UA57726C2 - АНТИТІЛА ЛЮДИНИ, ЩО ЗВ'ЯЗУЮТЬ <font face="Symbol">a</font>-ФАКТОР НЕКРОЗУ ПУХЛИНИ ЛЮДИНИ - Google Patents
АНТИТІЛА ЛЮДИНИ, ЩО ЗВ'ЯЗУЮТЬ <font face="Symbol">a</font>-ФАКТОР НЕКРОЗУ ПУХЛИНИ ЛЮДИНИ Download PDFInfo
- Publication number
- UA57726C2 UA57726C2 UA98094737A UA98094737A UA57726C2 UA 57726 C2 UA57726 C2 UA 57726C2 UA 98094737 A UA98094737 A UA 98094737A UA 98094737 A UA98094737 A UA 98094737A UA 57726 C2 UA57726 C2 UA 57726C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- antibodies
- antigen
- antibody
- zeo
- amino acid
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 131
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 title claims abstract 4
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 title claims abstract 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 87
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 87
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 87
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 73
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 51
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 51
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 109
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 94
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 88
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 78
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 46
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 41
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 37
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 37
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 36
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 30
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 29
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims description 29
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 27
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 27
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 17
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 16
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 13
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 12
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 claims description 11
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 11
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 9
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 8
- -1 b-mercaptopurine Chemical compound 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 claims description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 6
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 6
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 6
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 5
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 claims description 5
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 4
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 claims description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 4
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 4
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- YXBQLONCIPUQKO-UJPOAAIJSA-N (1r)-1-[(3ar,5r,6s,6ar)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)O[C@@H]2[C@@H](OCCCN(C)C)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 YXBQLONCIPUQKO-UJPOAAIJSA-N 0.000 claims description 3
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 claims description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)pyridine Chemical class C1=CNC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 3
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 3
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- HGKWTBNXJFATKJ-UHFFFAOYSA-N [Fe].NCCNCCN.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O Chemical compound [Fe].NCCNCCN.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O HGKWTBNXJFATKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- 229950010999 amiprilose Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 108010065183 antilipopolysaccharide antibodies Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 claims description 3
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N azaribine Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010054 azaribine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims description 3
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims description 3
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229960004534 orgotein Drugs 0.000 claims description 3
- 108010070915 orgotein Proteins 0.000 claims description 3
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 3
- TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N tetracopper;tetrazinc Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2] TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N Iguratimod Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2OC=C(NC=O)C(=O)C=2C=C1OC1=CC=CC=C1 ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001986 anti-endotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 claims description 2
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 claims description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 2
- 229950003909 iguratimod Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 4
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 claims 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 238000009563 continuous hemofiltration Methods 0.000 claims 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 claims 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 claims 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 claims 2
- 229940076085 gold Drugs 0.000 claims 2
- 239000000076 hypertonic saline solution Substances 0.000 claims 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 claims 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 claims 2
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 claims 2
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims 2
- MUZZYPOVNNFUHN-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[(4-borono-3-formylphenoxy)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-4-yl]-1-methyl-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1c(c(COc2ccc(B(O)O)c(C=O)c2)nn1C)-c1cccc2c(CCCOc3cccc4ccccc34)c(C(O)=O)n(C)c12 MUZZYPOVNNFUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100501772 Arabidopsis thaliana ESR2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims 1
- 101000628693 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 claims 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 claims 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 claims 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100026737 Serine/threonine-protein kinase 25 Human genes 0.000 claims 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims 1
- 229940046732 interleukin inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 claims 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 abstract description 28
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 79
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 65
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 64
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 35
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 34
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 21
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 21
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 13
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 12
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 12
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 150000001294 alanine derivatives Chemical group 0.000 description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 8
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 7
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 6
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 6
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 6
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 5
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 102100029946 Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Human genes 0.000 description 3
- 108700023707 TUG1 Proteins 0.000 description 3
- 241000710209 Theiler's encephalomyelitis virus Species 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 241001325209 Nama Species 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 101100491259 Oryza sativa subsp. japonica AP2-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- DROMNWUQASBTFM-UHFFFAOYSA-N dinonyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCC DROMNWUQASBTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- XNMDTRBCRPPMIY-UHFFFAOYSA-M n-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-n-methylcarbamate Chemical compound [O-]C(=O)N(C)N1C(=O)CCC1=O XNMDTRBCRPPMIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZCWPHDXKEDBCER-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC=C1C1=[NH+]N(C=2C=CC=CC=2)N=N1 ZCWPHDXKEDBCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100033735 Bactericidal permeability-increasing protein Human genes 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- 101100203600 Caenorhabditis elegans sor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072135 Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024649 Cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000871785 Homo sapiens Bactericidal permeability-increasing protein Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 101100129256 Mus musculus Mak gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 1
- 101100109406 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aga-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229940123251 Platelet activating factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 244000061461 Tema Species 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010034265 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004903 cardiac system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000003804 effect on potassium Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011124 ex vivo culture Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229940059346 glucosaminoglycan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 210000004043 pneumocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009774 resonance method Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/64—General methods for preparing the vector, for introducing it into the cell or for selecting the vector-containing host
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/81—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Abstract
Описані антитіла людини, переважно рекомбінантні антитіла людини, які специфічно зв’язують - фактор некрозу пухлин (hTNF). Ці антитіла відрізняються високою спорідненістю до hTNF (наприклад, Кd= 10-8 Μ або менше), низькою швидкістю спаду для дисоціації hTNF (наприклад, Кoff = 10-3 с-1 або менше) та нейтралізують активність hTNF in vivo та in vitro. Антитіло згідно з винаходом є антитілом повної довжини чи антиген-зв’язуючою частиною антитіла. Антитіла чи частини антитіл згідно з винаходом можуть бути використані для виявлення hTNF та для інгібування активності hTNF , наприклад у людини, яка страждає від захворювання, при якому активність hTNF є згубною. Винахід також відноситься до нуклеїнових кислот, векторів та клітин-хазяїв для експресії рекомбінантних антитіл людини згідно з винаходом та до способів синтезу рекомбінантних антитіл людини.
Description
Опис винаходу
Фактор А некрозу пухлин (ТМЕА) є цитокіном, що виробляється багатьма видами клітин, включаючи моноцити 2 та макрофаги, що було спершу досліджено, базуючись на його здібності стимулювати некроз певних мишачих пухлин (див, наприклад, ОЇ, І. (1985) Зсіепсе 230:630-632). Поступово було показано, що фактор, названий кахектином, пов'язаний з кахексією, є тією ж самою молекулою, що і ТМЕА. ТМЕА використовували при опосередкуванні шоку (див., наприклад, ВешШег, В. та Сегаглі, А. (1998) Аппи. Кем. Віоспет. 57:505-518;
ВешШег, В. та Сегаті, А. (1998) Аппи. Кему. Іттипої. 7:625-655). Більш того, ТМЕА використовували у 70 патофізіології багатьох інших захворювань та розладів людини, включаючи сепсис, інфекції, автоімунні захворювання, відторгнення трансплантата та захворювання типу трансплантат проти хазяїна (див., наприклад,
Моегег, А., еї аї. (1990) СуюкКіпе 2:162-169; Патент США Мо. 5,231,024 Мопйег еї аїІї; Європейська Патентна
Публікація Мо.260 610 В1 Моепйег, А., еї аї., Мазій, Р. (1992) Аппи. Кем. Іттипої. 111:411-452; Тгасеу,
К.). та Сегаті, А. (1994) Аппи. Кеу. Мед. 45:491-503). 12 Внаслідок згубної ролі ТМЕА людини (АТМЕА) в багатьох розладах людини було розроблено терапевтичні стратегії для інгібування або протидії активності АТМЕА. Зокрема, вважали, що антитіла, які зв'язують та нейтралізують НТМЕА, є засобом інгібування активності ЯТМЕА. Деякі з таких перших антитіл були мишачими моноклональними антитілами (мАТ), які секретувались гібридомами, одержаними з лімфоцитів мишей, імунізованих ПНТМЕА (див., наприклад, Напп Т., еї аї., (1985) Ргос Май Асай Зеі ОСОБА 82:3814-3818; Папод, сСМ,, еї а). (1986) Віоспет. Віорпуз. Кев. Соттип. 157:847-854; Ніагаії, М., еї аї. (1987) 9. Іттипої. Ме(йодвз 96:57-62; ГРепау, В.М. ей аї. (1987) Нургідота 6:359-370; МоегПег, А., еї а). (1990) СуюкКіпе 2:162-169;
Патент США Мо. 5,231,024 Моеї|Іег еї аі-; Європейська Патентна Публікація Мо 186 833 В1 УУайаси, 0.;
Європейська Патентна Публікація Мо 218 868 А1 Ой еї а; Європейська Патентна Публікація Мо 260 610 В1
Моегйег, А. еї а). В той час, як такі мишачі анти-пТМЕА антитіла часто демонструють високу афінність до с 29 НТМРА (наприклад, Кд « 109М) та здатні нейтралізувати активність АИТМЕА, їх використання іп мімо може бути (У обмежено такими проблемами, пов'язаними з уведенням мишачих антитіл людині, як коротке напівжиття сироватки, нездатність запускати деякі ефекторні функції людини та та викликання небажаної імунної відповіді проти мишачих антитіл у людини (реакція "анти-мишачі антитіла людини" - НАМА).
Спробою уникнути проблем, пов'язаних з використанням повністю мишачих антитіл для людини була зміна ї-о мишачих анти-ПТМЕА антитіл шляхом генної інженерії для того, щоб вони були більш "людиноподібні". са
Наприклад, були одержані химерні антитіла, в яких варіабельні райони ланцюгів антитіла походять від мишачих антитіл, а константні райони ланцюгів антитіла походять від антитіл людини (Кпідпії, О.М., еї аї. (1993) Мої. -
Іттипої. 30:1443-1453; РСТ Публікація Мо УУО 92/16553 Юададопа, Р.Е., еї аІ.). Додатково були одержані також - олюдненні антитіла, в яких гіперваріабельні домени варіабельних районів антитіл походять від миші, але залишок варіабельних районів та константні райони антитіла походять від людини (РСТ Публікація Мо УМО й 92/11383 Аааїг, 9У.К., еї а). Однак, оскільки в цих химерних олюднених антитілах все ще залишаються деякі мишачі послідовності, вони можуть викликати небажану імунну реакцію, реакцію людини проти химерного антитіла (МАСА), особливо при введенні протягом довгого періоду, зокрема, при хронічних захворюваннях, таких « як ревматоїдний артрит (див, зокрема, ЕПой, М.)., ес аЇ. (1994) Іапсеї 344:1125-1127; ЕППШої, М.9., еї а). -о 70 (1994) І апсеї 344:1105-1110). с Найкращим інгібуючим агентом НИТМЕА для мишачих мАТ або їх похідних (зокрема, химерних та олюднених :з» антитіл) були б повністю анти-ПТМРЕА антитіла людини, оскільки такий агент не викликатиме реакції НАМА навіть при використані протягом довгого часу. Були одержані моноклональні автоантитіла проти ПТМЕА при використанні гібридомної технології людини (Воуїе, Р, еї аї. (1993) СеїЇ Іттипої. 152:556-568; Воуїе, Р., еї сл 395 аІ. (1993) Се/А Іттипої. 152:569-581; Публікація Європейської Патентної Заявки Мо 614 984 А? Воуїе еї аї/.).
Однак, повідомлялось, що ці гібридома-похідні моноклональні автоантитіла мають афінність до ПТМЕА, яка -І надто мала для встановлення її традиційними способами, та не здатні зв'язувати розчинний ПТМЕА та -1 нейтралізувати індуковану ПТМЕА цитотоксичність (див. Воуїе, еї аі.,, вищевказане посилання). Більш того, успіх гібридомної технології людини залежить від природної присутності в людській периферійній крові ко 50 лімфоцитів, які виробляють автоантитіла, специфічні до АТМЕА. Певні досліди виявили автоантитіла сироватки
Ф проти ПТМЕА в людських препаратах (Ботгодаага, А., еї аї. (1989) Зсапа. 9. Іттипої. 300:219-223; Вепаїгеп, К., еї аї. (1990) Ргод. І ейКосуїе ВіоЇ. ІОВ:447-452), в той час, як інші не виявили (Геизсп, Н-О., еї аї. (1991)
УЛттипої. Меїпоаз 129:145-147).
Альтернативою до анти-пТМЕА антитіл, природно існуючих, є рекомбінантні анти-пТМЕА антитіла. Були описані рекомбінантні антитіла людини, які зв'язують АИТМРЕА з порівняно низькою активністю (а саме, Кд- 1077 М) (Ф) та високим спадом швидкості (а саме, Коп З 1072с1) (Сгіййне, А.О., еї а. (1993) ЕМВО 4. 12:725-734). ка Однак, внаслідок їх порівняно швидкої кінетики дисоціації, ці антитіла не можуть бути зручними для терапевтичного використання. Додатково, було показано, що рекомбінантні анти-пТМЕА антитіла людини не 60 нейтралізують активність АЯТМЕА, а скоріше посилюють зв'язування НТМЕА з поверхнею клітин та посилюють інтерналізацію ПТМЕА (Іідригу, А., еї аі. (1994) ВіоФесппоЇ Тег. 5:27-45; Публікація РСТ Мо. УМО 92/03145
Авіоп, К. еї а/!.).
Відповідно, існує потреба в антитілах людини, таких як рекомбінантні антитіла людини, що зв'язують розчинний ПТМЕА з високою афінністю та повільною кінетикою дисоціації, та здібні нейтралізувати активність 65 АТМЕА, включаючи індуковану АЯТМРА цитотоксичність (іп міїго та іп мімо) та індуковану НЯТМРЕА активацію клітин.
Опис винаходу.
Даний винахід забезпечує антитілами людини, переважно рекомбінантними антитілами людини, які специфічно зв'язують НИТМЕА людини. Антитіла даного винаходу характеризуються зв'язуванням з ПТМЕА з високою афінністю та повільною кінетикою дисоціації та нейтралізацією активності НИТМЕА, включаючи викликану
ИТМЕА цитотоксичність (іп мійго та іп мімо) та викликану ПТМЕА активацію клітин. Антитіла даного винаходу надалі характеризуються за зв'язуванням з АТМЕА, але не з АЯТМЕВ (лімфотоксин), та за наявністю здібності зв'язувати інші АИТМЕА приматів та ПТМЕА не приматів разом з АИТМЕА людини.
Антитіла даного винаходу можуть бути цільноланцюговими (а саме, Ідс1 або Ідс4 антитіла) або можуть включати тільки антиген-зв'язуючу частину (а саме, фрагменти Раб, К(аб')» або зсЕм). Найкращі рекомбінантні 7/о антитіла даного винаходу, позначені як О2Е7, мають домен СОКЗ легкого ланцюгу, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:З3, та домен СОКЗ важкого ланцюгу, що включає амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:4. Антитіла О2Е7 мають переважно варіабельний район легкого ланцюгу (СМ), що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:1, та варіабельний район важкого ланцюгу (НСМК), що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:2.
В одному з втілень даний винахід забезпечує ізольованими людськими антитілами або їх антиген-зв'язуючими частинами, які дисоціюють від людського ПТМЕА з Кд 1 х 10 ЗМ або менше та Коп константою швидкості 1 х 109с7! або менше, що одержано способом резонансу поверхневого плазмона, та нейтралізують цитотоксичність АИТМЕА людини в стандартному досліді І 929 іп міго з ІСво 1 х 10-7М або менше.
Добре, якщо ізольовані людські антитіла або їх антиген-зв'язуючі частини дисоціюють з АЯТМЕА людини з Коп 5 х 20. 107 с або менше, або ще краще з Кол 1 х 107с7 або менше. Краще, якщо ізольовані антитіла людини або їх антиген-зв'язуючі частини нейтралізують цитотоксичність АИТМЕА людини в стандартному досліді іп міго 1929 з
ІСво 1 х 1039 М або менше, навіть переважніше з ІСво 1 х 109 М або менше, та ще переважніше з ІСво 5х10719 М або менше.
В іншому втіленні даний винахід забезпечує антитілами людини або їх антиген-зв'язуючими частинами, що с 29 мають такі характеристики: Ге) а) дисоціюють з людського АТМЕА з Коп 1 х 103 с або менше, що досліджено шляхом резонансу поверхневого плазмону; б) мають домен СОМКЗ легкого ланцюгу, що включає амінокислотну послідовність ЗЕСО ІЮО МО:З3 або модифіковану ЗЕО ІЮ МО:З шляхом одиничної заміни аланіну в положенні 1, 4, 5, 7 чи 8, або від одного до п'яти консервативних амінокислотних заміщень в положеннях 1, 3, 4, 6, 7, 8 та/або 9; сем в) мають домен СОКЗ важкого ланцюгу, який включає амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:4, або модифіковану ЗЕО ІЮ МО:4 шляхом одиничного заміщення аланіну в положенні 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 або 11, або від - одного до п'яти заміщень в положеннях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 та/або 12. -
Краще, дані антитіла або їх антиген-зв'язуючі частини дисоціюють від АИТМЕА людини з Коп 5 х 107 с або ю менше. Все ж таки найкраще, щоб антитіла або їх антиген-зв'язуючі частини дисоціювали з АТМРА людини з Кеп 1 х 107 с або менше.
Ще в одному втіленні даний винахід забезпечує людськими антитілами або їх антиген-зв'язуючими частинами з | СМК, які мають домен СОКЗ, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:3, або модифіковану ЗЕО «
ІО МО:З шляхом заміни одного аланіну в положенні 1, 4, 5, 7 чи 8, та з НСМК, що має домен СОКЗ, який включає пт) с амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО:4 або модифіковану ЗЕО ІЗ МО:4 шляхом заміни одного аланіну в положенні 2, З, 4, 5, 6, 8, 9, 10 або 11. Краще, | СМК надалі має домен СОК2, який включає амінокислотну з послідовність ЗЕО ІЮ МО:5, а НСМК надалі має домен СОК2, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:6. Ще краще, щоб І СМК мав надалі домен СОКІ1, що включає амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:7, а
НСМК мав домен СОКТ, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:8. с В ще одному втіленні даний винахід забезпечує ізольованими антитілами людини або їх антиген-зв'язуючими частинами з ГСМК, що включають амінокислотну послідовність ЗЕО І МО:1, та НСМК, що включають
Ш- амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:2. В певних втіленнях дані антитіла мають константну частину важкого -І ланцюгу ді або константну частину важкого ланцюгу Ід04. В ще одному втіленні такі антитіла є ЕРар 5р фрагментами, К(аб')» фрагментами або одноланцюговим Ем фрагментом. де В ще інших втіленнях даний винахід забезпечує антитілами або їх антиген-зв'язуючими частинами, в яких
Ф домен СОКЗ СУК включає амінокислотну послідовність, вибрану з наступної групи: ЗЕО ІЮ МО:3, ЗЕО ІЮ
МО:11, ЗЕО ІО МО 12, 5ЕО ІЮО МО:13, 5ЕО ІЮ МО:14, 5ЕБЕО І МО:15, 5ЕО ІО МО:16, 5ЕО ІЮ МО:17, ЗЕО ІЮ МО 18,
ЗБЕО ІЮ МО:19, ЗЕО ІЮ МО:20, ЗЕО І МО:21, 5ЕО І МО:22, 5ЕО ІЮ МО:23, ЗЕО ІЮ МО:24, ЗЕО ІЮ МО:25, БЕ І дво МО263 або без НСМУК, що має домен СОКЗ, який включає амінокислотну послідовність, обрану з групи: ЗЕО ІЮ
МО:4, БЕО ІЮ МО:27, ЕС ІЮ МО:28, ЗЕО ІЮ МО:29, 5ЕО ІЮ МО:30, 5БЕО І МО:З1, 5ЕО ІО МО:32, БЕО ІЮ МО:З3З, (Ф, ЗЕО ІЮО МО:34 та 5ЕО ІЮ МО:35. ка Ще в одному втіленні даний винахід забезпечує виділеними антитілами людини або їх антиген-зв'язуючими частинами, що нейтралізують активність ТМЕА людини, але не ТМЕВ людини (лімфотоксин). В переважному во втіленні антитіла людини або їх антиген-зв'язуюча частина нейтралізує активність ТМЕА людини, ТМЕА шимпанзе та ТМЕА принаймні одного примата, вибраного з групи, до якої входять ТМЕА бабуїна, ТМЕА мавпи,
ТМЕА павіана, та ТМЕА резуса. Переважно, дані антитіла також нейтралізують активність ТМЕА принаймні одного не примата. Наприклад, в одному з втілень ізольовані антитіла людини або їх антиген-зв'язуючі частини також нейтралізують і активність собачого ТМЕА. В іншому втіленні ізольовані антитіла людини або їх 65 аниген-зв'язуючі частини також нейтралізують активність ТМЕА свині. В ще одному втіленні ізольовані антитіла людини або їх антиген-зв'язуючі частини також нейтралізують активність ТМЕА миші.
Інший аспект даного винаходу торкається молекул нуклеїнових кислот, що кодують антитіла даного винаходу або їх антиген-зв'язуючі частини. Переважною нуклеїновою кислотою даного винаходу, що кодує 02Е7 І СУК, є нуклеотидна послідовність, яка показана на Фіг. 7 та 5ЕО ІЮ МО:З36. Іншою переважною нуклеїновою кислотою даного винаходу, що кодує 02Е7 НСМЕ, є нуклеотидна послідовність, яка показана на Фіг. 8 та БЕО ІЮ МО:37.
Вектори рекомбінантної експресії, які несуть нуклеотидні послідовності, кодуючі антитіла даного винаходу, та клітини-хазяї, в які такі вектори були уведені, також охоплюються даним винаходом, як і способи одержання антитіл винаходу шляхом культивування клітин-хазяїв винаходу.
Ще одним аспектом даного винаходу є способи інгібування активності ТМЕА людини завдяки використанню /о антитіл винаходу або їх антиген-зв'язуючих частин. В одному з втілень даний спосіб включає контактування людського ТМЕА з антитілом винаходу або його антиген-зв'язуючою частиною, таким чином, що інгібується активність ТМЕА людини. В іншому втіленні спосіб включає уведення антитіл винаходу або їх антиген-зв'язуючих частин людині, яка страждає на розлад, при якому активність ТМРЕА є згубною таким чином, що активність ТМЕА в організмі людини інгібується. Таким розладом може бути, наприклад, сепсис, автоїмунне захворювання (а /5 баме, ревматоїдний артрит, алергія, множинний склероз, автоімунний діабет, автоїмунний увеїт та нефротичний синдром), інфекційне захворювання, злоякісне утворення, відторження трансплантата або захворювання трансплантат-проти-хазяїна, пульмональний розлад, кістковий розлад, кишковий розлад або серцевий розлад.
Короткий опис фігур.
На фігурах ТА та 18 зображено амінокислотні послідовності варіабельного району легкого ланцюга О2Е7 (02Е7 МІ; також показано на 5ЕО ІЮ МО:1 ), мутанти по аланіну О2Е7 МІ (ГО2Е7"А1, ГО02Е7".АЗ, Г02Е7".А4,
ГО2Е7".А5, Г02Е7".А? та І 02Е7".Ав8В), варіабельний район легкого ланцюга Ю2Е7-родинних антитіл 2504 (2504
МІ; також показано на ЗЕО І МО:9) та інший О02Е7-родинні варіабельні райони легкого ланцюгу (ЕР В12,
МІ/1ОЕ4, МІ ЛО0де, МІ 10002, МІ/ЛОР4, ГОЕ5, МІОБ9, МІ Ог10, М Об7, МІ О09, МГ ОНІ, МІГ ОНТІ0, МІ 187,
МІ/1С1, МІ/1С7, МІ 0.1Р4, МІ О.1НВ8, ГОЕ?, ГОЕ?.А та ГОЕ7.Т). На фігурі ТЛА показано домени ЕК1, СОКІ, ЕКО та с
СО. На фігурі 18 зображено домени ЕКЗ, СОКЗ та ЕК4. Домени СОКІ ("СОМ 11"), СОК2 СО 12") та СОКЗ (СОК 13") легкого ланцюга обведено прямокутником. і)
На фігурах 2А та 2В зображено амінокислотні послідовності варіабельного району важкого ланцюга О2Е7 (02Е7 МН; також показано на БЕО ІЮ МО:2), мутанти по аланіну 0О2Е7 МН (НО2Е7А1Т, НО2Е7"А2, НО2Е7".АЗ,
НО2Е7"А4, НО2Е7Т"А5, НО2Е7"Аб, НО2Е7Т"А7?, НО2Е7".АВ8 та НО2Е7".АЗ), варіабельний район важкого ланцюга Ге зо О2ЕТ-родинних антитіл 2504 (2504 МН; також показано на БЕО ІЮ МО:10), та інший 02Е7-родинні варіабельні райони важкого ланцюга (МН18В11, МН1О8, МНІТА11, МН1812, МНІ1-02, МНІТЕ4, УНІТЕ6, МНІ1О1, 30-Н2, МНІ1-02.М с та МНІ1-02.М). На фігурі 2А зображено домени ЕК1, СОКІ1, ЕК2 та СОКУ. На фігурі 28 зображено домени ЕКЗ, М
СОКЗ та ЕК4. Домени важкого ланцюга СОКІ (СОК НІ" СОК2 С сСОК Н2") та СОКЗ (СОК НУ") обведено прямокутником. -
Фігура З є графічним зображенням інгібування викликаної ТМЕА цитотоксичності І 929 анти-пТМЕА антитілами ю людини 02Е7, що порівнюють з мишачими анти-ПТМГА антитілами МАК 195.
На фігурі 4 графічно зображено інгібування зв'язування ГПТМЕА з рецепторами АТМЕА на клітинах 0-937 анти-ПТМЕА антитілами людини Ю2Е7, що порівнюють з мишачими анти-ПТМЕА антитілами МАК 195.
На фігурі 5 графічно показано інгібування індукованої ТМЕА експресії ЕГАМ-1 на НОМЕС анти-пТМЕА « антитілами людини О02Е7, що порівнюють з мишачими анти-ЯТМЕА антитілами МАК 195. з с На фігурі б у вигляді стовпчиків графічно показано захист від індукованої ТМЕА летальності мишей, чутливих до ЮО-галактозаміну, шляхом уведення анти-пТМЕА антитіл людини О02Е7 (чорні стовпчики), що ;» порівнюють з мишачими анти-яТМЕА антитілами МАК 195 (заштриховані стовпчики).
На фігурі 7 зображено нуклеотидну послідовність варіабельного району легкого ланцюга 02Е7 з розрахованою амінокислотною послідовністю знизу під нуклеотидною послідовністю. Райони СОКІ1, СОК 12 та с СОК ІЗ підкреслені.
На фігурі 8 зображено нуклеотидну послідовність варіабельного району важкого ланцюга 0О2Е7 з - розрахованою амінокислотною послідовністю знизу під нуклеотидною послідовністю. Райони СОК НІ, СОК Н2 та -І СОК НЗ підкреслені.
На фігурі 9 графічно показано вплив обробки антитілами Ю2Е7 на середній розмір суглоба трансгенних ю мишей Т9197 в якості моделі поліартриту.
Ф Детальний опис винаходу.
Даний винахід відноситься до ізольованих антитіл людини або їх антиген-зв'язуючих частин, які зв'язуються з ТМЕА людини з високою афінністю, низькою швидкістю розпаду та високою нейтралізуючою здібністю. дв Різноманітні аспекти даного винаходу відносяться до антитіл та фрагментів антитіл і їх фармацевтичних композицій, а також до нуклеїнових кислот, векторів рекомбінантної експресії та клітин-хазяїв для (Ф, приготування таких антитіл та фрагментів. Способи використання антитіл даного винаходу для дослідження ка людського ТМЕА або гальмування активності людського ТМРЕА, іп мімо або іп міго, також охоплюються даним винаходом. 60 З метою кращого розуміння даного винаходу спочатку визначають деякі терміни.
Термін "ТМЕРА людини" (абревіатура НТМЕА або просто АТМЕ), як тут використовують, відноситься до цитокіну людини, якій існує як 17кДа в секретованій формі та як 2бкДа в мембрана-зв'язаній формі, біологічно активна форма якого складається з тримера нековалентно зв'язаних молекул 17кДа. Структуру АТМЕА описують, наприклад, Реппіса, Ю., еї аї., (1984) Майте 312:724-729; Бамів, 9У.М., ей аїЇ. (1987) Віоспетівігу 65 Ж1322-1326; допез, Е.У., еї аї. (1989) Майте 338:225-228. Термін ТМЕА людини включає рекомбінований ТМЕА людини (ГИТМЕА), який можна одержати стандартним способом рекомбінантної експресії або купити (К 5 0
Зузвіетв, Саїйаіод Мо. 210-ТА, Міппеароїїв, ММ).
Термін "антитіло" так, як тут використовують, відноситься до молекул імуноглобулінів, що складаються з чотирьох поліпептидних ланцюгів, двох важких (Н) та двох легких (І), зв'язаних дисульфідними зв'язками. Кожен важкий ланцюг складається з варіабельного району важкого ланцюга (скорочення НСУК або МН) та константного району. Константний район важкого ланцюга складається з трьох доменів - СНІ, СН2 та СНЗ. Кожен легкий ланцюг складається з варіабельного району (скорочення І СУК або МІ) та константного району легкого ланцюга.
Константний район легкого ланцюга включає один домен - Сі Райони МН та Мі надалі розділяють на гіперваріабельні райони, означені як комплементарно детерміновані райони (СОК), в яких присутні райони, що є 70 більш консервативними, що позначають як матричні райони (ЕК). Кожний МН та Мі. складається з трьох СОК та чотирьох ЕК, які розміщені, починаючи від аміно-кінця до карбокси-кінця, в такому порядку: ЕК!Т, СОКІ1, ЕКЗ,
СО, ЕКЗ, СОКУ, ЕКа.
Термін "антиген-зв'язуюча частина" антитіла (або просто "частина антитіла") в контексті опису відноситься до одного або більше фрагментів антитіла, які зберігають здібність специфічно зв'язувати антиген (а саме, 7/5 АТМЕА). Було показано, що антиген-зв'язуюча функція антитіла може бути представлена фрагментами цільно-ланцюгового антитіла. Приклади зв'язуючих фрагментів, що підпадають під термін "антиген-зв'язуюча частина" антитіла, включають (1) Гар фрагмент, моно валентний фрагмент, що складається з МІ, МН, Сі. та СНІ доменів; (2). Каб')» фрагмент, бівалентний фрагмент, що включає два Раб фрагмента, зв'язаних дисульфідним містком в шарнірній ділянці; (3) Ба фрагмент, що складається з доменів МН та СНІ; (4) Гм фрагмент, що го складається з доменів МІ. та МН однієї гілки антитіла; (5) аАБ фрагмент (УМага еї а. (1989) Маїйшге 341:544-546), який включає домен МН; (6) ізольований комплементарний детермінований район (СОК). Більш того, хоча два домени фрагменту Ем, Мі та МН, кодуються окремими генами, їх можна об'єднати, використовуючи рекомбінантні способи за допомогою синтетичної зв'язки, що зробить їх спроможними утворювати єдиний білковий ланцюг, в якому райони МІ та МН розташовані так, що можуть утворювати сч об Моновалентну молекулу (відому як одноланцюгова Рм (зсРум); див., напр. Віга еї аї. (1988) Зсіепсе 242:423-426; та Нивіоп еї аї. (1988) Ргос, Май). Аса. Зеі. ОБА 55:5879-5883). Такі одноланцюгові антитіла також входять до (8) терміну "антиген-зв'язуюча частина" антитіла. Також охоплюються інші одноланцюгові антитіла, такі як діатіла.
Діатіла є бівалентними, біспецифічними антитілами, в яких домени МН та МІ експресовані в одному поліпептидному ланцюгу, але з використанням зв'язки, яка надто мала, щоб дозволити парування між цими «о зо двома доменами на тому самому ланцюгу, цим сприяючи тому, щоб домени парувались з комплементарними доменами іншого ланцюгу, та створюючи два сайти зв'язування (див, напр. НоїІпдег, Р., еї аї. (1993) Ргос. с
Май. Асад. Зеі. ОА Ш:6444-6448; Ро|ак, К.., еї аї. (1994) Бігисіиге 2:1121-1123). ї-
Далі, антитіло або його антиген-зв'язуюча частина може бути частиною більш крупної імуноадгезивної молекули, сформованої ковалентним або нековалентним сполученням антитіла або частини антитіла з одним - або більше білком чи пептидом. Приклади таких імуноадгезивних молекул включають район кора стрептавідіну ю для утворення тетравимірної молекули зсЕм (Кіргіапом, 5.М. еї аїЇ. (1995) Нитап Апіїродіевз апа НуБбгідотаз 6:93-101) та використання залишку цистеїну, пептида-маркера та С-кінцевої вільної ділянки полігістидину для утворення бівалентних та біотінованих молекул зсЕм (Кіргіапом еї аіІ. (1994) Мої. Іттио!. 31:1047-1058). Такі частини антитіл, як Бар та Е(аб')» фрагменти, можна одержати з цілих молекул антитіл, використовуючи « традиційні способи, такі як розщеплення папаїном або пепсином, відповідно, цілих антитіл. Більш того, з с антитіла, частини антитіл та імуноадгезивні молекули можна одержати з використанням стандартної технології рекомбінантних ДНК так, як тут описано. ;» Термін "антитіло людини" в контексті винаходу включає антитіла, що мають варіабельні та константні райони, які походять від послідовностей імуноглобулінів зародка людини. Антитіла людини даного винаходу
Можуть включати амінокислотні залишки, які не кодуються послідовностями імуноглобулінів зародка людини с (напр., мутації, що представлені випадковим або сайт-специфічним мутагенезом іп мйго або соматичною мутацією іп мімо), наприклад в СОК і, особливо, СОКЗ. Однак, термін "людське антитіло" в контексті винаходу - не включатиме антитіла, де послідовності СОК, які походять від зародкових або інших ліній ссавців, таких як -І миша, були пришиті на людських матричних послідовностях.
Термін "рекомбінантне антитіло людини" в контексті винаходу включає всі антитіла, які одержують, о експресують, створюють або виділяють рекомбінантними засобами, такі як експресовані з використанням
Ф векторів рекомбінантої експресії, поміщених у клітину-хазяїна (описано далі в Розділі ІІ), антитіла, одержані з комбінаторної бібліотеки рекомбінантних антитіл людини (описується далі в Розділі ІІ), антитіла, виділені з тварин (напр., мишей), які є трансгеними для генів імуноглобулінів людини (див., напр, Тауїог, І.О., еї а). дво (1992) Мисі. Асій. Кев. 20:6287-6295) або антитіла, одержані, експресовані, створені або ізольовані будь-яким іншим способом, який включає сплайсинг послідовностей гена імуноглобуліну людини до інших послідовностей (Ф) ДНК. Такі рекомбінантні антитіла людини мають варіабельні та константні райони, що походять від ка послідовностей імуноглобулінів зародка людини. В певних втіленнях, однак, такі рекомбінантні антитіла людини підлягають мутагенезу іп міго (або, якщо використовують тваринну послідовність, трансгенну до людського Ід, бо соматичному мутагенезу іп мімо), і, таким чином, амінокислотні послідовності районів МН та Мі. рекомбгнантних антитіл є послідовностями, що походять від та є родинними послідовностями МН та МІ. зародкової лінії людини, та можуть не існувати природно в людських антитілах зародковій лінії іп мімо. "Ізольоване антитіло" в контексті винаходу відноситься до антитіла, яке суттєво вільне від інших антитіл, що мають іншу антигенну специфічність (напр., ізольовані антитіла, що специфічно зв'язують ПНТМРЕА, є суттєво 65 вільним від антитіл, які специфічно зв'язують відмінні від ПТМЕА антитіла). Ізольовані антитіла, які специфічно зв'язують ПТМЕА, можуть, однак, мати перехресну реактивність з іншими антигенами, такими, як молекули ТМЕА інших ліній (обговорюється надалі). Більш того, ізольовані антитіла можуть бути суттєво вільними від інших клітинних матеріалів та/або речовин. "Нейтралізуюче антитіло" (або "антитіло, що нейтралізує активність ПТМЕА") відноситься в контексті винаходу до антитіл, чиє приєднання до ПТМЕА призводить до інгібування його біологічної активності. Таке інгібування біологічної активності АИТМЕА можна дослідити шляхом вимірювання одного чи більше індикаторів біологічної активності АТМЕА, наприклад, індукованої ПТМЕА цитотоксичності (або // мйго або іп мімо), індукованої НТМЕА клітинної активації та зв'язування АЯТМЕА з рецепторами АТМЕА. Ці показники біологічної активності НИТМЕА можна оцінити завдяки кільком стандартним дослідам іп міо та іп мімо, відомим з рівня /о техніки (див. Приклад 4). Переважно, здібність антитіл нейтралізувати активність АТМЕА вимірюється по інгібуванню індукованої АЯТМЕА цитотоксичності клітин 929. В якості альтернативного параметра активності
ИТМЕА можна оцінювати здібність антитіл інгібувати індуковану АЙТМЕА експресію ЕГАМ-1 на НОМЕС як вимірювання індукованої АТМЕА клітинної активації.
Термін "резонанс поверхневого плазмону" в контексті винаходу відноситься до поверхневого феномену, що /5 дозволяє аналізувати біоспецифічну взаємодію в реальному часі шляхом детекції зміни концентрації білка в біосенсорному матриксі, наприклад, використовуючи систему ВіАсоге (Рпаптасіа Віозепзог АВ, Змедеп апа
Різсаїажау, МО). Для подальшого опису див. Приклад 1 та допввоп Ш., еї аІ. (1993) Апп. Б/о/. Сііп. 51:19-26;
У9опззоп, И., еї аї. (1991) Віобїесппіднез 11:620-627; доппзоп, В., ей а). (1995) У. Мої. Кесодпії. 3:125-131;
Уоппзоп, В., еї а). (1991) Апаї. Віоспет. 103:268-277).
Термін "Ксл в контексті винаходу відноситься до константи спаду швидкості для дисоціації антитіла з комплексу антиген/антитіло.
Термін "Ку" в контексті винаходу відноситься до константи дисоціації специфічної реакції антиген-антитіло.
Термін "молекула нуклеїнової кислоти" в контексті винаходу включає молекули ДНК та РНК. Молекула нуклеїнової кислоти може бути одно-ланцюговою та дволанцюговою, але переважно дволанцюговою ДНК. сч
Термін "ізольована молекула нуклеїнової кислоти" в контексті винаходу при посиланнях на нуклеїнові кислоти, кодуючі антитіла або частини антитіл (напр, МН, МІ, СОКЗ), які зв'язують ПТМРЕА, відноситься до (8) молекули нуклеїнової кислоти, в якій нуклеотидні послідовності, кодуючі дані антитіла або частини антитіл, є вільними від інших нуклеотидних послідовностей, що кодують антитіла або частини антитіл, які зв'язують відмінні від АИТМЕА антигени, чиї інші послідовності можуть природно обрамляти дану нуклеотидну кислоту в Ге зо людській геномній ДНК. Так, наприклад, ізольована нуклеїнова кислота даного винаходу, що кодує район МН анти-НТМЕА антитіл, містить інші послідовності, що кодують інші райони МН, які зв'язують відмінні від НИТМЕА с антигени. ї-
Термін "вектор" в контексті винаходу відноситься до молекули нуклеїнової кислоти, що здатна транспортувати іншу нуклеїнову кислоту, до якої вона причеплена. Одним типом векторів є "плазміда", якою ї-
Зв називають кільцеву дволанцюгову петлю ДНК, в яку можна вставити додаткові сегменти ДНК. Іншим типом ю вектора є вірусний вектор, де додаткові сегменти ДНК можуть вбудовуватись в геном вірусу. Деякі вектори здатні до автономної реплікації в клітині хазяїна, в якій вони представлені (напр., бактеріальні вектори, що мають бактеріальний оріджин реплікації, та епісомальні мамілярні вектори). Інші вектори (напр., неепісомальні мамілярні вектори) можна інтегрувати в геном клітини-хазяїна при інтродукції в клітині-хазяїні, та завдяки « цьому реплікуються разом з геномом хазяїна. Більш цього, деякі вектори здатні спрямовувати експресію генів, з с до яких вони оперативно пришиті. Такі вектори тут називають "векторами рекомбінантної експресії" (або просто "векторами експресії"). Загалом, вектори експресії, що використовують в технології рекомбінантних ДНК, часто ;» знаходяться у формі плазмід. В даному описі "плазміду" та " вектор" можна використовувати поперемінно, оскільки плазміда є найбільш широко використовуваною формою вектора. Однак, даний винахід включає і такі інші форми векторів експресії як вірусні вектори (напр., реплікон-дефіцитні ретровіруси, аденовіруси та с адено-зв'язані віруси), що виконують такі самі функції.
Термін "рекомбінантна клітина-хазяїн" (або просто "клітина-хазяїн") в контексті винаходу означає клітину,
Ш- в якій представлений вектор рекомбінантної експресії. Треба зрозуміти, що такі терміни відносяться не тільки -І до певної дослідної клітини, але і до потомства такої клітини. Оскільки певні модифікації можуть зустрічатись
У наступних поколіннях внаслідок або мутацій або впливу зовні, таке потомство може, фактично, не бути де ідентичним батьківській клітині, але входить до рамок визначення "клітина-хазяїн" в контексті винаходу.
Ф Різні аспекти даного винаходу описуються детально надалі в підрозділах.
І. Антитіла людини, що зв'язують людський ТМЕА
Даний винахід забезпечує антитілами або їх антиген-зв'язуючими частинами, які зв'язують людський ТМРЕА з ов Високою афінністю, низькою швидкістю спаду та високою нейтралізуючою продуктивністю. Переважно, людські антитіла даного винаходу є рекомбінантними нейтралізуючими людськими анти-ПТМЕА антитілами. Найкращі
Ф) переважні рекомбінантні нейтралізуючі антитіла даного винаходу називаються Ю2Е7 та мають послідовності МІ. ка та МН, що вказані на Фіг. 1А, 18 та Фіг. 2А, 2В відповідно (амінокислотна послідовність району МІ 02Е7 також показана в ЗЕО ІЮ МО:1, амінокислотна послідовність МН 02Е7 також показана в 5ЕО ІЮ МО:2). Зв'язуюча во здібність О2Е7 порівняно з мишачими анти-пТМЕА мАТ МАК 195, які показують високу афінність та повільну кінетику дисоціації, та інших анти-пТМЕА антитіл людини, родинних до послідовності О2Е7, 2504, зведена в таблиці внизу: се Ме М б5
О2Е7 1951 8,81 х 1079 1,91 х 105 6,09 х 10710 12 о 2вріі3б4 вяхлоз агохловіооохтов 08
Антитіла Ю2Е7 та родинні антитіла також демонструють хорошу продуктивність нейтралізації активності
ИТМЕА, що було вивчено в декількох дослідах іп міго та іп мімо (див. Приклад 4). Наприклад, такі антитіла нейтралізують індуковану ПТМРА цитотоксичність клітин І 929 з величиною ІСво в районі приблизно від 10-7М до 1079 М, 02Е7 при експресії як цілі Іу01 антитіла нейтралізують індуковану АТМЕА цитотоксичність клітин 1929 з ІСво приблизно 1,25 х 1079М, Більш того, нейтралізуюча дія О2Е7 має місце, якщо антитіла експресуються як 70 Раб, К(аб')» або зсЕм фрагменти. О2Е7 також інгібують індуковану АТМРЕА клітинну активацію, що вимірюється за індукованою ПТМЕА експресією ЕГАМ-1 на НОМЕС (ІСво-приблизно 1,85 х 10719М), та зв'язування АТМЕА з
ТМЕА-рецепторами на клітинах 0-937 (ІСво-приблизно 1,56 х 10790 М). На закінчення, О2Е7 інгібують зв'язування НТМРЕА з як з р55б так і р75 рецептором НТМРА. Більш того, ці антитіла інгібують викликану НИТМЕА летальність іп мімо у мишей (ЕбОво-1-2,5 мкг/миша).
Що стосується специфічності зв'язування Ю02Е7, ці антитіла зв'язують ТМЕА людини в різних формах, включаючи розчинний АЯТМЕА, трансмембранний НТМЕА та НТМГА, зв'язаний з клітинними рецепторами. 02Е7 не зв'язує специфічно інші цитокіни, такі як лімфотоксин (ТМЕВ), І -1А, 1-18, 1-2, 1-4, 1-6, 1-8, ІРМГ та
ТОВ. Однак, Ю2Е7 не показують перехресної реактивності до факторів некрозу пухлини з інших видів.
Наприклад, , антитіла нейтралізують активність ТМЕА принаймні п'яти приматів (шимпанзе, бабуїна, мавпи, пдавіана та резусу) з величиною ІСсо, приблизно рівною тій, що потрібна в разі нейтралізації АТМЕА (див.
Приклад 4, підрозділ Е). 02Е7 також нейтралізують активність мишачого ТМЕА, хоча і приблизно в 1000 разів слабіше, ніж ТМЕА людини (див. Приклад 4, підрозділ Е). О2Е7 також зв'язують собачий та свиний ТМЕА.
В одному з аспектів винахід відноситься до Ю2Е7 антитіл та їх частин, О2Е7-родинних антитіл та їх частин та інших антитіл людини та їх частин з еквівалентними 0О2Е7 властивостями, такими, як високоафінне с 29 зв'язування з АЯТМЕА з низькою кінетикою дисоціації та високою нейтралізуючою продуктивністю. В одному з Ге) втілень винахід забезпечує ізольованими антитілами людини або їх антиген-зв'язуючими частинами, що дисоціюють з ТМРА людини з Кд 1 х 1038 М або менше та константою спаду швидкості Косп 1 х 1033 с або менше, обидві величини виміряні методом резонансу поверхневого плазмону, та нейтралізують цитотоксичність с зо людського ТМЕА в стандартному досліді іп міго на 1929 з ІСвюо 1 х 107 М або менше. Переважно, ізольовані антитіла людини або їх антиген-зв'язуючі частини дисоціюють з ТМЕА людини з Кеп 5 х 107 с7 чи менше, навіть с ще краще, з Кп 1 х 107 с7 або менше. Краще, ізольовані антитіла людини або їх антиген-зв'язуючі частини ч- нейтралізують цитотоксичність ТМЕА людини в стандартному досліді іп міїго з І 929 з ІСво 1х108 М або менше, м навіть краще з ІСво 1хХ107 М або менше та ще краще з ІСво 5х1079 М та менше. В переважному втіленні антитіла є ізольованими рекомбінантними антитілами людини або їх антиген-зв'язуючими частинами. В іншому іс) переважному втіленні дані антитіла також нейтралізують індуковану ТМЕА клітинну активацію, що досліджувалось, використовуючи стандартний дослід іп мійго для ТМРЕА-індукованої експресії ЕГАМ-1 на ендотеліальних клітинах пупової вени (НОМЕС). «
Резонанс поверхневого плазмона для визначення К д та Куля можна провести так, як показано в прикладі 1.
Стандартний дослід іп міго на І 929 для визначення ІС бо показано на Прикладі 4, підрозділ А. Стандартний - с дослід іп міго для індукованої ТМЕА експресії ЕЇАМ-1 на ендотеліальних клітинах пупкової вени людини "» (НОМЕС) описаний в Прикладі 4, підрозділ С. Приклади рекомбінантних антитіл людини, які задовольняють або " передбачається, що вони задовольняють, наведені вище критерії кінетики та нейтралізації, включають антитіла, що мають слідуючі пари (МНЛ/ЦІ), послідовності яких показані на Фіг. 1А, 18, 2А та 28 (див. також Приклади 2,
З та 4 для аналізів кінетики та нейтралізації): (0О2Е7 МН/О2Е7 МЦ; НО2Е7АТ1/02Е7 МЦІ, ІНО2Е7". А2/О2Е7 МЦ, 1 ІНО2Е7". АЗ/О2Е7 М, ІНО2Е7". АЗ/О2Е7 МЦІ, ІНО2Е7". АБ/О2Е7 МЦІ. І(НО2Е7". АЄ/О2Е7 МИ, (ІНО2Е7". А?/0О2Е7 - МИ, ІНО2Е7". А8В/О2Е7 МЦ), (ІНО2Е7" АЗ/Ю2Е? М), (02Е7. МНЛ О2Е7"АТІ, (О2Е7. МН/Л О2Е7".А4, (02Е7.
МНЛО2ЕАБ5І І(0О2Е7. МНЛО2Е7А7, (02Е7. МНЛО2Е7А8І, (НО2Е7" АЗЛО2ЕТАТІ, (МНІ1-0О2/Л ОБЛ, - МНІ1-02.М/Л ОЕ7.ТІ, (МН1-02.М/Л О.А, (МНІ1-02.М/Л ОЕ7.АЇ, (МН1І-О2/ЕР. В121 та ІЗС-Н2Л ОЄЕЛІ. г) 20 З рівня техніки добре відомо, що домени СОКЗ легких та важких ланцюгів антитіл грають важливу роль в специфічності/афінності зв'язування антитіл з антигеном. Відповідно, в іншому аспекті даний винахід 4; відноситься до антитіл людини, які мають повільну кінетику дисоціації для асоціації з АТМЕА та які мають домени СОКЗ легких та важких ланцюгів, що структурно ідентичні або родинні таким самим з Ю2Е7. Як показано в прикладі З, положення 9 02Е7 МІ СОКЗ може займати Аа або Тиг без суттєвого впливу на Кол. Відповідно, 5о консенсусний мотив для 02Е7 МІ СОКЗ включає амінокислотну послідовність: С)-К-У-М-К-А-Р-Х-(Т/А) (ЗЕО І о МО:3). Додатково, положення 12 02Е7 МН СОМКЗ може займати Туг або Авзп без суттєвого впливу на К с.
Відповідно, консенсусний мотив для 02Е7 МН СОКЗ включає амінокислотну послідовність: ю М-5-7-І -5-Т-А-5-5-1 -20-(У/М) (ЗЕО ІЮ МО:4). Більш того, як показано в Прикладі 2, домен СОКЗ легких та важких ланцюгів 02Е7 піддається заміщенню одним залишком аланіну (в положеннях 1, 4, 5, 7 або 8 в МІ СОКЗ або в 60 положеннях 2, З, 4, 5, 6, 8, 9, 10 або 11 в МН СОКЗ) без суттєвого впливу на Код. Далі, спеціалісти в даній .області зрозуміють, що беручи до уваги здатність доменів СОКЗ 02Е7 МІ. та МН до замін аланіном, можлива заміна інших амінокислот в доменах СОКЗ, якщо зберігається низька константа спаду швидкості антитіл, особливо заміни на консервативні амінокислоти. "Заміна консервативної амінокислоти" так, як тут використовується, означає, що один амінокислотний залишок заміщується іншим амінокислотним залишком, б5 який має подібний боковий ланцюг. Родини амінокислотних залишків, що мають подібні бокові ланцюги, були описані в рівні техніки, включаючи основні бокові ланцюги (а саме, лізин, аргінін, гістидін), кислотні бокові ланцюги (а саме, аспарагінова кислота, глутамінова кислота), незаряджені полярні бокові ланцюги (а саме, гліцин, аспарагін, глутамін, серін, треонін, тірозин, цистеїн), неполярні бокові ланцюги (а саме, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метионін, триптофан), бета-розгалужені бокові ланцюги (а саме, треонін, валін, ізолейцин) та ароматичні бокові ланцюги (а саме, тирозін, фенілаланін, триптофан, гістидін).
Переважно, можна робити не більше від одної до п'яти замін консервативних амінокислот в доменах О2Е7 МІ. та/або МН. Краще робити не більше ніж від одної до трьох консервативних амінокислот в доменах О2Е7 МІ. та/або УН. Додатково, заміни консервативних амінокислот не повинно робити в положеннях, критичних для зв'язування з ПТМЕА. Як показано в Прикладі З, положення 2 та 5 СОКЗ 02Е7 Мі та положення 1 та 7 СОКЗ 70 02Е7 МН виявились критичними для взаємодії з НТМГА, і, таким чином, заміни консервативних амінокислот не робились в даних положеннях (хоча заміна аланіна в положенні 5 СОКЗ МІ 02Е7 прийнятна, як описано вище).
Відповідно, в іншому втіленні даний винахід забезпечує ізольованими антитілами людини або їх антиген-зв'язуючими частинами з наступними характеристиками: а) дисоціюють з ТМЕА людини з Косп 1х107 с або менше, що визначають за поверхневим резонансом 75 плазмону; б) мають домен СОМКЗ легкого ланцюгу, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО І МО:З або модифіковану ЗЕО ІЮ МО:З шляхом одиничної заміни аланіну в положенні 1, 4, 5, 7 або 8 або шляхом заміни від однієї до п'яти консервативних амінокислот в положеннях 1, 3, 4, 6, 7, 8, та/або 9; в) мають домен СОКЗ важкого ланцюга, який включає амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО4 або Модифіковану ЗЕО ІЮ МО:4 шляхом одиничної заміни аланіну в положенні 2, З, 4, 5, 6, 8, 9, 10 або 11 або шляхом заміни від одної до п'яти консервативних амінокислот в положеннях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 та/або 12.
Краще, коли антитіла або їх антиген-зв'язуючі частини дисоціюють з ТМЕА людини з Коп 5 х 107 с або менше. Навіть найкраще, якщо антитіла або їх антиген-зв'язуючі частини дисоціюють з ТМЕА людини з К сп 1 х 104 с7 або менше. с
В ще одному втіленні даний винахід забезпечує ізольованими антитілами людини або їх антиген-зв'язуючими о частинами з варіабельним районом легкого ланцюгу (СУК), що має домен СОКЗ, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:З або модифіковану ЗЕО ІЮ МО:З шляхом одиничної заміни аланіну в положенні 1, 4, 5, 7 або 8, та з варіабельним районом важкого ланцюгу (НСМУК), що має домен СОКЗ, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:4 або модифіковану послідовність ЗЕО ІЮ МО:4 шляхом одиничної заміни аланіну в |се) положенні 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 або 11. Переважно, | СМАК надалі має домен СОК2, що включає амінокислотну с послідовність ЗЕО І МО:5 (тобто, 02Е7 МІ СОМК2) та НСМК надалі має домен СОК2, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:6 (тобто, 02Е7 МН СОК2). Навіть краще, якщо І СУК надалі має домен в.
СО, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:7 (тобто, 0О2Е7 МІ. СОКТ), та НСУК надалі має домен їм
СОК, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:8 (тобто, 0О2Е7 МН СОКТ). Райони рамки для МІ. переважно належать до родини МКІ людської зародкової лінії, краще, з гена МК людської зародкової лінії А20, іс) та найкраще, з послідовностей рамки 02Е7 МІ, зображених на Фіг. 1А та 18. Райони рамки для МН переважно належать до родини людської зародкової лінії МНЗ, краще до МН-гена зародкової людської лінії ОР-31, та найкраще, до послідовностей рамки О2Е7 МН, зображених на Фіг. 2А та 28. «
В іншому втіленні винахід забезпечує ізольованими антитілами людини або їх антиген-зв'язуючими частинами з варіабельним районом легкого ланцюга (СМ), що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ З с МО:1 (02Е7 МУ), та варіабельним районом важкого ланцюга (НСМК), що включає амінокислотну послідовність "» ЗЕО ІЮ МО:2 (02Е7 МН). В певних втіленнях дані антитіла включають такий константний район важкого ланцюга, " як константні райони Ідс1, Ідс2, Іде, Ідс4, ІДА, ЗЕ, ІМ або ІдО0. Переважно, константний район важкого ланцюга є константним районом важкого ланцюга ІдсС1 або Ідс4. Більш того, дані антитіла можуть включати константний район легкого ланцюга, що є або каппа або лямбда константним районом легкого ланцюга. 1 Переважно дані антитіла включають константний район легкого ланцюга каппа. -1 Навпаки, частина антитіл може бути, наприклад, Гар фрагментом або одноланцюговим Ем фрагментом.
В інших втіленнях даний винахід забезпечує ізольованими антитілами людини або їх антиген-зв'язуючими - частинами, що мають 02Е7-родинні МІ або МН домени СОКЗ, наприклад, антитіла або їх антиген-зв'язуючі
Ге 50 частини з варіабельним районом легкого ланцюга (І СМК), який має домен СОКЗ, що включає амінокислотну послідовність, обрану з групи, яка складається з ЗЕО ІЮ МО:З3; ЗЕО ІЮ МО:11, 5ЕО ІЮ МО:12, ЗЕО ІЮО МО:13, ЗЕО с» ІО МО:14, ЗЕО І МО:15, ЗЕО ІЮО МО:16, 5ЕО І МО:17, ЗЕО ІО МО:18, 5ЕО ІЮО МО:19, ЗЕО ІЮ МО:20, 5ЕО ІЮ
МО:21, ЗЕО ІО МО:22, БЕО ІЮ МО:23, ЗЕО ІЮО МО:24, БЕО ІЮ МО:25 та ЗЕО ІЮ МО:26, або варіабельним районом важкого ланцюга (НСМК), що має домен СОКЗ, який включає амінокислотні послідовності, обрані з групи, яка го складається з БЕО ІЮ МО:4, БЕО ІЮ МО:27, ЗЕО ІЮ МО:28, 5ЕО ІЮ МО:29, ЗЕО ІЮО МО:30, БЕО ІЮ МО:31, ЗЕО ІЮ о МО:32, ЗЕО ІЮО МО:33, 5ЕО ІО МО:34 та ЗЕО ІО МО:35.
В іншому втіленні даний винахід забезпечує рекомбінантними антитілами людини або їх антиген-зв'язуючими ко частинами, які нейтралізують активність ТМЕА людини, але не ТМЕ Др. Переважно, антитіла або їх антиген-зв'язуючі частини також нейтралізують активність ТМЕА шимпанзе та принаймні ТМЕА одного примата, 60 обраний з групи, яка включає ТМЕА бабуїна, ТМЕА мавпи, ТМЕА павіана та ТМЕА резуса. Переважно, дані антитіла або їх антиген-зв'язуючі частини нейтралізують ТМЕА людини, шимпанзе та/або іще одного примата в стандартному досліді іп міго з І 929 з ІСво 1х1038 М або менше, переважно 1 х 109 М або менше, та ще краще, 5 х 1079 М або менше. В одному підваріанті реалізації дані антитіла також нейтралізують активність собачого 65 ТМЕА, переважно в стандартному досліді іп міїго з І 929 з ІСво 1 х 1077 М або менше, краще 1 х 109 М або менше та, навіть, ще краще, 5 х 109 М або менше. В іншому підваріанті реалізації дані антитіла також нейтралізують активність ТУРА свині, переважно з ІСвсо 1 х 105 М або менше, переважніше, 1 х 109 М або менше та ще краще х 1077 М або менше. В іще одному втіленні дані антитіла нейтралізують активність мишачого ТМЕА, переважно з ЇСвю 1х107 М або менше та, ще краще, 5 х 1075 М та менше. 5 Антитіла даного винаходу або їх частини можуть бути модифіковані або пришиті до іншої функціональної молекули (напр., іншого пептида або білка). Відповідно, антитіла винаходу або їх частини можуть призначатись для включення дериватів та інших модифікованих форм анти-ТМЕої антитіл людини, описаних тут, включаючи імуноадгезивні молекули. Наприклад, антитіла даного винаходу або їх частини можна функціонально зв'язувати (хімічним зв'язуванням, генетичним плавленням, нековалентним поєднанням або інакше) до однієї або більше 70 молекулярних одиниць, таких як, наприклад, інше антитіло (напр., біспецифічне антитіло або діантитіло), агент, що можна детектувати, цитотоксичний агент, фармацевтичний агент та/або білок чи пептид, що може опосередковувати зв'язування антитіла або його частини з іншою молекулою (такою як район поверхні стрептавідина або вільний полігістидін).
Один з видів похідних антитіл одержують завдяки перехресному зв'язуванню двох або більше антитіл (одного 715 виду або різних видів, наприклад, для створення біспецифічних антитіл). Підходящі зшиваючі агенти можуть бути гетеробіфункціональні, що мають дві окремі реактивні групи, розділені підходящим спейсером (напр., т-малеїімідобензоїл-М-гідроксисукцинімідний ефір), або гомобіфункціональні (напр., дісукциніміділ суберат).
Такі зшивки можна одержати в Ріегсе Спетіса! Сотрапу, Коскіога, ЇЇ.
Корисними агентами, які можна детектувати, з якими можна зв'язати антитіла винаходу або їх частини, включають флуоресцентні речовини. Ілюстративні флуоресцентні агенти, які можна детектувати, включають флуоресцеїн, флуоресцеїн ізотіоціанат, родамін, 5-диметиламін-1--афталенсульфонил хлорид, фікоерітрин та подібні речовини. Антитіла можна також зв'язати з ферментами, що можна детектувати, такими, як лужна фосфатаза, пероксидаза хріну, глюкозоксидаза та т.п. Якщо антитіла зв'язують з ферментом, що можна детектувати, їх детектують шляхом додавання додаткових реагентів, які фермент використовує для виробки с продукту реакції, що можна детектувати. Наприклад, якщо агент пероксидази хріну, що можна детектувати, о присутній, додавання пероксиду водню та діамінобензидину призводить до кольорового продукту реакції.
Антитіла можна також зв'язати з біотином та детектувати шляхом непрямого вимірювання зв'язування авідин-стрептавідин.
ІЇ. Експресія антитіл. |се)
Антитіла винаходу або їх антиген-зв'язуючі частини можна приготувати шляхом рекомбінантної експресії сч генів легкого та важкого ланцюгів імуноглобулінів в клітині-хазяїні. Для того, щоб провести експресію антитіл рекомбінантно, проводять трансфекцію клітини-хазяїна одним або більше векторами рекомбінантної експресії, і - які несуть фрагменти ДНК, що кодують легкий та важкий ланцюги антитіл так, що легкий та важкий ланцюг їч- експресуються в клітині-хазяїні та, переважно, секретуються в середовище, в якій культивують клітину-хазяїна та з якої можна виділити антитіла. Використовують стандартні методики рекомбінантних ДНК для одержання ІФ) генів важкого та легкого ланцюгів антитіл, інкорпорації цих генів у вектори рекомбінантної експресії та інтродукції цих векторів в клітину-хазяїна так, як це описано в батргооК, ГЕгівсп апа Мапіаїіз (еодФв),
Моїіесшіаг сіопіпу; А Іарогаїгу Мапиа), Зесопа Еаййоп, Со Зргіпд Нагрог, М.М., (1989), А!йвибреї, Р.М. еї « аіІ. (едвз.) Ситепі РгоїосоЇїв іп МоіІесшаг Віоіоду, Сгееп Рибіїзпіпуд Авзосіа(ез, (1989) та в патенті США Мо 4,816, 397 Вовв е! а). З с Для експресії 0О2Е7 або О2Е7-родинних антитіл спершу одержують фрагменти ДНК, що кодують варіабельні ч райони легкого та важкого ланцюгів. Ці ДНК можна одержати ампліфікацією та модифікацією варіабельних » послідовностей легкого та важкого ланцюгів зародкової лінії, використовуючи ланцюгову полімеразну реакцію (РСК). Послідовності ДНК зародкової лінії для генів варіабельних районів легкого та важкого ланцюгів людини відомі в рівні техніки (див, напр., базу даних послідовностей зародкової лінії людини "Мразе" , також див 1 Каваї, Е.А., еї аїЇ. (1991) Зедцепсевз ої Ргоїеіпв ої Іттипоіодіса! Іпіегеві, РШЩА Еайоп, 0.5. ЮОерагтепі ої - Неайй апа Нитап Зегмісез, МІН Рибіїсайоп Мо. 91-3242; Тотіїпзоп, І.М., еї аїЇ. (1992) "Тпе Керепоіге ої
Нитап Сегтіїпе МН Зедцепсез Кемеаїв ароці Ройу ОСгоцмрв ої МН Бедтепів м/йй Ріпбегепі Нурегмагіаріє І оорв" .). - Мої. Віої. 227:776-798; Сох, 9У.Р.Ї. ей аії. (1994) "А Оігесіогу ої Нитап Сегт-йпе МК Зедтепів Кемеаї5 а з 50 Бігопд Віаз іп Теійг Оваде" Еиг. 9. Іттипої. 24:827-836; зміст кожної з яких точно включений тут шляхом посилання). Для того, щоб отримати фрагмент ДНК, який кодує варіабельний район важкого ланцюгу О2Е7 або 42) О02Е7-родинних антитіл, член родини УНЗ генів зародкової лінії людини МН ампліфікують в стандартній РОК.
Переважно, ампліфікують послідовність зародкової лінії МН ОР-31. Для того, щоб одержати фрагмент ДНК, що кодує варіабельний район легкого ланцюгу Ю2Е7 або Ю2Е7-родинних антитіл, ампліфікують член родини УКІ гена людини зародкової лінії Мі шляхом стандартної РСК. Найкраще, ампліфікують послідовність А2О МІ.
Ге! зародкової лінії. Праймери РСК, зручні для використання для ампліфікації послідовності МН зародкової лінії
ОР-31 та МІ. зародкової лінії А2О, можна створити на основі нуклеотидних послідовностей, вказаних вище як ко посилання, використовуючи стандартні способи.
Одержавши фрагменти МІ. та МН зародкової лінії, можна провести мутацію цих послідовностей так, щоб вони 60 кодували О2Е7 або О2Е7-родинні амінокислотні послідовності, які тут описані. Спочатку амінокислотні послідовності, що кодуються послідовностями ДНК МН та МІ зародкової лінії порівнюють з 02Е7 або 02Е7-родинними амінокислотними послідовностями МН та МІ. для ідентифікації тих залишків амінокислот в О2Е7 або 02Е7-родинних послідовностях, які відрізняються від зародкової лінії. Потім проводять мутацію по придатних нуклеотидах послідовності ДНК зародкової лінії так що мутована послідовність зародкової лінії 65 кодує Ю02Е7 або 02Е7-родинну амінокислотну послідовність, використовуючи даний генетичний код для дослідження того, які нуклеотидні зміни потрібно зробити. Мутагенез послідовностей зародкової лінії проводять стандартними способами, такими як РСК-опосередкований мутагенез (в якому мутовані нуклеотиди інкорпоровані в праймери РСК так, що продукт РОК містить мутації) або сайт-спрямований мутагенез.
Більш того, слід сказати, що якщо послідовності "зародкової лінії", отримані шляхом ампліфікації РСК, кодують амінокислотні зміни в районі рамки істинної конфігурації зародкової лінії (тобто, розбіжності в ампліфікованій послідовності порівняно з істинною послідовністю зародкової лінії, наприклад, є результатом соматичної мутації), може бути бажано змінити дані розбіжності амінокислот назад до істинної послідовності зародкової лінії (тобто, "зворотні мутації" залишків рамки до конфігурації зародкової лінії).
При одержанні фрагментів ДНК, що кодують 02Е7 або В2Е7-родинні сегменти МН та МІ. (шляхом ампліфікації /о та мутагенезу МН та УМГ. генів зародкової лінії, як описано вище), з цими фрагментами ДНК можна маніпулювати завдяки стандартному способу рекомбінантних ДНК, наприклад, для конвертації генів варіабельного району до генів цільно-ланцюгового антитіла, гену Гар фрагменту або гену зсЕм. При цих маніпуляціях фрагменти ДНК, що кодують, МІ та МН, операбельно зв'язують з іншим фрагментом ДНК, що кодує інший білок, такий, як константний район антитіла або шарнірна ділянка. Термін "операбельно зв'язаний" в контексті винаходу означає, /5 що два фрагменти ДНК сполучені так, що амінокислотні послідовності, які кодуються даними двома фрагментами ДНК, залишаються в рамці.
Ізольовану ДНК, яка кодує район МН, можна конвертувати в ген повного важкого ланцюга шляхом операбельного зв'язування з ДНК, що кодує МН, до іншої молекули ДНК, що кодує константні райони важкого ланцюгу (СНІ, СНО та СНЗ). Послідовності генів, які кодують константні райони людського важкого ланцюгу, 2о Відомі в рівні техніки (див, напр., Караї, Е.А., еї а). (1991) Зедцепсез ої Ргоїеййв ої Іттипоіодіса!
Іпіегеві, БА Еаййоп, 0.5. ЮОерапйтепі ої Неакй апа Нитап Зегмісе5, МІН Рибіїсайоп Мо. 91-3242) та фрагменти ДНК, що оточують ці райони, можна одержати стандартною ампліфікацією РСК. Константний район важкого ланцюгу може бути константним районом Ідс1, Ідс2, Ід, Ідс4, ІдА, І9Е, ІМ або до, але краще ІдсС1 або Ідс4. Для гена важкого ланцюга Бар фрагмента, ДНК, що кодує МН, можна оперативно зв'язати з іншою сч ов Молекулою ДНК, що кодує тільки константний район СНІ важкого ланцюгу.
Ізольовану ДНК, яка кодує район МІ, можна конвертувати до гена повного легкого ланцюга (як і гена легкого і) ланцюга Раб), шляхом оперативного зв'язування ДНК, що кодує МІ, до іншої молекули ДНК, яка кодує константний район СІ. легкого ланцюгу. Послідовності генів константних районів легких ланцюгів людини відомі в рівні техніки (див., напр. Кагаї, Е.А., еї а). (1991) Зедциепсез ої Ргоїей5 ої іттипоіодіса! Іпіегезі РЕЖ (о зо Едчшоп, 0.5. Оерайтепі ої Неайй апа Нитап Зегмісез, МІН Рибіїсайоп Мо. 91-3242), та фрагменти ДНК, що оточують ці райони, можна одержати стандартною ампліфікацією РСК. Константний район легкого ланцюга с може бути каппа або лямбда, але переважно каппа районом. ї-
Для створення гена зсЕм фрагменти ДНК, які кодують МІ. та УН, оперативно зв'язують з іншим фрагментом, який кодує гнучку зв'язку, напр., кодує амінокислотну послідовність (Глі /-Сер)з так, що послідовності МН та МІ. ї-
Зз5 Можна експресувати в одному білковому ланцюгу, де райони Мі та МН сполучаються гнучкою зв'язкою (див, ю напр., Віга еї аї., (1988) 5сіепсе 242:423-426; Нивіоп еї а). (1988) Ргос. Май. Асай. Зеії. ОБА 85:5879-5883;
МссСагнегіу еї а!., Майиге (1990) 348:552-554).
Для того, щоб експресувати антитіла винаходу або їх фрагменти, ДНК, що кодує частини або цілі легкі та важкі ланцюги, одержані так, як описано вище, поміщають в експресійні вектори так, що ці гени є оперативно « зв'язаними з послідовностями контролю транскрипції та трансляції. В контексті винаходу термін "оперативно з с зв'язаний" означає, що ген антитіла поміщений в вектор так, що послідовності контролю транскрипції та трансляції всередині вектора виконують свої належні функції по регуляції транскрипції та трансляції гена ;» антитіла. Вектори експресії та послідовності контролю за експресією обирають в залежності від експресії клітини-хазяїна, що використовується. Ген легкого ланцюгу антитіла та ген важкого ланцюгу антитіла можна помістити в окремий вектор або, що більш типово, обидва гени поміщають в той самий експресійний вектор. с Гени антитіл поміщають в експресійний вектор стандартними способами (напр., зшиванням комплементарних сайтів рестрикції в фрагменті гена антитіла та векторі, або зшиванням по тупих кінцяхм, якщо немає сайтів
Ш- рестрикції). До втручання 02Е7 та ЮО2Е7-родинних послідовностей легкого та важкого ланцюгів вектор експресії -І може вже нести послідовності константних районів антитіл. Наприклад, одним з підходів до конвертації О2Е7 та
О02Е7-родинних послідовностей МН та Мі. до повних генів антитіл є поміщення їх до векторів експресії, що вже о кодують константні райони важкого та легкого ланцюгів, відповідно, таким чином, що сегмент МН є оперативно
Ф зв'язаним з сегментом(ами) СН в цьому векторі, та сегмент МІ. є оперативно зв'язаним з сегментом Сі в цьому векторі. Додатково або альтернативно, вектор рекомбінантної експресії може кодувати сигнальний пептид, що сприяє секреції ланцюгу антитіла з клітини-хазяїна. Ген ланцюгу антитіла можна клонувати у вектор так, що даний сигнальний пептид буде зв'язаним в рамці з амінокінцем гена ланцюга антитіла. Сигнальний пептид може бути сигнальним пептидом імуноглобуліну або гетерологічним сигнальним пептидом (тобто, сигнальним
Ф) пептидом з білка, що не є імуноглобуліном). ка Разом з генами ланцюгів антитіл вектори рекомбінантної експресії даного винаходу несуть регуляторні послідовності, які контролюють експресію генів ланцюгів антитіла в клітині-хазяїні. Термін "регуляторна бо послідовність" включає промотори, енхансери та інші елементи контролю експресії (напр., сигнали поліаденілювання), які контролюють транскрипцію або трансляцію генів ланцюгів антитіл. Такі регуляторні послідовності описані, наприклад, в Соедаде!; Сепе Ехргеззіоп Тесппоіоду: Меїподз іп Епгутоіоду 185, Асадетіс
Ргезв, Зап Оіедо, СА (1990). Для спеціалістів в даній області буде зрозумілим, що дизайн векторів експресії, включаючи вибір регуляторної послідовності, може залежати від таких факторів, як вибір клітини-хазяїна, що 65 трансформують, бажаного рівня експресії білка, та ін. Переважні регуляторні послідовності для експресії мамілярних клітин-хазяїв включають вірусні елементи, які спрямовують високий рівень експресії білка в мамілярних клітинах, такі як промотори та/або енхансери, що походять з цитомегаловірусів (СММУ) (такі як промотор/енхансер, СМУ), Вірусу мавпи 40 (5М40) (такі як промотор/енхансер 5М40), аденовірусу (напр., головний пізній промотор аденовірусу (АаМІ Р)) та поліоми. Для подальшого опису вірусних регуляторних елементів див патент США Мо 5,168,062 5(іпеКі з спів. патент США Мо 4,510,245 Веї| з спів., патент США Мо 4,968,615 Зспапйнпег з спів.
На додаток до генів ланцюгів антитіл та регуляторних послідовностей вектори рекомбінантної експресії даного винаходу можуть нести додаткові послідовності, такі як ті, що регулюють реплікацію вектора в клітині-хазяїні (напр., оріджини реплікації) та гени селективних маркерів. Ці гени селективних маркерів 7/0 полегшують селекцію клітин-хазяїв, в яких був представлений даний вектор (див. напр., патенти США Мо 4,399,216, 4,634,665 та 5,179,017 всі Ахе! з спів.). Наприклад, звичайно ген селективного маркера надає резистентності до ліків, таких як 5418, гідроміцин або метотрексат, клітин і-хазяїну, в яку був введений даний вектор. Переважні гени селективних маркерів включають ген дигідрофолатредуктази (ОНЕК) (для використання на клітинах-хазяях анг з селекцією/ампліфікацією метотрексатом) та ген пео (для селекції 5418).
Для експресії легсого та важкого ланцюгів вектор(и) експресії, які кодують важкий та легкий ланцюги, поміщають шляхом трансфекції в клітину-хазяїн стантартними способами. Різні форми терміну "трансфекція" включають широке різноманіття способів, що звичайно використовують для інтродукції екзогених ДНК в прокаріотичні або еукаріотичні клітни-хазяї, а саме, електропорацію, кальцій-фосфатне осадження, трансфекцію
РЕАЕ-декстраном та інші. Хоча теоретично можливо провести експресію антитіл винаходу або в прокаріотичних, або в еукаріотичних клітинах-хазяях, переважною є експресія антитіл в еукаріотичній клітині, Її найкращою в клітинах-хазяях ссавців, тому що в таких еукаріотичних клітинах та, особливо, мамілярних клітинах з більшою вірогідністю, ніж у прокаріотичних клітинах, антитіла будуть зібрані та секретовані в належним чином згорнутій та імунологічне активній формі. Сповіщалось (Воз5 М.А. апа МУоой С.К. (1985) Іттипоіоду Тодау 6:12-13), що експресія прокаріотами генів антитіл є неефективною для вироблення високої кількості активних Га антитіл.
Переважними мамілярними клітинами-хазяями для експресії рекомбінантних антитіл винаходу є клітини і9) яєчника китайського хом'яка (СНО-клітини) (включаючи анпт-СНо-клітини, описані в Огпаць апа Снавзіп (1980)
Ргос. Маї). Асайд. Зеі. ОБА 77:4216-4220, які використовують з ОНЕК-селективним маркером, як напр., описано в
К.У.Кацшїтап апа Р.А.Зпагр (1982) Мої. Б/о/. 159:601-621), клітини мієломи МБО, клітини СО5 та клітини 5Р2. «о
Якщо вектори рекомбінантної експресії, які кодують гени антитіл, представлені в клітинах-хазяях ссавців, антитіла отримують шляхом культивування клітин-хазяїв протягом проміжку часу, що є достатнім для експресії с антитіл в клітинах-хазяях або, краще, секреції антитіл в культуральне середовище, в якому вирощують - клітини-хазяї. Антитіла можна виділити з культу рал ьного середовища за допомогою стандартних способів очистки білка. -
Клітини-хазяї також можна використовувати для одержання частин інтактних антитіл, таких як бар фрагменти ю або зсЕм молекули. Буде зрозумілим, що варіації в описаній вище процедурі знаходяться в межах даного винаходу. Наприклад, може бути потрібно провести трансфекцію клітини-хазяїна ДНК, яка кодує або легкий або важкий ланцюг (але не обидва) антитіл даного винаходу. Метод рекомбінантних ДНК можна використовувати « для видалення деяких або усіх ДНК, що кодують один або обидва, легкий та важкий ланцюги, які не є 70 необхідними для зв'язування з ПТМЕА. Молекули, що експресовані з таких обрізаних молекул ДНК, також - с підпадають під антитіла даного винаходу. Додатково, біфункціональні антитіла можна одержувати шляхом й зшивання антитіла винаходу з другим антитілом стандартними способами хімічної зшивання так, що один и"? важкий та один легкий ланцюг є антитілами винаходу, а інший важкий та інший легкий ланцюг є більш специфічними для іншого антигена, ніж АИТМЕА.
В переважній системі для рекомбінантної експресії антитіл винаходу або їх антиген-зв'язуючих частин ос вектор рекомбінантної експресії який кодує як важкий ланцюг антитіла так і легкий ланцюг антитіла представляють в ап-СНО-клітини шляхом кальційфосфат-опосередкованої трансфекції. У векторі 7 рекомбінантної експресії кожен з генів важкого та легкого ланцюгів антитіла оперативно зв'язаний з -І регуляторним елементом - енхансером/промотором (напр., з 5М40, СММУ, аденовірусу та подібного, такий як регуляторний елемент СММ енхансер/АйаміІ Р промотор або 5МУ40 енхансер/АаміІ Р промотор) для забезпечення ді високого рівня транскрипції генів. Вектор рекомбінантної експресії також несе ген ОНЕК, який дозволяє
ФО проводити селекцію СНО-клітин, які були транфековані вектором, використовуючи селекцію/ампліфікацію метотрексатом. Дані відібрані трансформати - клітини-хазяї є культурою, що дозволяє експресію важкого та легкого ланцюгів антитіл та виділення інтактних антитіл з культурального середовища. Стандартні молекулярно біологічні способи використовують для приготування векторів рекомбінантної експресії трансфекції клітини-хазяїна, селекції трансформатов, культивування клітин-хазяїв та виділення антитіл з культурального о середовища. ко Виходячи з вищезгаданого, іншим аспектом винаходу є композиції нуклеїнової кислоти, вектора та клітини-хазяїна, які можна використовувати для рекомбінантної експресії антитіл винаходу та їх частин. бо Нуклеотидна послідовність, яка кодує варіабельний район легкого ланцюгу 02Е7, показано на Фіг.7 та ЗЕО ІЮ
МО:36. Домен СОКІ І! СМК включає нуклеотиди 70-102, домен СОК2 включає нуклеотиди 148-168 та домен
СОКЗ включає нуклеотиди 265-291. Нуклеотидна послідовність, яка кодує варіабельний район важкого ланцюгу 0О2Е7, зображена на Фіг. 8 та ЗЕО ІЮ МО:37. Домен СОКІ НСМК включає нуклеотиди 91-105, домен СОК2 включає нуклеотиди 148-198 та домен СОКЗ включає нуклеотиди 295-330. Спеціалістам в цій галузі буде 65 очевидним, що нуклеотидні послідовності, що кодують О2Е7-родинні антитіла або їх частини (напр., такий домен
СОК, як СОКЗ) можна одержати з нуклеотидних послідовностей, що кодують ЇСМК та НСМК 02Е7,
використовуючи генетичний код та стандартний способи молекулярної біології.
В одному втіленні винахід забезпечує ізольованою нуклеїновою кислотою, яка кодує домен СОКЗ легкого ланцюгу, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:З (напр., 02Е7 МІ СОМКЗ), або БЕО ІЮО МОЗ, модифіковану заміною одного аланіну в положенні 1, 4, 5, 7 або 8 заміною від однієї до п'яти консервативних амінокислот в положеннях 1, 3, 4, 6. 7, 8 та/або 9. Ця нуклеїнова кислота може кодувати тільки район СОКЗ, або, більш переважно, кодує варіабельний район легкого ланцюгу повного антитіла (СМ). Наприклад, нуклеїнова кислота може кодувати І! СМК, який має домен СОК2, що включає амінокислотну послідовність ЗЕС
ІО МО:5 (напр., 02Е7 МІ СОК2) та домен СОК/, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:7 (напр., 7/0 Б2ЕТ МІ. СОКІ).
В іншому втіленні винахід забезпечує ізольованою нуклеїновою кислотою, яка кодує домен СОКЗ важкого ланцюга, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:4 (напр., 0О2Е7 МН СОКУ), або 5ЕО ІЮ МО4, модифіковану заміною одного аланіну в положенні 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 або 11 заміною від одної до п'яти консервативних амінокислот в положеннях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 та/або 12. Ця нуклеїнова кислота може 7/5 Кодувати тільки район СОКЗ, або, краще, кодує варіабельний район легкого ланцюгу повного антитіла (НСМК).
Наприклад, нуклеїнова кислота може кодувати НСМК, яка має домен СОК2, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:6 (напр., 0О2Е7 МН СОК2) та домен СОКТІ, який включає амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО:8 (напр., 02Е7 МН СОКІ).
В ще одному втіленні винахід забеспечує ізольованими нуклеїновими кислотами, які кодують О2Е7-родинний 2о домен СОКЗ, який включає амінокислотну послідовність, що обрана з групи, яка складається з ЗЕО ІЮ МО:3, 5ЗЕО ІЮО МО:4, ЗЕО ІЮ МО :11, ЗЕО ІЮ МО:12, ЗЕО ІЮ МО:13, ЗЕО ІЮ МО:14, БЕО ІЮО МО:15, БЕО ІЮ МО:16, 5ЕО ІЮ
МО:17, ЗЕО ІО МО:18, 5БЕО ІЮ МО:19, 5ЕО І МО:20, БЕО ІЮ МО:21, 5ЕО І МО:22, 5БЕО ІЮ МО:23, 5ЕО ІЮ МО:24,
ЗБОЮ МО:25, ЗЕО ІЮ МО:26, ЗЕО ІЮ МО:27, 5ЕО ІЮ МО:28, 5ЕО ІЮ МО:29, ЗЕО ІЮ МО:30, ЗЕО ІЮ МО:31, 5ЕО І
МО:32, ЗЕО ІЮО МО:33, 5ЕО ІО МО:34 та ЗЕО ІО МО:35. с
В ще одному втіленні даний винахід забезпечує ізольовану нуклеїнову кислоту, яка кодує варіабельний район легкого ланцюга антитіла, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:1 (тобто, 02Е7 ІСМК). і)
Переважно ця нуклеїнова кислота включає нуклеотидну послідовність ЗЕО ІЮ МО:36, однак спеціалісту буде зрозуміло, що внаслідок виродження генетичного коду амінокислотну послідовність ЗЕСО ІЮ МО:1 можуть кодувати інші нуклеотидні послідовності. Дана нуклеїнова кислота може кодувати тільки | СМАК або може також Ге зо Кодувати константний район легкого ланцюга антитіла, оперативно зв'язаний з | СУК. В одному з втілень дана нуклеїнова кислота знаходиться в векторі рекомбінантної експресії. с
В ще одному втіленні даний винахід забезпечує ізольованою нуклеїновою кислотою, яка кодує варіабельний М район важкого ланцюгу антитіла, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:2 (тобто, 0О2Е7 НСМК).
Переважно ця нуклеїнова кислота включає нуклеотидну послідовність ЗЕО ІЮ МО:37, однак спеціалісту буде ї- зрозуміло, що внаслідок виродження генетичного коду амінокислотну послідовність ЗЕСО ІЮ МО:2 можуть ю кодувати інші нуклеотидні послідовності. Дана нуклеїнова кислота може кодувати тільки НСУК або може також кодувати константний район важкого ланцюга антитіла, оперативно зв'язаний з НСМК. Наприклад, така нуклеїнова кислота може включати константний район Ідс1 та Ід(4. В одному з втілень дана нуклеїнова кислота знаходиться в векторі рекомбінантної експресії. «
Даний винахід також забезпечує векторами рекомбінантної експресії, які кодують як важкі, так і легкі з с ланцюги антитіл. Наприклад, в одному втіленні даний винахід забезпечує вектором рекомбінантної експресії, який кодує: ;» а) легкий ланцюг антитіла, що має варіабельний район, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО-:1 (тобто, 02Е7 І СУК); та б) важкий ланцюг антитіла, що має варіабельний район, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ с МО:2 (тобто, 0О2Е7 НСМК).
Даний винахід також забезпечує клітину-хазяїна, в якій представлені один або більше векторів
Ш- рекомбінантної експресії. Переважно, клітина-хазя'іїн є мамілярною клітиною, ще краще - клітиною СНО, МО або -І СоО5.
Далі даний винахід забезпечує способом синтезу рекомбінантного людського антитіла даного винаходу ю шляхом культивації клітини-хазяїна винаходу в прийнятному культуральному середовищі до тих пір, поки
Ф синтезується рекомбінантне антитіло людини для цього винаходу. Спосіб надалі включає виділення рекомбінантного антитіла людини з культурального середовища.
ІП. Селекція рекомбінантних антитіл людини.
Рекомбінантні антитіла людини для цього винаходу, як і 02Е7 та О2Е7-родинні антитіла, що тут описуються, можна одержати при скрінінгу комбінаторної бібліотеки рекомбінантних антитіл, переважно бібліотеки фага зсгУ, (Ф) одержаної з використанням ДНК людини МІ. та МН, що одержують з мРНК, яка походить з лімфоцитів людини. ка Спосіб одержання та скринування такої бібліотеки відомі в рівні техніки. На додаток до комерційне доступних наборів для одержання бібліотек фагів (напр., (пе Рпаптасіа Кесотбріпапі Рнпаде Апіїбоду Зузіет, сайаіюд Мо. 6о 27-9400-01; Зігаїадепе З!ипаАР іт рпаде аізріау Кі, сайаіод по. 240612), приклади способів та реагентів, особливо підходящих для одержання та скрикування бібліотек антитіл, можна знайти, наприклад, в І апаег еї аї.,
ОЗ Раїепі Мо.5,223,409; Капо еї аІ., РСТ Рибіїсайноп Мо.
МО 92/18619; БОомжег еї аі., РСТ Рибііїсайоп Мо. МО 91/17271; Муіпіеєг ег ан РСТ РибБІ. Мо. МО 92/20791;
Магкіапа еї аі., РСТ Риб. Мо. МУО 92/15679; Вгейіпд еї аі. РСТ РибіІ.Мо. МУО 93/01288; МсСапепу еї аІЇ. РСТ 65 Риб. Мо. МО 92/01047; Саїтага еф аі, РСТ Р., Мо. МО 92/09690; Рисиз еї аї., (1991) Віо/Гесппоіоду 9:1370-1372; Нау еї аї. (1992) Нит Апіїрод Нургідотаз 3:81-85; Низе еї аї., (1989) Зсіепсе 240:1275-1281;
МсСайпетпу еї аїЇ., Майте (1990) 348:552-554; (ЗгіййНнив ей а. (1993) ЕМВО 3. 12:725-734; НамкКіпв еї аї., (1992) 9. Мої, Віої. 226:889-896; Сіасквоп еї аїЇ., (1991) Маїцге 352:624-628; Сгат ей а! (1992) РМА5
Ш:3576-3580; Сатай ей а! (1991) Віо/Лесппоіоду 9:1373-1377; Ноодепроот сеї аї., (1991) Мис. Асіа.Кез. 0 15:4133-4137; Вагбаз еї а/., (1991) РМАЗ 88:7978-7982.
В переважному втіленні для виділення антитіл людини з високою афінністю та низькою константною спаду швидкості для ПТМЕА, спершу використовували мишачі анти-пТМЕА антитіла, що мають високу афінність та низьку константу спаду швидкості для АТМРА (напр., МАК 195, гібридома яких має депозитний номер ЕСАСС 87 050801), для селекції послідовностей важких та легких ланцюгів людини, що мають подібну зв'язуючу активність 7/0 до АЯТМЕА, використовуючи епітопні відбитки або спрямовану селекцію, способи, описані в Ноодепроот еї аї.,
РСТ РИБІ. Мо. УМО 93/06213. Бібліотеки антитіл, що використовуються в цих способах, є переважно всЕм бібліотеками, які одержані та скриновані так, як описано в МесСайПепу еї а. РСТ Рир. Мо. МО 92/01047;
МесСайпепу еї аїЇ., Майте (1990) 348:552-554; (зпййНниВ еї а). (1993) ЕМВО 3. 12:725-734. Бібліотеки всЕм антитіл переважно скринують, використовуючи рекомбінантний ТМЕА людини як антиген.
При відборі вихідних сегментів МІ та МН людини проводять експерименти "змішування та підбір" ("тіх апа таїсі"), в якому спершу обираються різні пари сегментів Мі. та МН та скринуються на зв'язування з АЯТМРЕА, для вибору переважної комбінації пари МІ Л/Н. Додатково, для подальшого покращення афінності та/або зниження константи спаду швидкості для зв'язування АТМЕА, можна викликати мутацію в сегментах МІ. та МН переважних пар МІЛ/Н, переважно, в районі СОКЗ МН та/або МІ, способом, аналогічним процесу соматичної мутації іп мімо,
ЩО відповідає за афінне дозрівання антитіл під час природної імунної відповіді. Таке афінне дозрівання іп міго може супроводжуватись ампліфікацією районів УН та МІ, використовуючи праймери РСК, комплементарні
МН СОКЗ та МІ СОКЗ, відповідно, чиї праймери були "причеплені" до випадкової суміші нуклеотидних основ в певних позиціях так, що кінцеві продукти РСК кодують сегменти МН та Мі, в яких були представлені випадкові мутації в районах СОКЗ МН та/або МІ. Такі випадково мутовані сегменти МН та МІ можна рескринувати ,на сч ов Зв'язування з НТМРА та можна відібрати послідовності, які демонструють високу афінність та низьку швидкість спаду для зв'язування з НТМЕА. (8)
Амінокислотні послідовності легких та важких ланцюгів обраних антитіл можна порівнювати з амінокислотними послідовностями легких та важких ланцюгів антитіл зародкової лінії. У випадках, коли певні залишки рамки обраних ланцюгів МІ та МН відрізняються від конфігурації зародкової лінії (напр., внаслідок Ге зо боматичної мутації генів імуноглобуліну, що використовуються для одержання бібліотеки фагів), може бути бажано "зворотньо мутувати" ("БбасКктциїіа(е") змінені залишки рамки обраних антитіл до конфігурації зародкової с лінії (тобто, змінити амінокислотні послідовності рамки обраних антитіл так, щоб вони були ідентичні М амінокислотній послідовності рамки зародкової лінії). Таку "зворотню мутацію" (або "дегтіїпіпд") залишків рамки можна здійснити за допомогою стандартних молекулярно-біологічних способів для внесення специфічних - мутацій (напр., сайт-спрямований мутагенез; РСК-опосередкований мутагенез та подібне). ю
Після скрінінгу та виділення анти-пТМЕА антитіл винаходу з бібліотеки рекомбінантних імуноглобулінів можна одержати з пакету даних нуклеїнову кислоту, яка кодує обране антитіло (напр., з геному фагів) та субклонувати в інший експресійний вектор стандартним способом рекомбінантних ДНК. При бажанні дану нуклеїнову кислоту можна надалі використовувати для створення інших форм антитіл винаходу (напр., « прив'язати їх до нуклеїнової кислоти, що кодує додаткові домени імуноглобулінів, такі як додаткові константні з с райони). Для експресії рекомбінантного антитіла людини, виділеного при скринуванні комбінаторної бібліотеки,
ДНК, що кодує антитіло, клонують в вектор рекомбінантної експресії та поміщають в мамілярну клітину-хазяїна, з як описано більш детально в Розділі ІІ вище.
ІМ. Фармацевтичні композиції та фармацевтичне уведення.
Антитіла винаходу та їх частини можна помістити в фармацевтичні композиції, зручні для уведення суб'єкту. с Звичайно, така фармацевтична композиція включає антитіло винаходу або його частину та фармацевтичне прийнятний носій. Термін "фармацевтичне прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, дисперсійне
Ш- середовище, оболонку, антибактеріальні та антигрибкові агенти, ізотонічні та пролонгуючі абсорбцію агенти та -І таке ін., що є фізіологічне сумісним. Приклади фармацевтичне прийнятних носіїв включають один або більше з 5ор наступних: вода, фізіологічний розчин, забуферений фосфатом фізіологічний розчин, декстроза, гліцерин, де етанол, та таке ін., а також їх комбінації. В багатьох випадках буде краще включати ізотонічні агенти,
Ф наприклад, цукри, поліспирти, такі як манітол, сорбітол, або хлорид натрію, в дану композицію. Фармацевтично прийнятні носії можуть надалі включати мінорну кількість допоміжних речовин таких, як агенти, що набухають, емульгатори, консерванти або буфери, що подовжують строк зберігання або ефективність даних антитіл або їх в ЧЗастИН.
Композиція даного винаходу може знаходитись в різних формах. Вони включають, наприклад, рідку,
Ф) напівтверду та тверду форми, такі як рідкий розчин (напр, розчин для ін'єкцій та тугоплавкий розчин), ка дисперсії та суспензії, таблетки, пілюлі, порошки, ліпосоми та супозіторії. Переважна форма залежить від майбутнього шляху уведення та терапевтичного використання. Типовими переважними композиціями є розчини бо для ін'єкцій та інфузії, композиції, схожі на ті, що використовують для пасивної імунізації людей іншими антитілами. Переважним шляхом уведення є парентеральний (тобто, внутришньовено, підшкірно, інтраперитонеально, внутрішньом'язово). В переважному втіленні антитіла уводять внутрішньовенною ін'єкцією або інфузією. В іншому переважному втіленні антитіла уводять внутрішньом'язово або підшкірно.
Звичайно, терапевтичні композиції повинні бути стерильними та стабільними в умовах виробництва та 65 зберігання. Композицію можна виробляти як розчин, мікроемульсію, дисперсію, ліпосоми або іншу впорядковану структуру, зручну для високих концентрацій ліків. Стерильні розчини для ін'єкцій можна приготувати шляхом включення активного компонента (напр., антитіла або частин антитіла) в належній кількості в підходящому розчиннику з одним або комбінацією інгредієнтів, вказаних вище, що є необхідними, після стерилізації фільтрацією. Загалом, дисперсії готують шляхом включення активної речовини в стерильний засіб транспорту, який містить основне дисперсійне середовище та інші необхідні інгредієнти з вказаних вище. В разі стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій переважними способами одержання є вакуумне висушування та ліофілізація, яка дає порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт з передчасно стерилізованого фільтруванням його розчину. Густину, властиву розчину, можна встановити, наприклад, при використанні покриття, такого як лецитин, встановленні належного розміру частинок 7/0 в разі дисперсії та використанні сурфактантів. Пролонгованого всмоктування композицій для ін'єкцій можна досягти включенням до композиції агента, який затримує всмоктування, наприклад, солей моностеарату та желатину.
Антитіла винаходу та їх частини можна уводити різними способами, відомими з рівня техніки, однак, для багатьох терапевтичних використань переважним шляхом/способом уведення є внутрішньовенна ін'єкція або 7/5 інфузія. Як буде зрозуміло спеціалісту в цій галузі, шлях/спосіб уведення буде залежати від бажаного результату. В певних втіленнях активний компонент можна приготувати з носієм, який буде захищати цю речовину від швидкого вивільнювання, як композиція з контрольованим вивільненням, включаючи трансплантати, трансдермальний пластир та мікрокапсульовані системи уведення. Можуть бути використані такі біодеградуючі біосумісні полімери, як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоефіри та полімолочна кислота. Спеціалістам відомо багато способів одержання таких композицій. Див., наприклад, Зизіаіпей апа СопігоПей Кеїеазе ЮОгид Оеїїмегу Зувіетв, У.К. Кобріпзоп. Ей, Магсе! ОеккКег, Іпс.,
Мем ХогкК, 1978.
В певних втіленнях антитіла винаходу або їх частини можна уводити орально, наприклад, з інертним розріджувачем або їстівним носієм, що засвоюється. Речовину (та інші інгредієнти, при бажанні) можна сч об помістити в тверді желатинові капсули, спресувати в таблетки або безпосередньо включити в індивідуальну дієту. Для орального терапевтичного уведення речовину можна інкорпорувати з інертним наповнювачем та і) використовувати у формі неперетравлюваних таблеток, бокальних (ротових) таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток та т. п. Для уведення речовини винаходу відмінним від парентерального шляхом може бути необхідно покрити речовину матеріалом, або уводити разом з нею матеріал для запобігання «о || інактивації.
Додаткові активні речовини також можна включати в такі композиції. В певних втіленнях антитіла винаходу с або їх частини готують разом або/та уводять разом з одним або більше додатковим терапевтичним агентом, ї- який є корисним для лікування розладів, в яких активність ТМЕА є небажаною. Наприклад, анти-пТМЕА антитіла винаходу або їх частини можна одержувати або/та уводити разом з одними або більше додатковими антитілами, - які зв'язують інші мішені (напр., антитіла, що зв'язують інші цитокіни або зв'язують молекули поверхні ю клітин), одним або більше цитокінами, розчинним рецептором ТМЕА ( див., напр., публікацію РСТ Мо УМО 94/06476) та/або одним або більше хімічними агентами, які інгібують виробку ТМЕА або його активність (такі як циклогексан-іліден похідні, як описано в публікації РСТ Мо МО 93/19751). Більш того, один вид або більше антитіл даного винаходу можна використовувати в комбінації з двома або більше попередніми терапевтичними « агентами. При такій комбінованій терапії можна переважно використовувати більш низькі дози терапевтичних ств) с агентів, що уводять, таким чином запобігаючи можливій токсичності або ускладненням, пов'язаним з різними монотерапіями. ;» Необмежені приклади терапевтичних агентів для ревматоїдного артриту, з якими антитіла винаходу або їх частини можна комбінувати, включають наступні: нестероїдні протизапальні лікі (М5А!ІБ); цитокін-супресивні анти-запальні лікі (СЗАІЮ); СОР-571/ВАХ-10-3356 (олюднені анти-ТМЕА антитіла; СеїІКесп/Вамей: сА2 (химерні с анти-ТМЕА антитіла; Сепіосог); 75кДа ТМЕК-ІдОо (75кДа ТМЕ рецептор -ІдО плавлений білок; Іттипех; див., наприклад, Агігійів 5 КПеийтаїйівзт (1994) Мої. 37, 5295; 9.Іпмеві. Мей. (1996) Мої. 44, 235А); 55кДа ТМЕК-ІДО
Ш- (5Б5кДа ТМЕ рецептор-дО плавлений білок; Нойтапп-ІакКоспе); ІЮЕС-СЕ9.1/58 210396 (не виснажені -І приматизовані анти-СО4 антитіла; ІОЕС/ЗтіййКіїпе; див., наприклад, Агігійів 5 Кпештаїйівт (1995) Мої. 38, 5185); рАВ 486-ІЇ-2 та/або ОАВ 389-1І -2 (1-2 плавлені білки; Зегадеп; див., наприклад, Агігйіз 5 КНеийтаїйізт (1993) де Мої. 36, 1223); анти-Тас (олюднені анти-І.-2КА; Ргоївеіп Оезідп І абз/Коспе); ІЇ-4 (анти-запальний цитокін;
Ф ОМАХ/ЗспНегіпа); 1-10 (СН 52000; рекомбінантний 1-10 (анти-запальний цитокін; ОМАХ/ЗснНегіпо); антагоністи
І/-4; 11-10 та/або І/-4 (наприклад антитіла агоністи); І -1КА (антагоніст рецептора 1І/-1; Зупегдеп/Атдеп);
ТМЕ-рр/5-ТМЕК (розчинний ТМЕ-зв'язуючий білок; див, наприклад, Агігійіз 4: КПпейтаїйівзт (1996) Мої. 39, Мо. 9 дв (вирріетепі), 5284; Атег. У. Рпузіої. Неагй апа Сігсціаюгу Рнузіоїюду (1995) МоїІ.268, рр. 37-42); К973401 (інгібітор типу ІМ фосфодіестерази; див., наприклад, Агігйіз 45: КПецйптаїйізт (1996) Мої. 39, Мо. 9 (зирріетеп)),
Ф) 5282); МК-966 (інгібітор СОХ-2; див., наприклад, Агігійіз 5 Кпешйтаїйізт (1996) Мої. 39, Мо.9 (зирріетепО), 581); ка ілопрост (Поргозі) (див., наприклад, Агігйів 5 Кпешйтаїйівзт (1996) Мої. 39, Мо.9 (вирріетепО), 582); метотрексат : талідомід (див, наприклад, Агігйів 5 КПешптаїйівзт (1996) Мої. 39, Мо.9 (вирріетепО), 5282) та ліки групи во талідоміду (напр., Целген, сеідеп); лефлюнамід (анти-запальний та цитокіновий інгібітор; див., наприклад,
Агпігйіз й КПешцтаїйізт (1996) Мої. 39, Мо.9 (зирріетепО), 5131; Іпатаййоп Кезеагсп (1996) Мої. 45, рр. 103-107); транексамінова кислота (інгібітор активації плазміногену; див., наприклад, Агігйіз 5 Кпеийтаїйізт (1996)
Мої. 39, Мо.9 (зирріетепі), 5284); Т-614 (інгібітор цитокіну; див., наприклад, Апгііз 5 Кпейтаїйізт (1996) Мої. 39,
Мо.9 (зирріетепі), 5282); простагландін Еї (див., наприклад, Агігйів 5 КПеитаїйівт (1996) Мої. 39, Мо.9 65 (зирріетепі), 5282); Тенідап (нестероїдні анти-запальні ліки; див., наприклад, Агігйів 5 Кпеитаїйівт (1996) Мо). 39, Мо.9 (зирріетепО), 5280); Напроксен (нестероїдні протизапальні ліки; див., наприклад, Мецго Керогі (1996)
Мої. 7, рр. 1209-1213); Мелоксікам (нестероїдні протизапальні ліки); Ібупрофен (нестероїдні протизапальні 39 ліки), Пероксикам (нестероїдні протизапальні ліки); Діклофенак (не стероїдні протизапальні ліки); Індометацин (нестероїдні протизапальні ліки); Сульфазалазин (див., наприклад, Агігійів 5 КПНешптаїйізт (1996) Мої. 39, Мо.9 (вирріетепО), 5281); Азатіоприн (див., наприклад, Агігйів 5 КПецитаїййвзт (1996) Мої. 39, Мо.9 (вирріетеп), 5281); ІСЕ інгібітор (інгібітор фермента, конвертуючого інтерлейкін-18); лар-70 та/або |ІсК інгібітор (інгібітор тирозін-кінази 2ар-70 або ІсК); інгібітор МЕСЕ та/або МЕСБ-К (інгібітори фактора росту васкулярних ендотеліальних клітин або рецептора фактора росту васкулярних ендотеліальних клітин; інгібітори ангіогенезу); кортикостероїдні протизапальні ліки (напр., 58203580); інгібітори ТМЕ-конвертази; анти-і/-12 антитіла; 70 інтерлейкін-11 (див., наприклад, Агігійз 5 КПеийтаїйізт (1996) Мої. 39, Мо.9 (зирріетепі), 5296); інтерлейкін-13 (див., наприклад, Агпігійіз 5 КПешйтаїйізт (1996) Мої. 39, Мо.9 (вирріетепО), 5308); інгібітори інтерлейкіна-17 (див., наприклад, Агігйів 85 КПпештаїйізт (1996) Мої. 39, Мо.9 (вирріетеп), 5120); золото; пеніциламін; хлорохін; гідроксихлорохін; хлорамбуцил; циклофосфамід; циклоспорин; загальне лімфоїдне опромінювання; антитимоцітний глобулін; анти-СО4 антитіла; СОб-токсини; пептиди, що уводять орально, та колаген; /5 динатрієвии лобензарит; Цитокін регулюючі агенти (СКА5) НР228 та НРАб66 (Ноцопіеп РНагтасеціїса!в, Іпс.);
ІСАМ-1 антисмислові фосфортіоатні олігодезоксинуклеотиди (ІЗІЗ 2302; Івів Рпагтасеціїса!в, Іпс.); розчинний рецептор комплемента 1 (ТР10; Т Сеї| Зсіепсев, Іпс.); преднізолон; орготеїн; глюкозаміно-гліканполісульфат; міноциклін; анти-І/2К антитіла; морські та ботанічні ліпіди (жирні кислоти риб та рослинного насіння; див., напр, Оеї иса еї а). (1995) Кпейт. Б/в. Сіїп. Мой Ат. 21:759-777); ауранофін; фенілбутазон; меклофенамінова 2о Кислота; флуменамінова кислота; внутришньовенний імуноглобулін; зілейтон; мікофенолієва кислота (К5Об1443); такролімус (ЕК-506); сіролімус (рапаміцин); аміпрілоза (терафектин); кладрібін (2-хлордезоксиаденозин) та азарібін.
Необмеженими прикладами терапевтичних агентів для захворювань запалень кишкового тракту, з якими можна комбінувати антитіла винаходу або їх частини, є такі: буденозид; фактор епідермального росту; сч об Кортикостероїди; циклоспорин; сульфазалазін; б-меркаптопурин; азатіорін; метронідазол; Інгібітори ліпоксигенази; мезаламін; олсазалін; бальзалазід; антиоксиданти; інгібітори тромбоксану; антагоністи (8) рецептора 1-1; анти-ІЇ-18 моноклональні антитіла; анти-іЇ-б моноклональні антитіла; фактори росту; інгібітори еластази; сполуки пірідиніл-імідазолу; СОР-571/ВАУ-10-3356 (олюднені анти-ТМЕА антитіла;
СеїКесп/Вауег); сА?2 (химерні анти-ТМЕА антитіла; Сепіосог); 795кДа ТІМЕК-О (75кДа ТМЕ рецептор -95 («о зо плавлений білок; Іттипех; див., наприклад, Агігйіз 5 КПешйптаїйізт (1994) Мої. 37, 5295; )Іпмезі Меа. (1996)
Мої. 44, 235А); 55кДа ТМЕК-Ідо (55кДа ТМЕ рецептор -ІдДО плавлений білок; Нойтапп-І аКоспе); інтерлейкін-10 с (5СН 52000; Зспегіпд Ріоцди); 1І/-4; агоністи І/-10 та/або 1І/-4 (напр., антитіла - агоністи); інтерлейкін-11; М глюкоронід-або декстран-кон'юговані преліки преднізолону, дексаметазону або будезоніду; ІСАМ-1 антисмислові фосфоротіоатні олігодезоксинуклеотиди (І5ЗІЗ 2302; Івіз Рпагтасеціїса!в, Іпс.); розчинний рецептор коплемента ї- 1 (ТРІО; Т СеїЇ Зсіепсев, Іпс.); мезалазін, що повільно вивільнюється; метотрексат; антагоністи фактору ю активації тромбоцитів (РАК); ципрофлоксацин та лігнокаїн.
Необмежені приклади терапевтичних агентів для множинного склерозу, з якими антитіла винаходу або їх частини можна комбінувати, включають такі: кортикостероїди; преднізолон; метил преднізолон; азатіопрін; циклофосфамід; циклоспорин; метотрексат; 4-амінопіридин; тіназідин; інтерферон-Віа (АмопехТМ; Віедеп); «
Інтерферон-В1Ь (Вейазегоп ТМ; Спігоп/Вегіех); Сополімер 1 (Сор-1; СорахопетМ; Тема Рпагтасеціїса! Іпаизвіев, Ше) с Іпс.); гіпербаричний косень; внутришньовенний імуноглобулін; клабрінін; СОР-571 /ВАХУ-10-3356 (олюднені . анти-ТМЕА антитіла; СеІКесп/Вауег); сА2 (химерні анти-ТМЕА антитіла; Сепіосог); 75кДа ТМЕК-ІдО (/5кДа ТМЕ и? рецептор-ІДО плавлений білок; Іттипех; див., наприклад, Агігйіз 5 КПейтаїйізт (1994) Мої. 37, 5295; У.Іпмеві
Меа. (1996) Мої. 44, 235А); 55кДа ТМЕК-Ідо (55кДа ТМЕ рецептор -О плавлений білок; Нойтапп-І аКоспе); інтерлейкін-10 (ЗСН 52000; Зспегіпа Ріоцдп); ІІ -4; агоністи 1-10 та/або ІІ -4 (напр., антитіла - агоністи). с Безліч прикладів терапевтичних агентів для сепсісу, з якими можна комбінувати антитіла винаходу, або їх частини, включають наступні: гіпертонічний фізіологічний розчин; антибіотики; внутрішньовенний гамма
Ш- глобулін; тривала гемофільтрація; -І карбапенеми (а саме, меропенем); такі антагоністи цитокінів, як ТМЕА, 1-18, 1/-6 та/або ІІ -8; 5о СОР-571/ВАУ-10-3356 (олюднені анти-ТМЕА антитіла; СеїКесп/Вауег); сА? (химерні анти-ТМЕРА антитіла; ю Сепіосог); 75кДа ТМЕК-Ідо (75кДа ТМЕ рецептор-(ЮОС плавлений білок; Іттипех; див., наприклад, Агігів 8
Ф Кпеитаїйівзт (1994) Мої. 37, 5295; 9УІпмеві. Мед. (1996) Мої. 44, 235А); 55кДа ТМЕК-ІдО (555кДа ТМЕ рецептор - МС плавлений білок; Нойтапп-ІакКоспе); Цитокін регулюючі агенти (СКА5в) НР228 та НРАб66 (Ноцйонпіеп
РПпагтасеціїса!в5, Іпс.); ЗК 8 Е 107647 (низькомолекулярний пептид; ЗтіййКіїпе Вееспат); чотирьох-валентний дв Гуанілгідразон СМІ-1493 (Рісошег Іпзійшіе); інгібітор тканинного фактора шляху (ТЕРІ; СВігоп); РНР. (хімічно модифікований гемоглобін; АРЕХ Віозсіепсе); хелатоутворювачі та хелати заліза включаючи комплекс
Ф) диетилентриамін пентаоцтова кислота - залізо (ІП) (ОТРА залізо (ІІ); Моїїспет Меадісіпев); лізофілін ка (синтетичний низькомолекулярний метилксантин; Се)) ТНегареціїсв, Іпс.); РОсб-глюкан (водорозчинний В1,3 глюкан; АІрпа-Вейа Тесппоіоду); аполіпопротеїн А-1, відновленний ліпідами; хіральні гідроксамові кислоти во (синтетичні бактеріциди, які інгібують біосинтез ліпіда А); анти-ендотоксинові антитіла; Е5531 (синтетичний антагоніст ліпіда А; Еіваї Атегіса, Іпс.); гВРІ»- (рекомбінантний М-кінцевий фрагмент людського бактерицидного/підвищуючого проникливість білка) та синтетичні анти-ендотоксинні пептиди (ЗАЕР; ВіозУпій
Кезеагсі І арогайогієв).
Безліч прикладів терапевтичних агентів для респіраторного дистрес-синдрому дорослих, з якими можна 65 комбінувати антитіла винаходу, або їх частини, включають наступні: анти-ІІ-8 антитіла; сурфактант заміщуюча терапія; СОР-571/ВАМ-10-3356 (олюднені анти-ТМЕА антитіла; СеіІКесп/Вауег); сА2 (химерні анти-ТМЕА антитіла;
Сепіосог); 75кДа ТМЕК-Ідо (75кДа ТМЕ рецептор-(ЮОС плавлений білок; Іттипех; див., наприклад, Агігів 8
Кпеитаїйівзт (1994) Мої. 37, 5295; 9УІпмеві. Мед. (1996) Мої. 44, 235А); 55кДа ТМЕК-ІдО (555кДа ТМЕ рецептор -дМО плавлений білок; Ноїтапп-і аКоспе).
Використання антитіл винаходу або їх частин в комбінації з іншими терапевтичними агентами обговорюється надалі в підрозділі ІМ/
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть включати "терапевтично ефективну кількість" або "профілактично ефективну кількість" антитіл винаходу або їх частин. "Терапевтичне ефективною кількістю" називається кількість, що є ефективною в необхідних дозах та періодах часу для досягнення бажаного 7/0 терапевтичного результату. Терапевтичне ефективна кількість антитіл або їх частин може змінюватись в залежності від таких факторів, як стан хвороби, вік, стать та вага індивіда, а також здібності антитіл або їх частин викликати бажану відповідь у індивіда. При терапевтичне ефективній кількості небажані ефекти антитіл або їх частин перекриваються терапевтичним позитивним ефектом. "Профілактично ефективною кількістю" називається кількість, ефективна в дозах та періодах часу, необхідних для досягнення бажаного 7/5 профілактичного результату. Звичайно, оскільки профілактичні дози використовують у пацієнта до або на ранніх стадіях захворювання, профілактично ефективна кількість буде менше, ніж терапевтично ефективна кількість.
Дозовий режим можна впорядкувати для забезпечення оптимальної бажаної відповіді (тобто, терапевтичної або профілактичної відповіді). Наприклад, можна уводити одну таблетку, кілька окремих доз через певний час, або дозу можна пропорційно знизити або підвищити, як того потребує терапевтична ситуація. Особливо зручно готувати парентеральні композиції в одиничній дозованій формі для простого уведення та уніфікації дозування.
Дозованою формою в рамках винаходу називається фізично дійїжретні одиниці, що підходять для одиничного дозування ссавців, яких лікують, причому кожна одиниця містить передбачену кількість активного компонента, розрахованого для одержання терапевтичного ефекту, в комплексі з потрібним фармацевтичним носієм.
Специфікація дозованих форм винаходу диктується та прямо залежить від (а) унікальних характеристик активної сч г речовини та особливостей терапевтичного або профілактичного ефекту, що потрібно досягти, та (б) обмежень, властивих даній області, для включення такої активної речовини для лікування чутливості індивідів. (8)
Наприклад, необмежені рамки для терапевтичної або профілактичної кількості антитіл винаходу або їх частин є 0,1-20мг/кг, краще 1-1Омг/кг. Слід сказати, що величина дози може змінюватись в залежності від типу та тяжкості стану, який треба зняти. Далі буде зрозумілим, що для багатьох особливих пацієнтів специфічний «о зо режим доз повинен бути підібраний протягом часу, відповідного індивідуальній потребі, а професійний вибір при підборі та уведенні композицій, та рамки доз, поміщених далі, є тільки прикладами без обмежень масштабу та с практики композицій формули. М
ІМ. Використання антитіл винаходу.
Внаслідок своєї здатності зв'язувати ПТМЕА, анти-пТМЕА антитіла винаходу або їх частини можна в. зв Використовувати для детекції АТМЕА (наприклад, в біологічних пробах, таких, як сироватка та плазма), ю використовуючи традиційний імуноаналіз, такий як твердофазний імуноферментний аналіз (ЕГІБА), радіоїмуноаналіз (КІА) або тканинну імуногістохімію. Винахід забезпечує способом визначення АЙТМЕА в біологічних пробах, що включає контактування біологічної проби з антитілами винаходу або їх частинами та детекцію або антитіл (або їх частин), зв'язаних з ПТМЕА, або незв'язаних антитіл (або частин антитіл), за « допомогою чого досліджують ПТМЕА в біологічних пробах. Антитіла прямо чи непрямо мітять речовиною, яку з с можна спостерігати, для полегшення детекції зв'язаних та незв'язаних антитіл. Зручні речовини, що можна . спостерігати, включають різноманітні ферменти, простатичні групи, флуоресцентні матеріали, люмінесцентні и?» матеріали та радіоактивні матеріали. Приклади зручних ферментів включають пероксидазу хріну, лужну фосфатазу, р-галактозидазу або ацетилхолінестеразу; приклади зручних комплексів простатичних груп
Включають стрептавідин/біотин та авідин/біотин; приклади зручних флуоресцентних матеріалів включають сл умбелліферон, флуоресцеїн, флуоресцеїн ізоціанат, родамін, діхлортриазініламін флуоресцеїн, дансіл хлорид або фікоерітрин; приклади люмінісцентинх матеріалів включають люмінол; приклади зручних радіоактивних матеріалів включають 7251, 191), 358 та ЗН. -І Альтернативно до мічення данних антитіл АИТМЕА можна дослідити в біологічній рідині конкурентним юю 50 імуноаналізом, використовуючи стандарти ПТМЕА, помічені речовиною, що можна спостерігати, та немічені анти-ПТМЕА антитіла. В даному досліді сполучають біологічну пробу, мічені стандарти гАИТМЕА та анти-пТМЕА о антитіла та вимірюють кількість мічених стандартів ГИТМРА, зв'язаних з неміченими антитілами. Кількість ИТМЕА в біологічному зразку є зворотньо пропорційною кількості мічених стандартів гИТМЕА, зв'язаних з неміченими анти-НТМЕА антитілами.
Антитіла Ю2Е7 винаходу можна також використовувати для детекції ТМЕА відмінних від людини видів, особливо ТМЕА приматів (а саме, шимпанзе, бабуїна, мавпи, павіана та резуса), свині та миші, оскільки О2Е7
ІФ) можуть зв'язуватись з кожним з цих ТМЕАз (обговорюється далі в Прикладі 4, підрозділі Е). ко Антитіла винаходу або їх частини здатні нейтралізувати активність АТМЕА як іп міїго, так і іп мімо (див.
Приклад 4). Більш того, принаймні деякі з антитіл винаходу, такі як О2Е7, можуть нейтралізувати активність 60 ТМЕА інших видів. Відповідно, антитіла винаходу або їх частини можна використовувати для інгібування активності ТМЕА, наприклад, в культурі клітин, що містить ТМЕА, в людському організмі або інших мамілярних об'єктах, які мають ТМЕА, з якими перехресно реагують антитіла винаходу (а саме, шимпанзе, бабуїна, мавпи, павіана та резуса, свині або миші). В одному з втілень даний винахід забезпечує способом інгібування активності ТМЕА, який включає контактування ТМРА з антитілами винаходу або їх частинами так, що інгібується 65 активність ТМЕА Переважно, ТМЕА є ТМЕА людини. Наприклад, в культуральне середовище культури клітин, яка містить або може містити ТМЕА, можна додати антитіла винаходу або їх частини для інгібування активності
ТМЕА.
В іншому втіленні винахід забезпечує спосіб інгібування активності ТМЕА у суб'єкта, що страждає на розлад, при якому активність ТМЕА є згубною. ТМЕА залучений в патофізіологію багатьох розладів (див., напр.,
Моегег, А., еї аї. (1990) СуїюКіпе 2:162-169; Патент США Мо. 5,231,024 Моегег еї аіІ.; Європейська Патентна публікація Мо. 260 610 Моеїег еї аї.). Даний винахід забезпечує способи для уведення суб'єкту антитіл винаходу або їх частин так, що активність ТМЕА у суб'єкта інгібується. Переважно, ТМЕА є ТМЕА людини, а суб'єкт є людиною. Суб'єкт, навпаки, може бути ссавцем, який експресує ТМЕА, з яким перехресно реагують антитіла винаходу. Надалі суб'єкт може бути ссавцем, якому уводили АТМЕА (напр., уведенням НТМЕА, або /о експресією трансгенного НТМЕА). Антитіла винаходу можна уводити людині з терапевтичними цілями (обговорюється далі). Більш того, антитіла винаходу можна уводити ссавцю, що не є людиною, який експресує
ТМРГА, з яким перехресно реагують дані антитіла (напр., примати, свиня або миша) для ветеринарних цілей або в тваринних моделях людських хвороб. Відносно останнього, такі тваринні моделі можуть бути корисними для дослідження терапевтичної ефективності антитіл винаходу (напр., дослідженням доз та курсу уведення).
В даному контексті термін "розлади, при яких активність ТМЕА є згубною", включає захворювання та інші розлади, при яких показано або підозрюється, що присутність ТМЕА у суб'єкта, що страждає на такий розлад, є відповідальною за патофізіологію розладу або фактором, що привносить погіршення розладу. Відповідно, розлад, при якому активність ТМЕА є згубною, є розладом, в якому очікується, що інгібування активності ТМЕА полегшить симптоми та/або прогрес розладу. Такі розлади можна виявити, наприклад, по підвищенню
Концентрації ТМРА в біологічній рідині суб'єкта, що страждає на розлад ( напр., підвищенню концентрації ТМЕА в сироватці, плазмі, синовіальній рідині, і т.д. суб'єкта), яку можна дослідити, наприклад, використовуючи анти-ТМЕА антитіла так, як описано вище. Є багато прикладів розладів, в яких активність ТМЕА є згубною.
Використання антитіл винаходу та їх частин при лікуванні специфічних розладів обговорюється надалі:
А. Сепсис. сч
Фактор некрозу пухлини має встановлену роль у патофізіології сепсису з біологічним ефектом, який включає гіпотонію, міокардіальну супресію, синдром васкулярної течі, некроз органів, стимуляцію вивільнення токсичних і) вторинних медіаторів та активацію каскаду згорнення (див., наприклад, див., напр., Моегїег, А., еї аї. (1990)
Суюкіпе 2:162-169; Патент США Мо. 5,231,024 Моепйег еї аІ;; Європейська Патентна публікація Мо. 260 610
Моегег еї аї., Ттасеу, К.). апа Сегаті, А. (1994) Аппи. Кем. Мей. 45:491-503; Киззеї, Ю. апа Тпотрзоп, К.С. Ге зо (1993) Сип. Оріп. Віоїесн. 4:714-721). Відповідно, людські антитіла винаходу та їх частини можна використовувати для лікування сепсису в будь-якій клінічній формі, включаючи сепсисний шок, ендотоксичний с шок, грам-негативний сепсис та синдром токсичного шоку. ї-
Більш того, для лікування сепсису анти-пТМЕА-антитіла винаходу або їх частини можуть уводитися разом з одним або більше терапевтичних агентів, які надалі можуть пригнічувати сепсис, таким, як інгібітор в. інтерлейкіна-1 (як це описано в публікаціях РСТ УМО 92/16221 та МО 92/17583), цитокін інтерлейкін-б (див. ю публікацію РСТ УО 93/11793) або антагоніст фактора активації тромбоцитів (див., напр., Європейську патентну публікацію ЕР 374 510). Інші комбіновані терапії для лікування сепсису обговорюються надалі в підрозділі ПІ.
Додатково, в переважному втіленні анти-ІЇЖРос-антитіла винаходу або їх частини уводяться людині з підгрупи пацієнтів з сепсисом, що мають концентрацію ІЇ-б6 сироватки або плазми приблизно 500 пг/мл та « більше, переважно 100Опг/мл, під час лікування (див., публікацію РСТ УУО 95/20978 Оацт, І, еї аї). з с В. Автоіїмунні захворювання.
Показано, що фактор некрозу пухлини грає значну роль в патофізіології багатьох автоїмунних захворювань. ;» Наприклад, знайдено, що ТМРЕА грає роль в активації запалення тканин та викликанні супутних порушень при ревматоїдному артриті (див., напр., Моейег, А., еї аїЇ. (1990) СуїоКіпе 2:162-169; Патент США Мо. 5,231,024
МоейПег еї аІ; Європейська Патентна публікація Мо. 260 610 МоегМег еї аЇ.,, Тгтасеу, К.). апа Сегаті, А. с вищевказане посилання; Агепа, МУ.Р. апа Оауег, 9У-М. (1995) Апй. Кпешт. 38:151-160; РАма, К.А., еї аї. (1993)
Сііп. Ехр. Іттипої. 94:261-266). ТМЕої також залучений до підсилення загибелі острівних клітин та
Ш- опосередкуванні інсулінової резистентності при діабеті (див., напр., Тгасем апа Сегаті, вищевказане -І посилання; публікацію РСТ УУО 94/08609). ТМЕА також залучений до опосередкуванні цитотоксичності до 5р Оолігодендроцитів та індукції запальних тромбоцитів при множинному склерозі (див., напр., Ттасеу апа Сегаті, ю вищевказане посилання). Химерні та олюдненні мишачі анти-пТМЕА антитіла проходять клінічне
Ф випробовування для лікування ревматоїдного артриту (див., напр., Вій, М.)., ей аїЇ. (1994) Іапсеї 344:1125-1127; ЕШої, М.)., ей аЇ. (1994) Іапсеї 344:1105-1110; Капкіп, Е.б., ей аїЇ. (1995) Вг. ..
Кпешитаїйо!ї. 34:334-342). 5Б Антитіла людини винаходу та їх частини можна використовувати для лікування автоїмунних захворювань, особливо тих, що пов'язані з запаленням, включаючи ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, (Ф, остеоартрит та подагричний артрит, алергію, множинний склероз, автоїмунний діабет, автоїмунний ювеїт та ка нефротичний синдром. Звичайно, антитіла або їх частини уводять системно, хоча при деяких розладах може бути вигідним локальне уведення антитіл або їх частин в місце запалення (напр., локальне уведення в суглоби бо при ревматоїдному артриті або місцеві аплікації при діабетичній виразці, одні або в комбінації з похідними циклогексан-ілідена так, як описано в публікації РСТ УМО 93/19751). Антитіла винаходу і їх частини можна уводити з одним або більше терапевтичними агентами, корисними в лікуванні автоїмунних захворювань, як описано надалі в підрозділі ПІ.
С. Інфекційні захворювання. 65 Фактор некрозу пухлини бере участь в опосередкуванні біологічних ефектів, які спостерігаються в багатьох інфекційних захворюваннях. Наприклад, ТМЕА опосередковує мозкове запалення та капілярний тромбоз та інфаркт при малярії ТМЕА також опосередковує мозкове запалення, викликане порушенням гемато-інцефалічного бар'єру, запуск синдрому септичного шоку та активацію венозного інфаркту при менінгіті.
ТМРГА також бере участь в викликанні кахексії, стимулюванні вірусної проліферації та опосередкуванні ураження центральної нервової системи при синдромі надбаного імунодефіциту (СНІД). Відповідно, антитіла винаходу та їх частини можна використовувати при лікуванні інфекційних захворювань, включаючи бактеріальний менінгіт (див., напр., Європейську патентну публікацію ЕР 585 705), церебральну малярію, СНІД та СНІД-пов'язаний комплекс (АКС) (див., напр., Європейську патентну заявку ЕР 230574), а також вторинну після трансплантації цитомегаловірусну інфекцію (див., напр., Неїге, Е., еї аїЇ. (1994) Тгапвріапіайоп 58:675-680). Антитіла 7/0 Винаходу та їх частини також можна використовувати для зняття симптомів, пов'язаних з інфекційними хворобами, включаючи лихоманку та міалгію, викликані інфекцією, (такою, як грип) та кахексію, викликану інфекцією (напр., вторинною до СНІДУ та АКС). р. Трансплантація.
Фактор некрозу пухлини є ключовим медіатором при відторженні алотрансплантата та захворювання типу /5 трансплантат проти хазяїна (ВМНО) та опосередкуванні реакції відторження, яку спостерігають, якщо антитіла щурів ОКТЗ, спрямовані проти комплексу СОЗ рецептора Т-клітин, використовують для інгібування відторження трансплантатів нирок (див., напр, Еазоп, 9.ЮО., еї аЇ. (1995) Тгапзріапіайоп 53:300-305; Зц(папіпгіап М. апа
Зігот Т.В. (1994) Мем ЄЕпоіЇ. У. Мей. 331:365-375). Відповідно, антитіла винаходу та їх частини можна використовувати для інгібування відторження трансплантата, включаючи відторження алотрансплантатів та Ксенотрансплантатів та інгібування СУМНО. Хоча антитіла та їх частини можна використовувати так, краще їх використовують в комбінації з одним або більше інших агентів, які інгібують імунну відповідь проти аллотрансплантата або інгібують СУМНО. Наприклад, в одному з втілень антитіла винаходу або їх частини використовують в комбінації з ОКТЗ для інгібування ОКТЗ-стимульованої реакції. В іншому втіленні антитіла винаходу або їх частини використовують в комбінації з одними або більше антитілами, спрямованими на інші сч ов Цілі, що включені до регулювання імунної відповіді, такі як молекули поверхні клітин СО25 (А-рецептор інтерлейкіна-2), СО11а (І ЕА-1), СО54 (ІСАМ-1), 204, 2045, СО28/СТІ А4, СОВО (87-1) та/або СО86 (87-2). В ще і) одному втіленні даного антитіла винаходу або їх частини використовують в комбінації з одним або більше загальним імуносупресивним агентом, таким як циклоспорин А або ЕКБОб.
Е. Злоякісні утворення. Ге зо Фактор некрозу пухлин бере участь у викликанні кахексії, що викликає ріст пухлин, поширює метастичний потенціал та опосередковує цитотоксичність злоякісних утворень. Відповідно, антитіла винаходу та їх частини с можна використовувати з метою лікування злоякісних утворень для інгібування пухлинного росту або метастазу ї- та/ або для зняття кахексії, що є вторинною до злоякісного утворення. Дані антитіла або їх частини можна уводити системно або локально у місце пухлини. -
Е. Розлади дихальної системи. ю
Фактор некрозу пухлин бере участь в патофізіології респіраторного дистрес-синдрома дорослих (АКОБ), включаючи стимулювання лейкоцит-ендотеліальної активації, спрямовуючи цитотоксичність до пневмоцитів та викликаючи васкулярний синдром. Відповідно, антитіла винаходу або їх частини можна використовувати для лікування різноманітних розладів системи дихання, включаючи респіраторний дистрес-синдром дорослих (див., « Напр., публікацію РСТ Мо УМУО 91/04054), легеневий шок, хронічне запалення дихальної системи, саркоідоз шщ с легенів, фіброз та сілікоз легенів. Дані антитіла або їх частини можна уводити системно або локально на поверхню легенів, наприклад, у вигляді аерозолю. Антитіла даного винаходу або їх частини можна уводити з з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних агентів, корисних при лікуванні розладів дихальної системи, як описано в підрозділі б. Розлади кишкового тракту. с Фактор некрозу пухлин бере участь у патофізіології розладів шлунково-кишкового тракту (див., наприклад,
Тгасу, К.)., еї аЇ. (1986) Зсіепсе 234:470-474; Бицп, Х.-М., ей а). (1988) у. Сііп. Іпмеві. 81:1328-1331;
Ш- Масбопаїа, Т.Т.., еї а. (1990) Сііп. Ехр. Іттипої. 81:301-305). Химерні мишачі анти-пТМЕА антитіла пройшли -І клінічні випробовування при лікуванні кишкового захворювання (мап ОШШетеп, Н.М., ей аї. (1995)
Зазігоепіегоіоду 109:129-135). Антитіла людини даного винаходу або їх частини також можна використовувати о для лікування розладів кишкового тракту, таких як ідіопатична запальна хвороба, яка включає два синдроми,
Ф хворобу Крона та виразковий коліт. Антитіла винаходу та їх частини також можна уводити з одним або більше терапевтичними агентами, корисними при лікуванні розладів кишкового тракту, як описано в підрозділі ПП.
Н. Розлади серцевої системи.
Антитіла винаходу або їх частини можна використовувати для лікування різноманітних кардіологічних розладів, включаючи ішемію серця (див., наприклад, публікацію заявки на Європейський патент Мо ЕР 453 898)
Ф) та серцеву недостатність (слабкість серцевих м'язів) (див., наприклад, Публікацію РСТ Мо МУО 94/20139). ка Ї. Інші розлади.
Антитіла винаходу та їх частини також можна використовувати для лікування інших хвороб та розладів, в бо яких активність ТМРА є згубною. Прикладами інших хвороб та розладів, в яких активність ТМЕА має значення у патофізіології та, отже, які можна лікувати, використовуючи антитіла винаходу або їх частини, є запальні захворювання суглобів та захворювання всмоктування кісток (див., наприклад, Вепоїїпі О.К., еї аї., (1986)
Маїште 319:516-518; Копід А., е( а). (1988) У. Вопе Міпег. Кев. 3:621-627; Іегпег, О.Н., апа Опійп, А. (1993)
У. Вопе Міпег. Кев. 8:147-155; Зпапкаг, сб. апа З(егп Р.М. (1993) Вопе 14:871-876), гепатит, включаючи 65 алкогольний (див., напр., МеСіаіп, С.). апа Сопеп О.А. (1989) Нерайіоду 9:349-351; Реїмаг М.Е., еї а). (1990) АїЇсойпоЇ. Сіп Ехр. Кев. 14:255-259; апа Напзеп, -. еї аїЇ., (1994) Нерайіоду 20:461-4741 Б|дмсппи гепатит (ЗПпегоп. М.. еї а). (1991) 3. Непаїпі. 12:241-245; Нивзвзаїп, М.)., ей аїЇ. 39. Сійп. Раїйної. 41:1112-1115) та скоротічниий гепатит; порушення згортання (див., напр., мап дег РоїЇ, Т. еї аї. (1990) М.
ЕпоЇ. У. Меа. 322:1622-1627; мап адег Рої! Т. еї аїЇ., (1991) Ргод, Сіїп. Віої Кев. 361:55-60), запалення (див., напр., Сігої, В.Р., еї а). (1994) Ат. 9. РНувіої. 282:Н118-124; іш, Х.5., еї аі. (1994) Витз 20:40-44), ураження перфузії (див. напр., Зсаіевз, МУ.Е., еї аЇ. (1994) Ат. У. РНувіої. 267:51122-1127; ЗБетіск, С., (1994) Тгапзріапіайоп 50:1158-1162; Мао, М.М., еї а). (1995) Кезизсйайоп 29:157-168), келоїдні утворення (МеСашеу, К.І, еї аї. (1992) у. Сііп. Іттипої. 12:300-308), утворення рубців; пірексія; періодонтальне захворювання; ожиріння та радіаційна токсичність. 70 Даний винахід надалі демонструється наступними прикладами, які не є обмежуючими. Вміст всіх засилок, патентів та опублікованих патентних заявок поміщений тут шляхом посилання.
ПРИКЛАД 1. Кінетичний аналіз зв'язування антитіл людини з АТМЕА.
Зв'язування в реальному часі між лігандом (біотинільований рекомбінантний ТМЕА людини (гИТМЕА), іммобілізований на біосенсорній матриці) та аналітом (антитілами у розчині) вимірювали методом резонансу 75 поверхневого плазмону (ЗРК) в системі ВіАсоге (РНагтасіа Віозепгог, Різсаїамжмау, МУ). Ця система використовує оптичні властивості ЗРК для визначення змін концентрації білка всередині декстранового біосенсорного матриксу. Білки ковалентно зв'язують з декстрановим біосенсорним матриксом у відомих концентраціях.
Антитіла уводять через декстрановий матрикс, а специфічне зв'язування між уведеними антитілами та іммобілізованими лігандами призводить до підвищення концентрації білка в матриксі та кінцевої зміни сигналу
ЗРК. Такі зміни в сигналі БХРК визначають в резонансних одиницях (КІ) та зображають в залежності від часу вздовж осі У сенсограми.
Для проведення іммобілізації біотинільованого ГПТМЕА на біосенсорному матриксі стрептавідин ковалентно зв'язують через вільні аміногрупи з декстрановим матриксом, спершу активуючи карбоксильні групи на матриксі за допомогою 100мМмМ М-гідроксисукциніміду (МН) та 400ММ гідрохлориду су
М-етил-М' -(З-диетиламінопропил)карбодіїміду (ЕОС). Надалі, стрептавідин пропускають крізь активований матрикс. Тридцять п'ять мікролітрів стрептавідину (25мкг/мл), розведеного в ацетаті натрію, рН 4,5, о пропускають крізь активований біосенсор та вільні аміни білка зв'язуються прямо з активованими карбоксильнимим групами. ЕЮОС-ефіри матрикса, які не прореагували, дезактивували 1 М етаноламіном.
Біосенсорні чіпи з стрептавідином комерційне доступні (Рнагтасіа ВК-1000-16, Ріагтасіа Віозепзог, Різсаїажмау, «о
МУ).
Біотинільований гАИТМЕА синтезували при розчиненні 5,Омг біотину (М-гідроксисукцинімідний ефір с
О-біотиніл-Е-амінокапронової кислоти; Военгіпдег Маппйеїт Саї. Мо. 1008 960) в 500мкл диметилсульфоксиду для одержання розчину 10 мг/мл. Десять мкл біотину на мл "пТМРА (в концентрації 2,65мг/мл) додавали до молярного співвідношення 2:1 біотину до ГАИТМЕА. Реакційну суміш акуратно перемішували та проводили реакцію -
Зз5 протягом двох годин при кімнатній температурі в темряві. Колонку РО-10 з Сефадексом 5-25М (РІаптасіа ю
Саїаіод Мо. 17-0851-01) врівноважували 25мл холодного РВ5З (забуференого фізіологічного розчину) та завантажували 2мл гпТМЕА-біоти ну на колонку. Колонку елюювали 10 х 1 мл холодного РВ5. Фракції збирали та прочитували при оптичній густині 00280 (1,0 00 - 1,25мг/мл). Відповідні фракції об'єднували та зберігали при -807"С до використання. Біотинільований ГПТМЕА є також комерційне доступним (К 45 О Зувіетвз Саїйаіюд Мо. «
ЕТАОО, Міппеароїїв, ММ). шщ с Біотинильований гАТМЕА, що планують іммобілізувати на матриксі через стрептавідин, розводили в й робочому РВ5 буфері (Сірсо Саї. Мо. 14190-144, бірсо ВК, Сгапа Ізіапа, МУ) з додаванням 0,0595 (ВІАсоге) «» сурфактанта Р2О (Рпаптасіа ВК-1000-54, Рнаптасіа Віозепзог, Різсаїамау, МУ). Для визначення здатності
ТТМЕА-специфічних антитіл зв'язувати іммобілізований гпИТМЕА проводили дослід по зв'язуванню так, як описано нижче. Аліквоти біотинильованого гТМЕА (25НМ; аліквоти по ЛОмкл) наносили на сл стрептавідин-зв'язаний декстрановий матрикс при швидкості току 5мкл/хв. Перед нанесенням та одразу ж після нанесення через кожний проточний осередок пропускали РВ5. Різницю в сигналі між базовою лінією та
Ше приблизно ЗбОсек після завершення нанесення біотинільованого ГПТМЕА брали за критерій зв'язуючого об'єму -І (приблизно 500 КІ). Вимірювали пряме зв'язування гИТМЕА-специфічних антитіл до іммобілізованого біотинільованого ГИТМРА. Антитіла (20мкг/мл) розводили в буфері РВ5 для нанесення та наносили аліквоти по де 25мкл на матрикси з імобілізованим білком при швидкості току 5мкл/хв. До нанесення антитіл та одразу ж після
Ф РВ5 буфер пропускали через кожний осередок. Різницю між базовою лінією та сигналом після завершення нанесення антитіл брали як критерій зв'язуючого об'єму кожної проби. Біосенсорні матрикси регенерували, використовуючи 100мМ НСЇ перед нанесенням слідуючої проби. Для дослідження константи спаду швидкості («Ксп), підвищення швидкості (Ку), константи асоціації (Ка) та константи дисоціації (Кд) використовували програму
ВІАсоге Кіпейіс емаІшсайоп зоїймаге (версія 2.1). іФ) Показові результати зв'язування Ю02Е7 (19054 цільноланцюгові) з біотинільованим гАТМЕА, порівняно з ко мишачим мАТ МАК 195 (К(аб)2) показані в таблиці 1. 60 Таблиця 1
Зв'язування 02Е7 Ідс4 або МАК 195 з біотинільованим г.) МЕА
ВИ ПИ ПОН ПО ПО КОХ бо 133 420 1569 1,30 54? х 105 ре 15601098 итхлов 111111 вввхлов) 0 пил ИН ПО ПО ПОН КОХ
МАК сев яю 35118811 1200 Бах юю кю 1111 лово зва хто шити ши п ШЕ захо в ря11тов зетхло 15 в ме яятктов в роя 111т0801078 | звехлов нини т с ЕЕ В ЕЕ в р 0121011026 | вовхлов 20 11111111 мвахлов
В другій серії експериментів молекулярну кінетику реакцій між цільно-ланцюговою формою ІдДС1 02Е7 та біотинільованим "пТМРА аналізували кількісно, використовуючи технологій ВіАсоге, як описано вище, а одержані кінетичні константи швидкості зведені в таблицях 2, З та 4. сч 25 Таблиця 2 Ге)
Уявні константи швидкості дисоціації реакції між 02Е7 та біотинільованим гпТМЕ гвввх то о тво хо у ввтетов х 105 у 35 Таблиця З юю
Уявні константи швидкості асоціації реакції між 02Е7 та біотинільованим гпТМЕ 133х105 - то6х105 - ззехто5 45 Таблиця 4 1
Уявні кінетичні константи швидкості та афінності 02Е7 та біотинільованого гПТМЕ ш- 1,33х 105 9,58 х 1075 7,20 х 10710 ма 70 1,о5х 105 9,26 х 105 8,82 х 10-10
Ф 3,36 х 105 7,60 х 1 075 2,268 х 10710 1,9141,26 х 109 8,8141,06 х 1075 б,09х3,42 х 10710
Константи швидкості дисоціації та асоціації підраховували, аналізуючи райони дисоціації та асоціації сенсограм за допомогою програми ВІА апаїузіз. Для реакції між 02Е7 та молекулою біотинільваного гАИТМЕ
ГФ) приймали традиційну кінетику реакції: нульовий порядок дисоціації та перший порядок асоціації. Для аналізу юю брали до уваги взаємодію тільки між однією гілкою бівалентних антитіл 02Е7 та однією одиницею тривимірного біотинільваного ГИТМЕ для вибору молекулярної моделі для аналізу кінетичних даних. Проводили три незалежні експерименти, а результати аналізували незалежно. Середня уявна константа швидкості дисоціації (К ад) 60 - й й й в й взаємодії О2Е7 та біотинільваним гпТМЕ дорівнювала 8,81 41,06 х 10 не 1, а середня уявна константа швидкості асоціації (ка) була 1,91ж41,26 х 105 М7.с7, Істинну уявну константу дисоціації розраховували за формулою
КдУКа/ка. Так, значуща КД 02Е7 для гИТМЕ, що походить від кінетичних параметрів, була 6,0953,42 х 10719 М,
Мінорні розбіжності в кінетичних величинах для форми Іде1 02Е7 (представлені в Табл. 2, З та 4) та форми Ідс4 65 0О2Е7 (представлені в Таблиці 1 та Прикладах 2 та 3) не можна вважати істинними розбіжностями, що виникають від присутності константних районів або Ідс1 або ІдС4, але скоріше можна віднести до більш чіткого визначення концентрації антитіл, що використовували для кінетичних аналізів з (ДОЗ. Відповідно, можна вважати, що кінетичні величини для форми ІдДС1 02Е?7, наведені тут, є більш чіткими кінетичними параметрами для антитіл 02Е7.
ПРИКЛАД 2. Скануючий мутагенез по аланіну домена СОКЗ 02Е7.
Серію одиничних мутацій по аланіну проводили стандартним способом в домені СОКЗ 02Е7 МІ та О2Е7 УН районах. Мутації легкого ланцюгу представлені на Фіг. 18 (102Е7"А1, 102Е7"АЗ, 102Е7"А4, І О02Е7".А5,
ГО2Е7"А? і ГО02Е7".АВ8, в яких мутації по аланіну знаходяться в положеннях 1, 3, 4, 5, 7 або 8, відповідно, в домені СОКЗ 02Е7 МІ). Мутації у важкому ланцюгу представлені на Фіг. 28 (НО2Е7"А1, НО2Е7"А2, НО2Е7".АЗ, 70 НО2ЕЗА4, НО2Е АВ, НО2Е З Аб6, НО2ЕЗАУ, НО2Е АВ та НО2Е7"АЗУ, що мають мутації по аланіну в положеннях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 або 11, відповідно, в СОКЗ 0О2Е7 МН). Кінетика взаємодії гАИТМЕА з антитілами, складеними з диких Ю2Е7 МН та Мі, порівнювали з кінетикою антитіл, складених з 1) дикого 02Е7 МІ, що з'єднується з аланін-заміщеним 02Е7 МН; 2) дикого О2Е7 МН, що з'єднується з аланін-заміщеним 02Е7 МІ; або аланін-заміщений 02Е7 МІ з'єднаний з аланін-заміщеним 02Е7 МН. Всі антитіла аналізували у вигляді 7/5 Чільно-ланцюгової молекули Ід,
Кінетику реакції антитіл з ГИТМЕА вивчали резонансом поверхневого плазмону, як описано в прикладі 1.
Константи Кеп для різних пар МНЛ/І. зведені в Таблиці 5.
Таблиця 5
Зв'язування мутантів по аланіну 02Е7 з біотинільованим гПТМЕА нини зв ся 5;
Ф
» сч т в зв нини ою « , 2 - х» нини
Ці результати свідчать, що більшість з положень доменів СОКЗ 02Е7 МН та Мі. районів можна заміщувати на о один залишок цистеїну. Заміщення одиничного аланіну в положенні 1, 4, 5 або 7 СОКЗ 02Е7 МІ чи в положенні 2, -І 5, 6, 8, 9 чи 10 домена СОКЗ 02Е7 МН не впливає суттєво на швидкість спаду зв'язування пТМЕсі порівняно з диким батьківськими антитілами 02Е7. Заміщення в положенні 8 СОКЗ 02Е7 МІ або в положенні З СОКЗ 02Е7 це. МН сприяє 4-кратному підсиленню Код, а заміщення аланіну в положеннях 4 або 11 СОКЗ 0О2Е7 МН дає 8-кратне ко 20 підсилення Коп, ЩО говорить про те, що ці положення є критичними для зв'язування з НТМЕРос. Однак, одинична заміна аланіну в положенні 1, 4, 5, 7 чи 8 СОКЗ 02Е7 МІ або в положеннях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 або 11 СОКЗ м. 0О2Е7 МН все ж таки призводить до утворення анти-ПТМРА антитіл, які мають Код 1 х 10-3 або менше.
ПРИКЛАД 3. Аналіз зв'язування антитіл, що походять від О2Е7.
Ряд антитіл, що походять від послідовності О2Е7, аналізували на зв'язування з ГИТМРЕА, порівняно з О02Е7, 22 резонансом поверхневого плазмону так, як описано в Прикладі 1. Амінокислотні послідовності районів МІ, що
Ф! аналізували, представлені на Фіг. ТАта 1В. Амінокислотні послідовності районів МН, що аналізували, представлені на Фіг. 2А та 2В. Ксп для різних пар УНЛ/І. (в позначеному вигляді, або як цільно-ланцюгові Ід 1 о або ІдС4 антитіла або як зсЕу) зведені в таблиці 6: бо б5 МУНІ-02.М ГОЕТТ Ід 21 х105 я
Я сч о
Ф
» ій в щ зв й
Повільні константи спаду швидкості (тобто, Коп х 1 х х 107 с") для цільно-ланцюгових антитіл (наприклад, вигляду Ід), які мають Мі. обрані із О2Е7, І ОЕ7.Т та І! ОЕ7.А , які мають або треонін або аланін в положенні 9, « дю показують, що положення 9 СОКЗ 02Е7 МІ може займати один з цих залишків без суттєвого впливу на Кап. -
Відповідно, консенсусний мотив СОКЗ 02Е7 МІ включає амінокислотну послідовність: О-К-У-М-К-А-Р-Х-(Т/А) с (ЗЕО ІО МО:3). Більш того, повільні константи спаду швидкості (тобто, Кр «1 хх 1074 с7) для антитіл, які :з» мають МН, обрані із О2Е7, МН1-02.М та МНІ1-02.М, що містять або тирозин, або аспарагін в положенні 12, показують, що положення 12 СОКЗ 02Е7 МН можуть займати обидва ці залишки без суттєвого впливу на Ко.
Відповідно, консенсусний мотив для СОКЗ 02Е7 МН включає амінокислотну послідовність: с М-5-У-І -5-Т-А-5-5-І -0-(У/М) (ЗЕО ІЮ МО:4).
Результати, які наведені в Табл. 6, демонструють, що у формі зсЕм антитіла, які мають 2504 АБО СОКЗ МН - райони, демонструють більш високі Коп (тобто, Ка «1 хх 1033 с7) порівняно з антитілами, що містять О2Е7 МІ. -і або МН СОКЗ райони. Всередині МІ СОМКЗ 25054 відрізняється від О2Е7 в положеннях 2, 5 та 9. Як згадувалось 5р раніше, однак, положення 9 може займати Аїа (як 2504) або Тнг (як О2Е7) без суттєвого впливу на К сп. Так, о при порівнянні 2504 та 02Е7, положення 2 та 5 02Е7 МІ СОКМКЗ, обидва аргініни, можна охарактеризувати як
Ф критичні для асоціації антитіл з ЯИТМЕА. Ці залишки можуть прямо брати участь як контактні залишки в сайті зв'язування антитіл або вносити критичний вклад до встановлення просторової архітектури молекули антитіла в цьому районі. Беручи до уваги важливість положення 2, заміна Ага (в ГОЕ7, якій має такий самий МІ СОКЗ, як і О2ЕТ) на Гуз (в ЕР В12) прискорює швидкість спаду на два порядки. Беручи до уваги положення 5, заміна Ага (в 02Е7) на Аїа (в ГО2Е7".А5), як описано в Прикладі 2, також прискорює швидкість спаду на два порядки. Далі, (Ф, без Агуд в положенні 2 та 5 (в 2504) швидкість спаду вищою на у два порядки. Однак слід сказати, що хоча ка положення 5 є важливим для покращеного зв'язування з ПЙТМЕА, зміни в цьому положенні можуть нейтралізуватись змінами в інших положеннях, як видно із М ОЕ4, МІГ ОНІ або МІ 0.1НВ8. 60 Всередині МН СОКЗ 25054 відрізняється від 0О2Е7 в положеннях 1, 7 та 12. Як згадувалось раніше, однак, положення 12 може займати Азп (як 2504) або Туг (як О2Е7) без суттєвого впливу на Ксп. Так, при порівнянні 2504 та О2Е7, положення 1 та 7 Ю2Е7 МН СОКЗ, обидва аргініни, можна охарактеризувати як критичні для асоціації антитіл з АИТМЕА. Як сказано вище, ці залишки можуть прямо брати участь як контактні залишки в сайті зв'язування антитіл або вносити критичний вклад до встановлення просторової архітектури молекули антитіла в 65 цьому районі. Обидва положення є важливими для зв'язування з НТМРА, оскільки при використанні ЗС-Н2 МН
СОКЗ (в якому валін заміщують на аланін в положенні 1 відносно 0О2Е7 МН СОКЗ), зсЕм має більш швидку в три рази швидкість спаду порівнянно з використанням 0О2Е7 МН СОКЗ, але ця швидкість спаду є все ж таки у 4 рази повільнішою, ніж при використанні 2504 МН СОКЗ (який несе зміни в обох положеннях 1 та 7 у 0О2Е7 МН СОКУ).
ПРИКЛАД 4. Функціональна активність О2Е7.
Для вивчення функціональної активності Ю2Е7У7 використовували антитіла в кількох дослідах, в яких вимірюють здатність даних антитіл інгібувати активність АТМРЕА, як іп мігго так і іп мімо.
А. Нейтралізація цитотоксичності, яка викликана НТМРА, в клітинах 1 929.
Людський рекомбінантний ТМЕА (пТМЕА) викликає цитотоксичність клітин до мишачих клітин 1929 після інкубаційного періоду 18-24 години. Людські анти-пТМЕА антитіла вивчали в досліді з І 929 завдяки коінкубації 70 антитіл з ГАИТМЕА та клітинами, що вказані далі. 9б-луночний планшет, що містив 100мкл анти-пТтМЕос антитіл, розводили по 1/3 зверху вниз по планшету в двох паралелях, використовуючи середовище КРМІ, яке містило 10956 фетальну бичачу сироватку (ЕВ5). П'ятдесят мікролітрів ГПТМЕА додавали для кінцевої концентрації
БООпг/мл в кожній лунці. Планшети інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Далі, 5Омкл чутливих до ТМЕА мишачих фібробластів 929 додавали до кінцевої концентрації 5 х 104 клітин на лунку, 7/5 Включаючи мг/мл Актіноміцину-О. Контролі включали середовище плюс клітини та ГПТМЕА плюс клітини. Ці контролі та стандартну криву ТМЕА, що сягає від 2нг/мл до 8,2пг/мл, використовували для визначення якості досліду та забезпечення вікна нейтралізації. Потім планшет інкубували протягом ночі (18-24 години) при 37"С в 1595 СО2.
З кожної лунки відбирали 10Омкл середовища та додавали БОмкл
З(4,4-диметилтіазол-2-іл)2,5-діфеніл-тетразоліум броміду в концентрації БбБмг/мл (МІГ; доступний у Зідта
Спетіса! Со., І. Гоціх, МО) в РВ5. Планшети інкубували протягом 4 годин при 37"С. Потім додавали по п'ятдесят мікролітрів 2095 додецилсульфату натрію (ЗО5) до кожної лунки та інкубували планшети при 377С протягом ночі. Вимірювали оптичну густину при 570/63О0нм, криві були побудовані для кожної проби та стандартними способами досліджували ІСво. сч
Показові результати для людських антитіл, які мають різні пари Мі. та МН, порівняно з мишачими мАТ МАК 195, показано на фіг. З та в табл. 7 нижче. (8)
Таблиця 7
Нейтралізація цитотоксичності, яка викликана НТМРА. в клітинах І 929 (Се) зо см г. - зв ю « щі З с г» , й й о. о, сл Результати на фіг. З та табл. 7 показують, що людські анти-пТМЕА антитіла ЮО2Е7 та різні похідні від О2Е7 антитіла нейтралізують викликану ТМЕсс цитотоксичність 1929 з продуктивністю, приблизно рівною -і продуктивності мишачих анти-пТМЕА мАТ МАК 195. -1 В іншій серії експериментів здатність (901 форми 02Е7 нейтралізувати викликану ТМЕА цитотоксичність І 929 5р Вивчали так, як описано вище. Результати трьох незалежних дослідів та їх середня величина зведені в таблиці іме) 8. с Таблиця 8
Нейтралізація викликаної ТМЕРА цитотоксичності І 929 Ідс1 02Е7 з о ю о
Ця серія експериментів підтвердила, що Ю2Е7 в повноланцюговій формі (9051 нейтралізує викликану ТМЕА цитотоксичність 1 929 з середнім значенням ІСво МІ 1,25:-0,01 х 10719,
В. Інгібування зв'язування ТМРА з рецептором ТМРА на клітинах 0О-937.
Здатність людських анти-пТМЕА антитіл інгібувати зв'язування ПТМЕА з рецептором ПТМЕА на поверхні б5 й й г. с. Не й клітин вивчали, використовуючи клітинну лінію 0О-937 (АТСС Мо. СКІ 1593), лінію гістіоцитів людини, яка експресуе рецептори ПТМЕА. 111-937 вирощували на середовищі РКЕМІ 1640 з додаванням 1095 фетальної бичачої сироватки (Нусіопе А-1111, Нусіопе І арогайгієв, І одап, ІІТ), І-глютамін (4НМ), розчин буфера НЕРЕЗ5 (1ОММ), пеніцилін (10Омкг/мл) та стрептоміцин (10Омкг/мл). Для вивчення активності цільноланцюгових антитіл
Іо клітини 0-937 предінкубували з РВЗ з 1мг/мл людських антитіл дО (Зідта І-4506, Зідта Спетіса! Со., 51.
І оців, МО) протягом 45 хвилин на льоду та потім клітини промивали тричі буфером для зв'язування. Для дослідів по зв'язуванню рецептора клітини 0-937 (5 х 109 клітин/лунка) інкубували в буфері для зв'язування (РВЗ з 0,296 бичачим сироваточним альбуміном) в 9б-луночному планшеті для мікротитрування (Совіаг 3799, Совіаг Согр.,
Сатргідде, МА) разом з 729І-міченим гИТМЕА (3 х 1070 М; 25мкКю/мл; одержано у МЕМ Резеагсп Ргоацисів, 70 УМітіпдіоп, ОЕ), з або без анти-пТМЕА антитіл в загальному об'ємі 0,2мл. Планшети інкубували на льоду протягом 1,5 години. Потім 75мкл кожної проби переносили у 1,0мл пробірки (Загеїейі 72.700, Загеїеді Согр.,
Ргіпсеїоп, М), які містили дибутилфталат (бідта І-4506, бБідта Спетіса! Со., 5. І оців, МО) та дінонилфталат (СМ 210733, ІСМ, Ігміпе, СА). Пробірки з 300 мкл дибутилфталату та дінонилфталату в об'ємному співвідношенні 2:1, відповідно. Вільний (тобто, не зв'язаний) 7292І-мічений ГИТМЕА видаляли центрифугуванням протягом 5 75 Хвилин. Потім, кінець кожної пробірки, що містив осад, зрізали за допомогою спеціальних ножиць для пробірок (Ве!-Агі 210180001, Ве!-Агії Ргодисів, РедцаппоскК, М). Осад клітин містить 125|-мічений ТТМРА, зв'язаний з рбо або р80 рецептором ТМЕА, тоді як водна фаза над масляною сумішшю містить надлишок вільного 129І-міченого
ТТМЕА. Всі осади клітин збирали в пробірку для вимірювання (Раїсоп 2052, Весіоп біскКіпзоп І армаге, І іпсоїп
Рагк, М))) та рахували на сцинциляційному лічильнику.
Показові результати представлені на Фіг. 4. Величина ІСсо для інгібування Ю2Е7 зв'язування ПТМРЕА з рецептором ПТМРА на клітинах 0-937 є приблизно 3х1079 М в цих експериментах. Ці результати показують, що людські анти-пТМЕА антитіла Ю2Е7 інгібують зв'язування АТМЕА з рецептором гпИТМЕА на клітинах 0О-937 в концентрації, приблизно рівній концентрації мишачих анти-пТМЕА мАТ МАК 195.
В іншій серії експериментів здатність (901 форми 02Е?7 інгібувати зв'язування гИТМРЕА з рецептором НИТМЕА сч 29 на клітинах О-937 вивчали так, як описано вище. Результати трьох незалежних дослідів та їх середня величина Ге) зведені в таблиці 9. (Се)
Інгібування зв'язування ПТМРА на клітинах 0-937 ІЇЯ01 02Е7 см ї- ї- зв ю
Ця серія експериментів підтвердила, що Ю2Е7 в повноланцюговій формі Ідс1 інгібує зв'язування рецептора
ТРА на клітинах О-937 з середнім значенням ІСво ІМІ 1,56:2-0,12 х 10719, « 20 Для вивчення інгібуючого потенціалу О2Е7 при зв'язуванні 122-ТИТМЕА індивідуально з рецепторами рБ5 та -о с р75 використовували твердофазний радіоїмунний аналіз. Для вимірювання величини ІС5О 02Е7 для окремих рецепторів ТМЕ різні концентрації антитіл інкубували з концентрацією З х 10710 1251-НТМЕА. Цю суміш потім :з» аналізували на окремих планшетах, що містили або роб або р7/75 рецептор в доза-залежному способі.
Результати зведені в табл. 10. с 15 Таблиця 10 -І Інгібування зв'язування ТМЕ рецептора з р55 та р75 ТМЕК Ід01 02Е7 юм
З во 20
Ф
Інгібування зв'язування 122І-ИТМЕ з рб55 та р75 ТМЕ рецепторами на клітинах 937 02Е7 проходило по сигма-кривій, показуючи подібні значення ІСв5о для кожного з рецепторів. В твердофазному радіоімуноаналізі (ВІА) з рекомбінантними ТМЕ рецепторами величина ІСво зв'язування 722І--АИТМЕ з р55 та р75 рецепторами О2Е7 (Ф; була 1,47 х 1039 та 1,26 х 1039 М, відповідно. Спад величини ІСво в твердій фазі відбувався, вірогідно, ка внаслідок більшої щільності рецепторів при КІА, оскільки немічений гпТМЕ також інгібується з подібними значеннями ІС во. Значення ІС 5о для інгібування зв'язування 125|-1ИТМЕ з р55 та р75 рецепторами неміченим 60 тТМЕ було 2,31 х 1079 та 2,70 х 1079 М, відповідно.
С. Інгібування експресії ЕГАМ-1 на НОМЕС.
Людські ендотеліальні клітини з пупкової вени (НОМЕС) можна індукувати експресувати ендотеліальні молекули клітин адгезії лейкоцитів 1 (ЕІ АМ-1) на їх поверхні шляхом обробки гАИТМЕА, що можна спостерігати по реакції НОМЕС, оброблених гиТМЕА, з мишачими анти-людськими антитілами ЕГАМ-1. Здатність людських 65 анти-ЯТМРА антитіл інгібувати таку експресію ЕГАМ-1, індуковану ТМЕА, на НОМЕС вивчали наступним чином:
НОМЕС (АТСС Мо. СК. 1730) поміщали в 96-луночний планшет (5 х 10 клітин/лунка) та інкубували протягом ночі при З37"С. Наступного дня готували серію розведень людських анти-пТМЕА антитіл (1:10) в планшеті для мікротитрування, починаючи від 20-100мкг/мл антитіл. Вихідний розчин гпТМЕА готували в концентрації 4,5 нг/мл, додавали аліквоти ГИТМЕА до кожної лунки з антитілами та ретельно перемішували. Контролі включали тільки середовище, середовище плюс анти-пТМЕА антитіла та середовище плюс гпПТМЕА. Планшети з НОМЕС виймали після нічної інкубації при 37"С та обережно відсмоктували середовище з кожної лунки. Двісті мкл суміші антитіла--пПТМЕА переносили до кожної лунки планшетів з НОМЕС. Планшети з НОМЕС надалі інкубували при 37"С протягом 4 годин. Далі, вихідні мишачі анти-ЕГ АМ-Ї антитіла розбавляли 1:1000 в КРМІ. Середовище з кожної лунки планшета з НОМЕС обережно відсмоктували, додавали 50мкг/мл розчину анти-ЕГ АМ-1 антитіл та 70 планшети з НОМЕС інкубували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Готували розчин 125|-мічених анти-мишачих Ідс антитіл, приготованих в КРМІ (приблизно 50.000 част.на млн. в 5Омкл). Середовище з кожної лунки планшета з НОМЕС обережно відсмоктували, лунки промивали двічі КРМІ та до кожної лунки додавали
БбОмкл розчину 7125І-мічених анти-мишачих дб антитіл. Планшети інкубували протягом однієї години при кімнатній температурі, а потім кожну лунку промивали тричі КРМІ. 190мкл 595 5ОЗ додавали до кожної лунки для 75 лізису клітин. Клітинний лізат з кожної лунки переносили в пробірку та проміряли в сцинціляційному лічильнику.
Показові результати показані на Фіг. 5. Величина ІСсо для інгібування 02Е7 експресії ЕГАМ-1, індукованої
ТМЕА, на НОМЕС є приблизно 6 х 107! М в цих експериментах. Ці результати показують, що О2Е7 анти-пТМЕА антитіла інгібують експресію ЕІ АМ-1, індуковану ТМЕА, на НОМЕС в концентрації, приблизно рівній таковій для мишачих анти-пТМЕА мАТ МАК 195.
В іншій серії експериментів здібність (901 форми 02Е7 інгібувати експресію ЕГАМ-1, індуковану ТМРЕА, на
НОМЕС вивчали так, як описано вище. Результати трьох незалежних дослідів та їх середня величина зведені в таблиці 11.
Таблиця 11 се 29 Інгібування експресії ЕГАМ-1, індукованої ТМЕА, рецептором Ідс1 02Е7 Ге) о зо сч ча
Ці серії експериментів підтверджують, що Ю02Е7, повноланцюгова форма Ідс1, інгібує експресію ЕГАМ-1, м індуковану ТМЕА, на НОМЕС з середнім значенням ІСво ІМІ 1,85:-0,14 х 1079,
Здатність нейтралізації О2Е7 ІдС1 вивчали також для експресії двох інших молекул адгезії, ІСАМ-1 та ІФ)
МСАМ-1, індукованої гАИТМР. Оскільки крива титрації ГАТМЕ для експресії ІСАМ-1 була дуже схожою до кривої для експресії МСАМ-1, для експериментів по нейтралізації антитіл використовували ту ж саму концентрацію гАТМЕ.
НОМЕС інкубували з гиТМЕ в присутності різних концентрацій 0О2Е7 при 377"С в СО»5-інкубаторі протягом 16 « годин, та вимірювали експресію ІСАМ-1 за допомогою мишачих анти-ІСАМ-1 антитіл з подальшим використанням /725І-мічених анти-мишачих антитіл барана. Проводили два незалежних експерименту та З с обчислювали величину ІСевко. Неродинні людські антитіла Ідс1 не інгібували експресію ІСАМ-1. "» Проведення експерименту по тестуванню інгібування експресії МСАМ-1 було таким самим, як і для ЕГАМ-1, " за винятком того, що замість анти-ЕІАМ-1 мАТ використовували анти-МСАМ-Ї мАТ. Проводили три незалежних експерименти і обчислювали ІСво. Неродинні людські антитіла Іде1 не інгібували експресію МСАМ-1.
Результати зведені в таблиці 12. 1 -1 Таблиця 12 -І Інгібування експресії ІСАМ-1 та МСАМ-1 рмІдСІ 02Е7 » ю
Фу вромовхлотю
Ці експерименти свідчать, що обробка первинних ендотеліальних клітин пупкової вени піТМЕ призводить до о оптимальної експресії молекул адгезії; ЕГАМ-1 та МСАМ-1 через 4 години, а максимальна експресія, що позитивно регулюється, ІСАМ-1 - через 16 годин. Ю2Е7 здатен інгібувати експресію цих трьох молекул адгезії 60 доза-залежним чином. Величини ІСво Для інгібування ЕГАМ-1, ІСАМ-1 та МСАМ-1 були, відповідно, 1,85 х 10719 ,217х 1079 та 101х 107190, Дані величини є дуже схожими, що говорить про подібні дози гИТМЕ сигналу активації для індукції експресії ЕГАМ-1, ІСАМ-1 та МСАМ-1. Цікаво, що Ю2Е7 був однаково ефективним в більш довгому досліді по інгібуванню експресії ІСАМ-1. Дослід по інгібуванню ІСАМ-1 продовжувався 16 годин ко-інкубації ГАИТМЕ та 02Е7 з НОМЕС, на відміну від 4 годин, що було потрібно для дослідів по інгібуванню бо ЕГАМ-1 та МСАМ-1. Оскільки 02Е7 має низьку швидкість спаду для гпТМЕ, суттєво, що протягом 16 годин ко-інкубаційного періоду не було значної конкуренції рецепторів ТМЕ на НОМЕС.
О. Нейтралізація НТМРос іп мімо.
Для того, щоб показати, що Ю2Е7 ефективно інгібують активність НТМРА іп мімо, використовували три різні системи іп мімо.
Ї. Інгібування викликаної ТМЕ летальності у О-галактозамін-чутливих мишей.
Ін'єкція рекомбінантного людського ТМЕА (ТТМЕА) О-галактозамін-чутливим мишам викликала смерть через 24 години. Було показано, що агенти, які нейтралізують ТМЕА запобігають смерті в цій моделі. Для вивчення здатності людських анти- АТМЕА антитіл нейтралізувати АИТМЕА іп мімо в цій моделі мишам С5781/6 робили 7/0 ін'єкцію різними концентраціями 02Е7-І9о1, або контрольним білком, в РВЗ інтраперітонеально (і.р.). Мишам уводили через 30 хвилин мкг гпИТМРА та 20мг О-галактозам і ну в РВ5 і.р. та обстежували через 24 години. Дана кількість ГАТМЕА та О-галактозаміну по попереднім даним викликала 80-9095 летальність у цих мишей.
Показові результати, зображені у вигляді стовпчиків - 96 тих, що вижили залежно від концентрації антитіл, показані на Фіг.б. Чорні стовпчики зображають Ю2Е7, заштриховані стовпчики зображають МАК 195. Ін'єкція 75 2.5-29мкг антитіл 02Е7 на мишу захищала тварин від викликаної ТМРої летальності. Величина ЕОво є приблизно 1-2,5мкг/мишу. Позитивний контроль - антитіла МАК 195, був схожим по своїй протективній здатності. Ін'єкція 02Е7 у відсутності ГАПТМРА не мала поганого ефекту на мишей. Ін'єкція неспецифічних людських антитіл Ідсе1 не викликала ніякої протективності від викликаної ТМЕА летальності.
В другому експерименті 45 мишей ділили на 7 рівних груп. Кожна група одержувала різні дози 02Е7 за 30
Хвилин до уведення І.080 дози суміші гп ТРА / О-галактозамін (1,Омкг гАИТМРА та 20мг О-галактозаміну на мишу).
Контрольна група 7 одержувала нормальні людські антитіла (дДС1 каппа по 25мкг на мишу. Мишей обстежували через 24 години. Процент виживання підсумований в табл. 13 внизу.
Таблиця 13 сч
Виживання через 24 години після уведення 02Е7 г) баню 03100000 що
Зо бом 1611116 сч вфмю 00101866 в ї-
Зо І. Інгібування викликаної ТМЕ пірексії кролів. іт)
Вивчали ефективність Ю2Е7 в інгібуванні викликаної гИТМЕ пірексії кролів. Групам по З кроля-самки МАУ вагою приблизно 2,5 кг кожен уводили внутрішньовенне Ю2Е7, гИТМЕ та імунний комплекс Ю2Е7 та гАТМЕ.
Вимірювали ректальну температуру на температурному рекодері Кауе кожної хвилини протягом приблизно 1 « години. Ін'єкції рекомбінантного людського ТМЕ в фізіологічному розчині по бмкг/кг викликали підвищення температури на більш ніж 0,47 через приблизно 45 хвилин після ін'єкції. Препарат антитіл як таких в З с фізіологічному розчині в дозі 138мкг/кг не викликав підвищення температури у кролів протягом 140 хвилин після "» уведення. В усіх подальших експериментах Ю2Е7 або контрольні реагенти (людський дс1! або фізрозчин) " уводили ін'єкцією ім. кролям через 15 хвилин після ін'єкції гиТМЕ в фізрозчині по 5мкг/кг і.м. Показові результаті кількох дослідів представлені в табл. 14. 1 Таблиця 14 -і Інгібування викликаної ги ТМЕ пірексії кролів з 0О2Е7 щі 0 підвиеннятемерс| 000000 |Молярне співвідношення | Пкова температура. й ю ввів т
С бю100010009500001000ю тар ово) болю 11111вв|11во (Ф) 7 Е Піковій температурі г "хх Фо інгібування (1 - (підвищення температури з ГгАТМЕж 02Е7/ підвищення температури з одним гАТМЕ)) х 100. во Внутрішньовенне уведення 02Е7 в дозі 14мкг/кг частково інгібує пірогенну відповідь порівняно з уведенням кролям тільки фізрозчину. Уведення Ю2Е7 в дозі 137мкг/кг повністю подавляє пірогенну відповідь до ГИТМЕ в цьому ж експерименті. В другому експерименті уведення 02Е7 в дозі 24 мкг/кг частково інгібує пірогенну відповідь порівняно з уведенням кролям тільки фізрозчину. Молярне співвідношення Ю2Е7 до гАТМЕ було 1/6:1 в цьому експерименті. В третьому експерименті 0О2Е7 в дозі 48 мкг/кг (молярне співвідношення Ю2Е7 до гАТМЕ - в5 3,31) повністю подавляли пірогенну відповідь порівняно з кролями, котрим уводили контрольний людський Ідс1 в фізрозчині ЗОмкг/кг, В фінальному експерименті кролям, яким уводили 02Е7 (792мкг/кг), дуже високе співвідношення до гАИТМЕ (55:1) не викликало ніякого підвищення температури протягом 4 годин обстеження.
Обробка кролів імунним комплексом, одержаним при змішуванні Ю2Е7 та гИТМЕ, що інкубували при 37"С, протягом години при молярному співвідношенні 55:11 без подальшого уведення гпИТМЕ також не викликала будь-якого підвищення температури в тому самому експерименті.
ПІ. Запобігання поліартриту у трансгенних мишей Тс197.
Вплив ОБ2Е7 на розвиток захворювання вивчали на моделі поліартриту на трансгенних мишах. Були одержані трансгенні миші (Та9 197), які експресують людський ТМЕ дикого виду (модифікований в 3" районі не в кодуючій послідовності), та у цих мишей викликали хронічний поліартрит з 10095 ураженням на 4-7 тижні (див., ЕМВО .. 70. Й1991) 10:4025-4031 для подальшого опису моделі Т9197 поліартриту).
Трансгенних мишей ідентифікували за РСК на З дні життя. Приплід трансгенних мишей ділили на 6 груп.
Трансгенних мишей перевіряли за аналізом гібридизації в слот-блотінгі на 15 день життя. Протокол досліду для б груп був наступний: Група 1 - без уведень; Група 2 - фізрозчин (носій); Група З - 02Е7 1,5 мкг/г; Група 4 - 02Е7 15мкг/г; Група 5 - 02Е7 ЗОмкг/г та Група 6 - контроль ІДС1 ізотип ЗОмкг/г. В дослід також включали /5 приплід не трансгенних мишей для контролю (Група 7 - нетрансгенні миші без уведень). Кожна група одержувала три і.р. ін'єкції за тиждень означеної речовини. Ін'єкції тривали протягом 10 тижнів. Кожного тижня відображали макроскопічні зміни в морфології суглобів кожної тварини. На 10 тиждень мишей забивали та збирали проби тканин у формаліні. Проводили мікроскопічне обстеження тканин.
Вагу кожної тварини вимірювали на початку кожного тижня. В той же час проводили також вимірювання 2о розміру суглобів (в мм), як критерій ступеня ураження. Розмір суглобів встановлювали як середнє від трьох вимірювань заднього правого коліна, використовуючи мікрометр. Ознаки артриту по тижнях були такі: 0 - нема артриту, (нормальний розмір та гнучкість); ї- - помірний артрит (дисторсія суглобів); -- - середній артрит (набухання, деформація суглобів) та -- - тяжкий артрит (алкілоз, що спостерігається при згинанні, та сильно знижений рух). Гістопатологічна оцінка, що базується на забарвленні гематоксиліном/еозином секцій суглобів, сч була такою: 0 - не спостерігається захворювання; 1 - проліферація сіновіальної мембрани; 2 - сильне сіновіальне витончення та З - деструкція хрящів та ерозія кістки. і)
Вплив уведення О02Е7 на значущий розмір суглобів трансгенних мишей Т9197 з поліартритом показаний в графі в Табл. 9. Гістопатологія та показники артриту трансгенних мишей Т9197 на 11 тижні життя зведені в таблиці 15 внизу. «о
Таблиця 15 се
Вплив 02Е7 на гістопатологію та показники артриту мишей Т9197 - м з ю в ювіюнтоля 39900000 « ю (8/8) (8/8) З7З с Ці експерименти показують, що антитіла О2Е7 мають певний позитивний вплив на трансгенних мишей, що "» експресують людський ТМЕ (Та 197), які не мали ознак артриту після періоду дослідження. " Е. Нейтралізація О2Е7 ТУРА інших видів.
Зв'язуючу специфічність Ю2Е7 вивчали шляхом вимірювання здібності нейтралізувати фактори некрозу пухлини з різних видів приматів та миші, використовуючи дослід по цитотоксичності І 929 (як описано в прикладі о 4, підрозділі А, вище). Результати зведені в таблиці 16. -І
Таблиця 16 ь
Здатність 02Е7 нейтралізувати ТМЕ з різних видів в досліді з І 929 зо?
Ф о з ю
Результати Табл. 16 показують, що 02Е7 можуть нейтралізувати активність п'яти ТМЕА приматів приблизно однаково з людським ТМРЕА, та, більш того, нейтралізують активність собачого ТМЕА (в 10 разів слабіше, ніж де людського ТМЕА) та ТМЕА свині та миші (приблизно в 1000 разів слабіше, ніж ТМЕА людини). Більш того, зв'язування Ю2Е7 з розчинною фазою гПТМРА не інгібувалось іншими цитокінами, такими як лімфотоксин (ТМЕВ),
І-Та, 1С-18, 11-2, 1-4, 1-6, І/-8, ІЕМу та ТОЕВ, показуючи, що Ю2Е7 є високо специфічним по відношенню до свого ліганда ТМЕА.
Е. Недостатнє вивільнення цитокіну цільною кров'ю людини, інкубованою з О2Е7.
В цьому досліді вивчали здібність 02Е7 викликати секрецію цитокінів або молекули поверхні клітин. О2Е7 інкубували протягом 24 годин з розведеною цільною кров"ю в різних концентраціях трьох різних нормальних донорів. Одночасно проводили позитивний контроль /Р5 в концентрації, яка по попереднім дослідженням стимулювала секрецію імунокомпетентними клітинами цитокінів. Супернатанти вирощували та аналізували на панелі набору ЕГІЗА з десяти розчинних цитокінів, рецепторів та молекул адгезії: І/-1А, І/-18, антагоніст /о рецептора 1-1, 1-6, 1-8, ТМРА, розчинний рецептор ТМЕ І, розчинний рецептор ТМЕ ІІ, розчинний ІСАМ-1 та розчинний Е-селектин. Не спостерігалось значної кількості цитокінів або молекул поверхні клітин в результаті інкубації з антитілами Ю02Е7 в концентрації до 34Змкг/мл. Контрольні культури без додавання цих антитіл також не демонстрували кількості цитокінів, що можна виміряти, тоді як контроль з культурою І Р5 давав підвищені дані в діапазоні від високих пікограмів до низьких нанограмів. Ці дані свідчать, що 02Е7 не індукував 7/5 бекрецію цитокінів клітинами цільної крові або білками поверхні клітин вище нормального рівня в ех мімо культурах.
Частиною цього опису є лист послідовностей, вміст якого підсумовано в таблиці внизу. сч зв 61 рову Міосово емнокюлою о в 0 рову о Мосови емнокюлою 78 во | М | емноююслов | Ф зо сч м т зв ю « з -; с хз : з с - в. ю 2 т о з
Спеціаліст в даній галузі зможе при використанні звичайного експерименту знайти багато еквівалентів даних 60 специфічних втілень, що тут описані. Такі еквіваленти повинні охоплюватись формулою винаходу.
СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
(1) ЗАГАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ: () ЗАЯВНИК: (А) НАЗВА: БАСФ Акцієнгезельшафт бо (В) ВУЛИЦЯ: Карл-Бош Стр. 38
(С) МІСТО: 67056 Людвігсгафен (Б) ШТАТ: Рейнланд-Платц (Е) КРАЇНА: Федеративна Республіка Німеччина (ї) НАЗВА ВИНАХОДУ: Антитіла людини, що зв'язують фактор некрозу пухлини (ії) КІЛЬКІСТЬ ПОСЛІДОВНОСТЕЙ: 37 (м) АДРЕСА ДЛЯ ЛИСТУВАННЯ: (А) АДРЕСАТ: ЛАГІВ 5 КОКФІЛЬД (В) ВУЛИЦЯ: 60 Стейт Стріт, кв. 510 70 (С) МІСТО: Бостон (0) Штат: Масачусетс (Е) КРАЇНА: США (Р) ІНДЕКС: 02109-1875 (му КОМПЬЮТЕРНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ: (А) НОСІЙ ІНФОРМАЦІЇ: дискета (В) КОМПЬЮТЕР: ІВМ РС сумісний (С) ОПЕРАЦІЙНА СИСТЕМА: РО-БО5/М5-005 (Б) ПРОГРАМНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ: Раїепіїп Кеїеазе 247.0, версія 41.25 (мі) ДАНІ ДАНОЇ ЗАЯВКИ: (А) НОМЕР ЗАЯВКИ: (В) ДАТА ПОДАЧІ: (С) КЛАСИФІКАЦІЯ: (мі) ДАТА ПОПЕРЕДНЬОЇ ЗАЯВКИ: (А) НОМЕР ЗАЯВКИ: 05 08/599,226 с (В) ДАТА ПОДАЧІ: 09-лютого-1996 (С) КЛАСИФІКАЦІЯ: і) (мі) ДАТА ПОПЕРЕДНЬОЇ ЗАЯВКИ: (А) НОМЕР ЗАЯВКИ: 05 60/031,476 (В) ДАТА ПОДАЧІ: 25-МОМ-1996 «о зо (С) КЛАСИФІКАЦІЯ: (мії) ПОВІРЕНИЙ/АГЕНТ: с (А) ІМ'Я: Оесопії, сіцііо А., Ог. М (В) РЕЄСТРАЦІЙНИЙ НОМЕР: 31,503 (С) НОМЕР СПРАВИ: ВВІ-043СРРС - (хх) ТЕЛЕКОМУНІКАЦІЙНА ІНФОРМАЦІЯ: ю (А) ТЕЛЕФОН: (617)227-7400 (В) ТЕЛЕФАКС: (617)227-5941 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІЮ МО 1: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: « (А) ДОВЖИНА: 107 амінокислот з с (В) ТИП: амінокислота
Й (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна и? 1 -І -І з 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Авр Ме Сіп Меї Тиг сп 5ег Рго бег бегеи 5ег Аа 5ег Ма! Спу 1 5 10 15
Авр Аг Ма! Тпг Пе Тиг Сувз Аго Аа бег Сп Сіу Пе Аго Авп Туг 20 25 30 ул Мем Аа Пр Туг Сіп Сіп Гув5 Рго спу Гуз Аа Рго Гуз Гей ей Пе 35 40 45
Туг Аа Аіа 5ег Тпг Гец Сіп 5ег Сіу Ма! Рго бег Ага Рпе бег Сіу 50 55 бо , бег СІуУ бег Сі Тиг Абр Ре Тиг Ге Тнг Пе Зег бег Гец Сп Рго 65 70 75 80 діб Азвр Маї Аа Тпг Туг Туг Суз Сіп Аго Туг Авп Аго Аа Рго Туг 85 90 95
Ти Рпе су Сіп Сіу Тит Гу Маї Сти Пе Гу сч 100 105 (5) (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:2: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 121 амінокислота (В) ТИП: амінокислота ї-о 3о (0) ТОПОЛОГЯ: лінійна сч (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид м (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЗЕО ІЮО МО:2: -
Сі Маї Сіп Ге Маї Сіи Зег Оу Сіу Су Ге Маї Сіп Рго сіу Ага ю 1 5 19 15
Бег І ей Ага Гей бег Суз Аа АІа бег сіу Рне Тиг Ріє Ар Авр Туг « 20 25 30 - с Аа Меї Ні Тгр Ма! Аго сп Аіа Рго Сіу Гуз СсіуУ Геи Сі Тгр Маї
І» 35 40 45
БЗег Аа Ме Тпг Тгр Азп бег Су Нів Пе Ар Туг Аа Абр 5ег Маї і-й 50 55 бо -І - сій Су Ага Рпе Тпг Пе 5ег Аго Авр Азп Аа Губ5 Авп 5бег І еи Туг му 65 70 75 80 с Геи Сіп Меї Авп зег і еи Аго Аіа Сіи Авр Тиг Аа Маї Туг Тук Суз 85 90 95 " діа Гуз Ма! бег Туг Гец 5ег Тиг Аа бег бег Геи Авр Туг Тгр Су о 100 105 110 т сіп Су Тпг Ге Маї Тпг Ма! Зег 5ег щ 115 120 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:3: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 107 амінокислот 65 (В) ТИП: амінокислота (0) ТОПОЛОГІЯ: лінійна
(ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (0) Опис: (А) ІМ'Я/КЛЮЧ: Модітеа-зіе (В) ЛОКАЛІЗАЦІЯ: 9 (Б) ІНША ІНФОРМАЦІЯ: / "Хаа є Тпг або Ага" (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО ІО МО:3: 70 Сіп Аго Туг Авп Ага Аа Рго Туг Хаа 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО4: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 12 амінокислот т (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (0) Опис: (А) ІМ'Я/КЛЮЧ: Модійесі-вйе (В) ЛОКАЛІЗАЦІЯ: 12 (Б) ІНША ІНФОРМАЦІЯ /Хаа є Туг або Авп" (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО ІЮ МО4: сч Уаї бег Туг Гец бег Тнг Аа 5ег бег (еи Авр Хаа о 1 5 10 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:5: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: «со зо (А) ДОВЖИНА: 7 амінокислот (В) ТИП: амінокислота с (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна їм (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній в. (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ:: 5ЕО І МО:5: ю
Діа ДІа 5ег Тиг Гец сіп зег 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:6: « () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: - с (А) ДОВЖИНА: 17 амінокислот ц (В) ТИП: амінокислота "» (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній 1 (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО ІО МО:6: -і Аа Пе Тиг Ттр Авп 5ег Су Ні Пе Авр Туг Аіа Ар Зег Ма! СіШ 4 5 10 15 мо су м, (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО І МО:7: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 11 амінокислот 29 (В) ТИП: амінокислота
Ге) (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид о (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО ІО МО:7: 60
Аго Аа бег СіІп Сіу Пе Аго Авп Туг І еи Аа 1 о 10 (2) ІМЕОКЕМАТІОМ РОК 5ЕО ІО МО:8: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: бо (А) ДОВЖИНА: 5 амінокислот (В) ТИП: амінокислота
(Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО ІО МО:8:
Ар Туг Аа Меї Ніб 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:9: 70 () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 107 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО ІО МО:9:
Авр Ме Сіп Меї Тиг Сіл бек Рго Зег 5ег Гей бег Аа Зег Пе Сіу 1 5 10 15 7 Авр Агу Маї Тиг Пе Тиг Суз Агу Аза Зег Сіп Су Ме Аго Азп Туг зо
І ем Айва Тгр Туг Сіп Сіп (ув Рго Сіу Гуз Аа Рго ув ге І ви Іе сч 25 о
Туг Аа Аа бег Тиг Гец Сіл бег Су Ма! Рго 5ег Агу Рне бег Су с зо 50 55 бо с бег Сіу бек су Тиг Авр Рпе Тис Гей Тпиг Це бег 5ег І еи Сп Ро - б5 70 75 80 м
ІС о) 7 су Ар Маї Аіа Тпг Туг Туг Сув Сп Гуз Туг Азп бег Аа Рго Туг 85 90 95 «
АІа Рпе Су Сіп Сіу ТНг Гуз Маї Сію Пе Гу - 40 с 100 105 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:10: з () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 121 амінокислота 45 (В) ТИП: амінокислота с (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид
Ш- (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній -І (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:10: з 50 42) (Ф, іме) 60 б5
Сіл Ма! Сп Гец Маї Сі бек су СіуУ сім Геи Маї Сіп Рго Су Ага 1 5 10 15 зег Гей Аго Гей 5ег Сувз Аа Аіа бег Сіу Ре Тиг Рле Авр Авр Туг 20 25 Зо
Аа Меї Ні Тгр Маї Ага Сп Аіа Рго Су Гуз сіуУ ви Авр Тгр Маї 35 | 40 45
Зег Аа Ме Тиг Тгр Азп бег Су Ні Пе Авр Туг Аа Азр бег Маї 50 55 60
Сі Сіу Агд Ре Ага Ма! бЗег Ага Ар Ап Діа Гу Азп Аа І еи Туг 65 70 75 80
Теци Сп Меї Авп 5ег Геи Аго Рго Сі Авр Тиг Аа Ма! Туг Туг Сув 85 90 95
Тиг Гуз Ага бег Туг Гей бег ТПг бег бег 5ег Геи Авр Авп Тгр СІУ сч 100 105 110 о сіп Сіу Тиг Геи Маї Тпг Ма! 5ег бег 115 120 со (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО І МО11: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: с (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот - (В) ТИП: амінокислота (6) ТОПОЛОГІЯ: лінійна ге (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид юю (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЗЕО ІЮ МО 11: біп Гу5 Туг Азп бег Аа Рго Туг Аіа « 406 1 5 - с (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО І МО:12: "з () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: " (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (6) ТОПОЛОГІЯ: лінійна о (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид -І (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній щі (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЗЕО ІЮ МО:12: му Сіп Гуз Туг Азп Ага Аа Рго Туг Аа 1 5 т (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:13: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота
Ф! (6) ТОПОЛОГІЯ: лінійна 7 (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній й (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЗЕО І МО:13: сп Гуз Туг Сіп Ага Ага Рго Туг ТНг 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО І МО 14: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: бо (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот
(В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО 14:
Сіп Гуз Туг Зег бег Ліа Рго Туг Тиг 1 5 ! то (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО 15: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна т (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС І МО 15:
СіІп Гуз Туг Авп 5ег Аа Рго Туг ТАг 1 5 й (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:16: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота сч 29. (0) ТОПОЛОГІЯ: лінійна о (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС І МО:16: со зо Сіп Гуз Туг Авп Аго Аа Рго Туг Тиг сч 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:17: ге () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: - (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота й (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній « дю (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:17: -о с Сіп Гуз Туг Азп бег Аа Рго Туг Туг (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:18: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: с (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота ш- (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна -І (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній о (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС І МО:18: щи сіп Суз Туг Азп Зег Аа Рго Туг Ап 1 5 5Б (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:19: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ:
Ф) (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот ка (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна во (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС І МО:19:
Сіп Гуз Туг ТИг бег Аа Рго Туг ТНг в 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:20:
() ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:20:
Сіп Гуз Туг Ап Аго Аа Рго Туг А5п т 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:21: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:21: 720 Сіп Гуз Туг Азп бег Аа Аа Туг бег 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:22: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: с (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот о (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (Се) (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:22: сч
Сіп Сіп Туг Азп 5ег Аа Рго Авр Тиг 1 5! ї- (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:23: ге () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: ІС) (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна « (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП. ФРАГМЕНТА: внутрішній - с (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:23: ;» Сіп туз Туг Ап бег Ар Рго Тут ТПг 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:24: о () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: -І (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота ш- (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна ма 70 (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній щи (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:24:
Сп Гуз Туг Пе 5ег Аа Рго Туг ТНг 1 5
Ф! (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:25: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: де (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота 60 (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:25: б5
Сіп Гуз Туг Авл Аго Рго Рго Туг Тиг 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:26: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна 70 (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:26:
Сіп Ага Туг Азп Аго Аа Рго Туг Аа (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:27: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 12 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:27: с
Аа 5ег Туг Сеи бег Тиг бег бег бег Гей Авр Авп о 1 5 10 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:28: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (Се) (А) ДОВЖИНА: 12 амінокислот (В) ТИП: амінокислота см (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна - (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній - (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЗЕО ІЮ МО:28: ІС)
Діа бег Туг Гец Бег Тпг 5ег 5ег бег Гей Авр Гув 1 5 10 « (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:29: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: З с (А) ДОВЖИНА: 12 амінокислот "» (В) ТИП: амінокислота " (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній о (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:29:
В діа бег Туг ем Бег Тиг Зег бег бЗегГеи Авр Туг 7 5 10 1 з 50 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:30: 4) () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 12 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (6) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид о (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній іме) (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС І МО:30: во Діа 5ег Туг Гец бег Тпг бег бег Зег І ви Ар Ар 1 5 10 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:31: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 12 амінокислот 65 (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна
(ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС І МО:31:
Аа 5ег Туг Геи бег Тиг бег Ре 5ег Гей Авр Туг 1 5 10 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:32: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: 70 (А) ДОВЖИНА: 12 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС І МО:32:
Аа бек Туг Гей бег ТНг Зег бег бег Гей Нів Туг 1 5 10 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:33: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 12 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна с (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній і) (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС І МО:33:
Аіа Зег Ре І ги бег Тиг бег бег 5ег Гей ам Туг 1 5 10 (се) 3о (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІЮ МО:34: сч () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 12 амінокислот - (В) ТИП: амінокислота ї- (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид й (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС І МО:34:
Ада бег Туг Геи 5ег Тпг Аа бег бег Геци Зі Туг ч з 1 5 10 а с (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІО МО:35: :з» () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 12 амінокислот (В) ТИП: амінокислота сл 15 (0) ТОПОЛОПЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид -і (м) ТИП ФРАГМЕНТА: внутрішній -1 (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС І МО:35: му 0 уа! бег Туг Тец бег Тиг Аа бег Зег Гец А5р Доп 1 5 10 т (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ РОК 5ЕО ІО МО:36: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 321 пара основ (В) ТИП: нуклеїнова кислота
ГФ) (С) ВИД: подвійний 7 (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: СДНК во (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО:36: б5
САСАТССАаА ТОАСССАСТО ТССАТОоСТОоС СтТатсСтТОсСАТ СТОТАСасСОА САСАСТСАСС 60
АТСАСТТИаТтОо ББОСАДатСА аспаСАТСАСА ААТТАСТТАС ССТОСТАТСА САААЛАССА 120
СОпААдаССС СТААасСстосСтТ аАТСТАТОСТ САТССАСТТ ТОСААТСАса ссТоССАТСТ 180 состсАОотТОа ссдатасвАтТо ТССАСАСАТ ТТСАСТСТСА ССАТСАОСАС ССТАСАОаССТ 240
СААСАТОТТОа СААСТТАТТА СТОТСААДОСЇ ТАТААССОТОа САССОТАТАС ТТТТОСВССАа зО0
СОСАССАдДОО ТОСАДАТСАА А 321 (2) ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ 5ЕО ІЮ МО 37: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 363 пари основ (В) ТИП: нуклеїнова кислота (С) ВИД: подвійний (6) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: СДНК (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЗЕО ІЮ МО:37:
Claims (62)
1. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина, що мають легкий ланцюг з доменом СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЗЕО І МОЗ або 5ЕО І МО:З3, модифіковану одиничним заміщенням аланіном в позиції 1, 4, 5, 7 або 8 чи заміщенням від однієї до п'яти консервативними амінокислотами в позиціях 1, 4, 5, 7, 8 і/або 9, важкий ланцюг з доменом СОКЗ, що містить амінокислотну (Се) послідовність ЗЕО ІЮ МО:4 або ЗЕО ІЮО МО:4, модифіковану одиничним заміщенням аланіном в позиції 2, З, 4, 5, сч 6, 8, 9, 10 або 11 чи заміщенням від однієї до п'яти консервативними амінокислотами в позиціях 2, З, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 і/або 12, причому вони дисоціюють з фактора некрозу пухлин людини ТМЕЄ: з константою спаду в. швидкості Код 1 х 103 с7 або менше, як встановлено шляхом резонансу поверхневого плазмона. М
2. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 1, які відрізняються тим, що 3о дисоціюють з фактора некрозу пухлин людини ТМЕЄ з Кд 1 х 108 або менше та константою спаду о швидкості Кол 1 ХХ 103 с або менше, як встановлено шляхом резонансу поверхневого плазмона, і нейтралізують цитотоксичність ТМЕЄ: людини в стандартному 1929 досліді іп міго з ЇСво 1. х 107 М або менше.
3. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що « дисоціюють з ТМЕЄ: людини з константою спаду швидкості Коп 5.7 107 с" або менше. шщ с
4. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що ц дисоціюють з ТМЕЄ: людини з константою спаду швидкості Кдл 1 х 107 с або менше. "»
5. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 2, які відрізняються тим, що нейтралізують цитотоксичність ТМЕЄ людини в стандартному 1 929 досліді іп міго з ІСво 1 Х 109 М або менше.
6. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 2, які відрізняються тим, що о нейтралізують цитотоксичність ТМЕ? людини в стандартному 1 929 досліді іп міго з ІСво 1 х 109 М або менше. -І
7. Ізвольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 2, які відрізняються тим, що нейтралізують цитотоксичність ТМЕсЄ: людини в стандартному 1 929 досліді іп міго з ІСво 1 Х 1079 М або менше.
-
8. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 2, які відрізняються тим, що є ко 20 рекомбінантним антитілом або його антиген-зв'язуючою частиною.
9. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 2, які відрізняються тим, що щи інгібують викликану ТМЕЄ: людини експресію ЕІ АМ-1 на ендотеліальних клітинах пупкової вени людини.
10. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 1, які відрізняються тим, що мають варіабельний район легкого ланцюга (СУК), що має домен СОКЗ, який включає амінокислотну послідовність 255 ЗЕО ІЮ МО:3, або ЗЕО ІЮ МО:3, модифіковану шляхом одиничної заміни аланіном в позиції 1, 4, 5, 7 або 8, та ГФ) варіабельний район важкого ланцюга (НСМК), що має домен СОКЗ, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:4, або ЗЕО ІЮ МО:4, модифіковану шляхом одиничної заміни аланіном в позиції 2, З, 4, 5, 6, 8, 9, 10 о або 11.
11. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 10, які відрізняються тим, що ЇЇ СУК 60 має домен СОВБ2, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:5 та НСМК має домен СОК2, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:6.
12. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 11, які відрізняються тим, що ЇЇ СУК має домен СОК1, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:7 та НСМК має домен СОК'І, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:8. бо
13. Ізольоване антитіло людини або антиген-зв'язуюча його частина за п. 1, які відрізняються тим, що мають варіабельний район легкого ланцюга (СМ), що має домен СОКЗ, який включає амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:З3, ЗЕО ІЮ МО:11, ЗЕО ІЮО МО:12, 5ЕО ІО МО:13, 5ЕО ІЮО МО:14, ЗЕО ІЮ МО:15, 5ЕО ІЮ МО:16, 5ЕО ІО МО:17, 5ЕО І МО:18, 5ЕО ІЮ МО:19. 5ЕО ІЮО МО:20, 5ЕО ІЮ МО:21, 5БЕО І МО:22, ЗЕО ІЮ МО:23, 5ЕО ІЮ МО:24, 5ЕО ІЮО МО:25, 5ЕО ІЮО МО:26, або варіабельний район важкого ланцюга (НСМК), що має домен СОКЗ, який включає амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІО МО:4, 5ЕО ІЮ МО:27, ЗЕО ІЮО МО:28, 5ЕО ІЮ МО:29, 5ЕО ІЮ МО:30, 5ЕО ІЮО МО:31, 5ЕО І МО:32, 5ЕО ІЮ МО:33 та БЕО ІЮ МО:34.
14. Ізольоване антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина з варіабельним районом легкого /о ланцюга (СУК), який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1, та варіабельним районом важкого ланцюга (НСМК), який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:2.
15. Ізольоване антитіло людини за п. 14, яке відрізняється тим, що має константний район важкого ланцюга ІдО1.
16. Ізольоване антитіло людини за п. 14, яке відрізняється тим, що має константний район важкого ланцюга /5 954.
17. Ізгольоване антитіло людини за п. 14, яке відрізняється тим, що є Гар-фрагментом.
18. Ізольоване антитіло людини за п. 14, яке відрізняється тим, що є Гу-фрагментом з одним ланцюгом.
19. Рекомбінантне антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина, які нейтралізують активність ТМЕ є: людини, але не ТМЕЙД людини, і мають ідентифікаційні характеристики антитіла, вказані в пп. 1-18.
20. Рекомбінантне антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 19, які відрізняються тим, що нейтралізують активність ТМЕ є: шимпанзе та, активність ТМЕ є принаймні одного з додаткових приматів, вибраного з групи, яка включає ТМЕ є: бабуїна, ТМЕ є мавпи, ТМЕ є: павіана та ТМЕ є: резуса.
21. Рекомбінантне антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 20, які відрізняються тим, що нейтралізують також активність ТМЕ є собаки. с
22. Рекомбінантне антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 20, які відрізняються тим, що о нейтралізують також активність ТМЕ є: свині.
23. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за будь-яким з пп. 1-22, які відрізняються тим, що призначені для інгібування активності ТМЕ є: людини у людини, яка страждає від розладів, при яких активність ТМЕ є є згубною. |се)
24. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за будь-яким з пп. 1-22, які відрізняються тим, що сч призначені для приготування лікарського засобу для лікування розладів, при яких активність ТМЕ є: є згубною.
25. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 23 або 24, які відрізняються тим, що розладом - є сепсис. їм
26. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 23 або 24, які відрізняються тим, що антитіло вводять людині разом з цитокіном інтерлікін-6 (1-6) або вводять людині з концентрацією 1-6 в сироватці або Іс) плазмі більше ніж 500 пг/мл.
27. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 23 або 24, які відрізняються тим, що розладом є аутоїмунне захворювання. «
28. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 27, які відрізняються тим, що аутоімунне захворювання вибране з групи, яка включає ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит та - с подагричний артрит. ч»
29. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 27, які відрізняються тим, що аутоімунне " захворювання вибране з групи, яка включає алергію, множинний склероз, аутоімунний діабет, аутоімунний увеїт та нефротичний синдром.
30. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 23 або 24, які відрізняються тим, що розладом 1 є інфекційне захворювання. -
31. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 23 або 24, які відрізняються тим, що розладом є відторгнення трансплантату або захворювання трансплантат проти хазяїна. -і
32. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 23 або 24, які відрізняються тим, що розладом з 20 є злоякісне утворення.
33. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 23 або 24, які відрізняються тим, що розладом 4; є захворювання системи дихання.
34. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 23 або 24, які відрізняються тим, що розладом є захворювання шлунково-кишкового тракту. 25
35. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 23 або 24, які відрізняються тим, що розладом о є серцеве захворювання.
36. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 23 або 24, які відрізняються тим, що розлад іме) вибраний з групи, яка включає запальні розлади кісток, захворювання всмоктування кісток, алкогольний гепатит, вірусний гепатит, фульмінантний гепатит, порушення згортання, запалення, перфузивне порушення, келоїдні 60 утворення, утворення рубців, пірексію, періодонтальне захворювання, ожиріння та радіаційну токсичність.
37. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за пп. 1- 22, які відрізняються тим, що призначені для застосування в терапії.
38. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за пп. 1- 22, які відрізняються тим, що призначені для застосування в терапії в комбінації з принаймні одним додатковим терапевтичним агентом для лікування 65 розладів, при яких активність ТМЕ є: є згубною.
39. Антитіло людини або його антиген-зв'язуюча частина за п. 38, які відрізняються тим, що додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з нестероїдних протизапальних ліків, цитокіносупресивних протизапальних ліків, СОР-571/ВАМ-10-3356, сА2, 75 КкатмМмек-Ідс, 55 КатмМмеЕнк-Ідо, ІОЕС-СЕ9У.1/58 210396, АВ 486-1-2, ОАВ 389-ІІ-2, Апіі-Тас, 1І/-4, 1-10, І -4-агоністів, 1І-10-агоністів, ІС-ЯКА, ТМЕ-рр/8-ТМЕК, 5284, К9У73401, МК-966, Ілопросту, метотрексату, талідоміду, споріднених з талідомідом ліків, лефлуноміду, транексамової кислоти, Т-614, простагландину ЕТ, Тенідапу, Напроксену, Мелоксикаму, Піроксикаму, Диклофенаку, Індометацину, Сульфасалазину, Азатіоприну, інгібіторів ІСЕ, інгібіторів 2ар-70, інгібіторів ск, інгібіторів МЕС, інгібіторів МЕСБ-К, кортикостероїдів, інгібіторів ТМТ-конвертази, анти-ІЇ-12-антитіл, інгібіторів інтерлейкіну-11, інтерлейкіну-13, інтерлейкіну-17, золота, пеніциламіну, /о хлорохіну, гідроксихлорохіну, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, циклоспорину, антитимоцитного глобуліну, анти-СО4 антитіл, СОБ5-токсинів, пептидів, які вводять перорально, колагену, лобензаритдинатрію, агентів регулювання цитокінів НР228 та НР46б6, ІСАМ-1 антисмислових фосфоротіоатних олігодеоксинуклеотидів, розчинного комплементарного рецептора 1, преднізону, орготеїну, глікозаміногліканполісульфату, міноцикліну, анти-І/2К антитіл, морських ліпідів, ботанічних ліпідів, ауранофіну, фенілбутазону, меклофенамової кислоти, 7/5 Флуфенамової кислоти, внутрішньовенного імуноглобуліну, зілеутону, мікофенольної кислоти, такролімусу, сіролімусу, аміприлозу, кладрибіну, азарибіну, буденозиду, фактора росту епідермісу, аміносаліцилатів, б-меркаптопурину, метронідазолу, інгібіторів ліпоксигенази, мезаламіну, олзалазину, балзалазиду, антиоксидантів, інгібіторів тромбоксану, антагоністів ІІ-1-рецептора, анти-І./-1д -моноклональних антитіл, анти-ІЇ/-6 моноклональних антитіл, факторів росту, інгібіторів еластази, піридиніл-імідазольних сполук, спряжених глюкуронід-спряжених проліків преднізолону, дексаметазону або будезоніду, декстран-спряжених проліків преднізолону, дексаметазону або будезоніду, розчинного комплементарного рецептора 1, мезалазину з повільним вивільненням, антагоністів фактора активізації тромбоцитів (РАР), ципрофлоксацину, лігнокаїну, преднізолону, метилпреднізолону, циклофосфаміду, 4-амінопіридину, тизанідину, інтерферону-й а, інтерферону-д 16, співполімеру 1, гіпербаричного кисню, внутрішньовенного імуноглобуліну, клабрибіну, сч гіпертонічних соляних розчинів, антибіотиків, безперервних гемофільтрацій, карбапенемів, антагоністів і9) цитокінів, таких як ТМЕ єс, 11-18, 1-6 та/або І/-8, ЗКУЕ 107647, чотиривалентного гуанілгідразону. СМІ-1493, інгібітора шляхів тканинного фактора, РНР, комплексонів та хелатних сполук заліза, включаючи комплекс діетилентриамін пентаоцтової кислоти - заліза (ІІ), лізофіліну, РоОО-глюкану, аполіпопротеїну А-1, ісе) відновленого ліпідами, хіральних гідроксамових кислот, антиендотоксинних антитіл, Е5531, гВРІ»., синтетичних с антиендотоксинних пептидів, замісної терапії поверхнево-активних речовин та анти-1Ї -8-антитіл.
40. Ізольована нуклеїнова кислота, яка кодує легкий ланцюг антитіла за п. 1, в якому домен СОКЗ включає в. амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:З або ЗЕО ІЮ МО:3, модифіковану шляхом одиничної заміни аланіном в ї- позиції 1, 4, 5, 7 або 8, або заміною від однієї до п'яти консервативними амінокислотами в позиціях 1, 3, 4, 6,7, 8 та/або 9. о
41. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 40, яка відрізняється тим, що кодує варіабельний район легкого ланцюга (І СУК) антитіла.
42. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 41, яка відрізняється тим, що домен СОК2 варіабельного району « легкого ланцюга антитіла включає амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО:5.
43. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 42, яка відрізняється тим, що домен СОКІ1 варіабельного району З с легкого ланцюга антитіла включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:7. "»
44. Ізольована нуклеїнова кислота, яка кодує важкий ланцюг антитіла за п. 1, в якому СОКЗ домен включає " амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:4 або ЗЕО ІЮ МО:4, модифіковану шляхом одиничної заміни аланіном в позиції 2, З, 4, 5, 6, 8, 9, 10 або 11, або заміною від однієї до п'яти консервативними амінокислотами в позиціях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 та/або 12. о
45. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 44, яка відрізняється тим, що кодує варіабельний район важкого -І ланцюга (НСМУК) антитіла.
46. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 45, яка відрізняється тим, що домен СОК2 варіабельного району Ш- важкого ланцюга антитіла включає амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО:6. ко 20
47. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 46, яка відрізняється тим, що домен СОКІ1 варіабельного району важкого ланцюга антитіла включає амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:8.
м.
48. Ізольована нуклеїнова кислота, яка кодує легкий ланцюг та важкий ланцюг антитіла за п. 1, в якому СОКЗ домен включає амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з: а) ЗЕО ІЮ МО:З, ЗЕО ІЮ МОзв: 11-26 легкого ланцюга, 59 б) БЕО ІО МО:4, ЕС ІЮ МОзв: 27-34 важкого ланцюга. ГФ)
49. Ізольована нуклеїнова кислота, яка кодує варіабельний район легкого ланцюга антитіла, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1. де
50. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 49, яка відрізняється тим, що кодує варіабельний район легкого ланцюга та константний район легкого ланцюга. 6о
51. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 50, яка відрізняється тим, що вона розміщена у рекомбінантному векторі експресії.
52. Ізольована нуклеїнова кислота, яка кодує варіабельний район важкого ланцюга антитіла, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:2.
53. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 52, яка відрізняється тим, що кодує варіабельний район важкого бо ланцюга та константний район важкого ланцюга.
54. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 53, яка відрізняється тим, що константний район важкого ланцюга антитіла є константним районом Ідс1.
55. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 53, яка відрізняється тим, що константний район важкого ланцюга антитіла є константним районом Ідсаі.
56. Ізольована нуклеїнова кислота за п. 54, яка відрізняється тим, що вона розміщена у рекомбінантному векторі експресії.
57. Рекомбінантний вектор експресії, який кодує легкий ланцюг антитіла за п. 1, причому легкий ланцюг має варіабельний район, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 1, та важкий ланцюг антитіла, 7/0 причому важкий ланцюг має варіабельний район, який включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:2.
58. Штам культивованих клітин-хазяїв, який відрізняється тим, що містить рекомбінантний вектор експресії за п. 57.
59. Спосіб синтезу антитіла людини, яке зв'язує ТМЕ є людини, який відрізняється тим, що включає культивування штаму клітин-хазяїв за п. 58 в культуральному середовищі протягом часу, достатнього для /5 бинтезу клітинами вказаних антитіл людини, які зв'язують ТМЕ Є.
60. Фармацевтична композиція, яка включає ефективну кількість антитіла або його антиген-зв'язуючої частини за п. 1-22 та фармацевтично прийнятний носій.
61.Фармацевтична композиція за п. 60, яка відрізняється тим, що включає принаймні один додатковий терапевтичний агент для лікування розладу, при якому активність ТМЕ є: є згубною. 20
62. Фармацевтична композиція за п. 61, яка відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з нестероїдних протизапальних ліків, цитокіносупресивних протизапальних ліків, СОР-571/ВАМ-10-3356, сА2, 75 КатМмеЕв-юдо, 55 катмевк-Ідо, ІОЕС-СЕ9.1/58 210396, САВ 486-ІІ -2, ОАВ 389-1І -2, Апіі-Тас, 11/-4, 11-10, І -4-агоністів, ІІ -10-агоністів, ІЇ-1КА, ТМЕ-Бр/в-ТМЕК, 5284, кКО73401, МК-966, Ілопросту, метотрексату, талідоміду, споріднених з талідомідом ліків, лефлуноміду, транексамової кислоти, сч об 1-614, простагландину ЕТ, Тенідапу, Напроксену, Мелоксикаму, Піроксикаму, Диклофенаку, Індометацину, Сульфасалазину, Азатіоприну, інгібіторів ІСЕ, інгібіторів 2ар-70, інгібіторів ІсК, інгібіторів МЕСЕ, і) інгібіторів МЕСЕ-К, кортикостероїдів, інгібіторів ТМТ-конвертази, анти-1ІЇ -12-антитіл, інгібіторів інтерлейкіну-11, інтерлейкіну-13, інтерлейкіну-17, золота, пеніциламіну, хлорохіну, гідроксихлорохіну, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, циклоспорину, антитимоцитного глобуліну, анти-СО4 антитіл, СОб5Б-токсінів, Ге зо пептидів, які вводять перорально, колагену, лобензаритдинатрію, агентів регулювання цитокінів НР228 та НРАбб6, ІСАМ-1 антисмислових фосфоротіоатних олігодеоксинуклеотидів, розчинного комплементарного с рецептора 1, преднізону, орготеїну, глікозаміногліканполісульфату, міноцикліну, анти-І.-2К антитіл, морських р ліпідів, ботанічних ліпідів, ауранофіну, фенілбутазону, меклофенамової кислоти, флуфенамової кислоти, внутрішньовенного імуноглобуліну, зілеутону, мікофенольної кислоти, такролімусу, сіролімусу, аміприлозу, ї- 35 кладрибіну, азарибіну, буденозиду, фактора росту епідермісу, аміносаліцилатів, б-меркаптопурину, ю метронідазолу, інгібіторів ліпоксигенази, мезаламіну, олзалазину, балзалазиду, антиоксидантів, інгібіторів тромбоксану, антагоністів 1І-1-рецептора, анти--124 -моноклональних антитіл, анти-І/-6 моноклональних антитіл, факторів росту, інгібіторів еластази, піридиніл-їімідазольних сполук, спряжених глюкуронід-спряжених « проліків преднізолону, дексаметазону або будезоніду, декстран-спряжених проліків преднізолону, дексаметазону 40 або будезоніду, розчинного комплементарного рецептора 1, мезалазину з повільним вивільненням, антагоністів т с фактора активізації тромбоцитів (РАБ), ципрофлоксацину, лігнокаїну, преднізолону, метилпреднізолону, ч» циклофосфаміду, 4-амінопіридину, тизанідину, інтерферону-й Ла, інтерферону-Д 10, співполімеру 1, " гіпербаричного кисню, внутрішньовенного імуноглобуліну, клабрибіну, гіпертонічних соляних розчинів, антибіотиків, безперервних гемофільтрацій, карбапенемів, антагоністів цитокінів, таких як ТМЕ є, 1-18, 1-6 1 та/або І/-8, З5КЯЕ 107647, чотиривалентного гуанілгідразону СМІ-1493, інгібітора шляхів тканинного фактора, РНР, комплексонів та хелатних сполук заліза, включаючи комплекс діетилентриамін пентаоцтової кислоти - 7 заліза (ІІ), лізофіліну, РОб-глюкану, аполіпопротеїну А-1, відновленого ліпідами, хіральних гідроксамових -І кислот, антиендотоксинних антитіл, Е5531, гВРІ»і, синтетичних антиендотоксинних пептидів, замісної терапії з 50 поверхнево-активних речовин та анти-11 -8-антитіл. 42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/599,226 US6090382A (en) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | Human antibodies that bind human TNFα |
US3147696P | 1996-11-25 | 1996-11-25 | |
PCT/US1997/002219 WO1997029131A1 (en) | 1996-02-09 | 1997-02-10 | HUMAN ANTIBODIES THAT BIND HUMAN TNF$g(a) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA57726C2 true UA57726C2 (uk) | 2003-07-15 |
Family
ID=26707297
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98094737A UA57726C2 (uk) | 1996-02-09 | 1997-10-02 | АНТИТІЛА ЛЮДИНИ, ЩО ЗВ'ЯЗУЮТЬ <font face="Symbol">a</font>-ФАКТОР НЕКРОЗУ ПУХЛИНИ ЛЮДИНИ |
UA2002097761A UA82823C2 (en) | 1996-02-09 | 2002-09-30 | Method for the inhibition of human tnf-?? activity, application of isolated human antibody in pproduction of medicaments for the treatment of disorder in which htnf? activity is detrimental, isolated human antibody that specifically binds to tnf-?? and pharmaceutical compound containing thereof |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002097761A UA82823C2 (en) | 1996-02-09 | 2002-09-30 | Method for the inhibition of human tnf-?? activity, application of isolated human antibody in pproduction of medicaments for the treatment of disorder in which htnf? activity is detrimental, isolated human antibody that specifically binds to tnf-?? and pharmaceutical compound containing thereof |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US6258562B1 (uk) |
EP (1) | EP0929578B1 (uk) |
JP (8) | JP3861118B2 (uk) |
KR (1) | KR100317188B1 (uk) |
CN (5) | CN101712720A (uk) |
AT (1) | ATE239041T1 (uk) |
AU (1) | AU722077B2 (uk) |
BG (7) | BG64564B1 (uk) |
BR (3) | BRPI9715219B8 (uk) |
CA (1) | CA2243459C (uk) |
CY (2) | CY2463B1 (uk) |
CZ (1) | CZ292465B6 (uk) |
DE (4) | DE122004000004I1 (uk) |
DK (1) | DK0929578T3 (uk) |
ES (1) | ES2198552T3 (uk) |
HK (8) | HK1019452A1 (uk) |
HU (4) | HU230048B1 (uk) |
IL (4) | IL125697A (uk) |
LU (1) | LU91062I2 (uk) |
MX (1) | MX336813B (uk) |
NL (1) | NL300143I2 (uk) |
NO (6) | NO316711B1 (uk) |
NZ (5) | NZ331579A (uk) |
PL (2) | PL193499B1 (uk) |
PT (1) | PT929578E (uk) |
RO (2) | RO123028B1 (uk) |
RU (3) | RU2270030C2 (uk) |
SI (1) | SI9720020B (uk) |
SK (1) | SK284040B6 (uk) |
TR (1) | TR199801532T2 (uk) |
UA (2) | UA57726C2 (uk) |
WO (1) | WO1997029131A1 (uk) |
Families Citing this family (463)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0486526B2 (en) | 1989-08-07 | 2001-03-07 | Peptech Limited | Tumour necrosis factor binding ligands |
US5959087A (en) * | 1989-08-07 | 1999-09-28 | Peptide Technology, Ltd. | Tumour necrosis factor binding ligands |
US20030225254A1 (en) * | 1989-08-07 | 2003-12-04 | Rathjen Deborah Ann | Tumour necrosis factor binding ligands |
US7192584B2 (en) | 1991-03-18 | 2007-03-20 | Centocor, Inc. | Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies |
US6270766B1 (en) | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
US6830751B1 (en) | 1994-03-14 | 2004-12-14 | Genetics Institute, Llc | Use of IL-12 antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis |
ZA95960B (en) * | 1994-03-14 | 1995-10-10 | Genetics Inst | Use of interleukin-12 antagonists in the treatment of autoimmune diseases |
US20010055581A1 (en) | 1994-03-18 | 2001-12-27 | Lawrence Tamarkin | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
DE122004000004I1 (de) * | 1996-02-09 | 2004-08-12 | Abott Biotechnology Ltd | Humane Antikörper welche an Humanen TNFalpha binden. |
US7129061B1 (en) * | 1996-08-07 | 2006-10-31 | Biogen Idec Ma Inc. | Tumor necrosis factor related ligand |
US20040009166A1 (en) * | 1997-04-30 | 2004-01-15 | Filpula David R. | Single chain antigen-binding polypeptides for polymer conjugation |
WO1998049198A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Enzon, Inc. | Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof |
US7229841B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-06-12 | Cytimmune Sciences, Inc. | Colloidal metal compositions and methods |
US6407218B1 (en) | 1997-11-10 | 2002-06-18 | Cytimmune Sciences, Inc. | Method and compositions for enhancing immune response and for the production of in vitro mabs |
US7067144B2 (en) * | 1998-10-20 | 2006-06-27 | Omeros Corporation | Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation |
US7553487B2 (en) | 1998-12-14 | 2009-06-30 | Genetics Institute, Llc | Method and compositions for treating asthma |
EP1141286B1 (en) | 1998-12-14 | 2006-10-18 | Genetics Institute, LLC | Cytokine receptor chain |
DE60045240D1 (de) * | 1999-03-02 | 2010-12-30 | Centocor Inc | Antikörper gegen tnf alpha zur therapie von steroidresistentem asthma |
US6914128B1 (en) | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
US20040220103A1 (en) | 1999-04-19 | 2004-11-04 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
AU7912600A (en) * | 1999-10-06 | 2001-05-10 | Basf Aktiengesellschaft | Inhibitors of the endothelin signalling pathway and alphavbeta3 integrin receptor antagonists for combination therapy |
KR101111103B1 (ko) | 2000-02-10 | 2012-02-13 | 아보트 러보러터리즈 | 사람 인터류킨-18에 결합하는 항체 및 이를 제조하고 사용하는 방법 |
GB0013810D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-07-26 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
CN101525384A (zh) | 2000-06-29 | 2009-09-09 | 艾博特公司 | 双特异性抗体及其制备方法和用途 |
UA81743C2 (uk) * | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
US20050196755A1 (en) * | 2000-11-17 | 2005-09-08 | Maurice Zauderer | In vitro methods of producing and identifying immunoglobulin molecules in eukaryotic cells |
AU2002231736A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-08 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Use of repulsive guidance molecule (rgm) and its modulators |
US6919183B2 (en) * | 2001-01-16 | 2005-07-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Isolating cells expressing secreted proteins |
US20090137416A1 (en) | 2001-01-16 | 2009-05-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Isolating Cells Expressing Secreted Proteins |
CA2440676A1 (en) | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Transgenic animals expressing antibodies specific for genes of interest and uses thereof |
US6410955B1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-06-25 | Micron Technology, Inc. | Comb-shaped capacitor for use in integrated circuits |
CA2385745C (en) * | 2001-06-08 | 2015-02-17 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
AU2002316384A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-03-03 | Photomed Technologies, Inc. | Multiple wavelength illuminator |
US7364736B2 (en) | 2001-06-26 | 2008-04-29 | Amgen Inc. | Antibodies to OPGL |
US20050271663A1 (en) * | 2001-06-28 | 2005-12-08 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
TWI327597B (en) | 2001-08-01 | 2010-07-21 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
WO2003024384A2 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Magnum Therapeutics | Improved methods for treatment with viral vectors |
US20030065382A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-03 | Fischell Robert E. | Means and method for the treatment of coronary artery obstructions |
CA2460916A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Laura Carter | Methods and compositions for modulating interleukin-21 receptor activity |
EP1494710A4 (en) * | 2002-03-26 | 2007-03-21 | Centocor Inc | DIABETES-RELEVANT IMMUNOGLOBULIN-BASED PROTEINS, COMPOSITIONS, PROCESSES AND USES |
US20030206898A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
CN102764436A (zh) | 2002-07-19 | 2012-11-07 | 艾博特生物技术有限公司 | TNF α相关疾病的治疗 |
US20090280065A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-11-12 | Willian Mary K | Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
WO2004019861A2 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Pharmacia Corporation | Stable ph optimized formulation of a modified antibody |
MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
US9320792B2 (en) | 2002-11-08 | 2016-04-26 | Ablynx N.V. | Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof |
CA2505316C (en) | 2002-11-08 | 2014-08-05 | Ablynx N.V. | Single domain antibodies directed against tumour necrosis factor-alpha and uses therefor |
US20060034845A1 (en) | 2002-11-08 | 2006-02-16 | Karen Silence | Single domain antibodies directed against tumor necrosis factor alpha and uses therefor |
US20040101939A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-05-27 | Santora Ling C. | Method for reducing or preventing modification of a polypeptide in solution |
US20040162414A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-08-19 | Santora Ling C. | Method for reducing or preventing modification of a polypeptide in solution |
RU2377253C2 (ru) * | 2002-12-02 | 2009-12-27 | Амген Фремонт,Инк. | Антитела, специфичные к фактору некроза опухолей, и их применение |
EP1578782A4 (en) * | 2002-12-30 | 2007-09-12 | Amgen Inc | COSTIMULATING FACTORIAL THERAPY |
JP2007525409A (ja) * | 2003-01-08 | 2007-09-06 | アプライド モレキュラー エボリューション,インコーポレイテッド | TNF−α結合分子 |
US7101978B2 (en) * | 2003-01-08 | 2006-09-05 | Applied Molecular Evolution | TNF-α binding molecules |
CA2512545C (en) * | 2003-01-10 | 2015-06-30 | Karen Silence | Recombinant vhh single domain antibody from camelidae against von willebrand factor (vwf) |
DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
RU2005131852A (ru) * | 2003-03-14 | 2006-04-20 | Уайт (Us) | Антитела против человеческого рецептора il-21 и их применение |
EP1460088A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-22 | Biotest AG | Humanized anti-CD4 antibody with immunosuppressive properties |
WO2004098578A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517 |
FR2856075B1 (fr) * | 2003-06-16 | 2007-10-12 | Monoclonal Antibodies Therapeu | Procede essentiellement automatise de criblage a grande echelle de cellules secretant des anticorps monoclonaux |
FR2859725B1 (fr) * | 2003-09-16 | 2006-03-10 | Neovacs | Procede a haut rendement pour l'obtention d'anticorps humains neutralisant l'activite biologique d'une cytokine humaine |
US20050100965A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Tariq Ghayur | IL-18 binding proteins |
KR100772800B1 (ko) * | 2003-11-17 | 2007-11-01 | 주식회사유한양행 | 인간 종양괴사인자 α를 인식하는 단일클론항체의가변영역 및 이를 코딩하는 유전자 |
CA2548179A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-07-21 | Cytimmune Sciences, Inc. | Methods and compositions for the production of monoclonal antibodies |
US7674459B2 (en) | 2003-12-23 | 2010-03-09 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with a novel anti-IL13 monoclonal antibody |
US7435799B2 (en) * | 2004-01-08 | 2008-10-14 | Applied Molecular Evolution | TNF-α binding molecules |
US7625549B2 (en) | 2004-03-19 | 2009-12-01 | Amgen Fremont Inc. | Determining the risk of human anti-human antibodies in transgenic mice |
EP2418224A3 (en) | 2004-03-19 | 2013-07-24 | Amgen Inc. | Reducing the risk of human and anti-human antibodies through V gene manipulation |
TWI556829B (zh) * | 2004-04-09 | 2016-11-11 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
CN100427504C (zh) * | 2004-06-02 | 2008-10-22 | 北京天广实生物技术有限公司 | TNFα高亲和力嵌合抗体及其用途 |
US7501121B2 (en) | 2004-06-17 | 2009-03-10 | Wyeth | IL-13 binding agents |
AR049390A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
GB0414054D0 (en) | 2004-06-23 | 2004-07-28 | Owen Mumford Ltd | Improvements relating to automatic injection devices |
EP1773394A2 (en) * | 2004-08-05 | 2007-04-18 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Antagonizing interleukin-21 receptor activity |
WO2006041970A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Abbott Biotechnology Ltd. | Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection |
CN101048426A (zh) * | 2004-10-22 | 2007-10-03 | 金克克国际有限公司 | 分离人抗体 |
CN101102792A (zh) | 2004-11-19 | 2008-01-09 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 治疗多发性硬化 |
CA2930677A1 (en) | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Genzyme Corporation | Antibodies to tgfbeta |
EP1849011A2 (en) * | 2005-02-14 | 2007-10-31 | University of Pittsburgh of the Commonwealth System of Higher Education | Use of il-17f in diagnosis and therapy of airway inflammation |
EP1848743A2 (en) * | 2005-02-14 | 2007-10-31 | Wyeth | Interleukin-17f antibodies and other il-17f signaling antagonists and uses therefor |
WO2006089095A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Treating neurological disorders |
GT200600148A (es) * | 2005-04-14 | 2006-11-22 | Metodos para el tratamiento y la prevencion de fibrosis | |
AU2006244014B2 (en) * | 2005-05-10 | 2011-03-17 | Biogen Ma Inc. | Treating and evaluating inflammatory disorders |
AU2012254978C1 (en) * | 2005-05-16 | 2017-06-01 | Abbvie Biotechnology Ltd | Use of TNF inhibitor for treatment of erosive polyarthritis |
TWI399384B (zh) * | 2005-05-16 | 2013-06-21 | Abbott Biotech Ltd | TNFα抑制劑於治療侵蝕型多發性關節炎之用途 |
WO2006133287A2 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Wyeth | Expression profiles of peripheral blood mononuclear cells for inflammatory bowel diseases |
WO2006131013A2 (en) | 2005-06-07 | 2006-12-14 | Esbatech Ag | STABLE AND SOLUBLE ANTIBODIES INHIBITING TNFα |
US20080311078A1 (en) | 2005-06-14 | 2008-12-18 | Gokarn Yatin R | Self-Buffering Protein Formulations |
US20060286108A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Bell Katherine A | Topical compositions for the treatment of chronic wounds |
US20080045949A1 (en) * | 2005-06-17 | 2008-02-21 | Hunt Margaret M | Method of treating degenerative spinal disorders |
JP5253159B2 (ja) * | 2005-06-24 | 2013-07-31 | デューク・ユニヴァーシティ | 熱応答性バイオポリマーに基づく直接的ドラッグデリバリーシステム |
EP2484774A3 (en) | 2005-07-21 | 2012-11-14 | Abbott Laboratories | Multiple gene expression including sorf contructs and methods with polyproteins, pro-proteins, and proteolysis |
TW200726776A (en) * | 2005-07-29 | 2007-07-16 | Friedrich Alexander University Of Erlangen Nuremberg | CD33-specific single-chain immunotoxin and methods of use |
US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
US7612181B2 (en) * | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
EP2500353A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US20090215992A1 (en) * | 2005-08-19 | 2009-08-27 | Chengbin Wu | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
KR20140053410A (ko) | 2005-08-19 | 2014-05-07 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
US8906864B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-12-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (RGM) protein family and functional fragments thereof, and their use |
WO2007049286A1 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Tata Memorial Centre | A system for ex-vivo separation of apoptotic chromatin particles from blood or plasma |
CN101663048A (zh) | 2005-11-01 | 2010-03-03 | 艾博特生物技术有限公司 | 使用生物标志物诊断强直性脊柱炎的方法和组合物 |
AR056806A1 (es) | 2005-11-14 | 2007-10-24 | Amgen Inc | Moleculas quimericas de anticuerpo rankl- pth/ pthrp |
KR20080090408A (ko) | 2005-11-30 | 2008-10-08 | 아보트 러보러터리즈 | 항-Aβ 글로불로머 항체, 이의 항원-결합 잔기, 상응하는하이브리도마, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 당해 항체의 제조방법, 당해 항체를 포함하는 조성물, 당해 항체의 용도 및당해 항체의 사용 방법 |
KR101439828B1 (ko) | 2005-11-30 | 2014-09-17 | 애브비 인코포레이티드 | 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도 |
US8334257B2 (en) | 2005-12-20 | 2012-12-18 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
US8841255B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-09-23 | Duke University | Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides |
EA017417B1 (ru) | 2006-02-01 | 2012-12-28 | Сефалон Астралия Пти Лтд. | КОНСТРУКТ ОДНОДОМЕННОГО АНТИТЕЛА, КОТОРЫЙ СВЯЗЫВАЕТСЯ С ЧЕЛОВЕЧЕСКИМ TNF-α, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
TWI417301B (zh) | 2006-02-21 | 2013-12-01 | Wyeth Corp | 對抗人類介白素-22(il-22)之抗體及其用途 |
TW200744634A (en) | 2006-02-21 | 2007-12-16 | Wyeth Corp | Methods of using antibodies against human IL-22 |
KR20150064254A (ko) * | 2006-04-05 | 2015-06-10 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 항체 정제 |
US9605064B2 (en) * | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
US20080118496A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-05-22 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
EP2012586A4 (en) | 2006-04-10 | 2010-08-18 | Abbott Biotech Ltd | USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS |
EP2010214A4 (en) | 2006-04-10 | 2010-06-16 | Abbott Biotech Ltd | USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS |
US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
EP2666472A3 (en) | 2006-04-10 | 2014-04-02 | Abbott Biotechnology Ltd | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
EP2666479A3 (en) | 2006-04-10 | 2014-03-26 | Abbott Biotechnology Ltd | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
CA2564435A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-10 | Abbott Biotechnology Ltd. | Methods for monitoring and treating intestinal disorders |
US20080131374A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
US20080311043A1 (en) * | 2006-06-08 | 2008-12-18 | Hoffman Rebecca S | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US20100021451A1 (en) * | 2006-06-08 | 2010-01-28 | Wong Robert L | Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis |
TWI542374B (zh) | 2006-06-30 | 2016-07-21 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 自動注射裝置 |
RU2472807C2 (ru) | 2006-09-08 | 2013-01-20 | Эбботт Лэборетриз | Интерлейкин-13-связывающие белки |
EP2500415A1 (en) | 2006-09-13 | 2012-09-19 | Abbott Laboratories | Cell culture improvements |
US8911964B2 (en) | 2006-09-13 | 2014-12-16 | Abbvie Inc. | Fed-batch method of making human anti-TNF-alpha antibody |
MX2009002748A (es) | 2006-09-13 | 2009-03-26 | Abbott Lab | Mejoras de cultivos celulares. |
KR20150002896A (ko) * | 2006-10-27 | 2015-01-07 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 결정형 항-hTNF알파 항체 |
EP2099454A4 (en) | 2006-11-17 | 2010-11-10 | Abbott Lab | AMINOPYRROLIDINES AS CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
EP2101780B1 (en) | 2006-11-21 | 2013-10-09 | Kalobios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating chronic inflammatory diseases using a gm-csf antagonist |
US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
WO2008082651A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Dual-specific il-1a/ il-1b antibodies |
WO2008088823A2 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Abbott Laboratories | Methods for treating psoriasis |
JP2008209378A (ja) * | 2007-01-31 | 2008-09-11 | Fujifilm Corp | バイオセンサー基板 |
AU2008214359B2 (en) | 2007-02-05 | 2014-01-16 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Local complement inhibition for treatment of complement-mediated disorders |
US8895004B2 (en) | 2007-02-27 | 2014-11-25 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Method for the treatment of amyloidoses |
NZ579594A (en) | 2007-03-12 | 2012-03-30 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies |
TW200902064A (en) * | 2007-03-28 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Methods and compositions for modulating IL-17F/IL-17A biological activity |
US7807168B2 (en) * | 2007-04-10 | 2010-10-05 | Vaccinex, Inc. | Selection of human TNFα specific antibodies |
WO2008124858A2 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges. M.B.H. | Targeted receptor |
EP2679995A1 (en) | 2007-05-31 | 2014-01-01 | AbbVie Inc. | Biomarkers predictive of the responsiveness to TNF-alfa inhibitors in autoimmune disorders |
WO2008150490A2 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Abbott Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of psoriasis and crohn's disease |
MX2009013137A (es) * | 2007-06-06 | 2010-04-30 | Domantis Ltd | Metodos para seleccionar polipeptidos resistentes a la proteasa. |
BRPI0812398A2 (pt) * | 2007-06-06 | 2019-09-24 | Domantis Ltd | domínio variável simples de imunoglobulina anti-vegf, antagonista anti-vegf, domínio variável simples de imunoglobulina resistente à protease, uso do antagonista vegf, método para a dispensação oral ou dispensação de um medicamento ao trato gi de um paciente ou ao pulmão ou tecido pulmonar ou olho de um paciente, dispositivo de dispensação pulmonar, formulação oral, ligando específico duplo, ácido nucleico isolado ou recombinante, vetor, célula hospedeira, método para produzir polipeptídeo, composição farmacêutica, polipeptídeo, e, proteína de fusão |
WO2008154543A2 (en) | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Abbott Biotechnology Ltd. | Methods for treating juvenile idiopathic arthritis |
SI2170390T1 (sl) | 2007-06-14 | 2019-02-28 | Biogen Ma Inc. | Oblike protitelesa natalizumab |
HUE027507T2 (en) * | 2007-06-25 | 2016-10-28 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Procedures for Modifying Antibodies and Modified Antibodies with Improved Functional Properties |
ES2532725T3 (es) * | 2007-06-25 | 2015-03-31 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Modificación por ingeniería genética basada en secuencia y optimización de anticuerpos de cadena sencilla |
WO2009011782A2 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Abbott Biotechnology Ltd. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION OF A TNFa INHIBITOR |
CN101980722A (zh) | 2007-08-08 | 2011-02-23 | 雅培制药有限公司 | 结晶抗体的组合物和方法 |
CA3128656A1 (en) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | The Regents Of The University Of California | Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof |
MX2010002269A (es) * | 2007-08-28 | 2010-03-25 | Abbott Biotech Ltd | Composiciones y metodos que comprenden proteinas de union para adalimumab. |
RU2499599C2 (ru) | 2007-09-28 | 2013-11-27 | Интрексон Корпорейшн | Конструкции терапевтического переключения генов и биореакторы для экспрессии биотерапевтических молекул и их применение |
JP2009082033A (ja) * | 2007-09-28 | 2009-04-23 | Kaneka Corp | 完全ヒト型抗体生産法 |
CA2706700A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Compositions and methods for generating antibodies |
CN101969971A (zh) | 2007-11-30 | 2011-02-09 | 雅培制药有限公司 | 蛋白制剂及其制备方法 |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
WO2009086550A1 (en) * | 2008-01-03 | 2009-07-09 | Abbott Laboratories | Predicting long-term efficacy of a compound in the treatment of psoriasis |
CA2711984A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Powdered protein compositions and methods of making same |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
RU2540018C2 (ru) | 2008-03-13 | 2015-01-27 | Биотест Аг | Средство для лечения заболевания |
EP2265643B1 (en) | 2008-03-13 | 2016-10-19 | Biotest AG | Dosing regimen for treating psoriasis and rheumatoid arthritis |
WO2009124815A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-10-15 | Biotest Ag | Agent for treating disease |
US8178092B2 (en) | 2008-03-18 | 2012-05-15 | Abbott Laboratories | Methods of treating psoriasis by administration of antibodies to the p40 subunit of IL-12 and/or IL-23 |
MX2010011955A (es) | 2008-04-29 | 2011-01-21 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
US20100260668A1 (en) * | 2008-04-29 | 2010-10-14 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof |
EP2113568A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-04 | Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin | Knock-in mouse for modelling blockade of human TNFalpha |
AR071698A1 (es) | 2008-05-09 | 2010-07-07 | Abbott Gmbh & Co Kg | Anticuerpos contra el receptor de productos finales de glicosilacion avanzada (rage) y usos de los mismos |
WO2009142186A1 (ja) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | 株式会社カネカ | 細胞障害性組成物 |
NZ589436A (en) | 2008-06-03 | 2012-12-21 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
MX2010013239A (es) * | 2008-06-03 | 2011-02-24 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
KR102095257B1 (ko) | 2008-06-25 | 2020-04-01 | 노바르티스 아게 | Vegf를 억제하는 안정하고 가용성인 항체 |
PT3444274T (pt) | 2008-06-25 | 2021-03-17 | Novartis Ag | Anticorpos que inibem tnf estáveis e solúveis |
ES2629345T3 (es) | 2008-06-25 | 2017-08-08 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Optimización de la solubilidad de agentes de unión inmunológica |
CN105727261A (zh) | 2008-06-27 | 2016-07-06 | 杜克大学 | 包含弹性蛋白样肽的治疗剂 |
KR20110044992A (ko) * | 2008-07-02 | 2011-05-03 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | TGF-β 길항제 다중-표적 결합 단백질 |
JP2011527579A (ja) | 2008-07-08 | 2011-11-04 | アボット・ラボラトリーズ | プロスタグランジンe2結合タンパク質およびこの使用 |
CN102149825B (zh) | 2008-07-08 | 2015-07-22 | Abbvie公司 | 前列腺素e2双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
EP2337799A2 (en) * | 2008-08-28 | 2011-06-29 | Wyeth LLC | Uses of il-22, il-17, and il-1 family cytokines in autoimmune diseases |
CN102281898B (zh) * | 2008-10-07 | 2015-06-03 | 成功大学 | Il-20拮抗剂在治疗类风湿性关节炎和骨质疏松症中的应用 |
MX2011004558A (es) | 2008-10-29 | 2011-06-01 | Wyeth Llc | Procedimientos para la purificacion de moleculas de union a antigeno de un unico dominio. |
EP2362767B1 (en) | 2008-10-29 | 2017-12-06 | Ablynx N.V. | Formulations of single domain antigen binding molecules |
US8415291B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Anti-TNF alpha fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses |
CN101419224B (zh) * | 2008-11-06 | 2012-08-22 | 复旦大学附属华山医院 | 一种同时测定人血浆中霉酚酸酯、霉酚酸及其代谢物的方法 |
KR20110096553A (ko) * | 2008-11-28 | 2011-08-30 | 아보트 러보러터리즈 | 안정한 항체 조성물 및 이의 안정화 방법 |
MX2011007030A (es) | 2008-12-30 | 2011-07-20 | Centocor Ortho Biotech Inc | Marcadores sericos que predicen la respuesta clinica a los anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral alfa en pacientes con espondilitis anquilosante. |
CN101766602B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-11 | 中国医学科学院血液病医院(血液学研究所) | 取代芳香基腙类化合物在作为肿瘤坏死因子抑制剂药物方面的应用 |
RU2636046C2 (ru) | 2009-01-12 | 2017-11-17 | Сайтомкс Терапьютикс, Инк | Композиции модифицированных антител, способы их получения и применения |
EP2398494A4 (en) | 2009-02-23 | 2015-10-28 | Cytomx Therapeutics Inc | Proproteins and their methods of use |
US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
JP5836807B2 (ja) | 2009-03-05 | 2015-12-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Il−17結合タンパク質 |
US20120135005A1 (en) * | 2009-04-16 | 2012-05-31 | Harding Fiona A | ANTI-TNF-a ANTIBODIES AND THEIR USES |
CN101875694B (zh) * | 2009-04-28 | 2014-04-02 | 中国医学科学院基础医学研究所 | TNFα的抗体及其用途 |
EP2424594A4 (en) | 2009-04-29 | 2014-12-24 | Abbvie Biotechnology Ltd | AUTOMATIC INJECTION DEVICE |
RU2560701C2 (ru) * | 2009-05-04 | 2015-08-20 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Стабильные композиции с высокими концентрациями белков антител человека против tnf-альфа |
WO2010132872A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Novimmune S.A | Combination therapies and methods using anti-cd3 modulating agents and anti-tnf antagonists |
TW201109438A (en) * | 2009-07-29 | 2011-03-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
PT3311828T (pt) | 2009-08-14 | 2021-05-05 | Phasebio Pharmaceuticals Inc | Péptidos intestinais vasoativos modificados |
US20110044981A1 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Spangler Rhyannon | Methods and compositions for treatment of pulmonary fibrotic disorders |
CN102741288B (zh) | 2009-08-29 | 2015-08-19 | Abbvie公司 | 治疗用dll4结合蛋白 |
PE20121530A1 (es) | 2009-09-01 | 2012-12-22 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas con dominio variable dual |
AU2010291927A1 (en) * | 2009-09-14 | 2012-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Methods for treating psoriasis |
US20110071054A1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-24 | Xbiotech, Inc. | Panel of monoclonal antibody containing pharmaceutical compositions |
CA2772945A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Xoma Technology Ltd. | Screening methods |
JP2013507928A (ja) | 2009-10-15 | 2013-03-07 | アボット・ラボラトリーズ | 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
MX343328B (es) * | 2009-10-26 | 2016-11-01 | Nestec Sa | Analisis para la deteccion de farmacos anti-tnf y anticuerpos. |
UY32979A (es) * | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
US20110150861A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-06-23 | Abbott Laboratories | Sorf constructs and multiple gene expression |
TW201121568A (en) | 2009-10-31 | 2011-07-01 | Abbott Lab | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof |
US9244063B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-01-26 | Gentian As | Immunoassay for assessing related analytes of different origin |
GB0920944D0 (en) | 2009-11-30 | 2010-01-13 | Biotest Ag | Agents for treating disease |
US8871208B2 (en) * | 2009-12-04 | 2014-10-28 | Abbvie Inc. | 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof |
CN102656190A (zh) | 2009-12-08 | 2012-09-05 | 雅培股份有限两合公司 | 用于在视网膜神经纤维层变性治疗中使用的针对rgm a蛋白质的单克隆抗体 |
NZ600069A (en) | 2009-12-15 | 2015-02-27 | Abbvie Biotechnology Ltd | Improved firing button for automatic injection device |
US20110150891A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | Philip Bosch | Methods of Treating Interstitial Cystitis |
USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
WO2011092715A2 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Tata Memorial Centre | Method for in-vivo binding of chromatin fragments |
CA2789168A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Abbott Biotechnology Ltd. | Methods and compositions for predicting responsiveness to treatment with tnf-.alpha. inhibitor |
CN102167741B (zh) * | 2010-02-25 | 2014-05-14 | 上海百迈博制药有限公司 | 一种全人源抗TNF-α单克隆抗体、其制备方法及用途 |
AU2011223919B2 (en) | 2010-03-02 | 2015-03-19 | Abbvie Inc. | Therapeutic DLL4 binding proteins |
SG184473A1 (en) | 2010-04-07 | 2012-11-29 | Abbvie Inc | Tnf-alpha binding proteins |
WO2011130377A2 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Abbott Laboratories | Amyloid-beta binding proteins |
EP3466977B1 (en) | 2010-04-16 | 2022-01-05 | Biogen MA Inc. | Anti-vla-4 antibodies |
NZ702172A (en) | 2010-04-21 | 2016-03-31 | Abbvie Biotechnology Ltd | Wearable automatic injection device for controlled delivery of therapeutic agents |
KR101848225B1 (ko) | 2010-05-14 | 2018-04-12 | 애브비 인코포레이티드 | Il-1 결합 단백질 |
WO2011146727A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Philip Bosch | Methods of treating interstitial cystitis |
PT2575884T (pt) | 2010-06-03 | 2018-10-31 | Abbvie Biotechnology Ltd | Utilizações e composições para o tratamento de hidradenite supurativa (hs) |
WO2012006500A2 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
US20120100166A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-04-26 | Zyngenia, Inc. | Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof |
WO2012018790A2 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CN103298833B (zh) | 2010-08-14 | 2015-12-16 | Abbvie公司 | β淀粉样蛋白结合蛋白 |
EP2606067B1 (en) | 2010-08-19 | 2018-02-21 | Zoetis Belgium S.A. | Anti-ngf antibodies and their use |
CN103260639A (zh) | 2010-08-26 | 2013-08-21 | Abbvie公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
AR083495A1 (es) | 2010-10-22 | 2013-02-27 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Anticuerpos estables y solubles |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
JP6068352B2 (ja) | 2010-10-29 | 2017-01-25 | アッヴィ・インコーポレイテッド | アポトーシス誘発剤を含む固体分散体 |
BR112013010857A2 (pt) * | 2010-11-02 | 2016-09-13 | Abbott Laboratoires | imonoglubulinas de duplo domínio variável e usos das mesmas |
DK2637690T3 (da) | 2010-11-11 | 2017-01-02 | Abbvie Biotechnology Ltd | Flydende ANTI-TNF-alpha-antistofformuleringer med høj koncentration |
SG190399A1 (en) | 2010-11-23 | 2013-06-28 | Abbvie Inc | Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors |
BR112013012740A2 (pt) | 2010-11-23 | 2016-09-13 | Abbvie Inc | sais e formas cristalinas de um agente que induz apoptose |
AR084210A1 (es) * | 2010-12-08 | 2013-05-02 | Abbott Lab | PROTEINAS DE UNION AL TNF-a |
US20120275996A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | IL-1 Binding Proteins |
AU2011361720B2 (en) | 2010-12-21 | 2017-04-27 | Abbvie Inc. | IL-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use |
EP2490024A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-08-22 | Proteomika, S.L. | Method to optimize the treatment of patients with biological drugs |
JP6478214B2 (ja) | 2011-01-24 | 2019-03-06 | アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド | オーバーモールド把持面を有する自動注射器 |
CA2824454C (en) | 2011-01-24 | 2018-10-23 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Removal of needle shields from syringes and automatic injection devices |
AU2012210170B2 (en) | 2011-01-24 | 2016-09-29 | Elcam Medical Agricultural Cooperative Association Ltd. | Injector |
RU2455025C1 (ru) * | 2011-02-10 | 2012-07-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ фармакологической коррекции ишемии конечности смесью растворов гомеопатических разведений |
JP2014508715A (ja) | 2011-03-07 | 2014-04-10 | 国立大学法人徳島大学 | 筋萎縮性側索硬化症の治療方法 |
US20120233834A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-20 | Abbott Biotechnology Ltd. | Systems, devices and methods for assembling automatic injection devices and sub-assemblies thereof |
TWI588156B (zh) | 2011-03-28 | 2017-06-21 | 賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
MX2013011263A (es) | 2011-03-29 | 2014-03-27 | Abbvie Inc | Despliegue de cubierta mejorado en dispositivos de inyeccion automaticos. |
EP4299093A3 (en) | 2011-04-21 | 2024-03-13 | AbbVie Inc. | Wearable automatic injection device for controlled administration of therapeutic agents |
WO2012149197A2 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
AU2012258637B2 (en) | 2011-05-24 | 2017-07-20 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
SI3575792T1 (sl) | 2011-05-31 | 2023-04-28 | Biogen Ma Inc. | Metoda ocenjevanja tveganja progresivne multifokalne levkoencefalopatije |
WO2012170524A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension |
CA2841970A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Abbvie Inc. | Methods and compositions for treating asthma using anti-il-13 antibodies |
GB201112429D0 (en) * | 2011-07-19 | 2011-08-31 | Glaxo Group Ltd | Antigen-binding proteins with increased FcRn binding |
BR112014002133A2 (pt) * | 2011-08-01 | 2017-02-21 | Avaxia Biologics Inc | anticorpo policlonal bovino específico para tnf humano |
TWI577696B (zh) * | 2011-10-20 | 2017-04-11 | Esba科技 諾華有限責任公司 | 穩定的多重抗原結合抗體 |
RU2014120981A (ru) | 2011-10-24 | 2015-12-10 | Эббви Инк. | Иммунные связывающие агенты против склеростина |
IN2014CN03936A (uk) | 2011-10-24 | 2015-09-04 | Abbvie Inc | |
EP2771361A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-03 | AbbVie Inc. | Bispecific immunobinders directed against tnf and il-17 |
US20140017174A1 (en) | 2011-11-30 | 2014-01-16 | Raja Atreya | Methods and compositions for determining responsiveness to treatment with a tnf-alpha inhibitor |
US10118958B2 (en) | 2011-12-14 | 2018-11-06 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders |
JP6336397B2 (ja) | 2011-12-14 | 2018-06-06 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 鉄関連障害を診断および治療するための組成物および方法 |
WO2013087912A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
UY34556A (es) | 2011-12-30 | 2013-07-31 | Abbvie Inc | Dominio variable dual de inmunoglobulinas y sus usos |
BR112014015851A2 (pt) | 2011-12-30 | 2019-09-24 | Abbvie Inc | proteínas de ligação específicas duplas direcionadas contra il-13 e/ou il-17 |
JP6271441B2 (ja) | 2012-01-27 | 2018-01-31 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 神経突起変性に関連する疾患を診断および治療するための組成物および方法 |
JP2015509526A (ja) | 2012-03-07 | 2015-03-30 | カディラ ヘルスケア リミティド | 医薬製剤 |
US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
US9181572B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Methods to modulate lysine variant distribution |
WO2013158279A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Protein purification methods to reduce acidic species |
EP2657334B1 (en) | 2012-04-26 | 2016-07-06 | GeneFrontier Corporation | Efficient method for displaying protein multimer |
US9249182B2 (en) | 2012-05-24 | 2016-02-02 | Abbvie, Inc. | Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
CA2875783C (en) | 2012-06-06 | 2018-12-11 | Zoetis Llc | Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof |
EP2859017B1 (en) | 2012-06-08 | 2019-02-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
US9670276B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-06-06 | Abbvie Inc. | IL-1 binding proteins |
SG11201501464TA (en) | 2012-08-31 | 2015-03-30 | Sutro Biopharma Inc | Modified amino acids comprising an azido group |
CA2883272A1 (en) | 2012-09-02 | 2014-03-06 | Abbvie Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
HUE049282T2 (hu) | 2012-09-07 | 2020-09-28 | Coherus Biosciences Inc | Adalimumab stabil vizes formulációi |
SI2897978T1 (sl) * | 2012-09-19 | 2017-05-31 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Postopki za identifikacijo protiteles z zmanjšano imunogenostjo |
KR20210111353A (ko) | 2012-11-01 | 2021-09-10 | 애브비 인코포레이티드 | 항-vegf/dll4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
AU2013337644A1 (en) | 2012-11-01 | 2015-05-07 | Abbvie Inc. | Stable Dual Variable Domain Immunoglobulin protein formulations |
TWI745610B (zh) | 2012-11-14 | 2021-11-11 | 美商再生元醫藥公司 | 重組細胞表面捕捉蛋白質 |
US9550986B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-01-24 | Abbvie Inc. | High-throughput antibody humanization |
US9856319B2 (en) | 2012-12-28 | 2018-01-02 | Abbvie Inc. | Monovalent binding proteins |
EP2938634A2 (en) | 2012-12-28 | 2015-11-04 | AbbVie Inc. | Dual specific binding proteins having a receptor sequence |
EP2948178A4 (en) | 2013-01-25 | 2016-07-20 | Thymon Llc | COMPOSITIONS FOR THE SELECTIVE REDUCTION OF CIRCULATING BIOACTIVE SOLUBLE TNF AND METHODS OF TREATING A TNF MEDIATION DISEASE |
EP2956480B1 (en) | 2013-02-13 | 2019-09-04 | Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies | Highly galactosylated anti-tnf-alpha antibodies and uses thereof |
EP2830651A4 (en) | 2013-03-12 | 2015-09-02 | Abbvie Inc | HUMAN ANTIBODIES THAT BIND TNF-ALPHA AND PREPARATION METHODS |
US9194873B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-24 | Abbott Laboratories | HCV antigen-antibody combination assay and methods and compositions for use therein |
WO2014159579A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
JP2016512241A (ja) | 2013-03-14 | 2016-04-25 | アボット・ラボラトリーズAbbott Laboratories | 改良された抗体検出のためのhcvns3組換え抗原およびこの突然変異体 |
WO2014158231A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
AU2014240431A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-08-27 | Abbvie Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing the same using displacement chromatography |
CN113549148A (zh) | 2013-03-14 | 2021-10-26 | 雅培制药有限公司 | Hcv核心脂质结合结构域单克隆抗体 |
US9469686B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-18 | Abbott Laboratories | Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same |
EP2968541A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-08 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
AU2014227664A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-24 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against TNFalpha |
MX2015013166A (es) | 2013-03-15 | 2015-12-11 | Abbvie Inc | Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-1 beta y/o il-17. |
KR101671955B1 (ko) * | 2013-05-22 | 2016-11-07 | 메타볼랩(주) | 항 TNF-α/CXCL10 이중 타겟 항체 및 그의 용도 |
JP6581572B2 (ja) | 2013-06-07 | 2019-09-25 | デューク ユニバーシティ | 補体因子h阻害薬 |
WO2015006555A2 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
WO2015017683A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Malast Mary | Antimicrobial compositions and methods of use |
JP6546178B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-07-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 細胞株中の宿主細胞タンパク質及び組換えポリペプチド産物を検出及び定量化するための組成物並びに方法 |
KR102373930B1 (ko) | 2013-09-13 | 2022-03-11 | 제넨테크, 인크. | 정제된 재조합 폴리펩티드를 포함하는 방법 및 조성물 |
US9598667B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-03-21 | Abbvie Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
CA2926644A1 (en) | 2013-10-06 | 2015-04-09 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against immune cell receptors and autoantigens |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
WO2015057910A1 (en) | 2013-10-16 | 2015-04-23 | Oncobiologics, Inc. | Buffer formulations for enhanced antibody stability |
US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
US20150139988A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
JP2016540761A (ja) | 2013-12-02 | 2016-12-28 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 変形性関節症を治療するための組成物及び方法 |
CN103965357B (zh) | 2013-12-31 | 2016-08-17 | 嘉和生物药业有限公司 | 一种抗人rankl抗体 |
EP3110976B1 (en) | 2014-02-27 | 2020-05-13 | Biogen MA Inc. | Method of assessing risk of pml |
EP3116891B1 (en) | 2014-03-10 | 2020-02-12 | Richter Gedeon Nyrt. | Immunoglobulin purification using pre-cleaning steps |
IL295906A (en) | 2014-03-21 | 2022-10-01 | Abbvie Inc | Antibodies against egfr and drug antibody conjugates |
AR099625A1 (es) | 2014-03-21 | 2016-08-03 | Lilly Co Eli | Anticuerpos de il-21 |
WO2015151115A1 (en) * | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Intas Pharmaceuticals Limited | Liquid pharmaceutical composition of adalimumab |
CA2947982C (en) | 2014-05-08 | 2022-11-29 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating cystic fibrosis |
ES2607489T3 (es) | 2014-05-23 | 2017-03-31 | Ares Trading S.A. | Composición farmacéutica líquida |
HUE029849T2 (en) | 2014-05-23 | 2017-04-28 | Ares Trading Sa | Liquid pharmaceutical composition |
EP2946766B1 (en) | 2014-05-23 | 2016-03-02 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
FR3022462B1 (fr) * | 2014-06-18 | 2018-04-27 | Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | Composition orale d'anticorps anti-tnfalpha |
US20170183376A1 (en) | 2014-06-24 | 2017-06-29 | Insight Biopharmaceuticals Ltd. | Methods of purifying antibodies |
US10183994B2 (en) * | 2014-06-30 | 2019-01-22 | Merck Patent Gmbh | Anti-TNFα antibodies with pH-dependent antigen binding for improved target clearence |
WO2016004197A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using cobalt |
WO2016007764A1 (en) | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Abbvie Inc. | Methods for modulating the glycosylation profile of recombinant proteins using non-commonly used sugars |
EP4379725A2 (en) | 2014-07-11 | 2024-06-05 | Iogenetics, LLC. | Immune recognition motifs |
TWI711629B (zh) * | 2014-09-03 | 2020-12-01 | 德商包林格因蓋爾漢國際股份有限公司 | 靶向IL-23A與TNF-α之化合物及其用途 |
US10435464B1 (en) | 2014-09-05 | 2019-10-08 | Coherus Biosciences, Inc. | Methods for making recombinant proteins |
HUP1400510A1 (hu) | 2014-10-28 | 2016-05-30 | Richter Gedeon Nyrt | Gyógyászati TNFalfa ellenes antitest készítmény |
WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
EP3237000A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Pfizer Inc | Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies |
EP3085709B1 (en) | 2014-12-28 | 2019-08-21 | Genor Biopharma Co., Ltd | Humanized anti-human rankl antibody, pharmaceutical composition and use thereof |
WO2016118707A1 (en) | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Oncobiologics, Inc. | Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition |
EP3053572A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-10 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
CN114652817A (zh) | 2015-02-09 | 2022-06-24 | 费斯生物制药公司 | 用于治疗肌肉疾病和病症的方法和组合物 |
CN105777905B (zh) * | 2015-03-24 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种全人源抗TNF-α单克隆抗体及其应用 |
EP3078675A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-12 | Ares Trading S.A. | Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders |
WO2016179469A1 (en) * | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Abbvie Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating inflammatory bowel disease |
KR102661078B1 (ko) | 2015-05-29 | 2024-05-23 | 애브비 인코포레이티드 | 항-cd40 항체 및 그의 용도 |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
HU231463B1 (hu) | 2015-08-04 | 2024-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Módszer rekombináns proteinek galaktóz tartalmának növelésére |
US11583584B1 (en) | 2015-10-28 | 2023-02-21 | Coherus Biosciences, Inc. | Stable protein compositions and methods of their use |
US11229702B1 (en) | 2015-10-28 | 2022-01-25 | Coherus Biosciences, Inc. | High concentration formulations of adalimumab |
GB201522394D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
WO2017136433A1 (en) | 2016-02-03 | 2017-08-10 | Oncobiologics, Inc. | Buffer formulations for enhanced antibody stability |
US10465003B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-11-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes |
SG11201808041UA (en) * | 2016-03-17 | 2018-10-30 | Numab Innovation Ag | ANTI-TNFa-ANTIBODIES AND FUNCTIONAL FRAGMENTS THEREOF |
RS61374B1 (sr) * | 2016-03-17 | 2021-02-26 | Tillotts Pharma Ag | Anti-tnf alfa-antitela i njihovi funkcionalni fragmenti |
JP2019513737A (ja) | 2016-04-08 | 2019-05-30 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | がん、炎症性疾患および自己免疫疾患を処置するための組成物および方法 |
US11071782B2 (en) | 2016-04-20 | 2021-07-27 | Coherus Biosciences, Inc. | Method of filling a container with no headspace |
LT3448391T (lt) | 2016-04-27 | 2024-06-25 | AbbVie Manufacturing Management Unlimited Company | Ligų, kurių atveju il-13 aktyvumas yra žalingas, gydymo būdas, panaudojant anti-il-13 antikūnus |
KR20220119529A (ko) | 2016-06-02 | 2022-08-29 | 애브비 인코포레이티드 | 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 이의 면역접합체 |
TWI762487B (zh) | 2016-06-08 | 2022-05-01 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-b7-h3抗體及抗體藥物結合物 |
US20190153108A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-05-23 | Abbvie Inc. | Anti-egfr antibody drug conjugates |
JP2019521114A (ja) | 2016-06-08 | 2019-07-25 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗egfr抗体薬物コンジュゲート |
CA3027033A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
CA3027044A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
CN109641962A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-16 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
WO2017218698A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies with engineered ch2 domains, compositions thereof and methods of using the same |
WO2018018613A1 (zh) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种提高抗体纯度的细胞培养基和培养方法 |
US10751324B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-08-25 | The University Of Chicago | Treatment of TNF- alpha cytotoxicity |
EP3512875A2 (en) * | 2016-09-15 | 2019-07-24 | Quadrucept Bio Limited | Multimers, tetramers&octamers |
EP3519825A1 (en) | 2016-10-03 | 2019-08-07 | Abbott Laboratories | Improved methods of assessing gfap status in patient samples |
WO2018075408A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating acute myeloid leukemia (aml) with combinations of anti-cd200 antibodies, cytarabine, and daunorubicin |
MX2019004580A (es) | 2016-10-21 | 2019-08-12 | Amgen Inc | Formulaciones farmaceuticas y metodos para prepararlas. |
WO2018102594A1 (en) | 2016-12-01 | 2018-06-07 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating solid tumors with anti-cd200 antibodies |
US20180193003A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-07-12 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
EP3554342A1 (en) | 2016-12-14 | 2019-10-23 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tnf inhibitor |
WO2018112334A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Bluefin Biomedicine, Inc. | Anti-cub domain-containing protein 1 (cdcp1) antibodies, antibody drug conjugates, and methods of use thereof |
JOP20190162A1 (ar) | 2016-12-30 | 2019-06-27 | Biocad Joint Stock Co | تركيبة صيدلانية مائية من جسم مضاد لـ tnf? أحادي النسيلة معاود الارتباط الجيني |
CA3049857A1 (en) | 2017-01-11 | 2018-07-19 | Celltrion Inc. | Stable liquid formulation |
TWI787230B (zh) | 2017-01-20 | 2022-12-21 | 法商賽諾菲公司 | 抗TGF-β抗體及其用途 |
AR110755A1 (es) | 2017-01-20 | 2019-05-02 | Genzyme Corp | Anticuerpos dirigidos a hueso |
MX2019008989A (es) | 2017-01-30 | 2019-10-09 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-tnf, composiciones y metodos para el tratamiento de la artritis psoriasica activa. |
AU2017398101A1 (en) | 2017-02-07 | 2019-08-01 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, and methods for the treatment of active Ankylosing Spondylitis |
US11608357B2 (en) | 2018-08-28 | 2023-03-21 | Arecor Limited | Stabilized antibody protein solutions |
EP3372241A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
EP3372242A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
WO2018175942A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Abbott Laboratories | Methods for aiding in the diagnosis and determination of the extent of traumatic brain injury in a human subject using the early biomarker ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1 |
WO2018178973A1 (en) | 2017-03-26 | 2018-10-04 | Mapi Pharma Ltd. | Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis |
WO2018184692A1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
CN110546513A (zh) | 2017-04-15 | 2019-12-06 | 雅培实验室 | 使用早期生物标记物帮助超急性诊断和确定人类受试者中的创伤性脑损伤的方法 |
US10865238B1 (en) | 2017-05-05 | 2020-12-15 | Duke University | Complement factor H antibodies |
CN110651190A (zh) | 2017-05-25 | 2020-01-03 | 雅培实验室 | 用早期生物标记物帮助确定是否对已遭受或可能已遭受头部损伤的人受试者执行成像的方法 |
CN110720041B (zh) | 2017-05-30 | 2024-04-26 | 雅培实验室 | 用心肌肌钙蛋白i和早期生物标记物帮助诊断和评价人受试者中轻度创伤性脑损伤的方法 |
EP3649474A1 (en) | 2017-07-03 | 2020-05-13 | Abbott Laboratories | Improved methods for measuring ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1 levels in blood |
WO2019067499A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | BIOMARKER SIGNATURE FOR PREDICTING A TUMOR RESPONSE TO ANTI-CD200 THERAPY |
ES2877659T3 (es) | 2017-12-01 | 2021-11-17 | Abbvie Inc | Agonista del receptor de glucocorticoides y sus inmunoconjugados |
CN109879962B (zh) * | 2017-12-06 | 2022-10-11 | 北京科立思维生物科技有限公司 | 抗tnf单链抗体、抗il-6单链抗体及其融合蛋白及其应用 |
JP7379165B2 (ja) | 2017-12-09 | 2023-11-14 | アボット・ラボラトリーズ | Gfapとuch-l1との組合せを使用する、ヒト対象における外傷性脳損傷を診断及び査定する一助となるための方法 |
JP7344801B2 (ja) | 2017-12-09 | 2023-09-14 | アボット・ラボラトリーズ | グリア原線維性酸性タンパク質(gfap)及び/又はユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼl1(uch-l1)を使用する、整形外科損傷を負っており、軽度外傷性脳損傷(tbi)などの頭部への損傷を負ったか又は負った可能性がある対象についての診断及び査定の一助となるための方法 |
WO2019126536A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Alexion Pharmaceuticals Inc. | Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof |
WO2019126133A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations of anti-cd200 antibodies |
CA3093772C (en) | 2018-03-12 | 2024-04-16 | Zoetis Services Llc | Anti-ngf antibodies and methods thereof |
US11913951B2 (en) | 2018-03-26 | 2024-02-27 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | High throughput method for measuring the protease activity of complement C3 convertase |
US20210238289A1 (en) | 2018-06-04 | 2021-08-05 | Biogen Ma Inc. | Anti-vla-4 antibodies having reduced effector function |
EP3810095A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tnf inhibitor |
JP2021529780A (ja) | 2018-07-03 | 2021-11-04 | ノバルティス アーゲー | Nlrp3アンタゴニストを使用するtnf阻害剤に対して抵抗性の対象のための治療の方法又は治療を選択する方法 |
CN113329769A (zh) | 2018-10-11 | 2021-08-31 | 斯克里普斯研究学院 | 具有反应性精氨酸的抗体化合物及相关的抗体药物缀合物 |
WO2020086728A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Novartis Inflammasome Research, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity |
EP3878870A4 (en) * | 2018-11-05 | 2022-08-03 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | ANTI-TNFA/ANTI-IL-17A NATURAL ANTIBODY STRUCTURE-LIKE HETERODIMER FORM OF A BISPECIFIC ANTIBODY AND METHODS FOR ITS PRODUCTION |
HUP1800376A2 (hu) | 2018-11-07 | 2020-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Sejttenyészetben elõállított rekombináns glikoprotein glikozilációs-mintázatának megváltoztatására szolgáló módszer |
JP2022506891A (ja) | 2018-11-13 | 2022-01-17 | ノバルティス アーゲー | Nlrp活性に関連する状態を処置するための化合物及び組成物 |
CN113166081A (zh) | 2018-11-13 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物 |
US20220249814A1 (en) | 2018-11-19 | 2022-08-11 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
US20220098310A1 (en) | 2018-12-06 | 2022-03-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-alk2 antibodies and uses thereof |
CA3124730A1 (en) | 2018-12-25 | 2020-07-02 | Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences | Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combinations thereof |
JP2022533287A (ja) | 2019-01-22 | 2022-07-22 | ノバルティス アーゲー | Nlrp活性に関連する状態を処置するための化合物及び組成物 |
HU231498B1 (hu) | 2019-04-04 | 2024-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Immunglobulinok affinitás kromatográfiájának fejlesztése kötést megelőző flokkulálás alkalmazásával |
KR102323342B1 (ko) * | 2019-04-26 | 2021-11-08 | 주식회사 와이바이오로직스 | IL-17A 및 TNF-α에 특이적으로 결합하는 이중표적 항체 |
BR112021023295A2 (pt) | 2019-05-23 | 2022-02-08 | Janssen Biotech Inc | Método de tratamento de doença inflamatória intestinal com uma terapia de combinação de anticorpos para il-23 e tnf-alfa |
WO2021002887A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Novartis Inflammasome Research, Inc. | Gut-targeted nlrp3 antagonists and their use in therapy |
CA3143478A1 (en) * | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Tomer Hertz | Antibodies with reduced immunogenicity |
EP3870261B1 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-31 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
FR3104582A1 (fr) | 2019-12-17 | 2021-06-18 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | Variants de l’adalimumab au potentiel immunogène réduit |
EP4100435A1 (en) | 2020-02-05 | 2022-12-14 | Larimar Therapeutics, Inc. | Tat peptide binding proteins and uses thereof |
WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
CA3175523A1 (en) | 2020-04-13 | 2021-10-21 | Antti Virtanen | Methods, complexes and kits for detecting or determining an amount of a .beta.-coronavirus antibody in a sample |
KR20230042301A (ko) | 2020-08-04 | 2023-03-28 | 애벗트 라보라토리이즈 | 샘플에서 sars-cov-2 단백질을 검출하기 위한 개선된 방법 및 키트 |
CN111944052B (zh) * | 2020-08-26 | 2022-02-11 | 中国药科大学 | 抗TNF-α/PD-1双特异性抗体及其应用 |
CN112010970B (zh) * | 2020-10-30 | 2021-01-12 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 一种去除重组表达抗体聚体和降解产物的方法 |
US20220170948A1 (en) | 2020-12-01 | 2022-06-02 | Abbott Laboratories | Use of one or more biomarkers to determine traumatic brain injury (tbi) in a human subject having received a head computerized tomography scan that is negative for a tbi |
WO2023102384A1 (en) | 2021-11-30 | 2023-06-08 | Abbott Laboratories | Use of one or more biomarkers to determine traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography scan that is negative for a tbi |
US11672929B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-06-13 | Breathe Restore, Inc. | Product delivery devices and methods |
JP2023554200A (ja) | 2020-12-09 | 2023-12-26 | エイチケー イノ.エヌ コーポレーション | 抗OX40L抗体、抗OX40L及び抗TNFαの二重特異性抗体、並びにこれらの用途 |
AU2021401815A1 (en) * | 2020-12-18 | 2023-07-06 | Elanco Us Inc. | Tnf alpha and ngf antibodies for veterinary use |
WO2022147147A1 (en) | 2020-12-30 | 2022-07-07 | Abbott Laboratories | Methods for determining sars-cov-2 antigen and anti-sars-cov-2 antibody in a sample |
UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
CA3207134A1 (en) * | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Jeffrey A. Ledbetter | Dnase fusion polypeptides and related compositions and methods |
CA3216585A1 (en) | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Nathaniel SILVER | Non-viral dna vectors expressing therapeutic antibodies and uses thereof |
WO2022232286A1 (en) | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Generation Bio Co. | Non-viral dna vectors expressing anti-coronavirus antibodies and uses thereof |
US20220381796A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-12-01 | Abbott Laboratories | Methods of evaluating brain injury in a pediatric subject |
US20240118279A1 (en) | 2021-06-14 | 2024-04-11 | Abbott Laboratories | Methods of diagnosing or aiding in diagnosis of brain injury caused by acoustic energy, electromagnetic energy, an over pressurization wave, and/or blast wind |
US20240210419A1 (en) * | 2021-06-22 | 2024-06-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for detecting and regulating fibronectin-integrin interactions and signaling |
CN117500816A (zh) | 2021-08-26 | 2024-02-02 | 映恩生物制药(苏州)有限公司 | 一种甾体化合物及其缀合物 |
AU2022339759A1 (en) | 2021-08-31 | 2024-03-07 | Abbott Laboratories | Methods and systems of diagnosing brain injury |
AU2022354059A1 (en) | 2021-09-30 | 2024-03-28 | Abbott Laboratories | Methods and systems of diagnosing brain injury |
CA3240822A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Tony Lee | Systems and methods for determining uch-l1, gfap, and other biomarkers in blood samples |
WO2023129942A1 (en) | 2021-12-28 | 2023-07-06 | Abbott Laboratories | Use of biomarkers to determine sub-acute traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography (ct) scan that is negative for a tbi or no head ct scan |
WO2023150652A1 (en) | 2022-02-04 | 2023-08-10 | Abbott Laboratories | Lateral flow methods, assays, and devices for detecting the presence or measuring the amount of ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1 and/or glial fibrillary acidic protein in a sample |
WO2023177655A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Generation Bio Co. | Heterologous prime boost vaccine compositions and methods of use |
WO2024006681A1 (en) * | 2022-06-28 | 2024-01-04 | Adafre Biosciences, Llc | Anti-tnf-αlpha antibodies and compositions |
WO2024006876A1 (en) | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Abbott Laboratories | Magnetic point-of-care systems and assays for determining gfap in biological samples |
CN116903738A (zh) * | 2022-08-02 | 2023-10-20 | 北京绿竹生物技术股份有限公司 | 一种低甘露糖型抗人肿瘤坏死因子-α单抗及其用途 |
WO2024054934A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Mdx Management Llc | Shp-1 inhibitors for treating cancer |
WO2024059708A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Abbott Laboratories | Biomarkers and methods for differentiating between mild and supermild traumatic brain injury |
WO2024097804A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Mdx Management Llc | Combination of a tyrosine kinase inhibitor and a pro-inflammatory agent for treating cancer |
Family Cites Families (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4680276A (en) * | 1977-05-25 | 1987-07-14 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Metal polypeptides |
EP0609722A1 (en) | 1981-09-08 | 1994-08-10 | The Rockefeller University | An in vitro method for detecting the presence of invasive stimuli in mammals |
US5672347A (en) | 1984-07-05 | 1997-09-30 | Genentech, Inc. | Tumor necrosis factor antagonists and their use |
IL73883A (en) | 1984-12-20 | 1990-12-23 | Yeda Res & Dev | Monoclonal antibodies against tnf-alpha,hybridomas producing them and method for the purification of tnf-alpha |
US4661016A (en) * | 1985-04-11 | 1987-04-28 | Mobil Oil Corporation | Subsea flowline connector |
ATE114673T1 (de) | 1985-08-16 | 1994-12-15 | Univ Rockefeller | Modulator der anabolischen aktivität und seine verwendungen. |
DE3631229A1 (de) | 1986-09-13 | 1988-03-24 | Basf Ag | Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung |
GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
AU626572B2 (en) | 1988-07-18 | 1992-08-06 | Chiron Corporation | Monoclonal antibodies reactive with cachectin |
GB8823869D0 (en) * | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US4940723A (en) * | 1988-10-20 | 1990-07-10 | University Of North Carolina, Chapel Hill | Use of bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl) methane (BABIM) to treat arthritis |
EP0366043B1 (en) | 1988-10-24 | 1994-03-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Monoclonal antibody |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
IE63847B1 (en) * | 1989-05-05 | 1995-06-14 | Res Dev Foundation | A novel antibody delivery system for biological response modifiers |
DE3918082A1 (de) * | 1989-06-02 | 1991-01-24 | Max Planck Gesellschaft | Mittel gegen autoimmunerkrankungen |
EP0486526B2 (en) | 1989-08-07 | 2001-03-07 | Peptech Limited | Tumour necrosis factor binding ligands |
US5959087A (en) * | 1989-08-07 | 1999-09-28 | Peptide Technology, Ltd. | Tumour necrosis factor binding ligands |
US6451983B2 (en) | 1989-08-07 | 2002-09-17 | Peptech Limited | Tumor necrosis factor antibodies |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6673986B1 (en) * | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) * | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
GB9014932D0 (en) | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
US6255458B1 (en) * | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5633425A (en) * | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US7084260B1 (en) * | 1996-10-10 | 2006-08-01 | Genpharm International, Inc. | High affinity human antibodies and human antibodies against human antigens |
DE69133476T2 (de) * | 1990-08-29 | 2006-01-05 | GenPharm International, Inc., Palo Alto | Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper |
US5545806A (en) * | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) * | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) * | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) * | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) * | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
GB9022547D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Purified immunoglobulin |
GB2279077B (en) * | 1990-12-21 | 1995-06-14 | Celltech Ltd | Therapeutic compositions comprising recombinant antibodies specific for the TNFalpha |
GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
US5994510A (en) | 1990-12-21 | 1999-11-30 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibodies specific for TNFα |
GB9028123D0 (en) | 1990-12-28 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha |
US7192584B2 (en) * | 1991-03-18 | 2007-03-20 | Centocor, Inc. | Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies |
US20060246073A1 (en) | 1991-03-18 | 2006-11-02 | Knight David M | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US5656272A (en) * | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US20040120952A1 (en) | 2000-08-07 | 2004-06-24 | Centocor, Inc | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US20070298040A1 (en) | 1991-03-18 | 2007-12-27 | Centocor, Inc. | Methods of treating seronegative arthropathy with anti-TNF antibodies |
CA2736076A1 (en) * | 1991-03-18 | 1992-09-19 | New York University | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US5698195A (en) * | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
US5328985A (en) * | 1991-07-12 | 1994-07-12 | The Regents Of The University Of California | Recombinant streptavidin-protein chimeras useful for conjugation of molecules in the immune system |
CA2119930C (en) | 1991-09-23 | 2002-10-01 | Hendricus R. J. M. Hoogenboom | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5869619A (en) * | 1991-12-13 | 1999-02-09 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
US6270766B1 (en) | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
EP0663836B1 (en) * | 1992-10-08 | 1997-07-09 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
DE122009000074I1 (de) | 1993-03-05 | 2011-12-01 | Bayer Healthcare Ag | Humane monoklonale anti-TNF alpha Antikorper. |
JPH08510642A (ja) | 1993-05-12 | 1996-11-12 | ゾマ コーポレイション | ゲロニンおよび抗体から成る免疫毒素 |
RU2139092C1 (ru) | 1993-06-03 | 1999-10-10 | Терапьютик Антибодиз Инк. | Фрагменты антител в терапии |
US6261558B1 (en) | 1993-10-19 | 2001-07-17 | The Scripps Research Institute | Synthetic human neutralizing monoclonal antibodies to human immunodeficiency virus |
EP0659766A1 (en) | 1993-11-23 | 1995-06-28 | Schering-Plough | Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies |
JPH09509835A (ja) | 1994-03-04 | 1997-10-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アラニン走査型突然変異誘発によるin vitro抗体アフィニティー成熟 |
JPH07289288A (ja) * | 1994-04-27 | 1995-11-07 | L T T Kenkyusho:Kk | 抗リウマチ薬の効果評価方法 |
NZ288997A (en) | 1994-06-24 | 1999-01-28 | Immunex Corp | Controlled release pharmaceutical formulation comprising polypeptide encapsulated in alginate |
US5561053A (en) | 1994-08-05 | 1996-10-01 | Genentech, Inc. | Method for selecting high-expressing host cells |
GB9416721D0 (en) * | 1994-08-18 | 1994-10-12 | Short Brothers Plc | A bias yarn assembly forming device |
US6113898A (en) | 1995-06-07 | 2000-09-05 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Human B7.1-specific primatized antibodies and transfectomas expressing said antibodies |
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
DE122004000004I1 (de) * | 1996-02-09 | 2004-08-12 | Abott Biotechnology Ltd | Humane Antikörper welche an Humanen TNFalpha binden. |
AU3633000A (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha binding proteins and methods based thereon |
US20050249735A1 (en) | 2000-08-07 | 2005-11-10 | Centocor, Inc. | Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
UA81743C2 (uk) | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
US20060018907A1 (en) | 2000-08-07 | 2006-01-26 | Centocor, Inc. | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US20030012786A1 (en) | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Teoh Leah S. | Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients |
CA2385745C (en) * | 2001-06-08 | 2015-02-17 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
US20030161828A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure |
US20040009172A1 (en) | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
US20030206898A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
US20090280065A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-11-12 | Willian Mary K | Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis |
CN102764436A (zh) | 2002-07-19 | 2012-11-07 | 艾博特生物技术有限公司 | TNF α相关疾病的治疗 |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
US20040054414A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Trieu Hai H. | Collagen-based materials and methods for augmenting intervertebral discs |
MY150740A (en) | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
TWI556829B (zh) | 2004-04-09 | 2016-11-11 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
WO2006041970A2 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Abbott Biotechnology Ltd. | Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection |
TWI399384B (zh) * | 2005-05-16 | 2013-06-21 | Abbott Biotech Ltd | TNFα抑制劑於治療侵蝕型多發性關節炎之用途 |
US20070041905A1 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
CN101663048A (zh) * | 2005-11-01 | 2010-03-03 | 艾博特生物技术有限公司 | 使用生物标志物诊断强直性脊柱炎的方法和组合物 |
KR20150064254A (ko) * | 2006-04-05 | 2015-06-10 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 항체 정제 |
US20080118496A1 (en) | 2006-04-10 | 2008-05-22 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
US9605064B2 (en) * | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
EP2666472A3 (en) * | 2006-04-10 | 2014-04-02 | Abbott Biotechnology Ltd | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
EP2010214A4 (en) * | 2006-04-10 | 2010-06-16 | Abbott Biotech Ltd | USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS |
EP2012586A4 (en) * | 2006-04-10 | 2010-08-18 | Abbott Biotech Ltd | USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS |
US20080131374A1 (en) | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
US20100021451A1 (en) * | 2006-06-08 | 2010-01-28 | Wong Robert L | Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis |
US20080311043A1 (en) | 2006-06-08 | 2008-12-18 | Hoffman Rebecca S | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
TWI542374B (zh) * | 2006-06-30 | 2016-07-21 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 自動注射裝置 |
MX2009002748A (es) | 2006-09-13 | 2009-03-26 | Abbott Lab | Mejoras de cultivos celulares. |
KR20150002896A (ko) * | 2006-10-27 | 2015-01-07 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 결정형 항-hTNF알파 항체 |
MX2009010361A (es) | 2007-03-29 | 2009-10-16 | Abbott Lab | Anticuerpos il-12 anti-humanos cristalinos. |
EP2679995A1 (en) | 2007-05-31 | 2014-01-01 | AbbVie Inc. | Biomarkers predictive of the responsiveness to TNF-alfa inhibitors in autoimmune disorders |
WO2008150490A2 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Abbott Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of psoriasis and crohn's disease |
WO2008154543A2 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Abbott Biotechnology Ltd. | Methods for treating juvenile idiopathic arthritis |
WO2009011782A2 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Abbott Biotechnology Ltd. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION OF A TNFa INHIBITOR |
CN101980722A (zh) * | 2007-08-08 | 2011-02-23 | 雅培制药有限公司 | 结晶抗体的组合物和方法 |
CN101969971A (zh) * | 2007-11-30 | 2011-02-09 | 雅培制药有限公司 | 蛋白制剂及其制备方法 |
WO2009086550A1 (en) * | 2008-01-03 | 2009-07-09 | Abbott Laboratories | Predicting long-term efficacy of a compound in the treatment of psoriasis |
EP2784089A1 (en) * | 2008-01-15 | 2014-10-01 | AbbVie Inc. | Improved mammalian expression vectors and uses thereof |
CA2711984A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Powdered protein compositions and methods of making same |
WO2009099545A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Compositions and methods for crystallizing antibody fragments |
CA2717905A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Abbott Biotechnology Ltd. | Methods and compositions for treating bone loss |
EP2424594A4 (en) | 2009-04-29 | 2014-12-24 | Abbvie Biotechnology Ltd | AUTOMATIC INJECTION DEVICE |
RU2560701C2 (ru) * | 2009-05-04 | 2015-08-20 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Стабильные композиции с высокими концентрациями белков антител человека против tnf-альфа |
CA2789168A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Abbott Biotechnology Ltd. | Methods and compositions for predicting responsiveness to treatment with tnf-.alpha. inhibitor |
PT2575884T (pt) | 2010-06-03 | 2018-10-31 | Abbvie Biotechnology Ltd | Utilizações e composições para o tratamento de hidradenite supurativa (hs) |
US9085618B2 (en) * | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
-
1997
- 1997-02-10 DE DE200412000004 patent/DE122004000004I1/de active Pending
- 1997-02-10 AU AU21229/97A patent/AU722077B2/en not_active Expired
- 1997-02-10 NZ NZ331579A patent/NZ331579A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 BR BRPI9715219-6A patent/BRPI9715219B8/pt active IP Right Grant
- 1997-02-10 PT PT97906572T patent/PT929578E/pt unknown
- 1997-02-10 NZ NZ512006A patent/NZ512006A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 CN CN200910225399A patent/CN101712720A/zh active Pending
- 1997-02-10 NZ NZ536216A patent/NZ536216A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 IL IL12569797A patent/IL125697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 RO ROA200500050A patent/RO123028B1/ro unknown
- 1997-02-10 CN CN2010105525099A patent/CN102070715A/zh active Pending
- 1997-02-10 SK SK1062-98A patent/SK284040B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 DE DE1997621548 patent/DE122004000003I2/de active Active
- 1997-02-10 CA CA002243459A patent/CA2243459C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 NZ NZ576716A patent/NZ576716A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 BR BRPI9707379-2A patent/BRPI9707379B8/pt active IP Right Grant
- 1997-02-10 BR BRPI9707379A patent/BRPI9707379C8/pt unknown
- 1997-02-10 CN CNB971936358A patent/CN1300173C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 CZ CZ19982476A patent/CZ292465B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 DE DE69721548T patent/DE69721548T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 RU RU2003120859/15A patent/RU2270030C2/ru active
- 1997-02-10 PL PL97365237A patent/PL193499B1/pl unknown
- 1997-02-10 PL PL97328411A patent/PL188192B1/pl unknown
- 1997-02-10 WO PCT/US1997/002219 patent/WO1997029131A1/en active Application Filing
- 1997-02-10 JP JP52875597A patent/JP3861118B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 HU HU1300152A patent/HU230048B1/hu unknown
- 1997-02-10 KR KR1019980706163A patent/KR100317188B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 EP EP97906572A patent/EP0929578B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 DK DK97906572T patent/DK0929578T3/da active
- 1997-02-10 SI SI9720020A patent/SI9720020B/sl unknown
- 1997-02-10 HU HU9901874A patent/HU221984B1/hu active IP Right Grant
- 1997-02-10 US US09/125,098 patent/US6258562B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 CN CN201310141436.8A patent/CN103275221B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 ES ES97906572T patent/ES2198552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 DE DE200412000003 patent/DE122004000003I1/de active Pending
- 1997-02-10 CN CNB031009581A patent/CN100429232C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 HU HU0204115A patent/HU228630B1/hu unknown
- 1997-02-10 MX MX2012010598A patent/MX336813B/es unknown
- 1997-02-10 TR TR1998/01532T patent/TR199801532T2/xx unknown
- 1997-02-10 NZ NZ562935A patent/NZ562935A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 HU HU1500179A patent/HU230515B1/hu unknown
- 1997-02-10 RO RO98-01269A patent/RO119831B1/ro unknown
- 1997-02-10 AT AT97906572T patent/ATE239041T1/de active
- 1997-10-02 UA UA98094737A patent/UA57726C2/uk unknown
-
1998
- 1998-08-07 NO NO19983627A patent/NO316711B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-08 BG BG102755A patent/BG64564B1/bg unknown
- 1998-09-08 BG BG107537A patent/BG64776B1/bg active Active
- 1998-09-08 BG BG107537/2003A patent/BG107537A/xx active Pending
-
1999
- 1999-10-15 HK HK99104584A patent/HK1019452A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 HK HK04109765.0A patent/HK1066860A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-01 BG BG109311A patent/BG109311A/en unknown
-
2001
- 2001-03-07 US US09/801,185 patent/US7223394B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-04 JP JP2002259017A patent/JP4404181B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-05 IL IL15164102A patent/IL151641A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-09-30 UA UA2002097761A patent/UA82823C2/uk unknown
- 2002-12-23 NO NO20026202A patent/NO319955B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-07 NO NO20040052A patent/NO322755B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-13 NO NO20040154A patent/NO320657B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-25 LU LU91062C patent/LU91062I2/fr unknown
- 2004-02-27 NL NL300143C patent/NL300143I2/nl unknown
- 2004-04-15 NO NO2004002C patent/NO2004002I2/no unknown
- 2004-06-24 CY CY0400052A patent/CY2463B1/xx unknown
-
2005
- 2005-05-11 RU RU2005113954/15A patent/RU2458704C9/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-09-30 BG BG109311A patent/BG66195B1/bg unknown
- 2005-11-24 CY CY2005011C patent/CY2005011I1/el unknown
-
2006
- 2006-08-17 JP JP2006222629A patent/JP4890997B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-04-17 US US11/787,901 patent/US7541031B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-11 US US12/369,451 patent/US8206714B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-12 HK HK09104315.1A patent/HK1125972A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-05-16 HK HK09104484.6A patent/HK1125951A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-10-13 US US12/578,487 patent/US8372400B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-30 JP JP2010149053A patent/JP5422501B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-07-12 BG BG110703A patent/BG66509B1/bg unknown
- 2010-07-14 IL IL206994A patent/IL206994A0/en unknown
-
2012
- 2012-01-24 RU RU2012102323/10A patent/RU2012102323A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-03-07 IL IL218518A patent/IL218518A0/en unknown
- 2012-06-15 US US13/524,525 patent/US8753633B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-01-08 US US13/736,931 patent/US20130115224A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-06 JP JP2013021012A patent/JP5689902B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2013-08-12 US US13/965,155 patent/US20130330357A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-12 US US13/965,152 patent/US20130330356A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-01 JP JP2013228008A patent/JP5759526B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-02-13 JP JP2015026021A patent/JP5951056B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2015-06-24 BG BG112042A patent/BG112042A/bg unknown
-
2016
- 2016-02-10 JP JP2016023326A patent/JP2016104798A/ja active Pending
- 2016-03-04 HK HK16102500.1A patent/HK1214608A1/zh unknown
- 2016-03-04 HK HK16102499.4A patent/HK1214607A1/zh unknown
- 2016-03-04 HK HK16102512.7A patent/HK1214610A1/zh unknown
- 2016-03-04 HK HK16102509.2A patent/HK1214609A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-01 NO NO2017038C patent/NO2017038I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA57726C2 (uk) | АНТИТІЛА ЛЮДИНИ, ЩО ЗВ'ЯЗУЮТЬ <font face="Symbol">a</font>-ФАКТОР НЕКРОЗУ ПУХЛИНИ ЛЮДИНИ | |
AU2001283903B2 (en) | Antibodies to human MCP-1 | |
RU2268266C2 (ru) | ВЫДЕЛЕННОЕ АНТИТЕЛО ЧЕЛОВЕКА ИЛИ ЕГО АНТИГЕН-СВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ, ВЫДЕЛЕННАЯ НУКЛЕИНОВАЯ КИСЛОТА (ВАРИАНТЫ), РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЭКСПРЕССИОННЫЙ ВЕКТОР, ПРИМЕНЕНИЕ КЛЕТОК-ХОЗЯЕВ ДЛЯ ЭКСПРЕССИИ АНТИТЕЛА И СПОСОБ ЕГО СИНТЕЗА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО TNFα | |
US7078492B2 (en) | Human antipneumococcal antibodies from non-human animals | |
ES2400458T3 (es) | Métodos de administración de anticuerpos anti-TNF-alfa | |
CN101511869B (zh) | 抗mcp-1抗体、组合物、方法和用途 | |
AU2001283903A1 (en) | Antibodies to human MCP-1 | |
JP4660189B2 (ja) | 抗血小板自己抗体およびそのインヒビターに関連する組成物、方法およびキット | |
TW200803895A (en) | Method of using IL6 antagonists with proteasome inhibitors | |
JP2011212022A (ja) | Dkk−1に対する抗体 | |
JP2010534664A (ja) | Il−17拮抗薬を用いた線維症関連疾患治療の方法及び組成物 | |
KR101576559B1 (ko) | 종양 괴사인자―α 인간화 항체 | |
Nesbitt et al. | Certolizumab pegol: a PEGylated anti-tumour necrosis factor alpha biological agent |