JP2023022328A - 抗sez6l2抗体および抗体薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されており、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。前記ASCIIコピーは、2017年12月22日に作成され、ファイル名が127913-00120_SL.txtであり、サイズが133,786バイトである。
したがって、当技術分野には、がんの処置において治療目的に使用することができる抗SEZ6L2特異的抗体およびADCに対する必要性が依然として存在する。
配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号236のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号235のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号234のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号238のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号242のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号241のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号240のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号245のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号244のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域
を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
抗ヒト発作関連6相同体様2(抗hSEZ6L2)抗体またはその抗原結合性部分であって、
a)in vivoヒト小細胞肺癌(SCLC)異種移植片アッセイにおいて、SEZ6L2に対して特異的ではないヒトIgG抗体と比べて少なくとも約50%の腫瘍成長阻害%(TGI%)で腫瘍成長を阻害するが、ここでは、該ヒトIgG抗体が、該SCLC異種移植片アッセイにおいて、該抗hSEZ6L2抗体またはその抗原結合性部分と同じ用量および頻度で投与されている、かつ、
b)SEZ6にもSEZ6Lにも結合しない
抗体またはその抗原結合性部分。
(項目2)
配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号12のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号20のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号24のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号28のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号31のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号39のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号43のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号46のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号50のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号54のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号58のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号62のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号66のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号72のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号76のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号78のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号81のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号83のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号87のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号89のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号93のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号95のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号99のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号103のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号107のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号89のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号112のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号58のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号119のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号236のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号238のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号242のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号245のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域
を含む、単離された抗SEZ6L2抗体またはその抗原結合性部分。
(項目3)
配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号12のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号20のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号24のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号28のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号31のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号39のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号43のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号46のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号50のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号54のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号58のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号62のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号66のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号72のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号76のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号78のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号81のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号83のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号87のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号89のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号93のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号95のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号99のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号103のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号107のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号89のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号112のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号58のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号119のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;
配列番号236のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号238のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号242のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号245のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
(項目4)
配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号23のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号27のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号34のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号38のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号42のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号38のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号34のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号49のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号53のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号57のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号61のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号65のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号69のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号65のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号75のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号49のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号75のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号49のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号86のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号38のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号92のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号38のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号98のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号102のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号106のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号38のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号111のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号57のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号69のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号118のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;
配列番号235のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号38のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号241のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号38のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域
を含む、項目2または3に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目5)
配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号10のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号14のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号18のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号22のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号26のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号30のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号33のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号37のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号41のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号45のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号33のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号48のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号52のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号56のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号60のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号64のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号68のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号64のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号74のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号48のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号80のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号48のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号85のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号37のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号91のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号37のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号97のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号101のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号105のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号37のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号110のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号114のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号68のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号117のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;
配列番号234のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号37のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号240のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号244のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域
を含む、項目2~4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目6)
配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号236のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号235のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号234のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号238のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号242のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号241のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号240のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号245のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号244のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域
を含む、項目1~5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目7)
配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号55のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号71のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号73のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号82のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号84のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号90のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号96のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号100のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号108のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号109のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号113のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号115のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号116のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号233のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号237のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号239のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号243のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1~6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目8)
項目1~7のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分と同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性部分。
(項目9)
SEZ6にもSEZ6Lにも結合しない、項目1~8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目10)
項目1~9のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分をコードする単離された核酸。
(項目11)
項目1~9のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目12)
少なくとも1つの薬物にコンジュゲートされている、項目1~9のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目13)
前記少なくとも1つの薬物は、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される、項目12に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目14)
前記少なくとも1つの薬物は、アウリスタチン、メイタンシノイド、DNAアルキル化剤、およびピロロベンゾジアゼピン(PBD)からなる群から選択される、項目12に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目15)
前記アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、項目14に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目16)
前記メイタンシノイドは、4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)である、項目14に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目17)
前記DNAアルキル化剤は、インドリノ-ベンゾジアゼピン(IGN)である、項目14に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目18)
前記少なくとも1つの薬物は、リンカーを介して前記抗体またはその抗原結合性部分にコンジュゲートされている、項目12に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目19)
前記リンカーは、切断可能なリンカーである、項目18に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目20)
前記リンカーは、非切断性リンカーである、項目18に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目21)
前記アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)であり、前記リンカーは、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン(MC-VC)である、項目18に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目22)
前記薬物は、4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)であり、前記リンカーは、D-Ala-L-dpaまたはsSPDBである、項目18に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目23)
前記薬物は、インドリノ-ベンゾジアゼピン(IGN)であり、前記リンカーは、D-Ala-L-dpaである、項目18に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目24)
少なくとも1つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、
配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号236のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号235のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号234のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号238のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号242のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号241のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号240のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号245のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号244のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域
を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)。
(項目25)
前記抗体またはその抗原結合性部分が、
配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号55のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号71のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号73のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号82のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号84のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号90のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号96のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号100のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号108のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号109のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号113のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号115のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号116のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
配列番号233のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号237のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号239のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号243のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目24に記載のADC。
(項目26)
前記薬物は、アウリスタチン、少なくとも1つのメイタンシノイド、または少なくとも1つのDNAアルキル化剤である、項目24または25に記載のADC。
(項目27)
前記メイタンシノイドは、4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル-メイタンシン(DM4)であり、前記アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、項目26に記載のADC。
(項目28)
前記DNAアルキル化剤は、インドリノ-ベンゾジアゼピン(IGN)である、項目26に記載のADC。
(項目29)
前記少なくとも1つの薬物は、リンカーを介してコンジュゲートされている、項目24~28のいずれか一項に記載のADC。
(項目30)
前記リンカーは、切断可能なリンカーである、項目29に記載のADC。
(項目31)
前記リンカーは、非切断性リンカーである、項目29に記載のADC。
(項目32)
前記薬物は、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)であり、前記リンカーは、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン(MC-VC)である、項目29に記載のADC。
(項目33)
前記薬物は、4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)であり、前記リンカーは、D-Ala-L-dpaまたはsSPDBである、項目29に記載のADC。
(項目34)
前記薬物は、インドリノ-ベンゾジアゼピン(IGN)であり、前記リンカーは、D-Ala-L-dpaである、項目29に記載のADC。
(項目35)
前記抗体またはその抗原結合性部分は、IgG1アイソタイプである、項目24~34のいずれか一項に記載のADC。
(項目36)
項目24~35のいずれか一項に記載の複数のADCを含むADC混合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目37)
前記ADC混合物は、平均薬物対抗体比(DAR)が0~8である、項目36に記載の医薬組成物。
(項目38)
少なくとも1つの薬物にコンジュゲートされた抗SEZ6L2抗体またはその抗原結合性部分を含む有効量のADCを投与する工程を含む、SEZ6L2関連障害を有する被験体を処置するための方法であって、前記抗SEZ6L2抗体またはその抗原結合性部分が、
配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号236のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号235のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号234のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号238のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号242のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号241のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号240のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号245のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号244のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
(項目39)
前記SEZ6L2関連疾患は、がんである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記がんは、小細胞肺がん、前立腺がん、および神経内分泌腫瘍からなる群から選択される、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記がんは、SEZ6L2過剰発現を示すと特徴付けられる、項目40に記載の方法。(項目42)
前記薬物は、アウリスタチン、メイタンシノイド、DNAアルキル化剤、またはピロロベンゾジアゼピン(PBD)である、項目38~41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記メイタンシノイドは、4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)である、または前記アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記DNAアルキル化剤は、インドリノ-ベンゾジアゼピン(IGN)である、項目42に記載の方法。
(項目45)
SEZ6L2関連障害を有する対象を処置するための方法であって、治療有効量の項目24~35のいずれか一項に記載のADCを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
(項目46)
前記SEZ6L2関連疾患はがんである、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記がんは、小細胞肺がんである、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記がんは、前立腺がんである、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記がんは、神経内分泌腫瘍である、項目46に記載の方法。
(項目50)
固形腫瘍を有する対象の固形腫瘍成長を阻害または減少させるための方法であって、有効量の項目24~35のいずれか一項に記載のADCを、該固形腫瘍成長が阻害または減少されるように、該固形腫瘍を有する該対象に投与することを含む方法。
(項目51)
前記固形腫瘍は、小細胞肺癌である、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記固形腫瘍は、前立腺腫瘍である、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記固形腫瘍は、神経内分泌腫瘍である、項目50に記載の方法。
(項目54)
前記ADCは、追加作用剤または追加療法と組み合わせて投与される、項目38~53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記追加療法は、放射線である、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記追加作用剤は、化学療法剤である、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記追加作用剤は、PARP阻害剤である、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記固形腫瘍は、SEZ6L2過剰発現を示すと特徴付けられる、項目50~53のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
対象の去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)を処置するための方法であって、治療有効量の抗SEZ6L2抗体またはその抗原結合性部分を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
(項目60)
前記抗体またはその抗原結合性部分は、IgG1抗体である、項目59に記載の方法。(項目61)
前記抗体またはその抗原結合性部分は、SEZ6にもSEZ6Lにも結合しない、項目59または60に記載の方法。
(項目62)
前記単離された抗体またはその抗原結合性部分が、
配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;
配列番号236のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号235のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号234のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号238のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域;あるいは
配列番号242のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号241のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号240のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号245のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号244のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変領域
を含む、項目59~61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記抗SEZ6L2抗体またはその抗原結合性部分は、少なくとも1つの薬物にコンジュゲートされている、項目59~62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記抗SEZ6L2抗体またはその抗原結合性部分は、追加作用剤または追加療法と組み合わせて投与される、項目59~62のいずれか一項に記載の方法。
本発明をより容易に理解するために、ある特定の用語をまず定義する。加えて、パラメーターの値または値の範囲が記載されている場合は常に、記載されている値の中間の値および範囲の中間も、本発明の一部であることを意味することとすることに留意すべきである。
Engineering(2001年)Springer-Verlag、New York、790頁(ISBN3-540-41354-5)。
ヒトIgG重鎖定常ドメインおよび軽鎖定常ドメインの配列
Institutes of Health、Bethesda、Md.(1987年)および(1991年))は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明確な残基付番システムを提供するだけでなく、3つのCDRを定義する正確な残基境界も提供する。こうしたCDRは、Kabat CDRと呼ばれる場合がある。Chothiaおよび共同研究者(ChothiaおよびLesk、J. Mol. Biol. 196巻:901~917頁(1987年)、ならびにChothiaら、Nature、342巻:877~883頁(1989年))は、Kabat CDR内のある特定の小部分(sub-portion)が、アミノ酸配列のレベルでの多様性が大きいにもかかわらず、ほとんど同一のペプチド骨格コンフォメーションを取ることを見出した。こうした小部分は、L1、L2、およびL3、またはH1、H2、およびH3と名付けられており、「L」および「H」は、それぞれ軽鎖および重鎖領域を指す。こうした領域は、Chothia CDRと呼ばれる場合があり、Kabat CDRと重複する境界を有する。Kabat CDRと重複するCDRを定義する他の境界は、Padlan(FASEB J. 9巻:133~139頁(1995年))およびMacCallum(J mol Biol 262巻(5号):732~45頁(1996年))により記載されている。さらに他のCDR境界定義は、上記システムの1つに厳密には従わない場合があるが、特定の残基または残基の群またはさらにCDR全体が抗原結合に有意な影響を及ぼさないという予測または実験的知見に照らして短縮または延長することができるものの、それにも関わらずKabat CDRと重複する。本明細書で使用される方法では、こうしたシステム方式のいずれかに従って定義されたCDRを使用することができるが、好ましい実施形態では、Kabatで定義されたまたはChothiaで定義されたCDRが使用される。
本明細書で開示される1つの態様は、ヒト化抗SEZ6L2抗体またはその抗原結合性部分を提供する。本明細書で開示される別の態様は、ヒト抗SEZ6L2抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一実施形態では、本明細書で開示される抗体は、ヒトSEZ6Lに結合する。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、カニクイザルSEZ6Lに結合する。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、SEZ6にもSEZ6Lにも結合しない。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、腫瘍細胞上に発現されたヒトSEZ6Lに結合する。
下記の実施例2に記載されているように17個の抗hSEZ6L2マウス抗体を産生した後、マウス抗体mu16H8、mu3E2、mu20C4、およびMu2E4をヒト化のために選択して(下記の実施例3に記載されているように)、4つのヒト化抗体(16H8、3E2、20C4、および2E4)の産生をもたらした。これらヒト化抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列は、表6に示されている。
実施例4には、実施例2に記載されているようなヒトSEZ6L2タンパク質(SEZ6L2-his)の細胞外部分で構成されるタンパク質を接種することによるヒトSEZ6L2抗体の産生が記載されている。トランスジェニックマウスを使用して、SEZ6L2に結合および/または阻害する高親和性完全ヒトモノクローナル抗体を生成した。これらヒト抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列は、表9に示されている。
本明細書に記載されている抗SEZ6L2抗体を薬物部分にコンジュゲートして、抗SEZ6L2抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成することができる。抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、腫瘍関連抗原などの標的組織、例えばSEZ6L2発現腫瘍に1つまたは複数の薬物部分を選択的に送達するADCの能力のため、疾患、例えばがんの処置における抗体の治療有効性を増加させることができる。したがって、ある特定の実施形態では、本開示は、治療に使用するための、例えばがん(これらに限定されないが、肺がん、前立腺がん、および神経内分泌腫瘍を含む)を処置するための抗SEZ6L2 ADCを提供する。
Ab-(L-D)n (I)
式中、Abは、本明細書に記載されている抗SEZ6L2抗体であり、(L-D)は、リンカー-薬物部分である。リンカー-薬物部分は、リンカーであるL-、および、標的細胞、例えば、SEZ6L2を発現する細胞に対する、例えば、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性、またはそうでなければ治療活性を有する薬物部分である-Dでできており、nは、1から20までの整数である。一部の実施形態では、nは、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2の範囲であるか、または1である。ADCのDARは、式Iで参照されている「n」に相当する。
抗SEZ6L2抗体をADCに使用して、1つまたは複数の薬物を、目的の細胞、例えばSEZ6L2を発現するがん細胞に標的化することができる。本明細書で開示される抗SEZ6L2 ADCは、1つまたは複数の薬物が特定の細胞に送達されるため、例えば、抗がん治療で見られることが多い副作用を低減することができる標的化治療を提供する。
抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つのアウリスタチンにコンジュゲートされていてもよい。アウリスタチンは、一般的には、微小管動力学およびGTP加水分解に干渉し、それにより細胞分裂を阻害することにより、抗がん活性を有することが示されているドラスタチンアナログの群を表す。例えば、アウリスタチンE(米国特許第5,635,483号)は、抗がん薬ビンクリスチンと同じチューブリン上の部位に結合することにより、チューブリン重合を阻害する化合物である天然海洋産物ドラスタチン10の合成アナログである(G. R. Pettit、Prog. Chem. Org. Nat. Prod、70巻、1~79頁(1997年))。ドラスタチン10、アウリスタチンPE、およびアウリスタチンEは、4アミノ酸を有し、それらの3つがドラスタチンクラスの化合物に固有である線形ペプチドである。有糸分裂阻害剤のアウリスタチンサブクラスの例示的な実施形態としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:モノメチルアウリスタチンD(MMADまたはアウリスタチンD誘導体)、モノメチルアウリスタチンE(MMAEまたはアウリスタチンE誘導体)、モノメチルアウリスタチンF(MMAFまたはアウリスタチンF誘導体)、アウリスタチンFフェニレンジアミン(AFP)、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)、および5-ベンゾイル吉草酸-AEエステル(AEVB)。アウリスタチン誘導体の合成および構造は、米国特許出願公開第2003-0083263号、同第2005-0238649号および同第2005-0009751号;国際特許公開WO04/010957、国際特許公開WO02/088172、および米国特許公開第6,323,315号;同第6,239,104号;同第6,034,065号;同第5,780,588号;同第5,665,860号;同第5,663,149号;同第5,635,483号;同第5,599,902号;同第5,554,725号;同第5,530,097号;同第5,521,284号;同第5,504,191号;同第5,410,024号;同第5,138,036号;同第5,076,973号;同第4,986,988号;同第4,978,744号;同第4,879,278号;同第4,816,444号;および同第4,486,414号に記載され、これらのそれぞれは本明細書において参考として援用される。
抗SEZ6L2抗体を、少なくとも1つのメイタンシノイドにコンジュゲートして、ADCを形成することができる。メイタンシノイドは、高等植物科Celastraceae、Rhamnaceae、およびEuphorbiaceaeならびにいくつかの種のコケのメンバーから、元々は単離された強力な抗腫瘍剤である(Kupchanら、J.
Am. Chem. Soc. 94巻:1354~1356頁[1972年];Waniら、J. Chem. Soc. Chem. Commun. 390巻:[1973年];Powellら、J. Nat. Prod. 46巻:660~666頁[1983年];Sakaiら、J. Nat. Prod. 51巻:845~850頁[1988年];およびSuwanboriruxら、Experientia 46巻:117~120頁[1990年])。メイタンシノイドは、微小管タンパク質チューブリンの重合を阻害し、それにより微小管の形成を防止することにより有糸分裂を阻害することを示唆する証拠がある(例えば、米国特許第6,441,163号、およびRemillardら、Science、189巻、1002~1005頁(1975年)を参照)。メイタンシノイドは、腫瘍細胞成長を阻害することが、in vitroでは細胞培養モデルを使用して、in vivoでは実験動物系を使用して示されている。さらに、メイタンシノイドの細胞傷害性は、例えば、メトトレキサート、ダウノルビシン、およびビンクリスチンなどの、従来の化学療法剤よりも1,000倍高い(例えば、米国特許第5,208,020号を参照)。
用語「DNAアルキル化剤」は、本明細書で使用される場合、インドリノ-ベンゾジアゼピン(IGN)を含む、DNAアルキル化剤のファミリーを含む。IGNは、がん細胞に対して高いin vitro効力(低pmol/L範囲のIC50値)を有する細胞傷害性分子の化学クラスを表す。ADCの細胞傷害性ペイロードとして使用することができるIGN DNAアルキル化剤の例は、Millerら(2016年)Molecular Cancer Therapeutics、15巻(8号)に記載されている。Millerらに記載されているIGN化合物は、DNAの副溝に結合し、その後、グアニン残基と分子中の2つのイミン官能基との共有結合反応が起こり、DNAの架橋がもたらされる。例示的なIGNの構造は、下記に提供されている。
ADCに使用することができる薬物、つまり、抗SEZ6L2抗体にコンジュゲートすることができる薬物の例は、下記に提供されており、以下のものが挙げられる:有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、グルココルチコイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性同位体、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびそれらの組合せ。
一態様では、抗SEZ6L2抗体を、1つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートして、がんを処置するためのADCを形成することができる。用語「有糸分裂阻害剤」は、本明細書で使用される場合、がん細胞にとって特に重要な生物学的プロセスである有糸分裂または細胞分裂を阻止する細胞傷害剤および/または治療剤を指す。有糸分裂阻害剤は、多くの場合、微小管重合、または微小管解重合をもたらすことにより、細胞分裂が防止されるように微小管を妨害する。したがって、一実施形態では、抗SEZ6L2抗体は、チューブリン重合を阻害することにより微小管形成を妨害する1つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされている。一実施形態では、ADCに使用される有糸分裂阻害剤は、Ixempra(イクサベピロン)である。抗SEZ6L2 ADCに使用することができる有糸分裂阻害剤の例として、ドラスタチン、例えば、ドラスタチン10およびドラスタチン15、および植物アルカロイド、例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド、例えば、インデシンスルフェート(indesine sulfate)、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンが挙げられる。有糸分裂阻害剤の部類には、上記に記載されているアウリスタチンおよびメイタンシノイドが含まれる。
抗SEZ6L2抗体は、がんを処置するための1つまたは複数の抗腫瘍抗生物質にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「抗腫瘍抗生物質」は、DNAに干渉することにより細胞増殖を阻止する、微生物から作製される抗新生物薬を意味する。多くの場合、抗腫瘍抗生物質は、DNA鎖を破損するか、またはDNA合成を遅延もしくは停止させるかのいずれかである。抗SEZ6L2 ADCに含まれていてもよい抗腫瘍抗生物質の例としては、これらに限定されないが、アクチノマイシン(例えば、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン)、アントラサイクリン、カリケアマイシン、およびデュオカルマイシンが挙げられる。上述のものに加えて、抗SEZ6L2
ADCに使用することができる追加の抗腫瘍抗生物質としては、ブレオマイシン(Blenoxane、Bristol-Myers Squibb)、マイトマイシン、およびプリカマイシン(ミトラマイシンとしても公知である)が挙げられる。
一態様では、抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つの免疫調節剤にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「免疫調節剤」は、免疫応答を刺激または改変することができる作用剤を指す。一実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を増強する免疫刺激剤(immunostimuator)である。別の実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を防止または減少させる免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄性細胞(単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球、および顆粒球)、またはリンパ系細胞(T細胞、B細胞、およびナチュラルキラー(NK)細胞)、およびそれらの任意のさらなる分化細胞をモジュレートすることができる。代表的な例としては、これらに限定されないが、bacillus calmette-guerin(BCG)およびレバミゾール(Ergamisol)が挙げられる。ADCに使用することができる免疫調節剤の他の例としては、これらに限定されないが、がんワクチンおよびサイトカインが挙げられる。
ADCに使用することができるがんワクチンの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる:組換え二価ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチン16型および18型ワクチン(サーバリックス、GlaxoSmithKline)、組換え4価ヒトパピローマウイルス(HPV)6型、11型、16型、および18型ワクチン(ガーダシル、Merck&Company)、およびシプロイセル-T(プロベンジ、Dendreon)。したがって、一実施形態では、抗SEZ6L2抗体は、免疫刺激剤または免疫抑制剤のいずれかである少なくとも1つのがんワクチンにコンジュゲートされている。
抗SEZ6L2抗体は、1つまたは複数のアルキル化剤にコンジュゲートされていてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をDNAに結合させる抗新生物化合物のクラスである。ADCに使用することができるアルキル化剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:スルホン酸アルキル、エチレンイミン(ethylenimime)、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアジン、およびヒドラジン。
一態様では、本明細書に記載されている抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つの抗血管新生剤にコンジュゲートされている。抗血管新生剤は、新しい血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、様々な様式でその効果を発揮する。一部の実施形態では、こうした作用剤は、成長因子がその標的に到達する能力に干渉する。例えば、血管内皮成長因子(VEGF)は、細胞表面にある特定の受容体に結合することにより血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の1つである。したがって、VEGFのそのコグネイト受容体との相互作用を防止するある特定の抗血管新生剤は、VEGFによる血管新生の開始を防止する。他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、細胞表面にある特定の受容体が一旦作動すると、他の化学シグナルのカスケードが開始され、血管の成長が促進される。したがって、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促進することが公知であるある特定の酵素、例えば一部のチロシンキナーゼは、がん処置の標的である。他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。しかしながら、他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞成長を活性化および促進する特定の標的を無効にするか、または血管細胞の成長に直接干渉する。血管新生阻害特性は、多数の直接的および間接的阻害効果を有する300よりも多くの物質で発見されている。
抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つの代謝拮抗剤にコンジュゲートされていてもよい。代謝拮抗剤は、細胞内における正常物質に非常に類似したタイプの化学療法処置である。細胞が代謝拮抗剤を細胞代謝に組み込むと、結果は細胞に否定的であり、例えば、細胞は分裂することができない。代謝拮抗剤は、それらが干渉する物質に従って分類される。下記でより詳細に記載されているように、ADCに使用することができる代謝拮抗剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:葉酸アンタゴニスト(例えば、メトトレキサート)、ピリミジンアンタゴニスト(例えば、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン(Foxuridine)、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン)、プリンアンタゴニスト(例えば、6-メルカプトプリンおよび6-チオグアニン)、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤(例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、およびペントスタチン)。
抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つのホウ素含有剤にコンジュゲートされていてもよい。ホウ素含有剤は、細胞増殖に干渉するクラスのがん治療化合物を含む。ホウ素含有剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、ボロフィシン(borophycin)およびボルテゾミブ(ベルケイド、Millenium Pharmaceuticals)が挙げられる。
抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つの化学保護剤にコンジュゲートされていてもよい。化学保護薬は、化学療法の特定の毒性作用から身体を保護することを支援するクラスの化合物である。化学保護剤は、化学療法薬の毒性作用から健康な細胞を保護しつつ、同時に、投与された化学療法薬でがん細胞が処置されることを可能にするために、種々の化学療法と共に投与することができる。代表的な化学保護剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:シスプラチン、デクスラゾキサン(Totect、Apricus Pharma;Zinecard)の蓄積用量に関連する腎毒性を低減するために、アントラサイクリン(Totect)の投与により引き起こされる血管外溢出を処置するために、および抗腫瘍抗生物質ドキソルビシン(Zinecard)の投与により引き起こされる心臓関連合併症を処置するために使用されるアミホスチン(Ethyol、Medimmune,Inc.)、ならびにイホスファミド(ifocfamide)による化学療法処置中の出血性膀胱炎を予防するために使用されるメスナ(Mesnex、Bristol-Myers Squibb)。
抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つの光活性治療剤にコンジュゲートされていてもよい。光活性治療剤としては、特定の波長の電磁放射線へ曝露すると処置細胞を死滅させるために配置することができる化合物が挙げられる。治療的に関連する化合物は、組織に浸透する波長の電磁放射線を吸収する。好ましい実施形態では、化合物は、十分に活性化されると細胞または組織に毒性である光化学的効果をもたらすことが可能な無毒形態で投与される。他の好ましい実施形態では、こうした化合物は、がん性組織により保持され、正常組織からは容易に排出される。非限定的な例としては、種々のクロマゲン(chromagen)および色素が挙げられる。
抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つの放射性核種剤にコンジュゲートされていてもよい。放射性核種剤は、放射性崩壊を起こすことが可能である不安定な核により特徴付けられる作用剤を含む。放射性核種処置が成功する根拠は、放射性核種の十分な濃度およびがん細胞による放射性核種の長期保持に依存する。考慮するべき他の要因としては、放射性核種半減期、放射粒子のエネルギー、および放射粒子が移動することができる最大距離が挙げられる。好ましい実施形態では、治療剤は、111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、I25I、I31I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、I09Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au、および211Pbからなる群から選択される放射性核種である。また、オージェ放射粒子を伴って実質的に崩壊する放射性核種が好ましい。例えば、Co-58、Ga-67、Br-80m、Tc-99m、Rh-103m、Pt-109、In-111 1、Sb-119、I-125、Ho-161、Os-189m、およびIr-192。有用なベータ粒子放射核種の崩壊エネルギーは、好ましくは、Dy-152、At-211、Bi-212、Ra-223、Rn-219、Po-215、Bi-21 1、Ac-225、Fr-221、At-217、Bi-213、およびFm-255である。有用なアルファ粒子を放射する放射性核種の崩壊エネルギーは、好ましくは、2,000~10,000keV、より好ましくは3,000~8,000keV、および最も好ましくは4,000~7,000keVである。有用なさらなる潜在的な放射性核種として、11C、13N、150、75Br、198Au、224Ac、126I、133I、77Br、113mIn、95Ru、97Ru、I03Ru、105Ru、107Hg、203Hg、121mTe,122mTe、125mTe、165Tm、I67Tm、168Tm、197Pt、109Pd、105Rh、142Pr、143Pr、161Tb、!66Ho、199Au、57Co、58Co、51Cr、59Fe、75Se、201Tl、225Ac、76Br、I69Ybなどが挙げられる。
抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つの放射線増感剤にコンジュゲートされていてもよい。用語「放射線増感剤」は、本明細書で使用される場合、細胞が電磁放射線に放射線増感される感度を増加させるために、および/または電磁放射線で処置可能な疾患の処置を促進するために、治療有効量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子であると定義される。放射線増感剤は、がん細胞を放射線治療に対してより感受性にするが、典型的には、正常細胞に対する影響がはるかにより少ない作用剤である。したがって、放射線増感剤は、放射性同位体標識抗体またはADCと組み合わせて使用することができる。放射線増感剤の付加は、放射性同位体標識抗体または抗体断片のみによる処置と比較すると、有効性の増強をもたらすことができる。放射線増感剤は、D. M. Goldberg(編)、Cancer Therapy with Radiolabeled Antibodies、CRC Press(1995年)に記載されている。放射線増感剤の例としては、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、タキサン、およびシスプラチンが挙げられる。
抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされていてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素(トポイソメラーゼIおよびII)の作用に干渉するように設計されている化学療法剤であり、同酵素は、触媒作用により、正常細胞周期中にDNA鎖のホスホジエステル骨格を破壊および再接合することによりDNA構造の変化を制御する酵素である。DNAトポイソメラーゼI阻害剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、カンプトテシンおよびその誘導体イリノテカン(CPT-11、Camptosar、Pfizer,Inc.)ならびにトポテカン(Hycamtin、GlaxoSmithKline Pharmaceuticals)が挙げられる。DNAトポイソメラーゼII阻害剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(doxotrubicin)、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン、およびテニポシドが挙げられる。
抗SEZ6L2抗体は、少なくとも1つのチロシンキナーゼ阻害剤にコンジュゲートされていてもよい。チロシンキナーゼは、アミノ酸チロシンにリン酸基を結合させるように機能する細胞内の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼが機能する能力を遮断することにより、腫瘍成長を阻害することができる。ADCに使用することができるチロシンキナーゼの例としては、これらに限定されないが、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、およびバンデタニブが挙げられる。
ADCにおいて使用することができる他の薬剤の例として、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:アブリン(例えば、アブリンA鎖)、アルファ毒素、Aleurites fordiiタンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素(例えば、ジフテリアA鎖、およびジフテリア毒素の非結合活性断片)、デオキシリボヌクレアーゼ(Dnase)、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、モデシンA鎖、momordica charantia阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、Phytolaca americanaタンパク質(PAPI、PAPII、およびPAP-S)、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、Pseudomonas内毒素、Pseudomonas外毒素(例えば、外毒素A鎖(Pseudomonas aeruginosaに由来する))、レストリクトシン、リシンA鎖、リボヌクレアーゼ(Rnase)、sapaonaria officinalis阻害剤、サポリン、アルファ-サルシン、Staphylcoccal腸毒素-A、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン(エロキサチン、Sanofi Aventis)、プロテアソーム阻害剤(例えば、PS-341[ボルテゾミブまたはベルケイド])、HDAC阻害剤(ボリノスタット(ゾリンザ、Merck&Company,Inc.))、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、およびパノビノスタット)、COX-2阻害剤、置換尿素、ヒートショックタンパク質阻害剤(例えば、ゲルダナマイシンおよびその多数のアナログ)、副腎皮質抑制剤、およびトリコテセン(tricothecene)。(例えば、WO93/21232号を参照)。また、他の作用剤としては、アスパラギナーゼ(Espar、Lundbeck Inc.)、ヒドロキシ尿素、レバミゾール、ミトタン(Lysodren、Bristol-Myers Squibb)、およびトレチノイン(Renova、Valeant Pharmaceuticals Inc.)が挙げられる。
抗SEZ6L2 ADCは、抗SEZ6L2抗体および少なくとも1つの薬物を含み、抗体および少なくとも1つの薬物は、リンカーによりコンジュゲートされている。用語「リンカー」は、本明細書で使用される場合、二官能性または多官能性であり得、抗体を薬物部分に結合させるために使用される化学部分を指す。リンカーは、1つのコンジュゲート成分を含んでいてもよく、または複数の成分を含んでいてもよい。
Research 52巻:127~131頁(1992年);米国特許第5,208,020号)。切断可能なリンカーは、典型的には、細胞内条件下で切断に感受性である。好適な切断可能なリンカーとしては、例えば、リソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼなどの細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチドリンカーが挙げられる。例示的な実施形態では、上記リンカーは、バリン-シトルリン(val-cit)リンカーまたはフェニルアラニン-リシン(phe-lys)リンカーなどのジペプチドリンカーであってもよい。
Ab-(L-D)n (I)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有し、式中、Abは、抗体、例えば抗SEZ6L2抗体であり、(L-D)は、リンカー-薬物部分である。リンカー-薬物部分は、リンカーであるL-、および標的細胞、例えばSEZ6L2を発現する細胞に対する、例えば、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性、またはそうでなければ治療活性を有する薬物部分である-Dで作製されており、nは、1から20までの整数である。
好ましくは、抗体および抗体部分(およびADC)は、in vivoおよびin vitroの両方でヒトSEZ6L2活性を中和することが可能である。したがって、そのような抗体および抗体部分を使用して、ヒト対象においてまたは本明細書に開示された抗体と交差反応するSEZ6L2を有する他の哺乳動物対象において、例えば、hSEZ6L2を含有する細胞培養物におけるhSEZ6L2活性を阻害することができる。一実施形態では、本開示は、hSEZ6L2活性が阻害されるように、hSEZ6L2を抗体または抗体部分と接触させることを含む、hSEZ6L2活性を阻害するための方法を提供する。例えば、hSEZ6L2を含有する、または含有する疑いがある細胞培養物において、抗体または抗体部分を培養培地に加えて、培養物におけるhSEZ6L2活性を阻害することができる。
本開示は、抗体、またはその抗原結合部分、またはADCおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。抗体またはADCを含む医薬組成物は、これらに限定されないが、障害の診断、検出、またはモニタリング、障害またはその1つもしくは複数の症状の予防、処置、管理、または緩和、および/あるいは研究における使用のためのものである。特定の実施形態では、組成物は、1つまたは複数の抗体を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、SEZ6L2活性が有害である障害を処置するための抗体またはADC以外の、1つまたは複数の抗体またはADCおよび1つまたは複数の予防剤または治療剤を含む。好ましくは、障害またはその1つもしくは複数の症状の予防、処置、管理、または緩和に有用であることが公知の、またはそれに使用されているもしくは現在使用されている予防剤または治療剤である。これらの実施形態に従って、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでもよい。
がん組織でのSEZ6L2発現。
原発性小細胞肺がん(SCLC)検体、腫瘍隣接組織、および正常組織に対して標的化抗原発見研究を実施した。具体的には、18個のSCLC原発腫瘍を、全または膜LC-MS/MSプロテオミクス解析によりプロファイリングし、正常な肺組織および腫瘍隣接組織と比較した。こうした研究で、SEZ6L2は、SCLC原発腫瘍で有意に上方調節されることが見出され、その後の適格性研究(qualification study)のための有望な候補抗原であることが同定された。
mRNAは、胃腸管、神経内分泌系、生殖器系、脳、および肺の腫瘍で過剰発現されることが見出された(下記の表1を参照)。
+は、プロファイルされた検体の少なくとも10%で過剰発現されることを示す。
-は、タンパク質が過剰表現しないことが見出されたことを示す。
抗SEZ6L2マウス抗体の生成。
マウス抗体の形態のSEZ6L2モジュレーターを、6つのC末端ヒスチジン-タグリピートに融合されたヒトSEZ6L2タンパク質(SEZ6L2-his)(Uniprot番号Q6UXD5-1;配列番号167)の細胞外部分で構成されるタンパク質を接種することにより、本明細書の教示に従って産生した。3系統のマウスを使用して、種々の増殖性障害を予防および/または処置するためにSEZ6L2と会合し、および/またはその作用を阻害する高親和性マウスモノクローナル抗体モジュレーターを生成した。具体的には、SJL、NZBW、およびBalbcマウス系統を、ヒト組換えSEZ6L2-hisで免疫し、ハイブリドーマを産生するために使用した。
CDR配列の決定について、全RNAを、RNeasy(登録商標)キット(Qiagen、Hilden、Germany)を使用してハイブリドーマ細胞から単離した。第1および第2鎖のcDNA合成を、OneTaq(登録商標)One-Step RT-PCRキット(New England BioLabs、Ipswich、MA)を使用して実施した。いくつかのプライマーセットを使用した(表4)。PCR産物をアガロース電気泳動法により分離し、断片を切り出し、QIAquick(登録商標)ゲル抽出キット(Qiagen、Hilden、Germany)により精製した。断片を、Golden Gateクローニング技術によるBspQI(New England BioLabs、Ipswich、MA)で発現ベクターに直接的にクローニングした。各反応からの4つのコロニーを、SequeMid(登録商標)DNA Purification Kit(Aline Biosciences、Woburn、MA)によるミニプレップ-スケールのプラスミド精製のためスケールアップした。
各ハイブリドーマについて、各プラスミドをサンガー配列決定のために送付した。これらのプラスミドを、DNA配列決定および解析に供した。
SEZ6L2組換えタンパク質および抗SEZ6L2抗体を、ExpiCHOシステム(Invitrogen、Carlsbad、CA)の推奨されるトランスフェクションおよび培地成分を使用してチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に発現させた。細胞培養上清を、トランスフェクション14日後に収集し、遠心分離し、濾過(0.22um)した。
CHO細胞培養物からの馴化培地を、清澄化し、濾過し、5mL HisTrap(商標)FFカラム(GE Healthcare)を備えたAEKTAprimeプラスシステムにロードした。画分を集め、SDS-PAGEにより解析し、プールし、PBSに対して透析した。
CHO細胞培養物からの馴化培地を、清澄化し、濾過し、5mLMabSelect SuRe(登録商標)カラム(GE Healthcare)を備えたAEKTA pureシステムにロードすることにより精製した。抗体を、100mMグリシン、pH3.5で溶出し、1M Tris-Cl、pH8.5で中和した。
濃度:組換え抗体の濃度を、プロテインAチップおよび標準曲線のためのヒトIgG1抗体を使用してFortebio Octetにおいて決定した。
マウス抗体のヒト化。
実施例2に記載のように産生されたマウス抗体の4つ(mu16H8、mu3E2、mu20C4、およびmu2E4)を、相補性決定領域(CDR)移植を使用してヒト化した。これら4つのマウス抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列は、下記に示されている。
Select Sure(GE LifeSciences)で精製し、適切な条件下で保管した。
ヒト抗体の生成。
実施例2に記載されているようにヒトSEZ6L2タンパク質(SEZ6L2-his)の細胞外部分で構成されるタンパク質を接種することにより、本明細書の教示に従って、ヒトSEZ6L2抗体を産生した。H2L2マウスを使用して、SEZ6L2と会合し、および/またはその活性を阻害することができる高親和性完全ヒトモノクローナル抗体を生成した。
SEZ6L2抗体は、in vitroで、SEZ6L2発現小細胞肺腫瘍細胞への細胞傷害剤の送達を促進する。
本明細書で開示されるSEZ6L2抗体が、細胞傷害剤の生の癌細胞への送達を媒介することができることを示すために、サポリン毒素に結合させた選択したSEZ6L2抗体モジュレーターを使用して、in vitro細胞殺滅アッセイを実施した。サポリンは、細胞質中でリボソームを非活性化すること(deactivating)により細胞を死滅させる。したがって、以下のアッセイを使用した細胞死は、本明細書で開示されるSEZ6L2抗体が内部移行して、標的細胞の細胞質へと細胞傷害剤を送達することができることを示す。
コンジュゲートされたSEZ6L2抗体は、in vivoで腫瘍成長を抑制する。
実施例5に記載されているような、マウス、ヒト、およびヒト化抗SEZ6L2 ADC抗体で得られた結果を考慮し、in vivoでのSCLC腫瘍の処置における、例示的なマウスおよびヒト化抗SEZ6L2 ADC抗体の有効性を示すために、追加の実験を実施した。完全マウス抗SEZ6L2抗体(抗体mu16H8)およびヒト化子孫(抗体16H8)を選択し、チューブリン阻害剤モノメチルアウリスタチンE(MMAE)にコンジュゲートさせ、並行して非コンジュゲートヒト化16H8も準備した(実施例2および3に示されているように産生した)。MMAEにコンジュゲートされたヒトIgG1アイソタイプ対照(huIgG-MMAE)およびPBSを対照群として含め、SCLC細胞由来腫瘍を担持する免疫不全マウスに投与した。
ピロロベンゾジアゼピン(PBD)に対するヒト抗体のコンジュゲーション
ヒトモノクローナル抗体3A1および1A1ならびにヒト化モノクローナル抗体3E2を、記述された通りピロロベンゾジアゼピン(PBD)にコンジュゲートした(Stefano J.E.、Busch M.、Hou L.、Park A.、Gianolio D.A.(2013年)Micro- and Mid-Scale Maleimide-Based Conjugation of Cytotoxic Drugs
to Antibody Hinge Region Thiols for Tumor Targeting. In: Ducry L.(編)Antibody-Drug Conjugates. Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)、1045巻、Humana
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PBDにコンジュゲートされたSEZ6L2の、SCLCおよび前立腺がん細胞に対するin vitro殺滅活性
実施例7で生成したADCを試験して、それらが、毒素内部移行およびヒト腫瘍細胞の細胞殺滅をin vitroで媒介することができるかどうかを決定した。PBDにコンジュゲートされたヒト抗体3A1および1A1ならびにヒト化抗体3E2を、小細胞肺がん細胞系および前立腺細胞系の細胞に対する効果に関して試験した。すべてがSEZ6L2を発現する小細胞肺がん細胞系H524、DMS79、およびH209、ならびに前立腺腺癌細胞系22Rv1およびLNCaP、ならびに500コピー未満のSEZ6L2を有する小細胞肺がん細胞系H1048を、1000~5000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。
コンジュゲートされたSEZ6L2モジュレーターは、in vivo腫瘍成長を抑制する
SCLC腫瘍のin vivo処置における、例示的な完全ヒトまたはヒト化抗SEZ6L2 ADCモジュレーターの有効性を示すための実験を実施した。小細胞肺がん細胞系NCI-H524に由来する皮下腫瘍を担持する無胸腺マウスを確立した。マウスを、7匹または8匹マウスの4群にランダム化し、試薬のi.v.注射により処置した。1つの完全ヒト抗SEZ6L2抗体(3A1)、1つのヒト化抗SEZ6L2抗体(3E2)、および非結合アイソタイプ対照(hIgG)を、抗有糸分裂剤モノメチルアウリスタチンE(MMAE)にコンジュゲートした。2つの試験群、アイソタイプ対照、およびビヒクル単独を使用して、5mg/kgを2週間にわたって週2回投薬した。その後、腫瘍容積を、週2回測定した。
フローサイトメトリーによるSEZ6L2表面発現および特異性の検出
SEZ6L2抗体モジュレーターが、ヒトSEZ6L2と免疫特異的に会合するかどうかを評価するため、および同じモジュレーターが、SEZ6およびSEZ6Lと交差反応するかどうかを決定するために、製造者の指示に従ってMACSquant(商標)を使用して、フローサイトメトリーを実施した。より詳しくは、モジュレーターを、SEZ6(293-SEZ6)、SEZ6L(293-SEZ6L)、およびSEZ6L2(293-SEZ6L2)のヒト相同体を過剰発現する細胞系への交差反応性について試験した。
PARP阻害剤と組み合わせたSEZL2 ADCは、in vitroで増強された有効性を示す
最近の臨床研究は、PARP阻害剤と組み合わせた細胞毒素の使用が有益であることを示唆する。刊行物では、PARP1および2転写物レベルは、非小細胞肺がん(NSCLC)細胞系と比べて、SCLCで高度に発現されることが示されていることを考慮し、実施例7で生成したSEZ6L2 ADCを試験して、PARP阻害剤との組合せで細胞生存率の追加の低減が生じることになるかどうかを決定した。PBDにコンジュゲートされたヒト化SEZ6L2モジュレーター(3E2-PBD)を、PARP阻害剤と組み合わせて試験して、小細胞肺がん細胞系に対して相加効果があるかどうかを決定した。
配列の概要
本出願全体にわたって引用されたすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および公開された特許、ならびに受託番号の内容は、これにより参照により明示的に組み込まれる。
当業者は、慣用されている程度の実験法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識する、または確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
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- 本明細書に記載の発明。
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