ES2213505T1 - Conjugados hidroxialquilalmidon (has)-polipeptidos, especialmente conjugados has-eritropoyetina. - Google Patents

Conjugados hidroxialquilalmidon (has)-polipeptidos, especialmente conjugados has-eritropoyetina.

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ES2213505T1 ES03020423T ES03020423T ES2213505T1 ES 2213505 T1 ES2213505 T1 ES 2213505T1 ES 03020423 T ES03020423 T ES 03020423T ES 03020423 T ES03020423 T ES 03020423T ES 2213505 T1 ES2213505 T1 ES 2213505T1
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Abstract

Un conjugado hidroxialquilalmidón (HAS)-eri -tropoyetina (EPO) (HAS-EPO), que comprende una o mas moléculas de HAS, en donde cada HAS está conjugado con la EPO via a) un resto de carbohidrato; o b) un tioéter.

Claims (85)

1. Un conjugado hidroxialquilalmidón (HAS)-eritropoyetina (EPO) (HAS-EPO), que comprende una o más moléculas de HAS, en donde cada HAS está conjugado con la EPO vía
a) un resto de carbohidrato; o
b) un tioéter.
2. El conjugado HAS-EPO de la reivindicación 1, en donde la EPO tiene la secuencia de aminoácidos de la EPO humana.
3. El conjugado HAS-EPO de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la EPO comprende una o más cadenas laterales de carbohidrato unida a la EPO vía N- y/o O-glicosilación.
4. El conjugado HAS-EPO de la reivindicación 3, en donde las cadenas laterales de carbohidrato han sido unidas a la EPO durante la producción en células de mamíferos, especialmente células humanas, células de insectos o células de levadura.
5. El conjugado HAS-EPO de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el HAS está conjugado con la EPO vía una molécula de fragmento enlazador.
6. El conjugado HAS-EPO de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el HAS está conjugado con la EPO vía un resto de carbohidrato que es parte de las cadenas laterales del carbohidrato y que está preferiblemente oxidado.
7. El conjugado HAS-EPO de la reivindicación 6, en donde el HAS está conjugado con un residuo de galactosa o ácido siálico de las cadenas laterales de carbohidrato.
8. El conjugado HAS-EPO de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el átomo de S del tioéter procede de una cisteína de origen natural o de una cisteína añadida.
9. El conjugado HAS-EPO de la reivindicación 8, en donde la EPO tiene la secuencia de aminoácidos de la EPO humana y las cisteínas de origen natural son la cisteína 29 y/o 33.
10. El conjugado HAS-EPO de la reivindicación 9, en donde el HAS está conjugado con la cisteína 29 y la cisteína 33 está reemplazada por otro aminoácido.
11. El conjugado HAS-EPO de la reivindicación 9, en donde el HAS está conjugado con la cisteína 33 y la cisteína 29 está reemplazada por otro aminoácido.
12. El conjugado HAS-EPO de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde la cisteína añadida lo ha sido reemplazando a un aminoácido de origen natural por una cisteína.
13. El conjugado HAS-EPO de la reivindicación 12, en donde la EPO es EPO humana y el residuo de aminoácido reemplazado es la serina 126.
14. El conjugado HAS-EPO de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende 1-12, preferiblemente 1-6 ó 1-3, más preferiblemente 1-4 moléculas de HAS por molécula de EPO.
15. El conjugado HAS-EPO de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el HAS se selecciona del grupo que consiste en hidroxietilalmidón, hidroxipropilalmidón y hidroxibutilalmidón.
16. El conjugado HAS-EPO de la reivindicación 15, en donde el HAS es hidroxietilalmidón (HES).
17. El conjugado HAS-EPO de la reivindicación 16, en donde el HES tiene un peso molecular de 1 a 300 kDa, preferiblemente 5 a 100 kDa.
18. El conjugado HAS-EPO de cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, en donde el HES exhibe un grado molar de sustitución de 0,1 a 0,8 y una relación entre sustitución C_{2}:C_{6} en el intervalo de 2-20, con respecto a los grupos hidroxietilo.
19. Un método para la producción de un conjugado hidroxialquilalmidón (HAS)-eritropoyetina (EPO) (HAS-EPO), que comprende las etapas de:
a)
proporcionar EPO que sea capaz de reaccionar con HAS modificado,
b)
proporcionar HAS modificado que sea capaz de reaccionar con la EPO de la etapa a), y
c)
hacer reaccionar la EPO de la etapa a) con el HAS de la etapa b), con lo cual se produce un conjugado HAS-EPO que comprende una o más moléculas de HAS, en donde cada HAS está conjugado con la EPO vía
i)
un resto de carbohidrato; o
ii)
a tioéter.
20. El método de la reivindicación 19, en donde la EPO tiene la secuencia de aminoácidos de la EPO humana.
21. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en donde la EPO es producida recombinantemente.
22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde la EPO comprende una o más cadenas laterales de carbohidrato unida a la EPO vía N- y/o O-glicosilación.
23. El método de la reivindicación 22, en donde las cadenas laterales de carbohidrato han sido unidas a la EPO durante la producción en células de mamíferos, especialmente células humanas, células de insectos o células de levadura.
24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23, en donde el HAS está conjugado con la EPO vía un resto de carbohidrato que es parte de las cadenas laterales del carbohidrato.
25. El método de la reivindicación 24, en donde en la etapa a) la EPO se modifica oxidando al menos un resto de carbohidrato, preferiblemente al menos una unidad de sacárido terminal, más preferiblemente galactosa, de una o más cadenas laterales de carbohidrato de la EPO.
26. El método de la reivindicación 25, en donde la unidad de sacárido terminal se oxida después de la eliminación parcial o completa (enzimática y/o química) del ácido siálico terminal.
27. El método de las reivindicaciones 25 ó 26, en donde en la etapa c) el HAS modificado está conjugado con la unidad de sacárido terminal oxidada.
28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, en donde la EPO comprende al menos un grupo -SH libre.
29. El método de la reivindicación 28, en donde el grupo -SH libre es parte de una cisteína de origen natural o de una cisteína añadida.
30. El método de la reivindicación 29, en donde la EPO tiene la secuencia de aminoácidos de la EPO humana y las cisteínas de origen natural son la cisteína 29 y/o 33.
31. El método de la reivindicación 30, en donde la cisteína 33 está reemplazada por otro aminoácido y en la etapa c) el HAS modificado está conjugado con la cisteína 29.
32. El método de la reivindicación 30, en donde la cisteína 29 está reemplazada por otro aminoácido y en la etapa c) el HAS modificado está conjugado con la cisteína 33.
33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, en donde la cisteína añadida lo ha sido reemplazando a un aminoácido de origen natural por una cisteína.
34. El método de la reivindicación 33, en donde la EPO es EPO humana y el residuo de aminoácido reemplazado es la serina 126.
35. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 ó 34, en donde en la etapa c) el HAS modificado está conjugado con la cisteína añadida.
36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 35, en donde el HAS se modifica de tal modo que comprende una función hidrazida, hidroxilamina, tiol o semicarbazida libre si el HAS se conjuga con los restos de carbohidrato oxidados o una función maleimida, disulfuro o halógeno-acetamida libre si el HAS ha de estar conjugado con el grupo -SH.
37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 36, en donde la etapa c) se realiza en un medio de reacción que comprende al menos 10% en peso de H_{2}O.
38. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 37, en donde el HAS está conjugado con la EPO vía una molécula de fragmento enlazador.
39. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 38, en donde el HAS es hidroxietilalmidón, hidroxipropilalmidón o hidroxibutilalmidón, preferiblemente hidroxietilalmidón (HES).
40. El método de la reivindicación 39, en donde el HES tiene las propiedades que se definen en cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18.
41. Un conjugado HAS-EPO, obtenible por el método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 40.
42. El conjugado HAS-EPO de la reivindicación 41, que tiene las características que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
43. Un conjugado HAS-EPO de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, 41 ó 42 para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
44. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado HAS-EPO de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, 41 a 42.
45. La composición farmacéutica de la reivindicación 44, que comprende además al menos al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
46. Uso de un conjugado HAS-EPO de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, 41 ó 42 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos anémicos o trastornos disfuncionales hematopoyéticos.
47. Un conjugado hidroxialquilalmidón (HAS)-polipéptido (HAS-polipéptido), que comprende una o más moléculas de HAS, en donde cada HAS está conjugado con el polipéptido vía
c) un resto de carbohidrato; o
d) a tioéter.
48. El conjugado HAS-polipéptido de la reivindicación 47, en donde el polipéptido es de origen humano.
49. El conjugado HAS-polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 47 ó 48, en donde el polipéptido se selecciona del grupo que comprende eritropoyetina, interleuquinas, especialmente interleuquina-2, IFN-13, IFN-alfa, CSF, interleuquina 6 y anticuerpos terapéuticos.
50. El conjugado HAS-polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 47 a 49, en donde el polipéptido comprende una o más cadenas laterales de carbohidrato unida al polipéptido vía N- y/o O-glicosilación.
51. El conjugado HAS-polipéptido de la reivindicación 50, en donde las cadenas laterales de carbohidrato han sido unidas al polipéptido durante la producción en células de mamíferos, especialmente células humanas, células de insectos o células de levadura.
52. El conjugado HAS-polipéptido de cualquiera de la reivindicaciones 47 a 51, en donde el HAS está conjugado con el polipéptido vía una molécula de fragmento enlazador.
53. El conjugado HAS-polipéptido de cualquiera de la reivindicaciones 49 a 52, en donde HAS está conjugado con el polipéptido vía un resto de carbohidrato que es parte de las cadenas laterales de carbohidrato y que está preferiblemente oxidado.
54. El conjugado HAS-polipéptido de la reivindicación 53, en donde el HAS está conjugado con un residuo de galactosa o ácido siálico de las cadenas laterales de carbohidrato.
55. El conjugado HAS-polipéptido de cualquiera de la reivindicaciones 47 a 54, en donde el átomo de S del tioéter procede de una cisteína de origen natural o de una cisteína añadida.
56. El conjugado HAS-polipéptido de la reivindicación 55, en donde en donde la cisteína añadida lo ha sido reemplazando a un aminoácido de origen natural por una cisteína.
57. El conjugado HAS-polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 47 a 56, que comprende 1-12, preferiblemente 1-6 ó 1-3, más preferiblemente 1-4 moléculas de HAS por molécula de polipéptido.
58. El conjugado HAS-polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 47 a 57, en donde el HAS se selecciona del grupo que consiste en hidroxietilalmidón, hidroxipropilalmidón y hidroxibutilalmidón.
59. El conjugado HAS-polipéptido de la reivindicación 58, en donde el HAS es hidroxietilalmidón (HES).
60. El conjugado HAS-polipéptido de la reivindicación 59, en donde el HES tiene un peso molecular de 1 a 300 kDa, preferiblemente 5 a 100 kDa.
61. El HAS-polipéptido de cualquiera de la reivindicaciones 59 ó 60, en donde el HES exhibe un grado molar de sustitución de 0,1 a 0,8 y una relación entre sustitución C_{2}:C_{6} en el intervalo de 2-20, con respecto a los grupos hidroxietilo.
62. Un método para la producción de un conjugado hidroxialquilalmidón (HAS)-polipéptido (HAS-polipéptido), que comprende las etapas de
d)
proporcionar a polipéptido que sea capaz de reaccionar con HAS modificado,
e)
proporcionar HAS modificado que sea capaz de reaccionar con el polipéptido de la etapa a), y
f)
hacer reaccionar el polipéptido de la etapa a) con el HAS de la etapa b), con lo cual se produce el conjugado HAS-polipéptido que comprende una o más moléculas de HAS, en donde cada HAS está conjugado con el polipéptido vía
i)
un resto de carbohidrato; o
ii)
a tioéter.
63. El método de la reivindicación 62, en donde el polipéptido es de origen humano.
64. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 ó 63, en donde el polipéptido se selecciona del grupo que comprende eritropoyetina, interleuquinas, especialmente interleuquina-2, IFN-13, IFN-alfa, CSF, interleuquina 6 y anticuerpos terapéuticos.
65. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 64, en donde el polipéptido se produce por un método recombinante.
66. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 65, en donde el polipéptido comprende una o más cadenas laterales de carbohidrato unida al polipéptido vía N- y/o O-glicosilación.
67. El método de la reivindicación 66, en donde las cadenas laterales de carbohidrato han sido unidas al polipéptido durante la producción en células de mamíferos, especialmente células humanas, células de insectos o células de levadura.
68. El método de cualquiera de las reivindicaciones 66 ó 67, en donde el HAS está conjugado con el polipéptido vía un resto de carbohidrato que es parte de las cadenas laterales de carbohidrato.
69. El método de la reivindicación 68, en donde en la etapa a) el polipéptido está modificado por oxidación de al menos un resto de carbohidrato, preferiblemente al menos una unidad de sacárido terminal, más preferiblemente galactosa, de una o más cadenas laterales del polipéptido.
70. El método de la reivindicación 69, en donde la unidad de sacárido terminal se oxida después de la eliminación parcial o completa (enzimática y/o química) del ácido siálico terminal.
71. El método de las reivindicaciones 69 ó 70, en donde en la etapa c) el HAS modificado está conjugado con la unidad de sacárido terminal oxidada.
72. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 71, en donde el polipéptido comprende al menos un grupo -SH libre.
73. El método de la reivindicación 72, en donde el grupo -SH libre es parte de una cisteína de origen natural o de una cisteína añadida.
74. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 73, en donde la cisteína añadida lo ha sido reemplazando a un aminoácido de origen natural por una cisteína.
75. El método de cualquiera de las reivindicaciones 73 ó 74, en donde en la etapa c) el HAS modificado está conjugado con la cisteína añadida.
76. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 75, en donde el HAS se modifica de tal modo que comprende una función hidrazida, hidroxilamina, tiol o semicarbazida libre si el HAS se conjuga con los restos de carbohidrato oxidados o una función maleimida, disulfuro o halógeno-acetamida libre si el HAS ha de estar conjugado con el grupo -SH.
77. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 76, en donde la etapa c) se realiza en un medio de reacción que comprende al menos 10% en peso de H_{2}O.
78. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 78, en donde el HAS está conjugado con el polipéptido vía una molécula de un fragmento enlazador.
79. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 78, en donde el HAS es hidroxietilalmidón, hidroxipropilalmidón o hidroxibutilalmidón, preferiblemente hidroxietilalmidón (HES).
80. El método de la reivindicación 79, en donde el HAS tiene las propiedades definidas en cualquiera de la reivindicaciones 60 ó 61.
81. Un conjugado HAS-polipéptido, obtenible por el método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 80.
82. El conjugado HAS-polipéptido de la reivindicación 41, que tiene las características definidas en cualquiera de la reivindicaciones 47 a 61.
83. Un conjugado HAS-polipéptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 61, 81 u 82 para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
84. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado HAS-polipéptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 61, 81 ó 82.
85. La composición farmacéutica de la reivindicación 84, que comprende además al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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