PT1689846E - Conjugados de maitansinóide dm1 com anticorpo trastuzumab, ligado através de um ligante não clivável e sua utilização no tratamento de tumores - Google Patents

Conjugados de maitansinóide dm1 com anticorpo trastuzumab, ligado através de um ligante não clivável e sua utilização no tratamento de tumores Download PDF

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PT1689846E
PT1689846E PT47938964T PT04793896T PT1689846E PT 1689846 E PT1689846 E PT 1689846E PT 47938964 T PT47938964 T PT 47938964T PT 04793896 T PT04793896 T PT 04793896T PT 1689846 E PT1689846 E PT 1689846E
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maytansinoid
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antibody
smcc
conjugates
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PT47938964T
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Rita Steeves
Robert Lutz
Ravi Chari
Hongsheng Xie
Yelena Kovtun
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Immunogen Inc
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Description

DESCRIÇÃO
"CONJUGADOS DE MAITANSINÓIDE DM1 COM ANTICORPO TRASTUZUMAB, LIGADO ATRAVÉS DE UM LIGANTE NÃO CLIVÁVEL E SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE TUMORES"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a conjugados de maitansinóide de agente de ligação celular ligados por meio de um ligante não clivável.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os maitansinóides são fármacos altamente citotóxicos. A maitansina foi isolada em primeiro lugar por Kupchan et ai., a partir do arbusto da África oriental Maytenus serrata e mostrou-se que era 100 a 1000 vezes mais citotóxico do que agentes quimioterapêuticos de cancro convencionais, como metotrexato, daunorrubicina e vincristina (Pat. U.S. N° 3896111). Subsequentemente, foi descoberto que alguns micróbios também produzem maitansinóides, tais como maitansinol e ésteres C-3 de maitansinol (Pat. U.S. N° 4151042). Também foram referidos ésteres C-3 sintéticos de maitansinol e análogos de maitansinol (Kupchan et al., 21 J. Med. Chem. 31-37 (1978); Higashide et al., 270 Nature 721-722 (1977); Kawai et al. , 32 Chem. Pharm. Buli. 3441-3451 (1984)). Os exemplos de análogos de maitansinol a partir dos quais os ésteres C-3 foram preparados incluem maitansinol com modificações no anel 1 aromático (e. g., descloro) ou em C-9, C-14 (e. g.r grupo metilo hidroxilado), C-15, C-18, C-20 e C-4,5.
Os ésteres C-3 de ocorrência natural e sintéticos podem ser classificados em dois grupos: (a) ésteres C-3 com ácidos carboxilicos simples (Pat. U.S. N° 4248870; 4265814; 4308268; 4308269; 4309428; 4317821; 4322348; e 4331598), e (b) ésteres C-3 com derivados de N-metil-L-alanina (Pat. U.S. N° 4137230 e 4260608; e Kawai et al., 32 Chem.
Pharm. Buli. 3441-3451 (1984)).
Verificou-se que os ésteres do grupo (b) são muito mais citotóxicos do que os ésteres do grupo (a). A maitansina é um inibidor mitótico. 0 tratamento de células L1210 in vivo com maitansina foi referido como resultando em 67% das células acumulando-se na mitose. As células de controlo não tratadas foram referidas como demonstrando um índice mitótico variando entre 3,2 a 5,8% (Sieber et ai., 43 Bibl. Haematol. 495-500 (1976)). Experiências com ovos de ouriço-do-mar e ovos de amêijoa sugeriram que a maitansina inibe a mitose pela interferência com a formação de microtúbulos através da inibição da polimerização da proteína dos microtúbulos, a tubulina (Remillard et ai., 189 Science 1002-1005 (1975)) .
Verificou-se que, in vitro, as suspensões celulares leucémicas murinas P388, L1210 e LY5178 são inibidas por maitansina, a doses de 10”3 até 10_1 pg/mL, com a linha P388 sendo 2 a mais sensível. Também se mostrou que a maitansina é um inibidor activo do crescimento in vitro de células de carcinoma nasofaríngeo humano e foi referida que a linha C.E.M. de leucemia linfoblástica aguda humana era inibida por concentrações tão baixas quanto 1CT7 pg/mL (Wolpert-DeFillippes et al., 24 Biochem. Pharmacol. 1735-1738 (1975)).
Também se mostrou que a maitansina é activa in vivo.
Mostrou-se que o crescimento tumoral no sistema de leucemia linfocítica P388 era inibido ao longo de uma gama de dosagem de 50 a 100 vezes, que sugeria um elevado índice terapêutico; também pôde ser demonstrada actividade inibidora significativa com o sistema de leucemia de murganho L1210, o sistema de carcinoma do pulmão de Lewis humano e o sistema de melanocarcinoma B-16 humano (Kupchan, 33 Ped. Proc 2288-2295 (1974)).
Em virtude de os maitansinóides serem altamente citotóxicos, esperava-se que fossem de utilização no tratamento de muitas doenças, tal como cancro. Esta expectativa ainda não foi realizada. Os ensaios clínicos com maitansina não foram favoráveis devido a um número de efeitos secundários (Issel et al., 5 Câncer Treat. Rev. 199-207 (1978)). Os efeitos adversos no sistema nervoso central e sintomas gastrointestinais foram responsáveis pela recusa de terapia adicional por parte de alguns doentes (Issel em 204) e pareceu que a maitansina estava associada a neuropatia periférica que poderá se cumulativa (Issel a 207).
Consequentemente, foram empregues técnicas de direccionamento para a distribuição selectiva de fármacos na célula alvo. Foram investigados ligantes cliváveis e não 3 cliváveis para vários fármacos mas, na maioria dos casos, incluindo o caso de maitansinóides, os testes de citotoxicidade in vitro revelaram que os conjugados de anticorpo-fármaco raramente alcançam a mesma potência citotóxica que os fármacos não conjugados livres. Deste modo, tem sido aceite em geral que, para que a distribuição direccionada de maitansinóides seja eficaz, a ligação entre o maitansinóide e o agente de ligação celular deve ser clivável.
Além disso, na área das imunotoxinas, mostrou-se que os conjugados contendo ligantes com pontes persulfureto entre anticorpos monoclonais e toxinas proteicas cataliticamente activas são mais citotóxicos do que os conjugados contendo outros ligantes. Ver Lambert et ai., 260 J. Biol. Chem. 12035-12041 (1985); Lambert et al., em Immunotoxins 175-209 (A. Frankel, ed. 1988) e Ghetie et al., 48 Câncer Res. 2610-2617 (1988). Isto foi atribuído à elevada concentração intracelular de glutationo, contribuindo para a clivagem eficiente da ligação persulfureto entre uma molécula de anticorpo e uma toxina. Mais recentemente, mostrou-se que um conjugado de maitansinóides ligados ao anticorpo TA.l de cancro da mama anti-Her2 por meio do ligante não clivável SMCC é 200 vezes menos potente do que um conjugado de maitansinóides ligados a TA.l por meio de um ligante tendo uma ligação persulfureto clivável (Chari et ai., 52 Câncer Res. 127-133 (1992)) .
Deste modo, foram pesquisados conjugados citotóxicos ligados por meio de ligantes cliváveis contendo persulfureto. Shen et al., descrevem a conversão de metotrexato num derivado de mercaptoetilamida seguida de conjugação com poli-D-lisina por meio de uma ligação persulfureto (260 J. Biol. Chem. 10905-10908 (1985)). A preparação de um conjugado do fármaco tóxico contendo 4 trissulfureto caliqueamicina com um anticorpo também foi descrita (Menendez et al., Fourth International Conference on Monoclonal Antibody Immunoconjugates for Câncer, San Diego, Resumo 81 (1989)).
As Patentes U.S. N° 5208020 e 5416064 divulgam conjugados citotóxicos compreendendo agentes de ligação celular ligados a derivados maitansinóides específicos por meio de ligantes cliváveis, tais como ligantes contendo grupos persulfureto, ligantes contendo grupos ácido-lábeis, ligantes contendo grupos fotolábeis, ligantes contendo grupos peptidase-lábeis e ligantes contendo grupos esterase-lábeis. A Patente U.S. N° 6333410 BI divulga um processo para a preparação e purificação de maitansinóides contendo tiol para ligação a agentes de ligação celular e a Patente U.S. N° 6441163 BI divulga um método de uma etapa para a preparação de conjugados citotóxicos de maitansinóides e agentes de ligação celular, em que o ligante é um ligante clivável contendo persulfureto.
Além disso, a Patente U.S. N° 5208020 ensina conjugados de anticorpo-maitansinóide com ligantes não cliváveis, em que o ligante compreende um grupo maleimido. Contudo, a referência não contém dados experimentais demonstrando que esses conjugados são eficazes para tratar doenças.
Foi agora verificado, inesperadamente, que os conjugados citotóxicos de maitansinóides e agentes de ligação celular ligados por meio de ligantes não cliváveis são extremamente potentes e, em muitos casos, têm vantagens inesperadas em 5 relaçao a conjugados de maitansinóides e agentes de ligaçao celular com ligantes cliváveis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Com base na divulgação que está aqui contida, a presente invenção proporciona um conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular tendo a seguinte fórmula: O MeO,
na qual Ab é trastuzumab. A presente invenção e suas formas de realização são expostas nas reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 mostra a estrutura de SMCC. A FIG. 2 mostra a estrutura de DM1. 6 A FIG. 3 mostra graficamente resultados de um ensaio de ligação de FACS, comparando anticorpo de huC242 ao conjugado de anticorpo-maitansinóide huC242-SMCC-DM1. A FIG. 4 mostra graficamente a citotoxicidade de huC2 42-SMCC-DM1. A FIG. 5 mostra a cromatografia de exclusão de tamanho para huC2 42-SMCC-DM1.
As FIG. 6A-C e FIG. 7 mostram graficamente a citotoxicidade de huC242-SMCC-DMl, em comparação com conjugados preparados com ligantes contendo persulfureto.
As FIG. 8A-D mostram graficamente a citotoxicidade de conjugados de SMCC-DM1 ligados a diversos agentes de ligação celular. A FIG. 9 mostra graficamente a citotoxicidade de conjugado de anticorpo-maitansinóide huC242-SIAB-DMl. A FIG. 10A mostra graficamente a actividade antitumoral de huC242-SMCC-DM1 contra xenoenxertos de cancro do cólon humano COLO205 em murganhos SCID. A FIG. 10B mostra graficamente a actividade antitumoral de huC242-SMCC-DM1 contra xenoenxertos de tumor gástrico humano SNU16 em murganhos SCID. A FIG. 10C mostra graficamente a eficácia antitumoral de trastuzumab-SMCC-DMl contra xenoenxertos de tumor MCF7 humano em murganhos SCID. 7 A FIG. 11 mostra graficamente taxas de eliminação plasmática de huC242-SMCC-DMl, em comparação com conjugados preparados com ligantes contendo persulfureto.
As FIG. 12A-C mostram graficamente resultados de estudos de toxicidade aguda de huC242-SMCC-DMl, em comparação com conjugados preparados com ligantes contendo persulfureto. A FIG. 13 mostra a durabilidade de paragem de ciclo celular e actividade de destruição celular demonstrada por huC242-SMCC-DM1, em comparação com conjugados preparados com ligantes contendo persulfureto.
As FIG. 14A-C mostram a actividade de efeito de proximidade mínimo de huC242-SMCC-DMl, em comparação com conjugados preparados com ligantes contendo persulfureto. A FIG. 15 mostra estruturas representativas de agentes de reticulação baseadas em maleimido. A FIG. 16 mostra estruturas representativas de agentes de reticulação baseadas em haloacetilo. A FIG. 17 mostra anticorpo-SMCC-DMl. a estrutura de conjugados de A FIG. 18 mostra anticorpo-SIAB-DMl. a estrutura de conjugados de A FIG. 19 mostra a estrutura de conjugados de anticorpo-SMCC-DM4. A FIG. 20 mostra a estrutura de conjugados de anticorpo-SIAB-DM4. A FIG. 21 mostra a síntese de um conjugado de agente de ligação celular de maitansinóide ligado por meio de um ligante não clivável não contendo S. A FIG. 22 mostra graficamente a citotoxicidade de huC242-ligante não clivável não contendo S -DM1. A FIG. 23 mostra graficamente resultados de um ensaio de ligação de FACS de huC242-ligante não clivável não contendo S -DM1. A FIG. 24 mostra graficamente resultados de um ensaio de ligação de placa de ECD HER2 comparando o anticorpo trastuzumab ao conjugado de anticorpo-maitansinóide trastuzumab-SMCC-DMl. A FIG. 25 mostra graficamente a citotoxicidade e especificidade de trastuzumab-SMCC-DMl. A FIG. 26 mostra a cromatografia de exclusão de tamanho para trastuzumab-SMCC-DMl. A FIG. 27 mostra graficamente resultados de um ensaio de ligação de placa de ECD HER2 comparando o anticorpo trastuzumab ao conjugado de anticorpo-maitansinóide trastuzumab-SIAB-DMl. 9 A FIG. 28 mostra graficamente a citotoxicidade e especificidade de trastuzumab-SIAB-DMl. A FIG. 29 mostra a cromatografia de exclusão de tamanho para trastuzumab-SIAB-DMl.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO A técnica revela gue é extremamente difícil modificar fármacos existentes, sem diminuir o seu potencial citotóxico. Contudo, as Pat. U.S. N° 6441163 Bl, 6333410 Bl, 5416064 e 5208020 demonstram gue podem ser criados potentes agentes citotóxicos pela ligação de maitansinóides a agentes de ligação celular apropriados por meio de ligantes cliváveis, especialmente ligantes cliváveis contendo grupos persulfureto. Os conjugados de maitansinóide de agente de ligação celular permitem a quantidade devida da acção citotóxica dos maitansinóides a serem aplicados num modo direccionado contra apenas células não desejadas evitando, desse modo, efeitos secundários devido a lesão a células saudáveis não visadas. A presente requerente descobriu, inesperadamente, que os maitansinóides ligados a agentes de ligação celular por meio de ligantes não cliváveis são superiores em vários aspectos importantes a maitansinóides ligados por meio de ligantes cliváveis. Em particular, quando comparados com conjugados contendo ligantes cliváveis, os conjugados com ligantes não cliváveis mostram actividade antitumoral equivalente in vitro e in vivo, mas demonstram uma marcada diminuição na taxa de eliminação plasmática e na toxicidade. 10
Deste modo, esta divulgação proporciona um método melhorado para visar células, especialmente células que devem ser destruídas, tais como células tumorais (particularmente células de tumores sólidos), células infectadas com vírus, células infectadas com microrganismos, células infectadas com parasitas, células auto-imunes (células que produzem auto-anticorpos), células activadas (as envolvidas em rejeição de enxerto ou doença de enxerto vs. hospedeiro) ou qualquer outro tipo de células doentes ou anormais exibindo, simultaneamente, um mínimo de efeitos secundários. 0 conjugado utilizado no método divulgado tem um ou mais maitansinóides ligados a um agente de ligação celular por meio de um ligante não clivável. Num método de preparação do conjugado, um agente de ligação celular, por exemplo, um anticorpo, é, em primeiro lugar, modificado com um reagente de reticulação, tal como SMCC. Numa segunda etapa, um maitansinóide reactivo tendo um grupo tiol, tal como DM1, é colocado em reacção com o anticorpo modificado para produzir conjugados de anticorpo-maitansinóide. Alternativamente, o maitansinóide pode ser modificado com um reagente de reticulação antes de ser colocado em reacção com um agente de ligação celular. Ver, por exemplo, a Patente U.S. N° 6441163 BI.
Maitansinóides Adequados
Os maitansinóides são bem conhecidos na técnica e podem ser isolados desde fontes naturais de acordo com métodos conhecidos, produzidos utilizando técnicas de engenharia genética (ver Yu et al., 99 PNAS 7968-7973 (2002)) ou preparados sinteticamente de acordo com métodos conhecidos. 11
Os exemplos de maitansinóides adequados incluem maitansinol e análogos de maitansinol. Exemplos de análogos de maitansinol adequados incluem aqueles tendo um anel aromático modificado e aqueles que têm modificações noutras posições.
Exemplos específicos de análogos de maitansinol adequados tendo um anel aromático modificado incluem: (1) C-l9-descloro (Pat. U.S. N° 4256746) (preparado por redução LAH de ansamitocina P2); (2) C-20-hidroxi (ou C-20-desmetilo) +/-C-19-descloro (Pat. U.S. N° 4361650 e 4307016) (preparado por desmetilação utilizando Streptomyces ou Actinomyces ou descloração utilizando LAH); e (3) C-20-desmetoxi, C-20-aciloxi (-OCOR), +/-descloro (Pat. U.S. N° 4294757) (preparado por acilação utilizando cloretos de acilo).
Exemplos específicos de análogos de maitansinol adequados tendo modificações de outras posições incluem: (1) C-9-SH (Pat. U.S. N° 4424219) (preparado pela reacção de maitansinol com H2S ou P2S5) ; (2) C-14-alcoximetilo (desmetoxi/CH2 OR) (Pat. U.S. N° 4331598) ; (3) C-l4-hidroximetilo ou aciloximetilo (CH2OH ou CH2OAc) (Pat. U.S. N° 4450254) (preparado a partir de Nocardia); (4) C-15-hidroxi/aciloxi (Pat. U.S. N° 4364866) (preparado pela conversão de maitansinol por Streptomyces); (5) C-15-metoxi (Pat. U.S. N° 4313946 e 4315929) (isolado de Trewia nudiflora) ; 12 (6) C-18-N-desmetilo (Pat. U.S. N° 4362663 e 4322348) (preparado pela desmetilação de maitansinol por Streptomyces); e (7) 4,5-desoxi (Pat. U.S. N° 4371533) (preparado pela redução de tricloreto de titânio/LAH de maitansinol).
Muitas posições no maitansinol são conhecidas por serem úteis como a posição de ligação, dependendo do tipo de ligação. Por exemplo, para a formação de uma ligação éster, a posição C-3 tendo um grupo hidroxilo, a posição C-14 modificada com hidroximetilo, a posição C-15 modificada com um grupo hidroxilo e a posição C-20 tendo um grupo hidroxilo são todas adequadas. Contudo, a posição C-3 é preferida e a posição C-3 de maitansinol é especialmente preferida.
De acordo com a presente divulgação, um maitansinóide preferido tem um grupo tiol livre. Os maitansinóides particularmente preferidos compreendendo um grupo tiol livre incluem ésteres contendo N-metil-alanina e ésteres contendo N-metil-cisteina de maitansinol são ésteres C-3 de maitansinol e seus análogos. Os ésteres preferidos incluem ésteres contendo N-metil-alanina e ésteres contendo N-metil-cisteina de maitansinol. A síntese de ésteres de maitansinol tendo um grupo tiol livre foi anteriormente descrita, por exemplo, na Patente U.S. N° 5208020, Chari et al., 52 Câncer Res., 127-131 (1992) e Liu et al., 93 Proc Natl. Acad. Sei., 8618-8623 (1996). Além disso, a Patente U.S. N° 6333410 BI proporciona um processo melhorado para a preparação e purificação de maitansinóides contendo tiol adequados para ligação a agentes de ligação celular. 13
Muitos dos conjugados da presente divulgação exemplificados abaixo utilizam o maitansinóide DM1 contendo tiol, formalmente designado N2'-desacetil-N2'- (3-mercapto-l-oxopropil) -maitansina. 0 DM1 é representado pela seguinte fórmula estrutural:
DM1 A síntese de maitansinóide DM1 contendo tiol foi anteriormente descrita (Pat. U.S. N° 5208020). 0 Pedido de Patente U.S. 10/849136 descreve maitansinóides contendo tiol estereoquimicamente impedidos que contêm um ou dois substituintes alquilo no carbono cx contendo a funcionalidade tiol. Além disso, o grupo acilo da cadeia lateral de aminoácido acilada do maitansinóide contendo o grupo sulfidrilo possui um comprimento de cadeia linear de, pelo menos, três átomos de carbono entre o grupo carbonilo da amida e o átomo de enxofre. Estes novos maitansinóides são adequados para utilização na presente divulgação. A síntese de maitansinóides tendo um grupo tiol estereoquimicamente impedido pode ser descrita por referência ao Pedido de Patente U.S. 10/849136, especialmente a Fig. 3 neste.
Os maitansinóides particularmente preferidos compreendendo uma cadeia lateral que contém uma ligação tiol 14 estereoquimicamente impedida são os maitansinóides IV2,-desacetil-N2'~ (4-mercapto-l-oxopentil) -maitansina (designado DM3) e N2 -desacetil-N2 -( 4-metil-4-mercapto-l-oxopentil)-maitansina (designado DM4) . DM3 e DM4 são representados pelas seguintes fórmulas estruturais:
DM3
Agentes de Ligação Celular A eficácia dos compostos da divulgação como agentes terapêuticos depende da selecção cuidadosa de um agente de ligação celular apropriado. Os agentes de ligação celular podem ser de qualquer tipo presentemente conhecido ou que se tornam conhecidos e incluem péptidos e não péptidos. Em geral, estes podem ser anticorpos (especialmente anticorpos monoclonais) , linfocinas, hormonas, factores de crescimento, vitaminas, moléculas de transporte de nutrientes (tal como transferrina) ou qualquer outra molécula ou substância de ligação celular que se ligue especificamente a um alvo.
Exemplos mais específicos de agentes de ligação celular que podem ser utilizados incluem: 15 anticorpos policlonais e monoclonais, incluindo anticorpos totalmente humanos; anticorpos de cadeia simples (policlonais e monoclonais); fragmentos de anticorpos (policlonais e monoclonais), tais como Fab, Fab', F(ab')2 e Fv (Parham, 131 J. Immunol. 2895-2902 (1983); Spring et al., 113 J. Immunol. 470-478 (1974); Nisonoff et al., 89 Arch. Biochem. Biophys. 230-244 (1960)) ; anticorpos quiméricos e seus fragmentos de ligação de antigénio; anticorpos de domínio (dAb) e seus fragmentos de ligação de antigénio, incluindo anticorpos camelídeos (Desmyter et al., 3 Nature Struct. Blol, 752, 1996); anticorpos de tubarão, denominados novos receptores de antigénio (IgNAR) (Greenberg et al., 374 Nature, 168, 1995;
Stanfield et al., 305 Science 1770-1773, 2004); interferões (e. g., alfa, beta, gama); linfocinas, tais como IL-2, IL-3, IL-4, IL-6; hormonas, tais como insulina, TRH (hormona de libertação de tirotropina), MSH (hormona de estimulação de melanócitos) , hormonas esteróides, tais como androgénios e estrogénios; factores de crescimento e factores de estimulação de colónias, tais como EGF, TGF-alfa, FGF, VEGF, G-CSF, M-CSF e GM-CSF (Burgess, 5 Immunology Today 155-158 (1984)); transferrina (0'Keefe et al., 260 J. Blol. Chem. 932-937 (1985)); e vitaminas, tal como folato.
As técnicas de anticorpo monoclonal permitem a produção de agentes de ligação celular extremamente específicos na forma de anticorpos monoclonais específicos. São particularmente bem 16 conhecidas na técnica as técnicas para a criação de anticorpos monoclonais produzidos pela imunização de murganhos, ratos, hámsteres ou qualquer outro mamífero com o antigénio de interesse, tais como a célula alvo intacta, antigénios isolados da célula alvo, vírus intactos, vírus intactos atenuados e proteínas virais, tal como proteínas de revestimento virai. Também podem ser utilizadas células humanas sensibilizadas. Outro método de criação de anticorpos monoclonais é a utilização de bibliotecas de fago de scFv (região variável de cadeia única), especificamente scFv humano (ver, e. g. , Griffiths et al., Patente U.S. N° 5885793 e 5969108; McCafferty et al., documento WO 92/01047; Liming et al., documento WO 99/06587). Além disso, também podem ser utilizados anticorpos reemersos, divulgados na Patente U.S. N° 5639641, tal como anticorpos humanizados. A selecção do agente de ligação celular apropriado é uma questão de escolha que depende da população celular particular que deve ser visada mas, em geral, são preferidos anticorpos monoclonais humanos, se um anticorpo apropriado estiver disponível.
Por exemplo, o anticorpo monoclonal J5 é um anticorpo IgG2a murino que é específico para o Antigénio de Leucemia Linfoblástica Aguda Comum (CALLA) (Ritz et al., 283 Nature 583-585 (1980)) e pode ser utilizado se as células alvo expressarem CALLA, tal como na doença de leucemia linfoblástica aguda. O anticorpo monoclonal MY9 é um anticorpo IgGi murino que se liga especif icamente ao antigénio CD33 (J. D. Griffin et al., 8 Leukemia Res., 521 (1984)) e pode ser utilizado se as células 17 alvo expressarem CD33, como na doença de leucemia mielógena aguda (AML).
De modo semelhante, o anticorpo monoclonal anti-B4, também denominado, com o mesmo significado, B4, é um IgGi murino que se liga ao antigénio CD19 em células B (Nadler et al., 131 J. Immunol. 244-250 (1983)) e pode ser utilizado se as células alvo forem células B ou células doentes que expressam este antigénio, tais como no linfoma não Hodgkin ou leucemia linfoblástica crónica.
Além disso, o anticorpo monoclonal C242 que se liga ao antigénio CanAg (Pat. U.S. 5552293) pode ser utilizado para tratar tumores expressando CanAg, tais como os cancros colorrectal, pancreático, não células pequenas do pulmão e gástrico. O HuC242 é uma forma humanizada do anticorpo monoclonal C242 que é descrito na Patente U.S. N° 5552293 e para a qual o hibridoma é depositado com o número de identificação ECACC 90012601. Uma forma humanizada pode ser preparada quer
pela aplicação da metodologia de enxerto de CDR (Patentes U.S. N° 5585089; 5693761; e 5693762) ou a metodologia de reemersão (Patente U.S. N° 5639641). O HuC242 também pode ser utilizado para tratar tumores expressando CanAg, tais como os cancros colorrectal, pancreático, não células pequenas do pulmão e gástrico.
Além disso, o anticorpo trastuzumab pode ser utilizado para tratar o cancro da mama e outros, tais como cancros da próstata e ovariano, que expressam o antigénio Her2.
Os anticorpos anti-IGF-IR que se ligam ao receptor do factor de crescimento de insulina também são úteis. 18 0 cancro ovariano e cancro da próstata podem ser visados com êxito com, por exemplo, um anticorpo anti-MUCl, tais como anti-HMFG-2 (Taylor-Papadimitriou et al., 28. Int. J. Câncer 17- 21, 1981) ou hCTMOl (56 Câncer Res. 5179-5185,1996) e um anti-PSMA (antigénio membranar especifico da próstata), tal como J591 (Liu et al., 57 Câncer Res. 3629-3634, 1997) respectivamente.
Também podem ser utilizadas moléculas de não anticorpo para visar populações celulares especificas. Por exemplo, GM-CSF, que se liga a células mielóides, pode ser utilizado como um agente de ligação celular para visar células doentes de leucemia mielógena aguda. Além disso, IL-2, que se liga a células T activadas, pode ser utilizado para prevenção da rejeição de enxerto de transplante, para terapia e prevenção da doença de enxerto versus hospedeiro e para tratamento de leucemia de célula T aguda. MSH, que se liga a melanócitos, pode ser utilizado para o tratamento de melanoma. 0 ácido fólico pode ser utilizado para visar o receptor de folato expresso em tumores ovarianos e outros. 0 factor de crescimento epidérmico (EGF) pode ser utilizado para visar cancros escamosos, tais como pulmão e cabeça e pescoço. A somatostatina pode ser utilizada para visar neuroblastomas e outros tipos de tumor. Os cancros da mama e testículos podem ser visados com êxito com estrogénio (ou análogos de estrogénio) ou androgénio (ou análogos de androgénio), respectivamente como agentes de ligação celular. 19
Reagentes de Reticulação 0 maitansinóide está ligado ao agente de ligação celular por meio de um reagente de reticulação que, quando colocado em reacção, forma um ligante não clivável entre o maitansinóide e o agente de ligação celular.
Como aqui utilizado, um "ligante" é qualquer porção química que liga covalentemente um agente de ligação celular a um maitansinóide. Em alguns casos, parte do ligante é proporcionado pelo maitansinóide. Por exemplo, DM1, um maitansinóide contendo tiol (Fig. 2), é um derivado do maitansinóide natural, maitansina, e proporciona parte do ligante. A cadeia lateral no grupo hidroxilo C-3 de maitansina termina em -CO-CH3, a cadeia lateral de DM1 termina em -CO-CH2-CH2-SH. Por conseguinte, o ligante final é agrupado a partir de duas partes, o reagente de reticulação introduzido no agente de ligação celular e a cadeia lateral do DM1.
Os ligantes cliváveis são ligantes que podem ser clivados sob condições moderadas, i. e., condições sob as quais a actividade do fármaco de maitansinóide não seja afectada. Muitos ligantes conhecidos cabem nesta categoria e são descritos abaixo.
Os ligantes contendo persulfureto são ligantes cliváveis através de troca de persulfureto, que pode ocorrer sob condições fisiológicas.
Os ligantes ácido-lábeis são ligantes cliváveis a pH ácido. Por exemplo, determinados compartimentos intracelulares, tais como endossomas e lisossomas, têm um pH acídico (pH 4-5) e 20 proporcionam condições adequadas para clivar ligantes ácido-lábeis.
Os ligantes que são fotolábeis são úteis na superfície corporal e em muitas cavidades corporais que são acessíveis à luz. Além disso, a luz infravermelha pode penetrar em tecido.
Alguns ligantes podem ser clivados por peptidases. Apenas determinados péptidos são facilmente clivados no interior ou exterior das células, ver, e. g. , Trouet et al. , 79 Proc. Natl.
Acad. Sei. USA, 626-629 (1982) e Umemoto et al., 43 Int. J. Câncer, 677-684 (1989). Além disso, os péptidos são compostos por aminoácidos oí e ligações peptídicas que, quimicamente, são ligações amida entre o carboxilato de um aminoácido e o grupo amino α de um segundo aminoácido. Outras ligações amida, tais como a ligação entre um carboxilato e o grupo amino ε de lisina, são compreendidas como não sendo ligações peptídicas e são consideradas não cliváveis.
Alguns ligantes podem ser clivados por esterases. Apenas alguns determinados ésteres podem ser clivados por esterases presentes no interior ou exterior de células. Os ésteres são formados pela condensação de um ácido carboxílico e um álcool. Os ésteres simples são ésteres produzidos com álcoois simples, tal como álcoois alifáticos e álcoois pequenos cíclicos e pequenos aromáticos. Por exemplo, a presente requerente não encontrou esterase que clivasse o éster em C-3 de maitansina, visto que o componente de álcool do éster, maitansinol, é muito grande e complexo.
Um ligante não clivável é qualquer porção química que é capaz de ligar um maitansinóide a um agente de ligação celular 21 num modo covalente estável e não se enquadra nas categorias listadas acima como ligantes cliváveis. Deste modo, os ligantes não cliváveis são substancialmente resistentes a clivagem induzida por ácido, clivagem induzida por luz, clivagem induzida por peptidase, clivagem induzida por esterase e clivagem de ligação persulfureto. "Substancialmente resistente" a clivagem significa que a ligação quimica no ligante ou no ligante contíguo em, pelo menos, 80%, de um modo preferido, pelo menos, 85%, de um modo mais preferido, pelo menos, 90%, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, 95% e, de um modo muito preferido, pelo menos, 99% da população de conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular permanece não clivável por um ácido, um agente de clivagem fotolábil, uma peptidase, uma esterase ou um composto químico ou fisiológico que cliva a ligação química (tal como uma ligação persulfureto) num ligante clivável, no espaço de poucas horas até vários dias de tratamento, com quaisquer dos agentes descritos acima.
Além disso, "não clivável" refere-se à capacidade de a ligação química no ligante, ou contíguo ao ligante, suportar a clivagem induzida por um ácido, um agente de clivagem fotolábil, uma peptidase, uma esterase ou um composto químico ou fisiológico que cliva uma ligação persulfureto, em condições sob as quais o maitansinóide ou o agente de ligação celular não perde a sua actividade.
Alguém com conhecimentos gerais na técnica facilmente distinguiria ligantes não cliváveis de cliváveis. 22
Um exemplo de um controlo apropriado para testar se um ligante é substancialmente resistente a clivagem é um ligante com uma ligação química, tal como uma ligação persulfureto, que é susceptível a clivagem por quaisquer agentes descritos acima. Pode testar-se se um ligante é substancialmente resistente a clivagem pela medição da estabilidade dos conjugados por ELISA, HPLC ou outro meio adequado, ao longo de um período de tempo estendendo-se desde poucas horas a vários dias, tipicamente 4 horas a 5 dias. Os ensaios de ELISA podem ser utilizados para medir o nível de conjugado estável na concentração plasmática.
Os ligantes não cliváveis também são caracterizados por que a semi-vida in vivo de conjugados compreendendo ligantes não cliváveis ser, em geral, cerca de 20% superior à de conjugados compreendendo ligantes cliváveis. Em murganhos, a semi-vida in vivo de conjugados de IgG-maitansinóide ligados por meio de ligantes não cliváveis é, pelo menos, 4 dias.
Os reagentes de reticulação adequados que formam ligantes não cliváveis entre o maitansinóide e o agente de ligação celular são bem conhecidos na técnica e podem formar ligantes não cliváveis que compreendem um átomo de enxofre (tal como SMCC) ou que não têm um átomo de enxofre.
Os reagentes de reticulação preferidos que formam ligantes não cliváveis entre o maitansinóide e o agente de ligação celular compreendem uma porção baseada em maleimido ou haloacetilo. De acordo com a presente divulgação, esses ligantes não cliváveis são referidos como sendo derivados de porção baseada em maleimido ou haloacetilo. Os reagentes de reticulação compreendendo uma porção baseada em maleimido incluem IV-succinimidil 4-(maleimidometil)ciclo-hexanocarboxilato (SMCC), 23 IV-succinimidil-4- (iV-maleimidometil) -ciclo-hexano-l-carboxi- (6-amidocaproato) , que é um análogo de "cadeia longa" de SMCC (LC-SMCC) , éster de IV-succinimidilo do ácido K-maleimidoundecanóico (KMUA), éster de iV-succinimidilo do ácido γ-maleimidobutírico (GMBS), éster de IV-hidroxissuccinimida do éster de éster de [AMAS], (SMPH), (SMPB) e Fig. 15 para ácido ε-maleimidocapróico (EMCS), m-maleimidobenzoil-N-hidroxissuccinimida (MBS) , N- (α-maleimidoacetoxi)-succinimida succinimidil-6-(β-maleimidopropionamido)hexanoato IV-succinimidil 4- (p-maleimidofenil) -butirato N-(p-maleimidofenil)isocianato (PMPI) (ver a estruturas representativas de reagentes de reticulação baseados em maleimido). Estes reagentes de reticulação formam ligantes não cliváveis derivados de porções baseadas em maleimido.
Os reagentes de reticulação compreendendo uma porção baseada em haloacetilo incluem IV-succinimidil-4-(iodoacetil)-aminobenzoato (SIAB), IV-succinimidil iodoacetato (SIA), IV-succinimidil bromoacetato (SBA) e IV-succinimidil 3-(bromoacetamido) propionato (SBAP) . (ver a Fig. 16 para estruturas representativas de agentes de reticulação baseados em haloacetilo). Estes reagentes de reticulação formam ligantes não cliváveis derivados de porções baseadas em haloacetilo.
Enquanto os ésteres activos descritos nas Fig. 15 e 16 são constituídos por ésteres de N-succinimidilo e sulfosuccinimidilo, também podem ser utilizados outros ésteres activos, tais como ésteres de N-hidroxi ftalimidilo, ésteres de N-hidroxi sulfoftalimidilo, ésteres de orto-nitrofenilo, ésteres de para-nitrofenilo, ésteres de 2,4-dinitrofenilo, ésteres de 3-sulfonil-4-nitrofenilo, ésteres de 3-carboxi-4-nitrofenilo, ésteres de pentaflurofenilo e ésteres de sulfonil tetrafluorofenilo.
Os reagentes de reticulação particularmente preferidos formam ligantes não cliváveis que não contêm um átomo de enxofre. A Fig. 21 mostra uma molécula de maitansinóide derivatizada com um reagente de reticulação que é derivado de um ácido a,ω-dicarboxilico (um ácido dióico de alcano ou alceno, em que o alcano ou alceno tem 3-24 átomos de carbono) . Quando colocado em reacção com o agente de ligação celular, o reagente de reticulação irá formar um ligante não clivável não contendo enxofre (ligante não clivável não contendo S). A molécula de maitansinóide da Fig. 21 é preparada como se segue. Em primeiro lugar, um monoéster de ácido adípico (também conhecido como ácido hexanodióico ou ácido 1,6-hexanodicarboxílico) é preparado por tratamento com um equivalente de 2-trimetisililetanol na presença de diciclo-hexilcarbodiimida. A activação do grupo de ácido carboxilico restante com cloroformato de isobutilo, seguida de reacção com N-metil-L-alanina, proporciona a N-metil-L-alanina acilada. A reacção com maitansinol na presença de diciclo-hexilcarbodiimida e cloreto de zinco, seguida de remoção do grupo protector trimetilsililo com fluoreto de tetrabutilamónio, proporciona o éster de maitansinóide contendo um grupo carboxilo livre. A esterificação do grupo carboxilo, por reacção com sulfo N-hidroxisuccinimida na presença de diciclo-hexilcarbodiimida, proporciona o éster activo de maitansinol que pode reagir com um agente de ligação celular, para proporcionar um conjugado não clivável que não contém um átomo de enxofre. 25
Os ligantes não cliváveis que não contêm um átomo de enxofre também podem ser derivados de outras porções baseadas em ácido dicarboxílico, utilizando o método descrito acima. Outras porções baseadas em ácido dicarboxilico adequadas incluem mas não estão limitadas a ácidos a,ω-dicarboxílicos, de fórmula geral (IV) : HOOOXi-Yn-Zm-COOH (IV)
Na fórmula (IV), X é um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, linear ou ramificado, tendo 2 a 20 átomos de carbono, Y é um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo contendo 3 a 10 átomos de carbono, Z é um grupo aromático, substituído ou não substituído, contendo 6 a 10 átomos de carbono ou um grupo heterocíclico, substituído ou não substituído, em que o heteroátomo é seleccionado de N, O ou S e em que 1, m e n são cada 0 ou 1, desde que não sejam todos 0 ao mesmo tempo.
Os maitansinóides derivatizados para conterem um éster activo, que podem ser directamente colocados em reacção com um agente de ligação celular para formar um conjugado tendo um ligante não clivável não contendo S, podem ser representados pela fórmula 5: 26
MeO,
,Ε 5 em que X, Y, Z, 1, m e n são todos definidos como para a fórmula (IV) acima e ainda em que E, juntamente com o grupo carbonilo, forma um éster activo, tais como ésteres de N-hidroxi succinimidilo e sulfosuccinimidilo, éster de N-hidroxi ftalimidilo, éster de N-hidroxi sulfoftalimidilo, éster de orto-nitrofenilo, éster de para-nitrofenilo, éster de 2,4-dinitrofenilo, éster de 3-sulfonil-4-nitrofenilo, éster de 3-carboxi-4-nitrofenilo, éster de pentaflurofenilo e éster de sulfonil tetrafluorofenilo. É preferido um maitansinóide derivatizado representado pela fórmula 6:
MeO
6 em que n representa um número inteiro desde 3 a 24 e E tem a mesma definição como para o maitansinóide de fórmula 5. 27
Um caso mais preferido é o maitansinóide derivatizado representado pela fórmula 7:
em que R é H ou SO3 Na+.
Os compostos das fórmulas 5, 6 e 7 são novos maitansinóides.
Exemplos de grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo lineares tendo 2 a 20 átomos de carbono incluem mas não estão limitados a etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, propenilo, butenilo e hexenilo.
Exemplos de grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo ramificados tendo 2 a 20 átomos de carbono incluem isopropilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, isopentilo, 1-etil-propilo, isobutenilo, isopentenilo, etinilo, propinilo (propargilo), 1-butinilo, 2-butinilo e 1-hexinilo.
Exemplos de grupos de cicloalquilo ou cicloalcenilo tendo desde 3 a 10 átomos de carbono incluem ciclopropilo, 28 ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e ciclo-heptadienilo.
Exemplos de grupos aromáticos que contêm 6 a 10 átomos de carbono incluem fenilo e naftilo.
Exemplos de grupos aromáticos substituídos incluem nitrofenilo e dinitrofenilo.
Grupos aromáticos heterocíclicos incluem grupos que têm um anel de a 3 a 10 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de N, O ou S.
Exemplos de grupos aromáticos heterocíclicos, substituídos e não substituídos, incluem piridilo, nitro-piridilo, pirolilo, oxazolilo, tienilo, tiazolilo e furilo.
Os radicais heterocicloalquilo incluem compostos cíclicos, compreendendo sistemas de anel de 3 a 10 membros, contendo um ou dois heteroátomos, seleccionados de N, O ou S.
Exemplos de radicais heterocicloalquilo incluem di-hidrofurilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropirolilo, piperidinilo, piperazinilo e morfolino.
Exemplos de ácidos a,ω-dicarboxílicos de fórmula geral HOOC-Xi-Yn-Zm-COOH incluem ácido adípico, ácido glutárico, ácido pimélico, ácido hexeno-1,6-dióico, ácido penteno-1,5-dióico, ácido ciclo-hexano-dióico e ácido ciclo-hexeno-dióico. 29 Síntese de Conjugados Citotóxicos
Os conjugados de agentes de ligação celular e maitansinóides podem ser formados utilizando qualquer técnica presentemente conhecida ou desenvolvida mais tarde.
Os métodos de conjugação de agentes de ligação celular com maitansinóides envolvem, em geral, duas etapas de reacção. Num método, descrito na Patente U.S. N° 5208020, um agente de ligação celular, tal como um anticorpo, pode ser modificado com um reagente de reticulação para introduzir um ou mais, habitualmente 1-10, grupos reactivos. O agente de ligação celular modificado é, depois, colocado em reacção com um ou mais maitansinóides contendo tiol para produzir um conjugado.
Alternativamente, como divulgado na Patente U.S. N° 6441163 Bl, um maitansinóide contendo tiol pode ser, em primeiro lugar, modificado com um reagente de reticulação, seguido de reacção do maitansinóide modificado com um agente de ligação celular. Por exemplo, o maitansinóide contendo tiol pode ser colocado em reacção com os compostos de maleimido descritos na Fig. 15 ou com os compostos de haloacetilo descritos na Fig. 16, para proporcionar um tioéter de maitansinóide contendo um succinimidilo activo ou éster de sulfosuccinimidilo. A reacção destes maitansinóides contendo uma porção ligante activada com um agente de ligação celular proporciona outro método de produção de um conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular não clivável.
Noutro caso, como divulgado acima, um maitansinóide que não contenha um átomo de enxofre pode ser, primeiro, derivatizado por um reagente de reticulação baseado em ácido dicarboxilico, 30 seguido de reacção com o agente de ligação celular, para formar um conjugado no qual o maitansinóide está ligado ao agente de ligação celular por meio de um ligante não clivável não contendo S.
Tipicamente, estão ligados uma média de 1-10 maitansinóides por anticorpo. 0 conjugado pode ser purificado através de uma coluna de Sephadex G-25. São conjugados representativos da divulgação os derivados de anticorpo-maitansinóide, derivados de fragmento de anticorpo-maitansinóide, conjugados de factor de crescimento-maitansinóide, tal como derivados de factor de crescimento epidérmico (EGF)-maitansinóide, conjugados de hormona-maitansinóide, tais como derivados de hormona de estimulação de melanócitos (MSH)-maitansinóide, derivados de hormona de estimulação da tiróide (TSH)-maitansinóide, derivados de estrogénio-maitansinóide, derivados de análogos de estrogénio-maitansinóide, derivados de androgénio-maitansinóide, derivados de análogos de androgénio-maitansinóide e conjugados de vitamina-maitansinóide, tal como maitansinóide de folato.
Os conjugados de maitansinóide de anticorpos, fragmentos de anticorpo, hormonas de proteína, factores de crescimento de proteína e outras proteínas são preparados do mesmo modo. Por exemplo, os péptidos e anticorpos podem ser modificados com os reagentes de reticulação não cliváveis mencionados acima. Uma solução de um anticorpo em tampão aquoso pode ser incubada com um excesso molar de um reagente de reticulação de modificação de anticorpo, tais como succinimidil 4-(N-maleimidometil)-ciclo-hexano-l-carboxilato (SMCC), sulfo-SMCC, éster de -maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida (MBS), sulfo-MBS, 31 succinimidil-iodoacetato ou N-succinimidil-4-(iodoacetil)-aminobenzoato (SIAB IV-succinimidil-4-(IV-maleimidometil)-ciclo-hexano-l-carboxi-(6-amidocaproato), que é um análogo de "cadeia longa" de SMCC (LC-SMCC), sulfo-LC-SMCC, éster de N- succinimidilo do ácido κ-maleimidoundecanóico (KMUA), sulfo-KMUA, éster de IV-succinimidilo do ácido γ-maleimidobutírico(GMBS), sulfo-GMBS, éster de iV-hidroxissuccinimida do ácido ε-maleimidocapróico (EMCS), sulfo-EMCS, éster de N- (α-maleimidoacetoxi)-succinimida (AMAS), sulfo-AMAS, succinimidil-6-(β-maleimidopropionamido)hexanoato (SMPH), sulfo-SMPH, IV-succinimidil 4-(p-maleimidofenil)-butirato (SMPB), sulfo-SMPH, N- (ρ-maleimidofenil) isocianato (PMPI), iV-succinimidil-4-(iodoacetil)-aminobenzoato (SIAB), IV-succinimidil iodoacetato (SIA), IV-succinimidil bromoacetato (SBA) e IV-succinimidil 3-(bromoacetamido)propionato (SBAP), como descrito na literatura. Ver, Yoshitake et al., 101 Eur. J. Biochem. 395-399 (1979); Hashida et al., J. Applied Biochem. 56-63 (1984); e Liu et al., 18 690-697 (1979); Uto et al., 138 J. Immunol. Meth. 87-94 (1991); Rich et al., 18 J. Med. Chem. 1004-1010 (1975); Kitagawa e Aikawa, 79 J. Biochem. (Tohyo) 233-236 (1976); Tanimori et al., 62 J. Immunol. Meth. 123-128 (1983); Hashida et al., 6 J. Appl. Biochem. 56-63 (1984); Thorpe et al., 140 Eur. J. Biochem. 63-71 (1984), Chrisey et al., 24 Nucl. Acid Res. 3031-3039 (1996), Annunziato et al., 4 Bioconjugate Chem. 212-218 (1993), Rector et al., 24 J.
Immunol. Meth. 321-336 (1978) e Inman et al., 2 Bioconjugate.
Chem. 458-463 (1991). O anticorpo modificado é, depois, tratado com o maitansinóide contendo tiol (1,25 molar equivalente/maleimido ou grupo iodoacetilo) para produzir um conjugado. As misturas são incubadas, de um dia para o outro, a cerca de 4 °C. Os 32 conjugados de anticorpo-maitansinóide são purificados por filtração em gel através de uma coluna Sephadex G-25. 0 número de moléculas de maitansinóide ligadas por molécula de anticorpo pode ser determinado pela medição espectrofotométrica da razão da absorvência a 252 nm e 280 nm. Tipicamente, estão ligados uma média de 1-10 maitansinóides por anticorpo.
Um método preferido é modificar anticorpos com succinimidil 4-(N-maleimidometil)-ciclo-hexano-l-carboxilato (SMCC) para introduzir grupos maleimido, seguido de reacção do anticorpo modificado com um maitansinóide contendo tiol para dar o conjugado ligado a tioéter. De novo, resultam conjugados com 1 a 10 moléculas de fármaco por molécula de anticorpo. Os exemplos de conjugados de anticorpo-maitansinóide são mostrados nas Fig. 17-20.
De modo semelhante, por exemplo, agentes de ligação celular de estrogénio e androgénio, tais como estradiol e androstenodiol, podem ser esterifiçados no grupo hidroxilo C-17, por reacção com um cloreto de ácido carboxilico contendo grupo tiol protegido apropriadamente, tal como cloreto de 3-S-acetilpropanoilo. Também podem ser empregues outros métodos de esterificação como descrito na literatura (Haslam, 36 Tetrahedron 2400-2433 (1980)). O androgénio ou estrogénio contendo tiol, protegido ou livre, pode ser, depois, colocado em reacção com um maitansinóide contendo tiol para produzir conjugados. Os conjugados podem ser purificados por cromatografia de coluna em sílica gel ou por HPLC.
Um método particularmente preferido é modificar maitansinol com um reagente de reticulação que resulta numa ligação que não contém quaisquer átomos de enxofre, seguido de reacção do 33 com um anticorpo para produzir maitansinóide modificado conjugados.
Eficácia Terapêutica dos Conjugados Citotóxicos
Os conjugados de maitansinóide de agente de ligação celular podem ser avaliados para a sua capacidade de suprimirem a proliferação de diversas linhas celulares in vitro. Por exemplo, linhas celulares, tais como a linha celular de carcinoma de cólon humano COLO205, a linha celular de melanoma humano A375, a linha celular de leucemia mielóide humana HL60, a linha de carcinoma da mama humano SKBR3 ou a linha celular de carcinoma epidermóide humano KB, podem ser utilizadas para a avaliação da citotoxicidade destes conjugados. As células a serem avaliadas podem ser expostas aos compostos durante 24 horas e as fracções sobreviventes das células medidas em ensaios directos por métodos conhecidos. (Ver, e. g., Goldmacher et al., 135 J.
Immunol. 3648-3651 (1985) e Goldmacher et al. , 102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986)). Os valores de IC50 podem ser, depois, calculados a partir dos resultados dos ensaios.
Citotoxicidade elevada pode ser definida como a exibição de uma toxicidade tendo uma IC50 (a concentração de inibição de uma substância tóxica que deixa uma fracção sobrevivente de 0,5) de cerca de 10-8 M ou inferior, quando medida in vitro com células SKBR3, após um tempo de exposição de 24 horas ao fármaco. A potência e especificidade de alvo in vitro de conjugados de anticorpo-maitansinóide da divulgação são mostradas na Fig. 4. Os conjugados de huC242 com DM1 utilizando o reagente de reticulação SMCC são altamente potentes na destruição de células 34 SKBR3 positivas para antigénio, com um valor de IC5o de 3,5 x 1CT12 M. Em contraste, células A375 negativas para antigénio são cerca de 800 vezes menos sensíveis, demonstrando que os conjugados de maitansinóide da presente divulgação são altamente potentes e específicos. O conjugado de huC242-SMCC-DM1 era de potência igual ou superior, quando comparado com conjugados preparados com ligantes contendo persulfureto em ensaios de citotoxicidade clonogénicos (Fig. 6A-C) e indirectos (Fig. 7). Estes resultados foram inesperados, com base em dados publicados anteriormente demonstrando que um anticorpo anti-Her2 conjugado a maitansinóides por meio de SMCC não mostrou actividade específica (Chari et al., 52 Câncer Res. 127-133 (1992). A actividade dos conjugados preparados com ligante não clivável SMCC não está restringida a conjugados de huC242. A actividade específica in vitro também foi observada com conjugados de SMCC-DM1 de trastuzumab, um anticorpo anti-Her2; My9-6, um anticorpo anti-CD33; KS77, um anticorpo anti-EGFR; e N901, um anticorpo anti-CD56 (Fig. 8A-D e 25).
Além disso, os conjugados com ligantes não cliváveis que mostraram actividade específica in vitro não estão restringidos ao ligante SMCC. Um conjugado de huC242 de DM1, sintetizado com o ligante não clivável SIAB, mostrou citotoxicidade potente e específica de antigénio em ensaios clonogénicos in vitro (Fig. 9). Além disso, um conjugado de trastuzumab de DM1, sintetizado com SIAB, também foi citotóxico em ensaios clonogénicos (Fig. 28) . Além disso, um conjugado de huC242-ligante não clivável não contendo S -DM1 também 35 demonstrou citotoxicidade potente e específica de antigénio em ensaios clonogénicos in vitro (Fig. 22).
Os conjugados de anticorpo com DM1 utilizando o ligante SMCC mostram eficácia antitumoral contra xenoenxertos tumorais humanos em murganhos (Fig. 10A-C). Em primeiro lugar, como mostrado na Fig. 10A, foi observada marcada inibição de crescimento tumoral após tratamento de xenoenxertos de tumor do cólon de COLO 205 com huC242-SMCC-DMl. Nesta experiência, um grupo de cinco animais contendo tumores subcutâneos estabelecidos foi tratado com huC242-SMCC-DMl, a uma dose de 150 pg/kg de DM1 conjugado. Os tamanhos de tumor foram medidos periodicamente e representados graficamente vs. tempo após inoculação de tumor. Todos os cinco animais tratados tiveram uma remissão completa, embora três animais sofressem recidiva a seguir, em diferentes intervalos de tempo, ao passo que dois animais permaneceram isentos de tumor até terminação da experiência (Fig. 10A) . Esta actividade antitumoral é observada a doses de conjugado que não têm efeito no peso corporal de murganho, uma medida de toxicidade de fármaco. Em segundo lugar, como mostrado na Fig. 10B, o tratamento de murganhos contendo xenoenxertos tumorais de carcinoma do cólon de COLO 205 com o conjugado de huC242-SMCC-DM1 resultou em regressão completa de tumores, com alguns murganhos permanecendo isentos de tumores detectáveis durante mais de 2 meses pós-tratamento. Nesta experiência, três grupos de cinco animais, cada contendo tumores SNU subcutâneos estabelecidos, foram tratados com huC242-SMCC-DM1 a doses de 15 pg/kg, 30 pg/kg e 60 pg/kg de DM1 conjugado, respectivamente. Os tamanhos de tumor foram medidos periodicamente e representados graficamente vs. tempo após inoculação de tumor. O HuC242-SMCC-DM1 mostrou um efeito antitumoral dependente de dose. De novo, esta actividade foi 36 obtida a uma concentração de conjugado que nao mostrou efeito no peso corporal do murganho.
Um conjugado de trastuzumab-SMCC-DMl também mostrou regressão tumoral significativa num modelo de xenoenxerto tumoral de murganho com a linha celular de carcinoma da mama MCF-7 (Fig. 10C) . A eliminação plasmática de conjugado de anticorpo-maitansinóide sintetizado com o ligante não clivável SMCC é muito lenta e comparável à eliminação de anticorpo isoladamente. Isto está em contraste acentuado com a eliminação plasmática de conjugados preparados com ligações persulfureto relativamente lábeis, tal como huC242-SPP-DMl. Por exemplo, a semi-vida para eliminação do conjugado de SMCC é, aproximadamente, 320 horas, enquanto a semi-vida para o conjugado de SPP está na gama de 40-50 horas (Fig. 11). Contudo, a eliminação do componente de anticorpo para cada tipo de conjugado é idêntica, sugerindo que a diferença na taxa de eliminação de conjugado medida se deve à perda de maitansinóide do conjugado de anticorpo no caso do conjugado de SPP-DM1. A ligação de SMCC não clivável é, por conseguinte, muito mais resistente a actividades de clivagem de maitansinóide-ligante presentes in vivo do que o conjugado de SPP-DM1. Além disso, a taxa de eliminação diminuída para os conjugados ligados de SMCC, comparada com conjugados de SPP-DM1, conduz a um aumento de quase 5 vezes na exposição de maitansinóide global do animal, como medida pela área debaixo da curva (AUC) . Esta exposição aumentada poderia ter, em alguns casos, impacto substancial na eficácia do fármaco. 37
Os conjugados de maitansinóide preparados com ligantes não cliváveis, tal como SMCC, mostram uma tolerabilidade aumentada inesperada em murganhos, em comparação com conjugados preparados com ligantes persulfureto cliváveis. Um teste de toxicidade aguda com uma única dose intravenosa foi efectuado em murganhos CD-I fêmea. Foi conduzida uma comparação da tolerabilidade de um conjugado de huC242-SMCC-DMl (não clivável) com conjugados de huC242 preparados com ligantes contendo ligações persulfureto cliváveis, pela monitorização da morte de murganhos (Fig. 12a e B) e sinais de toxicidade (Fig. 12C e D) ao longo de uma série de quatro doses de escalada de cada conjugado. A dose máxima tolerada (MTD) para o conjugado de SMCC-DM1 foi superior à dose mais elevada testada (150 mg/kg) , enquanto a MTD para o conjugado ligado por persulfureto SPP-DM1 foi na gama de 45-90 mg/kg. A 150 mg/kg, todos os murganhos no grupo tratado com SMCC-DM1 sobreviveram, enquanto foi observada toxicidade letal para todos os murganhos no grupo tratado com SPP-DM1 às 96 horas pós-tratamento.
Considera-se que os conjugados de maitansinóide conferem a sua actividade de destruição celular através da inibição da polimerização de microtúbulos. Esta inibição da polimerização de microtúbulos conduz a uma paragem do ciclo celular, principalmente em G2/M. A paragem dependente de antigénio das células em G2/M por conjugados de anticorpo-maitansinóide pode ser monitorizada por análise de citometria de fluxo (Fig. 13). O tratamento de células COLO205 com conjugado de huC242-SPP-DM1 ou huC242-SMCC-DMl resulta numa paragem completa de G2/M às 6-10 horas. Às 30 horas pós-tratamento, contudo, algumas das células paradas por tratamento com o conjugado de huC242-SPP-DMl ligado por persulfureto escapam da paragem do ciclo celular e reiniciam a divisão celular. Surpreendentemente, as células 38 tratadas com o conjugado não clivável não escapam do bloqueio do ciclo celular neste intervalo de tempo posterior. A diferença na durabilidade da actividade destes dois conjugados também é reflectida na percentagem de células mortas no intervalo de tempo de 30 horas, como julgado por um ensaio de exclusão de corante utilizando azul de tripano. Estes resultados demonstram uma durabilidade inesperada dos eventos moleculares induzidos por tratamento com os conjugados de ligante de SMCC não clivável.
Um aspecto adicional dos conjugados preparados com ligantes não cliváveis, em comparação com conjugados que têm ligantes persulfureto cliváveis, é a ausência de actividade para células negativas para antigénio quando em proximidade imediata com células positivas para antigénio, aqui designado efeito de proximidade. Isto é, os conjugados preparados com ligantes não cliváveis têm actividade de proximidade mínima. Os conjugados de huC2 42-SPP-DM1 (clivável) e huC242-SMCC (não clivável) mostram potente actividade de destruição celular para a linha celular COLO205 positiva para antigénio e não têm actividade para a linha celular negativa para antigénio, Namalwa, quando cultivados separadamente (Fig. 14A-C). Contudo, o tratamento de co-culturas de células COLO205 e Namalwa com huC242-SPP-DM1 revela dramática actividade de destruição celular do conjugado, até para as células Namalwa negativas para antigénio. Em contraste, nestas condições, o conjugado de huC242-SMCC-DMl não demonstra qualquer dessa actividade de proximidade. Não é observada actividade de destruição celular contra células Namalwa com o conjugado de huC242-SMCC-DMl, mesmo quando co-cultivado com as células COLO205 positivas para antigénio. Esta actividade de proximidade mínima do conjugado não clivável, como medida neste ensaio in vitro, pode contribuir para a 39 tolerabilidade aumentada do conjugado com ligantes nao cliváveis observada em estudos de toxicidade aguda.
Os resultados das experiências acima demonstram que os conjugados de maitansinóide com ligantes não cliváveis da divulgação possuem actividade antitumoral vastamente melhorada, em comparação com conjugados de maitansinóide de agente de ligação celular descritos anteriormente. Métodos de utilização
Os conjugados descritos acima podem ser utilizados num método para o direccionamento de maitansinóides para uma população celular seleccionada, o método compreendendo a colocação de uma população celular ou tecido suspeito de conter a população celular seleccionada em contacto com um conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular, em que um ou mais maitansinóides estão covalentemente ligados ao agente de ligação celular por meio de um ligante não clivável e o agente de ligação celular liga-se a células da população celular seleccionada.
Os conjugados descritos acima também podem ser utilizados num método de destruição de células, o método compreendendo a colocação das células em contacto com um conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular, em que um ou mais maitansinóides estão covalentemente ligados ao agente de ligação celular por meio de um ligante não clivável e o agente de ligação celular liga-se às células. 40
Os conjugados descritos acima também podem ser utilizados num método de tratamento de doenças, incluindo mas não limitados a tumores malignos, doenças auto-imunes, rejeições de enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, infecções virais, infecções de microrganismos e infecções de parasitas, o método compreendendo a administração a um indivíduo, a necessitar de tratamento, de uma quantidade eficaz de um conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular, em que um ou mais maitansinóides estão covalentemente ligados ao agente de ligação celular por meio de um ligante não clivável e o agente de ligação celular liga-se a células doentes ou infectadas da doença.
Exemplos de estados médicos que podem ser tratados de acordo com os métodos da divulgação incluem malignidades de qualquer tipo incluindo, por exemplo, cancro do pulmão, mama, cólon, próstata, rim, pâncreas, ovário e órgãos linfáticos; doenças auto-imunes, tais como lúpus sistémico, artrite reumatóide e esclerose múltipla; rejeições de enxerto, tais como rejeição de transplante renal, rejeição de transplante de fígado, rejeição de transplante de pulmão, rejeição de transplante cardíaco e rejeição de transplante de medula óssea; doença de enxerto versus hospedeiro; infecções virais, tais como infecção por CMV, infecção por VIH, SIDA, etc.; e infecções de parasitas, tais como giardíase, amebíase, esquitosomíase e outras, como determinado por alguém com conhecimentos gerais na técnica.
Os métodos podem ser praticados in vitro ou in vivo.
Os conjugados descritos acima podem ser utilizados num método de utilização in vitro para tratar, por exemplo, células 41 da medula óssea autólogas antes do seu transplante para o mesmo doente, de modo a destruir as células doentes ou malignas; células da medula óssea ou outro tecido antes da sua transplantação, de modo a destruir células T e outras células linfóides e prevenir doença de enxerto versus hospedeiro (GVHD); culturas celulares, de modo a destruir todas as células, à excepção de variantes desejados que não expressam o antigénio alvo; ou culturas celulares, de modo a destruir células variantes que expressam antigénio não desejado; o método compreendendo o tratamento das células com uma quantidade eficaz de um conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular, em que um ou mais maitansinóides estão covalentemente ligados ao agente de ligação celular por meio de um ligante não clivável e o agente de ligação celular liga-se às células que devem ser destruídas.
As condições de utilização clínica e não clínica in vitro são facilmente determinadas por alguém com conhecimentos gerais na técnica.
Por exemplo, o tratamento pode ser efectuado como se segue. A medula óssea pode ser recolhida do doente ou outro indivíduo e, depois, incubada em meio contendo soro ao qual é adicionado o agente citotóxico, as concentrações variam desde cerca de 10 pM a 1 nM, durante cerca de 30 minutos a cerca de 48 horas, a cerca de 37 °C. As condições exactas de concentração e tempo de incubação, i. e., a dose, podem ser facilmente determinadas por alguém com conhecimentos gerais na técnica. Após incubação, as células da medula óssea podem ser lavadas com meio contendo soro e devolvidas ao doente intravenosamente, de acordo com métodos conhecidos. Em circunstâncias onde o doente receba outro tratamento, tal como um período de quimioterapia ablativa ou 42 irradiação de corpo total, entre o tempo de recolha da medula e reinfusão das células tratadas, as células da medula tratadas podem ser armazenadas congeladas em azoto líquido, utilizando equipamento médico corrente.
Para utilização clínica in vivo, o agente citotóxico pode ser fornecido como uma solução ou um pó liofilizado que é testado para esterilidade e para níveis de endotoxina. Os exemplos de protocolos adequados de administração de conjugado são como se segue. Os conjugados podem ser administrados semanalmente, durante 4 semanas, como um bólus intravenoso, todas as semanas. As doses de bólus podem ser administradas em 50 a 500 mL de solução salina normal a que podem ser adicionados 5 a 10 mL de albumina sérica humana. As dosagens serão de 10 mg a 2000 mg por administração, intravenosamente (gama de 100 ng a 2 0 mg/kg por dia) . Após quatro semanas de tratamento, o doente pode continuar a receber tratamento numa base semanal.
Os protocolos clínicos específicos in vivo, com respeito à via de administração, excipientes, diluentes, dosagens, tempos, etc., podem ser determinados por alguém com conhecimentos gerais na técnica, conforme justifique a situação clínica.
Se desejado, podem ser administrados outros agentes activos, tal como outros agentes antitumorais, juntamente com o conjugado. 43
Novos Conjugados, Composições e Métodos de Preparação dos Conjugados
Embora alguns conjugados de anticorpos e maitansinóides ligados por um ligante não clivável sejam conhecidos, outros são novos. Por conseguinte, divulga-se um conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular tendo, pelo menos, um maitansinóide ligado a um agente de ligação celular por meio de um ligante não clivável, desde que o ligante não compreenda um grupo derivado de um agente de reticulação seleccionado do grupo consistindo em: succinimidil 4- (N-maleimidometil)-ciclo-hexano-l-carboxilato (SMCC), sulfo-SMCC, éster de m-maleimidobenzoil-N- hidroxisuccinimida (MBS), sulfo-MBS e succinimidil-iodoacetato, quando o agente de ligação celular for um anticorpo.
Os novos conjugados podem ser preparados e utilizados como descrito acima. A composição compreende o conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular e um veiculo. 0 veiculo pode ser um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos e podem ser determinados por alguém com conhecimentos gerais na técnica, conforme justifique a situação clínica.
Os exemplos de veículos, diluentes e/ou excipientes adequados incluem: (1) solução salina tamponada com fosfatos de Dulbecco, pH cerca de 7,4, contendo ou não contendo cerca de 44 1 mg/mL a 25 mg/mL de albumina sérica humana, (2) solução salina a 0,9% (0,9% p/v de NaCl) e (3) dextrose a 5% (p/v) ; e também podem conter um antioxidante, tal como triptamina, e um agente estabilizante, tal como Tween 20.
Para estes novos conjugados, também são proporcionados métodos de sínteses.
Um dos processos de preparação do conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular compreende: (a) proporcionar o agente de ligação celular (b) modificar o agente de ligação celular com um agente de reticulação e (c) conjugar o agente de ligação celular modificado com um maitansinóide ou um maitansinóide contendo tiol proporcionando, desse modo, o ligante não clivável entre o agente de ligação celular e o maitansinóide ou maitansinóide contendo tiol para produzir o conjugado.
Outro processo de preparação do conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular compreende: (a) proporcionar o maitansinóide ou um maitansinóide contendo tiol, (b) modificar o maitansinóide ou maitansinóide contendo tiol com um agente de reticulação para, desse modo, formar um ligante não clivável e (c) conjugar o maitansinóide modificado ou maitansinóide contendo tiol com o agente de ligação celular proporcionando, desse modo, o ligante não clivável entre o 45 agente de ligação celular e o maitansinóide ou maitansinóide contendo tiol para produzir o conjugado.
Um processo adicional de preparação do conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular compreende: (a) proporcionar o maitansinóide, (b) modificar o maitansinóide para proporcionar um maitansinóide não contendo enxofre tendo um éster activo e (c) conjugar o maitansinóide modificado com o agente de ligação celular proporcionando, desse modo, um ligante não clivável não contendo S entre o agente de ligação celular e o maitansinol para produzir o conjugado. Estes métodos são descritos em detalhe acima e nas patentes dos Estados Unidos aqui citadas.
EXEMPLOS A invenção será agora ilustrada com referência a exemplos. Salvo indicação em contrário, todas as percentagens, razões, partes, etc., são em peso. 0 Exemplo 2 relaciona-se com a invenção, os outros exemplos são exemplos de referência.
Os tampões utilizados nas seguintes experiências foram: fosfato de potássio a 50 mM (KPi)/cloreto de sódio a 50 mM (NaCl)/ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) a 2 mM, pH 6,5 (Tampão A); lx solução salina tamponada com fosfatos (PBS), pH 6,5 (Tampão B) ; e tampão KPi a 0,1 M/EDTA a 2 mM, a pH 7,5 (Tampão de Ensaio). 46 SMCC (Produto N° 22360, P. M. de 334,33 g/mole) e SIAB (Produto N° 22329, P. M. de 402,15 g/mole) foram adquiridos à Pierce. O anticorpo huC242 é uma forma humanizada do anticorpo monoclonal C242 que está descrito na Patente U.S. N° 5552293, para a qual o hibridoma é depositado com o Número de Identificação ECACC 90012601). O anticorpo trastuzumab foi obtido da Genentech. O DM1 (forma de tiol livre; P. M. de 737,5 g/mole) foi preparado como descrito anteriormente nas Patentes U.S. N° 5208020 e 6333410 BI. A cromatografia foi realizada utilizando colunas de cromatografia adquiridas a Amersham Biosciences (colunas pré-empacotadas Sephadex G25 NAP-25 (Amersham 17-0852-02); Colunas de Dessalinização HiPrep 26/10, resina fina Sephadex G25, 3 ligadas em série (Amersham 17-5087-01)). Também foram utilizadas colunas de cromatografia TSK-GEL G3000SWXL (TOSOH Bioscience, 08541) com TSK Column Guard SWxl (TOSOH Bioscience 08543) . DMSO. O solventes utilizados nas seguintes experiências foram dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA), etanol (EtOH) e Reagente de Ellman a 100 mM (DTNB, disponível desde a Cayman Chemical) em EXEMPLO ΙΑ
Preparação de Conjugado de huC242-SMCC-DMl a. Preparação e Medição do anticorpo huC242 A concentração do anticorpo foi medida utilizando um coeficiente de extinção de 1,48 (mg/mL)-1 a 280 nm e um peso molecular de 147000 g/mole.
Jb. Preparação e Medição da Solução Stock de SMCC
Uma solução a 20 mM de SMCC (6,69 mg/mL) foi preparada em dimetilsulfóxido (DMSO). A solução foi diluída 1/40 em Tampão de Ensaio e a absorvência das amostras medida a 302 nm. A concentração da solução stock foi calculada utilizando um coeficiente de extinção de 602 M-1cm-1. c. Preparação e Medição da Solução Stock de DM1
Uma solução a 10 mM de DM1 (forma de tiol livre) foi preparada em dimetilacetamida (DMA) (7,37 mg/mL) (Fig. 2). A absorvência das diluições da solução stock em etanol (EtOH) foi medida a 280 nm. A concentração de DM1 stock foi calculada pela utilização de um coeficiente de extinção de 5700 M-1 a 280 nm. A concentração de grupos sulfidrilo ou tiol livres (-SH) na preparação de stock de DM1 foi medida utilizando o reagente de
Ellman (DTNB). As diluições da solução stock foram preparadas em
Tampão de Ensaio preparado para DMA a 3% (v/v) e, depois, foi adicionado DTNB a 100 mM em DMSO (1/100 de volume). O aumento em 48 absorvência a 412 nm foi medido contra um reagente não activo e a concentração foi calculada utilizando um coeficiente de extinção de 14150 M_1cm_1. A concentração de -SH resultante do ensaio de Ellman foi utilizada para representar a concentração do stock de DM1 nos cálculos para condições de conjugação.
d. modificação de huC242 com reticulante SMCC 0 anticorpo foi dividido em duas amostras; uma foi modificada utilizando um excesso molar de 7,5 vezes de reticulante SMCC, a outra com um excesso molar de 8,5 vezes de reticulante SMCC. As amostras foram colocadas em reacção a 8 mg/mL de anticorpo. As reacções foram efectuadas em Tampão A (95% v/v) com DMSO (5% v/v) durante 2 horas, à temperatura ambiente, com agitação. e. Cromatografia de G25 para remover SMCC em excesso
As misturas reaccionais de huC242-SMCC foram filtradas em gel, através de colunas pré-empacotadas de 1,5 x 4,9 cm de resina Sephadex G25, equilibradas em Tampão A. Os volumes de carga e eluição foram de acordo com as instruções do fabricante. As eluições de anticorpo modificado foram ensaiadas para determinar a concentração do anticorpo utilizando o coeficiente de extinção descrito acima. O rendimento do anticorpo modificado foi 74,6% para o excesso molar de 7,5 vezes da reacção de SMCC e 81,6% para o excesso molar de 8,5 vezes da reacção de SMCC. 49 f. Conjugação de huC242-SMCC com DM1
As amostras de anticorpo modificado foram colocadas em reacção com um excesso de 1,7 vezes de DM1 em relação a ligante (assumindo 5 ligantes por anticorpo). As reacções foram efectuadas a concentração de 2,5 mg/mL de anticorpo em Tampão A (97% v/v) com DMA (3% v/v) . Após adição de DM1, as reacções foram incubadas, à temperatura ambiente, durante, aproximadamente, 20 horas, com agitação. g. Purificação de Conjugação por Cromatografia de G25
As misturas reaccionais de conjugação foram filtradas em gel, através de colunas pré-empacotadas de 1,5 x 4,9 cm de resina Sephadex G25, equilibradas em Tampão B. Os volumes de carga e eluição foram de acordo com as instruções do fabricante. O número de moléculas de DM1 ligadas por mole de huC242 foi determinado pela medição de absorvência do material eluido a 252 nm e 280 nm. Verificou-se que a razão de DM1/anticorpo para a amostra de SMCC de excesso molar de 7,5 vezes foi 3,54 e verificou-se que a razão para a amostra de SMCC de excesso molar de 8,5 vezes foi 3,65. Os rendimentos da etapa de conjugação foram 83,7% e 75,4%, respectivamente. Ambos os conjugados foram agregados em conjunto, esterilizados por filtração e reensaiados para concentrações de fármaco e anticorpo. À amostra agregada foi atribuído o Lote N° 1713-146C e analisada para ligação, citotoxicidade, especificidade, extensão de agregação e teor de fármaco livre. 50 TABELA 1. Características de huC242-SMCC-DMl
Numero de Referência Cone. de Proteína Final (mg/mL) Cone. de DM1 Final (pg/mL) DM1/Ab 1713-146C 1, 77 26,96 3,05
EXEMPLO 1B
Testagem In Vitro de huC242-SMCC-DMl a. Ligação
As afinidades de ligação do anticorpo huC242 e huC242-SMCC-DM1 foram comparadas utilizando um método indirecto em células COLO205, onde foram utilizadas 5 x 103 células por poço, com um tempo de incubação primário de três horas sobre gelo. Os resultados são mostrados na Fig. 3. 0 anticorpo não conjugado ligou-se com um KD de 5, 1 x 1CT10 M e a versão conjugada ligou-se com um KD de 5,52 x IO”10 M. Deste modo, a conjugação com DM1 não parece alterar a afinidade de ligação de huC242.
Jb. Citotoxicidade e Especificidade A citotoxicidade e especificidade in vitro do conjugado de huC242-SMCC-DMl foram avaliadas utilizando um ensaio clonogénico de exposição contínua. Os resultados são mostrados na Fig. 4. 0 HuC242-SMCC-DMl foi eficaz na destruição das células SKBR3 positivas para antigénio (IC50 = 3,5 x IO”12 M) . A especificidade foi mostrada pela comparação do valor de IC5o das células SKBR3 51 alvo ao da linha celular negativa para antigénio, A375, na qual o IC50 do conjugado foi superior a 3,0 x 10 9 M. c. Análise de Cromatografia de Exclusão de Tamanho O conjugado foi analisado utilizando uma coluna de exclusão de tamanho TSK3000 (Fig. 5) . O pico 4 representa a fracção de monómero do conjugado, enquanto picos anteriores representam multimero e picos posteriores representam fragmento. A área debaixo de cada curva, dividida pelas áreas de pico totais, representa a contribuição do pico para a amostra. Verificou-se que a amostra de conjugado foi 96,0% de monómero. d. Fármaco Livre A percentagem de fármaco livre foi medida por ELISA e verificou-se que era 4,4%.
EXEMPLO 2A
Preparação de Conjugado de Trastuzumab-SMCC-DMl O anticorpo trastuzumab foi obtido da Genentech para conjugação a DM1, utilizando o reagente de reticulação heterobifuncional não clivável SMCC. Foi trocado o tampão do anticorpo de fosfato de potássio a 50 mM/EDTA a 2 mM, pH 6,0, para fosfato de potássio a 50 mM/cloreto de sódio a 50 mM/EDTA a 2 mM, pH 6,5 (Tampão A) . O anticorpo foi, depois, colocado em reacção com excesso molar de 7,5 vezes de ligante SMCC e 52 purificado por resina Sephadex G25, antes de ter sido conjugado com DM1.
Preparação e Medição do anticorpo Trastuzumab 0 anticorpo trastuzumab em tampão de fosfato de potássio a 50 mM/EDTA a 2 mM, pH 6,0, foi passado sobre uma coluna Sephadex G25 equilibrada com Tampão A e eluido em Tampão A. Todos os tampões utilizados nesta experiência foram testados como sendo isentos de endotoxina, utilizando um método de lisado de amebócito Lymulus cromogénico (LAL) (Cambrex). A concentração do anticorpo foi medida utilizando um coeficiente de extinção de 1,45 mL mg-1 cm-1 a 280 nm e um peso molecular de 145423 g.
b. Preparação e Medição da Solução Stock de SMCC
Uma solução a 20 mM de SMCC (6,69 mg/mL) foi preparada em DMSO. A solução foi diluída 1/40 em Tampão de Ensaio e a absorvência das amostras medida a 302 nm. A concentração da solução stock foi calculada utilizando um coeficiente de extinção de 602 Μ_1αη_1. c. Preparação e Medição da Solução Stock de DM1
Uma solução a 10 mM de DM1 (forma de tiol livre) foi preparada em DMA (7,37 mg/mL) (Fig. 2). A absorvência das diluições da solução stock em EtOH foi medida a 280 nm. A concentração de DM1 stock foi calculada pela utilização de um coeficiente de extinção molar de 5700 Μ_1αη_1 a 280 nm. A 53 concentração de SH livre na preparação de stock de DM1 foi medida utilizando o reagente de Ellman (DTNB). As diluições da solução stock foram preparadas em Tampão de Ensaio preparado para DMA a 3% (v/v) e, depois, foi adicionado DTNB a 100 mM em DMSO (1/100 de volume) . O aumento em absorvência a 412 nm foi medido contra um reagente não activo e a concentração foi calculada utilizando um coeficiente de extinção de 14150 M_1cm_1. A concentração de -SH resultante do ensaio de Ellman foi utilizada para representar a concentração do stock de DM1 nos cálculos para condições de conjugação.
d. modificação de Trastuzumab com reticulante SMCC O anticorpo foi modificado utilizando um excesso molar de 7,5 vezes de SMCC, a 20 mg/mL de anticorpo. A reacção foi efectuada em Tampão A (95% v/v) com DMSO (5% v/v) durante 2 horas, à temperatura ambiente, com agitação. e. Cromatografia de G25 para remover SMCC em excesso A mistura reaccional de trastuzumab-SMCC foi filtrada em gel, através de uma coluna pré-empacotada de 1,5 x 4,9 cm de resina Sephadex G25, equilibrada em Tampão A. Os volumes de carga e eluição foram de acordo com as instruções do fabricante (Amersham Biosciences). A concentração da solução de anticorpo modificado foi ensaiada espectrofotometricamente utilizando o coeficiente de extinção descrito acima. 0 rendimento do anticorpo modificado foi 88% com base na concentração de proteína. 54 f. Conjugação de Trastuzumab-SMCC com DM1 0 anticorpo modificado foi colocado em reacção com um excesso de 1,7 vezes de DM1 em relação a ligante (assumindo 5 ligantes por anticorpo). A reacção foi efectuada à concentração de 10 mg/mL de anticorpo em Tampão A (94% v/v) com DMA (6% v/v) . Após adição de DM1, a reacção foi incubada, à temperatura ambiente, durante 16,5 horas, com agitação. g. Purificação de Conjugação por Cromatografia de G25 A mistura reaccional de conjugação foi filtrada em gel, através de uma coluna pré-empacotada de 1,5 x 4,9 cm de resina Sephadex G25, equilibrada em Tampão B. Os volumes de carga e eluição foram de acordo com as instruções do fabricante (Amersham Biosciences). O número de moléculas de DM1 ligadas por mole de trastuzumab foi determinado pela medição de absorvência a 252 nm e 280 nm do material eluido. Verificou-se que a razão de DM1/anticorpo foi 3,13 e o rendimento da etapa de conjugação foi 95,7%. O rendimento global de trastuzumab conjugado foi 84% com base no anticorpo de partida. O conjugado resultante foi analisado para ligação, citotoxicidade, especificidade, extensão de agregação e teor de fármaco livre. TABELA II. Características de Trastuzumab-SMCC-DMl Número de Referência Cone. de Proteína Final (mg/mL) Cone. de DM1 Final ^g/mL) DM1 /Ab 1762-14 \—1 VQ 106 3,13 55
EXEMPLO 2B
Te st agem In Vitro de Trastuzumab-SMCC-DMl
Os estudos de ligação mostraram que a conjugação do anticorpo a DM1 não afectou o KD aparente; o anticorpo trastuzumab livre e o conjugado de trastuzumab-SMCC-DMl tiveram a mesma afinidade de ligação a placas de ECD (5,5 x IO-11 M) . A avaliação da citotoxicidade in vitro da amostra mostrou que o conjugado de trastuzumab-SMCC-DMl é altamente tóxico (IC5o 3,6 x 1CT12 M na linha celular positiva para antigénio) e especifico (IC50 superior a 3,0 x IO-9 M na linha celular negativa para antigénio). a. Ligação A afinidade de ligação do anticorpo trastuzumab e trastuzumab-SMCC-DMl foi comparada utilizando o ensaio de ligação de placa de HER2 ECD proporcionado pela Genentech. Os resultados são mostrados na Fig. 24. O anticorpo não conjugado e a versão conjugada ligam-se com um KD aparente de 5, 5x10-11 M. Deste modo, a conjugação com DM1 não altera a afinidade de ligação de trastuzumab.
Jb. Citotoxicidade e Especificidade A citotoxicidade e especificidade in vitro do conjugado de trastuzumab-SMCC-DMl foram avaliadas utilizando um ensaio clonogénico de exposição continua. Os resultados são mostrados 56 na Fig. 25. 0 trastuzumab-SMCC-DMl foi eficaz na destruição das células SKBR3 positivas para antigénio (IC50 = 3,6 x 10 12 M) . A especificidade foi mostrada quando se compara o IC5o das células SKBR3 alvo ao da linha celular negativa para antigénio, A375, na qual o IC50 do conjugado foi superior a 3,0 x 10^9 M. c. Análise de Cromatografia de Exclusão de Tamanho O conjugado foi analisado utilizando uma coluna de exclusão de tamanho TSK3000 (Fig. 26). 0 pico 1 representa multimero, o pico 2 representa dímero e o pico 3 representa monómero. A área debaixo de cada curva, dividida pelas áreas de pico totais, representa a contribuição do pico para a amostra. Verificou-se que a amostra de conjugado foi 95,3% de monómero. d. Análise de Fármaco Livre A percentagem de fármaco livre foi medida por ELISA e verificou-se que era 3,4%. e. Nível de Endotoxina O conjugado foi testado utilizando um teste de LAL cromatográfico e verificou-se que continha 0,03 EU/mg. 57
EXEMPLO 3A
Preparação de Conjugado de Trastuzumab-SIAB-DMl 0 anticorpo trastuzumab foi obtido da Genentech para conjugação a DM1, utilizando o reticulante heterobifuncional não clivável SIAB. 0 anticorpo foi colocado em reacção com excesso molar de 7,0 vezes do ligante SIAB a pH 6,5 e purificado por resina Sephadex G25F. As fracções contendo anticorpo foram agregadas e colocadas em reacção com DM1, de um dia para o outro, em condições de conjugação padrão de pH 6,5 e temperatura ambiente, mas no escuro. Uma aliquota foi removida do recipiente de reacção e analisada para determinar a incorporação de DM1 . A aliquota foi medida após uma filtraçao de NAP 5 para se terapenas 1,4 fármacos/Ab. Um excesso de 8 vezes adicional foi adicionado à reacçao, durante 2 horas e, depois, o pH foi aumentado para 8, imediatamente antes da adição de um excesso de 1,5 vezes adicional de DM1/SIAB. A reacção foi deixada prosseguir e foi purificada utilizando resina Sepahadex G25F. O conjugado resultante continha 3,42 moles de DM1 por mole de anticorpo. a. Medição do anticorpo Trastuzumab A concentração do anticorpo foi medida utilizando um coeficiente de extinção de 1,45 mL mg_1cm_1 a 280 nm e um peso molecular de 145423 g. 58
Jb. Preparação e Medição da Solução Stock de SIAB
Uma solução a 18 mM de SIAB (7,2 mg/mL) foi preparada em DMSO. Um varrimento de comprimento de onda da solução diluida para tampão a pH 4 foi registado apenas para efeitos de informação. c. Preparação e Medição da Solução Stock de DM1
Uma solução a, aproximadamente, 30 mM de DM1 (forma de tiol livre) foi preparada em DMA. A concentração de SH livre na preparação de stock de DM1 foi medida utilizando o reagente de Ellman (DTNB). As diluições da solução stock foram preparadas em Tampão de Ensaio preparado para DMA a 3% (v/v) e, depois, foi adicionado DTNB a 100 mM em DMSO (1/100 de volume). O aumento em absorvência a 412 nm foi medido contra um reagente não activo e a concentração foi calculada utilizando um coeficiente de extinção molar de 14150 M_1cm_1. A concentração de -SH resultante do ensaio de Ellman foi utilizada para representar a concentração do stock de DM1 nos cálculos para condições de conjugação.
d. Modificação de Trastuzumab com reticulante SIAB O anticorpo foi modificado utilizando um excesso molar de 7,0 vezes de SIAB, a 20 mg/mL de anticorpo. A reacção foi efectuada em Tampão A (95% v/v) com DMSO (5% v/v) durante 2 horas, à temperatura ambiente, com agitação, no escuro. 59 e. Cromatografia de G25 para remover SIAB em excesso A mistura reaccional de Trastuzumab-SIAB foi filtrada em gel através de Colunas de Dessalinização HiPrep 26/10, equilibradas em Tampão A. Pareceu existir interferência a 280 nm do reagente SIAB, assim o rendimento do anticorpo modificado foi assumido como sendo 100% e foi assumida uma modificação de 5 ligantes/anticorpo para determinação da quantidade de DM1 na reacção de conjugação. f. Conjugação de Trastuzumab-SIAB com DM1 O anticorpo modificado foi colocado em reacção com um excesso de 1,7 vezes de DM1 em relação a ligante, assumindo rendimento de 100% e 5 reticulantes/anticorpo, como referido acima. A concentração de anticorpo na reacção foi estimada como sendo 12,5 mg/mL e a reacção foi efectuada em Tampão A (97% v/v) com DMA (3% v/v) . Após adição de DM1, a reacção foi incubada, à temperatura ambiente, no escuro, durante 16,5 horas, com agitação. g. Análise de Reacção de Conjugação
Uma aliquota de 0,25 mL da mistura reaccional foi removida e filtrada em gel sobre uma coluna G25 Sephadex pré-empacotada, equilibrada em Tampão B. O número de moléculas de DM1 ligadas por mole de trastuzumab foi determinado pela medição de 60 absorvência a 252 nm e 280 nm do material eluído. A razao de DMl/anticorpo foi apenas 1,4. h. Reacção de Modificação/Conjugação Adicional
Um excesso molar de 8 vezes adicional de SIAB foi adicionado e deixado incubar, durante 2 horas, à temperatura ambiente. Um excesso molar de 1,5 vezes de DM1 em relação a SIAB foi adicionado e o pH da reacção foi aumentado para 8 com a adição de NaOH a 1 N. A reacção foi incubada, à temperatura ambiente, no escuro e filtrada em gel sobre uma coluna de resina G25F, equilibrada em Tampão B. i. Agregação e Caracterização de conjugado
As fracções contendo proteína foram agregadas, filtradas e medidas por absorvência a 252 e 280 nm. As amostras do conjugado foram testadas para nível de endotoxina, ligação, citotoxicidade específica e não específica, % de monómero e nível de fármaco livre. TABELA III. Características de Trastuzumab-SIAB-DMl
Numero de Referência Cone. de Proteína Final (mg/mL) Cone. de DM1 Final (yg/mL) DM1/Ab 1806-32 5,62 97,3 3,42 61
EXEMPLO 3B
Testagem In Vitro de Trastuzumab-SIAB-DMl
Os estudos de ligação mostraram que a conjugação de anticorpo a DM1 não afectou o KD aparente; o trastuzumab livre e trastuzumab-SIAB-DMl tiveram uma afinidade de ligação semelhante (1,2 x IO-10 M de Ab e 1,9 x 1CT10 M de KD aparente de conjugado) . A avaliação da citotoxicidade in vitro da amostra mostrou que o conjugado de trastuzumab-SIAB-DMl é altamente tóxico (IC50 de 5 x IO-12 M, na linha celular positiva para antigénio SKBR3) e especifico (IC50 superior a 3,0 x IO-9 M, na linha celular negativa para antigénio, A375). a. Ligação A afinidade de ligação do anticorpo trastuzumab e trastuzumab-SIAB-DMl foi comparada utilizando o ensaio de ligação de placa de HER2 ECD proporcionado pela Genentech. Os resultados são mostrados na Fig. 27. Trastuzumab livre e trastuzumab-SIAB-DMl tiveram afinidades de ligação semelhantes (1,2 x 1CT10 M para o anticorpo e 1,9 x 10_1° M de KD aparente para o conjugado). b. Citotoxicidade e Especificidade A avaliação da citotoxicidade in vitro da amostra mostrou que o conjugado de trastuzumab-SIAB-DMl é altamente tóxico (IC50 de 5 x 1CT12 M, na linha celular positiva para antigénio 62 9 SKBR3) e específico (IC5o superior a 3,0 x 10 celular negativa para antigénio, A375). Ver a Fig. 28. M, na linha c. Análise de Cromatografia de Exclusão de Tamanho O conjugado foi analisado utilizando uma coluna de exclusão de tamanho TSK3000 (Fig. 29) . O pico 1 representa dímero e o pico 2 representa monómero. A área debaixo de cada curva, dividida pelas áreas de pico totais, representa a contribuição do pico para a amostra. Verificou-se que a amostra de conjugado foi 96,4% de monómero. d. Fármaco Livre A percentagem de fármaco livre foi medida por ELISA e verificou-se que era 0,35%. e. Nível de Endotoxina O conjugado foi testado utilizando um teste de LAL cromatográfico e verificou-se que continha <0,04 EU/mg. 63 EXEMPLO 4
Conjugação de huC242 Com um Reagente de Reticulação que Forma um Ligante não clivável não contendo S a. Síntese
Uma solução stock do reagente de reticulação (ver a Fig. 21 para estrutura) foi preparada em DMA, o precipitado insolúvel foi retirado por rotação e a concentração da solução restante foi determinada utilizando um coeficiente de extinção de ε280 = 5700 M^1, que é a extinção para DM1 a este comprimento de onda. Visto que o coeficiente de extinção verdadeiro para este material não foi medido, esta é apenas uma estimativa de
OCO OQH concentração. Deve notar-se que a razão ε /ε para DM1 é OCO o o o 4,7 (em ETOH) , enquanto a ε /ε para esta solução de reagente de reticulação (em tampão a pH 7,5) foi medida como 1,42, sugerindo extinções diferentes ou impurezas. A reacção de conjugação foi efectuada numa escala de 2 mg, utilizando anticorpo huC242 a 2,8 mg/mL em DMA a 16% em
Tampão E, pH 7,5 (Tampão E = fosfato de sódio a 50 mM, NaCl a 150 mM, EDTA a 10 mM) . Com base na concentração de reagente de reticulação estimada da solução stock, foram utilizados 30 equivalentes de reticulante/anticorpo (uma experiência anterior utilizando 10 eq. de reticulante/anticorpo produziu um conjugado com apenas 0,9 de DM1/anticorpo). A reacção foi deixada prosseguir durante 3 horas e, depois, o conjugado foi purificado por passagem sobre uma coluna Nap 10 (G25) . Após filtração (filtro Millex GV, 0,2 pm de tamanho de poro), o conjugado teve 2,56 de DMl/anticorpo (Lote N° 1749-119A, recuperação de anticorpo = 78%) . Uma alíquota do conjugado foi 64 examinada por HPLC (coluna HiPrep) para DM1 livre e um pico de DM1 bastante grande foi observado a 12,09'. A amostra foi, por conseguinte, dialisada em Tampão B para se descartar este pico e, depois, reensaiada. A amostra de conjugado final (Lote N° 1749-124A) não teve DM1 livre por HPLC e teve 1,84 de DM1/anticorpo. O HPLC SEC foi efectuado no conjugado para mostrar que era 97% de anticorpo monomérico. b. Citotoxicidade e Ligação A requerente efectuou estudos de ligação e citotoxicidade no conjugado de huC242-ligante não clivável não contendo S -DM1. Em primeiro lugar, as afinidades de ligação do anticorpo huC242, huC242-SMNP-DM3 e huC242-ligante não clivável não contendo S -DM1 a células COLO 205 foram comparadas. Foram utilizadas 5 x 103 células por poço, com uma incubação primária de três horas sobre gelo. Os resultados são mostrados na Fig. 23. O conjugado de huC242-ligante não clivável não contendo S -DM1 teve uma constante de dissociação aparente cerca de duas vezes mais elevada do que o anticorpo livre (ver a Fig. 23) . Além disso, o conjugado de huC242-ligante não clivável não contendo S -DM1 teve uma citotoxicidade in vitro comparável a huC242-SMNP-DM3 (IC50 do conjugado de ligante não clivável não contendo S = 7,0 x 10~12 M) (ver a Fig. 22).
Lisboa, 30 de Abril de 2013 65

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular tendo a seguinte fórmula: MeC
    em que o Ab é trastuzumab.
  2. 2. Composição compreendendo o conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular da reivindicação 1 e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular da reivindicação 1, para utilização no tratamento de um tumor maligno.
  4. 4. Conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular da reivindicação 1, para utilização no tratamento de um cancro que expressa o antigénio Her2. 1
  5. 5. Conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular da reivindicação 4, em que o cancro é cancro da mama, cancro da próstata ou cancro ovariano.
  6. 6. Conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 3-5, em que o conjugado de maitansinóide e agente de ligação celular se destina a ser administrado com um agente antitumoral. Lisboa, 30 de Abril de 2013 2
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