SK153299A3 - Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1 - Google Patents

Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1 Download PDF

Info

Publication number
SK153299A3
SK153299A3 SK1532-99A SK153299A SK153299A3 SK 153299 A3 SK153299 A3 SK 153299A3 SK 153299 A SK153299 A SK 153299A SK 153299 A3 SK153299 A3 SK 153299A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
butyl
tert
substituted
alkyl
spacer
Prior art date
Application number
SK1532-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286392B6 (sk
Inventor
Patricia K Somers
Lee K Hoong
Charles Q Meng
Original Assignee
Atherogenics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics Inc filed Critical Atherogenics Inc
Publication of SK153299A3 publication Critical patent/SK153299A3/sk
Publication of SK286392B6 publication Critical patent/SK286392B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Description

Zlúčeniny a spôsoby na inhibíciu expresie VCAM-1
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobov a kompozícií na inhibíciu expresie VCAM-1, a predovšetkým liečenia ochorení sprostredkovaných VCAM-1, vrátane kardiovaskulárnych a zápalových ochorení.
Doterajší stav techniky
Koronárne srdcové ochorenia (CHD) sú aj naďalej v súčasnosti hlavnou príčinou smrti v priemyselných krajinách. Primárnym prípadom CHD je ateroskleróza, ochorenie, ktoré je charakterizované ukladaním lipidov v cievnej stene artérií, čo má za následok zúženie priechodnosti ciev a najmä stuhnutie vaskulárneho systému.
Ateroskleróza manifestovaná v svojej hlavnej klinickej komplikácii, ischemickom srdcovom ochorení, zostáva aj naďalej v priemyselných krajinách hlavnou príčinou smrti. V súčasnosti je dobre známe, že ateroskleróza môže vzniknúť ako lokálne poškodenie endotelu artérie s následnou proliferáciou arteriálnych buniek hladkého svalstva zo strednej vrstvy do vnútornej vrstvy pozdĺž ukladania lipidov penových buniek v lézii. Ako aterosklerotický plak vyvíja, progresívne pohlcuje vise a viac postihnutú krvnú cievu a môže prípadne viesť ku ischémii alebo k infarktu. Preto sa vyžaduje poskytnúť spôsoby na inhibíciu progresie aterosklerózy u pacientov, ktorí to potrebujú.
Kardiovaskulárne ochorenie sa spája s niektorými príčinnými faktormi, ktoré zahrňujú hypercholesterolémiu, hyperlipidémiu a expresiu VCAM-1 vo vaskulárnych endoteliálnych bunkách.
Expresia VCAM-1
Adhézia leukocytov k endotelu predstavuje základný, raný prejav v širokom spektre zápalových stavov, vrátane aterosklerózy autoimuniíných ochorení a bakteriálnych a vírusových infekcií. Priľnutie leukocytov k endotelu začne, keď sa indukovateľné adhézne molekulové receptory na povrchu endoteliálnych buniek vzájomne ovplyvňujú s kontrareceptormi imunitných buniek. Vaskulárne endotelové
-2bunky determinujú, aký typ -leukocytov (monocyty, lymfocyty, alebo neurofily) sa priberie, pomocou selektívnej expresie špecifických adhéznych molekúl, ako je vaskulárna bunková adhézna molekuía-1 (VCAM-1), intracelulárna adhézna molekula-1 (ICAM-1) a E-selektín. V ranom štádiu aterosklerotického poškodenia jestvuje lokalizovaná endotelová expresia VCAM-1 a selektívne pribratie mononukleárnych leukocytov, ktoré exprimujú integrínový kontrareceptor VLA-4. Z dôvodu selektívnej expresie VLA-4 na monocytoch a lymfocytoch, avšak nie na neurofiloch, je VCAM-1 dôležitý pri sprostredkovávaní selektívnej adhézie mononukleárnych leukocytov. Následná konverzia leukocytov na penové makrofágy má za následok syntézu širokého spektra zápalových cytokínov, rastových faktorov a chemoatraktantov, čo napomáha propagácii leukocytov a pribratiu doštičiek, proliferácii buniek hladkého svalstva, aktivácii endoteliálnych buniek a syntéze extracelulárnej matrice príznačnej pre dozrievanie aterosklerotického plaku.
VCAM-1 je mediátorom pri chronických zápalových ochoreniach, ako je astma, reumatoidná artritída a autoimunitná diabetes. Napríklad, je známe, že expresia VCAM-1 a ICAM-1 sa zvyšuje u astmatikov (Pilewski, J. M. a kol., Am. J. Respir. Celí Moli. Biol. 12. 1 - 3 (1995); Ohkawara, Y. a kol., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 12, 4 - 12 (1995)). Okrem toho, blokovanie integrínových receptorov pre VCAM-1 a ICAM-1 (VLA-4 a LFA-1) potláča ako ranú tak i neskorú fázu odoziev pri ovalbumínom senzitizovanom modele potkanov, pri alergických odozvách dýchacích ciest (Rabb, II. A. a kol., Am. J. Respir. Čare Med. 149, 1186 - 1191 (1994)). Jestvuje tu teda zvýšená expresia endoteliálnych adhéznych molekúl, vrátane VCAM-1, v mikrovaskulatúre reumatoidného synovia (Koch A. E. a kol., Lab, Invest. 64, 313 -322 (1991); Morales-Ducret, J. a kol., Immunol. 149. 1421 1431 (1992)). Neutralizácia protilátok zacielená proti VCAM-1 alebo jeho kontrareceptoru, VLA-4, môže spomaliť nástup diabetes pri modele myší (NOD myši) so spontánnym rozvojom ochorenia (Yang, X. D. a kol., Proc. Mati. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10494 - 10498 (1993); Burkly, L. C. a kol., Diabetes 43, 523 až 534 (1994); Barón, J. L. a kol., J. Clin. Invest. 93, 1700 - 1708 (1994)). Monoklonálne protilátky ku VCAM-1 môžu mať tiež pozitívny účinok v modeloch zvierat na odmietnutie aloimplantátu za predpokladu, že inhibítory expresie VCAM-1 môžu
-3byť využiteľné pri prevencii odmietnutia transplantátov (Oroez, C. G. a kol., Immunol. Lett. 32. 7 -12 (1992)).
VCAM-1 je exprimovaný bunkami v obidvoch formách, ako v membránovo viazanej forme, tak i v rozpustnej forme. Ukázalo sa, že rozpustná forma VCAM-1 vyvoláva chemotaxiu vaskulámych endoteliálnych buniek in vitro a stimuluje angiogénnu odozvu v rohovke potkana (Koch. A. F. a kol., Náture 376. 517 - 519 (1995)). Inhibítory expresie rozpustnej VCAM-1 majú potenciálnu terapeutickú hodnotu pri liečení ochorení so silnou angiogénnou zložkou, vrátane rastu tumoru a metastáz (Folkman, J. a Shing, Y., Biol. Chem. 10931 - 10934 (1992)).
VCAM-1 sa exprimuje v kultivovaných ľudských vaskulámych endoteliálnych bunkách po aktivácii lipopolysacharidom (LPS) a cytokínmi, ako je interleukín-1 (IL1) a tumorový nekrózny faktor (TNF-α). Tieto faktory nie sú selektívne pre aktiváciu expresie bunkových adhéznych molekúl.
Americký patent č. US 5,380,747 od Medforda a kol., opisuje ditiokarbamáty, ako je pyrolidínditiokarbamát, na liečenie kardiovaskulárnych a ďalších zápalových ochorení.
Americký patent č. 5,750,351 do Medforda a kol. a WO 95/30415, Emory University, uvádza poznatok, že polynenasýtené mastné kyseliny (PUFA”) a ich hydroxyperoxidy (ox-PUFA”), ktoré sú dôležitými zložkami oxidačné modifikovaného proteínu s nízkou hustotou (LDL), vyvolávajú expresiu VCAM-1, ale nie intracelulárnu adhéziu molekuly-1 (ICAM-1) alebo E-selektínu v endoteliálnych bunkách aorty človeka, pôsobením mechanizmu, ktorý nie je sprostredkovaný cytokínmi alebo ďalšími cytokínovými signálmi. Toto je základným dôležitým objavom, predtým neznámej biologickej cesty VCAM-1 sprostredkovanej imunitnej odozvy.
Ako nelimitujúce príklady, kyselina linolová, kyselina linolénová, kyselina arachidónová, linoleylhydroperoxid (13-HPODE) a arachidonhydroperoxid (15HPETE) vyvolávajú génovú expresiu VCAM-1 na povrchu buniek, ale nie ICAM-1 alebo E-selektínu. Nasýtené mastné kyseliny (ako je kyselina steárová) a mononenasýtené mastné kyseliny (ako je kyselina olejová) nevyvolávajú expresiu VCAM-1, ICAM-1 alebo E-selektínu.
-4Indukcia VCAM-1 pomocou PUFA a ich hydroxyperoxidov mastných kyselín je potlačená ditiokarbamátmi, vrátane pyrolidínditiokarbamátu (PDTC). Tento vyjadruje, že indukcia je sprostredkovaná oxidovanou signálnou molekulou a že indukcii sa zabráni, ak sa oxidácia molekuly zablokuje (t.j. oxidácia nenastane), je vratná (t.j. signálna molekula sa redukuje) alebo ak redoxný modifikovaný signál je iným spôsobom chránený pred interakciou s regulačným cieľom.
Bunky, ktoré sú chronicky vystavené vyšším ako normálnym hladinám polynenasýtených mastných kyselín a ich oxidovaným náprotivkom môžu iniciovať imunitnú odozvu, ktorá nie je obvyklá a ktorá je mimo rozsah jestvujúceho ohrozenia, čo vedie k chorobnému stavu. Nadmerná senzibilizácia vaskulárnych endoteliálnych buniek voči PUFA a ox-PUFA môže urýchliť vytvorenie, napríklad, aterosklerotického plaku.
Na základe týchto objavov bol vo WO 95/30415 opísaný spôsob liečenia aterosklerózy, post-angioplastickej restenózy, koronárneho ochorenia artérií, angíny, ochorení drobných ciev a ďalších kardiovaskulárnych ochorení, ako aj nekardiovaskulárnych zápalových ochorení, ktoré sú sprostredkované VCAM-1, pričom tento spôsob zahrňuje odstránenie, zníženie koncentrácie alebo prevenciu tvorby oxidovaných polynenasýtených mastných kyselín, vrátane, alebo bez obmedzenia na, oxidovanú kyselinu linolovú (Ci8A9,12), kyselinu linolénovú (C18A6,9,12), kyselinu arachidónovú (C2oA5,8,11,14) a kyselinu eikozánovú (C2oA8’11’14).
Nelimitujúce príklady nekardiovaskulárnych zápalových ochorení, ktoré sú sprostredkované VCAM-1 zahrňujú reumatoidnú artritídu a osteoartritídu, dermatitídu a sklerózu multiplex.
Hypercholesterolémia a hyperlipidémia
Hypercholesterolémia je významným rizikovým faktorom, ktorý sa spája s kardio-vaskulárnym ochorením. Lipoproteíny v sére sú nosičmi lipidov v krvnom obehu. Lipoproteíny sú klasifikované podľa ich hustoty: chylomikróny, lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteíny s vysokou hustotou (HLD). Chylomikróny primárne participujú pri prenášaní dietetických triglyceridov a cholesterolu z tenkého čreva do tukových tkanív a pečene. VLDL prenáša endogénne syntetizované triglyceridy z pečene do
-5tukových a ďalších tkanív. LDL transportuje cholesterol do periférnych tkanív a reguluje endogénne hladiny cholesterolu v týchto tkanivách. HDL transportuje cholesterol z periférnych tkanív do pečene. Cholesterol stien artérií je odvodený takmer výlučne z LDL (Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31. 97 (1980)). U pacientov s nízkymi hladinami LDL je vývoj aterosklerózy zriedkavý.
Steinberg a kol., (N. Eng. J. Med. 1989, 320, 915 - 924) vyslovili hypotézu, že modifikácia lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) na oxidačné modifikovaný LDL (οχ-LDL) pomocou reaktívnych druhov kyslíka je ústredným prípadom, ktorý iniciuje a vzbudzuje aterosklerózu. Oxidovaný LDL je komplexnou štruktúrou pozostávajúcou najmenej z niekoľkých chemicky odlišných oxidačných látok, z ktorých každá, samotná alebo v kombinácii, môže modulovať cytokínom aktivovanú adhéznu molekulovú génovú expresiu. Hydroperoxidy mastných kyselín, ako je hydroperoxid kyseliny linolovej (13-HPODE) sa tvoria z voľných mastných kyselín pomocou lipogenáz a sú dôležitou zložkou oxidovaného LDL.
Predpokladalo sa, že tvorba oxidačných lipidov vzniká účinkom bunkového lipoxygenázového systému a že oxidované lipidy sa následne transferujú na LDL. Potom sa uskutoční propagačná reakcia vo vnútri LDL v médiu katalyzovaná prechodovými kovmi a/alebo sulfhydrylovými zlúčeninami. Predchádzajúce výskumy ukázali, že modifikácie mastných kyselín kultivovaných endoteliálnych buniek môžu meniť ich náchylnosť na oxidačné poškodenie, pričom doplnenie polynenasýtenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje náchylnosť na oxidačné poškodenie. Doplnenie nasýtených alebo mononenasýtených mastných kyselín do kultivovaných endoteliálnych buniek znižuje ich náchylnosť na oxidačné poškodenie·, pričom doplnenie nenasýtenými'mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje náchylnosť na oxidačné poškodenie.
Analýzou prírodných a saponifikovaných extraktov LDL s použitím HPLC s reverznou fázou sa ukázalo, že 13-HPODE je predominantnou oxidačnou mastnou kyselinou v LDL oxidovanom aktivovanými ľudskými monocytmi. Chronická expozícia oxidovanému LDL poskytuje oxidačný signál vaskulárnym endoteliálnym bunkám, pravdepodobne cez špecifický hydroperoxid mastnej kyseliny, ktorý selektívne zvyšuje cytokínom vyvolanú VCAM-1 génovú expresiu.
-6Pôsobením mechanizmu, ktorý nie je jasne definovaný, oblasti cievnej steny s predispozíciou na aterosklerózu prednostne izolujú cirkulujúci LDL. Pôsobením slabo pochopiteľného mechanizmu, endoteliálne hladké svalstvo a/alebo zápalové bunky potom konvertujú LDL na ox-LDL. Na rozdiel od LDL, ktorý je prijímaný LDL receptormi, monocyty dychtivo prijímajú ox-LDL cez čističový receptor, ktorého expresia, podobne ako LDL receptora, nie je inhibovaná ako kapacita intracelulárneho zvýšenia lipidov. Teda monocyty pokračujú v prijímaní ox-LDL a stávajú sa lipid-engorge makrofágovými penovými bunkami, ktoré tvoria mastný pás.
Dnes jestvuje už veľké množstvo dôkazov, ktoré demonštrujú, že hypercholesterolémia je významným rizikovým, ktorý je spojený so srdcovým ochorením. Napríklad, v decembri 1984 National Inštitúte of Health Consensus Development Conference Panel usúdil, že zníženie definitívne zvýšených krvných hladín cholesterolu (špecificky krvných hladín cholesterol lipoproteínu s nízkou hustotou) bude znižovať riziko srdcových infarktov spôsobených koronárnym ochorením srdca.
Typicky, cholesterol sa prenáša v krvi teplokrvných zvierat v určitých lipidoproteínových komplexoch, ako sú chylomikróny, lipoproteín s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteín s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteín s vysokou hustotou (HDL). Vo všeobecnosti sa uznáva, že LDL pôsobí spôsobom, ktorý má za následok priame ukladanie LDL cholesterolu v stenách krvných ciev a že HDL pôsobí systémom, ktorý má za následok vybranie cholesterolu z cievnej steny a jeho transportovanie do pečene, kde sa metabolizuje (Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983), Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)). Napríklad pri rôznych epidemiologických štúdiách hladiny LDL cholesterolu sú v dobrej korelácii s rizikom koronárneho srdcového ochorenia, zatiaľ čo hladiny HDL cholesterolu sú inverzne spojené s koronárnym srdcovým ochorením (Patton a kol., Clin. Chem. 29, 1980 (1983)). Pre odborníkov v odbore je všeobecne známe, že zníženie abnormálne vysokých hladín LDL cholesterolu je účinnou terapiou nielen pri liečení hypercholesterolémie, ale tiež pri liečení aterosklerózy.
Okrem toho jestvujú dôkazy na základe pokusov na zvieratách a laboratórnych pokusov, že peroxidácia LDL lipidu, ako sú nenasýtené podiely mastných kyselín
-Ί LDL cholesterylesterov a fosfolipidov, uľahčujú akumuláciu cholesterolu v monocytoch/-makrofágoch, ktoré sa prípadne transformujú do penových buniek a ukladajú sa do sub-endoteliálneho priestoru cievnej steny. Akumulácia penových buniek v cievnej stene sa interpretuje ako raný prípad tvorby aterosklerotického plaku. Jestvuje teda domnienka, že peroxidácia LDL lipidu je významným nevyhnutným predpokladom, ktorý uľahčuje nahromadenie cholesterolu v cievnej stene a následnú tvorbu aterosklerického plaku. Napríklad sa ukázalo, že monocyty/makrofágy sa vstrebávajú a degradujú prírodný LDL v relatívne nízkych množstvách a bez výrazného nahromadenia cholesterolu. Naproti tomu, oxidovaný LDL je vstrebávaný týmito monocytmi/makrofágmi v oveľa vyšších množstvách a pri značnom nahromadení cholesterolu (Partgasarathy a kol., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)). Jestvuje tu teda požiadavka poskytnúť spôsoby inhibície peroxidácie LDL lipidov u pacientov, ktorí to potrebujú.
Zvýšené hladiny cholesterolu sú spojené s celým radom chorobných stavov, vrátane restenózy, angíny, cerebrálnej aterosklerózy a xantómu. Preto tu javí potreba poskytnúť spôsob na zníženie cholesterolu v plazme u pacientov s vývojom, alebo s rizikom vývoja, restenózy, angíny, cerebrálnej artériosklerózy, xantómu a ďalších chorobných stavov spojených so zvýšenými hladinami cholesterolu.
Odkedy bolo stanovené, že hypercholesterolémia je spôsobená zvýšenými hladinami LDL (hyperlipidémia), doporučuje sa zníženie hladiny LDL pomocou diétnej terapie. Jestvuje niekoľko tried liekov, ktoré sa bežne používajú na zníženie hladín LDL, vrátane sukvestrantov kyseliny žlčovej, kyseliny nikotínovej (niacín) a 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A (HMG CoA) inhibítorov reduktázy. Probucol a deriváty fibrátu sa niekedy používajú ako prídavná terapia, zvyčajne v kombinácii s ďalšími liečivami. HMG CoA inhibítory reduktázy boli označené ako siatiny a vastatiny. Statiny patria medzi najúčinnejšie činidlá, ktoré sú v súčasnom období na trhu na použitie pri hypercholesterolémii a zahrňujú pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatin (Warner Lamber/Pfizer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol).
Údaje naznačujú, že aterogénne účinky lípoproteínu s nízkou hustotou (LDL) môžu byť sčasti sprostredkované jeho oxidačnou modifikáciou. Ukázalo sa, že
-8probucol vykazuje silné antioxidačné vlastnosti a blokuje oxidačnú modifikáciu LDL. Zhodne s týmito zisteniami sa ukázalo, že probucol skutočne spomaľuje postup aterosklerózy u králikov s deficitom LDL-receptora, ako opísali Carew a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 7725 - 7729 (1987). S najväčšou pravdepodobnosťou, je probucol účinný preto, že je veľmi dobre rozpustný v lipidoch a transportuje sa lipoproteínmi, pričom ich chráni pred oxidačným poškodením.
Probucol je chemicky príbuzný v rozsiahlej miere používaným prísadám do potravín 2,[3]-terc-butyl-4-hydroxyanizolu (BHA) a 2,6-diterc-butyl-4-metyfenolu (BHT). Jeho úplný chemický názov je 4,4'-(izopropylidénditio)bis(2,6-ditercbutylfenol).
Probucol sa primárne používa na zníženie hladín cholesterolu v sére hypercholesterolemických pacientov. Probucol sa bežne podáva vo forme tabliet, ktoré sú dostupné pod ochrannou značkou Lorelco™. Nanešťastie, probucol je takmer nerozpustný vo vode a nemôže sa preto podávať injekčné intravenózne. V skutočnosti sa probucol ťažko absorbuje bunkami in vitro, z dôvodu slabej miešateľnosti v pufroch a médiách pre bunečnú kultúru. Pevný probucol sa slabo absorbuje do krvi a vylučuje sa v podstate v nezmenenej forme. Okrem toho tabletová forma probucolu sa absorbuje pri signifikantne rozdielnych rýchlostiach a v rozdielnych množstvách u rôznych pacientoch. V jednej štúdii (Heeg a kol., Plasma Levels of Probucol in Man After Single and Repeated Oral Doses, La Nouvelle Presse Medicale, 9, 2990-2994 (1980)), sa zistilo, že piky probucolu sa v sére od pacienta k pacientovi odlišujú o faktor vyšší ako 20. V inej štúdii, Kazuya a kol., J. Lipid Res. 32; 197 - 204 (1991) sa pozorovala inkorporácia menej ako približne 1 μ9 probucoíu/106 buniek, keď sa endoteliálne bunky inkubovali počas 24 hodín s 50 μΜ probucolu.
Americký patent č. US 5,262,439 od Parthasarathy opisuje analógy probucolu so zvýšenou rozputnosťou vo vode, v ktorých sú jedna alebo obidve hydroxylové skupiny nahradené esterovými skupinami, ktoré zvyšujú rozpustnosť zlúčeniny vo vode. V jednom uskutočnení je derivát zvolený zo skupiny pozostávajúcej z monoalebo di- probucol esteru kyseliny jantárovej, kyseliny glutárovej, kyseliny adipovej, kyseliny suberikovej, kyseliny sebakovej, kyseliny azelaikovej alebo kyseliny maleínovej. V ďalšom uskutočnení je derivátom probucolu mono- alebo diester,
-9v ktorom ester obsahuje alkylovú alebo alkenylovú skupinu, ktorá obsahuje funkčnosť vybranú zo skupiny zahrňujúcej skupinu karboxylovej kyseliny, aminoskupinu, soľ aminoskupiny, amidoskupinu, soľ amidoskupiny a aldehydové skupiny.
Série francúzskych patentov opisujú, že určité deriváty probucolu sú hypocholesterolemickými a hypolipemickými činidlami: FR 2168137 (bis-4-hydroxyfenyltioalkánestery); FR 2140771 (estery tetralinylfenoxyalkánových kyselín probucolu); FR 2140769 (deriváty kyseliny benzofuryloxyalkánovej probucolu); FR 2134810 (bis-(3-alkyl-5-terc.alkyl-4-tiazol-5-karboxy)fenyltio)alkány; FR 2133024 (bis-(4-nikotinoyl-fenoxytio)propány; a FR 2130975 (bis(4-fenoxyalkanoyloxy)fenyltio)alkány.
Americký patent č. US 5,155,250 uvádza, že 2,6-dialkyl-4-silylfenoly sú antiaterosklerotickými činidlami. Rovnaké zlúčeniny sú opísané ako činidlá znižujúce cholesterol vsére, v publikácii PCT č. WO 95/15760, publikovanej 15.06.1995. Americký patent č. US 5,608,095 Parkera a kol. uvádza, že alkylované 4-silylfenoly inhibujú peroxidáciu LDL, znižujú cholesterol v plazme a inhibujú expresiu VCAM-1 a sú teda využiteľné pri liečení aterosklerózy.
V sérii európskych patentových prihlášok a Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha sú opísané tioétery fenolu na použitie pri liečení aterosklerózy. Európska patentová prihláška č. 348 203 opisuje tioétery fenolu, ktoré inhibujú denaturáciu LDL a inkorporáciu LDL makrofágmi. Zlúčeniny sú využiteľné ako antisklerotické činidlá. Deriváty kyseliny hypoxámovej týchto zlúčenín sú opísané v európskej patentovej prihláške č. 405 788 a sú využiteľné na liečenie aterosklerózy, vredov, zápalu a alergie. Karbamoylové deriváty a kyanoderiváty tioéterov fenolu sú opísané v americkom patente č. US 4,954,514, Kita a kol..
Americký patent č. US 4,752,616, Halí a kol., opisuje aryltioalkylfenylkarboxylové kyseliny na liečenie trombotického ochorenia. Opísané zlúčeniny sú okrem iného využiteľné ako inhibítory agregácie krvných doštičiek na liečenie koronárnych alebo cerebrálnych trombóz a inhibíciu bronchokonštrikcie.
Séria patentov Adir et Compagnie opisuje substituované fenoxylizomaslové kyseliny a estery využiteľné ako antioxidanty a hypolipemické činidlá. Táto séria
-10zahrňuje americké patenty č. US 5,206,247 a US 5,627,205 (Regnier a kol.), (ktoré zodpovedajú európskej patentovej prihláške č. 763 527).
WO 97/15546 od Nippon Shinyaku Co. Ltd. opisuje deriváty karboxylových kyselín na liečenie arteriálnej sklerózy, ischemickho ochorenia srdca, mozgového infarktu a post PTCA restenózy.
Dow Chemical Company je majiteľom patentov hypolipidemických 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)tiokarbamidov. Napríklad, americké patenty č. US 4,029,812, US 4,076,841 a US 4,078,084, Wagner a kol., uvádzajú tieto zlúčeniny na zníženie lipidov v krvnom sére, predovšetkým hladín cholesterolu a triglyceridov.
Údaje, že kardiovaskulárne ochorenia sú v súčasnosti hlavnou príčinou smrti v USA a 90 % kardiovaskulárnych ochorení je v súčasnosti diagnostikovaných ako ateroskleróza, vyvolávajú silnú potrebu nájsť nové spôsoby a farmaceutické činidlá na ich liečenie. Významné pri tomto cieli je určenie a spracovanie špecificky oxidovaných biologických látok, ktoré pôsobia ako selektívne regulátory expresie mediátorov zápalových procesov, a predovšetkým VCAM-1. Najhlavnejším cieľom je nájsť selektívne spôsoby potlačenia expresie redox senzitívnych génov alebo aktivácie redox senzitívnych génov, ktoré sa potláčajú.
Preto predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, kompozície a spôsoby na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny a kompozície, ktoré sú využiteľné ako inhibitory peroxidácie LDL lipidov.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny a kompozície, ktoré sú využiteľné ako antiaterosklerotické činidlá.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny a kompozície, ktoré sú využiteľné ako činidlá znižujúce LDL lipidy.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, kompozície a spôsoby selektívnej inhibície expresie VCAM-1.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsoby liečenia ochorenia, ktoré je sprostredkované expresiou alebo potlačením redox senzitívneho génu, napríklad MCP-1, IL-6 a trombínového receptora.
-11 Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje zlúčeninu, kompozíciu a spôsob inhibície expresie
VCAM-1 a môže sa preto použiť na liečenie ochorení sprostredkovanýchVCAM-1, pričom zahrňuje podávanie zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli prípadne vo farmaceutický prijateľnom nosiči. Zlúčeninami
X znamená O, S, SO, SO2, CH2 alebo NH;
spacer je vybraný zo skupiny zahrňujúcej -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)nN-, -(CH2)n-O-, —(CH2)n—S—, -(CH2O)- -(OCH2), -(SCH2)-, -(CH2S)-, (aryl-O)-, -(O-aryl)-, -(alkyl-O)-, (O-alkyl)-;
n znamená 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
Y predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný afkyltio, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyltioalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsuífinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfinylalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfonyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfonylalkyl, NH2, NHR, NR2, SO2-OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2l SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2;
R znamená alkyl, substituovaný alkyl, ailkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alebo, ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7členného kruhu;
-12R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, ktorý môže byť substituovaný, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alkaryl alebo aralkyl; a kde substituenty na skupinách R1 a R2 sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba akúkoľvek skupinu, ktorá inak nepriaznivo neovplyvňuje požadované vlastnosti molekuly, vrátane H, halogénu alebo R1.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) má nasledovnú štruktúru kde
Ra,Rb, RcaRd znamenajú navzájom nezávisle od seba akúkoľvek skupinu, ktorá inak nepriaznivo neovplyvňuje požadované vlastnosti molekuly, ktorým je vodík, lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, ktorý môže byť substituovaný, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alkaryl, substituovaný alkaryl, aralkyl alebo substituovaný aralkyl; substituenty na skupinách Ra, Rb, Rc a Rd sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, halogénalkyl, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
Z je vybraný zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, aralkyl, alkaryl, heteroaryl, heteroaralkyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R9 a C(O)-(CH2)n-Rh, pričom (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže byť vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej;
Re je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2i mono-13alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, CH(OH)Rk, hydroxy, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2;
R9 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, monoalebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl,
Rh je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, monoalebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, CH(OH)Rk, hydroxy, O-fosfát, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a ich farmaceutický prijateľné soli;
Alebo v alternatívnom uskutočnení Re, R9 a Rh môžu nezávisle od seba znamenať substituent, ktorý zlepšuje rozpustnosť zlúčeniny vo vode, vrátane ale bez obmedzenia na, C(O)-spacer-SO3H, kde spacer je definovaný vyššie, C(O)spacer-SO3M, kde M znamená kov použitý na vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli, napríklad sodík, C(O)-spacer-PO3H2l C(O)-spacer-PO3M2, C(O)-spacerPO3HM, C(O)-spacer-PO4H, C(O)-spacer-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2l -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkyl, uhľovodíkové skupiny, C(O)-spacer-[O(Ci. 3alkyl)p]n, kde n je definované vyššie a p znamená 1, 2 alebo 3, -[O(Ci_3alkyl)p]n, karboxy-nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl-nižší alkyl, Ν,Ν-dialkylamino-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, imidazolyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší alkyl, pyrolidinyl-nižší alkyl, tiazolinyl-nižší alkyl, piperidinyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší hydroxyalkyl, N-pyryl, piperazinyl-nižší alkyl, N-alkylpiperazinyl-nižší alkyl, triazolyl-nižší alkyl, tetrazolylnižší alkyl, tetrazolylamino-nižší alkyl alebo tiazolyl-nižší alkyl.
Predložený vynález vo všeobecnosti poskytuje spôsob liečenia kardiovaskulárnych a zápalových ochorení u pacienta, ktorý to vyžaduje, pričom zahrňuje podávanie uvedenému pacientovi účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo zlúčeniny vzorca (II).
-14Predložený vynález sa ďalej poskytuje spôsob inhibície peroxidácie LDL lipidu u pacienta, ktorý to vyžaduje, pričom zahrňuje podávanie uvedenému pacientovi účinné antioxidačné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo zlúčeniny vzorca (II).
V alternatívnom uskutočnení je poskytnutý spôsob potlačenia expresie redox senzitívneho génu alebo aktivácie génu, ktorý je potlačený vplyvom redoxsenzitívnej cesty, ktorá zahrňuje podávanie účinného množstva na zabránenie oxidácie oxidovaného signálu, a typicky, oxidácie PUFA zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (II). Reprezentatívne redox-senzitívne gény, ktoré sú zahrnuté do prezentovanej imunitnej odozvy, zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, také exprimujúce cytokíny, ktoré sú zahrnuté v počiatočnej imunitnej odozve (napríklad ΙΙ_-1β), chemoatraktanty, ktoré podporujú migráciu zápalových buniek do bodu zranenia (napríklad MCP-1), rastové faktory (napríklad IL-6 a receptor trombínu) a adhézne molekuly (napríklad VCAM-1 a E-selektín).
Podrobný opis vynálezu
Termín alkyl, ako sa tu používa, pokiaľ nie je vymedzený inak, odkazuje na nasýtený lineárny, rozvetvený alebo cyklický, primárny sekundárny alebo terciárny uhľovodík, obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka a špecificky zahrňuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl a 2,3-dimetylbutyl. Alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými časťami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, halogén, hydroxyl, karboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, kyano, kyselinu sulfónovú, síran, kyselinu fosfónovú, fosfát alebo fosfonát, buď nechránené alebo v prípade potreby chránené, ako je známe pre odborníkov v odbore, napríklad ako uviedli Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Editíon, 1991, ktorý je tu týmto začlenený formou odkazu.
Termín nižší alkyl” ako sa tu používa a pokiaľ nie je uvedené inak, odkazuje na až C5 nasýtenú lineárnu, rozvetvenú alebo prípadne cyklickú (napríklad cyklopropyl) alkylovú skupinu.
-15Podobne termín alkylén odkazuje na nasýtený uhľovodíkový diylový zvyšok s lineárnou alebo rozvetvenou konfiguráciou obsahujúcou jeden až desať atómov uhlíka. Do rozsahu tohto termínu sú zahrnuté metylén, 1,2-etandiyl, 1,1-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl a podobne. Alkylénové skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými časťami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, halogén, hydroxyl, karboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, kyano, kyselinu sulfónovú, síran, kyselinu fosfónovú, fosfát alebo fosfonát, buď nechránené alebo v prípade potreby chránené, ako je známe pre odborníkov v odbore, napríklad ako uviedli Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, ktorý je tu týmto začlenený formou odkazu.
Termín ”-(CH2)n-” predstavuje nasýtený uhľovodíkový diylový zvyšok s lineárnou konfiguráciou reťazca. Termín n” je definovaný ako 0 až 10. Časť ”-(CH2)n- teda predstavuje väzbu (napríklad ak n = 0), metylén, 1,2-etandiyl alebo 1,3-propandiyl a podobne.
Termín aryl”, ako sa tu používa, pokiaľ nie je vymedzený inak, predstavuje fenyl, bifenyl alebo naftyl, výhodne fenyl. Termín aralkyľ, ako sa tu používa, pokiaľ nie je vymedzený inak, predstavuje arylovú skupinu, ako je definované vyššie, naviazanú k molekule cez alkylovú skupinu definovanú vyššie. Termín alkaryl”, ako sa tu používa, pokiaľ nie je vymedzený inak, predstavuje alkylovú skupinu, ako je definované vyššie, naviazanú k molekule cez arylovú skupinu definovanú vyššie. V každej z týchto skupín môže byť alkylová skupina prípadne substituovaná, ako je uvedené vyššie, a arylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými časťami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, halogén, hydroxyl, karboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, kyano, kyselinu sulfónovú, síran, kyselinu fosfónovú, fosfát alebo fosfonát, buď nechránené alebo v prípade potreby chránené, ako je známe pre odborníkov v odbore, napríklad ako uviedli Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Špecificky zahrnuté do rozsahu termínu aryl sú: fenyl; naftyl;, fenylmetyl; fenyletyl; 3,4,5-trihydroxyfenyl;
3,4,5-trimetoxyfenyl; 3,4,5-trietoxyfenyl; 4-chlórfenyl; 4-metylfenyl; 3,5-diterc-butyl-164-hydroxyfenyl;, 4-fluórfenyl; 4-chlór-1-naftyl; 2-metyl-1-naftylmetyl; 2-naftylmetyl; 4chlórfenylmetyl; 4-terc-butylfenyl; 4-terc-butylfenylmetyl a podobne.
Termín chránený, ako sa tu používa, pokiaľ nie je vymedzený inak, predstavuje skupinu, ktorá sa pridá k atómu kyslíka, dusíka alebo fosforu na zabránenie jej ďalšej reakcie alebo na iné účely. Pre odborníkov v oblasti organických syntéz je známe široké spektrum kyslíkových a dusíkových chrániacich skupín.
Termín halogén, ako sa tu používa, zahrňuje chlór, bróm, jód a fluór.
Termín alkoxy”, ako sa tu používa, odkazuje na skupinu vzorca C(O)R', kde R' znamená alkylovú, arylovú, alkarylovú alebo aralkylovú skupinu alebo substituovaný alkyl, aryl, aralkyl alebo alkaryl, pričom tieto skupiny sú definované vyššie.
Termín polynenasýtená mastná kyselina (PUFA), ako sa tu používa, predstavuje mastnú kyselinu (typicky Ca až ¢24), ktorá obsahuje najmenej dve alkenylové väzby a zahrňuje, alebo nie je obmedzená na, kyselinu linolovú (Ci8A9,12), kyselinu linolénovú (CisA6,9,12). kyselinu arachidónovú (C2oA8,11,14).
Termín oxidovaná polynenasýtená mastná kyselina (ox-PUFA) odkazuje na mastnú kyselinu, ktorá bola najmenej na alkenylových väzbách konvertovaná na hydroperoxid. Nelimitujúcimi príkladmi sú 13-HPODE a 15-HPETE.
Termín farmaceutický prijateľné soli alebo komplexy” sa vzťahujú na soli alebo komplexy, ktoré udržiavanú požadovanú biologickú účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu a vykazujú minimálne nežiadúce toxikologické účinky. Nelimitujúcimi príkladmi takýchto solí sú (a) kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými kyselinami (napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou, a podobne) a soli vytvorené s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina trieslová, kyselina pamoová, kyselina alginová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina polygalakturónová; (b) zásadité adičné soli
-17vytvorené s polyvalentnými kovovými iónmi, ako je zinok, vápnik, bizmut, bárium, horčík, hliník, meď, kobalt, nikel, kadmium, sodík, draslík a podobne, alebo s katiónom vytvoreným z amónia, Ν,Ν-dibenzyletyléndiamínu, D-glukozamínu, tetraetylamónia alebo etyléndiamínu; alebo (c) kombinácií (a) a (b); napríklad zinková soľ tanínu a podobne. Do tejto definície sú zahrnuté tiež kvartérne amóniové soli vzorca -NR+A‘, kde R je definované vyššie a A predstavuje iónový pár, vrátane chloridu, bromidu, jodidu, -O-alkylu, toluénsulfonátu, metylsulfonátu, sulfonátu, fosfátu alebo karboxylátu (ako je benzoát, jantaran, octan, glykolát, maleát, malát, citrát, vínan, askorbát, benzoát, cinamoát, mandeloát, benzyloát a difenylacetát).
Ochorenia sprostredkované VCAM-1 zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, aterosklerózu, postangioplastickú restenózu, koronárne ochorenie artérií, angínu, ochorenia drobných ciev a ďalšie kardiovaskulárne ochorenia, ako aj nekardiovaskulárne zápalové ochorenia, ako je reumatoidná artritída, osteoartritída, astma, dermatitída, skleróza multiplex a psoriáza.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje spôsob liečenia ochorenia sprostredkovaného VCAM-1, ktoré obsahuje podávanie zlúčeniny vzorca (I)
kde
X znamená O, S, SO, SO2, CH2 alebo NH;
spacer je skupina vybraná zo súboru zahrňujúceho -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)nN-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2), -(SCH2)-, -(CH2S)-, -(aryl-O)-, -(O-aryl)-, -(alkyl-O)-, (O-alkyl)-;
n znamená 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
Y predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl,
- 18NH2i NHR, NR2i SO2-OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2i C(O)NHR, C(O)NR2;
R znamená alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alebo, ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7členného kruhu;
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, ktorý môže byť substituovaný, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alkaryl alebo aralkyl; a kde substituenty na skupinách R1 a R2 sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba akúkoľvek skupinu, ktorá nevykazuje adverzný účinok na požadované vlastnosti molekuly, vrátane vodíka, halogénu alebo R1.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená O, S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)n- alebo (CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, NH2, NHR, NR2l alkyl, substituovaný alkyl, acyloxy a substituovaný acyloxy; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkylCOOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba lineárny, «5 Λ rozvetvený alebo cyklický Ci-10-alkyl; R a R predstavujú nezávisle od seba vodík, halogén alebo R1.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, NH2l NHR, NR2, alkyl, substituovaný alkyl, acyloxy a substituovaný acyloxy; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-19COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický Cvs-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje aryl, aryl, ktorý je monoalebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinylom, halogénom, nitroskupinou, hydoxyskupinou, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m znamená 0 až 10, halogénalkylom, mono- alebo polyhydroxysubstituovaným rozvetveným alkylom, uhľovodíkovou skupinou, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 alebo OCOR; heteroaryl, ktorý je mono- alebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinylom, CH2NH2l CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR; NH2, NHR, NR2, priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl; priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl substituovaný s OCOR, SO2OH, COOH alebo COOR; a OCOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Cvs-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje aryl, aryl, ktorý je monoalebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinylom, halogénom, nitroskupinou, hydoxyskupinou, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2l -(CH2)m-OH, kde m znamená 0 až 10, halogénalkylom, mono- alebo polyhydroxysubstituovaným rozvetveným alkylom, uhľovodíkovou skupinou, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 alebo OCOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkylCOOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za
-20vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci.5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO~; n znamená 0 až 10; Y predstavuje fenyl, fenyl, ktorý je monoalebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinylom, halogénom, nitroskupinou, hydoxyskupinou, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m znamená 0 až 10, halogénalkylom, mono- alebo polyhydroxysubstituovaným rozvetveným alkylom, uhľovodíkovou skupinou, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 alebo OCOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkylCOOalkyl, alkyl-COOaryl, aryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba C1.5alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje fenyl; fenyl, ktorý je monoalebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinylom, halogénom, nitroskupinou, hydoxyskupinou, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m znamená 0 až 10, halogénalkylom, mono- alebo polyhydroxysubstituovaným rozvetveným alkylom, uhľovodíkovou skupinou, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 alebo OCOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkylCOOalkyl, alkyl-COOaryl, aryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; skupina R môže byť ďalej substituovaná alkylom, alkyl-COOH, alkyl-COO-alkylom alebo alkyl-COOarylom; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci-s-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nCO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje fenyl, fenyl, ktorý je mono- alebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinylom, halogénom, nitroskupinou,
-21 hydoxyskupinou, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m znamená 0 až 10, halogénalkylom, mono- alebo polyhydroxysubstituovaným rozvetveným alkylom, uhľovodíkovou skupinou, SO2OH, SO2NH2l SO2NHR, SO2NR2 alebo OCOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkylCOOalkyl, alkyl-COOaryl, aryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba C1.5alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -CH2)n-O- n znamená 0 až 10; Y predstavuje fenyl, fenyl, ktorý je monoalebo polysubstituovaný alkylom, halogénom, nitroskupinou, hydoxyskupinou, COOH, COOR, CONHz, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m znamená 0 až 10, halogénalkylom, mono- alebo polyhydroxysubstituovaným rozvetveným alkylom, uhľovodíkovou skupinou, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 alebo OCOR; R znamená alkyl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, aryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Cvs-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje fenyl, fenyl, ktorý je monoalebo polysubstituovaný alkylom, halogénom, nitroskupinou, hydoxyskupinou, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m znamená 0 až 10, halogénalkylom, mono- alebo polyhydroxysubstituovaným rozvetveným alkylom, uhľovodíkovou skupinou, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 alebo OCOR; R znamená alkyl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, alebo nitroskupinou substituovaný furanyl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci-5-aIkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
-22Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje heteroaryl; heteroaryl, ktorý je mono- alebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinylom, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2i COOH, COOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba C1.5alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)n-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje heteroaryl; heteroaryl, ktorý je mono- alebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinylom, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Cvs-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje heteroaryl; heteroaryl, ktorý je mono- alebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinylom, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci_5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje izoxazolyl alebo furanyl, ktorý môže byť prípadne mono- alebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinylom, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR; R znamená alkyl, alkenyl,
-23alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Cvs-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo ~(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje izoxazolyl, ktorý môže byť prípadne mono- alebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinyiom, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2i COOH, COOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylCOOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci-5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje furanyl, ktorý môže byť prípadne mono- alebo polysubstituovaný alkylom, alkenylom, alkinyiom, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylCOOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba C1.5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje NH2, NHR alebo NR2i R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl alebo nitroskupinou substituovaný heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci.5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
-24Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje NH2, NHR alebo NR2; R znamená alkyl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci-5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)n-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje NH2, NHR alebo NR2; R znamená alkyl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až
O A
7-členného kruhu; R a R znamenajú nezávisle od seba C^s-alkyl; R a R predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nCO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje NH2, NHR alebo NR2; R znamená alkyl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci-5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom; alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý je substituovaný s OCOR, SO2OH, COOH alebo COOR; a OCOR; R znamená alkyl, alkenyl, alkinyl a aryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba C-i-5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom; alkyl s lineárnym,
-25rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý je substituovaný s OCOR, SO2OH, COOH alebo COOR; a OCOR; R znamená alkyl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci-5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)n-; n znamená 0 až 10; Y je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom; alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý je substituovaný s OCOR, SO2OH, COOH alebo COOR; R znamená alkyl; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci.5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nCO-; n znamená 0 až 10; Y je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom; alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý je substituovaný s OCOR; R znamená alkyl; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci.5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nalebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje OCOR; R znamená alkyl; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Cvs-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)n-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje OCOR; R znamená alkyl; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba Ci.5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)nCO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje OCOR; R znamená alkyl; R1 a R2
-26znamenajú nezávisle od seba Ci.5-alkyl; R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba vodík.
Príklady podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú definované nasledovne:
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-CH2-; Y = 4karboxymetylfenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4nitrofenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -(CH2)2-; Y = 4nitrofenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2karboxyetyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 3,5di-terc.-butyl-4-karboxypropanoyloxy;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4karboxyfenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 1acetyloxy-1 -mety lety I;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 3nitrofenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2,4dinitrofenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4trifluórmetylfenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2karboxyfuranyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4(N.N-dimetyl)sulfonamidofenyl;
X = SO; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4nitrofenyl;
-27X = S02; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4 nitrofenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4 acetyloxyfenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4metylfenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 - H; spacer = -CH2-; Y = 4fluórfenyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = kyselina etylsulfónová;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2dimetylaminometyl;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -(CH2)3-; Y = dimetylamino;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-(CH2)5-; Y = acetyloxy;
X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4(2-hydroxy)etylfenyl;
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu je poskytnutá zlúčenina vzorca (II) a spôsob liečenia a ochorenia sprostredkovaného expresiou VCAM-1, ktorý zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (II)
P R kde
Ra, Rb, RcaRd znamenajú navzájom nezávisle od seba vodík, alkyl s lineárnym, rozvetveným (napríklad terc-butyl) alebo cyklickým reťazcom, ktorý môže byť substituovaný, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alkaryl, substituovaný alkaryl, aralkyl alebo
-28substituovaný aralkyl; substituenty na skupinách Ra, Rb, Rc a Rd sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, halogénalkyl, alkylaminoskupinu, dialkyl-aminoskupinu, acyl a acyloxy;
Z je vybraný zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, aralkyl, alkaryl, heteroaryl, heteroaralkyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R9 a C(O)-(CH2)n-Rh, pričom (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže byť vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej;
Re je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, monoaiebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, CH(OH)Rk, hydroxy, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2;
R9 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2l monoalebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl,
Rh je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkoxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, monoalebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, O-fosfát, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a ich farmaceutický prijateľné soli;
alebo v alternatívnom uskutočnení Re, R9 a Rh môžu nezávisle od seba znamenať substituent, ktorý zlepšuje rozpustnosť zlúčeniny vo vode, vrátane ale bez obmedzenia na, C(O)-spacer-SO3H, kde spacer je definovaný vyššie, C(O)spacer-SO3M, kde M znamená kov použitý na vytvorenie farmaceutický prijateľnej
-29soli, napríklad sodík, C(O)-spacer-PO3H2, C(O)-spacer-PO3M2, C(O)-spacerPO3HM, C(O)-spacer-PO4H, C(O)-spacer-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkyl, uhľovodíkové skupiny, C(O)-spacer-[O(Ci, 3alkyl)p]n, kde n je definované vyššie a p znamená 1, 2 alebo 3, -[O(Ci-3alkyl)p]n, karboxy-nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl-nižší alkyl, Ν,Ν-dialkylamino-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, imidazolyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší alkyl, pyrolidinyl-nižší alkyl, tiazolinyl-nižší alkyl, piperidinyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší hydroxyalkyl, N-pyryl, piperazinyl-nižší alkyl, N-alkylpiperazinyl-nižší alkyl, triazolyl-nižší alkyl, tetrazolylnižší alkyl, tetrazolylamino-nižší alkyl alebo tiazolyl-nižší alkyl.
Substituenty na vyššie definovaných skupinách sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxy, halogén, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxy, aryl, heteroaryl, COOH, CONH2, CONHR, CONR2, halogénalkyl, alkoxyalkyl, mono- alebo polyhydroxyalkyl, CH2-OR, CH2OH, OCOR, O-fosfát, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2.
Výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (II), kde Ra, Rb, Rc a Rd sú navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ci.walkyl; Zje vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R9 a -C(O)(CH2)n-Rh, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (II), kde Ra, Rb, Rc a Rd navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík alebo lineárny, rozvetvený alebo cyklický C^alkyl; Zje vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R9 a -C(O)-(CH2)nRh, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (II), v ktorom Ra, Rb, Rc a Rd navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík alebo lineárny, rozvetvený alebo cyklický C^alkyl; Zje vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, uhľovodíkovú skupinu, -CH2-NR2l -CH2-alkoxy, -CH2-30CHOH, -CH2-substituovaný aryl, -CH2-alkyl, -CH2-substituovaný alkyl, -CH2-OCOalkyl, -CH2-OCO-substituovaný alkyl, -CH2-COOR, -CH2-CH(OH)CH2NHCH2COOR, -CH2-CH(OH)-substituovaný oxiranyl (pričom substituent je vybraný zo skupiny zahrňujúcej vodík, CH2OH, CH2OCHOH-oxiranyl) -CO-aryl, -CO-substituovaný aryl, -CO-heteroaryl, -CO-substituovaný heteroaryl, -CO-(CH2)nCOOR, -CO-(CH2)nOH, -CO-(CH2)n-O-fosfát, -CO-(CH2)n-CONR2, -CO-(CH2)n-aryl, -CO-(CH2)nsubstituovaný aryl, -CO-(CH2)n-heteroaryl, -CO-(CH2)n-substituovaný heteroaryl, CO-(CH2)n-CONH(CH2)COOR, -CO-(CH2)n-NOC((CH2)COOR)2, monosacharidy a cyklické monosacharidy, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrňuje zlúčeniny vzorca (II), v ktorom Ra, Rb, Rc a Rd navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík alebo lineárny, rozvetvený alebo cyklický C^alkyl; Zje vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, hydroxyalkyl, polyhydroxyalkyl, alkenyl, hydroxyalkenyl, acylom substituovaný alkenyl, alkoxyalkyl, nitrofenylalkyl, aminofenylalkyl, alkylaminofenylalkyl, dialkylaminofenylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, karboxyalkyl, acyloxyalkyl, oxiranylom substituovaný hydroxyalkyl, hydroxyalkylom substituovaný oxiranylmetylén, oxiranylom substituovaný hydroxyalkoxyalkyl, oxiranylmetylén, karboxyalkylaminohydroxyalkyl, alkoxyhydroxyalkyl, glukozinopyranozyl, galaktopyranozyl, Ν,Ν-diacylalkylaminohydroxyalkyl, karboxyalkylaminopolyhydroxyalkyl, (amino)(karboxy)alkylaminohydroxyalkyll, acyloxyhydroxyalkyl, polyhydroxyalkylaminohydroxyalkyl, CO-karboxyalkyl, CO-nitrofuranyl, CO-hydroxyalkyl, CO-polyhydroxyalkyl, CO-amidoalkyl, CO-aminoalkyl, CO-alkylaminoalkyl, CO-dialkylaminoalkyl, CO-acylalkyl, CO-alkoxykarbonylalkyl, COtetrazolylalkyl, CO-(acyl)(amino)alkylamino, dialkoxykarbonylalkylamidoalkyl, COhydroxyfenyloxyfosfonoxyalkyl alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Príklady podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých:
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4nitrofenyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO(CH2)2-COOH;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-(5nitrofuran-2-yl);
-31 Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3 karboxypropyl;
Ra = 1-metyletyl; Rb = terc-butyl; Rc = metyl a Rd = metyl; Z = 4-aminobutyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = aminobutyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3-hydroxypropanoyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = tercbutylkarbonyloxymetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = H a Rd = H; Z = 4-aminobutyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = Ha Rd = H; Z = 3-karboxypropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = karboxymetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2(CONH2)etanoyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = COaminometyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-(2karboxyetyl);
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-(2metoxykarbonyletyl);
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = COaminometyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3karboxypropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3karboxypropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2karboxyetyl;
-32Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = COamóniummetyl -(chlorid)
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy2- oxiranyletyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3hydroxymetyloxiran-2-ylmetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3-(2hydroxy-2-oxiranyl)etoxyoxiran-2-ylmetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = oxiranylmetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy3- karboxymetylaminopropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4trihydroxybutyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy3-etoxypropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3dihydroxypropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = etyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2etoxykarbonyletenyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4-N,Ndimetylaminofenetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butýf a Rd = terc-butyl; Z = CO-2karboxyetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2karboxyetyl (L-arginín ester);
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3-metoxykarbonylpropyl;
-33Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2karboxyetenyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = galaktopyranozylmetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3-(N-Ndietylamino)propyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2etoxykarbonyletenyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = karboxymetylaminokarboxylmetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 1,3dikarboxypropylaminokarbonylmetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy3-(1,3-dietoxykarbonyl)propylaminopropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3dihydroxy-4-karboxymetylaminobutyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy3-(5-amino-5-karboxy)propylaminopropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4etylkarbonyloxybutyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4hydroxy butyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3tetrazolylpropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3hydroxypropenyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH;
-34Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z=CH2CONHCH-(COOEt)CH2CH2(COOEt);
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4,5,6pentahydroxyhexán;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3-(2hydroxyfenyloxyfosfoxy)propyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2,2dimetyl-3-hydroxypropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy3-acetoxypropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2-acetoxy3-hydroxypropyl;
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CH2CH(OH)-CH2NH(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexán.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripraviť s použitím známych postupov a metodík, alebo ich bežnou modifikáciou. Všeobecná syntetická schéma prípravy zlúčenín vzorca (I) je uvedená v Schéme A, pričom všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, majú vyššie definované významy.
Schéma A
Syntéza východiskového tiolu, 4-merkapto-2,6-terc-butylfenolu, je opísaná v literatúre (americký patent č. US 3,129,262, od Laufera, ktorý je tu ako celok začlenený formou odkazu). Východiskové alkylhalogenidy sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť z komerčne dostupných východiskových materiálov pomocou postupov, ktoré sú známe pre odborníka bežne skúseného v odbore.
Množstvo 4-merkapto-2,6-di-terc-butylfenolu sa rozpustí v etanole, pričom sa pripraví 0,5 M roztok a nechá sa reagovať s 1,2 ekvivalentami hydroxidu sodného (5 N vodný roztok ). Po 5 minútach sa pridá 1,2 ekvivalentu alkylhalogenidu a
-35reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa rýchlo ochladí s 1 N HCI na pH 7, zriedi sa vodou, extrahuje s éterom a vysuší nad síranom horečnatým. Produkt sa prečistí silikagélovou chromatografiou.
Východiskové materiály použité vo všeobecnej schéme syntézy načrtnutej v Schéme A sú ľahko dostupné pre odborníka skúseného v odbore. Napríklad určité fenolové východiskové materiály pre rôzne zlúčeniny vzorca (I), ako je 2,6-ditercarylbutyl-4-merkaptofenol, sú opísané v amerických patentoch č. US 3,576,883, US 3,952,064, US 3,479,407 a v japonskej patentovej prihláške 73-28425.
Vo všeobecnosti sa fenol štruktúry (I) môže pripraviť rozpustením vhodného 2,6dialkyl-4-tiofenolu (alebo vhodne chránených derivátov) v alkohole, výhodne v etanole, a následným pridaním halogénovanej arylovej zlúčeniny.
Východiskový materiál, 2,6-dialkyl-substituovaný tiofenol, môže byť chránený s použitím niektorej z mnohých chrániacich skupín, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe. Príkladmi vhodných fenolových chrániacich skupín sú étery, ako je metoxymetyl, 2-metoxyetoxymetyl, tetrahydropyranyl, terc-butyl a benzyl; silylétery, ako je trimetylsilyl a 1-butyldimetylsilyl; estery, ako je octan a benzoát; karbonáty, ako je metylkarbonát a benzylkarbonát; ako aj sulfonáty, ako je metánsulfonát a toluén-sulfonát.
Nasledujúce príklady predstavujú typické syntézy, ako sú opísané v Schéme A. Tieto príklady treba chápať len ako ilustratívne a v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu. Tu použité nasledujúce termíny majú uvedené významy: “g predstavuje gramy; “mmol” predstavuje milimóly; “ml” predstavuje mililitre; “t. v.” predstavuje teplotu varu; °C znamenajú stupne Celzia; “mm Hg” predstavujú milimetre ortuti; “t.t.” predstavuje teplotu topenia; “mg znamená miligramy; “μΜ” predstavuje mikromóly; “pg” predstavuje mikrogramy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'(metyl)fenyloctová kyselina))fenol
-36Opis reakcie
2,6-Di-terc-butyl-4-tiofenol (238 mg, 1 mmol) sa rozpustil v etanole (0,7 ml) a ochladil sa na teplotu 0 °C. Pridal sa 5 N NaOH (0,6 ml, 3 mmol) a následne sa pridala kyselina 4-(brómmetyl)fenyloctová (229 mg, 1 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a po 0,5 hodinách sa reakcia ukončila. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s 1 N HCI (3,5 ml) a zriedila sa s éterom (25 ml). Éterová vrstva sa oddelila a premyla sa vodou (1x5 ml) a soľankou (1x5 ml), vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Chromatografiou cez silikagél a eluovaním so zmesou 50:50 éter/hexán sa získalo 170 mg (2,6-di-terc-butyl-4tio(4'(metyl)fenyloctová kyselina))-fenolu). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,24 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,20 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,33 (s, 18H).
Príklad 2
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-nitrobenzyl)fenol
Opis reakcie
Roztok 0,28 mmol (68 mg) 2,6-di-terc-butyl-4-tiofenolu v 0,5 ml EtOH (denaturovaného) sa miešal a nechal sa reagovať s 0,3 mmol (0,06 ml) NaOH (5 N v deionizovanej vode) pri teplote 0 °C. Po miešaní počas 5 minút sa pridalo 0,29 mmol (62 mg) 4-nitrobenzylbromidu, pričom sa získala oranžový roztok. Pokračovanie reakcie sa monitorovalo pomocou TLC (1:1 hexány-hexány-CH2CI2; vizualizované pomocou UV a PMA/zuhoľnatenia). Bromid sa spotreboval v priebehu 2 hodín. Zmes sa potom rýchle ochladila s nasýteným NaCI-EtOAc. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 2 ml EtOAc; spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým MgSO4. Sušiace činidlo sa odstránilo filtráciou; rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke, pričom sa získal surový olej. Olej sa prečistil preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou (pTLC) s použitím 2 x 500 mikroplatní a zmesi 1 : 1 hexány : CH2CI2 ako elučné činidlo. Požadovaný produkt, 2,6-di-tercbutyl-4-tio(4'-nitrobenzyl)fenol sa získal vo výťažku 86 % (90 mg). 1H NMR (CDCI3l 400 MHz): δ 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,34 (H).
-37Príklad 3
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4'-nitrofenetyl)fenol
Opis reakcie
0,48 mmol (115 mg) 2,6-di-terc-butyl-4-tiofenolu sa predložilo a miešalo sa v 2 ml suchého THF. Zmes sa nechala reagovať s 0,67 mmol (27 mg) hydridu sodného (60 % suspenzia v minerálnom oleji), pričom sa získal číry tmavožltý roztok. Pridal sa 4-nitrofenetyljodid (0,49 mmol, 135 mg), čím sa získala tmavohnedá zmes, ktorá sa nechala miešať cez noc. Postup reakcie sa monitoroval pomocou TLC (3x10:1 hexány vizualizované pomocou UV a PMA/zuhoľnatenia) a reakčná zmes sa rýchle ochladila (s nasýteným NaCI-EtOAc), pričom zostali iba stopy východiskového jodidu. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 5 ml EtOAc; spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým MgSO4. Sušiace činidlo sa odstránilo filtráciou; a rozpúšťadlo sa potom odstránilo na rotačnej odparke, pričom sa získal tmavohnedý olej. Prečistením, surového materiálu s použitím radiálnej chromatrografie (10 : 1 hexány : CH2CI2; 4 mm platne) sa získalo 93 mg (50 % výťažok) 2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-nitrofenetyl)fenolu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 3,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 18H).
Príklad 4
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(3’-nitrobenzyl)fenol
Opis reakcie
3-Nitrobenzylchlorid (0,42 mmol, 72 mg) a 2,6-di-terc-butyl-4-tiofenol (0,42 mmol, 100 mg) sa rozpustilo v 0,7 ml EtOH a nechalo sa reagovať s 92 μΙ NaOH (5 N roztoku). Reakčná zmes sa miešala počas 19,5 hodín, potom sa rýchle ochladila s nasýteným NaCI a extrahovala sa s EtOAc. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s EtOAc (2x10 ml). Organické podiely sa zachytili, vysušili nad bezvodým Na2SO4, a zahustili na žltý olej. Surový materiál sa umiestnil do vákua na 2 hodiny. Prečistenie sa uskutočnilo pomocou radiálnej chromatrografie s použitím 2 mm (SiO2) platní a 4:1 hexány : EtOAc. Získal sa 2,6-di-terc-butyl-4-tio(3'-38nitrobenzyl)fenol vo forme žltého oleja (108 mg, 69 % výťažok). 1H NMR (CDCh, 400 MHz): δ 8,07 (app d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1 H). 7,48 (AB d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (AB m, J = 7,6, 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 5,27 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,34 (s, 18H).
Príklad 5
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(2',4'-dinitrobenzyl)fenol
Opis reakcie
2,4-Dinitrobenzylchlorid (0,42 mmol, 91 mg) a 2,6-di-terc-butyltiofenol (0,42 mmol, 100 mg) sa rozpustilo v 0,7 ml EtOH a nechalo sa reagovať s 92 μΙ NaOH (5 N roztok). Reakčná zmes sa miešala počas 19,5 hodín, potom sa rýchle ochladila s nasýteným NaCI a extrahovala sa s EtOAc (25 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahovala s EtOAc (2 x 10 ml). Organické vrstvy sa zachytili, vysušili nad bezvodým Na2SO4, a zahustili na hnedý olej. Prečistením oleja pomocou radiálnej chromatrografie s použitím 2 mm (SiO2) platní a 4 : 1 hexány : EtOAc ako elučného činidla sa získal 2,6-di-terc-butyl-4-tio(2',4'-dinitrobenzyl)fenol vo forme žltého oleja (37 mg, 21 % výťažok). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,74 (app d, J = 2,4 Hz, 1H),
8,24 (dd, J = 8,8 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 1,34 (s, 18H).
Príklad 6 (2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-(trifluórmetyl)benzyl)fenol
Opis reakcie
4-(Trifluórmetyl)benzylbromid (0,42 mmol, 100 mg) a 2,6-di-terc-butyltiofenol (0,42 mmol, 100 mg) sa rozpustili v 0,7 ml EtOH a nechali sa reagovať s 92 μΙ NaOH (5 N roztok). Reakčná zmes zhnedla v rozpätí 30 minút a pozorovalo sa vyzrážanie zrazeniny. Zmes sa miešala počas 22 hodín, potom sa rýchle ochladila s nasýteným NaCI a EtOAc (25 ml). Vodné vrstvy sa spätne extrahovali s EtOAc (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým Na2SO4, a potom sa zahustili, čím sa získala hnedooranžová pevná látka. Prečistenie pevnej látky pomocou radiálnej chromatrografie s použitím 4 mm (SiO2) platne a 4 : 1 hexány :
-39EtOAc ako elučného činidla poskytlo (2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-(trifluórmetyl)benzyljfenol vo forme žltej pevnej látky (140 mg, 84 % výťažok). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,48 (AB d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (AB d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H),
5,24 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 1,33 (s, 18H).
Príklad 7
2.6- Di-terc-butyl-4-tio((2'-furankarboxylová kyselina)-5-metyl)fenol
Opis reakcie
2,6-Di-terc-butyl-4-tiofenol (0,49 mmol, 116 mg) sa rozpustil v suchom THF (2 ml), miešal sa a nechal sa reagovať s hydridom sodným (0,58 mmol, 23 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji). Výsledný žltý roztok sa nechal reagovať s mety-5(chlórmetyl)-2-furoátom (0,54 mmol, 95 mg). Hnedá zmes sa miešala počas 22 hodín a potom sa rýchle ochladila so soľankou. Extrakciou s EtOAc (3x3 ml), spojením organických vrstiev a vysušením nad bezvodým MgSO4 a následným odstránením rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získal surový olej. Surový produkt sa potom eluoval na 2 x 500 mikroplatniach preparatívnej tenkovrstvej chromatografie (S1O2, 1:1 hexány - CH2CI2 ako elučné činidlo), čím sa získal očakávaný medziprodukt (132 mg, výťažok 72 %). Medziprodukt (0,35 mmol, 132 mg) sa vytrepal do 4:1:1 MeOH-THF-H2O (3 ml), miešal sa a nechal sa reagovať s monohydrátom LiOH (1,2 mmol, 50 mg). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získal 2,6-di-terc-butyl-4tio((2'-furankarboxylová kyselina)-5-metyl)-fenol (94 mg, 74 % výťažok) vo forme svetlohnedej pevnej látky. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,40 (s, 18H).
Príklad 8
2.6- Di-terc-butyI-4-tio(4'-metyl-N,N-dimetylbenzylsulfonamid)fenol
Opis reakcie
2,6-Di-terc-butyl-4-tiofenol (180 mg, 0,755 mmol) sa rozpustilo v etanole (1,5 ml) a potom sa nechalo reagovať s 5 N NaOH (0,15 ml, 0,75 mmol). Po 5 minútach sa k reakčnej zmesi pridal 4-(N,N-dimetylsulfonamid)benzylbromid (210 mg, 0,755
-40mmol) v etanole (1,5 ml) Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s 1 N HCI na pH 7, zriedila sa vodou ( 3 ml), extrahovala sa éterom (10 ml), oddelila a vysušila nad MgSO4. Surová reakčná zmes sa prečistila stĺpcovou chromatografiou cez silikagél a eluovala sa so zmesou 30 : 70 éter/hexán a následne 40 : 60 éter/hexán. Vhodné frakcie sa zachytili, čím sa získal požadovaný produkt. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 5,27 (s, 1H), 2,69 (s, 6H), 1,36 (s, 18H).
Príklad 9
2.6- Di-terc-butyl-4-sulfinyl(4'-nitrobenzyl)fenol
Opis reakcie
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenol (157 mg, 0,42 mmol) sa predložil do metylénchloridu (4,2 ml) a pridal sa mCPBA. Po 15 minútach sa reakčná zmes zriedila éterom (15 ml) a premyla sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x5 ml) a následne vodou (1x5 ml) a soľankou (1 x 5 ml). Éterová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Výsledný olej sa chromatografoval pomocou radiálnej silikagélovej chromatrografie eluovaním pri koncentrácii gradienta 30 : 70 éter/hexán až 80 : 20 éter/hexán. Vhodné frakcie sa zachytili (Rf = 0,2, 80 : 20 éter/hexán) a zahustili sa, čím sa získalo 50 mg 2,6-diterc-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)-fenolsulfoxidu. 1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (br s, 4H), 5,57 (br s, 1H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,36 (s, 18H).
Príklad 10
2.6- Di-terc-butyl-4-(sulfonyl(4'-nitrobenzyl))fenol
Opis reakcie
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyi)fenol (157 mg, 0,42 mmol) sa predložil do metylénchloridu (4,2 ml) a pridal sa mCPBA. Po 15 minútach sa reakčná zmes zriedila éterom (15 ml) a premyla sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x5 ml) a následne vodou (1x5 ml) a soľankou (1 x 5 ml). Éterová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Výsledný olej
-41 sa chromatografoval pomocou radiálnej silikagélovej chromatrografie eluovaním pri koncentrácii gradienta 30 : 70 éter/hexán až 80 : 20 éter/hexán. Vhodné frakcie sa zachytili (Rf = 0,2, 80 : 20 éter/hexán) a zahustili sa, čím sa získalo 72 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,35 (s, 18H).
Príklad 11
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4'-acetoxybenzyl)fenol
Opis reakcie
Roztok 2,6-Di-terc-butyl-4-tiofenolu (0,46 mmol, 110 mg) v suchom DMF (4,2 ml) sa nechalo reagovať s hydridom sodným (0,63 mmol, 25 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 15 minút. Oranžová zmes sa nechala reagovať so 4-(chlórmetyl!fenylacetátom (0,42 mmol, 77 mg), pričom nadobudla hrdzavohnedú farbu. Zmes sa miešala počas 6,5 hodím a potom sa zriedila s EtOAc (20 ml) a premyla sa deionizovanou H2O (25 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným NaCI, potom sa zahustila, čím sa získal surový olej. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou (SiO2) s použitím zmesi 4:1 hexány- EtOAc poskytlo 2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-acetoxybenzyl)fenolu vo forme oleja (38 mg, 21 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,17 (AB d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,97 (AB d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,37 (s, 18H).
Príklad 12
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4'-metylbenzyl)fenol
Opis reakcie
Roztok 0,64 mmol (153 mg) 2,6-Di-terc-butyltiofenolu v 1,6 ml suchého THF sa miešal a nechala sa reagovať s 0,85 mmol (34 mg) hydridu sodného (60 % suspenzia v minerálnom oleji), čím sa získala oranžovo-hnedá zmes. Pridal sa 4metylbenzylbromid (0,66 mmol, 112 mg). Zmes sa nechala miešať cez noc. Postup reakcie sa monitoroval pomocou TLC (hexány: vizualizácia pomocou UV a PMA/zuhoľnatenia). Po približne 24 hodinách sa detegoval vznik produktu
-42pomocou TLC (PMA sfarbenie poskytlo modro-čierne škvrny) Reakčná zmes sa rýchle ochladila s použitím nasýteného NaCI-EtOAc. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 5 ml EtOAc; spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým MgSO4, potom sa prefiltrovali na odstránenie sušiaceho činidla. Odstránenie rozpúšťadla na rotačnej odparke poskytlo surový olej, ktorý sa eluoval dvakrát na 2 x 500 miktoplatniach preparatívnej TLC (SiO ) s použitím hexánov. Produkt, (2,6-diterc-butyl-4-tio(4'-metylbenzyl)fenol) sa izoloval vo forme žltej pevnej látky vo výťažku 32 % (70 mg). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,10 (s, 2H), 7,07 (s, 4H), 5,22 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,38 (s, 18H).
Príklad 13
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4'-fluórbenzyl)fenol
Opis reakcie
Roztok 2,6-di-terc-butyltiofenol (0,46 mmol, 110 mg) v 0,7 ml EtOH sa nechalo reagovať s 92 μΙ NaOH (5 N roztok). Hnedá zmes sa potom nechala reagovať so 4fluórbenzylbromidom (0,42 mmol, 52 μΙ) a potom sa miešala počas 24 hodín. Zmes sa rýchle ochladila s nasýteným NaCl a extrahovala sa s EtOAc (20 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 10 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4 a potom sa zahustili, čím sa získal surový produkt. Prečistením pomocou MPLC (SiO2) s použitím rozpúšťadlového gradienta 100 % hexány až 19 : 1 hexány:EtOAc sa získalo 119 mg produktu, ktorý bol znečistený východiskovým tiolom. Ďalšie prečistenie pomocou preparatívnej tenkovrstvej chromatografie (pTLC) s použitím 2 x 500 μ SiO2 platní a zmesi 19 : 1 hexány-EtOAc ako elučného činidla poskytlo 2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-fluórbenzyl)fenol (34 mg, 34 % výťažok). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,09’(AB t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (s, 2H), 6,92 (AB t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,36 (s, 18H).
Príklad 14
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(3'-propansulfónová kyselina)fenol
Opis reakcie
-432,6-Di-terc-butyltiofenol (0,84 mmol, 200 mg) a kyseliny 3brómpropansulfónovej (0,92 mmol, 207 mg) sa predložili do EtOH a nechali sa reagovať s 0,18 ml NaOH (5 N roztok). Reakčná zmes sa nechala miešať počas 90 hodín a potom sa rýchle ochladila s 1 ml 0,3 N HCI a extrahovala sa s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, zahustila na SiO2 (rotačná odparovanie) a prečistila sa pomocou MPLC s použitím nasledujúceho rozpúšťadlového gradientu 100 % CH2CI2, potom 4 : 1 CH2CI2-MeOH (100 ml) a potom 4 : 1 CH2CI2MeOH obsahujúce 0,4 ml AcOH. Získal sa 2,6-di-terc-butyl-4-tio(3'propansulfónová kyselina)fenol vo forme nie celkom bielej pevnej látky (126 mg, 42 %). 1H NMR ((CD3)2SO, 400 MHz): δ 7,06 (s, 2H), 2,88 (app t, J = 7,2, 7,6 Hz, 2H), 2,52 - 2,48 (m, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,80 (pent, J = 7,2, 7,6 Hz, 2H), 1,35 (s, 18 H). LRMS: Neg lon ES 359 (M-H).
Príklad 15
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(5'-metyl-2'-((dimetylamino)metyl)furan)fenol
Opis reakcie
Roztok 2,6-di-terc-butyl-4-tiofenoldisulfidu (0,24 mmol, 112 mg) a 2-((dimetylamino)metyl)-5-(hydroxymetyl)furánu (0,13 mmol, 25 mg) v 2,4 ml suchého THF sa nechalo reagovať s 0,13 mmol (32 mg) tributyltrifosfínu. Reakčná zmes sa miešala počas 60 hodín, rozpúšťadlo sa potom odstránilo rotačným odparením, čím sa získal svetložltý olej. Surový olej sa prečistil pomocou radiálnej chromatografie (2 mm SiO2 platne, 95 : 5 CH2CI2-MeOH ako elučného činidla), čím sa získalo 7,3 mg (výťažok 7,5 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme svetložltej amorfnej pevnej látky. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,17 (s, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,22 (br s, H) 3,95 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,40 (s, 18 H).
Príklad 16
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(3'-(dimetylamino)propyl))fenol
Opis reakcie
Roztok 0,5 mmol (119 mg) 2,6-di-terc-butyltiofenolu v 1,5 ml suchého DMF sa miešalo a nechalo sa reagovať s 0,55 mmol (22 mg) hydridu sodného (60 %
-44disperzia v minerálnom oleji). Pridal sa 3-(dimetylamino)propylchlorid (0,5 mmol, 79 mg) a hnedá zmes sa miešala počas 2 dní. TLC (1 : 1 hexány - CH2CI2, vizualizácia pomocou UV a PMA/zuhoľnatenia) vykazoval prevažne východiskový materiál. Zmes sa nechala reagovať s 0,5 mmol NaOH (5 N roztok) a potom sa miešala cez noc. Analýza TLC ukázala objavenie sa nového UV-aktívneho materiálu (nízke Rf; prúžky). Reakčná zmes sa rýchle ochladila s 1 nasýteným NaCI-EtOAc. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s EtOAc a spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým MgSO4. Sušiace činidlo sa odstránilo filtráciou. Rozpúšťadlo sa odstránilo rotačným odparením, čím sa získal hnedý olej. Prečistenie pomocou preparatívnej tenkovrstvej chromatografie (pTLC) s použitím 2 x 500 μ platní (SiO2) a EtOH ako elučné činidlo poskytlo 2,6-di-terc-butyl-4-tio(3'(dimetylamino)propyl)fenol vo forme svetložltej pevnej látky (61 mg, výťažok 37 %). 1H NMR (CDCI3i 400 MHz): δ 7,24 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 2,85 (t. J = 7,6, 7,2 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,77 (q, J = 7,6, 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 18 H).
Príklad 17
2,6-Di-terc-butyl-4-tio((1'-(acetoxy))pentyl)fenol
Opis reakcie
2,6-Di-terc-butyl-4-tiofenol (0,84 mmol, 200 mg) sa rozpustil v 7,6 ml DMF a nechal sa reagovať s 1,1 mmol (46 mg) hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji), čím sa získala oranžová zmes. Po 15 minútach sa pridalo 0,76 mmol (0,12 ml) 5-chlórpentylacetátu. Zmes sa miešala počas 25 hodín a potom sa zriedila s 20 ml EtOAc a premyl sa vodou (25 ml). Organická vrstva sa premyla so soľankou, potom sa zahustila rotačným odparovaním. Surový materiál sa prečistil radiálnou chromatografiou (2 mm SiO2 platňa, 85 : 15 hexány/EtOAc ako elučné Činidlo, čím sa získal 2,6-di-terc-butyl-4-tio((ľ-(acetoxy)pentyl))fenol (93 mg, výťažok 30 %) vo forme svetlo žltej amorfnej pevnej látky. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,23 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,05 (app t. J = 6,4, 7,2 Hz, 2H), 2,83 (app t, J = 6,8, 7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,66 - 1,42 (br m, 2H), 1,43 (s, 18 H).
-45Príklad 18
2.6- Di-terc-butyl-1-metoxy-4-tio(4'-trifluórmetyl)benzyl)benzén
Opis reakcie (2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-(trifluórmetyl)benzyi)fenol (60 mg, 0,15 mmol) sa predložil do dimetylformamidu (0,75 ml) a pridal sa 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (9 mg, 0,225 mmol) a následne metyljodid (0,014 ml, 0,225 mmol). Po 0,5 hodine sa reakčná zmes rýchle ochladila s 1 N HCI (1 ml) a zriedila sa éterom (10 ml). Éterová vrstva sa premyla vodou (1x3 ml) a soľankou (1x3 ml), vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Výsledný olej sa prečistil radiálnou silikagélovou chromatografiou eluovaním hexánom a následne so zmesou 1 : 99 éter/hexán, čím sa získalo 20 mg produktu. 1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,48 (d, J = 8,0 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (s. 3H), 1,33 (s, 18 H).
Príklad 19
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4'-(metyl)fenyletylalkohol))fenol
Opis reakcie
Zlúčenina z príkladu 1 (300 mg, 0,86 mmol) sa rozpustila v THF (17,2 ml) a ochladila sa na teplotu -78 °C. Pridal sa borán-dimetylsulfid (2 M v THF, 1,72 ml, 1,72 mmol) a zmes sa miešala cez noc pod dusíkom, pričom sa chladiaci kúpeľ nechal zahriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a pridala sa koncentrovaná HCI (0,5 ml) a zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlá sa z reakčnej zmesi odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (25 ml), premyl sa soľankou (1x5 ml), 1 N NaOH (1x5 ml) a soľankou (1x5 ml). Etylacetátová vrstva sa vysušila nad MgSOI4, prefiltrovala sa a chromatografovala cez silikagél so zmesou 40 : 60 éter/hexány, čím sa získalo 198 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,12 (s, 4H), 7,09 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (br s, 2H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 18 H).
Zlúčeniny vzorca (II), kde Z tvorí éterovú skupinu, sa môžu pripraviť pomocou známych postupov a metodík alebo s použitím ich rutinných modifikácií.
-46Všeobecná syntetická schéma na prípravu zlúčenín vzorca (II), kde Z tvorí éterovú skupinu, je uvedená v schéme B, pričom všetky substituenty pokiaľ nie je uvedené inak, majú vyššie definované významy.
Schéma B
Množstvo probucolu (komerčne dostupný od Sigma Chemicals) v 0,1 M roztoku tetrahydrofuránu sa nechá reagovať s 2 ekvivalentami hydridu sodného a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridajú 3 ekvivalenty primárneho alkylbromidu alebo jodidu a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rýchle ochladí s 1 N vodnou HCl a zriedi sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odstráni a etylacetátová vrstva sa premyje vodou a potom s vodným nasýteným roztokom chloridu sodného. Etylacetátový roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje pôsobením tiaže alebo vo vákuu a potom sa zahustí. Produkt sa prečistí pomocou silikagélovej chromatografie.
Alternatívnym spôsobom prípravy zlúčenín vzorca (II), kde Z tvorí éterovú skupinu, je reakcia probucolu s primárnym alkoholom podľa spôsobu, ktorý opísal Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1).
Druhým alternatívnym spôsobom prípravy zlúčenín vzorca (II), kde Z tvorí éterovú skupinu, je reakcia probucolu s primárnym alkylbromidom alebo jodidom v acetonitrile v prítomnosti fluoridu draselného absorbovaného na oxide hlinitom podľa spôsobu, ktorý opísali Ando a kol., (Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1982, 25042507).
Zlúčeniny vzorca (II), kde Z tvorí esterovú skupinu, sa môžu pripraviť s použitím metód a postupov, ktoré sú známe a uznávané odborníkmi pre odbore. Všeobecná schéma syntézy prípravy zlúčenín vzorca (II), kde Z tvorí esterovú skupinu je uvedená v Schéme C, pričom všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, majú vyššie definované významy.
Schéma C
Množstvo probucolu v 0,1 M roztoku tetrahydrofuránu sa nechá reagovať s 2 ekvivalentami hydridu sodného a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridajú 3 ekvivalenty chloridu kyseliny alebo anhydridu
-47kyseliny a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rýchle ochladí s 1 N vodnou HCI a zriedi sa s etyiacetátom. Vodná vrstva sa odstráni a etylacetátová vrstva sa premyje vodou a potom vodným nasýteným roztokom chloridu sodného. Etylacetátový roztok sa vysuší cez síran horečnatý, prefiltruje pôsobením tiaže alebo vo vákuu a potom sa zahustí. Produkt sa prečistí pomocou silikagélovej chromatografie.
Východiskové materiály na použitie vi všeobecných postupoch syntéz uvedených vo vyššie opísaných reakčných schémach sú ľahko dostupné alebo sa môžu jednoducho pripraviť pomocou štandardných metodík a postupov. Probucol je dostupný od Sigma Chemicals.
Nasledujúce príklady predstavujú typické syntézy, ako je opísané v Schémach B a C. Tieto príklady treba chápať len ako ilustratívne a v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu.
Príklad 20
Kyselina pentándiová, 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]-tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl metylester
Opis reakcie
Probucol (2,8 g, 5,5 mmol) sa predložil v THF (25 ml), pridal sa 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (528 mg, 13,2 mmol) a potom sa pridal metylchlórformylbutyrát (0,751 ml, 6,6 mmol). Po 2 hodinách sa reakčná zmes rýchle ochladila s metanolom (3 ml) a potom vodou (10 ml). Reakčná zmes sa extrahovala éterom (50 ml), zahustila sa a chromatografovala sa na silikagéle eluovaním s koncentračným gradientom 0 : 100 éter/hexány až 20 : 80 éter/hexány. Reakciou sa získal 500 mg produktu. 7,6 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,82 (s, 1 H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (t. J = 7,6 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 (pent, J = 7,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,34 (s, 18 H).
Príklad 21
4-[[1-[3l5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(4-nitrofenyl)metoxy]fenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenol
-48Opis reakcie
Roztok probucolu (0,19 mmol, 100 mg) v suchom DMF (1 ml) sa miešal a nechal sa reagovať s hydridom sodným (0,28 mmol, 11 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji a potom sa pridal 4-nitrobenzyljodid (0,24 mmol, 63 mg). Zmes sa miešala počas 18 hodín, pričom sa sfarbila do žltozelená. Zmes sa rýchle ochladila so soľankou a potom sa extrahovala s 3 x 2 ml Et2O.Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili rotačným odparovaním, čím sa získal hnedý olej. Prečistenie pomocou radiálnej chromatografie (2 mm platne, zmes 1:1 hexány/CH2CI2 ako elučné činidlo) poskytli produkt vo forme žltej pevnej látky. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 3,13 (s, 1H), 1,45 - 1,43 (prekrytie s, 21H), 1,14 (s, 21H).
Príklad 22
Kyselina butandiová, mono-4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1mety lety l]tio]-2,6-b is-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl]ester
Opis reakcie
Do 50 ml regeneračnej baničky sa pridal probucol (1,0 g, 1,93 mmol) a tetrahydro-furán (16 ml). K roztoku sa pridal 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (0,23 g, 5,75 mmol). K zakalenej bielej zmesi sa pridal anhydrid kyseliny jantárovej (0,58 g, 5,8 mmol) v THF (12 ml). Reakčná zmes sa sfarbila do tmavo purpurová a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Tmavo purpurová reakčná zmes sa okyslila s 1 N HCI (25 ml) a dvakrát sa extrahovala s etylacetátom (50 ml). Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili, čím sa získala oranžová pevná látka. Oranžová pevná látka sa rozpustila v étere a chromatografovala sa na silikagéle s koncentračným gradientom 70:30 hexán/éter. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili, pričom sa získala biela pevná látka (170 mg, 0,276 mmol, 14 %). TLC (silikagél, 60:40 éter/hexán + 10 kvapiek HOAc, Rf = 0,35). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,61 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 8H), 1,42 (s, 16H), 1,32 (s, 18H).
-49Príklad 23
2-Furankarboxylová kyselina, 5-nitro-, 4-[[1-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-tio]-1-metyletyi]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl ester
Opis reakcie
Roztok 0,39 mmol (200 mg) probucolu v suchom THF (3,9 ml) sa nechal reagovať s hydridom sodným (0,58 mmol, 23 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji) a miešal sa pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Číra zmes sa sfarbila do purpurová po pridaní 4-nitrofuroylchloridu (0,77 mmol, 136 mg). Zmes sa miešala počas 47 hodín, pričom sa sfarbila do hneda a pozorovala sa precipitácia. Reakčná zmes sa zriedila s Et2O (40 ml), premyla sa vodou (15 ml), potom sa vysušila nad Na2SO4 a zahustila sa rotačným odparovaním, čím sa získala surová žlto-oranžová pevná látka. Prečistenie pomocou radiálnej chromatografie (2 mm SiO2 platne, zmes 1:1 hexány/CH2CI2 ako elučné činidlo) poskytlo 4,4'-(izopropylidénditio)[O(5”-nitro-2-furoyl)-2',6'-di-terc-butylfenol]-[2,6-di-terc-butylfenol] (83 mg, výťažok 33 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,70 (s, 2H), 7,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (s. 14H), 1,35 (s, 22H).
Príklad 24
4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-dimetylfenoxyj-butánová kyselina
Opis reakcie
4,4'-(izopropylidénditio)[2',6’-di-metylfenol]-[2,6-di-terc-butylfenol] (0,55 mmol, 0,24 g) sa rozpustil v suchom DMF (5,5 ml). Ku zmesi sa pridal hydrid sodný (1,38 mmol, 33 mg) a potom sa pridal 4-jódbutyrát (0,83 mmol, 188 mg). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4,5 hodín, pričom sa sfarbila do zelena. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s 0,3 N HCI (asi 6 ml), čo spôsobilo zmenu sfarbenia zmesi do žlta. Po zriedení s Et2O (25 ml) sa zmes premyla vodou
-50(10 ml) a so soľankou (10 ml). Roztok sa vysušil nad MgSO4 a potom sa zahustil rotačným odparovaním. Prečistenie pomocou MPLC ((S1O2, rozpúšťadlový gradient 100 % hexány, potom 95 : 5 hexány Et20 a potom 80 : 20 hexány-Et2O) poskytlo požadovaný medziprodukt vo forme žltého oleja (197 mg, výťažok 67 %). Olej (0,35 mmol, 187 mg) sa vytrepal do zmesi 4:1:1 MeOH-THF-H2O (3,5 ml). Pridal sa monohydrát LiOH (1,05 mmol, 44 mg) a zmes sa miešala počas 1,75 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom okyslila s 0,1 N HCI na hodnotu pH
4. Extrakciou s 3 x 15 ml EtOAc a následným vysušením spojených extraktov nad MgSO4 a zahustením pomocou rotačného odparovania sa získal surový produkt. Prečistenie pomocou MPLC (S1O2, rozpúšťadlový gradient: 100 % hexány až 60 : 40 Et2O-hexány (okyslenie stopami kyseliny octovej)) poskytlo s 4,4'-(izopropylidénditio)[O-(Y-maslová kyselina)-2',6’-dimetylfenol][2,6-di-terc-butylfenol] vo forme peny (100 mg, výťažok 55 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,44 (s, 2H),
7.25 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,83 (app t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (app t, J = 8,0 Hz, 2H),
2.25 (s, 6H), 2,14 (m. 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 18H).
Príklad 25
4-[[1-[[4-(4-aminobutoxy)-3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-fenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6bis(1,1-dimetyletyl)fenol
Opis reakcie
4,4'-(izopropylidénditio)[2',6'-di-metylfenolj-[2,6-di-terc-butylfenol] (1,44 mmol, 622 mg) sa rozpustil v suchom DMF (14,4 ml) a nechal sa reagovať s hydridom sodným (3,6 mmol, 144 mg). Pridal sa tetrabutyiamóniumjodid (0,72 mmol, 266 mg) a potom sa pridal (N-brómbutyl)ftalimid (2,2 mmol, 608 mg). Zmes sa pri laboratórnej teplote počas 17 hodín, pričom sa sfarbila do tmavo zelena. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s 0,3 N HCI (6 ml), potom sa zriedila s Et2O (100 ml). Premytie sa uskutočnilo s vodou (50 ml a soľankou (50 ml). Vodná vrstva sa spracovala s NaCl, potom sa spätne extrahovala s EÍ2O. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4 a potom sa zahustili rotačným odparovaním. Prečistenie pomocou MPLC (SiO2, rozpúšťadlový gradient: 100 % hexány až 75 : 25 hexány Et2O) poskytli požadovaný medziprodukt vo forme žlto-hnedého oleja (750 mg, výťažok 82 %). Medziprodukt (0,89 mmol, 563 mg) sa rozpustil v DMF (8,9 ml) a
-51 nechal sa reagovať s hydrazínhydrátom (27 mmol, 0,83 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 42 hodín. Reakčná zmes sa potom spracovala s 1 N HCI (8,9 ml) a miešala sa počas 1,5 hodiny; pridal sa NaHCO3, čím sa hodnota pH adjustovala na 7 a zmes sa potom extrahovala s EtOAc (2 x 15 ml) a vysušila sa nad MgSO4. Rozpúšťadlo sa odparilo rotačným odparovaním a následne sa zmes prečistila s MPLC (SiO2, rozpúšťadlový gradient 50 : 50 MeOH-CH2CI2 až 49,5 : 49,5 : 1 MeOH-CH2CI2-NH4OH), čím sa získal 4,4'-(izopropylidénditio)[O-(aminobutyl)-2',6'-dimetylfenol]-[2,6-di-terc-butylfenol] (93 mg, výťažok 21 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,42 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 3,76 (app t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,78 (app t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 (m. 2H), 1,66 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 142 (s, 18H).
Príklad 26
4-[[1-[[4-(4-aminobutoxy)-3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-fenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6b is( 1,1 -dimetyletyl)fenol
Opis reakcie
Probucol (9,7 mmol, 5 g) sa rozpustil v suchom DMF (14,5 ml) a nechal sa reagovať s (N-brómbutyl)ftalimidom (13,6 mmol, 3,82 g) a KF na oxide hlinitom (48,4 mmol, 7,03 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom pri teplote 80 °C počas 4 hodí. Zmes sa prefiltrovala cez fritovací lievik a zvyšok sa premyl vodou (10 ml) a Et2O (10 ml). Filtrát sa zriedil s Et2O (200 ml) a potom sa premyl vodou (50 ml) a soľankou (50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4 a zahustili sa rotačným odparovaním. Prečistenie pomocou MPLC (SiO2, rozpúšťadlový gradient: 100 % hexány až 80 : 20 hexány-Et2O) poskytli požadovaný medziprodukt vo forme hnedej peny (346 mg, výťažok 5 %). Medziprodukt (0,44 mmol, 314 mg) sa vytrepal do DMF (4,4 ml) a nechal sa reagovať s hydrazínhydrátom (13 mmol, 0,41 ml), pričom sa sfarbil do zelena. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa spracovala s 1 N HCI (4,7 ml) a miešala sa počas ďalšej 1,5 hodiny. Pridal sa NaHCO3, čím sa hodnota pH adjustovala na 7. Extrakciou s EtOAc (2 x 30 ml) a následným premytím organických extraktov so soľankou (20 ml), vysušením nad MgSO4 a R odstránením rozpúšťadla rotačným odparovaním sa získal zelená kvapalina.
-52Prečistenie pomocou MPLC (S1O2, rozpúšťadlový gradient 100 % CH2CI2 až 90 : 10 ChhCL-MeOH) poskytlo 4,4'-(izopropylidénditio)[O-(aminobutyl)-2',6'-di-tercbutylfenol][2,6-di-terc-butylfenol] vo forme žltej pevnej látky (182 mg, výťažok 71 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,25 (br s, 2H), 3,72 - 3,69 (m, 2H), 2m92 - 2,88 (m, 2H), 1,94 - 1,90 (m, 2H), 1,73 - 1,69 (m, 2H), 1,43 (m, 22H), 1,40 (s, 20H).
Príklad 27
Kyselina butánová, 4-hydroxy-, 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1mety lety l]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenylester
Opis reakcie
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 22 (6,17 g, 10 mmol) vTHF (200 ml) ochladenému na teplotu -70 °C sa pomaly pridal borán-metylsulfid (10 ml, 2 M roztok v THF). Výsledná zmes sa miešala cez noc pod dusíkom, pričom teplota chladiaceho kúpeľa sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom ochladila na teplotu 0 °C, pridal sa chlorovodík (37 %, 4 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa odparila a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (100 ml) a soľanku (100 ml). Organická fáza sa premyla s 1 N roztokom hydroxidu sodného (100 ml) a potom soľankou (100 ml) vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme viskózneho zvyšku. Kryštalizáciou zo zmesi hexány/dichlórmetán sa získali biele kryštály (5,5 g). T.T.: 138 až 139 °C. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,63 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,76 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,47 (s. 6H), 1,44 (s, 18H), 1,34 (s, 18H).
Príklad 28
Kyselina propánová, 2,2-dimetyl-, 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -mety lety l]tio]-2,6-b is( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]metylester
Opis reakcie
-53K suspenzii probucolu (5,17 g, 10 mmol) v acetonitrile (30 ml) sa pridal chlórmetylpivalát (6,0 g, 40 mmol) a fluorid draselný (8,0 g, 40 % na oxide hlinitom). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom na reflux počas 18 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes prefiltrovala a premyla sa dichlórmetánom (100 ml). Filtrát sa premyl soľankou (100 ml), vysušil nad síranom horečnatým a odparil. Silikagélová chromatografia (hexány/dichlórmetán 4 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme žltého oleja (0,39 g). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,59 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 1,464 (s, 6H), 1,457 (s, 18H), 1,445 (s. 18H), 1,28 (s, 9H).
Príklad 29
4-[[1-[[4-(4-aminobutoxy)fenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyl-etyl)fenol
Opis reakcie
Roztok 4,4'-(izopropylidénditio)[fenol][2,6-di-terc-butylfenol] (0,18 mmol, 75 mg) v 2 ml suchého DMF sa miešal a nechal sa reagovať s 0,23 mmol (9 mg) hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji), čím sa získala žltá zmes. Pridal sa N(4-brómbutyl)ftalimid (0,22 mmol, 63 mg) a potom sa pridalo 0,22 mmol (33 mg) NaJ. Zmes sa zahriala na teplotu 120 °C, pričom sa zmenila na tmavozelenú farbu. Po 24 hodinách TLC (S1O2; CH2CI2 ako elučné činidlo; vizualizácia pomocou UV, PMA/zuhoľnatenia) vykázala, že východiskový materiál bol prítomný len v stopách. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa rýchle ochladila s 3 ml Et2O a 3 ml nasýteného NaCI. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 3 ml Et20; spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili rotačným odparovaním, čím sa získal tmavo hnedý olej. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou (S1O2; kolóna 20 x 170 mm; CH2CI2 ako elučné činidlo) poskytlo požadovaný medziprodukt vo výťažku 69 % (69 mg). Medziprodukt (0,11 mmol, 69 mg) sa vytrepal do 1 ml DMF a miešal sa. Pridal sa hydrazínhydrát (0,16 mmol, 8 μΙ), čo spôsobilo zmenu sfarbenia zo žltej na tmavo modro-zelenú. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jedného týždňa, pričom v priebehu tohto času sa zmes zmenila na číro žltú. TLC ukázala prítomnosť východiskového materiálu. Pridal sa ďalší hydrazínhydrát (10,3 mmol, 0,5 ml); zmes sa miešala počas ďalších 24 hodín, po ktorých sa východiskový materiál úplne spotreboval.
-54Zmes sa rýchle zriedila s 12 N HCI, čím sa pH adjustovalo na hodnotu 3. Po miešaní počas 5 minút sa pridal nasýtený NaHCO3 na neutralizovanie kyseliny (konečné pH = 7). Pridal sa EtOAc a vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 2 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili rotačným odparovaním. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (S1O2; kolóna 15 x 110 mm; EtOH ako elučné činidlo), čím sa získal 4,4'(izopropyllidénditio)[0-(aminobutyl)fenol][2,6-di-terc-butylfenol] (25 mg, výťažok 48 %) vo forme žltej pevnej látky. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,36 (br s, 1H), 3,97 (br m, 2H), 3,10 (br m, 2H), 2,01 -1,86 (prekrytie m, 4H), 1,43 (s, 24H).
Príklad 30
Kyselina 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]-tio]fenoxyj-butánová
Opis reakcie
Roztok 4,4'-(izopropylidénditio)[fenol][2,6-di-terc-butylfenol] (0,6 mmol, 242 mg) v 6 ml suchého DMF sa miešal a nechal sa reagovať s 1,3 mmol (53 mg) hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji), čím sa získal hnedý roztok. Reakčná zmes sa nechala reagovať s 0,9 mmol (131 μΙ) metyl-4-jódbutyrátu. Postup reakcie sa monitoroval pomocou TLC s použitím CH2CI2 ako elučného činidla; (vizualizácia pomocou UV, PMA/zuhoľnatenia). Po 24 hodinách TLC tmavo zelenej zmesi vykázala predominantný produkt. Zmes sa rýchle ochladila s nasýteným NaCI a Et20. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 6 ml EÍ2O; spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili rotačným odparovaním, čím sa získal surový olej. Stĺpcová chromatografia (SiO2; kolóna 20 x 185 mm) s použitím CH2CI2 ako elučné činidlo, poskytla 232 mg (výťažok 77 %) požadovaného medziproduktu, ktorý sa vytrepal a miešal v 3 ml zmesi 4:1:1 MeOH-THF-H2O. Bledožltý roztok sa spracoval s 0,92 mmol (39 mg) monohydrátu LiOH, čím sa získal zeleno-žltý roztok. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote, pokým sa východiskový materiál úplne nespotreboval (približne 18 hodín), potom sa spracovala s 12 N HCI, čím sa pH adjustovalo na hodnotu 2 (žltá zmes). Pridal sa Et2O (5 ml); vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 5 ml Et20. Spojené organické
-55vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili rotačným odparovaním, čím sa získal surový produkt. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou (SiO2; kolóna 15 x 180 mm; 3 : 1 hexány-EtOH ako elučné činidlo), poskytlo 4,4'-(izopropyllidénditio)[O-(y-maslová kyselina)fenol][2,6-di-terc-butylfenol] vo forme oleja (62 mg, výťažok 40 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,93 (br m, 2H), 2,51 (br m, 2H), 2,07 (br m, 2H),1,42 (s, 18H), 1,25 (s, 6H).
Príklad 31
Kyselina 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6bis( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]-octová
Opis reakcie
K dimetylformamidu (1,5 ml) sa pridal probucol (0,5 g, 0,967 mmol) a etyl-2jódacetát (0,31 g, 1,45 mmol) a 40 % fluorid draselný na oxide hlinitom (0,7 g) a reakčná zmes sa miešala počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedila éterom (25 ml), prefiltrovala a premyla vodou (2x5 ml). Éterová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Výsledný olej sa prečistil radiálnou silikagélovou chromatografiou eluovaním so zmesou 5 : 95 éter/hexány, čím sa získalo 160 mg etylesteru produktu. Etylester sa rozpustil v zmesi THF:H2O:MeOH (4:1 : 1)(4 ml) a pridal sa LiOH-H2O (50 mg) a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa neutralizovala s 1 N HCI a extrahovala sa éterom (2 x 10 ml), vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Silikagélová chromatografia a eluovanie s 50 ; 50 éter/hexány poskytlo 90 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,55 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,39 (s. 9H).
Príklad 32
Glycín, 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6bis(1,1 -dimetyletyl)fenylester
Opis reakcie
-56K roztoku probucolu (3,0,5,8 mmol) v THF (58 ml) sa pridal 60 % hydrid sodný (1,16 g, 29 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodín. Pridal sa chlorid ftaloylglycínu a reakčná zmes sa miešala počas ďalších 0,5 hodín. Zmes sa potom zriedila s etylacetátom (150 ml), rýchle sa ochladila vodou (5 ml), potom sa premyla vodou (2 x 50 ml) a soľankou (1 x 50 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala sa a zahustila. Výsledný olej sa chromatografoval na silikagéle eluovaním s 10 % etylacetát/hexán a potom 20 % etylacetát/hexán, čím sa získalo 610 mg esteru ftaloylglycínu. Ester ftaloylglycínu sa vytrepal v DMF (8,6 ml) a pridal sa hydrazínhydrát (0,136 ml, 2,34 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Pridal sa 1 N HCI (5 ml) a reakčná zmes sa miešala počas ďalšej jednej hodiny. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (25 ml) a premyla sa s NaHCO3 (vodným) (1x10 ml). Etylacetátová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala, zahustila a chromatografovala na silikagéle, eluovaním s 1 % metanol/metylénchlorid a následne s 1,5 % metanol/metylénchlorid, čím sa získal výťažok 334 mg produktu. 7,64 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (br s, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,33 (s, 18H).
Príklad 33
Kyselina pentadiová, mono[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1 -dimetyletyl)fenyl]ester
Opis reakcie
Do 50 ml regeneračnej baničky sa pridal probucol (1,0 g, 1,93 mmol) a tetrahydrofurán (20 ml). K roztoku sa pridal 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (0,16 g, 4 mmol). Do zakalenej zmesi sa pridal anhydrid kyseliny glutárovej (0,170 g, 3 mmol) v THF (12 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa okyslila s 1N HCI (25 ml) a dvakrát sa extrahovala s etylacetátom (50 ml). Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili, čím poskytli žltý olej. Žltý olej sa rozpustil v étere a chromatografoval sa na silikagéle sgradientom koncentrácie 70 : 30 hexán/éter až 0 : 100 hexán/éter. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili, čím sa získala biela pevná látka. 7,62 (s, 2H),
7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,43 (H).
-57Príklad 34
Kyselina 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]-tio]-2,6bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]-butánová
Opis reakcie
Probucol (5 g, 9,7 mmol) sa miešal spolu s metyl-4-jódbutyrátom (3,1 g, 13,6 mmol) vDMF (15 ml). K reakčnej zmesi sa pridal 40 % fluorid draselný na oxide hlinitom (7 g, 48 mmol) a v miešaní sa pokračovalo pri laboratórnej teplote cez noc. Zelená reakčná zmes sa prefiltrovala do deliaceho lievika, zriedila sa s etylacetátom (50 ml) a premyla sa vodou (2 x 20 ml) a nasýteným vodným chloridom sodným (1 x 20 ml). Etylacetátová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala, zahustila a chromatografovala na silikagéle eluovaním s koncentračným gradientom 10 : 90 metylénchlorid/hexán až 60 : 40 metylénchlorid/hexán. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili, čím sa získalo 442 g bielej pevnej látky. Metylester sa vytrepal v zmesi THF:MeOH:H2O (4 : 1 : 1) (5 ml) a pridal sa hydroxid lítny (63 mg, 1,5 mmol). Po 2,5 hodinách sa reakcia ukončila a zmes sa rýchla ochladila s 1 N HCI (3 ml) a extrahovala sa s etylacetátom (15 ml). Etylacetátový roztok sa premyl s nasýteným vodným chloridom sodným (3 ml), vysušil sa nad MgSO4, prefiltroval a zahustil. Chromatografia cez silikagél eluovaním s gradientom roztoku 10 : 90 éter/hexány až 50 : 50 éter/hexány poskytla 308 mg produktu. 7,53 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,44 (s, 24H), 1,41 (s, 18H).
Príklad 35
Oxiranmetanol, a-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]metyl]-;
Oxiranmetanol, 3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]metyl]-;
Oxiranmetanol, a-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]metyl]oxiranyl]metoxy]metyl]-;
-58K roztoku probucolu (5,16 g, 10 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa pridal 1,3butándiepoxid (1,6 ml, 20 mmol) a fluorid draselný (2,9 g, 20 mmol, 40 %na oxide hlinitom). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom pod refluxom počas 18 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vliala do dichlórmetánu (150 ml)', premyla sa vodou (2 x 100 ml), vysušila nad horčíkom a odparila. Silikagélovou chromatografiou (zmes hexány/dichlórmetán 2:1, 1:1, 1:2a potom dichlórmetán) sa získal oxiranmetanol, a-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]metyl]-; (0,47 g), oxiranmetanol,
3- [[4-[[1 -[[3,5-b is( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]metyl]-; (0,15 g) a oxiranmetanol, a-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]-tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]metyl]oxiranyl]metoxy]metyl]-; (0,05 g).
Oxiranmetanol, a-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]metyl]-: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,10 - 4,17 (m, 1H), 3,83 - 3,97 (m, 2H), 3,27 3,32 (m, 1H), 2,83 - 2,94 (m, 2H), 2,18 (br s, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,44 (s. 18H).
Oxiranmetanol, 3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]metyl]-: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 1,34 - 1,41 (m, 42H).
Oxiranmetanol, a-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]metyl]oxiranyl]metoxy]metyl]-: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,54 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,24 (br m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,77 (br m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,91 (m, 1H),
2,85 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,41 - 1,44 (m, 42H).
Príklad 36
4- [[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(oxiranylmetoxy)fenyi]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6bis( 1,1 -dimetyletyl)fenol
-59K roztoku probucolu (2,58 g, 5 mmol) v THF (50 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridal glycidol (0,66 ml, 10 mmol), trifenylfosfín (2,62 g, 10 mmol) a dietylazodikarboxylát (1,57 ml, 10 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom za refluxu počas 48 hodín a potom sa odparila. Silikagélová chromatografia (hexány/dichlórmetán 4 : 1, 2 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme viskózneho zvyšku (1,01 g). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,39 (m, 1 H), 2,91 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,40-1,49 (m, 42H).
Príklad 37
N-[3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1dimetyletyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl]-glycín
K suspenzii 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(oxiranylmetoxy)fenyl]tio]-1-metyletyl]-tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-fenolu (0,17 g, 0,28 mmol) v etanole (10 ml) sa pridal glycín (43 mg, 0,57 mmol) a trietylamín (1 ml). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom za refluxu cez noc. Zmes sa za zahrievania zmenila na roztok. Tento sa potom odparil. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 10 : 1 až 1 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (99 mg). 1H NMR (CDCI3i 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,43 (s, 2H). 5,37 (s, 1H), 4,58 (br s, 1H), 3,79 (br m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,43 (s, 18H), 1,41 (s, 6H), 1,38 (s, 18H).
Príklad 38
1,2,3-Butantriol, 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-b is-( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]-2-hydroxypropyljK suspenzii oxiranmetanol, a-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydoxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]metyl]- (0,15 g) v acetonitrile (5 ml) sa pridala voda (1 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (10 kvapiek). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín a potom sa vliala do soľanky (50 ml), extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 50 ml), vysušila nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán/etylacetát 3 :1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bezfarebného viskózneho zvyšku (26
-60mg). 1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,54 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 1,36 - 1,44 (m, 42H).
Príklad 39
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(3-etoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-fenol
1,2-Propandiol, 3-[4-[[1 -[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]K suspenzii oxiranmetanol, a-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfe ny l]-tio]-1 -mety lety l]tio ]-1 -mety lety l]tio ]-2,6-bis (1,1 dimetyletyl)fenoxy]metyl]oxiranyl]meto-xy]metyl]- (0,32 g) v etanole (10 ml) sa pridal 1 N roztok hydroxidu sodného (1,5 ml). Výsledná zmes sa miešala za refluxu počas troch dní a potom sa odparila. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (50 ml) a soľanku (50 ml). Organická fáza sa premyla soľankou (50 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (hexány/dichlórmetán 1:1, dichlórmetán a potom dichlórmetán/etyl-acetát 4 : 1) poskytla 1,2-propandiol,
3- [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1dimetyletyl)fenoxy]- (58 mg) a zmes, ktorá obsahovala 4-[[1-[[3,5-bis(1,1d imetyletyl)-4-(3-etoxy-2-hyd roxypropoxy)feny I ]tio]-1 -metyl-ety I ]t i o ]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenol, ktorý sa znova chromatografoval na kolóne (hexány/etyl-acetát 5 : 1) a 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(3-etoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)fenol sa získal v čistej forme (52 mg).
4- [[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(3-etoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl]tio]-1-metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyietyl)fenol: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,55 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 1,43-1,46 (m, 42H), 1,22 (t, 3H).
1,2-Propandiol, 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]-: 1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H),
7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,85 (m, 1 H), 3,77 (m, 1H), 3,66 (m, 1 H), 1,40 - 1,44 (m, 42H).
-61 Príklad 40
4-[[1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-etoxyfenyl]tio]-1 -mety lety l]tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-fenol
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]-, etylester, (E)Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[1 -[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-etoxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]-, etylester, (E)K roztoku probucoiu (5,16 g, 10 mmol) v THF (50 ml) sa pridal etylpropiolát (1,2 ml, 12 mmol) a trietylamín (7 ml, 50 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom a refluxovala sa cez víkend. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vliala do soľanky (100 ml), extrahovala sa s dichlórmetánom (2 x 100 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (hexány/dichlórmetán 9 : 1 až samotný dichlórmetán) poskytla fenol, 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4etoxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-; (0,51 g), kyselinu 2propénovú, 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyl-etyl]tio]2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]-l etylester, (E)-; (0,37 g) a kyselinu 2-propénovú, 3[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]-, etylester, (E)-; (0,54 g).
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-etoxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenol: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,76 (kvad., 2H), 1,39 - 1,45 (m, 45H).
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]-, etylester, (E): 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,62 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,23 kvad., 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,42 (s, 18H), 1,30 (t, 3H).
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]-, etylester, (E)-: 1H NMR (CDCI3, 400
-62ΜΗζ): δ 7,62 (s, 2Η), 7,51 (s, 2Η), 6,40 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,23 (kvad., 2H), 3,76 (kvad., 2H), 1,25 - 1,48 (m, 48H).
Príklad 41
Kyselina butandiová, mono[4-[[1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-metoxyfenyl]tio]-1 metyletyi]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl]ester
Opis reakcie
Zlúčenina z príkladu 22 (1,13 g, 1,83 mmol) sa predložila do DMF (3,6 ml) a pridal sa 60 % hydrid sodný (183 mg, 4,6 mmol) a následne sa o 0,25 hodín neskôr pridal metyljodid (0,342 ml, 5,5 mmol). Reakčná zmes sa nechala stáť cez noc. Reakčná zmes sa rýchle ochladila vodou (2 ml), zriedila sa éterom (50 ml). Éterová vrstva sa premyla vodou (2 x 10 ml) a nasýteným vodným chloridom sodným (1 x 10 ml), vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Stĺpcová chromatografia cez silikagél a eluovanie s koncentračným gradientom 0 : 100 éter/hexán až 40 : 60 éter/hexán poskytlo dimetylovaný produkt. Produkt sa vytrepal do THF:MeOH:H2O (4 : 1 :1) (5 ml) a pridal sa hydroxid lítny (63 mg, 1,5 mmol). Po 2,5 hodinách bola reakcia ukončená a rýchle sa ochladila s 1 N HCI (3 ml) a extrahovala sa etylacetátom (15 ml). Etylacetátový roztok sa premyl nasýteným vodným chloridom sodným (3 ml), vysušil sa nad MgSO4, prefiltroval a zahustil. Chromatografia cez silikagél eluovaním s rozpúšťadlovým gradientom 10 : 90 éter/hexány až 50 : 50 éter/hexány poskytla 400 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,62 (s, 2H),
7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,44 (s, 18 H), 1,42 (s, 18H).
Príklad 42
4-[[1-[[4-[2-[4-(dimetylamino)fenyl]etoxy]-3,5-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl]tio]-1-metylety l]-tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenol
Opis reakcie
Probucol (1,16 mmol, 600 mg) sa rozpustil v THF (11,6 ml) a nechal sa reagovať s trifenylfosfínorn (2,3 mmol, 608 mg), dietylazodikarboxylátom (2,3
-63mmol, 0,37 ml) a 4-(dimetylamino)fenetyl-alkoholom (2,3 mmol, 383 mg). Hnedá zmes sa miešala pod refluxom počas 41,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo rotačným odparovaním, čím sa získal hnedý olej. Prečistenie chromatografiou poskytlo 4,4'-(izopropylidénditio)[O-(4”-(dimetylamino)fenetyl)-2',6'-di-terc-butylfenol][2,6-di-terc-butylfenol] vo forme oleja (256 mg, výťažok 33 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,84 (app t, J = 8,0, 8,8 Hz, 2H), 3,09 (app t, J = 7,6,
8,8 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 1,45 - 1,44 (prekrytie s, 42H).
Príklad 43
4,4'-[(metyletylidén)bis[tio[2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4,1-fenylén]oxy-2,1-etandiyl]]bis[N,N-dimetyl-benzamín
Opis reakcie
Probucol (1,16 mmol, 600 mg) sa rozpustil v THF (11,6 ml) a nechal sa reagovať s trifenylfosfínom (2,3 mmol, 608 mg), dietylazodikarboxylátom (2,3 mmol, 0,37 ml) a 4-(dimetylamino)fenetyl-alkoholom (2,3 mmol, 383 mg). Hnedá zmes sa miešala pod refluxom počas 41,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo rotačným odparovaním, čím sa získal hnedý olej. Prečistenie chromatografiou poskytlo 4,4'-(izopropylidénditio)bis-[(4-(dimetylamino)fenetyl)-2,6-di-terc-butylfenol] slabo ružovej pevnej látky (155 mg, výťažok 16 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,50 (s, 4H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,74 (br d, J = 8,0 Hz, 4H), 3,84 (app t, J = 7,6, 8,8 Hz, 4H), 3,09 (app t, J = 8,0, 8,8 Hz, 4H), 2,93 (s, 12H), 1,43 1,42 (prekrytie s, 42H).
Príklad 44
L-Arginín, mono-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]2,6-bis(1,1 -dimetyletyl)fenylbutanditoát]
Opis reakcie
K roztoku zlúčeniny z príkladu 22 (1,67 g, 2,7 mmol) v metanole (30 ml) sa pridal L-arginin (0,47 g, 2,7 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa odparil a zvyšok sa
-64rozpustil v minimálnom množstve éteru. Potom sa pridali hexány, pričom sa vyzrážala zlúčenina uvedená v názve. Odfiltrovala sa a vysušila vo vákuu, čím sa získala nie celkom biela pevná látka (1,75 g). T.t.: 185 až 190 °C. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,60 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,64 (brs, 1H), 3,11 (brs, 2H), 2,96 (br s, 2H), 2,58 (br s, 2H), 1,41 - 1,44 (m, 26H), 1,23 - 1,31 (m, 20H).
Príklad 45
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metyl-etyI]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]-, (E)K roztoku kyseliny 2-propénovej, 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]-, etylesteru, (E)- (0,16 g, 0,26 mmol) v THF (5 ml) sa pridala voda (2 ml) a monohydrát hydroxidu lítneho (42 mg, 1 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod refluxom cez noc. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vliala do dichlórmetánu (50 ml), premyla sa soľankou, vysušila nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (hexány/etylacetát 4:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme viskózneho zvyšku (22 mg). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,63 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,08 (d, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,42 (s, 18H).
Príklad 46 α-D-Galaktopyranóza, 6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metyl-etyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl]-1,2:3,4-bis-O-(1-metyletylidén)
Opis reakcie
K roztoku probucolu (2,58 g, 5 mmol) a 1,2,3,4-di-O-izopropyiidén-D-galaktopyranózy (1,8 ml, 10 mmol) v THF (100 ml) sa pridal trifenylfosfín (2,62 g, 10 mmol) a dietylazodikarboxylát (1,57 ml, 10 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom za refluxu počas 72 hodín. Odparila sa. Silikagélová chromatografia (cyklohexán/etyl-acetát 30 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (0,16 g). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,53 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 4,35 (m, 4H), 1,59 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,43 (s, 18H), 1,37 (s, 6H), 1,33 (s, 6H).
Príklad 47
-654-[[1 -[[4-[-3(dimetylamino)propoxy]-3,5-bis(1,1 -dimety lety l)fe nyljtio]-1 mety letyl]tio]-2,6-bis(1,1 -dimety lety l)-fenol
Opis reakcie
Probucol (0,5 g, 0,97 mmol) sa rozpustil v THF, ochladil na teplotu 0 ’C a pridal sa 3-hydroxypropyldietylamín (0,287 ml, 1,94 mmol) a potom sa pridal trifenylfosfín (0,508 g, 1,94 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,31 ml, 1,94 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 30 hodín. Reakčná zmes sa zahustila a prečistila silikagélovou chromatografiou eluovaním so zmesou 20 : 80 metanol/éter, čím sa získal produkt. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,27 (s, 2H), 3,74 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03 (pent, J = 7,6 Hz, 2H), 1,44 (q, J = 3,2
W Hz, 4H), 1,42 (s, 24H), 1,25 (t, J = 3,3 Hz, 6H).
Príklad 48
N-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1di-metyletyl)fenoxy]acetyl]-glycín
Opis reakcie
Ku kyseline octovej [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metyletyl]-tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]acetyl]- (50 mg, 0,087 mmol) v metylénchloride (0,87 ml) sa pridal glycínetylester hydrochlorid (18,8 mg, 0,11 φ mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (22 mg, 0,11 mmol) a dimetyl-aminopyridín (28 mg, 0,23 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a metylénchlorid sa odparil. Reakčná zmes sa zriedila éterom (10 ml) a premyla vodou (2x3 ml), vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Surová zmes sa prečistila silikagélovou chromatografiou a eluovala sa zmesou 50 :50 éter/hexán, čím sa získal etylester produktu. Etylester sa rozpustil v zmesi THF:H2O:MeOH (2:1:1) a pridal sa L1OH-H2O (15 mg) a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny. Zmes sa neutralizovala 1 N HCI a extrahovala sa s éterom (2 x 10 ml), vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila, čím sa získalo 25 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,39 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H),
4,22 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
-66Príklad 49
Kyselina glutámová, N-[[4-[[1 -[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 mety lety l]-tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]acetyl]Opis reakcie
Ku kyseline octovej [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]-tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]acetyl]- (100 mg, 0,174 mmol) v metylénchloride (1,8 ml) sa pridal hydrochlorid dietylesteru kyseliny glutámovej (54 mg, 0,22 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (44 mg, 0,22 mmol) a dimetyl-aminopyridín (5 mg, 0,54 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a metylénchlorid sa odparil. Reakčná zmes sa zriedila éterom (10 ml) a premyla vodou (2x3 ml), vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Surová zmes sa prečistila silikagélovou chromatografiou a eluovala sa zmesou 50 :50 éter/hexán, čím sa získalo 130 mg dietylesteru požadovaného produktu. Dietylester sa rozpustil v zmesi THF:H2O:MeOH (2 : 1 : 1) a pridal sa LiOH-H2O (100 mg) a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny. Zmes sa neutralizovala 1 N HCI a extrahovala sa s éterom (2x10 ml), vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zahustia, čím sa získalo 45 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,57 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
Príklad 50
Kyselina L-glutámová, N-[3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl]-di-, dietylester
Opis reakcie
K suspenzii 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(oxiranylmetoxy)fenyl]tio]-1-metyletyl]-tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)fenolu (0,12 g, 0,20 mmol) a hydrochloridu dietylesteru kyseliny glutámovej (0,24 g, 1 mmol) v etanole (15 ml) sa pridal trietylamín (2 ml). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom pri refluxe počas 18 hodín. Odparila sa Siíikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 5:1) poskytla žltý olej, ktorý sa znova prečistil na kolóne (dichlórmetán/metanol 10 : 1),
-67pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme viskózneho zvyšku (16 mg). . 1H NMR (CDCI3l 400 MHz): δ 7,53 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,90 (m, 1H),
3,85 (m, 2H), 3,55 - 3,75 (m, 7H), 2,01 (m, 2H), 1,39 -1,42 (m, 48H), 1,23 (m, 2H).
Príklad 51
Kyselina 2-propénová, 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]butyl ester
Opis reakcie
K roztoku probucolu (2,58 g, 5 mmol) v THF (50 ml) sa pridal 4hydroxybutylakrylát (1,0 ml, 10 mmol), trifenylfosfín (2,62 g, 10 mmol) a dietylazodikarboxylát (1,57 ml, 10 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom za refluxu cez víkend. Odparila sa Silikagélová chromatografia (hexány/dichlórmetán 4:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme hnedého oleja (0,92 g). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,54 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 5,84 (dd, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,42 (s, 18H).
Príklad 52
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(4-hydroxybutoxy)fenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1 -dimetyletyl)-fenol
Opis reakcie
K suspenzii kyseliny 2-propénovej, 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]butyl esteru (0,82
g) vmetanole (20 ml) sa pridal uhličitan draselný (0,5 g). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote cez noc. Vliala sa do vody (50 ml), extrahovala sa s dichlórmetánom (2 x 50 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (hexány/etylacetát 4:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bezfarebného oleja (0,52 g). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,54 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 3,71 - 3,77 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,43 (s, 18H).
-68Príklad 53 β-D-Glukopyranóza, 6-0-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metylety l]tio]-2,6-b is-( 1,1 -dimetyletyl)fenyljOpis reakcie
K roztoku probucolu (1,8 g, 3,5 mmol) v THF (20 ml) sa pridala 1,2,3,4-tetra-Oactyl-p-D-glukopyranóza (1,0 g, 2,9 mmol), trifenylfosfín (0,92 g, 3,5 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,55 ml, 3,5 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom za refluxu počas dvoch hodín. Odparila sa. Silikagélová chromatografia (hexány/etyl-acetát 4:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme nie celkom bielej pevnej látky (0,92 g). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,53 (s, 2H), 7,45 (s, 2H),
5,80 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,90 (dd, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02 (s, 3H),
1,45 (s, 18 + 6H), 1,38 (s, 18H).
Príklad 54
Kyselina 1 -H-tetrazol-1 -butánová, 4-[ [ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl ester
Opis reakcie
K roztoku kyseliny butánovej, 4-hydroxy, 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl esteru (60 mg, 0,1 mmol) v THF (10 ml) sa pridal 1H-tetrazol (14 mg, 0,2 mmol), trifenylfosfín (52 mg, 0,2 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,03 ml, 0,2 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom pri refluxe počas 2 hodín. Odparila sa . Silikagélová chromatografia (hexány/etylacetát 4:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme oleja (57 mg). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,56 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,84 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,33 (s, 18H).
Príklad 55
-694-[[1 -[[3,5-bis( 1,1 -d imety letyl)-4-[[3-hydroxy-1 -propenyl]oxy]fenyl]tio]-1 -metyl-etyl]tio]-2,6-b is-( 1,1 -dimetyletyl)-fenol
Opis reakcie
K roztoku kyseliny 2-propénovej, 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenoxy]-, etylesteru, (E)- (65 mg, 0,1 mmol) v THF (15 ml) sa pridal hydrid hlinito-lítny (1 ml, 1 M, roztok v THF). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote cez noc. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho (20 ml) a zmes sa miešala počas 0,5 hodín. Extrahovala sa s dichlórmetánom (3 x 50 ml) a organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Silikagélová chromatografia (hexány/etylacetát 4:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme oleja (46 mg). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,61 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,99 (d, 1H), 5,39 (s, 1 H), 4,84 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,42.
Príklad 56
L-lyzín, N6-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6bis-( 1,1-dimetyletyl)fenoxy]acetyl]Opis reakcie
Ku kyseline octovej, [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metyletyl]-tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenoxy]- (150 mg, 0,26 mmol) v metylénchloride (1,8 ml) sa pridal lyzín metylester hydrochlorid (79 mg, 0,34 mmol), 1-(3dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (130 mg, 0,67 mmol) a dimetylaminopyridín (82 mg, 0,67 mmol). Reakčná zmes sa miešala a metylénchlorid sa odparil. Reakčná zmes sa zriedila éterom (10 ml) a premyla sa vodou (2x3 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila. Surová zmes sa prečistila silikagélovou chromatografiou a eluovala sa so zmesou 50 : 50 éter/hexán a následne 70 : 30 éter/hexán, čím sa získalo 128 mg metylesteru produktu. Metylester sa rozpustil v zmesi THF:H2O:MeOH (2 : 1 : 1) a pridal sa LÍOH-H2O (50 mg) a zmes sa miešala počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa zahustila a prečistila sa cez silikagél eluovaním so zmesou 20 : 80
-70metanol/hexán, čím sa získalo 67 mg produktu. 7,58 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
Príklad 57
D-Glukopyranóza, 6-O-[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metylety l]-tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenyljOpis reakcie
K suspenzii kyseliny β-D-glukopyranózy, 6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl]- (0,68 g) v metanole (50 ml) sa pridal uhličitan draselný (1 g) a zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote cez noc. Vliala sa do vody (200 ml), extrahovala sa s etylacetátom (3 x 150 ml), premyla sa so soľankou (100 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 10 : 1 až 5 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme nie celkom bielej pevnej látky (0,26 mg). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,31 (s) a 4,78 (brs, 1H), 3,30-4,38 (brm,6H), 1,38- 1,43 (m, 42H).
Príklad 58
D-Glucitol, 6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyljtio]2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl]Opis reakcie
K roztoku D-glukopoyranózy, 6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl]- (70 mg) v THF (5 ml) sa pridal tetrahydroboritan sodný a zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín. Potom sa pridal nasýtený chlorid amónny (2 ml) a zmes sa miešala počas ďalšej jednej hodiny. Vliala sa do vody (50 ml) a extrahovala sa s dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 100 : 12) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bielej pevnej látky (19 mg). 1H NMR (CDCI3,
-71 400 MHz): δ 7,54 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,30 - 4,10 (m, 7H), 1,40-1,44 (m, 42H).
Príklad 59
Kyselina butánová, 4-[[hydroxy(2-hydroxyfenoxy)fosfinyl]oxy-4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyl-etyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl ester
Opis reakcie
K roztoku kyseliny butánovej, 4-hydroxy, 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4hydroxy-fenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl esteru (60 mg, 0,1 mmol) v pyridíne (1 ml) sa pridal 1,2-fenylénfosforodichloridát (21 mg, 0,11 mmol) a zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Odparila sa a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml). Pridala sa voda (1 ml) a kyselina octová (0,5 ml) a zmes sa miešala počas 0,5 hodím. Vliala sa do vody (50 ml), extrahovala sa s dichlórmetánom (2 x 50 ml). Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 5:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bielej pevnej látky (21 mg). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,58 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,15 (br s, 1H), 6,87 (br s, 2H), 6,71 (br s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,97 (br s, 2H), 2,48 (br s, 2H), 1,83 (br s, 2H),
1,45 (s, 6H), 1,43 (s, 18H), 1,24 (s, 18H).
Príklad 60
Kyselina butánová, 4-hydroxy-3,3-dimetyl-, 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl ester
Opis reakcie
Do baničky sa predložil probucol (2,3 g, 4,46 mmol) a tetrahydrofurán (23 ml). K roztoku sa pridal 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (0.23 g, 5,75 mmol). Do zakalenej zmesi sa pridal anhydrid kyseliny 2,2,-dimetyljantárovej (1 g, 7,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Tmavo purpurová reakčná zmes sa okyslila s 1 N HCI (25 ml) a dvakrát sa extrahovala s etylacetátom (50 ml). Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili. Surová
-72reakčná zmes sa rozpustila v étere a chromatografovala sa na silikagéle s koncentračným gradientom 70 : 30 hexán/éter až 0 : 100 hexán/éter. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili, čím poskytli 700 mg bielej pevnej látky. Biela pevná látka (214 mg, 0,332 mmol) sa vytrepala do THF (6 ml) a pridal sa borándimetylsulfid (2 M v THF, 0,665 ml, 0,664 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 6 hodín. Reakčná zmes sa rýchle ochladila skoncentrovanou HCI (0,100 ml) a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa zriedila éterom (25 ml), premyla vodou (1 x 5 ml), NaHCO3 (1x5 ml) a soľankou (1x5 ml). Éterová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Radiálna silikagélová chromatografia a eluovanie s koncentračným gradientom od 100 : 0 hexán/éter do 50 : 50 hexán/éter poskytlo 85 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,64 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 3,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 1,11 (s, 6H).
Príklad 61
Kyselina butánová, 4-(sulfoxy)-, 1-[4-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl] ester
Opis reakcie
Kyselina butánová, 4-hydroxy-, 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenyl ester (12,5 g, 20,75 mmol) sa rozpustil v DMF (150 ml) a pridal sa trimetylamínový komplex oxidu sírového (12,5 g, 87,5 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Odparila sa a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml), premyl sa vodou (2 x 50 ml). Vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (75 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a odparili sa. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 10:1, 5:1) poskytla zvyšok, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku reakcie.
Vyššie sa uvedený produkt sa rozpustil v THF (200 mi). Pridal sa NaOH (0,8 g, 20 mmol) vo vode (5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa odparila. Ku zvyšku sa pridal roztoku 1 N NaOH (200 ml) a zmes sa
-73miešala počas 0,5 hodín. Prefiltrovala sa a zachytila sa nažitia pevná látka, ktorá sa vysušila do konštantnej hmotnosti (9,23 g).
Predložený vynález zahrňuje tiež použitie zlúčenín vzorcov (I) a (II) na inhibíciu peroxidácie LDL lipidu a inhibíciu progresie aterosklerózy u pacientov, ktorí to potrebujú.
Termín pacient ako sa tu používa, označuje teplokrvné živočíchy alebo cicavce, predovšetkým človeka, u ktorého vyvstáva potreba vyššie uvedenej terapie.
Nasledujúce príklady ilustrujú použitie zlúčenín vzorca (I) podľa predloženého vynálezu. Tieto príklady sú len ilustratívne a v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklad 62
Protokol skríningu lipidov a stanovenie IC5o
Príprava HEPG2
Bunky HEPG2 sa iniciovali v 10 ml MEM, 10 % FBS, 1 mM pyruvátu sodného. Bunky sa inkubovali v inkubátore tkanivových kultúr. Bunky sa nastriekali na 4X96jamkovú platňu v MEM, 10 % FBS, 1 mM pyruvátu sodného a nechali sa rásť do približne 50 % nahromadenia a potom sa odstránili.
Deň 1 spracovania
Bunky sa spracovali s požadovanou koncentráciou zlúčenín v 100 μί DMEM, 1 % RSA počas 2 4hodín. Zlúčeniny sa rozpustili v DMSO. Pre IC 50 rozsah koncentrácie je 10 μΜ až 40 μΜ, pričom každá koncentrácia sa použila trikrát.
Ten istý deň sa 4X96-jamková NuncímmunoSorb platňa pokryla so 100 μΙ myšacieho anti-humánneho ApoB monoklonálneho 1D1 (1 : 1000 zriedenie v 1XPBS, pH 7,4). Pokrytie sa ponechalo cez noc.
Deň 2 Apo ELISA
-74Pokrytá platňa sa premyla trikrát s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20, k vybraným jamkám sa pridalo 100 μΙ štandardov. ApoB štandardy sa pripravili pri 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 ng a každá koncentrácia sa použila trikrát.
Pre vzorky:
μΙ 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20 sa pridalo do každej jamky zodpovedajúco vzorke. 10 μΙ média sa prenieslo zo spracovaných HEPG2 platní do ApoB ELISA platne. Platňa sa inkubovala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, pričom mierne vibrovala.
Pokrytá platňa 3X sa premyla s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20. Pridalo sa 100 μΙ ovčieho antihumánneho Apo polyklonálneho, od firmy Boehringer Mannheim (zriedenie 1 : 2000 v 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20) od Boehringer Mannheim. Inkubovalo sa pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny za mierneho vibrovania. Platňa 3X sa premyla s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20. Pridalo sa 100 μΙ králičieho anti-ovčieho IgG (zriedenie 1 : 2000 v 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20). Inkubovalo sa pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny za mierneho vibrovania. Pokrytá platňa 3X sa premyla s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20. Pridalo sa 100 μΙ substrátu (10 ml destilovanej vody, 100 μΙ TBM (10 mg/ml) a 1 μΙ peroxidu vodíka). Sfarbenie sa nechalo vystúpiť a reakcia sa zastavila s 20 μΙ 8 N kyseliny sírovej. Jamky sa prečítali s čítačom MicroPlate Reader @ 450 nM. Graficky sa vynieslo ApoB v médiu ako percento kontroly pre každú vzorku a jej koncentráciu. Stanovenie ICsosa získalo z grafu.
Príklad 63
VCAM-1 vzorka
Nastreknutie buniek
Dve až štyri zbiehavých P150 platní sa trypsínovalo a bunky sa preniesli do 50 ml kónických centrifugačných skúmaviek. Bunky sa granulovali, resuspendovali a spočítali s použitím metódy vylučovania tetrypánovej modrej.
Bunky sa resuspendovali pri koncentrácii 30 000 buniek/ml a 1 ml je alikvotnou časťou na jamku.
-75Bunky sa nastriekali do 24 jamkových tkanivových platní. Bunky v každej jamke sa mali nahromadiť do približne 95 až 95 % nasledujúci deň. Bunky by nemali byť staršie než pasáž 8.
Príprava zlúčenín
Zlúčeniny rozpustné vo vode
Zlúčeniny sa najskôr skríningovali pri 50 μΜ a 10 μΜ. Pripravil sa 50 mM zásobný roztok každej zlúčeniny v kultivačnom médiu. Zásobný roztok sa zriedil na koncentráciu 5 mM a 1 mM. Ak sa pridá do jamky 10 μΙ z 5 mM roztoku (1 ml média/jamku), finálna koncentrácia bude 50 μΜ. Pridaním 10 μΙ z 1 mM roztoku na jamku poskytne finálnu koncentráciu 10 μΜ.
Zlúčeniny nerozpustné vo vode
Zlúčeniny, ktoré neprechádzajú do roztoku v kultivačnom médiu sa resuspendovali v DMSO pri koncentrácii 25 mM. Zásobný roztok sa potom zriedil na finálnu koncentráciu v kultivačnom médiu. Staré médium sa nasalo a pridal sa 1 ml nového média so zlúčeninou. Napríklad, ak je finálna koncentrácia 50 μΙ, pridajú sa 2 μΙ z 25 mM zásobného roztoku na ml kultivačného média. Roztok 50 mM sa zriedi na nižšie koncentrácie.
Pridanie zlúčenín
Zlúčeniny sa pridajú k platni (každá zlúčenina sa použije dvakrát). Jedna platňa sa použije na VCAM expresiu a jedna platňa sa použije na ICAM expresiu.
Bezprostredne po pridaní zlúčenín sa do každej jamky pridá TNF. Do každej jamky sa zvyčajne pridá 100 jednotiek/ml TNF. Keďže každá z položiek TNF varíruje v počte jednotiek, každá nová položka sa titruje na stanovenie optimálnej koncentrácie. Preto sa táto koncentrácia bude meniť. Ak sa použije 100 jednotiek/ml, treba TNF zriediť na 10 jednotiek/ml a pridať 10 μΙ do každej jamky.
Platne sa inkubovali pri teplote 37 °C, 5 % CO2 cez noc (približne 16 hodín). Nasledujúci deň sa platne skúmali pod mikroskopom a pozorovalo sa, či sa prejavujú akékoľvek vizuálne príznaky toxicity. Zaznamenávalo sa odumretie
-76buniek, úlomky alebo morfologické zmeny ako aj nerozpustné zlúčeniny (častice alebo zakalenie).
Príklad 64
Skúška ELISA
Na zhodnotenie MCP-1 sa médium (500 μΙ) uložilo a zmrazilo pri teplote -70 °C. Bunky sa intenzívne jedenkrát premyli 1 ml/jamku s Hanksovým rovnovážnym soľným roztokom (Hanks Balance Sált Solution, HBSS) alebo s PBS. Premývací roztok sa jemne odstránil a potom sa platňa na odklepla na papierové útierky. Pridalo sa 250 μΙ/jamku HBSS + 5 % FCCS k doske (jamky bez primárnych protilátok) alebo 250 μΙ/jamku primárnych protilátok zriedených v HBSS + 5 % FCS. Inkuboval sa počas 30 minút pri teplote 37 °C. Jamky sa dvakrát premyli s 0,5 ml/jamku HBSS alebo PBS a po poslednom premytí sa platne sa jemne odklepli na papierové útierky. Pridalo sa 250 μΙ/jamku HRP-konjugovanej sekundárnej protilátky zriedenej v HBSS + 5 % FCS do každej jamky vrátane jamiek naslepo (bez primárnej protilátky). Inkubovalo sa pri teplote 37 °C počas 30 minút. Jamky sa premyli štyrikrát s 0,5 ml/jamku HBSS alebo PBS a po poslednom premytí sa platne jemne odklepli na papierové útierky. Pridalo sa 250 μΙ/jamku roztoku substrátu. Inkubovalo sa pri laboratórnej teplote v tme až do primeraného vyvinutia sfarbenia (modrá). Zaznamenala sa dĺžka času uskutočňovania inkubácie (typicky 15 až 30 minút). Pridalo sa 75 μΙ/jamku zastavovacieho roztoku (8 N kyselina sírová) a odčítalo sa A450 nm.
Roztoky protilátok
Roztok substrátu sa pripraví bezprostredne pred použitím a obsahuje:
vodu 10 ml % peroxid vodíka 1 μΙ
TMB (3,3',5,5'-tetrametylbenzidín) 100 μΙ
TMB zásobný roztok: K 10 mg TMB sa pridá 1 ml acetónu. Skladuje sa pri teplote 4 °C chránené pred svetlom.
2. VCAM-1 Ab: zásobný roztok 1 μ0/μΐ finálna koncentrácia 0,25 μg/ml
-77Stupeň inhibície zlúčenín vzorcov (I) a (II) sa stanovil pomocou skúšok opísaných v príkladoch 62 až 64. Výsledky sú zosumarizované v tabuľke 1.
Zlúčenina VCAM-1 IC50 alebo % inhibície pri [μΜ] LDS0 ApoB/Hep G2 ICso alebo % inhibície Pri [μΜ]
(2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'(metyl)fenyloctová kyselina))fenol 80 200 7% pri 15
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-nitrobenzyl)fenol 10 200 27
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-nitrofenetyl)fenol 15 0,4 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(kyselina butánová)fenol 75 200 NE
2,6-Di-terC'butyl-4-tio(3',5'-diterc-butyl1 ester kyseliny 4'-hydroxybutandiovej)-fenol 6 50 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-(metyl)benzoová kyselina)fenol NE >100 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(2'-acetoxy,2'-metyl- propyijfenol 50 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenol 13 200 20
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(2',4'-dinitrobenzyl)fenol 8 400 32
(2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-(trifluórmetyl)benzyl)- fenol 5 300 16
2,6-Di-terc-butyl-4-tio((2'-furankarboxylová kyselina)-5-metyl)fenol 40 400 NE
216-Di-terc-butyl-4-tio(4'-metyl-N,N-dimetyl- benzylsulfonamid)fenol 20 350 31
2,6-Di-terc-butyl-4-sulfinyl(4'-nitro-benzyl)fenol 50 <100 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-(sulfonyl(4'-nitro-benzyl))- fenol 40 100 25
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-acetoxy-benzyl)fenol 18 75 40
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-metylbenzyl)fenol 75 22
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-fluórbenzyl)fenol 35 30
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(3'-propansulfónová kyselina)fenol 25 % pri 50
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(5'-metyl-2'-((dimetyl- amino)metyl)furan)fenol 10 19
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(3'-(dimetylamino)- propyl))fenol 30 % pri 50 100
2,6-Di-terc-butyl-4-tio((ľ-(acetoxy))pentyl)fenol 40 % pri 50 100 30
2,6-Di-terc-butyl-1-metoxy-4-tio(4·- trifluórmetyl)benzyl)benzén NE <10
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-(metyl)fenyletyl- alkohof))fenol 15 50 53 pri 15
4-[[ 1 -[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-[(4-nitrofenyl)metoxy]fenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 dimetyletyl)fenol 30 % pri 50 >100 17% pri 15
Kyselina butandiová, mono 4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]2,6-bis-( 1,1 -dimetyl-etyl)fenyllester 5.6 23 65 % pri 15
2-Furankarboxylová kyselina, 5-nitro-, 4-[[1-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 dimetyietyl)fenyl ester 25 400 17% pri 15
4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-dimetylfenoxy]butánová kyselina 19 75 41 % pri 15
Zlúčenina VCAM-1 IC50 alebo % inhibície pri [μΜ] LDS0 ApoB/Hep G2 IC50 alebo % inhibície pri [μΜ]
4-[[1-[[4-(4-aminobutoxy)-3,5-bis(1,1-dimetylety l)-fe ny l]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1 dimetyletyl)fenol 8 25
4-[[ 1 -[[4-(4-aminobutoxy)-3,5-bis(1,1 -dimetyletyf )fe ny l]tio ] -1 - m ety letyl] tio ]-2,6-bis (1,1dimetyletyl)fenol 9 25
Kyselina butánová, 4-hydroxy-, 4-[[1 -[[3,5bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-1 metyletyll tiol-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyljfenylester 6 250 81 % pri 15
Kyselina propánová, 2,2-dimetyl-, 4-[[1-[[3,5bis(1,1 -d i metylety l)-4-hyd roxy-feny l]tio] -1 metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1 -dimetyletyl)fenoxy]metylester 25 % pri 25
4-[[ 1 -[[4-(4-aminobutoxy)fenyl]tio]-1 metyletyľ|tio1-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-fenol 5 12,5
Kyselina 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyl-etyl)-4hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]fenoxy]butánová 19 >100 47 % pri 15
Kyselina 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1dimetyletyl)fenoxyloctová 10 50 NE
Kyselina butánová, 4-amino-4-oxo-, 4-[[1 -[[3,5bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-1metylety ľ|tiol-2,6-bis(1,1 -dimetyletyl)fenyl ester 8 25
Glycín, 4-[[ 1 -[[3,5-bis(1,1 -dimetylety l)-4hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1 dimetyletyljfenylester 10 % pri 20 35
Kyselina butánová, mono[4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]2,6-bis(1,1-dimetyletylJ-fenyl metylester 40 % pri 100
Glycín, 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1 dimetyletyljfenylester 5 25 30 % pri 5
Kyselina pentadiová, (l-metyletylidén)-bis(tiof 2,6-bi s (1,1 -di mety letyl )-4,1 -fenylén jlester NE 25
Kyselina pentadiová, mono[4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyl-etyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-fenyl]ester 8.7 25 70 % pri 15
Kyselina 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyl-etyl)-4hy d roxyf eny I] tio]-1 -metyletyijtio]-2,6-bi s-( 1,1 dimetyletyl)fenoxylbutánová 11 25 77 %pri 15
Kyselina butandiová, (l-metyletylidén)-bis(tio[2,6-bi s (1,1 -dimetyletyl)-4,1 -feny-lén)]ester NE 25
Glycín, (1-mewtyietylidén)bis[bis[tio-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4,1-fenylén]] ester, dihydrochlorid NE
Oxiranmetanol, a-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletylltiol-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]-metyl]-; 45
Oxiranmetanol, 3-[[4-[[ 1 -[[3,5-bis(1,1 dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletylltiol -2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]-metyl]-; >100 NE
Zlúčenina VCAM-1 IC50 alebo % inhibície pri [μΜ] LDso ApoB/Hep G2 IC50 alebo % inhibície pri [μΜΙ
Oxiranmetanol, a-[[[3-[[4-[[1-[[3.5-bis-(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2.6-bis(1,1-dimetyletyl)-fenoxy]metyl]oxiranyl]metoxy]metyl]-; 60
4-[[1 -[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-(oxiranylmetoxyJfenylltiol-l-metyletylBiol-Z.e-bisCI.Idimetyletyl)fenol NE pri 50
N-[3-[4-[[1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1.1 -dimetyletyl)fenoxy]-2-hydroxy-propyl] glycín 16 50 45 % pri 15
1,2,3-Butantriol, 4-[4-[[1 -[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-fenoxyl-2-hydroxypropyl]- 6 20 6 % pri 1
4-[[1-[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-(3-etoxy-2hydroxypropoxy)fenyl]tio]-1 -mety letyl] tio]-2,6bis-( 1,1 -dimetyletyl)-fenol 75
1,2-Propandiol, 3-[4-[[1 -[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-fenoxy]- 30 40 % pri 15
4-[ [ 1 -[[3.5 - bis (1,1 -di metyletyl)-4-etoxy-fenyl]tio]-1 - m ety lety I] tio]-2,6-bi s-( 1,1 -d i mety letyl)fenol NE pri 50
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyf|tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyl-etyl)fenoxy]-, etylester, (E)- NE pri 50
Kyselina butandiová, mono[4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-metoxyfenyi]tio)-1-metyI-etyl]tio]2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-fenyllester NE 89 % pri 15
4-[[1-[[4-[2-[4-(dimetylamino)fenyl]-etoxy]-3,5“ bis(1 .l-dimetyletyljfenylltioj-l-metyletylí-tio]2,6-bis-(1,1-dimetyl-etyl)fenol 55
4,4'-[(metyletylidén)bis[tio[2,6-bis(1l1-dimetyletyl)-4,1 -fenylén]oxy-2,1 -etan-diyl]]bis-[N,Ndimetylbenzamín NE
L-Arginín, mono-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-di-metyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyl-etyl]tio]-2,6bis(1,1-dimetyletyl)fenyl-butanditoát] 15 50 93 % pri 15
Kyselina pentándiová, 4-[[1-[[3,5-bis-(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]2,6-bis(1,1 -dimetyletyl)-fenyl metyl ester 80 NE
Kyselina 2-propénová. 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyÔtio]-1-metyletyl]tio]2,6-bis(1,1 -dimetyietyl)-fenoxý]-, (E)- 30 NE
α-D-Galaktopyranóza, 6-O-[4-[[ 1 -[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyI]tio]-1-metyl-etyl]tio]-2,6-bis(1.1 -dimetyletyl)-fenyl]-1,2:3,4-bisO-(l-metyletylidén) 45
4-[[1-[[4-[-3(dimetylamino)propoxy]-3,5bis(1,1 -dimetyietyl)fenyi]tio]-1 -metyl-etyljtio]2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-fenol 22 % pri 50
Zlúčenina VCAM-1 IC50 alebo % inhibície pri [μΜ] LDso ApoB/Hep G2 IC5O alebo % inhibície Pň [μΜ]
N-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)fenoxylacetyl]-glycín 15 50 83 % pri 15
Kyselina glutámová, N-[[4-[[1-[[3,5-bis-(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-fenoxy]acetyll- 75 100 94 % pri 15
Kyselina L-glutámová, N-£3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]2,6-bi s-( 1,1 -dimetyletyl)-fenoxy]-2-hydroxypropyl]-di-, dietylester 10 50
N-[4-[4-[[1-[[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4hydroxyfeny]tio]-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 dimetyletyl)fenoxy]2,3-dihydroxy-butyl]glycín 50 >100
L-lyzín, N6-[3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-di-metyletyl)- 4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyl-etyl]tio]-2,6-bis(1,1 -dimetyletyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl]- 75 100
Kyselina 2-propénová, 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyI]tio]-1-metyletyl]tio]2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-fenoxy]butyl ester 75
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(4-hydroxybutoxy)fenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1 dimetyletyl)fenol 125
β-D-Glukopyranóza, 6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tiol-2,6-bis-( 1,1 -dimetyl-etyl)fenyl]- 30 % pri 50
Kyselina 1-H-tetrazol-1-butánová, 4-[[1 -[[3,5bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-1 m etyletylItiol-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyljfenyl ester 25 % pri 50
4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-[[3-hydroxy-1 propenyl]oxy]fenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-fenol 55
L-lyzin, Ne-[[4-[[1-[[3,5-bis(1 .l-dimetyl-etylH- hydroxyfenylJtioJ-l-metyletyQtioJ^.e-bis-ÍIJ- dimetyletyOfenoxylacetyl]- 30 % pri 50 NE
D-Glukopyranóza, 6-O-[4-[[1-[[3,5-bis-(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyf]tio]-1-metyletyl]tio]2,6-bis(1,1 -dimetyletyl)-fenyl]- 10 50
D-Glucitol, 6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyl-etyl]tioJ2,6-bis(1,1dimetyletyl)fenyn- 15 50
Kyselina butánová, 4-[[hydroxy(2-hydroxyfenoxy)fosfinyl]oxy-4-[[1-[[3,5-bis(1,1dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyljfenyl ester 43 75
Kyselina butánová, 4-hydroxy-3,3-di-metyl-, 4- [[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyljfenyl ester 110 90 % pri 15
Kyselina butánová, 4-(sulfoxy)-, 1-[4-[[3,5bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyt]tio]-1metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1 -di-m ety lety l)fenyl] ester 20 50 NE
-81 Farmaceutické kompozície
Cicavce a predovšetkým ľudia, ktorí trpia ktorýmkoľvek z vyššie opísaných stavov, sa môžu liečiť topickým, systémovým alebo transdermálnym podávaním kompozície obsahujúcej účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prípadne vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle.
Zlúčeniny sa podávajú subkutánne, intravenózne, intraperitoneálne, intramuskulárne, parenterálne, orálne, submukozálne, pomocou inhalácie, transdermálne pomocou náplastí s pomalým uvoľňovaním, alebo topicky, v rozsahu dávok účinnom na liečenie cieľového stavu. Účinná dávka sa môže stanoviť jednoducho s použitím konvenčných postupov a pozorovaním výsledkov získaných pri analogických stavoch. Pri stanovení účinnej dávky sa zohľadňuje celý rad faktorov vrátane, ale bez obmedzenia na: špecifikáciu pacienta, jeho hmotnosť, vek a celkový zdravotný stav, prítomné špecifické ochorenie, stupeň zložitosti alebo závažnosti ochorenia, odozva jednotlivého pacienta, príslušná podávaná zlúčenina, spôsob podávania, charakteristiky biologickej dostupnosti podávaného prípravku, zvolený dávkový režim, a použitie sprievodnej liečby. Typické systémové dávky pre všetky tu opísané stavy a sú v rozsahu od 0,1 mg/kg do 500 mg/kg telesnej hmotnosti na deň ako jednoduchá dávka alebo rozdelené denné dávky. Výhodné dávky pri uvedených stavoch sú v rozsahu od 5 do1500 mg na deň. Predovšetkým výhodné dávky pri požadovaných stavoch sú v rozsahu od 25 do 750 mg ne deň. Typické dávky pre topickú aplikáciu sú v rozsahu od 0,001 do 100 % hmotnosti účinnej zlúčeniny.
Zlúčeniny sa podávajú počas časového obdobia postačujúceho na zmiernenie nežiadúcich symptómov a klinických príznakov spojených s o stavom, ktorý sa má liečiť.
Účinná zlúčenina sa použije vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle v množstve postačujúcom sa dodanie terapeutického množstva zlúčeniny pacientovi in vivo bez prítomnosti závažných toxických účinkov.
Koncentrácia účinnej zlúčeniny v liekovom prípravku bude závisieť od rýchlosti absorpcie, inaktivácie a exkrécie liečiva ako aj od ďalších faktorov, ktoré sú
-82odborníkom odbore známe. Je potrebné poznamenať, že obsah dávok bude varírovať tiež podľa závažnosti stavu, ktorý sa zmierniť. Ďalej je potrebné si uvedomiť, že akýkoľvek príslušný subjekt je potrebné upravenie špecifických časových dávkových režimov v závislosti od individuálnych potrieb a profesionálneho zhodnotenia osoby, ktorá podáva alebo dozerá na podávanie kompozícií a že tu uvedené dávkové režimy sú len príkladné a nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu alebo praktického uplatňovania nárokovanej kompozície. Účinná zložka sa môže podávať naraz alebo sa môže rozdeliť na viac menších dávok, ktoré sa podávajú v rozličných časových intervaloch.
Výhodný spôsob podávania účinnej zlúčeniny na systémové podávanie je orálne podávanie. Orálne kompozície budú vo všeobecnosti obsahovať inertné riedidlo alebo potravinársky nosič. Môžu byť uzatvorené v želatínových kapsulách alebo lisované do tabliet. Na účely orálneho terapeutického podávania sa účinná látka môže zapracovať s excipientami a použiť vo forme tabliet, trochiet alebo kapsúl. Farmaceutický kompatibilné spájacie činidlá a/alebo a adjuvans sa môžu začleniť ako časť kompozície.
Tablety, pilulky, kapsule, trochety a podobne môžu obsahovať ktorúkoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčeniny podobnej povahy: spájadlo, ako je mikrokryštalická celulóza, živicový tragant alebo želatína; excipient, ako je škrob alebo laktóza; dezintegračné činidlo, ako je kyselina algínová, Primogel alebo kukuričný škrob; mastivo, ako je stearát horečnatý alebo Sterotes; klzné činidlá, ako je koloidálny oxid kremičitý; sladidlá, ako je sukróza alebo sacharín; alebo aromatické činidlá, ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť.
Ak je jednotkovou dávkovou formou kapsula, táto môže obsahovať, okrem látok vyššie uvedeného typu, kvapalný nosič, ako je mastný olej. Okrem toho môžu jednotkové dávkové formy obsahovať rozličné ďalšie látky, ktoré modifikujú fýzikálnu formu dávkovej jednotky, napríklad povlaky cukru, šelaku alebo ďalších enterických činidiel.
Zlúčenina alebo jej soli sa môžu podávať ako zložka elixíru, suspenzie, sirupu, oblátky, žuvacej gumy alebo podobne. Sirup môže okrem účinnej zlúčeniny
-83obsahovať sukrózu ako sladidlo a určité konzervačné činidlá, farby a farbivá a aromatické činidlá.
Zlúčenina sa môže tiež zmiešať spolu s ďalšími účinnými látkami, ktoré nezhoršujú požadovaný účinok alebo s látkami, ktoré dopĺňajú požadovaný účinok. Účinné zlúčeniny sa môžu podávať spolu s ďalšími liečivami používanými na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, vrátane činidiel znižujúcich lipidy, ako je probucol a kyselina nikotínová; inhibítorov agregácie krvných doštičiek, ako je aspirín; antitrombotických činidiel, ako je coumadin; blokátorov vápnikových kanálikov, ako je varapamil, diltiazem a nifedipin; inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ako je captopril a enalopril, a β-blokátorov, ako je propanalol, terbutalol a labetalol. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými činidlami, ako je ibuprofen, indomethacin, fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová, sulindac. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať s kortikosteroidmi.
Roztoky alebo suspenzie používané na parenterálne, intradermálne, subkutánne alebo topické použitie môžu obsahovať nasledujúce zložky: sterilné riedidlo, ako je voda pre injekcie, fyziologický roztok, stabilné oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá, ako je benzylakohol alebo metyparabény; antioxidanty, ako je kyselina askorbová alebo bisulfit sodný; komplexotvorné činidlá, ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová; pufre, ako sú acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá na adjustovanie tonicity, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Hodnota pH sa môže adjustovať s kyselinami alebo zásadami, ako je kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný. Parenterálne prípravky môžu byť uzatvorené v ampulkách, injekčných striekačkách na jedno použitie alebo v zložených dávkových liekovkách vyrobených zo skla alebo z umelej hmoty.
Pri intravenóznom podávaní výhodnými nosičmi sú fyziologický roztok, bakteriostatická voda, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) alebo fyziologický roztok tlmený fosfátom (PBS).
Vo výhodnom uskutočnení sa účinné zlúčeniny môžu pripraviť s nosičmi, ktoré budú chrániť zlúčeninu proti rýchlej eliminácii z tela, ako je formulácia
-84s regulovaným uvoľňovaním, vrátane implantátov a mikroenkapsulovaných dodávacích systémov. Môžu sa použiť biologicky odbúrateľné, biologicky kompatibilné polyméry, ako je etylénvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagén, polyortoestery a kyselina polymliečna. Mnohé spôsoby prípravy takýchto formulácií sú vo všeobecnosti známe pre odborníkov v odbore. Látky sa môžu získať tiež komerčne od Alza Corporation a Nová Pharmaceuticlas, Inc. Lipozomálne suspenzie (vrátane lipozómov cielených voči infikovaným bunkám s monoklonálnymi protilátkami voči vírusovým antigénom) sa taktiež uprednostňujú ako vhodné nosiča. Tieto sa môžu pripraviť podľa spôsobov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, napríklad ako je opísané v americkom patente č. US 4,522,811 (ktorý je tu začlenený ako celok formou odkazu). Napríklad, formulácie lipozómov sa môžu pripraviť rozpustením vhodného lipidu (lipidov) (ako je stearoylfosfatidyletanolamín, stearoylfosfatidylcholín, arachadoyl-fosfatidylcholín a cholesterol) vo vhodnom anorganickom rozpúšťadle, ktoré sa potom odparí, pričom sa získa tenký film vysušeného lipidu na povrchu nádoby. Vodný roztok účinnej zlúčeniny sa potom predloží do nádoby. Nádoba sa potom manuálne prevíri, aby sa uvoľnil lipidový materiál zo stien nádoby a aby sa lipidové agregáty suspendovali, čím sa vytvorí lipozomálna suspenzia.
Vhodné vehikulum alebo nosiče na topickú aplikáciu sa môžu pripraviť s použitím konvenčných postupov, a zahrňujú lotion, suspenzie, masti, krémy, gély, tinktúry, spreje, prášky, pasty, transdermálne náplaste s pomalým uvoľňovaním, čipky na rektálne, vaginálne, nasálne použitie alebo na použitie do sliznice úst. Okrem toho sa na prípravu topických kompozícií môžu použiť ďalšie materiály uvedené vyššie pre systémové podávanie, zahusťovacie činidlá, zmäkčovadlá a stabilizátory. Príklady zahusťovacích činidiel zahrňujú vazelínu, včelí vosk, xantánovú gumu alebo polyetylénglykol, zvlhčovadlá, ako je sorbitol, zmäkčovadlá, ako sú minerálne oleje, lanolín a ich deriváty, alebo skvalen.
Modifikácie a variácie predloženého vynálezu týkajúce sa zlúčenín, ktoré inhibujú potlačenie VCAM-1 a spôsoby liečenia ochorení sprostredkovaných expresiou VCAM-1 budú pre odborníkov v odbore zrejmé z predchádzajúceho podrobného opisu vynálezu. Takéto modifikácie a variácie sa pokladajú za uskutočnenia, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu.

Claims (36)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca (I) (I) kde -V- R
    X znamená O, S, SO, SO2, CH2 alebo NH;
    spacer je skupina zvolená zo skupiny zahrňujúcej -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)nN-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2), -(SCH2)-, -(CH2S)-, -(aryl0)-, -(O-aryl)-, -(alkyl-O)-, (O-alkyl)-;
    n znamená O, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
    Y predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyltio, substituovaný alebo nesubstituovaný aikyltioalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfinylalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfonyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfonylalkyl, NH2, NHR, NR2, SO2-OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(0)NH2i C(O)NHR, C(O)NR2i SO2NH2i so2nhr, SO2NR2;
    R znamená alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-COOH, alkylCOOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alebo, ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu;
    R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, ktorý môže byť substituovaný, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alkaryl alebo aralkyl; a kde substituenty na
    -86skupinách R1 a R2 sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
    R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba akúkoľvek skupinu, ktorá inak nepriaznivo neovplyvňuje požadované vlastnosti molekuly, vrátane H, halogénu alebo R1.
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)n- alebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, NH2, NHR, NR2, alkyl, substituovaný alkyl, acyloxy a substituovaný acyloxy; R znamená alkyl, allkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl, alebo nitrosubstituovaný heteroaryl, alebo, ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický Cvsalkyl; R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba H,, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, vybraná zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorých
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-karboxymetylfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-CH2-; Y = 4-nitrofenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-(CH2)2-; Y = 4-nitrofenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y =
    2-karboxyetyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-CH2-; Y = 3,5-di-terc-butyl-4-karboxypropanoyloxy;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2= terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-karboxyfenyl;
    -87X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 1 -acetyl-oxy-1 -metyletyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y =
    3- nitrofenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2,4-dinitrofenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y =
  4. 4- trifluórmetylfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2-karboxyfuranyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2= terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-(N,N-dimetyl)sulfonamidofenyl;
    X = SO; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-CH2-; Y = 4-nitrofenyl;
    X = SO2; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-nitrofenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-acetyloxyfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-metylfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-fluórfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = kyselina etylsulfónová;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2-dimetylaminometyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H;R4 = H; spacer =-(CH2)3-; Y = dimetylamino;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -(CH2)5-; Y = acetyloxy;
    -88X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-(2-hydroxy)etylfenyl.
    4. Farmaceutická kompozícia na liečenie ochorení sprostredkovaných expresiou VCAM-1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.
  5. 5. Spôsob liečenia ochorení sprostredkovaných expresiou VCAM-1 .vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podáva účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prípadne vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ochorením je kardiovaskulárne ochorenie.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že kardiovaskulárne ochorenie je vybrané zo skupiny zahrňujúcej aterosklerózu, post-angioplastickú restenózu, koronárne ochorenie artérií, angínu a ochorenia drobných ciev.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ochorením je zápalové ochorenie.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zápalové ochorenie je vybrané zo skupiny zahrňujúcej reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, astmu, dermatitídu, sklerózu multiplex a psoriázu.
  10. 10. Zlúčenina vzorca (II) kde
    Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú navzájom nezávisle od seba akúkoľvek skupinu, ktorá inak nepriaznivo neovplyvňuje požadované vlastnosti molekuly, vrátane vodíka, alkylu s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým
    -89reťazcom, ktorý môže byť substituovaný, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, alkarylu, substituovaného alkarylu, aralkylu alebo substituovaného aralkylu; substituenty na skupinách Ra, Rb, Rc a Rd sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, halogénalkyl, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
    Z je vybraný zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, aralkyl, alkaryl, heteroaryl, heteroaralkyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R9 a -C(O)-(CH2)n-Rh, pričom (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže byť vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej;
    Re je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2l NHR, NR2l mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, C(O)NH2l C(O)NHR, C(O)NR2;
    R9 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl,
    Rh je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkoxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný
    -90acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, O-fosfát, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a jej farmaceutický prijateľné soli;
    alebo v alternatívnom uskutočnení Re, R9 a Rh môžu nezávisle od seba znamenať substituent, ktorý zlepšuje rozpustnosť zlúčeniny vo vode, vrátane ale bez obmedzenia na, C(O)-spacer-SO3H, kde spacer je definovaný vyššie, C(O)spacer-SO3M, kde M znamená kov použitý na vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli, napríklad sodík, C(O)-spacer-PO3H2, C(O)-spacer-PO3M2, C(O)spacer-PO3HM, C(O)-spacer-PO4H, C(O)-spacer-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkyl, uhľovodíkové skupiny, C(O)-spacer[O(C-i.3alkyl)p]n, kde n je definované vyššie a p znamená 1, 2 alebo 3, -(0(0^ 3alkyl)p]n, karboxy-nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl-nižší alkyl, N,N-dialkylaminonižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, imidazolyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší alkyl, pyrolidinyl-nižší alkyl, tiazolinyl-nižší alkyl, piperidinyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší hydroxyalkyl, N-pyryl, piperazinyl-nižší alkyl, N-alkylpiperazinyl-nižší alkyl, triazolyl-nižší alkyl, tetrazolyl-nižší alkyl, tetrazolylamino-nižší alkyl alebo tiazolylnižší alkyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú nezávisle od seba vodík alebo lineárny, rozvetvený alebo cyklický Cvioalkyl; Z je vybraný zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(0)R9 a -C(O)-(CH2)n-Rh, a jej farmaceutický prijateľnú soľ, za predpokladu, že (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, zvolená zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny vzorca (II), v ktorých
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4nitrofenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO(CH2)2-COOH;
    -91 Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = C0-(5 nitrofuran-2-yl);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3 karboxypropyl;
    Ra= 1-metyletyl; Rb = terc-butyl; Rc = metyla Rd = metyl; Z = 4-aminobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = aminobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3 hydroxypropanoyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = terc butylkarbonyloxymetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = Ha Rd = H; Z = 4-aminobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = Ha Rd = H; Z = 3-karboxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = karboxymetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 (CONbfeJetanoyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO aminometyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; R° = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-(2 karboxyetyl);
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-(2 metoxykarbonyletyl);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO aminometyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3 karboxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3 karboxypropyl;
    -92Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2 karboxyetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO amóniummetyl(chlorid)
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 hydroxy-2-oxiranyletyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3 hydroxymetyloxiran-2-ylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3-(2 hydroxy-2-oxiranyl)etoxyoxiran-2-ylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = oxiranylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 hydroxy-3-karboxymetylaminopropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4 trihydroxybutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 hydroxy-3-etoxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3 dihydroxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = etyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 etoxykarbonyletenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4-N,N dimetylaminofenetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2 karboxyetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2karboxyetyl (L-arginín ester);
    -93Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3 metoxykarbonylpropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 karboxyetenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = galakto pyranozylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3-(N-N dietylamino) propyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 etoxykarbonyletenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = karboxymetyl-aminokarboxylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 1,3 dikarboxypropylaminokarbonylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 hydroxy-3-(1,3-dietoxykarbonyl)propylaminopropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3 dihydroxy-4-karboxymetylaminobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 hydroxy-3-(5-amino-5-karboxy)propylaminopropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4· etylkarbonyloxybutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4hydroxybutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3tetrazolylpropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3hydroxypropenyl;
    -94Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z=CH2CONHCH-(COOEt)CH2CH2(COOEt);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexán;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3(2-hydroxyfenyloxyfosfoxy)propyl;
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2,2dimetyl-3-hydroxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2hydroxy-3-acetoxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2acetoxy-3-hydroxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CH2CH(OH)-CH2NH(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexán.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia na liečenie ochorení sprostredkovaných expresiou VCAM-1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10, 11 alebo 12 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.
  14. 14. Spôsob liečenia ochorení sprostredkovaných expresiou VCAM-1 .vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10, 11 alebo 12 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prípadne vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že ochorením je kardiovaskulárne ochorenie.
    -9516. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že kardiovaskulárne ochorenie je vybrané zo skupiny zahrňujúcej aterosklerózu, post-angioplastickú restenózu, koronárne ochorenie artérií, angínu a ochorenia drobných ciev.
  16. 17. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že ochorením je zápalové ochorenie.
  17. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zápalové ochorenie je vybrané zo skupiny zahrňujúcej reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, astmu, dermatitídu, sklerózu multiplex a psoriázu.
  18. 19. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie zlúčeniny v kombinácii s ďalšími kardiovaskulárnymi liečivami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej činidlá znižujúce lipidy, inhibítory agregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá, blokátory vápnikových kanálikov, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a β-blokátory.
  19. 20. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie zlúčeniny v kombinácii s ďalšími kardiovaskulárnymi liečivami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej činidlá znižujúce lipidy, inhibítory agregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá, blokátory vápnikových kanálikov, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a β-blokátory.
  20. 21. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie zlúčeniny v kombinácii s ďalšími protizápalovými liečivami.
  21. 22. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie zlúčeniny v kombinácii s ďalšími protizápalovými liečivami.
  22. 23. Použitie zlúčeniny vzorca (I) na potlačenie VCAM-1, pričom vzorec (I) má štruktúru
    X— spacer— Y (I)
    OH
    -96kde
    X znamená O, S, SO, SO2, CH2 alebo NH;
    spacer je skupina zvolená zo skupiny zahrňujúcej -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)nN-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCHz), -(SCHz)-, -(CH2S)-, -(arylO)-. -(O-aryl)-, -(alkyl-O)-, (O-alkyl)-;
    n znamená 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
    Y predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyltio, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyltioalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfinylalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfonyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfonylalkyl, NH2, NHR, NR2, SO2-OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2i SO2NH2i so2nhr, SO2NR2;
    R znamená alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-COOH, alkylCOOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alebo, ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu;
    R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, ktorý môže byť substituovaný, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alkaryl alebo aralkyl; a kde substituenty na skupinách R1 a R2 sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
    R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba akúkoľvek skupinu, ktorá inak nepriaznivo neovplyvňuje požadované vlastnosti molekuly, vrátane H, halogénu alebo R1.
    -97alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  23. 24. Použitie zlúčeniny podľa nároku 23, kde X znamená S, SO alebo SO2; spacer predstavuje -(θ^2)η- alebo -(CHfeJn-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, NH2, NHR, NR2, alkyl, substituovaný alkyl, acyloxy a substituovaný acyloxy; R znamená alkyl, allkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl, alebo nitro-substituovaný heteroaryl, alebo, ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ci.5alkyl; R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba H, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  24. 25. Použitie zlúčeniny podľa nároku 23 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, zvolenej zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorých
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-CH2-; Y = 4-karboxymetylfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-nitrofenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-(CH2)2-; Y = 4-nitrofenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y =
    2- karboxyetyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 3,5-di-terc-butyl-4-karboxypropanoyloxy;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-karboxyfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 1 -acetyl-oxy-1 -metyletyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y =
    3- nitrofenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2,4-dinitrofenyl;
    -98X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-CH2-; Y =
    4-trifluórmetylfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2-karboxyfuranyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-(N,N-dimetyl)sulfonamidofenyl;
    X = SO; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-nitrofenyl;
    X = SO2; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-nitrofenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-acetyloxyfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-metylfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-fluórfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = kyselina etylsulfónová;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2-dimetylaminometyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -(Chfeb-; Y = dimetylamino;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H;R4 = H; spacer =-(CH2)5-; Y = acetyloxy;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-CH2-; Y = 4-(2-hydroxy)etylfenyl.
  25. 26. Použitie zlúčeniny vzorca (I) na liečenie ochorení sprostredkovaných VCAM-1, pričom vzorec (I) má štruktúru kde
    X znamená O, S, SO, SO2l CH2 alebo NH;
    spacer je skupina zvolená zo skupiny zahrňujúcej -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)nN-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2), -(SCH2)-, -(CH2S)-, -(aryl0)-, -(O-aryl)-, -(alkyl-O)-, (O-alkyl)-;
    n znamená 0,1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
    Y predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyltio, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyltioalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfinylalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfonyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkylsulfonylaikyl, NH2l NHR, NR2, SO2-OH, OC(O)R, C(O)OH, C(0)0R, C{O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2i SO2NH2i SO2NHR, SO2NR2;
    R znamená alkyl, substituovaný alkyl, ailkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-COOH, alkylCOOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alebo, ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu;
    R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, ktorý môže byť substituovaný, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alkaryl alebo aralkyl; a kde substituenty na skupinách R1 a R2 sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén,
    -100alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
    R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba akúkoľvek skupinu, ktorá inak nepriaznivo neovplyvňuje požadované vlastnosti molekuly, vrátane H, halogénu alebo R1.
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  26. 27. Použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 26, pričom ochorením je kardiovaskulárne ochorenie.
  27. 28. Použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 26, pričom ochorením je zápalové ochorenie.
  28. 29. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa nárokov 26, 27 alebo 28, kde X znamená S,
    SO alebo SO2; spacer predstavuje -(CH2)n- alebo -(CH2)n-CO-; n znamená 0 až 10; Y predstavuje aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, NH2l NHR, NR2, alkyl, substituovaný alkyl, acyloxy a substituovaný acyloxy; R znamená alkyl, allkenyl, alkinyl, aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl, alebo nitro-substituovaný heteroaryl, alebo, ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický C^alkyl; R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba H, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  29. 30. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa nárokov 26, 27 alebo 28 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, zvolenej zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorých
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-karboxymetylfenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 4-nitrofenyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -(CH2)2-; Y = 4-nitrofenyl;
    -101 -
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H 2-karboxyetyl; ; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H 3,5-di-terc-butyl-4-karboxypropanoyIoxy; ; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; 4-karboxyfenyl; ; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; 1 -acetyl-oxy-1 -metyletyl; ; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; 3-nitrofenyl; ; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; 2,4-dinitrofenyl; ; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; 4-trifluórmetylfenyl; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; 2-karboxyfuranyl; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; 4-(N,N-dimetyl)sulfonamidofenyl; spacer = -CH2-; Y = X = SO; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H 4-nitrofenyl; ; spacer = -CH2-; Y = X = S02; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = = 4-nitrofenyl; H; spacer = -CH2-; Y X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; 4-acetyloxyfenyl; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butýl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; 4-metylfenyl; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; 4-fluórfenyl; spacer = -CH2-; Y = X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y =
    kyselina etylsulfónová;
    -102X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -CH2-; Y = 2-dimetylaminometyl;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -(CH2)3-; Y = dimetylamino;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer = -(CH2)5-; Y = acetyloxy;
    X = S; R1 = terc-butyl; R2 = terc-butyl; R3 = H; R4 = H; spacer =-CH2-; Y = 4-(2-hydroxy)etylfenyl.
  30. 31. Použitie zlúčeniny vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na potlačenie VCAM-1, pričom vzorec (II) má štruktúru
    R R kde
    Ra, Rb, RcaRd znamenajú navzájom nezávisle od seba akúkoľvek skupinu, ktorá inak nepriaznivo neovplyvňuje požadované vlastnosti molekuly, vrátane vodíka, alkylu s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý môže byť substituovaný, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, alkarylu, substituovaného alkarylu, aralkylu alebo substituovaného aralkylu; substituenty na skupinách Ra, Rb, Rc a Rd sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, halogénalkyl, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
    Z je vybraný zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, aralkyl, alkaryl, heteroaryl, heteroaralkyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R9 a -C(O)-(CH2)n-Rh, pričom (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže byť vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej;
    -103Re je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2;
    R9 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2l NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl,
    Rh je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkoxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, O-fosfát, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a jej farmaceutický prijateľné soli;
    alebo v alternatívnom uskutočnení Re, R9 a Rh môžu nezávisle od seba znamenať substituent, ktorý zlepšuje rozpustnosť zlúčeniny vo vode, vrátane ale bez obmedzenia na, C(O)-spacer-SO3H, kde spacer je definovaný vyššie, C(O)spacer-SOaM, kde M znamená kov použitý na vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli, napríklad sodík, C(O)-spacer-PO3H2l C(O)-spacer-PO3M2, C(O)spacer-POsHM, C(O)-spacer-PO4H, C(O)-spacer-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkyl, uhľovodíkové skupiny, C(O)-spacer[O(Ci.3alkyl)p}n, kde n je definované vyššie a p znamená 1, 2 alebo 3, 3alkyl)p]n, karboxy-nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl-nižší alkyl, Ν,Ν-dialkylaminonižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, imidazolyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší alkyl, pyrolidinyl-nižší alkyl, tiazolinyl-nižší alkyl, piperidinyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší hydroxyalkyl, N-pyryl, piperazinyl-nižší alkyl, N-alkylpiperazinyl-nižší alkyl,
    - 104 triazolyl-nižší alkyl, tetrazolyl-nižší alkyl, tetrazolylamino-nižší alkyl alebo tiazolylnižší alkyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  31. 32. Použitie zlúčeniny vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 31, pričom Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú nezávisle od seba vodík alebo lineárny, rozvetvený alebo cyklický C-i-ioalkyl; Z je vybraný zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R9 a C(O)-(CH2)n-Rh, a jej farmaceutický prijateľnú soľ, za predpokladu, že (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej.
  32. 33. Použitie zlúčeniny vzorca (II) podľa nároku 31 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli zvolenej zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny vzorca (II), v ktorých
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4nitrofenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO(CH2)2-COOH;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-(5nitrofuran-2-yl);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3karboxypropyl;
    Ra = 1-metyletyl; Rb = terc-butyl; Rc = metyla Rd = metyl; Z = 4-aminobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = aminobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3hydroxypropanoyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = tercbutylkarbonyloxymetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = H a Rd = H; Z = 4-aminobutyl;
    - 105Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = H a Rd = H; Z = 3-karboxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = karboxymetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2(CONH2)etanoyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = COaminometyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = C0-(2karboxyetyl);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = C0-(2metoxykarbonyletyl);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = COaminometyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3karboxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3karboxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2karboxyetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = COamóniummetyl(chlorid)
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2hydroxy-2-oxiranyletyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3hydroxymetyloxiran-2-ylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb - terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3-(2hydroxy-2-oxiranyl)etoxyoxiran-2-ylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = oxiranylmetyl;
    -106Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2hydroxy-3-karboxymetylaminopropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4trihydroxybutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2hydroxy-3-etoxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3dihydroxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = etyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2etoxykarbonyletenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4-N,Ndimetylaminofenetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; R° = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2karboxyetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = C 0-2karboxyetyl (L-arginín ester);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3metoxykarbonylpropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2karboxyetenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = galaktopyranozylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3-(N-Ndietylamino)propyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2etoxykarbonyletenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = karboxymetylaminokarboxylmetyl;
    - 107Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 1,3dikarboxypropylaminokarbonylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; R° = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2hydroxy-3-(1,3-dietoxykarbonyl)propylaminopropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3dihydroxy-4-karboxymetylamínobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z - 2hydroxy-3-(5-amino-5-karboxy)propylaminopropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4etylkarbonyloxybutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4hydroxybutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3tetrazolylpropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z - 3hydroxypropenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z=CH2CONHCH-(COOEt)CH2CH2(COOEt);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4,5,6pentahydroxyhexán;
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3-(2hydroxyfenyloxyfosfoxy)propyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2,2dimetyl-3-hydroxypropyl;
    108Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2hydroxy-3-acetoxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2acetoxy-3-hydroxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CH2CH(OH)-CH2NH(21314,516-pentahydroxyhexán.
  33. 34. Použitie zlúčeniny vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na liečenie ochorení sprostredkovaných VCAM-1, pričom zlúčenina vzorca (II) má štruktúru a c
    Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú navzájom nezávisle od seba akúkoľvek skupinu, ktorá inak nepriaznivo neovplyvňuje požadované vlastnosti molekuly, vrátane vodíka, alkylu s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý môže byť substituovaný, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, alkarylu, substituovaného alkarylu, aralkylu alebo substituovaného aralkylu; substituenty na skupinách Ra, Rb, Rc a Rd sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, halogénalkyl, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
    Z je vybraný zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, aralkyl, alkaryl, heteroaryl, heteroaralkyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R9 a -C(O)-(CH2)n-Rh, pričom (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže byť vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej;
    Re je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy,
    -109substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2;
    R9 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl,
    Rh je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkoxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2l NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, O-fosfát, C(O)NH2l C(O)NHR, C(O)NR2 a jej farmaceutický prijateľné soli;
    alebo v alternatívnom uskutočnení R®, R9 a Rh môžu nezávisle od seba znamenať substituent, ktorý zlepšuje rozpustnosť zlúčeniny vo vode, vrátane ale bez obmedzenia na, C(O)-spacer-SO3H, kde spacer je definovaný vyššie, C(O)spacer-SO3M, kde M znamená kov použitý na vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli, napríklad sodík, C(O)-spacer-PO3H2, C(O)-spacer-PO3M2, C(O)spacer-PO3HM, C(O)-spacer-PO4H, C(O)-spacer-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkyl, uhľovodíkové skupiny, C(O)-spacer[O(Cv3alkyl)p]n, kde n je definované vyššie a p znamená 1, 2 alebo 3, -[O(Ci. 3alkyl)p]n, karboxy-nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl-nižší alkyl, N,N-dialkylaminonižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, imidazolyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší alkyl, pyrolidinyl-nižší alkyl, tiazolinyl-nižší alkyl, piperidinyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší hydroxyalkyl, N-pyryl, piperazinyl-nižší alkyl, N-alkylpiperazinyl-nižší alkyl, triazolyl-nižší alkyl, tetrazolyl-nižší alkyl, tetrazolylamino-nižší alkyl alebo tiazolylnižší alkyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    -11035. Použitie zlúčeniny vzorca (II) podľa nároku 34, pričom ochorením je kardiovaskulárne ochorenie.
  34. 36. Použitie zlúčeniny vzorca (II) podľa nároku 34, pričom ochorením je zápalové ochorenie.
  35. 37. Použitie zlúčeniny vzorca (II) podľa nárokov 34, 35 alebo 36, pričom Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú nezávisle od seba vodík alebo lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ci.walkyl; Z je vybraný zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R9 a -C(O)-(CH2)n-Rh, a jej farmaceutický prijateľnú soľ, za predpokladu, že (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej.
  36. 38. Použitie zlúčeniny vzorca (II) podľa nárokov 34, 35 alebo 36 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli zvolenej zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny vzorca (II), v ktorých
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4nitrofenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO(CH2)2-COOH;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-(5nitrofuran-2-yl);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; R° = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3karboxypropyl;
    Ra = 1-metyletyl; Rb = terc-butyl; Rc = metyla Rd = metyl; Z = 4-aminobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = aminobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3hydroxypropanoyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; R° = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = tercbutylkarbonyloxymetyl;
    -111 Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = Ha Rd = H; Z = 4-aminobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = Ha Rd = H; Z = 3-karboxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = karboxymetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 (CONH2)etanoyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO aminometyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-(2 karboxyetyl);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-(2 metoxykarbonyletyl);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO aminometyl;
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3 karboxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3 karboxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2 karboxyetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO amóniummetyl(chlorid)
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 hydroxy-2-oxiranyletyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3 hydroxymetyloxiran-2-ylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3-(2hydroxy-2-oxiranyl)etoxyoxiran-2-ylmetyl;
    -112Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = oxiranylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2hydroxy-3-karboxymetylaminopropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4trihydroxybutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2hydroxy-3-etoxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3dihydroxypropyl;
    ® Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z — etyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2etoxykarbonyletenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4-N,Ndimetylaminofenetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2karboxyetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2karboxyetyl (L-arginín ester);
    φ Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3metoxykarbonylpropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2karboxyetenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = galaktopyranozylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3-(N-Ndietylamino)propyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2etoxykarbonyletenyl;
    -113 Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = karboxymetylaminokarboxylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 1,3dikarboxypropylaminokarbonylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2hydroxy-3-(1,3-dietoxykarbonyl)propylaminopropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3dihydroxy-4-karboxymetylaminobutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2hydroxy-3-(5-amino-5-karboxy)propylaminopropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4etylkarbonyloxybutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4hydroxybutyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3tetrazolylpropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 3hydroxypropenyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z=CH2CONHCH-(COOEt)CH2CH2(COOEt);
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexán;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-3(2-hydroxyfenyloxyfosfoxy)propyl;
    -114Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CO-2,2 dimetyl-3-hydroxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 hydroxy-3-acetoxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 2 acetoxy-3-hydroxypropyl;
    Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = CH2CH(OH)-CH2NH(21314,516-pentahydroxyhexán.
SK1532-99A 1997-05-14 1998-05-14 Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení SK286392B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14
PCT/US1998/009781 WO1998051662A2 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK153299A3 true SK153299A3 (en) 2000-05-16
SK286392B6 SK286392B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=21946634

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1531-99A SK285695B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK1532-99A SK286392B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK5028-2006A SK286674B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení
SK50038-2007A SK286766B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1531-99A SK285695B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5028-2006A SK286674B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení
SK50038-2007A SK286766B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (sk)
EP (2) EP0981343B1 (sk)
JP (4) JP2001524986A (sk)
KR (5) KR20070008725A (sk)
CN (7) CN1275596C (sk)
AT (3) ATE294158T1 (sk)
AU (2) AU750041B2 (sk)
BR (2) BR9809819A (sk)
CA (3) CA2428130A1 (sk)
CY (1) CY1107645T1 (sk)
CZ (4) CZ301313B6 (sk)
DE (3) DE69837295T2 (sk)
DK (2) DK0981343T3 (sk)
EA (5) EA200800375A1 (sk)
ES (3) ES2283933T3 (sk)
HK (2) HK1024629A1 (sk)
HU (2) HUP0004592A3 (sk)
ID (2) ID29158A (sk)
IL (7) IL132797A0 (sk)
NO (3) NO327603B1 (sk)
NZ (2) NZ501069A (sk)
PL (2) PL194329B1 (sk)
PT (1) PT1464639E (sk)
SK (4) SK285695B6 (sk)
TR (2) TR199902803T2 (sk)
WO (2) WO1998051289A2 (sk)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CN1275596C (zh) 1997-05-14 2006-09-20 阿特罗吉尼克斯公司 普罗布考单酯在制备用于治疗心血管疾病和炎性疾病的药物中的应用
CN1261803A (zh) * 1997-07-01 2000-08-02 埃瑟若詹尼克斯公司 抗氧化剂增强对细胞过度增生性疾病的治疗
AU9454098A (en) * 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
CA2404044A1 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
EP1330448A2 (en) * 2000-06-20 2003-07-30 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
EP1343502A2 (en) 2000-11-17 2003-09-17 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN100415227C (zh) * 2001-10-25 2008-09-03 阿特罗吉尼克斯公司 化合物在制备用于治疗移植排斥的药物中的应用
KR20050044352A (ko) * 2001-11-09 2005-05-12 아테로제닉스, 인코포레이티드 심혈관 병리의 역전 및 예방 방법
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
JP4467429B2 (ja) * 2002-07-12 2010-05-26 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 低溶解性プロブコールエステル類およびエーテル類の新規な塩形態
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
US20040110803A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-10 Hossein Dovlatabadi Methods and compositions for the use of D-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol and lipoprotein levels
CA2501685A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
CN100548950C (zh) * 2003-01-13 2009-10-14 阿特罗吉尼克斯公司 制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
EP1601669B1 (en) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
ES2377121T3 (es) * 2003-03-17 2012-03-22 Japan Tobacco Inc. Composiciones farmacéuticas de inhibidores de CETP
US7173129B2 (en) 2003-06-06 2007-02-06 Athero Genics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005039596A1 (en) * 2003-10-17 2005-05-06 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
WO2005046599A2 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
JP2007512262A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 肥満症の治療のための新規な化合物
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2005102323A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
WO2005112914A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-01 Atherogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US20060058268A1 (en) * 2004-07-01 2006-03-16 Sundell Cynthia L Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
NZ555320A (en) 2004-12-03 2010-11-26 Schering Corp Substituted piperazines as CB1 antagonists
WO2006063408A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Stocker Ronald O Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
EP1874725A4 (en) * 2005-04-21 2011-04-06 Atherogenics Inc PROCESS FOR SEPARATING PROBUCOL DERIVATIVES
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
JP2009528266A (ja) 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
JP2010522762A (ja) * 2007-03-26 2010-07-08 サルトリア・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー 糖尿病の治療のための方法及びプロブコール誘導体の組成物
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
WO2009002263A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Astrazeneca Ab Process for isolating mono-carboxy substituted probucol derivates
EP2170846A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2170847A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
EP2195052B1 (en) 2007-10-02 2019-09-04 Medimop Medical Projects Ltd. External drug pump
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
CN101910151A (zh) 2007-10-22 2010-12-08 先灵公司 双环杂环衍生物及其作为gpr119活性调节剂的用途
AU2009248057B2 (en) * 2008-05-13 2013-02-21 Genmedica Therapeutics Sl Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
WO2009143049A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
JP2011528365A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
CA2747809A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Joel M. Harris Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
US20100239552A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Combination Therapies for Treating Metabolic Disorders
AU2010224866C1 (en) * 2009-03-16 2015-01-15 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
MX2021012876A (es) 2009-03-18 2022-06-23 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
HUE030253T2 (en) 2009-05-18 2017-04-28 Telomerase Activation Sciences Inc Preparations and methods for increasing telomerase activity
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
CA2778684A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Schering Corporation Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8912206B2 (en) 2009-11-23 2014-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US9301929B2 (en) 2009-11-24 2016-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
WO2011141907A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
CA2908227A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for mobilizing stem cells
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
CN107683158B (zh) 2015-06-04 2021-05-14 麦迪麦珀医疗工程有限公司 用于药物释放装置的筒插入
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
CN108472438B (zh) 2015-10-09 2022-01-28 西医药服务以色列分公司 至预填充的流体储存器的弯曲流体路径附加装置
CN109219456B (zh) 2016-01-21 2020-05-15 西医药服务以色列有限公司 自动注射器中的力牵制
CN113041432B (zh) 2016-01-21 2023-04-07 西医药服务以色列有限公司 包括视觉指示物的药剂输送装置
US10646643B2 (en) 2016-01-21 2020-05-12 West Pharma. Services IL, Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
EP3463526A1 (en) 2016-06-02 2019-04-10 West Pharma. Services Il, Ltd. Three position needle retraction
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
WO2018026387A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Medimop Medical Projects Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN113577438B (zh) 2016-08-01 2023-05-23 西医药服务以色列有限公司 部分门关闭防止弹簧
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
EP3630226A1 (en) 2017-05-30 2020-04-08 West Pharma. Services Il, Ltd. Modular drive train for wearable injector
EP3727514A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 West Pharma Services IL, Ltd. Injector usable with different dimension cartridges
CN108299263B (zh) * 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (sk) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
EP0292660B1 (en) * 1987-03-17 1992-03-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkylidenedithiobis (substituted) phenols for inhibiting interleukin-1 release and for alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
CH675422A5 (sk) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) * 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
DK0902013T3 (da) 1992-02-05 2002-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Hidtil ukendte amidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler med LTB4-antagonistisk virkning
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5821260A (en) * 1992-10-30 1998-10-13 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
CA2177968C (en) * 1993-12-10 2000-03-28 Simon J. T. Mao Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
AU717744B2 (en) 1996-01-15 2000-03-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
PT942896E (pt) * 1996-11-20 2003-07-31 Aventis Pharma Inc Fenois e tiofenois substituidos uteis como agentes antioxidantes
AU5959398A (en) 1997-01-09 1998-08-03 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
JP2001517232A (ja) 1997-03-24 2001-10-02 コート，ジル 血管リモデリング剤
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CN1275596C (zh) * 1997-05-14 2006-09-20 阿特罗吉尼克斯公司 普罗布考单酯在制备用于治疗心血管疾病和炎性疾病的药物中的应用
CN1261803A (zh) * 1997-07-01 2000-08-02 埃瑟若詹尼克斯公司 抗氧化剂增强对细胞过度增生性疾病的治疗
AU9454098A (en) 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
AU1387399A (en) 1997-11-10 1999-05-31 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
ATE326014T1 (de) * 1998-11-09 2006-06-15 Atherogenics Inc Methode und zusammensetzungen zum vermindern des cholesterolspiegels im plasma
TR200101425T2 (tr) 1998-11-23 2002-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 inhibe edici 6-azaurasil türevleri
KR100968164B1 (ko) 1999-03-10 2010-07-06 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 지방 유래 간세포 및 격자
ES2265929T3 (es) 1999-03-30 2007-03-01 Novartis Ag Derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
CA2403490A1 (en) 2000-03-21 2001-10-25 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
AU2002320025A1 (en) 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
JP4017988B2 (ja) 2001-05-14 2007-12-05 オムノバ ソリューソンズ インコーポレーティッド ペンダントフッ素化炭素基を有する環状モノマー由来のポリマー界面活性剤
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Also Published As

Publication number Publication date
CA2292388C (en) 2004-07-20
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
HU226611B1 (en) 2009-04-28
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
AU747801B2 (en) 2002-05-23
CN101284808A (zh) 2008-10-15
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
US6121319A (en) 2000-09-19
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
CN1496740A (zh) 2004-05-19
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
NO20032254L (no) 2000-01-10
NO995543L (no) 2000-01-10
IL178072A (en) 2010-12-30
NZ528906A (en) 2005-06-24
CN1977836A (zh) 2007-06-13
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
US6548699B1 (en) 2003-04-15
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
NO995544L (no) 2000-01-10
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
IL164568A0 (en) 2005-12-18
BR9809819A (pt) 2001-09-18
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
CN1287783C (zh) 2006-12-06
PT1464639E (pt) 2007-06-15
NO995544D0 (no) 1999-11-12
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
BR9809793A (pt) 2000-06-27
NO316221B1 (no) 2003-12-29
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
PL336788A1 (en) 2000-07-17
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
ID23877A (id) 2000-05-25
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
IL132798A0 (en) 2001-03-19
US6602914B2 (en) 2003-08-05
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
CN1263522A (zh) 2000-08-16
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
US7375252B2 (en) 2008-05-20
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
IL175130A (en) 2009-02-11
CA2289851C (en) 2009-03-10
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
US6617352B2 (en) 2003-09-09
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
NZ501069A (en) 2000-07-28
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
AU750041B2 (en) 2002-07-11
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
SK153199A3 (en) 2000-05-16
CN1496739A (zh) 2004-05-19
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
CN1263462A (zh) 2000-08-16
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
AU747801C (en) 2003-01-30
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
AU7571198A (en) 1998-12-08
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
CN1977837B (zh) 2010-12-08
ID29158A (id) 2001-08-02
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
AU7485198A (en) 1998-12-08
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
IL164568A (en) 2010-05-31
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
NO327603B1 (no) 2009-08-31
PL343904A1 (en) 2001-09-10
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
CN1275596C (zh) 2006-09-20
IL178072A0 (en) 2006-12-31
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
CN1200704C (zh) 2005-05-11
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
NO319855B1 (no) 2005-09-26
US6828447B2 (en) 2004-12-07
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
US6147250A (en) 2000-11-14
IL132797A0 (en) 2001-03-19
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
CN100453530C (zh) 2009-01-21
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
US7189870B2 (en) 2007-03-13
IL132798A (en) 2006-12-31
NO995543D0 (no) 1999-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK153299A3 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
CA2562992C (en) Probucol analogues, and use thereof as anti-inflammatory inhibitors of vcam-1
AU2002300328B2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
AU2006202461B2 (en) Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
MXPA99010402A (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120514