JP2024026234A - 抗ｃｕｂドメイン含有タンパク質１（ｃｄｃｐ１）抗体、抗体薬物コンジュゲート、およびその使用方法 - Google Patents

抗ｃｕｂドメイン含有タンパク質１（ｃｄｃｐ１）抗体、抗体薬物コンジュゲート、およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】がんの処置において治療目的に使用することができる抗ＣＤＣＰ１抗体およびＡＤＣを提供する。【解決手段】ある特定の態様では、本発明は、抗ＣＤＣＰ１抗体および抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。本発明のある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＣＤＣＰ１（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０７３７５３．３に提供されているアミノ酸配列および／またはＮＰ＿８３５４８８．１に提供されているアミノ酸配列。これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）またはＣＤＣＰ１の細胞外ドメインに結合する。【選択図】図１

Description

本出願は、２０１６年１２月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／４３５，５０９号、２０１７年４月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／４８８，４４５号、および２０１７年１１月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／５８８，５１６号に対する優先権の利益を主張する。前記出願の内容の全体が、本明細書において参考として援用される。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１７年１１月２９日に作成され、ファイル名が１２７９１３－００９２０＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが２１３，６６９バイトである。
ＣＤＣＰ１は、「ＣＵＢドメイン含有タンパク質１」、「ＣＤ３１８」、「膜貫通およびｓｒｃキナーゼ関連（Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｒｃ ｋｉｎａｓｅｓ）」（「ＴＲＡＳＫ」）、および「ＳＩＭＡ１３５」としても公知であり、２９アミノ酸のシグナルペプチド、Ｃ１ｒ／Ｃ１ｓ、ウニ胚成長因子に対して低相同性を有する３つの領域が高度にグリコシル化されている６３６アミノ酸の大型細胞外ドメイン、ならびに骨形態形成タンパク質１（ＣＵＢ）ドメイン、それぞれ２１および１５０アミノ酸の膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインからなる８３６アミノ酸のＩ型膜貫通タンパク質である。ＣＤＣＰ１の細胞質ドメインは、後にリン酸化される、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、およびＹｅｓなどのＳｒｃファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）の基質として作用する５つの保存されたチロシン残基を含む。
ＣＤＣＰ１は、ヒト上皮組織で広く発現される。ＣＤＣＰ１は、腫瘍浸潤および転移に関与する細胞事象のチロシンリン酸化依存性調節において機能するが、そのリン酸化は、有系分裂を経て脱離または脱落した細胞でのみ観察され、ＣＤＣＰ１が細胞接着の負の調節において役割を有することと一致する。ＣＤＣＰ１のリン酸化は、一部の前浸潤がんを含む多数のがん、ならびに浸潤性腫瘍および腫瘍転移に見られる。
抗がん抗体の最近の臨床的および商業的成功は、抗体に基づく治療薬に対する大きな関心を呼び起こしている。抗体は、がん細胞にある特異的抗原を標的とすることができるため、抗体に基づく治療薬は、一般的に使用されている化学療法と比較して、がんの処置により有効であり、より低い毒性作用を示す可能性がある。したがって、がんを処置するための種々の抗体に基づく治療薬に使用される抗がん抗体を開発する必要性が存在する。
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、化学リンカーを介して細胞傷害薬にコンジュゲートされている抗体を含む新しいクラスの治療薬を表わす。ＡＤＣの治療概念は、抗体の結合能力を薬物と組み合わせることであり、抗体を使用して、標的表面抗原への結合により薬物を腫瘍細胞に送達する。
したがって、当技術分野には、がんの処置において治療目的に使用することができる抗ＣＤＣＰ１抗体およびＡＤＣに対する必要性が依然として存在する。
ある特定の態様では、本発明は、抗ＣＤＣＰ１抗体および抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。本発明のある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＣＤＣＰ１（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０７３７５３．３に提供されているアミノ酸配列および／またはＮＰ＿８３５４８８．１に提供されているアミノ酸配列。これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）またはＣＤＣＰ１の細胞外ドメインに結合する。一実施形態では、本発明の抗体またはその抗原結合部分は、約２，０００ｎＭもしくはそれ未満、約１，０００ｎＭもしくはそれ未満、約５００ｎＭもしくはそれ未満、約２００ｎＭもしくはそれ未満、約１００ｎＭもしくはそれ未満、約７５ｎＭもしくはそれ未満、約２５ｎＭもしくはそれ未満、約２１ｎＭもしくはそれ未満、約１２ｎＭもしくはそれ未満、約１１ｎＭもしくはそれ未満、約１０ｎＭもしくはそれ未満、約９ｎＭもしくはそれ未満、約８ｎＭもしくはそれ未満、約７ｎＭもしくはそれ未満、約６ｎＭもしくはそれ未満、約５ｎＭもしくはそれ未満、約４ｎＭもしくはそれ未満、約３ｎＭもしくはそれ未満、約２ｎＭもしくはそれ未満、約１ｎＭもしくはそれ未満、約０．５ｎＭもしくはそれ未満、約０．３ｎＭもしくはそれ未満、約０．１ｎＭもしくはそれ未満、または約０．０１ｎＭもしくはそれ未満、または約０．００１ｎＭもしくはそれ未満のＫｄでＣＤＣＰ１に結合する。
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えば、トキシンにコンジュゲートされている本発明のＣＤＣＰ１抗体）は、内部移行することが可能である。別の実施形態では、本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、ＣＤＣＰ１を内因性に発現する細胞の細胞死を誘導することが可能である。
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＣＤＣＰ１に結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１５８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＣＤＣＰ１に結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号３８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＣＤＣＰ１に結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のなお別の局面では、本開示は、ヒトＣＤＣＰ１に結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１０８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の別の局面では、本開示は、ヒトＣＤＣＰ１に結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１２８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＣＤＣＰ１に結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号４８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の別の局面では、本開示は、ヒトＣＤＣＰ１に結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号７８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧアイソタイプである。
一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分は、２００ｎＭまたはそれよりも低いＫＤを有する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の一局面では、本開示は、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧアイソタイプである。
一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分は、２００ｎＭまたはそれよりも低いＫＤを有する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１５２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１５１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１５２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号３１に示されるアミノ酸配列、または配列番号３１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号３２に示されるアミノ酸配列、または配列番号３２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号８１に示されるアミノ酸配列、または配列番号８１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号８２に示されるアミノ酸配列、または配列番号８２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１０１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１０２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号４１に示されるアミノ酸配列、または配列番号４１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号４２に示されるアミノ酸配列、または配列番号４２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号７１に示されるアミノ酸配列、または配列番号７１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７２に示されるアミノ酸配列、または配列番号７２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の一局面では、本開示は、抗ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（－ＣＤＣＰ１）抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、図１５、１８、または２０におけるアミノ酸配列のいずれか１つからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および図１５、１８、または２０におけるアミノ酸配列のいずれか１つからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、重鎖可変領域は、図１５、１８、または２０におけるアミノ酸配列のいずれか１つからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２をさらに含み、軽鎖可変領域は、図１５、１８、または２０におけるアミノ酸配列のいずれか１つからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２をさらに含む。
別の実施形態では、重鎖可変領域は、図１５、１８、または２０におけるアミノ酸配列のいずれか１つからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１をさらに含み、軽鎖可変領域は、図１５、１８、または２０におけるアミノ酸配列のいずれか１つからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１をさらに含む。
本発明の別の態様では、本開示は、本明細書に記載のような抗体またはその抗原結合性部分と同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本発明の別の態様では、本開示は、本明細書に記載のような抗体またはその抗原結合性部分をコードする単離された核酸を提供する。
本発明の別の態様では、本開示は、本明細書に記載のような抗体またはその抗原結合性部分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされている、本明細書に記載のような抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
一部の態様では、少なくとも１つの薬物は、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される。他の実施形態では、少なくとも１つの薬物は、リンカーを介して抗体またはその抗原結合性部分にコンジュゲートされている。別の実施形態では、リンカーは、切断可能なリンカーである。さらなる他の実施形態では、リンカーは非切断性リンカーである。
一実施形態では、本発明の抗ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（抗ＣＤＣＰ１）抗体またはその抗原結合性部分は、二重特異性抗体である。一実施形態では、本発明の抗ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（抗ＣＤＣＰ１）抗体またはその抗原結合性部分は、多重特異性抗体である。
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の別の態様では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされている、本明細書に記載のような抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
一部の実施形態では、少なくとも１つの薬物は、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される。他の実施形態では、少なくとも１つの薬物は、リンカーを介して抗体またはその抗原結合性部分にコンジュゲートされている。なお別の実施形態では、リンカーは、切断可能なリンカーである。別の実施形態では、リンカーは非切断性リンカーである。
一部の実施形態では、少なくとも１つの薬物が、リンカーを介してコンジュゲートされている。別の実施形態では、リンカーは、切断可能なリンカーである。さらなる他の実施形態では、リンカーは、非切断性リンカーである。
一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
本発明の別の態様では、本開示は、本明細書に記載のような複数のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、ＡＤＣ混合物は、平均薬物抗体比（ＤＡＲ）が０～８である。
本発明の別の態様では、本開示は、治療有効量の、本明細書に記載のような抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載のような二重特異性抗体、または本明細書に記載のようなＡＤＣを、その必要のある対象に投与することを含む、がんを処置するための方法を提供する。
一部の実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、および結腸がんからなる群から選択される。一実施形態では、がんは、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がんである。一実施形態では、がんは、結腸がんである。一実施形態では、がんは、肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
別の態様では、本発明は、固形腫瘍を有する対象の固形腫瘍成長を阻害または減少させるための方法を提供する。上記方法は、治療有効量の、本明細書に記載のような抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載のような二重特異性抗体、または本明細書に記載のようなＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与し、固形腫瘍成長を阻害または減少させることを含む。
一部の実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、および結腸がんからなる群から選択される。一実施形態では、がんは、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がんである。一実施形態では、がんは、結腸がんである。一実施形態では、がんは、肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
一実施形態では、抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載のような二重特異性抗体、またはＡＤＣは、追加作用剤（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ａｇｅｎｔ）または追加療法と組み合わせて投与される。一実施形態では、追加作用剤は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される抗体などの抗体である。一実施形態では、追加療法は、放射線である。一実施形態では、追加作用剤は、化学療法剤である。
一実施形態では、がんまたは腫瘍は、ＣＤＣＰ１発現または過剰発現を有すると特徴付けられる。
本発明の別の態様では、本開示は、治療有効量の、本明細書に記載のような抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載のような二重特異性抗体、または本明細書に記載のようなＡＤＣ、および抗抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、その必要のある対象に投与し、固形腫瘍成長を阻害または減少させることを含む、がんを処置する方法を提供する。
一部の実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、および結腸がんからなる群から選択される。一実施形態では、がんは、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がんである。一実施形態では、がんは、結腸がんである。一実施形態では、がんは、肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
別の態様では、本発明は、固形腫瘍を有する対象の固形腫瘍成長を阻害または減少させるための方法を提供する。上記方法は、治療有効量の、本明細書に記載のような抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載のような二重特異性抗体、または本明細書に記載のようなＡＤＣ、および抗抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、固形腫瘍を有する対象に投与し、固形腫瘍成長を阻害または減少させることを含む。
一部の実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、および結腸がんからなる群から選択される。一実施形態では、がんは、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がんである。一実施形態では、がんは、結腸がんである。一実施形態では、がんは、肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
一実施形態では、抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載のような二重特異性抗体、またはＡＤＣは、追加作用剤（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ａｇｅｎｔ）または追加療法と組み合わせて投与される。一実施形態では、追加作用剤は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ１抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される抗体などの抗体である。一実施形態では、追加療法は、放射線である。一実施形態では、追加作用剤は、化学療法剤である。
一実施形態では、がんまたは腫瘍は、ＣＤＣＰ１発現または過剰発現を有すると特徴付けられる。
一部の実施形態では、本開示は、固形腫瘍を有する対象の固形腫瘍成長を阻害または減少させるための方法を提供し、上記方法は、有効量の、本明細書に記載のような抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載のようなＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与し、固形腫瘍成長を阻害または減少させることを含む。
一部の実施形態では、抗体もしくはその抗原結合性部分、またはＡＤＣは、追加作用剤（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ａｇｅｎｔ）または追加療法と組み合わせて投与される。別の実施形態では、追加作用剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。なお別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。別の実施形態では、抗体は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される。別の実施形態では、追加療法は、放射線である。なお別の実施形態では、追加作用剤は、化学療法剤である。一部の実施形態では、がんまたは腫瘍は、ＣＤＣＰ１発現または過剰発現を有すると特徴付けられる。
別の態様では、本開示は、異種性核酸に連結されているポリヌクレオチドに関し、上記ポリヌクレオチドは、以下のものからなる群から選択される：（ａ）図２０に示されているアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、および３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、図１５に示されているような対応する軽鎖可変領域（ＶＬ）と対になるとＣＤＣＰ１タンパク質に結合するＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片をコードするポリヌクレオチド；（ｂ）図２０に示されているアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、および３を含むＶＬであって、図１５に示されているような対応するＶＨと対になるとＣＤＣＰ１に結合するＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片をコードするポリヌクレオチド；（ｃ）（ｉ）図２０に示されているアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片、および（ｉｉ）図２０に示されているアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片をコードするポリヌクレオチド；ならびに（ｄ）図１８に示されているアミノ酸配列を含むＶＨであって、図１５に示されているような対応するＶＬと対になるとＣＤＣＰ１に結合するＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片をコードするポリヌクレオチド。
一態様では、本開示は、本明細書で開示されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した異種性プロモーターを含む発現ベクターを特色とする。
別の態様では、本開示は、図２０に示されているアミノ酸配列を有するＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、および３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド；および図２０に示されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、２、および３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含む第２のポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含み、免疫グロブリン重鎖またはその断片は、免疫グロブリン軽鎖またはその断片と対になると、抗ＣＤＣＰ１抗体またはそのＣＤＣＰ１結合性断片を形成する、例えば、プラスミド、ファージ、またはウイルスである発現ベクターを提供する。
一部の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）配列は、図２０に示されているようなＣＤＲ配列を含むかまたはそれからなる。一部の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のＣＤＲ配列は、図２０に示されているようなＣＤＲ配列と、少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。一部の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のＣＤＲ配列は、図２０のＣＤＲ配列と、１、２、３、４、または５つのアミノ酸が異なる。一部の実施形態では、図２０のＣＤＲは、１、２、３、４、または５つの保存的アミノ酸により置換されている。
別の態様では、本開示は、治療剤、例えば細胞傷害薬もしくは放射性同位体に、および／またはレポーター基にコンジュゲートされている本明細書で開示される少なくとも１つの抗体を含む組成物を特色とする。一部の実施形態では、治療剤にコンジュゲートされている抗体は、がん細胞、例えば、ＣＤＣＰ１タンパク質を発現もしくは過剰発現するかまたは細胞表面にＣＤＣＰ１タンパク質を有するがん細胞の細胞死を誘導するために、対象に投与される。
一部の実施形態では、抗体は、検出可能なマーカーにコンジュゲートされている。コンジュゲートは、ＣＤＣＰ１タンパク質を発現するがん細胞、ならびに／または検出可能なレベルおよび／もしくは上昇したレベルのＣＤＣＰ１タンパク質を有するがん細胞を検出するために、対象に投与される。
一部の実施形態では、抗体は、表面（例えば、マイクロ流体デバイス、クロマトグラフィーレジン、アレイ、ポリマー、またはビーズ）に連結されている（例えば、共有結合で結合されているか、水素結合で結合されているか、またはイオン結合で結合されている）。
さらなる態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体の少なくとも１つおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を特色とする。一部の実施形態では、本開示は、本明細書で開示される１つまたは複数の抗体および必要に応じて１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む乾燥（例えば、凍結乾燥）組成物を特色とする。
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体のいずれかのポリペプチド鎖、例えば抗体重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチド、例えばＤＮＡを特色とする。例えば、ポリヌクレオチドは、本明細書で開示される配列を含んでいてもよい。一部の実施形態では、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡは、イントロンを含まない。また、本開示は、上記ポリヌクレオチドを含むベクター、例えば組換えベクターおよび発現ベクター、ならびに上記ポリヌクレオチドおよび／またはベクターを含む細胞、例えば単離細胞、例えば組換え細胞またはハイブリドーマを特色とする。一部の実施形態では、ベクターは、細胞、例えば哺乳動物細胞、細菌細胞、または酵母細胞の染色体に安定的に統合される。一部の実施形態では、本開示は、抗体を産生するための方法であって、抗体が発現される条件下で細胞、例えば単離細胞を培養することを含む方法、および抗体を収集するための方法を特色とする。
本開示は、本明細書で開示される抗体、核酸、組成物、および細胞、ならびにがんを処置、予防、イメージング、および／または診断するためのそれらの使用を特色とする。一部の実施形態では、組成物は、静脈内投与用に製剤化されている。一部の実施形態では、上記がんは、ＣＤＣＰ１を発現（例えば、過剰発現）するか、または細胞表面にＣＤＣＰ１を有する。一部の実施形態では、上記がんは、上記がん細胞により産生されるＣＤＣＰ１および／または上昇したレベルのＣＤＣＰ１タンパク質の存在により特徴付けられる（例えば、参照レベル、例えば、健康な対象により産生されるＣＤＣＰ１タンパク質のＣＤＣＰ１タンパク質レベルと比較して）。さらなる態様では、本開示は、がん（例えば、がん細胞中でＣＤＣＰ１が過剰発現されることにより特徴付けられるがん、またはがん細胞の表面にＣＤＣＰ１を有することにより特徴付けられるがん）（例えば、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、カルチノイドがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん、尿道がん、結腸直腸がん、または血液悪性疾患）を処置するための方法であって、本明細書で開示される抗体、核酸、組成物、または細胞を、がんを有する対象に治療有効量で投与することを含む方法を特色とする。
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体または組成物、例えば、細胞組成物、抗体－薬物コンジュゲート、または抗体－放射性同位体コンジュゲートを、それを必要とする対象、例えば、がん細胞中でＣＤＣＰ１が過剰発現されることにより特徴付けられるがん、またはがん細胞の表面にＣＤＣＰ１を有することにより特徴付けられるがん、例えば、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、カルチノイドがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん、尿道がん、結腸直腸がん、結腸がん、または血液悪性疾患細胞を有するか、または有すると特定もしくは診断された対象に投与することを含む方法を特色とする。
一部の実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載されている方法のいずれかを使用して、ＣＤＣＰ１を発現する対象であると同定されているか、または例えば参照レベル、例えば、健康な対象により産生されるＣＤＣＰ１タンパク質におけるＣＤＣＰ１タンパク質レベル、非がん性の、例えば初代細胞により産生されるＣＤＣＰ１タンパク質におけるＣＤＣＰ１タンパク質レベル、またはその値よりも高いＣＤＣＰ１タンパク質の決定されたレベルが、本明細書に記載されている抗体を対象に投与すべきであることを示すＣＤＣＰ１タンパク質の閾値レベルと比較して上昇したレベルのＣＤＣＰ１タンパク質を有する対象であると同定されている。
さらに別の態様では、本開示は、がん予防のための、または、がん細胞中でのＣＤＣＰ１タンパク質の発現、例えば過剰発現により特徴付けられるがん、またはがん細胞の表面にＣＤＣＰ１を有することにより特徴付けられるがん、例えば、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、カルチノイドがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん、尿道がん、結腸直腸がん、または血液悪性疾患細胞を対象が発症するリスクを低減するための（例えば、がんを発症するリスクがあるが、処置を受けていないかまたは異なる処置を受けている対象と比較して）方法を特色とする。上記方法は、本明細書で開示される抗体、核酸、組成物、または細胞を、それを必要とする対象に予防有効量で投与することを含む。一部の実施形態では、がんは、ＣＤＣＰ１タンパク質を発現する。一部の実施形態では、がん細胞は、細胞表面にＣＤＣＰ１を有する。こうした方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、がんを発症するリスクが高いと同定されている。
別の態様では、本開示は、試料（例えば、生検試料）中のＣＤＣＰ１タンパク質（例えば、ＣＤＣＰ１タンパク質）を検出するための方法を特色とする。上記方法は、試料を、本明細書で開示される抗体と接触させること、および作用剤と試料との結合を検出し、それにより試料中のＣＤＣＰ１タンパク質を検出することを含む。一部の実施形態は、試料を得た対象の臨床記録に、ＣＤＣＰ１タンパク質の検出または非検出を記録することをさらに含む。一部の実施形態では、臨床記録は、有形のコンピュータ可読媒体、例えば、ディスク、磁気テープ、またはコンピュータメモリに保存される。
本明細書に記載されている方法のいずれかの一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体を試料および／または細胞と接触させ、ＣＤＣＰ１に対する抗体を、イムノアッセイ（例えば、酵素結合免疫吸着検定法）、蛍光支援細胞選別（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ）、マイクロフルイディクス、およびクロマトグラフィーに使用することができる。
一態様では、本発明は、ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）に結合する抗体またはその抗原結合性断片を提供する。抗体またはその抗原結合性部分は、相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、ＣＤＲ１領域は、選択されたＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ２領域は、選択されたＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ３領域は、選択されたＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＣＤＲ１、２、３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、ＣＤＲ１領域は、選択されたＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ２領域は、選択されたＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ３領域は、選択されたＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含み、ここで、選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３アミノ酸配列および選択されたＶＬ ＣＤＲ、１、２、３アミノ酸配列は、以下のうちの１つである：（１）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号５、６、７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号８、９、１０に示される；（２）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１５、１６、１７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１８、１９、２０に示される；（３）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２５、２６、２７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２８、２９、３０に示される；（４）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３５、３６、３７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３８、３９、４０に示される；（５）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号４５、４６、４７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号４８、４９、５０に示される；（６）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号５５、５６、５７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号５８、５９、６０に示される；（７）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号６５、６６、６７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号６８、６９、７０に示される；（８）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号７５、７６、７７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号７８、７９、８０に示される；（９）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号８５、８６、８７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号８８、８９、９０に示される；（１０）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号９５、９６、９７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号９８、９９、１００に示される；（１１）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１０５、１０６、１０７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１０８、１０９、１１０に示される；（１２）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１１５、１１６、１１７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１１８、１１９、１２０に示される；（１３）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１２５、１２６、１２７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１２８、１２９、１３０に示される；（１４）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１３５、１３６、１３７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１３８、１３９、１４０に示される；（１５）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１４５、１４６、１４７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１４８、１４９、１５０に示される；（１６）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１５５、１５６、１５７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１５８、１５９、１６０に示される；（１７）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１６５、１６６、１６７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１６８、１６９、１７０に示される；（１８）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１７５、１７６、１７７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１７８、１７９、１８０に示される；（１９）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１８５、１８６、１８７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１８８、１８９、１９０に示される；（２０）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１９５、１９６、１９７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１９８、１９９、２００に示される；（２１）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２０５、２０６、２０７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２０８、２０９、２１０に示される；（２２）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２１５、２１６、２１７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２１８、２１９、２２０に示される；（２３）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２２５、２２６、２２７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２２８、２２９、２３０に示される；（２４）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２３５、２３６、２３７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２３８、２３９、２４０に示される；（２５）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２４５、２４６、２４７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２４８、２４９、２５０に示される；（２６）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２５５、２５６、２５７に示され、選択されたＶＬ
ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２５８、２５９、２６０に示される；（２７）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２６５、２６６、２６７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２６８、２６９、２７０に示される；（２８）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２７５、２７６、２７７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２７８、２７９、２８０に示される；（２９）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２８５、２８６、２８７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２８８、２８９、２９０に示される；（３０）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２９５、２９６、２９７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２９８、２９９、３００に示される；（３１）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３０５、３０６、３０７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３０８、３０９、３１０に示される；（３２）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３１５、３１６、３１７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３１８、３１９、３２０に示される；（３３）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３２５、３２６、３２７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３２８、３２９、３３０に示される；（３４）選択されたＶＨ
ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３３５、３３６、３３７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３３８、３３９、３４０に示される；（３５）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３４５、３４６、３４７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３４８、３４９、３５０に示される；（３６）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３５５、３５６、３５７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３５８、３５９、３６０に示される；（３７）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３６５、３６６、３６７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３６８、３６９、３７０に示される；（３８）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３７５、３７６、３７７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３７８、３７９、３８０に示される；（３９）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３８５、３８６、３８７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３８８、３８９、３９０に示される；および（４０）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３９５、３９６、３９７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３９８、３９９、４００に示され、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）に特異的に結合する。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合する。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＤＣＰ１に対する解離定数（Ｋｄ）が１０ｎＭ未満であり、および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に対するＫｄが、１０ｎＭ未満である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号５、６、および７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号８、９、および１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１５、１６、および１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１８、１９、および２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２５、２６、および２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２８、２９、および３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３５、３６、および３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３８、３９、および４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号４５、４６、および４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号４８、４９、および５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号５５、５６、および５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号５８、５９、および６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号６５、６６、および６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号６８、６９、および７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号７５、７６、および７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号７８、７９、および８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号８５、８６、および８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号８８、８９、および９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号９５、９６、および９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号９８、９９、および１００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１０５、１０６、および１０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１０８、１０９、および１１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１１５、１１６、および１１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１１８、１１９、および１２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１２５、１２６、および１２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１２８、１２９、および１３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１３５、１３６、および１３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１３８、１３９、および１４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１４５、１４６、および１４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１４８、１４９、および１５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１５５、１５６、および１５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１５８、１５９、および１６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１６５、１６６、および１６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１６８、１６９、および１７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１７５、１７６、および１７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１７８、１７９、および１８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１８５、１８６、および１８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１８８、１８９、および１９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号１９５、１９６、および１９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号１９８、１９９、および２００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２０５、２０６、および２０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２０８、２０９、および２１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２１５、２１６、および２１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２１８、２１９、および２２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２２５、２２６、および２２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２２８、２２９、および２３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２３５、２３６、および２３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２３８、２３９、および２４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２４５、２４６、および２４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２４８、２４９、および２５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２５５、２５６、および２５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２５８、２５９、および２６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２６５、２６６、および２６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２６８、２６９、および２７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２７５、２７６、および２７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２７８、２７９、および２８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２８５、２８６、および２８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２８８、２８９、および２９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号２９５、２９６、および２９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号２９８、２９９、および３００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３０５、３０６、および３０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３０８、３０９、および３１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３１５、３１６、および３１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３１８、３１９、および３２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３２５、３２６、および３２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３２８、３２９、および３３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３３５、３３６、および３３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３３８、３３９、および３４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３４５、３４６、および３４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３４８、３４９、および３５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３５５、３５６、および３５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３５８、３５９、および３６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３６５、３６６、および３６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３６８、３６９、および３７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３７５、３７６、および３７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３７８、３７９、および３８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３８５、３８６、および３８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３８８、３８９、および３９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは、配列番号３９５、３９６、および３９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、ＶＬは、配列番号３９８、３９９、および４００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む。
別の態様では、本発明は、（１）配列番号５、６、および７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（２）配列番号８、９、および１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（３）配列番号１５、１６、および１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（４）配列番号１８、１９、および２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（５）配列番号２５、２６、および２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（６）配列番号２８、２９、および３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（７）配列番号３５、３６、および３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（８）配列番号３８、３９、および４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（９）配列番号４５、４６、および４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（１０）配列番号４８、４９、および５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（１１）配列番号５５、５６、および５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（１２）配列番号５８、５９、および６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（１３）配列番号６５、６６、および６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（１４）配列番号６８、６９、および７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（１５）配列番号７５、７６、および７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（１６）配列番号７８、７９、および８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（１７）配列番号８５、８６、および８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（１８）配列番号８８、８９、および９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（１９）配列番号９５、９６、および９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（２０）配列番号９８、９９、および１００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（２１）配列番号１０５、１０６、および１０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（２２）配列番号１０８、１０９、および１１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（２３）配列番号１１５、１１６、および１１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（２４）配列番号１１８、１１９、および１２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（２５）配列番号１２５、１２６、および１２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（２６）配列番号１２８、１２９、および１３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（２７）配列番号１３５、１３６、および１３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（２８）配列番号１３８、１３９、および１４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（２９）配列番号１４５、１４６、および１４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、
前記ＶＨは、配列番号１４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（３０）配列番号１４８、１４９、および１５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（３１）配列番号１５５、１５６、および１５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（３２）配列番号１５８、１５９、および１６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（３３）配列番号１６５、１６６、および１６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（３４）配列番号１６８、１６９、および１７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（３５）配列番号１７５、１７６、および１７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（３６）配列番号１７８、１７９、および１８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（３７）配列番号１８５、１８６、および１８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（３８）配列番号１８８、１８９、および１９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（３９）配列番号１９５、１９６、および１９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（４０）配列番号１９８、１９９、および２００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（４１）配列番号２０５、２０６、および２０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（４２）配列番号２０８、２０９、および２１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（４３）配列番号２１５、２１６、および２１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（４４）配列番号２１８、２１９、および２２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（４５）配列番号２２５、２２６、および２２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（４６）配列番号２２８、２２９、および２３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（４７）配列番号２３５、２３６、および２３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（４８）配列番号２３８、２３９、および２４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（４９）配列番号２４５、２４６、および２４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（５０）配列番号２４８、２４９、および２５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（５１）配列番号２５５、２５６、および２５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（５２）配列番号２５８、２５９、および２６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（５３）配列番号２６５、２６６、および２６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（５４）配列番号２６８、２６９、および２７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（５５）配列番号２７５、２７６、および２７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（５６）配列番号２７８、２７９、および２８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（５７）配列番号２８５、２８６、および２８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（５８）配列番号２８８、２８９、および２９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（５９）配列番号２９５、２９６、および２９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（６０）配列番号２９８、２９９、および３００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（６１）配列番号３０５、３０６、および３０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（６２）配列番号３０８、３０９、および３１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（６３）配列番号３１５、３１６、および３１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（６４）配列番号３１８、３１９、および３２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（６５）配列番号３２５、３２６、および３２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、
前記ＶＨは、配列番号３２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（６６）配列番号３２８、３２９、および３３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（６７）配列番号３３５、３３６、および３３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（６８）配列番号３３８、３３９、および３４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（６９）配列番号３４５、３４６、および３４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（７０）配列番号３４８、３４９、および３５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（７１）配列番号３５５、３５６、および３５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（７２）配列番号３５８、３５９、および３６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（７３）配列番号３６５、３６６、および３６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（７４）配列番号３６８、３６９、および３７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（７５）配列番号３７５、３７６、および３７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（７６）配列番号３７８、３７９、および３８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（７７）配列番号３８５、３８６、および３８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；（７８）配列番号３８８、３８９、および３９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；（７９）配列番号３９５、３９６、および３９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；または（８０）配列番号３９８、３９９、および４００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片、を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むｃＤＮＡを提供する。
一部の実施形態では、ＶＨは、ＶＬと対になると、ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合し、ＶＬは、ＶＨと対になると、ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合する。
一部の実施形態では、免疫グロブリン重鎖またはその断片は、ヒト化免疫グロブリン重鎖またはその断片であり、免疫グロブリン軽鎖またはその断片は、ヒト化免疫グロブリン軽鎖またはその断片である。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号５、６、および７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号８、９、および１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１５、１６、および１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１８、１９、および２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２５、２６、および２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２８、２９、および３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３５、３６、および３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３８、３９、および４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号４５、４６、および４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号４８、４９、および５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号５５、５６、および５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号５８、５９、および６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号６５、６６、および６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号６８、６９、および７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号７５、７６、および７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号７８、７９、および８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号８５、８６、および８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号８８、８９、および９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号９５、９６、および９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号９８、９９、および１００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１０５、１０６、および１０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１０８、１０９、および１１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１１５、１１６、および１１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１１８、１１９、および１２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１２５、１２６、および１２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１２８、１２９、および１３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１３５、１３６、および１３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１３８、１３９、および１４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１４５、１４６、および１４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１４８、１４９、および１５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１５５、１５６、および１５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１５８、１５９、および１６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１６５、１６６、および１６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１６８、１６９、および１７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１７５、１７６、および１７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１７８、１７９、および１８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１８５、１８６、および１８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１８８、１８９、および１９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１９５、１９６、および１９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号１９８、１９９、および２００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２０５、２０６、および２０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２０８、２０９、および２１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２１５、２１６、および２１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２１８、２１９、および２２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２２５、２２６、および２２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２２８、２２９、および２３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２３５、２３６、および２３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２３８、２３９、および２４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２４５、２４６、および２４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２４８、２４９、および２５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２５５、２５６、および２５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２５８、２５９、および２６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２６５、２６６、および２６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２６８、２６９、および２７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２７５、２７６、および２７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２７８、２７９、および２８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２８５、２８６、および２８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２８８、２８９、および２９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２９５、２９６、および２９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号２９８、２９９、および３００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３０５、３０６、および３０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３０８、３０９、および３１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３１５、３１６、および３１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３１８、３１９、および３２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３２５、３２６、および３２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３２８、３２９、および３３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３３５、３３６、および３３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３３８、３３９、および３４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３４５、３４６、および３４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３４８、３４９、および３５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３５５、３５６、および３５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３５８、３５９、および３６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３６５、３６６、および３６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３６８、３６９、および３７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３７５、３７６、および３７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３７８、３７９、および３８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３８５、３８６、および３８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３８８、３８９、および３９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３９５、３９６、および３９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、ｃＤＮＡは、配列番号３９８、３９９、および４００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
一態様では、本発明は、選択されたＶＨ配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および選択されたＶＬ配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、ＣＤＣＰ１に結合する抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、選択されたＶＨ配列および選択されたＶＬ配列は、以下：（１）選択されたＶＨ配列は配列番号１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２である；（２）選択されたＶＨ配列は配列番号１１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１２である；（３）選択されたＶＨ配列は配列番号２１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２２である；（４）選択されたＶＨ配列は配列番号３１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３２である；（５）選択されたＶＨ配列は配列番号４１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号４２である；（６）選択されたＶＨ配列は配列番号５１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号５２である；（７）選択されたＶＨ配列は配列番号６１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号６２である；（８）選択されたＶＨ配列は配列番号７１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号７２である；（９）選択されたＶＨ配列は配列番号８１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号８２である；（１０）選択されたＶＨ配列は配列番号９１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号９２である；（１１）選択されたＶＨ配列は配列番号１０１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１０２である；（１２）選択されたＶＨ配列は配列番号１１１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１１２である；（１３）選択されたＶＨ配列は配列番号１２１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１２２である；（１４）選択されたＶＨ配列は配列番号１３１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１３２である；（１５）選択されたＶＨ配列は配列番号１４１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１４２である；（１６）選択されたＶＨ配列は配列番号１５１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１５２である；（１７）選択されたＶＨ配列は配列番号１６１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１６２である；および（１８）選択されたＶＨ配列は配列番号１７１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１７２である；（１９）選択されたＶＨ配列は配列番号１８１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１８２である；（２０）選択されたＶＨ配列は配列番号１９１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１９２である；（２１）選択されたＶＨ配列は配列番号２０１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２０２である；（２２）選択されたＶＨ配列は配列番号２１１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２１２である；（２３）選択されたＶＨ配列は配列番号２２１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２２２である；（２４）選択されたＶＨ配列は配列番号２３１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２３２である；（２５）選択されたＶＨ配列は配列番号２４１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２４２である；（２６）選択されたＶＨ配列は配列番号２５１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２５２である；（２７）選択されたＶＨ配列は配列番号２６１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２６２である；（２８）選択されたＶＨ配列は配列番号２７１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２７２である；（２９）選択されたＶＨ配列は配列番号２８１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２８２である；（３０）選択されたＶＨ配列は配列番号２９１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２９２である；（３１）選択されたＶＨ配列は配列番号３０１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３０２である；（３２）選択されたＶＨ配列は配列番号３１１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３１２である；（３３）選択されたＶＨ配列は配列番号３２１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３２２である；（３４）選択されたＶＨ配列は配列番号３３１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３３２である；（３５）選択されたＶＨ配列は配列番号３４１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３４２である；（３６）選択されたＶＨ配列は配列番号３５１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３５２である；（３７）選択されたＶＨ配列は配列番号３６１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３６２である；（３８）選択されたＶＨ配列は配列番号３７１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３７２である；（３９）選択されたＶＨ配列は配列番号３８１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３８２である；および（４０）選択されたＶＨ配列は配列番号３９１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３９２である、のうちの１つであり、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）に特異的に結合する。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合する。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＤＣＰ１に対する解離定数（Ｋｄ）が１０ｎＭ未満であり、および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に対する解離定数（Ｋｄ）が、１０ｎＭ未満である。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１の配列を含み、ＶＬは配列番号２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１１の配列を含み、ＶＬは配列番号１２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２１の配列を含み、ＶＬは配列番号２２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号３１の配列を含み、ＶＬは配列番号３２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号４１の配列を含み、ＶＬは配列番号４２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号５１の配列を含み、ＶＬは配列番号５２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号６１の配列を含み、ＶＬは配列番号６２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号７１の配列を含み、ＶＬは配列番号７２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号８１の配列を含み、ＶＬは配列番号８２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号９１の配列を含み、ＶＬは配列番号９２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１０１の配列を含み、ＶＬは配列番号１０２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１１１の配列を含み、ＶＬは配列番号１１２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１２１の配列を含み、ＶＬは配列番号１２２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１３１の配列を含み、ＶＬは配列番号１３２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１４１の配列を含み、ＶＬは配列番号１４２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１５１の配列を含み、ＶＬは配列番号１５２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１６１の配列を含み、ＶＬは配列番号１６２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１７１の配列を含み、ＶＬは配列番号１７２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１８１ １の配列を含み、ＶＬは配列番号１８２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号１９１の配列を含み、ＶＬは配列番号１９２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２０１の配列を含み、ＶＬは配列番号２０２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２１１の配列を含み、ＶＬは配列番号２１２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２２１の配列を含み、ＶＬは配列番号２２２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２３１の配列を含み、ＶＬは配列番号２３２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２４１の配列を含み、ＶＬは配列番号２４２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２５１の配列を含み、ＶＬは配列番号２５２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２６１の配列を含み、ＶＬは配列番号２６２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２７１の配列を含み、ＶＬは配列番号２７２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２８１の配列を含み、ＶＬは配列番号２８２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号２９１の配列を含み、ＶＬは配列番号２９２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号３０１の配列を含み、ＶＬは配列番号３０２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号３１１の配列を含み、ＶＬは配列番号３１２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号３２１の配列を含み、ＶＬは配列番号３２２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号３３１の配列を含み、ＶＬは配列番号３３２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号３４１の配列を含み、ＶＬは配列番号３４２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号３５１の配列を含み、ＶＬは配列番号３５２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号３６１の配列を含み、ＶＬは配列番号３６２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号３７１の配列を含み、ＶＬは配列番号３７２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分のＶＨは配列番号３８１の配列を含み、ＶＬは配列番号３８２の配列を含む。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片のＶＨは、配列番号３９１の配列を含み、ＶＬは、配列番号３９２の配列を含み、抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）に特異的に結合する。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＤＣＰ１に結合し、残基３４２におけるヒトＣＤＣＰ１の切断を遮断する。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号８５、８６、および８７に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨ、および配列番号８８、８９、および９０に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む。抗体またはその抗原結合性断片は、一実施形態では、配列番号９５、９６、および９７に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨ、および配列番号９８、９９、および１００に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む。
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体またはその抗原結合性断片および治療剤を有する抗体薬物コンジュゲートに関する。
一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、抗体またはその抗原結合性断片および治療剤を含む。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの治療剤は、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤である。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、微小管阻害剤またはＤＮＡアルキレーターである。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、ＤＭ４、ＭＭＡＥ、ＰＤＸ、ＰＤＢ、およびＩＧＮからなる群から選択される。一実施形態では、作用剤は、ＤＭ４である。別の実施形態では、作用剤は、ＭＭＡＥである。一実施形態では、作用剤は、ＰＤＸである。一実施形態では、作用剤は、ＰＤＢである。一実施形態では、作用剤は、ＩＧＮである。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの抗体または抗原結合性断片は、リンカーにより治療剤と連結されている。
一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートにおけるリンカーは、切断可能なペプチド、荷電ヒンダードジスルフィド、およびマレイミド－カプロイル－バリン－シトルリンからなる群から選択される。
一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートにおける治療剤は、ＤＭ４であり、リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａである。
一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートにおける治療剤は、ＤＭ４であり、リンカーは、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホブタノエート（ｓＳＰＤＢ）である。
一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートにおける治療剤は、ＭＭＡＥであり、リンカーは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン（ＭＣ－ＶＣ）である。
一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートにおける治療剤は、ＩＧＮであり、リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａである。
本発明の一態様は、式Ａｂ－［Ｌ－Ｄ］ｎを有する抗体薬物コンジュゲートを提供し、式中、Ａｂは、抗体またはその抗原結合性断片を含み、Ｌは、必要に応じたリンカーを含み、Ｄは、治療剤であり、ｎは、約１から約２０までの整数である。
一実施形態では、対象のがんを処置するための方法が提供され、がんを有する対象を特定すること、および対象に、治療有効量の抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含む。
一実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、または結腸がん。
一実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲート中の治療剤は、ＤＭ４であり、リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａまたはｓＳＰＤＢである。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲート中の治療剤は、ＭＭＡＥであり、リンカーは、ＭＣ－ＶＣである。
一実施形態では、がんは、結腸がんである。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲート中の治療剤は、ＩＧＮであり、リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａである。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲート中の治療剤は、ＤＭ４であり、リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａまたはｓＳＰＤＢである。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲート中の治療剤は、ＭＭＡＥであり、リンカーは、ＭＣ－ＶＣである。
一実施形態では、がんは、小細胞肺がんである。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲート中の治療剤は、ＩＧＮであり、リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａである。
別の態様では、本発明は、対象のがんを処置するための方法を提供し、がんを有する対象を特定すること、および対象に、治療有効量の抗体もしくはその抗原結合性断片または治療有効量の抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含む。
一実施形態では、がんは、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、または結腸がんである。
別の態様では、本開示は、異種性核酸に連結されているポリヌクレオチドに関し、上記ポリヌクレオチドは、以下のものからなる群から選択される：（ａ）図２０に示されているアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、および３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、図１５に示されているような対応する軽鎖可変領域（ＶＬ）と対になるとＣＤＣＰ１タンパク質に結合するＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片をコードするポリヌクレオチド；（ｂ）図２０に示されているアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、および３を含むＶＬであって、図１５に示されているような対応するＶＨと対になるとＣＤＣＰ１に結合するＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片をコードするポリヌクレオチド；（ｃ）（ｉ）図２０に示されているアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片、および（ｉｉ）図２０に示されているアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片をコードするポリヌクレオチド；ならびに（ｄ）図１８に示されているアミノ酸配列を含むＶＨであって、図１５に示されているような対応するＶＬと対になるとＣＤＣＰ１に結合するＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片をコードするポリヌクレオチド。
一態様では、本発明は、本明細書で開示されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した異種性プロモーターを含む発現ベクターを特色とする。
別の態様では、本開示は、図２０に示されているアミノ酸配列を有するＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、および３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド；および図２０に示されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、２、および３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含む第２のポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含み、免疫グロブリン重鎖またはその断片は、免疫グロブリン軽鎖またはその断片と対になると、抗ＣＤＣＰ１抗体またはそのＣＤＣＰ１結合性断片を形成する、例えば、プラスミド、ファージ、またはウイルスである発現ベクターを提供する。
一部の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）配列は、図２０に示されているようなＣＤＲ配列を含むかまたはそれからなる。一部の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のＣＤＲ配列は、図２０に示されているようなＣＤＲ配列と、少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。一部の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のＣＤＲ配列は、図２０のＣＤＲ配列と、１、２、３、４、または５つのアミノ酸が異なる。一部の実施形態では、図２０のＣＤＲは、１、２、３、４、または５つの保存的アミノ酸により置換されている。
別の態様では、本発明は、治療剤、例えば細胞傷害薬もしくは放射性同位体に、および／またはレポーター基にコンジュゲートされている本明細書で開示される少なくとも１つの抗体を含む組成物を提供する。一部の実施では、治療剤にコンジュゲートされている抗体は、がん細胞、例えば、ＣＤＣＰ１タンパク質を発現もしくは過剰発現するかまたは細胞表面にＣＤＣＰ１タンパク質を有するがん細胞の細胞死を誘導するために、対象に投与される。
一部の実施形態では、抗体は、検出可能なマーカーにコンジュゲートされている。コンジュゲートは、ＣＤＣＰ１タンパク質を発現するがん細胞、ならびに／または検出可能なレベルおよび／もしくは上昇したレベルのＣＤＣＰ１タンパク質を有するがん細胞を検出するために、対象に投与される。
一部の実施形態では、抗体は、表面（例えば、マイクロ流体デバイス、クロマトグラフィーレジン、アレイ、ポリマー、またはビーズ）に連結されている（例えば、共有結合で結合されているか、水素結合で結合されているか、またはイオン結合で結合されている）。
さらなる態様では、本発明は、本明細書で開示される抗体の少なくとも１つおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書で開示される１つまたは複数の抗体および必要に応じて１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む乾燥（例えば、凍結乾燥）組成物を特色とする。
別の態様では、本発明は、本明細書で開示される抗体のいずれかのポリペプチド鎖、例えば抗体重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチド、例えばＤＮＡを提供とする。例えば、ポリヌクレオチドは、本明細書で開示される配列を含んでいてもよい。一部の実施では、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡは、イントロンを含まない。また、本開示は、上記ポリヌクレオチドを含むベクター、例えば組換えベクターおよび発現ベクター、ならびに上記ポリヌクレオチドおよび／またはベクターを含む細胞、例えば単離細胞、例えば組換え細胞またはハイブリドーマを特色とする。一部の実施では、ベクターは、細胞、例えば哺乳動物細胞、細菌細胞、または酵母細胞の染色体に安定的に統合される。一部の実施では、本開示は、抗体を産生するための方法であって、抗体が発現される条件下で細胞、例えば単離細胞を培養することを含む方法、および抗体を収集するための方法を特色とする。
本発明は、本明細書で開示される抗体、核酸、組成物、および細胞、ならびにがんを処置、予防、イメージング、および／または診断するためのそれらの使用も提供する。一部の実施形態では、組成物は、静脈内投与用に製剤化されている。一部の実施では、上記がんは、ＣＤＣＰ１を発現（例えば、過剰発現）するか、または細胞表面にＣＤＣＰ１を有する。一部の実施では、上記がんは、上記がん細胞により産生されるＣＤＣＰ１および／または上昇したレベルのＣＤＣＰ１タンパク質の存在により特徴付けられる（例えば、参照レベル、例えば、健康な対象により産生されるＣＤＣＰ１タンパク質のＣＤＣＰ１タンパク質レベルと比較して）。
さらなる態様では、本発明は、がん（例えば、がん細胞中でＣＤＣＰ１が過剰発現されることにより特徴付けられるがん、またはがん細胞の表面にＣＤＣＰ１を有することにより特徴付けられるがん）（例えば、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、カルチノイドがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん、尿道がん、結腸直腸がん、または血液悪性疾患）を処置するための方法であって、本明細書で開示される抗体、核酸、組成物、または細胞を、がんを有する対象に治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書で開示される抗体または組成物、例えば、細胞組成物、抗体－薬物コンジュゲート、または抗体－放射性同位体コンジュゲートを、それを必要とする対象、例えば、がん細胞中でＣＤＣＰ１が過剰発現されることにより特徴付けられるがん、またはがん細胞の表面にＣＤＣＰ１を有することにより特徴付けられるがん、例えば、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、カルチノイドがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん、尿道がん、結腸直腸がん、結腸がん、または血液悪性疾患細胞を有するか、または有すると特定もしくは診断された対象に投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載されている方法のいずれかを使用して、ＣＤＣＰ１を発現する対象であると同定されているか、または例えば参照レベル、例えば、健康な対象により産生されるＣＤＣＰ１タンパク質におけるＣＤＣＰ１タンパク質レベル、非がん性の、例えば初代細胞により産生されるＣＤＣＰ１タンパク質におけるＣＤＣＰ１タンパク質レベル、またはその値よりも高いＣＤＣＰ１タンパク質の決定されたレベルが、本明細書に記載されている抗体を対象に投与すべきであることを示すＣＤＣＰ１タンパク質の閾値レベルと比較して上昇したレベルのＣＤＣＰ１タンパク質を有する対象であると同定されている。
さらに別の態様では、本発明は、がん予防のための、または、がん細胞中でのＣＤＣＰ１タンパク質の発現、例えば過剰発現により特徴付けられるがん、またはがん細胞の表面にＣＤＣＰ１を有することにより特徴付けられるがん、例えば、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、カルチノイドがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん、尿道がん、結腸直腸がん、または血液悪性疾患細胞を対象が発症するリスクを低減するための（例えば、がんを発症するリスクがあるが、処置を受けていないかまたは異なる処置を受けている対象と比較して）方法を提供する。上記方法は、本明細書で開示される抗体、核酸、組成物、または細胞を、それを必要とする対象に予防有効量で投与することを含む。
一部の実施形態では、がんは、ＣＤＣＰ１タンパク質を発現する。一部の実施形態では、がん細胞は、細胞表面にＣＤＣＰ１を有する。こうした方法のいずれかの一部の実施では、対象は、がんを発症するリスクが高いと同定されている。
別の態様では、本発明は、試料（例えば、生検試料）中のＣＤＣＰ１タンパク質（例えば、ＣＤＣＰ１タンパク質）を検出するための方法を提供する。上記方法は、試料を、本明細書で開示される抗体と接触させること、および作用剤と試料との結合を検出し、それにより試料中のＣＤＣＰ１タンパク質を検出することを含む。一部の実施は、試料を得た対象の臨床記録に、ＣＤＣＰ１タンパク質の検出または非検出を記録することをさらに含む。一部の実施では、臨床記録は、有形のコンピュータ可読媒体、例えば、ディスク、磁気テープ、またはコンピュータメモリに保存される。
本明細書に記載されている方法のいずれかの一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体を試料および／または細胞と接触させ、ＣＤＣＰ１に対する抗体を、イムノアッセイ（例えば、酵素結合免疫吸着検定法）、蛍光支援細胞選別（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ）、マイクロフルイディクス、およびクロマトグラフィーに使用することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、前記ＣＤＲ１領域は、選択されたＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲ２領域は、選択されたＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲ３領域は、選択されたＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨと、
ＣＤＲ１、２、３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、前記ＣＤＲ１領域は、選択されたＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲ２領域は、選択されたＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲ３領域は、選択されたＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬと
を含む、ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、
前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３アミノ酸配列および前記選択されたＶＬ ＣＤＲ、１、２、３アミノ酸配列は、以下：
１）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号５、６、７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号８、９、１０に示される；
２）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１５、１６、１７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１８、１９、２０に示される；
３）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２５、２６、２７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２８、２９、３０に示される；
４）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３５、３６、３７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３８、３９、４０に示される；
５）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号４５、４６、４７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号４８、４９、５０に示される；
６）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号５５、５６、５７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号５８、５９、６０に示される；
７）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号６５、６６、６７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号６８、６９、７０に示される；
８）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号７５、７６、７７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号７８、７９、８０に示される；
９）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号８５、８６、８７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号８８、８９、９０に示される；
１０）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号９５、９６、９７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号９８、９９、１００に示される；
１１）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１０５、１０６、１０７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１０８、１０９、１１０に示される；
１２）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１１５、１１６、１１７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１１８、１１９、１２０に示される；
１３）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１２５、１２６、１２７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１２８、１２９、１３０に示される；
１４）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１３５、１３６、１３７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１３８、１３９、１４０に示される；
１５）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１４５、１４６、１４７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１４８、１４９、１５０に示される；
１６）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１５５、１５６、１５７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１５８、１５９、１６０に示される；
１７）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１６５、１６６、１６７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１６８、１６９、１７０に示される；
１８）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１７５、１７６、１７７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１７８、１７９、１８０に示される；
１９）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１８５、１８６、１８７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１８８、１８９、１９０に示される；
２０）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１９５、１９６、１９７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１９８、１９９、２００に示される；
２１）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２０５、２０６、２０７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２０８、２０９、２１０に示される；
２２）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２１５、２１６、２１７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２１８、２１９、２２０に示される；
２３）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２２５、２２６、２２７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２２８、２２９、２３０に示される；
２４）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２３５、２３６、２３７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２３８、２３９、２４０に示される；
２５）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２４５、２４６、２４７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２４８、２４９、２５０に示される；
２６）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２５５、２５６、２５７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２５８、２５９、２６０に示される；
２７）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２６５、２６６、２６７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２６８、２６９、２７０に示される；
２８）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２７５、２７６、２７７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２７８、２７９、２８０に示される；
２９）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２８５、２８６、２８７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２８８、２８９、２９０に示される；
３０）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２９５、２９６、２９７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２９８、２９９、３００に示される；
３１）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３０５、３０６、３０７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３０８、３０９、３１０に示される；
３２）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３１５、３１６、３１７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３１８、３１９、３２０に示される；
３３）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３２５、３２６、３２７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３２８、３２９、３３０に示される；
３４）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３３５、３３６、３３７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３３８、３３９、３４０に示される；
３５）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３４５、３４６、３４７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３４８、３４９、３５０に示される；
３６）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３５５、３５６、３５７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３５８、３５９、３６０に示される；
３７）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３６５、３６６、３６７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３６８、３６９、３７０に示される；
３８）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３７５、３７６、３７７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３７８、３７９、３８０に示される；
３９）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３８５、３８６、３８７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３８８、３８９、３９０に示される；および
４０）前記選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３９５、３９６、３９７に示され、前記選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３９８、３９９、４００に示される、
のうちの１つであり、前記抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２）
ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合する、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３）
ヒトＣＤＣＰ１に対する解離定数（Ｋｄ）が１０ｎＭ未満であり、および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に対するＫｄが、１０ｎＭ未満である、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目４）
ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目５）
前記ＶＨが、配列番号５、６、および７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号８、９、および１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目６）
前記ＶＨが、配列番号１５、１６、および１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１８、１９、および２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目７）
前記ＶＨが、配列番号２５、２６、および２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２８、２９、および３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目８）
前記ＶＨが、配列番号３５、３６、および３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３８、３９、および４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目９）
前記ＶＨが、配列番号４５、４６、および４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号４８、４９、および５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１０）
前記ＶＨが、配列番号５５、５６、および５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号５８、５９、および６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１１）
前記ＶＨが、配列番号６５、６６、および６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号６８、６９、および７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１２）
前記ＶＨが、配列番号７５、７６、および７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号７８、７９、および８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３）
前記ＶＨが、配列番号８５、８６、および８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号８８、８９、および９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４）
前記ＶＨが、配列番号９５、９６、および９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号９８、９９、および１００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５）
前記ＶＨが、配列番号１０５、１０６、および１０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１０８、１０９、および１１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６）
前記ＶＨが、配列番号１１５、１１６、および１１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１１８、１１９、および１２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１７）
前記ＶＨが、配列番号１２５、１２６、および１２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１２８、１２９、および１３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１８）
前記ＶＨが、配列番号１３５、１３６、および１３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１３８、１３９、および１４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１９）
前記ＶＨが、配列番号１４５、１４６、および１４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１４８、１４９、および１５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２０）
前記ＶＨが、配列番号１５５、１５６、および１５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１５８、１５９、および１６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２１）
前記ＶＨが、配列番号１６５、１６６、および１６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１６８、１６９、および１７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２２）
前記ＶＨが、配列番号１７５、１７６、および１７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１７８、１７９、および１８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２３）
前記ＶＨが、配列番号１８５、１８６、および１８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１８８、１８９、および１９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２４）
前記ＶＨが、配列番号１９５、１９６、および１９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号１９８、１９９、および２００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２５）
前記ＶＨが、配列番号２０５、２０６、および２０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２０８、２０９、および２１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２６）
前記ＶＨが、配列番号２１５、２１６、および２１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２１８、２１９、および２２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２７）
前記ＶＨが、配列番号２２５、２２６、および２２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２２８、２２９、および２３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２８）
前記ＶＨが、配列番号２３５、２３６、および２３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２３８、２３９、および２４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２９）
前記ＶＨが、配列番号２４５、２４６、および２４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２４８、２４９、および２５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３０）
前記ＶＨが、配列番号２５５、２５６、および２５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２５８、２５９、および２６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３１）
前記ＶＨが、配列番号２６５、２６６、および２６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２６８、２６９、および２７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３２）
前記ＶＨが、配列番号２７５、２７６、および２７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２７８、２７９、および２８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３３）
前記ＶＨが、配列番号２８５、２８６、および２８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２８８、２８９、および２９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３４）
前記ＶＨが、配列番号２９５、２９６、および２９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号２９８、２９９、および３００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３５）
前記ＶＨが、配列番号３０５、３０６、および３０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３０８、３０９、および３１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３６）
前記ＶＨが、配列番号３１５、３１６、および３１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３１８、３１９、および３２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３７）
前記ＶＨが、配列番号３２５、３２６、および３２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３２８、３２９、および３３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３８）
前記ＶＨが、配列番号３３５、３３６、および３３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３３８、３３９、および３４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３９）
前記ＶＨが、配列番号３４５、３４６、および３４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３４８、３４９、および３５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目４０）
前記ＶＨが、配列番号３５５、３５６、および３５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３５８、３５９、および３６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目４１）
前記ＶＨが、配列番号３６５、３６６、および３６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３６８、３６９、および３７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目４２）
前記ＶＨが、配列番号３７５、３７６、および３７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３７８、３７９、および３８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目４３）
前記ＶＨが、配列番号３８５、３８６、および３８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３８８、３８９、および３９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目４４）
前記ＶＨが、配列番号３９５、３９６、および３９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含み、前記ＶＬが、配列番号３９８、３９９、および４００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含む、項目１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目４５）
（１）配列番号５、６、および７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２）配列番号８、９、および１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３）配列番号１５、１６、および１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４）配列番号１８、１９、および２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５）配列番号２５、２６、および２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６）配列番号２８、２９、および３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７）配列番号３５、３６、および３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（８）配列番号３８、３９、および４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（９）配列番号４５、４６、および４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（１０）配列番号４８、４９、および５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（１１）配列番号５５、５６、および５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（１２）配列番号５８、５９、および６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（１３）配列番号６５、６６、および６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（１４）配列番号６８、６９、および７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（１５）配列番号７５、７６、および７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（１６）配列番号７８、７９、および８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（１７）配列番号８５、８６、および８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（１８）配列番号８８、８９、および９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（１９）配列番号９５、９６、および９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２０）配列番号９８、９９、および１００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（２１）配列番号１０５、１０６、および１０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２２）配列番号１０８、１０９、および１１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（２３）配列番号１１５、１１６、および１１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２４）配列番号１１８、１１９、および１２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（２５）配列番号１２５、１２６、および１２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２６）配列番号１２８、１２９、および１３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（２７）配列番号１３５、１３６、および１３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２８）配列番号１３８、１３９、および１４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（２９）配列番号１４５、１４６、および１４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（３０）配列番号１４８、１４９、および１５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３１）配列番号１５５、１５６、および１５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（３２）配列番号１５８、１５９、および１６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３３）配列番号１６５、１６６、および１６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（３４）配列番号１６８、１６９、および１７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３５）配列番号１７５、１７６、および１７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（３６）配列番号１７８、１７９、および１８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３７）配列番号１８５、１８６、および１８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（３８）配列番号１８８、１８９、および１９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３９）配列番号１９５、１９６、および１９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４０）配列番号１９８、１９９、および２００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（４１）配列番号２０５、２０６、および２０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４２）配列番号２０８、２０９、および２１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（４３）配列番号２１５、２１６、および２１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４４）配列番号２１８、２１９、および２２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（４５）配列番号２２５、２２６、および２２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４６）配列番号２２８、２２９、および２３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（４７）配列番号２３５、２３６、および２３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４８）配列番号２３８、２３９、および２４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（４９）配列番号２４５、２４６、および２４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（５０）配列番号２４８、２４９、および２５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５１）配列番号２５５、２５６、および２５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（５２）配列番号２５８、２５９、および２６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５３）配列番号２６５、２６６、および２６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（５４）配列番号２６８、２６９、および２７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５５）配列番号２７５、２７６、および２７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（５６）配列番号２７８、２７９、および２８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５７）配列番号２８５、２８６、および２８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（５８）配列番号２８８、２８９、および２９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５９）配列番号２９５、２９６、および２９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６０）配列番号２９８、２９９、および３００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（６１）配列番号３０５、３０６、および３０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６２）配列番号３０８、３０９、および３１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（６３）配列番号３１５、３１６、および３１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６４）配列番号３１８、３１９、および３２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（６５）配列番号３２５、３２６、および３２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６６）配列番号３２８、３２９、および３３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（６７）配列番号３３５、３３６、および３３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６８）配列番号３３８、３３９、および３４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（６９）配列番号３４５、３４６、および３４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（７０）配列番号３４８、３４９、および３５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７１）配列番号３５５、３５６、および３５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（７２）配列番号３５８、３５９、および３６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７３）配列番号３６５、３６６、および３６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（７４）配列番号３６８、３６９、および３７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７５）配列番号３７５、３７６、および３７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（７６）配列番号３７８、３７９、および３８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７７）配列番号３８５、３８６、および３８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（７８）配列番号３８８、３８９、および３９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７９）配列番号３９５、３９６、および３９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；または
（８０）配列番号３９８、３９９、および４００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片、
を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むｃＤＮＡ。
（項目４６）
前記ＶＨは、ＶＬと対になると、ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合し、前記ＶＬは、ＶＨと対になると、ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合する、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目４７）
前記免疫グロブリン重鎖またはその断片は、ヒト化免疫グロブリン重鎖またはその断片であり、前記免疫グロブリン軽鎖またはその断片は、ヒト化免疫グロブリン軽鎖またはその断片である、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目４８）
配列番号５、６、および７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目４９）
配列番号８、９、および１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目５０）
配列番号１５、１６、および１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目５１）
配列番号１８、１９、および２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目５２）
配列番号２５、２６、および２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目５３）
配列番号２８、２９、および３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目５４）
配列番号３５、３６、および３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目５５）
配列番号３８、３９、および４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目５６）
配列番号４５、４６、および４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目５７）
配列番号４８、４９、および５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目５８）
配列番号５５、５６、および５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目５９）
配列番号５８、５９、および６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目６０）
配列番号６５、６６、および６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目６１）
配列番号６８、６９、および７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目６２）
配列番号７５、７６、および７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目６３）
配列番号７８、７９、および８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目６４）
配列番号８５、８６、および８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目６５）
配列番号８８、８９、および９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目６６）
配列番号９５、９６、および９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目６７）
配列番号９８、９９、および１００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目６８）
配列番号１０５、１０６、および１０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目６９）
配列番号１０８、１０９、および１１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目７０）
配列番号１１５、１１６、および１１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目７１）
配列番号１１８、１１９、および１２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目７２）
配列番号１２５、１２６、および１２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目７３）
配列番号１２８、１２９、および１３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目７４）
配列番号１３５、１３６、および１３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目７５）
配列番号１３８、１３９、および１４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目７６）
配列番号１４５、１４６、および１４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目７７）
配列番号１４８、１４９、および１５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目７８）
配列番号１５５、１５６、および１５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目７９）
配列番号１５８、１５９、および１６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目８０）
配列番号１６５、１６６、および１６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目８１）
配列番号１６８、１６９、および１７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目８２）
配列番号１７５、１７６、および１７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目８３）
配列番号１７８、１７９、および１８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目８４）
配列番号１８５、１８６、および１８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目８５）
配列番号１８８、１８９、および１９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目８６）
配列番号１９５、１９６、および１９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目８７）
配列番号１９８、１９９、および２００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目８８）
配列番号２０５、２０６、および２０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目８９）
配列番号２０８、２０９、および２１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目９０）
配列番号２１５、２１６、および２１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目９１）
配列番号２１８、２１９、および２２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目９２）
配列番号２２５、２２６、および２２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目９３）
配列番号２２８、２２９、および２３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目９４）
配列番号２３５、２３６、および２３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目９５）
配列番号２３８、２３９、および２４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目９６）
配列番号２４５、２４６、および２４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目９７）
配列番号２４８、２４９、および２５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目９８）
配列番号２５５、２５６、および２５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目９９）
配列番号２５８、２５９、および２６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１００）
配列番号２６５、２６６、および２６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１０１）
配列番号２６８、２６９、および２７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１０２）
配列番号２７５、２７６、および２７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１０３）
配列番号２７８、２７９、および２８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１０４）
配列番号２８５、２８６、および２８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１０５）
配列番号２８８、２８９、および２９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１０６）
配列番号２９５、２９６、および２９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１０７）
配列番号２９８、２９９、および３００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１０８）
配列番号３０５、３０６、および３０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１０９）
配列番号３０８、３０９、および３１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１１０）
配列番号３１５、３１６、および３１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１１１）
配列番号３１８、３１９、および３２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１１２）
配列番号３２５、３２６、および３２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１１３）
配列番号３２８、３２９、および３３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１１４）
配列番号３３５、３３６、および３３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１１５）
配列番号３３８、３３９、および３４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１１６）
配列番号３４５、３４６、および３４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１１７）
配列番号３４８、３４９、および３５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１１８）
配列番号３５５、３５６、および３５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１１９）
配列番号３５８、３５９、および３６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１２０）
配列番号３６５、３６６、および３６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１２１）
配列番号３６８、３６９、および３７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１２２）
配列番号３７５、３７６、および３７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１２３）
配列番号３７８、３７９、および３８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１２４）
配列番号３８５、３８６、および３８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１２５）
配列番号３８８、３８９、および３９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１２６）
配列番号３９５、３９６、および３９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１２７）
配列番号３９８、３９９、および４００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２および３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４５に記載のｃＤＮＡ。
（項目１２８）
ＣＤＣＰ１に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、
選択されたＶＨ配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および選択されたＶＬ配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記選択されたＶＨ配列および前記選択されたＶＬ配列は、以下：
１）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２である；
２）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１２である；
３）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２２である；
４）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３２である；
５）前記選択されたＶＨ配列は配列番号４１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号４２である；
６）前記選択されたＶＨ配列は配列番号５１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号５２である；
７）前記選択されたＶＨ配列は配列番号６１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号６２である；
８）前記選択されたＶＨ配列は配列番号７１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号７２である；
９）前記選択されたＶＨ配列は配列番号８１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号８２である；
１０）前記選択されたＶＨ配列は配列番号９１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号９２である；
１１）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１０１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１０２である；
１２）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１１１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１１２である；
１３）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１２１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１２２である；
１４）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１３１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１３２である；
１５）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１４１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１４２である；
１６）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１５１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１５２である；
１７）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１６１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１６２である；および
１８）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１７１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１７２である；
１９）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１８１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１８２である；
２０）前記選択されたＶＨ配列は配列番号１９１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号１９２である；
２１）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２０１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２０２である；
２２）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２１１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２１２である；
２３）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２２１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２２２である；
２４）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２３１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２３２である；
２５）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２４１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２４２である；
２６）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２５１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２５２である；
２７）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２６１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２６２である；
２８）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２７１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２７２である；
２９）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２８１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２８２である；
３０）前記選択されたＶＨ配列は配列番号２９１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号２９２である；
３１）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３０１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３０２である；
３２）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３１１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３１２である；
３３）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３２１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３２２である；
３４）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３３１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３３２である；
３５）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３４１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３４２である；
３６）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３５１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３５２である；
３７）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３６１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３６２である；
３８）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３７１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３７２である；
３９）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３８１であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３８２である；および
４０）前記選択されたＶＨ配列は配列番号３９１、であり、前記選択されたＶＬ配列は配列番号３９２である、
のうちの１つであり、前記抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１２９）
ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合する、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３０）
ヒトＣＤＣＰ１に対する解離定数（Ｋｄ）が１０ｎＭ未満であり、および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に対する解離定数（Ｋｄ）が、１０ｎＭ未満である、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３１）
ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３２）
前記ＶＨが配列番号１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３３）
前記ＶＨが配列番号１１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３４）
前記ＶＨが配列番号２１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３５）
前記ＶＨが配列番号３１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３６）
前記ＶＨが配列番号４１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号４２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３７）
前記ＶＨが配列番号５１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号５２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３８）
前記ＶＨが配列番号６１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号６２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１３９）
前記ＶＨが配列番号７１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号７２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４０）
前記ＶＨが配列番号８１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号８２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４１）
前記ＶＨが配列番号９１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号９２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４２）
前記ＶＨが配列番号１０１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１０２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４３）
前記ＶＨが配列番号１１１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１１２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４４）
前記ＶＨが配列番号１２１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１２２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４５）
前記ＶＨが配列番号１３１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１３２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４６）
前記ＶＨが配列番号１４１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１４２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４７）
前記ＶＨが配列番号１５１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１５２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４８）
前記ＶＨが配列番号１６１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１６２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１４９）
前記ＶＨが配列番号１７１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１７２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５０）
前記ＶＨが配列番号１８１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１８２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５１）
前記ＶＨが配列番号１９１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号１９２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５２）
前記ＶＨが配列番号２０１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２０２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５３）
前記ＶＨが配列番号２１１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２１２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５４）
前記ＶＨが配列番号２２１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２２２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５５）
前記ＶＨが配列番号２３１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２３２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５６）
前記ＶＨが配列番号２４１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２４２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５７）
前記ＶＨが配列番号２５１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２５２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５８）
前記ＶＨが配列番号２６１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２６２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１５９）
前記ＶＨが配列番号２７１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２７２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６０）
前記ＶＨが配列番号２８１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２８２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６１）
前記ＶＨが配列番号２９１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号２９２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６２）
前記ＶＨが配列番号３０１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３０２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６３）
前記ＶＨが配列番号３１１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３１２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６４）
前記ＶＨが配列番号３２１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３２２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６５）
前記ＶＨが配列番号３３１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３３２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６６）
前記ＶＨが配列番号３４１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３４２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６７）
前記ＶＨが配列番号３５１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３５２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６８）
前記ＶＨが配列番号３６１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３６２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１６９）
前記ＶＨが配列番号３７１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３７２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１７０）
前記ＶＨが配列番号３８１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３８２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１７１）
前記ＶＨが配列番号３９１の配列を含み、前記ＶＬが配列番号３９２の配列を含む、項目１２８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１７２）
ヒトＣＤＣＰ１に結合し、残基３４２におけるヒトＣＤＣＰ１の切断を遮断する、抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１７３）
配列番号８５、８６、および８７に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨ、および配列番号８８、８９、および９０に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む、項目１７２に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１７４）
配列番号９５、９６、および９７に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨ、および配列番号９８、９９、および１００に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む、項目１７２に記載の抗体またはその抗原結合性断片。（項目１７５）
項目１～４４および１２８～１７４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片および治療剤を含む抗体薬物コンジュゲート。
（項目１７６）
前記治療剤は、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤である、項目１７５に記載の抗体薬物コンジュゲート。
（項目１７７）
前記細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、微小管阻害剤またはＤＮＡアルキレーターである、項目１７６に記載の抗体薬物コンジュゲート。
（項目１７８）
前記細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、ＤＭ４、ＭＭＡＥ、ＰＤＸ、ＰＤＢ、およびＩＧＮからなる群から選択される、項目１７７に記載の抗体薬物コンジュゲート。
（項目１７９）
前記抗体または抗原結合性断片は、リンカーにより前記治療剤に連結されている、項目１７５に記載の抗体薬物コンジュゲート。
（項目１８０）
前記リンカーは、切断可能なペプチド、荷電ヒンダードジスルフィド、およびマレイミド－カプロイル－バリン－シトルリンからなる群から選択される、項目１７９に記載の抗体薬物コンジュゲート。
（項目１８１）
前記治療剤は、ＤＭ４であり、前記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａである、項目１７９に記載の抗体薬物コンジュゲート。
（項目１８２）
前記治療剤は、ＤＭ４であり、前記リンカーは、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホブタノエート（ｓＳＰＤＢ）である、項目１７９に記載の抗体薬物コンジュゲート。
（項目１８３）
前記治療剤は、ＭＭＡＥであり、前記リンカーは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン（ＭＣ－ＶＣ）である、項目１７９に記載の抗体薬物コンジュゲート。
（項目１８４）
前記治療剤は、ＩＧＮであり、前記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａである、項目１７９に記載の抗体薬物コンジュゲート。
（項目１８５）
式Ａｂ－［Ｌ－Ｄ］ｎの抗体薬物コンジュゲートであって、
式中、Ａｂは、項目１～４４および１２８～１７４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含み、
Ｌは、必要に応じたリンカーを含み、
Ｄは、治療剤であり、
ｎは、約１から約２０までの整数である、抗体薬物コンジュゲート。
（項目１８６）
対象のがんを処置するための方法であって、
がんを有する対象を特定すること、および
該対象に、治療有効量の項目１７５～１８５のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物を投与すること
を含む方法。
（項目１８７）
前記がんは、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、または結腸がんである、項目１８６に記載の方法。
（項目１８８）
前記がんは、トリプルネガティブ乳がんである、項目１８６に記載の方法。
（項目１８９）
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、ＤＭ４であり、前記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａまたはｓＳＰＤＢである、項目１８８に記載の方法。
（項目１９０）
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、ＭＭＡＥであり、前記リンカーは、ＭＣ－ＶＣである、項目１８８に記載の方法。
（項目１９１）
前記がんは、結腸がんである、項目１８６に記載の方法。
（項目１９２）
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、ＩＧＮであり、前記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａである、項目１９１に記載の方法。
（項目１９３）
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、ＤＭ４であり、前記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａまたはｓＳＰＤＢである、項目１９１に記載の方法。
（項目１９４）
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、ＭＭＡＥであり、前記リンカーは、ＭＣ－ＶＣである、項目１９１に記載の方法。
（項目１９５）
前記がんは、小細胞肺がんである、項目１８６に記載の方法。
（項目１９６）
前記抗体薬物コンジュゲート中の前記治療剤は、ＩＧＮであり、前記リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａである、項目１９５に記載の方法。
（項目１９７）
対象のがんを処置するための方法であって、
がんを有する対象を特定すること、および
前記対象に、治療有効量の項目１～４４および１２８～１７４のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または治療有効量の項目１７５～１８５のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目１９８）
前記がんは、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、または結腸がんである、項目１９７に記載の方法。
図１Ａは、全長ＣＤＣＰ１（ＦＬ－ＣＤＣＰ１）または切断ＣＤＣＰ１（Ｃｌｖ－ＣＤＣＰ１（Ｎ３４２））（アミノ酸３４３～８３６を有する）を発現するＣＤＣＰ１構築物を示す概略図である。図１Ｂは、生２９３Ｔ、２９３Ｔ／ＦＬ－ＣＤＣＰ１、および２９３Ｔ／Ｃｌｖ Ｎ３４２細胞における２種のＣＤＣＰ１抗体のフローサイトメトリー解析を示すグラフである。図１Ｃは、ＦＬまたは２形態のＣｌｖ－ＣＤＣＰ１：Ｒ３６８（ＡＡ３６９～８３６）、およびＮ３４２：（ＡＡ３４３～８３６）で安定的にトランスフェクトされた２９３Ｔ細胞の溶解物のウエスタンブロットの画像である。
図２Ａは、Ｒ３６８切断遮断アッセイに関するプロトコールを示す概略図である。この図は、配列番号４０６として「８ｘＨｉｓ」を開示する。図２Ｂ～２Ｃは、Ｒ３６８切断遮断アッセイの結果を示すウエスタンブロットの画像である。
図３は、１８Ｃ６抗体が、全長ＣＤＣＰ１よりも高い親和性で切断ＣＤＣＰ（ＡＡ３４３～８３６）（Ｃｌｖ－ＣＤＣＰ１（Ｎ３４２））に結合することを示すグラフである。
図４は、１８種の選択された組換えヒト抗体に対する別個のエピトープビンを示す概略図である。
図５Ａ～５Ｅは、ＢｒＣａ細胞系ＭＣＦ７、ＢＴ５４９、ＭＤＡ２３１に由来する細胞、ならびにＣＲＣ細胞系ＳＷ４８およびＨＣＴ１１６に由来する細胞に対する抗体ｖｃＭＭＡＥコンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅効果を示すグラフであり、抗体ｖｃＭＭＡＥコンジュゲート中の抗体は、ｈｌｇＧ１、４７Ｇ７、４１Ａ０９、３８Ｅ１１、２７Ｈ１０、１８Ｃ６、および０３Ｂ１１である。
図６Ａ～６Ｃは、ＴＮＢＣ細胞系ＢＴ５４９およびＭＤＡ２３１に由来する細胞ならびにＣＲＣ細胞系ＳＷ４８に由来する細胞に対するｈｌｇＧ（対照）ならびにヒトＣＤＣＰ１抗体２Ｆ３、１０Ｅ２、３８Ｅ１１、および４１Ａ９の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）効果を示すグラフである。
図７Ａ～７Ｇは、ＢＴ５４９細胞に対するｈｌｇＧ（対照）およびヒトＣＤＣＰ１抗体２７Ｈ１０、３８Ｅ１１、３Ｂ１１、４７Ｇ７、４１Ａ９および１８Ｃ６の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）効果を示すグラフである。 図７Ａ～７Ｇは、ＢＴ５４９細胞に対するｈｌｇＧ（対照）およびヒトＣＤＣＰ１抗体２７Ｈ１０、３８Ｅ１１、３Ｂ１１、４７Ｇ７、４１Ａ９および１８Ｃ６の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）効果を示すグラフである。
図８Ａは、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＴＮＢＣ細胞系ＭＤＡ２３１に由来する細胞を異種移植されたマウスにおいて抗体ｖｃＭＭＡＥコンジュゲート（４１Ａ１０－ｖｃＭＭＡＥ）が腫瘍成長を阻害したことを示すグラフである。図８Ｂは、抗体ｖｃＭＭＡＥコンジュゲート（４１Ａ１０－ｖｃＭＭＡＥ）で処置されたＭＤＡ２３１腫瘍を有するマウスについての体重プロットを示すグラフである。
図９は、ｉｎ ｖｉｖｏで、ｖｃＭＭＡＥでコンジュゲートしたヒトＣＤＣＰ１抗体が、マウスにおけるＳＷ４８腫瘍成長を阻害したことを示すグラフであり、ここで、抗体ｖｃＭＭＡＥコンジュゲート中の抗体は、ｈｌｇＧ１（対照）、４７Ｇ７、４１Ａ０９、３８Ｅ１１、２７Ｈ１０、１８Ｃ６、および０３Ｂ１１である。
図１０は、ｉｎ ｖｉｖｏで、ｖｃＭＭＡＥでコンジュゲートしたヒトＣＤＣＰ１抗体が、ＴＮＢＣ細胞系ＭＤＡ２３１に由来する細胞を異種移植されたマウスにおける腫瘍成長を阻害したことを示すグラフであり、ここで、コンジュゲート中の抗体は、１８Ｃ６、２７Ｈ１０、３８Ｅ１１、４１Ａ９、およびｈｌｇＧ１である。
図１１は、ｉｎ ｖｉｖｏで、ｖｃＭＭＡＥでコンジュゲートしたヒトＣＤＣＰ１抗体が、マウスにおいて確立されたＳＷ４８腫瘍の退縮を引き起こしたことを示すグラフであり、ここで、コンジュゲート中の抗体は、１８Ｃ６、２７Ｈ１０、３８Ｅ１１、４１Ａ９、およびｈｌｇＧ１である。
図１２は、図１１に示される抗体ｖｃＭＭＡＥコンジュゲートで処置されたＳＷ４８腫瘍を有するマウスについての生存プロットを示すグラフである。
図１３Ａは、マウスにおけるＳＷ４８腫瘍に対する３８Ｅ１１－ＭＭＡＥの用量依存的な腫瘍成長阻害効果を示すグラフである。
図１３Ｂは、マウスにおけるＳＷ４８腫瘍に対する２７Ｈ１０－ＭＭＡＥの用量依存的な腫瘍成長阻害効果を示すグラフである。
図１３Ｃは、マウスにおけるＳＷ４８腫瘍に対する１８Ｃ６－ＭＭＡＥの用量依存的な腫瘍成長阻害効果を示すグラフである。
図１３Ｄは、マウスにおけるＳＷ４８腫瘍に対する１０Ｅ２－ＭＭＡＥの用量依存的な腫瘍成長阻害効果を示すグラフである。
図１４Ａは、ＰＢＳ、０．５、１．５、５ｍｇ／ｋｇのｈｌｇＧ１－ＭＭＡＥ、または３８Ｅ１１－ＭＭＡＥで処置されたＳＷ４８腫瘍担持マウスのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
図１４Ｂは、ＰＢＳ、０．５、１．５、５ｍｇ／ｋｇのｈｌｇＧ１－ＭＭＡＥ、または２７Ｈ１０－ＭＭＡＥで処置されたＳＷ４８腫瘍担持マウスのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
図１４Ｃは、ＰＢＳ、０．５、１．５、５ｍｇ／ｋｇのｈｌｇＧ１－ＭＭＡＥ、または１８Ｃ６－ＭＭＡＥで処置されたＳＷ４８腫瘍担持マウスのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
図１４Ｄは、ＰＢＳ、０．５、１．５、５ｍｇ／ｋｇのｈｌｇＧ１－ＭＭＡＥ、または１０Ｅ２－ＭＭＡＥで処置されたＳＷ４８腫瘍担持マウスのカプラン・マイヤー解析を示すグラフである。
図１５は、４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の、重鎖および軽鎖の可変領域の核酸配列ならびに重鎖および軽鎖の可変領域および相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列についての配列番号を列挙する。 図１５は、４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の、重鎖および軽鎖の可変領域の核酸配列ならびに重鎖および軽鎖の可変領域および相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列についての配列番号を列挙する。 図１５は、４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の、重鎖および軽鎖の可変領域の核酸配列ならびに重鎖および軽鎖の可変領域および相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列についての配列番号を列挙する。
図１６は、４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の特性を示す。
図１７は、図１６中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体のサブセットである、１８種の抗ＣＤＣＰ１抗体の特性を示す。
図１８は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列を列挙する。 図１８は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列を列挙する。 図１８は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列を列挙する。
図１９は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を列挙する。 図１９は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を列挙する。 図１９は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を列挙する。 図１９は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を列挙する。 図１９は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を列挙する。 図１９は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を列挙する。 図１９は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を列挙する。 図１９は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を列挙する。 図１９は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を列挙する。 図１９は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を列挙する。
図２０は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域中の相補性決定領域（ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３）および軽鎖可変領域中の相補性決定領域（ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を列挙する。 図２０は、図１５中の４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域中の相補性決定領域（ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３）および軽鎖可変領域中の相補性決定領域（ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を列挙する。
図２１Ａおよび２１Ｂは、前立腺がん細胞に対するｈＩｇＧ１－ｖｃＭＭＡＥおよび３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥのｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅効果を示すグラフである。 図２１Ａおよび２１Ｂは、前立腺がん細胞に対するｈＩｇＧ１－ｖｃＭＭＡＥおよび３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥのｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅効果を示すグラフである。
図２２Ａおよび２２Ｂは、前立腺がん細胞に対するｈＩｇＧ１－ＰＢＤおよび３８Ｅ１１－ＰＢＤのｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅効果を示すグラフである。 図２２Ａおよび２２Ｂは、前立腺がん細胞に対するｈＩｇＧ１－ＰＢＤおよび３８Ｅ１１－ＰＢＤのｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅効果を示すグラフである。
図２３Ａおよび２３Ｂは、ＮＳＬＣ細胞に対するｈＩｇＧ１－ｖｃＭＭＡＥおよび３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥのｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅効果を示すグラフである。 図２３Ａおよび２３Ｂは、ＮＳＬＣ細胞に対するｈＩｇＧ１－ｖｃＭＭＡＥおよび３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥのｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅効果を示すグラフである。
図２４Ａおよび２４Ｂは、ＮＳＬＣ細胞に対するｈＩｇＧ１－ＰＢＤおよび３８Ｅ１１－ＰＢＤのｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅効果を示すグラフである。 図２４Ａおよび２４Ｂは、ＮＳＬＣ細胞に対するｈＩｇＧ１－ＰＢＤおよび３８Ｅ１１－ＰＢＤのｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅効果を示すグラフである。
図２５Ａおよび２５Ｂは、３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥおよびｈＩｇＧ－ｖｃＭＭＡＥに応答する８種のＴＮＢＣ ＰＤＸモデルの腫瘍成長を示すグラフである。 図２５Ａおよび２５Ｂは、３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥおよびｈＩｇＧ－ｖｃＭＭＡＥに応答する８種のＴＮＢＣ ＰＤＸモデルの腫瘍成長を示すグラフである。
図２６Ａおよび２６Ｂは、３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥおよびｈＩｇＧ－ｖｃＭＭＡＥに応答する８種のＴＮＢＣ ＰＤＸモデルの体重プロットを示すグラフである。 図２６Ａおよび２６Ｂは、３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥおよびｈＩｇＧ－ｖｃＭＭＡＥに応答する８種のＴＮＢＣ ＰＤＸモデルの体重プロットを示すグラフである。
本開示の種々の態様は、抗ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（抗ＣＤＣＰ１）抗体および抗体断片、抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣ、およびそれらの医薬組成物、ならびにそのような抗体および断片を作製するための核酸、組換え発現ベクター、および宿主細胞に関する。本明細書に記載されている抗体およびＡＤＣを使用して、ヒトＣＤＣＰ１を検出するための、ＣＤＣＰ１発現細胞のヒトＣＤＣＰ１に結合させ、阻害するための、ｉｎ ｖｉｖｏでＣＤＣＰ１シグナル伝達を阻害するための、および／またはＣＤＣＰ１関連障害、例えば、これらに限定されないが、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がん、肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、および結腸がんを含むがんを処置するための方法。
一実施形態では、本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、がんを処置するための１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗体または低分子免疫チェックポイント阻害剤）と組み合わせて投与される。本発明の別の実施形態では、本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えば、トキシンにコンジュゲートされている本発明のＣＤＣＰ１抗体）は、内部移行され、ＣＤＣＰ１を内因性に発現する細胞の細胞死を誘導する。
一実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤＣＰ１抗体、二重特異性抗体、またはＡＤＣは、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤と組み合わせて投与される。ＰＡＲＰ阻害剤は、当業者に周知であり、これらに限定されないが、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、ＢＧＢ－２９０、および３－アミノベンズアミド（３－ａｍｉｎｏｂｅｎａｚａｍｉｎｅ）が挙げられる。
Ｉ．定義
本発明をより容易に理解するために、ある特定の用語をまず定義する。加えて、パラメーターの値または値の範囲が記載されている場合は常に、記載されている値の中間の値および範囲の中間も、本発明の一部であることを意味することとすることに留意すべきである。
本明細書では同義的に使用される「ＣＵＢドメイン含有タンパク質１抗体」または「抗ＣＤＣＰ１抗体」という用語は、ＣＤＣＰ１、例えばヒトＣＤＣＰ１に特異的に結合する抗体を指す。目的の抗原、つまりＣＤＣＰ１に「結合する」抗体は、抗体が抗原を発現する細胞を標的とするのに有用であるように、十分な親和性でその抗原に結合することが可能なものである。好ましい実施形態では、抗体は、ヒトＣＤＣＰ１（ｈＣＤＣＰ１）に特異的に結合する。抗ＣＤＣＰ１抗体の例は、下記の実施例に開示されている。別様の指定がない限り、用語「抗ＣＤＣＰ１抗体」は、野生型ＣＤＣＰ１、ＣＤＣＰ１のバリアントまたはアイソフォームに結合する抗体を指すことが意図されている。
選択的スプライシングは、ｈＣＤＣＰ１の少なくとも２つの転写物バリアントをもたらす。ＣＤＣＰ１ヌクレオチド配列およびポリペプチド配列は、受託番号ＮＭ＿０２２８４２．４（転写物バリアント１ ｍＲＮＡ）、ＮＰ＿０７３７５３．３（アイソフォーム１ポリペプチド）、およびＮＭ＿１７８１８１．２（転写物バリアント２ ｍＲＮＡ）、ＮＰ＿８３５４８８．１（アイソフォーム２ポリペプチド）として報告されている。ＣＤＣＰ１は、ＮＰ＿０７３７５３．３の２２５～２９７位にＣＵＢドメインを含む。ＮＰ＿０７３７５３．３に記載されているタンパク質の細胞外ドメインは、アミノ酸残基３０～６６７を含む。
用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣと第２の化学種との相互作用に関して本明細書で使用される場合、相互作用が、その化学種に特定の構造（例えば、抗原決定基またはエピトープ）が存在することに依存し、例えば、抗体は、タンパク質一般ではなく、特定のタンパク質構造を認識し、結合することを意味する。抗体またはＡＤＣが、エピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識「Ａ」を含む反応において、エピトープＡ（または、遊離未標識Ａ）を含む分子および抗体が存在すると、抗体またはＡＤＣに結合された標識Ａの量は低減する。
一実施形態では、語句「ｈＣＤＣＰ１に特異的に結合する」または「ｈＣＤＣＰ１との特異的結合」は、本明細書で使用される場合、約２，０００ｎＭもしくはそれよりも低い、約１，０００ｎＭもしくはそれよりも低い、約５００ｎＭもしくはそれよりも低い、約２００ｎＭもしくはそれよりも低い、約１００ｎＭもしくはそれよりも低い、約７５ｎＭもしくはそれよりも低い、約２５ｎＭもしくはそれよりも低い、約２１ｎＭもしくはそれよりも低い、約１２ｎＭもしくはそれよりも低い、約１１ｎＭもしくはそれよりも低い、約１０ｎＭもしくはそれよりも低い、約９ｎＭもしくはそれよりも低い、約８ｎＭもしくはそれよりも低い、約７ｎＭもしくはそれよりも低い、約６ｎＭもしくはそれよりも低い、約５ｎＭもしくはそれよりも低い、約４ｎＭもしくはそれよりも低い、約３ｎＭもしくはそれよりも低い、約２ｎＭもしくはそれよりも低い、約１ｎＭもしくはそれよりも低い、約０．５ｎＭもしくはそれよりも低い、約０．３ｎＭもしくはそれよりも低い、約０．１ｎＭもしくはそれよりも低い、約０．０１ｎＭもしくはそれよりも低い、または約０．００１ｎＭもしくはそれよりも低い解離定数（ＫＤ）で、抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣがＣＤＣＰ１（ヒトまたはカニクイザルＣＤＣＰ１）と相互作用する能力を指す。別の実施形態では、語句「ｈＣＤＣＰ１に特異的に結合する」または「ｈＣＤＣＰ１との特異的結合」は、本明細書で使用される場合、抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣが、約１ｐＭ（０．００１ｎＭ）～２，０００ｎＭの、約５００ｐＭ（０．５ｎＭ）～１，０００ｎＭの、約５００ｐＭ（０．５ｎＭ）～５００ｎＭの、約１ｎＭ～２００ｎＭの、約１ｎＭ～１００ｎＭの、約１ｎＭ～５０ｎＭの、約１ｎＭ～２０ｎＭの、または約１ｎＭ～５ｎＭの解離定数（ＫＤ）でｈＣＤＣＰ１と相互作用する能力を指す。一実施形態では、ＫＤは、表面プラズモン共鳴法またはバイオレイヤー干渉法（Ｂｉｏ－Ｌａｙｅｒ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ）、または当技術分野で公知の任意の他の方法により決定される。バイオレイヤー干渉法は、例えばＯｃｔｅｔ（商標）システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）を使用して、反射白色光の干渉パターンを測定することにより、リアルタイム生体特異的相互作用の解析を可能にする光学的現象を指す。Ｏｃｔｅｔ（商標）システムのさらなる説明は、Ｌｉ， Ｂら（２０１１年）Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ａｎａｌ． ５４巻（２号）：２８６～２９４頁およびＡｂｄｉｃｈｅ， Ｙ．Ｎ．ら（２００９年）Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３８６巻（２号）：１７２～１８０頁を参照されたい。これら文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
用語「抗体」は、概略的に言えば、一般的に４つのポリペプチド鎖、つまり２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖で構成されている免疫グロブリン（Ｉｇ）分子、またはＩｇ分子の本質的な標的結合特徴を保持するその任意の機能性断片、変異体、バリアント、もしくは誘導体を指す。そのような変異体、バリアント、または誘導体抗体形式は、当技術分野で公知である。それらの非限定的な実施形態は、下記で考察されている。
全長抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＨＣＶＲまたはＶＨと略記される）および重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＬＣＶＲまたはＶＬと略記される）および軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬで構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられ、より保存されている領域で散在されている、相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられている超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で配置されている３つのＣＤＲおよび４つのＦＲｓで構成されている。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）およびクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであってもよい。
抗体の「抗原結合性部分」（または単に「抗体部分」）という用語は、本明細書で使用される場合、抗原（例えばｈＣＤＣＰ１）に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により実施することができることが示されている。また、そのような抗体実施形態は、二重特異的（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）、二重特異的（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）、または多重特異的な形式、つまり２つまたはそれよりも多くの異なる抗原に特異的に結合することであってもよい。抗体の「抗原結合性部分」という用語内に包含される結合性断片の例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片、つまりＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、つまりヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ ３４１巻：５４４～５４６頁、Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ公報ＷＯ９０／０５１４４号Ａ１、これら文献は、参照により本明細書に組み込まれる）；および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、それらをＶＬおよびＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一タンパク質鎖にすることができる合成リンカーにより、組換え法を使用して接合することができる（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である。例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２巻：４２３～４２６頁；およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５巻：５８７９～５８８３頁を参照）。そのような単鎖抗体も、抗体の「抗原結合性部分」という用語内に包含されることが意図されている。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖ分子は、融合タンパク質に組み込まれていてもよい。ダイアボディなどの単鎖抗体の他の形態も包含される。ダイアボディは、ＶＨおよびＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖で発現されるが、同じ鎖にある２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーが使用されており、それにより上記ドメインが、別の鎖の相補的ドメインと対になることが強いられ、２つの抗原結合部位が生成される二価二重特異性抗体である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ， Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０巻：６４４４～６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ， Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２巻：１１２１～１１２３頁を参照）。そのような抗体結合性部分は、当技術分野で公知である（ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ編、Ａｎｔｉｂｏｄｙ
Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、７９０頁（ＩＳＢＮ３－５４０－４１３５４－５）。
用語「抗体構築物」は、本明細書で使用される場合、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインに連結されている本明細書で開示される抗原結合性部分の１つまたは複数を含むポリペプチドを指す。リンカーポリペプチドは、ペプチド結合により接合されている２つまたはそれよりも多くのアミノ酸残基を含み、１つまたは複数の抗原結合性部分を連結するために使用される。そのようなリンカーポリペプチドは、当技術分野で周知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ， Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０巻：６４４４～６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ， Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２巻：１１２１～１１２３頁を参照）。免疫グロブリン定常ドメインは、重鎖または軽鎖定常ドメインを指す。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片などの抗体部分は、それぞれ全抗体のパパインまたはペプシン消化などの従来の技法を使用して、全抗体から調製することができる。さらに、抗体、抗体部分、および免疫接着分子は、本明細書に記載のような標準的組換えＤＮＡ技法を使用して得ることができる。
「単離された抗体」は、本明細書で使用される場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない（例えば、ＣＤＣＰ１に特異的に結合する単離された抗体は、ＣＤＣＰ１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）抗体を指すことが意図されている。しかしながら、ＣＤＣＰ１に特異的に結合する単離された抗体は、他の種に由来するＣＤＣＰ１分子など、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくともよい。
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例えば、マウス）に由来する重鎖および軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨおよび／またはＶＬ配列の少なくとも部分が、より「ヒト様」に、つまりヒト生殖系可変配列により類似するように変更されている抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、実質的にヒト抗体のアミノ酸配列を有するフレームワーク（ＦＲ）領域、および実質的に非ヒト抗体のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体、またはそのバリアント、誘導体、アナログ、もしくは断片である。本明細書で使用される場合、用語「実質的に」は、ＣＤＲの状況では、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリン（つまり、ドナー抗体）のＣＤＲ領域に相当し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域である、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的にすべてを含む。また、好ましくは、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも部分を含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖ならびに少なくとも重鎖可変ドメインを両方とも含む。また、抗体は、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域を含んでいてもよい。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖のみを含む。他の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖のみを含む。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメインおよび／またはヒト化重鎖のみを含む。
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＥを含む任意のクラスの免疫グロブリン、ならびに限定ではないがＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択することができる。ヒト化抗体は、１つよりも多くのクラスまたはアイソタイプに由来する配列を含んでいてもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野で周知の技法を使用して、所望のエフェクター機能を最適化するように選択することができる。
用語「Ｋａｂａｔ付番」、「Ｋａｂａｔ定義」、および「Ｋａｂａｔ表記」は、本明細書では同義的に使用される。これらの用語は、当技術分野で認識されており、抗体またはその抗原結合性部分の重鎖および軽鎖可変領域の他のアミノ酸残基よりも可変（つまり、超可変）であるアミノ酸残基を付番するシステムを指す（Ｋａｂａｔら（１９７１年）Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ， Ｓｃｉ． １９０巻：３８２～３９１頁、およびＫａｂａｔ， Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ刊行物第９１－３２４２）。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１ではアミノ酸３１～３５位の範囲であり、ＣＤＲ２ではアミノ酸５０～６５位の範囲であり、ＣＤＲ３ではアミノ酸９５～１０２位の範囲である。軽鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１ではアミノ酸２４～３４位の範囲であり、ＣＤＲ２ではアミノ酸５０～５６位の範囲であり、ＣＤＲ３ではアミノ酸８９～９７位の範囲である。
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）の可変領域の各々には、可変領域の各々について、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と名付けられている３つのＣＤＲが存在する（または特に、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３）。用語「ＣＤＲセット」は、本明細書で使用される場合、抗原に結合することが可能な単一の可変領域に生じる３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムによって、異なって定義されている。Ｋａｂａｔにより記載されているシステム（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ （Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７年）および（１９９１年））は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明確な残基付番システムを提供するだけでなく、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界も提供する。こうしたＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと呼ばれる場合がある。Ｃｈｏｔｈｉａおよび共同研究者（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６巻：９０１～９１７頁（１９８７年）、ならびにＣｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ、３４２巻：８７７～８８３頁（１９８９年））は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ内のある特定の小部分（ｓｕｂ－ｐｏｒｔｉｏｎ）が、アミノ酸配列のレベルでの多様性が大きいにもかかわらず、ほとんど同一のペプチド骨格コンフォメーションを取ることを見出した。こうした小部分は、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３、またはＨ１、Ｈ２、およびＨ３と名付けられており、「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ軽鎖および重鎖領域を指す。こうした領域は、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲと呼ばれる場合があり、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ Ｊ． ９巻：１３３～１３９頁（１９９５年））およびＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６２巻（５号）：７３２～４５頁（１９９６年））により記載されている。さらに他のＣＤＲ境界定義は、上記システムの１つに厳密には従わない場合があるが、特定の残基または残基の群またはさらにＣＤＲ全体が抗原結合に有意な影響を及ぼさないという予測または実験的知見に照らして短縮または延長することができるものの、それにも関わらずＫａｂａｔ ＣＤＲと重複する。本明細書で使用される方法では、こうしたシステム方式のいずれかに従って定義されたＣＤＲを使用することができるが、好ましい実施形態では、Ｋａｂａｔで定義されたまたはＣｈｏｔｈｉａで定義されたＣＤＲが使用される。
本明細書で使用される場合、用語「フレームワーク」または「フレームワーク配列」は、可変領域からＣＤＲを除いた残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の正確な定義は、様々なシステムにより決定することができるため、フレームワーク配列の意味は、それに対応してさまざまな解釈を受ける。また、６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３、ならびに重鎖のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３）は、軽鎖および重鎖のフレームワーク領域を、各鎖の４つのサブ領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）に分割し、ＣＤＲ１は、ＦＲ１とＦＲ２との間に、ＣＤＲ２は、ＦＲ２とＦＲ３との間に、ＣＤＲ３は、ＦＲ３とＦＲ４との間に配置されている。フレームワーク領域は、他により参照されるように、特定のサブ領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、またはＦＲ４として指定せずに、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内のＦＲの組合せを表す。本明細書で使用される場合、ＦＲは、４つのサブ領域の１つを表し、ＦＲは、フレームワーク領域を構成する４つのサブ領域の２つまたはそれよりも多くを表す。
ヒト化抗体のフレームワーク領域およびＣＤＲ領域は、親配列に正確に対応する必要はない。例えば、ドナー抗体ＣＤＲまたはコンセンサスフレームワークは、その部位のＣＤＲまたはフレームワーク残基が、ドナー抗体またはコンセンサスフレームワークのいずれにも対応しないように、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入、および／または欠失により変異誘発させていてもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、そのような変異は広範でない。通常は、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％のヒト化抗体残基は、親ＦＲ配列およびＣＤＲ配列の残基に対応する。本明細書で使用される場合、用語「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列のフレームワーク領域を指す。本明細書で使用される場合、用語「コンセンサス免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーの中で最も頻繁に生じるアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、１９８７年）を参照）。免疫グロブリンのファミリーでは、コンセンサス配列の各位置は、ファミリーにおいてその位置で最も頻繁に生じるアミノ酸により占められる。２つのアミノ酸が等しい頻度で生じる場合、どちらもコンセンサス配列に含めることができる。
ペプチドまたはポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列をアラインし、必要な場合ギャップを導入して、最大配列同一性パーセントを達成した後で、かつ配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮せず、特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である、候補配列のアミノ酸残基のパーセンテージと定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの、公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当技術分野の技術内にある種々の方法で達成することができる。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。一実施形態では、本開示は、配列番号１～４００および４０２～５０５のいずれか１つに示されているアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む。
用語「多価抗体」は、本明細書では、２つまたはそれよりも多くの抗原結合部位を含む抗体を指すために使用される。ある特定の実施形態では、多価抗体は、３つまたはそれよりも多くの抗原結合部位を有するように操作されていてもよく、一般的には天然に存在する抗体ではない。
用語「多重特異性抗体」は、２つまたはそれよりも多くの無関係の抗原に結合することが可能な抗体を指す。
用語「二重可変ドメイン」または「ＤＶＤ」は、本明細書では同義的に使用され、２つまたはそれよりも多くの抗原結合部位を含み、四価または多価結合タンパク質である抗原結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的、つまり１つの抗原に結合することが可能であってもよく、または多重特異的、つまり２つまたはそれよりも多くの抗原に結合することが可能であってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ Ｉｇと呼ばれる。ＤＶＤ Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、および軽鎖ＤＶＤポリペプチド、および２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合に関与するＣＤＲを１抗原結合部位当たり合計で６つ有する。一実施形態では、本明細書に記載されているＣＤＲは、抗ＣＤＣＰ１ ＤＶＤに使用される。
用語「活性」は、抗原に対する抗体またはＡＤＣ、例えばＣＤＣＰ１抗原に結合する抗ｈＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣの結合特異性／親和性などの活性を含む。一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体または抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣ活性としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＤＣＰ１に対する結合；ｉｎ ｖｉｖｏでの、ＣＤＣＰ１を発現する細胞のＣＤＣＰ１に対する結合；ｓｒｃおよび／またはＥＧＦＲシグナル伝達のモジュレート（例えば、阻害）；乳がん細胞、例えばトリプルネガティブ乳がん細胞、結腸がん細胞、肺がん細胞、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞、肝臓がん細胞、膵がん細胞、卵巣がん細胞、腎臓がん細胞を含む、ＣＤＣＰ１を発現する細胞での細胞死の誘導；がん細胞浸潤および転移の阻害；がん、例えば、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がん、結腸がん、肺がん、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がんの減少または阻害；ならびに腫瘍細胞増殖または腫瘍成長のｉｎ ｖｉｖｏでの減少または阻害。一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、ＣＤＣＰ１を発現する細胞内に内部移行させることが可能であり、および／または細胞傷害性を誘導することが可能である。
用語「エピトープ」は、抗体、抗体断片、またはＡＤＣが結合する抗原の領域を指す。ある特定の実施形態では、エピトープ決定基としては、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニルなどの、分子の化学的に活性な表面基が挙げられ、ある特定の実施形態では、特定の３次元の構造特徴および／または比電荷特徴を有する場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、タンパク質および／または巨大分子の複雑な混合物中にてその標的抗原を優先的に認識する場合、特異的に抗原に結合すると言われる。
用語「表面プラズモン共鳴」は、本明細書で使用される場合、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ、およびＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク濃度の変更を検出することにより、リアルタイム生体特異的相互作用の解析を可能にする光学的現象を指す。さらなる説明は、Ｊｏｅｎｓｓｏｎ， Ｕ．ら（１９９３年）Ａｎｎ． Ｂｉｏｌ． Ｃｌｉｎ． ５１巻：１９～２６頁；Ｊｏｅｎｓｓｏｎ， Ｕ．ら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１巻：６２０～６２７頁；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ， Ｂ．ら（１９９５年）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｒｅｃｏｇｎｉｔ． ８巻：１２５～１３１頁；およびＪｏｈｎｎｓｏｎ， Ｂ．ら（１９９１年 Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９８巻：２６８～２７７頁を参照されたい。
用語「ｋｏｎ」または「ｋａ」は、本明細書で使用される場合、抗体が抗原に会合して、抗体／抗原複合体を形成する結合速度定数を指すことが意図されている。
用語「ｋｏｆｆ」または「ｋｄ」は、本明細書で使用される場合、抗体／抗原複合体から抗体が解離する解離速度定数を指すことが意図されている。
用語「ＫＤ」は、本明細書で使用される場合、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指すことが意図されている。ＫＤは、ｋａ／ｋｄにより算出される。一実施形態では、本発明の抗体は、約２，０００ｎＭもしくはそれ未満、約１，０００ｎＭもしくはそれ未満、約５００ｎＭもしくはそれ未満、約２００ｎＭもしくはそれ未満、約１００ｎＭもしくはそれ未満、約７５ｎＭもしくはそれ未満、約２５ｎＭもしくはそれ未満、約２１ｎＭもしくはそれ未満、約１２ｎＭもしくはそれ未満、約１１ｎＭもしくはそれ未満、約１０ｎＭもしくはそれ未満、約９ｎＭもしくはそれ未満、約８ｎＭもしくはそれ未満、約７ｎＭもしくはそれ未満、約６ｎＭもしくはそれ未満、約５ｎＭもしくはそれ未満、約４ｎＭもしくはそれ未満、約３ｎＭもしくはそれ未満、約２ｎＭもしくはそれ未満、約１ｎＭもしくはそれ未満、約０．５ｎＭもしくはそれ未満、約０．３ｎＭもしくはそれ未満、約０．１ｎＭもしくはそれ未満、約０．０１ｎＭもしくはそれ未満、または約０．００１ｎＭもしくはそれ未満のＫＤを有する。
用語「競合的結合」は、本明細書で使用される場合、第１の抗体が、第３の分子、例えば抗原の結合部位に関して第２の抗体と競合する状況を指す。一実施形態では、２つの抗体間の競合的結合は、ＦＡＣＳ解析を使用して決定される。
用語「競合的結合アッセイ」は、２つまたはそれよりも多くの抗体が、同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用されるアッセイである。一実施形態では、競合的結合アッセイは、標識抗体の蛍光シグナルが、非標識抗体の導入により低減されるかどうかを決定することにより、２つまたはそれよりも多くの抗体が、同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用され、同じエピトープに対する競合が、蛍光のレベルを低下させる競合蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）アッセイである。
用語「標識抗体」は、本明細書で使用される場合、結合タンパク質、例えば抗体の同定を提供する組み込まれた標識を有する抗体またはその抗原結合性部分を指す。好ましくは、標識は、検出可能なマーカーであり、例えば、放射性同位体標識アミノ酸の組込み、または有標アビジン（例えば、光学的方法もしくは比色法により検出することができる蛍光マーカーまたは酵素活性を含むストレプトアビジン）により検出することができるビオチニル部分のポリペプチドへの結合である。ポリペプチドに対する標識の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：放射性同位体または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍ）；蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；化学発光マーカー；ビオチニル基；二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）；およびガドリニウムキレートなどの磁性剤。
用語「抗体－薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」は、必要に応じて治療剤または細胞傷害剤であってもよい１つまたは複数の化学薬物（本明細書では、作用剤とも呼ばれる）に化学的に連結された抗体またはその抗原結合性断片などの結合タンパク質を指す。好ましい実施形態では、ＡＤＣは、抗体、細胞傷害薬または治療薬、および抗体に対する薬物の結合またはコンジュゲーションを可能にするリンカーを含む。ＡＤＣは、典型的には、２、４、６、または８つの薬物担持種（ｄｒｕｇ ｌｏａｄｅｄ ｓｐｅｃｉｅｓ）を含む、１つから８つあたりの薬物が抗体にコンジュゲートされている。ＡＤＣに含まれていてもよい薬物の非限定的な例としては、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、および放射線増感剤がある。
用語「抗体薬物コンジュゲート」は、ＣＤＣＰ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分を含み、抗体が１つまたは複数の化学薬品またはペイロードにコンジュゲートされているＡＤＣを指す。一実施形態では、化学薬品は、リンカーを介して抗体に連結されている。
用語「薬物－抗体比」または「ＤＡＲ」は、ＡＤＣの抗体に結合させている薬物、例えばＩＧＮ、アウリスタチン、またはメイタンシノイドの数を指す。ＡＤＣのＤＡＲは、１から８までの範囲であり得るが、抗体の連結部位の数に応じて、より高い担持量、例えば１０も可能である。用語ＤＡＲは、個々の抗体に担持された薬物の数に関して使用される場合もあり、またはその代わりに一群のＡＤＣの平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）ＤＡＲに関して使用される場合もある。
用語「ＣＤＣＰ１関連障害」は、本明細書で使用される場合、疾患または障害の経過または病因中のＣＤＣＰ１遺伝子成分または発現の表現型もしくは遺伝子型異常により標示、診断、検出、または同定される任意の障害または疾患（増殖障害、例えば、がんを含む）を含む。この点において、ＣＤＣＰ１表現型異常または決定基は、例えば、別の細胞集団、例えば正常細胞集団と比較した、１つの細胞集団、例えばがん細胞集団でのＣＤＣＰ１タンパク質発現のレベル増加もしくはレベル減少、またはある特定の定義可能な細胞集団でのＣＤＣＰ１タンパク質発現の増加もしくは減少、または細胞ライフサイクルの不適切な相または段階でのＣＤＣＰ１タンパク質発現の増加もしくは減少を含み得る。また、ＣＤＣＰ１の遺伝子型決定基（例えば、ｍＲＮＡ転写レベル）の類似発現パターンを使用して、ＣＤＣＰ１関連障害を分類または検出することができることが理解される。一実施形態では、ＣＤＣＰ１関連障害は、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がんである。別の実施形態では、ＣＤＣＰ１関連障害は、結腸がんである。別の実施形態では、ＣＤＣＰ１関連障害は、肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。別の実施形態では、ＣＤＣＰ１関連障害は、肝臓がんである。別の実施形態では、ＣＤＣＰ１関連障害は、膵臓がんである。別の実施形態では、ＣＤＣＰ１関連障害は、卵巣がんである。別の実施形態では、ＣＤＣＰ１関連障害は、腎臓がんである。
用語「がん」は、本明細書で使用される場合、典型的には非調節細胞成長により特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指すかまたは記述することが意図されている。がんの例としては、これらに限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。そのようながんのより特定の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：乳がん（ルミナールＡ、ＴＮＢＣ、腺管）、前立腺がん、扁平上皮腫瘍、扁平上皮癌（例えば、扁平上皮肺がんまたは扁平上皮頭頸部がん）、神経内分泌腫瘍、尿路上皮がん、外陰がん、中皮腫、肝臓がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、頚部の癌、膣の癌、外陰の癌、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、アスベストにより誘発されるものを含む環境的に誘発されるがん、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む血液悪性疾患、ＰＶＮＳ、急性骨髄性白血病、副腎皮質（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏ）癌、膀胱尿路上皮癌（ｌａｄｄｅｒ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、頚部扁平上皮癌、頚管内腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多形性神経膠芽腫、慢性リンパ球性白血病、脳低悪性度神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、肺腺癌、大扁平上皮癌（ｌａｒｇｅ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、皮膚黒色腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、胃がん、軟部組織肉腫、精巣胚細胞がん、胸腺腫、甲状腺癌、子宮体内膜癌、子宮癌肉腫、腎臓腎明細胞癌、および腎臓腎乳頭細胞癌、および前記がんの任意の組合せ。また、本発明は、転移がんの処置に適用可能である。
一実施形態では、本発明の抗体またはＡＤＣは、進行性固形腫瘍を含む固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体またはＡＤＣは、白血病を有する患者に投与される。別の実施形態では、本発明の抗体またはＡＤＣの投与は、ＣＤＣＰ１発現細胞の細胞死を誘導する。
用語「ＣＤＣＰ１発現腫瘍」は、本明細書で使用される場合、ＣＤＣＰ１タンパク質を発現する腫瘍を指す（ＣＤＣＰ１タンパク質を発現する腫瘍浸潤細胞を含む腫瘍を含む）。一実施形態では、腫瘍でのＣＤＣＰ１発現は、腫瘍細胞膜の免疫組織化学的染色を使用して決定され、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルよりも高いあらゆる免疫組織化学的染色は、腫瘍がＣＤＣＰ１発現腫瘍であることを示す。別の実施形態では、ＣＤＣＰ１発現腫瘍は、腫瘍試料中の１％より多くの、２％より多くの、３％より多くの、４％より多くの、５％より多くの、６％より多くの、７％より多くの、８％より多くの、９％より多くの、１０％より多くの、１５％より多くの、２０％より多くの、２５％より多くの、または３０％より多くの、４０％より多くの、５０％より多くの、６０％より多くの、７０％より多くの、８０％より多くの、９０％より多くの、またはより多くの細胞がＣＤＣＰ１発現について陽性である場合に、患者において特定される。別の実施形態では、ＣＤＣＰ１陽性発現は、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）解析により決定される膜染色に基づいて決定される。
ＣＤＣＰ１発現腫瘍は、ＣＤＣＰ１のレベルが、がん周囲の組織でより高い場合、「上昇したレベルのＣＤＣＰ１」を有する、または「ＣＤＣＰ１を上昇したレベルで発現する」と同定される。一部の実施形態では、「上昇したレベルのＣＤＣＰ１」は、腫瘍試料中の細胞の５％またはそれよりも多くが膜染色を有するものである。一部の実施形態では、ＣＤＣＰ１に関する「高レベル」は、５％またはそれよりも多くの染色であり、例えば、腫瘍試料中の細胞の５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００％が染色される。一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、ＩＨＣ解析により測定することができる。
ＣＤＣＰ１発現腫瘍は「低レベルのＣＤＣＰ１」を有する、または「ＣＤＣＰ１を低レベルで発現する」と同定され、腫瘍試料中の細胞の５％またはそれよりも少数が膜染色を有するものである。一部の実施形態では、ＣＤＣＰ１に関する「低レベル」は、５％またはそれよりも少数の染色であり、例えば、腫瘍試料中の細胞の４．９、４．５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１％、またはそれよりも少数が染色される。一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、ＩＨＣ解析により測定することができる。
ＣＤＣＰ１を発現しない細胞も、「低レベルのＣＤＣＰ１」を発現すると記載される場合がある。したがって、語句「低レベルのＣＤＣＰ１を発現する」は、ＣＤＣＰ１を発現しないことを包含する。一部の実施形態では、低レベルのＣＤＣＰ１は、バックグラウンド染色レベル内である。一部の実施形態では、ＣＤＣＰ１「陰性」である試料は、ＣＤＣＰ１発現を有さないか、または低レベルのＣＤＣＰ１を有する。一部の実施形態では、ＣＤＣＰ１についての膜染色を有さないか、または細胞の５％、４％、３％、２％、もしくは１％未満が、ＣＤＣＰ１についての膜染色を有する場合、ＣＤＣＰ１染色は陰性である。
本明細書で使用される場合、用語「腫瘍試料」は、固形腫瘍から得られる腫瘍組織または細胞試料を指す。試料は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤細胞、例えば腫瘍浸潤免疫細胞を両方とも含んでいてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「非がん試料」または「正常試料」は、正常組織に由来する試料を指す（例えば、肺または卵巣組織試料または正常細胞試料）。一部の実施形態では、非がん試料は、同じ対象に由来するが、試験されているものとは異なる、対象の部分に由来する。一部の実施形態では、非がん試料は、がんの周囲かまたはそれに隣接する組織区域に由来する。一部の実施形態では、非がん試料は、試験されている対象由来ではないが、問題の障害（例えば、ＣＤＣＰ１関連障害などの特定のがん）を有するかまたは有していないことが既知である対象に由来する試料である。一部の実施形態では、非がん試料は、同じ対象に由来するが、対象ががんを発症する前の時点に由来する。一部の実施形態では、参照試料は、同じまたは異なる対象に由来する良性がん試料（例えば良性卵巣がん試料）に由来する。
腫瘍でのＣＤＣＰ１の発現を検出するための方法は、当技術分野で公知である。
用語「過剰発現する」、「過剰発現」、または「過剰発現した」は、正常細胞と比較して、通常はがん細胞にて検出可能な程度により高いレベルで転写または翻訳される遺伝子を同義的に指す。したがって、過剰発現は、タンパク質およびＲＮＡの過剰発現（転写の増加、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、安定性の変化、およびタンパク質分解の変化による）ならびにタンパク質輸送パターンの変更（核局在の増加）および例えば基質の酵素加水分解の増加のような機能的活性の増強による局所的な過剰発現を両方とも指す。したがって、過剰発現は、タンパク質またはＲＮＡレベルのいずれかを指す。また、過剰発現は、正常細胞または比較細胞と比較して、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより高くてもよい。ある特定の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、ＣＤＣＰ１を過剰表現する可能性がある固形腫瘍を処置するために使用される。
用語「投与すること」は、本明細書で使用される場合、治療目的（例えば、ＣＤＣＰ１関連障害の処置または腫瘍の阻害もしくは低減）を達成するための、物質（例えば、抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣ）の送達を指すことが意図されている。投与のモードは、非経口的、経腸的、および局所的であってもよい。非経口投与は、通常は注射により、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が挙げられる。
用語「併用療法」は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多くの治療用物質、例えば抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣおよび追加の治療剤の投与を指す。追加の治療剤は、抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣの投与と同時に、投与前に、または投与後に投与してもよい。一実施形態では、本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、がんを処置するための１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、１つまたは複数の抗体または低分子免疫チェックポイント阻害剤）と組み合わせて投与される。一実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤＣＰ１抗体、二重特異性抗体、またはＡＤＣは、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤と組み合わせて投与される。ＰＡＲＰ阻害剤は、当業者に周知であり、これらに限定されないが、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、ＢＧＢ－２９０、および３－アミノベンズアミドが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」または「治療有効量」は、障害、例えばがん、またはその１つもしくは複数の症状の重症度および／もしくは期間を低減または改善する、障害進行を予防する、障害の退縮を引き起こす、障害に関連する１つもしくは複数の症状の再発、発症、開始、もしくは悪化を予防する、障害を検出する、または別の治療（例えば、予防剤または治療剤）の予防もしくは治療効果（複数可）の増強もしくは向上させるのに十分な、薬物、例えば抗体またはＡＤＣの量を指す。有効量の抗体またはＡＤＣは、例えば、腫瘍成長を阻害することができ（例えば、腫瘍容積の増加を阻害）、腫瘍成長を減少させることができ（例えば、腫瘍容積を減少）、がん細胞の数を低減させることができ、および／またはがんに関連する症状の１つもしくは複数をある程度まで軽減することができる。有効量は、例えば、無病生存率（ＤＦＳ）を向上させてもよく、全生存期間（ＯＳ）を向上させてもよく、または再発の尤度を減少させてもよい。
本発明の種々の態様は、以下のサブセクションでさらに詳細に記載されている。
ＩＩ．抗ＣＤＣＰ１抗体
本明細書で開示される１つの態様は、ヒト化抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。本明細書で開示される別の態様は、ヒト抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一実施形態では、本明細書で開示される抗体は、ヒトＣＤＣＰ１に結合する。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、カニクイザルＣＤＣＰ１に結合する。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、腫瘍細胞上に発現されたヒトＣＤＣＰ１に結合する。
本明細書で開示される別の態様は、本明細書に記載されている抗ＣＤＣＰ１抗体および少なくとも１つの薬物を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特色とする。本明細書で開示される抗体またはＡＤＣは、これらに限定されないが、ヒトＣＤＣＰ１にｉｎ ｖｉｔｒｏで結合すること、ＩＬ－１シグナル伝達をモジュレート、例えば阻害すること、白血病細胞を含むがそれに限定されないＣＤＣＰ１を発現する細胞で細胞死を誘導すること、ならびにがん、腫瘍細胞増殖もしくは腫瘍成長、または腫瘍浸潤および転移を減少または阻害することを含む特徴を有する。特に、本明細書で開示されるＡＤＣは、これに限定されないが、ＣＤＣＰ１を発現する細胞、例えばＣＤＣＰ１を発現する白血病細胞で細胞死を誘導することを含む特徴を有する。一実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、ＣＤＣＰ１を発現する細胞内に内部移行することが可能である。
一実施形態では、下記の実施例に記載されているように、ＣＤＣＰ１に結合する能力を有する抗ＣＤＣＰ１抗体が開示されている。上記新規抗体は、本明細書では「ＣＤＣＰ１抗体」と総称されている。抗ＣＤＣＰ１抗体、ＡＤＣ、またはその抗原結合性断片は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を阻害または減少させることができる。腫瘍は、ＣＤＣＰ１陰性腫瘍であってもよく、またはＣＤＣＰ１発現腫瘍であってもよい。種々の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体、ＡＤＣ、またはその抗原結合性断片は、ＣＤＣＰ１の生物学的機能をモジュレートすることが可能である。上述の態様の他の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体、ＡＤＣ、またはその抗原結合性断片は、ＣＤＣＰ１を発現する細胞上のＣＤＣＰ１に結合する。したがって、本開示は、腫瘍成長の阻害または減少に有効な抗ＣＤＣＰ１抗体、ＡＤＣ、またはその抗原結合性断片を含む。
加えて、本発明者らは、ＣＤＣＰ１が、乳がん腫瘍、例えばトリプルネガティブ乳がん腫瘍、肺がん腫瘍、例えば非小細胞肺がん腫瘍、肝臓がん腫瘍、膵臓がん腫瘍、卵巣がん腫瘍、腎臓がん腫瘍、および結腸がん腫瘍を含む多数の固形腫瘍により発現されることを示した（例えば、実施例３～７を参照）。したがって、抗ＣＤＣＰ１抗体、ＡＤＣ、およびそれらの抗原結合性部分は、対象の乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がん、肺がん、例えば非小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、および結腸がんの処置に使用することができる。一実施形態では、腫瘍試料（例えば、乳がん腫、例えばトリプルネガティブ乳がん腫、肺がん腫、例えば非小細胞肺がん腫、肝臓がん腫、膵臓がん腫、卵巣がん腫、腎臓がん腫、および結腸がん腫）中の１％より多くの、２％より多くの、３％より多くの、４％より多くの、５％より多くの、６％より多くの、７％より多くの、８％より多くの、９％より多くの、１０％より多くの、１５％より多くの、２０％より多くの、２５％より多くの、または３０％より多くの、４０％より多くの、５０％より多くの、６０％より多くの、７０％より多くの、８０％より多くの、９０％より多くの、またはより多くの細胞が、ＣＤＣＰ１発現について陽性である。別の実施形態では、腫瘍試料は、高レベルのＣＤＣＰ１発現を有す。例えば、一実施形態では、腫瘍試料中の、例えば、乳がん腫瘍、例えばトリプルネガティブ乳がん腫瘍、肺がん腫瘍、例えば非小細胞肺がん腫瘍、肝臓がん腫瘍、膵臓がん腫瘍、卵巣がん腫瘍、腎臓がん腫瘍、および結腸がん腫瘍の細胞の少なくとも５％またはそれよりも多くが、膜染色を有す。別の実施形態では、対象から得られる腫瘍試料は、低レベルのＣＤＣＰ１発現を示す。ＣＤＣＰ１の発現レベルは、当技術分野で公知の任意の方法により決定することができる。例えば、ＣＤＣＰ１の発現レベルは、免疫組織化学的解析により決定することができる。別の実施形態では、がんは、別の抗がん剤または抗がん治療、例えば、化学療法で、以前に処置されている。一実施形態では、がんは、化学療法に耐性である。
上述の特徴のいずれかの組み合わせを有する抗体は、本開示の態様として企図される。また、下記により詳細に記載されているＡＤＣは、上述の特徴のいずれかを有していてもよい。
本開示の一態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされている抗ｈＣＤＣＰ１抗体を含む抗ヒトＣＤＣＰ１（抗ｈＣＤＣＰ１）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特色とする。ＡＤＣに使用することができる例示的な抗ＣＤＣＰ１抗体（およびそれらの配列）は、本明細書に記載されている。
本明細書に記載されている抗ＣＤＣＰ１抗体は、ＣＤＣＰ１に結合する能力を有し、抗体に結合させた細胞傷害性分子を、ＣＤＣＰ１発現細胞、特にＣＤＣＰ１発現がん細胞に送達することができるＡＤＣを提供する。
用語「抗体」が、本明細書全体にわたって使用されているが、抗体断片（つまり、抗ＣＤＣＰ１抗体の抗原結合性部分）も、本開示に含まれ、本明細書全体にわたって記載されている実施形態（方法および組成物）に含まれ得ることに留意すべきである。例えば、抗ＣＤＣＰ１抗体断片は、本明細書に記載のように、薬物にコンジュゲートされていてもよい。ある特定の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体結合性部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、またはダイアボディである。
実施例２には、ヒトＣＤＣＰ１の細胞外ドメインに対する完全ヒトＣＤＣＰ１抗体の生成が記載されている。こうしたヒト抗体の重鎖および軽鎖可変領域ＣＤＲアミノ酸配列ならびに重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列は、図１５、１８、および２０に示されており、こうしたヒト抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列は、図１９に示されている。
したがって、一実施形態では、本開示は、ヒト抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合部分を含み、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、１３１、１４１、１５１、１６１、１７１、１８１、１９１、２０１、２１１、２２１、２３１、２４１、２５１、２６１、２７１、２８１、２９１、３０１、３１１、３２１、３３１、３４１、３５１、３６１、３７１、３８１、および３９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；ならびに２、１２、２２、３２、４２、５２、６２、７２、８２、９２、１０２、１１２、１２２、１３２、１４２、１５２、１６２、１７２、１８２、１９２、２０２、２２２、２２２、２３２、２４２、２５２、２６２、２７２、２８２、２９２、３０２、３２２、３２２、３３２、３４２、３５２、３６２、３７２、３８２、および３９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本開示は、図１５または２０に示されているものから選択されるＨＣ
ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）および図１５または２０に示されているものから選択されるＬＣ ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）を含むヒト抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分を含む。
一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３８Ｅ１１である。３８Ｅ１１抗体は、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１５２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１５２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体２７Ｈ１０である。２７Ｈ１０抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３１に示されるアミノ酸配列、または配列番号３１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号３２に示されるアミノ酸配列、または配列番号３２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体１８Ｃ６である。１８Ｃ６抗体は、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８１に示されるアミノ酸配列、または配列番号８１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号８２に示されるアミノ酸配列、または配列番号８２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体１０Ｅ２である。１０Ｅ２抗体は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１０２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体４１Ａ９である。４１Ａ９抗体は、配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３Ｂ１１である。３Ｂ１１抗体は、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４１に示されるアミノ酸配列、または配列番号４１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号４２に示されるアミノ酸配列、または配列番号４２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体４７Ｇ７である。４７Ｇ７抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７１に示されるアミノ酸配列、または配列番号７１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７２に示されるアミノ酸配列、または配列番号７２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
上述の抗ＣＤＣＰ１抗体ＣＤＲ配列は、本開示に従って単離され、図１５、１８、および２０、ならびに配列の概要に列挙されているＣＤＲ配列を含む抗原結合ポリペプチドを含む、ＣＤＣＰ１結合タンパク質の新規ファミリーを確立する。
一部の実施形態では、本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体は、ヒトまたはヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体は、本明細書で開示される特異性抗体と同じエピトープに特異的に結合する。
また、本開示は、標的ＣＤＣＰ１分子の特定のエピトープに特異的に結合する抗体を提供する。同様に、本開示は、エピトープを含む標的ＣＤＣＰ１分子に特異的に結合する抗体を特定するのに有用なエピトープを提供する。
標準的方法を使用して、エピトープマッピングを行うことができる。例えば、ファージディスプレイは、ペプチドが、バクテリオファージのコートタンパク質に遺伝子的に融合され、ビリオンの外側に融合タンパク質の提示をもたらすｉｎ ｖｉｔｒｏ選択技法である。ファージに提示されたバリアントのプールを、プレートに固定されている目的の特異性抗体と共にインキュベートすることによる、こうしたビリオンのバイオパニング。その後、未結合ファージを洗い流し、その後、特異的に結合したファージを溶出する。その後、溶出したファージをＥ．ｃｏｌｉで増幅し、このプロセスを繰り返して、最も緊密に結合する配列を支持してファージプールの富化をもたらす。
この技術の利点は、１０９個よりも多くの配列を、偏りのない様式でスクリーニングすることが可能であるということである。ファージディスプレイは、免疫原が未知であるか、または大型タンパク質断片である場合、特に有用である。ファージディスプレイの制限の１つには、抗体に特異的に結合しない配列を富化する場合があるファージ粒子間の交差夾雑が含まれる。加えて、ファージに提示されたペプチドライブラリーに、天然には見出されない配列が存在することになる。こうした配列は、免疫ペプチドと全く似通っていない場合があり、目的の抗体と緊密に結合する場合がある。免疫ペプチドと似通っていない配列の回収は、非常に混乱を起こす場合があり、そうしたペプチドが、目的の抗体に対する高結合親和性を有する夾雑または非天然ペプチドかどうかを明らかにすることは難しい。
別の態様では、本開示は、図１９に示されている配列を含むかまたはそれからなるポリヌクレオチド配列、および／または図１８および図２０に示されている配列を含むかまたはそれからなるアミノ酸配列を特色とする。
一態様では、本開示は、相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、ＣＤＲ１領域は、選択されたＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列に少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ２領域は、選択されたＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列に少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ３領域は、選択されたＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列に少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＣＤＲ１、２、３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、ＣＤＲ１領域は、選択されたＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列に少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ２領域は、選択されたＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列に少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ３領域は、選択されたＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列に少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）とを有する、ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）に結合する抗体またはその抗原結合性部分に関し、ここで、選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３アミノ酸配列および選択されたＶＬ ＣＤＲ、１、２、３アミノ酸配列は、以下のうちの１つであり：
（１）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号５、６、７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号８、９、１０に示される；
（２）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１５、１６、１７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１８、１９、２０に示される；
（３）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２５、２６、２７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２８、２９、３０に示される；
（４）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３５、３６、３７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３８、３９、４０に示される；
（５）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号４５、４６、４７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号４８、４９、５０に示される；
（６）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号５５、５６、５７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号５８、５９、６０に示される；
（７）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号６５、６６、６７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号６８、６９、７０に示される；
（８）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号７５、７６、７７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号７８、７９、８０に示される；
（９）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号８５、８６、８７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号８８、８９、９０に示される；
（１０）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号９５、９６、９７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号９８、９９、１００に示される；
（１１）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１０５、１０６、１０７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１０８、１０９、１１０に示される；
（１２）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１１５、１１６、１１７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１１８、１１９、１２０に示される；
（１３）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１２５、１２６、１２７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１２８、１２９、１３０に示される；
（１４）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１３５、１３６、１３７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１３８、１３９、１４０に示される；
（１５）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１４５、１４６、１４７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１４８、１４９、１５０に示される；
（１６）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１５５、１５６、１５７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１５８、１５９、１６０に示される；
（１７）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１６５、１６６、１６７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１６８、１６９、１７０に示される；
（１８）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１７５、１７６、１７７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１７８、１７９、１８０に示される；
（１９）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１８５、１８６、１８７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１８８、１８９、１９０に示される；
（２０）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１９５、１９６、１９７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１９８、１９９、２００に示される；
（２１）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２０５、２０６、２０７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２０８、２０９、２１０に示される；
（２２）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２１５、２１６、２１７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２１８、２１９、２２０に示される；
（２３）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２２５、２２６、２２７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２２８、２２９、２３０に示される；
（２４）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２３５、２３６、２３７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２３８、２３９、２４０に示される；
（２５）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２４５、２４６、２４７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２４８、２４９、２５０に示される；
（２６）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２５５、２５６、２５７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２５８、２５９、２６０に示される；
（２７）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２６５、２６６、２６７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２６８、２６９、２７０に示される；
（２８）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２７５、２７６、２７７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２７８、２７９、２８０に示される；
（２９）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２８５、２８６、２８７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２８８、２８９、２９０に示される；
（３０）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２９５、２９６、２９７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２９８、２９９、３００に示される；
（３１）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３０５、３０６、３０７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３０８、３０９、３１０に示される；
（３２）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３１５、３１６、３１７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３１８、３１９、３２０に示される；
（３３）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３２５、３２６、３２７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３２８、３２９、３３０に示される；
（３４）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３３５、３３６、３３７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３３８、３３９、３４０に示される；
（３５）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３４５、３４６、３４７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３４８、３４９、３５０に示される；
（３６）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３５５、３５６、３５７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３５８、３５９、３６０に示される；
（３７）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３６５、３６６、３６７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３６８、３６９、３７０に示される；
（３８）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３７５、３７６、３７７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３７８、３７９、３８０に示される；
（３９）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３８５、３８６、３８７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３８８、３８９、３９０に示される；および
（４０）選択されたＶＨ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３９５、３９６、３９７に示され、選択されたＶＬ ＣＤＲ１、２、３のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３９８、３９９、４００に示される、
ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）に特異的に結合する。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合する。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＤＣＰ１に対する解離定数（Ｋｄ）が１０ｎＭ未満であり、および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に対するＫｄが、１０ｎＭ未満である。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。
本開示は、以下のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むｃＤＮＡも提供する：
（１）配列番号５、６、および７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２）配列番号８、９、および１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３）配列番号１５、１６、および１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４）配列番号１８、１９、および２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５）配列番号２５、２６、および２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６）配列番号２８、２９、および３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７）配列番号３５、３６、および３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（８）配列番号３８、３９、および４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（９）配列番号４５、４６、および４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（１０）配列番号４８、４９、および５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（１１）配列番号５５、５６、および５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（１２）配列番号５８、５９、および６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（１３）配列番号６５、６６、および６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（１４）配列番号６８、６９、および７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（１５）配列番号７５、７６、および７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（１６）配列番号７８、７９、および８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（１７）配列番号８５、８６、および８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（１８）配列番号８８、８９、および９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（１９）配列番号９５、９６、および９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２０）配列番号９８、９９、および１００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（２１）配列番号１０５、１０６、および１０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２２）配列番号１０８、１０９、および１１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（２３）配列番号１１５、１１６、および１１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２４）配列番号１１８、１１９、および１２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（２５）配列番号１２５、１２６、および１２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２６）配列番号１２８、１２９、および１３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（２７）配列番号１３５、１３６、および１３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（２８）配列番号１３８、１３９、および１４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（２９）配列番号１４５、１４６、および１４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（３０）配列番号１４８、１４９、および１５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３１）配列番号１５５、１５６、および１５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（３２）配列番号１５８、１５９、および１６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３３）配列番号１６５、１６６、および１６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（３４）配列番号１６８、１６９、および１７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３５）配列番号１７５、１７６、および１７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（３６）配列番号１７８、１７９、および１８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３７）配列番号１８５、１８６、および１８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（３８）配列番号１８８、１８９、および１９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（３９）配列番号１９５、１９６、および１９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号１９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４０）配列番号１９８、１９９、および２００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号１９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（４１）配列番号２０５、２０６、および２０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４２）配列番号２０８、２０９、および２１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（４３）配列番号２１５、２１６、および２１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４４）配列番号２１８、２１９、および２２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（４５）配列番号２２５、２２６、および２２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４６）配列番号２２８、２２９、および２３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（４７）配列番号２３５、２３６、および２３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（４８）配列番号２３８、２３９、および２４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（４９）配列番号２４５、２４６、および２４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（５０）配列番号２４８、２４９、および２５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５１）配列番号２５５、２５６、および２５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（５２）配列番号２５８、２５９、および２６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５３）配列番号２６５、２６６、および２６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（５４）配列番号２６８、２６９、および２７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５５）配列番号２７５、２７６、および２７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（５６）配列番号２７８、２７９、および２８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５７）配列番号２８５、２８６、および２８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（５８）配列番号２８８、２８９、および２９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（５９）配列番号２９５、２９６、および２９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号２９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６０）配列番号２９８、２９９、および３００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号２９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（６１）配列番号３０５、３０６、および３０７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３０２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６２）配列番号３０８、３０９、および３１０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３０１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（６３）配列番号３１５、３１６、および３１７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６４）配列番号３１８、３１９、および３２０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（６５）配列番号３２５、３２６、および３２７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３２２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６６）配列番号３２８、３２９、および３３０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３２１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（６７）配列番号３３５、３３６、および３３７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３３２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（６８）配列番号３３８、３３９、および３４０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３３１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（６９）配列番号３４５、３４６、および３４７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３４２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（７０）配列番号３４８、３４９、および３５０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３４１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７１）配列番号３５５、３５６、および３５７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３５２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（７２）配列番号３５８、３５９、および３６０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３５１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７３）配列番号３６５、３６６、および３６７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３６２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（７４）配列番号３６８、３６９、および３７０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３６１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７５）配列番号３７５、３７６、および３７７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３７２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（７６）配列番号３７８、３７９、および３８０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３７１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７７）配列番号３８５、３８６、および３８７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３８２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；
（７８）配列番号３８８、３８９、および３９０にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３８１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片；
（７９）配列番号３９５、３９６、および３９７にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＨを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片であって、前記ＶＨは、配列番号３９２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン重鎖またはその断片；または
（８０）配列番号３９８、３９９、および４００にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を含むＶＬを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片であって、前記ＶＬは、配列番号３９１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨと対になると、ＣＤＣＰ１に結合する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片。
一部の実施形態では、ＶＨは、ＶＬと対になると、ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合し、ＶＬは、ＶＨと対になると、ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合する。
一部の実施形態では、免疫グロブリン重鎖またはその断片は、ヒト化免疫グロブリン重鎖またはその断片であり、免疫グロブリン軽鎖またはその断片は、ヒト化免疫グロブリン軽鎖またはその断片である。
別の態様では、本開示は、選択されたＶＨ配列に少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および選択されたＶＬ配列に少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を有する、ＣＤＣＰ１に結合する抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、選択されたＶＨ配列および選択されたＶＬ配列は、以下：
（１）選択されたＶＨ配列は配列番号１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２である；
（２）選択されたＶＨ配列は配列番号１１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１２である；
（３）選択されたＶＨ配列は配列番号２１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２２である；
（４）選択されたＶＨ配列は配列番号３１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３２である；
（５）選択されたＶＨ配列は配列番号４１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号４２である；
（６）選択されたＶＨ配列は配列番号５１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号５２である；
（７）選択されたＶＨ配列は配列番号６１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号６２である；
（８）選択されたＶＨ配列は配列番号７１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号７２である；
（９）選択されたＶＨ配列は配列番号８１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号８２である；
（１０）選択されたＶＨ配列は配列番号９１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号９２である；
（１１）選択されたＶＨ配列は配列番号１０１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１０２である；
（１２）選択されたＶＨ配列は配列番号１１１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１１２である；
（１３）選択されたＶＨ配列は配列番号１２１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１２２である；
（１４）選択されたＶＨ配列は配列番号１３１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１３２である；
（１５）選択されたＶＨ配列は配列番号１４１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１４２である；
（１６）選択されたＶＨ配列は配列番号１５１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１５２である；
（１７）選択されたＶＨ配列は配列番号１６１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１６２である；および
（１８）選択されたＶＨ配列は配列番号１７１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１７２である；
（１９）選択されたＶＨ配列は配列番号１８１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１８２である；
（２０）選択されたＶＨ配列は配列番号１９１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号１９２である；
（２１）選択されたＶＨ配列は配列番号２０１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２０２である；
（２２）選択されたＶＨ配列は配列番号２１１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２１２である；
（２３）選択されたＶＨ配列は配列番号２２１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２２２である；
（２４）選択されたＶＨ配列は配列番号２３１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２３２である；
（２５）選択されたＶＨ配列は配列番号２４１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２４２である；
（２６）選択されたＶＨ配列は配列番号２５１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２５２である；
（２７）選択されたＶＨ配列は配列番号２６１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２６２である；
（２８）選択されたＶＨ配列は配列番号２７１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２７２である；
（２９）選択されたＶＨ配列は配列番号２８１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２８２である；
（３０）選択されたＶＨ配列は配列番号２９１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号２９２である；
（３１）選択されたＶＨ配列は配列番号３０１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３０２である；
（３２）選択されたＶＨ配列は配列番号３１１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３１２である；
（３３）選択されたＶＨ配列は配列番号３２１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３２２である；
（３４）選択されたＶＨ配列は配列番号３３１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３３２である；
（３５）選択されたＶＨ配列は配列番号３４１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３４２である；
（３６）選択されたＶＨ配列は配列番号３５１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３５２である；
（３７）選択されたＶＨ配列は配列番号３６１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３６２である；
（３８）選択されたＶＨ配列は配列番号３７１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３７２である；
（３９）選択されたＶＨ配列は配列番号３８１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３８２である；および
（４０）選択されたＶＨ配列は配列番号３９１であり、選択されたＶＬ配列は配列番号３９２である、
のうちの１つであり、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）に特異的に結合する。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＤＣＰ１および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に特異的に結合する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＤＣＰ１に対する解離定数（Ｋｄ）が１０ｎＭ未満であり、および／またはカニクイザルＣＤＣＰ１に対する解離定数（Ｋｄ）が、１０ｎＭ未満である。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。
別の局面では、本開示は、抗体またはその抗原結合性部分に関し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＣＤＣＰ１に結合し、残基３４２におけるヒトＣＤＣＰ１の切断を遮断する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８５、８６、および８７に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を有するＶＨ、および配列番号８８、８９、および９０に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を有するＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９５、９６、および９７に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を有するＶＨ、および配列番号９８、９９、および１００に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、２、３を有するＶＬを含む。
一部の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）配列は、図２０に示されているようなＣＤＲ配列を含むかまたはそれからなる。一部の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のＣＤＲ配列は、図２０に示されているようなＣＤＲ配列と、少なくとも８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。一部の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のＣＤＲ配列は、図２０のＣＤＲ配列と、１、２、３、４、または５つのアミノ酸が異なる。一部の実施形態では、図２０のＣＤＲは、１、２、３、４、または５つの保存的アミノ酸により置換されている。
好ましいＣＤＣＰ１結合を有し、および／またはｈＣＤＣＰ１に関する活性を中和するＣＤＲを生成および選択するためには、これらに限定されないが、本明細書に具体的に記載されているものを含む、抗体もしくはその抗原結合性部分を生成するための、およびＣＤＣＰ１結合を評価するための、および／またはそうした抗体もしくはそれらの抗原結合性部分の特徴を中和するための、当技術分野で公知の標準的な方法を使用することができる。
ある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、またはＩｇＤ定常領域などの重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン、およびヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１重鎖定常領域、ＩｇＧ２重鎖定常領域、ＩｇＧ３定常領域、またはＩｇＧ４重鎖定常領域を有する。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域またはＩｇＧ４重鎖定常領域である。さらに、抗体は、カッパ軽鎖定常領域またはラムダ軽鎖定常領域のいずれかの軽鎖定常領域を含んでいてもよい。好ましくは、抗体は、カッパ軽鎖定常領域を含む。あるいは、抗体部分は、例えば、Ｆａｂ断片または単鎖Ｆｖ断片であってもよい。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体結合性部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、またはダイアボディである。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。
抗体エフェクター機能を変更するための、Ｆｃ部分のアミノ酸残基の置換が記載されている（Ｗｉｎｔｅｒら、米国特許第５，６４８，２６０号および第５，６２４，８２１号。これら文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば、サイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、ファゴサイトーシス、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体および抗原－抗体複合体の半減期／クリアランス速度を媒介する。一部の場合、こうしたエフェクター機能は、治療用抗体に望ましいが、他の場合、治療目的によっては不必要であるかまたは有害でさえあり得る。ある特定のヒトＩｇＧアイソタイプ、特にＩｇＧ１およびＩｇＧ３は、Ｆｃ□Ｒｓおよび補体Ｃ１ｑに結合することにより、それぞれＡＤＣＣおよびＣＤＣを媒介する。新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、抗体の循環半減期を決定する重要な成分である。さらに別の実施形態では、抗体のエフェクター機能が変更されるように、抗体の定常領域、例えば抗体のＦｃ領域の少なくとも１つのアミノ酸残基が置換されている。
一実施形態は、１つまたは複数の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に誘導体化または連結されている標識抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗体部分を含む。例えば、標識抗体は、本開示の抗体または抗体部分を、（化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合による会合、または別様に）、別の抗体（例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ）；検出可能な作用剤；医薬品；抗体もしくは抗体部分と別の分子との会合を媒介することができるタンパク質もしくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域もしくはポリヒスチジンタグなど）；ならびに／または有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線増感剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される細胞傷害剤もしくは治療剤などの、１つまたは複数の別の分子実体に機能的に連結することにより得ることができる。
抗体またはその抗体部分を誘導体化することができる有用な検出可能な作用剤としては、蛍光化合物が挙げられる。例示的な蛍光性の検出可能な作用剤としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５－ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニル（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）クロリド、フィコエリトリンなどが挙げられる。また、抗体は、例えば、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、およびグルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素で誘導体化することができる。抗体を検出可能な酵素で誘導体化する場合、酵素が、検出可能な反応生成物を産生するために使用する追加の試薬を添加することにより抗体を検出する。例えば、検出可能な作用剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンを添加することにより、検出可能な有色反応生成物がもたらされる。また、抗体は、ビオチンで誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合を間接的に測定することにより検出することができる。
一実施形態では、抗体はイメージング剤にコンジュゲートされている。本明細書に記載されている組成物および方法で使用することができるイメージング剤の例としては、これらに限定されないが、放射標識（例えば、インジウム）、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁性標識、およびビオチンが挙げられる。
一実施形態では、抗体またはＡＤＣは、これに限定されないが、インジウム（１１１Ｉｎ）などの放射標識に連結されている。１１１インジウムを使用して、ＣＤＣＰ１陽性腫瘍の同定に使用のための本明細書に記載されている抗体およびＡＤＣを標識することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている抗ＣＤＣＰ１抗体（またはＡＤＣ）は、二官能性シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）キレートである二官能性キレート剤により１１１Ｉで標識される（米国特許第５，１２４，４７１号、第５，４３４，２８７号、および第５，２８６，８５０号を参照。これらの文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。
本開示の別の実施形態は、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその抗原結合性部分が１つまたは複数の炭水化物残基を含むグリコシル化結合タンパク質を提供する。新生のｉｎ ｖｉｖｏタンパク質産生は、翻訳後修飾として公知のさらなるプロセシングを受ける場合がある。特に、糖（グリコシル）残基を酵素的に付加してもよく、これはグリコシル化として公知のプロセスである。共有結合で連結されたオリゴサッカリド側鎖を有するその結果得られるタンパク質は、グリコシル化タンパク質または糖タンパク質として公知である。抗体は、Ｆｃドメインならびに可変ドメインに１つまたは複数の炭水化物残基を有する糖タンパク質である。Ｆｃドメインの炭水化物残基は、Ｆｃドメインのエフェクター機能に重要な影響を及ぼすが、抗体の抗原結合または半減期に対する影響は最小限である（Ｒ． Ｊｅｆｆｅｒｉｓ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｐｒｏｇ． ２１巻（２００５年）、１１～１６頁）。対照的に、可変ドメインのグリコシル化は、抗体の抗原結合活性に影響を及ぼす場合がある。可変ドメインのグリコシル化は、おそらくは立体障害により抗体結合親和性に負の効果を示す場合があり（Ｃｏ， Ｍ．Ｓ．ら、Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９３年）３０巻：１３６１～１３６７頁）、または抗原に対する親和性増加をもたらす場合がある（Ｗａｌｌｉｃｋ， Ｓ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．（１９８８年）１６８巻：１０９９～１１０９頁；Ｗｒｉｇｈｔ， Ａ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．（１９９１年）１０巻：２７１７～２７２３頁）。
本開示の一態様は、結合タンパク質のＯ－またはＮ－連結グリコシル化部位が変異されているグリコシル化部位変異体の生成に関する。当業者であれば、標準的な周知の技術を使用して、そのような変異体を生成することができる。生物活性を保持するが、結合活性が増加または減少しているグリコシル化部位変異体は、本開示の別の目的である。
さらに別の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体または抗原結合性部分のグリコシル化は、修飾されている。例えば、無グリコシル化された（ａｇｌｙｃｏｓｌａｔｅｄ）抗体を作製することができる（つまり、抗体は、グリコシル化を欠如する）。例えば、グリコシル化を変更して、抗原に対する抗体の親和性を増加させることができる。そのような炭水化物修飾は、例えば、抗体配列内のグリコシル化の１つまたは複数の部位を変更することにより達成することができる。例えば、１つまたは複数の可変領域グリコシル化部位を除去して、それによりその部位でのグリコシル化の除去をもたらす１つまたは複数のアミノ酸置換を行うことができる。そのような無グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増加させ得る。そのような手法は、ＰＣＴ公報ＷＯ２００３０１６４６６号Ａ２ならびに米国特許第５，７１４，３５０号および第６，３５０，８６１号にさらに詳細に記載されており、これらの文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
それに加えてまたはその代わりに、低減された量のフコシル残基を有する低フコシル化抗体またはバイセクト型ＧｌｃＮＡｃ構造が増加した抗体などの、変更されたタイプのグリコシル化を有する修飾抗ＣＤＣＰ１抗体を作製することができる。そのような変更されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を増加させることが実証されている。そのような炭水化物修飾は、例えば、グリコシル化機構が変更された宿主細胞で抗体を発現することにより達成することができる。グリコシル化機構が変更された細胞は、当技術分野で記載されており、組換え抗体を発現する宿主細胞として使用し、それによりグリコシル化が変更された抗体を産生させることができる。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ， Ｒ． Ｌ．ら（２００２年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７巻：２６７３３～２６７４０頁；Ｕｍａｎａら（１９９９年）Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈ． １７巻：１７６～１頁、ならびに欧州特許第ＥＰ１，１７６，１９５号；ＰＣＴ公報ＷＯ０３／０３５８３５号；ＷＯ９９／５４３４２ ８０号を参照されたい。これらの文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
タンパク質グリコシル化は、目的のタンパク質のアミノ酸配列ならびにタンパク質が発現される宿主細胞に依存する。異なる生物は、異なるグリコシル化酵素（例えば、グリコシルトランスフェラーゼおよびグリコシダーゼ）を産生し得、使用可能な基質（ヌクレオチド糖）が異なり得る。そのような要因のため、タンパク質グリコシル化パターンおよびグリコシル残基の組成は、特定のタンパク質が発現される宿主系に応じて異なり得る。有用なグリコシル残基としては、これらに限定されないが、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、ｎ－アセチルグルコサミン、およびシアル酸が挙げられる。好ましくは、グリコシル化結合タンパク質は、グリコシル化パターンがヒトであるようにグリコシル残基を含む。
異なるタンパク質グリコシル化は、異なるタンパク質特徴をもたらす場合がある。例えば、酵母などの微生物宿主で産生され、酵母内因性経路を使用してグリコシル化された治療用タンパク質の有効性は、ＣＨＯ細胞系などの哺乳動物細胞で発現される同じタンパク質の有効性と比較して低減されている場合がある。また、そのような糖タンパク質は、ヒトでは免疫原性である場合があり、投与後のｉｎ ｖｉｖｏ半減期の低減を示す場合がある。ヒトおよび他の動物の特定の受容体は、特定のグリコシル残基を認識し、血流からのタンパク質の迅速なクリアランスを促進し得る。他の有害作用としては、タンパク質フォールディング、溶解度、プロテアーゼに対する感受性、輸送、トランスポート、区画化、分泌、他のタンパク質または因子による認識、抗原性、またはアレルゲン性の変化を挙げることができる。したがって、専門家は、グリコシル化の特定の組成およびパターン、例えば、ヒト細胞または意図されている対象動物の種特異的細胞で産生されるものと同一であるかまたは少なくとも類似しているグリコシル化組成およびパターンを有する治療用タンパク質を好む場合がある。
宿主細胞のグリコシル化タンパク質と異なるグリコシル化タンパク質の発現は、宿主細胞を遺伝子改変して、異種性グリコシル化酵素を発現させることにより達成することができる。専門家は、組換え技法を使用して、ヒトタンパク質グリコシル化を示す抗体またはその抗原結合性部分を生成することができる。例えば、酵母菌株を遺伝子改変して、そうした酵母菌株で産生されるグリコシル化タンパク質（糖タンパク質）が、動物細胞、特にヒト細胞のタンパク質のグリコシル化と同一のタンパク質のグリコシル化を示すように、天然に存在しないグリコシル化酵素を発現させる（米国特許出願公開第２００４００１８５９０号および第２００２０１３７１３４号ならびにＰＣＴ公報ＷＯ２００５１００５８４号Ａ２）。
抗体は、多くの技法のいずれによっても産生することができる。例えば、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクター（複数可）が、標準的技法により宿主細胞にトランスフェクトされている宿主細胞からの発現。用語「トランスフェクション」の種々の形態は、例えば、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、およびＤＥＡＥデキストラントランスフェクションなど、外来性ＤＮＡを、原核生物または真核生物宿主細胞に導入するために一般に使用される種々様々な技法を包含することが意図されている。原核生物または真核生物宿主細胞のいずれでも抗体を発現することが可能であるが、真核細胞での抗体発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞での発現が最も好ましい。それは、そのような真核細胞（および特に哺乳動物細胞）は、原核細胞よりも、正しくフォールディングされた免疫学的に活性な抗体を構築および分泌する可能性がより高いからである。
本明細書で開示される組換え抗体を発現するための好ましい哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｒ．Ｊ． Ｋａｕｆｍａｎ およびＰ．Ａ． Ｓｈａｒｐ（１９８２年）Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １５９巻：６０１～６２１頁に記載のようなＤＨＦＲ選択可能マーカーと共に使用される、ＵｒｌａｕｂおよびＣｈａｓｉｎ（１９８０年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ７７巻：４２１６～４２２０頁に記載のｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０ミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞、およびＳＰ２細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入する場合、抗体は、宿主細胞における抗体の発現またはより好ましくは宿主細胞が成長する培養培地への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間にわたって宿主細胞を培養することにより産生される。抗体は、標準的タンパク質精製法を使用して培養培地から回収することができる。
また、宿主細胞を使用して、Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ分子などの機能性抗体断片を産生することができる。上記の手順の変形形態は、本開示の範囲内にあることが理解される。例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖のいずれかの機能性断片をコードするＤＮＡを有する宿主細胞をトランスフェクトすることが望ましい場合がある。また、組換えＤＮＡ技術を使用して、目的の抗原に対する結合に必要ではない軽鎖および重鎖のいずれかまたは両方をコードするＤＮＡの一部またはすべてを削除してもよい。そのような短縮ＤＮＡ分子から発現される分子も、本開示の抗体により包含される。加えて、本開示の抗体を標準的化学架橋法により第２の抗体に架橋することにより、一方の重鎖および一方の軽鎖が本開示の抗体であり、他方の重鎖および軽鎖が目的の抗原以外の抗原に特異的である二機能性抗体を産生することができる。
抗体またはその抗原結合性部分を組換え発現するための好ましい系では、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、Ｌｏｎｚａから市販されている、グルタミンシンターゼ発現系を含むＣＨＯ細胞（以降、ＧＳ－ＣＨＯ）に導入される（Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ， Ｃ．Ｒ．ら（１９９２年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻、１６９～１７５頁）。
抗体またはその抗原結合性部分を組換え発現するための別の系では、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、リン酸カルシウム媒介性トランスフェクションによりｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内では、抗体重鎖および軽鎖遺伝子は各々、高レベルの遺伝子転写を駆動するために、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントに作動可能に連結している。また、組換え発現ベクターは、ベクターがトランスフェクトされているＣＨＯ細胞を、メトトレキサート選択／増幅を使用して選択することを可能にするＤＨＦＲ遺伝子を有する。抗体重鎖および軽鎖の発現を可能にするように、選択された形質転換体宿主細胞を培養し、無傷抗体を培養培地から回収する。標準的分子生物学技法を使用して、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、抗体を培養培地から回収する。またさらに、本開示は、組換え抗体が合成されるまで好適な培養培地で宿主細胞を培養することにより組換え抗体を合成するための方法を提供する。組換え抗体は、本明細書で開示されるアミノ酸配列に対応する核酸分子を使用して産生することができる。一実施形態では、配列番号８２～１０１に示されている核酸分子を、組換え抗体の産生に使用する。上記方法は、組換え抗体を培養培地から単離することをさらに含んでいてもよい。
ＩＩＩ．抗ＣＤＣＰ１抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
本明細書に記載されている抗ＣＤＣＰ１抗体を薬物部分にコンジュゲートして、抗ＣＤＣＰ１抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成することができる。抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、標的組織または細胞、例えばＣＤＣＰ１発現腫瘍またはＣＤＣＰ１発現細胞に１つまたは複数の薬物部分を選択的に送達するＡＤＣの能力のため、疾患、例えばがんの処置における抗体の治療有効性を増加させることができる。したがって、ある特定の実施形態では、本開示は、治療に使用するための、例えばがんを処置するための抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣを提供する。
抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣは、１つまたは複数の薬物部分に連結されている抗ＣＤＣＰ１抗体、つまりＣＤＣＰ１に特異的に結合する抗体を含む。ＡＤＣの特異性は、抗体、つまり抗ＣＤＣＰ１の特異性により定義される。一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体は、ＣＤＣＰ１を発現するがん細胞の内部に送達される１つまたは複数の細胞傷害薬に連結されている。
抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣに使用することができる薬物の例は、下記に提供されている。抗体および１つまたは複数の薬物をコンジュゲートするために使用することができるリンカーも、下記に提供されている。用語「薬物」、「作用剤」、および「薬物部分」は、本明細書では同義的に使用される。また、用語「連結されている」および「コンジュゲートされている」は、本明細書では同義的に使用され、抗体および部分が共有結合で連結されていることを示す。
一部の実施形態では、ＡＤＣは、下記式（式Ｉ）を有し、
Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｎ （Ｉ）
式中、Ａｂは、本明細書に記載されている抗ＣＤＣＰ１抗体であり、（Ｌ－Ｄ）は、リンカー－薬物部分である。リンカー－薬物部分は、リンカーであるＬ－、および、標的細胞、例えば、ＣＤＣＰ１を発現する細胞に対する、例えば、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性、またはそうでなければ治療活性を有する薬物部分である－Ｄでできており、ｎは、１から２０までの整数である。一部の実施形態では、ｎは、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２の範囲であるか、または１である。ＡＤＣのＤＡＲは、式Ｉで参照されている「ｎ」に相当する。
ＡＤＣに使用することができる薬物（式ＩのＤ）およびリンカー（式ＩのＬ）ならびに代替的ＡＤＣ構造に関する追加の詳細は、下記に記載されている。
Ａ．抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣ：コンジュゲーションのための例示的な薬物
抗ＣＤＣＰ１抗体をＡＤＣに使用して、１つまたは複数の薬物を、目的の細胞、例えばＣＤＣＰ１を発現する細胞に標的化することができる。本明細書で開示される抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣは、１つまたは複数の薬物が特定の細胞に送達されるため、例えば、抗がん治療で見られることが多い副作用を低減することができる標的化治療を提供する。一実施形態では、ＡＤＣに使用される薬物は、サポリンである。別の実施形態では、ＡＤＣに使用される薬物は、ダカルバジンである。別の実施形態では、ＡＤＣに使用される薬物は、カルボプラチンである。
ＡＤＣに使用することができる薬物、つまり、抗ＣＤＣＰ１抗体にコンジュゲートすることができる薬物の例は、下記に提供されており、以下のものが挙げられる：有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、グルココルチコイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性同位体、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびそれらの組合せ。
１．有糸分裂阻害剤
一態様では、抗ＣＤＣＰ１抗体を、１つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートして、がんを処置するためのＡＤＣを形成することができる。用語「有糸分裂阻害剤」は、本明細書で使用される場合、がん細胞にとって特に重要な生物学的プロセスである有糸分裂または細胞分裂を阻止する細胞傷害剤および／または治療剤を指す。有糸分裂阻害剤は、多くの場合、微小管重合（例えば、微小管重合を阻害すること）、または微小管解重合（例えば、解重合（ｄｅｐｏｌｙｍｒｉｚａｔｉｏｎ）に対して微小管細胞骨格を安定させること）をもたらすことにより、細胞分裂が防止されるように微小管を妨害する。したがって、一実施形態では、本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体は、チューブリン重合を阻害することにより微小管形成を妨害する１つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされている。別の実施形態では、本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体は、微小管細胞骨格を解重合（ｄｅｐｌｏｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）から安定させる１つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされている。一実施形態では、本発明のＡＤＣに使用される有糸分裂阻害剤は、Ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）である。本発明の抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣに使用することができる有糸分裂阻害剤の例は、下記に提供されている。有糸分裂阻害剤の部類には、下記に記載されているアウリスタチンが含まれる。
ａ．ドラスタチン
本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体を、少なくとも１つのドラスタチンにコンジュゲートして、ＡＤＣを形成することができる。ドラスタチンは、インド洋アメフラシＤｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａから単離された短鎖ペプチド化合物である（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９７６年、９８巻、４６７７頁を参照）。ドラスタチンの例としては、ドラスタチン１０およびドラスタチン（ｄｏｌａｔｓｔｉｎ）１５が挙げられる。ドラスタチン１５は、Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａに由来する７サブユニットデプシペプチドであり、同じ生物から得られる５サブユニットペプチドである抗チューブリン剤ドラスタチン１０と構造的に関連する強力な抗有糸分裂剤である。したがって、一実施形態では、本発明の抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣは、本明細書に記載されているような抗ＣＤＣＰ１抗体および少なくとも１つのドラスタチンを含む。アウリスタチンは、ドラスタチン１０の合成誘導体である。
ｂ．アウリスタチン
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのアウリスタチンにコンジュゲートされていてもよい。アウリスタチンは、一般的には、微小管動力学およびＧＴＰ加水分解に干渉し、それにより細胞分裂を阻害することにより、抗がん活性を有することが示されているドラスタチンアナログの群を表す。例えば、アウリスタチンＥ（米国特許第５，６３５，４８３号）は、抗がん薬ビンクリスチンと同じチューブリン上の部位に結合することにより、チューブリン重合を阻害する化合物である天然海洋産物ドラスタチン１０の合成アナログである（Ｇ． Ｒ． Ｐｅｔｔｉｔ、Ｐｒｏｇ． Ｃｈｅｍ． Ｏｒｇ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ、７０巻、１～７９頁（１９９７年））。ドラスタチン１０、アウリスタチンＰＥ、およびアウリスタチンＥは、４アミノ酸を有し、それらの３つがドラスタチンクラスの化合物に固有である線形ペプチドである。有糸分裂阻害剤のアウリスタチンサブクラスの例示的な実施形態としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤまたはアウリスタチンＤ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＥ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦまたはアウリスタチンＦ誘導体）、アウリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、アウリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、アウリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、および５－ベンゾイル吉草酸－ＡＥエステル（ＡＥＶＢ）。アウリスタチン誘導体の合成および構造は、米国特許出願公開第２００３－００８３２６３号、同第２００５－０２３８６４９号および同第２００５－０００９７５１号；国際特許公開ＷＯ０４／０１０９５７、国際特許公開ＷＯ０２／０８８１７２、および米国特許公開第６，３２３，３１５号；同第６，２３９，１０４号；同第６，０３４，０６５号；同第５，７８０，５８８号；同第５，６６５，８６０号；同第５，６６３，１４９号；同第５，６３５，４８３号；同第５，５９９，９０２号；同第５，５５４，７２５号；同第５，５３０，０９７号；同第５，５２１，２８４号；同第５，５０４，１９１号；同第５，４１０，０２４号；同第５，１３８，０３６号；同第５，０７６，９７３号；同第４，９８６，９８８号；同第４，９７８，７４４号；同第４，８７９，２７８号；同第４，８１６，４４４号；および同第４，４８６，４１４号に記載され、これらのそれぞれは本明細書において参考として援用される。
一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）にコンジュゲートされている。モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ、ベドチン）は、チューブリンの重合を阻止することにより細胞分裂を阻害する。これは、毒性が非常に強いため、薬物自体としても使用することができない。最近のがん治療開発では、これが、がん細胞の特定のマーカー発現を認識し、ＭＭＡＥをがん細胞に向けるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結されている。一実施形態では、ＭＭＡＥを抗ＣＤＣＰ１抗体に連結するリンカーは、細胞外液（つまり、細胞の外部にある媒体または環境）では安定的であるが、ＡＤＣが特定のがん細胞抗原に結合し、がん細胞に進入すると、カテプシンにより切断され、それにより毒性ＭＭＡＥが放出され、強力な抗有系分裂機序が活性化される。
ＭＭＡＥの構造は、下記に提供されている。
一実施形態では、抗体は、単一の薬物にカップリングされており、したがってＤＡＲは１である。ある特定の実施形態では、ＡＤＣは、２～８、またはその代わりに２～４のＤＡＲを有する。
ｃ．メイタンシノイド
本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体を、少なくとも１つのメイタンシノイドにコンジュゲートして、ＡＤＣを形成することができる。メイタンシノイドは、高等植物科Ｃｅｌａｓｔｒａｃｅａｅ、Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ、およびＥｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅならびにいくつかの種のコケのメンバーから、元々は単離された強力な抗腫瘍剤である（Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９４巻：１３５４～１３５６頁［１９７２年］；Ｗａｎｉら、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ３９０巻：［１９７３年］；Ｐｏｗｅｌｌら、Ｊ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ． ４６巻：６６０～６６６頁［１９８３年］；Ｓａｋａｉら、Ｊ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ． ５１巻：８４５～８５０頁［１９８８年］；およびＳｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ４６巻：１１７～１２０頁［１９９０年］）。メイタンシノイドは、微小管タンパク質チューブリンの重合を阻害し、それにより微小管の形成を防止することにより有糸分裂を阻害することを示唆する証拠がある（例えば、米国特許第６，４４１，１６３号、およびＲｅｍｉｌｌａｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１８９巻、１００２～１００５頁（１９７５年）を参照）。メイタンシノイドは、腫瘍細胞成長を阻害することが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは細胞培養モデルを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏでは実験動物系を使用して示されている。さらに、メイタンシノイドの細胞傷害性は、例えば、メトトレキサート、ダウノルビシン、およびビンクリスチンなどの、従来の化学療法剤よりも１，０００倍高い（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号を参照）。
メイタンシノイドとしては、メイタンシン、マイタンシノール、マイタンシノールのＣ－３エステル、ならびに他のマイタンシノールアナログおよび誘導体が挙げられる（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号および第６，４４１，１６３号を参照。これらの文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。マイタンシノールのＣ－３エステルは、天然に存在するものであってもよく、または合成由来であってもよい。さらに、天然に存在するおよび合成のＣ－３マイタンシノールエステルは両方とも、単純なカルボン酸とのＣ－３エステル、またはＮ－メチル－Ｌ－アラニンの誘導体とのＣ－３エステルとして分類することができ、後者は、前者よりも細胞傷害性が強い。合成メイタンシノイドアナログは、例えば、Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２１巻、３１～３７頁（１９７８年）に記載されている。
本発明のＡＤＣに使用される好適なメイタンシノイドは、自然源から単離してもよく、合成的に生産してもよく、または半合成的に生産してもよい。さらに、メイタンシノイドは、十分な細胞傷害性が最終コンジュゲート分子に保存される限り、任意の好適な様式で改変することができる。この点に関して、メイタンシノイドは、抗体を連結することができる好適な官能基を欠如している。メイタンシノイドを抗体に連結してコンジュゲートを形成するためには、連結部分を使用することが望ましく、連結部分は、下記のリンカーセクションにより詳しく記載されている。例示的なメイタンシノイドであるメルタンシン（ＤＭ１）の構造が、下記に提供されている。
メイタンシノイドの代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ＤＭ１（Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン；メルタンシンとも呼ばれる、薬物メイタンシノイド１；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉら（１９９２年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５２巻：１２７頁も参照）、ＤＭ２、ＤＭ３（Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン）、ＤＭ４（（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン）、およびマイタンシノール（合成メイタンシノイドアナログ）。メイタンシノイドの他の例は、米国特許第８，１４２，７８４号に記載されており、この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
アンサマイトシンは、種々の細菌源から単離されている一群のメイタンシノイド抗生物質である。こうした化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。代表的な例としては、これらに限定されないが、アンサマイトシンＰ１、アンサマイトシンＰ２、アンサマイトシンＰ３、およびアンサマイトシンＰ４が挙げられる。
本発明の一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのＤＭ１にコンジュゲートされている。一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのＤＭ２にコンジュゲートされている。一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのＤＭ３にコンジュゲートされている。一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのＤＭ４にコンジュゲートされている。
２．抗腫瘍抗生物質
抗ＣＤＣＰ１抗体は、がんを処置するための１つまたは複数の抗腫瘍抗生物質にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「抗腫瘍抗生物質」は、ＤＮＡに干渉することにより細胞増殖を阻止する、微生物から作製される抗新生物薬を意味する。多くの場合、抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡ鎖を破損するか、またはＤＮＡ合成を遅延もしくは停止させるかのいずれかである。抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣに含まれていてもよい抗腫瘍抗生物質の例としては、これらに限定されないが、アクチノマイシン（例えば、ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン）、アントラサイクリン、カリケアマイシン、およびデュオカルマイシンが挙げられる。上述のものに加えて、抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣに使用することができる追加の抗腫瘍抗生物質としては、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、マイトマイシン、およびプリカマイシン（ミトラマイシンとしても公知である）が挙げられる。
３．免疫調節剤
一態様では、抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つの免疫調節剤にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「免疫調節剤」は、免疫応答を刺激または改変することができる作用剤を指す。一実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を増強する免疫刺激剤（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕａｔｏｒ）である。別の実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を防止または減少させる免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄性細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球、および顆粒球）、またはリンパ系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）、およびそれらの任意のさらなる分化細胞をモジュレートすることができる。代表的な例としては、これらに限定されないが、ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌｍｅｔｔｅ－ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）およびレバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）が挙げられる。ＡＤＣに使用することができる免疫調節剤の他の例としては、これらに限定されないが、がんワクチンおよびサイトカインが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「がんワクチン」は、腫瘍特異的免疫応答を誘発する組成物（例えば、腫瘍抗原およびサイトカイン）を指す。応答は、がんワクチンを投与することにより、または本開示の場合は、抗ＣＤＣＰ１抗体およびがんワクチンを含むＡＤＣを投与することにより、対象自身の免疫系から誘発される。好ましい実施形態では、免疫応答は、体内の腫瘍細胞（例えば、原発性または転移性腫瘍細胞）の根絶をもたらす。がんワクチンの使用は、一般的には、例えば、特定のがん細胞の表面に存在するか、またはがん形成を促進することが示されている特定の感染因子の表面に存在する、特定の抗原または一群の抗原を投与することを含む。一部の実施形態では、がんワクチンの使用は、予防目的であるが、他の実施形態では、その使用は、治療目的である。抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣに使用することができるがんワクチンの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：組換え二価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン１６型および１８型ワクチン（サーバリックス、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、組換え４価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）６型、１１型、１６型、および１８型ワクチン（ガーダシル、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびシプロイセル－Ｔ（プロベンジ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）。したがって、一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体は、免疫刺激剤または免疫抑制剤のいずれかである少なくとも１つのがんワクチンにコンジュゲートされている。
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのサイトカインにコンジュゲートされていてもよい。用語「サイトカイン」は、一般的には、１つの細胞集団により放出され、別の細胞に対して細胞間メディエータとして作用するタンパク質を指す。サイトカインは、腫瘍部位にて免疫エフェクター細胞および間質細胞を直接刺激し、細胞傷害性エフェクター細胞による腫瘍細胞認識を増強させる（ＬｅｅおよびＭａｒｇｏｌｉｎ（２０１１年）Ｃａｎｃｅｒｓ ３巻：３８５６頁）。多数の動物腫瘍モデル研究では、サイトカインは、幅広い抗腫瘍活性を有することが実証されており、これは、がん治療のためのサイトカインに基づく多くのアプローチに形を変えて使用されている（ＬｅｅおよびＭａｒｇｏｌｉ、上記）。近年、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、およびＩＬ－２１を含む、多くのサイトカインが見出されており、進行がんを有する患者の臨床試験が始まっている（ＬｅｅおよびＭａｒｇｏｌｉ、上記）。
ＡＤＣに使用することができるサイトカインの例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）などの糖タンパク質ホルモン；肝臓成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子；ミューラー阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦなどの神経成長因子；血小板成長因子；形質転換成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子ＩおよびＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロンα、β、およびγなどのインターフェロン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；顆粒球マクロファージＣ－ＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）；ならびに顆粒球－ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）；ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２などのインターロイキン（ＩＬ）；腫瘍壊死因子；ならびにＬＩＦおよびｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子。本明細書で使用される場合、用語サイトカインは、自然源由来の、または天然配列サイトカインの組換え細胞培養物および生物活性等価物に由来するタンパク質を含む。したがって、一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている抗ＣＤＣＰ１抗体およびサイトカインを含むＡＤＣを提供する。
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）にコンジュゲートされていてもよい。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）は、骨髄が赤血球を作製するのを支援する成長因子である。一部のがん処置（例えば、化学療法）は、白血球（感染との戦いを支援する）に影響を及ぼし得るため、コロニー刺激因子を導入して、白血球レベルの維持および免疫系の強化を支援することができる。また、コロニー刺激因子を使用して、骨髄移植後に、新しい骨髄が白血球を産生し始めるのを支援することができる。抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣに使用することができるＣＳＦの代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：エリスロポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）、フィルグラスチム（Ｎｅｏｐｏｇｅｎ（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）としても公知；Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．））、サルグラモスチム（ｌｅｕｋｉｎｅ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子およびＧＭ－ＣＳＦ）；Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、プロメガポエチン、およびオプレルベキン（組換えＩＬ－１１；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）。したがって、一実施形態では、ＡＤＣは、本明細書に記載されている抗ＣＤＣＰ１抗体およびＣＳＦを含んでいてもよい。
４．アルキル化剤
抗ＣＤＣＰ１抗体は、１つまたは複数のアルキル化剤にコンジュゲートされていてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をＤＮＡに結合させる抗新生物化合物のクラスである。ＡＤＣに使用することができるアルキル化剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：スルホン酸アルキル、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｍｅ）、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアジン、およびヒドラジン。
ＤＮＡアルキル化剤
用語「ＤＮＡアルキル化剤」は、本明細書で使用される場合、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）を含む、ＤＮＡアルキル化剤のファミリーを含む。ＩＧＮは、がん細胞に対して高いｉｎ ｖｉｔｒｏ効力（低ｐｍｏｌ／Ｌ範囲のＩＣ５０値）を有する細胞傷害性分子の化学クラスを表す。ＡＤＣの細胞傷害性ペイロードとして使用することができるＩＧＮ ＤＮＡアルキル化剤の例は、Ｍｉｌｌｅｒら（２０１６年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１５巻（８号）に記載されている。Ｍｉｌｌｅｒらに記載されているＩＧＮ化合物は、ＤＮＡの副溝に結合し、その後、グアニン残基と分子中の２つのイミン官能基との共有結合反応が起こり、ＤＮＡの架橋がもたらされる。例示的なＩＧＮの構造は、下記に提供されている。
５．抗血管新生剤
一態様では、本明細書に記載されている抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つの抗血管新生剤にコンジュゲートされている。抗血管新生剤は、新しい血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、様々な様式でその効果を発揮する。一部の実施形態では、こうした作用剤は、成長因子がその標的に到達する能力に干渉する。例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞表面にある特定の受容体に結合することにより血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の１つである。したがって、ＶＥＧＦのそのコグネイト受容体との相互作用を防止するある特定の抗血管新生剤は、ＶＥＧＦによる血管新生の開始を防止する。他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、細胞表面にある特定の受容体が一旦作動すると、他の化学シグナルのカスケードが開始され、血管の成長が促進される。したがって、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促進することが公知であるある特定の酵素、例えば一部のチロシンキナーゼは、がん処置の標的である。他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。しかしながら、他の実施形態では、こうした作用剤は、細胞成長を活性化および促進する特定の標的を無効にするか、または血管細胞の成長に直接干渉する。血管新生阻害特性は、多数の直接的および間接的阻害効果を有する３００よりも多くの物質で発見されている。
ＡＤＣに使用することができる抗血管新生剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アンギオスタチン、ＡＢＸ ＥＧＦ、Ｃ１－１０３３、ＰＫＩ－１６６、ＥＧＦワクチン、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ２０１６、ＩＣＲ－６２、ＥＭＤ５５９００、ＣＰ３５８、ＰＤ１５３０３５、ＡＧ１４７８、ＩＭＣ－Ｃ２２５（エルビタックス、ＺＤ１８３９（イレッサ））、ＯＳＩ－７７４、エルロチニブ（タルセバ）、アンギオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、ＢＡＹ１２－９５６６およびフルオロウラシルまたはドキソルビシンと共に、カンスタチン、カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏｔｒｉｏｚｏｌｅ）およびパクリタキセルと共に、ＥＭＤ１２１９７４、Ｓ－２４、ビタキシン、ジメチルキサンテノン酢酸、ＩＭ８６２、インターロイキン－１２、インターロイキン－２、ＮＭ－３、ＨｕＭＶ８３３、ＰＴＫ７８７、ＲｈｕＭａｂ、アンギオザイム（リボザイム）、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ネオバスタット、マリマスタット（ｍａｒｉｍｓｔａｔ）、プリノマスタット、ＢＭＳ－２７５２９１、ＣＯＬ－３、ＭＭ１２７０、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ５４１６、パクリタキセルと共に、ゲムシタビンおよびシスプラチンと共に、ならびにイリノテカンおよびシスプラチンと共に、ならびに放射線と共に、テコガラン、テモゾロミドおよびＰＥＧインターフェロンα２ｂ、テトラチオモリブデート、ＴＮＰ－４７０、サリドマイド、ＣＣ－５０１３およびタキソテールと共に、タムスタチン、２－メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ、ｍＴＯＲ阻害剤（デホロリムス、エベロリムス（アフィニトール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、およびテムシロリムス（トーリセル、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ（タルセバ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、イマチニブ（グリベック、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲフィチニブ（イレッサ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダサチニブ（スプリセル、Ｂｒｙｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、スニチニブ（スーテント、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ニロチニブ（タシグナ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラパチニブ（タイケルブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ソラフェニブ（ネクサバール、Ｂａｙｅｒ ａｎｄ Ｏｎｙｘ）、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）。
６．代謝拮抗剤
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つの代謝拮抗剤にコンジュゲートされていてもよい。代謝拮抗剤は、細胞内における正常物質に非常に類似したタイプの化学療法処置である。細胞が代謝拮抗剤を細胞代謝に組み込むと、結果は細胞に否定的であり、例えば、細胞は分裂することができない。代謝拮抗剤は、それらが干渉する物質に従って分類される。下記でより詳細に記載されているように、ＡＤＣに使用することができる代謝拮抗剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン（Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えば、６－メルカプトプリンおよび６－チオグアニン）、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、およびペントスタチン）。
７．ホウ素含有剤
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのホウ素含有剤にコンジュゲートされていてもよい。ホウ素含有剤は、細胞増殖に干渉するクラスのがん治療化合物を含む。ホウ素含有剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、ボロフィシン（ｂｏｒｏｐｈｙｃｉｎ）およびボルテゾミブ（ベルケイド、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。
８．化学保護剤
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つの化学保護剤にコンジュゲートされていてもよい。化学保護薬は、化学療法の特定の毒性作用から身体を保護することを支援するクラスの化合物である。化学保護剤は、化学療法薬の毒性作用から健康な細胞を保護しつつ、同時に、投与された化学療法薬でがん細胞が処置されることを可能にするために、種々の化学療法と共に投与することができる。代表的な化学保護剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：シスプラチン、デクスラゾキサン（Ｔｏｔｅｃｔ、Ａｐｒｉｃｕｓ Ｐｈａｒｍａ；Ｚｉｎｅｃａｒｄ）の蓄積用量に関連する腎毒性を低減するために、アントラサイクリン（Ｔｏｔｅｃｔ）の投与により引き起こされる血管外溢出を処置するために、および抗腫瘍抗生物質ドキソルビシン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）の投与により引き起こされる心臓関連合併症を処置するために使用されるアミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、ならびにイホスファミド（ｉｆｏｃｆａｍｉｄｅ）による化学療法処置中の出血性膀胱炎を予防するために使用されるメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）。
９．光活性治療剤
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つの光活性治療剤にコンジュゲートされていてもよい。光活性治療剤としては、特定の波長の電磁放射線へ曝露すると処置細胞を死滅させるために配置することができる化合物が挙げられる。治療的に関連する化合物は、組織に浸透する波長の電磁放射線を吸収する。好ましい実施形態では、化合物は、十分に活性化されると細胞または組織に毒性である光化学的効果をもたらすことが可能な無毒形態で投与される。他の好ましい実施形態では、こうした化合物は、がん性組織により保持され、正常組織からは容易に排出される。非限定的な例としては、種々のクロマゲン（ｃｈｒｏｍａｇｅｎ）および色素が挙げられる。
１０．放射性核種剤（放射性同位体）
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つの放射性核種剤にコンジュゲートされていてもよい。放射性核種剤は、放射性崩壊を起こすことが可能である不安定な核により特徴付けられる作用剤を含む。放射性核種処置が成功する根拠は、放射性核種の十分な濃度およびがん細胞による放射性核種の長期保持に依存する。考慮するべき他の要因としては、放射性核種半減期、放射粒子のエネルギー、および放射粒子が移動することができる最大距離が挙げられる。好ましい実施形態では、治療剤は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、Ｉ２５Ｉ、Ｉ３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、１１１Ａｇ、６７Ｇａ、１４２Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９９Ｍｏ、１０５Ｒｈ、Ｉ０９Ｐｄ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１６９Ｅｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、および２１１Ｐｂからなる群から選択される放射性核種である。また、オージェ放射粒子を伴って実質的に崩壊する放射性核種が好ましい。例えば、Ｃｏ－５８、Ｇａ－６７、Ｂｒ－８０ｍ、Ｔｃ－９９ｍ、Ｒｈ－１０３ｍ、Ｐｔ－１０９、Ｉｎ－１１１ １、Ｓｂ－１１９、Ｉ－１２５、Ｈｏ－１６１、Ｏｓ－１８９ｍ、およびＩｒ－１９２。有用なベータ粒子放射核種の崩壊エネルギーは、好ましくは、Ｄｙ－１５２、Ａｔ－２１１、Ｂｉ－２１２、Ｒａ－２２３、Ｒｎ－２１９、Ｐｏ－２１５、Ｂｉ－２１ １、Ａｃ－２２５、Ｆｒ－２２１、Ａｔ－２１７、Ｂｉ－２１３、およびＦｍ－２５５である。有用なアルファ粒子を放射する放射性核種の崩壊エネルギーは、好ましくは、２，０００～１０，０００ｋｅＶ、より好ましくは３，０００～８，０００ｋｅＶ、および最も好ましくは４，０００～７，０００ｋｅＶである。有用なさらなる潜在的な放射性核種として、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、７５Ｂｒ、１９８Ａｕ、２２４Ａｃ、１２６Ｉ、１３３Ｉ、７７Ｂｒ、１１３ｍＩｎ、９５Ｒｕ、９７Ｒｕ、Ｉ０３Ｒｕ、１０５Ｒｕ、１０７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、１２１ｍＴｅ，１２２ｍＴｅ、１２５ｍＴｅ、１６５Ｔｍ、Ｉ６７Ｔｍ、１６８Ｔｍ、１９７Ｐｔ、１０９Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１６１Ｔｂ、！６６Ｈｏ、１９９Ａｕ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、２０１Ｔｌ、２２５Ａｃ、７６Ｂｒ、Ｉ６９Ｙｂなどが挙げられる。
１１．放射線増感剤
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つの放射線増感剤にコンジュゲートされていてもよい。用語「放射線増感剤」は、本明細書で使用される場合、細胞が電磁放射線に放射線増感される感度を増加させるために、および／または電磁放射線で処置可能な疾患の処置を促進するために、治療有効量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子であると定義される。放射線増感剤は、がん細胞を放射線治療に対してより感受性にするが、典型的には、正常細胞に対する影響がはるかにより少ない作用剤である。したがって、放射線増感剤は、放射性同位体標識抗体またはＡＤＣと組み合わせて使用することができる。放射線増感剤の付加は、放射性同位体標識抗体または抗体断片のみによる処置と比較すると、有効性の増強をもたらすことができる。放射線増感剤は、Ｄ． Ｍ． Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（編）、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）に記載されている。放射線増感剤の例としては、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、タキサン、およびシスプラチンが挙げられる。
放射線増感剤は、Ｘ線の電磁放射により活性化することができる。Ｘ線活性化放射線増感剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５－ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５－ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体。あるいは、放射線増感剤は、光線力学治療（ＰＤＴ）を使用して活性化することができる。光線力学放射線増感剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（ｒ）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオホルビドａ（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ ａ）、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体。
１２．トポイソメラーゼ阻害剤
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされていてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩおよびＩＩ）の作用に干渉するように設計されている化学療法剤であり、同酵素は、触媒作用により、正常細胞周期中にＤＮＡ鎖のホスホジエステル骨格を破壊および再接合することによりＤＮＡ構造の変化を制御する酵素である。ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、カンプトテシンおよびその誘導体イリノテカン（ＣＰＴ－１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）ならびにトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｔｒｕｂｉｃｉｎ）、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン、およびテニポシドが挙げられる。
１３．チロシンキナーゼ阻害剤
抗ＣＤＣＰ１抗体は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤にコンジュゲートされていてもよい。チロシンキナーゼは、アミノ酸チロシンにリン酸基を結合させるように機能する細胞内の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼが機能する能力を遮断することにより、腫瘍成長を阻害することができる。ＡＤＣに使用することができるチロシンキナーゼの例としては、これらに限定されないが、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、およびバンデタニブが挙げられる。
１４．追加の作用剤
多数の他のタイプの作用剤が当業者に周知であり、抗ＣＤＣＰ１抗体は、当業者が入手可能な任意の作用剤にコンジュゲートされていてもよい。作用剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、減量剤、化学療法剤、放射線療法および放射線治療剤、標的化抗がん剤、生物学的応答修飾物質、治療用抗体、がんワクチン、サイトカイン、ホルモン治療、放射線治療、および抗転移剤、および免疫療法剤。
一部の実施では、治療剤は、抗がん剤である。抗がん剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシン、ジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、エピルビシン、およびシクロホスファミド、およびそれらのアナログまたは相同体。
他の実施では、治療剤は、メイタンシノイド細胞殺滅剤、例えば、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）またはＮ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メルカプト－４－メチル－１－オキソペンチル）メイタンシン（ＤＭ４）である。ＤＭ１はメイタンシンのスルフヒドリル含有誘導体であり、例えば、標的細胞内部に入るとＤＭ１を放出するジスルフィドリンカーを介してペプチドに連結することができる。チオエーテルリンカーにより抗体に結合させたＤＭ１は、そのＩＮＮ名では「エムタンシン」と呼ばれる（例えば、アド－トラスツズマブエムタンシン）。Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）リンカーにより抗体に結合させたＤＭ１は、「メルタンシン」と呼ばれる。Ｎ－スクシンイミジル３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＰＤＢ）リンカーにより結合させたＤＭ４は、「ラブタンシン」と呼ばれ、例えば、多発性骨髄腫を標的とするインダツキシマブラブタンシン（ＢＴ０６２）、メソテリンを標的とする（中皮腫を処置するための）アネツマブラブタンシン（ＢＡＹ９４－９３４３）、およびＣＤ１９を標的として急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を処置するためのコルツキシマブラブタンシン（ＳＡＲ３４１９）である。ｓＳＰＤＢリンカーにより結合させたＤＭ４は、「ソラブタンシン」と呼ばれる（例えば、ミルベツキシマブソラブタンシン）。また、ＤＭ１と比較して、ＤＭ４代謝産物は、細胞膜を横切ることができ、拡散すると、周辺細胞の根絶を誘導することができる。これはバイスタンダー効果として公知の現象である。こうした細胞傷害剤（例えば、ＤＭ１およびＤＭ４）は、例えば、米国特許第８５５７９６６号、およびＢｏｕｃｈａｒｄ、Ｈｅｒｖｅ、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｖｉｓｋｏｖ、およびＣａｒｌｏｓ Ｇａｒｃｉａ－Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ．「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ － ａ ｎｅｗ ｗａｖｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ．」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ ２４巻、２３号、５３５７～５３６３頁（２０１４年）に記載されている。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
ジスルフィドリンカーは、保管中におよび血清中で、他のリンカーよりも高い安定性を示すことができる。メイタンシノイド、ならびに特にＤＭ１およびＤＭ４は、微小管の形成および現存微小管の脱重合を防止することにより細胞殺滅を達成する細胞傷害剤である。それらは、現在、臨床使用されているドキソルビシン、メトトレキサート、およびビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）などの抗がん剤よりも、細胞傷害性が１００～１０００倍である。あるいは、抗原結合剤は、タキサン、カリケアマイシン、プロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤にカップリングさせてもよい。［（１Ｒ）－３－メチル－１－［［（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－２－［（３－メルカプトアセチル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸は、好適なプロテアソーム阻害剤である。Ｎ，Ｎ’－ビス［２－（９－メチルフェナジン－１－カルボキサミド）エチル］－１，２－エタンジアミンは、好適なトポイソメラーゼ阻害剤である。
一部の実施では、治療剤は、細胞毒素、例えば、ドラスタチンおよびアウリスタチン、アルファ－アマニチン、ベータ－アマニチン、ガンマ－アマニチン、またはイプシロン－アマニチンなどのアマニチン、デュオカルマイシン誘導体および修飾ピロロベンゾジアゼピン二量体などのＤＮＡ副溝結合剤、メアヤマイシンアナログまたは誘導体などのスプライシング阻害剤（例えば、米国特許第７，８２５，２６７号に示されているようなＦＲ９０１４６４）、エポチロンアナログおよびパクリタキセルなどのチュブラー（ｔｕｂｕｌａｒ）結合剤、ならびにカリケアマイシンおよびエスペラミシンなどのＤＮＡ損傷剤である。
アウリスタチンとしては、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、アウリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）が挙げられる。ＭＭＡＥは、チューブリンの重合を阻止することにより細胞分裂を阻害する強力な抗有糸分裂剤である。ＭＭＡＥは、ドキソルビシン（アドリアマイシン／ルベックス）よりも１００～１０００倍強力であり、通常は、がん細胞の特定のマーカー発現を認識し、ＭＭＡＥを特定の標的化がん細胞に向けるモノクローナル抗体に連結されている。ＭＭＡＥを含むアウリスタチンは、以下の文献に記載されている：米国特許出願公開第２００６００７４００８号；米国特許出願公開第２００６０２２９２５号；米国特許第７６９１９６２号；米国特許第５６３５４８３号；Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ． １５巻：３６７～７２頁（１９９９年）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３巻、８号、９２１～９３２頁（２００４年）；Ｄｏｒｏｎｉｎａら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｎａｔｕｒｅ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２１巻、７号（２００３年）：７７８～７８４頁；およびＦｒａｎｃｉｓｃｏら、「ｃＡＣ１０－ｖｃＭＭＡＥ， ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０－ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｗｉｔｈ
ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｂｌｏｏｄ １０２巻、４号（２００３年）：１４５８～１４６５頁。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
一部の実施形態では、治療剤は、ＤＮＡアルキレーター（ａｌｌｋｙｌａｔｏｒ）、例えば、インドリノベンゾジアゼピン擬似二量体（ＩＧＮとしても公知）である。ＤＧＮ４６２を含む、ＩＧＮファミリーのＤＮＡ作用性ペイロード剤は、ＤＮＡを効果的にアルキル化するが、そのアルキル化に加えてＤＮＡを架橋する作用剤により発生する場合がある遅発毒性を回避するように設計されている。ＩＧＮの説明は、以下の文献に見出すことができる：例えば、Ｍｉｌｌｅｒら、「Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔ ＤＮＡ Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｍｏｌｃａｎｔｈｅｒ－０１８４ （２０１６年）；米国特許出願公開第２０１６００９５９３８号；および米国特許第８７６５７４０号。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
一部の実施形態では、治療剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、および５－フルオロウラシルダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ））、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパ（ｔｈｉｏｅｐａ）、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、およびシスジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前は、ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前は、アクチノマイシン）、ブレオマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、および抗有系分裂剤（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）。
細胞傷害薬の例は、限定ではないが、メイタンシノイド（例えば、エムタンシン、メルタンシン）、カリケアマイシン（例えば、オゾガマイシン）、アウリスタチン（例えば、モノメチルアウリスタチンＥ）、ピロロベンゾジアゼピン、アンサマイトシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキサン、ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５－ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、およびシスプラチンである。一実施形態では、作用剤は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。
一部の実施では、治療剤は、酵素的に活性な毒素である。酵素的に活性な毒素およびそれらの断片としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ジフテリア毒素Ａ断片、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに由来する）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、α－ｓａｃｒｉｎ、ある特定のＡｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ある特定のジアンチンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ Ｓ）、Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、Ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトギリン、レストリクトシン、フェノマイシン、およびエノマイシン。一部の実施形態では、抗原結合剤は、ＣＣ－１０６５にコンジュゲートされている（米国特許第５，４７５，０９２号、第５，５８５，４９９号、および第５，８４６，５４５号を参照）。免疫毒素の酵素的に活性なポリペプチドを調製するための手順は、例えば、ＷＯ１９８４／０３５０８号およびＷＯ１９８５／０３５０８号に記載されている。これらの文献は、これによりそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。抗体にコンジュゲートすることができる細胞傷害性部分の例としては、アドリアマイシン、クロラムブシル、ダウノマイシン、メトトレキサート、ネオカルジノスタチン、および白金が挙げられる。
また、本明細書に記載のような抗体に結合させた治療剤としては、例えば、インターフェロン、腫瘍成長因子、腫瘍壊死因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、およびインターロイキン、例えばインターロイキン－２、インターロイキン－６、インターロイキン－７、およびインターロイキン－１２などの成長因子などの、宿主の生物学的プロセスに由来するかまたはそれを有益にモジュレートする作用剤が挙げられる。また、本明細書に記載のような抗原結合剤に結合させた治療剤は、遺伝毒性物質などの、ＤＮＡを損傷するおよび／または細胞の増殖を防止する作用剤を含んでいてもよい。遺伝毒性物質としては、これらに限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡカッター、ＤＮＡ結合物質、トポイソメラーゼ毒、および紡錘体毒が挙げられる。アルキル化剤の例としては、以下のものが挙げられる：ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎ）、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ミトタン、および他のプラチン誘導体（ｐｌａｔｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）。
細胞傷害性ペプチドまたはタンパク質の追加の例としては、イダルビシン；ＣＲＭ９（例えば、ＦＮ１８－ＣＲＭ９、Ｋｎｅｃｈｔｌｅら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、１９９７年；６３巻：１～６頁）；またはポークウィード抗ウイルスタンパク質が挙げられる。一部の実施形態では、細胞傷害性タンパク質は、例えば、Ａｕｌｌｏら、ＥＭＢＯ
Ｊ、１１巻（２号）：５７５～８３頁（１９９２年）；Ａｂｉ－Ｈａｂｉｂら、Ｂｌｏｏｄ、１０４巻（７号）：２１４３～２１４８頁（２００４年）；Ｐｅｒｅｎｔｅｓｉｓら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｉ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５巻：８３８６～８３９０頁（１９８８年）；Ｚｅｔｔｌｅｍｅｉｓｓｌら、Ｇｅｎｅ、４１巻（１号）：１０３～１１１頁（１９８６年）；米国特許出願公開第２００９／００１０９６６号；米国特許出願公開第２００９／００４１７９７号；米国特許第５８４３７１１号；米国特許第７５８５９４２号；米国特許第７６９６３３８号；または米国特許出願公開第２００８／０１６６３７５号に記載されているような細菌毒素、例えば、ジフテリア毒素（ＤＴ）またはその部分もしくはバリアント、例えば、Ｍｅｔ１－Ｔｈｒ３８７；モノメチルアウリスタチンＥ；あるいは、例えば、米国特許第４，５４５，９８５号；第４，８９２，８２７号；第５，４５８，８７８号；第７，３１４，６３２号；Ｓｏｎｇら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、４４巻（１号）：５２～５７頁（２００５年）；Ｔｈｅｕｅｒら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２６７巻（２４号）：１６８７２～１６８７７頁（１９９２年）；Ｈｅｉｍｂｒｏｏｋら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、８７巻（１２号）：４６９７～４７０１頁（１９９０年）；Ｄｅｂｉｎｓｋｉら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１１巻（３号）：１７５１～１７５３頁（１９９１年）；およびＣｈａｕｄｈａｒｙら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｄｌ．
Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８７巻：３０８～３１２頁（１９９０年）に記載のような、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）またはその部分もしくはバリアントである。
一部の実施では、細胞傷害性タンパク質は、植物毒素、例えば、植物ホロトキシン（例えば、リシン（例えば、脱グリコシル化リシンＡ鎖（ｄｇＡ））、アブリン、ヤドリギレクチン、またはモデシンなどのクラスＩＩリボソーム不活化タンパク質、またはヘミ毒素（クラスＩリボソーム不活化タンパク質、例えば、ＰＡＰ、サポリン、ブリオジン１、ブーガニン、またはゲロニン）、または細胞傷害活性を保持するそれらの断片またはバリアントである。例えば、Ｎｅｖｉｌｌｅら、Ｊ Ｃｏｎｔｒ Ｒｅｌ．、１９９３年；２４巻：１３３～１４１頁；Ｖａｌｌｅｒａ、Ｂｌｏｏｄ、１９９４年；８３巻：３０９～３１７頁；Ｖｉｔｅｔｔａら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１９９３年；１４巻：２５２～２５９頁；Ｋｒｅｉｔｍａｎら、ＡＡＰＳ Ｊ．、２００６年；８巻（３号）：Ｅ５３２～Ｅ５５１頁）を参照されたい。
一部の実施形態では、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、メイタンシノイド、ＤＧＮ４６２、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ－１０６５、デュオカルマイシン、カリケアマイシン、ドラスタチン、アウリスタチン、トマイマイシン（ｔｏｍａｙｍｙｃｉｎ）、またはレプトマイシンである。一部の実施形態では、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、メルタンシン／エムタンシン（ＤＭ１）、ラブタンシン／ソラブタンシン（ＤＭ４）、インドリノ－ベンゾジアゼピン、またはモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、ＳＮ－３８、モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン（ＭＭＡＦ）、ドキソルビシン、チューブリシン（ＡＺ１３５９９１８５）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、Ａｍｂｅｒｓｔａｔｉｎ－２６９、またはトポイソメラーゼ阻害剤（ＤＸｄ）である。こうした作用剤の一部は、例えば、米国特許第８５５７９６６号に記載されている。
抗体薬物コンジュゲートとしては、ＣＤＣＰ１に結合する抗体またはその抗原結合性断片が挙げられる。抗体は、本明細書に記載されている抗体のいずれであってもよい。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲート中の治療剤は、微小管阻害剤、例えば、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メルカプト－４－メチル－１－オキソペンチル）メイタンシン（ＤＭ４）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、またはＤＮＡアルキレーター、例えば、インドリノベンゾジアゼピン擬似二量体（ＩＧＮ）であってもよい（表１）。治療剤および抗体または抗原結合性断片を連結するリンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａジペプチドアニリノ（Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホブタノエート（ｓＳＰＤＢ）、またはマレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン（ＭＣ－ＶＣ）であってもよい。一部の実施形態では、治療剤は、ＤＭ４であり、リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａ、ｓＳＰＤＢ、およびＭＣ－ＶＣからなる群から選択される。一部の実施形態では、治療剤は、ＭＭＡＥであり、リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａ、ｓＳＰＤＢ、およびＭＣ－ＶＣからなる群から選択される。一部の実施形態では、治療剤は、ＩＧＮであり、リンカーは、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａ、ｓＳＰＤＢ、およびＭＣ－ＶＣからなる群から選択される。
本明細書に記載されている抗体および抗体薬物コンジュゲートは、これらに限定されないが、胃、結腸、直腸、口／咽頭、喉頭、肝臓、膵臓、肺、胸部、子宮頚、子宮体、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、皮膚、骨、腎臓、頭部、頸部、およびのどのがん、ホジキン病、非ホジキン白血病、肉腫、絨毛癌、リンパ腫、脳／中枢神経系、および神経芽細胞腫（例えば、小児神経芽細胞腫）などを含む種々のがんを処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本開示に記載されている抗体薬物コンジュゲートは、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、結腸がん、および小細胞肺がんを処置するために使用することができる（表１）。例えば、Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａリンカーまたはｓＳＰＤＢリンカーによりＤＭ４に連結されているＣＤＣＰ１抗体を使用して、トリプルネガティブ乳がんまたは結腸がんを処置することができる。また、一部の実施形態では、本開示で開示されるＣＤＣＰ１抗体は、リンカーＤ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ ｄｐａによりＩＧＮに連結されていてもよい。こうしたＡＤＣは、結腸がんおよび小細胞肺がんの処置に使用することができる。さらに、ＭＣ－ＶＣによりＭＭＡＥに連結されているＣＤＣＰ１抗体を使用して、ＴＮＢＣおよび小細胞肺がんを処置することができる。
また、抗体は、高エネルギー放射線放射体、例えばγ放射体である１３１Ｉなどの放射性同位体にカップリングされていてもよく、それが、標的部位、例えば腫瘍部位に局在化されるといくつかの細胞直径の殺滅をもたらす。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒ．Ｗ． Ｂａｌｄｗｉｎら（編）、３０３～３１６頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）のＯｒｄｅｒ、「Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｒｅｓｕｌｔｓ， ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」を参照されたい。他の好適な放射性同位体としては、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、および２１１Ａｔなどのα－放射体、ならびに１８６Ｒｅおよび９０Ｙなどのβ－放射体が挙げられる。また、Ｌｕ１１７は、イメージング剤および細胞傷害剤の両方として使用することができる。
また、抗体は、ウイルス粒子上に存在するウイルス表面タンパク質にコンジュゲートまたは融合させてもよい。例えば、抗原結合剤を、ウイルス表面タンパク質に融合する（例えば、融合タンパク質を形成する）ことができる。あるいは、抗原結合剤を、ウイルス表面タンパク質に化学的にコンジュゲートすることができる（例えば、化学リンカーを介して）。好ましくは、ウイルスは、ウイルスが抗原結合剤と共に内部移行され、それにより腫瘍細胞に進入および死滅させるようにエンドサイトーシス膜と融合するもの、例えばインフルエンザウイルスである。ウイルスは、細胞毒素として遺伝子操作されていてもよい。例えば、ウイルスは、細胞に対して毒性である遺伝子、例えば、細胞死促進遺伝子を発現または発現を誘導することができる。好ましくは、そのようなウイルスは、ウイルス複製の能力がない。
一部の実施では、抗体は、プロドラッグ活性化因子と近接近した場合のみに活性化されるプロドラッグとコンジュゲートさせてもよい。プロドラッグ活性化因子は、第２の抗原結合剤、好ましくは、同じ標的受容体または標的細胞の非競合部位に結合するものとコンジュゲートされていている。使用に好適な薬物－プロドラッグ対は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｂｌａｋｅｌｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６巻：３２８７～３２９２頁（１９９６年）を参照されたい。
細胞傷害剤、リンカーおよび抗体薬物コンジュゲートの生産に関するさらなる情報は、例えば、ＷＯ２０１３／０５５９９０、ＷＯ２０１３／０５５９９３、ＷＯ２０１２／１２３４２３、ＷＯ２０１２／０４１８０５、ＷＯ２０１１／１３０６１３、ＷＯ２０１１／１３０６１６、ＷＯ２００９／１１７５３１、ＷＯ２００７／１０３２８８、ＷＯ２００７／０１１９６８、ＷＯ２００７／００８６０３、ＷＯ２００７／００８８４８、ＷＯ２００６／１３２６７０、ＷＯ２００６／０６５５３３、ＷＯ２００５／０８４３９０、ＷＯ２００５／０８２０２３、ＷＯ２００５／０８１７１１、ＷＯ２００５／０７７０９０、ＷＯ２００５／０７０４５７、ＷＯ２００４／０１０９５７、ＷＯ２００３／０２６５７７、ＷＯ２０１２／１７７８３７、ＷＯ２０１２／１４４５１１２、ＷＯ２０１２／１３８７４９、ＷＯ２０１２／１３５５１７、ＷＯ２０１２／１３５５２２、ＷＯ２０１２／１２８８６８、ＷＯ２０１２／１１２７０８、ＷＯ２０１２／１１２６８７、ＷＯ２０１２／０７８８６８、ＷＯ２０１２／０６１５９０、ＷＯ２０１０／１４１５６６、ＷＯ２０１０／１２６５５１、ＷＯ２０１０／１２６５５２、ＷＯ２０１０／０９１１５０、ＷＯ２００９／１３４８７０、ＷＯ２００９／１３４９７７、ＷＯ２００９／１３４９５２、ＷＯ２００９／１３４９７６、ＷＯ２００９／０８０８３１、ＷＯ２００７／０５６５５０、ＷＯ２００７／０２４５３６、ＷＯ２００６／０８６７３３、ＷＯ２００６／０７８８０９、ＷＯ２００６／０７８３６８、ＷＯ２００５／０３７９９２、ＷＯ２００５／０２０８８３、ＷＯ２００４／１１０４９８、ＷＯ２００４／１０３２７２、ＷＯ２００４／０１６８０１、ＷＯ２００４／０１３０９３、ＷＯ２００２／０９８８８３、ＷＯ２００１／０２４７６３、Ｕ．Ｓ．９０６１０７４、Ｕ．Ｓ．９３４５７８５、Ｕ．Ｓ．９４２８５８５、Ｕ．Ｓ．７５５３８１６、Ｕ．Ｓ．８２８８３５２、Ｕ．Ｓ．９５０４７５６、Ｕ．Ｓ．８６０９１０５、Ｕ．Ｓ．７７４５３９４、Ｕ．Ｓ．８０３９２７３、Ｕ．Ｓ．８９９２９３２、Ｕ．Ｓ．８３４３９２８、Ｕ．Ｓ．８９８７２０９、Ｕ．Ｓ．８６９７６８８、Ｕ．Ｓ．８８４１４２５、Ｕ．Ｓ．９０９０６２９、Ｕ．Ｓ．９４３４７４８、Ｕ．Ｓ．９３５３１２７、Ｕ．Ｓ．９２８９５１２、Ｕ．Ｓ．９３７６５００、Ｕ．Ｓ．９１２５８９６、Ｕ．Ｓ．９４９８５４１、Ｕ．Ｓ．９４６９６５５、Ｕ．Ｓ．９３７５４８８、およびＵ．Ｓ．９２８９５０９に見出すことができ、これらのそれぞれは、その全体が、本明細書において参考として援用される。
他の作用剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アブリン（例えば、アブリンＡ鎖）、アルファ毒素、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素（例えば、ジフテリアＡ鎖、およびジフテリア毒素の非結合活性断片）、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、モデシンＡ鎖、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ内毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（例えば、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに由来する））、レストリクトシン、リシンＡ鎖、リボヌクレアーゼ（Ｒｎａｓｅ）、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、サポリン、アルファ－サルシン、Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃａｌ腸毒素－Ａ、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン（エロキサチン、Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ＰＳ－３４１［ボルテゾミブまたはベルケイド］）、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット（ゾリンザ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．））、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、およびパノビノスタット）、ＣＯＸ－２阻害剤、置換尿素、ヒートショックタンパク質阻害剤（例えば、ゲルダナマイシンおよびその多数のアナログ）、副腎皮質抑制剤、およびトリコテセン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅ）。（例えば、ＷＯ９３／２１２３２号を参照）。また、他の作用剤としては、アスパラギナーゼ（Ｅｓｐａｒ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ｉｎｃ．）、ヒドロキシ尿素、レバミゾール、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、およびトレチノイン（Ｒｅｎｏｖａ、Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）が挙げられる。
抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣに使用することができる薬物部分の上述の群は、薬物のある特定の例が、１つよりも多くのカテゴリーに見出される場合があり、例えば、アンサマイトシンは、有糸分裂阻害剤および抗腫瘍抗生物質の両方である点で、排他的ではないことが留意されるべきである。
上記薬物部分の立体異性体はすべて、つまり、Ｄのキラル炭素におけるＲおよびＳ配置の任意の組合せは、本明細書での使用が企図される。
また、上記作用剤（つまり、抗体にコンジュゲートされていない裸の作用剤）を、本明細書に記載されている抗ＣＤＣＰ１抗体との併用療法に使用してもよい。一実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、がんを処置するための併用療法において上述の作用剤のいずれかと共に使用され、その場合、作用剤は、抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣを対象に投与する前、投与と同時に、または投与した後で投与される。
Ｂ．抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣ：例示的なリンカー
抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣは、抗ＣＤＣＰ１抗体および少なくとも１つの薬物を含み、抗体および少なくとも１つの薬物は、リンカーによりコンジュゲートされている。用語「リンカー」は、本明細書で使用される場合、二官能性または多官能性であり得、抗体を薬物部分に結合させるために使用される化学部分を指す。リンカーは、１つのコンジュゲート成分を含んでいてもよく、または複数の成分を含んでいてもよい。
例えば、リンカーは、例えば、抗体の活性部位の遮蔽を回避するための、またはＡＤＣの溶解度を向上させる、薬物連結を延長させる部分であるスペーサーを含んでいてもよい。リンカーの成分の他の例としては、ストレッチャー単位（ｓｔｒｅｔｃｈｅｒ ｕｎｉｔ）およびアミノ酸単位が挙げられる。
薬物を抗体にコンジュゲートするためには、一般的には２つの方法：酵素的に非切断性のマレイミドまたは単純で切断可能なジスルフィドリンカーを介した還元された鎖間システインジスルフィドのアルキル化、および切断可能な線形アミノ酸によるリシンのアシル化が使用される。
一態様では、リンカーは、抗体を薬物部分に共有結合で付着させる。ＡＤＣは、抗体および薬物に結合するための反応的官能基（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有するリンカーを使用して調製される。例えば、抗体のシステインチオールまたはアミン、例えばＮ末端またはリシンなどのアミノ酸側鎖は、リンカーの官能基との結合を形成することができる。
一態様では、リンカーは、抗体に存在する遊離システインと反応して、共有結合を形成することが可能な官能基を有する。そのような反応的官能基の非限定的な例としては、マレイミド、ハロアセトアミド、□－ハロアセチル、スクシンイミドエステル、４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステルなどの活性化エステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、およびイソチオシアネートが挙げられる。例えば、Ｋｌｕｓｓｍａｎら（２００４年）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５巻（４号）：７６５～７７３頁の、７６６頁のコンジュゲーション方法を参照されたい。
一部の実施形態では、リンカーは、抗体に存在する求電子基と反応することが可能な官能基を有する。例示的なそのような求電子基としては、これらに限定されないが、アルデヒド基およびケトンカルボニル基が挙げられる。一部の実施形態では、リンカーの反応的官能基のヘテロ原子は、抗体の求電子基と反応し、抗体単位との共有結合を形成することができる。非限定的で例示的なそのような反応的官能基としては、これらに限定されないが、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが挙げられる。
好適なリンカーとしては、例えば、切断可能なリンカーおよび非切断性リンカーが挙げられる。リンカーは、薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であってもよい。非限定的で例示的な切断可能なリンカーとしては、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾンを含む）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）リンカー、光解離性リンカー、またはジスルフィド含有リンカーが挙げられる（Ｃｈａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２巻：１２７～１３１頁（１９９２年）；米国特許第５，２０８，０２０号）。切断可能なリンカーは、典型的には、細胞内条件下で切断に感受性である。好適な切断可能なリンカーとしては、例えば、リソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼなどの細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチドリンカーが挙げられる。例示的な実施形態では、リンカーは、バリン－シトルリン（Ｖａｌ－Ｃｉｔ）リンカー、Ａｌａ－Ｖａｌリンカー、またはＰｈｅ－Ｌｙｓリンカーなどのジペプチドリンカーであってもよい。こうしたリンカーは、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第６，２１４，３４５号に記載されている。治療剤の細胞内タンパク質分解性放出を使用することの１つの利点は、作用剤が、コンジュゲートされると典型的には弱毒化され、コンジュゲートの血清安定性が、典型的には高いことである。
リンカーは、好ましくは、治療的に有効であるために十分な様式で細胞外では安定している。細胞内へのトランスポートまたは送達前、ＡＤＣは、好ましくは、安定的であり、無傷のままであり、つまり抗体は、薬物部分にコンジュゲートされたままである。標的細胞の外部で安定的であるリンカーは、細胞の内部に入るとある効果的な速度で切断され得る。したがって、有効なリンカーは、（ｉ）抗体の特異的結合特性を維持する、（ｉｉ）薬物部分の送達、例えば細胞内送達を可能にする、および（ｉｉｉ）薬物部分の治療効果、例えば細胞傷害効果を維持する。
一実施形態では、リンカーは、細胞内条件下で切断可能であり、リンカーの切断により、薬物は、細胞内環境で抗体から十分に放出されて、治療的に有効となる。一部の実施形態では、切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性であり、つまり、ある特定のｐＨ値において加水分解に感受性である。典型的には、ｐＨ感受性のリンカーは、酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソームで加水分解可能な、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シス－アコニット酸アミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号；第５，８２４，８０５号；第５，６２２，９２９号；ＤｕｂｏｗｃｈｉｋおよびＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３巻：６７～１２３頁；Ｎｅｖｉｌｌｅら、１９８９年、Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４巻：１４６５３～１４６６１頁を参照。）そのようなリンカーは、血液中のｐＨ条件などの中性ｐＨ条件下では比較的安定しているが、ｐＨ５．５未満またはリソソームの近似ｐＨである５．０では不安定である。ある特定の実施形態では、加水分解可能なリンカーは、チオエーテルリンカーである（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療剤に結合させたチオエーテルなど（例えば、米国特許第５，６２２，９２９号を参照））。
他の実施形態では、リンカーは、還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。様々なジスルフィドリンカーが、当技術分野で公知であり、例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－５－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）、およびＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジルオキシカルボニル－アルファ－メチル－アルファ－（２－ピリジル－ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ、およびＳＭＰＴを使用して形成することができるものが挙げられる。（例えば、Ｔｈｏｒｐｅら、１９８７年、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４７巻：５９２４～５９３１頁；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋら、Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ： Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ中（Ｃ． Ｗ． Ｖｏｇｅｌ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕ． Ｐｒｅｓｓ、１９８７年。また、米国特許第４，８８０，９３５号を参照。）
一部の実施形態では、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａ）内）に存在する切断因子、例えば酵素により切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼを含むがこれらに限定されない細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素により切断されるペプチジルリンカーであってもよい。一部の実施形態では、ペプチジルリンカーは、長さが少なくとも２アミノ酸、または長さが少なくとも３アミノ酸である。切断因子としては、カテプシンＢおよびＤならびにプラスミンを挙げることができ、それらはすべて、ジペプチド薬物誘導体を加水分解して、標的細胞内部での活性薬物の放出をもたらすことが公知である（例えば、ＤｕｂｏｗｃｈｉｋおよびＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３巻：６７～１２３頁を参照）。ＣＤＣＰ１発現細胞に存在する酵素により切断可能なペプチジルリンカーが最も典型的である。そのようなリンカーの例は、例えば、米国特許第６，２１４，３４５号に記載されている。この文献は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ－ＣｉｔリンカーまたはＰｈｅ－Ｌｙｓリンカーである（例えば、米国特許第６，２１４，３４５号を参照。この文献には、ｖａｌ－ｃｉｔリンカーを有するドキソルビシンの合成が記載されている）。治療剤の細胞内タンパク質分解性放出を使用することの１つの利点は、作用剤が、コンジュゲートされると典型的には弱毒化され、コンジュゲートの血清安定性が、典型的には高いことである。
他の実施形態では、リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１５巻：１３８７～９３頁）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．、３巻（１０号）：１２９９～１３０４頁）、または３’－Ｎ－アミドアナログ（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ． ３巻（１０号）：１３０５～１２頁）である。
一部の実施では、抗原結合剤は、放射性同位体に直接コンジュゲートされていてもよく、または放射性金属イオンをコンジュゲートするのに有用な大環状キレート剤を含んでもよい。一部の実施形態では、大環状キレート剤は、リンカー分子を介して抗体に結合させることができる１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）である。こうしたリンカーは、当技術分野で公知であり、例えば、Ｄｅｎａｒｄｏら、１９９８年、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４巻：２４８３頁；Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、１９９９年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ． Ｃｈｅｍ．、１０巻：５５３号；およびＺｉｍｍｅｒｍａｎら、１９９９年、Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．、２６巻：９４３頁に記載されている。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
さらに他の実施形態では、リンカー単位は、切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解により放出される。米国特許出願公開第２００５０２３８６４９号を参照されたい。この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。非切断性リンカーを含むＡＤＣは、ＡＤＣが、細胞外部では実質的にそのままであり、標的細胞表面のある特定の受容体と相互作用すると、ＡＤＣの結合が、特定の細胞シグナル伝達経路を開始（防止）するように設計することができる。
一部の実施形態では、リンカーは、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホペンタノエート（スルホ－ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スルホスクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（スルホＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、またはＮ－スクシンイミジル－［（Ｎ－マレイミドプロピオンアミド）－テトラエチレングリコール］エステル（ＮＨＳ－ＰＥＧ４－マレイミド）である。こうしたリンカーの一部は、例えば、米国特許第８５５７９６６号に記載されている。
一部の実施形態では、リンカーは、実質的に親水性のリンカー（例えば、ＰＥＧ４Ｍａｌおよびスルホ－ＳＰＤＢ）である。親水性リンカーを使用して、薬物が、ＭＤＲ（多剤耐性）トランスポーターまたは機能的に類似したトランスポーターを介して、耐性がん細胞から排出され得る程度を低減することができる。
他の実施形態では、リンカーは、切断されると、細胞成長および／または細胞増殖を直接的または間接的に阻害するように機能する。例えば、一部の実施形態では、リンカーは、切断されると、挿入剤として機能することができ、それにより巨大分子の生合成（例えば、ＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写、および／またはタンパク質合成）が阻害される。
他の実施形態では、リンカーは、リンカー－薬物および／または薬物のみを近隣細胞に拡散させることにより、バイスタンダー殺滅（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｋｉｌｌｉｎｇ）（近隣細胞の殺滅）を促進するように設計されている。他では、リンカーは、細胞内への内部移行を促進する。
立体障害型ジスルフィドが存在すると、特定のジスルフィド結合の安定性が増加し、ＡＤＣの効力を増強することができる。したがって、一実施形態では、リンカーは、立体障害型ジスルフィド連結を含む。立体障害型ジスルフィドは、特定の分子環境内に存在するジスルフィド結合を指し、この場合、環境は、典型的には同じ分子または化合物内にあり、ジスルフィド結合の還元を防止または少なくとも部分的に阻害する、原子の特定の空間的配置または配向性により特徴付けられる。したがって、かさ高い（または立体障害性の）化学部分および／またはかさ高いアミノ酸側鎖がジスルフィド結合の近位に存在することにより、ジスルフィド結合の還元をもたらすことになる潜在的な相互作用から、ジスルフィド結合が防止または少なくとも部分的に阻害される。
注目すべきには、上述のリンカータイプは、相互に排他的ではない。例えば、一実施形態では、本明細書に記載されている抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣに使用されるリンカーは、細胞内への内部移行を促進する非切断性リンカーである。
一部の実施形態では、ＡＤＣは、下記式（式Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｎ （Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有し、式中、Ａｂは、抗体、例えば抗ＣＤＣＰ１抗体であり、（Ｌ－Ｄ）は、リンカー－薬物部分である。リンカー－薬物部分は、リンカーであるＬ－、および標的細胞、例えばＣＤＣＰ１を発現する細胞に対する、例えば、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性、またはそうでなければ治療活性を有する薬物部分である－Ｄで作製されており、ｎは、１から２０までの整数である。
一部の実施形態では、ｎは、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２の範囲であるか、または１である。
一部の実施形態では、－Ｄ部分は同じである。さらに別の実施形態では、－Ｄ部分は異なる。
一部の実施形態では、リンカー成分は、「アミノ酸単位」を含む。一部のそのような実施形態では、アミノ酸単位は、プロテアーゼによるリンカーの切断を可能にし、それにより、リソソーム酵素などの細胞内プロテアーゼに曝露されると、イムノコンジュゲートからの薬物の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａら、（２００３年）Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１巻：７７８～７８４頁）。例示的なアミノ酸単位としては、これらに限定されないが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびペンタペプチドが挙げられる。例示的なジペプチドとしては、これらに限定されないが、バリン－シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｆまたはａｌａ－ｐｈｅ）、フェニルアラニン－リシン（ｆｋまたはｐｈｅ－ｌｙｓ）、フェニルアラニン－ホモリシン（ｐｈｅ－ｈｏｍｏｌｙｓ）、およびＮ－メチル－バリン－シトルリン（Ｍｅ－ｖａｌ－ｃｉｔ）が挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、これらに限定されないが、グリシン－バリン－シトルリン（ｇｌｙ－ｖａｌ－ｃｉｔ）およびグリシン－グリシン－グリシン（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）が挙げられる。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基を含んでいてもよく、ならびに／または稀少アミノ酸および／もしくはシトルリンアミノ酸単位などの天然に存在しないアミノ酸アナログを設計し、特定の酵素、例えば腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、およびＤ、もしくはプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断を最適化することができる。
一実施形態では、アミノ酸単位は、バリン－シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ－ｃｉｔ）である。別の態様では、アミノ酸単位は、フェニルアラニン－リシン（つまりｆｋ）である。アミノ酸単位のさらに別の態様では、アミノ酸単位は、Ｎ－メチルバリン－シトルリンである。さらに別の態様では、アミノ酸単位は、５－アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリシン、テトライソキノリンカルボキシレートリシン、シクロヘキシルアラニンリシン、イソニペコチン酸（ｉｓｏｎｅｐｅｃｏｔｉｃ ａｃｉｄ）リシン、ベータ－アラニンリシン、グリシンセリンバリングルタミン、およびイソニペコチン酸である。
ＡＤＣを生成するための別の手法は、抗ＣＤＣＰ１抗体を薬物部分に連結するヘテロ二官能性架橋剤の使用を含む。使用することができる架橋剤の例としては、以下のものが挙げられる：Ｎ－スクシンイミジル４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）－ペンタノエートまたは非常に水溶性のアナログであるＮ－スルホスクシンイミジル４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）－ペンタノエート、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＰＤＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＮＰＢ）、およびＮ－スルホスクシンイミジル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＮＰＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－メチル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＭＮＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（５－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド－２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＣＰＢ）、またはＮ－スルホスクシンイミジル４－（５－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド－２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＣＰＢ））。抗体を、架橋剤Ｎ－スクシンイミジル４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）－ペンタノエート、Ｎ－スルホスクシンイミジル４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）－ペンタノエート、ＳＰＤＢ、ＳＮＰＢ、ＳＳＮＰＢ、ＳＭＮＰ、ＳＣＰＢ、またはＳＳＣＰＢで修飾してもよく、その後、チオール部分を含むわずかに過剰な特定の薬物と反応させて、ＡＤＣを優れた収率で得ることができる（米国特許第６，９１３，７４８号も参照。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
一実施形態では、荷電リンカー（プロ荷電リンカー（ｐｒｏ－ｃｈａｒｇｅｄ ｌｉｎｋｅｒ）とも呼ばれる）を使用して、抗ＣＤＣＰ１抗体を薬物にコンジュゲートしてＡＤＣを形成する。荷電リンカーとしては、細胞プロセシング後に荷電されるリンカーが挙げられる。細胞によるプロセシング後に特定のＡＤＣのリンカーまたは薬物に荷電基（複数可）が存在することは、いくつかの利点を提供する：例えば、（ｉ）ＡＤＣがより大きな水溶解度を示すこと、（ｉｉ）水溶液中でより高い濃度にて作用する能力を有すること、（ｉｉｉ）１抗体当たりより多くの薬物分子を連結する能力を有し、潜在的により高い効力をもたらすこと、（ｉｖ）荷電コンジュゲート種が、標的細胞内に保持される可能性が高く、より高い効力をもたらすこと、および（ｖ）多剤耐性細胞の感度を向上させ、それにより荷電薬物種を細胞から搬出することができなくなること。一部の好適な荷電架橋剤またはプロ荷電架橋剤およびそれらの合成の例は、米国特許第８，２３６，３１９号の図１～１０に示されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。好ましくは、荷電またはプロ荷電架橋剤は、特に、２～２０個のコンジュゲートされた薬物を有するＡＤＣの場合に、ＡＤＣの溶解度を有意に増加させるスルホネート、ホスフェート、カルボキシル、または第四級アミン置換基を含むものである。プロ荷電部分を含むリンカーから調製されるコンジュゲートは、コンジュゲートが細胞内で代謝された後、１つまたは複数の荷電部分を産生することになる。
上記の組成物および方法と共に使用することができるリンカーの追加の例としては、以下のものが挙げられる：バリン－シトルリン；マレイミドカプロイル；アミノ安息香酸；ｐ－アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）；リソソーム酵素切断可能なリンカー；マレイミドカプロイル－ポリエチレングリコール（ＭＣ（ＰＥＧ）６－ＯＨ）；Ｎ－メチル－バリンシトルリン；Ｎ－スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）；Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）；およびＮ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（米国特許出願公開第２０１１／００７６２３２号も参照）。使用するための別のリンカーとしては、アビジン－ビオチン含有ＡＤＣを提供するためのアビジン－ビオチン連結が挙げられ（米国特許第４，６７６，９８０号、ＰＣＴ公開ＷＯ１９９２／０２２３３２Ａ２、ＷＯ１９９４／０１６７２９Ａ１、ＷＯ１９９５／０１５７７０Ａ１、ＷＯ１９９７／０３１６５５Ａ２、ＷＯ１９９８／０３５７０４Ａ１、ＷＯ１９９９／０１９５００Ａ１、ＷＯ２００１／０９７８５Ａ２、ＷＯ２００１／０９０１９８Ａ１、ＷＯ２００３／０９３７９３Ａ２、ＷＯ２００４／０５００１６Ａ２、ＷＯ２００５／０８１８９８Ａ２、ＷＯ２００６／０８３５６２Ａ２、ＷＯ２００６／０８９６６８Ａ１、ＷＯ２００７／１５００２０Ａ１、ＷＯ２００８／１３５２３７Ａ１、ＷＯ２０１０／１１１１９８Ａ１、ＷＯ２０１１／０５７２１６Ａ１、ＷＯ２０１１／０５８３２１Ａ１、ＷＯ２０１２／０２７４９４Ａ１、およびＥＰ７７６７１Ｂ１も参照のこと）、一部のそのようなリンカーは、ビオチニダーゼ切断に耐性である。使用することができる追加のリンカーとしては、コヒーシン－ドッケリン（ｃｏｈｅｓｉｏｎ－ｄｏｃｋｅｒｉｎ）含有ＡＤＣを提供するためのコヒーシン／ドッケリン対が挙げられる（ＰＣＴ公報ＷＯ２００８／０９７８６６号Ａ２、ＷＯ２００８／０９７８７０号Ａ２、ＷＯ２００８／１０３９４７号Ａ２、およびＷＯ２００８／１０３９５３号Ａ２を参照）。
追加のリンカーは、非ペプチドポリマーを含んでいてもよい（例としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカリド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（ポリ（乳酸））、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸－グリコール酸））、およびそれらの組合せが挙げられ、好ましいポリマーは、ポリエチレングリコールである）（ＰＣＴ公報ＷＯ２０１１／０００３７０号も参照）。また、追加のリンカーは、ＷＯ２００４－０１０９５７号、米国特許出願公開第２００６００７４００８号、米国特許国際公開第２００５０２３８６４９号、および米国特許出願公開第２００６００２４３１７号に記載されている。これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
メイタンシノイドを含むＡＤＣの場合、メイタンシノイドの多数の位置が、連結部分を化学的に連結する位置としての役目を果たすことができる。一実施形態では、反応性化学基を含む連結部分を含むメイタンシノイドは、連結部分がジスルフィド結合を含み化学反応性基がＮ－スクシンイミジルエステルまたはＮ－スルホスクシンイミジルエステルを含むマイタンシノールのＣ－３エステルおよびそのアナログである。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ－３位、ヒドロキシメチルで修飾されているＣ－１４位、ヒドロキシで修飾されているＣ－１５位、およびヒドロキシ基を有するＣ－２０位は、すべて有用である。連結部分は、最も好ましくは、マイタンシノールのＣ－３位に連結されている。
リンカーを介した薬物と抗体とのコンジュゲーションは、当技術分野で公知である任意の技法により達成することができる。多くの異なる反応が、薬物およびリンカーを抗体に共有結合で付着させるために使用可能である。これは、リシンのアミン基、グルタミン酸およびアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルフヒドリル基および芳香族アミノ酸の種々の部分を含む、抗体のアミノ酸残基の反応により達成することができる。共有結合による付着の最も一般に使用される非特異的方法の１つは、化合物のカルボキシ（またはアミノ）基を抗体のアミノ（またはカルボキシ）基に連結するカルボジイミド反応である。加えて、ジアルデヒドまたはイミドエステルなどの二官能性作用剤が、化合物のアミノ基を抗体のアミノ基に連結するために使用されている。シッフ塩基反応も、薬物を抗体に結合するために使用可能である。この方法は、グリコール基またはヒドロキシ基を含む薬物を過ヨウ素酸酸化させ、それによりアルデヒドを形成し、その後それを結合剤と反応させることを含む。結合は、抗体のアミノ基とのシッフ塩基の形成により生じる。また、イソチオシアネートを、薬物を共有結合で抗体に付着させるためのカップリング剤として使用することができる。他の技法が、当業者に公知であり、本開示の範囲内である。
ある特定の実施形態では、リンカーの前駆体である中間体を、適切な条件下で薬物と反応させる。ある特定の実施形態では、薬物または中間体にある反応基が使用される。その後、薬物と中間体との反応の産物、すなわち誘導体化薬物を、適切な条件下で抗ＣＤＣＰ１抗体と反応させる。例示的なリンカー、ストレッチャー単位、アミノ酸単位、自壊性スペーサー単位の合成および構造は、米国特許出願公開第２００３００８３２６３号、第２００５０２３８６４９号、および第２００５０００９７５１号に記載されている。これらの文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＤＣの安定性は、質量分析法、ＨＰＬＣ、および分離／解析技法ＬＣ／ＭＳなどの標準的解析技法により測定することができる。
細胞傷害剤、リンカーおよび抗体薬物コンジュゲートの生産に関するさらなる情報は、例えば、ＷＯ２０１３／０５５９９０、ＷＯ２０１３／０５５９９３、ＷＯ２０１２／１２３４２３、ＷＯ２０１２／０４１８０５、ＷＯ２０１１／１３０６１３、ＷＯ２０１１／１３０６１６、ＷＯ２００９／１１７５３１、ＷＯ２００７／１０３２８８、ＷＯ２００７／０１１９６８、ＷＯ２００７／００８６０３、ＷＯ２００７／００８８４８、ＷＯ２００６／１３２６７０、ＷＯ２００６／０６５５３３、ＷＯ２００５／０８４３９０、ＷＯ２００５／０８２０２３、ＷＯ２００５／０８１７１１、ＷＯ２００５／０７７０９０、ＷＯ２００５／０７０４５７、ＷＯ２００４／０１０９５７、ＷＯ２００３／０２６５７７、ＷＯ２０１２／１７７８３７、ＷＯ２０１２／１４４５１１２、ＷＯ２０１２／１３８７４９、ＷＯ２０１２／１３５５１７、ＷＯ２０１２／１３５５２２、ＷＯ２０１２／１２８８６８、ＷＯ２０１２／１１２７０８、ＷＯ２０１２／１１２６８７、ＷＯ２０１２／０７８８６８、ＷＯ２０１２／０６１５９０、ＷＯ２０１０／１４１５６６、ＷＯ２０１０／１２６５５１、ＷＯ２０１０／１２６５５２、ＷＯ２０１０／０９１１５０、ＷＯ２００９／１３４８７０、ＷＯ２００９／１３４９７７、ＷＯ２００９／１３４９５２、ＷＯ２００９／１３４９７６、ＷＯ２００９／０８０８３１、ＷＯ２００７／０５６５５０、ＷＯ２００７／０２４５３６、ＷＯ２００６／０８６７３３、ＷＯ２００６／０７８８０９、ＷＯ２００６／０７８３６８、ＷＯ２００５／０３７９９２、ＷＯ２００５／０２０８８３、ＷＯ２００４／１１０４９８、ＷＯ２００４／１０３２７２、ＷＯ２００４／０１６８０１、ＷＯ２００４／０１３０９３、ＷＯ２００２／０９８８８３、ＷＯ２００１／０２４７６３、Ｕ．Ｓ．９０６１０７４、Ｕ．Ｓ．９３４５７８５、Ｕ．Ｓ．９４２８５８５、Ｕ．Ｓ．７５５３８１６、Ｕ．Ｓ．８２８８３５２、Ｕ．Ｓ．９５０４７５６、Ｕ．Ｓ．８６０９１０５、Ｕ．Ｓ．７７４５３９４、Ｕ．Ｓ．８０３９２７３、Ｕ．Ｓ．８９９２９３２、Ｕ．Ｓ．８３４３９２８、Ｕ．Ｓ．８９８７２０９、Ｕ．Ｓ．８６９７６８８、Ｕ．Ｓ．８８４１４２５、Ｕ．Ｓ．９０９０６２９、Ｕ．Ｓ．９４３４７４８、Ｕ．Ｓ．９３５３１２７、Ｕ．Ｓ．９２８９５１２、Ｕ．Ｓ．９３７６５００、Ｕ．Ｓ．９１２５８９６、Ｕ．Ｓ．９４９８５４１、Ｕ．Ｓ．９４６９６５５、Ｕ．Ｓ．９３７５４８８、およびＵ．Ｓ．９２８９５０９に見出すことができ、そのそれぞれの全体の内容は、本明細書において参考として援用される。
ＩＶ．抗ＣＤＣＰ１抗体および抗ＣＤＣＰ１ ＡＤＣの使用
好ましくは、抗体および抗体部分（およびＡＤＣ）は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏの両方でヒトＣＤＣＰ１活性を中和することが可能である。したがって、そのような抗体および抗体部分を使用して、ヒト対象においてまたは本明細書に開示された抗体と交差反応するＣＤＣＰ１を有する他の哺乳動物対象において、例えば、ｈＣＤＣＰ１を含有する細胞培養物におけるｈＣＤＣＰ１活性を阻害することができる。一実施形態では、本開示は、ｈＣＤＣＰ１活性が阻害されるように、ｈＣＤＣＰ１を抗体または抗体部分と接触させることを含む、ｈＣＤＣＰ１活性を阻害するための方法を提供する。例えば、ｈＣＤＣＰ１を含有する、または含有する疑いがある細胞培養物において、抗体または抗体部分を培養培地に加えて、培養物におけるｈＣＤＣＰ１活性を阻害することができる。
別の実施形態では、対象におけるｈＣＤＣＰ１活性、有利には、ＣＤＣＰ１関連障害、例えば、がん、例えば、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、および結腸がん、またはＣＤＣＰ１活性が有害である障害に罹患している対象からのｈＣＤＣＰ１活性を減少させるための方法が、本明細書に開示される。本開示は、そのような疾患または障害に罹患している対象におけるＣＤＣＰ１活性を減少させるための方法であって、対象におけるＣＤＣＰ１活性が低減するように、対象に本開示の抗体または抗体部分を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、ＣＤＣＰ１はヒトＣＤＣＰ１であり、対象はヒト対象である。あるいは、対象は、本開示の抗体が結合することが可能である、ＣＤＣＰ１を発現する哺乳動物であってもよい。またさらに、対象は、（例えば、ＣＤＣＰ１の投与によりまたはＣＤＣＰ１導入遺伝子の発現により）ＣＤＣＰ１が導入されている、哺乳動物であってもよい。本開示の抗体は、ヒト対象に、治療目的のため投与することができる。そのうえ、本開示の抗体は、抗体が、獣医学的目的のためまたはヒト疾患の動物モデルとして結合することが可能である、ＣＤＣＰ１を発現する非ヒト哺乳動物に投与することができる。後者に関して、そのような動物モデルは、本開示の抗体の治療上の有効性を評価するのに有用であり得る（例えば、投与量の試験および投与の時間経過）。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＣＰ１活性が有害である障害」という用語は、障害に罹患している対象におけるＣＤＣＰ１の存在が、障害の病態生理または障害の悪化に寄与する因子のいずれかの原因であるまたは原因である疑いがあることが示されている、疾患および他の障害を含むことが意図される。したがって、ＣＤＣＰ１活性が有害である障害は、ＣＤＣＰ１活性の減少が障害の症状および／または進行を軽減すると予想される障害である。そのような障害は、例えば、上記のような抗ＣＤＣＰ１抗体を使用して検出することができる、障害に罹患している対象の生物学的な細胞、流体または組織中のＣＤＣＰ１の濃度の増加（例えば、対象の腫瘍、血清、血漿、滑液などにおけるＣＤＣＰ１の濃度の増加）により証拠づけられ得る。
抗体またはその抗原結合断片で処置することができる障害の非限定的な例は、以下で論じられる障害を含む。例えば、適切な障害は、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、および結腸がんを含むが、これらに限定されない種々のがんを含むが、これらに限定されない。
一態様では、本開示は、本明細書に開示される抗体または組成物（例えば、細胞組成物、抗体－薬物コンジュゲート、または抗体－放射性同位体コンジュゲート）を、それを必要とする対象（例えば、ＣＤＣＰ１の発現もしくは（過剰発現）により特徴付けられるがん、またはがん細胞の表面におけるＣＤＣＰ１の存在により特徴付けられるがんを有する、または有すると同定されるもしくは診断される対象（例えば、本明細書に記載される方法のいずれかを使用して同定される対象）、例えば、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、カルチノイドがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん、尿道がん、または血液悪性腫瘍）に投与することを含む方法を特徴とする。一部の実施では、対象は、ＣＤＣＰ１を発現する（例えば、本明細書に記載される方法のいずれかを使用して）またはＣＤＣＰ１タンパク質の上昇したレベル（例えば、参照レベル、例えば、健常対象により産生されるＣＤＣＰ１タンパク質のレベル、非がん性、例えば、初代細胞により産生されるＣＤＣＰ１タンパク質のレベル、またはその値よりも高いＣＤＣＰ１タンパク質の決定されたレベルが、本明細書に記載される抗体、本明細書に記載される抗体－薬物コンジュゲート、および／または他の療法を対象に投与すべきであることを示すＣＤＣＰ１タンパク質の閾値レベルと比較して）を有する対象であると同定される。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法は、がんのリスクがある患者の処置に使用することができる。
一部の実施では、対象は、がん細胞表面上のＣＤＣＰ１の存在により特徴付けられるがんを有する。一部の場合では、ＣＤＣＰ１タンパク質は、細胞質から細胞表面または細胞表面ＣＤＣＰ１ラフトに移行する。したがって、がん細胞におけるＣＤＣＰ１の量は、正常細胞におけるＣＤＣＰ１の量に類似し得る。一部の場合では、ＣＤＣＰ１を発現する腫瘍細胞は増殖し、したがって、腫瘍組織におけるＣＤＣＰ１の量は、正常組織におけるＣＤＣＰ１の量と比べて高い。
さらに別の態様では、本開示は、細胞（例えば、ＣＤＣＰ１を発現する（例えば、過剰発現する）細胞、または細胞表面上のＣＤＣＰ１の存在により特徴付けられる細胞）の増殖を阻害するまたは減少させる方法であって、細胞を、抗体、抗体－薬物コンジュゲート、核酸、組成物、または本明細書に開示される細胞と接触させることを含む方法を特徴とする。別の態様では、本開示は、がん細胞（例えば、ＣＤＣＰ１を過剰発現するがん細胞、または細胞表面上にＣＤＣＰ１を有することにより特徴付けられるがん細胞）の増殖を阻害するまたは減少させる方法であって、がん細胞を、抗体、抗体－薬物コンジュゲート、核酸、組成物、または本明細書に開示される細胞と接触させることを含む方法を特徴とする。細胞は、本明細書に記載される方法のいずれかを使用して、ＣＤＣＰ１タンパク質を過剰発現すると同定することができる。一部の実施形態では、細胞は、本明細書に記載される方法のいずれかを使用して、細胞表面上にＣＤＣＰ１を有すると同定することもできる。一部の実施では、抗体により誘導される細胞死は、補体依存性細胞傷害および／または細胞依存性の細胞の細胞傷害である。一部の実施では、抗体は、治療剤（例えば、細胞傷害剤）にコンジュゲートされ、細胞死が、抗体のがん細胞へのエンドサイトーシスにより誘導され、これが次々にがん細胞の殺滅を誘発する。一部の実施では、方法は、対象（例えば、それを必要とする対象）に、有効量の抗体、核酸、組成物、または本明細書に開示される細胞を投与し、それによって選択的に細胞死を誘導するステップを含む。
本明細書に開示の組成物および方法を使用して処置され得るがんの他の例としては、これらに限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。そのようながんのより特定の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：乳がん（ルミナールＡ、ＴＮＢＣ、腺管）、前立腺がん、扁平上皮腫瘍、扁平上皮癌（例えば、扁平上皮肺がんまたは扁平上皮頭頸部がん）、神経内分泌腫瘍、尿路上皮がん、外陰がん、中皮腫、肝臓がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、頚部の癌、膣の癌、外陰の癌、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、アスベストにより誘発されるものを含む環境的に誘発されるがん、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む血液悪性疾患、および前記がんの任意の組合せ、ＰＶＮＳ、急性骨髄性白血病、副腎皮質（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏ）癌、膀胱尿路上皮癌（ｌａｄｄｅｒ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、頚部扁平上皮癌、頚管内腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多形性神経膠芽腫、慢性リンパ球性白血病、脳低悪性度神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、肺腺癌、大扁平上皮癌（ｌａｒｇｅ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、皮膚黒色腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、胃がん、軟部組織肉腫、精巣胚細胞がん、胸腺腫、甲状腺癌、子宮体内膜癌、子宮癌肉腫、腎臓腎明細胞癌、および腎臓腎乳頭細胞癌。また、本発明は、転移がんの処置に適用可能である。
一実施形態では、本明細書に開示される抗体およびＡＤＣは、ＣＤＣＰ１を過剰発現するまたはＣＤＣＰ１陽性である固形腫瘍を処置する、例えば、固形腫瘍の成長を阻害するまたはそのサイズを減少させるために使用される。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体およびＡＤＣは、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、および結腸がんを処置するために使用される。本明細書に記載される疾患および障害は、抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣ、およびそのような抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣを含む医薬組成物により処置され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体およびＡＤＣは、上昇したレベルのＣＤＣＰ１を呈する可能性がある進行したがんを処置するために、それを必要とする対象に投与される。ある特定の実施形態では、本開示は、固形腫瘍を有する対象における固形腫瘍成長を阻害するまたは減少させるための方法であって、固形腫瘍成長が阻害されるまたは減少されるように、本明細書に記載される抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。さらなる実施形態では、固形腫瘍は、ＣＤＣＰ１発現固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、がんを有する対象に、単独で、または追加の作用剤、例えば、放射線および／または化学療法、免疫チェックポイント阻害剤、またはＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤＣＰ１発現またはＣＤＣＰ１発現腫瘍と同定された固形腫瘍を有する対象における固形腫瘍成長を阻害するまたは減少させるための方法であって、固形腫瘍成長が阻害されるまたは減少されるように、本明細書に記載される抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。ＣＤＣＰ１発現腫瘍を同定するための方法は、当技術分野において公知であり、ＦＤＡ承認試験および検証アッセイを含む。例えば、これらのアッセイは、ＣＤＣＰ１遺伝子および／またはｃＤＮＡに対して特異的なプライマーを使用し、ＣＤＣＰ１遺伝子／ｃＤＮＡ、またはその部分の増幅をもたらし得る。増幅されたＰＣＲ産物は、その後、例えば、ＰＣＲ産物のサイズを決定するための当技術分野において公知の標準方法を使用するゲル電気泳動により解析され得る。そのような試験を使用して、本明細書に記載される方法および組成物で処置され得る腫瘍を同定することができる。
別の態様では、本出願は、対象において、ＣＤＣＰ１関連障害を処置する（例えば、治癒させる、抑制する、緩和する、その開始を遅延させるもしくは予防する、またはその回帰もしくは再発を予防する）または予防する方法を特徴とする。方法は、対象に、ＣＤＣＰ１結合剤（特にアンタゴニスト）、例えば、本明細書に記載される抗ＣＤＣＰ１抗体またはその断片を、ＣＤＣＰ１関連障害を処置するまたは予防するのに十分な量で投与することを含む。ＣＤＣＰ１アンタゴニスト、例えば、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその断片は、対象に、単独で、または本明細書に記載される他の治療モダリティと組み合わせて投与することができる。
抗体もしくはＡＤＣ、またはその抗原結合部分は、そのような疾患を処置するために、単独で、または組み合わせて使用することができる。抗体またはその抗原結合部分が、単独で、または追加の作用剤、例えば、治療剤と組み合わせて使用することができ、前記追加の作用剤は、その意図される目的のために、当業者により選択されることを理解すべきである。例えば、追加の作用剤は、抗体により処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当技術分野で認識されている治療剤であってもよい。追加の作用剤はまた、有益な特性を治療組成物に与える作用剤、例えば、組成物の粘性に影響する作用剤であってもよい。
本開示内に含まれるべき組合せが、それらの意図される目的に有用な組合せであることがさらに理解されるべきである。以下に記載される作用剤は、例示を目的とするものであり、限定されることは意図されない。本開示の一部である組合せは、本開示の抗体および以下のリストから選択される少なくとも１つの追加の作用剤であってもよい。組合せが、形成された組成物が、その意図される機能を実施することができるような組合せである場合、この組合せは、１つを超える追加の作用剤、例えば、２つまたは３つの追加の作用剤も含むことができる。
併用療法は、本明細書にさらに記載される、１つまたは複数の追加の治療剤、例えば、１つまたは複数のサイトカインおよび成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤（例えば、全身性抗炎症剤）、抗線維症剤（ａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、代謝阻害剤、酵素阻害剤、および／または細胞傷害剤もしくは細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、または放射線増感剤と共に製剤化される、および／または、それと共投与される、１つまたは複数のＣＤＣＰ１アンタゴニスト、例えば、抗ＣＤＣＰ１抗体またはその断片を含んでもよい。
特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤＣＰ１抗体は、抗がん剤または抗新生物剤と組み合わせて使用される。「抗がん剤」および「抗新生物剤」という用語は、悪性腫瘍、例えば、がん性成長を処置するために使用される薬物を指す。一実施形態では、本発明の抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、がんを処置するための１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗体または小分子免疫チェックポイント阻害剤）と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１、Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４としても公知である）、プログラム死１（ＰＤ－１）、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン様構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ－４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、またはそれらの任意の組合せの阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－１抗体療法、例えば、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ；Ｍｅｒｃｋ）、およびＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）（アテゾリズマブ；Ｒｏｃｈｅ）であるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤＣＰ１抗体は、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ ｍＴＯＲ経路、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、Ｔｏｒｉｎ１、Ｔｏｒｉｎ２、ＰＰ２４２、ＫＵ６３７９４、ＷＹＥ３５４、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５、ＧＤＣ－０４９１、ＧＤＣ－０９８０、ＧＳＫ２１２６４５８、ＡＺＤ８０５５、ＯＳＩ－０２７、ＣＨ５１３２７９９、ＰＦ－０５２１２３８４、またはＺＳＴＫ４７４の阻害剤と組み合わせて使用される。ＷＯ２０１２／０５４７４８；ＵＳ８，３９４，８１８；ＭｃＣｕｂｒｅｙら、２０１２年、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、３巻：１０６８～１１１１頁も参照されたい。
一実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤＣＰ１抗体、二重特異性抗体、またはＡＤＣは、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤と組み合わせて投与される。ＰＡＲＰ阻害剤は、当業者に周知されており、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｒｕｃａｐａｒｉｂ、Ｉｎｉｐａｒｉｂ、Ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、ＢＧＢ－２９０、および３－アミノベナザミン（３－ａｍｉｎｏｂｅｎａｚａｍｉｎｅ）を含むが、これらに限定されない。
薬物療法は、単独で、または他の処置、例えば、手術もしくは放射線療法と組み合わせて使用され得る。いくつかのクラスの薬物は、関与する臓器の性質に応じた、がん処置に使用され得る。例えば、乳がんは、エストロゲンにより一般に刺激され、性ホルモンを不活化する薬物で処置され得る。同様に、前立腺がんは、雄の性ホルモンであるアンドロゲンを不活化する薬物で処置され得る。
特定の実施形態では、抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、単独で、またはＣＤＣＰ１活性に関連する疾患を処置する抗体と併せてまたは相乗的に作用する別の抗がん剤と共に投与することができる。そのような抗がん剤は、例えば、当技術分野において周知の作用剤（例えば、細胞毒、化学療法剤、小分子および放射線）を含む。抗がん剤の例は、Ｐａｎｏｒｅｘ（Ｇｌａｘｏ－Ｗｅｌｃｏｍｅ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（Ｗｙｅｔｈ）、Ｃａｍｐａｔｈ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（ＩＤＥＣおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ
ＡＧ）、Ｂｅｘｘａｒ（Ｃｏｒｉｘａ／ＧＳＫ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｉｍｃｌｏｎｅ／ＢＭＳ）、Ａｖａｓｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ ｌａ Ｒｏｃｈｅ）を含むが、これらに限定されない。他の抗がん剤は、その内容が、これにより参照により組み込まれる、米国特許第７，５９８，０２８号および国際公開ＷＯ２００８／１００６２４号に開示されているものを含むが、これらに限定されない。１つまたは複数の抗がん剤は、抗体またはその抗原結合部分の投与と同時に、または投与前または投与後のいずれかに投与されてもよい。
本発明の特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、それを必要とする対象を処置するためのＮＡＭＰＴの阻害剤（参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１３／０３０３５０９、ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．における阻害剤の例を参照されたい）との併用療法に使用することができる。ＮＡＭＰＴ（プレＢ細胞コロニー増強因子（ＰＢＥＦ）およびビスファチンとしても公知である）は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤをサルベージする２つの経路のうちの１つにおける律速酵素である。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤＣＰ１抗体およびＡＤＣは、対象におけるがんの処置のためＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤＣＰ１抗体またはＡＤＣは、トポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンの活性代謝産物であるＳＮ－３８との併用療法に使用することができる。
医薬組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の抗体または抗体部分を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な投薬量および期間において有効な量を指す。抗体または抗体部分の治療有効量は、当業者により決定することができ、因子、例えば、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに抗体または抗体部分が個体において所望の反応を引き出す能力に従って変動し得る。治療有効量はまた、抗体または抗体部分の任意の毒性または有害な効果を治療上の有益な効果が上回るものである。「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するために必要な投薬量および期間において有効な量を指す。典型的には、予防用量は疾患の前または早期に対象において使用されるので、予防有効量は治療有効量より少なくなる。
投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的または予防的応答）を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が時間をかけて投与されてもよくまたは用量は治療状況の緊急性によって示されるように釣り合うように低減もしくは増加させてもよい。投与の容易性および投薬量の均一性のために、非経口組成物を投薬単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、投薬単位形態は、処置される哺乳動物対象に対する単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を産生するように計算された活性化合物の所定の量を含有する。投薬単位形態についての規格は、個体における感受性を処置するための、（ａ）活性化合物のユニークな特徴および達成される特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）このような活性化合物の調合の分野に固有の制限により規定され、それに直接的に依存する。
治療または予防有効量のＡＤＣ、抗体または抗体部分についての例示的な、非限定的な範囲は、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１～１０ｍｇ／ｋｇである。投薬量値が、軽減される状態のタイプおよび重症度により様々であり得ることに注意すべきである。任意の特定の対象に対して、特定の投薬量レジメンが、個体の必要性、および組成物を投与する者、または投与を監督する者の専門家としての判断に従って、経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書に記載される投薬量範囲が、単なる例示であり、請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されないことがさらに理解されるべきである。
別の態様では、本出願は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試料（例えば、生体試料、例えば、血清、血漿、組織、生検）中のＣＤＣＰ１の存在を検出するための方法を提供する。主題の方法を使用して、障害、例えば、がんを診断することができる。方法は、（ｉ）試料または対照試料を、本明細書に記載される抗ＣＤＣＰ１抗体またはその断片と接触させること；および（ｉｉ）抗ＣＤＣＰ１抗体またはその断片と試料または対照試料との間の複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照試料と比べた、試料における複合体の形成における統計的に有意な変化が、試料におけるＣＤＣＰ１の存在を示す。
それらのヒトＣＤＣＰ１に結合する能力を考慮すると、抗ヒトＣＤＣＰ１抗体またはその部分（および、そのＡＤＣ）を使用して、従来のイムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または組織に対する免疫組織化学を使用して、ヒトＣＤＣＰ１（例えば、生体試料、例えば、血清または血漿中の）を検出することができる。一態様では、本開示は、生体試料中のヒトＣＤＣＰ１を検出するための方法であって、生体試料を抗体または抗体部分と接触させること、およびヒトＣＤＣＰ１に結合した抗体（または抗体部分）または非結合抗体（または抗体部分）を検出し、それによって生体試料中のヒトＣＤＣＰ１を検出することを含む方法を提供する。抗体は、結合または非結合抗体の検出を促進するための検出可能な物質で直接的または間接的に標識される。適切な検出可能な物質は、様々な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料および放射性材料を含む。適切な酵素の例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼを含む；適切な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンを含む；適切な蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリンを含む；発光材料の例は、ルミノールを含む；および適切な放射性材料の例は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍを含む。
抗体を標識することの代替として、ヒトＣＤＣＰ１は、検出可能な物質で標識されたｒｈＣＤＣＰ１標準および非標識抗ヒトＣＤＣＰ１抗体を利用する競合イムノアッセイにより、生体液（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ）中でアッセイすることができる。このアッセイでは、生体試料、標識ｒｈＣＤＣＰ１標準および抗ヒトＣＤＣＰ１抗体が組み合わされ、非標識抗体に結合する標識ｒｈＣＤＣＰ１標準の量が決定される。生体試料中のヒトＣＤＣＰ１の量は、抗ＣＤＣＰ１抗体に結合する標識ｒｈＣＤＣＰ１標準の量に逆比例する。同様に、ヒトＣＤＣＰ１は、検出可能な物質で標識されたｒｈＣＤＣＰ１標準および非標識抗ヒトＣＤＣＰ１抗体を利用する競合イムノアッセイにより、生体液中でアッセイすることもできる。
さらに別の態様では、本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、対象におけるｉｎ ｖｉｖｏイメージング）でのＣＤＣＰ１の存在を検出するための方法を提供する。主題の方法を使用して、障害、例えば、ＣＤＣＰ１関連障害を診断することができる。方法は、（ｉ）本明細書に記載される抗ＣＤＣＰ１抗体またはその断片を、対象または対照の対象に、抗体または断片とＣＤＣＰ１との結合を可能にする条件下で投与すること；および（ｉｉ）抗体または断片とＣＤＣＰ１との間の複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照の対象と比べた、対象における複合体の形成における統計的に有意な変化が、ＣＤＣＰ１の存在を示す。
診断およびイメージング
本開示の抗体は、様々な診断およびイメージング方法にも使用することができる。例えば、本開示の抗体は、任意の公知のアッセイ方法、例えば、競合的結合アッセイ、直接および間接サンドイッチアッセイ、ならびに免疫沈降アッセイにおいて使用することができる（例えば、Ｚｏｌａ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１４７～１５８頁（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．、１９８７年）を参照されたい）。そのような方法における使用、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける使用について、抗体は、容易な検出のために、例えば、フルオロフォア、例えばフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）もしくはフィコエリトリンで、または酵素基質、例えば、ウマダイコンペルオキシダーゼのための基質で検出可能に標識することができる。
本明細書で論じられる場合、本開示の抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏ診断アッセイおよびｉｎ
ｖｉｖｏイメージングにも使用することができる。一部の実施では、抗体は、放射性ヌクレオチド（例えば、３Ｈ、１１１Ｉｎ、１４Ｃ、３２Ｐ、または１２３Ｉ）で標識され、目的の細胞または組織を、免疫シンチグラフィーを使用して位置を決定するおよび／またはイメージングすることができる。抗体に標識をコンジュゲートする方法は、当技術分野において公知である。本開示の他の実施では、本明細書に開示される抗体は、標識される必要はなく、その存在は、抗体に結合する標識抗体を使用して検出することができる。
例えば、本開示は、試料（例えば、哺乳動物細胞、例えば、生検試料を含有する試料）中のＣＤＣＰ１タンパク質を検出する方法であって、試料を本明細書に開示される抗体と接触させること、および抗体と試料中の任意のＣＤＣＰ１タンパク質との結合を検出することを含む方法を提供する。一部の実施は、ＣＤＣＰ１タンパク質の検出または非検出（例えば、ＣＤＣＰ１タンパク質の存在、検出、非検出、および／またはレベル）を、試料を得た対象の臨床記録に、記録することをさらに含む。
一部の実施では、臨床記録は、コンピュータ可読媒体、例えば、ディスク、テープ、またはコンピュータメモリに保存される。一部の実施は、本明細書に記載される抗体のいずれか１つを、彼または彼女の試料中の検出可能なＣＤＣＰ１タンパク質または上昇したレベルのＣＤＣＰ１タンパク質（例えば、参照レベル、例えば、非がん性細胞により産生されるＣＤＣＰ１タンパク質のレベルと比較して）を有すると同定された対象に投与することをさらに含む。一部の実施は、検出可能なＣＤＣＰ１タンパク質または上昇したレベルのＣＤＣＰ１タンパク質を有すると同定された対象における、がんの存在に関するさらなる試験（例えば、本明細書に記載されるがんの存在に関するさらなる試験のための方法のいずれか）を実施することをさらに含む。参照値の追加の例が、本明細書に記載される。
１つまたは複数のがん細胞（例えば、ＣＤＣＰ１を過剰発現するがん細胞または細胞表面上にＣＤＣＰ１を有することにより特徴付けられるがん細胞、例えば、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、カルチノイドがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん、尿道がん、または血液悪性腫瘍細胞）を、対象（例えば、それを必要とする対象、例えば、がんを発症するリスクがあると同定された対象、がんを有する疑いがある対象、またはがんを有すると既に診断されたもしくは同定された対象）において、イメージングする方法であって、対象に、検出可能な標識（例えば、本明細書に記載される検出可能な標識の例のいずれか）にコンジュゲートした抗体を投与すること、および対象における検出可能な標識を検出することによりがん細胞の存在をイメージングすることを含む方法も提供される。一部の実施では、検出可能な標識は、フルオロフォア、メタロポルフィリン、常磁性金属、超常磁性金属、磁気粒子（例えば、１０～２０ｎｍの直径）、ニトロキシド安定フリーラジカル（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ ｓｔａｂｌｅ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）、またはフェリオキサミンメタンスルホネート、または金属、例えば、金である。
検出および診断の方法は、任意の生体試料（例えば、哺乳動物細胞を含有する試料）、例えば、がんを有するまたはがんを有する疑いがある個体からの試料において実施することができる。生体試料は、例えば、生検（例えば、針生検）、組織切片、または体液（例えば、肺栄養（ｌｕｎｇ ｇａｖａｇｅ）、尿、唾液、血液、涙液、精液、または母乳）であってもよい。
抗体は、技術分野において周知である技術に従って、病理における染色試薬として使用することもできる。
そのような試料に対する抗体による特異的な結合の検出（例えば、抗体：試料複合体の検出）は、限定されることなく、ウエスタンブロッティング解析、免疫組織化学（ＩＨＣ）解析、免疫蛍光（ＩＦ）解析、フローサイトメトリー解析、ＦＡＣＳ解析、ＥＬＩＳＡ、および免疫沈降を含む、任意の公知の方法により行うことができる。一般に、参照により本明細書に組み込まれる、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｉ巻およびＩＩ巻（ＬｅｆｋｏｖｉｔｓおよびＰｅｒｎｉｓ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１９７９年および１９８１年を参照されたい。
前述した生体試料の細胞抽出物は、標準技術に従って、粗製または部分的（または全体的）な精製のいずれかにより調製され、本開示の方法において使用され得る。あるいは、全細胞、例えば、循環する腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む生体試料は、アッセイフォーマット、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）、フローサイトメトリー（ＦＣ）、および免疫蛍光（ＩＦ）において利用することができる。
Ｖ．医薬組成物
本開示は、抗体、またはその抗原結合部分、またはＡＤＣおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。抗体またはＡＤＣを含む医薬組成物は、これらに限定されないが、障害の診断、検出、またはモニタリング、障害またはその１つもしくは複数の症状の予防、処置、管理、または緩和、および／あるいは研究における使用のためのものである。特定の実施形態では、組成物は、１つまたは複数の抗体を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、ＣＤＣＰ１活性が有害である障害を処置するための抗体またはＡＤＣ以外の、１つまたは複数の抗体またはＡＤＣおよび１つまたは複数の予防剤または治療剤を含む。好ましくは、障害またはその１つもしくは複数の症状の予防、処置、管理、または緩和に有用であることが公知の、またはそれに使用されているもしくは現在使用されている予防剤または治療剤である。これらの実施形態に従って、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでもよい。
抗体および抗体部分またはＡＤＣは、対象への投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。典型的には、医薬組成物は、抗体または抗体部分および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性の、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体の例は、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１つまたは複数、およびそれらの組合せを含む。多くの場合、組成物に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。薬学的に許容される担体は、抗体または抗体部分またはＡＤＣの貯蔵寿命または有効性を増強する、微量の補助的な物質、例えば湿潤剤または乳化剤、保存剤またはバッファをさらに含み得る。
例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、抗体または抗体断片を発現することが可能である組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシス（例えば、ＷｕおよびＷｕ、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２巻：４４２９～４４３２頁（１９８７年）を参照されたい）、レトロウイルスまたは他のベクターなどとの一部としての核酸の構築など、様々な送達システムが公知であり、それらを使用して、障害またはその１つもしくは複数の症状を予防、管理、処置、または緩和するのに有用な、１つもしくは複数の抗体もしくはＡＤＣまたは１つもしくは複数の抗体および予防剤もしくは治療剤の組合せを投与することができる。予防剤または治療剤を投与する方法は、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内および皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与、および粘膜投与（例えば、鼻腔内および経口経路）を含むが、これらに限定されない。その上、例えば、吸入器またはネブライザー、およびエアゾール剤を含む製剤の使用により、肺投与を利用することができる。例えば、それらの各々が参照により本明細書にそれらの全体が組み込まれる、米国特許第６，０１９，９６８号、同第５，９８５，３２０号、同第５，９８５，３０９号、同第５，９３４，２７２号、同第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、同第５，２９０，５４０号、および同第４，８８０，０７８号；ならびにＰＣＴ公報第ＷＯ９２／１９２４４号、同第ＷＯ９７／３２５７２号、同第ＷＯ９７／４４０１３号、同第ＷＯ９８／３１３４６号、および同第ＷＯ９９／６６９０３号を参照されたい。一実施形態では、抗体、併用療法、または組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ ＡＩＲ（登録商標）肺薬物送達技術（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）を使用して投与される。特定の実施形態では、予防剤または治療剤は、筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口、鼻腔内、肺、または皮下に投与される。予防剤または治療剤は、任意の簡便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚内膜を介する吸収（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）によって投与することができ、他の生物学的に活性な作用剤と一緒に投与することができる。投与は、全身性または局所性であってもよい。
特定の実施形態では、処置を必要とする領域に局所的に予防剤または治療剤を投与することが望ましい場合がある；これは、例えば、限定ではなく、局所注入によって、注射によって、または埋込物（ｉｍｐｌａｎｔ）によって達成され得、また前記埋込物は、膜およびマトリックス、例えば、サイラスティック膜、ポリマー、線維性マトリックス（例えば、Ｔｉｓｓｕｅｌ（登録商標））、またはコラーゲンマトリックスを含む多孔性または非多孔性材料のものである。一実施形態では、有効量の１つまたは複数の抗体アンタゴニストは、障害またはその症状を予防する、処置する、管理する、および／または緩和するために、対象に対して患部に局所的に投与される。別の実施形態では、有効量の１つまたは複数の抗体は、障害またはその１つもしくは複数の症状を予防する、処置する、管理する、および／または緩和するために、抗体以外の有効量の１つまたは複数の療法（例えば、１つまたは複数の予防剤または治療剤）と組み合わせて、対象の患部に局所的に投与される。
医薬組成物は、その意図される投与経路と適合性があるように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口、鼻腔内（例えば、吸入）、経皮（例えば、局所的）、経粘膜、および直腸投与を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、または局所投与に適応させた医薬組成物としてのルーチン手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張性の水性緩衝液中の溶液である。必要であれば、組成物はまた、可溶化剤および注射の部位の疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬を含んでもよい。
本開示の方法が経口投与を含む場合、組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ジェルキャップ、液剤、懸濁剤などの形態で経口的に製剤化することができる。錠剤またはカプセル剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いる従来の手段により調製することができる。錠剤は、当技術分野において周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、これらに限定されないが、液剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態をとってもよく、または、それらを、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体調製物は、薬学的に許容される添加物、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル（ｏｉｌｙ ｅｓｔｅｒ）、エチルアルコール、または分別植物油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｏｉｌ））；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いる従来の手段により調製することができる。調製物は、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤も含んでもよい。経口投与のための調製物は、予防剤または治療剤（複数可）の緩徐放出、制御放出、または持続性放出のため適切に製剤化されてもよい。
方法は、注射による（例えば、ボーラス注射または持続注入による）、非経口投与のために製剤化された組成物の投与を含み得る。注射のための製剤は、保存剤が添加された単位剤形（例えば、アンプルまたは複数回投与用容器）で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンのような形態をとってもよい、また、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、滅菌したパイロジェンが存在しない水）で構成するための粉末形態であってもよい。
一般に、組成物の成分は別々または単位剤形中で一緒に混合するかのいずれかで、例えば、乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの気密シール容器中において、供給される。投与の様式が注入である場合、組成物は、無菌の医薬品グレードの水または食塩水を含有する輸液ボトルに分配することができる。投与の様式が注射による場合、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されてもよく、投与に先立って成分が混合され得る。
特に、本開示は、１つまたは複数の予防剤もしくは治療剤、または医薬組成物が、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの気密シール容器中に包装されることを提供する。一実施形態では、１つまたは複数の予防剤もしくは治療剤、または医薬組成物は、気密シール容器に、乾燥滅菌凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給され、復元されて（例えば、水または食塩水を用いて）、対象への投与に適した濃度にされてもよい。抗体および抗体部分またはＡＤＣは、当技術分野において公知の種々の方法により投与することができ、多くの治療適用があるが、好ましい投与の経路／様式は、皮下注射、静脈内注射または注入である。当業者により理解されるように、投与の経路および／または様式は、所望の結果に応じて様々である。ある特定の実施形態では、活性化合物は、急速な放出に対して化合物を保護する担体とともに調製されてもよく、例えば、埋込物、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤である。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、およびポリ乳酸など、生分解性、生体適合性のポリマーを使用できる。そのような製剤の調製のための多くの方法は、特許を受けているまたは一般に当業者に知られている。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。
本明細書に記載される本発明の方法の他の適切な修飾および適応が、自明であり、本発明の範囲または本明細書に開示される実施形態から逸脱することなく、適切な均等物を使用してなし得ることは、当業者に容易に明らかである。本発明をここで詳細に記載したが、同じものが説明のみの目的のために含まれ、限定することが意図されていない、以下の実施例を参照することによってより明確に理解される。
以下の実施例は、本発明を限定するためではなく説明するために提供される。
（実施例１）
モノクローナル抗体の調製
モノクローナル抗体を、全長ＣＤＣＰ１を発現するウサギ脾細胞でのウサギの免疫またはＣＤＣＰ１の組換え細胞外ドメインでの完全ヒト免疫グロブリンを産生する能力を有するよう操作されたマウスの免疫により得た。加えて、抗体４１Ａ１０を部分的にヒト化して抗体ＡＴＦ３を産生した。４１Ａ１０抗体の配列は、表２に開示される。
（実施例２）
ＣＤＣＰ１細胞外ドメインに対する抗体の生成
実験を、ＣＤＣＰ１細胞外ドメインに対する完全ヒト抗体を生成するため実施した。以下の方法を、実施例に使用した。
組換えＣＤＣＰ１クローニング
ヒトＣＤＣＰ１ ｃＤＮＡを、Ｏｒｉｇｅｎｅ（ＲＣ２２０６３３、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から購入し、ＢＢＰ３７４と命名した。コードされるタンパク質を、ＧｅｎＢａｎｋ ＣＤＣＰ１＿ＨＵＭＡＮ配列とアラインし、２つの位置Ｑ５２５ＲおよびＤ７０９Ｇで異なることを見出した。
ヒト、カニクイザル、ラット、およびマウスのエクトドメインを、ＰＣＲ（ヒト）または合成遺伝子（サル、ラット、マウス）のいずれかによりクローニングした。合成遺伝子は、ＧｅｎＢａｎｋ配列に基づいた（表３）。すべてのＤＮＡ配列を、非天然シグナルペプチドおよび精製のためのＣ末端ヒスチジンタグと共に適切なＣＭＶベース発現ベクターにクローニングした。
Ｏｒｉｇｅｎｅ（登録商標）ＢＢＰ３７４構築物を使用して、全長ヒトＣＤＣＰ１タンパク質（Ｍ１－Ｅ８３６）をＨＥＫ－２９３細胞の表面に発現させた。加えて、一連のヒトＣＤＣＰ１構築物を生成して、抗体結合特性およびエピトープをスクリーニングした（表４を参照されたい）。
一連のＣＤＣＰ１構築物を生成して、ＣＨＯ細胞からエクトドメインの部分を分泌させた。これらのプラスミドをクローニング（表５を参照されたい）して、生物物理学的な評価を補助した。
ハイブリドーマからのＶＨおよびＶＬ配列のクローニング
ＣＤＲ配列の決定について、全ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ（登録商標）キット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してハイブリドーマ細胞から単離した。第１および第２鎖のｃＤＮＡ合成を、ＯｎｅＴａｑ（登録商標）Ｏｎｅ－Ｓｔｅｐ ＲＴ－ＰＣＲキット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、ＭＡ）を使用して実施した。ＰＣＲ産物をアガロース電気泳動法により分離し、断片を切り出し、ＱＩＡｑｕｉｃｋ（登録商標）ゲル抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により精製した。断片を、Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅクローニング技術によるＢｓｐＱＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、ＭＡ）で発現ベクターに直接的にクローニングした。各反応からの４つのコロニーを、ＳｅｑｕｅＭｉｄ（登録商標）ＤＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｌｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）によるミニプレップ－スケールのプラスミド精製のためスケールアップした。
機能的な組換えＶＨおよびＶＬ配列の同定
各ハイブリドーマについて、組換え重鎖をコードする４つのプラスミドを、組換え軽鎖をコードする４つのプラスミドと対にした。これらのプラスミド対を、９６ウェルプレート中でＨＥＫ－２９３細胞にトランスフェクトした。５日後、各対からの馴化培地を、標的への結合についてＥＬＩＳＡによってスクリーニングした。
各ハイブリドーマからの１６ウェルのトランスフェクトされた細胞が存在した。ＥＬＩＳＡデータに基づいて、（１６のうちの）１つの対を、各ハイブリドーマから選択した。選択した対に使用されたプラスミドを含有するコロニーを培養し、プラスミドＤＮＡをマキシプレップ－スケール（Ｑｉａｇｅｎ）で精製した。これらのプラスミドを、ＤＮＡ配列決定および解析に供した。
一過性発現システム
ＣＤＣＰ１組換えタンパク質および抗ＣＤＣＰ１抗体を、ＥｘｐｉＣＨＯシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）の推奨されるトランスフェクションおよび培地成分を使用してチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現させた。細胞培養上清を、トランスフェクション１４日後に収集し、遠心分離し、精製前に濾過（０．２２ｕｍ）した。
組換えｈｉｓ－タグタンパク質の精製
ＣＨＯ細胞培養物からの馴化培地を、清澄化し、濾過し、５ｍＬ ＨｉｓＴｒａｐ（商標）ＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を備えたＡＥＫＴＡｐｒｉｍｅプラスシステムにロードした。画分を集め、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより解析し、プールし、ＰＢＳに対して透析した。
抗体精製
ＣＨＯ細胞培養物からの馴化培地を、清澄化し、濾過し、５ｍＬＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ（登録商標）カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を備えたＡＥＫＴＡ ｐｕｒｅシステムにロードすることにより精製した。抗体を、１００ｍＭグリシン、ｐＨ３．５で溶出し、１Ｍ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、ｐＨ８．５で中和した。
組換え抗体解析
濃度：組換え抗体の濃度を、プロテインＡチップおよび標準曲線のためのヒトＩｇＧ１抗体を使用してＦｏｒｔｅｂｉｏ Ｏｃｔｅｔにおいて決定した。
ＳＤＳ－ＰＡＧＥによる純度試験：純度試験を、還元および非還元試料のドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）により実施した。試料（１０ｕｇ）を、ローディング緩衝液（＋／－β－メルカプトエタノール）と混合し、加熱し、４～２０％ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で電気泳動した。バンドを、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ ＩｎｓｔａｎｔＢｌｕｅ（登録商標）（Ｅｘｐｅｄｅｏｎ）染色により可視化した。
エンドトキシンによる純度試験：エンドトキシン濃度を、Ｅｎｄｏｓａｆｅ－ＰＴＳ（登録商標）システム（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用するカブトガニ血球抽出物（Ｌｉｍｕｌｕｓ ａｍｏｅｂｏｃｙｔｅ ｌｙｓａｔｅ）（ＬＡＬ）動態濁度法（Ｌｉｍｕｌｕｓ ａｍｏｅｂｏｃｙｔｅ ｌｙｓａｔｅ （ＬＡＬ） ｋｉｎｅｔｉｃ ｔｕｒｂｉｄｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）により測定した。
ＨＰＬＣ－ＳＥＣによる純度試験：試料を、ＴＳＫｇｅｌ ＵｌｔｒａＳＷ（登録商標）Ａｇｇｒｅｇａｔｅ ＧｕａｒｄカラムおよびＨＰＬＣカラム（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）で抗体の凝集または他の形態についてスクリーニングした。試料および標準を、２８０ｎｍでの吸光度により検出した。標準曲線に対する比較によって、試料成分のモル質量が提供された。
親和性：様々な組換えＣＤＣＰ１分子に対する抗体の親和性を、Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ（Ｐａｌｌ、ＦｏｒｔｅＢｉｏ）機器で決定した。９６ウェルプレートに試薬をロードした後、プロテインＡ－コンジュゲートバイオセンサーを用いるＯｃｔｅｔ Ｒｅｄを、以下のようにプログラムした：ベースライン＃１に対して３０秒間；抗体を固定化するため１２０秒間；ベースライン＃２に対して３０秒間；組換えＣＤＣＰ１に対する抗体の会合に対して３００秒間；および抗体からの組換えＣＤＣＰ１の解離に対して３００～６００秒間。
エピトープビニング：異なる抗体の間での結合競合を、プロテインＡ－コンジュゲートバイオセンサーを用いるＯｃｔｅｔ Ｒｅｄ（Ｐａｌｌ、ＦｏｒｔｅＢｉｏ）機器においてリアルタイム、干渉法アッセイを使用して決定した。２つの抗体が組換えＣＤＣＰ１タンパク質への結合に対して競合するかどうかを評価するために、アッセイを、以下のように実施した。プロテインＡバイオセンサーを、２０ｕｇ／ｍＬの個々のモノクローナル抗体を含有するウェルに１０分間最初に沈めた。捕捉ステップの後、バイオセンサーを、緩衝液に一時的（３０秒）に浸し、次に、バイオセンサー上の任意の占有されていない部位を、それらを５分間、２００ｕｇ／ｍＬの無関係なモノクローナル抗体を含有するウェルに沈めることにより飽和させた。Ｏｃｔｅｔバイオセンサーを、次に、緩衝液中に一時的（３０秒）に浸した後、組換えＣＤＣＰ１を含有するウェルに５分間浸漬した。バイオセンサーを、緩衝液中に一時的（３０秒）に浸した後、第２の組換え抗体を含有するウェルに５分間浸漬した。
第２の抗体が第１のものと同じ対照ケースについて、組換え標的に対する追加の結合が存在しなかったので、シグナルの増加は存在しなかった。
緩衝液が第１の抗体の代わりに使用される対照ケースについて、組換え標的は、バイオセンサー上の非クエンチング抗体に結合せず、第２の抗体も、バイオセンサーに結合しなかった。シグナルにおけるブーストが第２の抗体に伴い見られたケースについて、２つの抗体は、競合しないと決定された。シグナルにおけるブーストが第２の抗体に伴い見られなかったケースについて、２つの抗体は、結合に対して競合すると決定された。
Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＩＦ） Ｂａｓｅｄ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（ＨＣＳ）
高量（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｅｎｔ）の免疫蛍光を使用して、ＣＤＣＰ１に優先的に結合する免疫グロブリンを含有するウェルを同定した。簡潔に述べると、アッセイの２４時間前に播種したＨＣＴ１１６細胞（ＣＤＣＰ１＋）およびＭＣＦ７細胞（ＣＤＣＰ１－）を、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）中に２倍希釈したハイブリドーマ上清と共に３７℃で４５分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、４％ホルムアルデヒド中で固定し、ＰＢＳで洗浄し、０．３％ Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）－Ｘ－１００で透過処理し、抗ヒトＡｌｅｘａ（登録商標）４８８二次抗体で１時間、室温で標識した。非結合二次抗体をＰＢＳ洗浄で除去し、細胞をＤＮＡ色素（ヨウ化プロピジウムおよびＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２）で染色した。
潜在的なヒットを、陽性および陰性細胞系の両方において各試料に対する蛍光差を定量する、ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ Ａｃｕｍｅｎ ｅＸ３（登録商標）（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用する低解像度、ハイスループットスクリーニングを介して最初に同定した。それらのヒットを、その後、検証し、各試料の細胞内局在を、両方の細胞系の高解像度画像を得るためのＴｈｅｒｍｏ ＡｒｒａｙＳｃａｎ ＶＴｉ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して特徴付けた。
ＣＤＣＰ１に優先的に結合する免疫グロブリンを含有するウェルを、ＣＤＣＰ１特異性を確認するためおよびエピトープ局在を決定するために、２９３Ｔ細胞、または全長（ＦＬ）ＣＤＣＰ１および切断ＣＤＣＰ１を過剰発現する２９３Ｔ細胞において再度解析した。
ＣＤＣＰ１抗体のエピトープ局在の決定
ＣＤＣＰ１ ＥＣＤ中の２つのタンパク分解性切断部位（Ｒ３６８およびＮ３４２）を、質量分析技術を使用して同定した。全長（ＦＬ）ＣＤＣＰ１および切断（Ｃｌｖ）ＣＤＣＰ１（ＡＡ３４３～８３６）を発現する、ＤＮＡ構築物を安定的にトランスフェクトした２９３Ｔ細胞は、細胞表面にこれらのタンパク質を発現する。図１Ｂに示されるように、Ａｂ１は、ＦＬ－ＣＤＣＰ１のみに結合し、したがって、そのエピトープは、遠位領域（ＡＡ３０～３４２）にある可能性がある。Ａｂ２は、２９３Ｔ／ＦＬ－ＣＤＣＰ１および２９３Ｔ／Ｃｌｖ－ＣＤＣＰ１の両方に結合し、したがって、そのエピトープは、近位領域（ＡＡ３４３～６６７）にある可能性がある。２９３Ｔ／ＦＬ－ＣＤＣＰ１および２９３Ｔ／Ｃｌｖ－ＣＤＣＰ１（ＡＡ３４３～８３６）の両方に結合することができる抗体は、ＣＤＣＰ１ ＥＣＤの近位領域（ＡＡ３４３～６６７）に局在するエピトープを有する。対照的に、２９３Ｔ／ＦＬ－ＣＤＣＰ１のみと結合することができる抗体は、ＣＤＣＰ１ ＥＣＤの遠位領域（ＡＡ３０～３４２）に局在するエピトープを有する（図１Ａ～１Ｃ）。
結果
ＣＤＣＰ１細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に対する完全ヒト抗体を、標準のハイブリドーマ手順によりを生成した。簡潔に述べると、マウスを、組換え全長ＣＤＣＰ１ ＥＣＤまたは切断型のＥＣＤで免疫した。脾細胞を、マウス骨髄腫細胞系Ｘ６３－Ａｇ８．６５３と融合させた。ＣＤＣＰ１ ＥＣＤに対して抗体を産生するクローンを、ＣＤＣＰ１を内因性に発現するＨＣＴ１１６細胞およびＣＤＣＰ１を発現しないＭＣＦ７細胞において、免疫蛍光（ＩＦ）ベースの高量スクリーニング（ＨＣＳ）により同定した。ＣＤＣＰ１特異性およびＥＣＤ結合領域を、次に、全長（ＦＬ）ＣＤＣＰ１および切断ＣＤＣＰ１（Ｎ３４２）を過剰発現する２９３Ｔ細胞においてＩＦ－ＨＣＳにより決定した。生じたＣＤＣＰ１特異的クローン性ハイブリドーマを、凍結保存媒体（ｆｒｅｅｚｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ）に凍結保存し、液体窒素中で保存した。
４０のハイブリドーマヒットを選択し、遠位領域（ＡＡ３０～３４２）に結合する２１Ａｂおよび近位領域（ＡＡ３４３～６６７）に結合する１７Ａｂを含む、ＣＤＣＰ１に対する組換えヒトＩｇＧ１抗体に首尾よく変換した。これらの抗体の生物学的な特徴付けは、標的内部移行／分解能力およびマトリプターゼ（ｍａｔｒｉｐａｓｅ）媒介性Ｒ３６８切断遮断を含む。これらの抗体の生物物理学的な特徴付けは、ヒトおよびカニクイザルＣＤＣＰ１に対する交差反応性、エピトープ競合ビニング、凝集性、分解性、粘着性および配列傾向を含む。
１８種の組換えモノクローナルヒト抗体を、ヒトおよびカニクイザルＣＤＣＰ１に対するエピトープビニングアッセイ、動態解析に関して選択した（図１５）。これらの抗体の特性は、図１６および図１７に要約され、これらの抗体の配列は、図１８、図１９、および図２０に示される。
図１６および図１７は、ＣＤＣＰ１に対する抗体の親和性を示す。親和性は、解離定数（Ｋｄ）により測定された。Ｋｄは、会合速度の速度定数（ｋｏｎ）で除算される解離速度の速度定数（ｋｏｆｆ）の比である。Ｋｄの値が低いほど、標的分子に対する抗体の親和性は高くなる。図１６は、カニクイザルＣＤＣＰ１についてのＫｄおよびマウスＣＤＣＰ１に対する親和性を示す。図１７は、ヒトＣＤＣＰ１についてのＫｄ、カニクイザルＣＤＣＰ１についてのＫｄ、およびマウスＣＤＣＰ１に対する親和性を示す。図１８は、４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列を示す。図１９は、これらの抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を示す。図２０は、４０種の抗ＣＤＣＰ１抗体の重鎖可変領域中の相補性決定領域および軽鎖可変領域中の相補性決定領域のアミノ酸配列を示す。
（実施例３）
ＣＤＣＰ１は複数の固形腫瘍において高度に発現およびリン酸化されている
実験を実施して、複数の固形腫瘍においてＣＤＣＰ１発現およびリン酸化を決定した。以下の方法を、この実施例に使用した。
ＰｈｏｓｐｈｏＳｃａｎ（商標）によるホスホ－チロシンペプチドプロファイリング
組織検体を、手術中に取り、液体窒素中で急速凍結した。平均１５ミリグラムのペプチドを、均質化、トリプシン消化およびＳｅｐ－ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８カラム精製により０．２～０．５グラムの切除した凍結卵巣組織から調製した。方法は、例えば、Ｒｕｓｈ， Ｊｏｈｎら、「Ｉｍｍｕｎｏａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２３巻、１号（２００５年）：９４～１０１頁；およびＧｕ， Ｔｉｎｇ－Ｌｅｉら、「Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ＲＯＳ ｋｉｎａｓｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ」、ＰｌｏＳ ｏｎｅ ６巻、１号（２０１１年）：ｅ１５６４０に記載される。
ホスホ－チロシン（ｐＹ）を含有するペプチドを、ホスホ－チロシン（ｐＹ１００）に対するモノクローナル抗体での免疫沈降により単離し、逆相マイクロチップで濃縮し、液体クロマトグラフィータンデム型質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により解析した。簡潔に述べると、試料を、トップテン法、動的排除繰り返し回数１、および反復持続時間３０秒を使用して、ＬＴＱ－Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）質量分析計で集めた。ＭＳおよびＭＳ／ＭＳスペクトルを、それぞれ質量分析計のＯｒｂｉｔｒａｐおよびＬＴＱコンポーネントに集めた。ＳＯＲＣＥＲＥＲ－ＳＥＱＵＥＳＴ（商標）（ｖ４．０．３（ｃ）２００８、Ｓａｇｅ－Ｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｐｉｔａｓ、ＣＡ）検索を、２００９年１月６日（３７，７４２タンパク質を含有）または２０１０年３月１日（３６，５００タンパク質を含有）にダウンロードしたＮＣＢＩヒトＲｅｆＰｅｐｔデータベースに対して行うことにより、セリン、トレオニンおよびチロシンリン酸化（ＳＴＹ＋８０）ならびにメチオニン酸化（Ｍ＋１６）を差次的修飾とすることが可能であった。
クラスタリングおよびランキング解析
腫瘍組織におけるタンパク質の潜在的に異常なチロシンリン酸化を評価するために、タンパク質当たりのスペクトルカウントを合計し、ｐＹ免疫沈降に供したペプチドの量（１５ｍｇ）に対して正規化した。各腫瘍試料における上昇したスペクトルカウントを、正常組織における平均スペクトルカウントを減算することにより計算した。上昇したチロシンリン酸化を表す、腫瘍試料において観察された上昇したｐＹスペクトルカウントタンパク質を、Ｐｅａｒｓｏｎ相関距離メトリックおよび平均連結法（ＭｕｌｔｉＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｖｉｅｗｅｒ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．４）を使用する階層的クラスタリングの基礎として使用した。腫瘍において上昇したリン酸化を有するタンパク質を、対応する腫瘍における上昇したスペクトルカウントの平均値に基づいてランク付けした。ＧｅｎｅＰａｔｔｅｒｎ ３．０ソフトウェアパッケージ（Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ＭＩＴ ａｎｄ Ｈａｒｖａｒｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍａｒｋｅｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ解析に使用した。
結果
偏りのない全体的なホスホ－プロテオームアプローチであるＰｈｏｓｐｈｏＳｃａｎ（登録商標）プログラムを使用して、正常組織と比較して、ＣＤＣＰ１が、乳がん、結腸がん、肺がん、膵臓がん、卵巣がん、および腎臓がんにおいて、差次的に発現されることを見出した。加えて、差次的ＣＤＣＰ１チロシンリン酸化を、乳がん、結腸がん、肺がん、および卵巣がんにおいて検出した。ＣＤＣＰ１は、乳がん、非小細胞肺がん、肝臓がんおよび結腸がんにおいて同定されたものの間で、最も差次的にリン酸化されたタンパク質である。特に、ＣＤＣＰ１は、良性の乳房腫瘍と比較して、悪性の乳房腫瘍組織において高度にリン酸化される。これらの結果は、ＣＤＣＰ１が、複数の固形腫瘍において高度に発現され、本明細書に記載されるＡＤＣを使用するがん処置のための適切な標的であることを示す。
（実施例４）
ＣＤＣＰ１はトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）および結腸直腸がん（ＣＲＣ）において過剰発現する
実験を実施して、ＴＮＢＣおよびＣＲＣにおけるＣＤＣＰ１発現を決定した。以下の方法を、この実施例において使用した。
４μｍ ＦＦＰＥ組織切片または組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）スライドを、脱パラフィン化し、それぞれキシレンおよび段階的なエタノールを通して再水和した。抗原回収を、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０を使用するＤｅｃｌｏａｋｉｎｇ Ｃｈａｍｂｅｒ（Ｂｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｃｏｎｃｏｒｄ、ＣＡ）において実施した。スライドを、次に、３％ Ｈ２Ｏ２で１０分間クエンチし、脱イオンＨ２Ｏ中で洗浄し、加湿チャンバー中で６０分間、Ｔｒｉｓ緩衝食塩水／０．５％ Ｔｗｅｅｎ－２０（ＴＢＳＴ）／５％ヤギ血清でブロッキングした。切片を、次に、一晩、４℃で抗ＣＤＣＰ１抗体に曝露した。検出を、ＳｉｇｎａｌＳｔａｉｎ（登録商標）Ｂｏｏｓｔ ＩＨＣ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）で３０分間実施した。すべてのスライドをＮｏｖａＲｅｄ（登録商標）（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）に１分間曝露した後、それらをすすぎ、脱水し、透明化し、カバースリップを付けた。免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアを、定性的スコア化法を使用して、各検体に与えた。スコア化法によって、異なるレベルのＩＨＣ染色が、陰性（－）、弱（１＋）、中等度（２＋）、および強（３＋またはそれよりも高い）を含む、異なる群に分類される。ＩＨＣスコアを決定する方法は、例えば、参照により本明細書にその全体が組み込まれる、Ｆｅｄｃｈｅｎｋｏ、Ｎｉｃｋｏｌａｙ、およびＪａｎｉｎ Ｒｅｉｆｅｎｒａｔｈ「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｔｉｓｓｕｅ－ａ ｒｅｖｉｅｗ」Ｄｉａｇｎｏｓ． Ｐａｔｈｏｌ．、９巻（１号）：２２１頁（２０１４年）に記載される。
免疫組織化学（ＩＨＣ）解析は、２６の原発性ＴＮＢＣ腫瘍組織の８６％でＣＤＣＰ１（２＋またはそれよりも高いＩＨＣスコア）を過剰発現することをさらに明らかにした。腫瘍では、ＣＤＣＰ１は、主に細胞表面に局在する。ＴＮＢＣ患者からの７／７転移性リンパ節検体は、ＣＤＣＰ１（２＋またはそれよりも高いＩＨＣスコア）を過剰発現していた。加えて、２個体は、ＣＤＣＰ１を過剰発現するＴＮＢＣ腫瘍を再発した。
結腸がんでは、肝臓、肺または膵臓から収集された結腸直腸がんの１２原発性腫瘍検体および４転移性検体は、ＣＤＣＰ１の高レベルの膜発現を呈した（表６）。
これらの結果は、ＣＤＣＰ１が、原発性、転移性、および再発性腫瘍において過剰発現され、したがって、これらが、本明細書に記載されるＡＤＣを使用するがん療法の適切な標的であることを確認する。
（実施例５）
ＣＤＣＰ１は乳がんの他のサブタイプにおいて発現される
免疫組織化学（ＩＨＣ）解析は、ＣＤＣＰ１が、５／５非浸潤性腺管癌（ｄｕｃｔａｌ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）（ＤＣＩＳ）、５／５ルミナールＡ乳がん（ｌｕｍｉｎａｌ Ａ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、４／４ Ｈｅｒ２＋乳がん腫瘍検体において過剰発現されることを明らかにした（表７）。加えて、既知のＨｅｒ２発現状態を有する、浸潤性腺管癌（ｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＩＤＣ）患者からの１３８および１４９のスコア化可能な腫瘍組織コアを含有する２組織マイクロアレイを、免疫組織化学解析によりＣＤＣＰ１発現について検査した。高レベルのＣＤＣＰ１発現を、４６～５７％のＨｅｒ２過剰発現腫瘍検体対１８％または５４％の低Ｈｅｒ２腫瘍検体において検出した（表７）。
（実施例６）
ＣＤＣＰ１は固形腫瘍の他のタイプにおいて発現される
免疫組織化学（ＩＨＣ）解析は、ＣＤＣＰ１が、他のタイプの固形腫瘍において過剰発現されることを明らかにした。漿液性卵巣癌では、ＣＤＣＰ１過剰発現は、１８の原発性腫瘍の９５％および１１の再発性腫瘍の７２％に検出される。卵巣明細胞癌では、ＣＤＣＰ１は、５／５の試料において過剰発現される。３６の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、８の膵臓がんおよび１４の前立腺がん検体の間で、それらの８６％、１００％および７９％は、それぞれＣＤＣＰ１を過剰発現した。２０の小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）検体の２０％が、ＣＤＣＰ１を過剰発現した（表８）。
（実施例７）
ＣＤＣＰ１はＴＮＢＣ、Ｈｅｒ２＋乳がんおよびＣＲＣ細胞系において発現する
ＴＮＢＣ、Ｈｅｒ２＋乳がんおよびＣＲＣ細胞系のパネルを、蛍光色素フィコエリトリン（ＰＥ）に直接コンジュゲートしたマウスモノクローナル抗ＣＤＣＰ１抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、カタログ番号３２４００６）を使用して、それらの表面ＣＤＣＰ１発現を検査した。抗原密度を、ＢＤ Ｑｕａｎｔｉｂｒｉｔｅ（商標）Ｂｅａｄｓ ＰＥ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＢＤ カタログ番号３４０４９５）を使用して決定した。
フローサイトメトリー解析を、蛍光色素ＰＥに直接コンジュゲートしたマウスモノクローナル抗ＣＤＣＰ１抗体を使用して５種のＴＮＢＣ細胞系ＭＤＡ－２３１、ＢＴ５４９、ＤＵ４４７５、ＭＤＡ－４６８およびＨＣＣ１１８７について実施した。乳房細胞系ＭＣＦ７を、陰性対照として使用した。推定細胞表面ＣＤＣＰ１密度は、ＭＤＡ２３１について８９４３９、ＢＴ５４９について２０２７８０、ＤＵ４４７５について６７５４３、ＭＤＡ４６８について３４３４０、ＨＣＣ１１８７について２０２５５、およびＭＣＦ７（陰性対照）について０であった。したがって、細胞表面ＣＤＣＰ１密度は、試験したＴＮＢＣ細胞系について２０２５５～２０２７８０と推定された。
フローサイトメトリー解析を、蛍光色素ＰＥに直接コンジュゲートしたマウスモノクローナル抗ＣＤＣＰ１抗体を使用して２種のＨｅｒ２＋乳がん細胞系ＢＴ４７４およびＳＫＢＲ３についても実施した。乳房細胞系ＭＣＦ７を、陰性対照として使用した。推定細胞表面ＣＤＣＰ１密度は、ＢＴ４７４について６７５４３、ＳＫＢＲ３について１１０１、およびＭＣＦ７（陰性対照）について０であった。したがって、細胞表面ＣＤＣＰ１密度は、試験したＨｅｒ２＋乳がん細胞系について１１０１～６７５４３と推定された。
さらに、フローサイトメトリー解析を、蛍光色素ＰＥに直接コンジュゲートしたマウスモノクローナル抗ＣＤＣＰ１抗体を使用して３種の結腸直腸がん細胞系ＳＷ４８、ＨＣＴ１１６およびＨＣＴ８について実施した。推定細胞表面ＣＤＣＰ１密度は、ＳＷ４８について６９１６１、ＨＣＴ１１６について９９９２１、およびＨＣＴ８について２５１１８であった。したがって、細胞表面ＣＤＣＰ１密度は、試験したＣＲＣ細胞について２５１００～９９９００と推定された。
これらの結果は、ＣＤＣＰ１が様々ながん細胞系由来の細胞の細胞表面に存在することを示し、ＣＤＣＰ１を標的とする本明細書に記載されるＡＤＣを使用して異なるタイプのがんを処置することができることを示唆する。
（実施例８）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ標的内部移行／分解アッセイ
抗体の標的特異性を確認した後、ＣＤＣＰ１内部移行および分解を誘導する抗体の能力を、約１０ｕｇ／ｍｌの試験抗体を、３８４ウェルプレートにプレーティングした生ＨＣＴ１１６細胞と３０分間、２時間、および一晩インキュベートすることにより評価する。細胞を、次に、ＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで、室温で１５分間固定し、プレートを、次に、ＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ－Ｔ中の５％正常ヤギ血清でブロッキングし、次に、Ａｂ希釈緩衝液中０．５ｕｇ／ｍｌのマウスモノクローナル抗体ＣＵＢ１をウェルに添加した。プレートを、次に、４℃で一晩インキュベートした。次の日に、プレートを、抗ヒトＩｇＧ Ａ４８８および抗マウスＩｇＧ Ａ５５５二次抗体で発色させ、アレイスキャナーを使用して撮像した。
生細胞免疫蛍光アッセイを、２種のヒトモノクローナル抗体である２７Ｈ１０および３８Ｅ１１で実施した。２７Ｈ１０は、ＣＤＣＰ１内部移行および分解を誘導し、一方、３８Ｅ１１は、細胞表面ＣＤＣＰ１に結合し、標的内部移行および分解を誘導しない。近位領域（ＡＡ３４３～６６７）に結合する可能性がある４０種の組換え抗体のうちの１９種（図１６）が、ヒト抗体およびＣＵＢ１抗体の両方で膜が染色されることにより示されるように、標的を内部移行させることなく表面ＣＤＣＰ１に結合する；一方で、遠位領域（ＡＡ３０～３４２）に結合する可能性がある４０種の組換え抗体のうちの２１種（図１６）は、強い細胞内点状染色、ならびに２時間および一晩の時点での減退した抗体シグナルにより示される標的分解を引き起こすことができる。
要約すると、この実施例は、ある特定のＣＤＣＰ１抗体が、ＣＤＣＰ１内部移行および分解を誘導できることを示す。
（実施例９）
ＣＤＣＰ１の遠位および近位領域の両方における特異的なエピトープビンの同定
実験を実施して、ＣＤＣＰ１の遠位および近位領域の両方における特異的なエピトープビンを同定した。以下の方法を、実施例において使用した。
Ｒ３６８切断ブロッキングアッセイ
ＣＤＣＰ１は、Ｒ３６８のＣ末端側でマトリプターゼによりタンパク分解性に切断することができる。Ｒ３６８でのＣＤＣＰ１切断を遮断することができる抗体は、マウスモデルにおけるがん細胞転移を阻害することができる。生成されたヒト抗体のいずれかがこの切断を遮断することができるかどうかを決定するために、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する組換えＣＤＣＰ１ ＥＣＤ（ＡＡ３０～６６７）を、タンパク質／抗体比１：３で、氷上で１時間、実施例に記載された抗体と最初にインキュベートし、次に、マトリプターゼを、各反応物にＳ：Ｅ比５０：１で添加し、３７℃で１．５時間インキュベートした。次に、反応物を、ＳＤＳローディング緩衝液中で煮沸し、ＦＬおよびＣｌｖ ＥＣＤの両方を検出する、抗Ｈｉｓタグ抗体を使用するウエスタンブロットにより解析した。
図２Ａ～２Ｃに示されるように、いくつかのヒト抗体は、ＣＤＣＰ１のマトリプターゼ切断を遮断することができ、これらの抗体が、Ｒ３６８切断部位に近いエピトープに結合し、マトリプターゼ結合に干渉することを示している。２０種の組換えヒト抗体中の８種が、Ｒ３６８切断ブロッカーであることを見出した。したがって、これらの抗体は、近位領域（ＡＡ３４３～６６７）に存する可能性が最も高い特別なエピトープビンにある。
Ｎ３４２ Ｃｌｖ－ＣＤＣＰ１優先抗体の同定
抗体のうち２つは、ＦＬ－ＣＤＣＰ１よりもＣｌｖ－ＣＤＣＰ１（Ｎ３４２）に良好に結合し、これは、これらの抗体が、Ｃｌｖ－ＣＤＣＰ１（Ｎ３４２）において富化された、またはＣｌｖ－ＣＤＣＰ１（Ｎ３４２）に特異的な特別なエピトープに結合し得ることを示している。ＦＬおよびＣｌｖ ＣＤＣＰ１（Ｎ３４２）を過剰発現している２９３Ｔ細胞を使用する免疫蛍光アッセイならびに組換えＦＬ－ＥＣＤおよびＣｌｖ－ＥＣＤ（Ｎ３４２）を使用するＯｃｔｅｔ動態アッセイの両方は、これらの２つの抗体のＣｌｖ－ＣＤＣＰ１優先性を実証した（図３）。これらの２つの抗体１８Ｃ６および１１Ｆ９の配列解析によって、それらが同じＶＤＪファミリーに属することが明らかにされ、それらが同じエピトープに結合する可能性が最も高いことが示される。
結果
Ｏｃｔｅｔからのエピトープビニング結果および組換えモノクローナルヒト抗体の生物学的解析を組み合わせて、６つの別個のエピトープビンを同定し（図４）、２つは遠位領域（ＡＡ３０～３４２）：ＤＢ１およびＤＢ２；３つは近位領域（ＡＡ３４３～６６７）：ＰＢ１、ＰＢ２およびＰＢ３；ならびに１つはＮ３４２切断型優先ビン：ＣＢ１を含む。
（実施例１０）
培養したがん細胞系におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ標的モジュレーション
標的内部移行および分解に加えて、開示された抗体による標的モジュレーションの他の態様を、いくつかの細胞ベースのアッセイにおいて評価した。ＴＮＢＣ細胞系ＢＴ５４９およびＣＲＣ細胞系ＳＷ４８を、約７０％集密で６ウェルプレートに播種し、完全培養培地中に希釈したＣＤＣＰ１に対する５ｕｇ／ｍｌ組換えヒトモノクローナル抗体と０、０．５、１、４、６時間および一晩インキュベートした。細胞を、次に、ＳＤＳローディング緩衝液に収集し、以下の抗体を使用するウエスタンブロット解析に供した：抗ＣＤＣＰ１（カタログ番号４１１５、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）、抗ホスホＣＤＣＰ１（ｐＹ７３４）（カタログ番号９０５０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）、抗ＰＫＣδ（カタログ番号９６１６、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）、抗ＰＫＣδ（ｐＹ３１１）（カタログ番号２０５５、Ｃｅｌｌ
Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）、抗Ｅｒｋ（カタログ番号４６９５、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）および抗Ｅｒｋ（ｐＴ２０２／Ｙ２０４）（カタログ番号４３７０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）。
表９は、ＢＴ５４９およびＳＷ４８細胞において生成された結果を要約する。表９に示されるように、ＢＴ５４９およびＳＷ４８細胞の両方では、免疫蛍光アッセイにおいてＣＤＣＰ１を内部移行することができる抗体は、ＣＤＣＰ１リン酸化およびＰＫＣδリン酸化を誘導することができ、これらの抗体がＣＤＣＰ１アゴニストとして作用することを示している。免疫蛍光解析からの結果と一致して、これらの抗体はまた、後の時点で、その後にＣＤＣＰ１分解を引き起こした。対照的に、免疫蛍光アッセイにおいてＣＤＣＰ１内部移行を誘導しない３つの抗体は、ＣＤＣＰ１リン酸化またはＰＫＣδリン酸化を増加させなかった。
（実施例１１）
ｖｃＭＭＡＥに対するヒト抗体のコンジュゲーション
ＣＤＣＰ１に対するヒトモノクローナル抗体を、ｖｃＭＭＡＥにコンジュゲートした。方法は、例えば、Ｄｏｒｏｎｉｎａ， Ｓｖｅｔｌａｎａ Ｏ．ら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ」Ｎａｔｕｒｅ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２１巻、７号（２００３年）：７７８～７８４頁；およびＦｒａｎｃｉｓｃｏ， Ｊｏｓｅｐｈ Ａ．ら、「ｃＡＣ１０－ｖｃＭＭＡＥ， ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０－ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｂｌｏｏｄ １０２巻、４号（２００３年）：１４５８～１４６５頁に記載されていた。
各抗体を、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）と室温で３０分間混合し、緩衝液を２ｍＭ ＥＤＴＡを有するＰＢＳ ｐＨ７．０へとＡｍｉｃｏｎスピンカラム（３０ｋＤａ）により交換した。抗体濃度を、Ａ２８０により定量した。それらを、次に、ＰＢＳ ｐＨ７．０および２ｍＭ ＥＤＴＡ中で１．５ｍｇ／ｍｌに希釈した。４倍モル過剰のマレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＭＭＡＥ（ｖｃ－ＭＭＡＥ）を、次に、還元した抗体に添加し室温で１時間置いた。反応混合物を、次に、１ＸＰＢＳ ｐＨ８．０に対して透析し、濾過滅菌した。薬物：ｍＡｂ比（ＤＡＲ）を、次に、吸収分光法においてＡ２８０およびＡ２４８でのスペクトル読み取り値に基づいて計算した。ＤＡＲを計算する方法は、例えば、Ｈａｍｂｌｅｔｔ， Ｋｅｖｉｎ Ｊ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ」Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０巻、２０号（２００４年）：７０６３～７０７０頁に詳細に記載されている。
（実施例１２）
ｉｎ ｖｉｔｒｏがん細胞殺滅アッセイ
ｖｃ－ＭＭＡＥにコンジュゲートしたヒト抗体を、増殖しているＴＮＢＣおよびＣＲＣがん細胞に対するそれらの効果に関して試験した。
ＣＤＣＰ１を発現するＴＮＢＣ細胞系、ＢＴ５４９、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＣＤＣＰ１を発現しない乳がん細胞系ＭＣＦ７、ならびにＣＤＣＰ１を発現するＣＲＣ細胞系、ＳＷ４８およびＨＣＴ１１６を、２０００～４０００個細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、３．７～４．３の薬物抗体比（ＤＡＲ）を担持するＡｂ－ｖｃＭＭＡＥを、ウェル中の最終的なＡｂ－ｖｃＭＭＡＥ濃度が０．００１、０．０１、０．１および１．０ｕｇ／ｍｌとなるように完全培養培地のウェルに添加した。各処置を、２～３ウェルにおいて繰り返した。７２時間後、細胞生存性を、製造者の指示に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ生存性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）により測定した。細胞生存性を、試験条件の細胞生存性の、成長培地でインキュベートした対照ウェルの細胞生存性に対する比を使用してＰｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアによりグラフ化した。
図５Ａ～５Ｅに示されるように、ヒトＡｂ－ｖｃＭＭＡＥは、ＣＤＣＰ１を発現しないＭＣＦ７を死滅させることはできなかったが、それらは、ＢＴ５４９、ＭＤＡ２３１、ＳＷ４８、およびＨＣＴ１１６細胞において、様々な程度の殺滅効果を示した。免疫蛍光アッセイにおいて内部移行を誘導することができる抗体（３Ｂ１１－ＭＭＡＥ、２７Ｈ１０－ＭＭＡＥ、および４７Ｇ７－ＭＭＡＥ）が、誘導しないもの（４１Ａ９－ＭＭＡＥ、３８Ｅ１１－ＭＭＡＥ、１８Ｃ６－ＭＭＡＥ）（ＢＴ５４９において３５％、ＳＷ４８において３５～４０％）よりも良好な殺滅効果（ＢＴ５４９において５０～６０％、ＳＷ４８において３５～６０％）を呈したことは、注目に値する。
（実施例１３）
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡＤＣＣアッセイ
抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導する少数のヒト抗体の能力を、ＡＤＣＣ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｂｉｏａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して試験した。ＢＴ５４９またはＳＷ４８細胞を、無菌９６ウェル黒色細胞培養マイクロプレート（ＧｒｅｎｉｅｒＢｉｏ、Ｋｒｅｍｓｍｕｎｓｔｅｒ、Ａｕｓｔｒｉａ）における処置の２４時間前に、ウェル１つ当たり１×１０４細胞でプレーティングした。培養培地を処置前に吸引し、４％超低（ｕｌｔｒａ－ｌｏｗ）ＩｇＧ ＦＢＳを補充した２５ｕｌのＲＰＭＩ１６４０を細胞に添加した。ヒトモノクローナル抗体を、アッセイ培地中に希釈し、細胞に、二連で２５ｕｌ／ウェルで添加し、０、０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、および１．０ｕｇ／ｍｌの最終的な抗体濃度を達成した。操作されたＪｕｒｋａｔエフェクター細胞を、アッセイ培地に３７℃で２分間解凍し、エフェクター／標的比７．５：１で細胞に添加した。混合細胞培養物を、３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした。細胞生存性を、技術マニュアルにおいて指示される通り、Ｂｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬を使用して解析した。相対光単位（ＲＬＵ）リードアウトを、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用してグラフ化した。
図６Ａ～６Ｃに示されるように、試験した抗体の間で４１Ａ９を、ＴＮＢＣ細胞系ＢＴ５４９およびＭＤＡ２３１ならびにＣＲＣ細胞ＳＷ４８の両方において最高ＡＤＣＣ活性を有する抗体として同定した。３８Ｅ１１も、これらの細胞系においてＡＤＣＣ活性を呈した。
（実施例１４）
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＤＣアッセイ
補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の遠位および近位領域における異なるエピトープに結合する６つのヒト抗体の能力を試験した。ＢＴ５４９またはＳＷ４８細胞を、無菌９６ウェル黒色細胞培養マイクロプレート（ＧｒｅｎｉｅｒＢｉｏ、Ｋｒｅｍｓｍｕｎｓｔｅｒ、Ａｕｓｔｒｉａ）中に、ウェル１つ当たり１×１０４細胞で、５％の熱不活化した超低ＩｇＧ ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）アッセイ培地を補充した５０ｕｌ ＲＰＭＩ１６４０中にプレーティングした。ヒトモノクローナル抗体を、アッセイ培地中に希釈し、細胞に、二連で２５ｕｌ／ウェルで添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。活性かつ熱不活化した乳仔ウサギ補体を、最終濃度５％で実験ウェルに添加した。希釈した抗体の最終抗体濃度は、０、０．００１、０．０１、０．１、１．０、および１０．０ｕｇ／ｍｌである。すべてのウェルを、最終容量１００ｕｌにアッセイ培地で標準化し、３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした。細胞生存性を、技術マニュアルにおいて指示される通り、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）アッセイ試薬を使用して解析した。結果を、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して、対照ウェルに対するパーセントとしてグラフ化した。アッセイ培地に対する超低ＩｇＧ ＦＢＳおよび陰性対照乳仔ウサギ補体を、５６℃で３０分間熱不活化した。
図７Ａ～７Ｇに示されるように、細胞培養においてＣＤＣＰ１内部移行を誘導することができる抗体３Ｂ１１、２７Ｈ１０、４７Ｇ７は、誘導しないものよりも強いＣＤＣ効果を誘導した。用量依存的なＣＤＣ効果は、熱不活化した子ウサギ補体（ＢＲＣ）がアッセイに使用された場合、そのような活性の不活化により示されるように補体依存性である。
（実施例１５）
ｉｎ ｖｉｖｏ抗体腫瘍浸透および標的分解
４００～５００ｍｍ３のサイズのＨＣＴ１１６異種移植腫瘍を有するマウスに、５ｍｇ／ｋｇ対照抗体（ウサギアイソタイプ対照ＩｇＧまたは抗ＤＤＲ１ウサギモノクローナル抗体）またはＣＤＣＰ１の遠位領域に対するウサギモノクローナル抗体である４１Ａ１０を、尾静脈内注射により与えた。ｉ．ｖ．注射４および２４時間後、腫瘍を収集し、ＦＦＰＥブロックに加工した。ＦＦＰＥ切片を、次に、ＣＤＣＰ１のＣ末端に結合するＩＨＣ抗体により解析した。アイソタイプ対照抗体で処置された腫瘍は強く一様なＣＤＣＰ１染色を示すが、４１Ａ１０で処置された腫瘍は大量のＣＤＣＰ１クリアランスを呈した。標的クリアランスを早くもｉ．ｖ．注射４時間後に血管周辺に認めることができ、このＣＲＣ腫瘍モデルにおける４１Ａ１０による効率的な腫瘍への浸透および標的分解を示している。したがって、４１Ａ１０（Ｒｂ）は、ＨＣＴ１１６異種移植腫瘍においてＣＤＣＰ１分解を誘導した。
（実施例１６）
コンジュゲートしたＣＤＣＰ１抗体は腫瘍退縮を引き起こす：トリプルネガティブ乳がん
ウサギ抗体４１Ａ１０は、ｉｎ ｖｉｖｏで効率的な腫瘍浸透および標的クリアランスを呈したので、コンジュゲートした４１Ａ１０、４１Ａ１０－ｖｃＭＭＡＥの能力を、ＴＮＢＣ腫瘍モデルであるＭＤＡ２３１異種移植片で試験した。
ＭＤＡ２３１異種移植腫瘍を、マトリゲルの存在下で、２．５×１０ｅ６個のＭＤＡ２３１細胞を６～８週齢雌性Ｎｃｒヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＹ）の皮下に注射することにより生成した。ほとんどの腫瘍が２００ｍｍ３のサイズに到達したら（細胞接種の約３週後）、群間の腫瘍サイズの平均腫瘍サイズおよび標準偏差が同等であるように動物が群分けされるように設計されたＲスタジオスクリプトを使用して８～１０匹のマウスの４つの処置群にマウスをランダム化する。
動物に、次に、ＭＭＡＥにコンジュゲートした抗体である４１Ａ１０抗体、ＭＭＡＥにコンジュゲートしたウサギＩｇＧアイソタイプ対照抗体（Ｎｏ．３９００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）、およびＰＢＳビヒクルを静脈内に注射した。ＡＤＣを１０日の期間にわたる４用量について５ｍｇ／ｋｇで投与し、裸の抗体を研究の終了まで週に２回１０ｍｇ／ｋｇで投与した（合計１５用量）。腫瘍体積を、０．５２×長さ×幅×幅により推定した。図８Ａおよび８Ｂに示されるように、裸の抗体４１Ａ１０は、ＭＤＡ－２３１異種移植片における腫瘍成長に対して効果を呈さなかったが、４１Ａ１０－ＭＭＡＥは＞１５０％腫瘍成長阻害を呈した。４１Ａ１０はマウスＣＤＣＰ１と交差反応するが、４１Ａ１０－ＭＭＡＥ処置マウスは、安定な体重および正常な活動により示されるように、健常かつ活動的である。
（実施例１７）
コンジュゲートしたＣＤＣＰ１抗体は腫瘍退縮を引き起こす：結腸癌
ヒトＣＤＣＰ１抗体コンジュゲートＭＭＡＥを試験して、結腸癌のモデルにおけるｉｎ
ｖｉｖｏでの腫瘍成長に対するそれらの効果を実証した。ＣＲＣ腫瘍モデルＳＷ４８異種移植片を、マトリゲルの存在下で、２．５×１０６個のＳＷ４８細胞を６～８週齢雌性Ｎｃｒヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）の皮下に注射することにより生成した。ほとんどの腫瘍が２００ｍｍ３のサイズに到達したら（細胞接種の約３週後）、群間の腫瘍サイズの平均腫瘍サイズおよび標準偏差が同等であるように動物が群分けされるように設計されたＲスタジオスクリプトを使用して８～１０匹のマウスの８つの処置群にマウスをランダム化する。動物に、次に、ＰＢＳ、ヒトＩｇＧ１（アイソタイプ対照）－ＭＭＡＥ、およびＣＤＣＰ１ Ａｂ－ＭＭＡＥ（５ｍｇ／ｋｇでｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞殺滅効果を示した）を静脈内に注射した。ｉ．ｖ．処置を、１０日の期間にわたってさらに３回繰り返した。処置後、腫瘍体積およびマウス体重を、腫瘍が８００ｍｍ３を超えるまでモニターした。１５％もしくはそれよりも多い体重減少を示すまたは不活発（ｌｅｔｈａｒｇｉｃ）となったマウスは、研究から外される。
図９に示されるように、６種のヒト抗体ＭＭＡＥコンジュゲートすべてが、ＳＷ４８腫瘍において有意な腫瘍成長阻害（１８０～２５０％）を呈した。
（実施例１８）
抗体薬物コンジュゲートはＴＮＢＣ腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす
ｖｃＭＭＡＥでコンジュゲートされたヒトＣＤＣＰ１抗体１８Ｃ６、２７Ｈ１０、３８Ｅ１１および４１Ａ９も試験してＴＮＢＣ腫瘍モデルでの腫瘍成長に対するそれらの効果を実証した。ＴＮＢＣ腫瘍モデルＭＤＡ２３１異種移植片を、マトリゲルの存在下で、２．５×１０６個の対応する培養細胞を６～８週齢雌性Ｎｃｒヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）の皮下に注射することにより生成した。ほとんどの腫瘍が２５０～３００ｍｍ３のサイズに到達したら（細胞接種の約３週後）、群間の腫瘍サイズの平均腫瘍サイズおよび標準偏差が同等であるように動物が群分けされるように設計されたＲスタジオスクリプトを使用して８～１０匹のマウスの処置群にマウスをランダム化する。
動物に、次に、ビヒクル、ヒトＩｇＧ１（アイソタイプ対照）－ＭＭＡＥおよび４種のヒトＣＤＣＰ１ ＡＤＣ（１８Ｃ６－ＭＭＡＥ、２７Ｈ１０－ＭＭＡＥ、３８Ｅ１１－ＭＭＡＥおよび４１Ａ９－ＭＭＡＥ）を５ｍｇ／ｋｇで静脈内に注射した。ｉ．ｖ．処置を、１０日の期間にわたって３回繰り返した。処置後、腫瘍体積およびマウス体重を、腫瘍が１５００ｍｍ３を超えるまでモニターした。１５％もしくはそれよりも多い体重減少を示すまたは不活発となったマウスは、研究から外された。
４種のヒト抗体ＭＭＡＥコンジュゲートは、ＴＮＢＣモデルＭＤＡ２３１異種移植片において５ｍｇ／ｋｇで完全な腫瘍退縮を引き起こした（図１０）。
（実施例１９）
抗体薬物コンジュゲートはＣＲＣ腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす
ｖｃＭＭＡＥでコンジュゲートされたヒトＣＤＣＰ１抗体１８Ｃ６、２７Ｈ１０、３８Ｅ１１および４１Ａ９も試験してＣＲＣ腫瘍モデルでの腫瘍成長に対するそれらの効果を実証した。ＣＲＣ腫瘍モデルＳＷ４８異種移植片を、マトリゲルの存在下で、２．５×１０６個の対応する培養細胞を６～８週齢雌性Ｎｃｒヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）の皮下に注射することにより生成した。ほとんどの腫瘍が２５０～３００ｍｍ３のサイズに到達したら（細胞接種の約１２日後）、群間の腫瘍サイズの平均腫瘍サイズおよび標準偏差が同等であるように動物が群分けされるように設計されたＲスタジオスクリプトを使用して８～１０匹のマウスの処置群にマウスをランダム化する。
動物に、次に、ビヒクル、ヒトＩｇＧ１（アイソタイプ対照）－ＭＭＡＥおよび４種のヒトＣＤＣＰ１ ＡＤＣ（１８Ｃ６－ＭＭＡＥ、２７Ｈ１０－ＭＭＡＥ、３８Ｅ１１－ＭＭＡＥおよび４１Ａ９－ＭＭＡＥ）を５ｍｇ／ｋｇで静脈内に注射した。ｉ．ｖ．処置を、１０日の期間にわたって３回繰り返した。処置後、腫瘍体積およびマウス体重を、腫瘍が１５００ｍｍ３を超えるまでモニターした。１５％もしくはそれよりも多い体重減少を示すまたは不活発となったマウスは、研究から外す。
４種のＡＤＣは、結腸がんモデルＳＷ４８腫瘍において完全な腫瘍退縮および有意な長期生存を引き起こした（図１１）。ＣＤＣＰ１ ＡＤＣ処置群のイベントまでの時間の中央値（ＴＴＥ）は、それぞれ、ビヒクルおよびアイソタイプ対照処置群において、１００日対１３および２０日である（図１２）。
（実施例２０）
マウスにおけるＳＷ４８異種移植腫瘍に対するＭＭＡＥにコンジュゲートした抗ＣＤＣＰ１抗体の用量依存的な腫瘍成長阻害効果
ＭＭＡＥにコンジュゲートした４種のヒトＣＤＣＰ１抗体を試験して、ＳＷ４８モデルにおける腫瘍成長に対するそれらの用量依存的な阻害効果を実証した。ＣＲＣ腫瘍モデルＳＷ４８異種移植片を、マトリゲルの存在下で、２．５×１０６個の対応する培養細胞を６～８週齢雌性Ｎｃｒヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＹ）の皮下に注射することにより生成した。ほとんどの腫瘍が２５０～３００ｍｍ３のサイズに到達したら、群間の腫瘍サイズの平均腫瘍サイズおよび標準偏差が同等であるように動物が群分けされるように設計されたＲスタジオスクリプトを使用して６～８匹のマウスの処置群にマウスをランダム化する。
動物に、次に、ビヒクル、ヒトＩｇＧ１（アイソタイプ対照）－ＭＭＡＥおよび４種のヒトＣＤＣＰ１ ＡＤＣ（１８Ｃ６－ＭＭＡＥ、２７Ｈ１０－ＭＭＡＥ、３８Ｅ１１－ＭＭＡＥおよび４１Ａ９－ＭＭＡＥ）を０．５、１．５および５ｍｇ／ｋｇで静脈内に注射した。静脈内投与を、１０日の期間にわたって３回繰り返した。処置後、腫瘍体積およびマウス体重を、腫瘍が１５００ｍｍ３を超えるまでモニターした。１５％もしくはそれよりも多い体重減少を示すまたは不活発となったマウスは、研究から外された。ビヒクル群（対照群）における動物の数が＜７５％に減少したとき、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を評価し、以下により計算した：
ＴＧＩ＝［１－（ＴＶｔｘ ｘ日目－ＴＶｔｘ初回）／（ＴＶｖｅｈ ｘ日目－ＴＶｖｅｈ初回）］×１００％
式中、ＴＶｔｘ初回は、処置群における初回の腫瘍体積であり、ＴＶｔｘ ｘ日目は、ｘ日目での処置群における腫瘍体積であり、ＴＶｖｅｈ初回は、ビヒクル群における初回の腫瘍体積であり、ＴＶｖｅｈ ｘ日目は、ｘ日目でのビヒクル群における腫瘍体積である。
４種のヒト抗体ＭＭＡＥコンジュゲートのうちの３種の３８Ｅ１１－ＭＭＡＥ、２７Ｈ１０－ＭＭＡＥおよび１８Ｃ６－ＭＭＡＥは、ＳＷ４８腫瘍成長に対して用量依存的な阻害効果を呈した：５ｍｇ／ｋｇで、それらは、初回投薬１００日後、腫瘍再成長なしで完全な腫瘍退縮を引き起こした（図１３Ａ～１３Ｄ）；１．５ｍｇ／ｋｇで、これらのＡＤＣは、それぞれ、８６、５７および５１日としてのエンドポイントまでの時間の中央値（ＴＴＥ）により表される、それぞれ、１２１％、１０６％および１１７％の有意な腫瘍成長阻害ならびに有意な長期生存を引き起こした；０．５ｍｇ／ｋｇで、明白な腫瘍成長阻害効果は、ＡＤＣのいずれについても観察されなかった。４種のＡＤＣの間で、１０Ｅ２－ＭＭＡＥは、５ｍｇ／ｋｇでＴＧＩ８６％および中央値ＴＴＥ５５日を有する、有効性が最小のＡＤＣであった（表１０、図１３Ａ～１３Ｄおよび１４Ａ～１４Ｄ）。
（実施例２１）
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に対するヒト抗体のコンジュゲーション
ＣＤＣＰ１に対するヒトモノクローナル抗体を、以前に記述された通りピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートした（Ｓｔｅｆａｎｏ Ｊ．Ｅ．、Ｂｕｓｃｈ Ｍ．、Ｈｏｕ Ｌ．、Ｐａｒｋ Ａ．、Ｇｉａｎｏｌｉｏ Ｄ．Ａ．（２０１３年）Ｍｉｃｒｏ－ ａｎｄ Ｍｉｄ－Ｓｃａｌｅ Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｔｏ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｈｉｎｇｅ Ｒｅｇｉｏｎ Ｔｈｉｏｌｓ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ． Ｉｎ： Ｄｕｃｒｙ Ｌ．（編）Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ
Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）、１０４５巻、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ）。簡潔に述べると、各抗体を、適切なモル量のＴＣＥＰで、２時間３７℃で部分的に還元した。インキュベーション後、抗体を室温に冷却し、６倍モル過剰のＰＢＤを部分的に還元した抗体に添加し１時間置いた。このインキュベーション後、全混合物を、ゲル濾過カラムにかけて遊離薬物を除去した。溶出液の画分を、次に、それぞれ、Ａ２８０およびＨＩＣを使用して濃度およびＤＡＲ決定のために使用した。
（実施例２２）
前立腺がん細胞および肺がん細胞におけるＭＭＡＥまたはＰＢＤにコンジュゲートした３８Ｅ１１のｉｎ ｖｉｔｒｏ殺滅活性
上記のようなＭＭＡＥまたはＰＢＤにコンジュゲートしたヒト抗体を、成長している前立腺がん細胞および非小細胞肺がん細胞に対するそれらの効果に関して試験する。ＣＤＣＰ１を発現する前立腺細胞系、ＤＵ１４５、ＬＮＣＡＰ、およびＰＣ３、およびＮＳＣＬＣ細胞、ＣＤＣＰ１を発現しない乳がん細胞系ＭＣＦ７を、１０００～２０００個細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、それぞれ３．９および４．２の薬物抗体比（ＤＡＲ）を担持する３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥおよびアイソタイプ対照ｈＩｇＧ－ｖｃＭＭＡＥまたはそれぞれ２．３および２．９の薬物抗体比（ＤＡＲ）を担持する３８Ｅ１１－ＰＢＤおよびアイソタイプ対照ｈＩｇＧ－ＰＢＤを、ウェル中の最終的なＡｂ－ＰＢＤ濃度が０．００１、０．０１、０．１および１ｕｇ／ｍｌとなるように、完全培養培地のウェルに添加した。各処置を、２ウェルにおいて繰り返した。９６時間後、細胞生存性を、製造者の指示に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ生存性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により測定した。細胞生存性を、試験条件の細胞生存性の、成長培地のみで処置した対照ウェルの細胞生存性に対する比を使用してＰｒｉｓｍによりグラフ化した。
図２１Ａ～２１Ｂに示されるように、３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥは、ＣＤＣＰ１を発現しないＭＣＦ７細胞に対して効果を呈さなかったが、前立腺がん細胞系、ＰＣ３およびＤＵ１４５に対して殺滅効果を呈し、それぞれ、ＥＣ５０は０．１μｇ／ｍｌおよび１μｇ／ｍｌであった。ＬＮＣＡＰは、３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥに対して感受性を示さない。
図２２Ａ～２２Ｂに示されるように、３８Ｅ１１－ＰＢＤは、ＣＤＣＰ１を発現しないＭＣＦ７細胞に対して効果を呈さなかったが、前立腺がん細胞系、ＰＣ３、ＤＵ１４５およびＬＮＣＡＰに対して様々な程度の殺滅効果を呈し、それぞれ、ＥＣ５０は１μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌおよび０．０１μｇ／ｍｌであった。
図２３Ａ～２３Ｂに示されるように、３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥは、ＮＳＣＬＣ細胞系、Ｃａｌ－１２Ｔ、ＨＣＣ７８、ＨＣＣ８２７、ＨＣＣ４４、ＨＣＣ１５およびＨ１６５０細胞に対して様々な殺滅効果を呈したが、ＥＣ５０は１μｇ／ｍｌよりも高かった。対照的に、ＮＳＣＬＣ細胞系Ｈ４６０およびＨ１２９９は、３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥに対して感受性を示さなかった。
図２４Ａ～２４Ｂに示されるように、３８Ｅ１１－ＰＢＤは、ＮＳＣＬＣ細胞系に対して様々な殺滅効果を呈したが、Ｈ４６０およびＨＣＣ１５細胞においてＥＣ５０は約０．１μｇ／ｍｌであり、ならびにＨＣＣ１５、ＨＣＣ４４およびＨ１６５０細胞においてＥＣ５０は約１μｇ／ｍｌであり、ならびにＣａｌ－１２Ｔ、ＨＣＣ８２７、Ｈ１２９９においてＥＣ５０は１μｇ／ｍｌよりも高かった。
（実施例２３）
ピロロベンゾジアゼピンおよびアウリスタチンＥペイロードに対するヒト抗体のコンジュゲーション
ＣＤＣＰ１に対するヒトモノクローナル抗体を、以前に記述された通りバリン－アラニン－ピロロベンゾジアゼピン、ＭＡ－ＰＥＧ８－ＶＡ－ＰＡＢ－ＳＧ３１９９（ＰＢＤ）またはマレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンゾイルオキシカルボニル－モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートした（Ｓｔｅｆａｎｏ Ｊ．Ｅ．、Ｂｕｓｃｈ Ｍ．、Ｈｏｕ Ｌ．、Ｐａｒｋ Ａ．、Ｇｉａｎｏｌｉｏ Ｄ．Ａ．（２０１３年）Ｍｉｃｒｏ－ ａｎｄ Ｍｉｄ－Ｓｃａｌｅ Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｔｏ
Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｈｉｎｇｅ Ｒｅｇｉｏｎ Ｔｈｉｏｌｓ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ． Ｉｎ： Ｄｕｃｒｙ Ｌ．（編）Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ
（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）、１０４５巻、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ）。簡潔に述べると、各抗体を、適切なモル量のＴＣＥＰで、２時間３７℃で部分的に還元した。インキュベーション後、抗体を室温に冷却し、６倍モル過剰のＰＢＤまたはＭＭＡＥを部分的に還元した抗体に添加し１時間置いた。このインキュベーション後、全混合物を、ゲル濾過カラムにかけて遊離薬物を除去した。溶出液の画分を、次に、それぞれ、Ａ２８０およびＨＩＣを使用して濃度およびＤＡＲ決定のために使用した。
（実施例２４）
マウスにおけるＴＮＢＣ ＰＤＸ腫瘍に対するＭＭＡＥにコンジュゲートした３８Ｅ１１およびｈＩｇＧ１の用量依存的な腫瘍成長阻害効果
ＭＭＡＥにコンジュゲートした８種のモノクローナルＣＤＣＰ１抗体およびヒトＩｇＧ１を試験して、ＴＮＢＣ ＰＤＸモデルにおける腫瘍成長に対するそれらの用量依存的な阻害効果を実証した。各ＰＤＸモデルに対して異種移植腫瘍を、凍結保存ＰＤＸ腫瘍組織からトロカール針法を使用して３～５ストックマウスに惹起した。腫瘍体積を、モニターし、以下の式を使用して計算した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝０．５２×Ｌ×Ｗ２
式中、腫瘍のｍｍでのＬ＝長さおよびＷ＝幅である。腫瘍の長さおよび幅は、最短０．１ｍｍまで電気キャリパーにより測定した各腫瘍のｘ／ｙ平面における２つの最長垂直軸を表す。
ストックマウスの腫瘍体積が、８００～１０００ｍｍ３に到達したら、腫瘍を、１２～１５匹の研究前マウスへの再移植のために収集した。研究前マウスに、ストックマウスから収集した腫瘍断片を左側腹部の片側に移植する。研究前腫瘍体積は、移植後７から１０日に始まる各実験について記録する。腫瘍がおよそ１５０～３００ｍｍ３の平均腫瘍体積に到達したら、動物は、腫瘍体積をマッチさせて、投薬に使用される処置群または対照群へと分ける。
ＣＤＣＰ１に対するヒトモノクローナル抗体、３８Ｅ１１、およびヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体（Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＢＶに対する）を、Ｓｔｅｆａｎｏ， Ｊ．Ｅ．ら、（２０１３年）Ｍｉｃｒｏ－ ａｎｄ Ｍｉｄ－Ｓｃａｌｅ Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｔｏ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｈｉｎｇｅ Ｒｅｇｉｏｎ Ｔｈｉｏｌｓ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ；およびＤｕｃｒｙ Ｌ．（編）Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）、１０４５巻、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪに以前に記述された通り、抗有糸分裂ペイロード（ａｎｔｉ－ｍｉｔｏｔｉｃ ｐａｙｌｏａｄ）、バリン－シトルリン－モノメチルアウリスタチンＥ（ｖｃＭＭＡＥ）にコンジュゲートした。簡潔に述べると、各抗体を、適切なモル量のＴＣＥＰで、２時間３７℃で部分的に還元した。インキュベーション後、抗体を室温に冷却し、６倍モル過剰のｖｃＭＭＡＥまたはＰＢＤを部分的に還元した抗体に添加し１時間置いた。このインキュベーション後、全混合物を、ゲル濾過カラムにかけて遊離薬物を除去した。溶出液の画分を、次に、それぞれ、Ａ２８０およびＨＩＣを使用して濃度およびＤＡＲ決定のため使用した。コンジュゲートした抗体を、ＰＢＳに４℃で保存する。１ｍｇ／ｍｌ ＡＤＣの希釈物を、無菌条件下でマウス処置をする前およびその間、ＰＢＳ中で作製し、４℃で保存した。
処置計画は、表１１に要約される。各群について、処置を、１週当たり２回２週間（２×／週を２週間）静脈内（ｉ．ｖ．）に投与した。詳細には、用量を、０、３、７および１０日目に投与した。群１にビヒクル（ＰＢＳ）を与え、群２および３に、それぞれ、１．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥを与え、群４に５ｍｇ／ｋｇアイソタイプ対照ｈＩｇＧ１－ｖｃＭＭＡＥを与えた。各マウスに示された用量が与えられるように（各マウスについて体重３０グラムと仮定）、薬物の各用量を、０．１５ｍｌの容量で与えた。
８種のＴＮＢＣ ＰＤＸモデル（ＣＴＧ－１０１７、ＣＴＧ－１５２０、ＣＴＧ－１６４６、ＣＴＧ－０８８８、ＣＴＧ－０４３７、ＣＴＧ－１３７４およびＣＴＧ－１８８３）に、投薬し、解析した。異なる処置に対する８種のモデルの各々の応答は、表１２に要約される。図２５Ａ～２５Ｂは、これらの８種のモデルの腫瘍成長曲線を示す。図２６Ａ～２６Ｂは、研究全体を通しての、これらの８種のモデルのマウスの体重変化を示す。
３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥおよびｈＩｇＧ－ｖｃＭＭＡＥに対するＴＮＢＣ ＰＤＸモデルの応答
８種のＴＮＢＣ ＰＤＸモデル中の７種（ＣＴＧ－１０１７、ＣＴＧ－１５２０、ＣＴＧ－１６４６、ＣＴＧ－０８８８、ＣＴＧ－０４３７、ＣＴＧ－１３７４およびＣＴＧ－１８８３）は、３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥに対して５ｍｇ／ｋｇで応答した。これらのモデルは、表１２および図２５Ａ～２５Ｂに示されるように、ΔＴ／ΔＣ＜２０％の応答または退縮または疾患コントロールを示した。８種のモデル中の４種（ＣＴＧ－１５２０、ＣＴＧ－１６４６、ＣＴＧ－０４３７、およびＣＴＧ－１８８３）は、３８Ｅ１１－ｖｃＭＭＡＥに対して１．５ｍｇ／ｋｇで応答した。これらのモデルは、表１２および図２５Ａ～２５Ｂに示されるように、ΔＴ／ΔＣ＜２０％の応答または退縮または疾患コントロールを示した。８種のＴＮＢＣ ＰＤＸモデル中の７種（ＣＴＧ－１０１７、ＣＴＧ－１５２０、ＣＴＧ－０８８８、ＣＴＧ－０４３７、およびＣＴＧ－１３７４）は、ｈＩｇＧ－ｖｃＭＭＡＥに対して５ｍｇ／ｋｇで応答した。これらのモデルは、表１２および図２５Ａ～２５Ｂに示されるように、ΔＴ／ΔＣ＜２０％の応答または退縮または疾患コントロールを示した。
参照による組み込み
本出願全体にわたって引用されたすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および公開された特許、ならびに受託番号の内容は、これにより参照により明示的に組み込まれる。
均等物
当業者は、慣用されている程度の実験法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識する、または確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。

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  1. 明細書に記載の発明。
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