JP7803577B2 - 抗ｓｅｚ６ｌ２抗体および抗体薬物コンジュゲート - Google Patents

抗ｓｅｚ６ｌ２抗体および抗体薬物コンジュゲート

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Description

本出願は、２０１６年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／４３８，９４３号に対する優先権を主張し、その全体の内容が本明細書にその全体が明示的に援用される。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１７年１２月２２日に作成され、ファイル名が１２７９１３－００１２０＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが１３３，７８６バイトである。
発作関連遺伝子６（ＳＥＺ６、ｓｅｉｚｕｒｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ ６）ファミリーには、３つのメンバー：ＳＥＺ６、ＳＥＺ６Ｌ、およびＳＥＺ６Ｌ２がある（発作関連６相同体（マウス）様２（Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｒｅｌａｔｅｄ ６ Ｈｏｍｏｌｏｇ （Ｍｏｕｓｅ）－Ｌｉｋｅ ２）および発作６様タンパク質２（Ｓｅｉｚｕｒｅ ６－Ｌｉｋｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ２）とも呼ばれる）。ＳＥＺ６Ｌ２は、約１５５ｋＤａの１型膜貫通糖タンパク質であり、Ｎ末端シグナルペプチド、５つのＳＵＳＨＩドメイン、３つのＣＵＢドメイン、およびＣ末端膜貫通ドメインを有する。ＳＥＺ６Ｌ２は、２つの他のファミリーメンバーとおよそ４１％の配列同一性を有する。具体的には、ＳＥＺ６Ｌ２遺伝子は、発作誘発薬であるペンチレンテトラゾール（ｐｅｎｔｙｌｅｎｔｅｔｒａｚｏｌｅ）で処置した後のｃＤＮＡライブラリーのスクリーニングで同定された（Ｓｈｉｍｉｚｕ－Ｎｉｓｈｉｋａｗａ Ｋら、１９９５年 Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２８巻：２０１～２１０頁； Ｓｈｉｍｉｚｕ－Ｎｉｓｈｉｋａｗａ Ｋら、１９９５年 Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２１６巻：３８２～３８９頁）。ＳＥＺ６Ｌ２には、選択的スプライシングにより産生される６つのアイソフォームが存在する。ヒトＳＥＺ６Ｌ２とマウス／ラットおよびカニクイザル相同体との間の配列相同性は、それぞれ９６％および９９％である。
ＳＥＺ６Ｌ２の正常な生理学的役割は完全には理解されていないが、ＳＥＺ６ファミリーの遺伝子変異は、熱性発作、双極性障害Ｉ、および恐らくは自閉症に関連している（Ｙｕ ＺＬら、２００７年 Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ８５巻：１６６～１７２頁；Ｋｕｍａｒ ＲＡら、２００９年．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ４巻：ｅ４５８２頁；Ｍｕｌｌｅｙ ＪＣら、２０１１年 Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ Ｉｎｔ ２０１１年：９１７５６５；Ｋｏｎｙｕｋｈ Ｍら、２０１１年 ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６巻：ｅ１７２８９頁；Ｘｕ Ｃ、２０１３年 Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ １４５巻：９５～９９頁）。３つのＳＥＺ６ファミリーメンバーすべてを欠損するマウスは、協調運動障害、認知欠損、および異常ニューロン神経支配を罹患する（Ｍｉｙａｚａｋｉ Ｔら、２００６年 ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５８０巻：４０５７～４０６４頁）。ＳＥＺ６は、マウスのニューロン分岐をモジュレートすることも示唆されている（Ｇｕｎｎｅｒｓｅｎ ＪＭら、２００７年 Ｎｅｕｒｏｎ ５６巻：６２１～６３９頁）。
ＳＥＺ６Ｌ２は、マウスニューロンでは、アスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤに結合し、トランスゴルジ網からエンドソームへのその輸送を促進することが示されている（Ｂｏｏｎｅｎ Ｍら、２０１６年 Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １２９巻：５５７～５６８頁）。また、カテプシンＤは、その変異または誤った局在が、神経変性疾患と緊密に関連しているため、正常なニューロン機能に不可欠であることが示されている（Ｓｉｉｎｔｏｌａ Ｅら、２００６年 Ｂｒａｉｎ １２９巻：１４３８～１４４５頁；Ｓｔｅｉｎｆｅｌｄ Ｒら、２００６年 Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ７８巻：９８８～９９８頁；Ｔｙｙｎｅｌａ Ｊら、２０００年 ＥＭＢＯ Ｊ １９巻：２７８６～２７９２頁）。さらに、カテプシンＤによるＳＥＺ６Ｌ２のタンパク質分解性切断は、ニューロン分化をモジュレートする可溶性Ｎ末端断片を放出することが示された（Ｂｏｏｎｅｎ Ｍら、２０１６年 Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １２９巻：５５７～５６８頁）。また、ＳＥＺ６Ｌ２は、膵細胞および一次ニューロンでは、シェダーゼとして公知のプロテアーゼであるそれぞれＢＡＣＥ２およびＢＡＣＥ１の基質であることが同定されている（Ｓｔｕｔｚｅｒ Ｉ， Ｓら、２０１３年 Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８８巻：１０５３６～１０５４７頁；Ｈｅｍｍｉｎｇ ＭＬら、２００９年 ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ４巻：ｅ８４７７頁）。
幾つかのプロテオミクスおよびトランスクリプトームデータベースは、ＳＥＺ６Ｌ２が、ある特定の腫瘍では差次的に上方調節されることを示唆している。加えて、Ｉｓｈｉｋａｗａら（２００６年 Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ ９７巻：７３７～７４５頁）による原発性肺がん検体の調査では、腫瘍を正常組織と比較すると、ＳＥＺ６Ｌ２が差次的に発現されることが見出された。また、Ｉｓｈｉｋａｗａは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）検体の７８％および小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）検体の６５％が、ＳＥＺ６Ｌ２発現が陽性であることを見出した。
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、化学リンカーを介して細胞傷害薬にコンジュゲートされている抗体を含む新しいクラスの治療薬を表わす。ＡＤＣの治療概念は、抗体の結合能力を薬物と組み合わせることであり、抗体を使用して、標的表面抗原への結合により薬物を腫瘍細胞に送達する。
したがって、当技術分野には、がんの処置において治療目的に使用することができる抗ＳＥＺ６Ｌ２特異的抗体およびＡＤＣに対する必要性が依然として存在する。
Ｓｈｉｍｉｚｕ－Ｎｉｓｈｉｋａｗａ Ｋら、１９９５年 Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２８巻：２０１～２１０頁 Ｓｈｉｍｉｚｕ－Ｎｉｓｈｉｋａｗａ Ｋら、１９９５年 Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２１６巻：３８２～３８９頁 Ｙｕ ＺＬら、２００７年 Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ８５巻：１６６～１７２頁 Ｋｕｍａｒ ＲＡら、２００９年．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ４巻：ｅ４５８２頁 Ｍｕｌｌｅｙ ＪＣら、２０１１年 Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ Ｉｎｔ ２０１１年：９１７５６５ Ｋｏｎｙｕｋｈ Ｍら、２０１１年 ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６巻：ｅ１７２８９頁 Ｘｕ Ｃ、２０１３年 Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ １４５巻：９５～９９頁 Ｍｉｙａｚａｋｉ Ｔら、２００６年 ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５８０巻：４０５７～４０６４頁
ある特定の態様では、本開示は、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体および抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。
一態様では、本開示は、ＳＥＺ６Ｌ２に対して特異的ではないヒトＩｇＧ抗体が、抗ヒト発作関連６相同体様２（抗ｈＳＥＺ６Ｌ２）抗体、ＡＤＣ、またはその抗原結合性断片と同じ用量および頻度で投与されるｉｎ ｖｉｖｏヒト小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）異種移植片アッセイにおいて、ヒトＩｇＧ抗体と比べて少なくとも約５０％の腫瘍成長阻害％（ＴＧＩ％）で腫瘍成長を阻害する抗ｈＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片を提供する。
本開示のさらに他の態様では、上記抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ｉｎ ｖｉｖｏヒトＳＣＬＣ異種移植片アッセイにおいて、ＳＥＺ６Ｌ２に対して特異的でないヒトＩｇＧ抗体と比べて少なくとも約６０％腫瘍成長を阻害する。ある特定の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏヒトＳＣＬＣ異種移植片アッセイにおいて、ＳＥＺ６Ｌ２に対して特異的でないヒトＩｇＧ抗体と比べて少なくとも約７０％腫瘍成長を阻害する抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片を特色とする。ある特定の実施形態では、上記抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ｉｎ ｖｉｖｏヒトＳＣＬＣ異種移植片アッセイにおいて、ＳＥＺ６Ｌ２に対して特異的でないヒトＩｇＧ抗体と比べて少なくとも約８０％腫瘍成長を阻害する。
本開示のある特定の実施形態では、上記抗体またはそれらの抗原結合性部分は、約１ｐＭ（０．００１ｎＭ）～５０ｎＭ、約５００ｐＭ（０．５ｎＭ）～２０ｎＭ、約１ｎＭ～１０ｎＭ、または約１ｎＭ～５ｎＭの間のＫｄでｈｕＳＥＺ６Ｌ２に結合する。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号２４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号２３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；あるいは配列番号２４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号２４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、本明細書に記載のＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および本明細書に記載の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号２３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号１１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；配列番号２３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；あるいは配列番号２４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域をさらに含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、本明細書に記載のＣＤＲ３およびＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および本明細書に記載のＣＤＲ３およびＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号８５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号１１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；配列番号２３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；あるいは配列番号２４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号２４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域をさらに含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているもののような抗体またはその抗原結合性部分と同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
他の実施形態では、上記抗体またはその抗原結合性部分は、ＳＥＺ６にもＳＥＺ６Ｌにも結合しない。
一実施形態では、上記抗体またはその抗原結合性部分は、二特異性抗体または多特異性抗体である。
また、本開示は、ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはそれらの抗原結合性部分をコードする単離された核酸を提供する。
本開示の一部の実施形態では、上記抗体またはそれらの抗原結合性部分は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン、およびヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ定常ドメインは、ＩｇＧ１定常ドメイン、ＩｇＧ２定常ドメイン、ＩｇＧ３定常ドメイン、およびＩｇＧ４定常ドメインからなる群から選択される。他の実施形態では、抗体は、多特異性抗体である。
本開示の他の実施形態では、上記抗体またはそれらの抗原結合性部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、およびダイアボディを含む。
他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているような抗体またはその抗原結合性部分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
他の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされている、本明細書に記載されているような抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
一部の態様では、上記少なくとも１つの薬物は、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される。一実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。
他の実施形態では、上記少なくとも１つの薬物は、アウリスタチン、メイタンシノイド、およびＤＮＡアルキル化剤からなる群から選択される。一実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ）（ＭＭＡＥ）である。別の実施形態では、メイタンシノイドは、４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）である。別の実施形態では、上記ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）である。一実施形態では、上記少なくとも１つの薬物は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。
一部の実施形態では、上記少なくとも１つの薬物は、リンカー、例えば切断可能なリンカーまたは非切断性リンカーを介して上記抗体またはその抗原結合性部分にコンジュゲートされている。
一部の実施形態では、上記アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）であり、上記リンカーは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン（ＭＣ－ＶＣ）である。一部の実施形態では、上記メイタンシノイドは、４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）であり、上記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａまたはｓＳＰＤＢである。一部の実施形態では、上記ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）であり、上記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａである。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、上記ＡＤＣは、アウリスタチンを含み、該アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。別の実施形態では、上記ＡＤＣは、メイタンシノイドを含み、該メイタンシノイドは、４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）である。別の実施形態では、上記ＡＤＣは、ＤＮＡアルキル化剤を含み、該ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）である。一実施形態では、上記ＡＤＣは、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）を含む。
一部の実施形態では、上記少なくとも１つの薬物は、リンカー、例えば切断可能なリンカーまたは非切断性リンカーを介して、上記抗体またはその抗原結合性部分にコンジュゲートされている。
一部の実施形態では、上記アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）であり、上記リンカーは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン（ＭＣ－ＶＣ）である。一部の実施形態では、上記メイタンシノイドは、４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）であり、上記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａまたはｓＳＰＤＢである。一部の実施形態では、上記ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）であり、上記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａである。
一実施形態では、本開示は、本開示の複数のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、上記ＡＤＣ混合物は、平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）が１～８である。
別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、メイタンシノイド、もしくは少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤にコンジュゲートされた抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を含む有効量のＡＤＣを投与する工程を含む、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害を有する被験体を処置するための方法を提供し、ここで、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域
を含む。
一実施形態では、上記ＳＥＺ６Ｌ２関連疾患は、がん、例えば小細胞肺がん、前立腺がん、例えば去勢抵抗性前立腺がん、および神経内分泌腫瘍である。別の実施形態では、上記がんは、ＳＥＺ６Ｌ２過剰発現を示すと特徴付けられる。
別の態様では、本開示は、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害を有する対象を処置するための方法であって、治療有効量の本開示のＡＤＣを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、固形腫瘍を有する対象の固形腫瘍成長を阻害または減少させるための方法であって、有効量の本開示のＡＤＣを、該固形腫瘍成長が阻害または減少されるように、該固形腫瘍を有する該対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、上記固形腫瘍は、小細胞肺癌である。別の実施形態では、上記固形腫瘍は、前立腺腫瘍である。別の実施形態では、上記固形腫瘍は、神経内分泌腫瘍である。一実施形態では、上記固形腫瘍は、ＳＥＺ６Ｌ２過剰発現を示すと特徴付けられる。
一実施形態では、上記ＡＤＣは、追加作用剤または追加療法、例えば放射線または化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、上記追加療法は、ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはイニパリブである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
抗ヒト発作関連６相同体様２（抗ｈＳＥＺ６Ｌ２）抗体またはその抗原結合性部分であって、
ａ）ｉｎ ｖｉｖｏヒト小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）異種移植片アッセイにおいて、ＳＥＺ６Ｌ２に対して特異的ではないヒトＩｇＧ抗体と比べて少なくとも約５０％の腫瘍成長阻害％（ＴＧＩ％）で腫瘍成長を阻害するが、ここでは、該ヒトＩｇＧ抗体が、該ＳＣＬＣ異種移植片アッセイにおいて、該抗ｈＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分と同じ用量および頻度で投与されている、かつ、
ｂ）ＳＥＺ６にもＳＥＺ６Ｌにも結合しない
抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２）
配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号２４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号２３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号２４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、単離された抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分。
（項目３）
配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号２４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号２３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域および配列番号２４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、項目１に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目４）
配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号２３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号１１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；
配列番号２３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域
を含む、項目２または３に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目５）
配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号８５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号１１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；
配列番号２３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域および配列番号２４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域
を含む、項目２～４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目６）
配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域
を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目７）
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号１０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号１１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号２３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２３９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目１～６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目８）
項目１～７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分と同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性部分。
（項目９）
ＳＥＺ６にもＳＥＺ６Ｌにも結合しない、項目１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１０）
項目１～９のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分をコードする単離された核酸。
（項目１１）
項目１～９のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目１２）
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされている、項目１～９のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１３）
前記少なくとも１つの薬物は、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される、項目１２に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１４）
前記少なくとも１つの薬物は、アウリスタチン、メイタンシノイド、ＤＮＡアルキル化剤、およびピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）からなる群から選択される、項目１２に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１５）
前記アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、項目１４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１６）
前記メイタンシノイドは、４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）である、項目１４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１７）
前記ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）である、項目１４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１８）
前記少なくとも１つの薬物は、リンカーを介して前記抗体またはその抗原結合性部分にコンジュゲートされている、項目１２に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１９）
前記リンカーは、切断可能なリンカーである、項目１８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２０）
前記リンカーは、非切断性リンカーである、項目１８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２１）
前記アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）であり、前記リンカーは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン（ＭＣ－ＶＣ）である、項目１８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２２）
前記薬物は、４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）であり、前記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａまたはｓＳＰＤＢである、項目１８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２３）
前記薬物は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）であり、前記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａである、項目１８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２４）
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、
配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域
を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
（項目２５）
前記抗体またはその抗原結合性部分が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号１０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号１１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号２３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２３９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目２４に記載のＡＤＣ。
（項目２６）
前記薬物は、アウリスタチン、少なくとも１つのメイタンシノイド、または少なくとも１つのＤＮＡアルキル化剤である、項目２４または２５に記載のＡＤＣ。
（項目２７）
前記メイタンシノイドは、４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル－メイタンシン（ＤＭ４）であり、前記アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、項目２６に記載のＡＤＣ。
（項目２８）
前記ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）である、項目２６に記載のＡＤＣ。
（項目２９）
前記少なくとも１つの薬物は、リンカーを介してコンジュゲートされている、項目２４～２８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
（項目３０）
前記リンカーは、切断可能なリンカーである、項目２９に記載のＡＤＣ。
（項目３１）
前記リンカーは、非切断性リンカーである、項目２９に記載のＡＤＣ。
（項目３２）
前記薬物は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）であり、前記リンカーは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン（ＭＣ－ＶＣ）である、項目２９に記載のＡＤＣ。
（項目３３）
前記薬物は、４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）であり、前記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａまたはｓＳＰＤＢである、項目２９に記載のＡＤＣ。
（項目３４）
前記薬物は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）であり、前記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａである、項目２９に記載のＡＤＣ。
（項目３５）
前記抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１アイソタイプである、項目２４～３４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
（項目３６）
項目２４～３５のいずれか一項に記載の複数のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目３７）
前記ＡＤＣ混合物は、平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）が０～８である、項目３６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を含む有効量のＡＤＣを投与する工程を含む、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害を有する被験体を処置するための方法であって、前記抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分が、
配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
（項目３９）
前記ＳＥＺ６Ｌ２関連疾患は、がんである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記がんは、小細胞肺がん、前立腺がん、および神経内分泌腫瘍からなる群から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記がんは、ＳＥＺ６Ｌ２過剰発現を示すと特徴付けられる、項目４０に記載の方法。（項目４２）
前記薬物は、アウリスタチン、メイタンシノイド、ＤＮＡアルキル化剤、またはピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である、項目３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記メイタンシノイドは、４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）である、または前記アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）である、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
ＳＥＺ６Ｌ２関連障害を有する対象を処置するための方法であって、治療有効量の項目２４～３５のいずれか一項に記載のＡＤＣを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
（項目４６）
前記ＳＥＺ６Ｌ２関連疾患はがんである、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記がんは、小細胞肺がんである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記がんは、前立腺がんである、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記がんは、神経内分泌腫瘍である、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
固形腫瘍を有する対象の固形腫瘍成長を阻害または減少させるための方法であって、有効量の項目２４～３５のいずれか一項に記載のＡＤＣを、該固形腫瘍成長が阻害または減少されるように、該固形腫瘍を有する該対象に投与することを含む方法。
（項目５１）
前記固形腫瘍は、小細胞肺癌である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記固形腫瘍は、前立腺腫瘍である、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記固形腫瘍は、神経内分泌腫瘍である、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
前記ＡＤＣは、追加作用剤または追加療法と組み合わせて投与される、項目３８～５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記追加療法は、放射線である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記追加作用剤は、化学療法剤である、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記追加作用剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である、項目５４に記載の方法。
（項目５８）
前記固形腫瘍は、ＳＥＺ６Ｌ２過剰発現を示すと特徴付けられる、項目５０～５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
対象の去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を処置するための方法であって、治療有効量の抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
（項目６０）
前記抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１抗体である、項目５９に記載の方法。（項目６１）
前記抗体またはその抗原結合性部分は、ＳＥＺ６にもＳＥＺ６Ｌにも結合しない、項目５９または６０に記載の方法。
（項目６２）
前記単離された抗体またはその抗原結合性部分が、
配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；あるいは
配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域
を含む、項目５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされている、項目５９～６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、追加作用剤または追加療法と組み合わせて投与される、項目５９～６２のいずれか一項に記載の方法。
図１Ａ～１Ｂは、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体が、ＳＣＬＣ細胞系においてｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＣ有効性を示すことを表す。ＮＣＩ－Ｈ５２４細胞を、１０ｎｇ／ｍｌの抗ＳＥＺ６Ｌ２モノクローナル抗体単独で（黒色バー）、またはマウスＦａｂ－ＺＡＰ二次抗体（灰色バー；０．４ｕｇ／ｍｌ）と組み合わせて処置した。３日後に、生細胞のパーセンテージを定量し、陽性対照（抗トランスフェリン受容体抗体（ＴＲ）（図１Ａ）またはヒト抗体１Ａ１（図１Ｂ））および陰性対照（マウスＩｇＧ（ｍＩｇＧ）（図１Ａ）または非結合抗体３Ｂ５（図１Ｂ））と比較した。図１Ａは、マウス抗体２Ｅ４、３Ｅ２、１６Ｈ８、および２０Ｃ４の結果を示し、図１Ｂは、ヒト抗体１Ａ１、３Ａ１、３Ａ２、３Ａ３、３Ａ４、３Ｂ１、３Ｂ２、３Ｂ３、３Ｂ６、ならびにヒト化抗体２Ｅ４、３Ｅ２、１６Ｈ８、および２０Ｃ４の結果を示す。
図２Ａ～２Ｂは、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体が、ＳＣＬＣ細胞腫瘍モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏ ＡＤＣ有効性を示すことを表す。ＮＣＩ－Ｈ５２４細胞由来腫瘍を、ヌードマウスの側腹部の皮下で成長させた。腫瘍容積が２５０ｍｍ３に達したら、マウスをランダムに処置群に割り当て、ＭＭＡＥにコンジュゲートされたマウス親クローンｍｕ１６Ｈ８（ｍｕ１６Ｈ８－ＭＭＡＥ）、ＭＭＡＥにコンジュゲートされたｍｕ１６Ｈ８（１６Ｈ８）のヒト化子孫（１６Ｈ８－ＭＭＡＥ）、ネイキッド１６Ｈ８、ＭＭＡＥにコンジュゲートされたマウスＩｇＧ対照（ｍＩｇＧ－ＭＭＡＥ）、またはＰＢＳ単独のいずれかを腹腔内注射した。マウスには、１０日間の期間にわたって５ｍｇ／ｋｇを４回注射し、腫瘍が１２００ｍｍ３に達するかまたは病的になったらマウスを屠殺した。図２Ａは、コンジュゲートされているＳＥＺ６Ｌ２抗体が、ＳＣＬＣ腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ成長を遅延させる能力を示し、図２Ｂは、コンジュゲートされている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体で処置したマウスの生存増加を示す。
図３Ａ～３Ｆは、ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣモジュレーターが、ＳＣＬＣおよび前立腺がん細胞系において、細胞傷害剤の送達を媒介することを示す。ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートされた抗体３Ｅ２および１Ａ１を、小細胞肺がん細胞系および前立腺細胞系の細胞に対するそれらの効果について試験した。小細胞肺がん細胞系Ｈ５２４（図３Ａ）、ＤＭＳ７９（図３Ｂ）、Ｈ２０９（図３Ｃ）、およびＨ１０４８（図３Ｄ）、および前立腺腺癌細胞系ＬＮＣａＰ（図３Ｅ）、および２２Ｒｖ１（図３Ｆ）の結果が示されている。図３Ａ～３Ｆに示されているように、細胞を抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣで処置したところ、幾つかの細胞系において、対照ｈＩｇＧと比較して生細胞パーセント低減の増加が観察された。ｈＩｇＧ ＩｇＧ－ＰＢＤは、高濃度では細胞に対して細胞傷害性であり得るが、試験した抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣは、より強力であり、ＰＢＤ細胞毒素に対する一般的な応答ではなく、ＳＥＺ６Ｌ２に対する免疫特異的な応答を示していた。
図４Ａ～４Ｂは、ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣモジュレーターが、ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍成長を抑制することを示す。図４Ａは、ＭＭＡＥにコンジュゲートされた抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体３Ｅ２および３Ａ１が、マウスにおいて、ビヒクルまたはアイソタイプ対照と比べてＮＣＩ－Ｈ５２４腫瘍成長を抑制することを示すグラフである。図４Ｂは、抗原特異的生存増加を示すカプラン・マイヤー生存曲線である。
図５Ａ～５Ｍは、操作されたＨＥＫ－２９３細胞におけるＳＥＺ６Ｌ２表面発現の検出を示す。図５Ａ～５Ｌは、ＳＥＺ６Ｌ２抗体モジュレーターが、ヒトＳＥＺ６Ｌ２と免疫特異的に会合するかどうかを評価するための、および同じモジュレーターが、ＳＥＺ６およびＳＥＺ６Ｌと交差反応するかどうかを評価するためのフローサイトメトリーの結果を示す。より詳しくは、本明細書で開示される抗体を、ＳＥＺ６（２９３－ＳＥＺ６）、ＳＥＺ６Ｌ（２９３－ＳＥＺ６Ｌ）、およびＳＥＺ６Ｌ２（２９３－ＳＥＺ６Ｌ２）のヒト相同体を過剰発現する細胞系に対する交差反応性について試験した。図５Ａ～５Ｌ右手側のグラフは、２９３－ＳＥＺ６Ｌ２を表す。図５Ａ～５Ｌの左手側のグラフは、２９３－ＳＥＺ６Ｌおよび２９３－ＳＥＺ６を表す。以下の抗体の結果が、図５Ａ～５Ｌに示されている：１Ａ１（図５Ａ）、１Ｃ６（図５Ｂ）、３Ａ１（図５Ｃ）、３Ａ２（図５Ｄ）、３Ａ３（図５Ｅ）、３Ｂ１（図５Ｆ）、３Ｂ３（図５Ｇ）、３Ｂ６（図５Ｈ）、２Ｅ４：４Ｄ２（図５Ｉ）、３Ｅ２：７Ｄ４（図５Ｊ）、１６Ｈ８：Ａ３Ｆ５（図５Ｋ）、２０Ｃ４：ｒｅｄ（図５Ｌ）。図５Ｍは、二次抗体単独を含む対照を表す。図５Ａ～Ｍに示されているデータセットにより示されているように、ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、ＳＥＺ６Ｌ２を過剰発現する細胞系を認識するが、２つの他のファミリーメンバーＳＥＺ６ＬおよびＳＥＺ６との検出可能な結合を示さない。 同上 同上 同上
図６は、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせたＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性の増強を示すことを表す。ＰＢＤにコンジュゲートされたヒト化ＳＥＺ６Ｌ２抗体３Ｅ２（３Ｅ２－ＰＢＤ）を試験して、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせた場合に、細胞生存率の追加の低減が生じることになるかどうかを決定した。図６に示されているように、ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ単独で処置した小細胞肺がん細胞系ＮＣＩ－２０９細胞は、阻害剤の濃度が増加すると共に生細胞パーセント低減の増加が観察されるように、用量依存的な様式で応答した。ＰＡＲＰ阻害剤および３Ｅ２－ＰＢＤ（１０ｐＭ）の両方と共にインキュベートした細胞は、生細胞低減の増加を示し、それにより相加効果があることが示された。対照的に、ＩｇＧ－ＰＢＤ（１０ｐＭ）を阻害剤と組み合わせた場合、細胞死に測定可能な差異はなく、これは、ＰＢＤ細胞毒素に対する一般的な応答ではなくＳＥＺ６Ｌ２に対する免疫特異的な応答であることを示す。
本開示の種々の態様は、ＳＥＺ６Ｌ２抗体および抗体断片、抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣ、およびそれらの医薬組成物、ならびにそのような抗体および断片を作製するための核酸、組換え発現ベクター、および宿主細胞に関する。本明細書に記載されている抗体およびＡＤＣを使用して、ヒトＳＥＺ６Ｌ２を検出するための、ヒトＳＥＺ６Ｌ２活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）を阻害するための、ならびにＳＥＺ６Ｌ２関連障害、例えば、これらに限定されないが、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、および前立腺がん、例えば去勢抵抗性前立腺がんを含むがんを処置するための方法。
Ｉ．定義
本発明をより容易に理解するために、ある特定の用語をまず定義する。加えて、パラメーターの値または値の範囲が記載されている場合は常に、記載されている値の中間の値および範囲の中間も、本発明の一部であることを意味することとすることに留意すべきである。
用語「発作関連６相同体様２抗体」または「抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体」は、本明細書では同義的に使用され、ＳＥＺ６Ｌ２に特異的に結合する抗体を指す。目的の抗原、つまりＳＥＺ６Ｌ２に「結合する」抗体は、該抗体が、該抗原を発現する細胞を標的とするのに有用となるように、十分な親和性でその抗原に結合することが可能なものである。好ましい実施形態では、上記抗体は、ヒトＳＥＺ６Ｌ２（ｈＳＥＺ６Ｌ２）に特異的に結合する。別の好ましい実施形態では、上記抗体は、ＳＥＺ６に結合しない。別の好ましい実施形態では、上記抗体は、ＳＥＺ６Ｌに結合しない。抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体の例は、下記の実施例３および４に開示されている。別様の指定がない限り、用語「抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体」は、野生型ＳＥＺ６Ｌ２、あるいはＳＥＺ６Ｌ２のバリアントまたはアイソフォームに結合する抗体を指すことが意図されている。
ＳＥＺＬ２には、選択的スプライシングにより産生される６つのアイソフォームが存在する。９１０個のアミノ酸を含む野生型ヒトＳＥＺ６Ｌ２の例示的なアミノ酸配列は、配列番号１６７として下記に提供されており（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ６ＵＸＤ５）、シグナルペプチド（アミノ酸残基１～２７）に下線が引かれている。野生型ＳＥＺ６Ｌ２の成熟形態は、シグナルペプチドを有していないタンパク質、つまり配列番号１６７のアミノ酸残基２８～９１０に相当する。
ＳＥＺ６Ｌ２は、発作タンパク質６相同体（ＳＥＺ６）および発作６様タンパク質（ＳＥＺ６Ｌ）を含む、発作関連遺伝子（ＳＥＺ）のタンパク質ファミリーのメンバーである。ＳＥＺ６Ｌ２は、ＳＥＺ６およびＳＥＺ６Ｌとおよそ４１％の配列同一性を有する。ＳＥＺ６Ｌ２は、Ｎ末端シグナルペプチド、５つのＳＵＳＨＩドメイン（ＳＣＲリピート）、３つのＣＵＢ（そのようなドメインを含む最初に同定された３つのタンパク質：補体因子Ｃ１ｒ／Ｃ１ｓ、胚性ウニタンパク質ｕＥＧＦ、および骨形態形成タンパク質１の頭文字である）ドメイン、およびＣ末端膜貫通ドメインを有する１型膜貫通糖タンパク質である（Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ ２００６年；９７巻：７３７～７４５頁）。３つのＣＵＢドメインは、アミノ酸残基１７３～２８６（ＣＵＢ１）、３４９～４５９（ＣＵＢ２）、および５２７～６３８（ＣＵＢ３）を含む。５つのＳＵＳＨＩドメインは、それぞれアミノ酸残基２８８～３４７、４６２～５２５、６４２～７０１、７０３～７６６、および７６９～８３０を含む。
用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣと第２の化学種との相互作用に関して本明細書で使用される場合、相互作用が、その化学種に特定の構造（例えば、抗原決定基またはエピトープ）が存在することに依存し、例えば、抗体は、タンパク質一般ではなく、特定のタンパク質構造を認識し、結合することを意味する。抗体またはＡＤＣが、エピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識「Ａ」を含む反応において、エピトープＡ（または、遊離未標識Ａ）を含む分子および抗体が存在すると、抗体またはＡＤＣに結合された標識Ａの量は低減する。
一実施形態では、ＳＥＺ６Ｌ２に「特異的」な抗体またはその抗原結合性部分は、ＳＥＺ６に結合しない。一実施形態では、ＳＥＺ６Ｌ２に「特異的」な抗体またはその抗原結合性部分は、ＳＥＺ６Ｌに結合しない。一実施形態では、ＳＥＺ６Ｌ２に「特異的」な抗体またはその抗原結合性部分は、ＳＥＺ６にもＳＥＺ６Ｌにも結合しない。
一実施形態では、語句「ｈＳＥＺ６Ｌ２に特異的に結合する」または「ｈＳＥＺ６Ｌ２との特異的結合」は、本明細書で使用される場合、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣが、２００ｎＭもしくはそれよりも低い、１００ｎＭもしくはそれよりも低い、７５ｎＭもしくはそれよりも低い、２６ｎＭもしくはそれよりも低い、２４ｎＭもしくはそれよりも低い、１２ｎＭもしくはそれよりも低い、７ｎＭもしくはそれよりも低い、３ｎＭもしくはそれよりも低い、２ｎＭもしくはそれよりも低い、１ｎＭもしくはそれよりも低い、０．５ｎＭもしくはそれよりも低い、０．３ｎＭもしくはそれよりも低い、０．１ｎＭもしくはそれよりも低い、または０．０１ｎＭもしくはそれよりも低い解離定数（ＫＤ）で、ｈＳＥＺ６Ｌ２と相互作用する能力を指す。別の実施形態では、語句「ｈＳＥＺ６Ｌ２に特異的に結合する」または「ｈＳＥＺ６Ｌ２との特異的結合」は、本明細書で使用される場合、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣが、約１ｐＭ（０．００１ｎＭ）～５０ｎＭの、約５００ｐＭ（０．５ｎＭ）～２０ｎＭの、約１ｎＭ～１０ｎＭの、または約１ｎＭ～５ｎＭの間の解離定数（ＫＤ）でｈＳＥＺ６Ｌ２と相互作用する能力を指す。一実施形態では、ＫＤは、表面プラズモン共鳴により決定される。別の実施形態では、ＫＤは、本明細書の実施例４に記載されているように決定される。
用語「抗体」は、概略的に言えば、一般的に４つのポリペプチド鎖、つまり２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖で構成されている免疫グロブリン（Ｉｇ）分子、またはＩｇ分子の本質的な標的結合特徴を保持するその任意の機能性断片、変異体、バリアント、もしくは誘導体を指す。そのような変異体、バリアント、または誘導体抗体形式は、当技術分野で公知である。それらの非限定的な実施形態は、下記で考察されている。
全長抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＨＣＶＲまたはＶＨと略記される）および重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＬＣＶＲまたはＶＬと略記される）および軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬで構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられ、より保存されている領域で散在されている、相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられている超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で配置されている３つのＣＤＲおよび４つのＦＲｓで構成されている。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）およびクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであってもよい。
抗体の「抗原結合性部分」（または単に「抗体部分」）という用語は、本明細書で使用される場合、抗原（例えばｈＩＬ－１３）に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により実施することができることが示されている。また、そのような抗体実施形態は、二重特異的（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）、二重特異的（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）、または多重特異的な形式、つまり２つまたはそれよりも多くの異なる抗原に特異的に結合することであってもよい。抗体の「抗原結合性部分」という用語内に包含される結合性断片の例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片、つまりＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、つまりヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ ３４１巻：５４４～５４６頁、Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ公報ＷＯ９０／０５１４４号Ａ１、これら文献は、参照により本明細書に組み込まれる）；および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、それらをＶＬおよびＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一タンパク質鎖にすることができる合成リンカーにより、組換え法を使用して接合することができる（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である。例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２巻：４２３～４２６頁；およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５巻：５８７９～５８８３頁を参照）。そのような単鎖抗体も、抗体の「抗原結合性部分」という用語内に包含されることが意図されている。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖ分子は、融合タンパク質に組み込まれていてもよい。ダイアボディなどの単鎖抗体の他の形態も包含される。ダイアボディは、ＶＨおよびＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖で発現されるが、同じ鎖にある２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーが使用されており、それにより上記ドメインが、別の鎖の相補的ドメインと対になることが強いられ、２つの抗原結合部位が生成される二価二重特異性抗体である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ， Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０巻：６４４４～６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ， Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２巻：１１２１～１１２３頁を参照）。そのような抗体結合性部分は、当技術分野で公知である（ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ編、Ａｎｔｉｂｏｄｙ
Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、７９０頁（ＩＳＢＮ３－５４０－４１３５４－５）。
用語「抗体構築物」は、本明細書で使用される場合、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインに連結されている本明細書で開示される抗原結合性部分の１つまたは複数を含むポリペプチドを指す。リンカーポリペプチドは、ペプチド結合により接合されている２つまたはそれよりも多くのアミノ酸残基を含み、１つまたは複数の抗原結合性部分を連結するために使用される。そのようなリンカーポリペプチドは、当技術分野で周知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ， Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０巻：６４４４～６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ， Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２巻：１１２１～１１２３頁を参照）。免疫グロブリン定常ドメインは、重鎖または軽鎖定常ドメインを指す。例示的なヒトＩｇＧ重鎖および軽鎖定常ドメインアミノ酸配列は、当技術分野で公知であり、下記に示されている。
ヒトＩｇＧ重鎖定常ドメインおよび軽鎖定常ドメインの配列
ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片などの抗体部分は、それぞれ全抗体のパパインまたはペプシン消化などの従来の技法を使用して、全抗体から調製することができる。さらに、抗体、抗体部分、および免疫接着分子は、本明細書に記載のような標準的組換えＤＮＡ技法を使用して得ることができる。
「単離された抗体」は、本明細書で使用される場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない（例えば、ＳＥＺ６Ｌ２に特異的に結合する単離された抗体は、ＳＥＺ６Ｌ２以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）抗体を指すことが意図されている。しかしながら、ＳＥＺ６Ｌ２に特異的に結合する単離された抗体は、他の種に由来するＳＥＺ６Ｌ２分子など、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくともよい。
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例えば、マウス）に由来する重鎖および軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨおよび／またはＶＬ配列の少なくとも部分が、より「ヒト様」に、つまりヒト生殖系可変配列により類似するように変更されている抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、実質的にヒト抗体のアミノ酸配列を有するフレームワーク（ＦＲ）領域、および実質的に非ヒト抗体のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体、またはそのバリアント、誘導体、アナログ、もしくは断片である。本明細書で使用される場合、用語「実質的に」は、ＣＤＲの状況では、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリン（つまり、ドナー抗体）のＣＤＲ領域に相当し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域である、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的にすべてを含む。また、好ましくは、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも部分を含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖ならびに少なくとも重鎖可変ドメインを両方とも含む。また、抗体は、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域を含んでいてもよい。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖のみを含む。他の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖のみを含む。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメインおよび／またはヒト化重鎖のみを含む。
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＥを含む任意のクラスの免疫グロブリン、ならびに限定ではないがＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択することができる。ヒト化抗体は、１つよりも多くのクラスまたはアイソタイプに由来する配列を含んでいてもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野で周知の技法を使用して、所望のエフェクター機能を最適化するように選択することができる。
用語「Ｋａｂａｔ付番」、「Ｋａｂａｔ定義」、および「Ｋａｂａｔ表記」は、本明細書では同義的に使用される。これらの用語は、当技術分野で認識されており、抗体またはその抗原結合性部分の重鎖および軽鎖可変領域の他のアミノ酸残基よりも可変（つまり、超可変）であるアミノ酸残基を付番するシステムを指す（Ｋａｂａｔら（１９７１年）Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ， Ｓｃｉ． １９０巻：３８２～３９１頁、およびＫａｂａｔ， Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ刊行物第９１－３２４２）。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１ではアミノ酸３１～３５位の範囲であり、ＣＤＲ２ではアミノ酸５０～６５位の範囲であり、ＣＤＲ３ではアミノ酸９５～１０２位の範囲である。軽鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１ではアミノ酸２４～３４位の範囲であり、ＣＤＲ２ではアミノ酸５０～５６位の範囲であり、ＣＤＲ３ではアミノ酸８９～９７位の範囲である。
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）の可変領域の各々には、可変領域の各々について、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と名付けられている３つのＣＤＲが存在する（または特に、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３）。用語「ＣＤＲセット」は、本明細書で使用される場合、抗原に結合することが可能な単一の可変領域に生じる３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムによって、異なって定義されている。Ｋａｂａｔにより記載されているシステム（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ （Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７年）および（１９９１年））は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明確な残基付番システムを提供するだけでなく、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界も提供する。こうしたＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと呼ばれる場合がある。Ｃｈｏｔｈｉａおよび共同研究者（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６巻：９０１～９１７頁（１９８７年）、ならびにＣｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ、３４２巻：８７７～８８３頁（１９８９年））は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ内のある特定の小部分（ｓｕｂ－ｐｏｒｔｉｏｎ）が、アミノ酸配列のレベルでの多様性が大きいにもかかわらず、ほとんど同一のペプチド骨格コンフォメーションを取ることを見出した。こうした小部分は、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３、またはＨ１、Ｈ２、およびＨ３と名付けられており、「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ軽鎖および重鎖領域を指す。こうした領域は、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲと呼ばれる場合があり、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ Ｊ． ９巻：１３３～１３９頁（１９９５年））およびＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６２巻（５号）：７３２～４５頁（１９９６年））により記載されている。さらに他のＣＤＲ境界定義は、上記システムの１つに厳密には従わない場合があるが、特定の残基または残基の群またはさらにＣＤＲ全体が抗原結合に有意な影響を及ぼさないという予測または実験的知見に照らして短縮または延長することができるものの、それにも関わらずＫａｂａｔ ＣＤＲと重複する。本明細書で使用される方法では、こうしたシステム方式のいずれかに従って定義されたＣＤＲを使用することができるが、好ましい実施形態では、Ｋａｂａｔで定義されたまたはＣｈｏｔｈｉａで定義されたＣＤＲが使用される。
本明細書で使用される場合、用語「フレームワーク」または「フレームワーク配列」は、可変領域からＣＤＲを除いた残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の正確な定義は、様々なシステムにより決定することができるため、フレームワーク配列の意味は、それに対応してさまざまな解釈を受ける。また、６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３、ならびに重鎖のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３）は、軽鎖および重鎖のフレームワーク領域を、各鎖の４つのサブ領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）に分割し、ＣＤＲ１は、ＦＲ１とＦＲ２との間に、ＣＤＲ２は、ＦＲ２とＦＲ３との間に、ＣＤＲ３は、ＦＲ３とＦＲ４との間に配置されている。フレームワーク領域は、他により参照されるように、特定のサブ領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、またはＦＲ４として指定せずに、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内のＦＲの組合せを表す。本明細書で使用される場合、ＦＲは、４つのサブ領域の１つを表し、ＦＲは、フレームワーク領域を構成する４つのサブ領域の２つまたはそれよりも多くを表す。
ヒト化抗体のフレームワーク領域およびＣＤＲ領域は、親配列に正確に対応する必要はない。例えば、ドナー抗体ＣＤＲまたはコンセンサスフレームワークは、その部位のＣＤＲまたはフレームワーク残基が、ドナー抗体またはコンセンサスフレームワークのいずれにも対応しないように、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入、および／または欠失により変異誘発させていてもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、そのような変異は広範でない。通常は、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％のヒト化抗体残基は、親ＦＲ配列およびＣＤＲ配列の残基に対応する。本明細書で使用される場合、用語「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列のフレームワーク領域を指す。本明細書で使用される場合、用語「コンセンサス免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーの中で最も頻繁に生じるアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、１９８７年）を参照）。免疫グロブリンのファミリーでは、コンセンサス配列の各位置は、ファミリーにおいてその位置で最も頻繁に生じるアミノ酸により占められる。２つのアミノ酸が等しい頻度で生じる場合、どちらもコンセンサス配列に含めることができる。
ペプチドまたはポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列をアラインし、必要な場合ギャップを導入して、最大配列同一性パーセントを達成した後で、かつ配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮せず、特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である、候補配列のアミノ酸残基のパーセンテージと定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの、公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当技術分野の技術内にある種々の方法で達成することができる。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。一実施形態では、本開示は、配列番号１～１１９および１５６～１６６のいずれか１つに示されているアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む。
用語「多価抗体」は、本明細書では、２つまたはそれよりも多くの抗原結合部位を含む抗体を指すために使用される。ある特定の実施形態では、多価抗体は、３つまたはそれよりも多くの抗原結合部位を有するように操作されていてもよく、一般的には天然に存在する抗体ではない。
用語「多重特異性抗体」は、２つまたはそれよりも多くの無関係の抗原に結合することが可能な抗体を指す。
用語「二重可変ドメイン」または「ＤＶＤ」は、本明細書では同義的に使用され、２つまたはそれよりも多くの抗原結合部位を含み、四価または多価結合タンパク質である抗原結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的、つまり１つの抗原に結合することが可能であってもよく、または多重特異的、つまり２つまたはそれよりも多くの抗原に結合することが可能であってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ Ｉｇと呼ばれる。ＤＶＤ Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、および軽鎖ＤＶＤポリペプチド、および２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合に関与するＣＤＲを１抗原結合部位当たり合計で６つ有する。一実施形態では、本明細書に記載されているＣＤＲは、抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＤＶＤに使用される。
用語「活性」は、抗原に対する抗体、例えば、ｈＳＥＺ６Ｌ２抗原に結合する、例えば、野生型ＳＥＺ６Ｌ２にｉｎ ｖｉｔｒｏで結合する、ＳＥＺ６Ｌ２を発現するがん細胞（例えば、神経内分泌腫瘍細胞、肺がん細胞、または前立腺がん細胞）上の野生型ＳＥＺ６Ｌ２に結合する、および腫瘍細胞増殖または腫瘍成長を減少または阻害する抗ｈＳＥＺ６Ｌ２抗体、またはＡＤＣの結合特異性／親和性などの活性を含む。
用語「神経内分泌腫瘍」または「ＮＥＴ」または「神経内分泌がん」は、本明細書で使用される場合、神経内分泌特徴（遺伝子型または表現型）を含む腫瘍を含む。真のまたは「標準神経内分泌腫瘍」は、内分泌系の細胞から生じ、典型的には高度に侵襲性である。神経内分泌腫瘍は、腎臓、泌尿生殖路（膀胱、前立腺、卵巣、子宮頚部、および子宮内膜）、胃腸管（胃、結腸）、甲状腺（髄様甲状腺がん）、および肺（小細胞肺癌および大細胞神経内分泌癌）に生じる場合がある。神経内分泌特徴を示す新生物もＮＥＴとみなされ、神経芽細胞腫、甲状腺髄様癌、およびカルチノイド腫瘍が挙げられる。また、本明細書で開示される抗体は、標準神経内分泌腫瘍と共通の特質を、遺伝子型的にまたは表現型的に模倣する、含む、類似する、または示す偽神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）を処置、予防、または診断するために使用することができるという利点を有する。「偽神経内分泌腫瘍」は、びまん性神経内分泌系の細胞から、または発がんプロセス中に神経内分泌分化カスケードが異常に再活性化されている細胞から生じる腫瘍である。そのようなｐＮＥＴは、一般に、生物学的に活性なアミン、神経伝達物質、およびペプチドホルモンのサブセットを産生する能力を含む、従来より確定した神経内分泌腫瘍と、ある特定の遺伝子型特徴、表現型特徴、または生化学的特徴を共有する。したがって、「神経内分泌腫瘍」、「ＮＥＴ」、「神経内分泌がん」、「神経内分泌特徴を含む腫瘍」、または「神経内分泌特徴を示す腫瘍」という語句は、神経内分泌腫瘍および偽神経内分泌腫瘍を両方とも含むものとする。
用語「エピトープ」は、抗体、抗体断片、またはＡＤＣが結合する抗原の領域を指す。ある特定の実施形態では、エピトープ決定基としては、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニルなどの、分子の化学的に活性な表面基が挙げられ、ある特定の実施形態では、特定の３次元の構造特徴および／または比電荷特徴を有する場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、タンパク質および／または巨大分子の複雑な混合物中にてその標的抗原を優先的に認識する場合、特異的に抗原に結合すると言われる。
用語「表面プラズモン共鳴」は、本明細書で使用される場合、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ、およびＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク濃度の変更を検出することにより、リアルタイム生体特異的相互作用の解析を可能にする光学的現象を指す。さらなる説明は、Ｊｏｅｎｓｓｏｎ， Ｕ．ら（１９９３年）Ａｎｎ． Ｂｉｏｌ． Ｃｌｉｎ． ５１巻：１９～２６頁；Ｊｏｅｎｓｓｏｎ， Ｕ．ら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１巻：６２０～６２７頁；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ， Ｂ．ら（１９９５年）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｒｅｃｏｇｎｉｔ． ８巻：１２５～１３１頁；およびＪｏｈｎｎｓｏｎ， Ｂ．ら（１９９１年 Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９８巻：２６８～２７７頁を参照されたい。
用語「ｋｏｎ」または「ｋａ」は、本明細書で使用される場合、抗体が抗原に会合して、抗体／抗原複合体を形成する結合速度定数を指すことが意図されている。
用語「ｋｏｆｆ」または「ｋｄ」は、本明細書で使用される場合、抗体／抗原複合体から抗体が解離する解離速度定数を指すことが意図されている。
用語「ＫＤ」は、本明細書で使用される場合、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指すことが意図されている。ＫＤは、ｋａ／ｋｄにより算出される。一実施形態では、本開示の抗体は、約１０－８Ｍもしくはそれ未満、１０－９Ｍもしくはそれ未満、または１０－１０Ｍ、または１０－１１Ｍもしくはそれ未満のＫＤを有する。
用語「競合的結合」は、本明細書で使用される場合、第１の抗体が、第３の分子、例えば抗原の結合部位に関して第２の抗体と競合する状況を指す。一実施形態では、２つの抗体間の競合的結合は、ＦＡＣＳ解析を使用して決定される。
用語「競合的結合アッセイ」は、２つまたはそれよりも多くの抗体が、同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用されるアッセイである。一実施形態では、競合的結合アッセイは、標識抗体の蛍光シグナルが、非標識抗体の導入により低減されるかどうかを決定することにより、２つまたはそれよりも多くの抗体が、同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用され、同じエピトープに対する競合が、蛍光のレベルを低下させる競合蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）アッセイである。
用語「標識抗体」は、本明細書で使用される場合、結合タンパク質、例えば抗体の同定を提供する組み込まれた標識を有する抗体またはその抗原結合性部分を指す。好ましくは、標識は、検出可能なマーカーであり、例えば、放射性同位体標識アミノ酸の組込み、または有標アビジン（例えば、光学的方法もしくは比色法により検出することができる蛍光マーカーまたは酵素活性を含むストレプトアビジン）により検出することができるビオチニル部分のポリペプチドへの結合である。ポリペプチドに対する標識の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：放射性同位体または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍ）；蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；化学発光マーカー；ビオチニル基；二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）；およびガドリニウムキレートなどの磁性剤。
用語「抗体－薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」は、必要に応じて治療剤または細胞傷害剤であってもよい１つまたは複数の化学薬物（本明細書では、作用剤とも呼ばれる）に化学的に連結された抗体またはその抗原結合性断片などの結合タンパク質を指す。好ましい実施形態では、ＡＤＣは、抗体、細胞傷害薬または治療薬、および抗体に対する薬物の結合またはコンジュゲーションを可能にするリンカーを含む。ＡＤＣは、典型的には、２、４、６、または８つの薬物担持種（ｄｒｕｇ ｌｏａｄｅｄ ｓｐｅｃｉｅｓ）を含む、１つから８つあたりの薬物が抗体にコンジュゲートされている。ＡＤＣに含まれていてもよい薬物の非限定的な例としては、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、および放射線増感剤がある。
用語「抗発作関連６相同体様２抗体薬物コンジュゲート」、「抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体薬物コンジュゲート」、または「抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣ」は、本明細書では同義的に使用され、ＳＥＺ６Ｌ２に特異的に結合し、１つまたは複数の化学剤またはペイロードにコンジュゲートされている抗体を含むＡＤＣを指す。一実施形態では、化学剤は、リンカーを介して抗体に連結されている。
一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣは、ＤＮＡアルキル化剤、例えばインドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）にコンジュゲートされている。一実施形態では、ＤＮＡアルキル化剤、例えばＩＧＮは、リンカー、例えば切断可能なペプチドリンカー（Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａ）を介して抗体にコンジュゲートされている。一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣは、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣは、アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）などの微小管阻害剤にコンジュゲートされている。別の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣは、メイタンシノイド、例えばＤＭ４などの微小管阻害剤にコンジュゲートされている。一実施形態では、アウリスタチン（例えば、ＭＭＡＥ）は、リンカー、例えばマレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン（ＭＣ－ＶＣ）を介して抗体にコンジュゲートされている。別の実施形態では、メイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）は、リンカー、例えば、切断可能なペプチドリンカー（Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａ）または荷電障害型（ｃｈａｒｇｅｄ ｈｉｎｄｅｒｅｄ）ジスルフィドＮ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（ｓＳＰＤＢ）リンカーを介して抗体にコンジュゲートされている。
用語「ＤＮＡアルキル化剤」は、本明細書で使用される場合、ＡＤＣに使用することができる細胞傷害性低分子であるインドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）を含む、ＤＮＡアルキル化剤のファミリーを指す。ＡＤＣの細胞傷害性ペイロードとして使用することができるＩＧＮ ＤＮＡアルキル化剤の例は、Ｍｉｌｌｅｒら（２０１６年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１５巻（８号））に記載されている。一実施形態では、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体をＩＧＮにコンジュゲートして、抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣを形成する。
用語「メイタンシノイド」は、本明細書で使用される場合、有糸分裂時に細胞の増殖を阻害する強力な微小管標的化化合物であるメイタンシンおよびそのアナログを指す。メイタンシノイドとしては、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、およびＤＭ４が挙げられ、それらは、微小管動力学的不安定性の抑制に関与する共通の機序を介して、抗有糸分裂効果を発揮する。（例えば、Ｅｍｉｎ Ｏｒｏｕｄｊｅｖら、（２０１０年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、９巻（１０号）を参照）。一実施形態では、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体をＤＭ４にコンジュゲートして、抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣを形成する。
用語「アウリスタチン」は、本明細書で使用される場合、微小管阻害剤として機能する抗有糸分裂剤のファミリーを指す。アウリスタチン誘導体も、用語「アウリスタチン」の定義内に含まれる。アウリスタチンの例としては、これらに限定されないが、アウリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、およびドラスタチンの合成アナログが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体をアウリスタチン、例えばＭＭＡＥにコンジュゲートして、抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣを形成する。
用語「薬物－抗体比」または「ＤＡＲ」は、ＡＤＣの抗体に結合させている薬物、例えばＩＧＮ、アウリスタチン、またはメイタンシノイドの数を指す。ＡＤＣのＤＡＲは、１から８までの範囲であり得るが、抗体の連結部位の数に応じて、より高い担持量、例えば１０も可能である。用語ＤＡＲは、個々の抗体に担持された薬物の数に関して使用される場合もあり、またはその代わりに一群のＡＤＣの平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）ＤＡＲに関して使用される場合もある。
用語「ＳＥＺ６Ｌ２関連障害」は、本明細書で使用される場合、疾患または障害の経過または病因中のＳＥＺ６Ｌ２遺伝子成分または発現の表現型もしくは遺伝子型異常により標示、診断、検出、または同定される任意の障害または疾患（増殖障害、例えば、がんを含む）を含む。この点において、ＳＥＺ６Ｌ２表現型異常または決定基は、例えば、ＳＥＺ６Ｌ２タンパク質発現のレベル増加もしくはレベル減少、またはある特定の定義可能な細胞集団での異常なＳＥＺ６Ｌ２タンパク質発現、または細胞ライフサイクルの不適切な相または段階での異常なＳＥＺ６Ｌ２タンパク質発現を含み得る。また、ＳＥＺ６Ｌ２の遺伝子型決定基（例えば、ｍＲＮＡ転写レベル）の類似発現パターンを使用して、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害を分類または検出することができることが理解される。一実施形態では、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害は、ＳＣＬＣである。一実施形態では、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害は、前立腺がん、例えば去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態では、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害は、神経内分泌腫瘍である。
用語「がん」は、典型的には非調節細胞成長により特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指すかまたは記述することが意図されている。がんの例としては、これらに限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。そのようながんのより特定の例としては、以下のものが挙げられる：神経内分泌腫瘍、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、前立腺がん、例えば去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、Ｈｅｒ２陽性乳がん、膵臓がん、扁平上皮腫瘍、扁平上皮癌（例えば、肺扁平上皮がんまたは頭頸部扁平上皮がん）、腎細胞癌、髄様甲状腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、大細胞ＮＳＣＬＣ、肺カルチノイドＮＳＣＬＣ、肛門がん、皮膚がん、漿液性卵巣がん、および外陰がん。
一実施形態では、上記抗体またはＡＤＣは、ＳＥＺ６Ｌ２を過剰発現する可能性がある固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態では、上記抗体またはＡＤＣは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を有する患者に投与される。別の実施形態では、上記抗体またはＡＤＣは、前立腺がん、例えば去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を有する患者に投与される。さらに別の実施形態では、上記抗体またはＡＤＣは、神経内分泌腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態では、上記抗体またはＡＤＣは、進行性固形腫瘍を含む固形腫瘍を有する患者に投与される。別の実施形態では、上記抗体またはＡＤＣは、ＳＥＺ６Ｌ２発現腫瘍を有する患者に投与される。
用語「ＳＥＺ６Ｌ２発現腫瘍」は、本明細書で使用される場合、ＳＥＺ６Ｌ２タンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態では、腫瘍でのＳＥＺ６Ｌ２発現は、腫瘍細胞膜の免疫組織化学的染色を使用して決定され、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルよりも高いあらゆる免疫組織化学的染色は、腫瘍がＳＥＺ６Ｌ２発現腫瘍であることを示す。腫瘍におけるＳＥＺ６Ｌ２の発現を検出するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）解析を使用して、ＳＥＺ６Ｌ２が、ＳＣＬＣ腫瘍試料の６６％および前立腺癌試料の５３％で高度に発現され、正常試料では低レベルまたは検出不能レベルであることが示された（実施例１を参照）。対照的に、「ＳＥＺ６Ｌ２陰性腫瘍」は、免疫組織化学的技法により決定して、腫瘍試料中にバックグラウンドよりも高いＳＥＺ６Ｌ２膜染色が存在しない腫瘍であると定義される。
用語「過剰発現する」、「過剰発現」、または「過剰発現した」は、正常細胞と比較して、通常はがん細胞にて検出可能な程度により高いレベルで転写または翻訳される遺伝子を同義的に指す。したがって、過剰発現は、タンパク質およびＲＮＡの過剰発現（転写の増加、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、安定性の変化、およびタンパク質分解の変化による）ならびにタンパク質輸送パターンの変更（核局在の増加）および例えば基質の酵素加水分解の増加のような機能的活性の増強による局所的な過剰発現を両方とも指す。したがって、過剰発現は、タンパク質またはＲＮＡレベルのいずれかを指す。また、過剰発現は、正常細胞または比較細胞と比較して、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより高くてもよい。ある特定の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣは、ＳＥＺ６Ｌ２を過剰表現する可能性がある固形腫瘍を処置するために使用される。
用語「投与すること」は、本明細書で使用される場合、治療目的（例えば、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害の処置または腫瘍の阻害もしくは低減）を達成するための、物質（例えば、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣ）の送達を指すことが意図されている。投与のモードは、非経口的、経腸的、および局所的であってもよい。非経口投与は、通常は注射により、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が挙げられる。
用語「併用療法」は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多くの治療用物質、例えば抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣおよび追加の治療剤の投与を指す。追加の治療剤は、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣの投与と同時に、投与前に、または投与後に投与してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」または「治療有効量」は、障害、例えばがん、またはその１つもしくは複数の症状の重症度および／もしくは期間を低減または改善する、障害進行を予防する、障害の退縮を引き起こす、障害に関連する１つもしくは複数の症状の再発、発症、開始、もしくは悪化を予防する、障害を検出する、または別の治療（例えば、予防剤または治療剤）の予防もしくは治療効果（複数可）の増強もしくは向上させるのに十分な、薬物、例えば抗体またはＡＤＣの量を指す。有効量の抗体またはＡＤＣは、例えば、腫瘍成長を阻害することができ（例えば、腫瘍容積の増加を阻害）、腫瘍成長を減少させることができ（例えば、腫瘍容積を減少）、がん細胞の数を低減させることができ、および／またはがんに関連する症状の１つもしくは複数をある程度まで軽減することができる。有効量は、例えば、無病生存率（ＤＦＳ）を向上させてもよく、全生存期間（ＯＳ）を向上させてもよく、または再発の尤度を減少させてもよい。
用語「異種移植片アッセイ」は、本明細書で使用される場合、ヒト小細胞肺がん腫瘍細胞などのヒト腫瘍細胞が、皮膚下またはその腫瘍が由来する臓器タイプ内のいずれかで、ヒト細胞を拒絶しない免疫不全マウスに移植されるヒト腫瘍異種移植片アッセイを指す。
本発明の種々の態様は、以下のサブセクションでさらに詳細に記載されている。
ＩＩ．抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体
本明細書で開示される１つの態様は、ヒト化抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を提供する。本明細書で開示される別の態様は、ヒト抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一実施形態では、本明細書で開示される抗体は、ヒトＳＥＺ６Ｌに結合する。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、カニクイザルＳＥＺ６Ｌに結合する。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、ＳＥＺ６にもＳＥＺ６Ｌにも結合しない。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、腫瘍細胞上に発現されたヒトＳＥＺ６Ｌに結合する。
本明細書で開示される別の態様は、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ならびにこれらに限定されないが、ＤＮＡアルキル化剤、例えばＩＧＮ、アウリスタチン（例えば、ＭＭＡＥ）などの微小管阻害剤、またはメイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）、またはピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）などの少なくとも１つの薬物を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特色とする。本明細書で開示される抗体またはＡＤＣは、これらに限定されないが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでヒトまたはカニクイザル野生型ＳＥＺ６Ｌ２に結合すること、ＳＥＺ６Ｌ２を発現する腫瘍細胞（例えば、肺がん腫瘍細胞、または前立腺がん腫瘍細胞、例えば去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ））上の野生型ＳＥＺ６Ｌ２に結合すること、および腫瘍細胞増殖または腫瘍成長、例えば肺腫瘍成長または前立腺腫瘍成長を減少または阻害することを含む特徴を有する。
一実施形態では、下記の実施例に記載されているように、ｉｎ ｖｉｖｏでＳＣＬＣ腫瘍細胞増殖を阻害する能力を有する抗ＳＥＺ６Ｌ２ヒト化およびヒト抗体が開示される。こうした新規抗体は、本明細書では「ＳＥＺ６Ｌ２抗体」と総称される。実施例６に記載されているように、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、ヌードマウスでのＮＣＩ－Ｈ５２４ヒト小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）異種移植片アッセイで、腫瘍成長を阻害または減少させることができる。種々の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ＳＥＺ６Ｌ２の生物学的機能をモジュレートすることが可能である。上述の態様の他の実施形態では、上記抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ＳＥＺ６Ｌ２を過剰発現する細胞上のＳＥＺ６Ｌ２に結合する。さらなる実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ＳＥＺ６にもＳＥＺ６Ｌにも結合しない。
したがって、本開示は、腫瘍成長の阻害または減少に効果的な抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片を含む。一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ＳＥＺ６にもＳＥＺ６Ｌにも結合しない。
一実施形態では、上記抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ｉｎ ｖｉｖｏ異種移植片マウスモデルで、例えば、ヌードマウスのＮＣＩ－Ｈ５２４ヒト小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）異種移植片アッセイで、腫瘍成長を阻害または減少させることができる。例えば、上記抗体、またはそれらの抗原結合性部分は、ｉｎ ｖｉｖｏヒト小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）異種移植片アッセイにおいて、ＳＥＺ６Ｌ２に対して特異的でないヒトＩｇＧ抗体と比べて、少なくとも約５０％腫瘍成長を阻害することができる。ある特定の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ｉｎ ｖｉｖｏヒト小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）異種移植片アッセイにおいて、同じ用量および投薬周期性で投与した場合、ＳＥＺ６Ｌ２に対して特異的でないヒトＩｇＧ抗体と比べて、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％腫瘍成長を阻害または減少させることができる。ある特定の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ｉｎ ｖｉｖｏヒト小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）異種移植片アッセイにおいて、同じ用量および投薬周期性で投与した場合、ＳＥＺ６Ｌ２に対して特異的でないヒトＩｇＧ抗体と比べて、約８０％から約９０％まで、または約８４％から約９０％まで、または約８８％から約９０％まで腫瘍成長を阻害または減少させることができる。一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、ＡＤＣ、またはそれらの抗原結合性断片は、ｉｎ ｖｉｖｏヒト小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）異種移植片アッセイにおいて、同じ用量および投薬周期性で投与した場合、ＳＥＺ６Ｌ２に対して特異的でないヒトＩｇＧ抗体と比べて、７日間よりも長期間にわたって、１４日間よりも長期間にわたって、１か月間よりも長期間にわたって、２か月間よりも長期間にわたって、３か月間よりも長期間にわたって、４か月間よりも長期間にわたって、５か月間よりも長期間にわたって、６か月間よりも長期間にわたって、または１年間よりも長期間にわたって、または３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または１１０日間よりも長期間にわたって、腫瘍成長を阻害または減少させることができる。
上述の特徴のいずれかの組み合わせを有する抗体は、本開示の態様として企図される。また、下記により詳細に記載されているＡＤＣは、上述の特徴のいずれかを有していてもよい。
本開示の一態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされている抗ｈＳＥＺ６Ｌ２抗体を含む抗ヒトＳＥＺ６Ｌ２（抗ｈＳＥＺ６Ｌ２）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特色とする。ＡＤＣに使用することができる例示的な抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体（およびそれらの配列）は、本明細書に記載されている。
本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体はＳＥＺ６Ｌ２に結合する能力を有し、抗体に結合させた細胞傷害性分子（例えば、ＤＮＡアルキル化剤、例えば、ＩＧＮ、アウリスタチン（例えば、ＭＭＡＥ）またはメイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）などの微小管阻害剤を、ＳＥＺ６Ｌ２発現細胞、特にＳＥＺ６Ｌ２発現がん細胞に送達することができるＡＤＣを提供する。
用語「抗体」が、本明細書全体にわたって使用されているが、抗体断片（つまり、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体の抗原結合性部分）も、本開示に含まれ、本明細書全体にわたって記載されている実施形態（方法および組成物）に含まれ得ることに留意すべきである。例えば、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体断片は、本明細書に記載のように、薬物（例えば、ＤＮＡアルキル化剤、例えば、ＩＧＮ、アウリスタチン（例えば、ＭＭＡＥ）またはメイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）などの微小管阻害剤）にコンジュゲートされていてもよい。ある特定の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体結合性部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、またはダイアボディである。
ＩＩ．Ａ．ヒト化抗体
下記の実施例２に記載されているように１７個の抗ｈＳＥＺ６Ｌ２マウス抗体を産生した後、マウス抗体ｍｕ１６Ｈ８、ｍｕ３Ｅ２、ｍｕ２０Ｃ４、およびＭｕ２Ｅ４をヒト化のために選択して（下記の実施例３に記載されているように）、４つのヒト化抗体（１６Ｈ８、３Ｅ２、２０Ｃ４、および２Ｅ４）の産生をもたらした。これらヒト化抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列は、表６に示されている。
したがって、一実施形態では、ヒト化抗ｈＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、１、９、１７、および２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；ならびに５、１３、２１、および２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、ヒト化抗ｈＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２、３、および４；配列番号１０、１１、および１２；配列番号１８、１９、および２０；および配列番号２６、２７、および２８からなる群から選択されるＨＣ ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）；ならびに配列番号６、７、および８；配列番号１４、１５、および１６；配列番号２２、２３、および２４；および配列番号３０、１５、および３１からなる群から選択されるＬＣ軽鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト化抗体１６Ｈ８である。１６Ｈ８抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号５に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト化抗体３Ｅ２である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。３Ｅ２抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１３に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト化抗体２０Ｃ４である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。２０Ｃ４抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号５に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト化抗体２Ｅ４である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。２Ｅ４抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２５に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号２５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号２９に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号２９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
ＩＩ．Ｂ．ヒト抗体
実施例４には、実施例２に記載されているようなヒトＳＥＺ６Ｌ２タンパク質（ＳＥＺ６Ｌ２－ｈｉｓ）の細胞外部分で構成されるタンパク質を接種することによるヒトＳＥＺ６Ｌ２抗体の産生が記載されている。トランスジェニックマウスを使用して、ＳＥＺ６Ｌ２に結合および／または阻害する高親和性完全ヒトモノクローナル抗体を生成した。これらヒト抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列は、表９に示されている。
したがって、一実施形態では、本開示は、配列番号３２、４０、５１、５９、６７、７３、７９、８４、９０、９６、１０４、１０９、１１５、２３３、および２３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号３６、４４、４７、５５、６３、７１、７７、８２、８８、９４、１００、１０８、１１３、１１６、２３７、および２４３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むヒト抗ｈＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を含む。
一実施形態では、本開示は、配列番号３３、３４、および３５；配列番号４１、４２、および４２；配列番号５２、５３、および５４；配列番号６０、６１、および６２；配列番号６８、６９、および７０；配列番号７４、７５、および７６；配列番号８０、７５、および８１；配列番号８５、８６、および８７；配列番号９１、９２、および９３；配列番号９７、９８、および９９；配列番号１０５、１０６、および１０７；配列番号１１０、１１１、および１１２；配列番号２３４、２３５、および２３６；ならびに配列番号２４０、２４１、および２４２からなる群から選択されるＨＣ ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と、
配列番号３７、３８、および３９；配列番号４５、３８、および４６；配列番号４８、４９、および５０；配列番号５６、５７、および５８；配列番号６４、６５、および６６；配列番号６４、６５、および７２；配列番号４８、４９、および７８；配列番号４８、４９、および８３；配列番号３７、３８、および８９；配列番号３７、３８、および９５；配列番号１０１、１０２、および１０３；配列番号３７、３８、および８９；配列番号１１４、５７、および５８；配列番号１１７、１１８、および１１９；配列番号３７、３８、および２３８；ならびに配列番号２４４、３８、および２４５からなる群から選択されるＬＣ軽鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）とを含むヒト抗ｈＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体１Ａ１である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。１Ａ１抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３２に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号３２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号３６に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号３６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、抗体１Ｄ２である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。１Ｄ２抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４０に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号４０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号４４に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号４４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体１Ｅ４である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。１Ｅ４抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３２に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号３２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号４７に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号４７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体３Ａ１である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。３Ａ１抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５１に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号５１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号５５に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号５５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体３Ｂ１である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。３Ｂ１抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５９に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号５９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号６３に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号６３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体３Ｂ３である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。３Ｂ３抗体は、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号６７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７１に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号７１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体３Ａ２である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。３Ａ２抗体は、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７３に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号７３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７７に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号７７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体３Ａ３である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。３Ａ３抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７９に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号７９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号８２に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号８２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体３Ａ４である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。３Ａ４抗体は、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８４に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号８４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号８８に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号８８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体１Ｃ６である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。１Ｃ６抗体は、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９０に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号９０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号９４に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号９４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体１Ｃ１である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。１Ｃ１抗体は、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９６に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号９６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１００に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１００に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体１Ｄ５である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。１Ｄ５抗体は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０４に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１０４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１０８に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１０８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体３Ｂ６である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。３Ｂ６抗体は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号１０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０９に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１０９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１１３に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１１３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体３Ｂ２である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。３Ｂ２抗体は、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１５に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１１５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１１６に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１１６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体２Ｍ５＿１０Ａ１である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。２Ｍ５＿１０Ａ１抗体は、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号２３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２３３に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号２３３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号２３７に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号２３７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体２Ｍ２２＿１０Ａ６である抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。２Ｍ２２＿１０Ａ６抗体は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２３９に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号２３９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号２４３に示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号２４３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖を含む。
上述の抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体ＣＤＲ配列は、本開示に従って単離された、表６および９ならびに配列の概要に列挙されているＣＤＲ配列を含む抗原結合ポリペプチドを含む、ＳＥＺ６Ｌ２結合タンパク質の新規ファミリーを確立する。
好ましいＳＥＺ６Ｌ２結合を有し、および／またはｈＳＥＺ６Ｌ２に関する活性を中和するＣＤＲを生成および選択するためには、これらに限定されないが、本明細書に具体的に記載されているものを含む、抗体もしくはその抗原結合性部分を生成するための、およびＳＥＺ６Ｌ２結合を評価するための、および／またはそうした抗体もしくはそれらの抗原結合性部分の特徴を中和するための、当技術分野で公知の標準的な方法を使用することができる。
ある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、またはＩｇＤ定常領域などの重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン、およびヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１重鎖定常領域、ＩｇＧ２重鎖定常領域、ＩｇＧ３定常領域、またはＩｇＧ４重鎖定常領域を有する。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域またはＩｇＧ４重鎖定常領域である。さらに、抗体は、カッパ軽鎖定常領域またはラムダ軽鎖定常領域のいずれかの軽鎖定常領域を含んでいてもよい。好ましくは、抗体は、カッパ軽鎖定常領域を含む。あるいは、抗体部分は、例えば、Ｆａｂ断片または単鎖Ｆｖ断片であってもよい。
ある特定の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体結合性部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、またはダイアボディである。
ある特定の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。
抗体エフェクター機能を変更するための、Ｆｃ部分のアミノ酸残基の置換が記載されている（Ｗｉｎｔｅｒら、米国特許第５，６４８，２６０号および第５，６２４，８２１号。これら文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば、サイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、ファゴサイトーシス、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体および抗原－抗体複合体の半減期／クリアランス速度を媒介する。一部の場合、こうしたエフェクター機能は、治療用抗体に望ましいが、他の場合、治療目的によっては不必要であるかまたは有害でさえあり得る。ある特定のヒトＩｇＧアイソタイプ、特にＩｇＧ１およびＩｇＧ３は、Ｆｃ□Ｒｓおよび補体Ｃ１ｑに結合することにより、それぞれＡＤＣＣおよびＣＤＣを媒介する。新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、抗体の循環半減期を決定する重要な成分である。さらに別の実施形態では、抗体のエフェクター機能が変更されるように、抗体の定常領域、例えば抗体のＦｃ領域の少なくとも１つのアミノ酸残基が置換されている。
一実施形態は、１つまたは複数の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に誘導体化または連結されている標識抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗体部分を含む。例えば、標識抗体は、本開示の抗体または抗体部分を、（化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合による会合、または別様に）、別の抗体（例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ）；検出可能な作用剤；医薬品；抗体もしくは抗体部分と別の分子との会合を媒介することができるタンパク質もしくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域もしくはポリヒスチジンタグなど）；ならびに／または有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線増感剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される細胞傷害剤もしくは治療剤などの、１つまたは複数の別の分子実体に機能的に連結することにより得ることができる。
抗体またはその抗体部分を誘導体化することができる有用な検出可能な作用剤としては、蛍光化合物が挙げられる。例示的な蛍光性の検出可能な作用剤としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５－ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニル（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）クロリド、フィコエリトリンなどが挙げられる。また、抗体は、例えば、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、およびグルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素で誘導体化することができる。抗体を検出可能な酵素で誘導体化する場合、酵素が、検出可能な反応生成物を産生するために使用する追加の試薬を添加することにより抗体を検出する。例えば、検出可能な作用剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンを添加することにより、検出可能な有色反応生成物がもたらされる。また、抗体は、ビオチンで誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合を間接的に測定することにより検出することができる。
一実施形態では、抗体はイメージング剤にコンジュゲートされている。本明細書に記載されている組成物および方法で使用することができるイメージング剤の例としては、これらに限定されないが、放射標識（例えば、インジウム）、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁性標識、およびビオチンが挙げられる。
一実施形態では、抗体またはＡＤＣは、これに限定されないが、インジウム（１１１Ｉｎ）などの放射標識に連結されている。１１１インジウムを使用して、ＳＥＺ６Ｌ２陽性腫瘍の同定に使用のための本明細書に記載されている抗体およびＡＤＣを標識することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体（またはＡＤＣ）は、二官能性シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）キレートである二官能性キレート剤により１１１Ｉで標識される（米国特許第５，１２４，４７１号、第５，４３４，２８７号、および第５，２８６，８５０号を参照。これらの文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。
本開示の別の実施形態は、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその抗原結合性部分が１つまたは複数の炭水化物残基を含むグリコシル化結合タンパク質を提供する。新生のｉｎ ｖｉｖｏタンパク質産生は、翻訳後修飾として公知のさらなるプロセシングを受ける場合がある。特に、糖（グリコシル）残基を酵素的に付加してもよく、これはグリコシル化として公知のプロセスである。共有結合で連結されたオリゴサッカリド側鎖を有するその結果得られるタンパク質は、グリコシル化タンパク質または糖タンパク質として公知である。抗体は、Ｆｃドメインならびに可変ドメインに１つまたは複数の炭水化物残基を有する糖タンパク質である。Ｆｃドメインの炭水化物残基は、Ｆｃドメインのエフェクター機能に重要な影響を及ぼすが、抗体の抗原結合または半減期に対する影響は最小限である（Ｒ． Ｊｅｆｆｅｒｉｓ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｐｒｏｇ． ２１巻（２００５年）、１１～１６頁）。対照的に、可変ドメインのグリコシル化は、抗体の抗原結合活性に影響を及ぼす場合がある。可変ドメインのグリコシル化は、おそらくは立体障害により抗体結合親和性に負の効果を示す場合があり（Ｃｏ， Ｍ．Ｓ．ら、Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９３年）３０巻：１３６１～１３６７頁）、または抗原に対する親和性増加をもたらす場合がある（Ｗａｌｌｉｃｋ， Ｓ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．（１９８８年）１６８巻：１０９９～１１０９頁；Ｗｒｉｇｈｔ， Ａ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．（１９９１年）１０巻：２７１７～２７２３頁）。
本開示の一態様は、結合タンパク質のＯ－またはＮ－連結グリコシル化部位が変異されているグリコシル化部位変異体の生成に関する。当業者であれば、標準的な周知の技術を使用して、そのような変異体を生成することができる。生物活性を保持するが、結合活性が増加または減少しているグリコシル化部位変異体は、本開示の別の目的である。
さらに別の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体または抗原結合性部分のグリコシル化は、修飾されている。例えば、無グリコシル化された（ａｇｌｙｃｏｓｌａｔｅｄ）抗体を作製することができる（つまり、抗体は、グリコシル化を欠如する）。例えば、グリコシル化を変更して、抗原に対する抗体の親和性を増加させることができる。そのような炭水化物修飾は、例えば、抗体配列内のグリコシル化の１つまたは複数の部位を変更することにより達成することができる。例えば、１つまたは複数の可変領域グリコシル化部位を除去して、それによりその部位でのグリコシル化の除去をもたらす１つまたは複数のアミノ酸置換を行うことができる。そのような無グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増加させ得る。そのような手法は、ＰＣＴ公報ＷＯ２００３０１６４６６号Ａ２ならびに米国特許第５，７１４，３５０号および第６，３５０，８６１号にさらに詳細に記載されており、これらの文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
それに加えてまたはその代わりに、低減された量のフコシル残基を有する低フコシル化抗体またはバイセクト型ＧｌｃＮＡｃ構造が増加した抗体などの、変更されたタイプのグリコシル化を有する修飾抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体を作製することができる。そのような変更されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を増加させることが実証されている。そのような炭水化物修飾は、例えば、グリコシル化機構が変更された宿主細胞で抗体を発現することにより達成することができる。グリコシル化機構が変更された細胞は、当技術分野で記載されており、組換え抗体を発現する宿主細胞として使用し、それによりグリコシル化が変更された抗体を産生させることができる。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ， Ｒ． Ｌ．ら（２００２年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７巻：２６７３３～２６７４０頁；Ｕｍａｎａら（１９９９年）Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈ． １７巻：１７６～１頁、ならびに欧州特許第ＥＰ１，１７６，１９５号；ＰＣＴ公報ＷＯ０３／０３５８３５号；ＷＯ９９／５４３４２ ８０号を参照されたい。これらの文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
タンパク質グリコシル化は、目的のタンパク質のアミノ酸配列ならびにタンパク質が発現される宿主細胞に依存する。異なる生物は、異なるグリコシル化酵素（例えば、グリコシルトランスフェラーゼおよびグリコシダーゼ）を産生し得、使用可能な基質（ヌクレオチド糖）が異なり得る。そのような要因のため、タンパク質グリコシル化パターンおよびグリコシル残基の組成は、特定のタンパク質が発現される宿主系に応じて異なり得る。有用なグリコシル残基としては、これらに限定されないが、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、ｎ－アセチルグルコサミン、およびシアル酸が挙げられる。好ましくは、グリコシル化結合タンパク質は、グリコシル化パターンがヒトであるようにグリコシル残基を含む。
異なるタンパク質グリコシル化は、異なるタンパク質特徴をもたらす場合がある。例えば、酵母などの微生物宿主で産生され、酵母内因性経路を使用してグリコシル化された治療用タンパク質の有効性は、ＣＨＯ細胞系などの哺乳動物細胞で発現される同じタンパク質の有効性と比較して低減されている場合がある。また、そのような糖タンパク質は、ヒトでは免疫原性である場合があり、投与後のｉｎ ｖｉｖｏ半減期の低減を示す場合がある。ヒトおよび他の動物の特定の受容体は、特定のグリコシル残基を認識し、血流からのタンパク質の迅速なクリアランスを促進し得る。他の有害作用としては、タンパク質フォールディング、溶解度、プロテアーゼに対する感受性、輸送、トランスポート、区画化、分泌、他のタンパク質または因子による認識、抗原性、またはアレルゲン性の変化を挙げることができる。したがって、専門家は、グリコシル化の特定の組成およびパターン、例えば、ヒト細胞または意図されている対象動物の種特異的細胞で産生されるものと同一であるかまたは少なくとも類似しているグリコシル化組成およびパターンを有する治療用タンパク質を好む場合がある。
宿主細胞のグリコシル化タンパク質と異なるグリコシル化タンパク質の発現は、宿主細胞を遺伝子改変して、異種性グリコシル化酵素を発現させることにより達成することができる。専門家は、組換え技法を使用して、ヒトタンパク質グリコシル化を示す抗体またはその抗原結合性部分を生成することができる。例えば、酵母菌株を遺伝子改変して、そうした酵母菌株で産生されるグリコシル化タンパク質（糖タンパク質）が、動物細胞、特にヒト細胞のタンパク質のグリコシル化と同一のタンパク質のグリコシル化を示すように、天然に存在しないグリコシル化酵素を発現させる（米国特許出願公開第２００４００１８５９０号および第２００２０１３７１３４号ならびにＰＣＴ公報ＷＯ２００５１００５８４号Ａ２）。
抗体は、多くの技法のいずれによっても産生することができる。例えば、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクター（複数可）が、標準的技法により宿主細胞にトランスフェクトされている宿主細胞からの発現。用語「トランスフェクション」の種々の形態は、例えば、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、およびＤＥＡＥデキストラントランスフェクションなど、外来性ＤＮＡを、原核生物または真核生物宿主細胞に導入するために一般に使用される種々様々な技法を包含することが意図されている。原核生物または真核生物宿主細胞のいずれでも抗体を発現することが可能であるが、真核細胞での抗体発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞での発現が最も好ましい。それは、そのような真核細胞（および特に哺乳動物細胞）は、原核細胞よりも、正しくフォールディングされた免疫学的に活性な抗体を構築および分泌する可能性がより高いからである。
本明細書で開示される組換え抗体を発現するための好ましい哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｒ．Ｊ． Ｋａｕｆｍａｎ およびＰ．Ａ． Ｓｈａｒｐ（１９８２年）Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １５９巻：６０１～６２１頁に記載のようなＤＨＦＲ選択可能マーカーと共に使用される、ＵｒｌａｕｂおよびＣｈａｓｉｎ（１９８０年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ７７巻：４２１６～４２２０頁に記載のｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０ミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞、およびＳＰ２細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入する場合、抗体は、宿主細胞における抗体の発現またはより好ましくは宿主細胞が成長する培養培地への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間にわたって宿主細胞を培養することにより産生される。抗体は、標準的タンパク質精製法を使用して培養培地から回収することができる。
また、宿主細胞を使用して、Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ分子などの機能性抗体断片を産生することができる。上記の手順の変形形態は、本開示の範囲内にあることが理解される。例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖のいずれかの機能性断片をコードするＤＮＡを有する宿主細胞をトランスフェクトすることが望ましい場合がある。また、組換えＤＮＡ技術を使用して、目的の抗原に対する結合に必要ではない軽鎖および重鎖のいずれかまたは両方をコードするＤＮＡの一部またはすべてを削除してもよい。そのような短縮ＤＮＡ分子から発現される分子も、本開示の抗体により包含される。加えて、本開示の抗体を標準的化学架橋法により第２の抗体に架橋することにより、一方の重鎖および一方の軽鎖が本開示の抗体であり、他方の重鎖および軽鎖が目的の抗原以外の抗原に特異的である二機能性抗体を産生することができる。
抗体またはその抗原結合性部分を組換え発現するための好ましい系では、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、リン酸カルシウム媒介性トランスフェクションによりｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内では、抗体重鎖および軽鎖遺伝子は各々、高レベルの遺伝子転写を駆動するために、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントに作動可能に連結している。また、組換え発現ベクターは、ベクターがトランスフェクトされているＣＨＯ細胞を、メトトレキサート選択／増幅を使用して選択することを可能にするＤＨＦＲ遺伝子を有する。抗体重鎖および軽鎖の発現を可能にするように、選択された形質転換体宿主細胞を培養し、無傷抗体を培養培地から回収する。標準的分子生物学技法を使用して、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、抗体を培養培地から回収する。またさらに、本開示は、組換え抗体が合成されるまで好適な培養培地で宿主細胞を培養することにより組換え抗体を合成するための方法を提供する。組換え抗体は、本明細書で開示されるアミノ酸配列に対応する核酸分子を使用して産生することができる。一実施形態では、配列番号１２０～１５５および２４６～２４９（配列の要約に示される通り）に示されている核酸分子を、組換え抗体の産生に使用する。上記方法は、組換え抗体を培養培地から単離することをさらに含んでいてもよい。
ＩＩＩ．抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体を薬物部分にコンジュゲートして、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成することができる。抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、腫瘍関連抗原などの標的組織、例えばＳＥＺ６Ｌ２発現腫瘍に１つまたは複数の薬物部分を選択的に送達するＡＤＣの能力のため、疾患、例えばがんの処置における抗体の治療有効性を増加させることができる。したがって、ある特定の実施形態では、本開示は、治療に使用するための、例えばがん（これらに限定されないが、肺がん、前立腺がん、および神経内分泌腫瘍を含む）を処置するための抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣを提供する。
抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣは、１つまたは複数の薬物部分に連結されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体、つまりＳＥＺ６Ｌ２に特異的に結合する抗体を含む。ＡＤＣの特異性は、抗体、つまり抗ＳＥＺ６Ｌ２の特異性により定義される。一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、ＳＥＺ６Ｌ２を発現するがん細胞の内部に送達される１つまたは複数の細胞傷害薬に連結されている。
抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣに使用することができる薬物の例は、下記に提供されている。抗体および１つまたは複数の薬物をコンジュゲートするために使用することができるリンカーも、下記に提供されている。用語「薬物」、「作用剤」、および「薬物部分」は、本明細書では同義的に使用される。また、用語「連結されている」および「コンジュゲートされている」は、本明細書では同義的に使用され、抗体および部分が共有結合で連結されていることを示す。
一部の実施形態では、ＡＤＣは、下記式（式Ｉ）を有し、
Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｎ （Ｉ）
式中、Ａｂは、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体であり、（Ｌ－Ｄ）は、リンカー－薬物部分である。リンカー－薬物部分は、リンカーであるＬ－、および、標的細胞、例えば、ＳＥＺ６Ｌ２を発現する細胞に対する、例えば、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性、またはそうでなければ治療活性を有する薬物部分である－Ｄでできており、ｎは、１から２０までの整数である。一部の実施形態では、ｎは、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２の範囲であるか、または１である。ＡＤＣのＤＡＲは、式Ｉで参照されている「ｎ」に相当する。
一実施形態では、ＡＤＣは、式Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｎを有し、式中、Ａｂは抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体であり、Ｌはリンカー、例えばマレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン（ＭＣ－ＶＣ）であり、Ｄは薬物、例えばＭＭＡＥなどのアウリスタチンであり、ｎは、２、４、６、または８である（２、４、６、または８のＤＡＲに相当する）。別の実施形態では、ｎは、０～８である（０～８のＤＡＲに相当する）。一実施形態では、上記ＡＤＣは、神経内分泌腫瘍の処置に使用される。
一実施形態では、上記ＡＤＣは、式Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｎを有し、式中、Ａｂは抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体であり、Ｌは、リンカー、例えば荷電障害型ジスルフィド（ｓＳＰＤＢ）または切断可能なペプチドリンカー（Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａ）であり、Ｄは薬物、例えばＤＭ４などのメイタンシノイドであり、ｎは、２、４、６、または８である（２、４、６、または８のＤＡＲに相当する）。別の実施形態では、ｎは、０～８である（０～８のＤＡＲに相当する）。一実施形態では、上記ＡＤＣは、神経内分泌腫瘍の処置に使用される。
一実施形態では、上記ＡＤＣは、式Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｎを有し、式中、Ａｂは抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体であり、Ｌは、リンカー、例えば切断可能なペプチドリンカー（Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａ）であり、Ｄは薬物、例えばＩＧＮなどのＤＮＡアルキル化剤であり、ｎは、２、４、６、または８である（２、４、６、または８のＤＡＲに相当する）。別の実施形態では、ｎは、０～８である（０～８のＤＡＲに相当する）。一実施形態では、上記ＡＤＣは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の処置に使用される。
ＡＤＣに使用することができる薬物（式ＩのＤ）およびリンカー（式ＩのＬ）ならびに代替的ＡＤＣ構造に関する追加の詳細は、下記に記載されている。
Ａ．抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣ：コンジュゲーションのための例示的な薬物
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体をＡＤＣに使用して、１つまたは複数の薬物を、目的の細胞、例えばＳＥＺ６Ｌ２を発現するがん細胞に標的化することができる。本明細書で開示される抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣは、１つまたは複数の薬物が特定の細胞に送達されるため、例えば、抗がん治療で見られることが多い副作用を低減することができる標的化治療を提供する。
アウリスタチン
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのアウリスタチンにコンジュゲートされていてもよい。アウリスタチンは、一般的には、微小管動力学およびＧＴＰ加水分解に干渉し、それにより細胞分裂を阻害することにより、抗がん活性を有することが示されているドラスタチンアナログの群を表す。例えば、アウリスタチンＥ（米国特許第５，６３５，４８３号）は、抗がん薬ビンクリスチンと同じチューブリン上の部位に結合することにより、チューブリン重合を阻害する化合物である天然海洋産物ドラスタチン１０の合成アナログである（Ｇ． Ｒ． Ｐｅｔｔｉｔ、Ｐｒｏｇ． Ｃｈｅｍ． Ｏｒｇ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ、７０巻、１～７９頁（１９９７年））。ドラスタチン１０、アウリスタチンＰＥ、およびアウリスタチンＥは、４アミノ酸を有し、それらの３つがドラスタチンクラスの化合物に固有である線形ペプチドである。有糸分裂阻害剤のアウリスタチンサブクラスの例示的な実施形態としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤまたはアウリスタチンＤ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＥ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦまたはアウリスタチンＦ誘導体）、アウリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、アウリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、アウリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、および５－ベンゾイル吉草酸－ＡＥエステル（ＡＥＶＢ）。アウリスタチン誘導体の合成および構造は、米国特許出願公開第２００３－００８３２６３号、同第２００５－０２３８６４９号および同第２００５－０００９７５１号；国際特許公開ＷＯ０４／０１０９５７、国際特許公開ＷＯ０２／０８８１７２、および米国特許公開第６，３２３，３１５号；同第６，２３９，１０４号；同第６，０３４，０６５号；同第５，７８０，５８８号；同第５，６６５，８６０号；同第５，６６３，１４９号；同第５，６３５，４８３号；同第５，５９９，９０２号；同第５，５５４，７２５号；同第５，５３０，０９７号；同第５，５２１，２８４号；同第５，５０４，１９１号；同第５，４１０，０２４号；同第５，１３８，０３６号；同第５，０７６，９７３号；同第４，９８６，９８８号；同第４，９７８，７４４号；同第４，８７９，２７８号；同第４，８１６，４４４号；および同第４，４８６，４１４号に記載され、これらのそれぞれは本明細書において参考として援用される。
一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）にコンジュゲートされている。モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ、ベドチン）は、チューブリンの重合を阻止することにより細胞分裂を阻害する。これは、毒性が非常に強いため、薬物自体としても使用することができない。最近のがん治療開発では、これが、がん細胞の特定のマーカー発現を認識し、ＭＭＡＥをがん細胞に向けるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結されている。一実施形態では、ＭＭＡＥを抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体に連結するリンカーは、細胞外液（つまり、細胞の外部にある媒体または環境）では安定的であるが、ＡＤＣが特定のがん細胞抗原に結合し、がん細胞に進入すると、カテプシンにより切断され、それにより毒性ＭＭＡＥが放出され、強力な抗有系分裂機序が活性化される。
ＭＭＡＥの構造は、下記に提供されている。
一実施形態では、抗体は、単一の薬物にカップリングされており、したがってＤＡＲは１である。ある特定の実施形態では、ＡＤＣは、２～８、またはその代わりに２～４のＤＡＲを有する。
メイタンシノイド
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体を、少なくとも１つのメイタンシノイドにコンジュゲートして、ＡＤＣを形成することができる。メイタンシノイドは、高等植物科Ｃｅｌａｓｔｒａｃｅａｅ、Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ、およびＥｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅならびにいくつかの種のコケのメンバーから、元々は単離された強力な抗腫瘍剤である（Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ．
Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９４巻：１３５４～１３５６頁［１９７２年］；Ｗａｎｉら、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ３９０巻：［１９７３年］；Ｐｏｗｅｌｌら、Ｊ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ． ４６巻：６６０～６６６頁［１９８３年］；Ｓａｋａｉら、Ｊ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ． ５１巻：８４５～８５０頁［１９８８年］；およびＳｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ４６巻：１１７～１２０頁［１９９０年］）。メイタンシノイドは、微小管タンパク質チューブリンの重合を阻害し、それにより微小管の形成を防止することにより有糸分裂を阻害することを示唆する証拠がある（例えば、米国特許第６，４４１，１６３号、およびＲｅｍｉｌｌａｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１８９巻、１００２～１００５頁（１９７５年）を参照）。メイタンシノイドは、腫瘍細胞成長を阻害することが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは細胞培養モデルを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏでは実験動物系を使用して示されている。さらに、メイタンシノイドの細胞傷害性は、例えば、メトトレキサート、ダウノルビシン、およびビンクリスチンなどの、従来の化学療法剤よりも１，０００倍高い（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号を参照）。
メイタンシノイドとしては、メイタンシン、マイタンシノール、マイタンシノールのＣ－３エステル、ならびに他のマイタンシノールアナログおよび誘導体が挙げられる（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号および第６，４４１，１６３号を参照。これらの文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。マイタンシノールのＣ－３エステルは、天然に存在するものであってもよく、または合成由来であってもよい。さらに、天然に存在するおよび合成のＣ－３マイタンシノールエステルは両方とも、単純なカルボン酸とのＣ－３エステル、またはＮ－メチル－Ｌ－アラニンの誘導体とのＣ－３エステルとして分類することができ、後者は、前者よりも細胞傷害性が強い。合成メイタンシノイドアナログは、例えば、Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２１巻、３１～３７頁（１９７８年）に記載されている。
ＡＤＣに使用される好適なメイタンシノイドは、自然源から単離してもよく、合成的に生産してもよく、または半合成的に生産してもよい。さらに、メイタンシノイドは、十分な細胞傷害性が最終コンジュゲート分子に保存される限り、任意の好適な様式で改変することができる。この点に関して、メイタンシノイドは、抗体を連結することができる好適な官能基を欠如している。メイタンシノイドを抗体に連結してコンジュゲートを形成するためには、連結部分を使用することが望ましい。
例示的なメイタンシノイドである４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）の構造が、下記に提供されている。
メイタンシノイドの代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ＤＭ１（Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン；メルタンシンとも呼ばれる、薬物メイタンシノイド１；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉら（１９９２年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５２巻：１２７頁も参照）、ＤＭ２、ＤＭ３（Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン）、ＤＭ４（（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン）、およびマイタンシノール（合成メイタンシノイドアナログ）。メイタンシノイドの他の例は、米国特許第８，１４２，７８４号に記載されており、この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
アンサマイトシンは、種々の細菌源から単離されている一群のメイタンシノイド抗生物質である。こうした化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。代表的な例としては、これらに限定されないが、アンサマイトシンＰ１、アンサマイトシンＰ２、アンサマイトシンＰ３、およびアンサマイトシンＰ４が挙げられる。
一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのＤＭ１にコンジュゲートされている。一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのＤＭ２にコンジュゲートされている。一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのＤＭ３にコンジュゲートされている。一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのＤＭ４にコンジュゲートされている。
ＤＮＡアルキル化剤
用語「ＤＮＡアルキル化剤」は、本明細書で使用される場合、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）を含む、ＤＮＡアルキル化剤のファミリーを含む。ＩＧＮは、がん細胞に対して高いｉｎ ｖｉｔｒｏ効力（低ｐｍｏｌ／Ｌ範囲のＩＣ５０値）を有する細胞傷害性分子の化学クラスを表す。ＡＤＣの細胞傷害性ペイロードとして使用することができるＩＧＮ ＤＮＡアルキル化剤の例は、Ｍｉｌｌｅｒら（２０１６年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１５巻（８号）に記載されている。Ｍｉｌｌｅｒらに記載されているＩＧＮ化合物は、ＤＮＡの副溝に結合し、その後、グアニン残基と分子中の２つのイミン官能基との共有結合反応が起こり、ＤＮＡの架橋がもたらされる。例示的なＩＧＮの構造は、下記に提供されている。
コンジュゲーションのための他の薬物
ＡＤＣに使用することができる薬物、つまり、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体にコンジュゲートすることができる薬物の例は、下記に提供されており、以下のものが挙げられる：有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、グルココルチコイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性同位体、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびそれらの組合せ。
１．有糸分裂阻害剤
一態様では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体を、１つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートして、がんを処置するためのＡＤＣを形成することができる。用語「有糸分裂阻害剤」は、本明細書で使用される場合、がん細胞にとって特に重要な生物学的プロセスである有糸分裂または細胞分裂を阻止する細胞傷害剤および／または治療剤を指す。有糸分裂阻害剤は、多くの場合、微小管重合、または微小管解重合をもたらすことにより、細胞分裂が防止されるように微小管を妨害する。したがって、一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、チューブリン重合を阻害することにより微小管形成を妨害する１つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされている。一実施形態では、ＡＤＣに使用される有糸分裂阻害剤は、Ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）である。抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣに使用することができる有糸分裂阻害剤の例として、ドラスタチン、例えば、ドラスタチン１０およびドラスタチン１５、および植物アルカロイド、例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド、例えば、インデシンスルフェート（ｉｎｄｅｓｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンが挙げられる。有糸分裂阻害剤の部類には、上記に記載されているアウリスタチンおよびメイタンシノイドが含まれる。
本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのタキサンにコンジュゲートされていてもよい。用語「タキサン」は、本明細書で使用される場合、微小管作用の機序を有し、タキサン環構造および細胞増殖抑制活性に必要な立体特異性側鎖を含む構造を有する抗新生物剤のクラスを指す。また、用語「タキサン」内には、親水性誘導体および疎水性誘導体の両方を含む様々な公知誘導体が含まれる。タキサン誘導体としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：国際特許出願第９９／１８１１３号に記載のガラクトースおよびマンノース誘導体；国際公開第９９／１４２０９号に記載のピペラジノおよび他の誘導体；国際公開第９９／０９０２１号、国際公開第９８／２２４５１号、および米国特許第５，８６９，６８０号に記載のタキサン誘導体；国際公開第９８／２８２８８号に記載の６－チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号に記載のスルフェンアミド誘導体；および米国特許第５，４１５，８６９号に記載のタキソール誘導体。これら文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる。タキサン化合物は、以前に、米国特許第５，６４１，８０３号、第５，６６５，６７１号、第５，３８０，７５１号、第５，７２８，６８７号、第５，４１５，８６９号、第５，４０７，６８３号、第５，３９９，３６３号、第５，４２４，０７３号、第５，１５７，０４９号、第５，７７３，４６４号、第５，８２１，２６３号、第５，８４０，９２９号、第４，８１４，４７０号、第５，４３８，０７２号、第５，４０３，８５８号、第４，９６０，７９０号、第５，４３３，３６４号、第４，９４２，１８４号、第５，３６２，８３１号、第５，７０５，５０３号、および第５，２７８，３２４号にも記載されている。これらの文献はすべて、参照により明示的に組み込まれる。タキサンのさらなる例としては、これらに限定されないが、ドセタキセル（タキソテール；Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、パクリタキセル（アブラキサンまたはタキソール；Ａｂｒａｘｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、およびナノ粒子パクリタキセル（ＡＢＩ－００７／アブラキサン；Ａｂｒａｘｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）が挙げられる。
２．抗腫瘍抗生物質
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、がんを処置するための１つまたは複数の抗腫瘍抗生物質にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「抗腫瘍抗生物質」は、ＤＮＡに干渉することにより細胞増殖を阻止する、微生物から作製される抗新生物薬を意味する。多くの場合、抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡ鎖を破損するか、またはＤＮＡ合成を遅延もしくは停止させるかのいずれかである。抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣに含まれていてもよい抗腫瘍抗生物質の例としては、これらに限定されないが、アクチノマイシン（例えば、ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン）、アントラサイクリン、カリケアマイシン、およびデュオカルマイシンが挙げられる。上述のものに加えて、抗ＳＥＺ６Ｌ２
ＡＤＣに使用することができる追加の抗腫瘍抗生物質としては、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、マイトマイシン、およびプリカマイシン（ミトラマイシンとしても公知である）が挙げられる。
３．免疫調節剤
一態様では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つの免疫調節剤にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「免疫調節剤」は、免疫応答を刺激または改変することができる作用剤を指す。一実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を増強する免疫刺激剤（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕａｔｏｒ）である。別の実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を防止または減少させる免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄性細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球、および顆粒球）、またはリンパ系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）、およびそれらの任意のさらなる分化細胞をモジュレートすることができる。代表的な例としては、これらに限定されないが、ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌｍｅｔｔｅ－ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）およびレバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）が挙げられる。ＡＤＣに使用することができる免疫調節剤の他の例としては、これらに限定されないが、がんワクチンおよびサイトカインが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「がんワクチン」は、腫瘍特異的免疫応答を誘発する組成物（例えば、腫瘍抗原およびサイトカイン）を指す。応答は、がんワクチンを投与することにより、または本開示の場合は、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体およびがんワクチンを含むＡＤＣを投与することにより、対象自身の免疫系から誘発される。好ましい実施形態では、免疫応答は、体内の腫瘍細胞（例えば、原発性または転移性腫瘍細胞）の根絶をもたらす。がんワクチンの使用は、一般的には、例えば、特定のがん細胞の表面に存在するか、またはがん形成を促進することが示されている特定の感染因子の表面に存在する、特定の抗原または一群の抗原を投与することを含む。一部の実施形態では、がんワクチンの使用は、予防目的であるが、他の実施形態では、その使用は、治療目的である。抗ＳＥＺ６Ｌ２
ＡＤＣに使用することができるがんワクチンの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：組換え二価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン１６型および１８型ワクチン（サーバリックス、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、組換え４価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）６型、１１型、１６型、および１８型ワクチン（ガーダシル、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびシプロイセル－Ｔ（プロベンジ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）。したがって、一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、免疫刺激剤または免疫抑制剤のいずれかである少なくとも１つのがんワクチンにコンジュゲートされている。
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのサイトカインにコンジュゲートされていてもよい。用語「サイトカイン」は、一般的には、１つの細胞集団により放出され、別の細胞に対して細胞間メディエータとして作用するタンパク質を指す。サイトカインは、腫瘍部位にて免疫エフェクター細胞および間質細胞を直接刺激し、細胞傷害性エフェクター細胞による腫瘍細胞認識を増強させる（ＬｅｅおよびＭａｒｇｏｌｉｎ（２０１１年）Ｃａｎｃｅｒｓ ３巻：３８５６頁）。多数の動物腫瘍モデル研究では、サイトカインは、幅広い抗腫瘍活性を有することが実証されており、これは、がん治療のためのサイトカインに基づく多くのアプローチに形を変えて使用されている（ＬｅｅおよびＭａｒｇｏｌｉ、上記）。近年、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、およびＩＬ－２１を含む、多くのサイトカインが見出されており、進行がんを有する患者の臨床試験が始まっている（ＬｅｅおよびＭａｒｇｏｌｉ、上記）。
ＡＤＣに使用することができるサイトカインの例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）などの糖タンパク質ホルモン；肝臓成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子；ミューラー阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦなどの神経成長因子；血小板成長因子；形質転換成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子ＩおよびＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロンα、β、およびγなどのインターフェロン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；顆粒球マクロファージＣ－ＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）；ならびに顆粒球－ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）；ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２などのインターロイキン（ＩＬ）；腫瘍壊死因子；ならびにＬＩＦおよびｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子。本明細書で使用される場合、用語サイトカインは、自然源由来の、または天然配列サイトカインの組換え細胞培養物および生物活性等価物に由来するタンパク質を含む。したがって、一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体およびサイトカインを含むＡＤＣを提供する。
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）にコンジュゲートされていてもよい。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）は、骨髄が赤血球を作製するのを支援する成長因子である。一部のがん処置（例えば、化学療法）は、白血球（感染との戦いを支援する）に影響を及ぼし得るため、コロニー刺激因子を導入して、白血球レベルの維持および免疫系の強化を支援することができる。また、コロニー刺激因子を使用して、骨髄移植後に、新しい骨髄が白血球を産生し始めるのを支援することができる。抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣに使用することができるＣＳＦの代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：エリスロポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）、フィルグラスチム（Ｎｅｏｐｏｇｅｎ（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）としても公知；Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．））、サルグラモスチム（ｌｅｕｋｉｎｅ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子およびＧＭ－ＣＳＦ）；Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、プロメガポエチン、およびオプレルベキン（組換えＩＬ－１１；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）。したがって、一実施形態では、ＡＤＣは、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体およびＣＳＦを含んでいてもよい。
４．アルキル化剤
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、１つまたは複数のアルキル化剤にコンジュゲートされていてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をＤＮＡに結合させる抗新生物化合物のクラスである。ＡＤＣに使用することができるアルキル化剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：スルホン酸アルキル、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｍｅ）、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアジン、およびヒドラジン。
５．抗血管新生剤
一態様では、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つの抗血管新生剤にコンジュゲートされている。抗血管新生剤は、新しい血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、様々な様式でその効果を発揮する。一部の実施形態では、こうした作用剤は、成長因子がその標的に到達する能力に干渉する。例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞表面にある特定の受容体に結合することにより血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の１つである。したがって、ＶＥＧＦのそのコグネイト受容体との相互作用を防止するある特定の抗血管新生剤は、ＶＥＧＦによる血管新生の開始を防止する。他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、細胞表面にある特定の受容体が一旦作動すると、他の化学シグナルのカスケードが開始され、血管の成長が促進される。したがって、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促進することが公知であるある特定の酵素、例えば一部のチロシンキナーゼは、がん処置の標的である。他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。しかしながら、他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞成長を活性化および促進する特定の標的を無効にするか、または血管細胞の成長に直接干渉する。血管新生阻害特性は、多数の直接的および間接的阻害効果を有する３００よりも多くの物質で発見されている。
ＡＤＣに使用することができる抗血管新生剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アンギオスタチン、ＡＢＸ ＥＧＦ、Ｃ１－１０３３、ＰＫＩ－１６６、ＥＧＦワクチン、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ２０１６、ＩＣＲ－６２、ＥＭＤ５５９００、ＣＰ３５８、ＰＤ１５３０３５、ＡＧ１４７８、ＩＭＣ－Ｃ２２５（エルビタックス、ＺＤ１８３９（イレッサ））、ＯＳＩ－７７４、エルロチニブ（タルセバ）、アンギオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、ＢＡＹ１２－９５６６およびフルオロウラシルまたはドキソルビシンと共に、カンスタチン、カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏｔｒｉｏｚｏｌｅ）およびパクリタキセルと共に、ＥＭＤ１２１９７４、Ｓ－２４、ビタキシン、ジメチルキサンテノン酢酸、ＩＭ８６２、インターロイキン－１２、インターロイキン－２、ＮＭ－３、ＨｕＭＶ８３３、ＰＴＫ７８７、ＲｈｕＭａｂ、アンギオザイム（リボザイム）、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ネオバスタット、マリマスタット（ｍａｒｉｍｓｔａｔ）、プリノマスタット、ＢＭＳ－２７５２９１、ＣＯＬ－３、ＭＭ１２７０、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ５４１６、パクリタキセルと共に、ゲムシタビンおよびシスプラチンと共に、ならびにイリノテカンおよびシスプラチンと共に、ならびに放射線と共に、テコガラン、テモゾロミドおよびＰＥＧインターフェロンα２ｂ、テトラチオモリブデート、ＴＮＰ－４７０、サリドマイド、ＣＣ－５０１３およびタキソテールと共に、タムスタチン、２－メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ、ｍＴＯＲ阻害剤（デホロリムス、エベロリムス（アフィニトール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、およびテムシロリムス（トーリセル、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ（タルセバ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、イマチニブ（グリベック、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲフィチニブ（イレッサ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダサチニブ（スプリセル、Ｂｒｙｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、スニチニブ（スーテント、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ニロチニブ（タシグナ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラパチニブ（タイケルブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ソラフェニブ（ネクサバール、Ｂａｙｅｒ ａｎｄ Ｏｎｙｘ）、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）。
６．代謝拮抗剤
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つの代謝拮抗剤にコンジュゲートされていてもよい。代謝拮抗剤は、細胞内における正常物質に非常に類似したタイプの化学療法処置である。細胞が代謝拮抗剤を細胞代謝に組み込むと、結果は細胞に否定的であり、例えば、細胞は分裂することができない。代謝拮抗剤は、それらが干渉する物質に従って分類される。下記でより詳細に記載されているように、ＡＤＣに使用することができる代謝拮抗剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン（Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えば、６－メルカプトプリンおよび６－チオグアニン）、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、およびペントスタチン）。
７．ホウ素含有剤
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのホウ素含有剤にコンジュゲートされていてもよい。ホウ素含有剤は、細胞増殖に干渉するクラスのがん治療化合物を含む。ホウ素含有剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、ボロフィシン（ｂｏｒｏｐｈｙｃｉｎ）およびボルテゾミブ（ベルケイド、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。
８．化学保護剤
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つの化学保護剤にコンジュゲートされていてもよい。化学保護薬は、化学療法の特定の毒性作用から身体を保護することを支援するクラスの化合物である。化学保護剤は、化学療法薬の毒性作用から健康な細胞を保護しつつ、同時に、投与された化学療法薬でがん細胞が処置されることを可能にするために、種々の化学療法と共に投与することができる。代表的な化学保護剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：シスプラチン、デクスラゾキサン（Ｔｏｔｅｃｔ、Ａｐｒｉｃｕｓ Ｐｈａｒｍａ；Ｚｉｎｅｃａｒｄ）の蓄積用量に関連する腎毒性を低減するために、アントラサイクリン（Ｔｏｔｅｃｔ）の投与により引き起こされる血管外溢出を処置するために、および抗腫瘍抗生物質ドキソルビシン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）の投与により引き起こされる心臓関連合併症を処置するために使用されるアミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、ならびにイホスファミド（ｉｆｏｃｆａｍｉｄｅ）による化学療法処置中の出血性膀胱炎を予防するために使用されるメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）。
９．光活性治療剤
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つの光活性治療剤にコンジュゲートされていてもよい。光活性治療剤としては、特定の波長の電磁放射線へ曝露すると処置細胞を死滅させるために配置することができる化合物が挙げられる。治療的に関連する化合物は、組織に浸透する波長の電磁放射線を吸収する。好ましい実施形態では、化合物は、十分に活性化されると細胞または組織に毒性である光化学的効果をもたらすことが可能な無毒形態で投与される。他の好ましい実施形態では、こうした化合物は、がん性組織により保持され、正常組織からは容易に排出される。非限定的な例としては、種々のクロマゲン（ｃｈｒｏｍａｇｅｎ）および色素が挙げられる。
１０．放射性核種剤（放射性同位体）
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つの放射性核種剤にコンジュゲートされていてもよい。放射性核種剤は、放射性崩壊を起こすことが可能である不安定な核により特徴付けられる作用剤を含む。放射性核種処置が成功する根拠は、放射性核種の十分な濃度およびがん細胞による放射性核種の長期保持に依存する。考慮するべき他の要因としては、放射性核種半減期、放射粒子のエネルギー、および放射粒子が移動することができる最大距離が挙げられる。好ましい実施形態では、治療剤は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、Ｉ２５Ｉ、Ｉ３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、１１１Ａｇ、６７Ｇａ、１４２Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９９Ｍｏ、１０５Ｒｈ、Ｉ０９Ｐｄ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１６９Ｅｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、および２１１Ｐｂからなる群から選択される放射性核種である。また、オージェ放射粒子を伴って実質的に崩壊する放射性核種が好ましい。例えば、Ｃｏ－５８、Ｇａ－６７、Ｂｒ－８０ｍ、Ｔｃ－９９ｍ、Ｒｈ－１０３ｍ、Ｐｔ－１０９、Ｉｎ－１１１ １、Ｓｂ－１１９、Ｉ－１２５、Ｈｏ－１６１、Ｏｓ－１８９ｍ、およびＩｒ－１９２。有用なベータ粒子放射核種の崩壊エネルギーは、好ましくは、Ｄｙ－１５２、Ａｔ－２１１、Ｂｉ－２１２、Ｒａ－２２３、Ｒｎ－２１９、Ｐｏ－２１５、Ｂｉ－２１ １、Ａｃ－２２５、Ｆｒ－２２１、Ａｔ－２１７、Ｂｉ－２１３、およびＦｍ－２５５である。有用なアルファ粒子を放射する放射性核種の崩壊エネルギーは、好ましくは、２，０００～１０，０００ｋｅＶ、より好ましくは３，０００～８，０００ｋｅＶ、および最も好ましくは４，０００～７，０００ｋｅＶである。有用なさらなる潜在的な放射性核種として、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、７５Ｂｒ、１９８Ａｕ、２２４Ａｃ、１２６Ｉ、１３３Ｉ、７７Ｂｒ、１１３ｍＩｎ、９５Ｒｕ、９７Ｒｕ、Ｉ０３Ｒｕ、１０５Ｒｕ、１０７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、１２１ｍＴｅ，１２２ｍＴｅ、１２５ｍＴｅ、１６５Ｔｍ、Ｉ６７Ｔｍ、１６８Ｔｍ、１９７Ｐｔ、１０９Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１６１Ｔｂ、！６６Ｈｏ、１９９Ａｕ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、２０１Ｔｌ、２２５Ａｃ、７６Ｂｒ、Ｉ６９Ｙｂなどが挙げられる。
１１．放射線増感剤
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つの放射線増感剤にコンジュゲートされていてもよい。用語「放射線増感剤」は、本明細書で使用される場合、細胞が電磁放射線に放射線増感される感度を増加させるために、および／または電磁放射線で処置可能な疾患の処置を促進するために、治療有効量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子であると定義される。放射線増感剤は、がん細胞を放射線治療に対してより感受性にするが、典型的には、正常細胞に対する影響がはるかにより少ない作用剤である。したがって、放射線増感剤は、放射性同位体標識抗体またはＡＤＣと組み合わせて使用することができる。放射線増感剤の付加は、放射性同位体標識抗体または抗体断片のみによる処置と比較すると、有効性の増強をもたらすことができる。放射線増感剤は、Ｄ． Ｍ． Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（編）、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）に記載されている。放射線増感剤の例としては、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、タキサン、およびシスプラチンが挙げられる。
放射線増感剤は、Ｘ線の電磁放射により活性化することができる。Ｘ線活性化放射線増感剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５－ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５－ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体。あるいは、放射線増感剤は、光線力学治療（ＰＤＴ）を使用して活性化することができる。光線力学放射線増感剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（ｒ）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオホルビドａ（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ ａ）、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体。
１２．トポイソメラーゼ阻害剤
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされていてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩおよびＩＩ）の作用に干渉するように設計されている化学療法剤であり、同酵素は、触媒作用により、正常細胞周期中にＤＮＡ鎖のホスホジエステル骨格を破壊および再接合することによりＤＮＡ構造の変化を制御する酵素である。ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、カンプトテシンおよびその誘導体イリノテカン（ＣＰＴ－１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）ならびにトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｔｒｕｂｉｃｉｎ）、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン、およびテニポシドが挙げられる。
１３．チロシンキナーゼ阻害剤
抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤にコンジュゲートされていてもよい。チロシンキナーゼは、アミノ酸チロシンにリン酸基を結合させるように機能する細胞内の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼが機能する能力を遮断することにより、腫瘍成長を阻害することができる。ＡＤＣに使用することができるチロシンキナーゼの例としては、これらに限定されないが、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、およびバンデタニブが挙げられる。
１４．他の薬剤
ＡＤＣにおいて使用することができる他の薬剤の例として、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アブリン（例えば、アブリンＡ鎖）、アルファ毒素、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素（例えば、ジフテリアＡ鎖、およびジフテリア毒素の非結合活性断片）、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、モデシンＡ鎖、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ内毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（例えば、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに由来する））、レストリクトシン、リシンＡ鎖、リボヌクレアーゼ（Ｒｎａｓｅ）、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、サポリン、アルファ－サルシン、Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃａｌ腸毒素－Ａ、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン（エロキサチン、Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ＰＳ－３４１［ボルテゾミブまたはベルケイド］）、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット（ゾリンザ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．））、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、およびパノビノスタット）、ＣＯＸ－２阻害剤、置換尿素、ヒートショックタンパク質阻害剤（例えば、ゲルダナマイシンおよびその多数のアナログ）、副腎皮質抑制剤、およびトリコテセン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅ）。（例えば、ＷＯ９３／２１２３２号を参照）。また、他の作用剤としては、アスパラギナーゼ（Ｅｓｐａｒ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ｉｎｃ．）、ヒドロキシ尿素、レバミゾール、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、およびトレチノイン（Ｒｅｎｏｖａ、Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）が挙げられる。
一実施形態では、上記作用剤は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。一実施形態では、上記作用剤は、ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはイニパリブである。一実施形態では、上記ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである。一実施形態では、上記ＰＡＲＰ阻害剤は、ルカパリブである。一実施形態では、上記ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブである。一実施形態では、上記ＰＡＲＰ阻害剤は、イニパリブである。一実施形態では、上記作用剤は、サポリン毒素である。
抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣに使用することができる薬物部分の上述の群は、薬物のある特定の例が、１つよりも多くのカテゴリーに見出される場合があり、例えば、アンサマイトシンは、有糸分裂阻害剤および抗腫瘍抗生物質の両方である点で、排他的ではないことが留意されるべきである。
上記薬物部分の立体異性体はすべて、つまり、Ｄのキラル炭素におけるＲおよびＳ配置の任意の組合せは、本明細書での使用が企図される。
また、上記作用剤（つまり、抗体にコンジュゲートされていない裸の作用剤）を、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体との併用療法に使用してもよい。一実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣは、がんを処置するための併用療法において上述の作用剤のいずれかと共に使用され、その場合、作用剤は、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣを対象に投与する前、投与と同時に、または投与した後で投与される。
Ｂ．抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣ：例示的なリンカー
抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣは、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体および少なくとも１つの薬物を含み、抗体および少なくとも１つの薬物は、リンカーによりコンジュゲートされている。用語「リンカー」は、本明細書で使用される場合、二官能性または多官能性であり得、抗体を薬物部分に結合させるために使用される化学部分を指す。リンカーは、１つのコンジュゲート成分を含んでいてもよく、または複数の成分を含んでいてもよい。
例えば、リンカーは、例えば、抗体の活性部位の遮蔽を回避するための、またはＡＤＣの溶解度を向上させる、薬物連結を延長させる部分であるスペーサーを含んでいてもよい。リンカーの成分の他の例としては、ストレッチャー単位（ｓｔｒｅｔｃｈｅｒ ｕｎｉｔ）およびアミノ酸単位が挙げられる。
薬物を抗体にコンジュゲートするためには、一般的には２つの方法：酵素的に非切断性のマレイミドまたは単純で切断可能なジスルフィドリンカーを介した還元された鎖間システインジスルフィドのアルキル化、および切断可能な線形アミノ酸によるリシンのアシル化が使用される。
一態様では、リンカーは、抗体を薬物部分に共有結合で付着させる。ＡＤＣは、抗体および薬物に結合するための反応的官能基（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有するリンカーを使用して調製される。例えば、抗体のシステインチオールまたはアミン、例えばＮ末端またはリシンなどのアミノ酸側鎖は、リンカーの官能基との結合を形成することができる。
一態様では、リンカーは、抗体に存在する遊離システインと反応して、共有結合を形成することが可能な官能基を有する。そのような反応的官能基の非限定的な例としては、マレイミド、ハロアセトアミド、□－ハロアセチル、スクシンイミドエステル、４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステルなどの活性化エステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、およびイソチオシアネートが挙げられる。例えば、Ｋｌｕｓｓｍａｎら（２００４年）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５巻（４号）：７６５～７７３頁の、７６６頁のコンジュゲーション方法を参照されたい。
一部の実施形態では、リンカーは、抗体に存在する求電子基と反応することが可能な官能基を有する。例示的なそのような求電子基としては、これらに限定されないが、アルデヒド基およびケトンカルボニル基が挙げられる。一部の実施形態では、リンカーの反応的官能基のヘテロ原子は、抗体の求電子基と反応し、抗体単位との共有結合を形成することができる。非限定的で例示的なそのような反応的官能基としては、これらに限定されないが、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが挙げられる。
一態様では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、マレイミドカプロイル（「ｍｃ」）、バリンシトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔまたは「ｖｃ」）を含むリンカーを介して、アウリスタチン、例えばＭＭＡＥにコンジュゲートされている。マレイミドカプロイルは、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体とのリンカーとして作用し、切断可能ではない。ｖａｌ－ｃｉｔは、リンカーのアミノ酸単位であり、プロテアーゼ、具体的にはプロテアーゼカテプシンＢによる該リンカーの切断を可能にするジペプチドである。したがって、上記リンカーのｖａｌ－ｃｉｔ成分は、細胞内環境に曝露すると上記ＡＤＣからアウリスタチンを放出させるための手段を提供する。一実施形態では、上記リンカー内で、ｐ－アミノベンジルアルコール（ＰＡＢＡ）は、スペーサーとして作用し、自壊性であり、上記ＭＭＡＥの放出を可能にする。
別の態様では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、荷電障害型ジスルフィドＮ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（ｓＳＰＤＢ）リンカーを介してメイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）にコンジュゲートされている。ｓＳＰＤＢは、上記コンジュゲートが、還元性細胞内環境によりサイトゾル中の標的細胞内で切断されることを可能にする切断可能なリンカーである。
別の態様では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａなどの切断可能なペプチドリンカーを介して、メイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）にコンジュゲートされている。
別の態様では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｄｐａなどの切断可能なペプチドリンカーを介して、ＩＧＮにコンジュゲートされている。
好適なリンカーとしては、例えば、切断可能なリンカーおよび非切断性リンカーが挙げられる。リンカーは、薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であってもよい。非限定的で例示的な切断可能なリンカーとしては、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾンを含む）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）リンカー、光解離性リンカー、またはジスルフィド含有リンカーが挙げられる（Ｃｈａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２巻：１２７～１３１頁（１９９２年）；米国特許第５，２０８，０２０号）。切断可能なリンカーは、典型的には、細胞内条件下で切断に感受性である。好適な切断可能なリンカーとしては、例えば、リソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼなどの細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチドリンカーが挙げられる。例示的な実施形態では、上記リンカーは、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ）リンカーまたはフェニルアラニン－リシン（ｐｈｅ－ｌｙｓ）リンカーなどのジペプチドリンカーであってもよい。
リンカーは、好ましくは、治療的に有効であるために十分な様式で細胞外では安定している。細胞内へのトランスポートまたは送達前、ＡＤＣは、好ましくは、安定的であり、無傷のままであり、つまり抗体は、薬物部分にコンジュゲートされたままである。標的細胞の外部で安定的であるリンカーは、細胞の内部に入るとある効果的な速度で切断され得る。したがって、有効なリンカーは、（ｉ）抗体の特異的結合特性を維持する、（ｉｉ）薬物部分の送達、例えば細胞内送達を可能にする、および（ｉｉｉ）薬物部分の治療効果、例えば細胞傷害効果を維持する。
一実施形態では、リンカーは、細胞内条件下で切断可能であり、リンカーの切断により、薬物は、細胞内環境で抗体から十分に放出されて、治療的に有効となる。一部の実施形態では、切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性であり、つまり、ある特定のｐＨ値において加水分解に感受性である。典型的には、ｐＨ感受性のリンカーは、酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソームで加水分解可能な、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シス－アコニット酸アミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号；第５，８２４，８０５号；第５，６２２，９２９号；ＤｕｂｏｗｃｈｉｋおよびＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３巻：６７～１２３頁；Ｎｅｖｉｌｌｅら、１９８９年、Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４巻：１４６５３～１４６６１頁を参照。）そのようなリンカーは、血液中のｐＨ条件などの中性ｐＨ条件下では比較的安定しているが、ｐＨ５．５未満またはリソソームの近似ｐＨである５．０では不安定である。ある特定の実施形態では、加水分解可能なリンカーは、チオエーテルリンカーである（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療剤に結合させたチオエーテルなど（例えば、米国特許第５，６２２，９２９号を参照））。
他の実施形態では、リンカーは、還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。様々なジスルフィドリンカーが、当技術分野で公知であり、例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－５－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）、およびＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジルオキシカルボニル－アルファ－メチル－アルファ－（２－ピリジル－ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ、およびＳＭＰＴを使用して形成することができるものが挙げられる。（例えば、Ｔｈｏｒｐｅら、１９８７年、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４７巻：５９２４～５９３１頁；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋら、Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ： Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ中（Ｃ． Ｗ． Ｖｏｇｅｌ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕ． Ｐｒｅｓｓ、１９８７年。また、米国特許第４，８８０，９３５号を参照。）
一部の実施形態では、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａ）内）に存在する切断因子、例えば酵素により切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼを含むがこれらに限定されない細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素により切断されるペプチジルリンカーであってもよい。一部の実施形態では、ペプチジルリンカーは、長さが少なくとも２アミノ酸、または長さが少なくとも３アミノ酸である。切断因子としては、カテプシンＢおよびＤならびにプラスミンを挙げることができ、それらはすべて、ジペプチド薬物誘導体を加水分解して、標的細胞内部での活性薬物の放出をもたらすことが公知である（例えば、ＤｕｂｏｗｃｈｉｋおよびＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３巻：６７～１２３頁を参照）。ＳＥＺ６Ｌ２発現細胞に存在する酵素により切断可能なペプチジルリンカーが最も典型的である。そのようなリンカーの例は、例えば、米国特許第６，２１４，３４５号に記載されている。この文献は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ－ＣｉｔリンカーまたはＰｈｅ－Ｌｙｓリンカーである（例えば、米国特許第６，２１４，３４５号を参照。この文献には、ｖａｌ－ｃｉｔリンカーを有するドキソルビシンの合成が記載されている）。治療剤の細胞内タンパク質分解性放出を使用することの１つの利点は、作用剤が、コンジュゲートされると典型的には弱毒化され、コンジュゲートの血清安定性が、典型的には高いことである。
他の実施形態では、リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１５巻：１３８７～９３頁）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．、３巻（１０号）：１２９９～１３０４頁）、または３’－Ｎ－アミドアナログ（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ． ３巻（１０号）：１３０５～１２頁）である。
さらに他の実施形態では、リンカー単位は、切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解により放出される。米国特許出願公開第２００５０２３８６４９号を参照されたい。この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。非切断性リンカーを含むＡＤＣは、ＡＤＣが、細胞外部では実質的にそのままであり、標的細胞表面のある特定の受容体と相互作用すると、ＡＤＣの結合が、特定の細胞シグナル伝達経路を開始（防止）するように設計することができる。
一部の実施形態では、リンカーは、実質的に親水性のリンカー（例えば、ＰＥＧ４Ｍａｌおよびスルホ－ＳＰＤＢ）である。親水性リンカーを使用して、薬物が、ＭＤＲ（多剤耐性）トランスポーターまたは機能的に類似したトランスポーターを介して、耐性がん細胞から排出され得る程度を低減することができる。
他の実施形態では、リンカーは、切断されると、細胞成長および／または細胞増殖を直接的または間接的に阻害するように機能する。例えば、一部の実施形態では、リンカーは、切断されると、挿入剤として機能することができ、それにより巨大分子の生合成（例えば、ＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写、および／またはタンパク質合成）が阻害される。
他の実施形態では、リンカーは、リンカー－薬物および／または薬物のみを近隣細胞に拡散させることにより、バイスタンダー殺滅（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｋｉｌｌｉｎｇ）（近隣細胞の殺滅）を促進するように設計されている。他では、リンカーは、細胞内への内部移行を促進する。
立体障害型ジスルフィドが存在すると、特定のジスルフィド結合の安定性が増加し、ＡＤＣの効力を増強することができる。したがって、一実施形態では、リンカーは、立体障害型ジスルフィド連結を含む。立体障害型ジスルフィドは、特定の分子環境内に存在するジスルフィド結合を指し、この場合、環境は、典型的には同じ分子または化合物内にあり、ジスルフィド結合の還元を防止または少なくとも部分的に阻害する、原子の特定の空間的配置または配向性により特徴付けられる。したがって、かさ高い（または立体障害性の）化学部分および／またはかさ高いアミノ酸側鎖がジスルフィド結合の近位に存在することにより、ジスルフィド結合の還元をもたらすことになる潜在的な相互作用から、ジスルフィド結合が防止または少なくとも部分的に阻害される。
注目すべきには、上述のリンカータイプは、相互に排他的ではない。例えば、一実施形態では、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣに使用されるリンカーは、細胞内への内部移行を促進する非切断性リンカーである。
一部の実施形態では、ＡＤＣは、下記式（式Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｎ （Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有し、式中、Ａｂは、抗体、例えば抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体であり、（Ｌ－Ｄ）は、リンカー－薬物部分である。リンカー－薬物部分は、リンカーであるＬ－、および標的細胞、例えばＳＥＺ６Ｌ２を発現する細胞に対する、例えば、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性、またはそうでなければ治療活性を有する薬物部分である－Ｄで作製されており、ｎは、１から２０までの整数である。
一部の実施形態では、ｎは、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２の範囲であるか、または１である。
一部の実施形態では、－Ｄ部分は同じである。さらに別の実施形態では、－Ｄ部分は異なる。
一部の実施形態では、リンカー成分は、「アミノ酸単位」を含む。一部のそのような実施形態では、アミノ酸単位は、プロテアーゼによるリンカーの切断を可能にし、それにより、リソソーム酵素などの細胞内プロテアーゼに曝露されると、イムノコンジュゲートからの薬物の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａら、（２００３年）Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１巻：７７８～７８４頁）。例示的なアミノ酸単位としては、これらに限定されないが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびペンタペプチドが挙げられる。例示的なジペプチドとしては、これらに限定されないが、バリン－シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｆまたはａｌａ－ｐｈｅ）、フェニルアラニン－リシン（ｆｋまたはｐｈｅ－ｌｙｓ）、フェニルアラニン－ホモリシン（ｐｈｅ－ｈｏｍｏｌｙｓ）、およびＮ－メチル－バリン－シトルリン（Ｍｅ－ｖａｌ－ｃｉｔ）が挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、これらに限定されないが、グリシン－バリン－シトルリン（ｇｌｙ－ｖａｌ－ｃｉｔ）およびグリシン－グリシン－グリシン（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）が挙げられる。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基を含んでいてもよく、ならびに／または稀少アミノ酸および／もしくはシトルリンアミノ酸単位などの天然に存在しないアミノ酸アナログを設計し、特定の酵素、例えば腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、およびＤ、もしくはプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断を最適化することができる。
一実施形態では、アミノ酸単位は、バリン－シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ－ｃｉｔ）である。別の態様では、アミノ酸単位は、フェニルアラニン－リシン（つまりｆｋ）である。アミノ酸単位のさらに別の態様では、アミノ酸単位は、Ｎ－メチルバリン－シトルリンである。さらに別の態様では、アミノ酸単位は、５－アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリシン、テトライソキノリンカルボキシレートリシン、シクロヘキシルアラニンリシン、イソニペコチン酸（ｉｓｏｎｅｐｅｃｏｔｉｃ ａｃｉｄ）リシン、ベータ－アラニンリシン、グリシンセリンバリングルタミン、およびイソニペコチン酸である。
ＡＤＣを生成するための別の手法は、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体を薬物部分に連結するヘテロ二官能性架橋剤の使用を含む。使用することができる架橋剤の例としては、以下のものが挙げられる：Ｎ－スクシンイミジル４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）－ペンタノエートまたは非常に水溶性のアナログであるＮ－スルホスクシンイミジル４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）－ペンタノエート、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＰＤＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＮＰＢ）、およびＮ－スルホスクシンイミジル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＮＰＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－メチル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＭＮＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（５－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド－２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＣＰＢ）、またはＮ－スルホスクシンイミジル４－（５－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド－２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＣＰＢ））。抗体を、架橋剤Ｎ－スクシンイミジル４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）－ペンタノエート、Ｎ－スルホスクシンイミジル４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）－ペンタノエート、ＳＰＤＢ、ＳＮＰＢ、ＳＳＮＰＢ、ＳＭＮＰ、ＳＣＰＢ、またはＳＳＣＰＢで修飾してもよく、その後、チオール部分を含むわずかに過剰な特定の薬物と反応させて、ＡＤＣを優れた収率で得ることができる（米国特許第６，９１３，７４８号も参照。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
一実施形態では、荷電リンカー（プロ荷電リンカー（ｐｒｏ－ｃｈａｒｇｅｄ ｌｉｎｋｅｒ）とも呼ばれる）を使用して、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体を薬物にコンジュゲートしてＡＤＣを形成する。荷電リンカーとしては、細胞プロセシング後に荷電されるリンカーが挙げられる。細胞によるプロセシング後に特定のＡＤＣのリンカーまたは薬物に荷電基（複数可）が存在することは、いくつかの利点を提供する：例えば、（ｉ）ＡＤＣがより大きな水溶解度を示すこと、（ｉｉ）水溶液中でより高い濃度にて作用する能力を有すること、（ｉｉｉ）１抗体当たりより多くの薬物分子を連結する能力を有し、潜在的により高い効力をもたらすこと、（ｉｖ）荷電コンジュゲート種が、標的細胞内に保持される可能性が高く、より高い効力をもたらすこと、および（ｖ）多剤耐性細胞の感度を向上させ、それにより荷電薬物種を細胞から搬出することができなくなること。一部の好適な荷電架橋剤またはプロ荷電架橋剤およびそれらの合成の例は、米国特許第８，２３６，３１９号の図１～１０に示されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。好ましくは、荷電またはプロ荷電架橋剤は、特に、２～２０個のコンジュゲートされた薬物を有するＡＤＣの場合に、ＡＤＣの溶解度を有意に増加させるスルホネート、ホスフェート、カルボキシル、または第四級アミン置換基を含むものである。プロ荷電部分を含むリンカーから調製されるコンジュゲートは、コンジュゲートが細胞内で代謝された後、１つまたは複数の荷電部分を産生することになる。
上記の組成物および方法と共に使用することができるリンカーの追加の例としては、以下のものが挙げられる：バリン－シトルリン；マレイミドカプロイル；アミノ安息香酸；ｐ－アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）；リソソーム酵素切断可能なリンカー；マレイミドカプロイル－ポリエチレングリコール（ＭＣ（ＰＥＧ）６－ＯＨ）；Ｎ－メチル－バリンシトルリン；Ｎ－スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）；Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）；およびＮ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（米国特許出願公開第２０１１／００７６２３２号も参照）。使用するための別のリンカーとしては、アビジン－ビオチン含有ＡＤＣを提供するためのアビジン－ビオチン連結が挙げられ（米国特許第４，６７６，９８０号、ＰＣＴ公開ＷＯ１９９２／０２２３３２Ａ２、ＷＯ１９９４／０１６７２９Ａ１、ＷＯ１９９５／０１５７７０Ａ１、ＷＯ１９９７／０３１６５５Ａ２、ＷＯ１９９８／０３５７０４Ａ１、ＷＯ１９９９／０１９５００Ａ１、ＷＯ２００１／０９７８５Ａ２、ＷＯ２００１／０９０１９８Ａ１、ＷＯ２００３／０９３７９３Ａ２、ＷＯ２００４／０５００１６Ａ２、ＷＯ２００５／０８１８９８Ａ２、ＷＯ２００６／０８３５６２Ａ２、ＷＯ２００６／０８９６６８Ａ１、ＷＯ２００７／１５００２０Ａ１、ＷＯ２００８／１３５２３７Ａ１、ＷＯ２０１０／１１１１９８Ａ１、ＷＯ２０１１／０５７２１６Ａ１、ＷＯ２０１１／０５８３２１Ａ１、ＷＯ２０１２／０２７４９４Ａ１、およびＥＰ７７６７１Ｂ１も参照のこと）、一部のそのようなリンカーは、ビオチニダーゼ切断に耐性である。使用することができる追加のリンカーとしては、コヒーシン－ドッケリン（ｃｏｈｅｓｉｏｎ－ｄｏｃｋｅｒｉｎ）含有ＡＤＣを提供するためのコヒーシン／ドッケリン対が挙げられる（ＰＣＴ公報ＷＯ２００８／０９７８６６号Ａ２、ＷＯ２００８／０９７８７０号Ａ２、ＷＯ２００８／１０３９４７号Ａ２、およびＷＯ２００８／１０３９５３号Ａ２を参照）。
追加のリンカーは、非ペプチドポリマーを含んでいてもよい（例としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカリド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（ポリ（乳酸））、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸－グリコール酸））、およびそれらの組合せが挙げられ、好ましいポリマーは、ポリエチレングリコールである）（ＰＣＴ公報ＷＯ２０１１／０００３７０号も参照）。また、追加のリンカーは、ＷＯ２００４－０１０９５７号、米国特許出願公開第２００６００７４００８号、米国特許国際公開第２００５０２３８６４９号、および米国特許出願公開第２００６００２４３１７号に記載されている。これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
メイタンシノイドを含むＡＤＣの場合、メイタンシノイドの多数の位置が、連結部分を化学的に連結する位置としての役目を果たすことができる。一実施形態では、反応性化学基を含む連結部分を含むメイタンシノイドは、連結部分がジスルフィド結合を含み化学反応性基がＮ－スクシンイミジルエステルまたはＮ－スルホスクシンイミジルエステルを含むマイタンシノールのＣ－３エステルおよびそのアナログである。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ－３位、ヒドロキシメチルで修飾されているＣ－１４位、ヒドロキシで修飾されているＣ－１５位、およびヒドロキシ基を有するＣ－２０位は、すべて有用である。連結部分は、最も好ましくは、マイタンシノールのＣ－３位に連結されている。
リンカーを介した薬物と抗体とのコンジュゲーションは、当技術分野で公知である任意の技法により達成することができる。多くの異なる反応が、薬物およびリンカーを抗体に共有結合で付着させるために使用可能である。これは、リシンのアミン基、グルタミン酸およびアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルフヒドリル基および芳香族アミノ酸の種々の部分を含む、抗体のアミノ酸残基の反応により達成することができる。共有結合による付着の最も一般に使用される非特異的方法の１つは、化合物のカルボキシ（またはアミノ）基を抗体のアミノ（またはカルボキシ）基に連結するカルボジイミド反応である。加えて、ジアルデヒドまたはイミドエステルなどの二官能性作用剤が、化合物のアミノ基を抗体のアミノ基に連結するために使用されている。シッフ塩基反応も、薬物を抗体に結合するために使用可能である。この方法は、グリコール基またはヒドロキシ基を含む薬物を過ヨウ素酸酸化させ、それによりアルデヒドを形成し、その後それを結合剤と反応させることを含む。結合は、抗体のアミノ基とのシッフ塩基の形成により生じる。また、イソチオシアネートを、薬物を共有結合で抗体に付着させるためのカップリング剤として使用することができる。他の技法が、当業者に公知であり、本開示の範囲内である。
ある特定の実施形態では、リンカーの前駆体である中間体を、適切な条件下で薬物と反応させる。ある特定の実施形態では、薬物または中間体にある反応基が使用される。その後、薬物と中間体との反応の産物、すなわち誘導体化薬物を、適切な条件下で抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体と反応させる。例示的なリンカー、ストレッチャー単位、アミノ酸単位、自壊性スペーサー単位の合成および構造は、米国特許出願公開第２００３００８３２６３号、第２００５０２３８６４９号、および第２００５０００９７５１号に記載されている。これらの文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＤＣの安定性は、質量分析法、ＨＰＬＣ、および分離／解析技法ＬＣ／ＭＳなどの標準的解析技法により測定することができる。
ＩＶ．抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体および抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣの使用
好ましくは、抗体および抗体部分（およびＡＤＣ）は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏの両方でヒトＳＥＺ６Ｌ２活性を中和することが可能である。したがって、そのような抗体および抗体部分を使用して、ヒト対象においてまたは本明細書に開示された抗体と交差反応するＳＥＺ６Ｌ２を有する他の哺乳動物対象において、例えば、ｈＳＥＺ６Ｌ２を含有する細胞培養物におけるｈＳＥＺ６Ｌ２活性を阻害することができる。一実施形態では、本開示は、ｈＳＥＺ６Ｌ２活性が阻害されるように、ｈＳＥＺ６Ｌ２を抗体または抗体部分と接触させることを含む、ｈＳＥＺ６Ｌ２活性を阻害するための方法を提供する。例えば、ｈＳＥＺ６Ｌ２を含有する、または含有する疑いがある細胞培養物において、抗体または抗体部分を培養培地に加えて、培養物におけるｈＳＥＺ６Ｌ２活性を阻害することができる。
別の実施形態では、対象におけるｈＳＥＺ６Ｌ２活性、有利には、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害、またはＳＥＺ６Ｌ２活性が有害である障害に罹患している対象からのＳＥＺ６Ｌ２活性を減少させるための方法が、本明細書に開示される。本開示は、そのような疾患または障害に罹患している対象におけるＳＥＺ６Ｌ２活性を減少させるための方法であって、対象におけるＳＥＺ６Ｌ２活性が低減するように、対象に本開示の抗体または抗体部分を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、ＳＥＺ６Ｌ２はヒトＳＥＺ６Ｌ２であり、対象はヒト対象である。あるいは、対象は、本開示の抗体が結合することが可能である、ＳＥＺ６Ｌ２を発現する哺乳動物であってもよい。またさらに、対象は、（例えば、ＳＥＺ６Ｌ２の投与によりまたはＳＥＺ６Ｌ２導入遺伝子の発現により）ＳＥＺ６Ｌ２が導入されている、哺乳動物であってもよい。本開示の抗体は、ヒト対象に、治療目的のため投与することができる。そのうえ、本開示の抗体は、抗体が、獣医学的目的のためまたはヒト疾患の動物モデルとして結合することが可能である、ＳＥＺ６Ｌ２を発現する非ヒト哺乳動物に投与することができる。後者に関して、そのような動物モデルは、本開示の抗体の治療上の有効性を評価するのに有用であり得る（例えば、投与量の試験および投与の時間経過）。
本明細書で使用される場合、「ＳＥＺ６Ｌ２活性が有害である障害」という用語は、障害に罹患している対象におけるＳＥＺ６Ｌ２の存在が、障害の病態生理または障害の悪化に寄与する因子のいずれかの原因であるまたは原因である疑いがあることが示されている、疾患および他の障害を含むことが意図される。したがって、ＳＥＺ６Ｌ２活性が有害である障害は、ＳＥＺ６Ｌ２活性の減少が障害の症状および／または進行を軽減すると予想される障害である。そのような障害は、例えば、上記のような抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体を使用して検出することができる、障害に罹患している対象の生物学的流体中のＳＥＺ６Ｌ２の濃度の増加（例えば、対象の腫瘍、血清、血漿、滑液などにおけるＳＥＺ６Ｌ２の濃度の増加）により証拠づけられ得る。抗体またはその抗原結合断片で処置することができる障害の非限定的な例は、以下で論じられる障害を含む。例えば、適切な障害は、乳がん、肺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）および前立腺がん、例えば、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示される組成物および方法を使用して処置することができるがんの他の例としては、以下のものが挙げられる：乳がん、肺がん、神経膠腫、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、扁平上皮癌（例えば、扁平上皮肺がんまたは扁平上皮頭頸部がん）、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、および中皮腫。一実施形態では、本明細書で開示される抗体およびＡＤＣは、固形腫瘍を処置するため、例えば、ＳＥＺ６Ｌ２を過剰発現するかまたはＳＥＺ６Ｌ２陽性である固形腫瘍の成長を阻害するかまたはそのサイズを減少させるために使用される。一実施形態では、本明細書に開示される抗体およびＡＤＣは、ＳＣＬＣ（小細胞肺がん）を処置するために使用される。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体およびＡＤＣは、前立腺がんを処置するために使用される。本明細書に記載される疾患および障害は、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣ、およびそのような抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣを含む医薬組成物により処置され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体およびＡＤＣは、上昇したレベルのＳＥＺ６Ｌ２を呈する可能性がある進行したがんを処置するために、それを必要とする対象に投与される。そのような腫瘍の例としては、これらに限定されないが、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、および前立腺腫瘍が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本開示は、固形腫瘍を有する対象における固形腫瘍成長を阻害するまたは減少させるための方法であって、固形腫瘍成長が阻害されるまたは減少されるように、本明細書に記載される抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態では、上記固形腫瘍は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、または前立腺腫瘍である。さらなる実施形態では、上記固形腫瘍は、ＳＥＺ６Ｌ２過剰発現固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、または前立腺がん、例えば去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を有する対象に、単独でまたは追加作用剤または追加療法と組み合わせて投与される。一実施形態では、上記追加作用剤または追加療法は、放射線および／または化学療法である。別の実施形態では、上記追加作用剤または追加療法は、ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはイニパリブである。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＳＥＺ６Ｌ２発現またはＳＥＺ６Ｌ２過剰発現腫瘍と同定された固形腫瘍を有する対象における固形腫瘍成長を阻害するまたは減少させるための方法であって、固形腫瘍成長が阻害されるまたは減少されるように、本明細書に記載される抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。ＳＥＺ６Ｌ２発現腫瘍（例えば、ＳＥＺ６Ｌ２過剰発現腫瘍）を同定するための方法は、当技術分野において公知であり、ＦＤＡ承認試験および検証アッセイを含む。例えば、これらのアッセイは、ＳＥＺ６Ｌ２遺伝子および／またはｃＤＮＡに対して特異的なプライマーを使用し、ＳＥＺ６Ｌ２遺伝子／ｃＤＮＡ、またはその部分の増幅をもたらし得る。増幅されたＰＣＲ産物は、その後、例えば、ＰＣＲ産物のサイズを決定するための当技術分野において公知の標準方法を使用するゲル電気泳動により解析され得る。そのような試験を使用して、本明細書に記載される方法および組成物で処置され得る腫瘍を同定することができる。
別の態様では、本出願は、対象において、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害を処置する（例えば、治癒させる、抑制する、緩和する、その開始を遅延させるもしくは予防する、またはその回帰もしくは再発を予防する）または予防する方法を特徴とする。方法は、対象に、ＳＥＺ６Ｌ２結合剤（特にアンタゴニスト）、例えば、本明細書に記載される抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその断片を、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害を処置するまたは予防するのに十分な量で投与することを含む。ＳＥＺ６Ｌ２アンタゴニスト、例えば、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその断片は、対象に、単独で、または本明細書に記載される他の治療モダリティと組み合わせて投与することができる。
抗体もしくはＡＤＣ、またはその抗原結合部分は、そのような疾患を処置するために、単独で、または組み合わせて使用することができる。抗体またはその抗原結合部分が、単独で、または追加の作用剤、例えば、治療剤と組み合わせて使用することができ、前記追加の作用剤は、その意図される目的のために、当業者により選択されることを理解すべきである。例えば、追加の作用剤は、抗体により処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当技術分野で認識されている治療剤であってもよい。追加の作用剤はまた、有益な特性を治療組成物に与える作用剤、例えば、組成物の粘性に影響する作用剤であってもよい。
本開示内に含まれるべき組合せが、それらの意図される目的に有用な組合せであることがさらに理解されるべきである。以下に記載される作用剤は、例示を目的とするものであり、限定されることは意図されない。本開示の一部である組合せは、本開示の抗体および以下のリストから選択される少なくとも１つの追加の作用剤であってもよい。組合せが、形成された組成物が、その意図される機能を実施することができるような組合せである場合、この組合せは、１つを超える追加の作用剤、例えば、２つまたは３つの追加の作用剤も含むことができる。
併用療法は、本明細書にさらに記載される、１つまたは複数の追加の治療剤、例えば、１つまたは複数のサイトカインおよび成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤（例えば、全身性抗炎症剤）、抗線維症剤（ａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、代謝阻害剤、酵素阻害剤、および／または細胞傷害剤もしくは細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、または放射線増感剤と共に製剤化される、および／または、それと共投与される、１つまたは複数のＳＥＺ６Ｌ２アンタゴニスト、例えば、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその断片を含んでもよい。
特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、抗がん剤または抗新生物剤と組み合わせて使用される。「抗がん剤」および「抗新生物剤」という用語は、悪性腫瘍、例えば、がん性成長を処置するために使用される薬物を指す。薬物療法は、単独で、または他の処置、例えば、手術もしくは放射線療法と組み合わせて使用され得る。いくつかのクラスの薬物は、関与する臓器の性質に応じた、がん処置に使用され得る。例えば、乳がんは、エストロゲンにより一般に刺激され、性ホルモンを不活化する薬物で処置され得る。同様に、前立腺がんは、雄の性ホルモンであるアンドロゲンを不活化する薬物で処置され得る。
特定の実施形態では、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣは、単独で、またはＳＥＺ６Ｌ２活性に関連する疾患を処置する抗体と併せてまたは相乗的に作用する別の抗がん剤と共に投与することができる。そのような抗がん剤は、例えば、当技術分野において周知の作用剤（例えば、細胞毒、化学療法剤、小分子および放射線）を含む。抗がん剤の例は、Ｐａｎｏｒｅｘ（Ｇｌａｘｏ－Ｗｅｌｃｏｍｅ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（Ｗｙｅｔｈ）、Ｃａｍｐａｔｈ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（ＩＤＥＣおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、Ｂｅｘｘａｒ（Ｃｏｒｉｘａ／ＧＳＫ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｉｍｃｌｏｎｅ／ＢＭＳ）、Ａｖａｓｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ ｌａ Ｒｏｃｈｅ）を含むが、これらに限定されない。他の抗がん剤は、その内容が、これにより参照により組み込まれる、米国特許第７，５９８，０２８号および国際公開ＷＯ２００８／１００６２４号に開示されているものを含むが、これらに限定されない。１つまたは複数の抗がん剤は、抗体またはその抗原結合部分の投与と同時に、または投与前または投与後のいずれかに投与されてもよい。
本開示の特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣは、それを必要とする対象を処置するためのＮＡＭＰＴの阻害剤（参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１３／０３０３５０９、ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．における阻害剤の例を参照されたい）との併用療法に使用することができる。ＮＡＭＰＴ（プレＢ細胞コロニー増強因子（ＰＢＥＦ）およびビスファチンとしても公知である）は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤをサルベージする２つの経路のうちの１つにおける律速酵素である。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体およびＡＤＣは、対象におけるがんの処置のためＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはＡＤＣは、トポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンの活性代謝産物であるＳＮ－３８との併用療法に使用することができる。
医薬組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の抗体または抗体部分を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な投薬量および期間において有効な量を指す。抗体または抗体部分の治療有効量は、当業者により決定することができ、因子、例えば、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに抗体または抗体部分が個体において所望の反応を引き出す能力に従って変動し得る。治療有効量はまた、抗体または抗体部分の任意の毒性または有害な効果を治療上の有益な効果が上回るものである。「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するために必要な投薬量および期間において有効な量を指す。典型的には、予防用量は疾患の前または早期に対象において使用されるので、予防有効量は治療有効量より少なくなる。
投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的または予防的応答）を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が時間をかけて投与されてもよくまたは用量は治療状況の緊急性によって示されるように釣り合うように低減もしくは増加させてもよい。投与の容易性および投薬量の均一性のために、非経口組成物を投薬単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、投薬単位形態は、処置される哺乳動物対象に対する単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を産生するように計算された活性化合物の所定の量を含有する。投薬単位形態についての規格は、個体における感受性を処置するための、（ａ）活性化合物のユニークな特徴および達成される特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）このような活性化合物の調合の分野に固有の制限により規定され、それに直接的に依存する。
治療または予防有効量のＡＤＣ、抗体または抗体部分についての例示的な、非限定的な範囲は、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１～１０ｍｇ／ｋｇである。投薬量値が、軽減される状態のタイプおよび重症度により様々であり得ることに注意すべきである。任意の特定の対象に対して、特定の投薬量レジメンが、個体の必要性、および組成物を投与する者、または投与を監督する者の専門家としての判断に従って、経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書に記載される投薬量範囲が、単なる例示であり、請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されないことがさらに理解されるべきである。
別の態様では、本出願は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試料（例えば、生体試料、例えば、血清、血漿、組織、生検）中のＳＥＺ６Ｌ２の存在を検出するための方法を提供する。主題の方法を使用して、障害、例えば、がんを診断することができる。方法は、（ｉ）試料または対照試料を、本明細書に記載される抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその断片と接触させること；および（ｉｉ）抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその断片と試料または対照試料との間の複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照試料と比べた、試料における複合体の形成における統計的に有意な変化が、試料におけるＳＥＺ６Ｌ２の存在を示す。
それらのヒトＳＥＺ６Ｌ２に結合する能力を考慮すると、抗ヒトＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその部分（および、そのＡＤＣ）を使用して、従来のイムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または組織に対する免疫組織化学を使用して、ヒトＳＥＺ６Ｌ２（例えば、生体試料、例えば、血清または血漿中の）を検出することができる。一態様では、本開示は、生体試料中のヒトＳＥＺ６Ｌ２を検出するための方法であって、生体試料を抗体または抗体部分と接触させること、およびヒトＳＥＺ６Ｌ２に結合した抗体（または抗体部分）または非結合抗体（または抗体部分）を検出し、それによって生体試料中のヒトＳＥＺ６Ｌ２を検出することを含む方法を提供する。抗体は、結合または非結合抗体の検出を促進するための検出可能な物質で直接的または間接的に標識される。適切な検出可能な物質は、様々な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料および放射性材料を含む。適切な酵素の例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼを含む；適切な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンを含む；適切な蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリンを含む；発光材料の例は、ルミノールを含む；および適切な放射性材料の例は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍを含む。
抗体を標識することの代替として、ヒトＳＥＺ６Ｌ２は、検出可能な物質で標識されたｒｈＳＥＺ６Ｌ２標準および非標識抗ヒトＳＥＺ６Ｌ２抗体を利用する競合イムノアッセイにより、生体液（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ）中でアッセイすることができる。このアッセイでは、生体試料、標識ｒｈＳＥＺ６Ｌ２標準および抗ヒトＳＥＺ６Ｌ２抗体が組み合わされ、非標識抗体に結合する標識ｒｈＳＥＺ６Ｌ２標準の量が決定される。生体試料中のヒトＳＥＺ６Ｌ２の量は、抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体に結合する標識ｒｈＳＥＺ６Ｌ２標準の量に逆比例する。同様に、ヒトＳＥＺ６Ｌ２は、検出可能な物質で標識されたｒｈＳＥＺ６Ｌ２標準および非標識抗ヒトＳＥＺ６Ｌ２抗体を利用する競合イムノアッセイにより、生体液中でアッセイすることもできる。
さらに別の態様では、本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、対象におけるｉｎ ｖｉｖｏイメージング）でのＳＥＺ６Ｌ２の存在を検出するための方法を提供する。主題の方法を使用して、障害、例えば、ＳＥＺ６Ｌ２関連障害を診断することができる。方法は、（ｉ）本明細書に記載される抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体またはその断片を、対象または対照の対象に、抗体または断片とＳＥＺ６Ｌ２との結合を可能にする条件下で投与すること；および（ｉｉ）抗体または断片とＳＥＺ６Ｌ２との間の複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照の対象と比べた、対象における複合体の形成における統計的に有意な変化が、ＳＥＺ６Ｌ２の存在を示す。
Ｖ．医薬組成物
本開示は、抗体、またはその抗原結合部分、またはＡＤＣおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。抗体またはＡＤＣを含む医薬組成物は、これらに限定されないが、障害の診断、検出、またはモニタリング、障害またはその１つもしくは複数の症状の予防、処置、管理、または緩和、および／あるいは研究における使用のためのものである。特定の実施形態では、組成物は、１つまたは複数の抗体を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、ＳＥＺ６Ｌ２活性が有害である障害を処置するための抗体またはＡＤＣ以外の、１つまたは複数の抗体またはＡＤＣおよび１つまたは複数の予防剤または治療剤を含む。好ましくは、障害またはその１つもしくは複数の症状の予防、処置、管理、または緩和に有用であることが公知の、またはそれに使用されているもしくは現在使用されている予防剤または治療剤である。これらの実施形態に従って、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでもよい。
抗体および抗体部分またはＡＤＣは、対象への投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。典型的には、医薬組成物は、抗体または抗体部分および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性の、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体の例は、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１つまたは複数、およびそれらの組合せを含む。多くの場合、組成物に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。薬学的に許容される担体は、抗体または抗体部分またはＡＤＣの貯蔵寿命または有効性を増強する、微量の補助的な物質、例えば湿潤剤または乳化剤、保存剤またはバッファをさらに含み得る。
例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、抗体または抗体断片を発現することが可能である組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシス（例えば、ＷｕおよびＷｕ、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２巻：４４２９～４４３２頁（１９８７年）を参照されたい）、レトロウイルスまたは他のベクターなどとの一部としての核酸の構築など、様々な送達システムが公知であり、それらを使用して、障害またはその１つもしくは複数の症状を予防、管理、処置、または緩和するのに有用な、１つもしくは複数の抗体もしくはＡＤＣまたは１つもしくは複数の抗体および予防剤もしくは治療剤の組合せを投与することができる。予防剤または治療剤を投与する方法は、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内および皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与、および粘膜投与（例えば、鼻腔内および経口経路）を含むが、これらに限定されない。その上、例えば、吸入器またはネブライザー、およびエアゾール剤を含む製剤の使用により、肺投与を利用することができる。例えば、それらの各々が参照により本明細書にそれらの全体が組み込まれる、米国特許第６，０１９，９６８号、同第５，９８５，３２０号、同第５，９８５，３０９号、同第５，９３４，２７２号、同第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、同第５，２９０，５４０号、および同第４，８８０，０７８号；ならびにＰＣＴ公報第ＷＯ９２／１９２４４号、同第ＷＯ９７／３２５７２号、同第ＷＯ９７／４４０１３号、同第ＷＯ９８／３１３４６号、および同第ＷＯ９９／６６９０３号を参照されたい。一実施形態では、抗体、併用療法、または組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ ＡＩＲ（登録商標）肺薬物送達技術（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）を使用して投与される。特定の実施形態では、予防剤または治療剤は、筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口、鼻腔内、肺、または皮下に投与される。予防剤または治療剤は、任意の簡便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚内膜を介する吸収（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）によって投与することができ、他の生物学的に活性な作用剤と一緒に投与することができる。投与は、全身性または局所性であってもよい。
特定の実施形態では、処置を必要とする領域に局所的に予防剤または治療剤を投与することが望ましい場合がある；これは、例えば、限定ではなく、局所注入によって、注射によって、または埋込物（ｉｍｐｌａｎｔ）によって達成され得、また前記埋込物は、膜およびマトリックス、例えば、サイラスティック膜、ポリマー、線維性マトリックス（例えば、Ｔｉｓｓｕｅｌ（登録商標））、またはコラーゲンマトリックスを含む多孔性または非多孔性材料のものである。一実施形態では、有効量の１つまたは複数の抗体アンタゴニストは、障害またはその症状を予防する、処置する、管理する、および／または緩和するために、対象に対して患部に局所的に投与される。別の実施形態では、有効量の１つまたは複数の抗体は、障害またはその１つもしくは複数の症状を予防する、処置する、管理する、および／または緩和するために、抗体以外の有効量の１つまたは複数の療法（例えば、１つまたは複数の予防剤または治療剤）と組み合わせて、対象の患部に局所的に投与される。
医薬組成物は、その意図される投与経路と適合性があるように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口、鼻腔内（例えば、吸入）、経皮（例えば、局所的）、経粘膜、および直腸投与を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、または局所投与に適応させた医薬組成物としてのルーチン手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張性の水性緩衝液中の溶液である。必要であれば、組成物はまた、可溶化剤および注射の部位の疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬を含んでもよい。
本開示の方法が経口投与を含む場合、組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ジェルキャップ、液剤、懸濁剤などの形態で経口的に製剤化することができる。錠剤またはカプセル剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いる従来の手段により調製することができる。錠剤は、当技術分野において周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、これらに限定されないが、液剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態をとってもよく、または、それらを、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体調製物は、薬学的に許容される添加物、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル（ｏｉｌｙ ｅｓｔｅｒ）、エチルアルコール、または分別植物油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｏｉｌ））；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いる従来の手段により調製することができる。調製物は、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤も含んでもよい。経口投与のための調製物は、予防剤または治療剤（複数可）の緩徐放出、制御放出、または持続性放出のため適切に製剤化されてもよい。
方法は、注射による（例えば、ボーラス注射または持続注入による）、非経口投与のために製剤化された組成物の投与を含み得る。注射のための製剤は、保存剤が添加された単位剤形（例えば、アンプルまたは複数回投与用容器）で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンのような形態をとってもよい、また、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、滅菌したパイロジェンが存在しない水）で構成するための粉末形態であってもよい。
一般に、組成物の成分は別々または単位剤形中で一緒に混合するかのいずれかで、例えば、乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの気密シール容器中において、供給される。投与の様式が注入である場合、組成物は、無菌の医薬品グレードの水または食塩水を含有する輸液ボトルに分配することができる。投与の様式が注射による場合、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されてもよく、投与に先立って成分が混合され得る。
特に、本開示は、１つまたは複数の予防剤もしくは治療剤、または医薬組成物が、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの気密シール容器中に包装されることを提供する。一実施形態では、１つまたは複数の予防剤もしくは治療剤、または医薬組成物は、気密シール容器に、乾燥滅菌凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給され、復元されて（例えば、水または食塩水を用いて）、対象への投与に適した濃度にされてもよい。
抗体および抗体部分またはＡＤＣは、当技術分野において公知の種々の方法により投与することができ、多くの治療適用があるが、好ましい投与の経路／様式は、皮下注射、静脈内注射または注入である。当業者により理解されるように、投与の経路および／または様式は、所望の結果に応じて様々である。ある特定の実施形態では、活性化合物は、急速な放出に対して化合物を保護する担体とともに調製されてもよく、例えば、埋込物、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤である。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、およびポリ乳酸など、生分解性、生体適合性のポリマーを使用できる。そのような製剤の調製のための多くの方法は、特許を受けているまたは一般に当業者に知られている。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。
本明細書に記載される本発明の方法の他の適切な修飾および適応が、自明であり、本発明の範囲または本明細書に開示される実施形態から逸脱することなく、適切な均等物を使用してなし得ることは、当業者に容易に明らかである。本発明をここで詳細に記載したが、同じものが説明のみの目的のために含まれ、限定することが意図されていない、以下の実施例を参照することによってより明確に理解される。
（実施例１）
がん組織でのＳＥＺ６Ｌ２発現。
原発性小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）検体、腫瘍隣接組織、および正常組織に対して標的化抗原発見研究を実施した。具体的には、１８個のＳＣＬＣ原発腫瘍を、全または膜ＬＣ－ＭＳ／ＭＳプロテオミクス解析によりプロファイリングし、正常な肺組織および腫瘍隣接組織と比較した。こうした研究で、ＳＥＺ６Ｌ２は、ＳＣＬＣ原発腫瘍で有意に上方調節されることが見出され、その後の適格性研究（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ）のための有望な候補抗原であることが同定された。
ＲＮＡｓｅｑデータは、ＳＥＺ６Ｌ２発現が、神経芽細胞腫、甲状腺髄様癌、カルチノイド腫瘍、大細胞神経内分泌癌（肺）、および小細胞肺癌などの神経内分泌特徴を有する新生物では、特に上方調節されることを示す。また、ウエスタンブロット解析は、神経内分泌腫瘍に由来する種々の細胞系で高い発現レベルを示した。
また、ＳＥＺ６Ｌ２腫瘍発現をさらに調査するために、３３個の異なるがんタイプのパネルを、ＳＥＺ６Ｌ２に対するプローブを使用してＩＳＨにより評価した。ＳＥＺ６Ｌ２
ｍＲＮＡは、胃腸管、神経内分泌系、生殖器系、脳、および肺の腫瘍で過剰発現されることが見出された（下記の表１を参照）。
ＳＥＺ６Ｌ２に対するプローブを用いた、小細胞肺癌および前立腺癌特異的アレイのさらなるＩＳＨ解析は、ＳＥＺ６Ｌ２が、小細胞肺癌試料および前立腺癌試料のそれぞれ６６％および５３％（＋＋または＋＋＋）で高度に発現されるが、正常試料では低レベルかまたは検出不能なレベルであることを示した。下記の表２を参照されたい。ＳＣＬＣアレイは、３２個の癌および正常または隣接正常肺の５つの二連試料で構成されており、前立腺腫瘍マイクロアレイは、６９症例の前立腺腺癌および６つの正常組織で構成されていた。
標的化プロテオミクスにより、ヒトＳＣＬＣ腫瘍中のＳＥＺ６Ｌ２の最大発現コピー数が、ヒト腫瘍の１細胞当たりおよそ１４，０００コピーであり、細胞系発現に基づく抗原密度測定値と一致することが見出された。ＳＥＺ６Ｌ２は、がん細胞系ではチロシンリン酸化およびユビキチン化の両方を受けていることが観察されている（ＰｈｏｓｐｈｏＳｉｔｅＰｌｕｓ（商標）ウェブサイトを参照）。
化学療法を受けている患者でのＳＥＺ６Ｌ２のタンパク質発現を決定するために、１６個の化学療法抵抗性ＳＣＬＣ検体を取得し、原発腫瘍対化学療法抵抗性腫瘍のＳＥＺ６Ｌ２発現を比較した。化学療法抵抗性試料でのＳＥＺ６Ｌ２発現は、原発腫瘍と比較して同様であったことが見出された。
他の腫瘍タイプでのＳＥＺ６Ｌ２発現を比較するために、他の適応症に関する、内部的に生成されたプロテオミクスデータセットを解析した。表３に示されているように、ＳＥＺ６Ｌ２は、幾つかの適応症で強力に過剰発現されており、ほとんどの腫瘍タイプで少なくとも中程度に過剰発現されることが見出された。
＋＋＋は、プロファイルされた検体の＞５０％で過剰発現（＞５倍）されることを示す。＋＋は、プロファイルされた検体の少なくとも２５％で過剰発現（＞５倍）されることを示す。
＋は、プロファイルされた検体の少なくとも１０％で過剰発現されることを示す。
－は、タンパク質が過剰表現しないことが見出されたことを示す。
（実施例２）
抗ＳＥＺ６Ｌ２マウス抗体の生成。
マウス抗体の形態のＳＥＺ６Ｌ２モジュレーターを、６つのＣ末端ヒスチジン－タグリピートに融合されたヒトＳＥＺ６Ｌ２タンパク質（ＳＥＺ６Ｌ２－ｈｉｓ）（Ｕｎｉｐｒｏｔ番号Ｑ６ＵＸＤ５－１；配列番号１６７）の細胞外部分で構成されるタンパク質を接種することにより、本明細書の教示に従って産生した。３系統のマウスを使用して、種々の増殖性障害を予防および／または処置するためにＳＥＺ６Ｌ２と会合し、および／またはその作用を阻害する高親和性マウスモノクローナル抗体モジュレーターを生成した。具体的には、ＳＪＬ、ＮＺＢＷ、およびＢａｌｂｃマウス系統を、ヒト組換えＳＥＺ６Ｌ２－ｈｉｓで免疫し、ハイブリドーマを産生するために使用した。
ＳＥＺ６Ｌ２－ｈｉｓ抗原を、ＳＥＺ６Ｌ２－ｈｉｓ構築物を発現する２９３細胞に由来する上清から精製した。５０μｇの精製ＳＥＺ６Ｌ２－ｈｉｓ免疫原を、第１および第２の免疫のために使用し、その後２５μｇを最終免疫のために使用した。変性アジュバント（フロインドの）と共に腹腔内注射して１５匹のマウスを免疫することによりマウス抗体を生成した。異なる手法では、Ｃ末端ＦＬＡＧタグを含む完全成熟ヒトＳＥＺ６Ｌ２タンパク質をコードするｃＤＮＡを、Ｏｒｉｇｅｎｅから購入し（カタログ＃ＲＣ２２００６４Ｌ１）、それもマウスの免疫に使用した。各系統（ＳＪＬ、ＮＺＢＷ、およびＢａｌｂ／ｃ）の５匹のマウスを、５０μｇのｃＤＮＡによる５回の免疫で免疫し、その後ＳＥＺ６Ｌ２構築物を発現する１０００万個の２９３細胞で追加免疫した。
フローサイトメトリーを使用して、ヒトＳＥＺ６Ｌ２に特異的なマウスＩｇＧ抗体についてマウス血清をスクリーニングした。バックグラウンドよりも高い陽性シグナルは、ＳＥＺ６Ｌ２に特異的な抗体であることを示した。簡潔に述べると、ヒトＳＥＺ６Ｌ２をトランスフェクトした１×１０５個のＨＥＫ２９３細胞（陽性）または１×１０５個の未トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞（陰性対照）を、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡで１：１００、１：１０００、および１：１０，０００希釈した１００μｌのハイブリドーマ上清と共に氷上で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳ＋１％ＢＳＡで洗浄し、その後、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡで１：１０００希釈したＡｌｅｘａ ４８８にコンジュゲートされた１００μｌの抗マウスＩｇＧ Ｆｃ断片特異的二次抗体（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）と共に氷上で３０分間インキュベートした。細胞をＰＢＳ＋１％ＢＳＡで洗浄し、ヨウ化プロピジウムを有する同じ緩衝液に再懸濁し、製造者の指示に従ってＭＡＣＳｑｕａｎｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して、フローサイトメトリーにより解析した。
血清陽性免疫マウスを屠殺した。脾臓を摘出し、抗体産生細胞の供給源として使用した。脾細胞の単一細胞懸濁剤を、非分泌性Ｐ３ｘ６３Ａｇ８．６５３ミエローマ細胞と１：１比で融合した。その細胞を５分間遠心分離し（１，２００ｒｐｍ）、培地を除去し、該細胞を、５０ｍｌのＩ－ＤＭＥＭに再懸濁した。上記細胞を再び遠心分離し、１ｍｌのＰＥＧに再懸濁し、その後、４ｍｌのＩ－ＤＭＥＭを添加し、３７℃の水浴に５分間移した。遠心分離した後、培地を除去し、細胞を、２００ｍｌのＭｅｄ－Ｅ／ＨＡＴを含む温めておいたフラスコに移し、４０×９６ウェルプレートに分配し、５％ＣＯ２および９５％空気を含む加湿３７℃インキュベーターに移した。１０～１１日間成長させた後、プレーティングした細胞の各ウェルからの上清を、免疫蛍光およびＦＡＣＳアッセイにより、ＳＥＺ６Ｌ２と反応性の抗体についてアッセイした。
ハイコンテント免疫蛍光を使用して、ＳＥＺ６Ｌ２に優先的に結合した免疫グロブリンを含むウェルを同定した。簡潔に述べると、ヒトＳＥＺ６Ｌ２をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞（陽性）または未トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞（陰性対照）を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳで２倍に希釈したハイブリドーマ上清と共に３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、４％ホルムアルデヒド中で固定し、ＰＢＳで洗浄し、０．３％ Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００で透過処理し、抗マウスＡｌｅｘａ４８８二次抗体で１時間、室温で標識した。非結合二次抗体をＰＢＳ洗浄で除去し、細胞をＤＮＡ色素（ヨウ化プロピジウムおよびＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２）で染色した。ヒットを、陽性および陰性細胞系の両方において各試料に対する蛍光差を定量する、ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ Ａｃｕｍｅｎ ｅＸ３を使用する低解像度、ハイスループットスクリーニングを介して同定した。それらのヒットを、その後、検証し、各試料の細胞内局在を、両方の細胞系の高解像度画像を得るためのＴｈｅｒｍｏ ＡｒｒａｙＳｃａｎ ＶＴｉを使用して特徴付けた。ＳＥＺ６Ｌ２に優先的に結合した免疫グロブリンを含むウェルを、移動および増殖させた。得られたＳＥＺ６Ｌ２特異的クローンハイブリドーマを、フローサイトメトリーにより確認した。
フローサイトメトリー解析により、こうしたハイブリドーマの大部分またはすべてから精製した抗体が、濃度依存的な様式でＳＥＺ６Ｌ２に結合したことが確認された。ＳＥＺ６Ｌ２陽性細胞に結合した免疫グロブリンを含むウェルを、移動および増殖させた。得られたクローンハイブリドーマを、凍結用媒体で凍結保存し、液体窒素中で保管した。バックグラウンドよりも高いシグナルによって決定される、ヒトＳＥＺ６Ｌ２に優先的に結合した免疫グロブリンを含むウェルを移動および増殖させた。ＤＮＡ免疫および組換えタンパク質免疫の両方からのこのスクリーニングは、ヒトＳＥＺ６Ｌ２と会合する１７個のマウス抗体をもたらした。
本明細書に記載されている組換え抗体を産生するために使用した配列決定法およびクローニング法は、下記に記載されている。
ハイブリドーマからのＶＨおよびＶＬ配列のクローニング
ＣＤＲ配列の決定について、全ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ（登録商標）キット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してハイブリドーマ細胞から単離した。第１および第２鎖のｃＤＮＡ合成を、ＯｎｅＴａｑ（登録商標）Ｏｎｅ－Ｓｔｅｐ ＲＴ－ＰＣＲキット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、ＭＡ）を使用して実施した。いくつかのプライマーセットを使用した（表４）。ＰＣＲ産物をアガロース電気泳動法により分離し、断片を切り出し、ＱＩＡｑｕｉｃｋ（登録商標）ゲル抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により精製した。断片を、Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅクローニング技術によるＢｓｐＱＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、ＭＡ）で発現ベクターに直接的にクローニングした。各反応からの４つのコロニーを、ＳｅｑｕｅＭｉｄ（登録商標）ＤＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｌｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）によるミニプレップ－スケールのプラスミド精製のためスケールアップした。
機能的な組換えＶＨおよびＶＬ配列の同定
各ハイブリドーマについて、各プラスミドをサンガー配列決定のために送付した。これらのプラスミドを、ＤＮＡ配列決定および解析に供した。
各ハイブリドーマについて、固有の組換え重鎖を、固有の組換え軽鎖と対にした。これらのプラスミド対を、２４ウェルプレート中でＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。１０日後、各対からの馴化培地を、標的への結合についてＦＬＯＷまたはＯｃｔｅｔによってスクリーニングした。
一過性発現システム
ＳＥＺ６Ｌ２組換えタンパク質および抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体を、ＥｘｐｉＣＨＯシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）の推奨されるトランスフェクションおよび培地成分を使用してチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現させた。細胞培養上清を、トランスフェクション１４日後に収集し、遠心分離し、濾過（０．２２ｕｍ）した。
組換えｈｉｓ－タグタンパク質の精製
ＣＨＯ細胞培養物からの馴化培地を、清澄化し、濾過し、５ｍＬ ＨｉｓＴｒａｐ（商標）ＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を備えたＡＥＫＴＡｐｒｉｍｅプラスシステムにロードした。画分を集め、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより解析し、プールし、ＰＢＳに対して透析した。
抗体精製
ＣＨＯ細胞培養物からの馴化培地を、清澄化し、濾過し、５ｍＬＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ（登録商標）カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を備えたＡＥＫＴＡ ｐｕｒｅシステムにロードすることにより精製した。抗体を、１００ｍＭグリシン、ｐＨ３．５で溶出し、１Ｍ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、ｐＨ８．５で中和した。
組換え抗体解析
濃度：組換え抗体の濃度を、プロテインＡチップおよび標準曲線のためのヒトＩｇＧ１抗体を使用してＦｏｒｔｅｂｉｏ Ｏｃｔｅｔにおいて決定した。
ＳＤＳ－ＰＡＧＥによる純度試験：純度試験を、還元および非還元試料のドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）により実施した。試料（１０ｕｇ）を、ローディング緩衝液（＋／－β－メルカプトエタノール）と混合し、加熱し、４～２０％ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で電気泳動した。バンドを、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ ＩｎｓｔａｎｔＢｌｕｅ（Ｅｘｐｅｄｅｏｎ）染色により可視化した。
エンドトキシンによる純度試験：エンドトキシン濃度を、Ｅｎｄｏｓａｆｅ－ＰＴＳシステム（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用するカブトガニ血球抽出物（Ｌｉｍｕｌｕｓ ａｍｏｅｂｏｃｙｔｅ ｌｙｓａｔｅ）（ＬＡＬ）動態濁度法（Ｌｉｍｕｌｕｓ ａｍｏｅｂｏｃｙｔｅ ｌｙｓａｔｅ （ＬＡＬ） ｋｉｎｅｔｉｃ ｔｕｒｂｉｄｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）により測定した。
ＨＰＬＣ－ＳＥＣによる純度試験：試料を、ＴＳＫｇｅｌ ＵｌｔｒａＳＷ Ａｇｇｒｅｇａｔｅ ＧｕａｒｄカラムおよびＨＰＬＣカラム（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）で抗体の凝集または他の形態についてスクリーニングした。試料および標準を、２８０ｎｍでの吸光度により検出した。標準曲線に対する比較によって、試料成分のモル質量が提供された。
親和性：様々な組換えＳＥＺ６Ｌ２分子に対する抗体の親和性を、Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ（Ｐａｌｌ、ＦｏｒｔｅＢｉｏ）機器で決定した。９６ウェルプレートに試薬をロードした後、プロテインＡ－コンジュゲートバイオセンサーを用いるＯｃｔｅｔ Ｒｅｄを、以下のようにプログラムした：ベースライン＃１に対して３０秒間；抗体を固定化するため１２０秒間；ベースライン＃２に対して３０秒間；組換えＳＥＺ６Ｌ２に対する抗体の会合に対して３００秒間；および抗体からの組換えＳＥＺ６Ｌ２の解離に対して３００～６００秒間。
（実施例３）
マウス抗体のヒト化。
実施例２に記載のように産生されたマウス抗体の４つ（ｍｕ１６Ｈ８、ｍｕ３Ｅ２、ｍｕ２０Ｃ４、およびｍｕ２Ｅ４）を、相補性決定領域（ＣＤＲ）移植を使用してヒト化した。これら４つのマウス抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列は、下記に示されている。
機能性ヒト生殖系遺伝子に関する配列類似性に基づいて、重鎖および軽鎖のヒトフレームワークを選択した。マウス抗体のヒト構造相同体またはヒト対応物を、Ｂｉｏｌｕｍｉｎａｔｅ（Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ ＬＬＣ）を使用して選択した。このソフトウェアは、公的に利用可能なＰｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ／ｐｄｂ）から入手可能な実験的に決定された抗体構造を使用する。
具体的には、ヒト対応物を提供するためのコンピューター支援ＣＤＲ移植法および標準的分子工学技法を使用して、４つのマウス抗体をヒト化した。ヒト対応物は、マウス抗体の軽鎖および重鎖可変領域またはフレームワーク領域を、既存の構造を有する入手可能なヒト軽鎖および重鎖可変領域またはフレームワーク領域と比較することにより選択した。ヒト化解析の目的では、ＣＤＲドメインの各々に対するアミノ酸の帰属は、Ｋａｂａｔナンバリングによる。
当技術分野で認識されている技法を使用して、分子操作手順を実施した。そのために、全ｍＲＮＡを、当技術分野で認識されている技法を使用してハイブリドーマから抽出および増幅した。ヌクレオチド配列情報から、対象マウス抗体の重鎖および軽鎖のＶ、Ｄ、およびＪ遺伝子セグメントに関するデータを得た。配列データに基づき、上記抗体のＩｇＶｈおよびＶｋ軽鎖のシグナルペプチド配列に特異的な新しいプライマーセットを、組換えモノクローナル抗体をクローニングするために設計した。引き続き、Ｖ－Ｄ－Ｊ配列を、マウスＩｇＧ生殖系配列とアラインした。４つのヒト化構築物、１６Ｈ８、３Ｅ２、２０Ｃ４、および２Ｅ４の各々について得られた遺伝子配置は、下記の表５に示されている。
表５は、上記抗体の好ましい特性の維持にはフレームワーク変化はほとんど必要なかったことをさらに示す。この点で、重鎖可変領域の３つのみにフレームワーク変化または復帰変異がなされ、軽鎖可変領域では２つのフレームワーク修飾のみが試みられた。
ヒト化抗体１６Ｈ８、３Ｅ２、２０Ｃ４、および２Ｅ４は、下記の表６に示されている軽鎖および重鎖配列に対応する。
なお、一部のヒト化軽鎖および重鎖可変領域の場合、抗原結合を維持しつつ安定性の懸念に取り組むために、保存的アミノ酸変異をＣＤＲに導入した。いずれの場合でも、修飾ＣＤＲを有する抗体の結合親和性は、対応するキメラ抗体またはマウス抗体のいずれかと等価であることが見出された。
選択した抗体をすべてＣＤＲ移植によりヒト化した後、得られた軽鎖および重鎖可変領域アミノ酸配列を解析して、マウスドナーおよびヒトアクセプター軽鎖および重鎖可変領域に対するそれらの相同性を決定した。下記の表７に示されている結果は、ヒト化構築物が、ドナーハイブリドーマタンパク質配列に対するヒト化可変領域配列の相同性（８３％～９１％）と比較して、ヒト生殖系遺伝子の最も近い一致に対して等価な相同性パーセンテージ（８３％～９１％）を一貫して示したことを明らかにする。
ヒト化かまたはマウスかに関わらず、可変領域の核酸配列を決定したら、抗体を、当技術分野で認識されている技法を使用して発現および単離した。そのために、選択した重鎖（ヒト化またはマウス）可変領域の合成ＤＮＡ断片を、ヒトＩｇＧ１発現ベクターにクローニングした。同様に、可変領域軽鎖ＤＮＡ断片（この場合もヒト化またはマウス）を、ヒト軽鎖発現ベクターにクローニングした。
その後、選択した抗体を、得られた重鎖および軽鎖核酸構築物のＥｘｐｉＣＨＯ細胞への共トランスフェクション（ｃｏ－ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）により発現させた。より詳しくは、抗体産生のための１つの適合性がある方法は、マウスまたはヒト化可変部領域遺伝子（ＰＣＲを使用して増幅）を、選択したヒト免疫グロブリン発現ベクターに定方向性クローニングすることを含んでいた。Ｉｇ遺伝子特異的ＰＣＲで使用したプライマーはすべて、ヒトＩｇＧ１重鎖および軽鎖定常領域を含む発現ベクターへの直接クローニングを可能にする制限部位を含んでいた。プライマーは、下記の表８に示されている。
製造者の推奨に従ってＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｔｈｅｒｍｏ ＃Ａ２９１２９）を使用し、適切なプラスミドをＥｘｐｉＣＨＯ細胞にトランスフェクションすることにより、選択した抗体を産生する細胞を生成した。ＱｉａｇｅｎのＣｏｍｐａｃｔＰｒｅｐプラスミドミディキット（＃１２８４３）を使用してプラスミドＤＮＡを精製した。ＥｘｐｉＣＨＯ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ ＃Ａ２９１２７）を、ＥｘｐｉＣＨＯ発現培地（Ｔｈｅｒｍｏ ＃Ａ２９１０００１）中、標準条件下で振盪フラスコにて培養した。等量のＩｇＨおよび対応するＩｇＬ鎖ベクターＤＮＡ（各４０μｇ）を、４ｍｌのＯｐｔｉＰＲＯ ＳＦＭ（Ｔｈｅｒｍｏ ＃１２３０９０１９）に添加した。このミックスを、３２０μｌのＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ、４ｍｌのＯｐｔｉＰＲＯ ＳＦＭと組み合わせ、穏やかに回旋させながらゆっくりとその細胞に添加した。トランスフェクションの１４日後に上清を収集し、その後、４０００×ｇで遠心分離することにより細胞残屑を除去し、無菌濾過し（０．２ｕｍ）、４℃で保管した。その後、組換えヒト抗体を、プロテインＡ ｍＡｂ
Ｓｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅ（ＧＥ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）で精製し、適切な条件下で保管した。
（実施例４）
ヒト抗体の生成。
実施例２に記載されているようにヒトＳＥＺ６Ｌ２タンパク質（ＳＥＺ６Ｌ２－ｈｉｓ）の細胞外部分で構成されるタンパク質を接種することにより、本明細書の教示に従って、ヒトＳＥＺ６Ｌ２抗体を産生した。Ｈ２Ｌ２マウスを使用して、ＳＥＺ６Ｌ２と会合し、および／またはその活性を阻害することができる高親和性完全ヒトモノクローナル抗体を生成した。
２つの免疫手法を使用した。第１の手法では、非変性アジュバント（アルハイドロゲル）で乳化した５～１０μｇの精製組換えＳＥＺ６Ｌ２－ｈｉｓタンパク質を、４匹のＨ２Ｌ２マウスの足蹠に４週間にわたって隔週投薬し、その数日後に最終追加免疫をした。２匹のマウスについては、４週間後に融合させ、他の２匹のマウスについては、融合前に隔週免疫をさらに２週間継続した。第２の免疫手法では、変性アジュバント（フロインドの）中の５０ｕｇ組換えＳＥＺ６Ｌ２－ｈｉｓタンパク質を、９週間にわたって週１回、ＩＰ経路により６匹のＨ２Ｌ２マウスに投薬した。
血清陽性免疫マウスを屠殺し、脾臓および／または流入領域リンパ節を摘出し、抗体産生細胞の供給源として使用した。当技術分野で認識されている技法を使用し、ＰＥＧ／ＨＡＴ手法を使用して、融合を実施した。融合細胞を、Ｔ７５フラスコで培養し、過剰発現２９３細胞を使用してＥＬＩＳＡおよびフロー解析によりＳＥＺ６Ｌ２に対する結合を試験した。その後、ＳＥＺ６Ｌ２に結合するＩｇＧを含むフラスコからの個々の細胞を、３０×９６ウェルプレートに選別して、クローンを単離した。こうしたウェルを培養し、その後ハイスループットフロー解析により再度スクリーニングし、バックグラウンドよりも高いシグナルとして決定される、ヒトＳＥＺ６Ｌ２に優先的に結合した免疫グロブリンを含むウェルを移動および増殖させた。
ヒト抗体１Ａ１、１Ｄ２、１Ｅ４、３Ａ１、３Ｂ１、３Ｂ３、３Ａ２、３Ａ３、３Ａ４、１Ｃ６、１Ｃ１、１Ｄ５、３Ｂ６、３Ｂ２、２Ｍ５＿１０Ａ１、および２Ｍ２２＿１０Ａ６は、下記の表９に示されている軽鎖および重鎖配列に対応する。
下記の表１０は、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ９．０ Ｋｉｎｅｔｉｃｓソフトウェアにより決定した、ヒトＳＥＺ６Ｌ２およびカニクイザルＳＥＺＬ２の両方に対する、ヒト抗体１Ａ１、３Ａ１、３Ａ２、および３Ａ３、ならびにヒト化抗体１６Ｈ８、３Ｅ２、２０Ｃ４、および２Ｅ４のＫＤ、Ｋｏｎ、およびＫｏｆｆ値を示す。簡潔に述べると、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ ｒｅｄ９６機器内で、プロテインＡバイオセンサーを、固定量の試験抗体と共にインキュベートした。その後、抗体が結合したバイオセンサーをすすぎ、様々な濃度の組換え標的タンパク質を含むウェルに浸した。およそ５つの異なる濃度を独立して試験した。一定期間後、上記バイオセンサーを緩衝液に浸して、標的タンパク質の抗体からの解離を可能にした。ＦｏｒｔｅＢｉｏソフトウェアパッケージにより、様々な濃度の標的タンパク質のプロファイルの各々についてベストフィット曲線を作成した。算出された親和性測定値を解析し、線形範囲の中間部分から速度定数値を選択した。
（実施例５）
ＳＥＺ６Ｌ２抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＳＥＺ６Ｌ２発現小細胞肺腫瘍細胞への細胞傷害剤の送達を促進する。
本明細書で開示されるＳＥＺ６Ｌ２抗体が、細胞傷害剤の生の癌細胞への送達を媒介することができることを示すために、サポリン毒素に結合させた選択したＳＥＺ６Ｌ２抗体モジュレーターを使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞殺滅アッセイを実施した。サポリンは、細胞質中でリボソームを非活性化すること（ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）により細胞を死滅させる。したがって、以下のアッセイを使用した細胞死は、本明細書で開示されるＳＥＺ６Ｌ２抗体が内部移行して、標的細胞の細胞質へと細胞傷害剤を送達することができることを示す。
サポリンに共有結合で連結された抗マウスまたは抗ヒトＩｇＧ Ｆａｂ断片（「Ｆａｂ－サポリン；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ、それぞれ＃ＩＴ－４８および＃ＩＴ－５１）を、未標識ＳＥＺ６Ｌ２抗体と組み合わせ、ヒトＳＥＺ６Ｌ２を発現するヒトＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ５２４細胞と共にインキュベートした。得られたサポリン複合体が、内部移行し、細胞を死滅させる能力は、７２時間後に細胞生存率を測定することにより測定した。
具体的には、１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ中の１ウェル当たり５，０００個のＮＣＩ－Ｈ５２４細胞を、抗体および毒素を添加する１日前に９６ウェル組織培養処理プレートにプレーティングした。ヒトＳＥＺ６Ｌ２を発現するＮＣＩ－Ｈ５２４細胞を、０．０１μｇ／ｍｌ濃度の対照（ＩｇＧ１）、または精製マウスＳＥＺ６Ｌ２抗体、ヒト化ＳＥＺ６Ｌ２抗体、またはヒトＳＥＺ６Ｌ２抗体および０．４μｇ／ｍｌ濃度のＦａｂ－サポリンを用いて処置した。７２時間細胞を培養し、その後、製造者の指示に従ってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、生細胞数を計数した。サポリンＦａｂ断片を有する細胞を含む培養物を使用した未加工発光単位（ＲＬＵ、Ｒａｗ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｕｎｉｔ）を１００％参照値として設定し、他のカウントはすべて、それに応じて算出した（「生細胞パーセント」と呼ぶ）。
図１Ａ～１Ｂは、試験したＳＥＺ６Ｌ２抗体の多くが、ＮＣＩ－Ｈ５２４細胞の殺滅を媒介したことを示す。図１Ａは、マウス抗体２Ｅ４、３Ｅ２、１６Ｈ８、および２０Ｃ４を示し、図１Ｂは、ヒト抗体１Ａ１、３Ａ１、３Ａ２、３Ａ３、３Ａ４、３Ｂ１、３Ｂ２、３Ｂ３、３Ｂ６、ならびにヒト化抗体２Ｅ４、３Ｅ２、１６Ｈ８、および２０Ｃ４を示す。図１Ａでは、マウスＩｇＧ（ｍＩｇＧ）を陰性対照として使用し、抗トランスフェリン受容体抗体（ＴＲ）を陽性対照として使用した。図１Ｂでは、非結合ヒト抗体（３Ｂ５）を陰性対照として使用し、強力なＳＥＺ６Ｌ２結合を示したヒト抗体（抗体１Ａ１）を陽性対照として使用した。こうした結果は、ＳＥＺ６Ｌ２特異的抗体が細胞表面に結合すると、追加の架橋または二量体化を必要とせず、内部移行が生じることを示す。
こうした結果は、本明細書に記載されている例示的なＳＥＺ６Ｌ２抗体が、細胞表面のＳＥＺ６Ｌ２抗原に結合し、細胞傷害性ペイロードの送達を促進して、細胞死をもたらすことができることを示すだけでなく、上記のデータは、複数の抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体が、ＳＣＬＣ腫瘍細胞の殺滅を媒介することができることも示す。
（実施例６）
コンジュゲートされたＳＥＺ６Ｌ２抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を抑制する。
実施例５に記載されているような、マウス、ヒト、およびヒト化抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣ抗体で得られた結果を考慮し、ｉｎ ｖｉｖｏでのＳＣＬＣ腫瘍の処置における、例示的なマウスおよびヒト化抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣ抗体の有効性を示すために、追加の実験を実施した。完全マウス抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体（抗体ｍｕ１６Ｈ８）およびヒト化子孫（抗体１６Ｈ８）を選択し、チューブリン阻害剤モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートさせ、並行して非コンジュゲートヒト化１６Ｈ８も準備した（実施例２および３に示されているように産生した）。ＭＭＡＥにコンジュゲートされたヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照（ｈｕＩｇＧ－ＭＭＡＥ）およびＰＢＳを対照群として含め、ＳＣＬＣ細胞由来腫瘍を担持する免疫不全マウスに投与した。
ヒトＳＣＬＣ細胞系ＮＣＩ－Ｈ５２４由来腫瘍を、当技術分野で認識されている技法を使用して、レシピエントのヌードマウスの側腹部の皮下で成長させた。腫瘍容積およびマウス体重を、週２回モニターした。腫瘍容積が平均で２５０ｍｍ３に達したら、マウスを、７匹または８匹マウスの処置群にランダムに割り当て、ｍｕ１６Ｈ８－ＭＭＡＥ、１６Ｈ８－ＭＭＡＥ、１６Ｈ８（ネイキッド）、ｍＩｇＧ－ＭＭＡＥ、およびＰＢＳを腹腔内注射した。マウスには、１０日間の期間にわたって５ｍｇ／ｋｇを４回注射した。処置後、腫瘍が１２００ｍｍ３を超過するか、またはマウスが病的になるまで、腫瘍容積およびマウス体重をモニターした。
こうした実験の結果は、図２Ａ～２Ｂに示されている。ＮＣＩ－Ｈ５２４細胞由来腫瘍では、マウスおよびヒト化抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体の投与により、腫瘍量の持続的低減が達成された（図２Ａ）。この研究では、腫瘍成長の非存在は、６０日間よりも長きにわたって観察された。また、カプラン・マイヤー生存曲線を算出した。これは図２Ｂに示されている。こうした結果は、本明細書で開示されるＳＥＺ６Ｌ２抗体が、小細胞肺がん腫瘍の成長をｉｎ ｖｉｖｏで効果的に遅延または阻害することができることを示す。
（実施例７）
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に対するヒト抗体のコンジュゲーション
ヒトモノクローナル抗体３Ａ１および１Ａ１ならびにヒト化モノクローナル抗体３Ｅ２を、記述された通りピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートした（Ｓｔｅｆａｎｏ Ｊ．Ｅ．、Ｂｕｓｃｈ Ｍ．、Ｈｏｕ Ｌ．、Ｐａｒｋ Ａ．、Ｇｉａｎｏｌｉｏ Ｄ．Ａ．（２０１３年）Ｍｉｃｒｏ－ ａｎｄ Ｍｉｄ－Ｓｃａｌｅ Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｄｒｕｇｓ
ｔｏ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｈｉｎｇｅ Ｒｅｇｉｏｎ Ｔｈｉｏｌｓ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ． Ｉｎ： Ｄｕｃｒｙ Ｌ．（編）Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）、１０４５巻、Ｈｕｍａｎａ
Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ）。簡潔に述べると、各抗体を、適切なモル量のＴＣＥＰで、２時間３７℃で部分的に還元した。インキュベーション後、抗体を室温に冷却し、６倍モル過剰のＰＢＤを部分的に還元した抗体に添加し１時間置いた。このインキュベーション後、全混合物を、ゲル濾過カラムにかけて遊離薬物を除去した。溶出液の画分を、次に、それぞれ、Ａ２８０および疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）を使用して濃度およびＤＡＲ決定のために使用した。
（実施例８）
ＰＢＤにコンジュゲートされたＳＥＺ６Ｌ２の、ＳＣＬＣおよび前立腺がん細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅活性
実施例７で生成したＡＤＣを試験して、それらが、毒素内部移行およびヒト腫瘍細胞の細胞殺滅をｉｎ ｖｉｔｒｏで媒介することができるかどうかを決定した。ＰＢＤにコンジュゲートされたヒト抗体３Ａ１および１Ａ１ならびにヒト化抗体３Ｅ２を、小細胞肺がん細胞系および前立腺細胞系の細胞に対する効果に関して試験した。すべてがＳＥＺ６Ｌ２を発現する小細胞肺がん細胞系Ｈ５２４、ＤＭＳ７９、およびＨ２０９、ならびに前立腺腺癌細胞系２２Ｒｖ１およびＬＮＣａＰ、ならびに５００コピー未満のＳＥＺ６Ｌ２を有する小細胞肺がん細胞系Ｈ１０４８を、１０００～５０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。
ＳＣＬＣ細胞系を播種した直後、それぞれ１．７、１．７、および２．５の薬物抗体比（ｄｒｕｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒａｔｉｏ）（ＤＡＲ）を有する３Ｅ２－ＰＢＤ、３Ａ１－ＰＢＤ（または１Ａ１－ＰＢＤ）、およびアイソタイプ対照ｈＩｇＧ－ＰＢＤを、完全培養培地のウェルに添加し、ウェル中の最終的なＡｂ－ＰＢＤ濃度を０～６．７ｎＭ（１ｕｇ／ｍｌ）とした。ＮＣＩ－Ｈ５２４細胞の場合、３Ａ１－ＰＢＤの代わりに、１．７のＤＡＲを有する１Ａ１－ＰＢＤを試験した。各処置を、２つのウェルにおいて繰り返した。６日後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（商標）を使用して生細胞の残数を定量することにより、モジュレーター媒介性ＰＢＤ細胞傷害性を評価した。細胞生存率を、試験条件の細胞生存率の、成長培地のみで処置した対照ウェルの細胞生存率に対する比を使用して、Ｐｒｉｓｍ（商標）によりグラフ化した。コンジュゲートされた抗体３Ｅ２－ＰＢＤ、３Ａ１－ＰＢＤ、およびアイソタイプ対照ｈＩｇＧ－ＰＢＤを、最大６７ｎＭ（１０ｕｇ／ｍｌ）の終濃度で同じ条件下の前立腺がん細胞系にて試験および評価した。
細胞を抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣで処置した場合、対照ｈＩｇＧと比較して、生細胞パーセント低減の増加が、幾つかの細胞系で観察された（図３Ａ：ＮＣＩ－Ｈ５２４、図３Ｂ：ＤＭＳ７９、図３Ｃ：ＮＣＩ－Ｈ２０９、図３Ｄ：Ｈ１０４８、図３Ｅ：ＬＮＣａＰ、および図３Ｆ：２２Ｒｖ１）。ｈＩｇＧ ＩｇＧ－ＰＢＤは、高濃度では細胞に対して細胞傷害性であり得るが、試験した抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣは、より強力であり、ＰＢＤ細胞毒素に対する一般的な応答ではなく、ＳＥＺ６Ｌ２に対する免疫特異的な応答を示していた。
（実施例９）
コンジュゲートされたＳＥＺ６Ｌ２モジュレーターは、ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍成長を抑制する
ＳＣＬＣ腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ処置における、例示的な完全ヒトまたはヒト化抗ＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣモジュレーターの有効性を示すための実験を実施した。小細胞肺がん細胞系ＮＣＩ－Ｈ５２４に由来する皮下腫瘍を担持する無胸腺マウスを確立した。マウスを、７匹または８匹マウスの４群にランダム化し、試薬のｉ．ｖ．注射により処置した。１つの完全ヒト抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体（３Ａ１）、１つのヒト化抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体（３Ｅ２）、および非結合アイソタイプ対照（ｈＩｇＧ）を、抗有糸分裂剤モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートした。２つの試験群、アイソタイプ対照、およびビヒクル単独を使用して、５ｍｇ／ｋｇを２週間にわたって週２回投薬した。その後、腫瘍容積を、週２回測定した。
図４Ａに示されているように、このアッセイは、ＭＭＡＥにコンジュゲートされた抗ＳＥＺ６Ｌ２抗体が、マウスにおいて、ビヒクルまたはアイソタイプ対照と比べて、ＮＣＩ－Ｈ５２４腫瘍成長を抑制することを示す。また、この研究からカプラン・マイヤー生存曲線を作成した。それは、抗原特異的生存増加を明らかに示す（図４Ｂ）。以前と同様に、抗ＳＥＺ６Ｌ２で処置したマウスは、腫瘍を担持するヌードマウスで典型的に見られるものを超える健康に対する有害な作用を示さず、試験群と対照群との間に認識可能な体重差異の傾向はなかった。こうした結果は、ＳＥＺ６Ｌ２に対する抗体が、ＳＣＬＣのＡＤＣ治療として有用であることを示す。
（実施例１０）
フローサイトメトリーによるＳＥＺ６Ｌ２表面発現および特異性の検出
ＳＥＺ６Ｌ２抗体モジュレーターが、ヒトＳＥＺ６Ｌ２と免疫特異的に会合するかどうかを評価するため、および同じモジュレーターが、ＳＥＺ６およびＳＥＺ６Ｌと交差反応するかどうかを決定するために、製造者の指示に従ってＭＡＣＳｑｕａｎｔ（商標）を使用して、フローサイトメトリーを実施した。より詳しくは、モジュレーターを、ＳＥＺ６（２９３－ＳＥＺ６）、ＳＥＺ６Ｌ（２９３－ＳＥＺ６Ｌ）、およびＳＥＺ６Ｌ２（２９３－ＳＥＺ６Ｌ２）のヒト相同体を過剰発現する細胞系への交差反応性について試験した。
簡潔に述べると、フローサイトメトリーのための染色を、０．５％ＢＳＡを有する１×冷ＰＢＳ中で実施した。一次抗体（１ｕｇ／ｍｌ）を、生細胞と共に氷上で１時間インキュベートした。同じ緩衝液で洗浄した後、細胞を、１：１０００のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｒｏ（登録商標）４８８－コンジュゲート抗ヒトＩｇＧ二次抗体（７０９－５４６－１４９、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）と共に、暗所の氷上でインキュベートした。３０分間インキュベーションした後、細胞を同じ緩衝液で洗浄し、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）が加えられた緩衝液に再懸濁して、生細胞を同定した。陰性対照として、細胞を二次抗体単独と共にインキュベートした。データの取得は、ＭＡＣＳＱｕａｎｔ（登録商標）フローサイトメーター（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）で実施し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアで解析した。
図５Ａ～Ｍは、フローサイトメトリーの結果を示す。図５Ａ～５Ｌの右手側のグラフは、２９３－ＳＥＺ６Ｌ２を表す。図５Ａ～５Ｌの左手側のグラフは、２９３－ＳＥＺ６Ｌおよび２９３－ＳＥＺ６を表す。以下の抗体の結果が、図５Ａ～５Ｌに示されている：１Ａ１（図５Ａ）、１Ｃ６（図５Ｂ）、３Ａ１（図５Ｃ）、３Ａ２（図５Ｄ）、３Ａ３（図５Ｅ）、３Ｂ１（図５Ｆ）、３Ｂ３（図５Ｇ）、３Ｂ６（図５Ｈ）、２Ｅ４：４Ｄ２（図５Ｉ）、３Ｅ２：７Ｄ４（図５Ｊ）、１６Ｈ８：Ａ３Ｆ５（図５Ｋ）、および２０Ｃ４：赤（ｒｅｄ）（図５Ｌ）。図５Ｍは、二次抗体単独を含む対照を表す。
図５Ａ～Ｍにより示されているように、ＳＥＺ６Ｌ２モジュレーターは、ＳＥＺ６Ｌ２を過剰発現する細胞系を認識するが、２つの他のファミリーメンバーＳＥＺ６ＬおよびＳＥＺ６との検出可能な結合は示さない。
（実施例１１）
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせたＳＥＺＬ２ ＡＤＣは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで増強された有効性を示す
最近の臨床研究は、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせた細胞毒素の使用が有益であることを示唆する。刊行物では、ＰＡＲＰ１および２転写物レベルは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞系と比べて、ＳＣＬＣで高度に発現されることが示されていることを考慮し、実施例７で生成したＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣを試験して、ＰＡＲＰ阻害剤との組合せで細胞生存率の追加の低減が生じることになるかどうかを決定した。ＰＢＤにコンジュゲートされたヒト化ＳＥＺ６Ｌ２モジュレーター（３Ｅ２－ＰＢＤ）を、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて試験して、小細胞肺がん細胞系に対して相加効果があるかどうかを決定した。
簡潔に述べると、細胞表面に約１０，０００コピーのＳＥＺ６Ｌ２を発現する小細胞肺がん細胞系ＮＣＩ－Ｈ２０９を、５０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。播種した直後に、１０ｐＭの３Ｅ２－ＰＢＤまたはアイソタイプ対照ｈＩｇＧ－ＰＢＤ（それぞれ１．７および２．５の薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する）を、完全培養培地のウェルに添加した。その後、これらウェルに、ＰＡＲＰ阻害剤（オラパリブ）を、終濃度が１０ｎＭから１０ｕＭまでの範囲になるように添加した。また、ＰＡＲＰ阻害剤を、ＡＤＣを有していない細胞で試験した。各処置を、２つのウェルにおいて繰り返した。６日後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（商標）を使用して生細胞の残数を定量することにより、ＰＡＲＰ阻害剤＋モジュレーター媒介性ＰＢＤ細胞傷害性を評価した。細胞生存率を、試験条件の細胞生存率の、成長培地のみで処置した対照ウェルの細胞生存率に対する比を使用して、Ｐｒｉｓｍ（商標）によりグラフ化した。
図６に示されているように、ＰＡＲＰ阻害剤単独で処置したＮＣＩ－２０９細胞は、阻害剤の濃度が増加すると共に生細胞パーセント低減の増加が観察されたため、用量依存的な様式で応答した。ＰＡＲＰ阻害剤およびＳＥＺ６Ｌ２ ＡＤＣ（１０ｐＭ）の両方と共にインキュベートした細胞は、生細胞低減の増加を示し、それにより相加効果があることが示された。対照的に、ＩｇＧ－ＰＢＤ（１０ｐＭ）を阻害剤と組み合わせた場合、細胞死に測定可能な差異はなく、ＰＢＤ細胞毒素に対する一般的な応答ではなくＳＥＺ６Ｌ２に対する免疫特異的な応答であることを示す。この相加効果は、ＳＥＺ６Ｌ２発現ＳＣＬＣ細胞系ＤＭＳ７９、ＣＯＲＬ２７９、およびＮＣＩ－Ｈ５２４でも観察された。
配列の概要
参照による組み込み
本出願全体にわたって引用されたすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および公開された特許、ならびに受託番号の内容は、これにより参照により明示的に組み込まれる。
均等物
当業者は、慣用されている程度の実験法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識する、または確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。

Claims (14)

  1. 抗ヒト発作関連６相同体様２（抗ｈＳＥＺ６Ｌ２）抗体またはその抗原結合部分をコードする核酸であって、前記抗体またはその抗原結合部分が、
    配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
    配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
    配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；または
    配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
    を含み、前記抗体またはその抗原結合部分が、ＳＥＺ６にもＳＥＺ６Ｌにも結合しない、核酸。
  2. 前記抗体またはその抗原結合部分が、
    配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
    配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項１に記載の核酸。
  3. 前記抗体またはその抗原結合部分が、
    配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域；または
    配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項１に記載の核酸。
  4. 請求項１に記載の核酸を含むベクター。
  5. 請求項２に記載の核酸を含むベクター。
  6. 請求項３に記載の核酸を含むベクター。
  7. 請求項４に記載のベクターを含む細胞。
  8. 請求項５に記載のベクターを含む細胞。
  9. 請求項６に記載のベクターを含む細胞。
  10. 抗ヒト発作関連６相同体様２（抗ｈＳＥＺ６Ｌ２）抗体またはその抗原結合部分をコードする少なくとも１つのベクターを含む細胞であって、前記抗体またはその抗原結合部分が、
    配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
    配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
    配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；または
    配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域；
    を含み、前記抗体またはその抗原結合部分が、ＳＥＺ６にもＳＥＺ６Ｌにも結合しない、細胞。
  11. 前記抗体またはその抗原結合部分が、
    配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
    配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項１０に記載の細胞。
  12. 前記抗体またはその抗原結合部分が、
    配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列からなる重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域；または
    配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項１０に記載の細胞。
  13. 抗ヒト発作関連６相同体様２（抗ｈＳＥＺ６Ｌ２）抗体またはその抗原結合部分を製造するインビトロの方法であって、請求項１～３のいずれか一項に記載の核酸または請求項４～６のいずれか一項に記載のベクターを細胞内で発現させる工程を含む、インビトロの方法。
  14. 抗ヒト発作関連６相同体様２（抗ｈＳＥＺ６Ｌ２）抗体またはその抗原結合部分を製造するインビトロの方法であって、請求項７～１２のいずれか一項に記載の細胞から前記抗体またはその抗原結合部分を発現させる工程を含む、インビトロの方法。
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