NO337458B1 - Konjugater av maytansinoid DM1 med antistoffet trastuzumab, bundet via en ikke-kløyvbar linker, og dets anvendelse ved behandling av tumorer - Google Patents
Konjugater av maytansinoid DM1 med antistoffet trastuzumab, bundet via en ikke-kløyvbar linker, og dets anvendelse ved behandling av tumorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO337458B1 NO337458B1 NO20061772A NO20061772A NO337458B1 NO 337458 B1 NO337458 B1 NO 337458B1 NO 20061772 A NO20061772 A NO 20061772A NO 20061772 A NO20061772 A NO 20061772A NO 337458 B1 NO337458 B1 NO 337458B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antibody
- maytansinoid
- conjugate
- conjugates
- smcc
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 37
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 title claims description 24
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 title description 65
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 title description 52
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 75
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 23
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 23
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 179
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 162
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 30
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 30
- -1 4-methyl-4-mercapto-1-oxopentyl Chemical group 0.000 description 28
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 25
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 25
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 21
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 16
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 14
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 13
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 13
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 6
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 5
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical class C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 5
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 5
- IADUWZMNTKHTIN-MLSWMBHTSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[[3-[3-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-3-oxopropyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]methyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCSC2CC(=O)N(CC3CCC(CC3)C(=O)ON3C(=O)CCC3=O)C2=O)[C@]2(C)O[C@H]2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 IADUWZMNTKHTIN-MLSWMBHTSA-N 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 4
- NKUZQMZWTZAPSN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NKUZQMZWTZAPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- VRDGQQTWSGDXCU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-iodoacetate Chemical compound ICC(=O)ON1C(=O)CCC1=O VRDGQQTWSGDXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVOOXRTYGGLORL-VKHMYHEASA-N (2r)-2-(methylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](CS)C(O)=O DVOOXRTYGGLORL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OJQSISYVGFJJBY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-isocyanatophenyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O OJQSISYVGFJJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWDQCSBZQVISPN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)amino]-4-(2-iodoacetyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(=O)CI)C=C1NN1C(=O)CCC1=O OWDQCSBZQVISPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCPQROHLJFARLL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O NCPQROHLJFARLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 101001099381 Homo sapiens Peroxisomal biogenesis factor 19 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 102100038883 Peroxisomal biogenesis factor 19 Human genes 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 238000012454 limulus amebocyte lysate test Methods 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000889 poly(m-phenylene isophthalamide) Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoate Chemical compound C=1C=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027286 Fanconi anemia group C protein Human genes 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037059 G2/M phase arrest Effects 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019315 Heart transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001024703 Homo sapiens Nck-associated protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N L-N-Boc-N-methylalanine Natural products CNC(C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010051604 Lung transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001441512 Maytenus serrata Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100036946 Nck-associated protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001499740 Plantago alpina Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 101100331535 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) DIB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102220589754 YjeF N-terminal domain-containing protein 3_G25F_mutation Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 229950009148 androstenediol Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OVHKECRARPYFQS-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-ene-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCCC=C1 OVHKECRARPYFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYQADNCHXSEGJT-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-dicarboxylate;hydron Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCCCC1 QYQADNCHXSEGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical class NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 108010072542 endotoxin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012169 negative regulation of microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010809 targeting technique Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3092—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated mucins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/04—Amoebicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugater bundet via en ikke-kløyvbar linker.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Maytansinoider er svært cytotoksiske legemidler. Maytansin ble først isolert av Kupchan et al., fra den østafrikanske busken Maytenus serrata og ble vist å være 100 til 1000 ganger mer cytotoksisk enn konvensjonelle kreftkjemoterapeutiske midler slik som metotreksat, daunorubicin og vinkristin (US patentskrift 3 896 111). Etter dette ble det oppdaget at enkelte mikrober også produserer maytansinoider, slik som maytansinol og C-3-estere av maytansinol (US patentskrift 4 151 042). Syntetiske C-3-estere av maytansinol og analoger av maytansinol har også blitt rapportert [Kupchan et al., 21 J. Med. Chem. 31-37 (1978); Higashide et al. 270 Nature 721-722 (1977); Kawai et al., 32 Chem. Pharm. Bull. 3441-3451 (1984)]. Eksempler på analoger av maytansinol fra hvilke C-3-estere har blitt fremstilt inkluderer maytansinol med modifiseringer på den aromatiske ringen (for eksempel deklor) eller på C-9, C-14 (for eksempel hydroksylert metylgruppe), C-15, C-18, C-20 og C-4,5.
De naturlig forekommende og syntetiske C-3-estere kan bli klassifisert i to grupper:
(a) C-3-estere med enkle karboksylsyrer (US patentskrift 4 248 870, 4 265 814,
4 308 268, 4 308 269, 4 309 428, 4 322 348 og 4 331 598), og
(b) C-3-estere med derivater av N-metyl-L-alanin (US patentskrift 4 137 230 og
4 260 608; og Kawai et al., 32 Chem. Pharm. Bull. 3441-3451 (1984)).
Estere i gruppe (b) ble funnet å være mye mer cytotoksiske enn estere i gruppe (a).
Maytansin er en mitotisk inhibitor. Behandling av L1210-celler in vivo med maytansin har blitt rapportert å føre til at 67 % av disse cellene akkumulerer ved mitose. Ubehandlede kontrollceller ble rapportert å vise en mitotisk indeks som strakk seg fra mellom 3,2 til 5,8 % (Sieber et al., 43 Bibl.Haematol. 495-500 (1976)). Eksperimenter med egg fra sjøpinnsvin og egg fra muslinger tyder på at maytansin inhiberer mitose ved å interferere med dannelsen av mikrotubuli via inhiberingen av polymeriseringen av mikrotubuliproteinet tubulin (Remilliard et al., 189 Science 1002-1005(1975)).
In vitro har murine P388-, L1210- og LY5178-leukemicelle-suspensjoner blitt funnet å være inhibert av maytansin ved doser på 10<3>til 10<1>ug/ml, der P388-linjen er mest sensitiv. Maytansin er også blitt vist å være en aktiv inhibitor av in wfro-vekst av humane nasofaryngeale karsinomceller, og den humane akuttlymfoblastiske leukemilinjen C.E.M. ble rapportert inhibert av konsentrasjoner så lave som IO"<7>ug/ml (Wolpert-DeFillippes et al., 24 Biochem. Pharmacol. 1735-1738 (1975)).
Maytansin har også blitt vist å være aktivt in vivo. Tumorvekst i P388-lymphocytt-leukemisystemet ble vist å bli inhibert over et doseringsområde på 50 til 100 ganger, noe som tyder på en høy terapeutisk indeks, og vesentlig inhibitorisk aktivitet kunne også bli vist med L1210-museleukemisystemet, det humane Lewis lungekarsinomsystemet og det humane B-16-melanokarcinomsystemet (Kupchan, 33 Ped. Proe 2288-2295 (1974)).
Fordi maytansinoidene er svært cytotoksiske er det forventet at de kan bli benyttet i behandlingen av mange sykdommer, slik som kreft. Denne forventningen er fremdeles ikke realisert. Kliniske utprøvninger med maytansin var ikke fordelaktige på grunn av et antall bivirkninger (Issel et al., 5 Cancer Treat. Rev. 199-207 (1978)). Skadelige effekter på sentralnervesystemet og gastrointestinalsymptomer var ansvarlige for at noen pasienter motsatte seg ytterligere terapi (Issel på 204), og det så ut til at maytansin var assosiert med perifer nevropati som kan være kumulativ (Issel på 207).
I henhold til dette ble målsøkingsteknikker for selektivt å levere legemidler til målcellen benyttet. Både kløyvbare og ikke-kløyv ba re linkere har blitt undersøkt forflere legemidler, men i de fleste tilfeller, inkludert tilfellet med maytansinoidet, har in vitro-cytotoksisitetstester avslørt at antistoff-legemiddelkonjugater sjelden oppnår det samme cytotoksiske potensial som de frie ukonjugerte legemidlene. Slik har det generelt blitt akseptert at for at målrettet levering av maytansinoider skal være effektivt så må bindingen mellom maytansinoid og cellebindingsmidlet være kløyvbar.
På feltet for immuntoksiner ble videre konjugater som inneholder linkere med disulfidbruer mellom monoklonale antistoffer og katalytisk aktive proteintoksiner vist å være mer cytotoksiske enn konjugater som inneholder andre linkere. Se Lambert et al., J. Biol. Chem. 12035-12041 (1985); Lambert et al., in Immunotoxins 175-209 (A. Frankel, ed. 1988) og Ghetie et al., 48 Cancer Res. 2610-2517 (1988). Dette ble tilskrevet den høye intracellulære konsentrasjonen av glutation som bidrar til den effektive kløyvingen av disulfidbindingen mellom et antistoffmolekyl og et toksin. Nylig ble et konjugat av maytansinoider bundet til anti-Her2-brystkreftantistoffet TA.l via den ikke-kløyvbare linkeren SMCC vist å være 200 ganger mindre potent enn et konjugat av maytansinoider bundet til TA.l via en linker som hadde en kløyvbar disulfidbinding (Chari et al., 52 Cancer Res. 127-133 (1992)).
Slik har cytotoksiske konjugater bundet via disulfidinneholdende kløyvbare linkere blitt søkt etter. Shen et al. beskriver konverteringen av metotreksat til merkaptoetylamid-derivat etterfulgt av konjugering med poly-D-lysin via disulfidbinding (260 J. Biol. Chem. 10905-10908 (1985)). Fremstilling av et konjugat av det trisulfidinneholdende toksiske legemidlet kalicheamycin med et antistoff ble også beskrevet (Menendez et al., Fourth International Conference on Monoclonal Antibody Immunoconjugates for Cancer, San Diego, Abstract 81 (1989)).
US patentskrift 5 208 020 og 5 416 064, tilkjennegir cytotoksiske konjugater som omfatter cellebindingsmidler bundet til spesifikke maytansinoider via kløyvbare linkere, slik som linkere inneholdende disulfidgrupper, linkere inneholdende syrelabile grupper, linkere inneholdende fotolabile grupper, linkere inneholdende peptidaselabile grupper og linkere inneholdende esteraselabile grupper.
US patentskrift 6 333 410 Bl, tilkjennegir en prosess for fremstilling og rensing av tiolinneholdende maytansinoider for binding til cellebindingsmidler, og US patentskrift 6 441 163 Bl, tilkjennegir en ett-trinns fremgangsmåte for fremstilling av cytotoksiske konjugater av maytansinoider og cellebindingsmidler, der linkeren er en disulfidinneholdende kløyvbar linker.
Vider beskriver US patentskrift 5 208 020 antistoff-maytansinoidkonjugater med ikke-kløyvbare linkere, der linkeren omfatter maleimidogruppe. Likevel inneholder referansen ingen eksperimentelle data som viser at slike konjugater er effektive i å behandle sykdom.
Den US publiserte patentsøknaden 2002001587 beskriver fremgangsmåter for kreft-behandling ved anvendelse av anti-ErbB-reseptor-antistoff-konjugater, maytansinoid og fremstilte artikler som er egnet for bruk i slike fremgangsmåter.
LAM, L. et al., beskriver at flere legemiddel-antistoffkonjugater har vist imponerende antitumoraktivitet i prekliniske modeller og blir nå evaluert i kliniske studier (Drugs of the future, januar 2003, vol.28, nr.9, side 905-910).
Det har nå uventet blitt funnet at cytotoksiske konjugater av maytansinoider og cellebindingsmidler budet via ikke-kløyvbare linkere er ekstremt potente, og i mange tilfeller har de uventede fortrinn i forhold til konjugater av maytansinoider og cellebindingsmidler av kløyvbare linkere.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse gjelder et cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugat, kjennetegnet ved at den har følgende formel:
hvor antistoffet er trastuzumab.
Den foreliggende oppfinnelse og utførelsesformer derav er angitt i de etterfølgende patentkrav.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser strukturen til SMCC.
Figur 2 viser strukturen til DM1.
Figur 3 viser grafiske resultater av en FACS-bindingsanalyse som sammenligner huC242 antistoff med antistoff-maytansinoidkonjugatet huC252-SMCC-DMl.
Figur 4 viser grafisk cytotoksisiteten til huC252-SMCC-DMl.
Figur 5 viser størrelseseksklusjonskromatografi for huC252-SMCC-DMl. Figurene 6A-C og figur 7 viser grafisk cytotoksisiteten til huC252-SMCC-DMl sammenlignet med konjugater fremstilt med disulfidinneholdende linkere. Figurene 8A-D viser grafisk cytotoksisiteten til SMCC-DMl-konjugater bundet til ulike cellebindingsmidler. Figur 9 viser grafisk cytotoksisiteten til antistoff-maytansinoidkonjugat huC252-SMCC-DM1. Figur 10A viser grafisk antitumoraktiviteten til huC252-SMCC-DMl mot humane COLO205-kolonkreftxenografter i SCID-mus. Figur 10B viser grafisk antitumoraktiviteten til huC252-SMCC-DMl mot humane SNU16-magetumorxenografter i SCID-mus. Figur 10C viser grafisk antitumoraktiviteten til transtuzumab-SMCC-DMl mot humane MCF7-tumorxenografter i SCID-mus. Figur 11 viser grafisk plasmauttømmingshastigheter for huC252-SMCC-DMlsammenlignet med konjugater fremstilt med disulfidinneholdende linkere. Figurene 12A-C viser grafisk resultatene fra akuttoksisitetsundersøkelser for huC252-SMCC-DMl sammenlignet med konjugater fremstilt med disulfidinneholdende linkere. Figur 13 viser varigheten av stopp i cellesyklus og celleødeleggelsesaktivitet vist av huC252-SMCC-DMl sammenlignet med konjugater fremstilt med disulfidinneholdende linkere. Figurene 14A-C viser den minimale tilskuereffektaktiviteten for huC242-SMCC-DMl sammenlignet med konjugater fremstilt med disulfidinneholdende linkere. Figur 15 viser representative strukturer for maleimidobaserte kryssbindingsmidler. Figur 16 viser representative strukturer for haloacetylbaserte kryssbindingsmidler.
Figur 17 viser strukturen til antistoff-SMCC-DMl-konjugater.
Figur 18 viser strukturen til antistoff-SIAB-DMl-konjugater.
Figur 19 viser strukturen til antistoff-SMCC-DM4-konjugater.
Figur 20 viser strukturen til antistoff-SIAB-DM4-konjugater.
Figur 21 viser syntesen av maytansinoidcellebindingsmiddelkonjugat bundet via en ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker. Figur 22 viser grafisk cytotoksisitet for huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker-DMl. Figur 23 viser grafisk resultatet for en FACs-analyse med huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker-DMl. Figur 24 viser grafisk resultatene for en HER2 ECD-platebindingsanalyse som sammenligner trastuzumabantistoff med antistoff-maytansinoidkonjugatet trastuzumab-SMCC-DM1. Figur 25 viser grafisk cytotoksisiteten og spesifisiteten til trastuzumab-SMCC-DMl. Figur 26 viser størrelseseksklusjonskromatografi for trastuzumab-SMCC-DMl. Figur 27 viser grafisk resultatene for HER2 ECD- platebindingsanalyse som sammenligner trastuzumabantistoff med antistoff-maytansinoidkonjugatet trastuzumab-SIAB-DM1. Figur 28 viser grafisk cytotoksisiteten og spesifisiteten til trastuzumab-SIAB-DMl. Figur 29 viser størrelseseksklusjonskromatografi for trastuzumab-SIAB-DMl.
Detaljert beskrivelse av fremle<gg>elsen
Fagområdet avslører at det er ekstremt vanskelig å modifisere eksisterende legemidler uten å minske deres cytotoksiske evne. Likevel viser US patentskrift 6 441 163 Bl, 6 333 410 Bl, 5 416 064 og 5 208 020 at sterke cytotoksiske midler kan bli dannet ved å binde maytansinoider til passende cellebindingsmidler via kløyvbare linkere, spesielt kløyvbare linkere som inneholder disulfidgruppe.
Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugater tillater at hele den cytotoksiske virkningen til maytansinoidene blir benyttet på en målsøkt måte kun mot uønskede celler, for derved å unngå bivirkninger som skyldes skade på de ikke-målsøkte friske cellene.
Foreliggende oppfinnere har uventet oppdaget at maytansinoider som er bundet til cellebindingsmidler via ikke-kløyvbare linkere er overlegne på flere måter med hensyn på maytansinoider som er bundet via kløyvbare linkere. Når de blir sammenlignet med konjugater som inneholder kløyvbare linkere viser konjugater med ikke-kløyvbare linkere spesielt ekvivalent antitumoraktivitet både in vitro og in vivo, men viser en markert minskning i plasmauttømmingshastighet og i toksisitet.
Således tilveiebringer denne beskrivelsen en forbedret fremgangsmåte for å målsøke celler, spesielt celler som skal ødelegges, slik som tumorceller (spesielt faste tumorceller) virusinfiserte celler, mikroorganismeinfiserte celler, parasittinfiserte celler, autoimmunceller (celler som produserer autoantistoffer), aktiverte celler (de som er involvert i transplantatavstøtning eller transplantat versus vertssykdom), eller enhver annen type av sykdom eller unormale celler, mens de samtidig oppviser minimale bivirkninger.
Konjugatet som ble benyttet i den beskrevne fremgangsmåten har en eller flere maytansinoider bundet til et cellebindingsmiddel via en ikke-kløyvbar linker. I en fremgangsmåte for å fremstille konjugatet blir et cellebindingsmiddel, for eksempel et antistoff, først modifisert med et kryssbindingsreagens slik som SMCC. I et andre trinn blir en reaktiv maytansinoid som har en tiolgruppe, slik som DM1, reagert med det modifiserte antistoffet for å frembringe antistoff-maytansinoidkonjugater. Alternativt kan maytansinoidet bli modifisert med et kryssbindingsreagens før det blir reagert med et cellebindingsmiddel. Se for eksempel US patenskrift 6 441 163 Bl.
Passende ma<y>tansinoider
Maytansinoider er velkjent på fagområdet og kan bli isolert fra naturlige kilder i henhold til kjente fremgangsmåter, fremstilt ved å benytte genetiske fremstillingsteknikker (se Yu et al., 99 PNAS 7968-7973 (2002)) eller fremstilt syntetisk i henhold til kjente fremgangsmåter.
Eksempler på passende maytansinoider inkluderer maytansinol og maytansinolanaloger. Eksempler på passende maytansinolanaloger inkluderer de som har en modifisert aromatisk ring og de som har modifiseringer på andre posisjoner.
Spesifikke eksempler på passende maytansinolanaloger som har en modifisert aromatisk ring inkluderer: (1) C-19-deklor (US patentskrift 4 256 746) (fremstilt ved LAH-reduksjon av ansamytocin-2),
(2) C-20-hydroksy (eller C-20-demetyl)+/-C-19-deklor (US patentskrift
4 361 650 og 4 307 016) (fremstilt ved demetylering ved å benytte Streptomyces eller Actinomyces eller deklorinering ved å benytte LAH) og
(3) C-20-demetyloksy, C-20-acyloksy (-OCOR), +/-deklor (US patentskrift
4 294 757) (fremstilt ved acylering ved å benytte acylklorider).
Spesifikke eksempler på passende maytansinolanaloger som har modifiseringer på andre posisjoner inkluderer;
(1) C-9-SH (US patentskrift 4 424 219) (fremstilt ved reaksjon av maytansinol med
H2S eller P2S5,
(2) C-14-alkoksymetyl(demetoksy/CH2OR) (US patentskrift 4 331 598),
(3) C-14-hydroksymetyl eller acyloksymetyl (CH2OH eller CH2OAc) (US patentskrift
4 450 254) (fremstilt fra Nocardia),
(4) C-15-hydroksy/acyloksy (US patentskrift 4 364 866) (fremstilt ved konverteringen av maytansinol av Streptomyces), (5) C-15-metoksy (US patentskrift 4 313 946 og 4 315 929) (isolert fra Trewia nudlflora), (6) C-18-N-demetyl (US patentskrift 4 362 663 og 4 322 348) (fremstilt ved demetyleringen av maytansinol ved Streptomyces) og (7) 4,5-deoksy (US patentskrift 4 371 533) (fremstilt ved titantriklorid/LAH-reduksjon av maytansinol).
Mange posisjoner på maytansinol er kjent for å være nyttige som bindings-posisjonen, avhengig av typen av binding. For dannelse av en esterbinding er for eksempel C-3-posisjonen som har en hydroksygruppe, C-14-posisjonen som er modifisert med hydroksymetyl, C-15-posisjonen som er modifisert med en hydroksylgruppe og C-20-posisjonen som har en hydroksylgruppe alle passende. Likevel er C-3-posisjonen foretrukket og C-3-posisjonen til maytansinol er spesielt foretrukket.
Ifølge foreliggende beskrivelse har et foretrukket maytansinoid en fri tiolgruppe. Spesielt foretrukne maytansinoider som omfatter en fri tiolgruppe inkluderer N-metylalanininneholdende estere og N-metylcysteininneholdende estere av maytansinol og er C-3-ester av maytansinol og dens analoger. Foretrukne estere inkluderer N-metylalanininneholdende estere og N- metylcysteininneholdende estere av maytansinol. Syntese av estere av maytansinol som haren fri tiolgruppe har tidligere blitt beskrevet, for eksempel i US patentskrift 5 208 020, Chari et al., 52 Cancer Res., 127-131 (1992), og Liu et al., 93 Proe Nati. Acad. Sei., 8618-8623 (1996). Videre tilveiebringer US patentskrift 6 333 410 Bl, en forbedret fremgangsmåte for fremstilling og rensing av tiolinneholdende maytansinoider som er passende til binding til cellebindingsmidlet.
Mange av konjugatene ifølge den foreliggende beskrivelsen som er eksemplifisert nedenfor benytter det tiolinneholdende maytansinoidet DM1, formelt betegnet /V2 -deacetyl-/V2'-(3-merkapto-l-oksopropyl)-maytansin. DM1 er representert ved den følgende strukturelle formel:
Syntesen av tiolinneholdende maytansinoid DM1 har tidligere blitt beskrevet (US patentskrift 5 208 020).
US patentsøknad 10/849 136 beskriver sterisk hindrede tiolinneholdende maytansinoider som bærer en eller to alkylsubstituenter på a-karbonet som bærer tiolfunksjonaliteten. I tillegg inneholder acylgruppen på den acylerte aminosyresidekjeden til maytansinoidet som bærer sulfhydrylgruppen en lineær kjedelengde på minst tre karbonatomer mellom karbonylgruppen på amidet og svovelatomet. Disse nye maytansinoidene er hensiktsmessige til anvendelse i foreliggende fremleggelse.
Syntesen av maytansinoidene som har sterisk hindret tiolgruppe kan bli beskrevet med referanse til US patensøknad 10/849 136, spesielt i figur 3.
Spesielt foretrukne maytansinoider som omfatter en sidekjede som inneholder en sterisk hindret tiolbinding er maytansinoidene /v2'-deacetyl-/v2'-(4-merkapto-l-oksopentyl)-maytansin (betegnet DM3) og /V<2->deacetyl-/V<2->(4-metyl-4-merkapto-l-oksopentyl)-maytansin (betegnet DM4). DM3 og DM4 er gitt ved de følgende strukturformlene:
Cellebindin<g>smidler
Effektiviteten til forbindelsen ifølge beskrivelsen som terapeutiske midler avhenger av den gjennomtenkte utvelgelsen av et hensiktsmessig cellebindingsmiddel. Cellebindingsmidler kan være av en type som pr. i dag er kjent, eller som kommer til å bli kjent og inkluderer peptider og ikke-peptider. Generelt kan disse være antistoffer (spesielt monoklonale antistoffer), lymfokiner, hormoner, vekstfaktorer, vitaminer, nærings-transportmolekyler (slik som transferrin) eller ethvert annet cellebindingsmolekyl eller stoff som spesifikt binder et mål.
Mer spesifikke eksempler på cellebindingsmidler som kan bli benyttet inkluderer: polyklonale og monoklonale antistoffer, inkludert fullt humane antistoffer, enkeltkjedeantistoffer (polyklonale og monoklonale),
fragmenter av antistoffer (polyklonale og monoklonale) slik som Fab, Fab', F(ab')2og Fv (Parham, 131 J. Immunol. 2895-2902 (1983), Spring et al., 113 J. Immunol. 470-478
(1974), Nisonoff et al., 89 Arch. Biochem. Biophys. 230-244 (1960)),
kimære antistoffer og antigenbindende fragmenter derav,
domeneantistoffer (dAbs) og antigenbindingsfragmenter derav, inkludert kamelidantistoffer (Desmyter et al., 3 Nature Struct. Biol. 752, 1996),
haiantistoffer kalt nye antigen reseptorer (IgNAR) (Greenberg et al., 374 Nature, 168, 1995, Standfield et al. 305 Science 1770-1773, 2004),
interferoner (for eksempel alfa, beta, gamma),
lymfokiner slik som IL-2, IL-3, IL-4, IL-6,
hormoner slik som insulin, TRH (tyrotropinfrigjørende hormon), MSH (melanocyttstimulerende hormon), steroidhormoner slik som androgener og østrogener,
vekstfaktor og kolonistimulerende faktorer slik som EGF, TGF-alfa, FGF, VEGF, G-CSF, M-CSF og GM-CSF/Burgess, 5 Immunology Today 155-158 (1984)) og
vitaminer slik som folat.
Monoklonale antistoffteknikker tillater fremstillingen av ekstremt spesifikke cellebindingsmidler i form av spesifikke monoklonale antistoffer. Spesielt velkjent på fagområdet er teknikker for å fremstille monoklonale antistoffer som blir produsert ved å immunisere mus, rotter, hamstere eller ethvert annet pattedyr med antigenet av interesse slik som den intakte målcellen, antigener som er isolert fra målcellen, hele virus, avkortede helevirus og virusproteiner slik som viruskappeproteiner. Sensitiviserte humane celler kan også bli benyttet. En annen fremgangsmåte for å fremstille monoklonale antistoffer er anvendelsen av fagbiblioteker av scFv (enkeltkjedevariable region), spesielt humant scFv (se for eksempel Griffiths et al., US patentskrift 5 885 793 og 5 969 108, McCafferty et al., WO 92/01047, Liming et al., WO99/06587). I tillegg kan overflatebehandlede antistoffer som er tilkjennegjort i US patenskrift 5 639 641 også bli benyttet, og det kan også humaniserte antistoffer.
Valg av hensiktsmessig cellebindingsmiddel er et valg som er avhengig av den spesielle cellepopulasjonen som skal bli målsøkt, men generelt blir humane monoklonale antistoffer foretrukket hvis et hensiktsmessig er tilgjengelig.
Det monoklonale antistoffet J5 er et murint IgG2a-antistoff som er spesifikt for vanlig akutt lymfoblastisk leukemiantigen (CALLA) (Ritz et al, 283 Nature 583-585 (1980)) og kan for eksempel bli benyttet hvis de målsøkte cellene uttrykker CALLA slik som i sykdommer med akutt lymfoblastisk leukemi.
Det monoklonale antistoffet MY9 er et murint IgGi-antistoff som bindes spesifikt til CD33-antigenet (J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984)) og kan bli benyttet hvis målcellene uttrykker CD33 som i sykdommer med akutt myelogen leukemi (AML).
Tilsvarende kan det monoklonale antistoffet anti-B4 som også blir kalt B4 og som er et murint IgGisom binder til CD19-antigenet på G-celler (Nadler et al, 131 J. Immunol. 244-250 (1983)) bli benyttet hvis målcellene er B-celler eller sykdomsrammede celler som uttrykker dette antigenet slik som ved ikke-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfoblastisk leukemi.
I tillegg kan det monoklonale antistoffet C242 som binder til CanAg-antigenet
(US patentskrift 5 552 293) bli benyttet til å behandle CanAg-uttrykkende tumor, slik som kolorektalkreft, pankreaskreft, ikke-småcellet lungekreft og magekreft. HuC242 er en humanisert form av det monoklonale antistoffet C242 som er beskrevet i US patentskrift 5 552 293 og for hvilket hybridomen er deponert hos ECACC med identifiseringsnummer 90012601. En humanisert form kan bli fremstilt ved enten å benytte CDR-transplanta-sjonsmetodikk (US patentskrift 5 585 089, 5 693 761 og 5 693 762) eller overflate-endringsmetodikken (US patentskrift 5 639 641). HuC242 kan også bli benyttet til å behandle CanAg-uttrykkende tumor, slik som ved kolorektalkreft, pankreaskreft, ikke-småcellet lungekreft og magekreft.
Videre kan antistoffet trastuzumab bli benyttet til å behandle brystkreft eller andre kreftformer, slik som prostatakreft og ovariekreft som uttrykker Her2-antigenet.
Anti-IFG-IR-antistoffer som binder til insulinvekstfaktorreseptor er også nyttige.
Ovariekreft og prostatakreft kan vellykket bli målsøkt med for eksempel et anti-MUCl-antistoff, slik som anti- HMFG-2 (Taylor-Papadimitriou et al., 28. Int. J. Cancer 17-21. 1981) eller hCTMOl (56 Cancer Res. 5179-5185, 1996) og et anti-PSMA (prostataspesifikk membranantigen), slik som J591 (Liu et al. 57 Cancer Res. 36329-3634, 1997).
Ikke-antistoffmolekyler kan også bli benyttet til å målsøke spesifikke celle-populasjoner. For eksempel kan GM-CSF som binder til myeloide celler bli benyttet som et cellebindingsmiddel for å målsøke sykdomsrammede celler fra akutt myelogen leukemi. I tillegg kan IL-2 som binder til aktiverte T-celler bli benyttet til forebygging av transplantat-avstøtning, til terapi og forhindring av transplantat versus vertssykdom, og til behandling av akutt T-celleleukemi. MSH som binder til melanocytter kan bli benytter i behandlingen av melanom. Folsyre kan bli benyttet for å målsøke folatreseptoren som ble uttrykt på ovarietumorer og andre tumorer. Epidermal vekstfaktor (EGF) kan bli benyttet til å målsøke skvamøse kreftformer slik som lungekreft og hode- og nakkekreft. Somatostatin kan bli benyttet til å målsøke nevroblastomer og andre tumortyper. Kreftformer i brystet og i testiklene kan bli vellykket målsøke med østrogen (eller østrogenanaloger) eller androgen (eller androgenanaloger) som cellebindingsmidler.
Krvssbindinqsreaqenser
Maytansinoidet blir bundet til cellebindingsmidlet ved hjelp av et kryssbindingsreagens som, når det blir reagert, danner en ikke-kløyvbar linker mellom maytansinoidet og celle-bindingsmidlet.
Benyttet her er en "linker" enhver kjemisk enhet som binder et cellebindingsmiddel kovalent sammen med et maytansinoid. I enkelte tilfeller blir en del av linkeren tilveiebrakt ved maytansinoidet. For eksempel er DM1, som er et tiolinneholdende maytansinoid (figur 2), et derivat av det naturlige maytansinoidet maytansin og tilveiebringer en del av linkeren. Sidekjeden på C-3-hydroksylgruppen til maytansin ender i -CO-CH3, sidekjeden til DM1 ender i -CO-CH2-CH2-SI-l. Derfor blir den endelige linken sammensatt fra to deler, kryssbindingsreagenset som er introdusert inn i cellebindingsmidlet og sidekjeden fra DM1.
Kløyvbare linkere er linkere som kan bli kløyvd under milde betingelser, det vil si betingelser der aktiviteten til maytansinoidlegemidlet ikke blir påvirket. Mange kjente linkere faller innenfor denne kategorien og er beskrevet nedenfor.
Disulfidinneholdene linkere er linkere som er kløyvbare via disulfidbytting, som kan foregå ved fysiologiske betingelser.
Syrelabile linkere er linkere som er kløyvbare ved sur pH. Visse intracellulære avdelinger, slik som endosomer og lysosomer, har for eksempel en sur pH (pH 4-5), og tilveiebringer betingelser som er passende for å kløyve syrelabile linkere.
Linkere som er fotolabile er nyttige på kroppsoverflaten og i mange kroppshulrom som er eksponert for lys. Videre kan infrarødt lys trenge igjennom vev.
Noen linkere kan bli kløyvd med peptidase. Kun visse peptider blir enkelt kløyvd inne i eller på utsiden av celler, se for eksempel Touet et al., 79 Proe.Nati.Axad.Sei.USA, 626-627 (1982) og Umemoto et al. 43 Int. J. Cancer, 677-684 (1989). Videre er peptidet sammensatt av a-aminosyrer og peptidbindinger, som kjemisk er amidbindinger mellom karboksylatet på en aminosyre og a-aminogruppen på en annen aminosyre. Andre amidbindinger, slik som bindingen mellom et karboksylat og e-aminogruppen på lysin, er forstått å ikke være peptidbindinger og er ansett å være ikke-kløyvbare.
Enkelte linkere kan bli kløyvet med esteraser. Igjen kan kun visse estere bli kløyvd med esteraser som er tilstede på innsiden eller på utsiden av celler. Estere blir dannet ved kondenseringen av en karboksylsyre og en alkohol. Enkle estere er estere som er fremstilt med enkle alkoholer, slik som alifatiske alkoholer og små sykliske eller små aromatiske alkoholer. For eksempel fant oppfinneren av foreliggende oppfinnelse ingen esterase som kløyvet esteren på C-3-maytansin, siden alkoholkomponenten i esteren, maytansinol, er svært stor og kompleks.
En ikke-kløyvbar linker er enhver kjemisk enhet som er i stand til å binde et maytansinoid til et cellebindingsmiddel på en stabil kovalent måte og faller ikke under kategoriene som er fremlagt ovenfor som kløyvbare linkere. Slik er ikke-kløyvbare linkere vesentlig resistente overfor syreindusert kløyving, lysindusert kløyving, peptidaseindusert kløyving, esteraseindusert kløyving og disulfidbindingskløyving.
"Vesentlig resistent" overfor kløyving betyr at den kjemiske bindingen i linkeren eller som binder sammen linkeren i minst 80 %, fortrinnsvis minst 85 %, mer foretrukket minst 90 %, enda mer foretrukket minst 95 % og mest foretrukket minst 99 % av cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugat-populasjonen forblir ikke-kløyvbar ved en syre, et fotolabilt kløyvingsmiddel, en peptidase, en esterase eller en kjemisk eller en fysiologisk forbindelse som kløyver den kjemiske bindingen (slik som en disulfidbinding) i en kløyvbar linker i innenfor noen få timer til flere dager med behandling med hvert av midlene som er beskrevet ovenfor.
Videre refererer "ikke-kløyvbar" til evnen til den kjemiske bindingen i linkeren eller som er bundet til linkeren i å motta kløyving indusert av en syre, et fotolabilt kløyvings-middel, en peptidase, en esterase eller en kjemisk eller en fysiologisk forbindelse som kløyver en disulfidbinding med betingelser der maytansinoidet eller cellebindingsmidlet ikke mister sin aktivitet.
En fagperson på området vil enkelt kunne skille mellom ikke-kløyvbare og kløyvbar linker.
Et eksempel på en passende kontroll for å teste hvorvidt en linker er vesentlig resistent overfor kløyving er en linker med en kjemisk binding, slik som en disulfidbinding som er utsatt for kløyving ved ethvert av midlene som er beskrevet overfor. Man kan teste hvorvidt en linker er vesentlig resistent overfor kløyving ved å måle stabiliteten til konjugatene ved hjelp av ELISA, HPLC eller på annen hensiktsmessig måte, over en tidsperiode som strekker seg fra mellom et par timer til flere dager, typisk 4 timer til 5 dager. ELISA-analyse kan bli benyttet til å måle nivået av stabilt konjugat i plasma-konsentrasjonen.
Ikke-kløyvbare er ogsåkarakterisert vedat halveringstiden in vivo for konjugater som omfatter ikke-kløyvbare linkere generelt er omtrent 20 % høyere enn de for konjugater som omfatter kløyvbare linkere. I mus er halveringstiden in vivo for IgG-maytansinoidkonjugatene som er bundet sammen via ikke-kløyvbare linkere minst 4 dager.
Passende kryssbindingsmidler som danner ikke-kløyvbare linkere mellom maytansinoidet og cellebindingsmidlet er velkjente på fagområdet og kan danne ikke-kløyvbare linkere som omfatter et svovelatom (slik som DMCC) eller som er uten et svovelatom.
Foretrukne kryssbindingsreagenser som danner ikke-kløyvbare linkere mellom maytansinoidet og cellebindingsmidlet omfatter en maleimido- eller haloacetylbasert enhet, ifølge den foreliggende beskrivelse er slike ikke-kløyvbare linkere sagt å være avledet fra maleimido- eller ha loacetyl basert enhet. Kryssbindingsreagenser som omfatter en maleimidobasert enhet inkluderer /v-succinimidyl-4-(maleimidometyl)sykloheksan-karboksylat (SMCC), /v-succinimidyl-4-(/v-maleimidometyl)-sykloheksane-l-karboksy-(6-amidokaproat), som er en "langkjedet" analog av SMCC (LC-SMCC) K-maleimidoundekansyre-/v-succinimidoundekansyre- /V-succinimidylester (KMUA), y-maleimidosmørsyre-/V-succinimidylester (GMBS), e-maleimidokapronsyre-/v-hydroksysuccinimidester (EMCS), N-maleimidobenzoyl-N-hydroksysuccinimidester (MBS), /v-(a-maleimidoacetoksy)-succinimid-ester (AMAS), succinimidyl-6-(p-maleimidopropionamido)heksanoat (SMPH), /V-succinimidyl-4-(p-maleimidofenyl)-butyrat (SMPB), og /V-(p-maleimidofenyl)isocyanat (PMPI) (se figur 15 for representative strukturer av maleimidobaserte kryssbindingsmidler). Disse kryssbindingsreagensene danner ikke-kløyvbare linkere som er avledet fra maleimidobaserte enheter.
Kryssbindingsreagenser som omfatter en haloacetylbasert enhet inkluderer N-succinimidyl-4-(jodacetyl)-aminobenzoat (SIAB), /V-succinimidyljodacetat (SIA), N-succinimidylbromacetat (SBA) og /V-succinimidyl-3-(bromacetamido)propionat (SBAP) (se figur 16 for representative strukturer av ha loacetyl baserte kryssbindingsmidler). Disse kryssbindingsreagensene danner ikke-kløyvbare linkere som avledes fra ha loacetyl baserte enheter.
Mens de aktive esterne beskrevet i figur 15 og 16 er sammensatt av /V-succinimidyl-og sulfosuccinimidylestere, kan andre aktive esteres liks som /V-hydroksyftalimidylestere, N-hydroksysulfoftalimidylestere, ortonitrofenylestere, paranitrofenylestere, 2,4-dinitrofenyl-estere, 3-sulfonyl-4-nitrofenylestere, 3-karboksy-4-nitrofenylestere, pentafluorfenylestere og sulfonyltetrafluorfenylestere også bli benyttet.
Spesielt foretrukne kryssbindingsreagenser danner ikke-kløyvbare linkere som ikke inneholder et svovelatom. Figur 21 viser et maytansinoidmolekyl som er derivatisert med et kryssbindingsreagens som er avledet fra en a,ra-dikarboksylsyre (en alkan- eller alkendisyre der alkanet eller alkenet har 3-24 karbonatomer). Når det reageres med cellebindingsmidlet vil kryssbindingsreagenset danne en ikke-svovelinneholdende ikke-kløyvbar linker (ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbar linker).
Maytansinoidmolekylet i figur 21 ble fremstilt som følger. Først blir en monoester av adipinsyre (også kjent som heksandisyre eller 1,6-heksandikarboksysyre) klargjort ved behandling med en ekvivalent med 2-trimetylsilyletanol i nærvær av de sykloheksylkarbodiimid. Aktivering av den gjenværende karboksylsyregruppen med isobutylklorformat etterfulgt av reaksjon med N-metyl-L-alanin tilveiebringer det acylerte N-metyl-L-alanin. Reaksjon med maytansinol i nærvær av disykloheksylkarbodiimid og sinkklorid etterfulgt av den beskyttende trimetylsilylgruppen med tetrabutylammoniumfluorid tilveiebringer maytansinoidesteren som bærer en fri karboksygruppe. Forestering av karboksylgruppen ved reaksjon med sulfo-N-hydroksysuccinimid i nærvær av de sykloheksylkarbodiimid tilveiebringer den aktive esteren av maytansinol som kan reagere med et cellebindings-middel for å gi et ikke-kløyvbart konjugat som ikke inneholder et svovelatom.
Ikke-kløyvbare linkere som ikke inneholder et svovelatom kan også bli avledet fra andre dikarboksylsyrebaserte enheter ved å benytte fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor. Andre passende dikarboksylsyrebaserte enheter inkluderer, men er ikke begrenset til, a,ra-dikarboksylsyre med generell formel (IV):
I formel (IV) er X en lineær eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe som har 2 til 20 karbonatomer, Y er en sykloalkyl- eller sykloalkenylgruppe som bærer 3 til 10 karbonatomer, Z er en substituert eller usubstituert aromatisk gruppe som bærer 6 til 10 karbonatomer eller en substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe der heteroatomet er valgt fra N, O eller S, og der I, m og n hver er 0 eller 1, gitt at alle ikke er 0 samtidig.
Maytansinoider som er derivatisert slik at de inneholder en aktiv ester som direkte kan bli reagert med et cellebindingsmiddel for å danne et konjugat som har en ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbar linker kan bli representert ved formel 5:
hvor X, Y, Z, I, m og n alle er som definert for formel (IV) ovenfor, og videre der E sammen med karbonylgruppen danner en aktiv ester slik som N-hydroksysuccinimidyl- og sulfosuccinimidylester, N-hydroksyftalimidylester, N-hydroksysulfoftalimidylester, ortonitrofenyl-ester, para-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, 3-sulfonyl-4-nitrofenylester, 3-karboksy-4-nitrofenylester, pentafluorfenylester og sulfonyltetrafluorfenylester.
Foretrukket er et derivatisert maytansinoid som er representert ved formel 6:
hvor n representerer et helt tall fra 3 til 24, og E har den samme definisjonen som for maytansinoidet ifølge formel 5.
En mer foretrukket eksempel er det derivatiserte maytansinoidet som er representert ved formel 7:
hvor R er H eller S03~Na<+.>
Forbindelser med formlene 5, 6 og 7 er nye maytansinoider.
Eksempler på lineære alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper som har 2 til 20 karbonatomer inkluderer etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, propenyl, butenyl og heksenyl.
Eksempler på forgrenede alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper som har 2 til 20 karbonatomer inkluderer isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 1-etylpropyl, isobutenyl, isopentenyl, etynyl, propynyl (propargyl), 1-butynyl, 2-butynyl og 1-heksynyl.
Eksempler på sykloalkyl- eller sykloalkenyl som har 3 til 10 karbonatomer inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, syklopentenyl, sykloheksenyl og syklo-heptadienyl.
Eksempler på aromatiske grupper som inneholder 6 til 10 karbonatomer inkluderer fenyl og naftyl.
Eksempler på substituerte aromatiske grupper inkluderer nitrofenyl og dinitrofenyl.
Heterosykliske aromatiske grupper inkluderer grupper som har en 3- til 10-leddet ring som inneholder en eller to heteroatomer som er valgt fra N, O eller S.
Eksempler på substituerte og usubstituerte heterosykliske aromatiske grupper inkluderer pyridyl, nitro-pyridyl, pyrollyl, oksazolyl, tienyl, tiazolyl og furyl.
Heterosykloalkylradikaler inkluderer sykliske forbindelser som omfatter 3- til 10-leddete ringsystemer som inneholder ett eller to heteroatomer som er valgt fra N, O eller S.
Eksempler på heterosykloalkylradikaler inkluderer dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrollyl, piperidinyl, piperazinyl og morfolino.
Eksempler på a,ra-dikarboksylsyre med generell formel (HOOC-Xi-Y-n-Z-m-COOH inkluderer adipinsyre, glutarsyre, pimelinsyre, heksen-l,6-disyre, penten-l,5-disyre, sykloheksandisyre og sykloheksendisyre.
Syntese av cytotoksiske konjugater
Konjugater av cellebindingsmidler og maytansinoider kan bli dannet ved å benytte enhver teknikk som i dag er kjent eller som senere vil bli utviklet.
Fremgangsmåter for konjugering av cellebindingsmidler med maytansinoider involverer generelt to reaksjonstrinn. I en fremgangsmåte som er beskrevet i US patentskrift 5 208 020 kan et cellebindingsmiddel slik som et antistoff bli modifisert med et kryssbindingsreagens for å introdusere en eller flere, vanligvis 1-10 reaktive grupper. Det modifiserte cellebindingsmidler ble deretter reagert med en eller flere tiolinneholdende maytansinoider for å fremstille et konjugat.
Alternativt, slik som tilkjennegitt i US patentskrift 6 441 163 Bl, kan et tiolinneholdende maytansinoid først bli modifisert med et kryssbindingsreagens, etterfulgt av reaksjon av det modifiserte maytansinoidet med et cellebindingsmiddel. For eksempel kan det tiolinneholdende maytansinoidet bli reagert med maleimidoforbindelsene som er beskrevet i figur 15 eller med haloacetylforbindelsene som er beskrevet i figur 16, for å gi en maytansinoidtioeter som bærer en aktiv succinimidyl- eller sulfosuccinimidylester. Reaksjon av disse maytansinoidene som inneholder en aktivert linkerenhet med et cellebindingsmiddel tilveiebringer en annen fremgangsmåte for å fremstille et ikke-kløyvbart cellebindings-middel-maytansinoidkonjugat.
I et annet eksempel, som tilkjennegitt ovenfor, kan et maytansinoid som ikke inneholder et svovelatom først bli derivatisert med et dikarboksylsyrebasert kryssbindingsreagens, etterfulgt av reaksjon med cellebindingsmidlet for å danne et konjugat der maytansinoidet er bundet til cellebindingsmidlet via en ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbar linker.
Typisk er gjennomsnittlig 1-10 maytansinoider pr. antistoff bundet. Konjugatet kan bli renset gjennom en Sephadex G-25-kolonne.
Eksempler på konjugater ifølge beskrivelsen er antistoff-maytansinoidderivater, antistoffragment-maytansinoidderivater, vekstfaktor-maytansinoidkonjugater slik som epidermal vekstfaktor (EGF)-maytansinoidderivater, hormon-maytansinoidkonjugater slik som melanocyttstimulerende hormon (MSH)-maytansinoidderivater, tyroidstimulerende hormon (TSH)-maytansinoidderivater, østrogen-maytansinoidderivater, østrogenanalog-maytansinoidderivater, androgen- maytansinoidderivater, androgenanalog- maytansinoidderivater og vitamin-maytansinoidkonjugater slik som folatmaytansinoid.
Maytansinoidkonjugater av antistoffer, antistoffragmenter, proteinhormoner, proteinvekstfaktorer og andre proteiner ble fremstilt på samme måte. For eksempel kan peptider og antistoffer bli modifisert med de ikke-kløyvbare kryssbindingsreagensene som er nevnt ovenfor. En løsning av et antistoff i vandig buffer kan bli innkubert med et molart overskudd av et antistoffmodifiserende kryssbindingsreagens slik som succinimidyl-4-(N-maleimidometyl)-sykloheksan-l-karboksylat (SMCC), sulfo-SMCC, -maleimidobenzoyl-N-hydroksysuccinimidester (MBS), sulfo-MBS, succinimidyl-jodacetat eller N-succinimidyl-4-(jodacetyl)-aminobenzoat (SIAB /V-succinimidyl-4-(/v-maleimidometyl)-sykloheksan-l-karboksy-(6-amidokaproat) som er en "langkjedet" analog av SMCC (LC-SMCC), sulfo-LC- SMCC, K-maleimidoundekansyre-/V-succinimidylester (KMUA), sulfo-KMUA, y-maleimido-smørsyre-/V-succinimidylester (GMBS), sulfo-GMBS, s-maleimidkapronsyre-/v-hydroksy-succiminidester (EMCS), sulfo-EMCS, /V-(a-maleimidoacetoksy)-succinimidester (AMAS), sulfo-AMAS, succinimidyl-6-(p-maleimidopropionamido)heksanoat (SMPH), sulfo-SMPH, N-succinimidyl-4-(p-maleimidofenyl)-butyrat (SMPB), sulfo-SMPH, /v-(p-maleimidofenyl)-isocyanat (PMPI), /V-succinimidyl-4-(jodacetyl)-aminobenzoat (SIAB), /v-succinimidyl-jodacetat (SIA), /V-succinimidylbromacetat (SBA) og /V-succiminidyl-3-(bromacetamido)-propionat (SBAP), som beskrevet i litteraturen. Se Yoshitake et al., 101 Eur. J. Biochem. 395-399 (1979), Hashida et al., J. Applied Biochem. 56-63 (1984), og Liu et al., 18 690-697
(1979), Uto et al., 138 J. Immunol. Meth. 87-94 (1991), Rich et al., 18 J. Med. Chem. 1004-1010 (1975), Kitagawa and Aikawa, 79 J. Biochem. (Tohyo) 233-236 (1976), Tanimori et al., 62 J. Immunol. Meth. 123-128 (1983), Hashida et al., 6 J. Appl. Biochem. 56-63 (1984), Thorpe et al., 140 Eur. J. Biochem. 63-71 (1984), Chrisey et al., 24 Nucl. Acid Res. 3031-3039 (1996), Annunziato et al., 4 Bioconjugate Chem. 212-218 (1993), Rector et al., 24 J. Immunol. Meth. 321-336 (1978), and Inman et al., 2 Bioconjugate Chem. 458-463 (1991).
Det modifiserte antistoffet ble deretter behandlet med det tiolinneholdende maytansinoidet (1,26 molar ekvivalent/maleimido eller jodacetylgruppe) for å fremstille et konjugat. Blandingene blir innkubert over natten ved omtrent 4 °C. Antistoff-maytansinoidkonjugatene blir renset ved hjelp av gelfiltrering gjennom en Sephadex-G-25- kolonne. Antallet maytansinoidmolekyler bundet pr. antistoffmolekyl kan bli bestemt ved spektrofotometrisk å måle forholdet mellom absorbansene ved 252 nm og 280 nm. Typisk blir et gjennomsnitt på 1-10 maytansinoider pr. antistoff bundet.
En foretrukket fremgangsmåte er å modifisere antistoffet med succinimidyl-4-(N-maleimidometyl)-sykloheksane-l-karboksylat (SMCC) for å introdusere maleimidogrupper etterfulgt av reaksjon av det modifiserte antistoffet med et tiolinneholdende maytansiniod for å gi et tioeterbundet konjugat. Igjen fører dette konjugatet til 1-10 legemiddelmolekyler pr. antistoffmolekyl. Eksempler på antistoff-maytansinoidkonjugater er vist i figurene 17-20.
Likeledes kan for eksempel østrogen- og androgencellebindingsmidler slik som østradiol og androstendiol bli forestret på C-17-hydroksygruppen ved reaksjon med en hensiktsmessig beskyttet tiolgruppe inneholdende karboksyl klorid slik som 3-S-acetyl-propanoylklorid. Andre fremgangsmåter for forestring kan også bli benyttet som beskrevet i litteraturen (Haslam, 36 Tetrahedron 2400-2433 (1980)). Det beskyttede eller frie tiolinneholdende androgenet eller østrogenet kan deretter bli reagert med et tiolinneholdende maytansinoid for å fremskaffe konjugater. Konjugatene kan bli renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel eller ved hjelp av HPLC.
En spesielt foretrukket fremgangsmåte er å modifisere maytansinol med et kryssreagens som fører til en binding som ikke inneholder noen svovelatomer, etterfulgt av reaksjon av det modifiserte maytansinoidet med et antistoff for å fremstille konjugatet.
Terapeutisk effektivitet for de cytotoksiske koniuqatene
Cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugater kan bli evaluert for deres evne til å undertrykke proliferasjon for ulike cellelinjer in vitro. For eksempel kan cellelinjer slik som den humane kolonkarsinomlinjen COLO205, den humane melanomcellelinjen A375, den humane myeloidleukemicellelinjen HL60, den humane brystkarsinomcellelinjen SKBR3 eller den humane epidermoide karsinomcellelinjen KB blir benyttet for undersøkelsen av cytotoksisitet for disse konjugatene. Celler som skal bli evaluert kan bli eksponert for forbindelsene i 24 timer og den overlevende fraksjonen av celler kan bli målt i direkte analyse ved hjelp av kjente fremgangsmåter. (Se for eksempel Goldmacher et al., 135 J. Immunol. 3648-3651 (1985), og Goldmacher et al., 102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986).) IC50-verdier kan deretter bli beregnet fra resultatene av analysen.
Høy cytotoksisitet kan bli definert som oppvisning av en toksisitet som har en IC50
(den inhiberende konsentrasjonen av et toksisk stoff som gir en overleve I ses fraksjon på 0,5)
på omtrent IO"<8>M eller mindre når det blir målt in vitro med SKBR3-celler ved en 24 timers eksponering overfor legemidlet.
In wfro-styrken og målspesifisitet for antistoff-maytansinoidkonjugatene ifølge beskrivelsen er vist i figur 4. Konjugater av huC242 med DM1 ved å benytte kryssbindingsreagenset SMCC er svært potente når det gjelder å ødelegge antigenpositive SKBR3-celler med en IC50-verdi på 3,5 x 10<12>M. I motsetning til dette er antigennegative A375-celler omtrent 800 ganger mindre sensitive, noe som viser at maytansinoidkonjugater ifølge foreliggende beskrivelse er svært potente og spesifikke.
huC242-SMCC-DMl-konjugatet var like sterkt eller sterkere sammenlignet med konjugater som var fremstilt med disulfidinneholdende linkere i klonogene (figur 6A-C) og i indirekte cytotoksisitetsanalyser (figur 7). Disse resultatene var uventede basert på tidligere publiserte data som viser at et anti-Her2-antistoff konjugert til maytansinoider via SMCC ikke viste noen spesifikk aktivitet (Chari et al., 52 Cancer Res. 127-133 (1992).
Aktivitet for konjugater fremstilt med SMCC-ikke-kløyvbar linker er ikke begrenset til huC242-konjugater. Spesifikk aktivitet in vitro ble også observert med SMCC-DM1-konjugater av trastuzumab, som er et anti-Her2-antistoff, My9-6 som er et anti-CD33-antistoff, KS77 som er et anti-EGFR-antistoff og N901 som er et anti-CD56-antistoff (figur 8A-D og 25).
I tillegg er ikke konjugater med ikke-kløyvbare linkere som viser spesifikk aktivitet in vitro begrenset til SMCC-linkeren. Et huC242-konjugat av DM1 som er syntetisert med den ikke-kløyvbare linkeren SIAB viste sterk og antigenspesifikk cytotoksisitet i klonogene analyser in vitro (figur 9). Videre var et trastuzumabkonjugat av DM1 som var syntetisert med SIAB også cytotoksisk i klonogene analyser (figur 28). Videre viste et huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbart linker-DMl-konjugat også sterk og antigenspesifikk cytotoksisitet i klonogene analyser in vitro (figur 22).
Antistoffkonjugater med DM1 som benytter SMCC-linkeren viser antitumor-effektivitet mot humane tumorxenografter i mus (figur 10A-C). Som vist i figur 10A ble først markert inhibering av tumorvekst observert ved behandling av COLO205-kolontumor-xenografter med huC242-SMCC-DMl. I dette eksperimentet ble en gruppe på fem dyr som bar på etablerte, subkutane tumorer behandlet med huC242-SMCC-DMl ved en dosering på 150 ug/kg med konjugert DM1. Tumorstørrelser ble målt periodisk og benyttet i en graf mot tid etter tumorinokulering. Alle de fem behandlede dyrene hadde fullstendig remisjon, selv om tre dyr deretter fikk tilbakefall ved ulike tidspunkter, mens to dyr forble tumorfrie inntil avslutningen av eksperimentet (figur 10 A). Som vist i figur 10B ble i tillegg denne antitumoraktiviteten observert ved konjugatdoser som ikke har noen effekt på musekroppsvekt, som er et mål for legemiddeltoksisitet. I dette eksperimentet ble tre grupper på fem dyr hver som hver bar på etablerte, subkutane SNU-tumorer behandlet med huC242-SMCC-DMl ved doser på henholdsvis 15 ug/kg, 30 ug/kg og 60 ug/kg med konjugert DM1. Tumor-størrelser ble målt periodisk og benyttet i en graf mot tid etter tumorinokulering. HuC242-SMCC-DM1 viste en doseavhengig antitumoreffekt. Resultatene viser at behandling av mus som bærer COLO205-kolonkarsinomtumorxenografter med huC242-SMCC-DMl-konjugat førte til fullstendig tilbakedannelse av tumorer, der noen mus forble uten påvisbare tumorer i over to måneder etter behandling (figur 10A). Igjen ble denne aktiviteten oppnådd ved en konjugatkonsentrasjon som ikke viste noen effekt på musekroppsvekt. Et trastuzumab-SMCC-DMl-konjugat viste også signifikant tumortilbakedannelse i en musetumorxenograft-modell med MCF-7-brystkarsinomcellelinjen (figur 10C).
Plasmauttømming av antistoff-maytansinoidkonjugat syntetisert med den ikke-kløyvbare linkeren SMCC er svært sen og sammenlignbar med uttømmingen av antistoff alene. Dette står i skarp kontrast til plasmauttømming av konjugater som er fremstilt med relativt labile disulfidbindinger slik som huC242-SPP-DMl. For eksempel er halveringstiden for uttømming av SMCC-konjugatet omtrent 320 timer, mens halveringstiden for SPP-konjugatet er i området 40-50 timer (figur 11). Likevel er uttømmingen av antistoff-komponenten for hver type av konjugat identisk, noe som tyder på at forskjellen i målt konjugatuttømming skyldes tapet av maytansinoid fra antistoff konjugatet i tilfellet for SPP-DMl-konjugatet. Den ikke-kløyvbare SMCC-bindingen er derfor mye mer motstandsdyktig overfor maytansinoidlinkerkløyvingsaktiviteter som foreligger in vivo enn SPP-DM1-konjugatet. Videre fører den minskede uttømmingshastigheten for de SMCC-bundne konjugatene sammenlignet med SPP-DMl-konjugatene til en nesten 5 gangers økning i total maytansinoideksponering for dyret som målt ved arealet under kurven (AUC). Denne økte eksponeringen kan ha vesentlig påvirkning på legemiddeleffektivitet i noen tilfeller.
Maytansinoidkonjugater som er fremstilt med ikke-kløyvbare linkere slik som SMCC viser en uventet økt tolererbarhet i mus sammenlignet med konjugater som er fremstilt med kløyvbare disulfidlinkere. En akutt toksisitetstest med en enkel intravenøs dose ble utført i CD-l-hunnmus. En sammenligning av tolererbarheten for et huC242-SMCC-DMl-konjugat (ikke-kløyvbart) med huC242-konjugater som er fremstilt med linkere inneholdende kløyvbare disulfidbindinger ble utført ved å overvåke døden for mus (figur 12A og B) og tegn på toksisitet (12C og D) over en serie på 4 eskalerende doser av hvert konjugat. Den maksimaltolererte dosen (MTD) for SMCC-DMl-konjugatet var høyere enn den høyeste dosen som ble testet (150 mg/kg) mens MTD for det disulfidbundne konjugatet SPP-DM1 var i området på 45-90 mg/kg. Ved 150 mg/kg overlevde alle musene i den SMCC-DM1-dannede gruppen mens dødelig toksisitet ble observert for alle musene i den SPP-DM1-behandlede gruppen ved 96 timer etter behandling.
Maytansinoidkonjugater er antatt å påføre sin celleødeleggende aktivitet via inhiberingen av mikrotubulipolymerisering. Denne inhiberingen av m i krotu bu I i poly-merisering fører til en stopp av cellesyklusen prinsipielt ved G2/M. Den antigenavhengige stoppingen av celler på G2/M ved hjelp av antistoff-maytansinoidkonjugater kan bli overvåket vedhjelp av flowcytometri-analyse (figur 13). Behandling av COLO205-celler med huC242-SPP-DMl eller huC242-SMCC-DMl-konjugater fører til en fullstendig G2/M-stopp ved 6-10 timer. Ved 30 timer etter behandling unnslipper likevel noen av cellene som er stoppet ved behandling ved det disulfidbundne huC242-SPP-DMl-konjugatet fra cellesyklusstopp og begynner på nytt celledeling. Overraskende unnslipper ikke celler som er behandlet med det ikke-kløyvbare konjugatet fra cellesyklusblokkeringen på dette senere tidspunktet. Forskjellen i varigheten for aktiviteten til disse to konjugatene er også reflektert i prosentandelen av døde celler ved 30 timers tidspunktet, som vurdert ut fra en fargestoffeksklusjonsanalyse ved å benytte trypanblått. Disse resultatene viser en uventet varighet for de molekylære hendelsene som er indusert ved behandling ved de ikke-kløyvbare SMCC-linkerkonjugatene.
Et ytterligere aspekt ved konjugater som er fremstilt med ikke-kløyvbare linkere sammenlignet med konjugater som har kløyvbare disulfidlinkere er fraværet av aktivitet mot antigennegative celler når det er i nærhet til antigenpositive celler, betegnet her som tilskuereffekten. Det betyr at konjugatene som er fremstilt med ikke-kløyvbare linkere har minimal tilskueraktivitet. Både huC242-SPP-DMl (kløyvbare) og huC242-SMCC (ikke-kløyvbare)-konjugater viser sterk celleødeleggende aktivitet mot den antigenpositive COLO205-cellelinjen og har ingen aktivitet mot den antigennegative cellelinjen Namalwa når de blir dyrket separat (figur 14A-C). Likevel avslører behandling av kokulturer av COLO205-og namalwa-celler med huC242-SPP-DMl dramatisk celleødeleggende aktivitet av konjugatet mot selv de antigennegative namalwa-cellene. I motsetning til dette viser ikke huC242-SMCC-DMl-konjugatet noen slik tilskueraktivitet ved disse betingelsene. Ingen celleødeleggende aktivitet mot namalwa-celler blir observert med huC242-SMCC-DMl-konjugatet selv når det blir dyrket sammen med de antigenpositive COLO205-cellene. Denne minimale tilskueraktiviteten for det ikke-kløyvbare konjugatet, som målt i denne in vitro-analysen, kan bidra til den økte tolerabiliteten for konjugat med ikke-kløyvbare linkere observert i akuttoksisitetsundersøkelser.
Resultater fra eksperimentene ovenfor viser at maytansinoidkonjugatene med ikke-kløyvbare linkere ifølge foreliggende beskrivelse innehar sterkt forbedret antitumoraktivitet sammenlignet med tidligere beskrevne cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugater.
Anvendelsesfremqanqsmåter
Konjugatene som er beskrevet ovenfor kan bli benyttet i en fremgangsmåte for å styre maytansinoider til en valgt cellepopulasjon, der fremgangsmåten omfatter å kontakte en cellepopulasjon eller et vev som er mistenkt for å inneholde den valgte cellepopulasjonen med et cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat, der en eller flere maytansinoider er bundet til cellebindingsmidlet via en ikke-kløyvbar linker og cellebindingsmidlet binder til celler i den valgte cellepopulasjonen.
De ovenfor beskrevne konjugatene kan også bli benyttet i en fremgangsmåte for å ødelegge celler, der fremgangsmåten omfatter å kontakte cellene med et cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat, der en eller flere maytansinoider er kovalent bundet til cellebindingsmidlet via en ikke-kløyvbar linker og cellebindingsmidlet binder til cellene.
De ovenfor beskrevne konjugatene kan også bli benyttet i en fremgangsmåte for behandling av lidelser, inkludert, men ikke begrenset til, maligne tumorer, autoimmune sykdommer, transplantatavstøtninger, transplantat versus vertssykdom, virusinfeksjoner, mikroorganismeinfeksjoner og parasittinfeksjoner der fremgangsmåten omfatter å administrere til et individ med behov for behandling med en effektiv av et cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat, der ett eller flere maytansinoider er kovalent bundet til cellebindingsmidlet via en ikke-kløyvbar linker og cellebindingsmidlet binder sykdomsrammede eller infiserte celler i lidelsen.
Eksempler på medisinske tilstander som kan bli behandlet ifølge fremgangsmåten ifølge beskrivelsen inkluderer ondartede krefttyper av enhver type inkludert for eksempel kreft i lunge, bryst, tykktarm, prostata, nyre, pankreas, ovarier og lymfatiske organer, autoimmune sykdommer slik som systemisk lupus, revmatoid artritt og multippel sklerose, transplantatavstøtninger slik som nyretransplantasjonsavstøtning, levertransplantasjons-avstøtning, lungetransplantasjonsavstøtning, hjertetransplantasjonsavstøtning og benmargstransplantasjonsavstøtning, transplantat versus vertssykdom, virusinfeksjoner slik som CMV-infeksjon, HIV-infeksjon, AIDS osv., og parasittinfeksjoner slik som giardiasis, amoebiasis, schistosomiasis, og andre som bestemt av en fagperson på området.
Fremgangsmåtene kan bli utøvd in vitro eller in vivo.
De ovenfor beskrevne konjugatene kan bli benyttet i en fremgangsmåte ved anvendelse in vitro for å behandle for eksempel autologe benmargceller før deres transplantasjon inn i den samme pasienten for å ødelegge sykdomsrammede eller maligne celler, benmargceller eller andre vev før deres transplantasjon for å ødelegge T-celler og andre lymfoide celler og forhindre transplantat versus vertssyksom (GVHD), cellekultur for å ødelegge alle celler bortsett fra ønskede varianter som ikke uttrykker målantigenet, eller cellekulturer for å ødelegge variantceller som uttrykker uønsket antigen, der fremgangsmåten omfatter å behandle cellene med en effektiv mengde av et cellebindingsmiddel-maytansinoidkonjugat, der ett eller flere maytansinoider er kovalent bundet til cellebindingsmidlet via en ikke-kløyvbar linker og cellebindingsmidlet binder til cellene som skal bli ødelagt.
Betingelsene for klinisk og ikke-klinisk in wtro-anvendelse kan egentlig bli bestemt av en fagperson på området.
For eksempel kan behandling bli utført som følger. Benmarg kan bli høstet fra pasienten eller annet individ og deretter bli innkubert i medium inneholdende serum til hvilket det er tilsatt det cytotoksiske middel, konsentrasjonsområdet fra omtrent 10 pM til 1 nM i omtrent 30 minutter til omtrent 48 timer ved omtrent 37 °C. De eksakte betingelsene for konsentrasjon og tid for innkubering, det vil si dosen, kan enkelt bli bestemt av en fagperson på området. Etter innkubering kan benmargcellen bli vasket med et medium inneholdende serum og ført tilbake i pasienten intravenøst i henhold til kjente fremgangsmåter. I tilfeller der pasienten mottar annen behandling slik som i en omgang med ablativ kjemoterapi eller totalkroppsbestrålning mellom tidspunktet for høsting av marg og reinfeksjon av behandlede celler kan de behandlede margcellene bli lagret frosne i flytende nitrogen ved å benytte standard medisinsk utstyr.
For klinisk in wVo-anvendelse kan det cytotoksiske midlet bli tilført som en løsning eller et lyofilisert pulver som er testet for sterilitet og for endotoksinnivåer. Eksempler på passende protokoller for konjugatadministrering er som følger. Konjugater kan bli gitt ukentlig i fire uker som en intravenøs bolus hver uke. Bolusdoser kan bli gitt i 50 til 500 ml normalt fysiologisk saltvann til hvilket 5 til 10 ml humant serumalbumin kan bli tilsatt. Doseringer vil være 10 mg til 2 000 pr. administrering intravenøst (i området 100 ng til 20 mg/kg pr. dag). Etter fire uker med behandling kan pasienten fortsette å motta behandling på en ukentlig basis.
Spesifikk in wVo-kliniske protokoller med hensyn på administreringsmåte, eksipienser, fortynningsmidler, doseringer, tider osv. kan bli bestemt av en fagperson på området etter som den kliniske situasjonen krever.
Hvis ønskelig kan andre aktive midler slik som andre antitumormidler bli administrert sammen med konjugatet.
Nve konjugater, preparater og fremgangsmåter for å fremstille konjugatene
Mens noen konjugater er antistoffer av maytansinoider som er bundet med en ikke-kløyvbar linker er kjente, så er andre nye. Derfor blir det beskrevet et cellebindings-middel-maytansinoidkonjugat som har minst ett maytansinoid bundet til et cellebindings-middel via en ikke-kløyvbar linker, gitt at linkeren ikke omfatter en gruppe som er avledet fra et kryssbindingsmiddel som er valgt fra gruppen som består av: succinimidyl-4-(N-maleimido-metyl)-sykloheksan-l-karboksylat (SMCC), sulfo-SMCC, m-maleimidobenzoyl-N-hydroksysuccinimidester (MBS), sulfo-MBS og succinimidyl-jodacetat når cellebindingsmidlet er et antistoff.
De nye konjugatene kan bli fremstilt og benyttes som beskrevet ovenfor. Preparatet omfatter cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet og en bærer.
Bæreren kan være en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens.
Passende farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler og eksipienser er velkjente og kan bli bestemt av fagfolk på området slik den kliniske situasjonen krever dette.
Eksempler på passende bærere, fortynningsmidler og/eller eksipienser: (1) Dulbeccos fosfatbufrede saltløsning, pH omtrent 7,4, inneholdende eller ikke inneholdende omtrent 1 mg/ml til 25 mg/ml humant serumalbumin, (2) 0,9 % fysiologisk saltløsning (0,9 vekt/volum NaCI) og (3) 5 % (vekt/volum) dekstrose og kan også inneholde en antioksidant slik som tryptamin og et stabiliserende middel slik som Tween-20.
For disse nye konjugatene blir også syntesefremgangsmåter tilveiebrakt.
En av fremgangsmåtene for fremstilling av cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet omfatter:
(a) tilveiebringe cellebindingsmidlet
(b) modifisere cellebindingsmidlet med et kryssbindingsmiddel og
(c) konjugere det modifiserte cellebindingsmidlet med et maytansinoid eller et tiolinneholdende maytansinoid for derved å tilveiebringe den ikke-kløyvbare linkeren mellom cellebindingsmidlet og maytansinoidet eller det tiolinneholdende maytansinoidet for å fremstille konjugatet.
En annen fremgangsmåte for å fremstille cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet omfatter:
(a) tilveiebringe maytansinoidet eller et tiolinneholdende maytansinoid,
(b) modifisere maytansinoidet eller det tiolinneholdende maytansinoidet med et kryssbindende middel for derved å danne en ikke-kløyvbar linker og (c) konjugere det maytansinoidet eller det tiolinneholdende maytansinoidet med cellebindingsmidlet for derved å tilveiebringe den ikke-kløyvbar linkeren mellom cellebindingsmidlet og maytansinoidet eller det tiolinneholdende maytansinoidet for å fremstille konjugatet.
En ytterligere prosess for fremstilling av cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet omfatter:
(a) tilveiebringe maytansinoidet
(b) modifisere maytansinoidet for å tilveiebringe et ikke-svovelinneholdende maytansinol som har en aktiv ester og (c) konjugere det modifiserte maytansinoidet med cellebindingsmidlet for derved å
tilveiebringen en ikke-S-inneholdende-ikkekløyvbar linker mellom cellebindingsmidlet og maytansinol for å fremstille konjugatet. Disse fremgangsmåtene er beskrevet i detalj ovenfor og i US-patentene som er referert til her.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert med referanser til eksempler. Hvis ikke annet er understreket er alle prosentandeler, forhold, deler osv. etter vekt. Eksempel 2 vedrører oppfinnelsen, de andre eksemplene er referanse eksempler.
Bufferne som ble benyttet i de følgende eksperimentene var: 50 mM kaliumfosfat (KPi)/50 mM natriumklorid (NaCI)/2 mM etylendiamitetraeddiksyre (EDTA), pH 6,5 (buffer A), lx fosfatbufret fysiologisk saltvann (PBS), pH 6,5 (buffer B), og 0,1 M KPi-buffer/2 mM EDTA ved pH 7,5 (analysebuffer).
SMCC (produkt nr. 22360, M.W. 334,33 g/mole) og SIAB (produkt nr. 22329, M. W. 412,15 g/mole) ble kjøpt fra Pierce. huC242-antistoffet er en humanisert form av det monoklonale antistoffet C242, beskrevet i US patentskrift 5 552 293, der hybridomet er deponert med ECACC-identifikasjonsnummer 90012601). Tastuzumabantistoff ble fremskaffet fra Genentech. DM1 (fri tiolform, M.W. 737,5 g/mole) ble fremstilt som beskrevet tidligere i US patentskrift 5 208 020 og 6 333 410 Bl.
Kromatografi ble utført ved å benytte kromatografikolonner som ble kjøpt fra Amersham Biosciences (Sephadex G25 NAP-25 forhåndspakkede kolonner (Amersham 17-0852-02), HiPrep 26/10 avsaltingskolonner, Sephadex G25 fine resin, 3 sammenbundet i serie (Amersham 17-5087-01)). TSK-GEL G3000SWXL-kromatografikolonner (TOSOH Bioscience, 08541) ble også benyttet med TSK Column Guard SWxl (TOSOH Bioscience 08543).
Løsningsmidler som ble benyttet i de følgende eksperimentene var dimetylsulfoksid (DMSO), dimetylacetamid (DMA), etanol (EtOH) og 100 mM Ellmans reagens (DTNB, tilgjengelig fra Cayman Chemical) i DMSO.
EKSEMPEL IA
Fremstilling av huC242-SMCC-DMl-konjugat
a. Fremstilling og måling av huC242- antistoff
Konsentrasjonen av antistoff ble målt ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 1,48 (mg/ml)"<1>ved 280 nm og en molekylvekt på 147 000 g/mole.
b. Fremstilling og måling SMCC- stokkløsning
En 20 mM løsning av SMCC (6,69 mg/ml) ble fremstilt i dimetylsulfoksid (DMSO).
Løsningen ble fortynnet 1/40 i analysebuffer og absorbansen til prøvene ble målt ved 302 nm. Konsentrasjonen av stokkløsningen ble beregnet til å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 602 M^cm"1.
c. Fremstilling og måling DMl- stockløsning
En 10 nM løsning av DM1 (fri tiolform) ble fremstilt i dimetylacetamid (DMA)
(7,37 mg/ml) (figur 2). Absorbansen i fortynningene av stokkløsningen i etanol (EtOH) ble målt ved 280 nm. Konsentrasjonen i stock-DMl ble beregnet ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 5 700 M<1>ved 280 nm. Konsentrasjonen av frie sulfhydryl- eller tiolgrupper (-SH) i stock-DMl-preparatet ble benyttet ved å bruke Ellmans reagens (DTNB). Fortynninger av stokkløsningen ble fremstilt i analysebuffer til 3 % (volum/volum) DMA og deretter ble
100 nM DTNB i DMSO (1/100 volum) tilsatt. Økningen i absorbans ved 412 nm ble målt mot en nullprøve og konsentrasjonen ble beregnet ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 14 150 M^cm'<1>. Konsentrasjonen av -SH som fremkom fra Ellman-analysen ble benyttet til å representere DMl-stockkonsentrasjonen i beregninger for konjugeringsbetingelser.
rf. Modifisering av huC242 med SMCC- kryssbinder
Antistoffet ble splittet i to prøver, en ble modifisert ved å benytte et 7,5 gangers molart overskudd av SMCC-kryssbinder, den andre med et 8,5 gangers molart overskudd av SMCC-kryssbinder. Prøver ble reagert ved 8 mg/ml antistoff. Reaksjonene ble utført i buffer A (95 % volum/volum) med DMSO (5 % volum/volum) i 2 timer ved romtemperatur under omrøring.
e, G25- kromatografi for å fjerne overskudd av SMCC
huC242-SMCC-reaksjonsblandingene ble gelfiltrert gjennom 1,5 x 4,9 cm forhåndspakkede kolonner med Sephadex G25-resin balansert i buffer A. Påsetnings- og eluerings-volumet var i henhold til produsentens instruksjoner. Det eluerte, modifiserte, antistoffet ble analysert for å bestemme konsentrasjonen av antistoffet ved å benytte ekstinksjonskoeffisienten som er beskrevet overfor. Utbyttet av modifisert antistoff var 74,6 % for
reaksjonen med 7,5 ganger molart overskudd av SMCC og 81,6 % for reaksjonen med 8,5 ganger molart overskudd av SMCC.
f. Konjugering av huC242- SMCC med DM1
De modifiserte antistoffprøvene ble reagert med et 1,7 gangers overskudd av DM1 i forhold til linker (ved å anta 5 linkere pr. antistoff). Reaksjonen ble utført ved en antistoffkonsentrasjon på 2,5 mg/ml i buffer A (97 % volum/volum) med DMA (3 % volum/volum). Etter tilsetning av DM1 ble reaksjonen innkubert ved romtemperatur i omtrent 20 timer under omrøring.
g. Konjugeringsrensing ved hjelp av G25- komatografi
Konjugeringsreaksjonsblandingene ble gelfiltrert via 1,5 x 4,9 cm forhåndspakkede kolonner med Sephadex G25-resin balansert i buffer B. Påsettings- og elueringsvolumene vari overensstemmelse med produsentens instruksjoner. Antallet DMl-molekyler som er bundet pr. mol huC242 ble bestemt ved å måle absorbans i det eluerte materialet ved både 252 nm og 280 nm. Forholdet DM l/antistoff for SMCC-prøven med 7,5 ganger molart overskudd ble funnet å være 3,54 og forholdet for SMCC-prøven med 8,5 ganger molart overskudd ble funnet å være 3,63. Konjugeringstrinnutbyttene var henholdsvis 83,7 % og 75,4 %. Begge konjugater ble slått sammen, sterilfiltrert og analysert på nytt for legemiddel- og antistoffkonsentrasjoner. Den sammenslåtte prøven ble tilordnet Lot # 1713-146C og analysert for binding, cytotoksisitet, spesifisitet, omfang av aggregering og fritt legemiddelinnhold.
EKSEMPEL IB
In wtro-testing av huC242-SMCC-DMl
a. Binding
Bindingsaffinitetene for huC242-antistoff og huC242-SMCC-DMl ble sammenlignet ved å benytte en indirekte fremgangsmåte på COLO205-celler, der 5 x IO<3>celler per brønn ble benyttet, med en primær inkubering på is i tre timer. Resultatene er vist i figur 3. Det nakne antistoffet bandt med en KD på 5,1 x 10<10>M og den konjugerte versjonen bandt med en KD på 5,52 x IO"<10>M. Slik ser det ikke ut til at konjugering med DM1 endrer bindingsaffiniteten for hu242.
b. Cytotokisitet og spesifisitet
In vitro-cytotoksisiteten og -spesifisiteten til huC242-SMCC-DMl-konjugat ble
undersøkt ved å benytte en klonogen analyse med kontinuerlig eksponering. Resultatene er vist i figur 4. huC242-SMCC-DMl var effektivt i å ødelegge de antigenpositive SKBR3-cellene (IC50= 3,5 x 10 12 M). Spesifisitet ble vist ved å sammenligne IC50-verdien for mål-SKBR3-celler med den for den antigennegative cellelinjen, A375, der IC50for konjugatet var større en 3,0 x IO"<9>M.
c. Størrelseseksklusjonskromatografianalyse
Konjugatet ble analysert ved å benytte en TSK3000 størrelseseksklusjonskolonne (figur 5). Topp 4 representerer monomerfraksjonen av konjugatet mens tidligere topper representerer multimer og senere topper representerer fragment. Arealet under hver kurve delt på totale topparealer representerer toppens bidrag til prøven. Konjugatprøven ble funnet å være 96,0 % monomer.
d. Fritt legemiddel
Prosentandelen av fritt legemiddel ble målt ved hjelp av ELISA og ble funnet å være 4,4 %.
EKSEMPEL 2A
Fremstilling av trastuzumat-SMCC-DMl-konjugat
Trastuzumabantistoff ble fremskaffet fra Genentech for konjugering til DM1 ved å benytte det ikke-kløyvbare, heterobifunksjonelle, kryssbindingsreagenset SMCC. Buffer ble byttet på antistoffet fra 50 mM kaliumfosfat/2 mM EDTA, pH 6,0 til 50 mM kaliumfosfat/50 Mm natriumklorid/2 mM EDTA, pH 6,5 (buffer A). Antistoffet ble deretter reagert med et 7,5 ganger molart overskudd av SMCC-linker og renset ved hjelp av Sephadex-G25-resin før det ble konjugert med DM1. Det endelige konjugatet ble igjen renset med Sephadex-G25-resin. Det resulterende konjugatet inneholdt 3,1 M med DM1 pr. mol antistoff.
a. Fremstilling og måling av trastuzumabantistoff
Trastuzumabantistoff i 50 mM kaliumfosfat/2 mM EDTA, pH 6,0 buffer ble passert over en Sephadex-G25-kolonne som var balansert med buffer A og eluert inn i buffer A. Alle bufferne som ble benyttet i dette eksperimentet ble testet for å være sikker på at de var fri for endotoksin ved å benytte en kromogen Lymulus-amoebocyte-lysat (LAL)-fremgangsmåte
(Cambrex). Konsentrasjonen av antistoff ble målt ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 1,45 ml mg"<1>cm"<1>ved 280 nm og en molekylvekst på 145 423 g.
b. Fremstilling og måling av SMCC- stokkløsning
En 20 mM løsning av SMCC (6,69 mg/ml) ble fremstilt i DMSO. Løsningen ble fortynnet 1/40 i analysebuffer og absorbansen til prøven ble målt ved 203 nm. Konsentrasjonen av stokkløsningen ble beregnet ved å benytte en molar ekstinksjonskoeffisient på 602 M^cm"<1>.
c. Fremstilling og måling av DMl- stockløsning
En 10 mM løsning av DM1 (fri tiolform) ble fremstilt i DMA (7,37 mg/ml) (figur 2). Absorbansen til fortynninger av stokkløsningen i EtOH ble målt ved 280 nm. Konsentrasjonen av DMl-stockløsning ble beregnet ved å benytte en molar ekstinksjonskoeffisient på 5 700 M^cm"1 ved 280 nm. Konsentrasjonen av fri-SH i DMl-stockløsninen ble målt ved å benytte Ellmans reagens (DTNB). Fortynninger av stokkløsningen ble fremstilt i analysebuffer og laget til 3 % (volum/volum) DMA og deretter ble 100 nM DTNB i DMSO (1/100 volum) tilsatt. Økningen i absorbans ved 412 nm ble målt mot en nullprøve og konsentrasjonen ble beregnet ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 14 159 M^cm"<1>. Konsentrasjonen av -SH som fremkom fra Ellman-analysen ble benyttet til å representere DM1 til stokkløsningskonsentrasjonen i beregninger for konjugeringsbetingelser.
rf. Modifisering av trastuzumab med SMCC- kryssbinder
Antistoffet ble modifisert ved å benytte et 7,5 gangers molart overskudd av SMCC ved 20 mg/ml antistoff. Reaksjonen ble utført i buffer A (95 % volum/volum) med DMSO (5 % volum/volum) i 2 timer ved romtemperatur under omrøring.
e, G25- kromatografi for å fjerne overskudd av SMCC
Trastuzumab-SMCC-reaksjonsblandingen ble gelfiltrert gjennom 1,5 x 4,9 cm forhåndspakket kolonne med Sephadex-G25-resin balansert til buffer A. Påsettings- og elueringsvolumene var i henhold til produsentens instruksjoner (Amersham Biosciences). Konsentrasjonen av den modifiserte antistoffløsningen ble analysert spektrofotometrisk ved å benytte ekstinksjonskoeffisienten som er beskrevet ovenfor. Utbyttet av modifisert antistoff var 88 % basert på proteinkonsentrasjon.
f. Konjugering av trastuzumab- SMCC med DM1
Det modifiserte antistoffet ble reagert med et 1,7 gangers overskudd av DM1 i forhold til linker (ved å anta 5 linkere pr. antistoff). Reaksjonen ble utført ved 10 mg/ml antistoffkonsentrasjon i buffer A (94 % volum/volum) med DMA (6 % volum/volum). Etter tilsetning av DM1 ble reaksjonen innkubert ved romtemperatur i 16, 5 timer under omrøring.
g. Konjugeringsrensing ved hjelp av G25- kromatografi
Konjugeringsreakjonsblaningen ble gelfiltrert gjennom en 1,5 x 4,9 cm forhåndspakket kolonne med Sephadex-G25-resin balansert i buffer B. Pasettings- og eveluerings-volumene var i henhold til produsentens instruksjoner (Amersham Biosciences). Antallet DMl-molekyler bundet pr. mol med trastuzumab ble bestemt ved å måle absorbans ved både 252 nm og 280 nm for det eluerte materialet. Forholdet DMl/antistoff ble funnet å være 3,13 og konjugeringstrinnutbyttet var 95,7 %. Det totale utbyttet av konjugert trastuzumab var 84 % basert på utgangsantistoffet. Det resulterende konjugatet ble analysert for binding, cytotoksisitet, spesifisitet, omfang av aggregering og fritt legemiddel-innhol.
EKSEMPEL 2B
In wtro-testing av trastuzumat-SMCC-DMl
Bindingsundersøkelser viste at konjugeringen av antistoff til DM1 ikke påvirket den tilsynelatende KD, både nakent trastuzumabantistoff og trastuzumat-SMCC-DMl-konjugat hadde den samme bindingsaffiniteten til ECD-plater (5,5 x 10<11>M). Evaluering av in vitro-cytotoksisteten for prøven viste at trastuzumab-SMCC-DMl-konjugatet både er svært toksisk (IC<50>3,6 x 10 12 M på antigenpositiv cellelinje) og spesifikt (IC50større enn 3,0 x IO"9M på antigennegativ cellelinje).
a. Binding
Bindingsaffiniteten til trastuzumabantistoff og trastuzumat-SMCC-DMl ble sammenlignet ved å benytte HER2-ECD-platebindingsanalysen tilveiebrakt av Genetech. Resultatene er vist i figur 24. Både det nakne antistoffet og den konjugerte versjonen begynner med en tilsynelatende KDpå 5,5 x IO"<11>M. Slik endrer ikke konjugering med DM1 bindingsaffiniteten til trastuzumab.
b. Cytotoksisitet og spesifisitet
In wfro-cytotoksisiteten og spesifisiteten til trastuzumab-SMCC-DMl-konjugatet ble evaluert ved å benytte en klonogen analyse med kontinuerlig eksponering. Resultatene er vist i figur 25. Trastuzumab-SMCC-DMl var effektiv til å ødelegge de antigenpositive SKBFG-cellene (IC<50>1,6 x 10 12 M). Spesifisitet ble vist når IC50ble sammenlignet for mål-SKBR3-cellene og den antigennegative cellelinjen A375, der IC50for konjugatet var større enn 3,0 x IO"<9>M.
c. Størrelseseksklusjonskromatografianalyse
Konjugatet ble analysert ved å benytte en TSK3000 størrelseseksklusjonskolonne (figur 26). Topp 1 representerer multimer, topp 2 representerer dimer og topp 3 representerer monomer. Arealet under hver kurve delt på totale topparealer representerer toppens bidrag til prøven. Konjugatprøven ble funnet å være 95,3 % monomer (figur 26).
d. Analyse av fritt legemiddel
Prosentandelen av fritt legemiddel ble målt ved hjelp av ELISA og funnet å være 3,4 %.
e. Endotoksinnivå
Konjugatet ble testet ved å benytte en kromatografisk LAL-test og funnet å inneholde 0,03 EU/mg.
EKSEMPEL 3A
Fremstilling av trastuzumat-SIAB-DMl-konjugat
Trastuzumabantistoff ble fremskaffet fra Genetech for konjugering til DM1 ved å benytte den ikke-kløyvbare heterobifunksjonelle kryssbinderen SIAB. Antistoffet ble reagert med 7,0 ganger molart overskudd av SIAB-linker ved pH 6,5 og renset ved hjelp av Sephadex-G25F-resin. Antistoffinneholdende fraksjoner ble slått sammen og reagert med DM1 over natt ved standard konjugeringsbetingelser med pH 6,5 og romtemperatur, men i mørke. Et volum ble fjernet fra reaksjonsrøret og analysert for å bestemme inkorporering av DM1. Volumet ble målt etter en NAP-5-filtrering til å ha kun 1,4 legemidler/Ab. Et ytterligere 8 ganger overskudd av SIAB ble tilsatt til reaksjonen i 2 timer og deretter ble pH økt til 8 rett før tilsetningen av ytterligere 1,5 ganger overskudd av DM1/SIAB. Reaksjonen ble tillatt å fortsette og ble renset ved å benytte Sephadex-G25F-resin. Det resulterende konjugatet inneholdt 3,42 mol DMI pr. mol antistoff.
a. Måling av trastuzumabantistoff
Konsentrasjonen av antistoff ble målt ved å benytte en ekstinksjonskoeffisient på 1,45 ml mg"<1>i cm"<1>ved 280 nm og en molekylvekt på 145 423 g.
b. Fremstilling og måling av SIAB- stokkløsning
En 18 mM løsning av SIAB (7,2 mg/ml) ble fremstilt i DMSO. En bølgelengde-skanning av løsningen fortynnet i pH 4-buffer ble registrert kun for informasjonshensikter.
c. Fremstilling og måling av DMl- stockløsning
En løsning av DM1 (fri tiolform) på omtrent 30 mM ble fremstilt i DMA. Konsentrasjonen av fri -SH i DMl-stockløsningen ble målt ved å benytte Ellman-reagens (DTMB). Fortynninger av stokkløsningen ble klargjort i analysebufferen og gjort til 3 %
(volum/volum) DMA, og deretter ble 100 mM DTNV i DMSO (1/100 volum) tilsatt. Økningen i absorbans ved 412 nm ble målt mot en nullprøve og konsentrasjonen ble beregnet ved å benytte en molar ekstinksjonskoeffisient på 14 150 M^cm"1. Konsentrasjonen av -SH som fremkom fra Ellman-analysen ble benyttet til å representere DMl-stockkonsentrasjon i beregninger for konjugeringsbetingelser.
rf. Modifisering av trastuzumab med SIAB- kryssbinder
Antistoffet ble modifisert ved å benytte et 7,0 ganger molart overskudd av SIAB ved 20 mg/ml antistoff. Reaksjonen ble utført i buffer A (95 % volum/volum) med DMSO (5 % volum/volum) i 2 timer ved romtemperatur under omrøring i mørke.
e. G25- kromatografi for å fjerne overskudd av SIAB
Trastuzumab-SIAB-reaksjonsblandingen ble gelfiltrert gjennom HiPrep 26/10 avsaltingskolonner balansert i buffer A.. Det så ut til å være en interferens ved 280 nm fra SIAB-reagenset slik at utbyttet av modifisert antistoff ble antatt å være 100 % og en modifisering med 5 linkere/antistoff ble antatt for bestemmelse av mengden av DM1 i konjugeringsreaksjonen.
f. Konjugering av trastuzumab- SIAB med DM1
Det modifiserte antistoffet ble reagert med en 1,7 ganger overskudd av DM1 i forhold til linker ved å anta 100 % utbytte og 5 kryssbindere/antistoff som nevnt ovenfor. Konsentrasjonen av antistoff i reaksjonen ble beregnet til å være 12,5 mg/ml og reaksjonen ble utført i buffer A (97 % volum/volum) med DMA (3 % volum/volum). Etter tilsetning av DM1 ble reaksjonen innkubert ved romtemperatur i mørke i 16,5 timer under omrøring.
g. Konjugeringsreaksjonsanalyse
Et volum på 0,25 ml fra reaksjonsblandingen ble fjernet og gelfiltrert gjennom en forhåndspakket G25-Sephadexkolonne balansert i buffer B. Antallet DMl-molekyler bundet pr. mol med trastuzumab ble bestemt ved å måle absorbans ved både 252 nm og 280 nm i det eluerte materialet. Forholdet DM l/antistoff var kun 1,4.
h. Ytterligere modifiserings-/ konjugeringsreaksjon
Et ytterligere 8 gangers molart overskudd av SIAB ble tilsatt og tillatt å innkubere i 2 timer ved romtemperatur. Et 1,5 ganger molart overskudd av DM1 i forhold til SIAB ble tilsatt og pH i reaksjonen ble økt til 8 med tilsetning av 1 N NaOH. Reaksjonen ble innkubert ved romtemperatur i mørke og gelfiltrert gjennom en kolonne med G25F-resin balansert i buffer B.
i. Sammenslåing og karakterisering av konjugat
Proteininnholdende fraksjoner ble slått sammen, filtrert og målt ved absorbans ved 252 og 280 nm. Prøver av konjugatet ble testet for endotoksinnivå, binding, spesifikk og ikke-spesifikk cytotoksisitet, prosentmonomer og fritt legemiddelnivå.
EKSEMPEL 3B
In vitro-testing av trastuzumab-SIAB-DMl
Bindingsundersøkelser viste at konjugering av antistoff til DM1 ikke påvirket den åpenbare KD, både nakent trastuzumab og trastuzumab-SIAB-DMl hadde tilsvarende bindingsaffiniteter (1,2 x 10<10>M Ab og 1,9 x 10<10>M åpenbar KD-konjugat). Evaluering av in vitro-cytotoksisteten til prøven viste at trastuzumab-SIAB-DMl-konjugatet både er svært toksisk (IC505 x 10 12 M på antigenpositiv cellelinje SKBR3) og spesifikt (IC50større enn 3,0 x IO"<9>M på antigennegativ cellelinje A375).
a. Binding
Bindingsaffiniteten til trastuzumabantistoff og trastuzumab-SIAAB-DMl ble sammenlignet ved å benytte HER2-ECD-platebindingsanalysen tilveiebrakt av Genentech. Resultatene er vist i figur 27. Naken trastuzumab og trastuzumab-SIAB-DMl hadde tilsvarende bindingsaffiniteter (1,2 x IO"<10>M for antistoffet og 1,9 x IO"<10>M åpenbar KDfor konjugatet).
b. Cytotoksisitet og spesifisitet
Evaluering av in vitro-cytotoksisteten for prøven viste at trastuzumab-SIAB-DMl-konjugatet både er svært toksisk (IC50=5 x IO"12 M på antigenpositiv cellelinje SKBR3) og spesifikt (IC50større enn 3,0 x IO"<9>M på antigennegativ cellelinje A375). Se figur 28.
c. Størrelseseksklusjonskromatografianalyse
Konjugatet ble analysert ved å benytte en TSK3000-størrelseseksklusjonskolonne (figur 29). Topp 1 representerer dimer og topp 2 representerer monomer. Arealet under hver kurve delt på totalt toppareal representerer toppens bidrag til prøven. Konjugatprøven ble funnet å være 96,4 % monomer (figur 29).
d. Fritt legemiddel
Prosentandelen av fritt legemiddel ble målt ved ELISA og ble funnet å være 0,35 %.
e. Endotoksinnivå
Konjugatet ble testet ved å benytte en kromatografisk LAL-test og funnet å inneholde >0,04 EU/mg.
EKSEMPEL 4
Konjugering av huC242 med et kryssbindingsmiddel som danner en ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbar linker
a. Syntese
En stokkløsning av kryssbindingsreagenset (se figur 21 for struktur) ble klargjort
i DMA, uløselig presipitat ble spunnet vekk og konsentrasjonen i den gjenværende løsningen ble bestemt til å benytte en ekstinksjonskoeffisient på e<280>= 5 700 M 1 cm-1 som er ekstinksjonen for DM1 ved denne bølgelengden. Siden den reelle ekstinksjonskoeffisienten for dette materialet ikke har blitt målt er dette kun et estimat på konsentrasjonen. Det bør bli påpekt at forholdet e<252>/e280 for DM1 er 4,7 (i EtOH) mens e<252>/e280 for kryssbindings-reagensløsningen (i pH 7,5 buffer) ble målt til 1,42, noe som verken tyder på ulike ekstinksjoner eller urenheter.
Konjugeringsreaksjonen ble utført i en skala på 2 mg ved å benytte 2,8 mg/ml huC242-antistoff i 16 % DMA i buffer E, pH 7,5 (buffer E = 50 mM natriumfosfat, 150 mM NaCI, lOmM EDTA). Basert på den estimerte kryssbindingsreagenskonsentrasjonen i stokkløsningen ble 30 ekvivalenter med kryssbinder/antistoff benyttet (et tidligere eksperiment som benyttet 10 eq med kryssbinder/antistoff produserte et konjugat med kun 0,9 DM l/antistoff). Reaksjonen ble tillatt å gå i 3 timer og deretter ble konjugatet renset ved passering gjennom en Nap-10 (G25)-kolonne. Etter filtrering (Millex GV filter, 0,2 pm porestørrelse), hadde konjugatet 2,56 DMl/antistoff (Lot # 1749-119A, antistoffgjenvinning = 78 %). Et volum av konjugatet ble undersøkt ved HPLC (HiPrep-kolonne) for fritt DM1 og en DMl-topp ble observert ved 12,09'. Prøven ble derfor dialysert i buffer B for å bli kvitt denne toppen og deretter bli analysert på nytt. Den endelige konjugatprøven (Lot # 1749- 124A) hadde ikke noe fritt DM1 ifølge HPLC og hadde 1,84 DM l/antistoff. SEC-HPLC ble utført på konjugatet for å vise at det var 97 % monomert antistoff.
b. Cytotoksisitet og binding
Oppfinnerne utførte bindings- og cytotoksisitetsundersøkelser på det huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker-DMl-konjugatet. Først ble bindingsaffinitetene til huC242-antistoff, huC242-SMNP-DM3 og huC242-ikke-S-inneholdende, ikke-kløyvbar linker-DMl sammenlignet ved å benytte en indirekte fremgangsmåte på COLO205-celler. 5 x IO<3>celler per brønn ble benyttet, med en primær inkubering på is i tre timer. Resultatene er vist i figur 23, som viser at det huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker-DMl-konjugatet hadde en omtrent to ganger høyere tilsynelatende dissosieringskonstant i forhold til fritt antistoff (se figur 23). I tillegg hadde det huC242-ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linker-DMl-konjugatet en in vitro-cytotoksisitet som var sammenlignbar med huC242-SMNP-DM3 (IC50til det ikke-S-inneholdende ikke-kløyvbare linkerkonjugatet = 7,0 x IO"<12>M) (se figur 22).
Claims (6)
1. Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat,karakterisert vedat det har følgende formel:
hvor antistoffet er trastuzumab.
2. Preparat,
karakterisert vedat det omfatter cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet ifølge kravl og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens.
3. Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat, ifølge krav 1 for anvendelse ved behandling av maligne tumorer.
4. Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat ifølge krav 1, for anvendelse ved behandling av kreft som uttrykker Her2-antigenet.
5. Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat ifølge krav 4, hvor kreften er brystkreft, prostatakreft, eller ovariekreft.
6. Cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugat for anvendelse ifølge et hvert av kravene 3 til 5, hvor cellebindingsmiddelmaytansinoidkonjugatet administrerers med et antitumormiddel
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50990103P | 2003-10-10 | 2003-10-10 | |
US10/960,602 US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2004-10-08 | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
PCT/US2004/030917 WO2005037992A2 (en) | 2003-10-10 | 2004-10-12 | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20061772L NO20061772L (no) | 2006-04-21 |
NO337458B1 true NO337458B1 (no) | 2016-04-18 |
Family
ID=34467962
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20061772A NO337458B1 (no) | 2003-10-10 | 2006-04-21 | Konjugater av maytansinoid DM1 med antistoffet trastuzumab, bundet via en ikke-kløyvbar linker, og dets anvendelse ved behandling av tumorer |
NO2016001C NO2016001I2 (no) | 2003-10-10 | 2016-01-26 | Trastuzumab emtansin |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2016001C NO2016001I2 (no) | 2003-10-10 | 2016-01-26 | Trastuzumab emtansin |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US8088387B2 (no) |
EP (4) | EP1689846B1 (no) |
JP (9) | JP2007520450A (no) |
KR (4) | KR20060130552A (no) |
CN (3) | CN107198778A (no) |
AU (2) | AU2004282491C1 (no) |
BE (1) | BE2013C075I2 (no) |
BR (1) | BRPI0415448A8 (no) |
CA (2) | CA2542128C (no) |
CY (2) | CY1113984T1 (no) |
DK (1) | DK1689846T3 (no) |
EA (1) | EA010508B1 (no) |
EC (1) | ECSP066461A (no) |
ES (1) | ES2404304T3 (no) |
HK (1) | HK1244452A1 (no) |
HR (1) | HRP20130412T1 (no) |
HU (1) | HUS1300075I1 (no) |
IL (4) | IL173625A (no) |
LU (1) | LU92336I2 (no) |
NO (2) | NO337458B1 (no) |
NZ (2) | NZ583844A (no) |
PL (1) | PL1689846T3 (no) |
PT (1) | PT1689846E (no) |
SI (1) | SI1689846T1 (no) |
WO (1) | WO2005037992A2 (no) |
Families Citing this family (290)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
US7097840B2 (en) * | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
DK2163256T3 (en) | 2001-05-11 | 2015-12-07 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Specific binding proteins and use thereof |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
US20110045005A1 (en) * | 2001-10-19 | 2011-02-24 | Craig Crowley | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
US20090068178A1 (en) * | 2002-05-08 | 2009-03-12 | Genentech, Inc. | Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin |
PL210412B1 (pl) * | 2002-05-24 | 2012-01-31 | Schering Corp | Izolowane przeciwciało anty-IGFR lub jego fragment, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie, kwas nukleinowy, zrekombinowany wektor, komórka gospodarza, kompleks, polipeptyd i sposób jego wytwarzania |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) * | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
WO2005082023A2 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
CN102973947A (zh) * | 2004-06-01 | 2013-03-20 | 健泰科生物技术公司 | 抗体-药物偶联物和方法 |
CA2486285C (en) * | 2004-08-30 | 2017-03-07 | Viktor S. Goldmakher | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
US7521541B2 (en) | 2004-09-23 | 2009-04-21 | Genetech Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
EP1817059A2 (en) | 2004-12-01 | 2007-08-15 | Genentech, Inc. | Conjugates of 1,8-bis-naphthalimides with an antibody |
US20110166319A1 (en) * | 2005-02-11 | 2011-07-07 | Immunogen, Inc. | Process for preparing purified drug conjugates |
AU2006213662B2 (en) * | 2005-02-11 | 2010-08-05 | Immunogen, Inc. | Process for preparing stable drug conjugates |
JP4875064B2 (ja) * | 2005-04-15 | 2012-02-15 | シェーリング コーポレイション | 癌を処置または予防するための方法および組成物 |
JP2006316040A (ja) | 2005-05-13 | 2006-11-24 | Genentech Inc | Herceptin(登録商標)補助療法 |
EP1928503B1 (en) * | 2005-08-24 | 2012-10-03 | ImmunoGen, Inc. | Process for preparing maytansinoid antibody conjugates |
US8080534B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-12-20 | Phigenix, Inc | Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer |
WO2007100385A2 (en) * | 2005-10-31 | 2007-09-07 | Genentech, Inc. | Macrocyclic depsipeptide antibody-drug conjugates and methods |
BRPI0706935A2 (pt) | 2006-01-20 | 2011-04-19 | Genentech Inc | anticorpos anti-efrina b2 isolado, vetor, célula hospedeira, método de elaboração de anticorpo anti-efrina b2, método de elaboração de imunoconjugado anti-efrina b2, método de detecção de efrina b2, método de diagnóstico de disfunção, composição, método de inibição da angiogênese e uso de anticorpo anti-efrina b2 |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
MX2008015132A (es) | 2006-05-30 | 2008-12-10 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos. |
LT2845866T (lt) | 2006-10-27 | 2017-07-10 | Genentech, Inc. | Antikūnai ir imunokonjugatai bei jų panaudojimas |
CN104013956B (zh) | 2007-01-25 | 2018-12-18 | 达娜-法勃肿瘤研究所公司 | 抗egfr抗体在治疗egfr突变体介导的疾病中的用途 |
MX2009009782A (es) | 2007-03-15 | 2010-09-10 | Ludwig Inst Cancer Res | Metodo de tratamiento que utiliza anticuerpos egfr e inhibidores de src y formulaciones relacionadas. |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
CN101679974B (zh) | 2007-03-27 | 2015-09-30 | 航道生物技术有限责任公司 | 包含抗体替代轻链序列的构建体和文库 |
US20090011060A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Peter Koepke | Campsiandra angustifolia extract and methods of extracting and using such extract |
PL2474557T3 (pl) | 2007-07-16 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Przeciwciała anty- CD79b i immunokoniugaty i sposoby stosowania |
EP2641618A3 (en) | 2007-07-16 | 2013-10-23 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use |
EP2188311B1 (en) | 2007-08-14 | 2016-10-05 | Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. | Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof |
EP3831380A3 (en) | 2007-08-17 | 2021-12-01 | Purdue Research Foundation | Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US7879369B2 (en) | 2007-09-18 | 2011-02-01 | Selvamedica, Llc | Combretum laurifolium Mart. extract and methods of extracting and using such extract |
TWI640535B (zh) | 2008-01-31 | 2018-11-11 | 建南德克公司 | 抗-cd79b抗體及免疫共軛物及使用方法 |
KR20210131473A (ko) | 2008-03-18 | 2021-11-02 | 제넨테크, 인크. | 항-her2 항체-약물 접합체와 화학요법제의 병용물, 및 사용 방법 |
CA2722109A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Immunogen, Inc. | Potent conjugates and hydrophilic linkers |
MY186725A (en) * | 2008-04-30 | 2021-08-13 | Immunogen Inc | Cross-linkers and their uses |
WO2009134870A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Immunogen, Inc. | Potent cell-binding agent drug conjugates |
US20100092495A1 (en) * | 2008-04-30 | 2010-04-15 | Immunogen Inc. | Potent cell-binding agent drug conjugates |
DK2318832T3 (da) | 2008-07-15 | 2014-01-20 | Academia Sinica | Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder |
JP5977522B2 (ja) | 2009-02-05 | 2016-08-24 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
HRP20221471T1 (hr) * | 2009-03-25 | 2023-02-03 | Genentech, Inc. | Protutijela anti-fgfr3 i postupci za njihovu uporabu |
EP2414399A1 (en) | 2009-04-01 | 2012-02-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
AU2010230563A1 (en) | 2009-04-02 | 2011-09-22 | Roche Glycart Ag | Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain Fab fragments |
EP2424875B1 (en) | 2009-04-29 | 2016-01-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Purification of immunoconjugates |
WO2010126551A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Immunogen, Inc. | Potent conjugates and hydrophilic linkers |
EP2430047B1 (en) | 2009-05-13 | 2018-03-28 | i2 Pharmaceuticals, Inc. | Neutralizing molecules to influenza viruses |
PT2437790T (pt) | 2009-06-03 | 2019-06-04 | Immunogen Inc | Métodos de conjugação |
KR20180056805A (ko) | 2009-06-04 | 2018-05-29 | 노파르티스 아게 | IgG 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법 |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
IN2012DN03025A (no) * | 2009-09-09 | 2015-07-31 | Ct Se Llc | |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
SG10201408401RA (en) | 2009-09-16 | 2015-01-29 | Genentech Inc | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
NZ621655A (en) * | 2009-10-26 | 2015-08-28 | Nestec Sa | Assays for the detection of anti-tnf drugs and autoantibodies |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
JP6184695B2 (ja) | 2009-12-04 | 2017-08-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多重特異性抗体、抗体アナログ、組成物、及び方法 |
US20110165155A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-07-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 |
DK2516465T3 (en) | 2009-12-23 | 2016-06-06 | Hoffmann La Roche | ANTI-BV8 ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF |
JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Cd20抗体およびその使用 |
CA2787657A1 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
SG10201501342UA (en) | 2010-02-24 | 2015-04-29 | Immunogen Inc | Folate receptor 1 antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
CN102971012B (zh) | 2010-03-12 | 2016-05-04 | 伊缪诺金公司 | Cd37结合分子及其免疫缀合物 |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
US10338069B2 (en) | 2010-04-12 | 2019-07-02 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
CN102946906B (zh) | 2010-04-23 | 2015-07-15 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 生产异源多聚体蛋白质 |
CA2795972A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
SG10201600791TA (en) | 2010-06-08 | 2016-03-30 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
WO2012019024A2 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Immunogen, Inc. | Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof |
KR101586128B1 (ko) | 2010-08-24 | 2016-01-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 디술피드 안정화 ― Fv 단편을 포함하는 이중특이적 항체 |
AU2011320314B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-08-06 | Immunogen, Inc. | Novel EGFR-binding molecules and immunoconjugates thereof |
AU2011320318B9 (en) * | 2010-10-29 | 2015-11-19 | Immunogen, Inc. | Non-antagonistic EGFR-binding molecules and immunoconjugates thereof |
JP5889912B2 (ja) * | 2010-11-17 | 2016-03-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アラニニルメイタンシノール抗体コンジュゲート |
EP2655413B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
AU2012211014A1 (en) | 2011-01-24 | 2013-05-02 | National Research Council Of Canada | Antibodies selective for cells presenting EGFR at high density |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
RU2013140685A (ru) | 2011-02-04 | 2015-03-10 | Дженентек, Инк. | ВАРИАНТЫ Fc, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
SG10201601046QA (en) | 2011-02-15 | 2016-03-30 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
SG193997A1 (en) | 2011-03-29 | 2013-11-29 | Immunogen Inc | Process for manufacturing conjugates of improved homogeneity |
TR201902180T4 (tr) | 2011-03-29 | 2019-03-21 | Immunogen Inc | Tek adimli bi̇r i̇şlem i̇le maytansi̇noi̇d anti̇kor konjugatlarinin hazirlanmasi |
EP2691117A2 (en) * | 2011-03-29 | 2014-02-05 | Immunogen, Inc. | Process for manufacturing conjugates of improved homogeneity |
KR20230013283A (ko) | 2011-04-01 | 2023-01-26 | 이뮤노젠 아이엔씨 | Folr1 암 치료의 효능을 증가시키기 위한 방법 |
JP6018622B2 (ja) | 2011-04-01 | 2016-11-02 | イミュノジェン, インコーポレイテッド | Cd37結合性分子及びその免疫複合体 |
CA2835203A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating cancer |
CN106432506A (zh) | 2011-05-24 | 2017-02-22 | 泽恩格尼亚股份有限公司 | 多价和单价多特异性复合物及其用途 |
US8815226B2 (en) | 2011-06-10 | 2014-08-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
WO2012171020A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
MX350954B (es) | 2011-06-21 | 2017-09-26 | Immunogen Inc | Derivados de maitansinoides novedosos con enlazador de peptido y conjugados de estos. |
WO2013016714A1 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Sea Lane Biotechnologies | Sur-binding proteins against erbb3 |
PE20141151A1 (es) | 2011-09-22 | 2014-09-25 | Amgen Inc | Proteinas de union al antigeno cd27l |
US9364551B2 (en) | 2011-09-29 | 2016-06-14 | Virginia Commonwealth University | Light-enabled drug delivery |
IN2014CN03062A (no) | 2011-10-28 | 2015-07-31 | Hoffmann La Roche | |
CN104168922A (zh) | 2011-11-16 | 2014-11-26 | 安姆根有限公司 | 治疗表皮生长因子缺失突变体viii相关疾病的方法 |
KR20140105765A (ko) | 2011-11-21 | 2014-09-02 | 이뮤노젠 아이엔씨 | EGfr 항체 세포독성제 접합체에 의한 EGfr 치료에 내성을 나타내는 종양의 치료 방법 |
MX358680B (es) | 2011-12-08 | 2018-08-31 | Biotest Ag | Usos de inmunoconjugados dirigidos a cd138. |
CA2859744A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Surrogate binding proteins |
CA2858806A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
WO2013109994A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Surrobody cojugates |
CN104105711B (zh) | 2012-02-10 | 2018-11-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 单链抗体及其他异多聚体 |
WO2013130093A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Genentech, Inc. | Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US9764041B2 (en) | 2012-04-04 | 2017-09-19 | Perseus Proteomics Inc. | Drug conjugate comprising anti-CDH3 (P-cadherin) antibody |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
EP2841093A4 (en) | 2012-04-27 | 2016-04-06 | Cytomx Therapeutics Inc | ACTIVATABLE ANTIBODIES FOR BINDING THE RECEPTOR OF THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR AND USE THEREOF |
KR20150006000A (ko) | 2012-05-01 | 2015-01-15 | 제넨테크, 인크. | 항-pmel17 항체 및 면역접합체 |
WO2013173392A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Concortis Biosystems, Corp | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
US9504756B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-11-29 | Seattle Genetics, Inc. | Self-stabilizing linker conjugates |
NZ630870A (en) | 2012-05-15 | 2016-10-28 | Seattle Genetics Inc | Self-stabilizing linker conjugates |
SG11201407561UA (en) | 2012-05-21 | 2014-12-30 | Genentech Inc | ANTI-Ly6E ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES AND METHODS OF USE |
MX354862B (es) | 2012-06-27 | 2018-03-23 | Hoffmann La Roche | Método para la producción de entidades dirigidas altamente selectivas hechas a la medida y biespecíficas que contienen dos entidades de unión diferentes. |
CN104411718B (zh) | 2012-06-27 | 2018-04-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于制备包含特异性结合靶的至少一种结合实体的抗体Fc区缀合物的方法及其用途 |
CN104797270A (zh) | 2012-08-02 | 2015-07-22 | 基因泰克公司 | 抗etbr抗体和免疫偶联物 |
CN104717979A (zh) | 2012-08-02 | 2015-06-17 | 基因泰克公司 | 抗etbr抗体和免疫偶联物 |
WO2014031498A1 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
US8883979B2 (en) | 2012-08-31 | 2014-11-11 | Bayer Healthcare Llc | Anti-prolactin receptor antibody formulations |
RS58493B1 (sr) | 2012-09-26 | 2019-04-30 | Immunogen Inc | Poboljšani postupak za acilaciju majtanzinola |
WO2014055877A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Immunogen, Inc. | Use of a pvdf membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates |
AU2013344778B2 (en) | 2012-11-15 | 2018-03-22 | Endocyte, Inc. | Conjugates for treating diseases caused by PSMA expressing cells |
JP6133431B2 (ja) | 2012-11-24 | 2017-05-24 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ.Hangzhou Dac Biotech Co.,Ltd. | 親水性連結体及び薬物分子と細胞結合分子との共役反応における親水性連結体の使用 |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
CN103333246B (zh) * | 2012-12-21 | 2015-09-16 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 一种抗egfr受体的肿瘤生长抑制剂及其制备方法和用途 |
CN103333179B (zh) * | 2012-12-21 | 2017-06-16 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 类美登素衍生物及其制备方法和用途 |
EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US9415118B2 (en) * | 2013-03-13 | 2016-08-16 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
KR20150127199A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | 항-b7-h4 항체 및 면역접합체 |
WO2014140300A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Innate Pharma | Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies |
CN105188766B (zh) | 2013-03-15 | 2019-07-12 | 瑞泽恩制药公司 | 生物活性分子、其偶联物及治疗用途 |
CN105007950B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-15 | 诺华股份有限公司 | 抗体药物缀合物 |
US10233249B2 (en) | 2013-03-19 | 2019-03-19 | Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. | Antibodies and methods for treating estrogen receptor-associated diseases |
CA2910945A1 (en) | 2013-05-08 | 2014-11-13 | Zymeworks Inc. | Bispecific her2 and her3 antigen binding constructs |
GB201309807D0 (en) | 2013-05-31 | 2013-07-17 | Pharma Mar Sau | Antibody drug conjugates |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
BR112015030514A2 (pt) * | 2013-06-04 | 2017-08-29 | Cytomx Therapeutics Inc | Composições e métodos para conjugação de anticorpos ativáveis |
CN110251683A (zh) | 2013-06-24 | 2019-09-20 | Abl生物公司 | 具有改进的稳定性的抗体-药物缀合物及其用途 |
WO2014210397A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Academia Sinica | Rm2 antigens and use thereof |
EP3013347B1 (en) | 2013-06-27 | 2019-12-11 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
AU2014286872B2 (en) | 2013-07-05 | 2020-01-23 | Formation Biologics Inc. | EGFR antibody conjugates |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
RU2560699C2 (ru) * | 2013-08-02 | 2015-08-20 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ" (НИЯУ МИФИ) | Способ создания наноразмерной диагностической метки на основе конъюгатов наночастиц и однодоменных антител |
US9545451B2 (en) | 2013-08-21 | 2017-01-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-PRLR antibodies and methods for killing PRLR-expressing cells |
TWI641620B (zh) | 2013-08-21 | 2018-11-21 | 再生元醫藥公司 | 抗-prlr抗體及其用途 |
SG11201601230RA (en) | 2013-08-26 | 2016-03-30 | Regeneron Pharma | Pharmaceutical compositions comprising macrolide diastereomers, methods of their synthesis and therapeutic uses |
EP3296408A1 (en) | 2013-09-05 | 2018-03-21 | The Jackson Laboratory | Compositions for rna-chromatin interaction analysis and uses thereof |
JP6486368B2 (ja) | 2013-09-06 | 2019-03-20 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 改変されたグリコシル基を含む糖脂質を用いたヒトiNKT細胞の活性化 |
CA2922889A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
RU2696579C2 (ru) | 2013-10-08 | 2019-08-05 | Иммьюноджен, Инк. | Схемы применения иммуноконъюгата анти-folr1 |
ES2754397T3 (es) | 2013-10-11 | 2020-04-17 | Asana Biosciences Llc | Conjugados de proteína-polímero-fármaco |
CA2926586C (en) | 2013-10-11 | 2020-04-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery |
US11103593B2 (en) | 2013-10-15 | 2021-08-31 | Seagen Inc. | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
US10836821B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-11-17 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs |
EA037778B1 (ru) | 2013-10-18 | 2021-05-20 | Дойчес Кребсфоршунгсцентрум | Меченые ингибиторы простатического специфического мембранного антигена (псма), их применение в качестве агентов для визуализации и фармацевтических агентов для лечения рака предстательной железы |
RU2016118573A (ru) | 2013-10-21 | 2017-11-28 | Дженентек, Инк. | Анти-ly6e антитела и способы применения |
US9540440B2 (en) | 2013-10-30 | 2017-01-10 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof |
EP3068892A4 (en) | 2013-11-13 | 2017-05-31 | Zymeworks Inc. | Monovalent antigen binding constructs targeting egfr and/or her2 and uses thereof |
WO2015077891A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Zymeworks Inc. | Bispecific antigen-binding constructs targeting her2 |
WO2015089283A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof |
TWI541022B (zh) | 2013-12-18 | 2016-07-11 | 應克隆公司 | 針對纖維母細胞生長因子受體-3(fgfr3)之化合物及治療方法 |
TWI777502B (zh) | 2013-12-19 | 2022-09-11 | 美商西雅圖遺傳學公司 | 與標的-藥物結合物併用之亞甲基胺基甲酸酯連接物 |
US9943606B2 (en) | 2014-01-15 | 2018-04-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Dendritic polypeptide-based nanocarriers for the delivery of therapeutic agents |
WO2015108203A1 (ja) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | 株式会社オーダーメードメディカルリサーチ | 抗slc6a6抗体を用いたがん治療用医薬組成物 |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
CA2937123A1 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
BR112016016490B1 (pt) | 2014-01-27 | 2022-11-29 | Pfizer Inc | Compostos de agentes citotóxicos bifuncionais, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos |
KR20160111964A (ko) | 2014-01-29 | 2016-09-27 | 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 | 리간드-세포독성 약물 접합체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
KR102532137B1 (ko) | 2014-02-11 | 2023-05-12 | 씨젠 인크. | 단백질의 선택적 환원 |
ES2960619T3 (es) | 2014-02-28 | 2024-03-05 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación |
WO2015148915A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Academia Sinica | Reactive labelling compounds and uses thereof |
RU2727012C2 (ru) | 2014-05-06 | 2020-07-17 | Дженентек, Инк. | Получение гетеромультимерных белков с использованием клеток млекопитающих |
JP6894239B2 (ja) | 2014-05-27 | 2021-06-30 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 増強された抗体の有効性のための普遍的グリコフォームに関する組成物および方法 |
US10005847B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-06-26 | Academia Sinica | Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof |
JP2017518989A (ja) | 2014-05-27 | 2017-07-13 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 抗cd20糖操作抗体群およびその使用 |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
US11332523B2 (en) | 2014-05-28 | 2022-05-17 | Academia Sinica | Anti-TNF-alpha glycoantibodies and uses thereof |
RU2695220C2 (ru) * | 2014-06-30 | 2019-07-22 | Тарведа Терапьютикс, Инк. | Нацеленные конъюгаты и частицы и их составы |
DK3160513T3 (da) | 2014-06-30 | 2020-04-06 | Glykos Finland Oy | Saccharidderivat af en toksisk payload og antistofkonjugater deraf |
EP3164420A4 (en) * | 2014-06-30 | 2018-05-23 | Tarveda Therapeutics, Inc. | Targeted conjugates and particles and formulations thereof |
WO2016008112A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Medshine Discovery Inc. | Linkers and application towards adc thereof |
WO2016024195A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates |
KR20240011258A (ko) | 2014-09-02 | 2024-01-25 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 |
WO2016036804A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
JP6606545B2 (ja) | 2014-09-03 | 2019-11-13 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞障害性ベンゾジアゼピン誘導体 |
WO2016040369A2 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Academia Sinica | HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS |
CN113827737A (zh) | 2014-09-11 | 2021-12-24 | 西雅图基因公司 | 含叔胺药物物质的靶向递送 |
JP2017531620A (ja) | 2014-09-12 | 2017-10-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | システイン操作抗体及びコンジュゲート |
AR101848A1 (es) | 2014-09-12 | 2017-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos de anti-b7-h4 e inmunoconjugados |
DK3262071T3 (da) | 2014-09-23 | 2020-06-15 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater |
JP2017534612A (ja) | 2014-10-14 | 2017-11-24 | ポリセリックス・リミテッド | Pegの部分を含めた脱離基を含む試薬を用いるペプチド又はタンパク質のコンジュゲーションのための方法 |
CN108064244B (zh) | 2014-11-14 | 2021-09-17 | 诺华股份有限公司 | 抗体药物缀合物 |
JP6721590B2 (ja) | 2014-12-03 | 2020-07-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 多重特異性抗体 |
WO2016090157A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Celgene Corporation | Biomolecule conjugates |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10342858B2 (en) | 2015-01-24 | 2019-07-09 | Academia Sinica | Glycan conjugates and methods of use thereof |
CN107849090A (zh) | 2015-01-28 | 2018-03-27 | 索伦托医疗有限公司 | 抗体药物偶联物 |
US10870706B2 (en) | 2015-03-20 | 2020-12-22 | Pfizer Inc. | Bifunctional cytotoxic agents containing the CTI pharmacophore |
EP3286227A2 (en) | 2015-04-24 | 2018-02-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multispecific antigen-binding proteins |
TW201711702A (zh) | 2015-06-04 | 2017-04-01 | 應克隆公司 | 使用針對纖維母細胞生長因子受體3(fgfr3)之化合物的療法 |
MA44391A (fr) | 2015-06-08 | 2019-01-23 | Debiopharm Int Sa | Combinaisons d'immunoconjugués anti-cd37 et d'anticorps anti-cd20 |
EP3308801A4 (en) * | 2015-06-09 | 2019-02-27 | XDCExplorer (Shanghai) Co., Ltd. | ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATE, INTERMEDIATE, PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
EP3310813A1 (en) | 2015-06-17 | 2018-04-25 | Novartis AG | Antibody drug conjugates |
PT3313845T (pt) | 2015-06-29 | 2020-11-19 | Immunogen Inc | Conjugados de anticorpos de engenharia de cisteína |
WO2017003940A1 (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Tarveda Therapeutics, Inc. | Targeted conjugates and particles and formulations thereof |
CN113350518A (zh) | 2015-07-12 | 2021-09-07 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 与细胞结合分子的共轭偶联的桥连接体 |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
DK3325483T3 (da) | 2015-07-21 | 2020-01-20 | Immunogen Inc | Fremgangsmåder til fremstilling af cytotoksiske benzodiazepinderivater |
WO2017025458A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Gamamabs Pharma | Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use |
JP6890581B2 (ja) | 2015-08-28 | 2021-06-18 | デビオファーム インターナショナル, エス. アー. | Cd37の検出のための抗体およびアッセイ |
EP3347049A4 (en) * | 2015-09-08 | 2019-01-30 | Waters Technologies Corporation | MULTIDIMENSIONAL CHROMATOGRAPHY METHOD FOR THE ANALYSIS OF ANTIBODY-ACTIVE CONJUGATES |
RU2749865C2 (ru) | 2015-09-17 | 2021-06-17 | Иммьюноджен, Инк. | Терапевтические комбинации, содержащие анти-folr1 иммуноконъюгаты |
RU2018116846A (ru) | 2015-10-08 | 2019-11-08 | Займворкс Инк. | Антигенсвязывающие полипептидные конструкции, содержащие легкие цепи каппа и лямбда, и их применения |
CN108473538B (zh) | 2015-10-28 | 2022-01-28 | 塔弗达治疗有限公司 | Sstr靶向缀合物及其颗粒和制剂 |
FI3380525T3 (fi) | 2015-11-25 | 2024-01-30 | Immunogen Inc | Lääkeformulaatioita ja niiden käyttömenetelmiä |
US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
JP2019501131A (ja) | 2015-12-04 | 2019-01-17 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 四級化チューブリシン化合物の複合体 |
US9950076B2 (en) | 2016-01-25 | 2018-04-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use |
CA3013412C (en) | 2016-02-04 | 2023-10-10 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Specific conjugation linkers, specific immunoconjugates thereof, methods of making and uses such conjugates thereof |
AU2017213826A1 (en) | 2016-02-04 | 2018-08-23 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
WO2017147240A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Tarveda Therapeutics, Inc. | Hsp90 targeted conjugates and particles and formulations thereof |
WO2017156192A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof |
AU2017237186A1 (en) | 2016-03-25 | 2018-11-01 | Seagen Inc. | Process for the preparation of PEGylated drug-linkers and intermediates thereof |
US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
JP7011764B2 (ja) | 2016-07-07 | 2022-01-27 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 抗体アジュバント複合体 |
KR20240010534A (ko) | 2016-08-09 | 2024-01-23 | 씨젠 인크. | 개선된 물리화학적 특성을 갖는 자기 안정화 링커를 구비한 약물 접합체 |
US9950070B2 (en) * | 2016-08-16 | 2018-04-24 | Korea University Research And Business Foundation | HER2 aptamer-anticancer drug complex for cancer cell chemotherapy |
US10538592B2 (en) | 2016-08-22 | 2020-01-21 | Cho Pharma, Inc. | Antibodies, binding fragments, and methods of use |
CN109843334A (zh) | 2016-10-18 | 2019-06-04 | 西雅图基因公司 | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂的靶向递送 |
WO2018075692A2 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Invenra Inc. | Antibody constructs |
JP2020510608A (ja) | 2016-11-02 | 2020-04-09 | デビオファーム インターナショナル, エス. アー. | 抗cd37イムノコンジュゲート療法を改善するための方法 |
EP3538080A4 (en) | 2016-11-14 | 2020-07-08 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | CONJUGATION LINERS, MEDICAMENT-MOLECULE CONJUGATES TO A CELL CONTAINING THE SAME, METHODS OF PREPARING AND USING SUCH CONJUGATES WITH THE BINDERS |
CA3044391A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Immunogen, Inc. | Selective sulfonation of benzodiazepine derivatives |
CN110382534B (zh) | 2016-11-29 | 2023-05-09 | 里珍纳龙药品有限公司 | 治疗prlr阳性乳腺癌的方法 |
JP7244987B2 (ja) | 2016-12-14 | 2023-03-23 | シージェン インコーポレイテッド | 多剤抗体薬物コンジュゲート |
CN110291107B (zh) | 2016-12-22 | 2023-05-05 | 卡坦扎罗麦格纳格拉西亚大学 | 靶向cd43的独特唾液酸糖基化的癌症相关表位的单克隆抗体 |
EP3558391B1 (en) | 2016-12-23 | 2022-02-02 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates targeting adam9 and methods of use thereof |
WO2018129029A1 (en) | 2017-01-04 | 2018-07-12 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
TWI781145B (zh) | 2017-02-28 | 2022-10-21 | 美商伊繆諾金公司 | 具有自分解肽連接子之類美登素衍生物及其結合物 |
US11730822B2 (en) | 2017-03-24 | 2023-08-22 | Seagen Inc. | Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
US20180346488A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-12-06 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof |
US20180311375A1 (en) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Cadila Healthcare Limited | Process of preparing antibody-drug conjugate |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
KR20190141181A (ko) | 2017-04-27 | 2019-12-23 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 사차화된 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오타이드 구제 경로 억제제 콘쥬게이트 |
US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
MX2020002241A (es) | 2017-08-28 | 2020-09-03 | Angiex Inc | Anticuerpos anti-tm4sf y métodos de uso de los mismos. |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
US11793885B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-10-24 | Immunogen, Inc. | Substituted benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indoles for the treatment of proliferative disorders |
WO2019150985A1 (ja) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 国立大学法人東京大学 | 抗体薬物複合体及びそれを含む医薬組成物 |
PE20201503A1 (es) | 2018-04-13 | 2020-12-29 | Genentech Inc | Formulaciones de inmunoconjugado anti-cd79b estables |
JP2021527047A (ja) | 2018-06-05 | 2021-10-11 | キングス・カレッジ・ロンドン | 消化管系へのペイロード送達のための、btnl3/8を標的とする構築物 |
CA3104511A1 (en) | 2018-06-26 | 2020-01-02 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates targeting adam9 and methods of use thereof |
WO2020014306A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
KR20210038904A (ko) | 2018-07-25 | 2021-04-08 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항체-약물 콘쥬게이트의 효과적인 제조 방법 |
MX2021003382A (es) | 2018-09-26 | 2021-05-27 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Conjugado de ligando y farmaco analogo de exatecan, metodo de preparacion del mismo y aplicacion del mismo. |
TW202029980A (zh) | 2018-10-26 | 2020-08-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | E p C A M 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途 |
AU2020241686A1 (en) | 2019-03-15 | 2021-11-04 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting HER2 |
JP2022528020A (ja) | 2019-03-19 | 2022-06-07 | フンダシオ プリバダ インスティトゥト ディンベスティガシオ オンコロジカ デ バル エブロン | 癌の治療のための併用療法 |
WO2020191342A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 antibodies and drug conjugates |
EP3947395A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic bis-benzodiazepine derivatives and conjugates thereof with cell-binding agents for inhibiting abnormal cell growth or for treating proliferative diseases |
US20230135930A1 (en) | 2019-04-24 | 2023-05-04 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof |
DK3958977T3 (en) | 2019-04-26 | 2023-12-11 | Immunogen Inc | Camptothecinderivater |
WO2020247054A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
MX2022000450A (es) | 2019-07-10 | 2022-04-25 | Cybrexa 3 Inc | Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos. |
US11634508B2 (en) | 2019-07-10 | 2023-04-25 | Cybrexa 2, Inc. | Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics |
CN112125915A (zh) | 2019-09-18 | 2020-12-25 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种喜树碱衍生物及其偶联物 |
EP4036149A4 (en) | 2019-09-26 | 2023-10-25 | NOF Corporation | HETEROBIFUNCTIONAL MONODISPERSPERED POLYETHYLENE GLYCOL WITH PEPTIDE LINKER |
WO2021136223A1 (en) | 2019-12-31 | 2021-07-08 | Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. | Fusion proteins of glp-1 and gdf15 and conjugates thereof |
CN115322794A (zh) | 2020-01-11 | 2022-11-11 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和fgf21的融合蛋白的缀合物 |
CN114845739A (zh) | 2020-01-22 | 2022-08-02 | 上海森辉医药有限公司 | 艾日布林衍生物的药物偶联物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN115551552A (zh) | 2020-02-25 | 2022-12-30 | 祐方有限公司 | 喜树碱衍生物及其缀合物 |
CN111195353B (zh) * | 2020-03-19 | 2023-06-23 | 烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司 | 一种美登素类抗体药物偶联物及其应用 |
CN115103858A (zh) | 2020-03-25 | 2022-09-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗体药物偶联物的制备方法 |
KR20220157998A (ko) | 2020-03-25 | 2022-11-29 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | 항체 약물 접합체를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도 |
EP4132588A1 (en) | 2020-04-10 | 2023-02-15 | Seagen Inc. | Charge variant linkers |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
WO2022010797A2 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Bionecure Therapeutics, Inc. | Novel maytansinoids as adc payloads and their use for the treatment of cancer |
US20220378929A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-12-01 | MediBoston Limted | Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
CN117279664A (zh) | 2021-04-10 | 2023-12-22 | 普方生物制药美国公司 | Folr1结合剂、其偶联物及其使用方法 |
CA3216459A1 (en) | 2021-04-23 | 2022-10-27 | Profoundbio Us Co. | Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same |
WO2023092099A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Ardeagen Corporation | Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
WO2023169896A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Astrazeneca Ab | BINDING MOLECULES AGAINST FRα |
WO2023170216A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Astrazeneca Ab | A SCORING METHOD FOR AN ANTI-FRα ANTIBODY-DRUG CONJUGATE THERAPY |
US20240108744A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-04-04 | Mediboston Limited | Auristatin derivatives and conjugates thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020001587A1 (en) * | 2000-03-16 | 2002-01-03 | Sharon Erickson | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
Family Cites Families (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3896111A (en) | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
GB1603640A (en) | 1977-07-20 | 1981-11-25 | Gist Brocades Nv | Enzyme particles |
US4137230A (en) * | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
US4265814A (en) * | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
US4307016A (en) * | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
JPS5562090A (en) * | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS5566585A (en) * | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4256746A (en) * | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS55164687A (en) * | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55102583A (en) * | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
JPS55162791A (en) * | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS55164685A (en) * | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164686A (en) * | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4309428A (en) * | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
JPS5645483A (en) * | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
JPS5645485A (en) * | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
EP0028683A1 (en) * | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
WO1982001188A1 (en) * | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) * | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4313946A (en) * | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
US4315929A (en) * | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
JPS57192389A (en) * | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4867973A (en) | 1984-08-31 | 1989-09-19 | Cytogen Corporation | Antibody-therapeutic agent conjugates |
JPS58167592A (ja) | 1982-03-26 | 1983-10-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規メイタンシノイド化合物 |
LU86212A1 (fr) | 1985-12-16 | 1987-07-24 | Omnichem Sa | Nouveaux conjugues de la vinblastine et de ses derives,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US7838216B1 (en) | 1986-03-05 | 2010-11-23 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Human gene related to but distinct from EGF receptor gene |
US5395924A (en) | 1986-03-20 | 1995-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Blocked lectins; methods and affinity support for making the same using affinity ligands; and method of killing selected cell populations having reduced non-selective cytotoxicity |
US4968603A (en) | 1986-12-31 | 1990-11-06 | The Regents Of The University Of California | Determination of status in neoplastic disease |
US4981979A (en) | 1987-09-10 | 1991-01-01 | Neorx Corporation | Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity |
JPS6484959A (en) | 1987-09-25 | 1989-03-30 | Nec Corp | System for connecting test line |
US5824311A (en) | 1987-11-30 | 1998-10-20 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens |
WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
US5720937A (en) | 1988-01-12 | 1998-02-24 | Genentech, Inc. | In vivo tumor detection assay |
US5217713A (en) | 1988-12-27 | 1993-06-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cytotoxic bispecific monoclonal antibody, its production and use |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5705157A (en) | 1989-07-27 | 1998-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies |
US5154924A (en) | 1989-09-07 | 1992-10-13 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical agent conjugates |
US5208020A (en) * | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5183884A (en) | 1989-12-01 | 1993-02-02 | United States Of America | Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor |
FR2656555B1 (fr) * | 1989-12-29 | 1994-10-28 | Serimer | Systeme mecanique de guidage automatique d'une ou plusieurs torches d'une unite de soudage a l'arc. |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
IL101943A0 (en) | 1991-05-24 | 1992-12-30 | Genentech Inc | Structure,production and use of heregulin |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
SE9102074D0 (sv) | 1991-07-03 | 1991-07-03 | Kabi Pharmacia Ab | Tomour antigen specific antibody |
EP0656367A1 (en) | 1991-08-22 | 1995-06-07 | Becton, Dickinson and Company | Method and composition for cancer therapy and for prognosticating responses to cancer theraphy |
CA2116774C (en) | 1991-09-19 | 2003-11-11 | Paul J. Carter | Expression in e. coli antibody fragments having at least a cysteine present as a free thiol. use for the production of bifunctional f(ab') 2 antibodies |
US6022541A (en) | 1991-10-18 | 2000-02-08 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Immunological preparation for concurrent specific binding to spatially exposed regions of vascular permeability factor bound in-vivo to a tumor associated blood vessel |
ATE408012T1 (de) | 1991-12-02 | 2008-09-15 | Medical Res Council | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
EP0625200B1 (en) | 1992-02-06 | 2005-05-11 | Chiron Corporation | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
ES2149768T3 (es) | 1992-03-25 | 2000-11-16 | Immunogen Inc | Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065. |
WO1993021319A1 (en) | 1992-04-08 | 1993-10-28 | Cetus Oncology Corporation | HUMANIZED C-erbB-2 SPECIFIC ANTIBODIES |
US7754211B2 (en) * | 1992-04-10 | 2010-07-13 | Research Development Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER-2/neu) related surface antigens |
JP2861631B2 (ja) | 1992-05-06 | 1999-02-24 | 日本電気株式会社 | Fsk受信機 |
US6217869B1 (en) | 1992-06-09 | 2001-04-17 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
CA2120745A1 (en) | 1992-06-30 | 1994-01-06 | Philip G. Kasprzyk | A combination of anti-erbb-2 monoclonal antibodies and method of using |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
WO1994022478A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | PREVENTION OF TUMORS WITH MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST $i(NEU) |
US6680424B2 (en) | 1994-11-21 | 2004-01-20 | University Of Leeds | Modified proteinase inhibitors |
US5679648A (en) | 1994-11-30 | 1997-10-21 | The University Hospital | Methods for the treatment and prevention of fungal infections by administration of 3'-deoxypurine nucleosides |
US5837234A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-17 | Cytotherapeutics, Inc. | Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane |
EP0873363B1 (en) | 1995-06-14 | 2010-10-06 | The Regents of The University of California | High affinity human antibodies to tumor antigens |
US5614692A (en) | 1995-06-30 | 1997-03-25 | Tracor Aerospace, Inc. | Shaped-charge device with progressive inward collapsing jet |
RU2497500C2 (ru) | 1995-07-27 | 2013-11-10 | Джинентех, Инк | Стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция |
US5783186A (en) | 1995-12-05 | 1998-07-21 | Amgen Inc. | Antibody-induced apoptosis |
US5919815A (en) | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
AU727283B2 (en) | 1996-05-23 | 2000-12-07 | Enzo Nutraceuticals Limited | Process for extraction of proanthocyanidins from botanical material |
US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
EP0957912A1 (en) | 1996-08-30 | 1999-11-24 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds |
JPH1084959A (ja) * | 1996-09-06 | 1998-04-07 | Nobuyoshi Shimizu | 細胞表面レセプターに対するモノクローナル抗体ならびにそのフラグメントの結合体ならびに複合体、それらの製法ならびに細胞への嵌入方法および使用方法 |
EA001526B1 (ru) * | 1996-09-20 | 2001-04-23 | Мейдзи Сейка Кайся Лтд. | Кристаллическое вещество цефдиторен пивоксил и его получение |
AU4982097A (en) | 1996-10-18 | 1998-05-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-erbb2 antibodies |
DE19782096T1 (de) | 1996-11-06 | 2000-03-23 | Sequenom Inc | Immobiliserung von Nucleinsäuren in hoher Dichte |
CA2274641A1 (en) | 1996-12-12 | 1998-06-18 | David Richard Corbin | Improved packaging composition |
US7122636B1 (en) | 1997-02-21 | 2006-10-17 | Genentech, Inc. | Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same |
US8173127B2 (en) | 1997-04-09 | 2012-05-08 | Intellect Neurosciences, Inc. | Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
WO1999006587A2 (en) | 1997-08-01 | 1999-02-11 | Morphosys Ag | Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex |
US20030060612A1 (en) | 1997-10-28 | 2003-03-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
DE69839942D1 (de) | 1997-10-29 | 2008-10-09 | Genentech Inc | Verwendung des wnt-1 induzierten sekretierten polypeptids wisp-1 |
ZA9811162B (en) | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
US6914130B2 (en) | 1998-06-17 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US6747055B1 (en) * | 1998-07-17 | 2004-06-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water-soluble drugs and methods for their production |
WO2000020579A1 (en) | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Mcmaster University | Spliced form of erbb-2/neu oncogene |
PT1157041E (pt) | 1999-03-01 | 2005-10-31 | Genentech Inc | Anticorpos para terapia e diagnostico de cancro |
DK2266537T3 (en) | 1999-04-01 | 2014-12-15 | Talon Therapeutics Inc | Compositions for treating cancer |
US6416758B1 (en) | 1999-04-28 | 2002-07-09 | Board Of Regents, The University Of Texax System | Antibody conjugate kits for selectively inhibiting VEGF |
WO2000067796A1 (en) | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Genentech, Inc. | Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers |
AU4809299A (en) | 1999-05-12 | 2000-12-05 | Array Ab | Direct printing device with cleaning unit |
SI1187632T1 (sl) | 1999-05-14 | 2009-04-30 | Genentech Inc | Zdravljenje z anti-ErbB2 protitelesi |
CA2727172A1 (en) | 1999-05-26 | 2001-01-04 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-erbb antibody-maytansinoid conjugates |
US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
US7041292B1 (en) | 1999-06-25 | 2006-05-09 | Genentech, Inc. | Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies |
EP1191944A2 (en) | 1999-06-25 | 2002-04-03 | Genentech, Inc. | METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ErbB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES |
US20040013667A1 (en) | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
KR100754049B1 (ko) | 1999-06-25 | 2007-08-31 | 제넨테크, 인크. | 전립선암을 치료하기 위한 약제 제조에 사용되는 항-ErbB2 항체 및 조성물 |
US20030086924A1 (en) | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US6362342B1 (en) | 1999-06-29 | 2002-03-26 | Lion Bioscience Ag | Triazole compounds and methods of making same |
KR20080075044A (ko) | 1999-07-12 | 2008-08-13 | 제넨테크, 인크. | Cd20에 결합하는 길항제를 사용한 외래 항원에 대한 면역반응 차단 방법 |
US6531131B1 (en) * | 1999-08-10 | 2003-03-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Conjugate vaccine for Neisseria meningitidis |
US6635677B2 (en) | 1999-08-13 | 2003-10-21 | Case Western Reserve University | Methoxyamine combinations in the treatment of cancer |
EP2111870A1 (en) | 1999-08-27 | 2009-10-28 | Genentech, Inc. | Dosages for treatment of anti-erbB2 antibodies |
US7030231B1 (en) | 1999-09-30 | 2006-04-18 | Catalyst Biosciences, Inc. | Membrane type serine protease 1 (MT-SP1) and uses thereof |
US7303749B1 (en) | 1999-10-01 | 2007-12-04 | Immunogen Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
BE1012928A6 (nl) | 1999-10-07 | 2001-06-05 | Hoeberigs Jean Marie Mathieu | Cilinderoven voor verwarming van frites met hete lucht. |
IL149116A0 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-10 | Genentech Inc | Anti-prostate stem cell antigen (psca) antibody compositions and methods of use |
US6824780B1 (en) | 1999-10-29 | 2004-11-30 | Genentech, Inc. | Anti-tumor antibody compositions and methods of use |
AU765588C (en) | 1999-11-24 | 2004-12-16 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
BR0108268A (pt) * | 2000-02-11 | 2003-03-05 | Lilly Co Eli | N-acilação seletiva de análogos de glicopeptìdeo a82846 |
PL358187A1 (en) | 2000-02-24 | 2004-08-09 | Genentech, Inc. | Caspase activated prodrugs therapy |
US6632979B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-10-14 | Genentech, Inc. | Rodent HER2 tumor model |
AU2001247616B2 (en) | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
WO2002013843A2 (en) | 2000-08-17 | 2002-02-21 | University Of British Columbia | Chemotherapeutic agents conjugated to p97 and their methods of use in treating neurological tumours |
US6596503B1 (en) | 2000-08-18 | 2003-07-22 | East Carolina University | Monoclonal antibody DS6, tumor-associated antigen CA6, and methods of use thereof |
US6333410B1 (en) * | 2000-08-18 | 2001-12-25 | Immunogen, Inc. | Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids |
JP2004520806A (ja) | 2000-08-24 | 2004-07-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法 |
ATE457318T1 (de) | 2000-12-28 | 2010-02-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Gegen das menschliche bst2 antigen gerichteter monoklonaler antikörper |
US6441163B1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
EP2000148A1 (en) | 2001-06-20 | 2008-12-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of prostate cancer |
US20040235068A1 (en) | 2001-09-05 | 2004-11-25 | Levinson Arthur D. | Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders |
EP1432446B1 (en) * | 2001-09-05 | 2011-04-27 | Genentech, Inc. | Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation |
US20080085283A1 (en) | 2001-09-05 | 2008-04-10 | Levinson Arthur D | Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders |
US20030109682A1 (en) * | 2001-09-07 | 2003-06-12 | Daniel Santi | Maytansines and maytansine conjugates |
NZ531674A (en) | 2001-09-18 | 2009-03-31 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050238650A1 (en) | 2002-04-17 | 2005-10-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
US6716821B2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
NZ533657A (en) | 2002-01-03 | 2008-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Methods for the preparation of immunoconjugates, in particular maytansinoids conjugated to a monoclonal antibody |
US7094579B2 (en) | 2002-02-13 | 2006-08-22 | Xoma Technology Ltd. | Eukaryotic signal sequences for prokaryotic expression |
JP2006502110A (ja) | 2002-07-03 | 2006-01-19 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 非放出Muc1およびMuc16に対する抗体、およびその使用 |
ATE499116T1 (de) * | 2002-08-16 | 2011-03-15 | Immunogen Inc | Vernetzer mit hoher reaktivität und löslichkeit und ihre verwendung bei der herstellung von konjugaten für die gezielte abgabe von kleinmolekularen arzneimitteln |
JP2006510735A (ja) | 2002-08-19 | 2006-03-30 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法 |
CA2930485C (en) * | 2003-05-14 | 2018-04-10 | Immunogen, Inc. | Maytansinoid-antibody conjugate compositions |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) * | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
WO2005009369A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Immunogen, Inc. | A ca6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
US7754441B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-07-13 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
JP3991983B2 (ja) | 2003-12-19 | 2007-10-17 | 日産自動車株式会社 | 車両の駆動制御装置 |
JP4658967B2 (ja) | 2003-12-24 | 2011-03-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 造血系起源の腫瘍の治療のための組成物と方法 |
WO2005082023A2 (en) | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
CN102973947A (zh) | 2004-06-01 | 2013-03-20 | 健泰科生物技术公司 | 抗体-药物偶联物和方法 |
US7521541B2 (en) | 2004-09-23 | 2009-04-21 | Genetech Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
JP2006316040A (ja) | 2005-05-13 | 2006-11-24 | Genentech Inc | Herceptin(登録商標)補助療法 |
JP5196654B2 (ja) | 2005-06-20 | 2013-05-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法 |
US7195520B1 (en) | 2006-07-18 | 2007-03-27 | Chung-Chuan Huang | Connector for antenna |
KR20210131473A (ko) | 2008-03-18 | 2021-11-02 | 제넨테크, 인크. | 항-her2 항체-약물 접합체와 화학요법제의 병용물, 및 사용 방법 |
MY186725A (en) * | 2008-04-30 | 2021-08-13 | Immunogen Inc | Cross-linkers and their uses |
US20110165155A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-07-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 |
CN102971012B (zh) | 2010-03-12 | 2016-05-04 | 伊缪诺金公司 | Cd37结合分子及其免疫缀合物 |
AU2011338383A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Genentech, Inc. | Treatment of HER2-positive cancer with paclitaxel and trastuzumab-MCC-DM1 |
-
2004
- 2004-10-08 US US10/960,602 patent/US8088387B2/en active Active
- 2004-10-12 JP JP2006533951A patent/JP2007520450A/ja active Pending
- 2004-10-12 DK DK04793896.4T patent/DK1689846T3/da active
- 2004-10-12 NZ NZ583844A patent/NZ583844A/en unknown
- 2004-10-12 NZ NZ545195A patent/NZ545195A/en unknown
- 2004-10-12 WO PCT/US2004/030917 patent/WO2005037992A2/en active Application Filing
- 2004-10-12 EA EA200600752A patent/EA010508B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-10-12 BR BRPI0415448A patent/BRPI0415448A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-10-12 KR KR1020067006874A patent/KR20060130552A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-12 EP EP04793896A patent/EP1689846B1/en active Active
- 2004-10-12 PT PT47938964T patent/PT1689846E/pt unknown
- 2004-10-12 CN CN201710333830.XA patent/CN107198778A/zh not_active Withdrawn
- 2004-10-12 EP EP12196827.5A patent/EP2596804A3/en not_active Withdrawn
- 2004-10-12 CN CN201810464381.7A patent/CN108578710B/zh active Active
- 2004-10-12 CA CA2542128A patent/CA2542128C/en active Active
- 2004-10-12 KR KR1020137020144A patent/KR101476082B1/ko active IP Right Grant
- 2004-10-12 KR KR1020127004142A patent/KR101343676B1/ko active IP Right Grant
- 2004-10-12 AU AU2004282491A patent/AU2004282491C1/en active Active
- 2004-10-12 CN CN201310118580XA patent/CN103223174A/zh active Pending
- 2004-10-12 SI SI200432024T patent/SI1689846T1/sl unknown
- 2004-10-12 KR KR1020137023561A patent/KR101573124B1/ko active IP Right Grant
- 2004-10-12 CA CA3139478A patent/CA3139478A1/en active Pending
- 2004-10-12 EP EP12196813.5A patent/EP2596803A3/en active Pending
- 2004-10-12 ES ES04793896T patent/ES2404304T3/es active Active
- 2004-10-12 EP EP12196817.6A patent/EP2612682A3/en not_active Withdrawn
- 2004-10-12 PL PL04793896T patent/PL1689846T3/pl unknown
-
2006
- 2006-02-09 IL IL173625A patent/IL173625A/en active IP Right Grant
- 2006-03-28 EC EC2006006461A patent/ECSP066461A/es unknown
- 2006-04-21 NO NO20061772A patent/NO337458B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2007
- 2007-10-29 US US11/927,235 patent/US8563509B2/en active Active
- 2007-10-29 US US11/927,251 patent/US7989598B2/en active Active
- 2007-10-29 US US11/927,314 patent/US8198417B2/en active Active
- 2007-10-29 US US11/927,217 patent/US8163888B2/en active Active
-
2008
- 2008-02-27 HK HK18104043.9A patent/HK1244452A1/zh unknown
-
2010
- 2010-08-12 AU AU2010212291A patent/AU2010212291C1/en active Active
-
2011
- 2011-07-04 JP JP2011148625A patent/JP5718745B2/ja active Active
- 2011-07-08 US US13/178,728 patent/US8685920B2/en active Active
- 2011-08-22 IL IL214788A patent/IL214788A0/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-05-11 US US13/469,550 patent/US20120226025A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-05-08 CY CY20131100372T patent/CY1113984T1/el unknown
- 2013-05-09 HR HRP20130412TT patent/HRP20130412T1/hr unknown
- 2013-12-13 HU HUS1300075C patent/HUS1300075I1/hu unknown
- 2013-12-16 LU LU92336C patent/LU92336I2/fr unknown
- 2013-12-18 BE BE2013C075C patent/BE2013C075I2/fr unknown
-
2014
- 2014-01-16 CY CY2014002C patent/CY2014002I2/el unknown
- 2014-02-04 US US14/172,360 patent/US20140154804A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-07 JP JP2014078553A patent/JP5926759B2/ja active Active
- 2014-10-21 IL IL235253A patent/IL235253B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-26 NO NO2016001C patent/NO2016001I2/no not_active IP Right Cessation
- 2016-02-08 JP JP2016021695A patent/JP2016135786A/ja active Pending
- 2016-07-05 IL IL246605A patent/IL246605A/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-01-23 US US15/413,153 patent/US10844135B2/en active Active
- 2017-06-12 JP JP2017114877A patent/JP2017200934A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-10-02 JP JP2018187555A patent/JP2019011363A/ja active Pending
-
2019
- 2019-03-04 JP JP2019038151A patent/JP2019142864A/ja active Pending
-
2020
- 2020-08-05 JP JP2020132965A patent/JP2020189854A/ja not_active Withdrawn
- 2020-10-07 US US17/064,981 patent/US20210261683A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-18 JP JP2022023780A patent/JP2022068295A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020001587A1 (en) * | 2000-03-16 | 2002-01-03 | Sharon Erickson | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHARI, R.V. et al., Immunoconjugates containing novel maytansinoids promising anticancer drugs, Cancer Research, january 1992, vol.52, nr.1, side 127-131., Dated: 01.01.0001 * |
LAM, L. et al., Recent advances in drug-antibody immunoconjugates for the treatment of cancer, Drugs of the future, januar 2003, vol.28, nr.9, side 905-910, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210261683A1 (en) | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates and methods of making said conjugates | |
NO20160447A1 (no) | Fremgangsmåte for målsøking av spesifikke cellepopulasjoner ved å benytte cellebindings-middelmaytansinoidkonjugater bundet via en ikke-kløyvbar linker, nevnte konjugater og fremstilling av nevnte konjugater |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: TRASTUZUMAB EMTANSIN; REG. NO/DATE: EU/1/13/885 20131115 Spc suppl protection certif: 2016001 Filing date: 20160126 Extension date: 20281119 |