮＡ複製の起点として機能し、細胞ＤＮＡポリメラーゼ複合体のプライマーとして働く。Ｒｅｐ遺伝子は、Ｒｅｐタンパク質、Ｒｅｐ７８、Ｒｅｐ６８、Ｒｅｐ５２、およびＲｅｐ４０をコードする。Ｒｅｐ７８およびＲｅｐ６８は、ｐ５プロモーターから転写され、Ｒｅｐ ５２およびＲｅｐ４０は、ｐ１９プロモーターから転写される。ｃａｐ遺伝子は、ＶＰタンパク質、ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３をコードする。ｃａｐ遺伝子は、ｐ４０プロモーターから転写される。
いくつかの実施形態において、ＡＡＶキャプシドタンパク質をコードする核酸配列は、Ｓｆ９またはＨＥＫ細胞などの特定の細胞型での発現のために制御発現調節配列に作動可能に連結される。昆虫宿主細胞または哺乳類宿主細胞において外来遺伝子を発現するための、当業者に公知の手法が、本発明を実施するために使用され得る。昆虫細胞中でのポリペプチドの分子工学および発現のための方法論は、例えば、Ｓｕｍｍｅｒｓ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ．Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｔｅｘａｓ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｕｌｌ．Ｎｏ．７５５５，Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｔｅｘ．（１９８６）、Ｌｕｃｋｏｗ．１９９１．Ｉｎ Ｐｒｏｋｏｐ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ’ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，９７－１５２（１９８６）、 Ｋｉｎｇ，Ｌ．Ａ．ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｐｏｓｓｅｅ，Ｔｈｅ ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ（１９９２）、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｄ．Ｒ．，Ｌ．Ｋ． Ｍｉｌｌｅｒ，Ｖ．Ａ．Ｌｕｃｋｏｗ，Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．，Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ ３９（１９９５）、米国特許第４，７４５，０５１号、ＵＳ２００３／１４８５０６、およびＷＯ０３／０７４７１４に記載されている。ＡＡＶカプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列の転写に特に適しているプロモーターは、例えば、多角体（ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ）プロモーターである。しかしながら、昆虫細胞において活性な他のプロモーターが、当該技術分野において既知であり、例えば、ｐ１０、ｐ３５、またはＩＥ－１プロモーター、および上記の参考文献に記載されるさらなるプロモーターも企図される。
異種タンパク質の発現のための昆虫細胞の使用は、文書により十分に裏付けられており、核酸、例えばベクター、例えば昆虫細胞適合ベクターをそのような細胞に導入する方法、およびそのような細胞を培養液中で維持する方法等である。例えば、ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，ｅｄ．Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ（１９９５）、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，ＢＡＣＵＬＯＶＩＲＵＳ ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ ＶＥＣＴＯＲＳ，Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、Ｓａｍｕｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．６３：３８２２－８（１９８９）、Ｋａｊｉｇａｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：４６４６－５０（１９９１）、Ｒｕｆｆｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．６６：６９２２－３０（１９９２）、Ｋｉｒｎｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒ．２１９：３７－４４（１９９６）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒ．２７２：３８２－９３（２０００）、およびＳａｍｕｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，米国特許第６，２０４，０５９号を参照のこと。いくつかの実施形態において、昆虫細胞におけるＡＡＶをコードする核酸コンストラクトは、昆虫細胞適合ベクターである。「昆虫細胞適合ベクター」または「ベクター」は、本明細書で使用される場合、昆虫または昆虫細胞の増殖性形質転換またはトランスフェクションが可能である核酸分子を指す。例示的生物学的ベクターとしては、プラスミド、直鎖核酸分子、および組換えウイルスが挙げられる。昆虫細胞適合であればいかなるベクターも使用することができる。ベクターは昆虫細胞のゲノムに組み込むことができるが、昆虫細胞中のベクターの存在は永久的である必要はなく、一時的なエピソーマルベクターも含まれる。ベクターは、任意の既知の手段によって、例えば、細胞の化学的処理、エレクトロポレーション、または感染によって導入され得る。いくつかの実施形態において、ベクターは、バキュロウイルス、ウイルスベクター、またはプラスミドである。より好ましい実施形態において、ベクターはバキュロウイルスであり、すなわち構築物はバキュロウイルスベクターである。バキュロウイルスベクターおよびその使用方法は、昆虫細胞の分子工学に関する上記引用文献に記載されている。
バキュロウイルスは、節足動物のエンベロープＤＮＡウイルスであり、その２つのメンバーは、細胞培養において組換えタンパク質を生成するための周知の発現ベクターである。バキュロウイルスは、特定の細胞に大きなゲノム含量を送達できるように操作することができる環状二本鎖ゲノム（８０～２００ｋｂｐ）を有する。ベクターとして使用されるウイルスは、一般に、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａマルチキャプシド核多角体ウイルス（ＡｃＭＮＰＶ）またはＢｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ（Ｂｍ）ＮＰＶである（Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８５（３）：４５９－４７０（２０１０））。バキュロウイルスは、組換えタンパク質の発現のための昆虫細胞の感染に一般に使用される。特に、昆虫における異種遺伝子の発現は、例えば、米国特許第４，７４５，０５１号、Ｆｒｉｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１：３１－４９．（１９８６）、ＥＰ１２７，８３９、ＥＰ１５５，４７６、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４２：１７７－１９９（１９８８）、Ｃａｒｂｏｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ７３（２）：４０９－１８（１９８８）、Ｍａｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３１５（６０２０）：５９２－４（１９８５）、Ｌｅｂａｃｑ－Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８（８）：３１２９－３５（１９８８）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ．８２（２４）：８４０４－８（１９８５）、Ｍｉｙａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ５８（２－３）：２７３－８１（１９８７）、およびＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ ７（２）：９９－１０６（１９８８）に記載されるようにして達成することができる。多数のバキュロウイルス株およびバリアント、ならびにタンパク質生産に使用することができる対応する許容昆虫宿主細胞は、Ｌｕｃｋｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６：４７－５５（１９８８）、およびＭａｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３１５（６０２０）：５９２－４（１９８５）に記載されている。
新規ＡＡＶキャプシドタンパク質
第１の態様において、本発明は、種々の哺乳動物組織から単離された新規ＡＡＶキャプシドタンパク質を提供する。新規なＡＡＶ ＶＰ１キャプシドタンパク質は配列番号１５～８９として提供し、関連するＶＰ２およびＶＰ３領域の位置は本明細書中に記載される。本発明はまた、これらの新規なＡＡＶキャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本発明は、本明細書に記載の操作されたキメラキャプシドタンパク質（本明細書中では纏めて「本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質」と称する）および本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質をコードする核酸配列を含む、新規なＡＡＶキャプシドタンパク質のアミノ酸配列を提供する。これらのＡＡＶキャプシド核酸および本発明のアミノ酸配列の断片をまた提供する。これらの配列の各々は、種々のベクター系および宿主細胞で容易に利用することができる。キャプシドＶＰ１タンパク質の望ましい断片には、ＶＰ２、ＶＰ３および可変領域、ＧＢＳドメインおよびＧＨループ、ならびにこれらのタンパク質をコードするポリヌクレオチド配列が含まれる。これらの断片は、種々のベクター系および宿主細胞において容易に利用することができる。そのような断片は、単独で、他のＡＡＶ配列もしくは断片と組み合わせて、または他のＡＡＶもしくは非ＡＡＶウイルス配列由来のエレメントと組み合わせて使用することができる。１つの特に望ましい実施形態において、ベクターは、本発明のＡＡＶキャプシド配列を含む。
本発明のＡＡＶキャプシド配列およびその断片は、ｒＡＡＶの産生に有用であり、アンチセンス送達ベクター、遺伝子治療ベクター、またはワクチンベクターとしても有用である。本発明はさらに、本発明の新規なＡＡＶキャプシド配列を含む、核酸分子、遺伝子送達ベクター、および宿主細胞を提供する。
好適な断片は、本明細書で提供される情報を用いて決定することができる。アライメントは、インターネット上のウェブサーバを通じてアクセス可能な「Ｃｌｕｓｔａｌ Ｗ」などの公然または市販の多重配列アラインメントプログラムのいずれかを用いて行われる。あるいは、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩユーティリティがまた使用される。上記のプログラムに含まれるものを含む、ヌクレオチド配列同一性を測定するために使用することができる当技術分野で既知の多数のアルゴリズムも存在する。別の例として、ポリヌクレオチド配列は、ＧＣＧバージョン６．１のプログラムであるＦＡＳＴＡを用いて比較することができる。ＦＡＳＴＡは、クエリー配列および検索配列の間の最良の重複領域のアラインメントおよびパーセント配列同一性を提供する。例えば、核酸配列間のパーセント配列同一性は、ＧＣＧバージョン６．１（本明細書中に参照により組込まれる）に示されるように、ＦＡＳＴＡをそのデフォルトパラメーター（ワードサイズ６およびスコアリングマトリックスのためのＮＯＰＡＭ因子）と共に用いて決定することができる。「Ｃｌｕｓｔａｌ Ｘ」プログラムなどの同様のプログラムがアミノ酸配列に対して利用可能である。使用することができるさらなる配列アラインメントツールは、（タンパク質配列アラインメント、（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｐｓａ／ｅｍｂｏｓｓ＿ｎｅｅｄｌｅ／））および（核酸アラインメント、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｐｓａ／ｅｍｂｏｓｓ＿ｎｅｅｄｌｅ／ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ．ｈｔｍｌ））により提供される。一般に、これらのプログラムのいずれかがデフォルト設定で使用されるが、当業者は必要に応じてこれらの設定を変更することができる。あるいは、当業者は、参照のアルゴリズムおよびプログラムによって提供されるものと少なくとも同一性またはアラインメントのレベルを提供する別のアルゴリズムまたはコンピュータプログラムを利用することができる。
「実質的同一性」、「実質的相同性」、または「実質的類似性」という用語は、核酸またはその断片に言及する場合、適当なヌクレオチドの挿入または欠失を伴って別の核酸（またはその相補鎖）と最適にアラインメントがなされた場合、アラインメントがなされた配列の少なくとも約９５～９９％においてヌクレオチド配列同一性があり、例えば、９５％同一性、９６％同一性、９７％同一性、９８％同一性、および９９％同一性がある。好ましくは、相同性は、比較される２つの配列の完全長、もしくはそのオープンリーディングフレーム、または長さが少なくとも１５個のヌクレオチドである別の好適な断片にわたる。好適な断片の例は、本明細書に記載されている。本発明のＡＡＶキャプシドをコードする核酸およびその相補鎖の自然バリアントおよび操作された改変がまた、本発明の核酸配列に含まれる。そのような修飾には、例えば、当該分野で既知の標識、メチル化、および１つ以上の天然に存在するヌクレオチドの縮重ヌクレオチドによる置換が含まれる。
「実質的同一性」、「実質的相同性」、または「実質的類似性」という用語は、アミノ酸またはその断片に言及する場合、好適なアミノ酸の挿入または欠失を伴って別のアミノ酸（またはその相補鎖）と最適にアラインメントされた場合、アラインメントされた配列の少なくとも約９５～９９％にアミノ酸配列同一性、例えば、９５％同一性、９６％同一性、９７％同一性、９８％同一性および９９％同一性がある。好ましくは、相同性は、比較される２つの配列の全長、もしくはそのタンパク質、例えば、ｃａｐタンパク質、ｒｅｐタンパク質、もしくは少なくとも８個のアミノ酸であるそれらの断片、またはより好ましくは長さが少なくとも１５個のアミノ酸にわたる。好適な断片の例は、本明細書に記載されている。
「高度に保存された」という用語は、少なくとも８０％の同一性、好ましくは少なくとも９０％の同一性、より好ましくは９７％を上回る同一性を意味する。同一性は、当業者に既知のアルゴリズムおよびコンピュータプログラムを用いて当業者によって容易に決定される。
核酸配列またはアミノ酸配列の文脈における「パーセント配列同一性」または「同一である」という用語は、最大限対応するようにアラインメントさせたときに同じである２つの配列中の残基を指す。配列同一性の比較の長さは、比較される２つの配列の全長、遺伝子コード配列の全長、または少なくとも約５００～５０００個のヌクレオチドの断片にわたることができ、望ましい。しかしながら、少なくとも約９個のヌクレオチド、通常は少なくとも約２０～２４個のヌクレオチド、少なくとも約２８～３２個のヌクレオチド、少なくとも約３６個以上のヌクレオチドなど、より小さい断片間の同一性もまた所望され得る。同様に、「パーセント配列同一性」は、タンパク質の全長わたるアミノ酸配列またはその断片について容易に決定することができる。好適には、断片は、長さが少なくとも約８個のアミノ酸であり、最大で約７００個のアミノ酸であることができる。好適な断片の例は、本明細書に記載されている。
本明細書中に記載されるように、本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質を含有するまたは含む本発明のベクターは、中和抗体が他のＡＡＶ血清型に基づくベクターおよび他のウイルスベクターの効果を弱める用途における使用に特に適している。本発明のｒＡＡＶベクターは、ｒＡＡＶ再投与および反復遺伝子治療において特に有利である。
本発明にはまた、本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質をコードする核酸の断片、その相補鎖、ｃＤＮＡ、およびそれらに相補的なＲＮＡが含まれる。好適な断片は、長さが少なくとも１５個のヌクレオチドであり、機能的断片、すなわち生物学的に関心のある断片を包含する。このような断片には、選択的スプライスバリアントであるキャプシドの３つの可変タンパク質（ＶＰ）：ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３をコードする配列が含まれる。本発明のＡＡＶキャプシドをコードする核酸の他の好適な断片には、キャプシドタンパク質の開始コドンを含む断片、および本明細書に記載のＶＰ１キャプシドタンパク質の可変領域をコードする断片が含まれる。
本発明は、本発明のＡＡＶ核酸配列から発現されるＡＡＶキャプシドのアミノ酸配列、ペプチド、およびタンパク質に限定されず、例えば化学的手法、他の合成技術、または他の方法を含む当技術分野で既知の他の方法によって生成されるアミノ酸配列、ペプチド、およびタンパク質合成を包含する。例えば、本明細書に記載のキャプシドのいずれかの配列は、様々な技術を用いて容易に生成することができる。
好適な生成技術は、当業者に周知である。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．）を参照のこと。あるいは、ペプチドは、周知の固相ペプチド合成法（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５：２１４９（１９６２）；Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｍａｎ，（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，１９６９）ｐｐ．２７－６２によって合成することもできる。これらおよび他の好適な生成方法は、当業者の知識の範囲内であり、本発明を限定するものではない。
ＡＡＶキャプシドは、選択的スプライスバリアントであるＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３の３つのタンパク質から成る。全長キャプシド配列はＶＰ１と称し、これはＶＰ２およびＶＰ３と称するスプライシングされたバリアントを包含する。本発明はまた、本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質の他の機能的断片を提供する。キャプシドタンパク質の他の望ましい断片には、可変領域（ＶＲ）、可変領域の間に位置する定常領域、ＧＢＳドメイン、およびＧＨループが含まれる。キャプシドタンパク質の他の望ましい断片には、ＨＰＶ自体が含まれる。
ＡＡＶ２における配列分散の領域を決定するためのアルゴリズムが開発されている。（Ｃｈｉｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ，７３：１３０９－１９（１９９９）、Ｒｕｔｌｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７２：３０９－３１９（１９９８））。本明細書に記載のこのアルゴリズムおよび／またはアライメント技術を用いて、新規ＡＡＶキャプシド配列のＶＲを決定する。デフォルト設定でＣｌｕｓｔａｌ Ｘプログラムを使用して実施された本明細書で提供されるアライメントを使用するか、またはデフォルト設定で他の商業的または公的に利用可能なアライメントプログラムを使用して、当業者は本発明の新規ＡＡＶキャプシドの対応する断片を容易に決定できる。
好適には、ＡＡＶキャプシドタンパク質の断片は、長さが少なくとも８個のアミノ酸、もしくは長さが少なくとも９個のアミノ酸、もしくは長さが少なくとも１０個のアミノ酸、もしくは長さが少なくとも２０個のアミノ酸、もしくは長さが少なくとも３０個のアミノ酸、もしくは長さが少なくとも５０個のアミノ酸長、もしくは長さが少なくとも７５個のアミノ酸長、もしくは長さが少なくとも１００個のアミノ酸、もしくは長さが少なくとも２００個のアミノ酸、もしくは長さが少なくとも２５０個のアミノ酸、もしくは長さが少なくとも３００個のアミノ酸、もしくは長さが少なくとも３５０個のアミノ酸、または長さが少なくとも４００個のアミノ酸である。しかしながら、他の所望の長さの断片を容易に利用することができる。本発明のすべての断片は、キャプシドＡＡＶタンパク質の生物学的活性を保持する。そのような断片は、組換えにより、または他の好適な手段、例えば化学合成により生成することができる。
本発明の配列、タンパク質、および断片は、組換え生成、化学合成、または他の合成手段を含む、任意の好適な手段によって生成することができる。このような生成方法は、当業者の知識の範囲内であり、本発明を限定するものではない。
配列表に提供される核酸配列を含むことに加えて、本発明は、本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質のアミノ酸配列、タンパク質、およびペプチドを発現するように設計された核酸分子および配列を含む。したがって、本発明は、以下のＡＡＶキャプシドアミノ酸配列およびこれらの配列および／またはその独特な断片を用いて生成された人工ＡＡＶキャプシドタンパク質をコードする、核酸配列を含む。
人工キャプシドまたは操作されたキャプシドタンパク質は、別のＡＡＶ血清型（既知または新規）、別のＡＡＶ血清型の非連続部分、非ＡＡＶウイルス供給源、または非ウイルス供給源から得ることができる異種配列と組み合わせて、本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質配列（例えば、ＶＰ１キャプシドタンパク質の断片）を用いて、好適な方法によって生成することができる。人工ＡＡＶ血清型は、キメラＡＡＶキャプシド、組換えＡＡＶキャプシド、または「ヒト化」ＡＡＶキャプシドであることができるが、これらに限定されない。
本発明のキャプシドタンパク質を用いたＡＡＶの産生
本発明は、これらのウイルスが天然で関連するＤＮＡおよび／または細胞物質を含まない、ＡＡＶキャプシドタンパク質配列およびこれらのタンパク質をコードする核酸を包含する。別の態様において、本発明は、異種遺伝子または他の核酸配列を標的細胞に送達するのに有用な分子を生成するための本発明の新規ＡＡＶ配列（その断片を含む）を利用する分子を提供する。
別の態様において、本発明は、異種遺伝子または他の核酸配列を標的細胞に送達するのに有用なウイルスベクターを生成するための本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質配列（その断片を含む）を利用する分子を提供する。
ＡＡＶキャプシド核酸配列を含む本発明の分子は、宿主細胞に送達し得る任意の遺伝子エレメント（ベクター）、例えば、裸のＤＮＡ、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、エピソーム、非ウイルス送達ビヒクル中のタンパク質（例えば、脂質ベースの担体）、ウイルスなどを含み、それに保持される配列を運搬する。選択されたベクターは、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リポソーム送達、膜融合技術、高速ＤＮＡ被覆ペレット、ウイルス感染、およびプロトプラスト融合を含む、任意の好適な方法によって送達することができる。本発明の任意の実施形態を構築するために使用される方法は、核酸操作の当業者に既知であり、遺伝子工学、組換え工学、および合成技術を含む。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
一実施形態において、本発明のベクターは、少なくとも、本発明のＡＡＶキャプシドまたはその断片をコードする配列を含む。別の実施形態において、本発明のベクターは、少なくとも、ＡＡＶ ｒｅｐタンパク質またはその断片をコードする配列を含む。任意選択で、そのようなベクターは、ＡＡＶ ｃａｐタンパク質およびｒｅｐタンパク質の両方を含むことができる。ＡＡＶ ｒｅｐおよびｃａｐの両方が提供されるベクターでは、ＡＡＶ ｒｅｐおよびＡＡＶ ｃａｐ配列は両方とも同じＡＡＶ血清型起源であることができる。あるいは、本発明は、ｒｅｐ配列が、ｃａｐ配列を提供するものとは異なるＡＡＶ血清型に由来するベクターを提供する。一実施形態において、ｒｅｐおよびｃａｐ配列は、別々の供給源（例えば、別々のベクター、または宿主細胞およびベクター）から発現される。別の実施形態において、これらのｒｅｐ配列は、異なるＡＡＶ血清型のｃａｐ配列にインフレームで（ｉｎ ｆｒａｍｅ）融合されて、キメラＡＡＶベクターを形成する。任意選択で、本発明のベクターは、ＡＡＶ５’ＩＴＲおよびＡＡＶ３’ＩＴＲが隣接する選択されたトランス遺伝子を含むミニ遺伝子をさらに含む。
したがって、一実施形態において、本明細書に記載のベクターは、配列番号１～７３のアミノ酸配列のいずれか１つの無傷のＡＡＶキャプシドタンパク質をコードする核酸配列を含む。あるいは、これらのベクターは、異種ＡＡＶまたは非ＡＡＶキャプシドタンパク質（もしくはその断片）に融合されたキャプシドの１つ以上の断片を含む人工キャプシドをコードする配列を含む。これらの人工キャプシドタンパク質は、本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質のいずれかの非連続部分または他のＡＡＶ血清型のキャプシドから選択される。別の例では、ＶＰ３タンパク質の開始コドンをＧＴＧに変えることが望ましくあり得る。あるいは、ｒＡＡＶは、１つ以上の本発明のＡＡＶキャプシドタンパク質の１つ以上の可変領域、または他の断片を含むことができる。これらの改変は、選択された発現系において発現、収率を増加させ、および／もしくは精製を改善させ、または他の所望の目的のため（例えば向性を変化させるため、または中和抗体エピトープを改変するため）であり得る。
本明細書に記載のベクター、例えばプラスミドは、様々な目的に有用であるが、ＡＡＶ配列またはその断片を含むキャプシドを含むｒＡＡＶの産生の使用に特に適している。ｒＡＡＶを含むこれらのベクター、それらのエレメント、構成、および使用は、本明細書において詳細に記載される。
既知のＡＡＶキャプシドタンパク質のＶＰ１アミノ酸配列
本発明はまた、骨格（またはレシピエント）キャプシドタンパク質配列中の１つ以上の可変領域、ＧＢＳ領域、および／またはＧＨループが、異なるＡＡＶキャプシド配列ドナー由来の１つ以上の可変領域、ＧＢＳ領域、および／またはＧＨループで置換された、操作されたキメラＡＡＶキャプシドタンパク質（およびそれらのキャプシドタンパク質を含むＡＡＶ）を提供する。レシピエントおよびドナー配列は、既知の任意のＡＡＶ血清型もしくはキャプシド配列、または本明細書に記載の任意の新規ＡＡＶキャプシド配列に由来することができる。本発明の新規な操作されたＡＡＶキャプシドタンパク質は、レシピエントキャプシド配列中のそれぞれの領域について１つのキャプシド配列由来の少なくとも１つの可変領域、ＧＢＳ領域、またはＧＨループ領域を交換することによって生成される。これに関して、レシピエントＶＰ１キャプシド配列中の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたは９つすべてのＶＲは、１つ以上の異なるＶＰ１キャプシド配列由来のそれぞれの領域によって置換することができる。本明細書に記載のＶＲ領域交換法によって生成することができる操作されたキメラＡＡＶキャプシド配列の様々な組み合わせのいずれかおよびすべて（ならびにそれらのキメラキャプシド配列を含むすべての関連するＡＡＶウイルス）が、本発明によって企図される。
ＡＡＶｂｏのＶＰ１配列を配列番号１として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
ＭＳＦＶＤＨＰＰＤＷＬＥＳＩＧＤＧＦＲＥＦＬＧＬＥＡＧＰＰＫＰＫＡＮＱＱＫＱＤＮＡＲＧＬＶＬＰＧＹＫＹＬＧＰＧＮＧＬＤＫＧＤＰＶＮＦＡＤＥＶＡＲＥＨＤＬＳＹＱＫＱＬＥＡＧＤＮＰＹＬＫＹＮＨＡＤＡＥＦＱＥＫＬＡＳＤＴＳＦＧＧＮＬＧＫＡＶＦＱＡＫＫＲＩＬＥＰＬＧＬＶＥＴＰＤＫＴＡＰＡＡＫＫＲＰＬＥＱＳＰＱＥＰＤＳＳＳＧＶＧＫＫＧＫＱＰＡＲＫＲＬＮＦＤＤＥＰＧＡＧＤＧＰＰＰＥＧＰＳＳＧＡＭＳＴＥＴＥＭＲＡＡＡＧＧＮＧＧＤＡＧＱＧＡＥＧＶＧＮＡＳＧＤＷＨＣＤＳＴＷＳＥＳＨＶＴＴＴＳＴＲＴＷＶＬＰＴＹＮＮＨＬＹＬＲＬＧＳＳＮＡＳＤＴＦＮＧＦＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣＨＦＳＰＲＤＷＱＲＬＩＮＮＨＷＧＬＲＰＫＳＭＱＶＲＩＦＮＩＱＶＫＥＶＴＴＳＮＧＥＴＴＶＳＮＮＬＴＳＴＶＱＩＦＡＤＳＴＹＥＬＰＹＶＭＤＡＧＱＥＧＳＬＰＰＦＰＮＤＶＦＭＶＰＱＹＧＹＣＧＬＶＴＧＧＳＳＱＮＱＴＤＲＮＡＦＹＣＬＥＹＦＰＳＱＭＬＲＴＧＮＮＦＥＭＶＹＫＦＥＮＶＰＦＨＳＭＹＡＨＳＱＳＬＤＲＬＭＮＰＬＬＤＱＹＬＷＥＬＱＳＴＴＳＧＧＴＬＮＱＧＮＳＡＴＮＦＡＫＬＴＫＴＮＦＳＧＹＲＫＮＷＬＰＧＰＭＭＫＱＱＲＦＳＫＴＡＳＱＮＹＫＩＰＱＧＲＮＮＳＬＬＨＹＥＴＲＴＴＬＤＧＲＷＳＮＦＡＰＧＴＡＭＡＴＡＡＮＤＡＴＤＦＳＱＡＱＬＩＦＡＧＰＮＩＴＧＮＴＴＴＤＡＮＮＬＭＦＴＳＥＤＥＬＲＡＴＮＰＲＤＴＤＬＦＧＨＬＡＴＮＱＱＮＡＴＴＶＰＴＶＤＤＶＤＧＶＧＶＹＰＧＭＶＷＱＤＲＤＩＹＹＱＧＰＩＷＡＫＩＰＨＴＤＧＨＦＨＰＳＰＬＩＧＧＦＧＬＫＳＰＰＰＱＩＦＩＫＮＴＰＶＰＡＮＰＡＴＴＦＳＰＡＲＩＮＳＦＩＴＱＹＳＴＧＱＶＡＶＫＩＥＷＥＩＱＫＥＲＳＫＲＷＮＰＥＶＱＦＴＳＮＹＧＡＱＤＳＬＬＷＡＰＤＮＡＧＡＹＫＥＰＲＡＩＧＳＲＹＬＴＮＨＬ
ＡＡＶｍｏのＶＰ１配列を配列番号２として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶ２のＶＰ１配列を配列番号３として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶ４のＶＰ１配列を配列番号４として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶ５のＶＰ１配列を配列番号５として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶ６のＶＰ１配列を配列番号６として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶ６．２のＶＰ１配列を配列番号７として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶ７のＶＰ１配列を配列番号８として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶ８のＶＰ１配列を配列番号９として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶ９のＶＰ１配列を配列番号１０として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶｒｈ．８のＶＰ１配列を配列番号１１として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶｒｈ．１０のＶＰ１配列を配列番号１２として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶａｎｃ８０のＶＰ１配列を配列番号１３として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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ＡＡＶａｎｃ１１０のＶＰ１配列を配列番号１４として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を下記の表２に定義する。
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新規キャプシドタンパク質のＶＰ１
新規なＡＡＶ ＶＰ１キャプシドタンパク質を、以下の哺乳動物：ヒヒ、カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍａｃａｑｕｅ）、マーモセット、およびブタの組織から単離した。
ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．２１として示される）を配列番号１５（アミノ酸１～７４２）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号１５のアミノ酸１３８～７４２に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号１５のアミノ酸２０６～７４２に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．２６として示される）を配列番号１６（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号１６のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号１６のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．２７として示される）を配列番号１７（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号１７のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号１７のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．２９として示される）を配列番号１８（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号１８のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号１８のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．３０として示される）を配列番号１９（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号１９のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号１９のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．３１として示される）を配列番号２０（アミノ酸１～７４２）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号２０のアミノ酸１３８～７４２に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号２０のアミノ酸２０６～７４２に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．３２として示される）を配列番号２１（アミノ酸１～７４２）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号２１のアミノ酸１３８～７４２に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号２１のアミノ酸２０６～７４２に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．３３として示される）を配列番号２２（アミノ酸１～７４２）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号２２のアミノ酸１３８～７４２に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号２２のアミノ酸２０６～７４２に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．３４として示される）を配列番号２３（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号２３のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号２３のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．３５として示される）を配列番号２４（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号２４のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号２４のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．３６として示される）を配列番号２５（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号２５のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号２５のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．３７として示される）を配列番号２６（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号２６のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号２６のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．３８として示される）を配列番号２７（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号２７のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号２７のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．４１として示される）を配列番号２８（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号２８のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号２８のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．４２として示される）を配列番号２９（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号２９のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号２９のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．４３として示される）を配列番号３０（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号３０のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号３０のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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ヒヒから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｂａ．４４として示される）を配列番号３１（アミノ酸１～７３９）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号３１のアミノ酸１３８～７３９に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号３１のアミノ酸２０６～７３９に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．１４として示される）を配列番号３２（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号３２のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号３２のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．１５として示される）を配列番号３３（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号３３のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号３３のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．１６として示される）を配列番号３４（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号３４のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号３４のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．１７として示される）を配列番号３５（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号３５のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号３５のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．１８として示される）を配列番号３６（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号３６のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号３６のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．２０として示される）を配列番号３７（アミノ酸１～７３３）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号３７のアミノ酸１３８～７３３に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号３７のアミノ酸２０３～７３３にわたる。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．３５として示される）を配列番号３８（アミノ酸１～７３０）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号３８のアミノ酸１３８～７３０に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号３８のアミノ酸１９９～７３０に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．３６として示される）を配列番号３９（アミノ酸１～７３０）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号３９のアミノ酸１３８～７３０に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号３９のアミノ酸１９９～７３０に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．３９として示される）を配列番号４０（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号４０のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号４０のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．４０として示される）を配列番号４１（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号４１のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号４１のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．４１として示される）を配列番号４２（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号４２のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号４２のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．４２として示される）を配列番号４３（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号４３のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号４３のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．４３として示される）を配列番号４４（アミノ酸１～７３０）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号４４のアミノ酸１３８～７３０に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号４４のアミノ酸１９９～７３０に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．４４として示される）を配列番号４５（アミノ酸１～７３０）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号４５のアミノ酸１３８～７３０に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号４５のアミノ酸１９９～７３０に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．４５として示される）を配列番号４６（アミノ酸１～７３０）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号４６のアミノ酸１３８～７３０に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号４６のアミノ酸１９９～７３０に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｅ．４６として示される）を配列番号４７（アミノ酸１～７３０）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号４７のアミノ酸１３８～７３０に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号４７のアミノ酸１９９～７３０に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｙ．２０として示される）を配列番号４８（アミノ酸１～７３０）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号４８のアミノ酸１３８～７３０に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号４８のアミノ酸１９９～７３０に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｙ．２２として示される）を配列番号４９（アミノ酸１～７３０）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号４９のアミノ酸１３８～７３０に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号４９のアミノ酸１９９～７３０に及ぶ。
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カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍａｃａｑｕｅ）から単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｃｙ．２３として示される）を配列番号５０（アミノ酸１～７３０）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号５０のアミノ酸１３８～７３０に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号５０のアミノ酸１９９～７３０に及ぶ。
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マーモセットから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｍａ．４２として示される）を配列番号５１（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号５１のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号５１のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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マーモセットから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｍａ．４３として示される）を配列番号５２（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号５２のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号５２のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．１として示される）を配列番号５３（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号５３のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号５３のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．２として示される）を配列番号５４（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号５４のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号５４のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．３として示される）を配列番号５５（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号５５のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号５５のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．４として示される）を配列番号５６（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号５６のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号５６のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．６として示される）を配列番号５７（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号５７のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号５７のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．８として示される）を配列番号５８（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号５８のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号５８のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．１３として示される）を配列番号５９（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号５９のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号５９のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．１８として示される）を配列番号６０（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号６０のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号６０のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．２０として示される）を配列番号６１（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号６１のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号６１のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．２３として示される）を配列番号６２（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号６２のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号６２のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．２４として示される）を配列番号６３（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号６３のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号６３のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．２７として示される）を配列番号６４（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号６４のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号６４のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．２８として示される）を配列番号６５（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号６５のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号６５のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．２９として示される）を配列番号６６（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号６６のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号６６のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．３３として示される）を配列番号６７（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号６７のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号６７のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．３５として示される）を配列番号６８（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号６８のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号６８のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．３６として示される）を配列番号６９（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置が定義される以下の表２に示す。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号６９のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号６９のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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ブタから単離された新規なＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｐｏ．３７として示される）を配列番号７０および（アミノ酸１～７１６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号７０のアミノ酸１３７～７１６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号７０のアミノ酸１８４～７１６に及ぶ。
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アカゲザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｒｈ．２６として示される）を配列番号７１および（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号７１のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号７１のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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アカゲザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｒｈ．２７として示される）を配列番号７２および（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号７２のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号７２のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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アカゲザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｒｈ．２８として示される）を配列番号７３および（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号７３のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号７３のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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アカゲザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｒｈ．２９として示される）を配列番号７４および（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号７４のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号７４のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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アカゲザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｒｈ．３０として示される）を配列番号７５および（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号７５のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号７５のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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アカゲザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｒｈ．３１として示される）を配列番号７６および（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号７６のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号７６のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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アカゲザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｒｈ．３２として示される）を配列番号７７および（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号７７のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号７７のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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アカゲザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｒｈ．３３として示される）を配列番号７８および（アミノ酸１～７３６）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号７８のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号７８のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．１７として示される）を配列番号７９および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号７９のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号７９のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．１８として示される）を配列番号８０および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号８０のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号８０のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．２０として示される）を配列番号８１および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号８１のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号８１のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．２１として示される）を配列番号８２および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号８２のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号８２のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．２４として示される）を配列番号８３および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号８３のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号８３のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．２５として示される）を配列番号８４および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号８４のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号８４のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．２７として示される）を配列番号８５および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号８５のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号８５のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．３２として示される）を配列番号８６および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号８６のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号８６のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．３３として示される）を配列番号８７および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号８７のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号８７のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．３４として示される）を配列番号８８および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号８８のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号８８のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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タイワンザルから単離された新規ＡＡＶキャプシドのＶＰ１配列（Ｂｆｍ．３５として示される）を配列番号８９および（アミノ酸１～７３７）として示し、関連する可変領域ならびにＧＢＳおよびＧＨループ領域の位置を以下の表２に定義する。ＶＰ２キャプシドタンパク質は配列番号８９のアミノ酸１３８～７３６に及び、ＶＰ３キャプシドタンパク質は配列番号８９のアミノ酸２０３～７３６に及ぶ。
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すぐ下の表２において、「ＶＲ」は可変領域を指し、数字は各々の可変領域またはＧＢＳおよびＧＨループ領域がアミノ酸配列中において及ぶアミノ酸残基を指す。
Figure 0006994018000002
Figure 0006994018000003
Figure 0006994018000004
Figure 0006994018000005
トランス遺伝子
トランス遺伝子は、目的のポリペプチド、タンパク質、または他の産物をコードするトランス遺伝子に隣接するベクター配列に対して異種の核酸配列である。核酸コード配列は、宿主細胞中でトランス遺伝子の転写、翻訳、および／または発現を可能にする様式で調節エレメントに作動可能に連結される。
トランス遺伝子配列の組成は、得られるベクターの使用に依存する。例えば、あるタイプのトランス遺伝子配列は、発現時に検出可能なシグナルを生成するレポーター配列を含む。そのようなレポーター配列には、限定するものではないが、β－ラクタマーゼ、β－ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）、アルカリホスファターゼ、チミジンキナーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、ルシフェラーゼ、膜結合タンパク質、例えば、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ８を含む、インフルエンザヘマグルチニンタンパク質、および当該技術分野で周知の他のものであって、それらに対する高親和性抗体が存在するかまたは従来の手段によって生成することができるもの、ならびに特にヘマグルチニンまたはＭｙｃ由来の抗原タグドメインに適切に融合した膜結合タンパク質を含む融合タンパク質をコードするＤＮＡ配列が含まれる。
これらのコード配列は、発現させる調節エレメントに関連する場合、酵素、放射線、比色、蛍光または他の分光学的アッセイ、蛍光活性化細胞選別アッセイ、ならびに酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、および免疫組織化学を含む、免疫学的アッセイを含む、従来の手段によって検出可能なシグナルを提供する。例えば、マーカー配列がＬａｃＺ遺伝子である場合、シグナルを有するベクターの存在は、β－ガラクトシダーゼ活性についてのアッセイによって検出される。トランス遺伝子が緑色蛍光タンパク質またはルシフェラーゼである場合、シグナルを有するベクターは、ルミノメーターで色または光生成によって視覚的に測定することができる。
しかしながら、トランス遺伝子は、タンパク質、ペプチド、ＲＮＡ、酵素、ドミナントネガティブ変異体、または触媒ＲＮＡなどの、生物学および医学において有用な産物をコードする非マーカー配列であることが望ましい。望ましいＲＮＡ分子は、ｔＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、小ヘアピンＲＮＡ、トランススプライシングＲＮＡ、およびアンチセンスＲＮＡを含む。有用なＲＮＡ配列の一例は、処置される動物において標的の核酸配列の発現を阻害または失わせる配列である。典型的には、好適な標的配列には、腫瘍標的およびウイルス性疾患が含まれる。そのような標的の例については、免疫原に関連するセクションで後述する腫瘍標的およびウイルスを参照されたい。
トランス遺伝子は、正常遺伝子が正常レベルよりも低く発現する欠損または機能的遺伝子産物が発現しない欠損を含み得る遺伝子欠損を修正または改善するために使用し得る。好ましいタイプのトランス遺伝子配列は、宿主細胞中で発現される治療用タンパク質またはポリペプチドをコードする。本発明はさらに、例えば、マルチサブユニットタンパク質によって引き起こされる遺伝子欠損を修正または改善するために、複数のトランス遺伝子を使用することを含む。ある種の状況において、異なるトランス遺伝子は、タンパク質の各サブユニットをコードするために、または異なるペプチドもしくはタンパク質をコードするために使用することができる。これは、タンパク質サブユニットをコードするＤＮＡのサイズが大きい場合、例えば、免疫グロブリン、血小板由来成長因子、またはジストロフィンタンパク質の場合に望ましい。細胞がマルチサブユニットタンパク質を生成するために、異なるサブユニットの各々を含む組換えウイルスを細胞に感染させる。あるいは、タンパク質の異なるサブユニットを同じトランス遺伝子によってコードすることができる。この場合、単一のトランス遺伝子は、各サブユニットに対するＤＮＡが内部リボザイム侵入部位（ＩＲＥＳ）によって分離された、各サブユニットをコードするＤＮＡを含む。これは、サブユニットの各々をコードするＤＮＡのサイズが小さい場合、例えばサブユニットをコードするＤＮＡの総サイズおよびＩＲＥＳが５キロベース未満である場合に望ましい。ＩＲＥＳの代替物として、翻訳後事象において自己切断する２Ａペプチドをコードする配列によってＤＮＡを分離することができる。例えば、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，７８（Ｐｔ １）：１３－２１（Ｊａｎｕａｒｙ １９９７）、Ｆｕｒｌｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，８（１１）：８６４－８７３（Ｊｕｎｅ ２００１）、Ｋｌｕｍｐ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，８（１０）：８１１－８１７（Ｍａｙ ２００１）を参照のこと。この２ＡペプチドはＩＲＥＳよりもかなり小さく、スペースが制限要因である場合の使用に適したものとなる。より多くの場合、トランス遺伝子が大きい場合、マルチサブユニットからなる場合、または２つのトランス遺伝子が同時送達される場合、所望のトランス遺伝子またはサブユニットを有するｒＡＡＶを共投与して、それらをインビボでコンカテマー化し、単一のベクターゲノムを形成することを可能とする。このような実施形態において、第１のＡＡＶは、単一のトランス遺伝子を発現する発現カセットを有することができ、第２のＡＡＶは、宿主細胞中での同時発現のための異なるトランス遺伝子を発現する発現カセットを有することができる。しかし、選択されたトランス遺伝子は、任意の生物学的に活性な産物または他の産物、例えば研究に望ましい産物をコードすることができる。
好適なトランス遺伝子は、当業者によって容易に選択することができる。トランス遺伝子の選択は、本発明を限定するとみなすものではない。
いくつかの実施形態において、トランス遺伝子は異種タンパク質であり、この異種タンパク質は治療タンパク質である。典型的な治療用タンパク質には、限定されないが、血液因子、例えば、β－グロビン、ヘモグロビン、組織プラスミノーゲン活性化因子、および凝固因子；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；インターロイキン、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９など；増殖因子、例えば、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、例えば塩基性ＦＧＦおよび酸性ＦＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、増殖分化因子９（ＧＤＦ－９）、肝癌由来増殖因子（ＨＤＧＦ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、神経成長因子（ＮＧＦ）、神経栄養因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ－α）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）など；可溶性受容体、例えば、可溶性ＴＮＦ－α受容体、可溶性ＶＥＧＦ受容体、可溶性インターロイキン受容体（例えば、可溶性ＩＬ－１受容体および可溶性ＩＩ型ＩＬ－１受容体）、可溶性γ／δＴ細胞受容体、可溶性受容体のリガンド結合断片など；酵素、例えば、α－グルコシダーゼ、イミグルカナーゼ、β－グルコセレブロシダーゼ、およびアルグルセラーゼ；酵素活性化剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子；ケモカイン、例えば、１Ｐ－１０、インターフェロン－γによって誘導されるモノカイン（Ｍｉｇ）、Ｇｒｏα／ＩＬ－８、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＭＣＰ－１、ＰＦ－４など；血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ、例えばＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－２）、神経膠腫由来増殖因子、アンギオゲニン、アンギオゲニン－２など；抗血管新生剤、例えば可溶性ＶＥＧＦ受容体；タンパク質ワクチン；神経活性ペプチド、例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、ブラジキニン、コレシストキニン、ガストリン、セクレチン、オキシトシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ベータエンドルフィン、エンケファリン、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、プロラクチン、ガラニン、成長ホルモン放出ホルモン、ボンベシン、ダイノルフィン、ワーファリン，ニューロテンシン、モチリン、甲状腺刺激ホルモン、ニューロペプチドＹ、黄体形成ホルモン、カルシトニン、インスリン、グルカゴン、バソプレシン、アンジオテンシンＩＩ、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、睡眠ペプチドなど；血栓溶解剤；心房性ナトリウム利尿ペプチド；リラキシン；グリア線維性酸性タンパク質；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；ヒトα－１アンチトリプシン；白血病抑制因子（ＬＩＦ）；組織因子、黄体形成ホルモン；マクロファージ活性化因子；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；好中球走化性因子（ＮＣＦ）；メタロプロテイナーゼの組織阻害剤；血管作用性腸管ペプチド；アンギオゲニン；アンギオトロピン；フィブリン；ヒルディン；ＩＬ－１受容体アンタゴニストなどが含まれる。いくつかの他の非限定的な目的のタンパク質の例には、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）；脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；ニューロトロフィン３および４／５（ＮＴ－３および４／５）；グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）；芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）；血友病関連凝固タンパク質、例えば、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子；ジストロフィン、ミニジストロフィン、またはマイクロジストロフィン；リソソーム酸性リパーゼ；フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）；グリコーゲン蓄積疾患関連酵素、例えば、グルコース－６－ホスファターゼ、酸性マルターゼ、グリコーゲン脱分枝酵素、筋グリコーゲンホスホリラーゼ、肝グリコーゲンホスホリラーゼ、筋ホスホフルクトキナーゼ、、ホスホリラーゼキナーゼ（例えばＰＨＫＡ２）、グルコーストランスポーター（例えばＧＬＵＴ２）、アルドラーゼＡ、β－エノラーゼ、およびグリコーゲンシンターゼ；および（例えば、β－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼＡ）；ならびにそれらの任意のバリアントが含まれるが、これらに限定されない。
１つの好ましい実施形態において、トランス遺伝子は、ジストロフィン機能を回復させ、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するのに有用なタンパク質をコードする。デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、タンパク質ジストロフィンをコードするＸ連鎖遺伝子の欠損または突然変異によって引き起こされる変性筋疾患である。機能性ジストロフィンが存在しないことにより、筋線維の変性、炎症、および壊死が引き起こされる。ジストロフィン遺伝子は、ヒトＸ染色体の２．５Ｍｂに及ぶ、ヒトゲノムで最も大きな既知の遺伝子である。ジストロフィン遺伝子は７９個のエキソンを有し、その転写により、３，６８５個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする１１ｋｂのＲＮＡ転写物を生じる。野生型ジストロフィンをコードするトランス遺伝子は、既知の遺伝子治療ベクター系のパッキングの限界を上回る。パッケージングの制限を克服するために、操作された合成型のジストロフィンが生成されている。本明細書中で使用される場合、「マイクロジストロフィン」または「ミニジストロフィン」は、切頭型であるが機能性のジストロフィンをコードするトランス遺伝子を指し、ＷＯ２０１６／１７７９１１、ＷＯ２０１５／１９７８６９、および米国特許出願公開第ＵＳ２００８／２４９０５２号に記載され、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。マイクロジストロフィンの例には、ＭＤ１（スペクトリン様反復４～２３を欠き、Ｃ末端ドメインを欠く、マイクロジストロフィン）、ＭＤ３（スペクトリン様反復１、２、３、および２４を保持しながらスペクトリン様反復４～２３を欠き、Ｃ末端ドメインのコイルドコイル領域ヘリックス１および２をコードするＣ末端ドメインのエキソン７０～７５をさらに保持する、コドン最適化マイクロジストロフィン）、およびＭＤ４（Ｃ末端ドメイン全体（エキソン７０～７９のすべて）を保持することを除き、ヒトＭＤ３と同一である）が含まれる。
調節制御エレメント
ＡＡＶベクターはまた、プラスミドベクターでトランスフェクトされた細胞中でまたは本発明により産生されたウイルスに感染した細胞中でその転写、翻訳、および／または発現を可能にするような様式でトランス遺伝子に作動可能に連結された従来の制御エレメントまたは配列を含む。本明細書中で使用される場合、「作動可能に連結された」配列は、目的の遺伝子と連続する発現制御配列および目的の遺伝子を制御するためにトランスでまたは遠隔で作用する発現制御配列の両方を含む。
発現制御配列には、適切な転写開始、終結、プロモーター、およびエンハンサー配列；スプライシングおよびポリアデニル化（ｐｏｌｙＡ）シグナルなどの効率的なＲＮＡプロセシングシグナル；細胞質ｍＲＮＡを安定化させる配列；翻訳効率を高める配列（すなわち、コザックコンセンサス配列）；タンパク質の安定性を増大する配列；および必要に応じて、コードされた産物の分泌を増大する配列が含まれる。天然の、構成的、誘導性、および／または組織特異的プロモーターを含む多くの発現制御配列が当該分野で既知であり、利用することができる。
構成的プロモーターの例には、限定するものではないが、レトロウイルスラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ＬＴＲプロモーター（任意選択でＲＳＶエンハンサーを有する）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター（任意選択でＣＭＶエンハンサーを有する）（例えば、Ｂｏｓｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，４１：５２１－５３０（１９８５）を参照のこと）、ＳＶ４０プロモーター、ジヒドロ葉酸レダクターゼプロモーター、β－アクチンプロモーター、ホスホグリセロールキナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、およびＥＦ１プロモーター［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ］が含まれる。誘導性プロモーターは、遺伝子発現の調節を可能にし、外来的に供給される化合物、温度などの環境因子、または特定の生理学的状態（例えば、急性期、細胞の特定の分化状態、もしくは複製細胞中のみ）の存在によって調節することができる。誘導性プロモーターおよび誘導系は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、およびＡｒｉａｄを含むが限定するものではない、様々な商業的供給者から入手可能である。多くの他の系が記載されており、当業者によって容易に選択することができる。外来的に供給される化合物によって調節される誘導性プロモーターの例には、亜鉛誘導性ヒツジメタロチオニン（ＭＴ）プロモーター、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）誘導性マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーター、Ｔ７ポリメラーゼプロモーター系［ＷＯ ９８／１００８８］；エクジソン昆虫プロモーター［Ｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：３３４６－３３５１（１９９６）］、テトラサイクリン抑制系［Ｇｏｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：５５４７－５５５１（１９９２）］、テトラサイクリン誘導系［Ｇｏｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６８：１７６６－１７６９（１９９５）、Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２：５１２－５１８（１９９８）も参照のこと］、ＲＵ４８６誘導系［Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１５：２３９－２４３（１９９７）、およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，４：４３２－４４１（１９９７）］、およびラパマイシン誘導系［Ｍａｇａｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００：２８６５－２８７２（１９９７）］．この文脈において有用であり得る他のタイプの誘導性プロモーターは、特定の生理学的状態、例えば温度、急性期、細胞の特定の分化状態、または複製細胞中のみにより調節されるものである。
別の実施形態において、トランス遺伝子の天然のプロモーターが使用される。トランス遺伝子の発現が天然の発現を模倣すべきである場合、天然のプロモーターが好ましいものであり得る。トランス遺伝子の発現を、時間的もしくは発生的に、もしくは組織特異的な様式で、または特異的な転写刺激に応答して調節しなければならない場合、天然プロモーターを使用することができる。さらなる実施形態において、エンハンサーエレメント、ポリアデニル化部位、またはコザックコンセンサス配列などの他の天然発現制御エレメントはまた、天然の発現を模倣するために使用することができる。
トランス遺伝子の別の実施形態は、組織特異的プロモーターに作動可能に連結された遺伝子を含む。例えば、骨格筋での発現が所望される場合、筋肉で活性なプロモーターが使用されるべきである。これらには、骨格βアクチン、ミオシン軽鎖２Ａ、ジストロフィン、筋クレアチンキナーゼをコードする遺伝子由来のプロモーター、ならびに天然に存在するプロモーターよりも高い活性を有する合成筋肉プロモーターが含まれる（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１７：２４１－２４５（１９９９）を参照のこと）。組織特異的であるプロモーターの例は、特に、肝臓（アルブミン、Ｍｉｙａｔａｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７１：５１２４－３２（１９９７）；Ｂ型肝炎ウイルスコアプロモーター、Ｓａｎｄｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，３：１００２－９（１９９６）；α－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ａｒｂｕｔｈｎｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，７：１５０３－１４（１９９６））、骨オステオカルシン（Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐ．，２４：１８５－９６（１９９７））；骨シアロタンパク質（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１１：６５４－６４（１９９６））、リンパ球（ＣＤ２，Ｈａｎｓａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１：１０６３－８（１９９８）；免疫グロブリン重鎖；Ｔ細胞レセプター鎖）、ニューロン、例えばニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）プロモーター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１３：５０３－１５（１９９３）、ニューロフィラメント軽鎖遺伝子（Ｐｉｃｃｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：５６１１－５（１９９１））、およびニューロン特異的ｖｇｆ遺伝子（Ｐｉｃｃｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１５：３７３－８４（１９９５））について既知である。
任意選択で、治療的に有用なトランス遺伝子を有するプラスミドは選択マーカーを含むことができ、またはレポーター遺伝子は、特に、ゲネチシン、ハイグロマイシン、またはプリマイシン耐性をコードする配列を含むことができる。そのような選択可能なレポーターまたはマーカー遺伝子（好ましくは、本発明の方法によってレスキューされるウイルスゲノムの外側に位置する）を使用して、アンピシリン耐性などの細菌細胞中のプラスミドの存在をシグナル伝達することができる。プラスミドの他の成分は、複製起点を含むことができる。これらおよび他のプロモーターならびにベクターエレメントの選択は従来行われており、多くのそのような配列が利用可能である［例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋらおよびその中に引用されている参考文献を参照のこと］。
組換えＡＡＶを生成するための方法
本開示は、昆虫または哺乳動物細胞において組換えＡＡＶを生成するための材料および方法を提供する。いくつかの実施形態において、ウイルスコンストラクトは、対象となる１つ以上のタンパク質をコードするポリヌクレオチドの挿入を可能にするために、プロモーターおよびプロモーターの制限酵素認識部位下流をさらに含み、プロモーターおよび制限酵素認識部位は、５’ ＡＡＶ ＩＴＲの下流および３’ ＡＡＶ ＩＴＲの上流に位置している。いくつかの実施形態において、ウイルスコンストラクトは、制限酵素認識部位の転写後の調節エレメント下流および３’ ＡＡＶ ＩＴＲの上流をさらに含む。いくつかの実施形態において、ウイルスコンストラクトは、制限酵素認識部位で挿入され、プロモーターで動作に連結されたポリヌクレオチドをさらに含み、ポリヌクレオチドは、対象となるタンパク質のコード領域を含む。当業者が認識するように、本出願に開示されているＡＡＶベクターのうちの任意の１つは、組換えＡＡＶを生成するためのウイルスコンストラクトとして、本方法において使用することができる。
いくつかの実施形態において、ヘルパー機能は、アデノウイルスまたはバキュロウイルスヘルパー遺伝子を含む１つ以上のヘルパープラスミドまたはヘルパーウイルスによって提供される。アデノウイルスまたはバキュロウイルスヘルパー遺伝子の非限定的な例には、ＡＡＶパッケージングにヘルパー機能を提供することができるＥ１Ａ、Ｅ１Ｂ、Ｅ２Ａ、Ｅ４、およびＶＡが含まれるが、これらに限定されない。
ＡＡＶのヘルパーウイルスは、当該分野で既知であり、例えば、アデノウイルス科およびヘルペスウイルス科由来のウイルスを含む。ＡＡＶのヘルパーウイルスの例には、米国特許出願公開第２０１１／０２０１０８８号（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるＳＡｄＶ－１３ヘルパーウイルスおよびＳＡｄＶ－１３様ヘルパーウイルス、ヘルパーベクターｐＨＥＬＰ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｖｉｒｏｍｉｃｓ）が含まれるが、これらに限定されない。適切なヘルパー機能をＡＡＶに提供し得るＡＡＶのいかなるヘルパーウイルスまたはヘルパープラスミドも本明細書で使用することができることは、当業者に理解されよう。
いくつかの実施形態において、ＡＡＶ ｃａｐ遺伝子は、プラスミド中に存在する。プラスミドは、ＡＡＶ ｒｅｐ遺伝子をさらに含むことができる。任意のＡＡＶ血清型（ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ１３、およびそれらの任意のバリアントを含むが、これらに限定されない）由来のｃａｐ遺伝子および／またはｒｅｐ遺伝子は、本明細書中で組換えＡＡＶを生成するために使用される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶ ｃａｐ遺伝子は、血清型１、血清型２、血清型４、血清型５、血清型６、血清型７、血清型８、血清型９、血清型１０、血清型１１、血清型１２、血清型１３、またはこれらの変異体からのカプシドをコードする。
いくつかの実施形態において、昆虫細胞または哺乳類細胞が、ヘルパープラスミドまたはヘルパーウイルス、ＡＡＶｃａｐ遺伝子をコードするウイルスコンストラクトおよびプラスミドを形質移入され得；同時形質移入後に組換えＡＡＶウイルスが種々の時点において収集され得る。例えば、組換えＡＡＶウイルスは、同時形質移入の約１２時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約７２時間後、約９６時間後、約１２０時間後、またはこれらいずれか２つの時点の間の時間後に、収集され得る。
組換えＡＡＶはまた、感染性組換えＡＡＶを生成するのに適している当該技術分野において公知の任意の従来の方法を用いて生成され得る。いくつかの例では、組換えＡＡＶは、ＡＡＶ粒子生成に必要な成分のいくつかを安定的に発現する昆虫細胞または哺乳類細胞を用いることによって生成され得る。例えば、ＡＡＶ ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子、ならびにネオマイシン耐性遺伝子等の選択可能なマーカーを含むプラスミド（または複数のプラスミド）が、細胞のゲノム内に組み込まれ得る。次いで、昆虫または哺乳動物細胞を、ヘルパーウイルス（例えば、ヘルパー機能を提供するアデノウイルスまたはバキュロウイルス）および５’および３’ＡＡＶ ＩＴＲ（および所望する場合、異種タンパク質をコードするヌクレオチド配列）を含むウイルスベクターに共感染させることができる。この方法の利点は、細胞が選択可能であること、および組換えＡＡＶの大量生産に適していることである。別の非限定的な例として、プラスミドではなくアデノウイルスまたはバキュロウイルスを用いて、ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子をパッケージング細胞に導入することができる。さらに別の非限定的な例として、５’および３’ＡＡＶ ＬＴＲならびにｒｅｐ－ｃａｐ遺伝子を含有するウイルスベクターの両方が産生細胞のＤＮＡに安定的に組み込まれ得、ヘルパー機能は、組換えＡＡＶを生成するために野生型アデノウイルスによって提供され得る。
ＡＡＶ生成で使用される細胞型
本発明のＡＡＶベクターを含むウイルス粒子は、ＡＡＶまたは生物学的産物の生成を可能にする任意の無脊椎動物細胞型を用いて生成することができ、培養物中で維持することができる。例えば、使用される昆虫細胞株は、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ、例えば、Ｓｆ９、ＳＦ２１、ＳＦ９００ ＋、ショウジョウバエ細胞株、蚊細胞株、例えばＡｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ由来細胞株、家蚕細胞株、例えばＢｏｍｂｙｘｍｏｒｉ細胞株、Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ 細胞株、例えばＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ 細胞株、またはＬｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ 細胞株、例えばＡｓｃａｌａｐｈａ ｏｄｏｒａｔａ 細胞株由来のものであることができる。好ましい昆虫細胞は、 Ｈｉｇｈ Ｆｉｖｅ、Ｓｆ９、Ｓｅ３０１、ＳｅＩＺＤ２１０９、ＳｅＵＣＲ１、Ｓｆ９００ ＋、Ｓｆ２１、ＢＴＩ－ＴＮ－５Ｂ１－４、ＭＧ－１、Ｔｎ３６８、ＨｚＡｍ１、ＢＭ－Ｎ、Ｈａ２３０２、Ｈｚ２Ｅ５ 、およびＡｏ３８を含む、バキュロウイルス感染に感受性の昆虫種由来の細胞である。
バキュロウイルスは、節足動物のエンベロープＤＮＡウイルスであり、そのうち２つのメンバーは、細胞培養において組換えタンパク質を生成するための周知の発現ベクターである。バキュロウイルスは、特定の細胞に大きなゲノム含量を送達することを可能にするように操作することができる環状二本鎖ゲノム（８０～２００ｋｂｐ）を有する。ベクターとして使用されるウイルスは、一般に、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａマルチキャプシド核多角体ウイルス（ＡｃＭＮＰＶ）またはＢｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ（Ｂｍ－ＮＰＶ）（Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）である。
バキュロウイルスは、一般に、組換えタンパク質の発現のための昆虫細胞の感染に使用される。特に、昆虫における異種遺伝子の発現は、例えば、米国特許第４，７４５，０５１号、Ｆｒｉｅｓｅｎら（１９８６）、ＥＰ１２７，８３９、ＥＰ１５５，４７６、Ｖｌａｋ ｅｔ ａｌ（１９８８）、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９８８）、Ｃａｒｂｏｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ（１９８８）、Ｍａｅｄａ ｅｔ ａｌ（１９８５）、Ｌｅｂａｃｑ－Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ（１９８８）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ（１９８５）、Ｍｉｙａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ（１９８７）、およびＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ（１９８８）に記載されるようにして達成することができる。多数のバキュロウイルス株およびバリアント、ならびにタンパク質生成のために使用することができる対応する許容昆虫宿主細胞は、Ｌｕｃｋｏｗ ｅｔ ａｌ（１９８８）、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９８６）、Ｍａｅｄａ ｅｔ ａｌ（１９８５）、およびＭｃＫｅｎｎａ（１９８９）に記載されている。
本発明の別の態様では、本発明の方法はまた、ＡＡＶの複製または生物学的産物の生成を可能にし、かつ培養液中で維持することができる、あらゆる哺乳動物細胞型を用いて実行される。使用される好ましい哺乳動物細胞は、ＨＥＫ２９３、ＨｅＬａ、ＣＨＯ、ＮＳ０、ＳＰ２／０、ＰＥＲ．Ｃ６、Ｖｅｒｏ、ＲＤ、ＢＨＫ、ＨＴ１０８０、Ａ５４９、Ｃｏｓ－７、ＡＲＰＥ－１９、およびＭＲＣ－５細胞であることができる。
インビトロでの異種タンパク質の生成
非限定的な例として、本明細書中に開示される組換えＡＡＶを用いて、例えば細胞培養において目的のタンパク質をインビトロで生成することができる。１つの非限定的な例として、いくつかの実施形態において、異種タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む組換えＡＡＶを提供することと、組換えＡＡＶを細胞培養物中の細胞と接触させ、それにより組換えＡＡＶが細胞中で目的のタンパク質を発現することとを含む、目的のタンパク質をインビトロで生成する方法。目的のタンパク質をコードするヌクレオチド配列のサイズは変動し得る。例えば、ヌクレオチド配列は、少なくとも約１．４ｋｂ、少なくとも約１．５ｋｂ、少なくとも約１．６ｋｂ、少なくとも約１．７ｋｂ、少なくとも約１．８ｋｂ、少なくとも約２．０ｋｂ、少なくとも約２．２ｋｂ、少なくとも約２．４ｋｂ、少なくとも約２．６ｋｂ、少なくとも約２．８ｋｂ、少なくとも約３．０ｋｂ、少なくとも約３．２ｋｂ、少なくとも約３．４ｋｂ、少なくとも約３．５ｋｂの長さ、少なくとも約４．０ｋｂの長さ、少なくとも約５．０ｋｂの長さ、少なくとも約６．０ｋｂの長さ、少なくとも約７．０ｋｂの長さ、少なくとも約８．０ｋｂの長さ、少なくとも約９．０ｋｂの長さ、または少なくとも約１０．０ｋｂの長さであることができる。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドは少なくとも約１．４ｋｂの長さである。
インビボでの異種タンパク質の生成
本明細書中に開示される組換えＡＡＶを用いて、例えば哺乳動物などの動物において目的のタンパク質をインビボで生成することができる。いくつかの実施形態は、目的のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む組換えＡＡＶを提供することと、組換えＡＡＶを対象に投与し、それにより組換えＡＡＶは対象において目的のタンパク質を発現することとを含む、目的のタンパク質をインビボで生成する方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト哺乳動物、例えば、サル、イヌ、ネコ、マウス、またはウシであることができる。目的のタンパク質をコードするヌクレオチド配列のサイズは変動し得る。例えば、ヌクレオチド配列は、少なくとも約１．４ｋｂ、少なくとも約１．５ｋｂ、少なくとも約１．６ｋｂ、少なくとも約１．７ｋｂ、少なくとも約１．８ｋｂ、少なくとも約２．０ｋｂ、少なくとも約２．２ｋｂ、少なくとも約２．４ｋｂ、少なくとも約２．６ｋｂ、少なくとも約２．８ｋｂ、少なくとも約３．０ｋｂ、少なくとも約３．２ｋｂ、少なくとも約３．４ｋｂ、少なくとも約３．５ｋｂの長さ、少なくとも約４．０ｋｂの長さ、少なくとも約５．０ｋｂの長さ、少なくとも約６．０ｋｂの長さ、少なくとも約７．０ｋｂの長さ、少なくとも約８．０ｋｂの長さ、少なくとも約９．０ｋｂの長さ、または少なくとも約１０．０ｋｂの長さであることができる。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドは少なくとも約１．４ｋｂの長さである。
治療的使用
記載の方法によって生成された組換えＡＡＶを用いて、様々な疾患または障害を治療するための１つ以上の治療用タンパク質を発現することができる。疾患の非限定的な例には、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの癌；ならびに多発性硬化症などの自己免疫疾患が含まれる。癌腫の非限定的な例には、食道癌；肝細胞癌；基底細胞癌、扁平上皮癌（種々の組織）；移行上皮癌を含む膀胱癌；気管支原性癌；結腸癌；大腸癌；胃癌；肺の小細胞癌および非小細胞癌を含む肺癌；副腎皮質癌；甲状腺癌；膵臓癌；乳癌；卵巣癌；前立腺癌；腺癌；汗腺癌；脂腺癌；乳頭癌；乳頭腺癌；嚢胞腺癌；髄様癌；腎細胞癌；非浸潤性乳管癌または胆管癌；絨毛癌；セミノーマ；胎児性癌；ウィルムス腫瘍；子宮頸癌；子宮癌；精巣癌；骨形成癌；上皮癌；ならびに鼻咽頭癌が含まれる。肉腫の非限定的な例には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨原性肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および他の軟部組織肉腫が含まれる。固形腫瘍の非限定的な例には、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫が含まれる。白血病の非限定的な例には、慢性骨髄増殖性症候群；急性骨髄性白血病；Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ前リンパ球性白血病および有毛細胞白血病を含む、慢性リンパ球性白血病；ならびに急性リンパ芽球性白血病が含まれる。リンパ腫の例には、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に開示されるＡＡＶベクター、組換えウイルス、および方法を用いて治療することができる疾患の他の非限定的な例には、鎌状赤血球症、嚢胞性線維症、リソソーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損１、テイ＝サックス病、フェニルケトン尿症、ムコ多糖症、糖原病（ＧＳＤ、例えばＧＳＤタイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶ）、ガラクトース血症、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィー）、血友病Ａ（古典的血友病）、血友病Ｂ（クリスマス病）などの血友病が含まれる。
対象（例えば、対象の血清）において発現される異種タンパク質の量は変動し得る。例えば、いくつかの実施形態において、タンパク質は、対象の血清中において、少なくとも約９μｇ／ｍｌ、少なくとも約１０μｇ／ｍｌ、少なくとも約５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約１００μｇ／ｍｌ、少なくとも約２００μｇ／ｍｌ、少なくとも約３００μｇ／ｍｌ、少なくとも約４００μｇ／ｍｌ、少なくとも約５００μｇ／ｍｌ、少なくとも約６００μｇ／ｍｌ、少なくとも約７００μｇ／ｍｌ、少なくとも約８００μｇ／ｍｌ、少なくとも約９００μｇ／ｍｌ、または少なくとも約１０００μｇ／ｍｌで発現され得る。いくつかの実施形態において、目的のタンパク質は、対象の血清中において、約９μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ、約３００μｇ／ｍｌ、約４００μｇ／ｍｌ、約５００μｇ／ｍｌ、約６００μｇ／ｍｌ、約７００μｇ／ｍｌ、約８００μｇ／ｍｌ、約９００μｇ／ｍｌ、約１０００μｇ／ｍｌ、約１５００μｇ／ｍｌ、約２０００μｇ／ｍｌ、約２５００μｇ／ｍｌ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲で発現される。当業者は、目的のタンパク質が効果的であるために必要な発現レベルは、目的の特定のタンパク質および治療を受けている対象などの非限定的な因子によって変動し得るものであり、有効量のタンパク質は、過度の実験をすることなく当該分野で既知の従来の方法を用いて当業者によって容易に決定され得ることを理解するであろう。
実施例１
新規な天然に存在するキャプシドタンパク質の単離
新規な天然に存在するキャプシドタンパク質を様々な哺乳動物由来の肝組織から単離した。新鮮な肝臓組織（ブタ）は、地元の農家から得た。凍結した肝臓組織（ヒヒ、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｏｕｓ ｍａｃａｑｕｅ）、マーモセット、およびカニクイザル（ｃｒａｂ－ｅａｔｉｎｇ ｍａｃａｑｕｅ））を、Ｔｅｘａｓ ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌまたはＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒから得た。ＤＮｅａｓｙ Ｂｌｏｏｄ＆Ｔｉｓｓｕｅキット（Ｑｉａｇｅｎカタログ番号６９５０４）を用いて、肝臓組織からゲノムＤＮＡを調製した。
以下のプライマー：プライマーｒｅｐ－１３９７－Ｆ（５’－ＧＴＧＣＣＣＴＴＴＴＡＣＧＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＣＴＧＧＡＣＣＡＡＴＧＡＡＡＡＣＴＴＴＣＣ－３’配列番号１５８）およびプライマーｃａｐ－２８７２－Ｒ（５’－ＣＣＧＡＣＧＧＡＧＴＧＧＧＣＡＡＴＧＣＣＴＣＡＧＧＡＡＡＴＴＧＧＣＡＴＴＧ ＣＧＡＴＴＣＣ－３’配列番号１５９）を用いて、以下の条件下：最初のインキュベーション：９７℃、１２０秒間、変性工程：９７℃、１５秒、アニーリング工程：５８℃、６０℃、または６２℃、１５秒、伸長工程：７２℃、２４０秒で、ゲノムＤＮＡに対してポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行った。変性、アニーリング、および伸長工程を３５サイクル行った。次いで、反応物を７２℃で７分間インキュベートし、分析するまで４℃で保存した。ＰＣＲ産物を１％アガロースゲル上での電気泳動により分離し、ゲル抽出キット（Ｑｉａｇｅｎカタログ番号２８７０４）を用いて単離し、製造者の指示書に従ってｐＣＲ４－ＴＯＰＯ－ＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号４５００３０）にクローン化した。Ｅ．ｃｏｌｉ、ＮＥＢ５α細胞の形質転換後、ＤＮＡをアンピシリン耐性コロニーから調製し、両端から配列決定して、挿入断片がＡＡＶ関連配列をコードしているかどうかを決定した。
ｐＣＲ４－ＴＯＰＯ ＴＡの挿入物がＡＡＶ配列に関連していた場合、配列特異的プライマーを配列のｒｅｐ部分に設計して「エピソーム周囲ＰＣＲ（ａｒｏｕｎｄ ｔｈｅ ｅｐｉｓｏｍｅ ＰＣＲ）」（以後、「ＡＴＥ ＰＣＲ」）行い、完全なキャプシド遺伝子を得た。ＡＴＥ ＰＣＲは、永続的なＡＡＶゲノムが動物組織において環状エピソームを形成するという考えに基づいている。したがって、ｒｅｐ遺伝子の配列に対応するプライマーの「分枝（ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ）」セットを用いてポリメラーゼ連鎖反応を行い、そのエピソームに存在し得る任意のＡＡＶ配列の大部分またはすべてを単離することができるが、特に、完全な連続キャプシド遺伝子を単離することができる。エピソームの多量体は、例えば相同組換えによって形成することができ、その場合、単一のＡＴＥ ＰＣＲ反応から２つ以上のキャプシド遺伝子（通常は同じではない）を単離することが可能である。
ＡＴＥ ＰＣＲを、標準的なポリメラーゼ連鎖反応器で、以下のような２工程のプログラムを用いて行った：最初のインキュベーション：９５℃、２４０秒、変性工程：９５℃、３０秒、アニーリング／伸長工程：７２℃、３００秒。変性およびアニーリング／伸長工程の組み合わせを４０サイクル行った。次いで、反応物を７２℃で７分間インキュベートし、分析するまで４℃で保存した。ＰＣＲ産物を１％アガロースゲルで電気泳動した。ＡＡＶゲノムの多量体の長さ（約４．５キロベース）であるＰＣＲ産物をゲルから切り取り、ＱＩＡｑｕｉｃｋ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎカタログ番号２８７０４）を用いて精製し、製造元の指示書に従ってｐＣＲ４－ＴＯＰＯ－ＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号４５００３０）にクローン化した。Ｅ．ｃｏｌｉ、ＮＥＢ５α細胞の形質転換後、ＤＮＡをアンピシリン耐性コロニーから調製し、挿入物の全配列を決定した。
上述の２工程のプログラムが正しいサイズのＰＣＲ産物を生成しなかった場合、以下の３工程のプログラムを使用した：最初のインキュベーション：９５℃、２４０秒、変性工程：９５℃、３０秒、アニーリング工程：６２℃、６４℃、６６℃、または６８℃、３０秒、伸長工程：７２℃、３００秒。変性、アニーリング、および伸長工程を４０サイクル行った。次いで、上記のように、反応物を７２℃で７分間インキュベートし、分析するまで４℃で保存した。
ｐＣＲ４－ＴＯＰＯ ＴＡにおける完全な挿入配列が決定されると、ＢＬＡＳＴアルゴリズム（ＮＣＢＩウェブサイトで利用可能）を用いて、該挿入配列がＡＡＶキャプシド遺伝子であると同定された。既知のＡＡＶとのそれらの関係は、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ（ＥＢＩウェブサイトで利用可能）またはＶｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）などの様々なヌクレオチドまたはアミノ酸配列アラインメントプログラムを使用して決定した。
ＡＡＶを生成するために、独特のＡＡＶキャプシド遺伝子を発現プラスミド（ｐＡＡＶ－ＲＣ；Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｉｎｃ．）にサブクローン化し、次いでベクター（ｐＡＡＶルシフェラーゼ）およびアデノウィルスヘルパープラスミド（ｐＨＥＬＰＥＲ；Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｉｎｃ．）と共に２９３細胞にトランスフェクトした。ＡＡＶ生成を３日間行い、次いで細胞を３回凍結融解することによって粗溶解物を生成した。残屑をペレット化し、上清（粗ＡＡＶ）をＱ－ＰＣＲによって力価測定してゲノムの力価を測定し（これにより、キャプシドが集合およびＤＮＡパッケージング可能であることを確認する）、種々の細胞でのＡＡＶによる形質導入を評価するために用いた。
同定された新規哺乳動物組織由来のＡＡＶキャプシドタンパク質のＶＰ１アミノ酸配列を本明細書において配列番号１５～８９として記載する。関連するＶＰ２およびＶＰ３領域の位置をまた、本明細書において記載する。本発明は、（ｉ）配列番号１５～８９のＶＰ１キャプシド配列のいずれかもしくは配列列番号１５～８９のキャプシド配列のいずれかのＶＰ２もしくはＶＰ３領域と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する単離されたＡＡＶキャプシドタンパク質、または（ｉｉ）配列番号１５～８９のＶＰ１キャプシド配列のいずれかもしくは配列番号１５～８９のキャプシド配列のいずれかＶＰ２もしくはＶＰ３領域のいずれを含むかまたはそれらからなる単離されたＡＡＶキャプシドタンパク質を指向する。本発明はまた、上記のＡＡＶキャプシドタンパク質のいずれかを含むＡＡＶ粒子を指向し、ここで、該ＡＡＶ粒子は、（ｉ）ＡＡＶ逆方向末端反復を有する核酸、および宿主細胞中で異種遺伝子の発現を指示する調節配列に作動可能に連結された異種遺伝子を含むトランス遺伝子、または（ｉｉ）宿主細胞中で異種遺伝子の発現を制御する調節配列に作動可能に連結された異種遺伝子を含む核酸のいずれかをさらに含む。
実施例２
操作されたキメラキャプシドタンパク質の生成
様々なＡＡＶ血清型の一次ＶＰ１アミノ酸配列のアラインメントにより、保存領域および可変領域がＡＡＶキャプシドタンパク質に存在することが同定された。この分析により、キャプシドタンパク質アミノ酸配列中の９つの可変領域（本明細書ではＶＲ Ｉ～ＶＲ ＩＸと示される）が同定された。本発明では、骨格（「レシピエント」）キャプシドタンパク質の９つの可変領域および／またはグリカン結合配列（ＧＢＳ）もしくはＧＨループ領域の１つ以上を、レシピエントとは異なるアミノ酸配列を有するドナーキャプシドタンパク質由来の対応する可変領域、ＧＢＳまたはＧＨループ領域で置換する。ｐＨＬＰ１９－ＡＡＶ－ＢＭＲＮＸ発現プラスミドベクターを用いて、キメラキャプシドタンパク質を生成した。ＡＡＶ２由来のＲｅｐタンパク質を、すべての異なるキャプシドタンパク質（ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３）に対して一貫して使用した。操作されたキャプシド遺伝子を、各キャプシド遺伝子に隣接するプラスミド中の固有のＳｗａＩおよびＡｇｅｌ制限酵素部位を用いて、ｐＨＬＰ１９－ＡＡＶ－ＢＭＲＮＸにサブクローン化した。
表３は、本明細書に記載されるように生成され、以下の実施例３に記載されるように試験された、例示的な操作されたキメラキャプシドタンパク質を提供する。「骨格配列」は、ＶＲ、ＧＢＳ、および／またはＧＨループ領域が置換または交換される骨格ＶＰ１キャプシド配列、すなわち「レシピエント」を指す。「ドナー配列」は、可変、ＧＢＳ、および／またはＧＨループ領域が得られ、レシピエントの骨格配列へと交換されるＶＰ１キャプシド配列、すなわち「ドナー」を指す。「ＶＲ」置換とは、ドナー由来の９つの可変領域（ＶＲ Ｉ～ＶＲ ＩＸ）のすべてがレシピエントへと交換され、結果として生じる操作されたキメラキャプシドを生成する置換を指す。「ＶＲＧＢＳ」置換は、９つの可変領域（ＶＲ Ｉ～ＶＲ ＩＸ）およびＧＢＳ配列のすべてがドナーからレシピエントへと交換され、結果として生じる操作されたキメラキャプシドを生成する置換を指す。「ＧＨ」置換とは、ＧＨループ領域のみがドナーからレシピエントと交換され、結果として生じる操作されたキメラキャプシドを生成する置換を指す。「ＧＨループ」配列は、可変領域ＶＲ ＩＶ ～ＶＲ ＶＩＩＩを含み、これらは囲まれたＧＢＳ配列およびドナー由来のそれらの領域の間に散在するすべての保存配列を含む。「ＶＲＧＨ」置換は、９つすべての可変領域（ＶＲ Ｉ～ＶＲ ＩＸ）およびＧＨループ配列（囲まれたＧＢＳ配列およびドナー配列由来のそれらの領域の間に散在する保存配列を含む）が、ドナーからレシピエントと交換される置換を指す。「ＰＨＰ」改変は、Ｄｅｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３４：２０４－２０９（２０１６）に記載されているように、脳組織へのターゲティングを促進するために７つのアミノ酸配列ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１６０）をキメラキャプシド配列に挿入することを指す。
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実施例３
操作されたキメラキャプシドタンパク質の分析
ＤＮＡｓｅＩ耐性ウイルス力価分析を用いて、ウイルスパッケージング効率および操作されたＡＡＶバリアントの生成を特徴付けた。５００万個のＨＥＫ２９３細胞を１０ｃｍの細胞培養皿に播種し、３７℃で一晩インキュベートした。ＡＡＶプラスミドのトランスフェクションは、約２０μｇの全ＤＮＡを用い、従来のリン酸カルシウムトランスフェクションプロトコルを用いて行った。トランスフェクション後７２時間において細胞を採集し、１，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。溶解緩衝液を細胞ペレットに添加し、試料を３回の凍結解凍サイクルに供し、最後の解凍でＤＮＡｓｅＩを添加し、続いて３０分間インキュベートした。細胞破片を除去するために１０，０００ｘｇで３０分間遠心分離した後、上清に粗発現ＡＡＶウイルスを集めた。ＥＤＴＡを加えてＤＮアーゼＩ活性を停止し、次いで発現されたＡＡＶを９５℃で１５分間インキュベートして、さらにＤＮアーゼを不活性化した。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒＩＩを用い、製造業者（Ｒｏｃｈｅ）から提供されたＦａｓｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔａｑｍａｎ ＰＣＲミックスプロトコルに従って、定量的ＰＣＲを行った。ウイルス力価を計算し、ｖｇ／μＬ量で比較した。各ウイルス力価測定を３回行った。このＤＮアーゼＩ耐性力価分析の結果を以下の表４に示し、最も高い力価から最も低い力価まで順に並べる。
Figure 0006994018000025
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表４の結果は、本発明の操作されたキメラＡＡＶキャプシドを含むＡＡＶウイルスが、力価は変動するが首尾よく生成することができることを示している。
次に、本発明の操作されたキメラキャプシドタンパク質を含むＡＡＶ粒子の、インビトロで培養細胞を形質導入する能力を決定した。ＨＥＫ２９３およびＨｅｐＧ２細胞を９６ウェルプレート上に５×１０４細胞／ウェルで播種し、一晩インキュベートした。感染日にエトポシドを添加し、ＨＥＫ２９３細胞およびＨｅｐＧ２細胞についてそれぞれ４μＭおよび２０μＭの最終濃度とした。異なる粗ＡＡＶ粒子を２０００のＭＯＩで加え、感染後７２時間において相対ルシフェラーゼ単位（ＲＬＵ）で形質導入データを測定した。形質導入効率のデータが以下の表５に示され、最も高い形質導入能力から最も低い形質導入能力まで順序付けられている。予想したように、組換えＡＡＶ２（陽性対照）は、両方の細胞株について最良のインビトロ形質導入を示し、試験された操作されたキメラＡＡＶの大部分は、インビトロでの形質導入特性が陽性（ＲＬＵ＞１０４）のインビトロ形質導入特性を有することが示された。これらの結果は、本発明の操作されたキメラキャプシドタンパク質を含むＡＡＶ粒子が首尾よく生成され得るだけでなく、それらの新規な組換えＡＡＶ粒子が、ＨＥＫ２９３またはＨｅｐＧ２細胞のいずれかを様々な効率で形質導入できる点で機能的であることを実証している。
Figure 0006994018000027
Figure 0006994018000028
次に、本発明のある種の操作されたＡＡＶ粒子のグリア細胞を形質導入する能力を調べた。ヒトグリア芽細胞腫Ｕ８７ＭＧ細胞を９６ウェルプレート上に５×１０４細胞／ウェルで播種し、一晩インキュベートした。感染日にエトポシドを添加し、４μＭの最終濃度とした。異なる粗ＡＡＶ粒子を２０００のＭＯＩで加え、感染後７２時間においてＲＬＵ単位で形質導入データを測定した。表６に示すように、操作されたＡＡＶバリアントは、グリア細胞を様々な効率で形質導入する能力を保持した。
Figure 0006994018000029
ヒト血清中の抗体による本発明の操作されたＡＡＶ粒子の中和をまた調べた。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を密度５×１０４細胞／ウェルで播種し、一晩インキュベートした。精製したｒＡＡＶを希釈して最終力価２×１０６ ｖｇ／ｕＬとし、ＩＶＩＧの連続希釈液（０－１０ｍｇ／ｍＬ）と１時間混合した。組換えＡＡＶを１０００のＭＯＩでＨＥＫ２９３Ｔ細胞に加え、３７℃でインキュベートした。感染後７２時間に、相対ルシフェラーゼ単位（ＲＬＵ）の示数に基づいてＩＶＩＧ中和を分析した。この研究ではエトポシドは使用しなかった。結果を表７に示す。予想したように、ＡＡＶ２形質導入（陽性対照）はヒトＩＶＩＧの添加によってなくなった。対照的に、操作されたＡＡＶのいくつかはＩＶＩＧ耐性を示した。
Figure 0006994018000030
操作されたＡＡＶ粒子のいくつかは、異なるＡＡＶキャプシド配列から付与されたＧＢＳ領域で置換されたＧＢＳ領域を有する。グリカン結合特性に対するこの置換の効果を調べた。例えば、すべての可変領域（ＶＲ Ｉ～ＶＲ ＩＸ）およびＡＡＶ９由来のＧＢＳ領域の置換を有するＡＡＶ８骨格配列を有する操作されたＡＡＶバリアント（ＡＡＶ８＿９ＶＲＧＢＳ）において、ガラクトース結合を調べた。ＰＲＯ５、ＬＥＣ１、およびＬＥＣ２細胞を９６ウェルプレート上にウェル５×１０４個の細胞で播種し、一晩インキュベートし、次いで感染前に４℃で３０分間冷却した。組換えＡＡＶ粒子を１０，０００のＭＯＩで添加し、さらに４℃で２時間インキュベートした。ＤＭＥＭ培地で２回洗浄した後、細胞をＤＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清中で３７℃で４８時間インキュベートし、ＲＬＵを測定した。表８に示すように、この特定の操作されたＡＡＶバリアントは、野生型ＡＡＶ９と同様、Ｌｅｃ２に結合する能力を示し、本発明の操作されたキメラＡＡＶキャプシドタンパク質を含むＡＡＶウイルスのグリカン結合特性が、骨格配列へと交換されるＧＢＳ領域のドナー供給源によって決定されることを示している。
Figure 0006994018000031
本明細書中に開示されるＡＡＶキャプシドの組織特異的感染性を決定するために、キャプシドの各々を含み、ルシフェラーゼトランス遺伝子を発現するＡＡＶを生成した（ＡＡＶ－ＲＳＶ－ｅｇｆｐ－Ｔ２Ａ－Ｆｌｕｃ２）。雄のＢａｌｂ／ＣマウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＡＡＶ－ＲＳＶ－ｅｇｆｐ－Ｔ２Ａ－Ｆｌｕｃ２ベクターの２×１０１３ ｖｇ／ｋｇの用量を、８週齢のマウスの尾の静脈に注射した。注射後３および５週間において、インビボイメージング装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、ウォルサム、マサチューセッツ州から入手したＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａ ＬＴ）を使用してインビボ生物発光イメージングを行った。簡潔には、マウスを２％イソフルランおよび酸素で麻酔した。３０ｍｇ／ｍｌのＲｅｄｉＪｅｃｔ Ｄ－ルシフェリン生体発光基質１５０μｌを腹腔内注射した。基質の注射後１０分において、動物を、インビボイメージング装置によりその冷却電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラを用いて画像化した。動物の背の位置で画像を撮った。麻酔は、遮光性（ｌｉｇｈｔ－ｔｉｇｈｔ）イメージングチャンバ内のイソフルラン－酸素送達により、イメージングセッション全体を通して維持した。
ＡＡＶ注射後５週間において、イメージングセッション後にマウスを犠牲死させた。様々な器官を採取し、イメージング装置を用いて画像化した。測定条件は、インビボイメージングに使用されたものと同じとした。
イメージングのために、動物のグレースケール写真を取得し、続いて生物発光画像を取得した。画像データを処理し、リビングイメージ（ｌｉｖｉｎｇ ｉｍａｇｅ）ソフトウェアバージョン４．５．２（ＰｅｒｋｉｎｓＥｌｍｅｒ、ウォルサム、マサチューセッツ州）を用いて分析した。ルシフェラーゼ活性によって放出される総フラックス（ＴＦ）（光子／秒）を定量するために、関心領域（ＲＯＩ）を各動物および個々の器官を取り囲んでトレースした。総フラックス活性は、各器官系のＡＡＶ感染性の代用となるものであり、表９に各ＡＡＶキャプシドについて示されている。様々なキャプシドによって与えられる組織特異的感染性をさらに特徴付けるために、感染マウス由来の組織を採取し、切片化した。ＧＦＰを発現する細胞の割合をそれぞれについて定量した（表１０参照）。これらのデータは、特異的キャプシドおよびキメラキャプシドを有するＡＶＶが異なる組織特異性を示すことを示し、例えば、いくつかのＡＡＶは肝臓でより活性であり、他のものは筋肉組織でより活性である。特に、該データは、キャプシドＡＡＶａｎｃ１１０＿９ＶＲおよびＢｂａ４１が筋細胞に対して高度の特異性を有する組換えＡＡＶを生成することを実証している。したがって、キャプシドＡＡＶａｎｃ１１０＿９ＶＲまたはキャプシドＢｂａ４１を含む組換えＡＡＶは、筋細胞への標的トランス遺伝子送達に有用であろう。
Figure 0006994018000032
Figure 0006994018000033

Claims (17)

  1. （ｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ１領域、（ｉｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ２領域、または（ｉｉｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ３領域と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むキャプシドタンパク質と、宿主細胞中で異種遺伝子の発現を制御する調節配列に作動可能に連結された異種遺伝子を含むトランス遺伝子とを含む、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）。
  2. 前記キャプシドタンパク質が、（ｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ１領域、（ｉｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ２領域、または（ｉｉｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ３領域と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＡＡＶ。
  3. 前記キャプシドタンパク質が、（ｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ１領域、（ｉｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ２領域、または（ｉｉｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ３領域のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＡＡＶ。
  4. ＡＡＶ逆方向末端反復をさらに含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のＡＡＶ。
  5. 請求項１～４のいずれか１項に記載のＡＡＶおよび生理学的に適合性の担体を含む、組成物。
  6. 細胞にトランス遺伝子を送達する方法において使用するための、請求項１～４のいずれか１項に記載のＡＡＶを含む組成物であって、前記方法が、前記細胞を請求項１～４のいずれか１項に記載のＡＡＶと接触させることを含む、組成物。
  7. 前記細胞が筋細胞である、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記トランス遺伝子がマイクロジストロフィンタンパク質をコードする、請求項６または７に記載の組成物。
  9. （ｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ１領域、（ｉｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ２領域、または（ｉｉｉ）配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＶＰ３領域と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドタンパク質をコードする核酸配列を含む、ベクター。
  10. 前記核酸配列が、宿主細胞中で前記キャプシドタンパク質の発現を制御する異種調節配列に作動可能に連結されている、請求項９に記載のベクター。
  11. 請求項９または１０に記載のベクターを含む、細胞。
  12. 筋肉に関連した障害または疾患の治療に使用するための、請求項１～４のいずれか１項に記載のＡＡＶを含む組成物。
  13. 前記障害または疾患が内在性タンパク質の異常な活性に関連し、前記トランス遺伝子が、機能的遺伝子産物をコードする、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記障害または疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、前記トランス遺伝子がマイクロジストロフィンタンパク質をコードする、請求項１２または１３に記載の組成物。
  15. アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を生成する方法であって、
    （ａ）細胞を培養して前記ＡＡＶを生成する工程であって、前記細胞がキャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、前記キャプシドタンパク質が、配列番号２８、２９、３０、３１および１６のうちの１つからのＶＰ１領域、ＶＰ２領域、またはＶＰ３領域と少なくとも９５％配列同一であるアミノ酸配列を含む、工程と、
    （ｂ）前記細胞の培養物から前記ＡＡＶを回収する工程と
    を含む、方法。
  16. 前記ヌクレオチド配列が、配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つと少なくとも９８％同一であるＡＡＶキャプシドタンパク質をコードする、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ヌクレオチド配列が、配列番号２８、２９、３０、３１および１６のいずれか１つのＡＡＶキャプシドタンパク質をコードする、請求項１５に記載の方法。
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