CN113767098A - Toll样受体调节剂的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了(R)‑2‑((2‑氨基‑7‑氟吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)‑2‑甲基己‑1‑醇的晶型、溶剂化物和水合物，及其制备方法。

Description

Toll样受体调节剂的固体形式
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年4月17日提交的美国临时申请号62/835,335的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请一般涉及Toll样受体调节剂化合物，包括二氨基吡啶并[3，2-d]嘧啶化合物，除此之外，及其调节Toll样受体(例如TLR-8)的药物组合物，以及制备和使用它们的方法。
背景技术
Toll样受体(TLR)家族在病原体识别和先天免疫激活中起着基本作用。Toll样受体8(TLR-8)主要由骨髓免疫细胞表达，并且该受体的活化刺激广泛的免疫应答。TLR-8的激动剂激活骨髓树突细胞、单核细胞、单核细胞衍生的树突细胞和库普弗细胞(Kupffercells)，导致促炎细胞因子和趋化因子的产生，例如白细胞介素-18(IL-18)、白细胞介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)。此类激动剂还促进共刺激分子如CD8+细胞、主要组织相容性复合物分子(MAIT、NK细胞)和趋化因子受体的表达增加。
总的来说，这些先天和适应性免疫反应的激活会诱导免疫应答并在涉及以下的各种病症中提供治疗益处：自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷。例如，关于乙型肝炎，TLR8在专职抗原呈递细胞(pAPCs)和其他肝内免疫细胞上的激活与IL-12和促炎细胞因子的诱导相关，其预期增强HBV特异性T细胞应答，激活肝内NK细胞并驱动抗病毒免疫的重建。参见例如Wille-Reece,U.等人J Exp Med 203,1249-1258(2006)；Peng,G.等人,Science 309,1380-1384(2005)；Jo,J.等人,PLoSPathogens 10,e1004210(2014)和Watashi,K.等人,J Biol Chem 288,31715-31727(2013)。
鉴于治疗多种疾病的潜力，仍然需要新的Toll样受体调节剂，例如TLR-8。具有降低的脱靶倾向可能性的TLR-8的有效和选择性调节剂是特别期望的。
发明内容
在一个实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇(化合物I)的晶型：
Figure BDA0003304502460000021
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含三个或更多个位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°处的2θ峰(±0.2°2θ)，形式I。
在另一个实施方案中，本公开提供了(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇盐酸盐的晶型：
Figure BDA0003304502460000022
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含三个或更多个位于6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°或24°处的2θ峰(±0.2°2θ)，盐酸盐晶型I。
在另一个实施方案中，本公开提供了(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇盐酸盐的晶型：
Figure BDA0003304502460000031
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含三个或更多个位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°或26.0°处的2θ峰(±0.2°2θ)，盐酸盐晶型II。
在另一个实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇酒石酸的晶型：
Figure BDA0003304502460000032
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含三个或更多个位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°处的2θ峰(±0.2°2θ)，化合物I酒石酸。
在另一个实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇马来酸的晶型：
Figure BDA0003304502460000033
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含三个或更多个位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°或27.4°处的2θ峰(±0.2°2θ)，化合物I马来酸。
在另一个实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇富马酸的晶型：
Figure BDA0003304502460000034
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含三个或更多个位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°处的2θ峰(±0.2°2θ)，化合物I富马酸。
在另一个实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇甲磺酸的晶型：
Figure BDA0003304502460000041
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含三个或更多个位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°或23.9°处的2θ峰(±0.2°2θ)。
在另一个实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的无定形固体形式：
Figure BDA0003304502460000042
附图说明
图1显示化合物I晶型I的XRPD图谱。
图2显示化合物I晶型I的DSC热谱图。
图3显示化合物I晶型I的TGA曲线。
图4显示化合物I晶型I的DVS曲线。
图5显示化合物I HCl盐晶型I的XRPD图谱。
图6显示化合物I HCl盐晶型I的DSC热谱图。
图7显示化合物I HCl盐晶型I的TGA曲线。
图8显示化合物I HCl盐晶型I的DVS曲线。
图9显示化合物I HCl盐晶型II的XRPD图谱。
图10显示化合物I HCl盐晶型II的DSC热谱图
图11显示化合物I HCl盐晶型II的TGA曲线
图12显示化合物I HCl盐晶型II的DVS曲线。
图13显示了化合物I酒石酸盐的XRPD图谱。
图14显示了化合物I酒石酸盐的DSC热谱图。
图15显示化合物I酒石酸盐的TGA曲线。
图16显示化合物I酒石酸盐的DVS曲线。
图17显示化合物I马来酸盐的XRPD图谱。
图18显示化合物I马来酸盐的DSC热谱图。
图19显示化合物I马来酸盐的TGA曲线。
图20显示化合物I马来酸盐的DVS曲线。
图21显示化合物I富马酸盐的XRPD图谱。
图22显示化合物I富马酸盐的DSC热谱图。
图23显示化合物I富马酸盐的TGA曲线。
图24显示化合物I富马酸盐的DVS曲线。
图25显示化合物I甲磺酸盐的XRPD图谱。
图26显示化合物I甲磺酸盐的DSC热谱图。
图27显示化合物I甲磺酸盐的TGA曲线。
图28显示化合物I甲磺酸盐的DVS曲线。
图29显示无定形化合物I的XRPD图谱。
图30显示无定形化合物I的DSC曲线。
发明详述
I.概述
本公开源自(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇(化合物I)的固体形式的令人惊讶的发现：
Figure BDA0003304502460000061
及其盐、溶剂化物或共晶体。化合物I可采用多种晶型，包括但不限于化合物I晶型I、化合物I HCl晶型I、化合物I HCl晶型II、化合物I酒石酸晶型、化合物I马来酸晶型、化合物I富马酸晶型、化合物I甲磺酸晶型和无定形化合物I。化合物I可以形成两种或更多种晶型的混合物，或形成基本上不含其他晶型的单一晶型。
本文提供的(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇(化合物I)的固体形式的X-射线粉末衍射(XRPD)图是使用Cu Kα辐射收集的。
II.定义
如在本说明书中所使用的，以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非它们被使用的上下文另有说明。
“水合物”是指化合物I与水混合形成的络合物。该术语包括化学计量的以及非化学计量的水合物。
“溶剂化物”是指化合物I与溶剂结合形成的复合物。
“去溶剂化”是指如本文所述的化合物I形式的溶剂化物并且溶剂分子已被部分或完全从其中除去。产生去溶剂化形式的去溶剂化技术包括但不限于将化合物I形式(溶剂化物)暴露于真空，使溶剂化物经受升高的温度，将溶剂化物暴露于气流，例如空气或氮气，或其任何组合。因此，去溶剂化的化合物I形式可以是无水的，即完全没有溶剂分子，或部分溶剂化的，其中溶剂分子以化学计量或非化学计量的量存在。
“醇”是指具有羟基的溶剂。代表性的醇可以具有任何合适数目的碳原子，例如C1-C6，和任何合适数目的羟基，例如1-3个。示例性醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。
“治疗有效量”是指当给予需要这种治疗的哺乳动物时，足以实现如下定义的治疗的量。治疗有效量将根据所治疗的受试者、受试者的体重和年龄、受试者的体重和年龄、受试者的体重和年龄，疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。
“基本上不含化合物I的其它晶型”是指含有少于10％的化合物I的其它晶型的化合物I的晶型。例如，基本上不含可以指含有少于9、8、7、6、5、4、3、2或1％的化合物I的其它晶型的化合物I的晶型。优选地，基本上不含是指含有少于5％的化合物I的其它晶型的化合物I的晶型。基本上不含是指化合物I的晶型含有小于1％的化合物I的其它晶型。
III.化合物I的固体形式
本发明提供了(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇(化合物I；参见美国专利号9,670,205)的固体形式，包括结晶和无定形形式，以及盐、溶剂化物和水合物形式。在一些实施方案中，本公开提供了具有以下结构的化合物I的晶型：
Figure BDA0003304502460000071
及其盐、溶剂化物或水合物。
化合物I可采用多种晶型，包括但不限于形式I、HCl盐、HCl盐晶型I、HCl盐晶型II、化合物I酒石酸盐、化合物I马来酸盐、化合物I富马酸盐和化合物I甲磺酸盐。化合物I可形成两种或更多种晶型的混合物，或形成基本上不含其它晶型的单一晶型。化合物1也可以采用固体无定形形式。
在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇(化合物I)的晶型：
Figure BDA0003304502460000081
或其药学上可接受的盐或共晶。化合物I的晶形可以是无水物、盐、溶剂化物或共晶。在一些实施方案中，化合物I的晶体形式可以是盐或共晶体。在一些实施方案中，化合物I的晶体形式可以是无水的或溶剂化的。在一些实施方案中，所述晶体形式为化合物I可以是水合的。
在一些实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇晶型I；(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇HCl盐晶型I；(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇HCl盐晶型II；(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇酒石酸盐；(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇马来酸盐；(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇富马酸盐；和
(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇甲磺酸盐。在一些实施方案中，本公开提供了无定形(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇。
晶型I
在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的晶型，其中所述晶型是晶型I。在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇(化合物I)的晶型：
Figure BDA0003304502460000082
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°处的2θ峰(±0.2°2θ)，晶型I。在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的四个、五个、六个、七个、八个或九个峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。在一些实施方案中，形式I的特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个峰。在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ峰(±0.2°2θ)的六个或更多个峰。在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的七个或更多个峰。在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的八个或更多个峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于15.5°、21.4°和21.9°的峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中，XRPD图谱进一步包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的一个、两个、三个、四个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱进一步包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱进一步包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱进一步包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱进一步包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱进一步包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、23.2°和24.9°2θ(±0.2°2θ)的附加峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括在10.9°、13.2°和14.7°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于11.5°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的一个、两个、三个、四个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于11.5°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于11.5°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于11.5°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于11.5°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图还包括位于11.5°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°和24.9°2θ处(±0.2°2θ)的附加峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括三个或更多个位于10.9°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°或21.9°(±0.2°2θ)的峰XRPD图谱。在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°或21.9°(±0.2°2θ)的四个或更多个峰XRPD图谱。在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°或21.9°(±0.2°2θ)的五个或更多个峰XRPD图谱。在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°和21.9°(±0.2°2θ)的峰XRPD图谱。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°和24.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，晶型I的特征在于通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003304502460000111
Figure BDA0003304502460000112
α＝90°；β＝90°；并且γ＝90°.。在一些实施方案中，晶型I的特征在于基本上如图1中所示的XRPD图谱。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于具有始于约164℃吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，晶型I的特征在于基本上如图2所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型I的特征在于图3中的热重分析(TGA)曲线。在一些实施方案中，晶型I的特征在于图4中的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于以下的一个或多个：(a)XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°和24.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰；(b)通过单晶X射线晶体学测定的具有以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003304502460000113
Figure BDA0003304502460000114
α＝90°；β＝90°；和γ＝90°；和(c)具有起始于约164℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，晶型I的特征在于以下中的两个或更多个：(a)XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°和24.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰XRPD图谱；(b)通过单晶X射线晶体学测定的具有以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003304502460000115
Figure BDA0003304502460000116
α＝90°；β＝90°；和γ＝90°；和(c)具有起始于约164℃的吸热的差示扫描量热法热谱图(DSC)热谱图。在一些实施方案中，形式I的特征在于以下：(a)的XRPD图谱包括位于10.9°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°和24.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰XRPD图谱；(b)如通过单晶X射线晶体学测定的具有以下尺寸的晶胞
Figure BDA0003304502460000117
Figure BDA0003304502460000118
α＝90°；β＝90°；和γ＝90°；和(c)具有始于约164℃的吸热的差示扫描量热法热谱图(DSC)热谱图。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于以下一种或多种：
(a)XRPD图谱基本上如图1所示；(b)通过单晶X射线晶体学测定的具有以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003304502460000121
Figure BDA0003304502460000122
α＝90°；β＝90°；和γ＝90°；(c)基本上如图2所示的DSC热谱图；(d)基本上如图3所示的热重分析(TGA)曲线；和(e)基本上如图4所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。在一些实施方案中，晶型I的特征在于以下中的两种或更多种：(a)基本上如图1中所示的XRPD图谱；(b)通过单晶X射线晶体学测定的具有以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003304502460000123
Figure BDA0003304502460000124
α＝90°；β＝90°；和γ＝90°；(c)基本上如图2所示的DSC热谱图；(d)基本上如图3所示的热重分析(TGA)曲线；和(e)基本上如图4所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。在一些实施方案中，形式I的特征在于以下：(a)基本上如图1中所示的XRPD图；(b)通过单晶X射线晶体学测定的具有以下尺寸的晶胞
Figure BDA0003304502460000125
α＝90°；β＝90°；和γ＝90°；(c)基本上如图2所示的DSC热谱图；(d)基本上如图3所示的热重分析(TGA)曲线；和(e)基本上如图4所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
HCl盐，晶型I
在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的晶型，其中所述晶型是HCl盐晶型I。在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇盐酸盐的晶型
Figure BDA0003304502460000126
其特征在于XRPD图谱包括三个或更多个位于6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的峰XRPD图谱盐酸盐晶型I。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处的(±0.2°2θ)四个、五个、六个、七个、八个或九个峰，盐酸盐晶型I。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于包括在6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)四个或更多个峰的XRPD图，盐酸盐晶型I。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括在6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个峰，盐酸盐晶型I。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的六个或更多个峰XRPD图谱。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括在6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的七个或更多个峰，盐酸盐晶型I。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的八个或更多个的峰，XRPD图谱，盐酸盐晶型I。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、15.0°和17.8°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的XRPD图谱还包括位于12.2°、17.3°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的XRPD图谱还包括位于12.2°、17.3°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的XRPD图谱还包括三个或更多个位于12.2°、17.3°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的附加峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的XRPD图谱还包括位于12.2°、17.3°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的XRPD图谱还包括位于12.2°、17.3°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个附加峰。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于12.2°、18.9°和24.1°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，所述盐酸盐晶型I的XRPD图谱还包括位于6.1°、15.0°、17.3°、17.8°、20.3°或23.2°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I是XRPD图谱还包括位于6.1°、15.0°、17.3°、17.8°、20.3°或23.2°2θ处(±0.2°2θ)的两个或附加峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I是XRPD图谱还包括三个或更多个位于6.1°、15.0°、17.3°、17.8°、20.3°或23.2°2θ处(±0.2°2θ)的附加峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I是XRPD图谱还包括位于6.1°、15.0°、17.3°、17.8°、20.3°或23.2°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I是XRPD图谱还包括位于6.1°、15.0°、17.3°、17.8°、20.3°或23.2°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个附加峰。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.8°、18.9°或24.1°2θ2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.8°、18.9°或24.1°2θ2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.8°、18.9°或24.1°2θ2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.8°、18.9°和24.1°2θ2θ处(±0.2°2θ)的峰。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°和24.1°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于基本上如图5中所示的XRPD图谱。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于具有起始于约135℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于基本上如图6中所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于基本上如图7所示的热重分析(TGA)曲线。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于基本上如图8中所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于：(a)XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°和24.1°2θ处(±0.2°2θ)的峰；和(b)具有起始于约135℃的吸热的差示扫描量热法热谱图(DSC)热谱图。在一些实施方案中，盐酸盐晶型I的特征在于以下中的两种或更多种：(a)基本上如图5中所示的XRPD图谱；(b)基本上如图6所示的DSC热谱图；(c)基本上如图7所示的热重分析(TGA)曲线；和(d)基本上如图8所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
HCl盐，晶型II
在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的晶型，其中所述晶型是HCl盐晶型II。在一些实施方案中，本公开提供了(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇盐酸盐的晶型：
Figure BDA0003304502460000151
其特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，盐酸盐晶型II。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于在7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)处的4、5、6、7、8或9个峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的六个或更多个峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的七个或更多个峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的八个或更多个峰。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、15.3°和24.0°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的两个或多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的三个或多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的四个或多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的五个或多个附加峰。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于XRPD图谱包括位于14.3°、16.1°和26.0°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于7.1°、9.7°、15.3°、19.1°、22.5°或24.0°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于7.1°、9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的两个或多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于7.1°、9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的三个或多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于7.1°、9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的四个或多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于7.1°、9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的五个或多个附加峰。
在一些实施方式中，XRPD图还包括两个或更多个位于7.1°、9.7°、15.3°、19.1°、22.5°或24.0°2θ(±0.2°2θ)的附加峰。在一些实施方式中，XRPD图还包括位于7.1°、9.7°、15.3°、19.1°、22.5°或24.0°2θ(±0.2°2θ)的三个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图还包括位于7.1°、9.7°、15.3°、19.1°、22.5°或24.0°2θ(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图还包括位于7.1°、9.7°、15.3°、19.1°、22.5°或24.0°2θ(±0.2°2θ)的五个或更多个附加峰。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于包括三个或更多个位于7.1°、14.3°、15.3°、16.1°、24.0°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于包括四个或更多个位于7.1°、14.3°、15.3°、16.1°、24.0°或26.0°2θ(±0.2°2θ)的峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于包括五个或更多个位于7.1°、14.3°、15.3°、16.1°、24.0°或26.0°2θ(±0.2°2θ)的峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于包括在7.1°、14.3°、15.3°、16.1°、24.0°和26.0°2θ(±0.2°2θ)处的峰的XRPD图谱。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°和26.0°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于基本上如图9中所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于具有起始于约58℃的吸热的差示扫描量热法热谱图(DSC)热谱图。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于基本上如图10中所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于基本上如图11所示的热重分析(TGA)曲线。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于基本上如图12中所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于：(a)XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°和26.0°2θ处(±0.2°2θ)的峰；和(b)具有起始于约58℃的吸热的差示扫描量热法热谱图(DSC)热谱图。在一些实施方案中，盐酸盐晶型II的特征在于以下中的两种或更多种：(a)基本上如图9中所示的XRPD图谱；(b)基本上如图10所示的DSC热谱图；(c)基本上如图11所示的热重分析(TGA)曲线；和(d)基本上如图12所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
酒石酸
在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇酒石酸盐的晶型，其中所述晶型是酒石酸盐。在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的晶型，其中所述晶型为化合物I酒石酸盐共晶。在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇酒石酸盐晶型：
Figure BDA0003304502460000181
其特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，化合物I酒石酸盐。
在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的六个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的七个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的八个或更多个峰。
在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、18.3°和23.4°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于9.9°、12.5°、17.7°、19.2°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于9.9°、12.5°、17.7°、19.2°、25.7°或28.1°2°(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于9.9°、12.5°、17.7°、19.2°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于9.9°、12.5°、17.7°、19.2°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于9.9°、12.5°、17.7°、19.2°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于9.9°、12.5°、17.7°、19.2°、25.7°和28.1°2θ处(±0.2°2θ)的附加峰。
在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于9.9°、12.5°和17.7°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，XRPD图还包括位于6.3°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于6.3°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于6.3°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于6.3°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于6.3°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于6.3°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°和28.1°2θ处(±0.2°2θ)的附加峰。
在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°或23.4°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个XRPD峰。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°或23.4°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个XRPD峰。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°或23.4°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个XRPD峰。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°和23.4°2θ处(±0.2°2θ)的XRPD峰。
在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°和28.1°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于基本上如图13中所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于具有起始于约157℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于基本上如图14中所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于基本上如图15中所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于基本上如图16中所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于：(a)XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°和28.1°2θ处(±0.2°2θ)的峰；和(b)具有起始于约157℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，化合物I酒石酸盐的特征在于以下两种或更多种：(a)基本上如图13中所示的XRPD图谱；(b)基本上如图14所示的DSC热谱图；(c)基本上如图15所示的DSC热谱图；或(d)基本上如图16所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
马来酸
在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的晶型，其中所述晶型是马来酸盐。在一些实施方案中，本公开提供了(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的晶型，其中所述晶型为化合物I马来酸盐共晶体。在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇马来酸盐晶型：
Figure BDA0003304502460000211
其特征在于在XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，化合物I马来酸盐。
在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的处五个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的六个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的七个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的八个或更多个峰。
在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、17.7°和24.7°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、20.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、20.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、20.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、20.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、20.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、20.7°和27.4°2θ处(±0.2°2θ)的附加峰。
在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于13.9°、15.6°和27.4°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于7.3°、8.4°、8.8°、17.7°、20.7°或24.7°2θ处的(±0.2°2θ)一个或多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于7.3°、8.4°、8.8°、17.7°、20.7°或24.7°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于7.3°、8.4°、8.8°、17.7°、20.7°或24.7°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于7.3°、8.4°、8.8°、17.7°、20.7°或24.7°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱还包括位于7.3°、8.4°、8.8°、17.7°、20.7°或24.7°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于7.3°、8.4°、8.8°、17.7°、20.7°和24.7°2θ处(±0.2°2θ)的附加峰。
在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、13.9°、15.6°、17.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、13.9°、15.6°、17.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、13.9°、15.6°、17.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征为XRPD图谱包括位于7.3°、13.9°、15.6°、17.7°、24.7°和27.4°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
在一些实施方案中，化合物I马来酸的特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°和27.4°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于基本上如图17中所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于具有起始于约143℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于基本上如图18中所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于基本上如图19所示的热重分析(TGA)曲线。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于基本上如图20所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于：(a)XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°和27.4°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，化合物I马来酸盐的特征在于以下两种或更多种：(a)基本上如图17所示的XRPD图谱；(b)基本上如图18所示的DSC热谱图；(c)基本上如图19所示的热重分析(TGA)曲线；或(d)基本上如图20所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
富马酸
在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的晶型，其中所述晶型是富马酸盐。在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的结晶型，其中所述结晶型为化合物I富马酸盐共晶。在一些实施方案中，本公开提供了(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇富马酸盐的晶型：
Figure BDA0003304502460000241
其特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，化合物I富马酸盐。
在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的六个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的七个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的八个或更多个峰。
在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°和25.2°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的一个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°和27.6°2θ处(±0.2°2θ)的附加峰。
在一些实施方案中，化合物I富马酸的特征在于XRPD图谱包括位于18.5°、20.6°和27.6°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°或25.2°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°或25.2°2θθ处(±0.2°2θ)的两个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°或25.2°2θθ处(±0.2°2θ)的三个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°或25.2°2θθ处(±0.2°2θ)的四个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°或25.2°2θθ处(±0.2°2θ)的五个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°或25.2°2θθ处(±0.2°2θ)的附加峰。
在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
在一些实施方案中，化合物I富马酸的特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°和27.6°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，化合物I富马酸盐的特征在于基本上如图21中所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，化合物I富马酸的特征在于具有起始于约70℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，DSC热谱图具有起始于约167℃的第二吸热峰。在一些实施方案中，化合物I富马酸的特征在于基本上如图22中所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物I富马酸的特征在于基本上如图23所示的热重分析(TGA)曲线。在一些实施方案中，化合物I富马酸的特征在于基本上如图24所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
在一些实施方案中，化合物I富马酸的特征在于：(a)XRPD图谱包括在6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°和27.6°2θ处(±0.2°2θ)的峰；和(b)差示扫描量热法热谱图(DSC)热谱图，其具有第一次起始约70℃和第二次起始约167℃的吸热峰。在一些实施方案中，化合物I富马酸的特征在于以下两种或更多种：(a)基本上如图21中所示的XRPD图谱；(b)基本上如图22所示的DSC热谱图；(c)基本上如图23所示的热重分析(TGA)曲线；或(d)基本上如图24所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
甲磺酸
在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的晶型，其中所述晶型是甲磺酸盐。在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的晶型，其中所述晶型为化合物I甲磺酸共晶。在一些实施方案中，本公开提供了(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇甲磺酸的晶型：
Figure BDA0003304502460000271
其特征在于XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，化合物I甲磺酸。
在一些实施方案中，化合物I甲磺酸的特征在于其XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸的特征在于其XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸的特征在于其XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的六个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸的特征在于其XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的七个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸的特征在于其XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的八个或更多个峰。
在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于XRPD图包括在5.4°、18.1°和20.5°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱进一步包括包括位于10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱进一步包括包括位于10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个附加峰。在一些实施方式中，XRPD图谱进一步包括包括位于10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个附加峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱还包括位于10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、20.8°和23.9°2θ处(±0.2°2θ)的附加峰。
在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于XRPD图谱包括在15.8°、20.8°和23.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于5.4°、10.4°、10.8°、17.3°、18.1°或20.5°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于5.4°、10.4°、10.8°、17.3°、18.1°或20.5°2θ处(±0.2°2θ)的两个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于5.4°、10.4°、10.8°、17.3°、18.1°或20.5°2θ处(±0.2°2θ)的三个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于5.4°、10.4°、10.8°、17.3°、18.1°或20.5°2θ处(±0.2°2θ)的四个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于5.4°、10.4°、10.8°、17.3°、18.1°或20.5°2θ处(±0.2°2θ)的五个或多个附加峰。在一些实施方案中，XRPD图谱还包括位于5.4°、10.4°、10.8°、17.3°、18.1°和20.5°2θ处(±0.2°2θ)的附加峰。
在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于5.4°、18.1°、15.8°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于5.4°、18.1°、15.8°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于XRPD图谱包括位于5.4°、18.1°、15.8°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的五个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征为XRPD图谱包括位于5.4°、18.1°、15.8°、20.5°、20.8°和23.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
在一些实施方案中，化合物I甲磺酸的特征在于XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°和23.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于基本上如图25中所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于具有起始于约30℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，DSC热谱图具有起始于约147℃的第二吸热峰。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于基本上如图26中所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于基本上如图27所示的热重分析(TGA)曲线。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于基本上如图28中所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
在一些实施方案中，化合物I甲磺酸盐的特征在于：(a)XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°和23.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰；和(b)差示扫描量热法热谱图(DSC)热谱图，其具有起始于约30℃的第一吸热峰和起始于约147℃的第二吸热峰。在一些实施方案中，化合物I甲磺酸的特征在于以下中的两种或更多种：(a)基本上如图25中所示的XRPD图谱；(b)基本上如图26所示的DSC热谱图；(c)基本上如图27所示的热重分析(TGA)曲线；或(d)基本上如图28所示的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
无定形化合物I
在一些实施方案中，本公开提供(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的无定形固体形式：
Figure BDA0003304502460000301
在一些实施方案中，无定形化合物I的特征在于XRPD图谱基本上如图29所示。在一些实施方案中，无定形化合物I的特征在于基本上如图30所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，无定形化合物I的特征在于以下一种或多种：基本上如图29所示的XRPD图谱；或(b)基本上如图30所示的DSC热谱图。
IV.制备化合物I的固体形式的方法
化合物I的固体形式可以通过多种方法制备。例如，可以将化合物I溶解在单一溶剂系统中并使其结晶。可替代地，化合物I可以通过以下方式从双溶剂系统中结晶：将化合物I溶于溶剂(良溶剂)中，然后向混合物中加入反溶剂(不良溶剂)，使化合物I结晶。
溶剂可以是适于形成溶液的任何溶剂。通常，溶剂可以是极性溶剂，其在一些实施方案中是质子溶剂。其它合适的溶剂包括非极性溶剂。合适的溶剂包括但不限于水、烷烃如庚烷、己烷和环己烷、石油醚、C1-C3醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)、乙二醇和聚乙二醇如PEG400、烷酸酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯、乙腈、烷酮例如丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基丙基酮(MPK)和甲基异丁基酮(MIBK)、醚例如乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧及乙烷和二噁烷、芳族化合物如苯和甲苯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳、二甲亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)。合适的溶剂包括但不限于卤化C1-C3醇(三氟甲醇、三氟乙醇(TFE)、六氟异丙醇(HFIPA))。例如，溶剂可以是极性非质子溶剂，例如二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(AcCN)、二甲亚砜(DMSO)等。溶剂也可以是极性质子溶剂，例如叔丁醇、正丙醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水等。溶剂也可以是非极性溶剂，例如己烷、戊烷、石油醚、苯、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二噁烷、氯仿和四氯化碳。
两种或更多种溶剂可以以任何合适的比例在溶剂混合物中使用。例如，第一溶剂和第二溶剂的比例可以为10：1至约1:10体积/体积或重量/重量)，或约10：1至1:5、或10：1至1:1、或10：1至5:1、或5：1至1:5、或5：1至1:1、或4：1至1:1、或3：1至1:1、或2：1至1：1。其它溶剂比率包括约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或约1:10(体积/体积或重量/重量)。
制备化合物I的固体形式的方法可以在任何合适的反应条件下进行。例如，制备化合物I的晶型的方法可以在任何合适的温度下进行，例如但不限于低于室温、在室温下或高于室温。在一些实施方案中，温度可为约-78℃至约100℃，或约0℃至约50℃，或约10℃至约30℃。例如，反应混合物处于约20℃，或25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或约100℃的温度。反应混合物也可以在约20℃、15℃、10℃、5℃、0℃、-5℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃或约-78℃的温度下。在一些实施方案中，温度可以是该方法中使用的特定溶剂的回流温度。在其它实施方案中，可将化合物I的晶型加热至高于约100℃，使得化合物I的一种晶型形成化合物I的第二种晶型。
制备化合物I的固体形式的方法可包括多种其它步骤。例如，可以蒸发溶剂，可以将晶种添加到混合物中，可以将混合物单次或重复加热和冷却等。例如，所述方法可以包括将反应混合物加热至约20℃，或25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或约100℃的温度。该方法还可以包括将反应混合物冷却至约20℃、15℃、10℃、5℃、0℃、-5℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃或约-78℃的温度。反应混合物的温度可以以任何合适的速率改变。例如，温度变化速率可以为约0.1℃/min至约10℃/min。
制备化合物I的晶型的方法可以进行任何合适的时间。例如，时间可以是几分钟、几小时或几天。在一些实施例中，时间可以是几小时，例如过夜。制备化合物I的晶型的方法也可以在任何合适的压力下进行。例如，压力可以低于大气压、约大气压或高于大气压。
结晶可以通过本领域已知的方法诱导，例如通过机械手段，例如用玻璃棒刮擦或摩擦反应容器的接触表面。任选地，可以用晶种接种饱和或过饱和溶液。制备化合物I的固体形式的方法还可包括结晶化合物I的晶种。
可以通过除去溶剂并从晶体中沉淀溶剂来实现所需晶型的分离。通常，这通过已知方法进行，例如过滤、抽滤、倾析或离心。可以通过本领域技术人员已知的方法(例如施加真空和/或通过加热)从晶型中除去任何过量的溶剂来实现进一步分离。
晶型I
可使用各种溶剂和溶剂的组合通过多种方法制备结晶化合物I晶型I。例如，化合物I晶型I可使用己烷、正庚烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙腈、甲苯及其组合制备。在一些实施方案中，化合物I晶型I可使用正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙腈、甲苯及其组合制备。可用于制备化合物I晶型I的溶剂组合包括但不限于异丙醇和水、乙醇和正庚烷、四氢呋喃和正庚烷、丙酮和水、甲醇和水、乙醇和水、2-甲基四氢呋喃和正庚烷等。在一些实施方案中，溶剂组合可包括乙醇和水，以及2-甲基四氢呋喃和正庚烷。当组合使用两种或更多种溶剂时，它们可以如上所述的任何合适的比例存在。在一些实施方案中，溶剂可以是异丙醇：水(9:1)、乙醇：正庚烷(1:2)、四氢呋喃：正庚烷、丙酮：水(9:1)、甲醇：水(9:1)、乙醇：水(2：1),乙醇：水(1：1),乙醇：水(1：2),乙醇：水(1：3),2-甲基四氢呋喃：正庚烷(2：1),2-甲基四氢呋喃：正庚烷(1：1),2-甲基四氢呋喃：正庚烷(1：1),四氢呋喃：正庚烷(1：2)或2-甲基四氢呋喃：正庚烷(1：3)。在一些实施方案中，溶剂可以是乙醇：水(2:1)、乙醇：水(1:1)、乙醇：水(1:2)、乙醇：水(1:3)、2-甲基四氢呋喃：正庚烷(2:1)、2-甲基四氢呋喃：正庚烷(1:1)、2-甲基四氢呋喃：正庚烷(1：2)或2-甲基四氢呋喃：正庚烷(1：3)。
在一些实施方案中，本公开提供了制备本公开的结晶化合物I晶型I的方法，包括在适于制备形式I的条件下形成本公开的化合物I和溶剂的混合物。在一些实施方案中，化合物I溶解在所述溶剂中。在一些实施方案中，所述溶剂可以是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂可以是乙酸乙酯。
制备化合物I晶型I的方法可以包括多种其它步骤。在一些实施方案中，可以将反应混合物加热至约85℃的温度。在一些实施方案中，该方法包括将反应混合物冷却至约20℃的温度。在一些实施方案中，制备化合物I晶型I的方法还包括加热混合物以溶解化合物I，并冷却混合物。在一些实施方案中，制备化合物I晶型I的方法包括形成化合物I和乙酸乙酯的混合物，加热混合物以溶解化合物I，并冷却混合物，从而形成化合物I晶型I。
在一些实施方案中，本公开提供了制备本公开的结晶化合物I晶型I的方法，包括在适于制备形式I的条件下形成本公开的化合物I和溶剂的混合物。在一些实施方案中，将化合物I溶解在所述溶剂中。在一些实施方案中，所述溶剂可以是极性质子溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂可以是乙醇。
制备化合物I晶型I的方法可包括多种其它步骤。在一些实施方案中，可以将反应混合物加热至约75℃的温度。在一些实施方案中，该方法还包括将反应混合物冷却至约0℃的温度。在一些实施方案中，制备化合物I晶型I的方法还包括加热混合物以溶解化合物I，并冷却混合物。在一些实施方案中，制备化合物I晶型I的方法包括形成化合物I和乙醇的混合物，加热混合物以溶解化合物I，并将混合物冷却至约0℃的温度，从而形成化合物I晶型I。
在一些实施方案中，本公开提供了制备本公开结晶化合物I晶型I的方法，包括形成本公开的化合物I和第一溶剂的混合物，并在适于制备形式I的条件下向该混合物中加入第二溶剂。在一些实施方案中，将化合物I溶于第一溶剂(良溶剂)中。在一些实施方案中，第一溶剂可以是极性质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂可以是乙醇。在一些实施方案中，第二溶剂是反溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂可以是水。
混合物可包括任何合适比例的第一溶剂和第二溶剂。例如，第一溶剂和第二溶剂的比例可以为10：1至约1:10(体积/体积或重量/重量)，或约10:1至1:5，或约10：1至1：1，或10：1至5：1，或5：1至1:5、或5：1至1:1、或4：1至1:1、或3：1至1:1、或2：1至1：1。其它溶剂比率包括约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或约1:10(体积/体积或重量/重量)。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比例可为约2：1(重量/重量)。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比例可为约1：1(重量/重量)。在一些实施方案中，乙醇和水的比例为约2：1(重量/重量)。在一些实施方案中，乙醇和水的比例为约1：1(重量/重量)。
制备化合物I晶型I的方法可包括多种其它步骤。在一些实施方案中，可以将反应混合物加热至约75℃的温度。在一些实施方案中，该方法还包括将反应混合物冷却至约22℃的温度。在一些实施方案中，制备化合物I晶型I的方法还包括加热混合物以溶解化合物I，并冷却混合物。在一些实施方案中，制备化合物I晶型I的方法包括形成化合物I和乙醇的混合物，加热混合物以溶解化合物I，向混合物中加入水，并将混合物冷却至室温，从而形成化合物I晶型I。
化合物I HCl盐晶型I
化合物I HCl盐晶型I可通过在溶剂中将化合物I晶型I与盐酸混合以形成化合物IHCl盐晶型I来制备。在一些实施方案中，本发明提供形成化合物I HCl盐晶型I的方法，其包括形成化合物I晶型I、盐酸和溶剂的反应混合物，由此制备化合物I HCl盐晶型I。在一些实施方案中，所述溶剂可为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以是甲基乙基酮。
该方法可以包括各种其它步骤。在一些实施方案中，可以将反应混合物加热至约50℃的温度。在一些实施方案中，可以将反应混合物冷却至环境温度。在一些实施方案中，可以将反应混合物冷却至约10℃的温度。在一些实施方案中，该方法可包括多个加热和冷却步骤。
HCl盐晶型II
化合物I HCl盐晶型II可由化合物I HCl盐晶型I通过将化合物I HCl盐晶型I暴露于具有变化的相对湿度的环境来制备。在一些实施方案中，本公开提供了制备化合物I HCl盐晶型II的方法，其通过将化合物I HCl盐晶型I暴露于低相对湿度气氛并增加相对湿度以形成高相对湿度气氛，以制备化合物I HCl盐晶型II。低相对湿度气氛可小于50％相对湿度，包括约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％和45％相对湿度。高相对湿度气氛可以大于50％的相对湿度，包括约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的相对湿度。在一些实施方案中，低相对湿度气氛具有约5％的相对湿度。在一些实施方案中，高相对湿度气氛具有约95％的相对湿度。
酒石酸
化合物I酒石酸盐晶型可以由化合物I晶型I制备，通过将化合物I晶型I溶于具有酒石酸的溶剂中来制备。在一些实施例中，本公开提供制备化合物I酒石酸盐晶型的方法，其包括在适于制备化合物I酒石酸盐的条件下形成化合物I晶型I、酒石酸和溶剂的混合物。在一些实施方案中，将化合物I晶型I溶解于溶剂中。在一些实施方案中，溶剂可以是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以是乙酸乙酯。
该方法可以包括各种其它步骤。在一些实施方案中，可以将反应混合物加热至约50℃的温度。在一些实施方案中，可以将反应混合物冷却至环境温度。在一些实施方案中，可以将反应混合物冷却至约10℃的温度。在一些实施方案中，该方法可包括多个加热和冷却步骤。
该方法的其它步骤可以包括向反应混合物中加入第二溶剂。在一些实施方案中，将非极性溶剂加入到反应混合物中。在一些实施方案中，将庚烷加入到反应混合物中。
马来酸
结晶化合物I马来酸可通过将化合物I晶型I溶于含有马来酸的溶剂中而由化合物I晶型I制备。在一些实施例中，本公开提供制备结晶化合物I马来酸的方法，其包括在适于制备化合物I马来酸的条件下形成化合物I晶型I、马来酸和溶剂的混合物。在一些实施方案中将化合物I晶型I溶解于溶剂中。在一些实施方案中，溶剂可以是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以是乙酸乙酯。
该方法可以包括各种其它步骤。在一些实施方案中，可以将反应混合物加热至约50℃的温度。在一些实施方案中，可以将反应混合物冷却至环境温度。在一些实施方案中，可以将反应混合物冷却至约10℃的温度。在一些实施方案中，该方法可包括多个加热和冷却步骤。
富马酸
化合物I富马酸盐晶型可由化合物I晶型I制备，通过将化合物I晶型I溶于含有富马酸的溶剂中来制备。在一些实施例中，本公开提供制备化合物I富马酸盐晶型的方法，其包括在适于制备化合物I富马酸盐的条件下形成化合物I晶型I、富马酸和溶剂的混合物。在一些实施方案中，将化合物I晶型I溶解于溶剂中。在一些实施方案中，溶剂可以是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以是丙酮。
该方法可以包括各种其它步骤。在一些实施方案中，可以将反应混合物加热至约50℃的温度。在一些实施方案中，可以将反应混合物冷却至环境温度。在一些实施方案中，可以将反应混合物冷却至约10℃的温度。在一些实施方案中，该方法可包括多个加热和冷却步骤。
甲磺酸
化合物I甲磺酸盐晶型可由化合物I晶型I制备，通过将化合物I晶型I溶解于具有甲磺酸的溶剂中来制备。在一些实施方案中，本公开提供制备结晶化合物I甲磺酸的方法，其包括在适于制备化合物I甲磺酸的条件下形成化合物I晶型I、甲磺酸和溶剂的混合物。在一些实施方案中，将化合物I晶型I溶解于溶剂中。在一些实施方案中，溶剂可以是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以是乙酸乙酯。
该方法可以包括各种其它步骤。在一些实施方案中，可以将反应混合物加热至约50℃的温度。在一些实施方案中，可以将反应混合物冷却至环境温度。在一些实施方案中，可以将反应混合物冷却至约10℃的温度。在一些实施方案中，该方法可包括多个加热和冷却步骤。
无定形化合物I
无定形化合物I也可以通过本公开的方法制备。例如，可以将化合物I晶型I溶剂在溶剂中并冷冻干燥以形成无定形化合物I。在一些实施方案中，本公开提供了制备无定形化合物I的方法，包括在适于制备形式I的条件下形成化合物I和溶剂的混合物。在一些实施方案中，将化合物I溶解于溶剂中。
在一些实施方案中，溶剂可以是极性质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以是叔丁醇、正丙醇、异丙醇、乙醇或甲醇。在一些实施方案中，溶剂可以是叔丁醇。
该方法可以在任何合适的反应条件下进行。例如，反应混合物可以在约0℃、-40℃或约-78℃的温度下。在一些实施方案中，反应混合物可以在约-78℃的温度下。
V.药物组合物
本文提供的化合物I的固体形式可以以药物组合物的形式施用。本公开提供了药物组合物，其含有作为活性成分的所述化合物I的一种或多种固体形式或其药学上可接受的盐或酯，和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。药物组合物可以单独施用或与其他治疗剂组合施用(如下面的组合疗法部分中所示)。此类组合物以制药领域熟知的方式制备(参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace PublishingCo.,Philadelphia,PA 17th Ed.(1985))；和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds)。
药物组合物可以以单剂量或多剂量通过具有类似用途的药剂的任何可接受的给药方式给药，例如，通过引用并入本文的那些专利和专利申请中所述，包括直肠、口腔、鼻内和透皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下口服、局部地、作为吸入剂或经由浸渍或涂覆的装置，例如支架，或例如动脉插入的圆柱形聚合物)施用。
一种给药方式是肠胃外给药，特别是通过注射给药。本公开的新型组合物可以掺入，以通过注射施用的形式包括水性或油性悬浮剂或乳剂，具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物载体。盐水溶液通常也用于注射，但在本公开的上下文中不太优选。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用包衣如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。
无菌可注射溶液是通过将所需量的根据本公开的化合物与如上列举的各种其它成分一起掺入合适的溶剂中来制备，如果需要，然后过滤灭菌。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自上文列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，一般制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前的无菌过滤溶液中产生活性成分加上任何另外所需成分的粉末。
口服给药是本发明化合物的另一种给药途径。可以通过胶囊或肠溶包衣片剂等施用。在制备包含至少一种本文所述的化合物的药物组合物时，通常将活性成分用赋形剂稀释和/或包封在这样的载体内，所述载体可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料(如上所述)的形式，作为活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏，例如含有至多10重量％活性化合物、软和硬明胶胶囊、无菌注射液和无菌包装粉末的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
本公开的组合物可以通过采用本领域已知的方法配制，以便在对患者给药后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服给药的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质制剂的溶出系统。控释系统的实例描述于美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345。用于本公开的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于以受控量提供本公开的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。这样的贴剂可以被构建用于连续、脉冲或按需递送药物剂。
在一些实施方案中，将组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性物质。在一些实施方案中，所述组合物可与合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)组合以产生所需的治疗效果。化合物通常以药学有效量施用。在一些实施方案中，每个剂量单位含有1mg至2g的本文所述的化合物，并且对于肠胃外施用，在一些实施方案中，含有0.1至700mg的本文所述的化合物。然而，应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症、所选择的施用途径、施用的实际化合物及其相对活性、年龄、体重和个体患者的反应、患者症状的严重程度等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本公开化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀时，是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分为等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
本公开的片剂或丸剂可以被包衣或以其它方式复合，以提供具有延长作用或保护免受胃的酸性条件的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈现在前者上的包膜形式。这两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多中聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括溶液和药学上可接受的悬浮液、水性或有机溶剂或其混合物以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻呼吸途径施用以获得局部或全身效果。在优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可以连接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。在一些实施方案中，组合物可以从以适当方式递送制剂的装置口服或经鼻施用。
在一个实施方案中，本公开涉及药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂或载体和治疗有效量的上述化合物I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、立体异构体或水合物。
VI.使用方法
本文所述的化合物I的固体形式可以通过本领域技术人员已知的和如上详述的任何可接受的给药方式以单剂量或多剂量给予患有病毒感染的受试者，所述病毒感染例如但不限于乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和人免疫缺陷病毒(HIV)。
如本文所用，“激动剂”是刺激其结合配偶体(通常是受体)的物质。刺激在特定测定的上下文中定义，或者可以在文献中从本文的讨论中显而易见，所述讨论在如本领域技术人员所理解的基本上类似的情况下与被接受为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。刺激可以相对于由激动剂或部分激动剂与结合配偶体的相互作用诱导的特定效应或功能的增加来定义，并且可以包括变构效应。
如本文所用，“拮抗剂”是抑制其结合配偶体(通常是受体)的物质。抑制在特定测定的上下文中定义，或者可以在文献中从本文的讨论中显而易见，所述讨论在如本领域技术人员所理解的基本上类似的情况下与被接受为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。抑制可以相对于由拮抗剂与结合配偶体的相互作用诱导的特定效果或功能的降低来定义，并且可以包括变构效应。
如本文所用，“部分激动剂”或“部分拮抗剂”是分别对其结合配偶体提供一定水平的刺激或抑制的物质，所述刺激或抑制分别不是完全或完全激动性或拮抗性的。应当认识到，对于任何被定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的任何物质或物质类别，刺激以及因此抑制本质上定义的。
如本文所用，“内在活性”或“功效”涉及结合配偶体复合物的生物有效性的一些量度。关于受体药理学，应定义内在活性或功效的背景将取决于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的背景和对与特定生物学结果相关的活性的考虑。例如，在一些情况下，内在活性可以根据所涉及的特定第二信使系统而变化。这些上下文特定的评估在何处是相关的，以及它们在本公开的上下文中如何相关，对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
如本文所用，受体的调节包括受体的激动作用、部分激动作用、拮抗作用、部分拮抗作用或反向激动作用。
如本领域技术人员所理解的，当治疗病毒感染如HCV、HBV或HIV时，这种治疗可以多种方式表征并通过多种终点测量。本公开的范围旨在涵盖所有这些表征。
在一个实施方案中，该方法可用于在人中诱导针对病毒感染的多个表位的免疫应答。可以使用本领域技术人员已知的用于确定免疫应答是否已经发生的任何技术来评估针对病毒感染的免疫应答的诱导。检测本公开的免疫应答的合适方法尤其包括检测受试者血清中病毒载量或抗原的降低，检测IFN-γ分泌肽特异性T细胞，以及检测一种或多种肝酶(如丙氨酸转移酶(ALT)和天冬氨酸转移酶(AST))的水平升高。在一个实施方案中，使用ELISPOT测定完成IFN-γ分泌肽特异性T细胞的检测。另一个实施方案包括降低与HBV感染相关的病毒载量，包括通过PCR测试测量的降低。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病毒感染的方法，其包括向有需要的人施用治疗有效量的本公开的化合物I的晶型或药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了化合物I的晶型用于治疗病毒感染，包括给予治疗有效量的本公开的化合物I的晶型或药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了化合物I的晶型用于治疗病毒感染的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物I的晶型在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了治疗乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的方法，其中每种方法包括给予感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人受试者治疗有效量的化合物I晶型的步骤。通常，人受试者患有慢性乙型肝炎感染或慢性丙型肝炎感染，尽管治疗急性HBV或HCV感染的人也在本发明的范围内。
在一些实施方案中，本公开提供了化合物I的晶型，其用于治疗乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染。在一些实施方案中，本公开提供了化合物I的晶型在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗乙型肝炎病毒感染的化合物I的晶型。在一些实施方案中，本公开提供了化合物I的晶型在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
根据本公开的治疗通常导致在感染HBV或HCV的人中刺激针对HBV或HCV的免疫应答，并且随后在感染者中HBV或HCV的病毒载量降低。免疫应答的实例包括产生调节免疫系统活性的抗体(例如IgG抗体)和/或产生细胞因子，例如干扰素。免疫系统应答可以是新诱导的应答，或者可以是增强现有的免疫应答。特别地，免疫系统应答可以是针对一种或多种HBV或HCV抗原的血清转化。
病毒载量可以通过测量血液中存在的HBV DNA或HCV DNA的量来确定。例如，血清HBV DNA的定量可以使用Roche COBAS Amplicor Monitor PCR测定(2.0版；定量下限，300拷贝/mL[57IU/mL])和Quantiplex bDNA测定(定量下限，0.7MEq/mL；Bayer Diagnostics，前身为Chiron Diagnostics,Emeryville,CA)。可以使用本领域公认的技术如酶联免疫测定法和酶联免疫吸附测定法来测量针对特定HBV或HCV的抗原(例如，乙型肝炎表面抗原(HBsAG))的抗体量。例如，可以使用Abbott AxSYM微粒酶免疫测定系统(AbbottLaboratories，North Chicago，IL)测量针对特定HBV或HCV抗原的抗体的量。
化合物I可以通过任何有用的途径和方式给药，例如通过口服或肠胃外(例如静脉内)给药。化合物I的治疗有效量为约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，例如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或例如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或例如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或例如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，或例如约0.3μg至约30mg每天，或例如约30μg至约300mg每天。
化合物I的治疗有效量也为每剂量约0.01mg至每剂量约1000mg，例如每剂量约0.01mg至每剂量约100mg，或例如每剂量约0.1mg至每剂量约100mg，或例如每剂量约1mg至每剂量约100mg，或例如每剂量约1mg至每剂量约10mg。化合物I的其它治疗有效量为每剂量约1mg、每剂量1.5mg、每剂量2mg、每剂量2.5mg、每剂量3mg或每剂量3.5mg或每剂量约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或约100mg。化合物I的其它治疗有效量为每剂量约100mg，或每剂量约125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或约500mg。单剂量可以每小时、每天或每周施用。例如，单剂量可以每1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时或每24小时施用一次。单剂量也可以每1天、2天、3天、4天、5天、6天或每7天施用一次。单剂量也可以每1周、2周、3周或每4周施用一次。单剂量也可以每月施用一次。
化合物I的给药频率将由个体患者的需要决定，并且可以是例如每天一次或每天两次或更多次。只要治疗HBV或HCV感染所需，化合物I就持续施用。例如，可将化合物I施用于感染HBV或HCV的人20天至180天的时间段，或例如20天至90天的时间段，或例如30天至60天的时间段。
给药可以是间歇性的，在患者接受日剂量的化合物I的几天或更多天的时间段之后，在接着的几天或更多天的时间内患者不接受日剂量的化合物I。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一剂化合物I。再次举例来说，患者可以每天接受一剂化合物I，持续1至14天的时间段，然后是7至21天的时间段，在此期间患者不接受一剂化合物I。随后是之后的一段时间(例如，1至14天)，在此其间患者再次接受每日剂量的化合物I。可以根据临床需要重复施用化合物I和随后不施用化合物I的交替周期，以治疗患者。
如本文更充分描述的，化合物I的晶型可以与一种或多种另外的治疗剂一起施用于感染了乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人。另外的治疗剂可以施用于受感染的患者。额外的附加治疗剂可与化合物I的晶型同时或在施用化合物I的晶型之前或之后施用于受感染的人。在一些实施例中，本公开提供了化合物I的晶型，其用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法中，其中化合物I的晶型与一种或多种用于治疗乙型肝炎病毒感染的另外的治疗剂同时、分开或顺序给予。在一些实施方案中，本公开提供了化合物I的晶型在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途，其中化合物I的晶型与一种或多种用于治疗乙型肝炎病毒感染的另外的治疗剂同时、分开或顺序施用。
在另一个方面，本发明提供了一种用于改善与HBV感染或HCV感染相关的症状的方法，其中所述方法包括：向感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人受试者施用治疗有效量的化合物I的晶型，其中所述治疗有效量足以改善与HBV感染或HCV感染相关的症状。这些症状包括血液中HBV病毒颗粒(或HCV病毒颗粒)的存在、肝脏炎症、黄疸、肌肉疼痛、虚弱和疲劳。
在一些实施方案中，本公开提供了用于改善与HBV感染或HCV感染相关的症状的化合物I的晶型，其中所述方法包括向感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人受试者给药治疗有效量的化合物I的晶型，其中所述治疗有效量足以改善与HBV感染或HCV感染相关的症状。在一些实施方案中，本公开提供了化合物I的晶型在制备用于改善与HBV感染或HCV感染相关的症状的药物中的用途，其中所述方法包括向感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人受试者给药治疗有效量的化合物I的晶型，其中治疗有效量足以改善与HBV感染或HCV感染相关的症状。
在另一方面，本公开提供了一种降低人乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染进展速度的方法，其中所述方法包括给予感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人受试者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述治疗有效量足以降低乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的进展速度。可以通过测量血液中HBV病毒颗粒或HCV病毒颗粒的量来跟踪感染的进展速率。
另一方面，本公开提供了一种降低与HBV感染或HCV感染相关的病毒载量的方法，其中所述方法包括向感染HBV或HCV的人施用治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述治疗有效量足以降低人中的HBV病毒载量或HCV病毒载量。
在另一方面，本公开提供了一种诱导或增强人体内针对乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的免疫应答的方法，其中所述方法包括向人施用治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中在人体内诱导了针对乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的新的免疫应答，或者在人体内增强了预先存在的针对乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的免疫应答。可以在人类中诱导HBV或HCV的血清转化。免疫应答的实例包括产生抗体，例如IgG抗体分子，和/或产生调节人免疫系统的一种或多种组分的活性的细胞因子分子。
在慢性感染HCV或HBV的患者中诱导针对HCV或HBV的血清转化是化合物I的意外特性。在临床实践中，将化合物I单独或与一种或多种其它治疗剂组合治疗HBV患者或HCV患者，直至诱导或增强针对HBV或HCV的免疫应答并且降低HBV或HCV的病毒载量。此后，尽管HBV或HCV病毒可以以潜伏形式在患者体内持续存在，可以停止用化合物I治疗，并且患者自身的免疫系统能够抑制进一步的病毒复制。在根据本公开内容治疗并且已经接受抑制HBV病毒或HCV病毒复制的抗病毒剂治疗的患者中，在使用抗病毒剂治疗期间，患者体内可能很少或没有可检测到的病毒颗粒。在这些患者中，当不再向患者施用抗病毒剂并且HBV或HCV的病毒载量没有增加时，血清转化将是明显的。
在本公开的实践中，针对HBV或HCV的一种或多种抗原诱导免疫应答。例如，可以针对HBV表面抗原(HBsAg)、或针对小形式的HBV表面抗原(小S抗原)、或针对中等形式的HBV表面抗原(中S抗原)、或针对其组合的诱导免疫应答。再次举例来说，可以针对HBV表面抗原(HBsAg)以及其他HBV衍生的抗原(例如核心聚合酶或X蛋白)诱导免疫应答。
可以使用本领域技术人员已知的用于确定是否已经发生免疫应答的任何技术来评估针对HCV或HBV免疫应答的诱导。检测本公开的免疫应答的合适方法尤其包括，检测受试者血清中病毒载量的降低，例如通过使用PCR测定法测量受试者血液中HBV DNA或HCVDNA的量，和/或通过使用诸如ELISA的方法测量受试者血液中抗HBV抗体或抗HCV抗体的量。
另外，本公开的化合物可用于治疗癌症或肿瘤(包括发育不良，例如子宫发育不良)。其中包括血液恶性肿瘤、口腔癌(例如唇、舌或咽)、消化器官(例如食道、胃、小肠、结肠、大肠或直肠)、肝和胆道、胰腺、呼吸系统如喉或肺(小细胞和非小细胞)、骨、结缔组织、皮肤(例如黑素瘤)、乳腺、生殖器官(子宫、子宫颈、睾丸、卵巢或前列腺)、泌尿道(例如膀胱或肾)、脑和内分泌腺如甲状腺。总之，本公开的化合物用于治疗任何肿瘤，不仅包括血液恶性肿瘤，还包括所有种类的实体瘤。
血液恶性肿瘤广义地定义为血细胞和/或其祖细胞的增殖性疾病，其中这些细胞以不受控制的方式增殖。在解剖学上，血液恶性肿瘤分为两个主要组：淋巴瘤—主要但不仅仅在淋巴结中的淋巴细胞恶性肿块，和白血病—通常源自淋巴细胞或骨髓细胞的肿瘤，主要影响骨髓和外周血。淋巴瘤可以细分为霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。后一组包括几种不同的实体，其可以在临床上(例如侵袭性淋巴瘤、惰性淋巴瘤)、组织学上(例如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)或基于恶性细胞的起源(例如B淋巴细胞、T淋巴细胞)进行区分。白血病和相关恶性肿瘤包括急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。其他血液系统恶性肿瘤包括浆细胞恶液质(包括多发性骨髓瘤)和骨髓增生异常综合征。
VII.联合疗法
在某些实施方案中，提供了一种治疗或预防患有或可能存在患病患风险的人的传染病、病毒感染、乙型肝炎感染、HIV感染、癌症或过度增殖性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂组合施于所述人。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患有或可能存在患病患风险的人的传染病、病毒感染、乙型肝炎感染、HIV感染、癌症或过度增殖性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂组合施于所述人。
在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗病毒感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)适合于治疗病毒感染的另外的治疗剂组合。在一些实施方案中，病毒感染是乙型肝炎感染。在一些实施方案中，病毒感染是HIV感染。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其它实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。
联合疗法的施用
在某些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂都存在于受试者体内。当顺序施用时，组合可以以两次或更多次施用。
本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂以该化合物的任何剂量(例如，10mg至1000mg化合物)组合。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物。本文公开的化合物可以在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数小时(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时(例如1-12小时)后施用单位剂量的本文公开的化合物。
在某些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂以单一剂型组合用于同时施用于受试者，例如作为用于口服施用的固体剂型。
在某些实施方案中，将本文所述的化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗所治疗疾病的其它化合物。在某些实施方案中，片剂可含有用于治疗病毒性疾病(例如乙型肝炎病毒或HIV)的另一种活性成分。
在某些实施方案中，这样的片剂适合于每天一次给药。
在一个实施方案中，提供包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案中，提供包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂的组合的试剂盒。
病毒联合疗法
本文所述的化合物可以与一种或多种抗病毒剂使用或组合，所述抗病毒剂包括阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、阿曲普拉、溴夫定、西多福韦、可比韦(combivir)、依度尿苷(edoxudine)、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、福韦生(fomvirsen)、福沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸、膦乙酸盐(fosfonet)、更昔洛韦、gardasil、伊巴他滨、immunovir、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素，包括III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、MK-0518、马拉韦罗(maraviroc)、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、奈克沙韦(nexavir)、核苷类似物、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来可那立(pleconaril)、鬼臼毒素、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷、阿巴卡韦双夫定(trizivir)、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维力维罗(vicriviroc)、阿糖腺苷、韦拉米定(viramidine)、扎西他滨、扎那米韦或齐多夫定，及其组合。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。本文公开的化合物可以以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同每种剂量组合被具体和单独列出一样。
在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-400mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-150；100-200、100-250；100-300；100-350；150-200；150-250；150-300；150-350；150-400；200-250；200-300；200-350；200-400；250-350；250-400；350-400或300-400mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与250mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与150mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯组合。所公开的化合物可以以化合物的任何剂量(例如，50mg至500mg化合物)与本文提供的药剂组合，如同每种剂量组合被具体和单独列出一样。
HIV联合疗法
在某些实施方案中，提供了一种治疗或预防患有HIV感染或有HIV感染风险的人或动物的HIV感染的方法，包括施予人或动物治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)另外的治疗剂。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患有HIV感染或处于患有HIV感染的风险的人或动物的HIV感染的方法，其包括向人或动物施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)另外的治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HIV感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的一种或多种适合于治疗HIV感染的另外的治疗剂的组合。
在某些实施方案中，将本文公开的化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HIV的其它化合物。在某些实施方案中，片剂可含有用于治疗HIV的另一种活性成分，例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂、及其组合。
在某些实施方案中，这样的片剂适合于每天一次给药。
在上述实施方案中，另外的治疗剂可以是抗HIV剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂选自HIV组合药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂。HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑器(如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALENs)、细胞疗法(如嵌合抗原受体T细胞、CAR-T和工程化T细胞受体、TCR-T)、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物(包括衣壳抑制剂)、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、α-4/β-7拮抗剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV Vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域的蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗和其他HIV治疗剂及其组合。
在一些实施方案中，另外的治疗剂选自用于HIV的组合药物、治疗HIV的其它药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白及其组合。
HIV复合药物
组合药物的实例包括
Figure BDA0003304502460000541
(依法韦仑、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和恩曲他滨)；
Figure BDA0003304502460000542
(
Figure BDA0003304502460000543
利匹韦林、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和恩曲他滨)；
Figure BDA0003304502460000544
(埃替拉韦、可比司他、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和恩曲他滨)；
Figure BDA0003304502460000545
(替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和恩曲他滨)；
Figure BDA0003304502460000546
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
Figure BDA0003304502460000547
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
Figure BDA0003304502460000548
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
Figure BDA0003304502460000549
(比替格韦、恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺)；地瑞那韦、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和可比司他；依法韦仑、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯富马酸盐；拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯富马酸盐；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和利匹韦林；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
Figure BDA00033045024600005410
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)、
Figure BDA00033045024600005411
(
Figure BDA00033045024600005412
阿巴卡韦硫酸盐和拉米夫定；ABC+3TC)；
Figure BDA00033045024600005413
(
Figure BDA00033045024600005414
洛匹那韦和利托那韦)；
Figure BDA00033045024600005415
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；
Figure BDA00033045024600005416
(阿巴卡韦硫酸盐、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、阿巴卡韦硫酸盐和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林(doravirine)、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；度鲁特韦+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯富马酸盐+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定；Vacc-4x和罗米地辛；和APH-0812。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、布瑞那韦、达芦那韦、福沙那韦、福沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008和TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂的实例包括达匹韦林、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、奈韦拉平、利匹韦林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005和VM-1500。
逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂的实例包括阿德福韦、阿德福韦酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐、
Figure BDA0003304502460000551
和VIDEX
Figure BDA0003304502460000552
(去羟肌苷(didanosine)，ddl)、阿巴卡韦、阿巴卡韦硫酸盐、阿洛夫定、阿立他滨、censavudine、去羟肌苷(didanosine)、艾夫他滨、festinavir、fosalvudine tidoxil、CMX-157、达匹韦林、doravirine、etravirine、OCR-5753、替诺福韦二吡呋酯乳清酸盐、,福齐夫定酯,拉米夫定、phosphazid、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、GS-9131、GS-9148、MK-8504和KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的实例包括埃替拉韦、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3，5-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、bictegravir、AVX-15567、cabotegravir(长效注射剂)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、ledgins、M-522,M-532,NSC-310217,NSC-371056,NSC-48240,NSC-642710,NSC-699171,NSC-699172,NSC-699173,NSC-699174、芪二磺酸(stilbenedisulfonic acid),T-169和cabotegravir。
HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)的示例包括CX-05045、CX-05168和CX-14442。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的实例包括cenicriviroc、CCR5抑制剂、gp 41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp 120抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的实例包括aplaviroc、vicriviroc、maraviroc、cenicriviroc、PRO-140、adaptavir(RAP-101)、nifeviroc(TD-0232)、抗gp120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
gp 41抑制剂的实例包括albuvirtide、恩夫韦肽(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韦肽biobetter、恩夫韦肽生物类似物、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚体和西夫韦肽。
CD4附着抑制剂的实例包括伊巴珠单抗(ibalizumab)和CADA类似物。
gp 120抑制剂的实例包括Radha-108(receptol)3B3-PE 38、BanLec、基于膨润土的纳米药物、福司他韦氨丁三醇(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831和BMS-663068。
CXCR4抑制剂的实例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的实例包括BMS-955176和GSK-2838232。
潜伏期逆转剂
潜伏期逆转剂的实例包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂如velcade、蛋白激酶C(PKC)激活剂、Smyd2抑制剂、bet-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(亚芳基异羟肟酸、辛二酰、苯胺，和异羟肟酸)、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、IL-15调节抗体、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂如拉格唑拉类似物和GSK-343。
HDAC抑制剂的实例包括罗咪酯肽(romidepsin)、伏立诺他(vorinostat)和帕比司他(panobinostat)。
PKC激活剂的实例包括indolactam、prostratin、ingenol B和DAG-内酯。
衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的实例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂如偶氮二甲酰胺、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CANl-15系列；
基于免疫的疗法
基于免疫的疗法的实例包括Toll样受体调节剂，例如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(PD-L1)调节剂；IL-15调节剂；DermaVir；白细胞介素-7；plaquenil(羟氯喹)；proleukin(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物霉酚酸酯(MMF)；利巴韦林；rintatolimod，聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；rintatolimod；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、白细胞介素-15/Fc融合蛋白、normferon、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、重组白细胞介素-15、RPI-MN、GS-9620、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂和IR-103。
TLR8调节剂的实例包括motolimod、雷西莫特(resquimod)、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463和US20140045849(Janssen),US20140073642(Janssen),WO2014/056953(Janssen),WO2014/076221(Janssen),WO2014/128189(Janssen),US20140350031(Janssen),WO2014/023813(Janssen),US20080234251(Array Biopharma),US20080306050(Array Biopharma),US20100029585(Ventirx Pharma),US20110092485(Ventirx Pharma),US20110118235(Ventirx Pharma),US20120082658(Ventirx Pharma),US20120219615(Ventirx Pharma),US20140066432(Ventirx Pharma),US20140088085(VentirxPharma),US20140275167(Novira therapeutics),US20130251673(Noviratherapeutics),美国专利号.9670205(Gilead Sciences Inc.),US20160289229(GileadSciences Inc.),美国专利申请号15/692161(Gilead Sciences Inc.),和美国专利申请号15/692093(Gilead Sciences Inc.)公开的内容。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括idelalisib、alpelisib、buparlisib、CAI乳清酸盐、copanlisib、duvelisib、gedatolisib、neratinib、panulisib、perifosine、pictilisib、pilaralisib、puquitinib mesylate、rigosertib、rigosertib钠、sonolisib、taselisib、AMG-319,AZD-8186,BAY-1082439,CLR-1401,CLR-457,CUDC-907,DS-7423,EN-3342,GSK-2126458,GSK-2269577,GSK-2636771,INCB-040093,LY-3023414,MLN-1117,PQR-309,RG-7666,RP-6530,RV-1729,SAR-245409,SAR-260301,SF-1126,TGR-1202,UCB-5857,VS-5584,XL-765,和ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗剂
整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的实例包括PTG-100、TRK-170、abrilumab、etrolizumab、carotegrast methyl和vedolizumab。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白的实例包括
Figure BDA0003304502460000581
Fab衍生物、bnABs(广泛中和HIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360和靶向HIV gp 120或gp 41的抗体、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD 63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗gp 120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗Nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科衍生的抗CD 18抗体、骆驼科衍生的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp 140靶向抗体、基于gp 41的HIV治疗性抗体、人重组mAbs(PGT-121)、ibalizumab、Immuglo和MB-66。
以这种方式靶向HIV的那些实例包括巴维昔单抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC60、10-1074、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010(伊匹木单抗)、DH511、N6、VRC01、PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-07-523、VRC-HIVmAb080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、MGD-014和VRC07。HIV双特异性抗体的实例包括MGD014。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的实例包括可比司他和利托那韦。
HIV疫苗
HIV疫苗的实例包括肽疫苗、重组亚单位蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4衍生的肽疫苗、疫苗组合、rgp 120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp 120HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多进化枝DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC佐剂疫苗、TatiImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN-HIV-1gag疫苗、SeV-gag疫苗、AT-20、DNK-4、Ad35GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAVl-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env进化枝C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG和病毒样颗粒疫苗，如假病毒粒子疫苗，CombiVICHvac、LFN-p24B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗Tat HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、Ii-Key/MHC II类表位杂合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多进化枝Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160HIV疫苗、RNA活性HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛，变体gp120多肽疫苗，rAd5gag-pol env A/B/C疫苗，DNA.HTI和MVA.HTI。
另外的HIV治疗剂
另外的HIV治疗剂的实例包括WO 2004/096286(Gilead Sciences),WO 2006/015261(Gilead Sciences),WO 2006/110157(Gilead Sciences),WO 2012/003497(GileadSciences),WO 2012/003498(Gilead Sciences),WO 2012/145728(Gilead Sciences),WO2013/006738(Gilead Sciences),WO 2013/159064(Gilead Sciences),WO 2014/100323(Gilead Sciences),US 2013/0165489(University of Pennsylvania),US 2014/0221378(Japan Tobacco),US 2014/0221380(Japan Tobacco),WO 2009/062285(BoehringerIngelheim),WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim),WO 2013/006792(PharmaResources),US 20140221356(Gilead Sciences),US 20100143301(Gilead Sciences)andWO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)中公开的化合物。
用于治疗HIV的其它药物的实例包括醋孟南(acemannan)、alisporivir、BanLec、去铁酮、Gamimune、metenkefalin、纳曲酮、Prolastin、REP 9、RPI-MN、VSSP、Hlviral、SB-728-T、1，5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo、和VIR-576。
基因治疗与细胞治疗
基因治疗和细胞治疗包括基因修饰以使基因沉默；直接杀死感染细胞的遗传方法；输注免疫细胞，其被设计成替代大部分受试者自身的免疫系统以增强对受感染细胞的免疫应答，或激活受试者自身的免疫系统以杀死受感染细胞，或发现并杀死受感染细胞；通过遗传途径改变细胞活性，进一步改变内源性免疫反应性，以抵抗感染。
树突细胞疗法的实例包括AGS-004。
基因编辑器
基因编辑系统的实例包括CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢核酸内切酶系统和大范围核酸酶系统。
HIV靶向CRISPR/Cas9系统的实例包括EBT 101。
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法包括经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的膜近端区。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或其组合。
HIV CAR-T的实例包括VC-CAR-T。
TCR-T细胞疗法
TCR-T细胞疗法包括经工程改造以靶向病毒感染细胞表面上存在的HIV衍生肽的T细胞。
本领域技术人员将理解，以上列出的另外的治疗剂可以包括在以上列出的类别中的多于一种中。特定类别并非旨在限制这些类别中所列化合物的功能性。
在特定实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶抑制剂组合。在另外的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂组合。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其可药用盐与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的其它治疗剂组合：
Figure BDA0003304502460000621
(依法韦仑、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和恩曲他滨)；
Figure BDA0003304502460000622
(
Figure BDA0003304502460000623
利匹韦林、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和恩曲他滨)；
Figure BDA0003304502460000624
(埃替拉韦、可比司他、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和恩曲他滨)；
Figure BDA0003304502460000625
(替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和恩曲他滨)；
Figure BDA0003304502460000626
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
Figure BDA0003304502460000627
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
Figure BDA0003304502460000628
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
Figure BDA0003304502460000629
(比替格韦、恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺)；阿德福韦；阿德福韦酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦二吡呋酯富马酸盐；替诺福韦艾拉酚胺；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；
Figure BDA00033045024600006210
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、阿巴卡韦硫酸盐和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；
Figure BDA00033045024600006211
(
Figure BDA00033045024600006212
罗匹那韦和利托那韦)；
Figure BDA00033045024600006213
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
Figure BDA00033045024600006214
(
Figure BDA00033045024600006215
阿巴卡韦硫酸盐和拉米夫定；ABC+3TC)；
Figure BDA00033045024600006216
(阿巴卡韦硫酸盐、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；达芦那韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；艾维格韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；达芦那韦；拉米夫定；prolastin；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非米韦；奈非那韦甲磺酸盐；干扰素；去羟肌苷；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；甲磺酸沙奎那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；地拉夫定甲磺酸盐；Radha-108(receptol)；拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯富马酸盐；依法韦仑、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯富马酸盐；phosphazid；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和阿巴卡韦硫酸盐。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与阿巴卡韦硫酸盐、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或bictegravir组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或bictegravir组合。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自阿巴卡韦硫酸盐、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和bictegravir的第一种另外的治疗剂，和选自恩曲他滨和拉米夫定的第二种另外的治疗剂组合。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和bictegravir的第一种另外的治疗剂和第二种另外的治疗剂组合，其中所述第二种另外的治疗剂是恩曲他滨。
在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物可以与本文提供的药剂以任何剂量的化合物(例如，1mg至500mg化合物)组合，如同每种剂量组合被具体和单独列出一样。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯以及200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物可以与本文提供的药剂以任何剂量的化合物(例如，1mg至500mg化合物)组合，如同每种剂量组合被具体和单独列出一样。
HBV联合治疗
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗或预防患有感染或有感染风险的人的HBV感染的方法，其包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了一种治疗患有HBV感染或处于患有HBV感染的风险的人中HBV感染的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HBV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)适合于治疗HBV感染的另外的治疗剂的组合。
本文所述的化合物可以与一种或多种化学治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、治疗性疫苗、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白(例如
Figure BDA0003304502460000651
Fab衍生物)、抗体-药物缀合物(ADC)、基因修饰剂或基因编辑器(例如CRISPR Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸内切酶、合成核酸酶、TALENs)、细胞治疗剂例如CAR-T(嵌合抗原受体T-细胞)和TCR-T(工程化T细胞受体)试剂或其任何组合一起使用或组合。
在某些实施方案中，将本文所述的化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HBV的其它化合物。在某些实施方案中，该片剂可含有用于治疗HBV的另一种活性成分，例如3-双加氧酶(IDO)抑制剂、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B和T淋巴细胞衰减剂抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、核心蛋白变构调节剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法尼醇X受体激动剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNAse抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激物、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、IAPs抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫调节剂、吲哚胺-2抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、白细胞介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM1抑制剂、KDM5抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、Axl调节剂、B7-H3调节剂、B7-H4调节剂、CD160调节剂、CD161调节剂、CD27调节剂、CD47调节剂、CD70调节剂、GITR调节剂、HEVEM调节剂、ICOS调节剂、Mer调节剂、NKG2A调节剂、NKG2D调节剂、OX40调节剂、SIRPα调节剂、TIGIT调节剂、Tim-4调节剂、Tyro调节剂、Na+-牛磺胆酸盐共转运多肽(NTCP)抑制剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、肽基脯氨酰异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、视黄酸诱导型基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA/DNA聚合酶抑制剂、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因(STING)激动剂刺激剂、NODI刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、TLR9基因刺激剂、Toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂及其组合。
乙型肝炎病毒联合用药
用于治疗HBV的联合药物的实例包括
Figure BDA0003304502460000661
(替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和恩曲他滨)；ABX-203、拉米夫定和PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韦和PEG-IFNα；和INO-1800(INO-9112和RG7944)。
其他HBV药物
用于治疗HBV的其它药物的实例包括α-羟基托品酮、氨多索韦、β-羟基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、elvucitabine、依泽替米贝、环孢菌素A、龙胆苦苷(gentiopicroside)、JNJ-56136379、硝唑尼特、birinapant、NJK14047、NOV-205(molixan、BAM-205)、oligotide、mi votilate、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-In ter-014、齐墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-0061A、Hepuyinfen、DasKl oster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-A I-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、reduced glutathione、RO-6864018、RG-7834、UB-551、and ZH-2N、描述于US20150210682、(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)、and US2015031687A(Roche)中的化合物。
HBV疫苗
HBV疫苗包括预防性和治疗性疫苗。HBV预防性疫苗的实例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LB VP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX
Figure BDA0003304502460000671
重组乙型肝炎疫苗(肌内，Kangtai Biological Products)、重组乙型肝炎疫苗(肌内，KangtaiBiological Products)、重组乙型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shannac-B、Hebsulin、Recombivax和DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治疗性疫苗的实例包括HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、mega-CD40L-佐剂、HepB-v、RG7944(INO-1800)、基于重组VLP的治疗性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910、AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050和Lm HBV。
HBV DNA聚合酶抑制剂
HBV DNA聚合酶抑制剂的实例包括阿德福韦
Figure BDA0003304502460000681
恩曲他滨
Figure BDA0003304502460000682
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐
Figure BDA0003304502460000683
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦二匹伏酯、替诺福韦二匹伏酯富马酸盐、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、贝西福韦、恩替卡韦
Figure BDA0003304502460000684
恩替卡韦马来酸盐、替比夫定
Figure BDA0003304502460000685
filocilovir,pradefovir,clevudine、利巴韦林、拉米夫定
Figure BDA0003304502460000686
叠氮膦、泛昔洛韦、纺锤体蛋白(fusolin)、metacavir、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦酯、乳清酸替诺福韦酯和HS-10234。
免疫调节剂
免疫调节剂的实例包括rintatolimod、盐酸咪唑醇、ingaron、dermaVir、plaquenil(羟氯喹)、proleukin、羟基脲、吗替麦考酚酯(MPA)及其酯衍生物吗替麦考酚酯(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、RO-7011785、RG-7854、AB-506、RO-6871765、AIC-649和IR-103。
Toll样受体(TLR)调节剂
TLR调节剂包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂。TLR3调节剂的实例包括rintatolimod、poly-ICLC、
Figure BDA0003304502460000691
Apoxxim、
Figure BDA0003304502460000692
IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。
TLR7调节剂的实例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、瑞喹莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、D、telratolimod、SP-0509、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、LHC-165、RG-7854和US20100143301(Gilead Sciences)、US 20110098248(Gilead Sciences)和US 20090047249(Gilead Sciences)中公开的化合物。
TLR8调节剂的实例包括莫托莫德、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(VentirxPharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(NoviraTherapeutics)、美国专利号9670205、US20160289229、美国专利申请号15/692161和美国专利申请号15/692093中描述的化合物。
TLR9调节剂的实例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、agatolimod、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、leftolimod(MGN-1703)、litenimod和CYT-003-QBG 10。
TLR7、TLR8和TLR9调节剂的实例包括WO2017047769(Teika Seiyaku)、WO2015014815(Janssen)、WO2018045150(Gilead Sciences Inc)、WO2018045144(GileadSciences Inc)、WO2015162075(Roche)、WO2017034986(University of Kansas)、WO2018095426(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698(Roche)、WO2016075661(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743(Roche)、WO2018089695(Dynavax Technologies)、WO2016055553(Roche)、WO2015168279(Novartis)、WO2016107536(Medshine Discovery)、WO2018086593(Livo(Shanghai)Pharmaceutical)、WO2017106607(Merck)、WO2017061532(Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511(ChiaTai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112(Roche)、WO2018078149(Roche)、WO2017040233(3M Co)、WO2016141092(Gilead Sciences)、WO2018049089(Bristol Myers Squibb)、WO2015057655(Eisai CoLtd)、WO2017001307(Roche)、WO2018005586(Bristol Myers Squibb)、WO201704023(3MCo)、WO2017163264(Council of Scientific and Industrial Research (India))、WO2018046460(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081(Novartis)、WO2016142250(Roche)、WO2015168269(Novartis)、WO201804163(Roche)、WO2018038877(3M Co)、WO2015057659(Eisai Co Ltd)、WO2017202704(Roche)、WO2018026620(Bristol MyersSquibb)、WO2016029077(Janus Biotherapeutics)、WO201803143(Merck)、WO2016096778(Roche)、WO2017190669(Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866(University ofMinnesota)、WO2017219931(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical)、WO2018002319(Janssen Sciences)、WO2017216054(Roche)、WO2017202703(Roche)、WO2017184735(IFMTherapeutics)、WO2017184746(IFM Therapeutics)、WO2015088045(TakedaPharmaceutical)、WO2017038909(Takeda Pharmaceutical)、WO2015095780(Universityof Kansas)、WO2015023958(University of Kansas)中描述的化合物。
干扰素α受体配体
干扰素a受体配体的实例包括聚乙二醇化干扰素α-2b(INTRON
Figure BDA0003304502460000711
)、聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure BDA0003304502460000712
聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α1b
Figure BDA0003304502460000713
Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(干扰素γ)、聚乙二醇干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇干扰素α-2b
Figure BDA0003304502460000714
Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、
Figure BDA0003304502460000715
干扰素α-n 1
Figure BDA0003304502460000716
干扰素β-1A
Figure BDA0003304502460000717
Shaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGenericPharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstation、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、罗聚乙二醇干扰素α-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b,2a,2b)、聚乙二醇干扰素α-2b(Amega)、聚乙二醇干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、Interfen、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216和Interapo(Interapa)。
透明质酸酶抑制剂
透明质酸酶抑制剂的实例包括astodrimer。
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂
HBsAg抑制剂的实例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006以及REP-9AC′。
HBsAg分泌抑制剂的实例包括BM601。
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂的实例包括AGEN-2041、AGEN-1884、ipilumimab、贝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody mAbs、tremelimumab和JHL-1155。
亲环蛋白抑制剂
亲环蛋白抑制剂的实例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175和US 8513184、US 20140030221、US 20130344030和US20130344029中公开的化合物。
HBV病毒进入抑制剂
HBV病毒进入抑制剂的实例包括Myrcludex B。
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的实例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。
短干扰RNAs(siRNA)和ddRNAi
siRNA的实例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA和ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)的实例包括BB-HB-331。
核酸内切酶调节剂
核酸内切酶调节剂的实例包括PGN-514。
核糖核苷酸还原酶抑制剂
核糖核苷酸还原酶抑制剂的实例包括Trimidox。
HBV E抗原抑制剂
HBV E抗原抑制剂的实例包括汉黄芩素。
共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂
cccDNA抑制剂的实例包括BSBI-25和CHR-101。
法尼醇X受体激动剂
法尼醇x受体激动剂的实例是EYP-001、GS-9674、EDP-305、MET-409、托吡酯、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297和GS-8670。
HBV抗体
靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体的实例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN和完全人单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。
HBV抗体(包括单克隆抗体和多克隆抗体)的实例包括Zutectra、Shang Sheng GanDi、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，上海RAAS血液制品)和Fovepta(BT-088)。
完全人单克隆抗体包括HBC-34。
CCR2趋化因子拮抗剂
CCR2趋化因子拮抗剂的实例包括丙帕金刚铵。
胸腺素激动剂
胸腺素激动剂的实例包括胸腺法新、重组胸腺素α1。
细胞因子
细胞因子的实例包括重组IL-7、CYT-107、白细胞介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白细胞介素-2、IL-15、IL-21、IL-24和celmoleukin。
核蛋白调节剂
核蛋白调节剂可以是HBV核心或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的实例包括GS-4882、AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、甲磺酸吗啉噻啶、ARB-168786、ARB-880、JNJ-379、RG-7907、HEC-72702、AB-506、ABI-H0731、JNJ-440，ABI-H2158和DVR-23。
衣壳抑制剂的实例包括在US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(杨森)、WO2014033170(杨森)、WO2014033167(杨森)、WO2015/059212(杨森)、WO2015118057(杨森)、WO2015011281(杨森)、WO2014184365(杨森)、WO2014184350(杨森)、WO2014161888(杨森)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、WO2017198744(Roche)、US20170334882(Novira)、US20170334898(Roche)、WO2017202798(Roche)、WO2017214395(Enanta)、WO2018001944(Roche)、W02018001952(Roche)、WO2018005881(Novira)、WO2018005883(Novira)、WO2018011100(Roche)、WO2018011160(Roche)、WO2018011160(Roche)WO2018011163(Roche)、WO2018036941(Roche)、WO2018043747(Kyoto Univ)、US20180065929(杨森)、WO2016168619(印第安纳大学)、WO2016195982(宾夕法尼亚州立基金会)、WO2017001655(杨森)、WO2017048950(组装生物科学)、WO2017048954(组装生物科学)、WO2017048962(组装生物科学)、US20170121328(Novira)、US20170121329(Novira)中公开的化合物。
转录物抑制剂的实例包括在WO2017013046(Roche)、WO2017016960(Roche)、WO2017017042(Roche)、WO2017017043(Roche)、WO2017061466(Toyoma Chemicals)、WO2016177655(Roche)、WO2016161268(Enanta)中公开的化合物。WO2017001853(RedexPharma)、WO2017211791(Roche)、WO2017216685(Novartis)、WO2017216686(诺华公司)、WO2018019297(银杏制药公司)、WO2018022282(纽波制药公司)、US20180030053(诺华公司)、WO2018045911(浙江制药公司)中。
视黄酸诱导基因1刺激剂
视黄酸诱导基因1的刺激剂的实例包括SB-9200、SB-40、SB-44、Ori-7246、Ori-9350、Ori-7537、Ori-9020、Ori-9198和Ori-7170、RGT-100。
NOD2刺激剂
NOD2刺激剂的实例包括SB-9200。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括依得拉利西布、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕利西布、CDZ-173、CLR-457、Pictilisib、奈拉替尼、Rigosertib、Rigosertib钠、EN-3342、TGR-1202、阿培利西布、Duvelisib、IPI-549、UCB-5857、Taselisib、XL-765、格达托利西布、ME-401、VS-5584、科潘利西布、CAI乳清酸盐、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕努利西布、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、Sonolisib、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、tenalisib、voxtalisib和CLR-1401。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂
IDO抑制剂的实例包括依帕多司他(INCB24360)、雷米诺司他(4SC-201)、吲哚莫德、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218，以及在US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)和WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)中公开的化合物。
PD-1抑制剂
PD-1抑制剂的实例包括cemiplimab、nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab、BGB-108、STI-A1014、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110，JNJ-63723283，CA-170，Durvalumab，Atezolizumab和MDX-400，JS-001，Camrelizumab，Sintilimab，Sintilimab，Tislelizumab，BCD-100，BGB-A333，FNJ-63723283，GLS-010(WBP-3055)，CX-072，AGEN-2034，GNS-1480(表皮生长因子受体拮抗剂，程序性细胞死亡配体1抑制剂)，CS-1001，M-7824(PD-LL/TGF-B双功能融合蛋白)，Genolimzumab，BMS-936559。
PD-L1抑制剂
PD-L1抑制剂的实例包括阿替唑珠单抗、阿维单抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、Durvalumab、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、GS-4224、CX-072和BMS-936559。
PD-1抑制剂的实例，包括WO2017112730(Incyte Corp),WO2017087777(IncyteCorp),WO2017017624,WO2014151634(Bristol Myers Squibb Co),WO201317322(BristolMyers Squibb Co),WO2018119286(Incyte Corp),WO2018119266(Incyte Corp),WO2018119263(Incyte Corp),WO2018119236(Incyte Corp),WO2018119221(IncyteCorp),WO2018118848(BristolMyers Squibb Co),WO20161266460(BristolMyers SquibbCo),WO2017087678(BristolMyers Squibb Co),WO2016149351(BristolMyers SquibbCo),WO2015033299(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2015179615(Eisai CoLtd；Eisai Research Institute),WO2017066227(BristolMyers Squibb Co),WO2016142886(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2016142852(AurigeneDiscoveryTechnologies Ltd),WO2016142835(Aurigene Discovery Technologies Ltd；Individual),WO2016142833(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2018085750(BristolMyers Squibb Co),WO2015033303(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2017205464(Incyte Corp),WO2016019232(3M Co；Individual；Texas A&M UniversitySystem),WO2015160641(BristolMyers Squibb Co),WO2017079669(Incyte Corp),WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2015034820(BristolMyersSquibb Co),WO2018073754(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2016077518(BristolMyers Squibb Co),WO2016057624(BristolMyers Squibb Co),WO2018044783(Incyte Corp),WO2016100608(BristolMyers Squibb Co),WO2016100285(BristolMyersSquibb Co),WO2016039749(BristolMyers Squibb Co),WO2015019284(CambridgeEnterprise Ltd),WO2016142894(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2015134605(BristolMyers Squibb Co),WO2018051255(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd),WO2018051254(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2017222976(Incyte Corp),WO2017070089(Incyte Corp),WO2018044963(BristolMyersSquibb Co),WO2013144704(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2018013789(Incyte Corp),WO2017176608(BristolMyers Squibb Co),WO2018009505(BristolMyersSquibb Co),WO2011161699(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2015119944(Incyte Corp；Merck Sharp&Dohme Corp),WO2017192961(Incyte Corp),WO2017106634(Incyte Corp),WO2013132317(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2012168944(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2015036927(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd),WO2015044900(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2018026971(Arising International)。
重组胸腺素α1
重组胸腺素α-1的实例包括NL-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
BTK抑制剂的实例包括ABBV-105、阿卡替尼(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、依鲁替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、培布替尼、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025以及US20140330015(Ono Pharmaceutical),US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(Ono Pharmaceutical)中公开的化合物。
KDM抑制剂
KDM5抑制剂的实例包括WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals),US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals),US20140371195(Epitherapeutics)and US20140371214(Epitherapeutics),US20160102096(Epitherapeutics),US20140194469(Quanticel),US20140171432,US20140213591(Quanticel),US20160039808(Quanticel),US20140275084(Quanticel),WO2014164708(Quanticel)。
KDM1抑制剂的实例包括US 9186337B2中公开的化合物、GSK-2879552和RG-6016。
STING激动剂
STING激动剂的实例包括SB-11285、AdVCA0848、STINGVAX，以及WO 2018065360(“Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH,Germany)、WO 2018009466(Aduro Biotech),WO 2017186711(InvivoGen),WO 2017161349(Immune Sensor),WO 2017106740(Aduro Biotech),US 20170158724(GlaxoSmithkline),WO 2017075477(Aduro Biotech),US 20170044206(Merck),WO 2014179760(University of California),WO2018098203(Janssen),WO2018118665(Merck),WO2018118664(Merck),WO2018100558(Takeda),WO2018067423(Merck),WO2018060323(Boehringer)。
非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)
NNRTI的实例包括WO 2018118826(Merck)、WO 2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO 2017100108(Idenix)、WO 2017027434(Merck)、WO 2017007701(Merck)、WO 2008005555(Gilead)中公开的化合物。
HBV复制抑制剂
乙型肝炎病毒复制抑制剂的实例包括异噻氟啶、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。
精氨酸酶抑制剂
精氨酸酶抑制剂的实例包括CB-1158、C-201和瑞米司他。
基因治疗与细胞治疗
基因治疗和细胞治疗包括基因修饰以使基因沉默；直接杀死感染细胞的遗传方法；输注免疫细胞，所述免疫细胞被设计成替代大部分患者自身的免疫系统以增强对感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死感染细胞，或发现并杀死感染细胞；以及改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫应答性的遗传方法。
基因编辑器
基因组编辑系统的实例包括CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢核酸内切酶系统和大范围核酸酶系统；例如，通过靶向切割消除cccDNA，以及改变一种或多种乙型肝炎病毒(HBV)病毒基因。改变(例如，敲除和/或敲低)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因是指(1)降低或消除PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因表达，(2)干扰Precore、Core、X蛋白、长表面蛋白、中表面蛋白、S蛋白(也称为HBs抗原和HBsAg)、聚合酶蛋白和/或乙型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreSI、PreS2、S、Pol和/或HBSP或者(3)降低或消除HBe、HBc、HBx、LHB、MHB、SHB、Pol和/或HBSP蛋白的细胞内、血清和/或器官实质内水平。通过靶向HBV cccDNA和/或整合的HBV DNA内的基因进行PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P和/或SP基因中的一个或多个的敲低。
CAR-T细胞疗法
CAR T细胞疗法包括经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HBV抗原结合结构域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或其组合。细胞可以是自体的或同种异体的。
TCR-T细胞疗法
TCR T细胞疗法包括表达HBV特异性T细胞受体的T细胞。TCR-T细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上呈递的HBV衍生肽。在一些实施方案中，T细胞表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR。针对治疗HBV的TCR-T疗法的实例包括LTCR-H2-1。
在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂、一种或两种另外的治疗剂组合，所述另外的治疗剂选自免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体)和“抗体样”治疗性蛋白(例如
Figure BDA0003304502460000801
Figure BDA0003304502460000802
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂，以及一种或两种选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)的另外的治疗剂。
在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和至少第二种另外的治疗剂组合，所述第二种另外的治疗剂选自：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白(例如
Figure BDA0003304502460000803
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。
在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和至少第二种另外的治疗剂组合，所述第二种另外的治疗剂选自：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNAs、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与例如以下文献中公开的那些化合物组合：美国公开号2010/0143301、美国公开号2011/0098248、美国公开号2009/0047249、美国专利号8722054、美国公开号2014/0045849(Janssen)、美国公开号2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开号2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开号2008/02341(Janssen)美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharm a)、美国公开号2012/0082658(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0219615(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开美国公开号2014/0066432(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0088085(VentirxPharma)、美国公开号2014/0275167(Novira Therapeutics)、美国公开号2013/0251673(Novira Therapeutics)、美国专利号8513184(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344030(Gilead Sciences)，美国公开号2013/0344029(Gilead Sciences)，US20140275167(Novira Therapeutics)，US20130251673(Novira Therapeutics)，美国公开号2014/0343032(Roche)，WO2014037480(Roche)、美国公开号2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324,(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences、Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences、Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences、Inc.)、美国公开号2014/0330015(OnoPharmaceutical、Inc.)、美国公开号2013/0079327(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(Ono Biosciences、Inc.)、WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)、WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)、US20140371214(Epitherapeutics)。US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)，以及用于治疗HBV的其他药物，及其组合。
癌症组合疗法
在一个实施方案中，本公开的化合物可以与癌症治疗的其它治疗方法一起使用。优选地，与以下的组合疗法：考虑化学治疗、激素、抗体、手术和/或放射治疗。
在一些实施方案中，进一步的抗癌疗法是手术和/或放射疗法。
在一些实施方案中，另外的抗癌疗法是至少一种另外的癌症药物。
在一些实施方案中，提供了包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的癌症药物的组合。
在一些实施方案中，提供了包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的癌症药物的组合，其用于治疗。
在一些实施方案中，提供了包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种癌症药物的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
其它癌症药物的实例包括嵌入物质，例如蒽环霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星和柔红霉素；拓扑异构酶抑制剂，如伊立替康、拓扑替康、喜树碱、片螺素D、依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱和金精三羧酸；亚硝基脲化合物，诸如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)和链脲菌素；氮芥如环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司汀、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、马磷酰胺、曲磷酰胺和异环磷酰胺；烷基磺酸盐，如白消安和曲奥舒凡；烷化剂如丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺和噻替派；铂类似物，如顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂和四硝酸三铂；微管破坏药物，如长春碱、秋水仙胺和诺考达唑；抗叶酸剂，如甲氨蝶呤、氨基蝶呤、二氯甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞和普拉曲沙；嘌呤类似物，如硫唑嘌呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和克拉屈滨；嘧啶类似物，如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-氮尿嘧啶、吉西他滨；类固醇，如孕烯、雄激素、糖皮质激素、地塞米松、泼尼松龙和泼尼松；抗癌抗体，如单克隆抗体，例如阿仑单抗、阿泊利珠单抗、西妥昔单抗、依帕珠单抗、加利昔单抗、吉妥珠单抗、伊匹单抗、拉贝珠单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、尼妥珠单抗、马帕珠单抗、马妥珠单抗、rhMab ICR62和帕妥珠单抗、放射性标记的抗体和抗体-药物缀合物；抗癌肽，如放射性标记的肽和肽-药物缀合物；和紫杉烷和紫杉烷类似物如紫杉醇和多西他赛。
在某些实施方案中，提供了一种治疗或预防患有过度增殖性疾病或癌症或有患过度增殖性疾病或癌症风险的人或动物的过度增殖性疾病或癌症的方法，其包括向所述人或动物施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)另外的治疗剂组合。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗人的过度增殖性病症或癌症的方法。本发明提供了患有过度增殖性疾病或癌症或处于患有过度增殖性疾病或癌症的风险中的人或动物，其包括向人或动物施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其与治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐组合。治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)另外的治疗剂。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗过度增殖性疾病或癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的一种或多种适合于治疗过度增殖性疾病或癌症的另外的治疗剂。
本文所述的化合物可以与一种或多种化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
Figure BDA0003304502460000841
Figure BDA0003304502460000842
Fab衍生物)、抗体-药物缀合物(ADC)、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、溶瘤病毒、基因修饰剂或编辑剂(例如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶或合成核酸酶、TALENs)、CAR(嵌合抗原受体)T细胞免疫治疗剂、工程化T细胞受体(TCR-T)或其任何组合。这些治疗剂可以是化合物、抗体、多肽或多核苷酸的形式。在一个实施方案中，本文提供了包含本文所述的化合物和另外的治疗剂的产品，其作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或顺序使用。
一种或多种治疗剂包括但不限于基因、配体、受体、蛋白质或因子的抑制剂、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激物、阻断剂、激活剂或抑制物。另外的治疗剂的非限制性实例包括：Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1基因(ABL，例如ABL1)、乙酰辅酶A羧化酶(例如ACC1/2)、活化的CDC激酶(ACK，例如ACK1)、腺苷脱氨酶、腺苷受体(例如A2B、A2a、A3)、腺苷酸环化酶、ADP核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(ACTH)、气单胞菌素、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺素受体、α2肾上腺素受体、α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)、氨肽酶N、AMP活化的蛋白激酶、间变性淋巴瘤激酶(ALK，例如ALK1)、雄激素受体、血管生成素(例如配体-1、A2a、A3)。配体-2)、血管紧张素原(AGT)基因、鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(AKT)蛋白激酶(如Akt1、AKT2、AKT3)、载脂蛋白A-I(Apoa1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白(如1,2)、凋亡信号调节激酶(ASK，如ASK1)、精氨酸酶(I)、精氨酸脱亚胺酶、芳香酶、小行星同源物1(ASTE1)基因、共济失调毛细血管扩张和Rad 3相关(ATR)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、Aurora蛋白激酶(如1,2)、Axl酪氨酸激酶受体、杆状病毒IAP重复序列5(BIRC5)基因、Basigin、B细胞淋巴瘤2(BCL2)基因、BCL2结合组分3、BCL2蛋白、BCL2L11基因、BCR(裂点簇区)蛋白和基因、β肾上腺素受体、β-连环蛋白、B-淋巴细胞抗原CD19、B-淋巴细胞抗原CD20、B-淋巴细胞粘附分子、B-淋巴细胞刺激物配体、骨形态发生蛋白-10配体、骨形态发生蛋白-9配体调节剂、鼠短尾突变体表型蛋白、缓激肽受体、B-Raf原癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪氨酸激酶、溴结构域和外部结构域(BET)含溴结构域蛋白(如BRD2、BRD3、BRD4)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、钙调蛋白、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK，如CAMKII)、癌症睾丸抗原2、癌症睾丸抗原NY-ESO-1、癌症/睾丸抗原1B(CTAG1)基因、大麻素受体(如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK，如CKI、CKII)、半胱天冬酶(如半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7、半胱天冬酶-9)、半胱天冬酶8凋亡相关半胱氨酸肽酶Casp8-FADD样调节剂、半胱天冬酶募集结构域蛋白-15、组织蛋白酶G、CCR5基因、CDK-活化激酶(CAK)、检查点激酶(CHK1、CHK2)、趋化因子(C-C基序)受体(如CCR2、CCR4、CCR5)、趋化因子(C-X-C基序)受体(如CXCR4、CXCR1和CXCR2)、趋化因子CC21配体，胆囊收缩素CCK2受体、绒毛膜促性腺激素、c-Kit(酪氨酸蛋白激酶Kit或CD117)、密封蛋白(如6、18)、分化簇(CD)如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配体受体、CD40配体、CD40Ig基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原；聚簇蛋白(CLU)基因、聚簇蛋白、c-Met(肝细胞生长因子受体(HGFR))、补体C3、结缔组织生长因子、COP9信号小体亚基5、CSF-1(集落刺激因子1受体)、CSF2基因、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞蛋白4)受体、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白G1、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK，如CDK1、CDK1B、CDK2-9)、环加氧酶(如1,2)、CYP2B1基因、半胱氨酸棕榈酰转移酶porcupine、细胞色素P450 11B2、细胞色素P450 17、细胞色素P450 17A1、细胞色素P450 2D6、细胞色素P450 3A4、细胞色素P450还原酶、细胞因子信号-1、细胞因子信号-3、细胞质异柠檬酸脱氢酶、胞嘧啶脱氨酶、胞嘧啶DNA甲基转移酶、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4、DDR2基因、δ样蛋白配体(如3、4)、脱氧核糖核酸酶、Dickkopf-1配体、二氢叶酸还原酶(DHFR)、二氢嘧啶脱氢酶、二肽基肽酶IV、盘状结构域受体(DDR，如DDR1)、DNA结合蛋白(如Hu-β)、DNA依赖性蛋白激酶、DNA促旋酶、DNA甲基转移酶、DNA聚合酶(如α)、DNA引发酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互变异构酶、棘皮动物微管样蛋白4、EGFR酪氨酸激酶受体、弹性蛋白酶、延伸因子1α2、延伸因子2、内皮糖蛋白、核酸内切酶、内质蛋白、内皮唾液酸蛋白、内皮抑素、内皮素(如ET-A、ET-B)、zeste增强子同源物2(EZH2)、肝配蛋白(EPH)酪氨酸激酶(如Epha3、Ephb4)、肝配蛋白B2配体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)基因、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、Erb-b2(v-erb-b2禽成红细胞白血病病毒癌基因同源物2)酪氨酸激酶受体、Erb-b3酪氨酸激酶受体、Erb-b4酪氨酸激酶受体、E-选择素、雌二醇17β脱氢酶、雌激素受体(如α、β)、雌激素相关受体、真核翻译起始因子5A(EIF5A)基因、输出蛋白1、细胞外信号相关激酶(如1、2)、细胞外信号调节激酶(ERK)、因子(如Xa、VIIa)、法尼醇x受体(FXR)、Fas配体、脂肪酸合酶(FASN)、铁蛋白、FGF-2配体、FGF-5配体、成纤维细胞生长因子(FGF，如FGF1、FGF2、FGF4)、纤连蛋白、Fms相关酪氨酸激酶3(Flt3)、粘着斑激酶(FAK，如FAK2)，叶酸水解酶前列腺特异性膜抗原1(FOLH1)、叶酸受体(如α)、叶酸、叶酸转运蛋白1、FYN酪氨酸激酶、配对碱性氨基酸切割酶(FURIN)、β-葡糖醛酸糖苷酶、半乳糖基转移酶、半乳糖凝集素-3、神经节苷脂GD2、糖皮质激素、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR受体、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽S-转移酶P、糖原合成酶激酶(GSK，如3-β)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、促性腺激素释放激素(GNRH)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体、粒细胞集落刺激因子(GCSF)配体、生长因子受体结合蛋白2(GRB2)、Grp78(78kDa葡萄糖调节蛋白)钙结合蛋白、分子伴侣groEL2基因、热休克蛋白(如27、70、90α、β)、热休克蛋白基因、热稳定肠毒素受体、Hedgehog蛋白、乙酰肝素酶、肝细胞生长因子、HERV-H LTR相关蛋白2、己糖激酶、组胺H2受体、组蛋白甲基转移酶(DOT1L)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC，如1、2、3、6、10、11)、组蛋白HI、组蛋白H3、HLA I类抗原(A-2α)、HLA II类抗原、同源框蛋白NANOG、HSPB1基因、人白细胞抗原(HLA)、人乳头瘤病毒(如E6、E7)蛋白，-透明质酸，透明质酸酶、缺氧诱导因子-1α(HIF1α)、印记母本表达转录物(HI9)基因、丝裂原活化蛋白激酶1(MAP4K1)、酪氨酸蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK，如IKKbe)、IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受体α亚基、IL-2、IL-3受体、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受体、免疫球蛋白γFc受体(如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO、III、IIIA)、如IDO1)、吲哚胺吡咯2,3-双加氧酶1抑制剂、胰岛素受体、胰岛素样生长因子(如1,2)、整联蛋白α-4/β-1、整联蛋白α-4/β-7、整联蛋白α-5/β-1、整联蛋白α-V/β-3、整联蛋白α-V/β-5、整联蛋白α-V/β-6、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、干扰素(如α、α2、β、γ)、黑素瘤中不存在的干扰素诱导蛋白2(AIM2)、I型干扰素受体、白细胞介素1配体、白介素13受体α2、白介素2配体、白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)、白介素-2、白介素-29配体、异柠檬酸脱氢酶(如Idh1、IDH2)、Janus激酶(JAK，如JAK1、JAK2)、Jun N末端激酶、激肽释放酶相关肽酶3(KLK3)基因、杀伤细胞Ig样受体、激酶插入结构域受体(KDR)、驱动蛋白样蛋白Kif11、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)基因、Kisspeptin(KiSS-1)受体、KIT基因、v-kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤病毒癌基因同源物(KIT)酪氨酸激酶、乳铁蛋白、羊毛甾醇-14脱甲基酶、LDL受体相关蛋白-1、白三烯A4水解酶、李斯特菌溶血素、L-选择素、促黄体激素受体、裂解酶、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴细胞抗原75，淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、淋巴细胞趋化蛋白、Lyn(Lck/Yes novel)酪氨酸激酶、赖氨酸脱甲基酶(如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸-1受体、溶酶体相关膜蛋白家族(LAMP)基因、赖氨酰氧化酶同源物2、赖氨酰氧化酶蛋白(LOX)、赖氨酰氧化酶样蛋白(LOXL，如LOXL2)、造血祖细胞激酶1(HPK1)、肝细胞生长因子受体(MET)基因、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)配体、巨噬细胞迁移抑制fact、MAGEC1基因、MAGEC2基因、主穹窿体蛋白、MAPK活化蛋白激酶(如MK2)，Mas-相关G-蛋白偶联受体、基质金属蛋白酶(MMP，如MMP2、MMP9)、Mcl-1分化蛋白、Mdm2p53结合蛋白、Mdm4蛋白、Melan-A(MART-1)黑素瘤抗原、黑素细胞蛋白PMEL17、促黑素细胞激素配体、黑素瘤抗原家族A3(MAGEA3)基因、黑素瘤相关抗原(如1、2、3、6)、膜铜胺氧化酶、间皮素、MET酪氨酸激酶、代谢型谷氨酸受体1、金属还原酶STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原1)、美他汀、甲硫氨酸氨肽酶-2、甲基转移酶、线粒体3酮脂酰CoA硫解酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、促分裂原活化蛋白激酶(MEK，如MEK1、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)、促分裂原活化MEK2)、mTOR(雷帕霉素的机械靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)、mTOR复合物(如1，2)、粘蛋白(如1，5A，16)、mut T同源物(MTH，如MTH1)、Myc原癌基因蛋白、髓细胞白血病1(MCL1)基因、肉豆蔻酰化富含丙氨酸的蛋白激酶C底物(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基转移酶、利钠肽受体C、神经细胞粘附分子1、神经激肽1(NK1)受体、神经激肽受体、神经纤毛蛋白2、NFκB活化蛋白、NIMA相关激酶9(NEK9)、一氧化氮合酶、NK细胞受体、NK3受体、NKG2A/B活化NK受体、去甲肾上腺素转运蛋白、Notch(如Notch-2受体、Notch-3受体、Notch-4受体)、核红细胞2相关因子2、核因子(NF)κB、核仁素、核仁磷酸蛋白、核仁磷酸蛋白-间变性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2-氧代戊二酸脱氢酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、O-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶、阿片受体(如δ)、鸟氨酸脱羧酶、乳清酸磷酸核糖基转移酶、孤儿核激素受体NR4A1、骨钙素、破骨细胞分化因子、骨桥蛋白、OX-40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4TNFRSF4或CD134)受体、P3蛋白、p38激酶、p38MAP激酶、p53肿瘤抑制蛋白、甲状旁腺激素配体、过氧化物酶体增殖物激活受体δ、γ)、P-糖蛋白(如1)、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸肌醇-3激酶(PI3K，如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盘生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF，如α、β)、血小板衍生生长因子(PDGF，如α、β)、多效性耐药性转运蛋白、丛蛋白B1、PLK1基因、polo样激酶(PLK)、polo样激酶1、聚ADP核糖聚合酶(PARP，如PARP1、2和3)、黑素瘤中优先表达的抗原(PRAME)基因、异戊烯基结合蛋白(PrPB)、可能的转录因子PML，孕酮受体、程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1抑制剂(PD-L1)、鞘脂激活蛋白原(PSAP)基因、前列腺素受体(EP4)、前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、蛋白酶体、蛋白E7、蛋白法尼基转移酶、蛋白激酶(PK，如A、B、C)、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶β、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PIM，如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-选择素、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤能受体P2X配体门控离子通道7(P2X7)、丙酮酸脱氢酶(PDH)、丙酮酸脱氢酶激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α-还原酶、Raf蛋白激酶(如1，B)、Raf1基因、Ras基因、Ras GTP酶、RET基因、RET酪氨酸激酶受体、视网膜母细胞瘤相关蛋白、视黄酸受体(如γ)、类视黄醇X受体、Rheb(脑富含的Ras同源物)GTP酶、Rho(Ras同源物)相关蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸还原酶(如M2亚基)、核糖体蛋白S6激酶、RNA聚合酶(如I、II)、Ron(Recepteur d'OrigineNantais)酪氨酸激酶、ROS1(ROS原癌基因1，受体酪氨酸激酶)基因、ROS1酪氨酸激酶、Runt相关转录因子3、γ-分泌酶、S100钙结合蛋白A9、Sarco内质钙ATP酶、第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活因子(SMAC)蛋白、分泌型卷曲蛋白相关蛋白-2、轴突导向因子-4D、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(TBK，如TBK1)、信号转导和转录(STAT，如TK 1)。例如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM)家族成员7、前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL细胞因子配体、smoothened(SMO)受体、碘化钠协同转运蛋白、磷酸钠协同转运蛋白2B、生长抑素受体(例如1,2,3,4,5)、音猬蛋白、Son ofsevenless(SOS)、特异性蛋白1(Sp1)转录因子、鞘磷脂合酶、鞘氨醇激酶(如1,2)、鞘氨醇-1-磷酸受体-1、脾酪氨酸激酶(SYK)、Src基因、Src酪氨酸激酶、STAT3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因(STING)受体刺激因子、干扰素基因蛋白刺激因子、基质细胞衍生因子1配体、SUMO(小泛素样修饰物)、超氧化物歧化酶、存活蛋白、突触蛋白3、多配体聚糖-1(Syndecan-1)、突触核蛋白α、T细胞表面糖蛋CD28、TANK结合激酶(TBK)、TATA盒结合蛋白相关因子RNA聚合酶I亚基B(TAF1B)基因、T细胞CD3糖蛋白ζ链、T细胞分化抗原CD6、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域-3(TIM-3)、T细胞表面糖蛋白CD8、Tec蛋白酪氨酸激酶、Tek酪氨酸激酶受体、端粒酶、端粒酶逆转录酶(TERT)基因、腱生蛋白、TGFβ2配体、血小板生成素受体、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合酶、胸腺素(如α1)、甲状腺激素受体、促甲状腺激素受体、组织因子、TNF相关凋亡诱导配体，TNFR1相关死亡结构域蛋白、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体、TNFSF11基因、TNFSF9基因、Toll样受体(TLR，如1-13)、拓扑异构酶(如I、II、III)、转录因子、转移酶、转铁蛋白、转化生长因子(TGF，如β)激酶、转化生长因子TGF-β受体激酶、转谷氨酰胺酶、易位相关蛋白、跨膜糖蛋白NMB、Trop-2钙信号转导物、滋养层糖蛋白(TPBG)基因、滋养层糖蛋白、原肌球蛋白受体激酶(Trk)受体(如TrkA、TrkB、TrkC)、色氨酸5-羟化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(TNF，如α、β)、肿瘤坏死因子13C受体；肿瘤进展基因座2(TPL2)、肿瘤蛋白53(TP53)基因、肿瘤抑制候选物2(TUSC2)基因、酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、酪氨酸激酶(TK)、酪氨酸激酶受体、免疫球蛋白样酪氨酸激酶和EGF样结构域(TIE)受体、酪氨酸蛋白激酶ABL1抑制剂、泛素、泛素羧基水解酶同工酶L5、泛素硫酯酶-14、泛素缀合酶E2I(UBE2I、UBC9)、脲酶、尿激酶纤溶酶原激活物、子宫珠蛋白、香草素VR1、血管细胞粘附蛋白1、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、T细胞活化的V结构域Ig抑制剂(VISTA)、VEGF-1受体、VEGF-2受体、VEGF-3受体、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、维生素D3受体、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Yes、Wee-1蛋白激酶、维尔姆斯肿瘤抗原1、维尔姆斯肿瘤蛋白、X连锁的凋亡蛋白抑制剂，锌指蛋白转录因子或其任何组合。
另外的治疗剂的非限制性实例可以通过其作用机制分类为例如以下组：
-抗代谢物/抗癌剂，例如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、CPX-351(脂质体阿糖胞苷、柔红霉素)和TAS-118；
-嘌呤类似物、叶酸拮抗剂(如普拉曲沙)和相关抑制剂；
-抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物，例如长春花生物碱(长春碱、长春新碱)和微管破坏剂，例如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春碱、诺考达唑、埃坡霉素、长春瑞滨
Figure BDA0003304502460000911
和表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)；
-DNA损伤剂，如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺
Figure BDA0003304502460000912
放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、氮芥、丝裂霉素C、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴肼、紫杉醇、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷，以及三亚乙基磷酰胺；
-DNA-低甲基化剂(DNA-hypomethylating agents)，如guadecitabine(SGI-110)、ASTX727；
-抗生素，例如更生霉素、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)；
-酶，例如L-天冬酰胺酶，其全身代谢L-天冬酰胺并剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞；
-抗血小板剂；
-靶向Bcl-2的DNAi寡核苷酸，如PNT2258；
-激活或再激活潜伏性人免疫缺陷病毒(HIV)的药剂，例如帕比司他和罗米地辛；
-天冬酰胺酶刺激剂，如crisantaspase
Figure BDA0003304502460000921
和GRASPA(ERY-001，ERY-ASP)、聚乙二醇半胱天冬酶；
-pan-Trk、ROS1和ALK抑制剂，诸如恩曲替尼、TPX-0005；
-间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，诸如艾乐替尼、色瑞替尼；
-抗恶性细胞增殖/抗有丝分裂烷化剂，如氮芥环磷酰胺和类似物(美法仑、苯丁酸氮芥、六甲基蜜胺、噻替派)、烷基亚硝基脲(卡莫司汀)和类似物、链佐星和三氮烯(达卡巴嗪)；
-抗恶性细胞增殖/抗有丝分裂抗代谢物，如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；
-铂配位络合物(顺铂、奥洛铂和卡铂)，丙卡巴肼、羟基脲、米托坦和氨鲁米特；
-激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺和尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(来曲唑和阿那曲唑)；
-抗凝血剂如肝素、合成肝素盐和其它凝血酶抑制剂；纤维蛋白溶解剂，如组织纤溶酶原激活剂、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定和氯吡格雷；
-抗迁移剂；
-抗分泌剂(breveldin)；
-免疫抑制剂，如他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和霉酚酸酯；生长因子抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂；
-成纤维细胞生长因子抑制剂，如FPA14；
-抗VEGFR抗体，如IMC-3C5、GNR-011、他尼鲁单抗；
-抗VEGF/DDL4抗体，如ABT-165；
-抗钙粘着蛋白抗体，如HKT-288；
-抗CD70抗体，如AMG-172；抗富含亮氨酸重复序列15(LRRC15)抗体，如ABBV-085。ARGX-110；
-血管紧张素受体阻断剂、一氧化氮供体；
-反义寡核苷酸，如AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、Rx-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100(prexigebersen)、IONIS-STAT3-2.5Rx；
-DNA干扰寡核苷酸，如PNT2258、AZD-9150；
-抗ANG-2抗体，如MEDI3617和LY3127804；-
抗Ang-1/ANG-2抗体，诸如AMG-780；
-抗MET/EGFR抗体，如LY3164530；
-抗EGFR抗体，如ABT-414、AMG-595、耐昔妥珠单抗、ABBV-221、马福多汀地帕昔单抗(ABT-414)、妥珠单抗、ABT-806、维克替比、莫妥昔单抗、RM-1929；
-抗CSFIR抗体，如emactuzumab、LY3022855、AMG-820、FPA-008(卡比珠单抗(cabiralizumab))；
-抗CD40抗体，如RG7876、SEA-CD40、APX-005M、ABBV-428；
-抗内皮糖蛋白抗体，如TRC105(卡妥昔单抗)；
-抗-CD45抗体，如131I-BC8(lomab-B)；
-抗HER3抗体，如LJM716、GSK2849330；
-抗HER2抗体，如margetuximab、MEDI4276、BAT-8001；
-抗HLA-DR抗体，如IMMU-114；
-抗IL-3抗体，如JNJ-56022473；
-抗OX40抗体，如MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他伏昔单抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368；
-抗EphA3抗体，如KB-004；
-抗CD20抗体，诸如奥比妥珠单抗、IGN-002；
-抗CD20/CD3抗体，诸如RG7828；
-抗-CD37抗体，如AGS67E、奥特珠单抗(TRU-016)；
-抗ENPP3抗体，例如AGS-16C3F；
-抗FGFR-3抗体，如LY3076226、B-701；
-抗FGFR-2抗体，如GAL-F2；抗C5抗体，如ALXN-1210；
-抗-CD27抗体，如varlilumab(CDX-1127)；
-抗Trop-2抗体，诸如IMMU-132；
-抗NKG2A抗体，如莫那珠单抗；
-抗VISTA抗体，诸如HMBD-002；
-抗PVRIG抗体，如COM-701；
-抗EpCAM抗体，如VB4-845；
-抗BCMA抗体，如GSK-2857916
-抗CEA抗体，如RG-7813；
-抗分化簇3(CD3)抗体，如MGD015；
-抗叶酸受体α抗体，如IMGN853；
-MCL-1抑制剂，如AMG-176、S-64315和AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037；
-epha2抑制剂，如MM-310；
-抗LAG-3抗体，例如relatlimab(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767；
-raf激酶/VEGFR抑制剂，如RAF-265；
-多梳蛋白(EED)抑制剂，如MAK683；
-抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)/IL-2R抗体，如RG7461；
-抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)/TRAIL-R2抗体，如RG7386；
-抗岩藻糖基-GMl抗体，如BMS-986012；
-p38MAP激酶抑制剂，如雷美替尼；
-PRMT1抑制剂，如MS203；
-鞘氨醇激酶2(SK2)抑制剂，如opaganib；
-FLT3-ITD抑制剂，如BCI-332；
-核红细胞2相关因子2刺激剂，例如omaveloxolone(RTA-408)；
-原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，如LOXO-195、ONO-7579
-抗ICOS抗体，如JTX-2011、GSK3359609；
-抗DR5(TRAIL2)抗体，如DS-8273；
-抗GD2抗体，如APN-301；
-抗白细胞介素-17(IL-17)抗体，如CJM-112；
-抗碳酸酐酶IX抗体，如TX-250；
-抗CD38-衰减因子，如TAK573；
-抗粘蛋白1抗体，诸如加替妥珠单抗；
-粘蛋白1抑制剂，如GO-203-2C；
-MARCKS蛋白抑制剂，如BIO-11006；
-叶酸拮抗剂，例如arfolitixorin；
-半乳糖凝集素-3抑制剂，如GR-MD-02；
-磷酸化P68抑制剂，例如RX-5902；
-CD95/TNF调节剂，如ofranergene obadenovec；
-PI3K/Akt/mTOR抑制剂，如ABTL-0812；
-泛PIM激酶抑制剂，如INCB-053914；
-IL-12基因刺激剂，如EGEN-001、tavokinogene telseplasmid
-热休克蛋白HSP90抑制剂，如TAS-116、PEN-866；
-VEGF/HGF拮抗剂，如MP-0250；
-SYK酪氨酸激酶/FLT3酪氨酸激酶抑制剂，如TAK-659；
-SYK酪氨酸激酶/JAK酪氨酸激酶抑制剂，如ASN-002；
-FLT3酪氨酸激酶抑制剂，如FF-10101；
-FLT3酪氨酸激酶激动剂，如CDX-301；
-FLT3/MEK1抑制剂，如E-6201；
-IL-24拮抗剂，如AD-IL24；
-RIG-I激动剂，如RGT-100；
-气溶素刺激剂，如顶溶素；
-P-糖蛋白1抑制剂，如HM-30181A；
-CSF-1拮抗剂，诸如ARRY-382、BLZ-945；
-抗间皮素抗体，如SEL-403；
-胸苷激酶刺激剂，如aglatimagene besadenovec；
-Polo样激酶1抑制剂，如PCM-075；
-TLR-7激动剂，如TMX-101(咪喹莫特)；
-NEDD8抑制剂，如pevonedistat(MLN-4924)、TAS-4464；
-多效途径调节剂，例如阿伐多胺(CC-122)；
-FOXII抑制剂，如硫链丝菌肽；
-抗Muc1抗体，如Mab-AR-20.5；
-抗-CD38抗体，如isatuximab、MOR-202；
-UBA1抑制剂，如TAK-243；
-Src酪氨酸激酶抑制剂，如VAL-201；
-VDAC/HK抑制剂，如VDA-1102；
-BRAF/PI3K抑制剂，如ASN-003；
-EIF4α抑制剂，如罗非替尼、eFT226；
-TP53基因刺激剂，如ad-p53；
-PD-L1/EGFR抑制剂，如GNS-1480；
-视黄酸受体α(RARα)抑制剂，例如SY-1425；
-SIRT3抑制剂，如YC8-02；
-基质细胞衍生因子1配体抑制剂，如olaptesed pegol(NOX-A12)；
-IL-4受体调节剂，如MDNA-55；
-精氨酸酶-I刺激剂，如聚乙二醇精氨酸酶；
-拓扑异构酶I抑制剂/低氧诱导因子-1α抑制剂，如PEG-SN38(firtecan pegol)；
-低氧诱导因子-1α抑制剂，例如PT-2977、PT-2385；
-CD122激动剂，如NKTR-214；
-p53肿瘤抑制蛋白刺激剂，如kevetrin；
-Mdm4/Mdm2p53结合蛋白抑制剂，如ALRN-6924；
-驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)抑制剂，如filanesib(ARRY-520)；
-CD80-fc融合蛋白抑制剂，如FPT-155；
-Menin和混合谱系白血病(MLL)抑制剂，如KO-539；
-肝x受体激动剂，如RGX-104；
-IL-10激动剂，如AM-0010；
-EGFR/ErbB-2抑制剂，如瓦利替尼；
-VEGFR/PDGFR抑制剂，诸如伏罗拉尼；
-IRAK4抑制剂，如CA-4948；
-抗TLR-2抗体，如OPN-305；
-钙调蛋白调节剂，如CBP-501；
-糖皮质激素受体拮抗剂，如relacorilant(CORT-125134)；
第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂(SMAC)蛋白抑制剂，例如BI-891065；
-乳铁蛋白调节剂，例如LTX-315；
-Kit酪氨酸激酶/PDGF受体α拮抗剂，例如DCC-2618；
-KIT抑制剂，如PLX-9486；
-输出蛋白1抑制剂，例如eltanexor；
-EGFR/ErbB2/Ephb4抑制剂，如替西伐替尼；
-抗CD33抗体，如IMGN-779；
-抗KMA抗体，如MDX-1097；
-抗TIM-3抗体，如TSR-022、LY-3321367、MBG-453；
-抗CD55抗体，如PAT-SC1；
-抗PSMA抗体，如ATL-101；
抗CD100抗体，如VX-15；
-抗EphA3抗体，如fibatuzumab；
-抗ErbB抗体，如CDX-3379、HLX-02、seribantumab；
-抗APRIL抗体，如BION-1301；
-抗TIGIT抗体，诸如BMS-986207、RG-6058；
-CHST15基因抑制剂，如STNM-01；
-RAS抑制剂，如Neo-100；
-生长抑素受体拮抗剂，如OPS-201；
-CEBPA基因刺激剂，如MTL-501；
-DKK3基因调节剂，如MTG-201；
-p70s6k抑制剂，如MSC2363318A；
-甲硫氨酸氨肽酶2(MetAP2)抑制剂，如M8891、APL-1202；
-精氨酸N-甲基转移酶5抑制剂，如GSK-3326595；
-抗程序性细胞死亡蛋白1(抗PD-1)抗体，如纳武单抗(
Figure BDA0003304502460000983
Figure BDA0003304502460000981
BMS-936558，MDX-1106)、派姆单抗(
Figure BDA0003304502460000982
MK-3477，SCH-900475，兰布罗利珠单抗，CAS登记号1374853-91-4)、匹利组单抗(pidilizumab)、PF-06801591、BGB-A317、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、MGA-012、BI-754091、REGN-2810(cemiplimab)、AGEN-2034、JS-001、JNJ-63723283、genolimzumab(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、BAT-1306和抗程序性死亡抗配体1(PD-L1)抗体，例如BMS-936559、atezolizumab(MPDL3280A)、durvalumab(MEDI4736)、avelumab、CK-301、(MSB0010718C)、MEDI0680、CX-072、CBT-502、PDRs-001 042(dostarlimab)、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308、FAZ-053和MDX1105-01；
-PD-L1/VISTA拮抗剂，诸如CA-170；
-抗PD-L1/TGFb抗体，诸如M7824；
-抗转铁蛋白抗体，如CX-2029；
-抗IL-8(白细胞介素-8)抗体，如HuMax-Inflam；
-ATM(共济失调毛细血管扩张)抑制剂，如AZD0156；
-CHK1抑制剂，如GDC-0575、LY2606368(普瑞沙舍替(prexasertib))、SRA737、RG7741(Chk1/2)；
-CXCR4拮抗剂，如BL-8040、LY2510924、布瑞沙福(TG-0054)、X4P-002、X4P-001-10；
-EXH2抑制剂，如GSK2816126；
-HER2抑制剂，如来那替尼、妥卡替尼(ONT-380)；
-KDM1抑制剂，如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872、GSK-2879552；
-CXCR2拮抗剂，如AZD-5069；
-GM-CSF抗体，诸如仑齐鲁单抗(lenzilumab)；
-DNA依赖性蛋白激酶抑制剂，如MSC2490484A(奈地塞替(nedisertib))、VX-984、AsiDNA(DT-01)；
-蛋白激酶C(PKC)抑制剂，如LXS-196、索曲妥林；
-选择性雌激素受体下调剂(SERD)，例如氟维司群
Figure BDA0003304502460000991
RG6046、RG6047、依那司群(RAD-1901)和AZD9496；
-选择性雌激素受体共价拮抗剂(SERCAs)，例如H3B-6545；
-选择性雄激素受体调节剂(SARM)，诸如GTX-024、达罗鲁米特；
-转化生长因子-β(TGF-β)激酶拮抗剂，如galunisertib；抗转化生长因子-β(TGF-β)抗体，如LY3022859，NIS793、XOMA 089；
-双特异性抗体，如MM-141(IGF-1/ErbB3)、MM-111(Erb2/Erb3)、JNJ-64052781(CD19/CD3)、PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16a)、JNJ-61186372(EGFR/cMET)、AMG-211(CEA/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)vancizumab(血管生成素/VEGF)、PF-06671008(钙粘蛋白/CD3)、AFM-13(CD16/CD30)、APV0436(CD123/CD3)、flotetuzumab(CD123/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、MCLA-117(CD3/CLEC AMG-420(BCMA/CD3)、BI-836880(VEFG/ANG2)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、MGD-009(CD3/B7H3)；
-突变体选择性EGFR抑制剂，如PF-06747775、EGF816(纳扎替尼)，ASP8273、ACEA-0010、BI-1482694；
-抗GITR(糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白)抗体，如MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323；
-抗δ样蛋白配体3(DDL3)抗体，诸如特西林罗伐匹珠单抗；抗簇蛋白抗体，如AB-16B5；
-抗肝配蛋白-A4(EFNA4)抗体，诸如PF-06647263；
-抗RANKL抗体，如地诺单抗；
-抗间皮素抗体，如BMS-986148、抗MSLN-MMAE；
-抗磷酸钠协同转运蛋白2B(NaP2B)抗体，如利福珠单抗；
-抗-c-Met抗体，如ABBV-399；
-腺苷A2A受体拮抗剂，如CPI-444、AZD-4635、preladenant、PBF-509；
-α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)抑制剂，如CPI-613；
-XPOl抑制剂，如塞利尼索(KPT-330)；
-异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂，如恩西地尼(AG-221)；
-IDH1抑制剂，例如AG-120和AG-881(IDH1和IDH2)、IDH-305、BAY-1436032；
-白介素-3受体(IL-3R)调节剂，如SL-401；
-精氨酸脱亚胺酶刺激剂，如pegargiminase(ADI-PEG-20)；
-抗体-药物缀合物，如MLN0264(抗GCC、鸟苷酸环化酶C)、T-DM1(曲妥珠单抗emtansine、Kadcycla)、米拉妥珠单抗-多柔比星(hCD74-DOX)、本妥昔单抗维多汀、DCDT2980S、泊拉妥珠单抗维多汀、SGN-CD70A、SGN-CD19A、奥佐米星英妥珠单抗、美坦辛罗伏妥珠单抗、SAR3419、戈维替康伊伐妥珠单抗、维多汀非夫妥单抗(ASG-22ME)、ASG-15ME、DS-8201(曲妥珠单抗deruxtecan)、225Ac-林妥珠单抗、U3-1402、177Lu-tetraxetan-tetuloma、维多汀替索妥
-claudin-18抑制剂，如claudiximab；
-β-连环蛋白抑制剂，如CWP-291；
-抗CD73抗体，如MEDI-9447(oleclumab)、CPX-006、IPH-53、BMS-986179；
-CD73拮抗剂，如AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425；
-CD39/CD73拮抗剂，如PBF-1662；
-趋化因子受体2(CCR)抑制剂，如PF-04136309、CCX-872、BMS-813160(CCR2/CCR5)；
-胸苷酸合成酶抑制剂，如ONX-0801；
-ALK/Ros1抑制剂，诸如氯拉替尼；
-端锚聚合酶抑制剂，如G007-LK；
-Mdm2p53结合蛋白抑制剂，诸如CMG-097、HDM-201；
-c-PIM抑制剂，如PIM447；
-BRAF抑制剂，如达拉非尼、维罗非尼、康奈非尼(LGX818)、PLX8394；
-鞘氨醇激酶-2(SK2)抑制剂，如
Figure BDA0003304502460001011
(ABC294640)；
-细胞周期抑制剂，如司美替尼(MEK1/2)和沙帕他滨；
-AKT抑制剂，诸如MK-2206、艾他舍替、阿法瑞替、AZD5363和ARQ-092、卡匹舍替、曲西立滨；
-抗CTLA-4(细胞毒性t淋巴细胞蛋白-4)抑制剂，如tremelimumab、AGEN-1884、BMS-986218；
-c-MET抑制剂，如AMG-337、沃利替尼、替尼(ARQ-197)、卡马替尼和替泊替尼、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618(OMO-1)、merestinib、HQP-8361；
-c-Met/VEGFR抑制剂，如BMS-817378、TAS-115；
-c-Met/RON抑制剂，如BMS-777607；
-BRAF/EGFR抑制剂，如BGB-283；
-bcr/abl抑制剂，如瑞巴替尼(rebastinib)、阿西米尼(asciminib)；
-MNK1/MNK2抑制剂，例如eFT-508；
-mTOR抑制剂/细胞色素P450 3A4刺激剂，如TYME-88；
-赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)抑制剂，如CC-90011；
-泛Raf抑制剂，如LY3009120、LXH254、TAK-580；
-Raf/MEK抑制剂，如RG7304；
-CSF1R/KIT和FLT3抑制剂，如培西替尼(PLX3397)；
-激酶抑制剂，如凡德他尼；
-E选择素拮抗剂，例如GMI-1271；
-分化诱导剂，如维甲酸；
-表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，如奥希替尼(AZD-9291)；
-拓扑异构酶抑制剂，如多柔比星、柔红霉素、放线菌素D、依尼泊苷、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹克蒽醌、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、MM-398(脂质体伊立替康)、vosaroxin和GPX-150、阿霉素、AR-67、马维替尼、AST-2818、阿维替尼(ACEA-0010)、伊罗氟文(MGI-114)；
-皮质类固醇，如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙；
-生长因子信号转导激酶抑制剂；
-核苷类似物，如DFP-10917；
-Axl抑制剂，如BGB-324(贝西替尼)、SLC-0211；
-BET抑制剂，如INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762(molibresib)、NHWD-870、ODM-207、GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、mivebresib、BI-89499、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、GS-5829；
-PARP抑制剂，如奥拉帕尼、鲁卡帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼、ABT-767、BGB-290；
-蛋白酶体抑制剂，例如伊沙佐米、卡非佐米
Figure BDA0003304502460001021
马利佐米；
-谷氨酰胺酶抑制剂，如CB-839；
-疫苗，如肽疫苗TG-01(RAS)、GALE-301、GALE-302、nelipep imut-s、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、galinpepimut-S、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131；细菌载体疫苗，如CRS-207/GVAX、axalimogene filolisbac(ADXS11-001)；腺病毒载体疫苗，如纳法拉根(nadofar agene)非拉德诺(firadenovec)；自体Gp96疫苗；树突细胞疫苗，如CVactm、stapuldencel-T、eltrapuldencel-T、SL-701、BSK01TM、rocapuldencel-T(AGS-003)、DCVAC、CVactm、stapuldencel-T、eltrap uldencel-T、SL-701、BSK 01TM、ADXS31-142；溶瘤疫苗，如talimogene laherparepvec、pexastimogenedevacirepvec、GL-ONC1、MG1-MA3、细小病毒H-1、ProstAtak、enadenotucirev、MG1MA3、ASN-002(TG-1042)；治疗性疫苗，如CVAC-301、CMP-001、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVaxTM；肿瘤细胞疫苗，如
Figure BDA0003304502460001031
(IND-14205)、Oncoquest-L疫苗；减毒活重组血清型1脊髓灰质炎病毒疫苗，如PVS-RIPO；阿达洛沙simolenin；MEDI-0457；DPV-001，一种肿瘤衍生的自噬体富集的癌症疫苗；RNA疫苗，诸如CV-9209、LV-305；DNA疫苗，如MEDI-0457、MVI-816、INO-5401；表达p53的修饰的痘苗病毒安卡拉疫苗，如MVA-p53；DPX-Survivac；BriaVaxTM；GI-6301；GI-6207；GI-4000；
-抗DLL4(δ样配体4)抗体，例如demcizumab；
STAT-3抑制剂，例如napabucasin(BBI-608)；
-ATP酶p97抑制剂，例如CB-5083；
-Smoothened(SMO)受体抑制剂，如
Figure BDA0003304502460001032
(索尼德吉，以前称为LDE-225)、LEQ506、维莫德吉(GDC-0449)、BMS-833923、格拉斯吉布(PF-04449913)、LY2940680和伊曲康唑；
-干扰素α配体调节剂，如干扰素α-2b、干扰素α-2A生物仿制药(Biogenomics)、Ropeg干扰素α-2b(AOP-2014、P-1101、PEG IFNα-2b)、Multiferon(Alfanative，Viragen)、干扰素α1b、Roferon-A(Canferon，Ro-25-3036)、干扰素α-2A follow-on biologic(Biosidus)(Inmutag，Inter2a)、干扰素α-2b follow-on biologic(Biosidus-Bioferon、Citopheron、Ganapar、Beijing Kawin Technology-Kaferon)、阿法隆、聚乙二醇化干扰素α-1b、聚乙二醇化干扰素α-2b follow-on biologic(Amega)、重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2A、重组人干扰素维妥珠单抗-IFNα2b缀合物、Dynavax(SD-101)和干扰素α-n1(Humoferon，SM-10500，Sumiferon)；
-干扰素γ配体调节剂，如干扰素γ(OH-6000、Ogamma 100)
-IL-6受体调节剂，如托珠单抗、西妥昔单抗、AS-101(CB-06-02、IVX-Q-101)；
-端粒酶调节剂，如tertomotide(GV-1001、HR-2802、Riavax)和伊美司他(GRN-163、JNJ-63935937)；
-DNA甲基转移酶抑制剂，如替莫唑胺(CCRG-81045)、地西他滨、瓜地西他滨(S-110、SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001和阿扎胞苷；
-DNA促旋酶抑制剂，例如匹生琼和索布佐生；
-Bcl-2家族蛋白抑制剂，如ABT-263、enetoclax(ABT-199)、ABT-737和AT-101；
-Notch抑制剂，如LY3039478(克雷格西他)、他瑞妥单抗(抗-Notch2/3)、BMS-906024；
-抗肌肉生长抑制素抑制剂，如landogrozumab；
-透明质酸酶刺激剂，如PEGPH-20；
-Wnt途径抑制剂，如SM-04755、PRI-724、WNT-974；
-γ-分泌酶抑制剂，如PF-03084014、MK-0752、RO-4929097；
-Grb-2(生长因子受体结合蛋白-2)抑制剂，如BP1001；
-TRAIL途径诱导化合物，如ONC201、ABBV-621；
-粘着斑激酶抑制剂，如VS-4718、地非替尼、GSK2256098；
-hedgehog抑制剂，如saridegib、sonidegib(LDE225)、格拉斯吉布和vismodegib；
-极光激酶抑制剂，如alisertib(MLN-8237)和AZD-2811、AMG-900、barasertib、ENMD-2076；
-HSPB1调节剂(热休克蛋白27，HSP27)，例如溴夫定、apatorsen；
-ATR抑制剂，如BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970(贝佐塞替)和VX-970；
-mTOR抑制剂，如沙帕塞替和维司塞替(AZD2014)、ME-344；
-mTOR/PI3K抑制剂，如gedatolisib、GSK2141795、omipalisib、RG6114；
-Hsp90抑制剂，如AUY922、奥那普布(AT13387)、SNX-2112、SNX5422；
-鼠双微体(mdm2)癌基因抑制剂，如DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201和伊达奴林(RG7388)；
-CD137激动剂，如乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)；
-STING激动剂，如ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291；
-FGFR抑制剂，如FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455、Debio-1347；
-脂肪酸合酶(FASN)抑制剂，如TVB-2640；
-抗KIR单克隆抗体，如lirilumab(IPH-2102)、IPH-4102；
-抗原CD19抑制剂，如MOR208、MEDI-551、AFM-11、inebilizumab；
-CD44结合物，如A6；
-蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂，如LB-100；
-CYP17抑制剂，如塞维特罗(VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920、醋酸阿比特龙；
-RXR激动剂，例如IRX4204；
-hedgehog/smoothened(hh/Smo)拮抗剂，诸如他拉吉布、帕提吉布；
-补体C3调节剂，诸如Imprime PGG；
-IL-15激动剂，如ALT-803、NKTR-255和hetIL-15；
-EZH2(zeste同系物2的增强子)抑制剂，如tazemetostat、CPI-1205、GSK-2816126；
-溶瘤病毒，如pelareorep、CG-0070、MV-NIS therapy、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、tasadenoturev(DNX-2401)、vocimagene amiretrorepvec、RP-1、CVA21、Celyvir、LOAd-703、OBP-301；
-DOT1L(组蛋白甲基转移酶)抑制剂，如比诺司他(EPZ-5676)；
-毒素，例如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳博德特氏菌腺苷酸环化酶毒素、白喉毒素和半胱天冬酶激活剂；
-DNA质粒，如BC-819；
-PLK 1、2和3的PLK抑制剂，例如volasertib(PLK1)；
-WEE1抑制剂，如AZD1775(阿达伏塞替)；
-Rho激酶(ROCK)抑制剂，如AT13148、KD025；
-ERK抑制剂，如GDC-0994、LY3214996、MK-8353；
IAP抑制剂，如ASTX660、Debio-1143、birinapant、APG-1387、LCL-161；
-RNA聚合酶抑制剂，如lurbinectedin(PM-1183)、CX-5461；微管蛋白抑制剂，如PM-184、BAL-101553(利沙布林)和OX1-4503、氟拉帕星(AC-0001)、普那布林；
-Toll样受体4(TL4)激动剂，如G100、GSK1795091和PEPA-10；
-延伸因子1α2抑制剂，例如普利地辛；CD95抑制剂，如APG-101、APO-010、阿那西普；
-WT1抑制剂，如DSP-7888；
-剪接因子3B亚单位1(SF3B1)抑制剂，如H3B-8800；
-PDGFRα/KIT突变体特异性抑制剂，诸如BLU-285；
-SHP-2抑制剂，如TN0155(SHP-099)、RMC-4550；以及
-类视黄醇Z受体γ(RORg)激动剂，例如LYC-55716。
在一些实施方案中，本文提供了治疗或预防患有过度增殖性疾病或癌症或有患过度增殖性疾病或癌症风险的人或动物的过度增殖性疾病或癌症的方法，其包括向人或动物施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其药学上可接受的盐，与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)选自以下的另外的治疗剂组合：凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂；布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；分化簇47(CD47)抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂；盘状结构域受体(DDR)抑制剂；组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(Ido1)抑制剂；Janus激酶(JAK)抑制剂；赖氨酰氧化酶样蛋白(LOXL)抑制剂；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂；磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂；脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂；Toll样受体8(TLR8)抑制剂；Toll样受体9(TLR9)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)及其任何组合，或其药学上可接受的盐。非限制性实例包括：
-凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂：ASK抑制剂包括ASK1抑制剂。ASK1抑制剂的实例包括但不限于WO 2011/008709(Gilead Sciences)和WO 2013/112741(Gilead Sciences)中描述的那些；
-布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂：BTK抑制剂的实例包括但不限于(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib)(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼、M-2951(evobrutinib)、M7583、替拉替尼(ONO-4059)、PRN-1008、spebrutinib(CC-292)、TAK-020、维卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315；
-分化簇47(CD47)抑制剂:CD47抑制剂的实例包括但不限于抗CD47mAbs(Vx-1004)、抗人CD47mAbs(CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗体(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938和TTI-621；
-细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂：CDK抑制剂包括CDK1、2、3、4、6、7和9的抑制剂，例如阿贝西利(abemaciclib)、alvocidib(HMR-1275、flavopiridol)、AT-7519、地那西利(dinaciclib)、ibrance、FLX-925、LEE001、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、瑞戈塞替(rigosertib)、塞利尼索(selinexor)、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、milciclib、trilaciclib和TG-02；
-盘状结构域受体(DDR)抑制剂：DDR抑制剂包括DDR1和/或DDR2的抑制剂。DDR抑制剂的实例包括但不限于WO 2014/047624(Gilead Sciences)、US 2009-0142345(TakedaPharmaceutical)、US 2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical)和WO 2013/034933(Imperial Innovations)中公开的那些；
-组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂：HDAC抑制剂的实例包括但不限于阿贝司他、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907(fimepinostat)、恩替诺他、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他、普拉西诺他(pracinostat)、quisinostat(JNJ-26481585)、瑞米司他(ricolinostat)、ricolinostat、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、替诺莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)、恩替司他(entinostat)；
-吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂：IDO 1抑制剂的实例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、indoximod、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916；
-Janus激酶(JAK)抑制剂：JAK抑制剂抑制JAK1、JAK2和/或JAK3。JAK抑制剂的实例包括但不限于AT9283、AZD1480、巴瑞替尼、BMS-911543、非拉替尼、filgotinib(GLPG0634)、甘多替尼(LY2784544)、INCB039110(伊他替尼)、来他替尼、莫美替尼(CYT0387)、NS-018、帕克替尼(SB1518)、培菲替尼(ASP015K)、鲁索替尼、托法替尼(以前称为他索替尼)、INCB052793和XL019；
-赖氨酰氧化酶样蛋白(LOXL)抑制剂：LOXL抑制剂包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4和/或LOXL5的抑制剂。LOXL抑制剂的实例包括但不限于WO 2009/017833(ArrestoBiosciences)中描述的抗体。LOXL2抑制剂的实例包括但不限于WO 2009/017833(ArrestoBiosciences)、WO 2009/035791(Arresto Biosciences)、和WO 2009/017833(ArrestoBiosciences)，WO2011/097513(Gilead Biologics)中描述的抗体。
-基质金属蛋白酶(MMR)抑制剂：MMP抑制剂包括MMP1至10的抑制剂。MMP9抑制剂的实例包括但不限于马立马司他(BB-2516)、cipemastat(Ro 32-3555)、GS-5745(andecaliximab)和描述于WO2012/027721(Gilead Biologics)中的那些；
-促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂：MEK抑制剂包括安卓奎诺尔(antroquinonol)、比尼美替尼、考比替尼(GDC-0973、XL-518)、MT-144、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼(GSK1120212)、乌罗塞替+曲美替尼、PD-0325901、匹马赛替、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法替尼；
-磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂:PI3K抑制剂包括RI3Kg、PI3Kδ、RI3Kb、RI3Kα和/或泛PI3K的抑制剂。PI3K抑制剂的实例包括但不限于ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、buparlisib(BKM120)、BYL719(alpelisib)、CH5132799、copanlisib(BAY 80-6946)、duvelisib、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、idelalisib
Figure BDA0003304502460001091
INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002。
LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、rigosertib、RP5090、RP6530、SRX3177、taselisib、TG100115、TGR-1202(umbralisib)、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青霉素、ZSTK474，以及WO 2005/113556(ICOS)、WO 2013/052699(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(Gilead Calistoga)和WO 2014/201409(Gilead Sciences)中描述的化合物；
-脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂：包括但不限于6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、cerdulatinib(PRT-062607)、entospletinib、fostamatinib(R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205AA、R112、R343、他马替尼(R406)和描述于US8450321(Gilead Connecticut)和U.S.2015/0175616中的那些；
-Toll样受体8(TLR8)抑制剂:TLR8抑制剂的实例包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德、瑞喹莫德、VTX-1463和VTX-763；
-Toll样受体9(TLR9)抑制剂:TLR9抑制剂的实例包括但不限于AST-008、IMO-2055、IMO-2125、利非莫德、利替莫德、MGN-1601和PUL-042；和
-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)TKIs可以靶向表皮生长因子受体(EGFRs)成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的受体。TKIs的实例包括但不限于阿法替尼、ARQ-087(derazantinib)、asp5878、AZD3759、AZD4547、博舒替尼、布加替尼(brigatinib)、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、达克替尼(dacomitinib)、达沙替尼、多韦替尼、E-6201、厄达替尼(erdafitinib)、厄洛替尼、吉非替尼、吉特替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼、伊马替尼、KX2-391(Src)、拉帕替尼、来他替尼、乐伐替尼、米哚妥林、尼达尼布、ODM-203、奥希替尼(AZD-9291)、普纳替尼、poziotinib、奎扎替尼、雷度替尼(radotinib)、罗西替尼(rociletinib)、索凡替尼(HMPL-012)、舒尼替尼、tivoanib和TH-4000、MEDI-575(抗PDGFR抗体)。
如本文所用，术语“化学治疗剂”或“化学治疗剂”(或在用化疗剂治疗的情况下为“化疗”)意在包括可用于治疗的任何非蛋白质(即非肽)化合物的癌症。化学治疗剂的实例包括但不限于：烷化剂如噻替派和环磷酰胺
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烷基磺酸盐如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡，氮丙啶类如苯佐替派、卡波醌、美妥替派和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)，三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimemyllomelamine；番荔枝内酯，尤其是布拉他辛和布拉他辛酮；喜树碱，包括合成类似物拓扑替康；苔藓抑素、callystatin；CC-1065，包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物；cryptophycin，特别是念珠藻素1(cryptophycin 1)和念珠藻素8(cryptophycin8)；尾海兔素；倍癌霉素，包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI；五加素；5-氮杂胞苷；pancratistatin；肉毒杆菌素(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、葡磷糖胺(glufosfamide)、evofosfamide、苯达莫司汀、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，如烯二炔抗生素(例如加利车霉素，尤其是加利车霉素γII和加利车霉素phiI1)、达内霉素霉素(dynemicin)(包括达内霉素A)、双膦酸盐(如氯膦酸盐)、拉霉素(esperamicin)、新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、authramycin、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡拉霉素、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和脱氧多柔比星)；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲蝶呤、甲氨蝶呤、蝶罗呤和三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨和氟尿苷；雄激素如卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷和睾内酯；抗肾上腺素，如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸；放射治疗剂如镭-223；单端孢霉烯，尤其是T-2毒素、verracurin A、漆斑菌素A(roridin A)和anguidine；紫杉烷类如紫杉醇
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白蛋白结合型紫杉烷、多西他赛
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卡巴他赛、BIND-014、替司他赛(tesetaxel)；铂类似物，如顺铂和卡铂、NC-6004纳米铂；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；hestrabucil；比生群；依达曲沙；地福胺；秋水仙碱；地吖醌；elformthine；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；甲酰四氢叶酸；氯尼达明；美登木素生物碱如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫匹达莫；硝吖啶；喷司他丁；非那美；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖-K(PSK)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；替尼膦酸；曲贝替定，三亚胺醌；2,2',2”-三氟三乙胺；氨基甲酸乙酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加胞嘧啶；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；thiopeta；苯丁酸氮芥；吉西他滨
Figure BDA0003304502460001123
6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨
Figure BDA0003304502460001124
米托蒽醌；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DFMO)；类视黄醇，如视黄酸；卡培他滨；NUC-1031；FOLFIRI(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和伊立替康)；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
在“化疗剂”的定义中还包括抗激素剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、芳香酶抑制剂、抗雄激素，以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物，其作用是调节或抑制激素对肿瘤的作用。
抗激素剂
抗雌激素和SERMs的实例包括，例如，他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(F
Figure BDA0003304502460001131
)。
芳香酶抑制剂调节肾上腺中雌激素的产生。实例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮
Figure BDA0003304502460001132
依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑
Figure BDA0003304502460001133
来曲唑
Figure BDA0003304502460001134
和阿那曲唑(A
Figure BDA0003304502460001135
)。
抗雄激素的实例包括阿帕鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、galeterone、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204。
孕酮受体拮抗剂的实例包括奥那司酮。
抗血管生成剂
抗血管生成剂包括但不限于类视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、
Figure BDA0003304502460001136
瑞格非尼、尼库帕尼、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、内皮抑素-1的组织抑制剂、内皮抑素-1的组织抑制剂、内皮抑素-1的组织抑制剂、内皮抑素-1的组织抑制剂、内皮抑素-1的组织抑制剂、内皮抑素-1的组织抑制剂、内皮抑素-1的组织抑制剂、内皮抑素-1的金属蛋白酶-2、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨衍生的抑制剂、紫杉醇(nab-紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(clupeine)、硫酸化几丁质衍生物(由蟹王壳制备)、硫酸化壳多糖衍生物(由蜂王壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星状孢菌素、基质代谢调节剂，包括脯氨酸类似物如1-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺式羟基脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈富马酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2-巨球蛋白-血清、鸡金属蛋白酶-3抑制剂(ChIMP-3)、糜蛋白酶抑制剂、β-环糊精十四硫酸酯、依普霉素、烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、D-青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、洛苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯蒽酮酸“CCA”、沙利度胺、血管抑制类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂如BB-94、S100A9抑制剂，如他喹莫德。其他抗血管生成剂包括抗体，优选针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体:β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同种型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。
抗纤维化剂
抗纤维化剂包括但不限于化合物如β-氨基丙腈(BAPN)，以及US 4965288中公开的化合物，其涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积有关的疾病和病症中的用途，以及US 4997854中公开的化合物，其涉及抑制LOX以治疗各种病理性纤维化状态的化合物，其通过引用并入本文。其它示例性抑制剂描述于US 4943593，涉及化合物如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺，US 5021456，US 5059714，US 5120764，US 5182297，US 5252608涉及2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺，和US 2004-0248871，其通过引用并入本文。
示例性的抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基反应的伯胺，更具体地，与羰基结合后产生通过共振稳定的产物的那些，例如以下结构：低级伯胺：乙撑胺、肼、苯肼及其衍生物；氨基脲和脲衍生物；氨基腈如BAPN或2-硝基乙胺；不饱和或饱和卤代胺，如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺和对-卤代苄胺；和硒代高半胱氨酸内酯。
其它抗纤维化剂是渗透或不渗透细胞的铜螯合剂。示例性化合物包括间接抑制剂，其阻断源自赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟基赖氨酰残基的氧化脱氨基的醛衍生物。实例包括硫醇胺，特别是D-青霉胺及其类似物，例如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫代)丁酸、P-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫代)丁酸、4-((β-1-二甲基-2-氨基-2-羧乙基)二硫代)丁烷硫酸钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇硫酸钠和4-巯基丁烷亚磺酸钠三水合物。
免疫治疗剂
免疫治疗剂包括但不限于适于治疗受试者的治疗性抗体。治疗性抗体的一些实例包括阿巴伏单抗(abagovomab)、ABP-980、阿卡木单抗(adecatumumab)、afutuzumab、阿仑珠单抗、阿莫单抗、阿马妥昔单抗(amatuximab)、阿那莫单抗(anatumomab)、阿西莫单抗、巴维昔单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗、贝伐珠单抗、bivatuzumab、博纳吐单抗、本妥昔单抗、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗、CC49、西妥昔单抗、西妥珠单抗、西妥木单抗、clivatuzum ab、conatumumab、dacetuzumab、dalotuzumab、达雷珠单抗、地莫单抗、dinutuximab、屈妥珠单抗、度利妥单抗、杜西鲁单抗、埃罗美昔单抗、埃罗妥珠单抗、emibetuzumab，ensituximab，ertumaxomab，etaracizumab，farletuzumab，ficlatuzumab，figitumumab，flanvotumab，futuximab，ganitumab，gemtuzumab，girentuximab，格列木单抗、替伊莫单抗、伊戈伏单抗、伊加妥珠单抗、茚妥昔单抗、伊妥珠单抗，英妥珠单抗、伊匹单抗(
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MDX-010、BMS-734016和MDX-101)、伊雷木单抗、拉贝妥珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、劳沃妥珠单抗、鲁卡木单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉妥珠单抗、米瑞妥珠单抗、米妥莫单抗、莫加珠单抗、莫塞妥珠单抗、萘妥珠单抗、那那木单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、诺非妥珠单抗、OBI-833、奥妥珠单抗、奥卡拉珠单抗、奥法木单抗、奥拉木单抗、奥纳珠单抗、奥妥珠单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗、帕沙珠单抗、帕妥珠单抗、帕妥珠单抗、匹妥珠单抗、帕妥珠单抗、雷克单抗、雷德单抗、雷莫芦单抗
Figure BDA0003304502460001152
利妥珠单抗、利妥昔单抗、罗巴木单抗、沙马珠单抗、沙莫单抗、西罗妥珠单抗、司妥昔单抗、索利妥单抗、辛妥珠单抗、他卡珠单抗、他利莫单抗、tenatumomab,teprotumumab、tigatuzumab、tositumomab、曲妥珠单抗、tucotuzumab、ublituximab、veltuzumab、vorsetuzumab、votumumab、zalutumumab和3F8。妥利昔单抗可用于治疗惰性B细胞癌症，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。利妥昔单抗和化疗剂的组合是特别有效的。
示例性的治疗性抗体可以进一步用放射性同位素颗粒如铟-111、钇-90(90Y-clivatuzumab)或碘-131标记或组合。
肿瘤基因治疗与细胞治疗
癌症基因治疗和细胞治疗包括将正常基因插入癌细胞以替换突变或改变的基因；遗传修饰以沉默突变基因；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括输注免疫细胞，所述免疫细胞被设计成替代大部分受试者自身的免疫系统以增强对癌细胞的免疫应答，或激活受试者自身的免疫系统(T细胞或自然杀伤细胞)以杀死癌细胞，或发现并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变抗癌症的内源性免疫应答的遗传方法。
基因编辑器
基因组编辑系统的实例包括CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢核酸内切酶系统和大范围核酸酶系统。
CAR-T细胞疗法和TCR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法包括经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含肿瘤抗原结合结构域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。TCR-T细胞疗法包括经工程化以靶向肿瘤细胞表面上存在的肿瘤衍生肽的TCR-T细胞。细胞可以是自体的或同种异体的。
在一些实施方案中，CAR包含抗原结合结构域、抗原结合结构域和抗原结合结构域。
跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。
在一些实施方案中，胞内结构域包含初级信号传导结构域、共刺激结构域或初级信号传导结构域和共刺激结构域两者。
在一些实施方案中，初级信号传导结构域包含一种或多种选自下组的蛋白质的功能性信号传导结构域:CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、常见FcRγ(FCERIG)、FcRβ(Fc EpsilonRlb)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10和DAP12。
在一些实施方案中，共刺激结构域包含选自下组的一种或多种蛋白质的功能结构域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS,ICAM-1,GITR,BAFFR,HVEM(LIGHTR),SLAMF7,NKp80(KLRFI),CD160,CD19,CD4,CD8alpha,CD8beta,IL2Rbeta,IL2R gamma,IL7R alpha,ITGA4,VLA1,CD49a,ITGA4,IA4,CD49D,ITGA6,VLA-6,CD49f,ITGAD,CD 1 ld,ITGAE,CD103,ITGAL,CD 1la,LFA-1,ITGAM,CD1 lb,ITGAX,CD1 lc,ITGB1,CD29,ITGB2,CD18,LFA-1,ITGB7,TNFR2,TRANCE/RANKL,DNAM1(CD226),SLAMF4(CD244,2B4),CD84,CD96(Tactile),CEACAM1,CRTAM,Ly9(CD229),CD160(BY55),PSGL1,CD100(SEMA4D),CD69,SLAMF6(NTB-A,Ly108),SLAM(SLAMF1,CD150,IPO-3),BLAME(SLAMF8),SELPLG(CD162),LTBR,LAT,GADS,SLP-76,PAG/Cbp,NKp44,NKp30,NKp46,和NKG2D。
在一些实施方案中，跨膜结构域包含选自以下的蛋白质的跨膜结构域：T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD11a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(Klrf1)、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R u、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1ld、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1 la、LFA-1、ITGAM、CD1 lb、ITGAX、CD1 lc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、和NKG2C。
在一些实施方案中，抗原结合结构域结合肿瘤抗原。
在一些实施方案中，肿瘤抗原选自：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也称为CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECLI)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcu-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(RORI)；Fms样，酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白细胞介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(Testisin或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；δ样3(DLL3)；叶酸受体α；受体酪氨酸蛋白激酶，ERBB2(Her2/neu)；粘蛋白1，细胞表面相关(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突变的延伸因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶体(Prosome，Macropain)亚基，β型，9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由断点簇区(BCR)和Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(Abl)组成的癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸路易斯粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeuSAc(2-3)BdGalβ(1-4)BdGlcβ(1-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；O-乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标志物1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标志物7相关(TEM7R)；前列腺六跨膜上皮抗原I(STEAP1)；密蛋白6(CLDN6)；促甲状腺激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类第5组成员D(GPRCSD)；染色体X开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺(globoH)的六糖部分；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；uroplakin 2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺素受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K9(LY6K)；嗅觉受体51E2(ORS1E2)；TCRγ交替阅读框蛋白(TARP)；肾母细胞瘤蛋白质(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-1a)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员1A(XAGE1)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌睾丸抗原-1(MADCT-1)；黑素瘤癌睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；prostein；生存素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1或半乳凝素8)、T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰葡糖胺基转移酶V(NA17)；配对盒蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受体；v-myc禽髓细胞瘤病病毒癌基因神经母细胞瘤衍生的同源物(MYCN)；Ras同系物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P4501B1(CYP1B1)；CCCTC-结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印迹位点调节剂的兄弟)，T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对盒蛋白PAX-5(PAX5)；顶体蛋白酶原结合蛋白sp32(OY-TES1)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)；激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X断点2(SSX2)；晚期糖基化终产物受体(RAGE-1)；肾遍在蛋白1(RUI)；肾遍在蛋白2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRI)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含有EGF样模块的粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；和免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)。
在一些实施方案中，所述肿瘤抗原选自CD150、5T4、ActRIIA、B7、BMCA、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纤连蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB2HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、I1、Ll-CAM、LL-细胞粘附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配体、NKG2D配体、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1(DR4)、TRAIL-R2(DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-1、G蛋白偶联受体、甲胎蛋白(AFP)、血管生成因子、外源同源结合分子(ExoCBM)、癌基因产物，癌胚抗原(CEA)、细胞周期蛋白(D1)、肝配蛋白B2、上皮肿瘤抗原、雌激素受体、胎儿乙酰胆碱受体、叶酸结合蛋白、gp100、乙型肝炎表面抗原、κ链、κ轻链、kdr、λ链、活素、黑素瘤相关抗原、间皮素、小鼠双微体同源物(MDM2)、粘蛋白16(MUC16)、突变的p53、突变的ras、坏死抗原、癌胚抗原、ROR2、孕酮受体、前列腺特异性抗原、tEGFR、腱生蛋白、β2-微球蛋白、Fc受体样5(FcRL5)。
细胞疗法的非限制性实例包括Algenpantucel-L、Sipuleucel-T、(BPX-501)rivogenlecleucel US9089520、W02016100236、AU-105、ACTR-087、活化的同种异体自然杀伤细胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK 100、LFU-835造血干细胞、Imilecleucel-T、baltaleucel-T、PNK-007、UCARTCSl、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050处理的骨髓干细胞疗法、CD4CARNK-92细胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒转导的CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、AD-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、CSG-005。
在一些实施方案中，肿瘤靶向抗原包括：甲胎蛋白，如ET-1402，和AFP-TCR；炭疽毒素受体1，如抗TEM8CAR T细胞疗法；B细胞成熟抗原(BCMA)，如bb-2121、UCART-BCMA、ET-140、KITE-585、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、UCART-BCMA、ET-140、P-BCMA-101、AUTO-2(APRIL-CAR)；抗CLL-1抗体，如KITE-796；B7同源物6，如CAR-NKp30和CAR-B7H6；B淋巴细胞抗原CD19，如TBI-1501、CTL-119huCART-19T细胞、JCAR-015、US7446190、JCAR-014、JCAR-017(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、阿昔卡他林西洛白塞(KTE-C19)、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、T tisagenlecleucel-T(CTL019)、WO2012079000、WO2017049166、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的T细胞、CD19/4-1BBL装甲CAR T细胞疗法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζT细胞、pCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19CAR-T；B淋巴细胞抗原CD20，如ATTCK-20；B淋巴细胞粘附，如UC ART-22、JCAR-018、WO2016090190；NY-ESO-1，如GSK-3377794、TBI-1301；碳酸酐酶，如DC-Ad-GMCAIX；胱天蛋白酶9自杀基因，如胱天蛋白酶DLI、BPX-501；CCR5，如SB-728；CDw123，如MB-102、UCART-123；CD20m，如CBM-C20.1；CD4，如ICG-122；CD30，如CART30(CBM-C30.1)；CD33，如CIK-CAR.CD33；CD38，如T-007、UCART-38；CD40配体，如BPX-201；CEACAM蛋白4调节剂，如MG7-CART；密蛋白6，如CSG-002；靶向EBV，如CMD-003；EGFR，如自体4H11-28z/fIL-12/EFGRtT细胞；核酸内切酶，如PGN-514、PGN-201；爱泼斯坦-巴尔病毒特异性T淋巴细胞，如TT-10；Erbb2，如CST-102、CIDeCAR；神经节苷脂(GD2)，如4SCAR-GD2；谷氨酸羧肽酶II，如CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFβRDN、P-PSMA-101；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)，如TT-16、GLYCAR；血红蛋白，如PGN-236；肝细胞生长因子受体，如抗cMet RNA CAR T；人乳头瘤病毒E7蛋白，如KITE-439；免疫球蛋白γFc受体III，如ACTR087；IL-12，如DC-RTS-IL-12；IL-12激动剂/粘蛋白16，如JCAR-020；IL-13α2，如MB-101；IL-2，如CST-101；K-Ras GTP酶，如抗KRas GUV mTCR细胞疗法；神经细胞粘附分子LICAM(CD171)，如JCAR-023；潜伏膜蛋白1/潜伏膜蛋白2，如Ad5F35-LMPDL-2-转导的自体树突细胞；黑素瘤相关抗原10，如MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR；黑素瘤相关抗原3/黑素瘤相关抗原6(MAGE A3/A6)，如KITE-718；间皮素，如CSG-MESO、TC-210；NKG2D，如NKR-2；Ntrkrl酪氨酸激酶受体，如JCAR-024；T细胞受体，如BPX-701，IMCGP100；T淋巴细胞，如TT-12；肿瘤浸润淋巴细胞，如LN-144、LN-145；和肾母细胞瘤蛋白，如JTCR-016、WT1-CTL。
淋巴瘤或白血病组合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适合于治疗淋巴瘤或白血病。这些药剂包括阿地白介素、阿伏西地、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤形成素A10、抗瘤形成素AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、βalethine、BMS-345541、硼替佐米
Figure BDA0003304502460001231
硼替佐米(
Figure BDA0003304502460001232
PS-341)、苔藓抑素1、丁舒凡、campath-lH、卡铂、卡非佐米
Figure BDA0003304502460001233
卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、CC-5103、苯丁酸氮芥、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、姜黄素、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、环磷酰胺、环孢素、阿糖胞苷、denileukin diftitox、地塞米松、多西紫杉醇、多拉司汀10、多柔比星、盐酸多柔比星、DT-PACE(地塞米松、环磷酰胺、环磷酰胺、环磷酰胺、环磷酰胺、依泊汀α、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)、芬维A胺、非格司亭、黄酮吡醇、氟达拉滨和FR7)、hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)，ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、干扰素α-2b、伊沙匹隆、来那度胺(R
Figure BDA0003304502460001234
CC-5013)、淋巴因子激活的杀伤细胞、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、motexafm钆、霉酚酸酯、奈拉滨、奥巴克拉(GX15-070)、奥利默森、醋酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am(WNIG,Omrix)，奥沙利铂、紫杉醇、palbociclib(PD0332991)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化脂质体盐酸多柔比星、perifosin、泼尼松龙、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白细胞介素-11、重组白细胞介素-12、利妥昔单抗、R-CHOP(利妥昔单抗和CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗和CVP)、R-FCM(利妥昔单抗和FCM)、R-ICE(利妥昔单抗和ICE)和R-MCP(利妥昔单抗和MCP)、R-roscovitine(seliciclib、CYC202)、沙格司亭、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯砜他克莫司、坦螺旋霉素、坦罗莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替派、替吡法尼、长春新碱、硫酸长春新碱、双酒石酸长春瑞滨、SAHA(辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、维罗非尼
Figure BDA0003304502460001241
维奈托克(ABT-199)。
一种改进的方法是放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒如铟-111、钇-90和碘-131组合。组合疗法的实例包括但不限于碘-131托西莫单抗
Figure BDA0003304502460001242
钇-90替伊莫单抗
Figure BDA0003304502460001243
和
Figure BDA0003304502460001244
与CHOP。
上述疗法可以补充干细胞移植或治疗或与干细胞移植或治疗组合。治疗程序包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、干细胞输注、具有干细胞支持物的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规手术、放射疗法和非清髓性同种异体造血干细胞移植。
非霍奇金淋巴瘤联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)，尤其是B细胞来源的那些，其包括单克隆抗体、标准化学疗法方法(例如，CHOP、CVP、FCM、MCP等)、放射免疫疗法及其组合，尤其是抗体疗法与化学疗法的整合。
用于治疗NHL/B-细胞癌症的未缀合单克隆抗体的实例包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人源化抗CD20抗体、lumiliximab、抗TNF相关凋亡诱导配体(抗Trat1)、贝伐单抗、加利昔单抗、依帕珠单抗、SGN-40和抗CD-74。
用于治疗NHL/B-细胞癌症的实验性抗体试剂的实例包括奥法木单抗、HA 20、PR0131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁昔单抗、阿波珠单抗、米拉珠单抗和贝伐珠单抗。
用于NHL/B-细胞癌症的标准化疗方案的实例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP、R-FCM、R-CVP和R-MCP。
用于NHL/B-细胞癌症的放射免疫疗法的实例包括钇-90替伊莫单抗
Figure BDA0003304502460001251
和碘-131托西莫单抗
Figure BDA0003304502460001252
套细胞淋巴瘤联合治疗
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂适合于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)，其包括联合化疗，例如CHOP，hyperCVAD和FCM。这些方案也可以补充单克隆抗体利妥昔单抗以形成组合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。任何上述疗法可以与干细胞移植或ICE组合以治疗MCL。
适用于治疗MCL的治疗剂的其它实例包括：
-免疫疗法，例如单克隆抗体(如利妥昔单抗)和癌症疫苗，例如GTOP-99，其基于个体受试者肿瘤的基因组成；
-放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒组合，例如碘-131托西莫单抗
Figure BDA0003304502460001253
钇-90替伊莫单抗
Figure BDA0003304502460001254
和
Figure BDA0003304502460001255
用CHOP顺序治疗；
-自体干细胞移植联合大剂量化疗,施用蛋白酶体抑制剂如硼替佐米(
Figure BDA0003304502460001256
或PS-341)，或施用抗血管生成剂如沙利度胺，特别是与利妥昔单抗组合；
-导致Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化疗敏感性的药物，例如奥利默森，与其他化疗剂组合；
-mTOR抑制剂，其可以导致细胞生长的抑制，甚至细胞死亡。非限制性实例是西罗莫司、坦罗莫司(
Figure BDA0003304502460001257
CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309(bimiralisib)、voxtalisib、GSK-2126458和坦罗莫司与
Figure BDA0003304502460001258
其他化学治疗剂的组合；
-其他药剂，如黄酮类、帕博西尼(PD0332991)、R-roscovitine(selicicilib，CYC202)、苯乙烯基砜类、奥巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受体DR4和DR5抗体、坦罗莫司(
Figure BDA0003304502460001259
CCI-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、SAHA、沙利度胺、来那度胺(
Figure BDA00033045024600012510
CC-5013)和格尔德霉素(17-AAG)。
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症联合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适用于治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)，其包括阿地白介素、阿仑单抗、阿伏西地、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、antioplaston A10、antioplaston AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、自体人类肿瘤衍生的HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β阿利辛、硼替佐米
Figure BDA0003304502460001261
苔藓抑素1、白消安、campath-lH、卡铂、卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、CC-5103、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西他赛、尾海兔素10、盐酸多柔比星、DT-PACE、恩扎妥林、阿法依泊汀、依帕珠单抗(hLL2-抗CD22人源化抗体)、依托泊苷、依维莫司、芬维A胺、非格司亭、氟达拉滨、异环磷酰胺、铟-111单克隆抗体MN-14、碘131托西妥单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴因子激活的杀伤细胞、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、单克隆抗体CD19(如tisagenlecleucel-T、CART-19、CTL-019)、单克隆抗体CD20、motexafm钆、霉酚酸酯、奈拉滨、奥利默森、乙酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、聚乙二醇化脂质体盐酸多柔比星、喷司他丁、哌立福辛、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白细胞介素-11、重组白细胞介素-12、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非
Figure BDA0003304502460001263
Figure BDA0003304502460001262
辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、坦螺旋霉素、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替派、替吡法尼、托西莫单抗、维妥珠单抗、硫酸长春新碱、长春瑞滨双酒石酸盐、伏立诺他、WT1126-134肽疫苗、WT-1类似物肽疫苗、钇-90替伊莫单抗、钇-90人源化依帕珠单抗及其任何组合。
用于治疗WM的治疗方法的其它实例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、干细胞输注、用干细胞支持的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规手术、放射疗法和非清髓性同种异体造血干细胞移植。
弥漫性大B细胞淋巴瘤联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂适用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其包括环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、许多WM所列的药剂及其任意组合，例如ICE和R-ICE。
慢性淋巴细胞白血病联合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，其包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、多柔比星、长春新碱、泼尼松、泼尼松龙、阿仑单抗、许多为WM列出的药剂，以及组合化学疗法和化学免疫疗法，包括以下常见组合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR和FR。
骨髓纤维化组合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适合于治疗骨髓纤维化，其包括hedgehog抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。hedgehog抑制剂的非限制性实例是saridegib和vismodegib。
HDAC抑制剂的实例包括但不限于pracinostat和panobinostat。
酪氨酸激酶抑制剂的非限制性实例是来他替尼、博舒替尼、伊马替尼、吉特替尼、雷多替尼和卡博替尼。
过度增殖性疾病组合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗过度增殖性疾病，其包括吉西他滨、nab-紫杉醇和吉西他滨/nab-紫杉醇与JAK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂。
膀胱癌联合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗膀胱癌，其包括阿特珠单抗、卡铂、顺铂、多西他赛、多柔比星、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、艾多沙胺、干扰素α-2b、甲氨蝶呤、丝裂霉素、nab-紫杉醇、紫杉醇、培美曲塞、噻替派、长春碱及其任意组合。
乳腺癌联合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗乳腺癌，其包括白蛋白结合的紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、伊沙匹隆、拉帕替尼、来曲唑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、帕妥珠单抗、他莫昔芬、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨及其任意组合。
三阴性乳腺癌症组合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗三阴性乳腺癌，其包括环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、紫杉醇及其组合。
结直肠癌组合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗结肠直肠癌，其包括贝伐单抗、卡培他滨、西妥昔单抗、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、帕尼单抗、ziv-aflibercept及其任意组合。
去势难治性前列腺癌组合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗去势抵抗性前列腺癌，其包括阿比特龙、卡巴他赛、多西他赛、恩杂鲁胺、泼尼松、sipuleucel-T及其任意组合。
食管和食管胃交界癌联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗食管和食管胃连接癌，其包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥珠单抗及其任意组合。
胃癌联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂适用于治疗胃癌，其包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、卡铂、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥珠单抗及其任何组合。
头颈癌联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗头颈癌，其包括阿法替尼、博来霉素、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、纳武单抗、紫杉醇、派姆单抗、长春瑞滨及其任意组合。
肝胆癌联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗肝胆癌，其包括卡培他滨、顺铂、氟嘧啶、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂、索拉非尼及其任意组合。
肝细胞癌联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂适合于治疗肝细胞癌，其包括卡培他滨、多柔比星、吉西他滨、索拉非尼及其任意组合。
非小细胞肺癌联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)，其包括阿法替尼、白蛋白结合的紫杉醇、艾乐替尼、贝伐单抗、贝伐单抗、卡博替尼、卡铂、顺铂、克唑替尼、达拉菲尼、多西他赛、埃罗替尼、依托泊苷、吉西他滨、纳武单抗、紫杉醇、派姆单抗、培美曲塞、雷莫芦单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、凡德他尼、维罗非尼、长春碱、长春瑞滨及其任意组合。
小细胞肺癌联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂适用于治疗小细胞肺癌(SCLC)，其包括苯达莫司汀、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、伊匹单抗、伊立替康、纳武单抗、紫杉醇、替莫唑胺、拓扑替康、长春新碱、长春瑞滨及其任何组合
黑素瘤组合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗黑素瘤，其包括白蛋白结合的紫杉醇、卡铂、顺铂、考比替尼、达拉菲尼、达卡巴嗪、IL-2、伊马替尼、干扰素α-2b、伊匹单抗、亚硝基脲、纳武单抗、紫杉醇、派姆单抗、伊匹单抗、替莫唑胺、曲美替尼、威罗菲尼、长春碱及其任意组合。
卵巢癌联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂适用于治疗卵巢癌，其包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、依西美坦、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、美法仑、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺。帕唑帕尼、培美曲塞、他莫昔芬、拓扑替康、长春瑞滨及其任何组合。
胰腺癌组合疗法
在一些实施方案中，另外的治疗剂适于治疗胰腺癌，其包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的紫杉醇、卡培他滨、顺铂、多西他赛、埃罗替尼、氟嘧啶、吉西他滨、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇及其任意组合。
肾细胞癌联合治疗
在一些实施方案中，另外的治疗剂是合适的。
其包括阿西替尼、贝伐单抗、卡博替尼、厄洛替尼、依维莫司、乐伐替尼、纳武单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司及其任何组合。
VIII.试剂盒
本公开提供了包含本公开化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。试剂盒可以进一步包含使用说明书，例如用于治疗病毒感染。使用说明通常是书面说明，尽管包含说明的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。
本公开还提供了药物试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。任选地，与这样的容器相关联的可以是由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了该机构对用于人类施用的制造、使用或销售的批准。每种组分(如果存在多于一种组分)可以包装在单独的容器中，或者一些组分可以在交叉反应性和保质期允许的情况下组合在一个容器中。试剂盒可以是单位剂型、散装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和配制药房)中储存和使用的量包装。
还提供了包含单位剂量的本公开化合物或其药学上可接受的盐的制品，其在适合的包装中用于本文所述的方法。合适的包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、软包装等。制品可进一步灭菌和/或密封。
IX.实施例
本文所用的缩写具有如下各自的含义：
Figure BDA0003304502460001311
Figure BDA0003304502460001321
Figure BDA0003304502460001331
化合物I的固体形式(多晶型物、溶剂化物和水合物)是通过以下多种方法表征。
用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图谱，使用长聚焦源和镍滤光片产生的Cu Kα辐射的入射束。使用对称Bragg-Brentano几何结构配置衍射仪。在分析之前，分析硅样品(NIST SRM 640e)以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样制备以硅零背景基底为中心的薄的圆形层。抗散射狭缝(SS)用于使空气产生的背景最小化。入射光束和衍射光束的索勒狭缝用于最小化轴向发散引起的展宽。使用位于距样品240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和数据收集器软件v.2.2b收集衍射图案。
使用TA Instruments 2920和Q 2000差示扫描量热计收集差示扫描量热法(DSC)数据。使用NIST可追踪铟金属进行温度校准。将样品置于T zero铝DSC盘中，用盖子覆盖并卷曲。然后精确记录重量。将配置为样品盘的称重的铝盘放置在池的参考侧上。将样品以10℃/分钟从-30℃加热至250℃。
使用TA Instruments Discovery热重分析仪收集热重分析(TGA)数据。使用镍和AlumelTM进行温度校准。将每个样品置于铝盘中并插入TG炉中。在氮气吹扫下加热炉。将样品以10℃/分钟从环境温度加热至350℃。
在VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪上收集水分吸附/解吸数据。NaCl和PVP用作校准标准。样品在分析之前未干燥。在氮气吹扫下以10％RH增量在5％至95％RH的范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准是在5分钟内小于0.0100％重量变化，最大平衡时间为3小时。数据部分中报告的重量百分比与仪器上测量的5％相对湿度下平衡前引入的总样品质量有关。
实施例1：化合物I的制备
Figure BDA0003304502460001341
向氮气吹扫的50-L夹套反应器中加入化合物A(2.69kg，6.07摩尔，1.0当量)。然后加入二氯甲烷(10.13L，13.44kg)。将搅拌设定为175rpm，搅拌内容物直至观察到溶液。三氟乙酸(4.53L，6.75kg)的加料速率确保内部温度不超过35℃(约30分钟)。加入三氟乙酸后，将夹套设定为46℃(以保持温和回流)。将内容物在该温度下搅拌3h，然后将夹套设定为15℃。一旦内部温度达到20℃，加入乙醇(从正庚烷变性)(8.56L，6.75kg)并将内容物在20℃下搅拌14小时。经过这段时间后，将非均相内容物通过台式聚滤器过滤到氮气冲洗的100-L夹套反应器中。
将二氯甲烷(5.21L，6.91kg)加入到50-L反应器中，并将溶液通过过滤器冲洗到100-L反应器中。然后向100-L反应器中加入水(15.5L，15.5kg)和乙酸乙酯(19.0L，17.0kg)。搅拌设定为175rpm，夹套设定为87℃。将内容物加热回流30分钟。在该时间后，将夹套设定为20℃。排出水层。向反应器中加入水(18.4L，18.4kg)，并将搅拌设定为200rpm。加入30％w/w NaOH(8.61kg)并将内容物搅拌30分钟。在30℃下(夹套设定在40℃)。然后注入乙酸乙酯(45.0L，40.4kg)并将夹套设定为55℃。一旦内部温度达到45℃，将内容物以200rpm搅拌30分钟。在这段时间后，停止搅拌，使各相分离，排出水层。加入4.5％w/w碳酸氢钠水溶液(由605g碳酸氢钠和12.8kg水制备)，并将内容物在45℃的内部温度下以200RPM搅拌30分钟。在这段时间后，停止搅拌并使各层分离。排出水层并将夹套设定为20℃。将内容物在该温度下在氮气下老化14小时。然后将夹套设定为55℃。一旦内部温度达到45℃，加入4.5％w/w碳酸氢钠水溶液(由605g碳酸氢钠和12.8kg水制备)，并将内容物在45℃下搅拌(200rpm)30分钟。然后停止搅拌，使各相分离并排出水层。4.5％w/w碳酸氢钠水溶液(由605g碳酸氢钠和12.8kg水制备)。将内容物在45℃下搅拌(200rpm)30分钟。然后停止搅拌，使各相分离并排出水层。加入水(13.6L，13.6kg)并将内容物在45℃下搅拌(150rpm)30分钟。在这段时间后，停止搅拌，使各相分离，排出水层。
或者，向氮气冲洗的反应容器中加入化合物A(比例因子，1.0份)。然后加入二氯甲烷(2.5份)。搅拌内容物直至观察到均匀溶液。三氟乙酸(2.0份)的装料速率应确保内部温度不超过35℃(约30分钟)。加入三氟乙酸后，将夹套设置为将内部温度保持在约30℃。将内容物在该温度下搅拌约10小时，然后将夹套设定为22℃。一旦内部温度达到22℃，加入乙醇(2.0份)并使内容物在22℃下搅拌14小时。在这段时间之后，过滤内容物。用乙醇(2.0份)冲洗过滤器，并将内容物蒸馏至约3L/kg。将内容物冷却至22℃，并向内容物中加入乙醇(1份)和水(1份)。向其中加入50％wt/wt氢氧化钠水溶液(约0.7份)直至达到12-14的pH。将内容物的内部温度调节至22℃，并在30分钟内加入水(3.0份)。将内容物经2h冷却至约0℃并在该温度下保持2h。过滤浆液，滤饼用1：1重量/重量比的水和乙醇(2份)冲洗。将内容物在45℃下干燥直至达到恒重。将化合物I(晶型I)排出并包装。
实施例2晶型I(乙酸乙酯)
反应器配置为真空蒸馏，夹套设定为70℃，搅拌设定为150RPM。通过真空蒸馏将溶剂除去至约30L。夹套设定为35℃，反应器用氮气回填。加入乙酸乙酯(45L，40.4kg)并将反应器加热至70℃，将搅拌设定为150rpm并降低压力。通过真空蒸馏将溶剂除去至约30L。夹套设定为35℃，反应器用氮气回填。乙酸乙酯蒸馏顺序重复5X。蒸馏为约15％。每个序列加入45L乙酸乙酯后五次蒸馏的最终体积约为30L。对内容物取样以测定水含量(目标<0.5％H2O)。在通过水含量标准后，将夹套加热至70℃，将搅拌设定为150rpm，并降低压力，继续蒸馏至约22L。夹套设定为35℃，反应器用氮气回填。加入乙酸乙酯(15L，13.5kg)，并将内容物通过1.0μm过滤器精细过滤到结晶器中。结晶器上的夹套设定为70℃，搅拌设定为150rpm。降低容器的压力，并继续蒸馏至约18L。达到该目标体积后，用氮气回填结晶器并将夹套设定为87℃。加入乙酸乙酯(9.5L，8.5kg)，并搅拌内容物直至观察到均匀溶液。在所有固体溶解后，开始在8h内从85℃冷却至20℃。
过滤固体，用乙酸乙酯(6.1L，5.5kg)洗涤湿滤饼。将过滤器上的夹套设定为46℃，并将内容物在氮气流下减压干燥24小时。化合物I(晶型I)以良好的纯度分离(99.6％测定，99.7％AN)。
任选地，将化合物I(1.2kg，4.0mol)加入50-L夹套反应器中，然后加入乙酸乙酯(25L，22kg)。将反应器上的夹套设定为87℃，并将搅拌设定为150rpm。搅拌内容物直至观察到溶液。在所有固体溶解后，开始在8h内从85℃冷却至20℃。将固体过滤并将湿滤饼用乙酸乙酯(6.1L，5.5kg)洗涤。将过滤器上的夹套设定为46℃，并将内容物在氮气流下减压干燥24小时。分离化合物I晶型I。
晶型I是非溶剂化相。其XRPD图谱显示于图1中。
表1化合物I晶型I的晶体数据和数据收集参数
Figure BDA0003304502460001371
表2晶型I的峰列表
Figure BDA0003304502460001381
DSC曲线如图2所示，在约164℃显示一个吸热转变。TGA曲线如图3所示，表明该相是未溶剂化的。动态蒸气吸附曲线显示在图4中，并且数据表明，在25℃高达95％RH下，该晶型吸收约0.89％的水。发现材料在实验后晶型没有改变。
收集晶型I的单晶数据，数据总结在表1中。通过将晶型I溶解在四氢呋喃中制备晶体。将溶液通过0.2mm尼龙过滤器过滤到Erlenmeyer烧瓶中。以4/1(v/v)的四氢呋喃/水比率加入水。将烧瓶用穿孔铝箔封盖，并使溶液在环境条件下蒸发至干燥。四方晶胞参数和计算的体积为：
Figure BDA0003304502460001391
(α＝β＝γ＝90°),
Figure BDA0003304502460001392
化合物I晶型I的晶体结构中不对称单元的分子量为293.35g mol-1，Z＝4，得到计算密度为1.269g cm-3。空间群确定为P41(第76号)。
实施例3晶型I(乙醇)
向惰性反应容器中加入化合物I(1份，比例因子)，然后加入无水乙醇(12份)。加热内容物直至所有固体溶解(约75℃)。一旦所有固体溶解，将内部温度调节至约65℃，并将内容物精细过滤。使用乙醇(1份)冲洗过滤器。将内容物蒸馏至约8L/kg。将内部温度调节至75℃并使任何固体溶解。将内容物经8h冷却至0℃并在该温度下再保持6h。在这段时间之后，将内容物过滤，并将滤饼用冷(约0℃)无水乙醇(2份)洗涤，并将滤饼在45℃下干燥直至达到恒重。将化合物I(形式I)排出并包装。
实施例4晶型I(乙醇/水)
向惰性反应容器中加入化合物I(1份，比例因子)，然后加入无水乙醇(12份)。加热内容物直至所有固体溶解(约75℃)。一旦所有固体溶解，将内部温度调节至约65℃，并将内容物精细过滤。使用乙醇(1份)冲洗过滤器。将内容物蒸馏至约7L/kg。将内部温度调节至75℃并使任何固体溶解。在1小时内向该溶液中加入水(5份)。将内容物经3小时冷却至22℃并在该温度下再保持2小时。在该时间量之后，将浆料过滤并将滤饼用1:1wt/wt比的水和乙醇(2份)冲洗。将内容物在45℃下干燥直至恒定。获得蚂蚁重量。将化合物I(形式I)排出并包装。
实施例5HCl盐，晶型I
在Avantium Crystal
Figure BDA0003304502460001401
多反应器系统中，将化合物I晶型I(35.18mg)、约1摩尔当量的盐酸(96μL，1.25M的EtOH溶液)和甲基乙基酮(300ml)加热至约50℃。约15分钟后，关闭反应器系统以快速冷却至环境温度。在达到环境温度后，将样品再加热至约50℃持续约4小时，然后以0.1℃/min冷却至约10℃。通过真空过滤收集固体并分析。
在另一个实验中，在环境温度下，将化合物I(43.8mg)和大约1摩尔当量的盐酸(120μL，1.25M的EtOH溶液)溶于甲基乙基酮(500μl)中。在加入盐酸后，溶液变为粉红色，但然后在混合后变为黄色。将小瓶用穿孔铝箔封盖，并蒸发溶液。干燥后得到凝胶，并尝试用乙酸乙酯然后用乙醚研磨。加入乙醚后观察到一些沉淀，并将混合物用结晶的HCl盐晶型I接种。在环境温度下搅拌1天后，通过真空过滤分离固体并分析。
化合物I HCl形式I是非溶剂化相。其XRPD图谱显示于图5中。
表3 HCl盐晶型I的峰列表
Figure BDA0003304502460001402
Figure BDA0003304502460001411
DSC曲线如图6所示，在约135℃显示一个吸热转变。TGA曲线如图7所示，表明该相是未溶剂化的。动态蒸汽吸附曲线示于图8中，并且表明材料是吸湿的。吸附-解吸曲线显示出两个明显的平台。在吸附循环期间，样品在5％至55％RH之间显示出相对稳定的增加，仅显示出约0.6％的重量增加。在65％RH后，观察到水的急剧吸收，在65％RH和95％RH之间观察到约28.1％的重量增加。解吸曲线显示从95％至85％RH约11.2％重量损失，并且在85％至65％RH之间缓慢稳定损失1.8％重量。在低至5％RH下没有观察到进一步的重量％损失。DVS后XRPD分析表明样品由新的结晶材料组成，命名为化合物I盐酸盐晶型II。
实施例6 HCl盐，晶型II
将HCl盐晶型I在氮气吹扫下在5％至95％RH范围内以10％RH增量的水分平衡下运行以制备HCl盐晶型II。
化合物I HCl晶型II是水合/溶剂化相。其XRPD图谱显示于图9中。
表4 HCl晶型II的峰列表
Figure BDA0003304502460001421
DSC曲线如图10所示，在约58℃显示一个吸热转变。TGA曲线显示在图11中，并且表明该相可能是水合物/溶剂化物。动态蒸气吸附曲线显示在图12中，并且数据表明在吸附循环期间，材料表现出从5％至95％RH的约19.8％的重量增加。发现材料在实验后晶型没有改变。
实施例7酒石酸盐
在AvantiumCrystall
Figure BDA0003304502460001431
多反应器系统中，将化合物I晶型I(37.53mg)、约1摩尔当量的L-(+)-酒石酸(19.3mg)和乙酸乙酯(300μl)加热至约50℃。约15分钟后，关闭反应器系统以快速冷却至环境温度。在达到环境温度后，将样品再加热至约50℃持续约4小时，然后以0.1℃/min冷却至约10℃。得到固体和凝胶的混合物。将庚烷(600mL)加入混合物中，并将其在环境温度下搅拌约6天。通过真空过滤收集固体，添加到丙酮(0.5mL)中并在环境温度下搅拌。约5小时后，通过真空过滤收集固体并进行分析。
化合物I酒石酸是可能的水合/溶剂化相。其XRPD图谱显示于图13中。
表5 酒石酸盐峰列表
Figure BDA0003304502460001432
Figure BDA0003304502460001441
DSC曲线如图14所示，在约157℃显示一个吸热转变。TGA曲线在图15中示出，并且表明该相可能是水合物/溶剂化物。动态蒸气吸附曲线显示在图16中，并且数据表明，在25℃下，在高达95％RH下，该晶型吸收约1.5％的水。发现材料在实验后晶型没有改变。
实施例8马来酸盐
在Avantium Crystall
Figure BDA0003304502460001442
多反应器系统中，将化合物I晶型I(36.49mg)、约1摩尔当量的马来酸(15.7mg)和乙酸乙酯(300μl)加热至约50℃。约15分钟后，关闭反应器系统以快速冷却至环境温度。在达到环境温度后，将样品再加热至约50℃约4小时，然后以0.1℃/min冷却至约10℃。通过真空过滤收集固体并分析。
化合物I马来酸是非溶剂化相。其XRPD图谱如图17所示。
表6 马来酸盐峰列表
Figure BDA0003304502460001443
Figure BDA0003304502460001451
DSC曲线如图18所示，在约143℃显示一个吸热转变。TGA曲线显示在图19中，并且表明该相是未溶剂化的。动态蒸气吸附曲线显示在图20中，并且数据表明，在25℃下，在高达95％RH下，该形式吸收约0.11％的水。发现材料在实验后晶型没有改变。
实施例9富马酸盐
在Avantium Crystall
Figure BDA0003304502460001461
多反应器系统中，将化合物I晶型I(32.53mg)、大约1摩尔当量的富马酸(13.2mg)和丙酮(300ml)加热至50℃。约15分钟后，关闭反应器系统以快速冷却至环境温度。在达到环境温度后，将样品再加热至约50℃持续约4小时，然后以0.1℃/min冷却至约10℃。通过真空过滤收集固体并分析。
化合物I富马酸是溶剂化/水合相。其XRPD图显示于图21中。
表7 富马酸盐峰列表
Figure BDA0003304502460001462
DSC曲线如图22所示，并显示在约70和167℃的两个吸热转变。TGA曲线显示在图23中，并且表明该相是溶剂化的。动态蒸气吸附曲线显示在图24中，并且数据表明，在25℃下，该形式在高达95％RH下吸收约2.3％的水。发现材料在实验后晶型没有改变。
实施例10甲磺酸盐
在Avantium Crystal
Figure BDA0003304502460001463
多反应器系统中，将化合物I晶型I(34.21mg)，约1摩尔当量的甲磺酸(10μL)和乙酸乙酯(300μL)加热至50℃。约15分钟后，关闭反应器系统以快速冷却至环境温度。在达到环境温度后，将样品再加热至约50℃持续约4小时，然后以0.1℃/min冷却至约10℃。通过真空过滤收集固体并分析。
化合物I甲磺酸是潜在的水合/溶剂化相。其XRPD图显示于图25中。
表8 甲磺酸盐峰列表
Figure BDA0003304502460001471
DSC曲线如图26所示，并显示在约30和147℃的两个吸热转变。TGA曲线显示在图27中，并且表明该相可能是水合物/溶剂化物。动态蒸气吸附曲线显示在图28中，并且数据表明，在25℃下，在高达95％RH下，该形式吸收约38％的水。发现材料在实验后晶型没有改变。
实施例11.无定形化合物I
当208mg晶型I在50℃下溶于t-BuOH(13mL)中时，分离出无定形化合物I。将溶液通过0.2μm纤维素过滤器过滤以除去任何晶种。将样品在干冰/丙酮中冷冻并冷冻干燥3.25小时。其XRPD图谱显示在图29中，其特征在于宽峰。DSC曲线显示在图30中，表明在24℃左右的玻璃化转变。
尽管为了清楚理解的目的，已经通过说明和实施例的方式相当详细地描述了前述公开内容，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。此外，每个参考文献，包括本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，在不与本说明书不一致的程度上通过引用整体并入本文。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，以本申请为准。

Claims (121)

1.(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇(化合物I)的晶型：
Figure FDA0003304502450000011
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，晶型I。
2.权利要求1的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。
3.权利要求1-2中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于15.5°、21.4°和21.9°(±0.2°2θ)处的峰。
4.权利要求3所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
5.权利要求3-4中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
6.权利要求1-2中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、13.2°和14.7°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
7.权利要求6所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于11.5°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
8.权利要求6-7中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于11.5°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°或24.9°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
9.权利要求1-8中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于10.9°、11.5°、13.2°、14.7°、15.5°、21.4°、21.9°、23.2°和24.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
10.权利要求1-9中任一项所述的晶型，其特征在于通过单晶X射线晶体学确定具有以下尺寸的晶胞：
Figure FDA0003304502450000021
Figure FDA0003304502450000022
α＝90°；β＝90°；γ＝90°。
11.权利要求1-10中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图1所示的XRPD图谱。
12.权利要求1-11中任一项所述的晶型，其特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有起始于约164℃的吸热。
13.权利要求1-12中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图2所示的DSC热谱图。
14.(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇盐酸盐的晶型：
Figure FDA0003304502450000023
其特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，盐酸盐晶型I。
15.权利要求14所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。
16.权利要求14-15中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、15.0°和17.8°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
17.权利要求16所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于12.2°、17.3°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
18.权利要求16-17中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于12.2°、17.3°、18.9°、20.3°、23.2°或24.1°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
19.权利要求14-15中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于12.2°、18.9°和24.1°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
20.权利要求19所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于6.1°、15.0°、17.3°、17.8°、20.3°和23.2°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
21.权利要求19-20中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于6.1°、15.0°、17.3°、17.8°、20.3°和23.2°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
22.权利要求14-21中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于6.1°、12.2°、15.0°、17.3°、17.8°、18.9°、20.3°、23.2°和24.1°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
23.权利要求14-22中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图5所示的XRPD图谱。
24.权利要求14-23中任一项所述的晶型，其特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有起始于约135℃的吸热。
25.如权利要求14-24中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图6所示的DSC热谱图。
26.(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇盐酸盐的晶型：
Figure FDA0003304502450000031
特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，盐酸盐晶型II。
27.权利要求26所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。
28.权利要求26-27任一项的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、15.3°和24.0°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
29.权利要求28所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
30.权利要求28-29中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于9.7°、14.3°、16.1°、19.1°、22.5°或26.0°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
31.权利要求26-27中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于14.3°、16.1°和26.0°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
32.权利要求31所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于7.1°、9.7°、15.3°、19.1°、22.5°或24.0°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
33.权利要求31-32中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于7.1°、9.7°、15.3°、19.1°、22.5°或24.0°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
34.权利要求26-33中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于7.1°、9.7°、14.3°、15.3°、16.1°、19.1°、22.5°、24.0°和26.0°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
35.权利要求26-34中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图9所示的XRPD图谱。
36.权利要求26-35中任一项所述的晶型，其特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有起始于约58℃的吸热。
37.权利要求26-36中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图10所示的DSC热谱图。
38.(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇酒石酸盐的晶型：
Figure FDA0003304502450000051
其特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，化合物I酒石酸盐。
39.权利要求38所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。
40.权利要求38-39中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、18.3°和23.4°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
41.权利要求40所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于9.9°、12.5°、17.7°、19.2°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
42.权利要求40-41中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于9.9°、12.5°、17.7°、19.2°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
43.权利要求38-39中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于9.9°、12.5°和17.7°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
44.权利要求43所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于6.3°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
45.权利要求43-44中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于6.3°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°或28.1°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
46.权利要求38-45中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于6.3°、9.9°、12.5°、17.7°、18.3°、19.2°、23.4°、25.7°和28.1°2θ处的峰(±0.2°2θ)。
47.权利要求38-46中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图13所示的XRPD图谱。
48.权利要求38-47中任一项所述的晶型，其特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有起始于约157℃的吸热。
49.权利要求38-48中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图14所示的DSC热谱图。
50.(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇马来酸盐的晶型：
Figure FDA0003304502450000061
特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，化合物I马来酸盐。
51.权利要求50所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。
52.权利要求50-51中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、17.7°和24.7°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
53.权利要求52所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、20.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
54.权利要求52-53中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、20.7°或27.4°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
55.权利要求50-51中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于13.9°、15.6°和27.4°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
56.权利要求55所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于7.3°、8.4°、8.8°、17.7°、20.7°或24.7°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
57.权利要求55-56中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于7.3°、8.4°、8.8°、17.7°、20.7°或24.7°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
58.权利要求50-57中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于7.3°、8.4°、8.8°、13.9°、15.6°、17.7°、20.7°、24.7°和27.4°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
59.权利要求50-58中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图17所示的XRPD图谱。
60.权利要求50-59中任一项所述的晶型，其特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有起始于约143℃的吸热。
61.权利要求50-60中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图18所示的DSC热谱图。
62.(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇富马酸盐的晶型：
Figure FDA0003304502450000071
其特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，化合物I富马酸盐。
63.权利要求62所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。
64.权利要求62-63中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°和25.2°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
65.权利要求64所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°或27.6°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
66.权利要求64-65中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°或27.6°2θ(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
67.权利要求62-63中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于18.5°、20.6°和27.6°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
68.权利要求67所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°或25.2°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
69.权利要求67-68中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°或25.2°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
70.权利要求62-69中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于6.7°、8.3°、10.1°、12.6°、16.1°、18.5°、20.6°、25.2°和27.6°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
71.权利要求62-70中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图21所示的XRPD图谱。
72.权利要求62-71中任一项所述的晶型，其特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有起始于约70℃的吸热。
73.权利要求72所述的晶型，其中所述DSC热谱图具有起始于约167℃的第二吸热。
74.权利要求62-73中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图22所示的DSC热谱图。
75.(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇甲磺酸盐的晶型：
Figure FDA0003304502450000081
其特征在于XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的三个或更多个峰，化合物I甲磺酸盐。
76.权利要求75所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的四个或更多个峰。
77.权利要求75-76中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于5.4°、18.1°和20.5°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
78.权利要求77所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、20.8°或23.9°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
79.权利要求77-78中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、20.8°或23.9°2θ(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
80.权利要求75-76中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于15.8°、20.8°和23.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
81.根据权利要求80所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于5.4°、10.4°、10.8°、17.3°、18.1°或20.5°2θ处(±0.2°2θ)的一个或多个附加峰。
82.权利要求80-81中任一项所述的晶型，其中所述XRPD图谱进一步包括位于5.4°、10.4°、10.8°、17.3°、18.1°或20.5°2θ处(±0.2°2θ)的两个或更多个附加峰。
83.权利要求75-82中任一项所述的晶型，其特征在于XRPD图谱包括位于5.4°、10.4°、10.8°、15.8°、17.3°、18.1°、20.5°、20.8°和23.9°2θ处(±0.2°2θ)的峰。
84.权利要求75-83中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图25所示的XRPD图谱。
85.权利要求75-84中任一项所述的晶型，其特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有起始于约30℃的吸热。
86.权利要求85所述的晶型，其中所述DSC热谱图具有开始于约147℃的第二吸热。
87.如权利要求75-86中任一项所述的晶型，其特征在于基本上如图26所示的DSC热谱图。
88.(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇的无定形固体形式：
Figure FDA0003304502450000101
89.权利要求88所述的无定形固体形式，其特征在于基本上如图29所示的XRPD图谱。
90.权利要求88的无定形固体形式，其特征在于基本上如图30所示的DSC热谱图。
91.一种药物组合物，其包括权利要求1-87任一项的晶型或权利要求88-90任一项的无定形形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
92.权利要求91的药物组合物，其中所述晶型是晶型I。
93.权利要求91的药物组合物，其中所述晶型是盐酸盐晶型I。
94.权利要求91所述的药物组合物，其中所述晶型是盐酸盐晶型II。
95.权利要求91所述的药物组合物，其中所述晶型是酒石酸盐。
96.权利要求91所述的药物组合物，其中所述晶型是马来酸盐。
97.权利要求91所述的药物组合物，其中所述晶型是富马酸盐。
98.权利要求91所述的药物组合物，其中所述晶型是甲磺酸盐。
99.权利要求91的药物组合物，其中固体形式是无定形形式。
100.一种在有需要的受试者中治疗或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-87中任一项的晶型、任何权利要求88-90中任一项或权利要求91-99中任一项的药物组合物。
101.权利要求100所述的方法，还包括施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。
102.权利要求100-101中任一项所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂与所述晶型或所述药物组合物同时施用。
103.权利要求100-102中任一项所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)通路抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1激动剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
104.权利要求100-103中任一项所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：阿德福韦
Figure FDA0003304502450000111
富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨
Figure FDA0003304502450000112
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure FDA0003304502450000113
恩替卡韦
Figure FDA0003304502450000114
拉米夫定
Figure FDA0003304502450000115
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure FDA0003304502450000116
恩曲他滨
Figure FDA0003304502450000117
聚乙二醇化干扰素α-2b
Figure FDA0003304502450000118
干扰素α1b
Figure FDA0003304502450000119
干扰素α-2b
Figure FDA00033045024500001110
聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure FDA00033045024500001111
干扰素α-n1
Figure FDA00033045024500001112
利巴韦林、干扰素β-1a
Figure FDA00033045024500001113
Bioferon,Ingaron,Inmutag(Inferon),Algeron,Roferon-A,Oligotide,Zutectra,Shaferon,干扰素alfa-2b(Axxo),Alfaferone,干扰素alfa-2b,Feron,干扰素-alpha 2(CJ)、Bevac、Laferonum、Vipeg、Blauferon-B、Blauferon-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、聚乙二醇干扰素alfa-2b、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b、Anterferon、Shanferon、MOR-22、白细胞介素-2(IL-2)、重组人白细胞介素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、Intefen、Sinogen、Fukangtai、Alloferon和西莫白介素。
105.权利要求100-104中任一项所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定和拉米夫定。
106.权利要求100-105中任一项所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
107.权利要求1-87任一项的晶型、权利要求88-90任一项的无定形形式或权利要求91-99任一项的药物组合物在治疗或预防HBV感染方法中的用途。
108.权利要求107所述的晶型或药物组合物的用途，其中所述方法包括给予治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。
109.权利要求107-108中任一项所述的晶型或药物组合物的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂与所述晶型或所述药物组合物同时施用。
110.权利要求107-109中任一项所述的晶型或药物组合物的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)通路抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1激动剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
111.权利要求107-110中任一项所述的晶型或药物组合物的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：阿德福韦
Figure FDA0003304502450000131
富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨
Figure FDA0003304502450000132
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure FDA0003304502450000133
恩替卡韦
Figure FDA0003304502450000134
拉米夫定
Figure FDA0003304502450000135
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure FDA0003304502450000136
Figure FDA0003304502450000137
恩曲他滨
Figure FDA0003304502450000138
聚乙二醇化干扰素α-2b
Figure FDA0003304502450000139
干扰素α1b
Figure FDA00033045024500001310
干扰素α-2b
Figure FDA00033045024500001311
聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure FDA00033045024500001312
干扰素α-n1
Figure FDA00033045024500001313
利巴韦林、干扰素β-1a
Figure FDA00033045024500001314
Bioferon,Ingaron,Inmutag(Inferon),Algeron,Roferon-A,Oligotide,Zutectra,Shaferon,干扰素alfa-2b(Axxo),Alfaferone,干扰素alfa-2b,Feron,干扰素-alpha 2(CJ)、Bevac、Laferonum、Vipeg、Blauferon-B、Blauferon-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、聚乙二醇干扰素alfa-2b、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b、Anterferon、Shanferon、MOR-22、白细胞介素-2(IL-2)、重组人白细胞介素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、Intefen、Sinogen、Fukangtai、Alloferon和西莫白介素。
112.权利要求107-111中任一项所述的晶型或药物组合物的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定和拉米夫定。
113.权利要求107-112中任一项所述的晶型或药物组合物的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
114.权利要求1-87任一项的晶型、权利要求88-90任一项的无定形形式或权利要求91-99任一项的药物组合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
115.权利要求114的用途，其中所述方法包括施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。
116.权利要求114-115中任一项所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂与所述晶型或所述药物组合物同时施用。
117.权利要求114-116中任一项所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)通路抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1激动剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
118.权利要求114-117中任一项的用途，其中一种或多种另外的治疗剂选自：阿德福韦
Figure FDA0003304502450000141
富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨
Figure FDA0003304502450000151
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure FDA0003304502450000152
恩替卡韦
Figure FDA0003304502450000153
拉米夫定
Figure FDA0003304502450000154
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure FDA0003304502450000155
恩曲他滨
Figure FDA0003304502450000156
聚乙二醇化干扰素α-2b
Figure FDA0003304502450000157
干扰素α1b
Figure FDA0003304502450000158
干扰素α-2b
Figure FDA0003304502450000159
聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure FDA00033045024500001510
干扰素α-n1
Figure FDA00033045024500001511
利巴韦林、干扰素β-1a
Figure FDA00033045024500001512
Bioferon,Ingaron,Inmutag(Inferon),Algeron,Roferon-A,Oligotide,Zutectra,Shaferon,干扰素alfa-2b(Axxo),Alfaferone,干扰素alfa-2b,Feron,干扰素-alpha 2(CJ)、Bevac、Laferonum、Vipeg、Blauferon-B、Blauferon-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、聚乙二醇干扰素alfa-2b、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b、Anterferon、Shanferon、MOR-22、白细胞介素-2(IL-2)、重组人白细胞介素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、Intefen、Sinogen、Fukangtai、Alloferon和西莫白介素。
119.权利要求114-118中任一项的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定和拉米夫定。
120.根据权利要求114-119中任一项所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
121.权利要求1-87任一项的晶型、权利要求88-90任一项的无定形形式或权利要求91-99任一项的药物组合物在医学治疗中的用途。
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