JP2015521621A5 - - Google Patents

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［エチル−１−１４Ｃ］オベチコール酸は、ＬＳＣにより２９ｍＣｉ／ｍｍｏｌの比活性で、１４Ｃ１Ｃ２５Ｈ４４Ｏ４の分子式および４２１．４６の分子量を有する。本発明は、以下をも提供する。
（１） 約４．２°、約６．４°、約９．５°、約１２．５°、および約１６．７°の２θに固有ピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（２） 図５に記載されるものと実質的に同様なＸ線回折パターンによって特徴付けられる結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（３） 約４．２°、約６．４°、約９．５°、約１２．５°、約１２．６°、約１５．５°、約１５．８°、約１６．０°、約１６．７°および約１９．０°の２θに固有ピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（４） 約４．２°、約６．４°、約８．３°、約９．５°、約１１．１°、約１２．２°、約１２．５°、約１２．６°、約１５．５°、約１５．８°、約１６．０°、約１６．３°、約１６．７°、約１８．６°および約１９．０°の２θに固有ピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１または項目３に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（５） 約４．２°、約６．４°、約８．３°、約９．５°、約１１．１°、約１２．２°、約１２．５°、約１２．６°、約１５．５°、約１５．８°、約１６．０°、約１６．３°、約１６．７°、約１７．０°、約１７．８°、約１８．６°、約１８．８°、約１９．０°、約２０．５°および約２０．９°の２θに固有ピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１または項目３〜４のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（６） 前記Ｘ線回折パターンが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用する回折計で収集される、項目１〜５のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（７） 約１２．０〜約１２．８、および約１５．４〜約２１．０に固有ピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１〜６のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（８） 約９８±２℃に吸熱点の値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９） 約９８±２℃に吸熱点の値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによってさらに特徴付けられる、項目１〜８のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（１０） 合成中間体としてのオベチコール酸の結晶形態を含む、オベチコール酸形態１を調製するためのプロセス。
（１１） 結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態１に変換する工程を包含する、オベチコール酸形態１を調製するためのプロセス。
（１２） ３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、および
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態１に変換する工程
を包含する、項目１１に記載のプロセス。
（１３） Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態１に変換する工程
を包含する、項目１１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
（１４） ３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程，
Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態１に変換する工程
を包含する、項目１１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
（１５） ３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ ３ ＣＨＯと反応させて３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態１に変換する工程
を包含する、項目１１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
（１６） ３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ） ２ ］およびＳｉ（ＣＨ ３ ） ３ Ｃｌと反応させて３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ ３ ＣＨＯと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させてＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態１に変換する工程
を包含する、項目１１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
（１７）３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ ３ ＯＨおよびＨ ２ ＳＯ ４ と反応させて３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ） ２ ］およびＳｉ（ＣＨ ３ ） ３ Ｃｌと反応させて３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ ３ ＣＨＯと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態１に変換する工程
を包含する、項目１１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
（１８） 前記結晶オベチコール酸が形態Ｃである、項目１０〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
（１９） 結晶オベチコール酸形態Ｃが、図５に記載されるものと同様なＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１８に記載のプロセス。
（２０） 前記結晶オベチコール酸形態Ｃが酢酸ｎ−ブチルから結晶化される、項目１８または１９のいずれか１項に記載のプロセス。
（２１） 結晶オベチコール酸形態Ｃをオベチコール酸形態１に変換する工程が、結晶オベチコール酸形態ＣをＮａＯＨ水溶液に溶解させる工程、およびＨＣｌを添加する工程を包含する、項目１１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
（２２） 単離された結晶オベチコール酸形態Ｃを、減圧下約８０℃で乾燥させる、項目２１に記載のプロセス。
（２３） ３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程が、約８５℃〜約１１０℃の温度で塩基性水溶液中で行われる、項目１２〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
（２４） 前記温度が約９０℃〜約１０５℃である、項目２３に記載のプロセス。
（２５） 前記塩基性水溶液がＮａＯＨ水溶液である、項目２３〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
（２６） 前記塩基性水溶液が、５０重量％のＮａＯＨ溶液と水との混合物である、項目２５のいずれか１項に記載のプロセス。
（２７） Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２
４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程が、約２０℃〜約４０℃の温度および約４ｂａｒ〜約５ｂａｒの圧力で行われる、項目１３〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
（２８） 反応混合物の有機相が活性炭で処理される、項目２７に記載のプロセス。
（２９） 前記温度が約２５℃〜約３５℃である、項目２７〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
（３０） 前記圧力が約４．５ｂａｒ〜約５．５ｂａｒである、項目２７〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
（３１） 水素化反応混合物を約１時間撹拌することが許容される、項目２７〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
（３２） Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させる工程が、約１００℃に加熱され、そして約２時間〜約５時間撹拌される、項目２７〜３１のいずれか１項に記載のプロセス。
（３３） Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させる工程が、約１００℃に加熱され、そして約３時間撹拌される、項目２７〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
（３４） Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程が、約２０℃〜約６０℃の温度で行われる、項目１４〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
（３５） 前記温度が約２０℃〜約２５℃である、項目３４に記載のプロセス。
（３６） Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させる工程が、メタノール、水、およびＮａＯＨ溶液中で行われる、項目３４〜３５のいずれか１項に記載のプロセス。
（３７） 前記ＮａＯＨ溶液が５０重量％の水溶液である、項目３４〜３６のいずれか１項に記載のプロセス。
（３８） ３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ ３ ＣＨＯと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で、約−５０℃〜約−７０℃の温度で、ＢＦ ３ の存在下で行われる、項目１５〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
（３９） 前記極性非プロトン性溶媒がジクロロメタンである、項目３８に記載のプロセス。
（４０）前記ＢＦ ３ が、アセトニトリル中１６重量％の溶液である、項目３８〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
（４１） 前記温度が約−６０℃〜約−６５℃である、項目３８〜４０のいずれか１項に記載の
プロセス。
（４２） ３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ） ２ ］およびＳｉ（ＣＨ ３ ） ３ Ｃｌと反応させて３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で約−１０℃〜約−３０℃の温度で行われる、項目１６〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
（４３） 前記極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、項目４２に記載のプロセス。
（４４） 前記温度が約−２０℃〜約−２５℃である、項目４２〜４３のいずれか１項に記載のプロセス。
（４５） ３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ） ２ ］およびＳｉ（ＣＨ ３ ） ３ Ｃｌと反応させる工程が約２時間撹拌される、項目４２〜４４のいずれか１項に記載のプロセス。
（４６） ３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ ３ ＯＨおよびＨ ２ ＳＯ ４ と反応させて３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、約３時間加熱され、そして反応混合物のｐＨが、水性塩基性溶液で約６．５〜約８．０のｐＨ値に調整される、項目１７に記載のプロセス。
（４７） ３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルの単離が、活性炭の添加をさらに包含する、項目４６に記載のプロセス。
（４８） ３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ ３ ＯＨおよびＨ ２ ＳＯ ４ と反応させる工程がメタノール中で行われる、項目４６〜４７のいずれか１項に記載のプロセス。
（４９） 前記塩基性溶液がＮａＯＨ水溶液である、項目４６〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
（５０） 前記ｐＨが約７．０〜約７．５である、項目４６〜４９のいずれか１項に記載のプロセス。
（５１） 項目１０〜５０のいずれか１項に記載のプロセスによって生成された化合物Ｅ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸であって、そのＥ／Ｚ異性体比が、約５０％より大きいか、約６０％より大きいか、約７０％より大きいか、約８０％より大きいか、約８３％より大きいか、約８５％より大きいか、約９０％より大きいか、約９３％より大きいか、約９５％より大きいか、または約９９％より大きい、化合物。
（５２） 前記Ｅ／Ｚ比がＨＰＬＣによって決定される、項目５１に記載の化合物。
（５３） 前記比が約８０％より大きい、項目５１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
（５４） 前記比が約８３％より大きい、項目５１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（５５） 前記比が約８５％より大きい、項目５１〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
（５６） 前記比が約９０％より大きい、項目５１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
（５７） 前記比が約９３％より大きい、項目５１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
（５８） 前記比が約９５％より大きい、項目５１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
（５９）前記比が約９９％より大きい、項目５１〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（６０） 約９８％より大きい力価を有する、オベチコール酸、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはアミノ酸結合体。
（６１） 前記オベチコール酸が約９８％より大きい力価を有する、項目６０に記載のオベチコール酸。
（６２） 前記オベチコール酸の力価が、水、硫酸灰分、残留溶媒、および他の有機不純物の量を引くことによって決定されている、項目６０に記載のオベチコール酸。
（６３） 約９８．５％より大きい力価を有する、項目６１〜６２のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（６４） 約９９．０％より大きい力価を有する、項目６１〜６３のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（６５） 約９９．５％より大きい力価を有する、項目６１〜６４のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（６６） 前記オベチコール酸が、６−エチルウルソデオキシコール酸、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸、６β−エチルケノデオキシコール酸、３α，７α−ジヒドロキシ−６−エチリデン−５β−コラン−２４−酸、ケノデオキシコール酸、および３α（３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイルオキシ）−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸から選択される、合計約２％未満の１種または１種より多くの不純物を含む、項目６１〜６５のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（６７） 前記オベチコール酸が、合計約１．５％未満の不純物を含む、項目６６に記載のオベチコール酸。
（６８） 前記オベチコール酸形態１が、合計約１．４％未満の不純物を含む、項目６６〜６７のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（６９） 前記オベチコール酸が、約１．２％未満の水を含む、項目６６〜６８のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（７０） 前記オベチコール酸が、約１．０％未満の水を含む、項目６６〜６９のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（７１） 前記オベチコール酸が、合計約０．１５％未満の６−エチルウルソデオキシコール酸および３α，７α−ジヒドロキシ−６−エチリデン−５β−コラン−２４−酸を含む、項目６６〜７０のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（７２） 前記オベチコール酸が、合計約０．０６％未満の６−エチルウルソデオキシコール酸および３α，７α−ジヒドロキシ−６−エチリデン−５β−コラン−２４−酸を含む、項目６６〜７１のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（７３） 前記オベチコール酸が、合計約０．０５％未満の６−エチルウルソデオキシコール酸および３α，７α−ジヒドロキシ−６−エチリデン−５β−コラン−２４−酸を含む、項目６６〜７２のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（７４） 前記オベチコール酸が、約０．１５％未満の３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を含む、項目６６〜７３のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（７５） 前記オベチコール酸が、約０．０６％未満の３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を含む、項目６６〜７４のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（７６） 前記オベチコール酸が、約０．０５％未満の３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を含む、項目６６〜７５のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（７７） 前記オベチコール酸が、約０．１５％未満の６β−エチルケノデオキシコール酸を含む、項目６６〜７６のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（７８） 前記オベチコール酸が、約０．０６％未満の６β−エチルケノデオキシコール酸を含む、項目６６〜７７のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（７９） 前記オベチコール酸が、約０．０５％未満の６β−エチルケノデオキシコール酸を含む、項目６６〜７８のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（８０） 前記オベチコール酸が、約３％未満のケノデオキシコール酸を含む、項目６６〜７９のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（８１） 前記オベチコール酸が、約１％未満のケノデオキシコール酸を含む、項目６６〜８０のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（８２） 前記オベチコール酸が、約０．２％未満のケノデオキシコール酸を含む、項目６６〜８１のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（８３） 前記オベチコール酸が、約０．１５％未満の３α（３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイルオキシ）−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸を含む、項目６６〜８２のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（８４） 前記オベチコール酸が、約０．０６％未満の３α（３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイルオキシ）−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸を含む、項目６６〜８３のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（８５） 前記オベチコール酸が、約０．０５％未満の３α（３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイルオキシ）−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸を含む、項目６６〜８４のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（８６） 前記オベチコール酸がオベチコール酸形態１である、項目６１〜８５のいずれか１項に記載のオベチコール酸。
（８７） 結晶オベチコール酸、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはアミノ酸結合体であって、前記結晶オベチコール酸が形態Ｃである、結晶オベチコール酸、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはアミノ酸結合体。
（８８） 前記結晶オベチコール酸が、約９０％より大きい力価を有する、項目８７に記載の結晶オベチコール酸。
（８９） 前記オベチコール酸形態Ｃの力価が、水、硫酸塩灰分、残留溶媒、および他の有機不純物の量を引くことによって決定されている、項目８８に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９０） 前記溶媒和物が水和物である、項目８７に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９１） 約９２％より大きい力価を有する、項目８８〜９０のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９２） 約９４％より大きい力価を有する、項目８８〜９１のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９３） 約９６％より大きい力価を有する、項目８８〜９２のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９４） 約９８％より大きい力価を有する、項目８８〜９３のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９５） 約９９％より大きい力価を有する、項目８８〜９４のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９６） 前記結晶オベチコール酸形態Ｃが、６−エチルウルソデオキシコール酸、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸、６β−エチルケノデオキシコール酸、３α，７α−ジヒドロキシ−６−エチリデン−５β−コラン−２４−酸、ケノデオキシコール酸、および３α（３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイルオキシ）−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸から選択される、合計約４％未満の１種または１種より多くの不純物を含む、項目８７〜９５のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９７） 前記不純物の合計が、約３．８％未満である、項目９６に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９８） 前記不純物の合計が、約３．６％未満である、項目９６〜９７のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸形態Ｃ。
（９９） 項目１０〜５０のいずれか１項に記載のプロセスにより製造されたオベチコール酸形態１、および薬学的に許容されるキャリアを含有する、薬学的組成物。
（１００） 結晶オベチコール酸および薬学的に許容されるキャリアを含有する薬学的組成物。
（１０１）前記結晶オベチコール酸が形態Ｃである、項目１００に記載の薬学的組成物。
（１０２） 被験体において、ＦＸＲにより媒介される疾患または状態を治療または予防する方法であって、有効量の、項目６０〜８６のいずれか１項に記載のオベチコール酸形態１、または項目１０〜５０のいずれか１項に記載のプロセスにより製造されたオベチコール酸形態１、または項目９９に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（１０３） 被験体において、ＦＸＲにより媒介される疾患または状態を治療または予防する方法であって、有効量の、項目１〜９もしくは８７〜９８のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸、または項目１００〜１０１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（１０４） 前記疾患または前記状態が、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝臓疾患、慢性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、進行性線維症に起因する肝臓損傷、肝線維症、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂質血症を含む心臓血管疾患から選択される、項目１０２〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
（１０５） 被験体においてトリグリセリドを低下させるための方法であって、有効量の、項目６０〜８６のいずれか１項に記載のオベチコール酸形態１、または項目１０〜５０のいずれか１項に記載のプロセスにより製造されたオベチコール酸形態１、または項目９９に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（１０６） 被験体においてトリグリセリドを低下させるための方法であって、有効量の、項目１〜９もしくは８７〜９８のいずれか１項に記載の結晶オベチコール酸、または項目１００〜１０１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。

Claims (45)

  1. オベチコール酸を含む薬学的組成物であって、該組成物は、該オベチコール酸の有機純度を基準として１％未満のケノデオキシコール酸を含む、薬学的組成物。
  2. 前記オベチコール酸は非結晶性である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記オベチコール酸は形態１であり、かつオベチコール酸形態１が、以下の図１０に記載されるものと実質的に同様なＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１または２に記載の薬学的組成物:
    。
  4. 前記オベチコール酸は形態１であり、かつオベチコール酸形態１が、そのガラス転移温度Ｔｇ約１０２〜１１２℃によって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  5. 前記オベチコール酸の純度は約９９．０％より高い、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  6. 前記オベチコール酸の純度は約９９．５％より高い、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  7. 前記組成物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、約０．０７％未満の３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  8. 前記組成物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、約０．０６％未満の３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  9. 前記組成物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、約０．０５％未満の３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  10. 前記組成物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、０．１５％以下の６β−エチルケノデオキシコール酸を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  11. 前記組成物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、約０．０７％未満の６β−エチルケノデオキシコール酸を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  12. 前記組成物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、約０．０６％未満の６β−エチルケノデオキシコール酸を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  13. 前記組成物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、約０．０５％未満の６β−エチルケノデオキシコール酸を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  14. 前記組成物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、約０．５％未満のケノデオキシコール酸を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  15. 前記組成物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、約０．３％未満のケノデオキシコール酸を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  16. 前記組成物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、約０．２％未満のケノデオキシコール酸を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  17. オベチコール酸とケノデオキシコール酸とを含む混合物であって、該ケノデオキシコール酸は該混合物中で有機純度約１．０％未満を構成する、混合物。
  18. 前記オベチコール酸は非結晶性である、請求項１７に記載の混合物。
  19. 前記オベチコール酸は形態１であり、かつオベチコール酸形態１が、以下の図１０に記載されるものと実質的に同様なＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１７または１８に記載の混合物：
    。
    。
  20. 前記オベチコール酸は形態１であり、かつオベチコール酸形態１が、そのガラス転移温度Ｔｇ約１０２〜１１２℃によって特徴付けられる、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の混合物。
  21. 前記オベチコール酸は該混合物中で有機純度約９９．０％以上を構成する、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の混合物。
  22. 前記混合物は、前記オベチコール酸の有機純度を基準として、約２％未満の水を含む、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の混合物。
  23. 結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程を包含し、ここで結晶オベチコール酸形態Ｃが、以下の図５に記載されるものと実質的に同様なＸ線回折パターンによって特徴付けられる、非結晶性オベチコール酸を調製するためのプロセス。
  24. 結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程を包含し、ここで結晶オベチコール酸形態Ｃが約４．２°、約６．４°、約９．５°、約１２．５°、および約１６．７°の２θに固有ピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、非結晶性オベチコール酸を調製するためのプロセス。
  25. 結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程を包含し、ここで結晶オベチコール酸形態Ｃが約９８±２℃に吸熱点の値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、非結晶性オベチコール酸を調製するためのプロセス。
  26. ３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸形態Ｃを形成する工程、および
    結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程
    を包含する、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
  27. Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
    ３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸形態Ｃを形成する工程、ならびに
    結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程
    を包含する、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
  28. ３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程，
    Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
    ３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸形態Ｃを形成する工程、ならびに
    結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程
    を包含する、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
  29. ３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ ３ ＣＨＯと反応させて３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
    Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
    Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
    ３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸形態Ｃを形成する工程、ならびに
    結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程
    を包含する、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
  30. ３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ） ２ ］およびＳｉ（ＣＨ ３ ） ３ Ｃｌと反応させて３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
    ３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ ３ ＣＨＯと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
    Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させてＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
    Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
    ３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸形態Ｃを形成する工程、ならびに
    結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程
    を包含する、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
  31. ３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ ３ ＯＨおよびＨ ２ ＳＯ ４ と反応させて３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
    ３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ） ２ ］およびＳｉ（ＣＨ ３ ） ３ Ｃｌと反応させて３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
    ３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ ３ ＣＨＯと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程、
    Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させてＥ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
    Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程、
    ３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸形態Ｃを形成する工程、ならびに
    結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程
    を包含する、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
  32. 結晶オベチコール酸形態Ｃが、約４．２°、約６．４°、約９．５°、約１２．５°、約１２．６°、約１５．５°、約１５．８°、約１６．０°、約１６．７°および約１９．０°の２θに固有ピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２４に記載のプロセス。
  33. 結晶オベチコール酸形態Ｃが、約４．２°、約６．４°、約８．３°、約９．５°、約１１．１°、約１２．２°、約１２．５°、約１２．６°、約１５．５°、約１５．８°、約１６．０°、約１６．３°、約１６．７°、約１８．６°および約１９．０°の２θに固有ピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２４または請求項３２のいずれか１項に記載のプロセス。
  34. 結晶オベチコール酸形態Ｃが、約４．２°、約６．４°、約８．３°、約９．５°、約１１．１°、約１２．２°、約１２．５°、約１２．６°、約１５．５°、約１５．８°、約１６．０°、約１６．３°、約１６．７°、約１７．０°、約１７．８°、約１８．６°、約１８．８°、約１９．０°、約２０．５°および約２０．９°の２θに固有ピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２４または請求項３２〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
  35. 前記Ｘ線回折パターンが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用する回折計で収集される、請求項２３〜２４または請求項３２〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
  36. 結晶オベチコール酸形態Ｃが、約１２．０〜約１２．８、および約１５．４〜約２１．０に固有ピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２３〜２４または請求項３２〜３５のいずれか１項に記載のプロセス。
  37. 結晶オベチコール酸形態Ｃが、約９８±２℃に吸熱点の値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによってさらに特徴付けられる、請求項２３〜２４または請求項３２〜３６のいずれか１項に記載のプロセス
  38. 前記３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ ４ と反応させて結晶オベチコール酸形態Ｃを形成する工程が、当該反応の完了後、種晶を入れる結晶化工程、および得られた結晶オベチコール酸形態Ｃを単離する工程を含む、請求項２６〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
  39. 前記結晶化工程において酢酸ｎ−ブチルが用いられる、請求項３８に記載のプロセス。
  40. 前記単離された結晶オベチコール酸形態Ｃを乾燥させる、請求項３８または３９に記載のプロセス。
  41. 前記乾燥が減圧下約６０℃で行われる、請求項４０に記載のプロセス。
  42. 結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程が、結晶オベチコール酸形態ＣをＮａＯＨ水溶液に溶解させる工程、およびＨＣｌを添加する工程を包含する、請求項２３〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
  43. 結晶オベチコール酸形態Ｃを非結晶性オベチコール酸に変換する工程が、結晶オベチコール酸形態ＣをＮａＯＨ水溶液に溶解させる工程、および該溶液を希塩酸に添加する工程を包含する、請求項２３〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
  44. 前記非結晶性オベチコール酸は形態１であり、かつオベチコール酸形態１が、以下の図１０に記載されるものと実質的に同様なＸ線回折パターンによって特徴付けられる請求項２３〜４３のいずれか１項に記載のプロセス：
    。
  45. 前記非結晶性オベチコール酸は形態１であり、かつオベチコール酸形態１が、そのガラス転移温度Ｔｇ約１０２〜１１２℃によって特徴付けられる、請求項２３〜４４のいずれか１項に記載のプロセス。

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