JP7350313B2 - 抗cubドメイン含有タンパク質1(cdcp1)抗体、抗体薬物コンジュゲート、およびその使用方法 - Google Patents
抗cubドメイン含有タンパク質1(cdcp1)抗体、抗体薬物コンジュゲート、およびその使用方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されており、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。前記ASCIIコピーは、2017年11月29日に作成され、ファイル名が127913-00920_SL.txtであり、サイズが213,669バイトである。
またはその断片であって、前記VHは、配列番号182に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(38)配列番号188、189、および190にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号181に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(39)配列番号195、196、および197にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号192に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(40)配列番号198、199、および200にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号191に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(41)配列番号205、206、および207にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号202に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(42)配列番号208、209、および210にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号201に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(43)配列番号215、216、および217にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号212に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(44)配列番号218、219、および220にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号211に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(45)配列番号225、226、および227にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号222に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(46)配列番号228、229、および230にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号221に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(47)配列番号235、236、および237にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号232に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(48)配列番号238、239、および240にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号231に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(49)配列番号245、246、および247にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号242に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(50)配列番号248、249、および250にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号241に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(51)配列番号255、256、および257にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号252に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(52)配列番号258、259、および260にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号251に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(53)配列番号265、266、および267にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号262に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(54)配列番号268、269、および270にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号261に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(55)配列番号275、276、および277にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号272に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(56)配列番号278、279、および280にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号271に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(57)配列番号285、286、および287にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号282に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(58)配列番号288、289、および290にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号281に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(59)配列番号295、296、および297にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号292に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(60)配列番号298、299、および300にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号291に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(61)配列番号305、306、および307にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号302に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(62)配列番号308、309、および310にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号301に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(63)配列番号315、316、および317にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号312に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(64)配列番号318、319、および320にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号311に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(65)配列番号325、326、および327にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号322に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(66)配列番号328、329、および330にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号321に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(67)配列番号335、336、および337にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号332に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(68)配列番号338、339、および340にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号331に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(69)配列番号345、346、および347にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号342に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(70)配列番号348、349、および350にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号341に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(71)配列番号355、356、および357にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号352に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(72)配列番号358、359、および360にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号351に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(73)配列番号365、366、および367にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であ
って、前記VHは、配列番号362に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(74)配列番号368、369、および370にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号361に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(75)配列番号375、376、および377にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号372に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(76)配列番号378、379、および380にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号371に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(77)配列番号385、386、および387にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号382に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;(78)配列番号388、389、および390にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号381に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;(79)配列番号395、396、および397にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号392に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;または(80)配列番号398、399、および400にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号391に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片、を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むcDNAを提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
相補性決定領域(CDR)1、2、3を含む重鎖可変領域(VH)であって、前記CDR1領域は、選択されたVH CDR1アミノ酸配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み、前記CDR2領域は、選択されたVH CDR2アミノ酸配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み、前記CDR3領域は、選択されたVH CDR3アミノ酸配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、VHと、
CDR1、2、3を含む軽鎖可変領域(VL)であって、前記CDR1領域は、選択されたVL CDR1アミノ酸配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み、前記CDR2領域は、選択されたVL CDR2アミノ酸配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み、前記CDR3領域は、選択されたVL CDR3アミノ酸配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、VLと
を含む、CUBドメイン含有タンパク質1(CDCP1)に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、
前記選択されたVH CDR1、2、3アミノ酸配列および前記選択されたVL CDR、1、2、3アミノ酸配列は、以下:
1)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号5、6、7に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号8、9、10に示される;
2)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号15、16、17に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号18、19、20に示される;
3)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号25、26、27に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号28、29、30に示される;
4)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号35、36、37に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号38、39、40に示される;
5)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号45、46、47に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号48、49、50に示される;
6)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号55、56、57に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号58、59、60に示される;
7)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号65、66、67に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号68、69、70に示される;
8)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号75、76、77に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号78、79、80に示される;
9)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号85、86、87に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号88、89、90に示される;
10)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号95、96、97に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号98、99、100に示される;
11)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号105、106、107に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号108、109、110に示される;
12)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号115、116、117に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号118、119、120に示される;
13)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号125、126、127に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号128、129、130に示される;
14)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号135、136、137に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号138、139、140に示される;
15)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号145、146、147に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号148、149、150に示される;
16)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号155、156、157に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号158、159、160に示される;
17)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号165、166、167に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号168、169、170に示される;
18)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号175、176、177に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号178、179、180に示される;
19)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号185、186、187に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号188、189、190に示される;
20)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号195、196、197に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号198、199、200に示される;
21)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号205、206、207に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号208、209、210に示される;
22)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号215、216、217に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号218、219、220に示される;
23)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号225、226、227に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号228、229、230に示される;
24)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号235、236、237に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号238、239、240に示される;
25)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号245、246、247に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号248、249、250に示される;
26)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号255、256、257に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号258、259、260に示される;
27)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号265、266、267に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号268、269、270に示される;
28)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号275、276、277に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号278、279、280に示される;
29)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号285、286、287に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号288、289、290に示される;
30)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号295、296、297に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号298、299、300に示される;
31)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号305、306、307に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号308、309、310に示される;
32)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号315、316、317に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号318、319、320に示される;
33)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号325、326、327に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号328、329、330に示される;
34)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号335、336、337に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号338、339、340に示される;
35)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号345、346、347に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号348、349、350に示される;
36)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号355、356、357に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号358、359、360に示される;
37)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号365、366、367に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号368、369、370に示される;
38)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号375、376、377に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号378、379、380に示される;
39)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号385、386、387に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号388、389、390に示される;および
40)前記選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号395、396、397に示され、前記選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号398、399、400に示される、
のうちの1つであり、前記抗体またはその抗原結合性断片は、CUBドメイン含有タンパク質1(CDCP1)に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目2)
ヒトCDCP1および/またはカニクイザルCDCP1に特異的に結合する、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目3)
ヒトCDCP1に対する解離定数(K d )が10nM未満であり、および/またはカニクイザルCDCP1に対するK d が、10nM未満である、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目4)
ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目5)
前記VHが、配列番号5、6、および7にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号8、9、および10にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目6)
前記VHが、配列番号15、16、および17にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号18、19、および20にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目7)
前記VHが、配列番号25、26、および27にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号28、29、および30にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目8)
前記VHが、配列番号35、36、および37にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号38、39、および40にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目9)
前記VHが、配列番号45、46、および47にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号48、49、および50にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目10)
前記VHが、配列番号55、56、および57にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号58、59、および60にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目11)
前記VHが、配列番号65、66、および67にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号68、69、および70にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目12)
前記VHが、配列番号75、76、および77にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号78、79、および80にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目13)
前記VHが、配列番号85、86、および87にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号88、89、および90にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目14)
前記VHが、配列番号95、96、および97にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号98、99、および100にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目15)
前記VHが、配列番号105、106、および107にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号108、109、および110にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目16)
前記VHが、配列番号115、116、および117にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号118、119、および120にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目17)
前記VHが、配列番号125、126、および127にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号128、129、および130にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目18)
前記VHが、配列番号135、136、および137にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号138、139、および140にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目19)
前記VHが、配列番号145、146、および147にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号148、149、および150にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目20)
前記VHが、配列番号155、156、および157にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号158、159、および160にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目21)
前記VHが、配列番号165、166、および167にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号168、169、および170にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目22)
前記VHが、配列番号175、176、および177にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号178、179、および180にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目23)
前記VHが、配列番号185、186、および187にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号188、189、および190にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目24)
前記VHが、配列番号195、196、および197にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号198、199、および200にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目25)
前記VHが、配列番号205、206、および207にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号208、209、および210にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目26)
前記VHが、配列番号215、216、および217にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号218、219、および220にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目27)
前記VHが、配列番号225、226、および227にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号228、229、および230にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目28)
前記VHが、配列番号235、236、および237にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号238、239、および240にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目29)
前記VHが、配列番号245、246、および247にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号248、249、および250にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目30)
前記VHが、配列番号255、256、および257にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号258、259、および260にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目31)
前記VHが、配列番号265、266、および267にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号268、269、および270にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目32)
前記VHが、配列番号275、276、および277にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号278、279、および280にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目33)
前記VHが、配列番号285、286、および287にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号288、289、および290にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目34)
前記VHが、配列番号295、296、および297にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号298、299、および300にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目35)
前記VHが、配列番号305、306、および307にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号308、309、および310にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目36)
前記VHが、配列番号315、316、および317にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号318、319、および320にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目37)
前記VHが、配列番号325、326、および327にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号328、329、および330にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目38)
前記VHが、配列番号335、336、および337にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号338、339、および340にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目39)
前記VHが、配列番号345、346、および347にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号348、349、および350にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目40)
前記VHが、配列番号355、356、および357にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号358、359、および360にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目41)
前記VHが、配列番号365、366、および367にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号368、369、および370にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目42)
前記VHが、配列番号375、376、および377にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号378、379、および380にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目43)
前記VHが、配列番号385、386、および387にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号388、389、および390にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目44)
前記VHが、配列番号395、396、および397にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号398、399、および400にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目45)
(1)配列番号5、6、および7にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)1、2、3を含む重鎖可変領域(VH)を含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(2)配列番号8、9、および10にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(3)配列番号15、16、および17にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(4)配列番号18、19、および20にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号11に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(5)配列番号25、26、および27にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号22に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(6)配列番号28、29、および30にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号21に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(7)配列番号35、36、および37にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号32に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(8)配列番号38、39、および40にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号31に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(9)配列番号45、46、および47にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号42に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(10)配列番号48、49、および50にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号41に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(11)配列番号55、56、および57にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号52に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(12)配列番号58、59、および60にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号51に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(13)配列番号65、66、および67にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号62に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(14)配列番号68、69、および70にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号61に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(15)配列番号75、76、および77にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号72に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(16)配列番号78、79、および80にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号71に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(17)配列番号85、86、および87にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号82に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(18)配列番号88、89、および90にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号81に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(19)配列番号95、96、および97にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号92に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(20)配列番号98、99、および100にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号91に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(21)配列番号105、106、および107にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号102に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(22)配列番号108、109、および110にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号101に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(23)配列番号115、116、および117にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号112に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(24)配列番号118、119、および120にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号111に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(25)配列番号125、126、および127にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号122に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(26)配列番号128、129、および130にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号121に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(27)配列番号135、136、および137にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号132に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(28)配列番号138、139、および140にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号131に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(29)配列番号145、146、および147にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号142に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(30)配列番号148、149、および150にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号141に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(31)配列番号155、156、および157にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号152に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(32)配列番号158、159、および160にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号151に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(33)配列番号165、166、および167にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号162に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(34)配列番号168、169、および170にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号161に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(35)配列番号175、176、および177にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号172に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(36)配列番号178、179、および180にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号171に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(37)配列番号185、186、および187にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号182に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(38)配列番号188、189、および190にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号181に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(39)配列番号195、196、および197にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号192に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(40)配列番号198、199、および200にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号191に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(41)配列番号205、206、および207にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号202に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(42)配列番号208、209、および210にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号201に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(43)配列番号215、216、および217にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号212に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(44)配列番号218、219、および220にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号211に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(45)配列番号225、226、および227にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号222に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(46)配列番号228、229、および230にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号221に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(47)配列番号235、236、および237にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号232に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(48)配列番号238、239、および240にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号231に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(49)配列番号245、246、および247にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号242に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(50)配列番号248、249、および250にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号241に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(51)配列番号255、256、および257にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号252に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(52)配列番号258、259、および260にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号251に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(53)配列番号265、266、および267にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号262に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(54)配列番号268、269、および270にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号261に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(55)配列番号275、276、および277にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号272に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(56)配列番号278、279、および280にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号271に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(57)配列番号285、286、および287にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号282に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(58)配列番号288、289、および290にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号281に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(59)配列番号295、296、および297にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号292に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(60)配列番号298、299、および300にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号291に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(61)配列番号305、306、および307にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号302に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(62)配列番号308、309、および310にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号301に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(63)配列番号315、316、および317にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号312に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(64)配列番号318、319、および320にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号311に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(65)配列番号325、326、および327にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号322に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(66)配列番号328、329、および330にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号321に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(67)配列番号335、336、および337にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号332に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(68)配列番号338、339、および340にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号331に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(69)配列番号345、346、および347にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号342に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(70)配列番号348、349、および350にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号341に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(71)配列番号355、356、および357にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号352に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(72)配列番号358、359、および360にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号351に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(73)配列番号365、366、および367にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号362に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(74)配列番号368、369、および370にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号361に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(75)配列番号375、376、および377にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号372に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(76)配列番号378、379、および380にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号371に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(77)配列番号385、386、および387にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号382に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(78)配列番号388、389、および390にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号381に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(79)配列番号395、396、および397にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号392に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;または
(80)配列番号398、399、および400にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号391に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片、
を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むcDNA。
(項目46)
前記VHは、VLと対になると、ヒトCDCP1および/またはカニクイザルCDCP1に特異的に結合し、前記VLは、VHと対になると、ヒトCDCP1および/またはカニクイザルCDCP1に特異的に結合する、項目45に記載のcDNA。
(項目47)
前記免疫グロブリン重鎖またはその断片は、ヒト化免疫グロブリン重鎖またはその断片であり、前記免疫グロブリン軽鎖またはその断片は、ヒト化免疫グロブリン軽鎖またはその断片である、項目45に記載のcDNA。
(項目48)
配列番号5、6、および7にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目49)
配列番号8、9、および10にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目50)
配列番号15、16、および17にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目51)
配列番号18、19、および20にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目52)
配列番号25、26、および27にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目53)
配列番号28、29、および30にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目54)
配列番号35、36、および37にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目55)
配列番号38、39、および40にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目56)
配列番号45、46、および47にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目57)
配列番号48、49、および50にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目58)
配列番号55、56、および57にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目59)
配列番号58、59、および60にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目60)
配列番号65、66、および67にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目61)
配列番号68、69、および70にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目62)
配列番号75、76、および77にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目63)
配列番号78、79、および80にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目64)
配列番号85、86、および87にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目65)
配列番号88、89、および90にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目66)
配列番号95、96、および97にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目67)
配列番号98、99、および100にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目68)
配列番号105、106、および107にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目69)
配列番号108、109、および110にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目70)
配列番号115、116、および117にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目71)
配列番号118、119、および120にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目72)
配列番号125、126、および127にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目73)
配列番号128、129、および130にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目74)
配列番号135、136、および137にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目75)
配列番号138、139、および140にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目76)
配列番号145、146、および147にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目77)
配列番号148、149、および150にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目78)
配列番号155、156、および157にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目79)
配列番号158、159、および160にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目80)
配列番号165、166、および167にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目81)
配列番号168、169、および170にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目82)
配列番号175、176、および177にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目83)
配列番号178、179、および180にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目84)
配列番号185、186、および187にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目85)
配列番号188、189、および190にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目86)
配列番号195、196、および197にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目87)
配列番号198、199、および200にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目88)
配列番号205、206、および207にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目89)
配列番号208、209、および210にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目90)
配列番号215、216、および217にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目91)
配列番号218、219、および220にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目92)
配列番号225、226、および227にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目93)
配列番号228、229、および230にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目94)
配列番号235、236、および237にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目95)
配列番号238、239、および240にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目96)
配列番号245、246、および247にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目97)
配列番号248、249、および250にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目98)
配列番号255、256、および257にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目99)
配列番号258、259、および260にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目100)
配列番号265、266、および267にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目101)
配列番号268、269、および270にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目102)
配列番号275、276、および277にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目103)
配列番号278、279、および280にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目104)
配列番号285、286、および287にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目105)
配列番号288、289、および290にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目106)
配列番号295、296、および297にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目107)
配列番号298、299、および300にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目108)
配列番号305、306、および307にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目109)
配列番号308、309、および310にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目110)
配列番号315、316、および317にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目111)
配列番号318、319、および320にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目112)
配列番号325、326、および327にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目113)
配列番号328、329、および330にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目114)
配列番号335、336、および337にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目115)
配列番号338、339、および340にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目116)
配列番号345、346、および347にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目117)
配列番号348、349、および350にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目118)
配列番号355、356、および357にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目119)
配列番号358、359、および360にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目120)
配列番号365、366、および367にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目121)
配列番号368、369、および370にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目122)
配列番号375、376、および377にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目123)
配列番号378、379、および380にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目124)
配列番号385、386、および387にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目125)
配列番号388、389、および390にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目126)
配列番号395、396、および397にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目127)
配列番号398、399、および400にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2および3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目45に記載のcDNA。
(項目128)
CDCP1に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、
選択されたVH配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および選択されたVL配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、前記選択されたVH配列および前記選択されたVL配列は、以下:
1)前記選択されたVH配列は配列番号1であり、前記選択されたVL配列は配列番号2である;
2)前記選択されたVH配列は配列番号11であり、前記選択されたVL配列は配列番号12である;
3)前記選択されたVH配列は配列番号21であり、前記選択されたVL配列は配列番号22である;
4)前記選択されたVH配列は配列番号31であり、前記選択されたVL配列は配列番号32である;
5)前記選択されたVH配列は配列番号41であり、前記選択されたVL配列は配列番号42である;
6)前記選択されたVH配列は配列番号51であり、前記選択されたVL配列は配列番号52である;
7)前記選択されたVH配列は配列番号61であり、前記選択されたVL配列は配列番号62である;
8)前記選択されたVH配列は配列番号71であり、前記選択されたVL配列は配列番号72である;
9)前記選択されたVH配列は配列番号81であり、前記選択されたVL配列は配列番号82である;
10)前記選択されたVH配列は配列番号91であり、前記選択されたVL配列は配列番号92である;
11)前記選択されたVH配列は配列番号101であり、前記選択されたVL配列は配列番号102である;
12)前記選択されたVH配列は配列番号111であり、前記選択されたVL配列は配列番号112である;
13)前記選択されたVH配列は配列番号121であり、前記選択されたVL配列は配列番号122である;
14)前記選択されたVH配列は配列番号131であり、前記選択されたVL配列は配列番号132である;
15)前記選択されたVH配列は配列番号141であり、前記選択されたVL配列は配列番号142である;
16)前記選択されたVH配列は配列番号151であり、前記選択されたVL配列は配列番号152である;
17)前記選択されたVH配列は配列番号161であり、前記選択されたVL配列は配列番号162である;および
18)前記選択されたVH配列は配列番号171であり、前記選択されたVL配列は配列番号172である;
19)前記選択されたVH配列は配列番号181であり、前記選択されたVL配列は配列番号182である;
20)前記選択されたVH配列は配列番号191であり、前記選択されたVL配列は配列番号192である;
21)前記選択されたVH配列は配列番号201であり、前記選択されたVL配列は配列番号202である;
22)前記選択されたVH配列は配列番号211であり、前記選択されたVL配列は配列番号212である;
23)前記選択されたVH配列は配列番号221であり、前記選択されたVL配列は配列番号222である;
24)前記選択されたVH配列は配列番号231であり、前記選択されたVL配列は配列番号232である;
25)前記選択されたVH配列は配列番号241であり、前記選択されたVL配列は配列番号242である;
26)前記選択されたVH配列は配列番号251であり、前記選択されたVL配列は配列番号252である;
27)前記選択されたVH配列は配列番号261であり、前記選択されたVL配列は配列番号262である;
28)前記選択されたVH配列は配列番号271であり、前記選択されたVL配列は配列番号272である;
29)前記選択されたVH配列は配列番号281であり、前記選択されたVL配列は配列番号282である;
30)前記選択されたVH配列は配列番号291であり、前記選択されたVL配列は配列番号292である;
31)前記選択されたVH配列は配列番号301であり、前記選択されたVL配列は配列番号302である;
32)前記選択されたVH配列は配列番号311であり、前記選択されたVL配列は配列番号312である;
33)前記選択されたVH配列は配列番号321であり、前記選択されたVL配列は配列番号322である;
34)前記選択されたVH配列は配列番号331であり、前記選択されたVL配列は配列番号332である;
35)前記選択されたVH配列は配列番号341であり、前記選択されたVL配列は配列番号342である;
36)前記選択されたVH配列は配列番号351であり、前記選択されたVL配列は配列番号352である;
37)前記選択されたVH配列は配列番号361であり、前記選択されたVL配列は配列番号362である;
38)前記選択されたVH配列は配列番号371であり、前記選択されたVL配列は配列番号372である;
39)前記選択されたVH配列は配列番号381であり、前記選択されたVL配列は配列番号382である;および
40)前記選択されたVH配列は配列番号391、であり、前記選択されたVL配列は配列番号392である、
のうちの1つであり、前記抗体またはその抗原結合性断片は、CUBドメイン含有タンパク質1(CDCP1)に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目129)
ヒトCDCP1および/またはカニクイザルCDCP1に特異的に結合する、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目130)
ヒトCDCP1に対する解離定数(K d )が10nM未満であり、および/またはカニクイザルCDCP1に対する解離定数(K d )が、10nM未満である、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目131)
ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目132)
前記VHが配列番号1の配列を含み、前記VLが配列番号2の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目133)
前記VHが配列番号11の配列を含み、前記VLが配列番号12の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目134)
前記VHが配列番号21の配列を含み、前記VLが配列番号22の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目135)
前記VHが配列番号31の配列を含み、前記VLが配列番号32の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目136)
前記VHが配列番号41の配列を含み、前記VLが配列番号42の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目137)
前記VHが配列番号51の配列を含み、前記VLが配列番号52の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目138)
前記VHが配列番号61の配列を含み、前記VLが配列番号62の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目139)
前記VHが配列番号71の配列を含み、前記VLが配列番号72の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目140)
前記VHが配列番号81の配列を含み、前記VLが配列番号82の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目141)
前記VHが配列番号91の配列を含み、前記VLが配列番号92の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目142)
前記VHが配列番号101の配列を含み、前記VLが配列番号102の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目143)
前記VHが配列番号111の配列を含み、前記VLが配列番号112の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目144)
前記VHが配列番号121の配列を含み、前記VLが配列番号122の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目145)
前記VHが配列番号131の配列を含み、前記VLが配列番号132の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目146)
前記VHが配列番号141の配列を含み、前記VLが配列番号142の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目147)
前記VHが配列番号151の配列を含み、前記VLが配列番号152の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目148)
前記VHが配列番号161の配列を含み、前記VLが配列番号162の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目149)
前記VHが配列番号171の配列を含み、前記VLが配列番号172の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目150)
前記VHが配列番号181の配列を含み、前記VLが配列番号182の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目151)
前記VHが配列番号191の配列を含み、前記VLが配列番号192の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目152)
前記VHが配列番号201の配列を含み、前記VLが配列番号202の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目153)
前記VHが配列番号211の配列を含み、前記VLが配列番号212の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目154)
前記VHが配列番号221の配列を含み、前記VLが配列番号222の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目155)
前記VHが配列番号231の配列を含み、前記VLが配列番号232の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目156)
前記VHが配列番号241の配列を含み、前記VLが配列番号242の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目157)
前記VHが配列番号251の配列を含み、前記VLが配列番号252の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目158)
前記VHが配列番号261の配列を含み、前記VLが配列番号262の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目159)
前記VHが配列番号271の配列を含み、前記VLが配列番号272の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目160)
前記VHが配列番号281の配列を含み、前記VLが配列番号282の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目161)
前記VHが配列番号291の配列を含み、前記VLが配列番号292の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目162)
前記VHが配列番号301の配列を含み、前記VLが配列番号302の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目163)
前記VHが配列番号311の配列を含み、前記VLが配列番号312の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目164)
前記VHが配列番号321の配列を含み、前記VLが配列番号322の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目165)
前記VHが配列番号331の配列を含み、前記VLが配列番号332の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目166)
前記VHが配列番号341の配列を含み、前記VLが配列番号342の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目167)
前記VHが配列番号351の配列を含み、前記VLが配列番号352の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目168)
前記VHが配列番号361の配列を含み、前記VLが配列番号362の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目169)
前記VHが配列番号371の配列を含み、前記VLが配列番号372の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目170)
前記VHが配列番号381の配列を含み、前記VLが配列番号382の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目171)
前記VHが配列番号391の配列を含み、前記VLが配列番号392の配列を含む、項目128に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目172)
ヒトCDCP1に結合し、残基342におけるヒトCDCP1の切断を遮断する、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目173)
配列番号85、86、および87に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVH、および配列番号88、89、および90に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む、項目172に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目174)
配列番号95、96、および97に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVH、および配列番号98、99、および100に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む、項目172に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目175)
項目1~44および128~174のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片および治療剤を含む抗体薬物コンジュゲート。
(項目176)
前記治療剤は、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤である、項目175に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目177)
前記細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、微小管阻害剤またはDNAアルキレーターである、項目176に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目178)
前記細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、DM4、MMAE、PDX、PDB、およびIGNからなる群から選択される、項目177に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目179)
前記抗体または抗原結合性断片は、リンカーにより前記治療剤に連結されている、項目175に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目180)
前記リンカーは、切断可能なペプチド、荷電ヒンダードジスルフィド、およびマレイミド-カプロイル-バリン-シトルリンからなる群から選択される、項目179に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目181)
前記治療剤は、DM4であり、前記リンカーは、D-Ala-L-Ala dpaである、項目179に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目182)
前記治療剤は、DM4であり、前記リンカーは、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)-2-スルホブタノエート(sSPDB)である、項目179に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目183)
前記治療剤は、MMAEであり、前記リンカーは、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン(MC-VC)である、項目179に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目184)
前記治療剤は、IGNであり、前記リンカーは、D-Ala-L-Ala dpaである、項目179に記載の抗体薬物コンジュゲート。
(項目185)
式Ab-[L-D]nの抗体薬物コンジュゲートであって、
式中、Abは、項目1~44および128~174のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含み、
Lは、必要に応じたリンカーを含み、
Dは、治療剤であり、
nは、約1から約20までの整数である、抗体薬物コンジュゲート。
(項目186)
対象のがんを処置するための方法であって、
がんを有する対象を特定すること、および
該対象に、治療有効量の項目175~185のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物を投与すること
を含む方法。
(項目187)
前記がんは、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、または結腸がんである、項目186に記載の方法。
(項目188)
前記がんは、トリプルネガティブ乳がんである、項目186に記載の方法。
(項目189)
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、DM4であり、前記リンカーは、D-Ala-L-Ala dpaまたはsSPDBである、項目188に記載の方法。
(項目190)
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、MMAEであり、前記リンカーは、MC-VCである、項目188に記載の方法。
(項目191)
前記がんは、結腸がんである、項目186に記載の方法。
(項目192)
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、IGNであり、前記リンカーは、D-Ala-L-Ala dpaである、項目191に記載の方法。
(項目193)
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、DM4であり、前記リンカーは、D-Ala-L-Ala dpaまたはsSPDBである、項目191に記載の方法。
(項目194)
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、MMAEであり、前記リンカーは、MC-VCである、項目191に記載の方法。
(項目195)
前記がんは、小細胞肺がんである、項目186に記載の方法。
(項目196)
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、IGNであり、前記リンカーは、D-Ala-L-Ala dpaである、項目195に記載の方法。
(項目197)
対象のがんを処置するための方法であって、
がんを有する対象を特定すること、および
前記対象に、治療有効量の項目1~44および128~174のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または治療有効量の項目175~185のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物を投与すること
を含む方法。
(項目198)
前記がんは、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、または結腸がんである、項目197に記載の方法。
本発明をより容易に理解するために、ある特定の用語をまず定義する。加えて、パラメーターの値または値の範囲が記載されている場合は常に、記載されている値の中間の値および範囲の中間も、本発明の一部であることを意味することとすることに留意すべきである。
本明細書で開示される1つの態様は、ヒト化抗CDCP1抗体またはその抗原結合性部分を提供する。本明細書で開示される別の態様は、ヒト抗CDCP1抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一実施形態では、本明細書で開示される抗体は、ヒトCDCP1に結合する。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、カニクイザルCDCP1に結合する。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、腫瘍細胞上に発現されたヒトCDCP1に結合する。
本明細書で開示される別の態様は、本明細書に記載されている抗CDCP1抗体および少なくとも1つの薬物を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)を特色とする。本明細書で開示される抗体またはADCは、これらに限定されないが、ヒトCDCP1にin vitroで結合すること、IL-1シグナル伝達をモジュレート、例えば阻害すること、白血病細胞を含むがそれに限定されないCDCP1を発現する細胞で細胞死を誘導すること、ならびにがん、腫瘍細胞増殖もしくは腫瘍成長、または腫瘍浸潤および転移を減少または阻害することを含む特徴を有する。特に、本明細書で開示されるADCは、これに限定されないが、CDCP1を発現する細胞、例えばCDCP1を発現する白血病細胞で細胞死を誘導することを含む特徴を有する。一実施形態では、本明細書で開示される抗CDCP1抗体またはADCは、CDCP1を発現する細胞内に内部移行することが可能である。
(1)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号5、6、7に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号8、9、10に示される;
(2)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号15、16、17に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号18、19、20に示される;
(3)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号25、26、27に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号28、29、30に示される;
(4)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号35、36、37に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号38、39、40に示される;
(5)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号45、46、47に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号48、49、50に示される;
(6)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号55、56、57に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号58、59、60に示される;
(7)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号65、66、67に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号68、69、70に示される;
(8)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号75、76、77に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号78、79、80に示される;
(9)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号85、86、87に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号88、89、90に示される;
(10)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号95、96、97に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号98、99、100に示される;
(11)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号105、106、107に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号108、109、110に示される;
(12)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号115、116、117に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号118、119、120に示される;
(13)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号125、126、127に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号128、129、130に示される;
(14)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号135、136、137に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号138、139、140に示される;
(15)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号145、146、147に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号148、149、150に示される;
(16)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号155、156、157に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号158、159、160に示される;
(17)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号165、166、167に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号168、169、170に示される;
(18)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号175、176、177に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号178、179、180に示される;
(19)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号185、186、187に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号188、189、190に示される;
(20)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号195、196、197に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号198、199、200に示される;
(21)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号205、206、207に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号208、209、210に示される;
(22)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号215、216、217に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号218、219、220に示される;
(23)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号225、226、227に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号228、229、230に示される;
(24)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号235、236、237に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号238、239、240に示される;
(25)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号245、246、247に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号248、249、250に示される;
(26)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号255、256、257に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号258、259、260に示される;
(27)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号265、266、267に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号268、269、270に示される;
(28)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号275、276、277に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号278、279、280に示される;
(29)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号285、286、287に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号288、289、290に示される;
(30)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号295、296、297に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号298、299、300に示される;
(31)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号305、306、307に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号308、309、310に示される;
(32)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号315、316、317に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号318、319、320に示される;
(33)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号325、326、327に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号328、329、330に示される;
(34)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号335、336、337に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号338、339、340に示される;
(35)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号345、346、347に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号348、349、350に示される;
(36)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号355、356、357に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号358、359、360に示される;
(37)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号365、366、367に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号368、369、370に示される;
(38)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号375、376、377に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号378、379、380に示される;
(39)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号385、386、387に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号388、389、390に示される;および
(40)選択されたVH CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号395、396、397に示され、選択されたVL CDR1、2、3のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号398、399、400に示される、
ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、CUBドメイン含有タンパク質1(CDCP1)に特異的に結合する。
(1)配列番号5、6、および7にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)1、2、3を含む重鎖可変領域(VH)を含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(2)配列番号8、9、および10にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(3)配列番号15、16、および17にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(4)配列番号18、19、および20にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号11に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(5)配列番号25、26、および27にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号22に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(6)配列番号28、29、および30にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号21に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(7)配列番号35、36、および37にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号32に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(8)配列番号38、39、および40にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号31に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(9)配列番号45、46、および47にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号42に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(10)配列番号48、49、および50にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号41に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(11)配列番号55、56、および57にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号52に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(12)配列番号58、59、および60にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号51に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(13)配列番号65、66、および67にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号62に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(14)配列番号68、69、および70にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号61に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(15)配列番号75、76、および77にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号72に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(16)配列番号78、79、および80にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号71に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(17)配列番号85、86、および87にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号82に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(18)配列番号88、89、および90にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号81に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(19)配列番号95、96、および97にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号92に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(20)配列番号98、99、および100にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号91に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(21)配列番号105、106、および107にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号102に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(22)配列番号108、109、および110にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号101に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(23)配列番号115、116、および117にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号112に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(24)配列番号118、119、および120にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号111に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(25)配列番号125、126、および127にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号122に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(26)配列番号128、129、および130にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号121に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(27)配列番号135、136、および137にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号132に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(28)配列番号138、139、および140にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号131に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(29)配列番号145、146、および147にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号142に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(30)配列番号148、149、および150にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号141に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(31)配列番号155、156、および157にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号152に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(32)配列番号158、159、および160にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号151に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(33)配列番号165、166、および167にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号162に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(34)配列番号168、169、および170にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号161に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(35)配列番号175、176、および177にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号172に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(36)配列番号178、179、および180にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号171に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(37)配列番号185、186、および187にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号182に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(38)配列番号188、189、および190にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号181に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(39)配列番号195、196、および197にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号192に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(40)配列番号198、199、および200にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号191に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(41)配列番号205、206、および207にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号202に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(42)配列番号208、209、および210にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号201に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(43)配列番号215、216、および217にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号212に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(44)配列番号218、219、および220にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号211に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(45)配列番号225、226、および227にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号222に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(46)配列番号228、229、および230にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号221に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(47)配列番号235、236、および237にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号232に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(48)配列番号238、239、および240にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号231に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(49)配列番号245、246、および247にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号242に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(50)配列番号248、249、および250にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号241に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(51)配列番号255、256、および257にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号252に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(52)配列番号258、259、および260にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号251に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(53)配列番号265、266、および267にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号262に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(54)配列番号268、269、および270にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号261に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(55)配列番号275、276、および277にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号272に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(56)配列番号278、279、および280にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号271に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(57)配列番号285、286、および287にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号282に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(58)配列番号288、289、および290にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号281に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(59)配列番号295、296、および297にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号292に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(60)配列番号298、299、および300にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号291に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(61)配列番号305、306、および307にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号302に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(62)配列番号308、309、および310にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号301に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(63)配列番号315、316、および317にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号312に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(64)配列番号318、319、および320にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号311に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(65)配列番号325、326、および327にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号322に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(66)配列番号328、329、および330にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号321に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(67)配列番号335、336、および337にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号332に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(68)配列番号338、339、および340にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号331に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(69)配列番号345、346、および347にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号342に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(70)配列番号348、349、および350にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号341に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(71)配列番号355、356、および357にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号352に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(72)配列番号358、359、および360にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号351に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(73)配列番号365、366、および367にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号362に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(74)配列番号368、369、および370にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号361に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(75)配列番号375、376、および377にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号372に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(76)配列番号378、379、および380にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号371に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(77)配列番号385、386、および387にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号382に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;
(78)配列番号388、389、および390にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号381に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片;
(79)配列番号395、396、および397にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記VHは、配列番号392に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片;または
(80)配列番号398、399、および400にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するCDR1、2、3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記VLは、配列番号391に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると、CDCP1に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片。
(1)選択されたVH配列は配列番号1であり、選択されたVL配列は配列番号2である;
(2)選択されたVH配列は配列番号11であり、選択されたVL配列は配列番号12である;
(3)選択されたVH配列は配列番号21であり、選択されたVL配列は配列番号22である;
(4)選択されたVH配列は配列番号31であり、選択されたVL配列は配列番号32である;
(5)選択されたVH配列は配列番号41であり、選択されたVL配列は配列番号42である;
(6)選択されたVH配列は配列番号51であり、選択されたVL配列は配列番号52である;
(7)選択されたVH配列は配列番号61であり、選択されたVL配列は配列番号62である;
(8)選択されたVH配列は配列番号71であり、選択されたVL配列は配列番号72である;
(9)選択されたVH配列は配列番号81であり、選択されたVL配列は配列番号82である;
(10)選択されたVH配列は配列番号91であり、選択されたVL配列は配列番号92である;
(11)選択されたVH配列は配列番号101であり、選択されたVL配列は配列番号102である;
(12)選択されたVH配列は配列番号111であり、選択されたVL配列は配列番号112である;
(13)選択されたVH配列は配列番号121であり、選択されたVL配列は配列番号122である;
(14)選択されたVH配列は配列番号131であり、選択されたVL配列は配列番号132である;
(15)選択されたVH配列は配列番号141であり、選択されたVL配列は配列番号142である;
(16)選択されたVH配列は配列番号151であり、選択されたVL配列は配列番号152である;
(17)選択されたVH配列は配列番号161であり、選択されたVL配列は配列番号162である;および
(18)選択されたVH配列は配列番号171であり、選択されたVL配列は配列番号172である;
(19)選択されたVH配列は配列番号181であり、選択されたVL配列は配列番号182である;
(20)選択されたVH配列は配列番号191であり、選択されたVL配列は配列番号192である;
(21)選択されたVH配列は配列番号201であり、選択されたVL配列は配列番号202である;
(22)選択されたVH配列は配列番号211であり、選択されたVL配列は配列番号212である;
(23)選択されたVH配列は配列番号221であり、選択されたVL配列は配列番号222である;
(24)選択されたVH配列は配列番号231であり、選択されたVL配列は配列番号232である;
(25)選択されたVH配列は配列番号241であり、選択されたVL配列は配列番号242である;
(26)選択されたVH配列は配列番号251であり、選択されたVL配列は配列番号252である;
(27)選択されたVH配列は配列番号261であり、選択されたVL配列は配列番号262である;
(28)選択されたVH配列は配列番号271であり、選択されたVL配列は配列番号272である;
(29)選択されたVH配列は配列番号281であり、選択されたVL配列は配列番号282である;
(30)選択されたVH配列は配列番号291であり、選択されたVL配列は配列番号292である;
(31)選択されたVH配列は配列番号301であり、選択されたVL配列は配列番号302である;
(32)選択されたVH配列は配列番号311であり、選択されたVL配列は配列番号312である;
(33)選択されたVH配列は配列番号321であり、選択されたVL配列は配列番号322である;
(34)選択されたVH配列は配列番号331であり、選択されたVL配列は配列番号332である;
(35)選択されたVH配列は配列番号341であり、選択されたVL配列は配列番号342である;
(36)選択されたVH配列は配列番号351であり、選択されたVL配列は配列番号352である;
(37)選択されたVH配列は配列番号361であり、選択されたVL配列は配列番号362である;
(38)選択されたVH配列は配列番号371であり、選択されたVL配列は配列番号372である;
(39)選択されたVH配列は配列番号381であり、選択されたVL配列は配列番号382である;および
(40)選択されたVH配列は配列番号391であり、選択されたVL配列は配列番号392である、
のうちの1つであり、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、CUBドメイン含有タンパク質1(CDCP1)に特異的に結合する。
本明細書に記載されている抗CDCP1抗体を薬物部分にコンジュゲートして、抗CDCP1抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成することができる。抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、標的組織または細胞、例えばCDCP1発現腫瘍またはCDCP1発現細胞に1つまたは複数の薬物部分を選択的に送達するADCの能力のため、疾患、例えばがんの処置における抗体の治療有効性を増加させることができる。したがって、ある特定の実施形態では、本開示は、治療に使用するための、例えばがんを処置するための抗CDCP1 ADCを提供する。
Ab-(L-D)n (I)
式中、Abは、本明細書に記載されている抗CDCP1抗体であり、(L-D)は、リンカー-薬物部分である。リンカー-薬物部分は、リンカーであるL-、および、標的細胞、例えば、CDCP1を発現する細胞に対する、例えば、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性、またはそうでなければ治療活性を有する薬物部分である-Dでできており、nは、1から20までの整数である。一部の実施形態では、nは、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2の範囲であるか、または1である。ADCのDARは、式Iで参照されている「n」に相当する。
抗CDCP1抗体をADCに使用して、1つまたは複数の薬物を、目的の細胞、例えばCDCP1を発現する細胞に標的化することができる。本明細書で開示される抗CDCP1 ADCは、1つまたは複数の薬物が特定の細胞に送達されるため、例えば、抗がん治療で見られることが多い副作用を低減することができる標的化治療を提供する。一実施形態では、ADCに使用される薬物は、サポリンである。別の実施形態では、ADCに使用される薬物は、ダカルバジンである。別の実施形態では、ADCに使用される薬物は、カルボプラチンである。
一態様では、抗CDCP1抗体を、1つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートして、がんを処置するためのADCを形成することができる。用語「有糸分裂阻害剤」は、本明細書で使用される場合、がん細胞にとって特に重要な生物学的プロセスである有糸分裂または細胞分裂を阻止する細胞傷害剤および/または治療剤を指す。有糸分裂阻害剤は、多くの場合、微小管重合(例えば、微小管重合を阻害すること)、または微小管解重合(例えば、解重合(depolymrization)に対して微小管細胞骨格を安定させること)をもたらすことにより、細胞分裂が防止されるように微小管を妨害する。したがって、一実施形態では、本発明の抗CDCP1抗体は、チューブリン重合を阻害することにより微小管形成を妨害する1つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされている。別の実施形態では、本発明の抗CDCP1抗体は、微小管細胞骨格を解重合(deploymerization)から安定させる1つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされている。一実施形態では、本発明のADCに使用される有糸分裂阻害剤は、Ixempra(イクサベピロン)である。本発明の抗CDCP1 ADCに使用することができる有糸分裂阻害剤の例は、下記に提供されている。有糸分裂阻害剤の部類には、下記に記載されているアウリスタチンが含まれる。
本発明の抗CDCP1抗体を、少なくとも1つのドラスタチンにコンジュゲートして、ADCを形成することができる。ドラスタチンは、インド洋アメフラシDolabella auriculariaから単離された短鎖ペプチド化合物である(Pettitら、J. Am. Chem. Soc.、1976年、98巻、4677頁を参照)。ドラスタチンの例としては、ドラスタチン10およびドラスタチン(dolatstin)15が挙げられる。ドラスタチン15は、Dolabella auriculariaに由来する7サブユニットデプシペプチドであり、同じ生物から得られる5サブユニットペプチドである抗チューブリン剤ドラスタチン10と構造的に関連する強力な抗有糸分裂剤である。したがって、一実施形態では、本発明の抗CDCP1 ADCは、本明細書に記載されているような抗CDCP1抗体および少なくとも1つのドラスタチンを含む。アウリスタチンは、ドラスタチン10の合成誘導体である。
抗CDCP1抗体は、少なくとも1つのアウリスタチンにコンジュゲートされていてもよい。アウリスタチンは、一般的には、微小管動力学およびGTP加水分解に干渉し、それにより細胞分裂を阻害することにより、抗がん活性を有することが示されているドラスタチンアナログの群を表す。例えば、アウリスタチンE(米国特許第5,635,483号)は、抗がん薬ビンクリスチンと同じチューブリン上の部位に結合することにより、チューブリン重合を阻害する化合物である天然海洋産物ドラスタチン10の合成アナログである(G. R. Pettit、Prog. Chem. Org. Nat. Prod、70巻、1~79頁(1997年))。ドラスタチン10、アウリスタチンPE、およびアウリスタチンEは、4アミノ酸を有し、それらの3つがドラスタチンクラスの化合物に固有である線形ペプチドである。有糸分裂阻害剤のアウリスタチンサブクラスの例示的な実施形態としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:モノメチルアウリスタチンD(MMADまたはアウリスタチンD誘導体)、モノメチルアウリスタチンE(MMAEまたはアウリスタチンE誘導体)、モノメチルアウリスタチンF(MMAFまたはアウリスタチンF誘導体)、アウリスタチンFフェニレンジアミン(AFP)、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)、および5-ベンゾイル吉草酸-AEエステル(AEVB)。アウリスタチン誘導体の合成および構造は、米国特許出願公開第2003-0083263号、同第2005-0238649号および同第2005-0009751号;国際特許公開WO04/010957、国際特許公開WO02/088172、および米国特許公開第6,323,315号;同第6,239,104号;同第6,034,065号;同第5,780,588号;同第5,665,860号;同第5,663,149号;同第5,635,483号;同第5,599,902号;同第5,554,725号;同第5,530,097号;同第5,521,284号;同第5,504,191号;同第5,410,024号;同第5,138,036号;同第5,076,973号;同第4,986,988号;同第4,978,744号;同第4,879,278号;同第4,816,444号;および同第4,486,414号に記載され、これらのそれぞれは本明細書において参考として援用される。
本発明の抗CDCP1抗体を、少なくとも1つのメイタンシノイドにコンジュゲートして、ADCを形成することができる。メイタンシノイドは、高等植物科Celastraceae、Rhamnaceae、およびEuphorbiaceaeならびにいくつかの種のコケのメンバーから、元々は単離された強力な抗腫瘍剤である(Kupchanら、J. Am. Chem. Soc. 94巻:1354~1356頁[1972年];Waniら、J. Chem. Soc. Chem. Commun. 390巻:[1973年];Powellら、J. Nat. Prod. 46巻:660~666頁[1983年];Sakaiら、J. Nat. Prod. 51巻:845~850頁[1988年];およびSuwanboriruxら、Experientia 46巻:117~120頁[1990年])。メイタンシノイドは、微小管タンパク質チューブリンの重合を阻害し、それにより微小管の形成を防止することにより有糸分裂を阻害することを示唆する証拠がある(例えば、米国特許第6,441,163号、およびRemillardら、Science、189巻、1002~1005頁(1975年)を参照)。メイタンシノイドは、腫瘍細胞成長を阻害することが、in vitroでは細胞培養モデルを使用して、in vivoでは実験動物系を使用して示されている。さらに、メイタンシノイドの細胞傷害性は、例えば、メトトレキサート、ダウノルビシン、およびビンクリスチンなどの、従来の化学療法剤よりも1,000倍高い(例えば、米国特許第5,208,020号を参照)。
抗CDCP1抗体は、がんを処置するための1つまたは複数の抗腫瘍抗生物質にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「抗腫瘍抗生物質」は、DNAに干渉することにより細胞増殖を阻止する、微生物から作製される抗新生物薬を意味する。多くの場合、抗腫瘍抗生物質は、DNA鎖を破損するか、またはDNA合成を遅延もしくは停止させるかのいずれかである。抗CDCP1 ADCに含まれていてもよい抗腫瘍抗生物質の例としては、これらに限定されないが、アクチノマイシン(例えば、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン)、アントラサイクリン、カリケアマイシン、およびデュオカルマイシンが挙げられる。上述のものに加えて、抗CDCP1 ADCに使用することができる追加の抗腫瘍抗生物質としては、ブレオマイシン(Blenoxane、Bristol-Myers Squibb)、マイトマイシン、およびプリカマイシン(ミトラマイシンとしても公知である)が挙げられる。
一態様では、抗CDCP1抗体は、少なくとも1つの免疫調節剤にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「免疫調節剤」は、免疫応答を刺激または改変することができる作用剤を指す。一実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を増強する免疫刺激剤(immunostimuator)である。別の実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を防止または減少させる免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄性細胞(単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球、および顆粒球)、またはリンパ系細胞(T細胞、B細胞、およびナチュラルキラー(NK)細胞)、およびそれらの任意のさらなる分化細胞をモジュレートすることができる。代表的な例としては、これらに限定されないが、bacillus calmette-guerin(BCG)およびレバミゾール(Ergamisol)が挙げられる。ADCに使用することができる免疫調節剤の他の例としては、これらに限定されないが、がんワクチンおよびサイトカインが挙げられる。
抗CDCP1抗体は、1つまたは複数のアルキル化剤にコンジュゲートされていてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をDNAに結合させる抗新生物化合物のクラスである。ADCに使用することができるアルキル化剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:スルホン酸アルキル、エチレンイミン(ethylenimime)、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアジン、およびヒドラジン。
用語「DNAアルキル化剤」は、本明細書で使用される場合、インドリノ-ベンゾジアゼピン(IGN)を含む、DNAアルキル化剤のファミリーを含む。IGNは、がん細胞に対して高いin vitro効力(低pmol/L範囲のIC50値)を有する細胞傷害性分子の化学クラスを表す。ADCの細胞傷害性ペイロードとして使用することができるIGN DNAアルキル化剤の例は、Millerら(2016年)Molecular Cancer Therapeutics、15巻(8号)に記載されている。Millerらに記載されているIGN化合物は、DNAの副溝に結合し、その後、グアニン残基と分子中の2つのイミン官能基との共有結合反応が起こり、DNAの架橋がもたらされる。例示的なIGNの構造は、下記に提供されている。
一態様では、本明細書に記載されている抗CDCP1抗体は、少なくとも1つの抗血管新生剤にコンジュゲートされている。抗血管新生剤は、新しい血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、様々な様式でその効果を発揮する。一部の実施形態では、こうした作用剤は、成長因子がその標的に到達する能力に干渉する。例えば、血管内皮成長因子(VEGF)は、細胞表面にある特定の受容体に結合することにより血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の1つである。したがって、VEGFのそのコグネイト受容体との相互作用を防止するある特定の抗血管新生剤は、VEGFによる血管新生の開始を防止する。他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、細胞表面にある特定の受容体が一旦作動すると、他の化学シグナルのカスケードが開始され、血管の成長が促進される。したがって、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促進することが公知であるある特定の酵素、例えば一部のチロシンキナーゼは、がん処置の標的である。他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。しかしながら、他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞成長を活性化および促進する特定の標的を無効にするか、または血管細胞の成長に直接干渉する。血管新生阻害特性は、多数の直接的および間接的阻害効果を有する300よりも多くの物質で発見されている。
抗CDCP1抗体は、少なくとも1つの代謝拮抗剤にコンジュゲートされていてもよい。代謝拮抗剤は、細胞内における正常物質に非常に類似したタイプの化学療法処置である。細胞が代謝拮抗剤を細胞代謝に組み込むと、結果は細胞に否定的であり、例えば、細胞は分裂することができない。代謝拮抗剤は、それらが干渉する物質に従って分類される。下記でより詳細に記載されているように、ADCに使用することができる代謝拮抗剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:葉酸アンタゴニスト(例えば、メトトレキサート)、ピリミジンアンタゴニスト(例えば、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン(Foxuridine)、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン)、プリンアンタゴニスト(例えば、6-メルカプトプリンおよび6-チオグアニン)、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤(例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、およびペントスタチン)。
抗CDCP1抗体は、少なくとも1つのホウ素含有剤にコンジュゲートされていてもよい。ホウ素含有剤は、細胞増殖に干渉するクラスのがん治療化合物を含む。ホウ素含有剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、ボロフィシン(borophycin)およびボルテゾミブ(ベルケイド、Millenium Pharmaceuticals)が挙げられる。
抗CDCP1抗体は、少なくとも1つの化学保護剤にコンジュゲートされていてもよい。化学保護薬は、化学療法の特定の毒性作用から身体を保護することを支援するクラスの化合物である。化学保護剤は、化学療法薬の毒性作用から健康な細胞を保護しつつ、同時に、投与された化学療法薬でがん細胞が処置されることを可能にするために、種々の化学療法と共に投与することができる。代表的な化学保護剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:シスプラチン、デクスラゾキサン(Totect、Apricus Pharma;Zinecard)の蓄積用量に関連する腎毒性を低減するために、アントラサイクリン(Totect)の投与により引き起こされる血管外溢出を処置するために、および抗腫瘍抗生物質ドキソルビシン(Zinecard)の投与により引き起こされる心臓関連合併症を処置するために使用されるアミホスチン(Ethyol、Medimmune,Inc.)、ならびにイホスファミド(ifocfamide)による化学療法処置中の出血性膀胱炎を予防するために使用されるメスナ(Mesnex、Bristol-Myers Squibb)。
抗CDCP1抗体は、少なくとも1つの光活性治療剤にコンジュゲートされていてもよい。光活性治療剤としては、特定の波長の電磁放射線へ曝露すると処置細胞を死滅させるために配置することができる化合物が挙げられる。治療的に関連する化合物は、組織に浸透する波長の電磁放射線を吸収する。好ましい実施形態では、化合物は、十分に活性化されると細胞または組織に毒性である光化学的効果をもたらすことが可能な無毒形態で投与される。他の好ましい実施形態では、こうした化合物は、がん性組織により保持され、正常組織からは容易に排出される。非限定的な例としては、種々のクロマゲン(chromagen)および色素が挙げられる。
抗CDCP1抗体は、少なくとも1つの放射性核種剤にコンジュゲートされていてもよい。放射性核種剤は、放射性崩壊を起こすことが可能である不安定な核により特徴付けられる作用剤を含む。放射性核種処置が成功する根拠は、放射性核種の十分な濃度およびがん細胞による放射性核種の長期保持に依存する。考慮するべき他の要因としては、放射性核種半減期、放射粒子のエネルギー、および放射粒子が移動することができる最大距離が挙げられる。好ましい実施形態では、治療剤は、111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、I25I、I31I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、I09Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au、および211Pbからなる群から選択される放射性核種である。また、オージェ放射粒子を伴って実質的に崩壊する放射性核種が好ましい。例えば、Co-58、Ga-67、Br-80m、Tc-99m、Rh-103m、Pt-109、In-111 1、Sb-119、I-125、Ho-161、Os-189m、およびIr-192。有用なベータ粒子放射核種の崩壊エネルギーは、好ましくは、Dy-152、At-211、Bi-212、Ra-223、Rn-219、Po-215、Bi-21 1、Ac-225、Fr-221、At-217、Bi-213、およびFm-255である。有用なアルファ粒子を放射する放射性核種の崩壊エネルギーは、好ましくは、2,000~10,000keV、より好ましくは3,000~8,000keV、および最も好ましくは4,000~7,000keVである。有用なさらなる潜在的な放射性核種として、11C、13N、150、75Br、198Au、224Ac、126I、133I、77Br、113mIn、95Ru、97Ru、I03Ru、105Ru、107Hg、203Hg、121mTe,122mTe、125mTe、165Tm、I67Tm、168Tm、197Pt、109Pd、105Rh、142Pr、143Pr、161Tb、!66Ho、199Au、57Co、58Co、51Cr、59Fe、75Se、201Tl、225Ac、76Br、I69Ybなどが挙げられる。
抗CDCP1抗体は、少なくとも1つの放射線増感剤にコンジュゲートされていてもよい。用語「放射線増感剤」は、本明細書で使用される場合、細胞が電磁放射線に放射線増感される感度を増加させるために、および/または電磁放射線で処置可能な疾患の処置を促進するために、治療有効量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子であると定義される。放射線増感剤は、がん細胞を放射線治療に対してより感受性にするが、典型的には、正常細胞に対する影響がはるかにより少ない作用剤である。したがって、放射線増感剤は、放射性同位体標識抗体またはADCと組み合わせて使用することができる。放射線増感剤の付加は、放射性同位体標識抗体または抗体断片のみによる処置と比較すると、有効性の増強をもたらすことができる。放射線増感剤は、D. M. Goldberg(編)、Cancer Therapy with Radiolabeled Antibodies、CRC Press(1995年)に記載されている。放射線増感剤の例としては、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、タキサン、およびシスプラチンが挙げられる。
抗CDCP1抗体は、少なくとも1つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされていてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素(トポイソメラーゼIおよびII)の作用に干渉するように設計されている化学療法剤であり、同酵素は、触媒作用により、正常細胞周期中にDNA鎖のホスホジエステル骨格を破壊および再接合することによりDNA構造の変化を制御する酵素である。DNAトポイソメラーゼI阻害剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、カンプトテシンおよびその誘導体イリノテカン(CPT-11、Camptosar、Pfizer,Inc.)ならびにトポテカン(Hycamtin、GlaxoSmithKline Pharmaceuticals)が挙げられる。DNAトポイソメラーゼII阻害剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(doxotrubicin)、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン、およびテニポシドが挙げられる。
抗CDCP1抗体は、少なくとも1つのチロシンキナーゼ阻害剤にコンジュゲートされていてもよい。チロシンキナーゼは、アミノ酸チロシンにリン酸基を結合させるように機能する細胞内の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼが機能する能力を遮断することにより、腫瘍成長を阻害することができる。ADCに使用することができるチロシンキナーゼの例としては、これらに限定されないが、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、およびバンデタニブが挙げられる。
多数の他のタイプの作用剤が当業者に周知であり、抗CDCP1抗体は、当業者が入手可能な任意の作用剤にコンジュゲートされていてもよい。作用剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、減量剤、化学療法剤、放射線療法および放射線治療剤、標的化抗がん剤、生物学的応答修飾物質、治療用抗体、がんワクチン、サイトカイン、ホルモン治療、放射線治療、および抗転移剤、および免疫療法剤。
抗CDCP1 ADCは、抗CDCP1抗体および少なくとも1つの薬物を含み、抗体および少なくとも1つの薬物は、リンカーによりコンジュゲートされている。用語「リンカー」は、本明細書で使用される場合、二官能性または多官能性であり得、抗体を薬物部分に結合させるために使用される化学部分を指す。リンカーは、1つのコンジュゲート成分を含んでいてもよく、または複数の成分を含んでいてもよい。
Ab-(L-D)n (I)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有し、式中、Abは、抗体、例えば抗CDCP1抗体であり、(L-D)は、リンカー-薬物部分である。リンカー-薬物部分は、リンカーであるL-、および標的細胞、例えばCDCP1を発現する細胞に対する、例えば、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性、またはそうでなければ治療活性を有する薬物部分である-Dで作製されており、nは、1から20までの整数である。
好ましくは、抗体および抗体部分(およびADC)は、in vivoおよびin vitroの両方でヒトCDCP1活性を中和することが可能である。したがって、そのような抗体および抗体部分を使用して、ヒト対象においてまたは本明細書に開示された抗体と交差反応するCDCP1を有する他の哺乳動物対象において、例えば、hCDCP1を含有する細胞培養物におけるhCDCP1活性を阻害することができる。一実施形態では、本開示は、hCDCP1活性が阻害されるように、hCDCP1を抗体または抗体部分と接触させることを含む、hCDCP1活性を阻害するための方法を提供する。例えば、hCDCP1を含有する、または含有する疑いがある細胞培養物において、抗体または抗体部分を培養培地に加えて、培養物におけるhCDCP1活性を阻害することができる。
本開示の抗体は、様々な診断およびイメージング方法にも使用することができる。例えば、本開示の抗体は、任意の公知のアッセイ方法、例えば、競合的結合アッセイ、直接および間接サンドイッチアッセイ、ならびに免疫沈降アッセイにおいて使用することができる(例えば、Zola、Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques、147~158頁(CRC Press, Inc.、1987年)を参照されたい)。そのような方法における使用、例えば、in vitroアッセイにおける使用について、抗体は、容易な検出のために、例えば、フルオロフォア、例えばフルオレセインイソチオシアネート(FITC)もしくはフィコエリトリンで、または酵素基質、例えば、ウマダイコンペルオキシダーゼのための基質で検出可能に標識することができる。
本開示は、抗体、またはその抗原結合部分、またはADCおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。抗体またはADCを含む医薬組成物は、これらに限定されないが、障害の診断、検出、またはモニタリング、障害またはその1つもしくは複数の症状の予防、処置、管理、または緩和、および/あるいは研究における使用のためのものである。特定の実施形態では、組成物は、1つまたは複数の抗体を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、CDCP1活性が有害である障害を処置するための抗体またはADC以外の、1つまたは複数の抗体またはADCおよび1つまたは複数の予防剤または治療剤を含む。好ましくは、障害またはその1つもしくは複数の症状の予防、処置、管理、または緩和に有用であることが公知の、またはそれに使用されているもしくは現在使用されている予防剤または治療剤である。これらの実施形態に従って、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでもよい。
モノクローナル抗体の調製
モノクローナル抗体を、全長CDCP1を発現するウサギ脾細胞でのウサギの免疫またはCDCP1の組換え細胞外ドメインでの完全ヒト免疫グロブリンを産生する能力を有するよう操作されたマウスの免疫により得た。加えて、抗体41A10を部分的にヒト化して抗体ATF3を産生した。41A10抗体の配列は、表2に開示される。
CDCP1細胞外ドメインに対する抗体の生成
実験を、CDCP1細胞外ドメインに対する完全ヒト抗体を生成するため実施した。以下の方法を、実施例に使用した。
組換えCDCP1クローニング
CDR配列の決定について、全RNAを、RNeasy(登録商標)キット(Qiagen、Hilden、Germany)を使用してハイブリドーマ細胞から単離した。第1および第2鎖のcDNA合成を、OneTaq(登録商標)One-Step RT-PCRキット(New England BioLabs、Ipswich、MA)を使用して実施した。PCR産物をアガロース電気泳動法により分離し、断片を切り出し、QIAquick(登録商標)ゲル抽出キット(Qiagen、Hilden、Germany)により精製した。断片を、Golden Gateクローニング技術によるBspQI(New England BioLabs、Ipswich、MA)で発現ベクターに直接的にクローニングした。各反応からの4つのコロニーを、SequeMid(登録商標)DNA Purification Kit(Aline Biosciences、Woburn、MA)によるミニプレップ-スケールのプラスミド精製のためスケールアップした。
各ハイブリドーマについて、組換え重鎖をコードする4つのプラスミドを、組換え軽鎖をコードする4つのプラスミドと対にした。これらのプラスミド対を、96ウェルプレート中でHEK-293細胞にトランスフェクトした。5日後、各対からの馴化培地を、標的への結合についてELISAによってスクリーニングした。
CDCP1組換えタンパク質および抗CDCP1抗体を、ExpiCHOシステム(Invitrogen、Carlsbad、CA)の推奨されるトランスフェクションおよび培地成分を使用してチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に発現させた。細胞培養上清を、トランスフェクション14日後に収集し、遠心分離し、精製前に濾過(0.22um)した。
CHO細胞培養物からの馴化培地を、清澄化し、濾過し、5mL HisTrap(商標)FFカラム(GE Healthcare)を備えたAEKTAprimeプラスシステムにロードした。画分を集め、SDS-PAGEにより解析し、プールし、PBSに対して透析した。
CHO細胞培養物からの馴化培地を、清澄化し、濾過し、5mLMabSelect SuRe(登録商標)カラム(GE Healthcare)を備えたAEKTA pureシステムにロードすることにより精製した。抗体を、100mMグリシン、pH3.5で溶出し、1M Tris-Cl、pH8.5で中和した。
濃度:組換え抗体の濃度を、プロテインAチップおよび標準曲線のためのヒトIgG1抗体を使用してFortebio Octetにおいて決定した。
高量(high content)の免疫蛍光を使用して、CDCP1に優先的に結合する免疫グロブリンを含有するウェルを同定した。簡潔に述べると、アッセイの24時間前に播種したHCT116細胞(CDCP1+)およびMCF7細胞(CDCP1-)を、DMEM+10%ウシ胎児血清(FBS)中に2倍希釈したハイブリドーマ上清と共に37℃で45分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、4%ホルムアルデヒド中で固定し、PBSで洗浄し、0.3% Triton(登録商標)-X-100で透過処理し、抗ヒトAlexa(登録商標)488二次抗体で1時間、室温で標識した。非結合二次抗体をPBS洗浄で除去し、細胞をDNA色素(ヨウ化プロピジウムおよびHoechst 33342)で染色した。
CDCP1抗体のエピトープ局在の決定
CDCP1細胞外ドメイン(ECD)に対する完全ヒト抗体を、標準のハイブリドーマ手順によりを生成した。簡潔に述べると、マウスを、組換え全長CDCP1 ECDまたは切断型のECDで免疫した。脾細胞を、マウス骨髄腫細胞系X63-Ag8.653と融合させた。CDCP1 ECDに対して抗体を産生するクローンを、CDCP1を内因性に発現するHCT116細胞およびCDCP1を発現しないMCF7細胞において、免疫蛍光(IF)ベースの高量スクリーニング(HCS)により同定した。CDCP1特異性およびECD結合領域を、次に、全長(FL)CDCP1および切断CDCP1(N342)を過剰発現する293T細胞においてIF-HCSにより決定した。生じたCDCP1特異的クローン性ハイブリドーマを、凍結保存媒体(freezing medium)に凍結保存し、液体窒素中で保存した。
CDCP1は複数の固形腫瘍において高度に発現およびリン酸化されている
実験を実施して、複数の固形腫瘍においてCDCP1発現およびリン酸化を決定した。以下の方法を、この実施例に使用した。
PhosphoScan(商標)によるホスホ-チロシンペプチドプロファイリング
腫瘍組織におけるタンパク質の潜在的に異常なチロシンリン酸化を評価するために、タンパク質当たりのスペクトルカウントを合計し、pY免疫沈降に供したペプチドの量(15mg)に対して正規化した。各腫瘍試料における上昇したスペクトルカウントを、正常組織における平均スペクトルカウントを減算することにより計算した。上昇したチロシンリン酸化を表す、腫瘍試料において観察された上昇したpYスペクトルカウントタンパク質を、Pearson相関距離メトリックおよび平均連結法(MultiExperiment Viewer version 4.4)を使用する階層的クラスタリングの基礎として使用した。腫瘍において上昇したリン酸化を有するタンパク質を、対応する腫瘍における上昇したスペクトルカウントの平均値に基づいてランク付けした。GenePattern 3.0ソフトウェアパッケージ(Broad Institute of MIT and Harvard、Cambridge、MA)を、Comparative Marker Selection解析に使用した。
偏りのない全体的なホスホ-プロテオームアプローチであるPhosphoScan(登録商標)プログラムを使用して、正常組織と比較して、CDCP1が、乳がん、結腸がん、肺がん、膵臓がん、卵巣がん、および腎臓がんにおいて、差次的に発現されることを見出した。加えて、差次的CDCP1チロシンリン酸化を、乳がん、結腸がん、肺がん、および卵巣がんにおいて検出した。CDCP1は、乳がん、非小細胞肺がん、肝臓がんおよび結腸がんにおいて同定されたものの間で、最も差次的にリン酸化されたタンパク質である。特に、CDCP1は、良性の乳房腫瘍と比較して、悪性の乳房腫瘍組織において高度にリン酸化される。これらの結果は、CDCP1が、複数の固形腫瘍において高度に発現され、本明細書に記載されるADCを使用するがん処置のための適切な標的であることを示す。
CDCP1はトリプルネガティブ乳がん(TNBC)および結腸直腸がん(CRC)において過剰発現する
実験を実施して、TNBCおよびCRCにおけるCDCP1発現を決定した。以下の方法を、この実施例において使用した。
CDCP1は乳がんの他のサブタイプにおいて発現される
免疫組織化学(IHC)解析は、CDCP1が、5/5非浸潤性腺管癌(ductal carcinoma in situ)(DCIS)、5/5ルミナールA乳がん(luminal A breast cancer)、4/4 Her2+乳がん腫瘍検体において過剰発現されることを明らかにした(表7)。加えて、既知のHer2発現状態を有する、浸潤性腺管癌(invasive ductal carcinoma)(IDC)患者からの138および149のスコア化可能な腫瘍組織コアを含有する2組織マイクロアレイを、免疫組織化学解析によりCDCP1発現について検査した。高レベルのCDCP1発現を、46~57%のHer2過剰発現腫瘍検体対18%または54%の低Her2腫瘍検体において検出した(表7)。
CDCP1は固形腫瘍の他のタイプにおいて発現される
免疫組織化学(IHC)解析は、CDCP1が、他のタイプの固形腫瘍において過剰発現されることを明らかにした。漿液性卵巣癌では、CDCP1過剰発現は、18の原発性腫瘍の95%および11の再発性腫瘍の72%に検出される。卵巣明細胞癌では、CDCP1は、5/5の試料において過剰発現される。36の非小細胞肺がん(NSCLC)、8の膵臓がんおよび14の前立腺がん検体の間で、それらの86%、100%および79%は、それぞれCDCP1を過剰発現した。20の小細胞肺がん(SCLC)検体の20%が、CDCP1を過剰発現した(表8)。
CDCP1はTNBC、Her2+乳がんおよびCRC細胞系において発現する
TNBC、Her2+乳がんおよびCRC細胞系のパネルを、蛍光色素フィコエリトリン(PE)に直接コンジュゲートしたマウスモノクローナル抗CDCP1抗体(Biolegend、San Diego、CA、カタログ番号324006)を使用して、それらの表面CDCP1発現を検査した。抗原密度を、BD Quantibrite(商標)Beads PE Fluorescence Quantitation Kit(BD カタログ番号340495)を使用して決定した。
in vitro標的内部移行/分解アッセイ
抗体の標的特異性を確認した後、CDCP1内部移行および分解を誘導する抗体の能力を、約10ug/mlの試験抗体を、384ウェルプレートにプレーティングした生HCT116細胞と30分間、2時間、および一晩インキュベートすることにより評価する。細胞を、次に、PBS中の4%ホルムアルデヒドで、室温で15分間固定し、プレートを、次に、PBSで3回洗浄し、PBS-T中の5%正常ヤギ血清でブロッキングし、次に、Ab希釈緩衝液中0.5ug/mlのマウスモノクローナル抗体CUB1をウェルに添加した。プレートを、次に、4℃で一晩インキュベートした。次の日に、プレートを、抗ヒトIgG A488および抗マウスIgG A555二次抗体で発色させ、アレイスキャナーを使用して撮像した。
CDCP1の遠位および近位領域の両方における特異的なエピトープビンの同定
実験を実施して、CDCP1の遠位および近位領域の両方における特異的なエピトープビンを同定した。以下の方法を、実施例において使用した。
CDCP1は、R368のC末端側でマトリプターゼによりタンパク分解性に切断することができる。R368でのCDCP1切断を遮断することができる抗体は、マウスモデルにおけるがん細胞転移を阻害することができる。生成されたヒト抗体のいずれかがこの切断を遮断することができるかどうかを決定するために、C末端Hisタグを有する組換えCDCP1 ECD(AA30~667)を、タンパク質/抗体比1:3で、氷上で1時間、実施例に記載された抗体と最初にインキュベートし、次に、マトリプターゼを、各反応物にS:E比50:1で添加し、37℃で1.5時間インキュベートした。次に、反応物を、SDSローディング緩衝液中で煮沸し、FLおよびClv ECDの両方を検出する、抗Hisタグ抗体を使用するウエスタンブロットにより解析した。
抗体のうち2つは、FL-CDCP1よりもClv-CDCP1(N342)に良好に結合し、これは、これらの抗体が、Clv-CDCP1(N342)において富化された、またはClv-CDCP1(N342)に特異的な特別なエピトープに結合し得ることを示している。FLおよびClv CDCP1(N342)を過剰発現している293T細胞を使用する免疫蛍光アッセイならびに組換えFL-ECDおよびClv-ECD(N342)を使用するOctet動態アッセイの両方は、これらの2つの抗体のClv-CDCP1優先性を実証した(図3)。これらの2つの抗体18C6および11F9の配列解析によって、それらが同じVDJファミリーに属することが明らかにされ、それらが同じエピトープに結合する可能性が最も高いことが示される。
Octetからのエピトープビニング結果および組換えモノクローナルヒト抗体の生物学的解析を組み合わせて、6つの別個のエピトープビンを同定し(図4)、2つは遠位領域(AA30~342):DB1およびDB2;3つは近位領域(AA343~667):PB1、PB2およびPB3;ならびに1つはN342切断型優先ビン:CB1を含む。
培養したがん細胞系におけるin vitro標的モジュレーション
標的内部移行および分解に加えて、開示された抗体による標的モジュレーションの他の態様を、いくつかの細胞ベースのアッセイにおいて評価した。TNBC細胞系BT549およびCRC細胞系SW48を、約70%集密で6ウェルプレートに播種し、完全培養培地中に希釈したCDCP1に対する5ug/ml組換えヒトモノクローナル抗体と0、0.5、1、4、6時間および一晩インキュベートした。細胞を、次に、SDSローディング緩衝液に収集し、以下の抗体を使用するウエスタンブロット解析に供した:抗CDCP1(カタログ番号4115、Cell Signaling Technology、Danvers、MA)、抗ホスホCDCP1(pY734)(カタログ番号9050、Cell Signaling Technology、Danvers、MA)、抗PKCδ(カタログ番号9616、Cell Signaling Technology、Danvers、MA)、抗PKCδ(pY311)(カタログ番号2055、Cell Signaling Technology、Danvers、MA)、抗Erk(カタログ番号4695、Cell Signaling Technology、Danvers、MA)および抗Erk(pT202/Y204)(カタログ番号4370、Cell Signaling Technology、Danvers、MA)。
vcMMAEに対するヒト抗体のコンジュゲーション
CDCP1に対するヒトモノクローナル抗体を、vcMMAEにコンジュゲートした。方法は、例えば、Doronina, Svetlana O.ら、「Development of potent monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy」Nature biotechnology 21巻、7号(2003年):778~784頁;およびFrancisco, Joseph A.ら、「cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity」、Blood 102巻、4号(2003年):1458~1465頁に記載されていた。
in vitroがん細胞殺滅アッセイ
vc-MMAEにコンジュゲートしたヒト抗体を、増殖しているTNBCおよびCRCがん細胞に対するそれらの効果に関して試験した。
in vitroでのADCCアッセイ
抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導する少数のヒト抗体の能力を、ADCC Reporter Bioassay(Promega、Madison、WI)を使用して試験した。BT549またはSW48細胞を、無菌96ウェル黒色細胞培養マイクロプレート(GrenierBio、Kremsmunster、Austria)における処置の24時間前に、ウェル1つ当たり1×104細胞でプレーティングした。培養培地を処置前に吸引し、4%超低(ultra-low)IgG FBSを補充した25ulのRPMI1640を細胞に添加した。ヒトモノクローナル抗体を、アッセイ培地中に希釈し、細胞に、二連で25ul/ウェルで添加し、0、0.0001、0.001、0.01、0.1、および1.0ug/mlの最終的な抗体濃度を達成した。操作されたJurkatエフェクター細胞を、アッセイ培地に37℃で2分間解凍し、エフェクター/標的比7.5:1で細胞に添加した。混合細胞培養物を、37℃、5%CO2で6時間インキュベートした。細胞生存性を、技術マニュアルにおいて指示される通り、Bio-Gloルシフェラーゼアッセイ試薬を使用して解析した。相対光単位(RLU)リードアウトを、Prism(登録商標)ソフトウェアを使用してグラフ化した。
in vitroでのCDCアッセイ
補体依存性細胞傷害(CDC)の遠位および近位領域における異なるエピトープに結合する6つのヒト抗体の能力を試験した。BT549またはSW48細胞を、無菌96ウェル黒色細胞培養マイクロプレート(GrenierBio、Kremsmunster、Austria)中に、ウェル1つ当たり1×104細胞で、5%の熱不活化した超低IgG FBS(Life Technologies、Carlsbad、CA)アッセイ培地を補充した50ul RPMI1640中にプレーティングした。ヒトモノクローナル抗体を、アッセイ培地中に希釈し、細胞に、二連で25ul/ウェルで添加し、37℃、5%CO2で15分間インキュベートした。活性かつ熱不活化した乳仔ウサギ補体を、最終濃度5%で実験ウェルに添加した。希釈した抗体の最終抗体濃度は、0、0.001、0.01、0.1、1.0、および10.0ug/mlである。すべてのウェルを、最終容量100ulにアッセイ培地で標準化し、37℃、5%CO2で6時間インキュベートした。細胞生存性を、技術マニュアルにおいて指示される通り、Cell Titer Glo 2.0(Promega、Madison、WI)アッセイ試薬を使用して解析した。結果を、Prism(登録商標)ソフトウェアを使用して、対照ウェルに対するパーセントとしてグラフ化した。アッセイ培地に対する超低IgG FBSおよび陰性対照乳仔ウサギ補体を、56℃で30分間熱不活化した。
in vivo抗体腫瘍浸透および標的分解
400~500mm3のサイズのHCT116異種移植腫瘍を有するマウスに、5mg/kg対照抗体(ウサギアイソタイプ対照IgGまたは抗DDR1ウサギモノクローナル抗体)またはCDCP1の遠位領域に対するウサギモノクローナル抗体である41A10を、尾静脈内注射により与えた。i.v.注射4および24時間後、腫瘍を収集し、FFPEブロックに加工した。FFPE切片を、次に、CDCP1のC末端に結合するIHC抗体により解析した。アイソタイプ対照抗体で処置された腫瘍は強く一様なCDCP1染色を示すが、41A10で処置された腫瘍は大量のCDCP1クリアランスを呈した。標的クリアランスを早くもi.v.注射4時間後に血管周辺に認めることができ、このCRC腫瘍モデルにおける41A10による効率的な腫瘍への浸透および標的分解を示している。したがって、41A10(Rb)は、HCT116異種移植腫瘍においてCDCP1分解を誘導した。
コンジュゲートしたCDCP1抗体は腫瘍退縮を引き起こす:トリプルネガティブ乳がん
ウサギ抗体41A10は、in vivoで効率的な腫瘍浸透および標的クリアランスを呈したので、コンジュゲートした41A10、41A10-vcMMAEの能力を、TNBC腫瘍モデルであるMDA231異種移植片で試験した。
コンジュゲートしたCDCP1抗体は腫瘍退縮を引き起こす:結腸癌
ヒトCDCP1抗体コンジュゲートMMAEを試験して、結腸癌のモデルにおけるin vivoでの腫瘍成長に対するそれらの効果を実証した。CRC腫瘍モデルSW48異種移植片を、マトリゲルの存在下で、2.5×106個のSW48細胞を6~8週齢雌性Ncrヌードマウス(Taconic)の皮下に注射することにより生成した。ほとんどの腫瘍が200mm3のサイズに到達したら(細胞接種の約3週後)、群間の腫瘍サイズの平均腫瘍サイズおよび標準偏差が同等であるように動物が群分けされるように設計されたRスタジオスクリプトを使用して8~10匹のマウスの8つの処置群にマウスをランダム化する。動物に、次に、PBS、ヒトIgG1(アイソタイプ対照)-MMAE、およびCDCP1 Ab-MMAE(5mg/kgでin vitro細胞殺滅効果を示した)を静脈内に注射した。i.v.処置を、10日の期間にわたってさらに3回繰り返した。処置後、腫瘍体積およびマウス体重を、腫瘍が800mm3を超えるまでモニターした。15%もしくはそれよりも多い体重減少を示すまたは不活発(lethargic)となったマウスは、研究から外される。
抗体薬物コンジュゲートはTNBC腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす
vcMMAEでコンジュゲートされたヒトCDCP1抗体18C6、27H10、38E11および41A9も試験してTNBC腫瘍モデルでの腫瘍成長に対するそれらの効果を実証した。TNBC腫瘍モデルMDA231異種移植片を、マトリゲルの存在下で、2.5×106個の対応する培養細胞を6~8週齢雌性Ncrヌードマウス(Taconic)の皮下に注射することにより生成した。ほとんどの腫瘍が250~300mm3のサイズに到達したら(細胞接種の約3週後)、群間の腫瘍サイズの平均腫瘍サイズおよび標準偏差が同等であるように動物が群分けされるように設計されたRスタジオスクリプトを使用して8~10匹のマウスの処置群にマウスをランダム化する。
抗体薬物コンジュゲートはCRC腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす
vcMMAEでコンジュゲートされたヒトCDCP1抗体18C6、27H10、38E11および41A9も試験してCRC腫瘍モデルでの腫瘍成長に対するそれらの効果を実証した。CRC腫瘍モデルSW48異種移植片を、マトリゲルの存在下で、2.5×106個の対応する培養細胞を6~8週齢雌性Ncrヌードマウス(Taconic)の皮下に注射することにより生成した。ほとんどの腫瘍が250~300mm3のサイズに到達したら(細胞接種の約12日後)、群間の腫瘍サイズの平均腫瘍サイズおよび標準偏差が同等であるように動物が群分けされるように設計されたRスタジオスクリプトを使用して8~10匹のマウスの処置群にマウスをランダム化する。
マウスにおけるSW48異種移植腫瘍に対するMMAEにコンジュゲートした抗CDCP1抗体の用量依存的な腫瘍成長阻害効果
MMAEにコンジュゲートした4種のヒトCDCP1抗体を試験して、SW48モデルにおける腫瘍成長に対するそれらの用量依存的な阻害効果を実証した。CRC腫瘍モデルSW48異種移植片を、マトリゲルの存在下で、2.5×106個の対応する培養細胞を6~8週齢雌性Ncrヌードマウス(Taconic、Hudson、NY)の皮下に注射することにより生成した。ほとんどの腫瘍が250~300mm3のサイズに到達したら、群間の腫瘍サイズの平均腫瘍サイズおよび標準偏差が同等であるように動物が群分けされるように設計されたRスタジオスクリプトを使用して6~8匹のマウスの処置群にマウスをランダム化する。
TGI=[1-(TVtx x日目-TVtx初回)/(TVveh x日目-TVveh初回)]×100%
式中、TVtx初回は、処置群における初回の腫瘍体積であり、TVtx x日目は、x日目での処置群における腫瘍体積であり、TVveh初回は、ビヒクル群における初回の腫瘍体積であり、TVveh x日目は、x日目でのビヒクル群における腫瘍体積である。
ピロロベンゾジアゼピン(PBD)に対するヒト抗体のコンジュゲーション
CDCP1に対するヒトモノクローナル抗体を、以前に記述された通りピロロベンゾジアゼピン(PBD)にコンジュゲートした(Stefano J.E.、Busch M.、Hou L.、Park A.、Gianolio D.A.(2013年)Micro- and Mid-Scale Maleimide-Based Conjugation of Cytotoxic Drugs to Antibody Hinge Region Thiols for Tumor Targeting. In: Ducry L.(編)Antibody-Drug Conjugates. Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)、1045巻、Humana Press、Totowa、NJ)。簡潔に述べると、各抗体を、適切なモル量のTCEPで、2時間37℃で部分的に還元した。インキュベーション後、抗体を室温に冷却し、6倍モル過剰のPBDを部分的に還元した抗体に添加し1時間置いた。このインキュベーション後、全混合物を、ゲル濾過カラムにかけて遊離薬物を除去した。溶出液の画分を、次に、それぞれ、A280およびHICを使用して濃度およびDAR決定のために使用した。
前立腺がん細胞および肺がん細胞におけるMMAEまたはPBDにコンジュゲートした38E11のin vitro殺滅活性
上記のようなMMAEまたはPBDにコンジュゲートしたヒト抗体を、成長している前立腺がん細胞および非小細胞肺がん細胞に対するそれらの効果に関して試験する。CDCP1を発現する前立腺細胞系、DU145、LNCAP、およびPC3、およびNSCLC細胞、CDCP1を発現しない乳がん細胞系MCF7を、1000~2000個細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。24時間後、それぞれ3.9および4.2の薬物抗体比(DAR)を担持する38E11-vcMMAEおよびアイソタイプ対照hIgG-vcMMAEまたはそれぞれ2.3および2.9の薬物抗体比(DAR)を担持する38E11-PBDおよびアイソタイプ対照hIgG-PBDを、ウェル中の最終的なAb-PBD濃度が0.001、0.01、0.1および1ug/mlとなるように、完全培養培地のウェルに添加した。各処置を、2ウェルにおいて繰り返した。96時間後、細胞生存性を、製造者の指示に従って、CellTiter Glo Luminescent Cell生存性アッセイ(Promega)により測定した。細胞生存性を、試験条件の細胞生存性の、成長培地のみで処置した対照ウェルの細胞生存性に対する比を使用してPrismによりグラフ化した。
ピロロベンゾジアゼピンおよびアウリスタチンEペイロードに対するヒト抗体のコンジュゲーション
CDCP1に対するヒトモノクローナル抗体を、以前に記述された通りバリン-アラニン-ピロロベンゾジアゼピン、MA-PEG8-VA-PAB-SG3199(PBD)またはマレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンゾイルオキシカルボニル-モノメチルアウリスタチンE(MMAE)にコンジュゲートした(Stefano J.E.、Busch M.、Hou L.、Park A.、Gianolio D.A.(2013年)Micro- and Mid-Scale Maleimide-Based Conjugation of Cytotoxic Drugs to Antibody Hinge Region Thiols for Tumor Targeting. In: Ducry L.(編)Antibody-Drug Conjugates. Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)、1045巻、Humana Press、Totowa、NJ)。簡潔に述べると、各抗体を、適切なモル量のTCEPで、2時間37℃で部分的に還元した。インキュベーション後、抗体を室温に冷却し、6倍モル過剰のPBDまたはMMAEを部分的に還元した抗体に添加し1時間置いた。このインキュベーション後、全混合物を、ゲル濾過カラムにかけて遊離薬物を除去した。溶出液の画分を、次に、それぞれ、A280およびHICを使用して濃度およびDAR決定のために使用した。
マウスにおけるTNBC PDX腫瘍に対するMMAEにコンジュゲートした38E11およびhIgG1の用量依存的な腫瘍成長阻害効果
MMAEにコンジュゲートした8種のモノクローナルCDCP1抗体およびヒトIgG1を試験して、TNBC PDXモデルにおける腫瘍成長に対するそれらの用量依存的な阻害効果を実証した。各PDXモデルに対して異種移植腫瘍を、凍結保存PDX腫瘍組織からトロカール針法を使用して3~5ストックマウスに惹起した。腫瘍体積を、モニターし、以下の式を使用して計算した:
腫瘍体積(mm3)=0.52×L×W2
式中、腫瘍のmmでのL=長さおよびW=幅である。腫瘍の長さおよび幅は、最短0.1mmまで電気キャリパーにより測定した各腫瘍のx/y平面における2つの最長垂直軸を表す。
8種のTNBC PDXモデル中の7種(CTG-1017、CTG-1520、CTG-1646、CTG-0888、CTG-0437、CTG-1374およびCTG-1883)は、38E11-vcMMAEに対して5mg/kgで応答した。これらのモデルは、表12および図25A~25Bに示されるように、ΔT/ΔC<20%の応答または退縮または疾患コントロールを示した。8種のモデル中の4種(CTG-1520、CTG-1646、CTG-0437、およびCTG-1883)は、38E11-vcMMAEに対して1.5mg/kgで応答した。これらのモデルは、表12および図25A~25Bに示されるように、ΔT/ΔC<20%の応答または退縮または疾患コントロールを示した。8種のTNBC PDXモデル中の7種(CTG-1017、CTG-1520、CTG-0888、CTG-0437、およびCTG-1374)は、hIgG-vcMMAEに対して5mg/kgで応答した。これらのモデルは、表12および図25A~25Bに示されるように、ΔT/ΔC<20%の応答または退縮または疾患コントロールを示した。
本出願全体にわたって引用されたすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および公開された特許、ならびに受託番号の内容は、これにより参照により明示的に組み込まれる。
当業者は、慣用されている程度の実験法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識する、または確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
Claims (13)
- 相補性決定領域(CDR)1、2、3を含む重鎖可変領域(VH)であって、前記VH CDR1は、配列番号85に示され、前記VH CDR2は、配列番号86に示され、前記VH CDR3は、配列番号87に示される、VHと、
CDR1、2、3を含む軽鎖可変領域(VL)であって、前記VL CDR1は、配列番号88に示され、前記VL CDR2は、配列番号89に示され、前記VL CDR3は、配列番号90に示される、VLと
を含む、CUBドメイン含有タンパク質1(CDCP1)に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、
前記抗体またはその抗原結合性断片は、CUBドメイン含有タンパク質1(CDCP1)に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片。 - 選択されたVH配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および選択されたVL配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片であって、
前記選択されたVH配列は配列番号81であり、前記選択されたVL配列は配列番号82であり、
前記抗体またはその抗原結合性断片は、CUBドメイン含有タンパク質1(CDCP1)に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片。 - 前記VHが配列番号81の配列を含み、前記VLが配列番号82の配列を含む、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号85に示されるVH CDR1、配列番号86に示されるVH CDR2、および配列番号87に示されるVH CDR3を含むVH、および配列番号88に示されるVL CDR1、配列番号89に示されるVL CDR2、および配列番号90に示されるVL CDR3を含むVLを含む、抗体またはその抗原結合性断片であって、
前記抗体またはその抗原結合性断片は、全長ヒトCDCP1と比較して切断されたヒトCDCP1に優先的に結合し、前記切断されたヒトCDCP1は、全長ヒトCDCP1のアミノ酸残基343~836からなる、抗体またはその抗原結合性断片。 - 請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片および治療剤を含む抗体薬物コンジュゲート。
- 前記治療剤は、チューブリン阻害剤、メイタンシノイド、アウリスタチン、DNAアルキル化剤、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、インドリノ-ベンゾジアゼピン(IGN)、トポイソメラーゼ阻害剤、およびトポイソメラーゼI阻害剤からなる群から選択される、請求項5に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片は、リンカーにより前記治療剤に連結されている、請求項5または6に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または請求項5~7のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- CDCP1関連疾患または障害を有する対象を処置するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または請求項5~7のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む組成物、あるいは請求項8に記載の医薬組成物であって、
CDCP1関連疾患または障害を有する前記対象に投与されることを特徴とする、
組成物または医薬組成物。 - がんを有すると特定された対象においてがんを処置するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または請求項5~7のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む組成物、あるいは請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記対象に投与されることを特徴とする、
組成物または医薬組成物。 - 前記がんは、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、または結腸がんである、請求項10に記載の組成物または医薬組成物。
- 固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長または転移を阻害または減少させるための、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または請求項5~7のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む組成物、あるいは請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記対象に投与されることを特徴とする、
組成物または医薬組成物。 - 請求項9~12のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物であって、追加作用剤または追加療法と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
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