NO337458B1 - Konjugater av maytansinoid DM1 med antistoffet trastuzumab, bundet via en ikke-kløyvbar linker, og dets anvendelse ved behandling av tumorer - Google Patents

Konjugater av maytansinoid DM1 med antistoffet trastuzumab, bundet via en ikke-kløyvbar linker, og dets anvendelse ved behandling av tumorer Download PDF

Info

Publication number
NO337458B1
NO337458B1 NO20061772A NO20061772A NO337458B1 NO 337458 B1 NO337458 B1 NO 337458B1 NO 20061772 A NO20061772 A NO 20061772A NO 20061772 A NO20061772 A NO 20061772A NO 337458 B1 NO337458 B1 NO 337458B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
antibody
maytansinoid
conjugate
conjugates
smcc
Prior art date
Application number
NO20061772A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20061772L (no
Inventor
Ravi V J Chari
Rita Steeves
Walter A Blättler
Wayne Widdison
Original Assignee
Immunogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34467962&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO337458(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Immunogen Inc filed Critical Immunogen Inc
Publication of NO20061772L publication Critical patent/NO20061772L/no
Publication of NO337458B1 publication Critical patent/NO337458B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C07K16/3092—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated mucins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugater bundet via en ikke-kløyvbar linker.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Maytansinoider er svært cytotoksiske legemidler. Maytansin ble først isolert av Kupchan et al., fra den østafrikanske busken Maytenus serrata og ble vist å være 100 til 1000 ganger mer cytotoksisk enn konvensjonelle kreftkjemoterapeutiske midler slik som metotreksat, daunorubicin og vinkristin (US patentskrift 3 896 111). Etter dette ble det oppdaget at enkelte mikrober også produserer maytansinoider, slik som maytansinol og C-3-estere av maytansinol (US patentskrift 4 151 042). Syntetiske C-3-estere av maytansinol og analoger av maytansinol har også blitt rapportert [Kupchan et al., 21 J. Med. Chem. 31-37 (1978); Higashide et al. 270 Nature 721-722 (1977); Kawai et al., 32 Chem. Pharm. Bull. 3441-3451 (1984)]. Eksempler på analoger av maytansinol fra hvilke C-3-estere har blitt fremstilt inkluderer maytansinol med modifiseringer på den aromatiske ringen (for eksempel deklor) eller på C-9, C-14 (for eksempel hydroksylert metylgruppe), C-15, C-18, C-20 og C-4,5.
De naturlig forekommende og syntetiske C-3-estere kan bli klassifisert i to grupper:
(a) C-3-estere med enkle karboksylsyrer (US patentskrift 4 248 870, 4 265 814,
4 308 268, 4 308 269, 4 309 428, 4 322 348 og 4 331 598), og
(b) C-3-estere med derivater av N-metyl-L-alanin (US patentskrift 4 137 230 og
4 260 608; og Kawai et al., 32 Chem. Pharm. Bull. 3441-3451 (1984)).
Estere i gruppe (b) ble funnet å være mye mer cytotoksiske enn estere i gruppe (a).
Maytansin er en mitotisk inhibitor. Behandling av L1210-celler in vivo med maytansin har blitt rapportert å føre til at 67 % av disse cellene akkumulerer ved mitose. Ubehandlede kontrollceller ble rapportert å vise en mitotisk indeks som strakk seg fra mellom 3,2 til 5,8 % (Sieber et al., 43 Bibl.Haematol. 495-500 (1976)). Eksperimenter med egg fra sjøpinnsvin og egg fra muslinger tyder på at maytansin inhiberer mitose ved å interferere med dannelsen av mikrotubuli via inhiberingen av polymeriseringen av mikrotubuliproteinet tubulin (Remilliard et al., 189 Science 1002-1005(1975)).
In vitro har murine P388-, L1210- og LY5178-leukemicelle-suspensjoner blitt funnet å være inhibert av maytansin ved doser på 10<3>til 10<1>ug/ml, der P388-linjen er mest sensitiv. Maytansin er også blitt vist å være en aktiv inhibitor av in wfro-vekst av humane nasofaryngeale karsinomceller, og den humane akuttlymfoblastiske leukemilinjen C.E.M. ble rapportert inhibert av konsentrasjoner så lave som IO"<7>ug/ml (Wolpert-DeFillippes et al., 24 Biochem. Pharmacol. 1735-1738 (1975)).
Maytansin har også blitt vist å være aktivt in vivo. Tumorvekst i P388-lymphocytt-leukemisystemet ble vist å bli inhibert over et doseringsområde på 50 til 100 ganger, noe som tyder på en høy terapeutisk indeks, og vesentlig inhibitorisk aktivitet kunne også bli vist med L1210-museleukemisystemet, det humane Lewis lungekarsinomsystemet og det humane B-16-melanokarcinomsystemet (Kupchan, 33 Ped. Proe 2288-2295 (1974)).
Fordi maytansinoidene er svært cytotoksiske er det forventet at de kan bli benyttet i behandlingen av mange sykdommer, slik som kreft. Denne forventningen er fremdeles ikke realisert. Kliniske utprøvninger med maytansin var ikke fordelaktige på grunn av et antall bivirkninger (Issel et al., 5 Cancer Treat. Rev. 199-207 (1978)). Skadelige effekter på sentralnervesystemet og gastrointestinalsymptomer var ansvarlige for at noen pasienter motsatte seg ytterligere terapi (Issel på 204), og det så ut til at maytansin var assosiert med perifer nevropati som kan være kumulativ (Issel på 207).
I henhold til dette ble målsøkingsteknikker for selektivt å levere legemidler til målcellen benyttet. Både kløyvbare og ikke-kløyv ba re linkere har blitt undersøkt forflere legemidler, men i de fleste tilfeller, inkludert tilfellet med maytansinoidet, har in vitro-cytotoksisitetstester avslørt at antistoff-legemiddelkonjugater sjelden oppnår det samme cytotoksiske potensial som de frie ukonjugerte legemidlene. Slik har det generelt blitt akseptert at for at målrettet levering av maytansinoider skal være effektivt så må bindingen mellom maytansinoid og cellebindingsmidlet være kløyvbar.
På feltet for immuntoksiner ble videre konjugater som inneholder linkere med disulfidbruer mellom monoklonale antistoffer og katalytisk aktive proteintoksiner vist å være mer cytotoksiske enn konjugater som inneholder andre linkere. Se Lambert et al., J. Biol. Chem. 12035-12041 (1985); Lambert et al., in Immunotoxins 175-209 (A. Frankel, ed. 1988) og Ghetie et al., 48 Cancer Res. 2610-2517 (1988). Dette ble tilskrevet den høye intracellulære konsentrasjonen av glutation som bidrar til den effektive kløyvingen av disulfidbindingen mellom et antistoffmolekyl og et toksin. Nylig ble et konjugat av maytansinoider bundet til anti-Her2-brystkreftantistoffet TA.l via den ikke-kløyvbare linkeren SMCC vist å være 200 ganger mindre potent enn et konjugat av maytansinoider bundet til TA.l via en linker som hadde en kløyvbar disulfidbinding (Chari et al., 52 Cancer Res. 127-133 (1992)).
Slik har cytotoksiske konjugater bundet via disulfidinneholdende kløyvbare linkere blitt søkt etter. Shen et al. beskriver konverteringen av metotreksat til merkaptoetylamid-derivat etterfulgt av konjugering med poly-D-lysin via disulfidbinding (260 J. Biol. Chem. 10905-10908 (1985)). Fremstilling av et konjugat av det trisulfidinneholdende toksiske legemidlet kalicheamycin med et antistoff ble også beskrevet (Menendez et al., Fourth International Conference on Monoclonal Antibody Immunoconjugates for Cancer, San Diego, Abstract 81 (1989)).
US patentskrift 5 208 020 og 5 416 064, tilkjennegir cytotoksiske konjugater som omfatter cellebindingsmidler bundet til spesifikke maytansinoider via kløyvbare linkere, slik som linkere inneholdende disulfidgrupper, linkere inneholdende syrelabile grupper, linkere inneholdende fotolabile grupper, linkere inneholdende peptidaselabile grupper og linkere inneholdende esteraselabile grupper.
US patentskrift 6 333 410 Bl, tilkjennegir en prosess for fremstilling og rensing av tiolinneholdende maytansinoider for binding til cellebindingsmidler, og US patentskrift 6 441 163 Bl, tilkjennegir en ett-trinns fremgangsmåte for fremstilling av cytotoksiske konjugater av maytansinoider og cellebindingsmidler, der linkeren er en disulfidinneholdende kløyvbar linker.
Vider beskriver US patentskrift 5 208 020 antistoff-maytansinoidkonjugater med ikke-kløyvbare linkere, der linkeren omfatter maleimidogruppe. Likevel inneholder referansen ingen eksperimentelle data som viser at slike konjugater er effektive i å behandle sykdom.
Den US publiserte patentsøknaden 2002001587 beskriver fremgangsmåter for kreft-behandling ved anvendelse av anti-ErbB-reseptor-antistoff-konjugater, maytansinoid og fremstilte artikler som er egnet for bruk i slike fremgangsmåter.
LAM, L. et al., beskriver at flere legemiddel-antistoffkonjugater har vist imponerende antitumoraktivitet i prekliniske modeller og blir nå evaluert i kliniske studier (Drugs of the future, januar 2003, vol.28, nr.9, side 905-910).
Det har nå uventet blitt funnet at cytotoksiske konjugater av maytansinoider og cellebindingsmidler budet via ikke-kløyvbare linkere er ekstremt potente, og i mange tilfeller har de uventede fortrinn i forhold til konjugater av maytansinoider og cellebindingsmidler av kløyvbare linkere.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse gjelder et cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugat, kjennetegnet ved at den har følgende formel:
hvor antistoffet er trastuzumab.
Den foreliggende oppfinnelse og utførelsesformer derav er angitt i de etterfølgende patentkrav.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser strukturen til SMCC.
Figur 2 viser strukturen til DM1.
Figur 3 viser grafiske resultater av en FACS-bindingsanalyse som sammenligner huC242 antistoff med antistoff-maytansinoidkonjugatet huC252-SMCC-DMl.
Figur 4 viser grafisk cytotoksisiteten til huC252-SMCC-DMl.
Figur 5 viser størrelseseksklusjonskromatografi for huC252-SMCC-DMl. Figurene 6A-C og figur 7 viser grafisk cytotoksisiteten til huC252-SMCC-DMl sammenlignet med konjugater fremstilt med disulfidinneholdende linkere. Figurene 8A-D viser grafisk cytotoksisiteten til SMCC-DMl-konjugater bundet til ulike cellebindingsmidler. Figur 9 viser grafisk cytotoksisiteten til antistoff-maytansinoidkonjugat huC252-SMCC-DM1. Figur 10A viser grafisk antitumoraktiviteten til huC252-SMCC-DMl mot humane COLO205-kolonkreftxenografter i SCID-mus. Figur 10B viser grafisk antitumoraktiviteten til huC252-SMCC-DMl mot humane SNU16-magetumorxenografter i SCID-mus. Figur 10C viser grafisk antitumoraktiviteten til transtuzumab-SMCC-DMl mot humane MCF7-tumorxenografter i SCID-mus. Figur 11 viser grafisk plasmauttømmingshastigheter for huC252-SMCC-DMlsammenlignet med konjugater fremstilt med disulfidinneholdende linkere. Figurene 12A-C viser grafisk resultatene fra akuttoksisitetsundersøkelser for huC252-SMCC-DMl sammenlignet med konjugater fremstilt med disulfidinneholdende linkere. Figur 13 viser varigheten av stopp i cellesyklus og celleødeleggelsesaktivitet vist av huC252-SMCC-DMl sammenlignet med konjugater fremstilt med disulfidinneholdende linkere. Figurene 14A-C viser den minimale tilskuereffektaktiviteten for huC242-SMCC-DMl sammenlignet med konjugater fremstilt med disulfidinneholdende linkere. Figur 15 viser representative strukturer for maleimidobaserte kryssbindingsmidler. Figur 16 viser representative strukturer for haloacetylbaserte kryssbindingsmidler.
Figur 17 viser strukturen til antistoff-SMCC-DMl-konjugater.
Figur 18 viser strukturen til antistoff-SIAB-DMl-konjugater.
Figur 19 viser strukturen til antistoff-SMCC-DM4-konjugater.
Figur 20 viser strukturen til antistoff-SIAB-DM4-konjugater.
Figur 21 viser syntesen av maytansinoidcellebindingsmiddelkonjugat bundet via en ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker. Figur 22 viser grafisk cytotoksisitet for huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker-DMl. Figur 23 viser grafisk resultatet for en FACs-analyse med huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker-DMl. Figur 24 viser grafisk resultatene for en HER2 ECD-platebindingsanalyse som sammenligner trastuzumabantistoff med antistoff-maytansinoidkonjugatet trastuzumab-SMCC-DM1. Figur 25 viser grafisk cytotoksisiteten og spesifisiteten til trastuzumab-SMCC-DMl. Figur 26 viser størrelseseksklusjonskromatografi for trastuzumab-SMCC-DMl. Figur 27 viser grafisk resultatene for HER2 ECD- platebindingsanalyse som sammenligner trastuzumabantistoff med antistoff-maytansinoidkonjugatet trastuzumab-SIAB-DM1. Figur 28 viser grafisk cytotoksisiteten og spesifisiteten til trastuzumab-SIAB-DMl. Figur 29 viser størrelseseksklusjonskromatografi for trastuzumab-SIAB-DMl.
Detaljert beskrivelse av fremle<gg>elsen
Fagområdet avslører at det er ekstremt vanskelig å modifisere eksisterende legemidler uten å minske deres cytotoksiske evne. Likevel viser US patentskrift 6 441 163 Bl, 6 333 410 Bl, 5 416 064 og 5 208 020 at sterke cytotoksiske midler kan bli dannet ved å binde maytansinoider til passende cellebindingsmidler via kløyvbare linkere, spesielt kløyvbare linkere som inneholder disulfidgruppe.
Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugater tillater at hele den cytotoksiske virkningen til maytansinoidene blir benyttet på en målsøkt måte kun mot uønskede celler, for derved å unngå bivirkninger som skyldes skade på de ikke-målsøkte friske cellene.
Foreliggende oppfinnere har uventet oppdaget at maytansinoider som er bundet til cellebindingsmidler via ikke-kløyvbare linkere er overlegne på flere måter med hensyn på maytansinoider som er bundet via kløyvbare linkere. Når de blir sammenlignet med konjugater som inneholder kløyvbare linkere viser konjugater med ikke-kløyvbare linkere spesielt ekvivalent antitumoraktivitet både in vitro og in vivo, men viser en markert minskning i plasmauttømmingshastighet og i toksisitet.
Således tilveiebringer denne beskrivelsen en forbedret fremgangsmåte for å målsøke celler, spesielt celler som skal ødelegges, slik som tumorceller (spesielt faste tumorceller) virusinfiserte celler, mikroorganismeinfiserte celler, parasittinfiserte celler, autoimmunceller (celler som produserer autoantistoffer), aktiverte celler (de som er involvert i transplantatavstøtning eller transplantat versus vertssykdom), eller enhver annen type av sykdom eller unormale celler, mens de samtidig oppviser minimale bivirkninger.
Konjugatet som ble benyttet i den beskrevne fremgangsmåten har en eller flere maytansinoider bundet til et cellebindingsmiddel via en ikke-kløyvbar linker. I en fremgangsmåte for å fremstille konjugatet blir et cellebindingsmiddel, for eksempel et antistoff, først modifisert med et kryssbindingsreagens slik som SMCC. I et andre trinn blir en reaktiv maytansinoid som har en tiolgruppe, slik som DM1, reagert med det modifiserte antistoffet for å frembringe antistoff-maytansinoidkonjugater. Alternativt kan maytansinoidet bli modifisert med et kryssbindingsreagens før det blir reagert med et cellebindingsmiddel. Se for eksempel US patenskrift 6 441 163 Bl.
Passende ma<y>tansinoider
Maytansinoider er velkjent på fagområdet og kan bli isolert fra naturlige kilder i henhold til kjente fremgangsmåter, fremstilt ved å benytte genetiske fremstillingsteknikker (se Yu et al., 99 PNAS 7968-7973 (2002)) eller fremstilt syntetisk i henhold til kjente fremgangsmåter.
Eksempler på passende maytansinoider inkluderer maytansinol og maytansinolanaloger. Eksempler på passende maytansinolanaloger inkluderer de som har en modifisert aromatisk ring og de som har modifiseringer på andre posisjoner.
Spesifikke eksempler på passende maytansinolanaloger som har en modifisert aromatisk ring inkluderer: (1) C-19-deklor (US patentskrift 4 256 746) (fremstilt ved LAH-reduksjon av ansamytocin-2),
(2) C-20-hydroksy (eller C-20-demetyl)+/-C-19-deklor (US patentskrift
4 361 650 og 4 307 016) (fremstilt ved demetylering ved å benytte Streptomyces eller Actinomyces eller deklorinering ved å benytte LAH) og
(3) C-20-demetyloksy, C-20-acyloksy (-OCOR), +/-deklor (US patentskrift
4 294 757) (fremstilt ved acylering ved å benytte acylklorider).
Spesifikke eksempler på passende maytansinolanaloger som har modifiseringer på andre posisjoner inkluderer;
(1) C-9-SH (US patentskrift 4 424 219) (fremstilt ved reaksjon av maytansinol med
H2S eller P2S5,
(2) C-14-alkoksymetyl(demetoksy/CH2OR) (US patentskrift 4 331 598),
(3) C-14-hydroksymetyl eller acyloksymetyl (CH2OH eller CH2OAc) (US patentskrift
4 450 254) (fremstilt fra Nocardia),
(4) C-15-hydroksy/acyloksy (US patentskrift 4 364 866) (fremstilt ved konverteringen av maytansinol av Streptomyces), (5) C-15-metoksy (US patentskrift 4 313 946 og 4 315 929) (isolert fra Trewia nudlflora), (6) C-18-N-demetyl (US patentskrift 4 362 663 og 4 322 348) (fremstilt ved demetyleringen av maytansinol ved Streptomyces) og (7) 4,5-deoksy (US patentskrift 4 371 533) (fremstilt ved titantriklorid/LAH-reduksjon av maytansinol).
Mange posisjoner på maytansinol er kjent for å være nyttige som bindings-posisjonen, avhengig av typen av binding. For dannelse av en esterbinding er for eksempel C-3-posisjonen som har en hydroksygruppe, C-14-posisjonen som er modifisert med hydroksymetyl, C-15-posisjonen som er modifisert med en hydroksylgruppe og C-20-posisjonen som har en hydroksylgruppe alle passende. Likevel er C-3-posisjonen foretrukket og C-3-posisjonen til maytansinol er spesielt foretrukket.
Ifølge foreliggende beskrivelse har et foretrukket maytansinoid en fri tiolgruppe. Spesielt foretrukne maytansinoider som omfatter en fri tiolgruppe inkluderer N-metylalanininneholdende estere og N-metylcysteininneholdende estere av maytansinol og er C-3-ester av maytansinol og dens analoger. Foretrukne estere inkluderer N-metylalanininneholdende estere og N- metylcysteininneholdende estere av maytansinol. Syntese av estere av maytansinol som haren fri tiolgruppe har tidligere blitt beskrevet, for eksempel i US patentskrift 5 208 020, Chari et al., 52 Cancer Res., 127-131 (1992), og Liu et al., 93 Proe Nati. Acad. Sei., 8618-8623 (1996). Videre tilveiebringer US patentskrift 6 333 410 Bl, en forbedret fremgangsmåte for fremstilling og rensing av tiolinneholdende maytansinoider som er passende til binding til cellebindingsmidlet.
Mange av konjugatene ifølge den foreliggende beskrivelsen som er eksemplifisert nedenfor benytter det tiolinneholdende maytansinoidet DM1, formelt betegnet /V2 -deacetyl-/V2'-(3-merkapto-l-oksopropyl)-maytansin. DM1 er representert ved den følgende strukturelle formel:
Syntesen av tiolinneholdende maytansinoid DM1 har tidligere blitt beskrevet (US patentskrift 5 208 020).
US patentsøknad 10/849 136 beskriver sterisk hindrede tiolinneholdende maytansinoider som bærer en eller to alkylsubstituenter på a-karbonet som bærer tiolfunksjonaliteten. I tillegg inneholder acylgruppen på den acylerte aminosyresidekjeden til maytansinoidet som bærer sulfhydrylgruppen en lineær kjedelengde på minst tre karbonatomer mellom karbonylgruppen på amidet og svovelatomet. Disse nye maytansinoidene er hensiktsmessige til anvendelse i foreliggende fremleggelse.
Syntesen av maytansinoidene som har sterisk hindret tiolgruppe kan bli beskrevet med referanse til US patensøknad 10/849 136, spesielt i figur 3.
Spesielt foretrukne maytansinoider som omfatter en sidekjede som inneholder en sterisk hindret tiolbinding er maytansinoidene /v2'-deacetyl-/v2'-(4-merkapto-l-oksopentyl)-maytansin (betegnet DM3) og /V<2->deacetyl-/V<2->(4-metyl-4-merkapto-l-oksopentyl)-maytansin (betegnet DM4). DM3 og DM4 er gitt ved de følgende strukturformlene:
Cellebindin<g>smidler
Effektiviteten til forbindelsen ifølge beskrivelsen som terapeutiske midler avhenger av den gjennomtenkte utvelgelsen av et hensiktsmessig cellebindingsmiddel. Cellebindingsmidler kan være av en type som pr. i dag er kjent, eller som kommer til å bli kjent og inkluderer peptider og ikke-peptider. Generelt kan disse være antistoffer (spesielt monoklonale antistoffer), lymfokiner, hormoner, vekstfaktorer, vitaminer, nærings-transportmolekyler (slik som transferrin) eller ethvert annet cellebindingsmolekyl eller stoff som spesifikt binder et mål.
Mer spesifikke eksempler på cellebindingsmidler som kan bli benyttet inkluderer: polyklonale og monoklonale antistoffer, inkludert fullt humane antistoffer, enkeltkjedeantistoffer (polyklonale og monoklonale),
fragmenter av antistoffer (polyklonale og monoklonale) slik som Fab, Fab', F(ab')2og Fv (Parham, 131 J. Immunol. 2895-2902 (1983), Spring et al., 113 J. Immunol. 470-478
(1974), Nisonoff et al., 89 Arch. Biochem. Biophys. 230-244 (1960)),
kimære antistoffer og antigenbindende fragmenter derav,
domeneantistoffer (dAbs) og antigenbindingsfragmenter derav, inkludert kamelidantistoffer (Desmyter et al., 3 Nature Struct. Biol. 752, 1996),
haiantistoffer kalt nye antigen reseptorer (IgNAR) (Greenberg et al., 374 Nature, 168, 1995, Standfield et al. 305 Science 1770-1773, 2004),
interferoner (for eksempel alfa, beta, gamma),
lymfokiner slik som IL-2, IL-3, IL-4, IL-6,
hormoner slik som insulin, TRH (tyrotropinfrigjørende hormon), MSH (melanocyttstimulerende hormon), steroidhormoner slik som androgener og østrogener,
vekstfaktor og kolonistimulerende faktorer slik som EGF, TGF-alfa, FGF, VEGF, G-CSF, M-CSF og GM-CSF/Burgess, 5 Immunology Today 155-158 (1984)) og
vitaminer slik som folat.
Monoklonale antistoffteknikker tillater fremstillingen av ekstremt spesifikke cellebindingsmidler i form av spesifikke monoklonale antistoffer. Spesielt velkjent på fagområdet er teknikker for å fremstille monoklonale antistoffer som blir produsert ved å immunisere mus, rotter, hamstere eller ethvert annet pattedyr med antigenet av interesse slik som den intakte målcellen, antigener som er isolert fra målcellen, hele virus, avkortede helevirus og virusproteiner slik som viruskappeproteiner. Sensitiviserte humane celler kan også bli benyttet. En annen fremgangsmåte for å fremstille monoklonale antistoffer er anvendelsen av fagbiblioteker av scFv (enkeltkjedevariable region), spesielt humant scFv (se for eksempel Griffiths et al., US patentskrift 5 885 793 og 5 969 108, McCafferty et al., WO 92/01047, Liming et al., WO99/06587). I tillegg kan overflatebehandlede antistoffer som er tilkjennegjort i US patenskrift 5 639 641 også bli benyttet, og det kan også humaniserte antistoffer.
Valg av hensiktsmessig cellebindingsmiddel er et valg som er avhengig av den spesielle cellepopulasjonen som skal bli målsøkt, men generelt blir humane monoklonale antistoffer foretrukket hvis et hensiktsmessig er tilgjengelig.
Det monoklonale antistoffet J5 er et murint IgG2a-antistoff som er spesifikt for vanlig akutt lymfoblastisk leukemiantigen (CALLA) (Ritz et al, 283 Nature 583-585 (1980)) og kan for eksempel bli benyttet hvis de målsøkte cellene uttrykker CALLA slik som i sykdommer med akutt lymfoblastisk leukemi.
Det monoklonale antistoffet MY9 er et murint IgGi-antistoff som bindes spesifikt til CD33-antigenet (J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984)) og kan bli benyttet hvis målcellene uttrykker CD33 som i sykdommer med akutt myelogen leukemi (AML).
Tilsvarende kan det monoklonale antistoffet anti-B4 som også blir kalt B4 og som er et murint IgGisom binder til CD19-antigenet på G-celler (Nadler et al, 131 J. Immunol. 244-250 (1983)) bli benyttet hvis målcellene er B-celler eller sykdomsrammede celler som uttrykker dette antigenet slik som ved ikke-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfoblastisk leukemi.
I tillegg kan det monoklonale antistoffet C242 som binder til CanAg-antigenet
(US patentskrift 5 552 293) bli benyttet til å behandle CanAg-uttrykkende tumor, slik som kolorektalkreft, pankreaskreft, ikke-småcellet lungekreft og magekreft. HuC242 er en humanisert form av det monoklonale antistoffet C242 som er beskrevet i US patentskrift 5 552 293 og for hvilket hybridomen er deponert hos ECACC med identifiseringsnummer 90012601. En humanisert form kan bli fremstilt ved enten å benytte CDR-transplanta-sjonsmetodikk (US patentskrift 5 585 089, 5 693 761 og 5 693 762) eller overflate-endringsmetodikken (US patentskrift 5 639 641). HuC242 kan også bli benyttet til å behandle CanAg-uttrykkende tumor, slik som ved kolorektalkreft, pankreaskreft, ikke-småcellet lungekreft og magekreft.
Videre kan antistoffet trastuzumab bli benyttet til å behandle brystkreft eller andre kreftformer, slik som prostatakreft og ovariekreft som uttrykker Her2-antigenet.
Anti-IFG-IR-antistoffer som binder til insulinvekstfaktorreseptor er også nyttige.
Ovariekreft og prostatakreft kan vellykket bli målsøkt med for eksempel et anti-MUCl-antistoff, slik som anti- HMFG-2 (Taylor-Papadimitriou et al., 28. Int. J. Cancer 17-21. 1981) eller hCTMOl (56 Cancer Res. 5179-5185, 1996) og et anti-PSMA (prostataspesifikk membranantigen), slik som J591 (Liu et al. 57 Cancer Res. 36329-3634, 1997).
Ikke-antistoffmolekyler kan også bli benyttet til å målsøke spesifikke celle-populasjoner. For eksempel kan GM-CSF som binder til myeloide celler bli benyttet som et cellebindingsmiddel for å målsøke sykdomsrammede celler fra akutt myelogen leukemi. I tillegg kan IL-2 som binder til aktiverte T-celler bli benyttet til forebygging av transplantat-avstøtning, til terapi og forhindring av transplantat versus vertssykdom, og til behandling av akutt T-celleleukemi. MSH som binder til melanocytter kan bli benytter i behandlingen av melanom. Folsyre kan bli benyttet for å målsøke folatreseptoren som ble uttrykt på ovarietumorer og andre tumorer. Epidermal vekstfaktor (EGF) kan bli benyttet til å målsøke skvamøse kreftformer slik som lungekreft og hode- og nakkekreft. Somatostatin kan bli benyttet til å målsøke nevroblastomer og andre tumortyper. Kreftformer i brystet og i testiklene kan bli vellykket målsøke med østrogen (eller østrogenanaloger) eller androgen (eller androgenanaloger) som cellebindingsmidler.
Krvssbindinqsreaqenser
Maytansinoidet blir bundet til cellebindingsmidlet ved hjelp av et kryssbindingsreagens som, når det blir reagert, danner en ikke-kløyvbar linker mellom maytansinoidet og celle-bindingsmidlet.
Benyttet her er en "linker" enhver kjemisk enhet som binder et cellebindingsmiddel kovalent sammen med et maytansinoid. I enkelte tilfeller blir en del av linkeren tilveiebrakt ved maytansinoidet. For eksempel er DM1, som er et tiolinneholdende maytansinoid (figur 2), et derivat av det naturlige maytansinoidet maytansin og tilveiebringer en del av linkeren. Sidekjeden på C-3-hydroksylgruppen til maytansin ender i -CO-CH3, sidekjeden til DM1 ender i -CO-CH2-CH2-SI-l. Derfor blir den endelige linken sammensatt fra to deler, kryssbindingsreagenset som er introdusert inn i cellebindingsmidlet og sidekjeden fra DM1.
Kløyvbare linkere er linkere som kan bli kløyvd under milde betingelser, det vil si betingelser der aktiviteten til maytansinoidlegemidlet ikke blir påvirket. Mange kjente linkere faller innenfor denne kategorien og er beskrevet nedenfor.
Disulfidinneholdene linkere er linkere som er kløyvbare via disulfidbytting, som kan foregå ved fysiologiske betingelser.
Syrelabile linkere er linkere som er kløyvbare ved sur pH. Visse intracellulære avdelinger, slik som endosomer og lysosomer, har for eksempel en sur pH (pH 4-5), og tilveiebringer betingelser som er passende for å kløyve syrelabile linkere.
Linkere som er fotolabile er nyttige på kroppsoverflaten og i mange kroppshulrom som er eksponert for lys. Videre kan infrarødt lys trenge igjennom vev.
Noen linkere kan bli kløyvd med peptidase. Kun visse peptider blir enkelt kløyvd inne i eller på utsiden av celler, se for eksempel Touet et al., 79 Proe.Nati.Axad.Sei.USA, 626-627 (1982) og Umemoto et al. 43 Int. J. Cancer, 677-684 (1989). Videre er peptidet sammensatt av a-aminosyrer og peptidbindinger, som kjemisk er amidbindinger mellom karboksylatet på en aminosyre og a-aminogruppen på en annen aminosyre. Andre amidbindinger, slik som bindingen mellom et karboksylat og e-aminogruppen på lysin, er forstått å ikke være peptidbindinger og er ansett å være ikke-kløyvbare.
Enkelte linkere kan bli kløyvet med esteraser. Igjen kan kun visse estere bli kløyvd med esteraser som er tilstede på innsiden eller på utsiden av celler. Estere blir dannet ved kondenseringen av en karboksylsyre og en alkohol. Enkle estere er estere som er fremstilt med enkle alkoholer, slik som alifatiske alkoholer og små sykliske eller små aromatiske alkoholer. For eksempel fant oppfinneren av foreliggende oppfinnelse ingen esterase som kløyvet esteren på C-3-maytansin, siden alkoholkomponenten i esteren, maytansinol, er svært stor og kompleks.
En ikke-kløyvbar linker er enhver kjemisk enhet som er i stand til å binde et maytansinoid til et cellebindingsmiddel på en stabil kovalent måte og faller ikke under kategoriene som er fremlagt ovenfor som kløyvbare linkere. Slik er ikke-kløyvbare linkere vesentlig resistente overfor syreindusert kløyving, lysindusert kløyving, peptidaseindusert kløyving, esteraseindusert kløyving og disulfidbindingskløyving.
"Vesentlig resistent" overfor kløyving betyr at den kjemiske bindingen i linkeren eller som binder sammen linkeren i minst 80 %, fortrinnsvis minst 85 %, mer foretrukket minst 90 %, enda mer foretrukket minst 95 % og mest foretrukket minst 99 % av cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugat-populasjonen forblir ikke-kløyvbar ved en syre, et fotolabilt kløyvingsmiddel, en peptidase, en esterase eller en kjemisk eller en fysiologisk forbindelse som kløyver den kjemiske bindingen (slik som en disulfidbinding) i en kløyvbar linker i innenfor noen få timer til flere dager med behandling med hvert av midlene som er beskrevet ovenfor.
Videre refererer "ikke-kløyvbar" til evnen til den kjemiske bindingen i linkeren eller som er bundet til linkeren i å motta kløyving indusert av en syre, et fotolabilt kløyvings-middel, en peptidase, en esterase eller en kjemisk eller en fysiologisk forbindelse som kløyver en disulfidbinding med betingelser der maytansinoidet eller cellebindingsmidlet ikke mister sin aktivitet.
En fagperson på området vil enkelt kunne skille mellom ikke-kløyvbare og kløyvbar linker.
Et eksempel på en passende kontroll for å teste hvorvidt en linker er vesentlig resistent overfor kløyving er en linker med en kjemisk binding, slik som en disulfidbinding som er utsatt for kløyving ved ethvert av midlene som er beskrevet overfor. Man kan teste hvorvidt en linker er vesentlig resistent overfor kløyving ved å måle stabiliteten til konjugatene ved hjelp av ELISA, HPLC eller på annen hensiktsmessig måte, over en tidsperiode som strekker seg fra mellom et par timer til flere dager, typisk 4 timer til 5 dager. ELISA-analyse kan bli benyttet til å måle nivået av stabilt konjugat i plasma-konsentrasjonen.
Ikke-kløyvbare er ogsåkarakterisert vedat halveringstiden in vivo for konjugater som omfatter ikke-kløyvbare linkere generelt er omtrent 20 % høyere enn de for konjugater som omfatter kløyvbare linkere. I mus er halveringstiden in vivo for IgG-maytansinoidkonjugatene som er bundet sammen via ikke-kløyvbare linkere minst 4 dager.
Passende kryssbindingsmidler som danner ikke-kløyvbare linkere mellom maytansinoidet og cellebindingsmidlet er velkjente på fagområdet og kan danne ikke-kløyvbare linkere som omfatter et svovelatom (slik som DMCC) eller som er uten et svovelatom.
Foretrukne kryssbindingsreagenser som danner ikke-kløyvbare linkere mellom maytansinoidet og cellebindingsmidlet omfatter en maleimido- eller haloacetylbasert enhet, ifølge den foreliggende beskrivelse er slike ikke-kløyvbare linkere sagt å være avledet fra maleimido- eller ha loacetyl basert enhet. Kryssbindingsreagenser som omfatter en maleimidobasert enhet inkluderer /v-succinimidyl-4-(maleimidometyl)sykloheksan-karboksylat (SMCC), /v-succinimidyl-4-(/v-maleimidometyl)-sykloheksane-l-karboksy-(6-amidokaproat), som er en "langkjedet" analog av SMCC (LC-SMCC) K-maleimidoundekansyre-/v-succinimidoundekansyre- /V-succinimidylester (KMUA), y-maleimidosmørsyre-/V-succinimidylester (GMBS), e-maleimidokapronsyre-/v-hydroksysuccinimidester (EMCS), N-maleimidobenzoyl-N-hydroksysuccinimidester (MBS), /v-(a-maleimidoacetoksy)-succinimid-ester (AMAS), succinimidyl-6-(p-maleimidopropionamido)heksanoat (SMPH), /V-succinimidyl-4-(p-maleimidofenyl)-butyrat (SMPB), og /V-(p-maleimidofenyl)isocyanat (PMPI) (se figur 15 for representative strukturer av maleimidobaserte kryssbindingsmidler). Disse kryssbindingsreagensene danner ikke-kløyvbare linkere som er avledet fra maleimidobaserte enheter.
Kryssbindingsreagenser som omfatter en haloacetylbasert enhet inkluderer N-succinimidyl-4-(jodacetyl)-aminobenzoat (SIAB), /V-succinimidyljodacetat (SIA), N-succinimidylbromacetat (SBA) og /V-succinimidyl-3-(bromacetamido)propionat (SBAP) (se figur 16 for representative strukturer av ha loacetyl baserte kryssbindingsmidler). Disse kryssbindingsreagensene danner ikke-kløyvbare linkere som avledes fra ha loacetyl baserte enheter.
Mens de aktive esterne beskrevet i figur 15 og 16 er sammensatt av /V-succinimidyl-og sulfosuccinimidylestere, kan andre aktive esteres liks som /V-hydroksyftalimidylestere, N-hydroksysulfoftalimidylestere, ortonitrofenylestere, paranitrofenylestere, 2,4-dinitrofenyl-estere, 3-sulfonyl-4-nitrofenylestere, 3-karboksy-4-nitrofenylestere, pentafluorfenylestere og sulfonyltetrafluorfenylestere også bli benyttet.
Spesielt foretrukne kryssbindingsreagenser danner ikke-kløyvbare linkere som ikke inneholder et svovelatom. Figur 21 viser et maytansinoidmolekyl som er derivatisert med et kryssbindingsreagens som er avledet fra en a,ra-dikarboksylsyre (en alkan- eller alkendisyre der alkanet eller alkenet har 3-24 karbonatomer). Når det reageres med cellebindingsmidlet vil kryssbindingsreagenset danne en ikke-svovelinneholdende ikke-kløyvbar linker (ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbar linker).
Maytansinoidmolekylet i figur 21 ble fremstilt som følger. Først blir en monoester av adipinsyre (også kjent som heksandisyre eller 1,6-heksandikarboksysyre) klargjort ved behandling med en ekvivalent med 2-trimetylsilyletanol i nærvær av de sykloheksylkarbodiimid. Aktivering av den gjenværende karboksylsyregruppen med isobutylklorformat etterfulgt av reaksjon med N-metyl-L-alanin tilveiebringer det acylerte N-metyl-L-alanin. Reaksjon med maytansinol i nærvær av disykloheksylkarbodiimid og sinkklorid etterfulgt av den beskyttende trimetylsilylgruppen med tetrabutylammoniumfluorid tilveiebringer maytansinoidesteren som bærer en fri karboksygruppe. Forestering av karboksylgruppen ved reaksjon med sulfo-N-hydroksysuccinimid i nærvær av de sykloheksylkarbodiimid tilveiebringer den aktive esteren av maytansinol som kan reagere med et cellebindings-middel for å gi et ikke-kløyvbart konjugat som ikke inneholder et svovelatom.
Ikke-kløyvbare linkere som ikke inneholder et svovelatom kan også bli avledet fra andre dikarboksylsyrebaserte enheter ved å benytte fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor. Andre passende dikarboksylsyrebaserte enheter inkluderer, men er ikke begrenset til, a,ra-dikarboksylsyre med generell formel (IV):
I formel (IV) er X en lineær eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe som har 2 til 20 karbonatomer, Y er en sykloalkyl- eller sykloalkenylgruppe som bærer 3 til 10 karbonatomer, Z er en substituert eller usubstituert aromatisk gruppe som bærer 6 til 10 karbonatomer eller en substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe der heteroatomet er valgt fra N, O eller S, og der I, m og n hver er 0 eller 1, gitt at alle ikke er 0 samtidig.
Maytansinoider som er derivatisert slik at de inneholder en aktiv ester som direkte kan bli reagert med et cellebindingsmiddel for å danne et konjugat som har en ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbar linker kan bli representert ved formel 5:
hvor X, Y, Z, I, m og n alle er som definert for formel (IV) ovenfor, og videre der E sammen med karbonylgruppen danner en aktiv ester slik som N-hydroksysuccinimidyl- og sulfosuccinimidylester, N-hydroksyftalimidylester, N-hydroksysulfoftalimidylester, ortonitrofenyl-ester, para-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, 3-sulfonyl-4-nitrofenylester, 3-karboksy-4-nitrofenylester, pentafluorfenylester og sulfonyltetrafluorfenylester.
Foretrukket er et derivatisert maytansinoid som er representert ved formel 6:
hvor n representerer et helt tall fra 3 til 24, og E har den samme definisjonen som for maytansinoidet ifølge formel 5.
En mer foretrukket eksempel er det derivatiserte maytansinoidet som er representert ved formel 7:
hvor R er H eller S03~Na<+.>
Forbindelser med formlene 5, 6 og 7 er nye maytansinoider.
Eksempler på lineære alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper som har 2 til 20 karbonatomer inkluderer etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, propenyl, butenyl og heksenyl.
Eksempler på forgrenede alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper som har 2 til 20 karbonatomer inkluderer isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 1-etylpropyl, isobutenyl, isopentenyl, etynyl, propynyl (propargyl), 1-butynyl, 2-butynyl og 1-heksynyl.
Eksempler på sykloalkyl- eller sykloalkenyl som har 3 til 10 karbonatomer inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, syklopentenyl, sykloheksenyl og syklo-heptadienyl.
Eksempler på aromatiske grupper som inneholder 6 til 10 karbonatomer inkluderer fenyl og naftyl.
Eksempler på substituerte aromatiske grupper inkluderer nitrofenyl og dinitrofenyl.
Heterosykliske aromatiske grupper inkluderer grupper som har en 3- til 10-leddet ring som inneholder en eller to heteroatomer som er valgt fra N, O eller S.
Eksempler på substituerte og usubstituerte heterosykliske aromatiske grupper inkluderer pyridyl, nitro-pyridyl, pyrollyl, oksazolyl, tienyl, tiazolyl og furyl.
Heterosykloalkylradikaler inkluderer sykliske forbindelser som omfatter 3- til 10-leddete ringsystemer som inneholder ett eller to heteroatomer som er valgt fra N, O eller S.
Eksempler på heterosykloalkylradikaler inkluderer dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrollyl, piperidinyl, piperazinyl og morfolino.
Eksempler på a,ra-dikarboksylsyre med generell formel (HOOC-Xi-Y-n-Z-m-COOH inkluderer adipinsyre, glutarsyre, pimelinsyre, heksen-l,6-disyre, penten-l,5-disyre, sykloheksandisyre og sykloheksendisyre.
Syntese av cytotoksiske konjugater
Konjugater av cellebindingsmidler og maytansinoider kan bli dannet ved å benytte enhver teknikk som i dag er kjent eller som senere vil bli utviklet.
Fremgangsmåter for konjugering av cellebindingsmidler med maytansinoider involverer generelt to reaksjonstrinn. I en fremgangsmåte som er beskrevet i US patentskrift 5 208 020 kan et cellebindingsmiddel slik som et antistoff bli modifisert med et kryssbindingsreagens for å introdusere en eller flere, vanligvis 1-10 reaktive grupper. Det modifiserte cellebindingsmidler ble deretter reagert med en eller flere tiolinneholdende maytansinoider for å fremstille et konjugat.
Alternativt, slik som tilkjennegitt i US patentskrift 6 441 163 Bl, kan et tiolinneholdende maytansinoid først bli modifisert med et kryssbindingsreagens, etterfulgt av reaksjon av det modifiserte maytansinoidet med et cellebindingsmiddel. For eksempel kan det tiolinneholdende maytansinoidet bli reagert med maleimidoforbindelsene som er beskrevet i figur 15 eller med haloacetylforbindelsene som er beskrevet i figur 16, for å gi en maytansinoidtioeter som bærer en aktiv succinimidyl- eller sulfosuccinimidylester. Reaksjon av disse maytansinoidene som inneholder en aktivert linkerenhet med et cellebindingsmiddel tilveiebringer en annen fremgangsmåte for å fremstille et ikke-kløyvbart cellebindings-middel-maytansinoidkonjugat.
I et annet eksempel, som tilkjennegitt ovenfor, kan et maytansinoid som ikke inneholder et svovelatom først bli derivatisert med et dikarboksylsyrebasert kryssbindingsreagens, etterfulgt av reaksjon med cellebindingsmidlet for å danne et konjugat der maytansinoidet er bundet til cellebindingsmidlet via en ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbar linker.
Typisk er gjennomsnittlig 1-10 maytansinoider pr. antistoff bundet. Konjugatet kan bli renset gjennom en Sephadex G-25-kolonne.
Eksempler på konjugater ifølge beskrivelsen er antistoff-maytansinoidderivater, antistoffragment-maytansinoidderivater, vekstfaktor-maytansinoidkonjugater slik som epidermal vekstfaktor (EGF)-maytansinoidderivater, hormon-maytansinoidkonjugater slik som melanocyttstimulerende hormon (MSH)-maytansinoidderivater, tyroidstimulerende hormon (TSH)-maytansinoidderivater, østrogen-maytansinoidderivater, østrogenanalog-maytansinoidderivater, androgen- maytansinoidderivater, androgenanalog- maytansinoidderivater og vitamin-maytansinoidkonjugater slik som folatmaytansinoid.
Maytansinoidkonjugater av antistoffer, antistoffragmenter, proteinhormoner, proteinvekstfaktorer og andre proteiner ble fremstilt på samme måte. For eksempel kan peptider og antistoffer bli modifisert med de ikke-kløyvbare kryssbindingsreagensene som er nevnt ovenfor. En løsning av et antistoff i vandig buffer kan bli innkubert med et molart overskudd av et antistoffmodifiserende kryssbindingsreagens slik som succinimidyl-4-(N-maleimidometyl)-sykloheksan-l-karboksylat (SMCC), sulfo-SMCC, -maleimidobenzoyl-N-hydroksysuccinimidester (MBS), sulfo-MBS, succinimidyl-jodacetat eller N-succinimidyl-4-(jodacetyl)-aminobenzoat (SIAB /V-succinimidyl-4-(/v-maleimidometyl)-sykloheksan-l-karboksy-(6-amidokaproat) som er en "langkjedet" analog av SMCC (LC-SMCC), sulfo-LC- SMCC, K-maleimidoundekansyre-/V-succinimidylester (KMUA), sulfo-KMUA, y-maleimido-smørsyre-/V-succinimidylester (GMBS), sulfo-GMBS, s-maleimidkapronsyre-/v-hydroksy-succiminidester (EMCS), sulfo-EMCS, /V-(a-maleimidoacetoksy)-succinimidester (AMAS), sulfo-AMAS, succinimidyl-6-(p-maleimidopropionamido)heksanoat (SMPH), sulfo-SMPH, N-succinimidyl-4-(p-maleimidofenyl)-butyrat (SMPB), sulfo-SMPH, /v-(p-maleimidofenyl)-isocyanat (PMPI), /V-succinimidyl-4-(jodacetyl)-aminobenzoat (SIAB), /v-succinimidyl-jodacetat (SIA), /V-succinimidylbromacetat (SBA) og /V-succiminidyl-3-(bromacetamido)-propionat (SBAP), som beskrevet i litteraturen. Se Yoshitake et al., 101 Eur. J. Biochem. 395-399 (1979), Hashida et al., J. Applied Biochem. 56-63 (1984), og Liu et al., 18 690-697
(1979), Uto et al., 138 J. Immunol. Meth. 87-94 (1991), Rich et al., 18 J. Med. Chem. 1004-1010 (1975), Kitagawa and Aikawa, 79 J. Biochem. (Tohyo) 233-236 (1976), Tanimori et al., 62 J. Immunol. Meth. 123-128 (1983), Hashida et al., 6 J. Appl. Biochem. 56-63 (1984), Thorpe et al., 140 Eur. J. Biochem. 63-71 (1984), Chrisey et al., 24 Nucl. Acid Res. 3031-3039 (1996), Annunziato et al., 4 Bioconjugate Chem. 212-218 (1993), Rector et al., 24 J. Immunol. Meth. 321-336 (1978), and Inman et al., 2 Bioconjugate Chem. 458-463 (1991).
Det modifiserte antistoffet ble deretter behandlet med det tiolinneholdende maytansinoidet (1,26 molar ekvivalent/maleimido eller jodacetylgruppe) for å fremstille et konjugat. Blandingene blir innkubert over natten ved omtrent 4 °C. Antistoff-maytansinoidkonjugatene blir renset ved hjelp av gelfiltrering gjennom en Sephadex-G-25- kolonne. Antallet maytansinoidmolekyler bundet pr. antistoffmolekyl kan bli bestemt ved spektrofotometrisk å måle forholdet mellom absorbansene ved 252 nm og 280 nm. Typisk blir et gjennomsnitt på 1-10 maytansinoider pr. antistoff bundet.
En foretrukket fremgangsmåte er å modifisere antistoffet med succinimidyl-4-(N-maleimidometyl)-sykloheksane-l-karboksylat (SMCC) for å introdusere maleimidogrupper etterfulgt av reaksjon av det modifiserte antistoffet med et tiolinneholdende maytansiniod for å gi et tioeterbundet konjugat. Igjen fører dette konjugatet til 1-10 legemiddelmolekyler pr. antistoffmolekyl. Eksempler på antistoff-maytansinoidkonjugater er vist i figurene 17-20.
Likeledes kan for eksempel østrogen- og androgencellebindingsmidler slik som østradiol og androstendiol bli forestret på C-17-hydroksygruppen ved reaksjon med en hensiktsmessig beskyttet tiolgruppe inneholdende karboksyl klorid slik som 3-S-acetyl-propanoylklorid. Andre fremgangsmåter for forestring kan også bli benyttet som beskrevet i litteraturen (Haslam, 36 Tetrahedron 2400-2433 (1980)). Det beskyttede eller frie tiolinneholdende androgenet eller østrogenet kan deretter bli reagert med et tiolinneholdende maytansinoid for å fremskaffe konjugater. Konjugatene kan bli renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel eller ved hjelp av HPLC.
En spesielt foretrukket fremgangsmåte er å modifisere maytansinol med et kryssreagens som fører til en binding som ikke inneholder noen svovelatomer, etterfulgt av reaksjon av det modifiserte maytansinoidet med et antistoff for å fremstille konjugatet.
Terapeutisk effektivitet for de cytotoksiske koniuqatene
Cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugater kan bli evaluert for deres evne til å undertrykke proliferasjon for ulike cellelinjer in vitro. For eksempel kan cellelinjer slik som den humane kolonkarsinomlinjen COLO205, den humane melanomcellelinjen A375, den humane myeloidleukemicellelinjen HL60, den humane brystkarsinomcellelinjen SKBR3 eller den humane epidermoide karsinomcellelinjen KB blir benyttet for undersøkelsen av cytotoksisitet for disse konjugatene. Celler som skal bli evaluert kan bli eksponert for forbindelsene i 24 timer og den overlevende fraksjonen av celler kan bli målt i direkte analyse ved hjelp av kjente fremgangsmåter. (Se for eksempel Goldmacher et al., 135 J. Immunol. 3648-3651 (1985), og Goldmacher et al., 102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986).) IC50-verdier kan deretter bli beregnet fra resultatene av analysen.
Høy cytotoksisitet kan bli definert som oppvisning av en toksisitet som har en IC50
(den inhiberende konsentrasjonen av et toksisk stoff som gir en overleve I ses fraksjon på 0,5)
på omtrent IO"<8>M eller mindre når det blir målt in vitro med SKBR3-celler ved en 24 timers eksponering overfor legemidlet.
In wfro-styrken og målspesifisitet for antistoff-maytansinoidkonjugatene ifølge beskrivelsen er vist i figur 4. Konjugater av huC242 med DM1 ved å benytte kryssbindingsreagenset SMCC er svært potente når det gjelder å ødelegge antigenpositive SKBR3-celler med en IC50-verdi på 3,5 x 10<12>M. I motsetning til dette er antigennegative A375-celler omtrent 800 ganger mindre sensitive, noe som viser at maytansinoidkonjugater ifølge foreliggende beskrivelse er svært potente og spesifikke.
huC242-SMCC-DMl-konjugatet var like sterkt eller sterkere sammenlignet med konjugater som var fremstilt med disulfidinneholdende linkere i klonogene (figur 6A-C) og i indirekte cytotoksisitetsanalyser (figur 7). Disse resultatene var uventede basert på tidligere publiserte data som viser at et anti-Her2-antistoff konjugert til maytansinoider via SMCC ikke viste noen spesifikk aktivitet (Chari et al., 52 Cancer Res. 127-133 (1992).
Aktivitet for konjugater fremstilt med SMCC-ikke-kløyvbar linker er ikke begrenset til huC242-konjugater. Spesifikk aktivitet in vitro ble også observert med SMCC-DM1-konjugater av trastuzumab, som er et anti-Her2-antistoff, My9-6 som er et anti-CD33-antistoff, KS77 som er et anti-EGFR-antistoff og N901 som er et anti-CD56-antistoff (figur 8A-D og 25).
I tillegg er ikke konjugater med ikke-kløyvbare linkere som viser spesifikk aktivitet in vitro begrenset til SMCC-linkeren. Et huC242-konjugat av DM1 som er syntetisert med den ikke-kløyvbare linkeren SIAB viste sterk og antigenspesifikk cytotoksisitet i klonogene analyser in vitro (figur 9). Videre var et trastuzumabkonjugat av DM1 som var syntetisert med SIAB også cytotoksisk i klonogene analyser (figur 28). Videre viste et huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbart linker-DMl-konjugat også sterk og antigenspesifikk cytotoksisitet i klonogene analyser in vitro (figur 22).
Antistoffkonjugater med DM1 som benytter SMCC-linkeren viser antitumor-effektivitet mot humane tumorxenografter i mus (figur 10A-C). Som vist i figur 10A ble først markert inhibering av tumorvekst observert ved behandling av COLO205-kolontumor-xenografter med huC242-SMCC-DMl. I dette eksperimentet ble en gruppe på fem dyr som bar på etablerte, subkutane tumorer behandlet med huC242-SMCC-DMl ved en dosering på 150 ug/kg med konjugert DM1. Tumorstørrelser ble målt periodisk og benyttet i en graf mot tid etter tumorinokulering. Alle de fem behandlede dyrene hadde fullstendig remisjon, selv om tre dyr deretter fikk tilbakefall ved ulike tidspunkter, mens to dyr forble tumorfrie inntil avslutningen av eksperimentet (figur 10 A). Som vist i figur 10B ble i tillegg denne antitumoraktiviteten observert ved konjugatdoser som ikke har noen effekt på musekroppsvekt, som er et mål for legemiddeltoksisitet. I dette eksperimentet ble tre grupper på fem dyr hver som hver bar på etablerte, subkutane SNU-tumorer behandlet med huC242-SMCC-DMl ved doser på henholdsvis 15 ug/kg, 30 ug/kg og 60 ug/kg med konjugert DM1. Tumor-størrelser ble målt periodisk og benyttet i en graf mot tid etter tumorinokulering. HuC242-SMCC-DM1 viste en doseavhengig antitumoreffekt. Resultatene viser at behandling av mus som bærer COLO205-kolonkarsinomtumorxenografter med huC242-SMCC-DMl-konjugat førte til fullstendig tilbakedannelse av tumorer, der noen mus forble uten påvisbare tumorer i over to måneder etter behandling (figur 10A). Igjen ble denne aktiviteten oppnådd ved en konjugatkonsentrasjon som ikke viste noen effekt på musekroppsvekt. Et trastuzumab-SMCC-DMl-konjugat viste også signifikant tumortilbakedannelse i en musetumorxenograft-modell med MCF-7-brystkarsinomcellelinjen (figur 10C).
Plasmauttømming av antistoff-maytansinoidkonjugat syntetisert med den ikke-kløyvbare linkeren SMCC er svært sen og sammenlignbar med uttømmingen av antistoff alene. Dette står i skarp kontrast til plasmauttømming av konjugater som er fremstilt med relativt labile disulfidbindinger slik som huC242-SPP-DMl. For eksempel er halveringstiden for uttømming av SMCC-konjugatet omtrent 320 timer, mens halveringstiden for SPP-konjugatet er i området 40-50 timer (figur 11). Likevel er uttømmingen av antistoff-komponenten for hver type av konjugat identisk, noe som tyder på at forskjellen i målt konjugatuttømming skyldes tapet av maytansinoid fra antistoff konjugatet i tilfellet for SPP-DMl-konjugatet. Den ikke-kløyvbare SMCC-bindingen er derfor mye mer motstandsdyktig overfor maytansinoidlinkerkløyvingsaktiviteter som foreligger in vivo enn SPP-DM1-konjugatet. Videre fører den minskede uttømmingshastigheten for de SMCC-bundne konjugatene sammenlignet med SPP-DMl-konjugatene til en nesten 5 gangers økning i total maytansinoideksponering for dyret som målt ved arealet under kurven (AUC). Denne økte eksponeringen kan ha vesentlig påvirkning på legemiddeleffektivitet i noen tilfeller.
Maytansinoidkonjugater som er fremstilt med ikke-kløyvbare linkere slik som SMCC viser en uventet økt tolererbarhet i mus sammenlignet med konjugater som er fremstilt med kløyvbare disulfidlinkere. En akutt toksisitetstest med en enkel intravenøs dose ble utført i CD-l-hunnmus. En sammenligning av tolererbarheten for et huC242-SMCC-DMl-konjugat (ikke-kløyvbart) med huC242-konjugater som er fremstilt med linkere inneholdende kløyvbare disulfidbindinger ble utført ved å overvåke døden for mus (figur 12A og B) og tegn på toksisitet (12C og D) over en serie på 4 eskalerende doser av hvert konjugat. Den maksimaltolererte dosen (MTD) for SMCC-DMl-konjugatet var høyere enn den høyeste dosen som ble testet (150 mg/kg) mens MTD for det disulfidbundne konjugatet SPP-DM1 var i området på 45-90 mg/kg. Ved 150 mg/kg overlevde alle musene i den SMCC-DM1-dannede gruppen mens dødelig toksisitet ble observert for alle musene i den SPP-DM1-behandlede gruppen ved 96 timer etter behandling.
Maytansinoidkonjugater er antatt å påføre sin celleødeleggende aktivitet via inhiberingen av mikrotubulipolymerisering. Denne inhiberingen av m i krotu bu I i poly-merisering fører til en stopp av cellesyklusen prinsipielt ved G2/M. Den antigenavhengige stoppingen av celler på G2/M ved hjelp av antistoff-maytansinoidkonjugater kan bli overvåket vedhjelp av flowcytometri-analyse (figur 13). Behandling av COLO205-celler med huC242-SPP-DMl eller huC242-SMCC-DMl-konjugater fører til en fullstendig G2/M-stopp ved 6-10 timer. Ved 30 timer etter behandling unnslipper likevel noen av cellene som er stoppet ved behandling ved det disulfidbundne huC242-SPP-DMl-konjugatet fra cellesyklusstopp og begynner på nytt celledeling. Overraskende unnslipper ikke celler som er behandlet med det ikke-kløyvbare konjugatet fra cellesyklusblokkeringen på dette senere tidspunktet. Forskjellen i varigheten for aktiviteten til disse to konjugatene er også reflektert i prosentandelen av døde celler ved 30 timers tidspunktet, som vurdert ut fra en fargestoffeksklusjonsanalyse ved å benytte trypanblått. Disse resultatene viser en uventet varighet for de molekylære hendelsene som er indusert ved behandling ved de ikke-kløyvbare SMCC-linkerkonjugatene.
Et ytterligere aspekt ved konjugater som er fremstilt med ikke-kløyvbare linkere sammenlignet med konjugater som har kløyvbare disulfidlinkere er fraværet av aktivitet mot antigennegative celler når det er i nærhet til antigenpositive celler, betegnet her som tilskuereffekten. Det betyr at konjugatene som er fremstilt med ikke-kløyvbare linkere har minimal tilskueraktivitet. Både huC242-SPP-DMl (kløyvbare) og huC242-SMCC (ikke-kløyvbare)-konjugater viser sterk celleødeleggende aktivitet mot den antigenpositive COLO205-cellelinjen og har ingen aktivitet mot den antigennegative cellelinjen Namalwa når de blir dyrket separat (figur 14A-C). Likevel avslører behandling av kokulturer av COLO205-og namalwa-celler med huC242-SPP-DMl dramatisk celleødeleggende aktivitet av konjugatet mot selv de antigennegative namalwa-cellene. I motsetning til dette viser ikke huC242-SMCC-DMl-konjugatet noen slik tilskueraktivitet ved disse betingelsene. Ingen celleødeleggende aktivitet mot namalwa-celler blir observert med huC242-SMCC-DMl-konjugatet selv når det blir dyrket sammen med de antigenpositive COLO205-cellene. Denne minimale tilskueraktiviteten for det ikke-kløyvbare konjugatet, som målt i denne in vitro-analysen, kan bidra til den økte tolerabiliteten for konjugat med ikke-kløyvbare linkere observert i akuttoksisitetsundersøkelser.
Resultater fra eksperimentene ovenfor viser at maytansinoidkonjugatene med ikke-kløyvbare linkere ifølge foreliggende beskrivelse innehar sterkt forbedret antitumoraktivitet sammenlignet med tidligere beskrevne cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugater.
Anvendelsesfremqanqsmåter
Konjugatene som er beskrevet ovenfor kan bli benyttet i en fremgangsmåte for å styre maytansinoider til en valgt cellepopulasjon, der fremgangsmåten omfatter å kontakte en cellepopulasjon eller et vev som er mistenkt for å inneholde den valgte cellepopulasjonen med et cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat, der en eller flere maytansinoider er bundet til cellebindingsmidlet via en ikke-kløyvbar linker og cellebindingsmidlet binder til celler i den valgte cellepopulasjonen.
De ovenfor beskrevne konjugatene kan også bli benyttet i en fremgangsmåte for å ødelegge celler, der fremgangsmåten omfatter å kontakte cellene med et cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat, der en eller flere maytansinoider er kovalent bundet til cellebindingsmidlet via en ikke-kløyvbar linker og cellebindingsmidlet binder til cellene.
De ovenfor beskrevne konjugatene kan også bli benyttet i en fremgangsmåte for behandling av lidelser, inkludert, men ikke begrenset til, maligne tumorer, autoimmune sykdommer, transplantatavstøtninger, transplantat versus vertssykdom, virusinfeksjoner, mikroorganismeinfeksjoner og parasittinfeksjoner der fremgangsmåten omfatter å administrere til et individ med behov for behandling med en effektiv av et cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat, der ett eller flere maytansinoider er kovalent bundet til cellebindingsmidlet via en ikke-kløyvbar linker og cellebindingsmidlet binder sykdomsrammede eller infiserte celler i lidelsen.
Eksempler på medisinske tilstander som kan bli behandlet ifølge fremgangsmåten ifølge beskrivelsen inkluderer ondartede krefttyper av enhver type inkludert for eksempel kreft i lunge, bryst, tykktarm, prostata, nyre, pankreas, ovarier og lymfatiske organer, autoimmune sykdommer slik som systemisk lupus, revmatoid artritt og multippel sklerose, transplantatavstøtninger slik som nyretransplantasjonsavstøtning, levertransplantasjons-avstøtning, lungetransplantasjonsavstøtning, hjertetransplantasjonsavstøtning og benmargstransplantasjonsavstøtning, transplantat versus vertssykdom, virusinfeksjoner slik som CMV-infeksjon, HIV-infeksjon, AIDS osv., og parasittinfeksjoner slik som giardiasis, amoebiasis, schistosomiasis, og andre som bestemt av en fagperson på området.
Fremgangsmåtene kan bli utøvd in vitro eller in vivo.
De ovenfor beskrevne konjugatene kan bli benyttet i en fremgangsmåte ved anvendelse in vitro for å behandle for eksempel autologe benmargceller før deres transplantasjon inn i den samme pasienten for å ødelegge sykdomsrammede eller maligne celler, benmargceller eller andre vev før deres transplantasjon for å ødelegge T-celler og andre lymfoide celler og forhindre transplantat versus vertssyksom (GVHD), cellekultur for å ødelegge alle celler bortsett fra ønskede varianter som ikke uttrykker målantigenet, eller cellekulturer for å ødelegge variantceller som uttrykker uønsket antigen, der fremgangsmåten omfatter å behandle cellene med en effektiv mengde av et cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugat, der ett eller flere maytansinoider er kovalent bundet til cellebindingsmidlet via en ikke-kløyvbar linker og cellebindingsmidlet binder til cellene som skal bli ødelagt.
Betingelsene for klinisk og ikke-klinisk in wtro-anvendelse kan egentlig bli bestemt av en fagperson på området.
For eksempel kan behandling bli utført som følger. Benmarg kan bli høstet fra pasienten eller annet individ og deretter bli innkubert i medium inneholdende serum til hvilket det er tilsatt det cytotoksiske middel, konsentrasjonsområdet fra omtrent 10 pM til 1 nM i omtrent 30 minutter til omtrent 48 timer ved omtrent 37 °C. De eksakte betingelsene for konsentrasjon og tid for innkubering, det vil si dosen, kan enkelt bli bestemt av en fagperson på området. Etter innkubering kan benmargcellen bli vasket med et medium inneholdende serum og ført tilbake i pasienten intravenøst i henhold til kjente fremgangsmåter. I tilfeller der pasienten mottar annen behandling slik som i en omgang med ablativ kjemoterapi eller totalkroppsbestrålning mellom tidspunktet for høsting av marg og reinfeksjon av behandlede celler kan de behandlede margcellene bli lagret frosne i flytende nitrogen ved å benytte standard medisinsk utstyr.
For klinisk in wVo-anvendelse kan det cytotoksiske midlet bli tilført som en løsning eller et lyofilisert pulver som er testet for sterilitet og for endotoksinnivåer. Eksempler på passende protokoller for konjugatadministrering er som følger. Konjugater kan bli gitt ukentlig i fire uker som en intravenøs bolus hver uke. Bolusdoser kan bli gitt i 50 til 500 ml normalt fysiologisk saltvann til hvilket 5 til 10 ml humant serumalbumin kan bli tilsatt. Doseringer vil være 10 mg til 2 000 pr. administrering intravenøst (i området 100 ng til 20 mg/kg pr. dag). Etter fire uker med behandling kan pasienten fortsette å motta behandling på en ukentlig basis.
Spesifikk in wVo-kliniske protokoller med hensyn på administreringsmåte, eksipienser, fortynningsmidler, doseringer, tider osv. kan bli bestemt av en fagperson på området etter som den kliniske situasjonen krever.
Hvis ønskelig kan andre aktive midler slik som andre antitumormidler bli administrert sammen med konjugatet.
Nve konjugater, preparater og fremgangsmåter for å fremstille konjugatene
Mens noen konjugater er antistoffer av maytansinoider som er bundet med en ikke-kløyvbar linker er kjente, så er andre nye. Derfor blir det beskrevet et cellebindings-middel-maytansinoidkonjugat som har minst ett maytansinoid bundet til et cellebindings-middel via en ikke-kløyvbar linker, gitt at linkeren ikke omfatter en gruppe som er avledet fra et kryssbindingsmiddel som er valgt fra gruppen som består av: succinimidyl-4-(N-maleimido-metyl)-sykloheksan-l-karboksylat (SMCC), sulfo-SMCC, m-maleimidobenzoyl-N-hydroksysuccinimidester (MBS), sulfo-MBS og succinimidyl-jodacetat når cellebindingsmidlet er et antistoff.
De nye konjugatene kan bli fremstilt og benyttes som beskrevet ovenfor. Preparatet omfatter cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet og en bærer.
Bæreren kan være en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens.
Passende farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler og eksipienser er velkjente og kan bli bestemt av fagfolk på området slik den kliniske situasjonen krever dette.
Eksempler på passende bærere, fortynningsmidler og/eller eksipienser: (1) Dulbeccos fosfatbufrede saltløsning, pH omtrent 7,4, inneholdende eller ikke inneholdende omtrent 1 mg/ml til 25 mg/ml humant serumalbumin, (2) 0,9 % fysiologisk saltløsning (0,9 vekt/volum NaCI) og (3) 5 % (vekt/volum) dekstrose og kan også inneholde en antioksidant slik som tryptamin og et stabiliserende middel slik som Tween-20.
For disse nye konjugatene blir også syntesefremgangsmåter tilveiebrakt.
En av fremgangsmåtene for fremstilling av cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet omfatter:
(a) tilveiebringe cellebindingsmidlet
(b) modifisere cellebindingsmidlet med et kryssbindingsmiddel og
(c) konjugere det modifiserte cellebindingsmidlet med et maytansinoid eller et tiolinneholdende maytansinoid for derved å tilveiebringe den ikke-kløyvbare linkeren mellom cellebindingsmidlet og maytansinoidet eller det tiolinneholdende maytansinoidet for å fremstille konjugatet.
En annen fremgangsmåte for å fremstille cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet omfatter:
(a) tilveiebringe maytansinoidet eller et tiolinneholdende maytansinoid,
(b) modifisere maytansinoidet eller det tiolinneholdende maytansinoidet med et kryssbindende middel for derved å danne en ikke-kløyvbar linker og (c) konjugere det maytansinoidet eller det tiolinneholdende maytansinoidet med cellebindingsmidlet for derved å tilveiebringe den ikke-kløyvbar linkeren mellom cellebindingsmidlet og maytansinoidet eller det tiolinneholdende maytansinoidet for å fremstille konjugatet.
En ytterligere prosess for fremstilling av cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet omfatter:
(a) tilveiebringe maytansinoidet
(b) modifisere maytansinoidet for å tilveiebringe et ikke-svovelinneholdende maytansinol som har en aktiv ester og (c) konjugere det modifiserte maytansinoidet med cellebindingsmidlet for derved å
tilveiebringen en ikke-S-inneholdende-ikkekløyvbar linker mellom cellebindingsmidlet og maytansinol for å fremstille konjugatet. Disse fremgangsmåtene er beskrevet i detalj ovenfor og i US-patentene som er referert til her.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert med referanser til eksempler. Hvis ikke annet er understreket er alle prosentandeler, forhold, deler osv. etter vekt. Eksempel 2 vedrører oppfinnelsen, de andre eksemplene er referanse eksempler.
Bufferne som ble benyttet i de følgende eksperimentene var: 50 mM kaliumfosfat (KPi)/50 mM natriumklorid (NaCI)/2 mM etylendiamitetraeddiksyre (EDTA), pH 6,5 (buffer A), lx fosfatbufret fysiologisk saltvann (PBS), pH 6,5 (buffer B), og 0,1 M KPi-buffer/2 mM EDTA ved pH 7,5 (analysebuffer).
SMCC (produkt nr. 22360, M.W. 334,33 g/mole) og SIAB (produkt nr. 22329, M. W. 412,15 g/mole) ble kjøpt fra Pierce. huC242-antistoffet er en humanisert form av det monoklonale antistoffet C242, beskrevet i US patentskrift 5 552 293, der hybridomet er deponert med ECACC-identifikasjonsnummer 90012601). Tastuzumabantistoff ble fremskaffet fra Genentech. DM1 (fri tiolform, M.W. 737,5 g/mole) ble fremstilt som beskrevet tidligere i US patentskrift 5 208 020 og 6 333 410 Bl.
Kromatografi ble utført ved å benytte kromatografikolonner som ble kjøpt fra Amersham Biosciences (Sephadex G25 NAP-25 forhåndspakkede kolonner (Amersham 17-0852-02), HiPrep 26/10 avsaltingskolonner, Sephadex G25 fine resin, 3 sammenbundet i serie (Amersham 17-5087-01)). TSK-GEL G3000SWXL-kromatografikolonner (TOSOH Bioscience, 08541) ble også benyttet med TSK Column Guard SWxl (TOSOH Bioscience 08543).
Løsningsmidler som ble benyttet i de følgende eksperimentene var dimetylsulfoksid (DMSO), dimetylacetamid (DMA), etanol (EtOH) og 100 mM Ellmans reagens (DTNB, tilgjengelig fra Cayman Chemical) i DMSO.
EKSEMPEL IA
Fremstilling av huC242-SMCC-DMl-konjugat
a. Fremstilling og måling av huC242- antistoff
Konsentrasjonen av antistoff ble målt ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 1,48 (mg/ml)"<1>ved 280 nm og en molekylvekt på 147 000 g/mole.
b. Fremstilling og måling SMCC- stokkløsning
En 20 mM løsning av SMCC (6,69 mg/ml) ble fremstilt i dimetylsulfoksid (DMSO).
Løsningen ble fortynnet 1/40 i analysebuffer og absorbansen til prøvene ble målt ved 302 nm. Konsentrasjonen av stokkløsningen ble beregnet til å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 602 M^cm"1.
c. Fremstilling og måling DMl- stockløsning
En 10 nM løsning av DM1 (fri tiolform) ble fremstilt i dimetylacetamid (DMA)
(7,37 mg/ml) (figur 2). Absorbansen i fortynningene av stokkløsningen i etanol (EtOH) ble målt ved 280 nm. Konsentrasjonen i stock-DMl ble beregnet ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 5 700 M<1>ved 280 nm. Konsentrasjonen av frie sulfhydryl- eller tiolgrupper (-SH) i stock-DMl-preparatet ble benyttet ved å bruke Ellmans reagens (DTNB). Fortynninger av stokkløsningen ble fremstilt i analysebuffer til 3 % (volum/volum) DMA og deretter ble
100 nM DTNB i DMSO (1/100 volum) tilsatt. Økningen i absorbans ved 412 nm ble målt mot en nullprøve og konsentrasjonen ble beregnet ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 14 150 M^cm'<1>. Konsentrasjonen av -SH som fremkom fra Ellman-analysen ble benyttet til å representere DMl-stockkonsentrasjonen i beregninger for konjugeringsbetingelser.
rf. Modifisering av huC242 med SMCC- kryssbinder
Antistoffet ble splittet i to prøver, en ble modifisert ved å benytte et 7,5 gangers molart overskudd av SMCC-kryssbinder, den andre med et 8,5 gangers molart overskudd av SMCC-kryssbinder. Prøver ble reagert ved 8 mg/ml antistoff. Reaksjonene ble utført i buffer A (95 % volum/volum) med DMSO (5 % volum/volum) i 2 timer ved romtemperatur under omrøring.
e, G25- kromatografi for å fjerne overskudd av SMCC
huC242-SMCC-reaksjonsblandingene ble gelfiltrert gjennom 1,5 x 4,9 cm forhåndspakkede kolonner med Sephadex G25-resin balansert i buffer A. Påsetnings- og eluerings-volumet var i henhold til produsentens instruksjoner. Det eluerte, modifiserte, antistoffet ble analysert for å bestemme konsentrasjonen av antistoffet ved å benytte ekstinksjonskoeffisienten som er beskrevet overfor. Utbyttet av modifisert antistoff var 74,6 % for
reaksjonen med 7,5 ganger molart overskudd av SMCC og 81,6 % for reaksjonen med 8,5 ganger molart overskudd av SMCC.
f. Konjugering av huC242- SMCC med DM1
De modifiserte antistoffprøvene ble reagert med et 1,7 gangers overskudd av DM1 i forhold til linker (ved å anta 5 linkere pr. antistoff). Reaksjonen ble utført ved en antistoffkonsentrasjon på 2,5 mg/ml i buffer A (97 % volum/volum) med DMA (3 % volum/volum). Etter tilsetning av DM1 ble reaksjonen innkubert ved romtemperatur i omtrent 20 timer under omrøring.
g. Konjugeringsrensing ved hjelp av G25- komatografi
Konjugeringsreaksjonsblandingene ble gelfiltrert via 1,5 x 4,9 cm forhåndspakkede kolonner med Sephadex G25-resin balansert i buffer B. Påsettings- og elueringsvolumene vari overensstemmelse med produsentens instruksjoner. Antallet DMl-molekyler som er bundet pr. mol huC242 ble bestemt ved å måle absorbans i det eluerte materialet ved både 252 nm og 280 nm. Forholdet DM l/antistoff for SMCC-prøven med 7,5 ganger molart overskudd ble funnet å være 3,54 og forholdet for SMCC-prøven med 8,5 ganger molart overskudd ble funnet å være 3,63. Konjugeringstrinnutbyttene var henholdsvis 83,7 % og 75,4 %. Begge konjugater ble slått sammen, sterilfiltrert og analysert på nytt for legemiddel- og antistoffkonsentrasjoner. Den sammenslåtte prøven ble tilordnet Lot # 1713-146C og analysert for binding, cytotoksisitet, spesifisitet, omfang av aggregering og fritt legemiddelinnhold.
EKSEMPEL IB
In wtro-testing av huC242-SMCC-DMl
a. Binding
Bindingsaffinitetene for huC242-antistoff og huC242-SMCC-DMl ble sammenlignet ved å benytte en indirekte fremgangsmåte på COLO205-celler, der 5 x IO<3>celler per brønn ble benyttet, med en primær inkubering på is i tre timer. Resultatene er vist i figur 3. Det nakne antistoffet bandt med en KD på 5,1 x 10<10>M og den konjugerte versjonen bandt med en KD på 5,52 x IO"<10>M. Slik ser det ikke ut til at konjugering med DM1 endrer bindingsaffiniteten for hu242.
b. Cytotokisitet og spesifisitet
In vitro-cytotoksisiteten og -spesifisiteten til huC242-SMCC-DMl-konjugat ble
undersøkt ved å benytte en klonogen analyse med kontinuerlig eksponering. Resultatene er vist i figur 4. huC242-SMCC-DMl var effektivt i å ødelegge de antigenpositive SKBR3-cellene (IC50= 3,5 x 10 12 M). Spesifisitet ble vist ved å sammenligne IC50-verdien for mål-SKBR3-celler med den for den antigennegative cellelinjen, A375, der IC50for konjugatet var større en 3,0 x IO"<9>M.
c. Størrelseseksklusjonskromatografianalyse
Konjugatet ble analysert ved å benytte en TSK3000 størrelseseksklusjonskolonne (figur 5). Topp 4 representerer monomerfraksjonen av konjugatet mens tidligere topper representerer multimer og senere topper representerer fragment. Arealet under hver kurve delt på totale topparealer representerer toppens bidrag til prøven. Konjugatprøven ble funnet å være 96,0 % monomer.
d. Fritt legemiddel
Prosentandelen av fritt legemiddel ble målt ved hjelp av ELISA og ble funnet å være 4,4 %.
EKSEMPEL 2A
Fremstilling av trastuzumat-SMCC-DMl-konjugat
Trastuzumabantistoff ble fremskaffet fra Genentech for konjugering til DM1 ved å benytte det ikke-kløyvbare, heterobifunksjonelle, kryssbindingsreagenset SMCC. Buffer ble byttet på antistoffet fra 50 mM kaliumfosfat/2 mM EDTA, pH 6,0 til 50 mM kaliumfosfat/50 Mm natriumklorid/2 mM EDTA, pH 6,5 (buffer A). Antistoffet ble deretter reagert med et 7,5 ganger molart overskudd av SMCC-linker og renset ved hjelp av Sephadex-G25-resin før det ble konjugert med DM1. Det endelige konjugatet ble igjen renset med Sephadex-G25-resin. Det resulterende konjugatet inneholdt 3,1 M med DM1 pr. mol antistoff.
a. Fremstilling og måling av trastuzumabantistoff
Trastuzumabantistoff i 50 mM kaliumfosfat/2 mM EDTA, pH 6,0 buffer ble passert over en Sephadex-G25-kolonne som var balansert med buffer A og eluert inn i buffer A. Alle bufferne som ble benyttet i dette eksperimentet ble testet for å være sikker på at de var fri for endotoksin ved å benytte en kromogen Lymulus-amoebocyte-lysat (LAL)-fremgangsmåte
(Cambrex). Konsentrasjonen av antistoff ble målt ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 1,45 ml mg"<1>cm"<1>ved 280 nm og en molekylvekst på 145 423 g.
b. Fremstilling og måling av SMCC- stokkløsning
En 20 mM løsning av SMCC (6,69 mg/ml) ble fremstilt i DMSO. Løsningen ble fortynnet 1/40 i analysebuffer og absorbansen til prøven ble målt ved 203 nm. Konsentrasjonen av stokkløsningen ble beregnet ved å benytte en molar ekstinksjonskoeffisient på 602 M^cm"<1>.
c. Fremstilling og måling av DMl- stockløsning
En 10 mM løsning av DM1 (fri tiolform) ble fremstilt i DMA (7,37 mg/ml) (figur 2). Absorbansen til fortynninger av stokkløsningen i EtOH ble målt ved 280 nm. Konsentrasjonen av DMl-stockløsning ble beregnet ved å benytte en molar ekstinksjonskoeffisient på 5 700 M^cm"1 ved 280 nm. Konsentrasjonen av fri-SH i DMl-stockløsninen ble målt ved å benytte Ellmans reagens (DTNB). Fortynninger av stokkløsningen ble fremstilt i analysebuffer og laget til 3 % (volum/volum) DMA og deretter ble 100 nM DTNB i DMSO (1/100 volum) tilsatt. Økningen i absorbans ved 412 nm ble målt mot en nullprøve og konsentrasjonen ble beregnet ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 14 159 M^cm"<1>. Konsentrasjonen av -SH som fremkom fra Ellman-analysen ble benyttet til å representere DM1 til stokkløsningskonsentrasjonen i beregninger for konjugeringsbetingelser.
rf. Modifisering av trastuzumab med SMCC- kryssbinder
Antistoffet ble modifisert ved å benytte et 7,5 gangers molart overskudd av SMCC ved 20 mg/ml antistoff. Reaksjonen ble utført i buffer A (95 % volum/volum) med DMSO (5 % volum/volum) i 2 timer ved romtemperatur under omrøring.
e, G25- kromatografi for å fjerne overskudd av SMCC
Trastuzumab-SMCC-reaksjonsblandingen ble gelfiltrert gjennom 1,5 x 4,9 cm forhåndspakket kolonne med Sephadex-G25-resin balansert til buffer A. Påsettings- og elueringsvolumene var i henhold til produsentens instruksjoner (Amersham Biosciences). Konsentrasjonen av den modifiserte antistoffløsningen ble analysert spektrofotometrisk ved å benytte ekstinksjonskoeffisienten som er beskrevet ovenfor. Utbyttet av modifisert antistoff var 88 % basert på proteinkonsentrasjon.
f. Konjugering av trastuzumab- SMCC med DM1
Det modifiserte antistoffet ble reagert med et 1,7 gangers overskudd av DM1 i forhold til linker (ved å anta 5 linkere pr. antistoff). Reaksjonen ble utført ved 10 mg/ml antistoffkonsentrasjon i buffer A (94 % volum/volum) med DMA (6 % volum/volum). Etter tilsetning av DM1 ble reaksjonen innkubert ved romtemperatur i 16, 5 timer under omrøring.
g. Konjugeringsrensing ved hjelp av G25- kromatografi
Konjugeringsreakjonsblaningen ble gelfiltrert gjennom en 1,5 x 4,9 cm forhåndspakket kolonne med Sephadex-G25-resin balansert i buffer B. Pasettings- og eveluerings-volumene var i henhold til produsentens instruksjoner (Amersham Biosciences). Antallet DMl-molekyler bundet pr. mol med trastuzumab ble bestemt ved å måle absorbans ved både 252 nm og 280 nm for det eluerte materialet. Forholdet DMl/antistoff ble funnet å være 3,13 og konjugeringstrinnutbyttet var 95,7 %. Det totale utbyttet av konjugert trastuzumab var 84 % basert på utgangsantistoffet. Det resulterende konjugatet ble analysert for binding, cytotoksisitet, spesifisitet, omfang av aggregering og fritt legemiddel-innhol.
EKSEMPEL 2B
In wtro-testing av trastuzumat-SMCC-DMl
Bindingsundersøkelser viste at konjugeringen av antistoff til DM1 ikke påvirket den tilsynelatende KD, både nakent trastuzumabantistoff og trastuzumat-SMCC-DMl-konjugat hadde den samme bindingsaffiniteten til ECD-plater (5,5 x 10<11>M). Evaluering av in vitro-cytotoksisteten for prøven viste at trastuzumab-SMCC-DMl-konjugatet både er svært toksisk (IC<50>3,6 x 10 12 M på antigenpositiv cellelinje) og spesifikt (IC50større enn 3,0 x IO"9M på antigennegativ cellelinje).
a. Binding
Bindingsaffiniteten til trastuzumabantistoff og trastuzumat-SMCC-DMl ble sammenlignet ved å benytte HER2-ECD-platebindingsanalysen tilveiebrakt av Genetech. Resultatene er vist i figur 24. Både det nakne antistoffet og den konjugerte versjonen begynner med en tilsynelatende KDpå 5,5 x IO"<11>M. Slik endrer ikke konjugering med DM1 bindingsaffiniteten til trastuzumab.
b. Cytotoksisitet og spesifisitet
In wfro-cytotoksisiteten og spesifisiteten til trastuzumab-SMCC-DMl-konjugatet ble evaluert ved å benytte en klonogen analyse med kontinuerlig eksponering. Resultatene er vist i figur 25. Trastuzumab-SMCC-DMl var effektiv til å ødelegge de antigenpositive SKBFG-cellene (IC<50>1,6 x 10 12 M). Spesifisitet ble vist når IC50ble sammenlignet for mål-SKBR3-cellene og den antigennegative cellelinjen A375, der IC50for konjugatet var større enn 3,0 x IO"<9>M.
c. Størrelseseksklusjonskromatografianalyse
Konjugatet ble analysert ved å benytte en TSK3000 størrelseseksklusjonskolonne (figur 26). Topp 1 representerer multimer, topp 2 representerer dimer og topp 3 representerer monomer. Arealet under hver kurve delt på totale topparealer representerer toppens bidrag til prøven. Konjugatprøven ble funnet å være 95,3 % monomer (figur 26).
d. Analyse av fritt legemiddel
Prosentandelen av fritt legemiddel ble målt ved hjelp av ELISA og funnet å være 3,4 %.
e. Endotoksinnivå
Konjugatet ble testet ved å benytte en kromatografisk LAL-test og funnet å inneholde 0,03 EU/mg.
EKSEMPEL 3A
Fremstilling av trastuzumat-SIAB-DMl-konjugat
Trastuzumabantistoff ble fremskaffet fra Genetech for konjugering til DM1 ved å benytte den ikke-kløyvbare heterobifunksjonelle kryssbinderen SIAB. Antistoffet ble reagert med 7,0 ganger molart overskudd av SIAB-linker ved pH 6,5 og renset ved hjelp av Sephadex-G25F-resin. Antistoffinneholdende fraksjoner ble slått sammen og reagert med DM1 over natt ved standard konjugeringsbetingelser med pH 6,5 og romtemperatur, men i mørke. Et volum ble fjernet fra reaksjonsrøret og analysert for å bestemme inkorporering av DM1. Volumet ble målt etter en NAP-5-filtrering til å ha kun 1,4 legemidler/Ab. Et ytterligere 8 ganger overskudd av SIAB ble tilsatt til reaksjonen i 2 timer og deretter ble pH økt til 8 rett før tilsetningen av ytterligere 1,5 ganger overskudd av DM1/SIAB. Reaksjonen ble tillatt å fortsette og ble renset ved å benytte Sephadex-G25F-resin. Det resulterende konjugatet inneholdt 3,42 mol DMI pr. mol antistoff.
a. Måling av trastuzumabantistoff
Konsentrasjonen av antistoff ble målt ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 1,45 ml mg"<1>i cm"<1>ved 280 nm og en molekylvekt på 145 423 g.
b. Fremstilling og måling av SIAB- stokkløsning
En 18 mM løsning av SIAB (7,2 mg/ml) ble fremstilt i DMSO. En bølgelengde-skanning av løsningen fortynnet i pH 4-buffer ble registrert kun for informasjonshensikter.
c. Fremstilling og måling av DMl- stockløsning
En løsning av DM1 (fri tiolform) på omtrent 30 mM ble fremstilt i DMA. Konsentrasjonen av fri -SH i DMl-stockløsningen ble målt ved å benytte Ellman-reagens (DTMB). Fortynninger av stokkløsningen ble klargjort i analysebufferen og gjort til 3 %
(volum/volum) DMA, og deretter ble 100 mM DTNV i DMSO (1/100 volum) tilsatt. Økningen i absorbans ved 412 nm ble målt mot en nullprøve og konsentrasjonen ble beregnet ved å benytte en molar ekstinksjonskoeffisient på 14 150 M^cm"1. Konsentrasjonen av -SH som fremkom fra Ellman-analysen ble benyttet til å representere DMl-stockkonsentrasjon i beregninger for konjugeringsbetingelser.
rf. Modifisering av trastuzumab med SIAB- kryssbinder
Antistoffet ble modifisert ved å benytte et 7,0 ganger molart overskudd av SIAB ved 20 mg/ml antistoff. Reaksjonen ble utført i buffer A (95 % volum/volum) med DMSO (5 % volum/volum) i 2 timer ved romtemperatur under omrøring i mørke.
e. G25- kromatografi for å fjerne overskudd av SIAB
Trastuzumab-SIAB-reaksjonsblandingen ble gelfiltrert gjennom HiPrep 26/10 avsaltingskolonner balansert i buffer A.. Det så ut til å være en interferens ved 280 nm fra SIAB-reagenset slik at utbyttet av modifisert antistoff ble antatt å være 100 % og en modifisering med 5 linkere/antistoff ble antatt for bestemmelse av mengden av DM1 i konjugeringsreaksjonen.
f. Konjugering av trastuzumab- SIAB med DM1
Det modifiserte antistoffet ble reagert med en 1,7 ganger overskudd av DM1 i forhold til linker ved å anta 100 % utbytte og 5 kryssbindere/antistoff som nevnt ovenfor. Konsentrasjonen av antistoff i reaksjonen ble beregnet til å være 12,5 mg/ml og reaksjonen ble utført i buffer A (97 % volum/volum) med DMA (3 % volum/volum). Etter tilsetning av DM1 ble reaksjonen innkubert ved romtemperatur i mørke i 16,5 timer under omrøring.
g. Konjugeringsreaksjonsanalyse
Et volum på 0,25 ml fra reaksjonsblandingen ble fjernet og gelfiltrert gjennom en forhåndspakket G25-Sephadexkolonne balansert i buffer B. Antallet DMl-molekyler bundet pr. mol med trastuzumab ble bestemt ved å måle absorbans ved både 252 nm og 280 nm i det eluerte materialet. Forholdet DM l/antistoff var kun 1,4.
h. Ytterligere modifiserings-/ konjugeringsreaksjon
Et ytterligere 8 gangers molart overskudd av SIAB ble tilsatt og tillatt å innkubere i 2 timer ved romtemperatur. Et 1,5 ganger molart overskudd av DM1 i forhold til SIAB ble tilsatt og pH i reaksjonen ble økt til 8 med tilsetning av 1 N NaOH. Reaksjonen ble innkubert ved romtemperatur i mørke og gelfiltrert gjennom en kolonne med G25F-resin balansert i buffer B.
i. Sammenslåing og karakterisering av konjugat
Proteininnholdende fraksjoner ble slått sammen, filtrert og målt ved absorbans ved 252 og 280 nm. Prøver av konjugatet ble testet for endotoksinnivå, binding, spesifikk og ikke-spesifikk cytotoksisitet, prosentmonomer og fritt legemiddelnivå.
EKSEMPEL 3B
In vitro-testing av trastuzumab-SIAB-DMl
Bindingsundersøkelser viste at konjugering av antistoff til DM1 ikke påvirket den åpenbare KD, både nakent trastuzumab og trastuzumab-SIAB-DMl hadde tilsvarende bindingsaffiniteter (1,2 x 10<10>M Ab og 1,9 x 10<10>M åpenbar KD-konjugat). Evaluering av in vitro-cytotoksisteten til prøven viste at trastuzumab-SIAB-DMl-konjugatet både er svært toksisk (IC505 x 10 12 M på antigenpositiv cellelinje SKBR3) og spesifikt (IC50større enn 3,0 x IO"<9>M på antigennegativ cellelinje A375).
a. Binding
Bindingsaffiniteten til trastuzumabantistoff og trastuzumab-SIAAB-DMl ble sammenlignet ved å benytte HER2-ECD-platebindingsanalysen tilveiebrakt av Genentech. Resultatene er vist i figur 27. Naken trastuzumab og trastuzumab-SIAB-DMl hadde tilsvarende bindingsaffiniteter (1,2 x IO"<10>M for antistoffet og 1,9 x IO"<10>M åpenbar KDfor konjugatet).
b. Cytotoksisitet og spesifisitet
Evaluering av in vitro-cytotoksisteten for prøven viste at trastuzumab-SIAB-DMl-konjugatet både er svært toksisk (IC50=5 x IO"12 M på antigenpositiv cellelinje SKBR3) og spesifikt (IC50større enn 3,0 x IO"<9>M på antigennegativ cellelinje A375). Se figur 28.
c. Størrelseseksklusjonskromatografianalyse
Konjugatet ble analysert ved å benytte en TSK3000-størrelseseksklusjonskolonne (figur 29). Topp 1 representerer dimer og topp 2 representerer monomer. Arealet under hver kurve delt på totalt toppareal representerer toppens bidrag til prøven. Konjugatprøven ble funnet å være 96,4 % monomer (figur 29).
d. Fritt legemiddel
Prosentandelen av fritt legemiddel ble målt ved ELISA og ble funnet å være 0,35 %.
e. Endotoksinnivå
Konjugatet ble testet ved å benytte en kromatografisk LAL-test og funnet å inneholde >0,04 EU/mg.
EKSEMPEL 4
Konjugering av huC242 med et kryssbindingsmiddel som danner en ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbar linker
a. Syntese
En stokkløsning av kryssbindingsreagenset (se figur 21 for struktur) ble klargjort
i DMA, uløselig presipitat ble spunnet vekk og konsentrasjonen i den gjenværende løsningen ble bestemt til å benytte en ekstinksjonskoeffisient på e<280>= 5 700 M 1 cm-1 som er ekstinksjonen for DM1 ved denne bølgelengden. Siden den reelle ekstinksjonskoeffisienten for dette materialet ikke har blitt målt er dette kun et estimat på konsentrasjonen. Det bør bli påpekt at forholdet e<252>/e280 for DM1 er 4,7 (i EtOH) mens e<252>/e280 for kryssbindings-reagensløsningen (i pH 7,5 buffer) ble målt til 1,42, noe som verken tyder på ulike ekstinksjoner eller urenheter.
Konjugeringsreaksjonen ble utført i en skala på 2 mg ved å benytte 2,8 mg/ml huC242-antistoff i 16 % DMA i buffer E, pH 7,5 (buffer E = 50 mM natriumfosfat, 150 mM NaCI, lOmM EDTA). Basert på den estimerte kryssbindingsreagenskonsentrasjonen i stokkløsningen ble 30 ekvivalenter med kryssbinder/antistoff benyttet (et tidligere eksperiment som benyttet 10 eq med kryssbinder/antistoff produserte et konjugat med kun 0,9 DM l/antistoff). Reaksjonen ble tillatt å gå i 3 timer og deretter ble konjugatet renset ved passering gjennom en Nap-10 (G25)-kolonne. Etter filtrering (Millex GV filter, 0,2 pm porestørrelse), hadde konjugatet 2,56 DMl/antistoff (Lot # 1749-119A, antistoffgjenvinning = 78 %). Et volum av konjugatet ble undersøkt ved HPLC (HiPrep-kolonne) for fritt DM1 og en DMl-topp ble observert ved 12,09'. Prøven ble derfor dialysert i buffer B for å bli kvitt denne toppen og deretter bli analysert på nytt. Den endelige konjugatprøven (Lot # 1749- 124A) hadde ikke noe fritt DM1 ifølge HPLC og hadde 1,84 DM l/antistoff. SEC-HPLC ble utført på konjugatet for å vise at det var 97 % monomert antistoff.
b. Cytotoksisitet og binding
Oppfinnerne utførte bindings- og cytotoksisitetsundersøkelser på det huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker-DMl-konjugatet. Først ble bindingsaffinitetene til huC242-antistoff, huC242-SMNP-DM3 og huC242-ikke-S-inneholdende, ikke-kløyvbar linker-DMl sammenlignet ved å benytte en indirekte fremgangsmåte på COLO205-celler. 5 x IO<3>celler per brønn ble benyttet, med en primær inkubering på is i tre timer. Resultatene er vist i figur 23, som viser at det huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker-DMl-konjugatet hadde en omtrent to ganger høyere tilsynelatende dissosieringskonstant i forhold til fritt antistoff (se figur 23). I tillegg hadde det huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker-DMl-konjugatet en in vitro-cytotoksisitet som var sammenlignbar med huC242-SMNP-DM3 (IC50til det ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linkerkonjugatet = 7,0 x IO"<12>M) (se figur 22).

Claims (6)

1. Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat,karakterisert vedat det har følgende formel:
hvor antistoffet er trastuzumab.
2. Preparat, karakterisert vedat det omfatter cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet ifølge kravl og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens.
3. Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat, ifølge krav 1 for anvendelse ved behandling av maligne tumorer.
4. Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat ifølge krav 1, for anvendelse ved behandling av kreft som uttrykker Her2-antigenet.
5. Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat ifølge krav 4, hvor kreften er brystkreft, prostatakreft, eller ovariekreft.
6. Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat for anvendelse ifølge et hvert av kravene 3 til 5, hvor cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet administrerers med et antitumormiddel
NO20061772A 2003-10-10 2006-04-21 Konjugater av maytansinoid DM1 med antistoffet trastuzumab, bundet via en ikke-kløyvbar linker, og dets anvendelse ved behandling av tumorer NO337458B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50990103P 2003-10-10 2003-10-10
US10/960,602 US8088387B2 (en) 2003-10-10 2004-10-08 Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
PCT/US2004/030917 WO2005037992A2 (en) 2003-10-10 2004-10-12 Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20061772L NO20061772L (no) 2006-04-21
NO337458B1 true NO337458B1 (no) 2016-04-18

Family

ID=34467962

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061772A NO337458B1 (no) 2003-10-10 2006-04-21 Konjugater av maytansinoid DM1 med antistoffet trastuzumab, bundet via en ikke-kløyvbar linker, og dets anvendelse ved behandling av tumorer
NO2016001C NO2016001I2 (no) 2003-10-10 2016-01-26 Trastuzumab emtansin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2016001C NO2016001I2 (no) 2003-10-10 2016-01-26 Trastuzumab emtansin

Country Status (26)

Country Link
US (10) US8088387B2 (no)
EP (4) EP1689846B1 (no)
JP (10) JP2007520450A (no)
KR (4) KR101476082B1 (no)
CN (3) CN108578710B (no)
AU (2) AU2004282491C1 (no)
BE (1) BE2013C075I2 (no)
BR (1) BRPI0415448A8 (no)
CA (3) CA2542128C (no)
CY (2) CY1113984T1 (no)
DK (1) DK1689846T3 (no)
EA (1) EA010508B1 (no)
EC (1) ECSP066461A (no)
ES (1) ES2404304T3 (no)
FR (1) FR13C0068I2 (no)
HK (1) HK1244452A1 (no)
HR (1) HRP20130412T1 (no)
HU (1) HUS1300075I1 (no)
IL (4) IL173625A (no)
LU (1) LU92336I2 (no)
NO (2) NO337458B1 (no)
NZ (2) NZ545195A (no)
PL (1) PL1689846T3 (no)
PT (1) PT1689846E (no)
SI (1) SI1689846T1 (no)
WO (1) WO2005037992A2 (no)

Families Citing this family (334)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1049787B (en) 1999-10-01 2014-07-25 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7097840B2 (en) * 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
DE60234094D1 (de) 2001-05-11 2009-12-03 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Spezifische bindungsproteine und ihre verwendung
US20110045005A1 (en) * 2001-10-19 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US20090068178A1 (en) * 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
US20050276812A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
NZ571508A (en) * 2002-05-24 2010-05-28 Schering Corp Neutralizing human anti-IGFR antibody
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) * 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
EP1718667B1 (en) * 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
AU2004224925C1 (en) * 2004-08-30 2011-07-21 Biotest Ag Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
EP1817059A2 (en) 2004-12-01 2007-08-15 Genentech, Inc. Conjugates of 1,8-bis-naphthalimides with an antibody
ES2503719T3 (es) * 2005-02-11 2014-10-07 Immunogen, Inc. Procedimiento para preparar conjugados de anticuerpos y de maitansinoides
US20110166319A1 (en) * 2005-02-11 2011-07-07 Immunogen, Inc. Process for preparing purified drug conjugates
AU2006236637B2 (en) * 2005-04-15 2012-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods and compositions for treating or preventing cancer
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
AU2006283726C1 (en) 2005-08-24 2015-05-07 Immunogen, Inc. Process for preparing maytansinoid antibody conjugates
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
US20090226465A1 (en) * 2005-10-31 2009-09-10 Jackson David Y Macrocyclic depsipeptide antibody-drug conjugates and methods
KR101459160B1 (ko) 2006-01-20 2014-11-19 제넨테크, 인크. 항-ｅｐｈｒｉｎｂ２ 항체 및 그의 사용 방법
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
CL2007001536A1 (es) 2006-05-30 2008-01-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd22; polinucleotidos que los codifica; vector y celula huesped que los comprende; metodo de fabricacion; metodo de deteccion del anticuerpo en una muestra biologica; inmunoconjugado que comprende al anticuerpo; composicion que lo comprende y su uso para tratar trastornos proliferativos de celulas b.
EP2061814B1 (en) 2006-10-27 2012-06-06 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
CA2676244C (en) 2007-01-25 2017-01-17 Kwok-Kin Wong Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease
CN101688229B (zh) 2007-03-15 2013-06-12 路德维格癌症研究所 包含egfr抗体和src抑制剂的组合物及其在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
EP2132312B1 (en) 2007-03-27 2016-01-27 Sea Lane Biotechnologies,llc. Constructs and libraries comprising antibody surrogate light chain sequences
US20090011060A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Peter Koepke Campsiandra angustifolia extract and methods of extracting and using such extract
NZ583367A (en) 2007-07-16 2012-10-26 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
CL2008002083A1 (es) * 2007-07-16 2008-11-21 Genentech Inc Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; inmunoconjugado; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, inhibir crecimiento de celula con cd79b, o para detectara celula b; metodo para elaborar dicho anticyerpo humanizado; acido nucleico; celula huesped; composicion; metodo de elaboracion de inmunoconjugado; uso medico
CA2696360C (en) 2007-08-14 2018-11-20 Ludwig Institute For Cancer Research Monoclonal antibody targeting the egfr receptor and uses thereof
PL2187965T3 (pl) 2007-08-17 2020-05-18 Purdue Research Foundation Koniugaty wiążący psma ligand-łącznik i sposoby ich zastosowania
US7879369B2 (en) 2007-09-18 2011-02-01 Selvamedica, Llc Combretum laurifolium Mart. extract and methods of extracting and using such extract
ES2643239T3 (es) * 2008-01-31 2017-11-21 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-CD79b e inmunoconjugados y métodos de uso
HUE035184T2 (en) 2008-03-18 2018-05-02 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
HUE034763T2 (en) 2008-04-30 2018-02-28 Immunogen Inc Crosslinkers and their use
US20100092495A1 (en) * 2008-04-30 2010-04-15 Immunogen Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
WO2009134870A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Immunogen, Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
CN102083461B (zh) 2008-04-30 2014-09-17 伊缪诺金公司 有效的偶联物和亲水性连接体
EP2318832B1 (en) 2008-07-15 2013-10-09 Academia Sinica Glycan arrays on ptfe-like aluminum coated glass slides and related methods
SG173152A1 (en) 2009-02-05 2011-08-29 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
EP3702371B1 (en) 2009-03-25 2022-11-02 Genentech, Inc. Anti-fgfr3 antibodies and methods using same
KR20120057565A (ko) 2009-04-01 2012-06-05 제넨테크, 인크. 항-ＦｃＲＨ５ 항체 및 면역접합체 및 사용 방법
PE20120591A1 (es) 2009-04-02 2012-05-23 Roche Glycart Ag Anticuerpos multiespecificos que comprenden anticuerpos de longitud completa y fragmentos fab de cadena sencilla
US8481694B2 (en) 2009-04-29 2013-07-09 Bio-Rad Laboratories, Inc. Purification of immunoconjugates
CN102482345A (zh) 2009-05-13 2012-05-30 航道生物技术有限责任公司 针对流感病毒的中和分子
MX2011012794A (es) 2009-06-03 2012-05-08 Immunogen Inc Metodos de conjugacion.
EP2437785B1 (en) 2009-06-04 2015-02-25 Novartis AG METHODS FOR IDENTIFICATION OF SITES FOR IgG CONJUGATION
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
CA2809819A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Centrose, Llc Extracellular targeted drug conjugates
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
WO2011034605A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
KR20120080611A (ko) 2009-10-06 2012-07-17 이뮤노젠 아이엔씨 효능 있는 접합체 및 친수성 링커
MX2012004877A (es) * 2009-10-26 2012-05-23 Prometheus Lab Inc Analisis para la deteccion de farmacos anti-tnf y autoanticuerpos.
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
WO2011069074A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
MX2012006406A (es) 2009-12-04 2012-07-25 Genentech Inc Anticuerpos multiespecificos, analogos de anticuerpo, composiciones y metodos.
JP5852010B2 (ja) 2009-12-23 2016-02-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗Ｂｖ８抗体およびその使用
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
CA2787657A1 (en) * 2010-02-23 2011-09-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
TWI672318B (zh) 2010-02-24 2019-09-21 美商免疫遺傳股份有限公司 葉酸受體１抗體類和免疫共軛物類及彼等之用途
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
SMT201900549T1 (it) 2010-03-12 2019-11-13 Debiopharm Int Sa Molecole leganti il cd37 e loro immunoconiugati
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
US10338069B2 (en) 2010-04-12 2019-07-02 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
US9637557B2 (en) 2010-04-23 2017-05-02 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
NZ701208A (en) 2010-06-03 2016-05-27 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses thereof
MX336540B (es) 2010-06-08 2016-01-22 Genentech Inc Conjugados y anticuerpos manipulados geneticamente con cisteina.
WO2012019024A2 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Immunogen, Inc. Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof
RU2013110875A (ru) 2010-08-24 2014-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ДИСУЛЬФИДОМ ФРАГМЕНТ Fv
AU2011320318B9 (en) 2010-10-29 2015-11-19 Immunogen, Inc. Non-antagonistic EGFR-binding molecules and immunoconjugates thereof
US8790649B2 (en) 2010-10-29 2014-07-29 Immunogen, Inc. EGFR-binding molecules and immunoconjugates thereof
ES2544608T3 (es) * 2010-11-17 2015-09-02 Genentech, Inc. Conjugados de anticuerpo y de alaninil-maitansinol
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
US10570211B2 (en) 2011-01-24 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Antibodies selective for cells presenting EGFR at high density
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
CN103649117B (zh) 2011-02-04 2016-09-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Fc变体及其生成方法
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
BR112013025228A2 (pt) * 2011-03-29 2018-09-25 Immunogen Inc processo para fabricar conjugados de homogeneidade aperfeçoada
WO2012135517A2 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Immunogen, Inc. Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process
ME03353B (me) 2011-03-29 2019-10-20 Immunogen Inc Priprema konjugata antitela i majtanzinoida jednostepenim postupkom
CN114441757A (zh) 2011-04-01 2022-05-06 伊缪诺金公司 用于增加folr1癌症治疗的功效的方法
SG193447A1 (en) 2011-04-01 2013-10-30 Immunogen Inc Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof
CA2835203A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
EP2714738B1 (en) 2011-05-24 2018-10-10 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
US8815226B2 (en) 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP3228325A1 (en) 2011-06-10 2017-10-11 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
SG10201605041VA (en) 2011-06-21 2016-08-30 Immunogen Inc Novel maytansinoid derivatives with peptide linker and conjugates thereof
EP2736928B1 (en) 2011-07-28 2019-01-09 i2 Pharmaceuticals, Inc. Sur-binding proteins against erbb3
CN104136461B (zh) 2011-09-22 2021-06-08 安姆根有限公司 Cd27l抗原结合蛋白
US9364551B2 (en) 2011-09-29 2016-06-14 Virginia Commonwealth University Light-enabled drug delivery
CA2850034A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
EA201490974A1 (ru) 2011-11-16 2014-09-30 Эмджен Инк. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С ДЕЛЕЦИОННЫМ МУТАНТОМ vIII ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА
KR20140105765A (ko) 2011-11-21 2014-09-02 이뮤노젠 아이엔씨 EGfr 항체 세포독성제 접합체에 의한 EGfr 치료에 내성을 나타내는 종양의 치료 방법
CN104302324A (zh) 2011-12-08 2015-01-21 生物测试股份公司 靶向cd138的免疫偶联物的用途
EP2793940B1 (en) 2011-12-22 2018-11-14 i2 Pharmaceuticals, Inc. Surrogate binding proteins
EP2793947B1 (en) * 2011-12-23 2021-02-03 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US20150011736A1 (en) 2012-01-20 2015-01-08 Sea Lane Biotechnologies, Llc Binding molecule conjugates
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
WO2013130093A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
CA2869704A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Perseus Proteomics Inc. Drug conjugate comprising anti-cdh3 (pcadherin) antibody
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
MX2014013041A (es) 2012-04-27 2015-03-19 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos activables que se ligan al receptor del factor de crecimiento epidermico y metodos de uso de los mismos.
JP6242865B2 (ja) 2012-05-01 2017-12-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｍｅｌ１７抗体および免疫複合体
HK1207388A1 (en) 2012-05-15 2016-01-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
HK1208216A1 (en) * 2012-05-15 2016-02-26 Concortis Biosystems, Corp Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
PE20150025A1 (es) 2012-05-21 2015-02-09 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados contra ly6e y metodos de uso
JP6203838B2 (ja) 2012-06-27 2017-09-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 少なくとも２つの異なる結合実体を含む、テーラーメイドの高度に選択的かつ多重特異的なターゲティング実体を選択および作製するための方法、ならびにその使用
RU2015100656A (ru) 2012-06-27 2016-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ получения конъюгатов fc-фрагмента антитела, включающих по меньшей мере одну связывающую группировку, которая специфически связывается с мишенью, и их применения
BR112015002193A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Genentech Inc anticorpos anti-etbr e imunoconjugados
MX2015001407A (es) 2012-08-02 2015-05-08 Genentech Inc Inmunoconjugados y anticuerpos anti-etbr.
JP6302909B2 (ja) 2012-08-18 2018-03-28 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ シアリダーゼの同定および画像化のための細胞透過性プローブ
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
HUE055443T2 (hu) 2012-09-26 2021-11-29 Immunogen Inc Javított eljárások maytansinol acilezéséhez
WO2014055877A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Immunogen, Inc. Use of a pvdf membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates
MY171561A (en) 2012-11-15 2019-10-18 Endocyte Inc Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
CN103333246B (zh) * 2012-12-21 2015-09-16 百奥泰生物科技(广州)有限公司 一种抗egfr受体的肿瘤生长抑制剂及其制备方法和用途
CN104688740A (zh) * 2012-12-21 2015-06-10 百奥泰生物科技(广州)有限公司 类美登素衍生物及其制备方法和用途
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9498532B2 (en) * 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9415118B2 (en) * 2013-03-13 2016-08-16 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
EA201591750A1 (ru) 2013-03-14 2016-05-31 Дженентек, Инк. Антитела против b7-h4 и иммуноконъюгаты
CN105007950B (zh) 2013-03-15 2019-01-15 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
AU2014233385C1 (en) 2013-03-15 2019-09-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses
EP2968582B1 (en) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
EP2976362B1 (en) 2013-03-19 2019-10-23 Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. Antibodies and methods for treating estrogen receptor-associated diseases
JP2016520586A (ja) 2013-05-08 2016-07-14 ザイムワークス，インコーポレイテッド 二重特異性ｈｅｒ２およびｈｅｒ３抗原結合性構築物
GB201309807D0 (en) 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
BR112015030514A2 (pt) 2013-06-04 2017-08-29 Cytomx Therapeutics Inc Composições e métodos para conjugação de anticorpos ativáveis
KR101641206B1 (ko) 2013-06-24 2016-07-22 에이비엘바이오 주식회사 안정성이 개선된 항체-약물 결합체 및 이의 용도
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
WO2014210564A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
AU2014286872B2 (en) 2013-07-05 2020-01-23 Formation Biologics Inc. EGFR antibody conjugates
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
RU2560699C2 (ru) * 2013-08-02 2015-08-20 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ" (НИЯУ МИФИ) Способ создания наноразмерной диагностической метки на основе конъюгатов наночастиц и однодоменных антител
US9545451B2 (en) 2013-08-21 2017-01-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PRLR antibodies and methods for killing PRLR-expressing cells
TWI641620B (zh) 2013-08-21 2018-11-21 再生元醫藥公司 抗－ｐｒｌｒ抗體及其用途
KR102252925B1 (ko) 2013-08-26 2021-05-18 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 마크롤라이드 디아스테레오머를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 합성 방법 및 치료학적 용도
SG11201600645SA (en) 2013-09-05 2016-03-30 Jackson Lab Compositions for rna-chromatin interaction analysis and uses thereof
CA2923579C (en) 2013-09-06 2023-09-05 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
AR097685A1 (es) 2013-09-17 2016-04-06 Genentech Inc Métodos de uso de anticuerpos anti-lgr5
MY174670A (en) 2013-10-08 2020-05-06 Immunogen Inc Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens
CA2926586C (en) 2013-10-11 2020-04-07 Mersana Therapeutics, Inc. Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery
KR102572149B1 (ko) 2013-10-11 2023-08-30 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 단백질-폴리머-약물 접합체
AU2014337317A1 (en) 2013-10-15 2016-09-15 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
CA3187392A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Seagen Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
GEP20237479B (en) 2013-10-18 2023-03-27 Deutsches Krebsforsch Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
SG11201603125SA (en) 2013-10-21 2016-05-30 Genentech Inc ANTI-Ly6E ANTIBODIES AND METHODS OF USE
US9540440B2 (en) 2013-10-30 2017-01-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
KR20160083949A (ko) 2013-11-13 2016-07-12 자임워크스 인코포레이티드 Egfr 및/또는 her2를 표적화하는 1가 항원 결합 작제물 및 이의 용도
EP3069147A4 (en) 2013-11-14 2017-10-11 Endocyte, Inc. Compounds for positron emission tomography
PT3074424T (pt) 2013-11-27 2025-05-29 Zymeworks Bc Inc Construções de ligação a antigénio biespecíficas direcionadas a her2
US9737623B2 (en) 2013-12-11 2017-08-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof
TWI541022B (zh) 2013-12-18 2016-07-11 應克隆公司 針對纖維母細胞生長因子受體－３（ｆｇｆｒ３）之化合物及治療方法
EP3082878B1 (en) 2013-12-19 2022-10-05 Seagen Inc. Methylene carbamate linkers for use with targeted-drug conjugates
US9943606B2 (en) 2014-01-15 2018-04-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Dendritic polypeptide-based nanocarriers for the delivery of therapeutic agents
WO2015108203A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社オーダーメードメディカルリサーチ 抗ｓｌｃ６ａ６抗体を用いたがん治療用医薬組成物
US9982041B2 (en) 2014-01-16 2018-05-29 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
KR101871088B1 (ko) 2014-01-27 2018-06-25 화이자 인코포레이티드 이관능성 세포독성제
CA2937561A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Ligand-cytotoxic drug conjugate, preparation method thereof, and uses thereof
JP6713931B2 (ja) 2014-02-11 2020-06-24 シアトル ジェネティクス，インコーポレイティド タンパク質の選択的還元
CN106414465B (zh) 2014-02-28 2021-11-16 杭州多禧生物科技有限公司 带电荷链接体及其在共轭反应上的应用
CN106415244B (zh) 2014-03-27 2020-04-24 中央研究院 反应性标记化合物及其用途
HUE063273T2 (hu) 2014-05-06 2024-01-28 Hoffmann La Roche Heteromultimer fehérjék elõállítása emlõssejtek felhasználásával
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
EP3904388A1 (en) 2014-05-27 2021-11-03 Academia Sinica Fucosidase from bacteroides and methods using the same
US20150344585A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
CN106661099A (zh) 2014-05-27 2017-05-10 中央研究院 抗her2醣抗体及其用途
EP3154582A4 (en) 2014-05-28 2018-01-10 Academia Sinica Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof
US20170151339A1 (en) * 2014-06-30 2017-06-01 Tarveda Therapeutics, Inc. Targeted conjugates and particles and formulations thereof
WO2016001485A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
CN106573077B (zh) 2014-06-30 2019-07-30 塔弗达治疗有限公司 靶向缀合物及其颗粒和制剂
WO2016008112A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Medshine Discovery Inc. Linkers and application towards adc thereof
EA201790334A1 (ru) 2014-08-12 2017-06-30 Новартис Аг Конъюгаты анти-cdh6 антитела с лекарственным средством
SG11201701328XA (en) 2014-09-02 2017-03-30 Immunogen Inc Methods for formulating antibody drug conjugate compositions
US9669102B2 (en) 2014-09-03 2017-06-06 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US9381256B2 (en) 2014-09-03 2016-07-05 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP3191500A4 (en) 2014-09-08 2018-04-11 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
DK3191502T3 (da) 2014-09-11 2021-07-19 Seagen Inc Målrettet indgivelse af tertiært aminholdige lægemiddelstoffer
US10059768B2 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
US10077318B2 (en) 2014-09-12 2018-09-18 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
DK3262071T3 (da) 2014-09-23 2020-06-15 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater
IL283834B (en) 2014-09-28 2022-07-01 Univ California Modulation of stimulatory and non-stimulatory myeloid cells
EP3218009B1 (en) 2014-10-14 2021-04-07 Polytherics Limited Process for the conjugation of a peptide or protein with a reagent comprising a leaving group including a portion of peg
TW201625692A (zh) 2014-11-14 2016-07-16 諾華公司 抗體藥物結合物
DK3223848T3 (da) 2014-11-27 2025-03-03 Zymeworks Bc Inc Fremgangsmåder til anvendelse af bispecifikke antigenbindingskonstrukter målrettet her2
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
ES2986970T3 (es) 2014-12-04 2024-11-13 Celgene Corp Conjugados de biomoléculas
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
CA2972072A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
WO2016123412A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates
BR112017018706B1 (pt) 2015-03-20 2023-01-24 Pfizer Inc Agentes citotóxicos bifuncionais contendo o farmacoforo cti, composição farmacêutica e uso dos mesmos
KR20240142591A (ko) 2015-03-27 2024-09-30 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 메이탄시노이드 유도체, 이의 컨주게이트, 및 사용 방법
KR102668727B1 (ko) 2015-04-24 2024-05-28 제넨테크, 인크. 다중특이적 항원-결합 단백질
TW201711702A (zh) 2015-06-04 2017-04-01 應克隆公司 使用針對纖維母細胞生長因子受體３（ｆｇｆｒ３）之化合物的療法
CN108472361B (zh) 2015-06-08 2022-12-27 德彪发姆国际有限公司 抗cd37免疫缀合物及抗cd20抗体组合物
JP6802840B2 (ja) 2015-06-09 2020-12-23 エックスディーシーエクスプローラー （シャンハイ） カンパニー リミテッド 抗体薬物複合体、中間体、その製造方法、薬学的組成物及び応用
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
SI3313845T1 (sl) 2015-06-29 2021-01-29 Immunogen, Inc. Konjugati spremenjenih protiteles cisteina
KR20180021742A (ko) * 2015-06-30 2018-03-05 타베다 세라퓨틱스, 인코포레이티드 표적화된 접합체 및 이의 입자 및 제형
NZ739830A (en) 2015-07-12 2021-12-24 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
KR102660070B1 (ko) 2015-07-21 2024-04-24 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법
EP3331569A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Gamamabs Pharma Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use
CN108699144B (zh) 2015-08-28 2022-07-19 德彪发姆国际有限公司 用于检测cd37的抗体和测定
CN108348604B (zh) * 2015-09-08 2022-04-29 沃特世科技公司 用于分析抗体-药物缀合物的多维色谱方法
KR102700777B1 (ko) 2015-09-17 2024-08-29 이뮤노젠 아이엔씨 항-folr1 면역접합체를 포함하는 치료제 조합
PT3359576T (pt) 2015-10-08 2025-03-27 Zymeworks Bc Inc Constructos de polipeptídeo de ligação a antigénio compreendendo cadeias leves capa e lambda e usos dos mesmos
CN108473538B (zh) 2015-10-28 2022-01-28 塔弗达治疗有限公司 Sstr靶向缀合物及其颗粒和制剂
EP3380525B1 (en) 2015-11-25 2023-11-08 Immunogen, Inc. Pharmaceutical formulations and methods of use thereof
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11229708B2 (en) 2015-12-04 2022-01-25 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
KR102885186B1 (ko) 2016-01-25 2025-11-17 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 메이탄시노이드 유도체, 그의 접합체, 및 사용 방법
EP3411396A1 (en) 2016-02-04 2018-12-12 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2016059622A2 (en) 2016-02-04 2016-04-21 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Specific conjugation linkers, specific immunoconjugates thereof, methods of making and uses such conjugates thereof
US10548881B2 (en) 2016-02-23 2020-02-04 Tarveda Therapeutics, Inc. HSP90 targeted conjugates and particles and formulations thereof
KR20180114210A (ko) 2016-03-08 2018-10-17 아카데미아 시니카 N-글리칸의 모듈 합성 방법 및 그의 어레이
MA43835A (fr) 2016-03-25 2018-11-28 Seattle Genetics Inc Procédé de préparation de lieurs de médicaments pégylés et leurs intermédiaires
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
KR102726248B1 (ko) 2016-07-07 2024-11-05 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
KR20240010534A (ko) 2016-08-09 2024-01-23 씨젠 인크. 개선된 물리화학적 특성을 갖는 자기 안정화 링커를 구비한 약물 접합체
US9950070B2 (en) * 2016-08-16 2018-04-24 Korea University Research And Business Foundation HER2 aptamer-anticancer drug complex for cancer cell chemotherapy
US10538592B2 (en) 2016-08-22 2020-01-21 Cho Pharma, Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
EA201990890A1 (ru) 2016-10-18 2019-10-31 Целевая доставка ингибиторов реутилизационного пути никотинамидадениндинуклеотида
KR102617264B1 (ko) 2016-10-19 2023-12-29 인벤라 인코포레이티드 항체 구조물
US11278629B2 (en) 2016-11-02 2022-03-22 Debiopharm International, S.A. Methods for improving anti-CD37 immunoconjugate therapy
CN116143678A (zh) 2016-11-14 2023-05-23 杭州多禧生物科技有限公司 偶联连接体，含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用
KR102576550B1 (ko) 2016-11-23 2023-09-07 이뮤노젠 아이엔씨 벤조다이아제핀 유도체의 선택적인 설폰화
US10925971B2 (en) 2016-11-29 2021-02-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating PRLR positive breast cancer
JP7244987B2 (ja) 2016-12-14 2023-03-23 シージェン インコーポレイテッド 多剤抗体薬物コンジュゲート
JP7350313B2 (ja) 2016-12-16 2023-09-26 ブルーフィン バイオメディシン， インコーポレイテッド 抗ｃｕｂドメイン含有タンパク質１（ｃｄｃｐ１）抗体、抗体薬物コンジュゲート、およびその使用方法
JP7681879B2 (ja) 2016-12-22 2025-05-23 ウニヴェルシタ・デリ・ストゥディ・マニャ・グレチア・カタンツァーロ Ｃｄ４３の固有のシアログリコシル化がん関連エピトープを標的化するモノクローナル抗体
WO2018119196A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Immunogen, Inc. Immunoconjugates targeting adam9 and methods of use thereof
US20180230218A1 (en) 2017-01-04 2018-08-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
RU2022101392A (ru) 2017-02-28 2022-03-02 Иммуноджен, Инк. Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты
KR102648564B1 (ko) 2017-03-24 2024-03-19 씨젠 인크. 글루쿠로니드 약물-링커의 제조 공정 및 그 중간물
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
WO2018195243A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof
TWI807411B (zh) 2017-04-27 2023-07-01 西班牙商瑪製藥股份有限公司 抗腫瘤化合物
WO2018201087A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Seattle Genetics, Inc. Quaternized nicotinamide adenine dinucleotide salvage pathway inhibitor conjugates
US20180311375A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Cadila Healthcare Limited Process of preparing antibody-drug conjugate
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
JP7245793B2 (ja) 2017-06-30 2023-03-24 ザイムワークス ビーシー インコーポレイテッド 安定化したキメラＦａｂ
EP3675906A4 (en) 2017-08-28 2021-05-26 Angiex, Inc. ANTI-TM4SF1 ANTIBODIES AND METHOD OF USING THEREOF
KR20250029294A (ko) 2017-09-22 2025-03-04 우시 바이올로직스 아일랜드 리미티드 신규한 이중특이적 cd3/cd19 폴리펩티드 복합체
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
SG11202004294XA (en) 2017-11-29 2020-06-29 Magenta Therapeutics Inc Compositions and methods for the depletion of cd5+ cells
TW202413360A (zh) 2017-12-28 2024-04-01 美商伊繆諾金公司 苯二氮平衍生物
WO2019150985A1 (ja) * 2018-01-31 2019-08-08 国立大学法人東京大学 抗体薬物複合体及びそれを含む医薬組成物
TWI841551B (zh) 2018-03-13 2024-05-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 使用靶向4-1bb (cd137)之促效劑的組合療法
CR20250325A (es) 2018-04-13 2025-08-29 Genentech Inc Formulaciones inmunoconjugadas anti-cd79b estables (divisional expediente 2020-0550)
SG11202010217YA (en) 2018-04-17 2020-11-27 Endocyte Inc Methods of treating cancer
KR20210014684A (ko) 2018-05-30 2021-02-09 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 항-cd37 면역접합체 투약 용법
CA3102349A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 King's College London Btnl3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system
JP2021528471A (ja) 2018-06-26 2021-10-21 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ａｄａｍ９を標的とする免疫コンジュゲート、及び、その使用の方法
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
JP2021532116A (ja) 2018-07-23 2021-11-25 マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. 同種異系の細胞療法における抗−ｃｄ５抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）の使用
JP7598312B2 (ja) 2018-07-23 2024-12-11 ハイデルベルク ファーマ リサーチ ゲーエムベーハー 同種異系の細胞療法における抗－ｃｄ１３７抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）の使用
KR20210038904A (ko) 2018-07-25 2021-04-08 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘쥬게이트의 효과적인 제조 방법
AU2019349207B2 (en) 2018-09-26 2026-01-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Ligand-drug conjugate of exatecan analogue, preparation method therefor and application thereof
TWI897855B (zh) 2018-10-26 2025-09-21 美商免疫遺傳股份有限公司 Ｅ ｐ Ｃ Ａ Ｍ 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途
JP2022522007A (ja) 2019-02-27 2022-04-13 アンジーエックス・インコーポレーテッド 抗ｔｍ４ｓｆ１抗体を含む抗体薬物コンジュゲートおよびそれを使用する方法
CA3130794A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
EP3941503A1 (en) 2019-03-19 2022-01-26 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer
EP3941944A4 (en) 2019-03-20 2022-11-30 The Regents of the University of California Claudin-6 bispecific antibodies
DK3941946T3 (da) 2019-03-20 2025-03-24 Univ California Claudin-6-antistoffer og lægemiddelkonjugater
CN113661172A (zh) 2019-03-29 2021-11-16 伊缪诺金公司 用于抑制异常细胞生长或治疗增生性疾病的细胞毒性双苯并二氮杂䓬衍生物及其与细胞结合剂的缀合物
SG11202110287QA (en) 2019-04-24 2021-10-28 Heidelberg Pharma Res Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
EP3958977B1 (en) 2019-04-26 2023-09-13 ImmunoGen, Inc. Camptothecin derivatives
US12473265B2 (en) 2019-05-20 2025-11-18 Endocyte, Inc. Methods for preparing PSMA conjugates
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
CA3146560A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Cybrexa 2, Inc. Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
MY209459A (en) 2019-07-10 2025-07-09 Cybrexa 3 Inc Peptide conjugates of microtubule-targeting agents as therapeutics
JP7467610B2 (ja) 2019-09-18 2024-04-15 バイリ－バイオ（チェンドゥ）ファーマスーティカル シーオー．，エルティーディー． カンプトテシン誘導体及びその複合体
CN114450324B (zh) 2019-09-26 2024-02-27 日油株式会社 具有肽连接子的异双官能单分散聚乙二醇
US12435116B2 (en) 2019-10-16 2025-10-07 Clarence Hurt Compounds, compositions, methods, and uses for treating insulin resistance, type 2 diabetes and metabolic syndrome
WO2021136223A1 (en) 2019-12-31 2021-07-08 Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. Fusion proteins of glp-1 and gdf15 and conjugates thereof
CN115322794B (zh) 2020-01-11 2025-09-19 北京质肽生物医药科技有限公司 Glp-1和fgf21的融合蛋白的缀合物
AU2021210079A1 (en) 2020-01-22 2022-08-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Drug conjugate of Eribulin derivative, preparation method therefor and application thereof in medicine
BR112022017064A2 (pt) 2020-02-25 2022-11-16 Mediboston Inc Derivados da camptotecina e seus conjugados
CN111195353B (zh) * 2020-03-19 2023-06-23 烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司 一种美登素类抗体药物偶联物及其应用
TWI885105B (zh) 2020-03-25 2025-06-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種含抗體藥物偶聯物的醫藥組成物及其用途
EP4130045A4 (en) 2020-03-25 2023-12-27 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. METHOD FOR PREPARING AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE
CA3176248A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Seagen Inc. Charge variant linkers
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
EP4178624A2 (en) 2020-07-07 2023-05-17 Bionecure Therapeutics, Inc. Maytansinoids as adc payloads and their use for the treatment of cancer
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
US12521444B2 (en) 2021-02-25 2026-01-13 Fortvita Biologics Limited Anti-HER2 antibody-drug conjugates and uses thereof
CA3215049A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Baiteng ZHAO Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2022226317A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
WO2022078524A2 (en) 2021-11-03 2022-04-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody
JP2024540536A (ja) 2021-11-19 2024-10-31 アーディアジェン コーポレーション Ｇｐｃ３結合剤、そのコンジュゲートおよびその使用方法
CA3251592A1 (en) 2022-02-17 2025-07-09 Novelty Nobility Inc. ANTIBODY-DRUG CONJUGATE
MX2024010956A (es) 2022-03-09 2024-09-17 Astrazeneca Ab Moleculas de union contra fra.
EP4490517A1 (en) 2022-03-11 2025-01-15 Astrazeneca AB A scoring method for an anti-fr alpha antibody-drug conjugate therapy
TW202412762A (zh) 2022-07-27 2024-04-01 香港商祐方有限公司 奧瑞他汀衍生物及其結合物
IL320482A (en) 2022-10-25 2025-06-01 Peptomyc S L Combination therapy for cancer treatment
WO2024121632A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Crispr Therapeutics Ag Use of anti-cd117 antibody drug conjugate (adc)
TW202434311A (zh) 2023-02-09 2024-09-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 自穩定連接子軛合物
TW202448517A (zh) 2023-02-16 2024-12-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用治療性結合分子治療癌症的組合療法
CN120957753A (zh) 2023-03-23 2025-11-14 广州百济神州生物制药有限公司 生物活性结合物、其制备方法和其用途
WO2024246657A1 (en) * 2023-05-29 2024-12-05 Intas Pharmaceuticals Ltd. Method for conjugation and purification of antibody drug conjugate
EP4473974A1 (en) 2023-06-07 2024-12-11 Peptomyc, S.L. Omomyc and kras inhibitors combination therapy for the treatment of cancer
WO2024251846A1 (en) 2023-06-07 2024-12-12 Fundació Privada Institut D'investigació Oncològica De Vall Hebron Combination therapy with mek inhibitors for the treatment of cancer
TW202502371A (zh) 2023-06-07 2025-01-16 瓦爾希伯倫私人腫瘤研究基金會 用於治療癌症的與ｂｒａｆ抑制劑的組合療法
TW202513596A (zh) 2023-06-09 2025-04-01 大陸商徠特康（蘇州）生物製藥有限公司 抗ｈｅｒ２抗體、抗體－藥物偶聯物及其藥物組合物、藥盒、製備方法和用途
TW202508639A (zh) 2023-06-30 2025-03-01 日商第一三共股份有限公司 包含使用活性碳材料之純化步驟的抗體-藥物結合物之製造方法
US12319747B2 (en) 2023-07-03 2025-06-03 Medicovestor, Inc. Methods of using anti-SP17 immunotherapeutics
AU2024292473A1 (en) 2023-07-19 2026-01-29 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with trop-2 targeting adc
EP4509142A1 (en) 2023-08-16 2025-02-19 Ona Therapeutics S.L. Fgfr4 as target in cancer treatment
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
US12364777B2 (en) 2023-10-20 2025-07-22 Medicovestor, Inc. Homodimeric antibodies for use in treating cancers and methods of use
WO2025094146A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Immunogen Switzerland Gmbh Vasconstrictors for reducing ocular toxicity of antibody-maytansinoid conjugates
US12116410B1 (en) 2023-12-26 2024-10-15 Medicovestor, Inc. Methods of manufacturing dimeric antibodies
US12378314B1 (en) 2024-02-02 2025-08-05 Medicovestor, Inc. Proteins that bind folate receptor alpha including fully-human antibodies
US12258396B1 (en) 2024-02-02 2025-03-25 Medicovestor, Inc. Methods of using immunotherapeutics that bind folate receptor alpha
US12240900B1 (en) 2024-02-02 2025-03-04 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode antibodies and other proteins that bind folate receptor alpha
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025223455A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Anti-ptk7/b7h3 antibodies and uses thereof
WO2026039642A1 (en) 2024-08-16 2026-02-19 Ardeagen Corporation Anti-mesothelin antibody conjugates and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020001587A1 (en) * 2000-03-16 2002-01-03 Sharon Erickson Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates

Family Cites Families (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
GB1603640A (en) 1977-07-20 1981-11-25 Gist Brocades Nv Enzyme particles
US4137230A (en) * 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
US4307016A (en) * 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4265814A (en) * 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
JPS5562090A (en) * 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS5566585A (en) * 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164687A (en) * 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) * 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) * 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) * 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) * 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4309428A (en) * 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) * 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
EP0028683A1 (en) * 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
JPS5645485A (en) * 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
WO1982001188A1 (en) * 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) * 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4315929A (en) * 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
US4313946A (en) * 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
JPS57192389A (en) * 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4867973A (en) 1984-08-31 1989-09-19 Cytogen Corporation Antibody-therapeutic agent conjugates
JPS58167592A (ja) 1982-03-26 1983-10-03 Takeda Chem Ind Ltd 新規メイタンシノイド化合物
LU86212A1 (fr) 1985-12-16 1987-07-24 Omnichem Sa Nouveaux conjugues de la vinblastine et de ses derives,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US7838216B1 (en) 1986-03-05 2010-11-23 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Human gene related to but distinct from EGF receptor gene
US5395924A (en) 1986-03-20 1995-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Blocked lectins; methods and affinity support for making the same using affinity ligands; and method of killing selected cell populations having reduced non-selective cytotoxicity
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
US4981979A (en) 1987-09-10 1991-01-01 Neorx Corporation Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity
JPS6484959A (en) 1987-09-25 1989-03-30 Nec Corp System for connecting test line
US5824311A (en) 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
US5217713A (en) 1988-12-27 1993-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cytotoxic bispecific monoclonal antibody, its production and use
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5705157A (en) 1989-07-27 1998-01-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies
US5154924A (en) 1989-09-07 1992-10-13 Alkermes, Inc. Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical agent conjugates
US5208020A (en) * 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
FR2656555B1 (fr) * 1989-12-29 1994-10-28 Serimer Systeme mecanique de guidage automatique d'une ou plusieurs torches d'une unite de soudage a l'arc.
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
IL101943A0 (en) 1991-05-24 1992-12-30 Genentech Inc Structure,production and use of heregulin
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
SE9102074D0 (sv) 1991-07-03 1991-07-03 Kabi Pharmacia Ab Tomour antigen specific antibody
ES2129454T3 (es) 1991-08-22 1999-06-16 Becton Dickinson Co Procedimientos y composiciones de tratamientos de cancer y pronostico de reacciones a los indicados tratamientos.
EP0604580A1 (en) 1991-09-19 1994-07-06 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab') 2? ANTIBODIES
US6022541A (en) 1991-10-18 2000-02-08 Beth Israel Deaconess Medical Center Immunological preparation for concurrent specific binding to spatially exposed regions of vascular permeability factor bound in-vivo to a tumor associated blood vessel
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
DE69333807T2 (de) 1992-02-06 2006-02-02 Chiron Corp., Emeryville Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
DK0563475T3 (da) 1992-03-25 2000-09-18 Immunogen Inc Konjugater af cellebindende midler og derivater af CC-1065
WO1993021319A1 (en) 1992-04-08 1993-10-28 Cetus Oncology Corporation HUMANIZED C-erbB-2 SPECIFIC ANTIBODIES
US7754211B2 (en) * 1992-04-10 2010-07-13 Research Development Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER-2/neu) related surface antigens
JP2861631B2 (ja) 1992-05-06 1999-02-24 日本電気株式会社 Ｆｓｋ受信機
US6217869B1 (en) 1992-06-09 2001-04-17 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
JPH08504172A (ja) 1992-06-30 1996-05-07 オンコロジクス，インコーポレイティド 抗−ｅｒｂＢ−２モノクロナール抗体の組み合わせ物及び使用方法
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
AU6527894A (en) 1993-03-30 1994-10-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Prevention of tumors with monoclonal antibodies against (neu)
WO1996016173A2 (en) 1994-11-21 1996-05-30 The University Of Leeds Modified proteinase inhibitors
US5679648A (en) * 1994-11-30 1997-10-21 The University Hospital Methods for the treatment and prevention of fungal infections by administration of 3'-deoxypurine nucleosides
US5837234A (en) 1995-06-07 1998-11-17 Cytotherapeutics, Inc. Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane
ATE483733T1 (de) 1995-06-14 2010-10-15 Univ California Hochaffine humane antikörper gegen tumorantigene
US5614692A (en) 1995-06-30 1997-03-25 Tracor Aerospace, Inc. Shaped-charge device with progressive inward collapsing jet
PT1516628E (pt) 1995-07-27 2013-09-24 Genentech Inc Formulação de proteína liofilizada isotónica estável
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US5919815A (en) 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US5968517A (en) 1996-05-23 1999-10-19 Duncan; Kelvin Winston Process for extraction of proanthocyanidins from botanical material
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
AU4330097A (en) 1996-08-30 1998-03-19 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
JPH1084959A (ja) * 1996-09-06 1998-04-07 Nobuyoshi Shimizu 細胞表面レセプターに対するモノクローナル抗体ならびにそのフラグメントの結合体ならびに複合体、それらの製法ならびに細胞への嵌入方法および使用方法
BR9712072A (pt) * 1996-09-20 1999-08-24 Meiji Seika Kaisha Subst-ncia cristalina de defditoren pivoxil e a produ-Æo da mesma
CA2269204C (en) 1996-10-18 2012-01-24 Genentech, Inc. Anti-erbb2 antibodies
EP1457496B1 (en) 1996-11-06 2014-01-15 Sequenom, Inc. High density immobilization of nucleic acids
DE69725603T2 (de) 1996-12-12 2004-07-29 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Verbesserte verpackungszusammensetzung
US7122636B1 (en) 1997-02-21 2006-10-17 Genentech, Inc. Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
JP2002501721A (ja) 1997-08-01 2002-01-22 モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト 多量体（ポリ）ペプチドコンプレックスのメンバーをコードする核酸配列を同定するための新規方法およびファージ
US20030060612A1 (en) 1997-10-28 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
IL135704A (en) 1997-10-29 2008-04-13 Genentech Inc Method of diagnosing neoplastic cell growth by detection of the wnt-1 induced secreted polypeptide wisp-1
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
US6914130B2 (en) 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US6747055B1 (en) * 1998-07-17 2004-06-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-soluble drugs and methods for their production
WO2000020579A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Mcmaster University Spliced form of erbb-2/neu oncogene
EP1157041B1 (en) 1999-03-01 2005-06-01 Genentech, Inc. Antibodies for cancer therapy and diagnosis
ES2333400T3 (es) 1999-04-01 2010-02-22 Hana Biosciences, Inc. Composiciones y procedimientos para tratar linfonas.
ES2223705T3 (es) 1999-04-28 2005-03-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Composiciones y metodos para el tratamiento de cancer mediante inhibi cion selectiva del vegf.
HK1043312B (en) 1999-05-07 2006-07-28 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
AU4809299A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Array Ab Direct printing device with cleaning unit
DK1187632T3 (da) 1999-05-14 2009-04-06 Genentech Inc Behandling med anti-ErbB2-antistoffer
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US20040013667A1 (en) 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20030086924A1 (en) 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
ES2466715T3 (es) * 1999-06-25 2014-06-11 Immunogen, Inc. Métodos de tratamiento usando conjugados de anticuerpo anti-ErbB-maitansinoide
CN100381172C (zh) 1999-06-25 2008-04-16 吉尼泰克公司 使用抗-ErbB2抗体治疗前列腺癌
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
RU2270029C2 (ru) 1999-06-25 2006-02-20 Джинентех, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННОЕ АНТИТЕЛО, КОТОРОЕ ОБЛАДАЕТ СПОСОБНОСТЬЮ СВЯЗЫВАТЬ ErbB2 И БЛОКИРОВАТЬ АКТИВАЦИЮ ЛИГАНДОМ РЕЦЕПТОРА ErbB (ВАРИАНТЫ) И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО
US6362342B1 (en) 1999-06-29 2002-03-26 Lion Bioscience Ag Triazole compounds and methods of making same
HUP0202238A3 (en) 1999-07-12 2004-05-28 Idec Pharmaceuticals Inc San D Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to cd20
US6531131B1 (en) * 1999-08-10 2003-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for Neisseria meningitidis
US6635677B2 (en) 1999-08-13 2003-10-21 Case Western Reserve University Methoxyamine combinations in the treatment of cancer
US6627196B1 (en) 1999-08-27 2003-09-30 Genentech, Inc. Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7030231B1 (en) 1999-09-30 2006-04-18 Catalyst Biosciences, Inc. Membrane type serine protease 1 (MT-SP1) and uses thereof
US7303749B1 (en) * 1999-10-01 2007-12-04 Immunogen Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
HK1049787B (en) 1999-10-01 2014-07-25 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
BE1012928A6 (nl) 1999-10-07 2001-06-05 Hoeberigs Jean Marie Mathieu Cilinderoven voor verwarming van frites met hete lucht.
JP4028237B2 (ja) 1999-10-29 2007-12-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗前立腺幹細胞抗原（ｐｓｃａ）抗体組成物及び使用方法
US6824780B1 (en) 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
NZ517772A (en) 1999-11-24 2004-03-26 Immunogen Inc Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
AU3818001A (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Lilly Co Eli Selective n-acylation of a82846 glycopeptide analogs
KR20020082227A (ko) 2000-02-24 2002-10-30 제넨테크, 인크. 카스파제 활성화 전구약물 요법
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
ES2637801T3 (es) 2000-04-11 2017-10-17 Genentech, Inc. Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos
WO2002013843A2 (en) 2000-08-17 2002-02-21 University Of British Columbia Chemotherapeutic agents conjugated to p97 and their methods of use in treating neurological tumours
US6333410B1 (en) * 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
US6596503B1 (en) 2000-08-18 2003-07-22 East Carolina University Monoclonal antibody DS6, tumor-associated antigen CA6, and methods of use thereof
AU2001270118A1 (en) 2000-08-24 2002-03-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2002057316A1 (en) 2000-12-28 2002-07-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel monoclonal antibody
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
EP1992643A3 (en) 2001-06-20 2008-12-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20040235068A1 (en) 2001-09-05 2004-11-25 Levinson Arthur D. Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
IL160659A0 (en) * 2001-09-05 2004-08-31 Genentech Inc Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
US20080085283A1 (en) 2001-09-05 2008-04-10 Levinson Arthur D Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
US20030109682A1 (en) * 2001-09-07 2003-06-12 Daniel Santi Maytansines and maytansine conjugates
EP2143438B1 (en) 2001-09-18 2011-07-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumors
US20050238650A1 (en) 2002-04-17 2005-10-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US6716821B2 (en) * 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
JP2005532258A (ja) 2002-01-03 2005-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 免疫コンジュゲートの調製方法
US7094579B2 (en) 2002-02-13 2006-08-22 Xoma Technology Ltd. Eukaryotic signal sequences for prokaryotic expression
US20050276812A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
EP1536814A4 (en) 2002-07-03 2006-02-15 Immunogen Inc ANTIQUE RPER AGAINST NON-SHED-MUC1 AND MUC16, AND ITS USES
DE60336149D1 (de) * 2002-08-16 2011-04-07 Immunogen Inc Vernetzer mit hoher reaktivität und löslichkeit und ihre verwendung bei der herstellung von konjugaten für die gezielte abgabe von kleinmolekularen arzneimitteln
EP1578371A4 (en) 2002-08-19 2009-05-20 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TUMOR DIAGNOSIS AND TREATMENT
JP4703566B2 (ja) * 2003-05-14 2011-06-15 イムノゲン インコーポレーティッド 薬剤複合体組成物
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) * 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
MXPA06000830A (es) 2003-07-21 2006-04-18 Immunogen Inc Un conjugado citotoxico ca6 antigeno-especifico y metodos para utilizar el mismo.
US7754441B2 (en) 2003-11-17 2010-07-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
JP3991983B2 (ja) 2003-12-19 2007-10-17 日産自動車株式会社 車両の駆動制御装置
AU2004308972C1 (en) 2003-12-24 2009-11-26 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
NZ563370A (en) 2005-06-20 2010-10-29 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7195520B1 (en) 2006-07-18 2007-03-27 Chung-Chuan Huang Connector for antenna
HUE035184T2 (en) 2008-03-18 2018-05-02 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
HUE034763T2 (en) * 2008-04-30 2018-02-28 Immunogen Inc Crosslinkers and their use
WO2011069074A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
SMT201900549T1 (it) 2010-03-12 2019-11-13 Debiopharm Int Sa Molecole leganti il cd37 e loro immunoconiugati
MX2013006392A (es) 2010-12-09 2013-12-06 Genentech Inc Tratamiento de cancer positivo para her2 con paclitaxel y trastuzumab-mcc-dm1.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020001587A1 (en) * 2000-03-16 2002-01-03 Sharon Erickson Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHARI, R.V. et al., Immunoconjugates containing novel maytansinoids promising anticancer drugs, Cancer Research, january 1992, vol.52, nr.1, side 127-131., Dated: 01.01.0001 *
LAM, L. et al., Recent advances in drug-antibody immunoconjugates for the treatment of cancer, Drugs of the future, januar 2003, vol.28, nr.9, side 905-910, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10844135B2 (en) 2020-11-24
EP1689846A4 (en) 2010-08-04
FR13C0068I2 (fr) 2014-04-11
JP2022068295A (ja) 2022-05-09
JP2020189854A (ja) 2020-11-26
JP5718745B2 (ja) 2015-05-13
CA3139478A1 (en) 2005-04-28
IL214788A0 (en) 2011-11-30
US20140154804A1 (en) 2014-06-05
US20120226025A1 (en) 2012-09-06
BE2013C075I2 (no) 2023-12-18
KR20060130552A (ko) 2006-12-19
US20080145374A1 (en) 2008-06-19
KR20130102649A (ko) 2013-09-17
US20170226220A1 (en) 2017-08-10
EP2596803A3 (en) 2013-09-11
HK1244452A1 (zh) 2018-08-10
IL246605A (en) 2017-08-31
PL1689846T3 (pl) 2013-07-31
EP2612682A3 (en) 2013-09-25
EP2612682A2 (en) 2013-07-10
HRP20130412T1 (en) 2013-06-30
US8198417B2 (en) 2012-06-12
CY2014002I1 (el) 2020-05-29
EP1689846A2 (en) 2006-08-16
EP1689846B1 (en) 2013-03-27
US8563509B2 (en) 2013-10-22
JP2014177463A (ja) 2014-09-25
BRPI0415448A8 (pt) 2019-08-13
AU2004282491C1 (en) 2011-06-30
NZ583844A (en) 2011-06-30
EA200600752A1 (ru) 2007-08-31
BRPI0415448A (pt) 2006-12-05
IL173625A0 (en) 2006-07-05
WO2005037992A3 (en) 2009-04-23
CN108578710A (zh) 2018-09-28
CN103223174A (zh) 2013-07-31
CY1113984T1 (el) 2016-07-27
ECSP066461A (es) 2007-05-30
US20050169933A1 (en) 2005-08-04
FR13C0068I1 (no) 2014-01-17
CY2014002I2 (el) 2020-05-29
CA3237922A1 (en) 2005-04-28
IL173625A (en) 2016-07-31
JP2019011363A (ja) 2019-01-24
AU2010212291C1 (en) 2012-11-29
US20080114153A1 (en) 2008-05-15
JP2019142864A (ja) 2019-08-29
KR101476082B1 (ko) 2014-12-23
PT1689846E (pt) 2013-05-08
DK1689846T3 (da) 2013-05-06
CN107198778A (zh) 2017-09-26
SI1689846T1 (en) 2013-06-28
US20110281856A1 (en) 2011-11-17
NZ545195A (en) 2010-07-30
IL235253B (en) 2018-04-30
KR20120034800A (ko) 2012-04-12
AU2010212291A1 (en) 2010-09-02
US7989598B2 (en) 2011-08-02
ES2404304T3 (es) 2013-05-27
US20080171865A1 (en) 2008-07-17
NO2016001I1 (no) 2016-01-26
JP2017200934A (ja) 2017-11-09
NO20061772L (no) 2006-04-21
CA2542128A1 (en) 2005-04-28
WO2005037992A2 (en) 2005-04-28
US20210261683A1 (en) 2021-08-26
JP2024059792A (ja) 2024-05-01
KR101573124B1 (ko) 2015-12-01
EP2596804A2 (en) 2013-05-29
JP2016135786A (ja) 2016-07-28
EP2596804A3 (en) 2013-09-18
AU2010212291B2 (en) 2012-05-24
US20080171856A1 (en) 2008-07-17
LU92336I2 (fr) 2014-02-17
KR20140033003A (ko) 2014-03-17
JP2007520450A (ja) 2007-07-26
US8088387B2 (en) 2012-01-03
NO2016001I2 (no) 2016-01-26
JP2012006928A (ja) 2012-01-12
CA2542128C (en) 2022-01-11
JP5926759B2 (ja) 2016-05-25
US8685920B2 (en) 2014-04-01
EP2596803A2 (en) 2013-05-29
CN108578710B (zh) 2021-11-19
KR101343676B1 (ko) 2013-12-20
HUS1300075I1 (hu) 2014-02-28
US8163888B2 (en) 2012-04-24
LU92336I9 (no) 2019-01-16
AU2004282491A1 (en) 2005-04-28
EA010508B1 (ru) 2008-10-30
AU2004282491B2 (en) 2010-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20231301A1 (no) Fremgangsmåte for målsøking av spesifikke cellepopulasjoner ved å benytte cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugater bundet via en ikke-kløyvbar linker, nevnte konjugater og fremstilling av nevnte konjugater.
US20210261683A1 (en) Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates and methods of making said conjugates
HK1111363A (en) Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
HK1260858B (en) Cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker
HK1260858A1 (en) Cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TRASTUZUMAB EMTANSIN; REG. NO/DATE: EU/1/13/885 20131115

Spc suppl protection certif: 2016001

Filing date: 20160126

Extension date: 20281119