JP7440509B2 - Cdcp1-標的化療法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年11月9日に出願された米国仮出願第62/758,442号に対する優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
現在請求されている発明は、部分的には、以下に列挙された当事者によって、またはその代理として、共同研究合意に対してなされた。共同研究合意は、部分的には、共同研究合意の範囲内で行われた活動の結果として、請求された発明が行われ、請求された発明が行われた日またはそれ以前に有効であった。共同研究合意に対する当事者は、BETH ISRAEL DEACONESS MEDICAL CENTER及びPFIZER INC.である。
本出願は、EFS-Webを介してASCII形式で提出されている配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2019年10月30日頃に作成された該ASCIIコピーは、「BID-009PC_ST25.txt」と命名され、約126KBのサイズである。
いくつかの実施形態では、がんは、低酸素によって特徴付けられる腫瘍である。
いくつかの実施形態では、がんは、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳及び中枢神経系癌、乳癌、腹膜癌、子宮頸癌、絨毛癌、大腸癌、結合組織癌、消化器系癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌(gastric cancer)(胃腸癌を含む)、神経膠芽腫、肝癌、肝細胞癌、上皮内新生物、腎臓または腎癌、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌)、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌(唇、舌、口、及び咽頭)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系癌、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌(stomach cancer)、精巣癌、甲状腺癌、子宮もしくは子宮内膜癌、泌尿器系癌、外陰癌、ホジキンリンパ腫(NHL)を含むリンパ腫、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非分割細胞NHL、巨大腫瘤病変NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄芽球性白血病、同様に他の癌腫及び肉腫、ならびに移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、同様に母斑症、浮腫に関連する異常な血管増殖(例えば、脳腫瘍に関連するもの)、ならびにメグズ症候群のうちの1つ以上から選択される。
(i)
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域1(CDRH1)、
(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域2(CDRH2)、及び
(c)配列番号4、配列番号27、配列番号40、及び配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸破裂を含むVH相補性決定領域3(CDRH3)を含む、重鎖可変領域(VH)と、
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL相補性決定領域1(CDRL1)、
(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むVL相補性決定領域2(CDRL2)、及び
(c)配列番号14及び配列番号31からなる群から選択されるアミノ酸破裂を含むVL相補性決定領域3(CDRL3)を含む、軽鎖可変領域(VL)と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合断片。
(i)
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDRH1、
(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDRH2、及び
(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、VHと、
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDRL1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRL2、及び
(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、VLと、を含む、単離された抗体またはその抗原結合断片。
(i)
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDRH1、
(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDRH2、及び
(c)配列番号4、配列番号27、配列番号40、及び配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸破裂を含むCDRH3を含む、VHと、
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDRL1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRL2、及び
(c)配列番号14及び配列番号31からなる群から選択されるアミノ酸破裂を含むCDRL3を含む、VLと、を含む、E25~E28のいずれか1つに記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
MMAD(モノメチルアウリスタチンD)、
E116.該抗体薬物コンジュゲートが、約100pM、約90pM、約80pM、約70pM、約60pM、約50pM、約40pm、約30pM、約20pM、約10pM、約9pM、約8pM、約7pM、約6pM、約5pM、約4pM、約3pM、約2pM、または約1pM以下のIC50値を有する、E91~E114のいずれか1つに記載の抗体薬物コンジュゲート。
CDCP1は、タンパク質間相互作用を媒介し、かつ細胞接着及び細胞外マトリックスとの相互作用に関与することが認識されている、細胞外部分における3つのCUBドメインを含む大きな細胞外ドメイン(665アミノ酸のサイズ)を有する。CDCP1遺伝子は、がん、例えば、肺癌及び頭頸部癌において強く発現する遺伝子として見いだされている。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、特に、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び抗体断片を包含する。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであり得るか、または他の種に由来し得る。抗体は、特定の抗原を認識し、それに結合することができる、免疫系によって生成されたタンパク質である。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。標的抗原は、一般に、複数の抗体上のCDRによって認識される、エピトープとも呼ばれる多数の結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。したがって、1つの抗原は、2つ以上の対応する抗体を有し得る。抗体は、完全長免疫グロブリン分子、または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、目的の標的の抗原またはその一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を含み、かかる標的は、自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生するがん細胞(複数可)を含むが、これらに限定されない。本明細書に開示される免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意の型(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)、またはサブクラスのものであり得る。免疫グロブリンは、任意の種に由来し得る。しかしながら、一態様では、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起源のものである。
抗体薬物コンジュゲートまたはADCは、がんを有する患者の治療のための標的化療法として設計された非常に強力なバイオ医薬薬物の重要なクラスである。化学療法とは異なり、ADCは、がん細胞のみを標的とし殺滅し、健康な細胞を温存するように意図される。ADCは、生物学的に活性な細胞傷害性(抗がん)ペイロードまたは薬物に連結した抗体で構成される複雑な分子である。本明細書で使用される場合、「抗体薬物コンジュゲート」は、細胞傷害性または細胞増殖抑制薬物/薬剤に共有結合的に連結した抗体または抗体の一部を指し、薬物/薬剤は、本明細書で「ペイロード」とも称される。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載されるようなCDCP1抗体またはその抗原結合断片のコンジュゲート(または免疫コンジュゲート)を提供し、抗体または抗原結合断片は、直接的またはリンカーを介して間接的のいずれかで、標的化免疫療法(例えば、ADCとも称される抗体薬物コンジュゲート)のための薬物(本明細書ではペイロードとも称される)にコンジュゲートされる。例えば、薬物(例えば、とりわけ、抗腫瘍剤を包含する細胞傷害性剤)は、細胞表面上でCDCP1を発現する細胞(例えば、CDCP1発現腫瘍)への薬物部分の標的化された局所送達のために、本明細書に記載されるように、CDCP1抗体もしくはその抗原結合断片に連結または結合できる。
本発明はまた、本明細書に記載される抗体断片及び修飾された抗体を含む、抗体のうちのいずれかをコードするポリヌクレオチドを提供する。本発明はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチドのうちのいずれかを作製する方法を提供する。ポリヌクレオチドは、当該技術分野で既知の手順によって作製及び発現され得る。
いくつかの実施形態では、CHOもしくはCHO由来細胞中、またはNSO細胞中のポリペプチドの発現のために最適化されているベクターが、選択される。例示的なベクターは、例えば、Running Deer et al.,Biotechnol.Prog.20:880-889(2004)に記載される。
抗体またはその抗原結合断片は、好適な宿主細胞を使用して組換え的に作製され得る。抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸は、発現ベクターにクローン化され得、次いで、E.coli細胞、酵母細胞、昆虫細胞、サルCOS細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または骨髄腫細胞などの宿主細胞に導入され得、細胞は、組換え宿主細胞中で抗体の合成を取得するために、他の点で免疫グロブリンタンパク質を産生しない。好ましい宿主細胞は、当該技術分野で周知の多くの細胞の中で、CHO細胞、ヒト胎児腎臓HEK-293細胞、またはSp2.0細胞を含む。抗体断片は、完全長抗体のタンパク質分解もしくは他の分解によって、組換え法によって、または化学合成によって産生され得る。抗体のポリペプチド断片、特に約50アミノ酸までのより短いポリペプチドは、化学合成によって簡便に作成され得る。タンパク質及びペプチドに対する化学合成の方法は、当該技術分野で既知であり、市販されている。
開示されたCDCP1 ADCの調製に有用な薬物は、生物学的または検出可能な活性を有する任意の物質、例えば、治療剤、検出可能な標識、結合剤など、及びインビボで活性剤に代謝されるプロドラッグを含む。薬物はまた、薬物が本発明の抗体とのコンジュゲーションを可能にするように官能化されている薬物誘導体であり得る。
構造
デュオカルマイシン及びCC-1065は、細胞傷害能力を有するDNAアルキル化剤として作用するCPIベースの単量体である。Boger and Johnson,PNAS 92:3642-3649,1995を参照されたい。例示的なドラスタチンは、(+)-ドカルマイシンA及び(+)-デュオカルマイシンSA及び(+)-CC-1065を含むが、これらに限定されない。
本発明のCDCP1 ADCは、薬物を抗体に直接的もしくは間接的に連結またはコンジュゲートするためのリンカーを使用して調製され得る。リンカーは、薬物及び抗体を連結してADCを形成する二機能性化合物である。かかるADCは、特定の抗原またはタンパク質に結合する抗体を介した薬物の選択的送達を可能にする。好適なリンカーは、例えば、切断可能かつ切断不可能なリンカーを含む。切断可能なリンカーは、典型的には、特定の細胞内及び細胞外条件による薬物の切断及び放出の影響を受けやすい。コンジュゲートされた薬物が細胞内で抗体から切断され得る主な機構は、リソソーム(ヒドラゾン、アセタール、及びシス-アコニテート(aconitate)様アミド)の酸性pHにおける加水分解、リソソーム酵素(カテプシン及び他のリソソーム酵素)によるペプチド切断、及びジスルフィドの還元を含む。コンジュゲートされた薬物は、カテプシンなどの腫瘍微小環境(TME)におけるプロテアーゼによって細胞外で抗体から切断され得る。切断のためのこれらの様々な機構の結果として、薬物を抗体に連結する機構もまた大きく異なり、任意の好適なリンカーが使用され得る。
「mc-val-cit-PABC」または以下の構造を有する「vc」リンカーである:
本発明の抗CDCP1抗体及びCDCP1 ADCは、治療的治療方法及び診断的治療方法を含むがこれらに限定されない様々な用途において有用である。
がんまたは腫瘍は、細胞の制御されない増殖及び/または異常な増加した細胞生存及び/または身体の器官及び系の正常な機能を妨げるアポトーシスの阻害を指す。良性及び悪性癌、ポリープ、過形成、同様に休止状態の腫瘍または微小転移が、含まれる。また、免疫系によって妨害されない異常な増殖を有する細胞(例えば、ウイルス感染した細胞)も、含まれる。がんは、原発性癌または転移性癌であり得る。原発性癌は、臨床的に検出可能となる発生部位でのがん細胞の面積であり得、原発性腫瘍であり得る。対照的に、転移性癌は、1つの器官または部分から別の隣接していない器官または部分への疾患の拡散であり得る。転移性癌は、局所領域における周囲の正常組織に浸透及び浸潤する能力を獲得し、局所転移であり得る新しい腫瘍を形成するがん細胞によって引き起こされ得る。がんはまた、リンパ管及び/または血管の壁に浸透する能力を獲得するがん細胞によって引き起こされ得、その後、がん細胞は、体内の他の部位及び組織に血流を通じて循環する(それによって循環腫瘍細胞となる)ことが可能である。がんは、リンパ系または血行性拡散などのプロセスが原因となり得る。がんはまた、別の部位で休止し、管または壁を通じて再浸透し、増殖し続け、別の臨床的に検出可能な腫瘍を最終的に形成する腫瘍細胞によって引き起こされ得る。がんは、この新しい腫瘍であり得、転移性(または続発性)腫瘍であり得る。
本明細書に記載されるように、本発明は、様々な実施形態では、本発明のコンジュゲートの一部であり得るか、または本発明に包含される様々な併用療法の文脈において使用され得る抗腫瘍剤に関する。
CDCP1は、転移の過程及び転移の離れた部位での細胞の生存において重要な役割を果たし、酸素欠乏(低酸素)の条件下で独自の役割を実証する。したがって、CDCP1がSrcファミリーメンバーの活性化と、プロテインキナーゼCデルタ(PKC-δ)のリン酸化及び制御へのSFK活性化の共役に関与する生化学的経路がある。低酸素は、フォンヒッペルリンドウ(VHL)依存的HIF-α分解を遮断することによって低酸素誘導因子HIF-1α及びHIF-2αの上昇を引き起こす。HIFは2つの塩基性らせん-ループ-らせん/PASタンパク質、HIF-α及びアリール炭化水素核トランスロケーター(ARNTまたはHIF-β)のヘテロ二量体である。HIF-α及びARNTサブユニットは、遍在的に発現しているが、αサブユニットは、正常な酸素(5~21%O2)の条件下では不安定である。低酸素条件下(0.5~5%O2)では、HIF-αサブユニットは安定化され、ARNTと二量体化し、核に移行し、その後、標的遺伝子内の低酸素応答要素(HRE)に結合する。HIF転写の中で、標的は、グルコース代謝、血管新生、及び転移に関与する遺伝子であり、それによってHIF媒介性転写を腫瘍形成に密接に結び付けている。HIF-1α及びHIF-2αは、いくつもの原発性及び転移性のヒトがんにおいて過剰発現している。
本発明は、抗CDCP1抗体、その抗原結合断片、または本明細書に開示されるCDCP1 ADCのうちのいずれか、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物をさらに提供する。さらに、組成物は、本明細書に開示される2つ以上の抗CDCP1抗体及び2つ以上のCDCP1 ADCを含み得る。
一般に、適切な塩及び緩衝液を用いて、送達ビヒクルを安定させ、標的細胞による取り込みを可能にすることが、望まれるであろう。本発明の水性組成物は、薬学的に許容される担体または水性媒体に溶解または分散した本発明の薬剤(例えば、リポソームまたは他の複合体または発現ベクター)を含む送達ビヒクルの有効量を含む。薬学的にまたは薬理的に許容されるという語句は、動物またはヒトに投与される際に、有害、アレルギー、または他の不都合な反応を生じない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用される場合、薬学的に許容される担体は、ヒトへの投与に好適な医薬品などの医薬品を調製することにおける使用のために許容される、溶媒、緩衝液、溶液、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬剤的活性物質のためのかかる媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が本発明の活性成分と不適合性である限りを除いて、治療用組成物におけるその使用が、企図される。補足的な活性成分もまた、それらが組成物のベクターまたはポリヌクレオチドを不活化しないという条件で、組成物に組み込まれ得る。
本発明はまた、変異体LKB1及び/またはKRASの量が参照試料よりも高い場合がん患者におけるCDCP1に結合する薬剤などの、本明細書に記載される任意の薬剤の投与を簡略化できるキットを提供する。いくつかの実施形態では、薬剤は、CDCP1に結合し、AKT活性化によって特徴付けられるか、または薬剤は、CDCP1活性化薬剤である。いくつかの実施形態では、薬剤は、CDCP1を活性化し、PPP4R2調節剤にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、CDCP1に結合する薬剤は、PARG調節剤にコンジュゲートされる。
CDCP1発現を、ヒト腫瘍マイクロアレイにおける免疫組織化学によって評価した。腫瘍組織を、施設内審査委員会が承認した手順の下でドナーによって署名されたインフォームドコンセント文書に従って回収及び分析した。腫瘍コア(1.5mm~2.0mm直径)をホルマリン固定パラフィン包埋患者腫瘍試料から取得し、マイクロアレイを標準的方法を使用してパラフィンブロックに構築した。切片を、5μmの厚さで切断し、スライドガラスにマウントし、免疫組織化学のために加工した。スライドを、Epitope Retrieval Solution 2(AR9640;Leica Biosystems,Buffalo Grove,IL)で前治療して抗原部位を露出させ、その後に過酸化物ブロック、非特異的抗体結合を最小限に抑えるタンパク質ブロック、一次後のポリマー試薬、DAB色原体検出システム、及びヘマトキシリン対比染色を含む、修正されたBond Polymer Refine(DS9800;Leica Biosystems,Buffalo Grove,IL)検出プロトコルを使用してCDCP1を標識することが続いた。CDCP1タンパク質を、Leica Bond Primary Antibody Diluent(AR9352;Leica Biosystems,Buffalo Grove,IL)に1:100で希釈したウサギ抗CDCP1抗体(Cell Signaling Technologies、カタログ#4115)を使用して細胞膜上で検出した。
CDCP1発現を、マウスから抽出された患者由来異種移植(PDX)腫瘍における免疫組織化学によって調査した。腫瘍を、ホルマリン固定パラフィン包埋組織に対する標準的方法を使用して加工した。切片を、5μmの厚さで切断し、スライドガラスにマウントし、免疫組織化学のために加工した。スライドを、Epitope Retrieval Solution 2(AR9640;Leica Biosystems,Buffalo Grove,IL)で前治療して抗原部位を露出させ、その後に過酸化物ブロック、非特異的抗体結合を最小限に抑えるタンパク質ブロック、一次後のポリマー試薬、DAB色原体検出システム、及びヘマトキシリン対比染色を含む、修正されたBond Polymer Refine(DS9800;Leica Biosystems,Buffalo Grove,IL)検出プロトコルを使用してCDCP1を標識することが続いた。CDCP1タンパク質を、Leica Bond Primary Antibody Diluent(AR9352;Leica Biosystems,Buffalo Grove,IL)に1:100希釈したウサギ抗CDCP1抗体(Cell Signaling Technologies、カタログ#4115)を使用して細胞膜上で検出した。
CDCP1タンパク質発現を、定量的蛍光フローサイトメトリーによってPC3(前立腺癌)、H1299(非小細胞肺癌)、SCC-25(頭頸部癌)、H2009(肺腺癌)、PE/CA-PJ-49(口腔扁平上皮細胞癌)、及び原発性ヒト大動脈平滑筋細胞(HuAoSMC)を含む広範囲のヒトがん及び正常細胞株の表面上で特徴付けた。これを達成するために、抗CDCP1抗体CP13E10-54HC-89LCv1を、製造業者の推奨プロトコルに従ってAlexa Fluor 647抗体標識キット(ThermoFisher Scientific #A20186)を使用して蛍光色素、Alexa 647と直接コンジュゲートさせることによる検出試薬として使用した。付着細胞を、非酵素的細胞解離緩衝液(Life Technologies#13150-016)を使用して解離させ、FACS緩衝液(ハンクス平衡塩類溶液、2%FBS、25mM HEPES、2mM EDTA)中で洗浄し、最終的に5μg/mLのAlexa 647コンジュゲートしたCP13E10-54HC-89LCv1と7-AAD生存色素とを含んだ染色液に再懸濁させた。バックグラウンド対照として調製された細胞について、染色緩衝液は、Alexa 647コンジュゲートしたCP13E10-54HC-89LCv1を省略し、7-AAD生存色素のみを含有した。染色された細胞を、洗浄し、FACS緩衝液に再懸濁させ、直ちにBD FACSDiva(商標)ソフトウェアを使用してBD FACSAria機器で取得した。7-AAD染色に対して陽性の死細胞をゲートアウトし、APCチャネルにおけるAlexa 647陽性細胞の背景差分された幾何学的平均蛍光強度(gMFI)をFlowJoソフトウェアを使用して決定した。
膜貫通タンパク質CDCP1はSrc及びPKCδに関連し、CDCP1が活性化する際、全ての3つのタンパク質はチロシンリン酸化の増加を示す。Tyr-734は、Src及びSrcファミリーキナーゼによってリン酸化される部位として特定されている。CDCP1発現の生物情報学分析は、以下、多発性腫瘍型(乳房、結腸、膵臓、膀胱、腎臓、卵巣、肺)におけるCDCP1発現レベルが対応する正常組織におけるものよりも高く、高レベルのCDCP1発現が肺腺癌におけるより短い患者生存を予測し、高レベルのCDCP1が大腸癌の5年再発率の増加と関連し、CDCP1チロシンリン酸化が転移性の状況において不良なアウトカムを有することが知られているトリプルネガティブ乳癌においてより高くなることを含む、がん転移及び減少した患者生存におけるCDCP1の関与を示す。加えて、異なるレベルのCDCP1発現は、明細胞腎細胞癌を有する患者において測定され、高レベルのCDCP1発現を有する患者の生存率(Kaplan-Meierプロット)が低レベルのCDCP1を有するものよりも短いことを決定した。肺癌細胞におけるCDCP1のチロシンリン酸化は、正常組織において見いだされるものよりも大きいことが示されており、以前の研究に記載された。ヒト肺癌腫瘍試料におけるタンパク質のチロシンリン酸化の相関分析は以前に示され、CDCP1のチロシンリン酸化と複数のSFKとの間に強い正の相関があることが見いだされた。同様に、ヒト非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株ならびに活性化したKRAS及び/または不活化されたLKB1腫瘍変異を有するマウスは、高レベルのリン酸化CDCP1及びSFKを示した。
肺癌におけるCDCP1についての役割を文書化することに特に焦点を当てることで、抗CDCP1治療剤の開発における最初のステップに情報を提供した。したがって、転移性腫瘍における治療標的としてCDCP1を検証し、将来の精密医療戦略に関連する情報を導き出すための最初のステップとして、マウスにおけるNSCLC細胞の異種移植腫瘍におけるCDCP1をサイレンシングする効果を決定するための実験を、行った。
抗CDCP1 scFvを、M13バクテリオファージ上に表示されたファージミドベースのヒトscFvナイーブ抗体ライブラリから選択した。選択は、ストレプトアビジンコーティングされた磁気ビーズ上に固定化された、ビオチン化したヒト及びマウスのCDCP1細胞外ドメイン(ECD;ヒト、RefSeq NP_073753.3、アミノ酸1-663;マウス、RefSeq NP_598735.2、アミノ酸1-667)へのファージ結合に基づいていた。ヒト、マウス、及びカニクイザルCDCP1 ECD(カニクイザル;RefSeq XP_005546930.1、アミノ酸30-663)を、6-ヒスチジン精製タグでそれらのN末端上に融合させ、HEK293哺乳動物細胞培養物において一過性に発現させ、Ni-NTA親和性クロマトグラフィーによって精製し、EZ-連結NHS-PEG4-ビオチン(Thermo Pierce)で化学的にビオチン化した。
抗CDCP1抗体CP13E10のマルチパラメトリック最適化を、合理的設計操作を使用して促進した。CDCP1-ECDと複合体形成したCP13E10 Fabの構造を、1.9Åの分解能で解析し、CDCP1結合特性を維持しながら改善した生物物理学的特性を有するCP13E10バリアントの特定を可能にする合理的なファージディスプレイライブラリを設計するために使用した。CP13E10抗体の疎水性を低減させて、3つの点変異(Y(H100)H、W(H100C)H、Y(H100H)H)をCP13E10 CDRH3(CP13E10-34バリアント)に組み込むことによって、抗体薬物コンジュゲート(ADC)を産生するための効率的なコンジュゲーションプロセスを促進した。特徴付けのためのタンパク質を、抗CP13E10-34抗体バリアント及び親CP13E10抗体をコードするDNAをHEK-293細胞に一過性にトランスフェクトすることによって生成し、得られたタンパク質を、プロテインA親和性精製し、G-25カラムを使用してPBS-CMF pH7.2に緩衝液交換した。Y(H100)H、W(H100C)H、Y(H100H)Hを保有する得られたCP13E10-34抗体バリアントは、溶出時間に基づく相対的な疎水性ランキングを可能にする1.5Mから0Mへの硫酸アンモニウム勾配溶出を用いるTSKgelブチル-NPRクロマトグラフィーカラムを利用する分析的疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)法によって検出されるように、顕著に低減した疎水性を呈した。CP13E10抗体は、高い疎水性と相関する48.63分の溶出時間でヒトIgGプール溶出エンベロープ対照の外側に溶出し、一方で、3つのCDRH3点変異(Y(H100)H、W(H100C)H、Y(H100H)H)を保有するCP13E10は、ヒトIgGプール溶出エンベロープ対照プロファイル内であった28.42分の溶出時間を有した(図3~4)。
反応性システイン残基を通じた様々なリンカー-ペイロードへの部位特異的結合のための抗CDCP1抗体を調製するための方法を、一般に、PCT国際公開第WO2013/093809号に記載されるように実行した。KabatのEU番号付けに従う290位などの重鎖またはKabatの番号付けによる183位などの軽鎖のいずれかの上の1つ以上の残基を、部位指向性変異誘発によってシステイン(C)残基へ改変した。いくつかの態様では、抗CDCP1抗体バリアントのヒトIgG1重鎖定常領域における位置K290位(KabatのEU番号付けまたはKabatの番号付けを使用する307)を、反応性システイン(C)で置換して、部位特異的コンジュゲーションを可能にした:CP13E10-183/290 HC(配列番号19)、CP13E10-54HC-89LC-183/290 HC(配列番号33)及びCP13E10-54HCv13-89LCv1-183/290 HC(配列番号42)。他の態様では、ヒトカッパ軽鎖定常領域の残基K183を、反応性システイン(C)に置換して、部位特異的コンジュゲーションを可能にした:CP13E10-183/290 LC(配列番号21)、CP13E10-54HC-89LC-183/290 LC(配列番号34)及びCP13E10-54HC-89LCv1-183/290 LC(配列番号38)。コンジュゲーションのためのタンパク質を、反応性システインで操作された抗体をコードするベクターでCHO-K1 SV 10E9宿主細胞の安定的トランスフェクションによって産生した。得られた安定的CHOプールを培養し、11%のDTNB(エルマン試薬、5,5’-ジチオ-ビス-[2-ニトロ安息香酸])を10日目に添加し、馴化培地を12日目に採取した。得られた馴化培地を、2カラムプロセスを使用して精製した:プロテインA MabSelect SuRe LXプラットフォーム、その後にTMAE(50mM HEPES 65mM NaCl pH7.0)が続いて、HMMSプロセス関連の不純物を除去した。
様々なリンカー-ペイロードへのコンジュゲーションのためのKabatのEu番号付けに従って、トレオニン(T)135位の後かつセリン(S)136位の前に挿入されたアシルドナーグルタミン含有トランスグルタミナーゼ(「Q」)タグで操作されたヒトIgG1定常領域を有する抗CDCP1抗体を、産生した。グルタミン残基を通じた部位特異的コンジュゲーションのためのCDCP1抗体を調製するための方法を、一般に、PCT国際公開第WO2012/059882号に記載されるように実行した。いくつかの態様では、H7C-グルタミンタグLLQG(配列番号91)を、295位(KabatのEU番号付け)での内因性グルタミン(Q)の効率的なトランスグルタミナーゼ媒介性部位特異的コンジュゲーションを可能にして、DAR 4部位特異的にコンジュゲートしたADCを可能にする、N297A(KabatのEU番号付け)の置換に加えて、ヒトIgG1-CH1領域内のT135位の後かつS136位の前で抗CDCP1抗体へと操作した。抗体を、重鎖上の222位(KabatのEU番号付け)でのリジン(K)アミノ酸をアルギニン(R)で置換することによって、操作されたH7C-グルタミンタグ及び295位での内因性グルタミン(Q)へのトランスグルタミナーゼ媒介性コンジュゲーションの特異性を増加させるようにさらに改変した。これらのH7C-LLQGグルタミンタグ、N297A及びK222R操作された抗CDCP1重鎖CP13E10-H7C-K222R-N297A HC、CP13E10-54HC-89LC-H7C-K222R-N297A HC及びCP13E10-54HCv13-89LCv1-H7C-K222R-N297A HCは、それぞれ、配列番号25、35、43に定められる。コンジュゲーションのためのタンパク質を、グルタミン含有トランスグルタミナーゼ(「Q」)タグで操作され、N297A及びK222R変異を保有する抗体をコードするベクターでのCHO-K1 SV 10E9宿主細胞の安定的トランスフェクションによって産生した。得られた安定的CHOプールを培養し、馴化培地を12日目に回収した。得られた馴化培地を、2カラムプロセスを使用して精製した:プロテインA MabSelect SuRe LXプラットフォーム、その後にTMAE(50mM HEPES 65mM NaCl pH7.0)が続いて、HMMSプロセス関連の不純物を除去した。
ヒトCDCP1細胞外ドメイン(ECD)及び抗体CP13E10-54HC-89LC Fabの複合体を、1:1.1のモル比率を使用して形成し、15.2mg/mLに濃縮し、1:1のウェル対タンパク質溶液比率でハンギングドロップ技法を使用して18℃で結晶化させた。結晶を、20%のPEG 6K、200mMの塩化マグネシウム、200mMの塩化ナトリウム、100mMの酢酸ナトリウムpH5.0を沈殿剤として使用して得た。データ回収のために、結晶を、20%のエチレングリコールを有するリザーバー溶液中で凍結保護した。2.5Å分解能までの結晶学的データを、イリノイ州アルゴンヌにおけるAPSでシンクロトロン光源を使用して回収した。結晶は、単位胞パラメータa=3Neg Å b=130.3 Å c=169.9 Åを有するP 21 21 21 空間群に属した。データを、autoPROCを使用して加工及びスケーリングした。構造を、構造が本明細書に開示されない商標の抗体の構造を使用して、分子置換によって解析した。複合体全体のモデルを、COOT及びautoBusterプログラムを使用して再構築及び改良した。最終的に改良されたモデルは、それぞれ、20.4%及び21.6%のRwork及びRfree値を有した。
非対称ユニットは、Fab/抗原複合体の単一のコピーを含んだ。図10~11は、4.0Å以下の接触を行う抗原及び抗体残基のレンダリングを示す。表4~5は、抗体相補性決定領域(CDR)に関与する対応するエピトープ/パラトープ接触を列挙する。まとめると、図10~14は、抗原に対する各CDRの位置を例示し、6つのCDR全ては、抗原接触を行う。加えて、フレームワーク残基H71、H73、H74、L49、及びL67もまた、CDCP1と接触し、最初の2つはCDCP1 Glu242の側鎖とH結合する側鎖を有する。
図10において明らかなように、抗原は三日月形状を採用し、抗体は三日月の内側に配置されている。図12は、Phe(H100A)が界面の中心近くにあり、いずれの他のCDR残基よりも多く、6つのCDCP1残基(表5)と接触していることを示す。Phe側鎖は、中心が、CDCP1 Leu196の骨格によってほぼ特定され、かつ境界が、CDCP1残基Thr124、Thr160、Ser162、Ala195、及びHis197の側鎖によってほぼ定義されるポケットを満たす。Pheのいずれかの側には、His(H100)/Glu92、Glu(H97)/Lys45、Asp(H100B)/Arg173、及びArg(H71)/Glu242の間などの電荷相互作用(図15A及び15Bを参照されたい)がある。複数の密接な接触を行う追加の残基は、Tyr(L32)であり、そのフェノール部分の周囲に巻き付いたCDCP1のLeu46-Pro55領域を有する。Arg(L91)は、同じ領域の骨格と相互作用する。抗体の結合は、抗原表面(Asn122に結合したグリカンを含む)のおよそ1800 Å2を包含する。
抗体の内在化は、ADC細胞傷害性ペイロードの腫瘍細胞の内部への送達のための重要な特徴である。したがって、抗体CP13E10-54HC-89LCによって誘導されたCDCP1内在化の評価を、CDCP1発現ヒト前立腺癌細胞株、PC3を使用して行った。
NSCLC細胞株及び肺組織において高レベルのCDCP1タンパク質発現及びチロシンリン酸化があることが観察されたため、このことは、CDCP1 ADCの有効性を試験するために肺腫瘍の患者由来異種移植(PDX)を使用するアプローチに情報を提供した。NSCLC細胞の肺腫瘍(<200mm3)を21日間の前治療期間にわたってマウスにおいて確立し、これらの腫瘍はCDCP1タンパク質の高発現を有した。21日後、4つの治療を、4日間隔で送達した。ビヒクル治療マウスの腫瘍塊は、着実に進行し、12日以内に最大サイズに達した(図17)。対照的に、腫瘍増殖はCDCP1-ADC(CP13E10-SS3-LP15)治療によって急速に制御され、治療の32日目までに検出可能な疾患の兆候はなかった。陰性ADC(陰性対照抗体に連結した)に伴ういくらかの有効性はあったが、予想外ではなかった。主要な発見は、CDCP1-ADCが肺腫瘍の増殖をうまく遮断したことであり、他のデータと共に、この抗体が先導する候補抗体としてさらに改良され得ることを示している。したがって、複数のPDX腫瘍モデルに対する多様なCDCP1-ADCを、試験した。
CDCP1の生物学的役割及びCDCP1抗体治療の効果のより大きな理解を得るために、研究を実行して、他の下流タンパク質及びシグナル伝達経路に対するCDCP1の関与を評価した。図25は、活性化(「76」)及び非活性化(「24」)抗体がPC3細胞の文脈において使用された免疫沈降研究の様々なウエスタンブロット実験を示す。抗体を、無傷の細胞に添加した(80分、4℃)。陰性対照抗体及び24(5μg/ml);76(20ng/ml)。優先的なCDCP1パートナーの結合を、76 mAb(活性化):SRC、PPP4R2及び24 mAb(非活性化):PARG1について観察した。76及び24への非優先的結合を、β-カテニン、トランスフェリン受容体、インポーチン7について観察した。
CP13E10-54HC-89LC及びCP13E10-54HC-89LCv1は、フローサイトメトリーによって決定されるようなCDCP1発現細胞への用量依存的結合を呈した。結合を、PC3(前立腺癌)、H1299(非小細胞肺癌)、及びH2009(肺腺癌)の3つのヒトがん細胞株に対して評価した。このことを達成するために、付着細胞を、第1に細胞解離緩衝液(Life Technologies #13150-016)で解離し、遠心分離によりペレット化し、FACS緩衝液(PBS-CMF、3%FBS、0.1%重量/体積(w/v)アジ化ナトリウム)によって再懸濁させた。次いで、細胞を、同じ緩衝液中で希釈されたCP13E10-54HC-89LCまたはCP13E10-54HC-89LCv1と混合して、100nM~0.565pMの最終抗体濃度の範囲の3倍12点希釈系列を生成した。細胞を、氷上で1時間抗体と共に維持し、氷冷FACS緩衝液で2回洗浄し、次いで、R-PE(Jackson ImmunoRsearch Labs #109-115-098)とコンジュゲートした抗ヒトIgG Fcで染色した。暗所で氷上での30分間のインキュベーション後、細胞を、2回洗浄し、eFluor 660 Fixable Viability Dye(eBioscience #65-0864-18)と組み合わせ、固定した(BD Cytofix、BD Biosciences #554655)。染色された細胞を、BD FACSDivaソフトウェアを使用するLSR Fortessa機器上で取得した。生細胞の背景差分されたgMFIを、FlowJoソフトウェアを使用して決定し、Graphpad Prismソフトウェアを使用してプロットして、EC50を生成した(図26A及び26B)。CP13E10-54HC-89LCについて計算された値は、0.73~1.69nMの範囲であった。PC3細胞のみについて決定されたCP13E10-54HC-89LCv1のEC50は、4.06nMであった(表6)。
システイン残基を通じた部位特異的コンジュゲーションのためのCP13E10-54HC-89LC及びCP13E10-54HC-89LCv1誘導体を調製する方法を、一般に、PCT公開第WO2013/093809号(その全体が本明細書に組み込まれる)に記載され、上で詳細に概説されるように実行した。グルタミン残基を通じた部位特異的コンジュゲーションのためのCP13E10-54HC-89LC誘導体を調製する方法は、一般に、PCT公開第WO2012/059882及び/または同第WO2016/166629号(その全体が本明細書に組み込まれる)に記載され、上で詳細に概説されるように実行した。
アウリスタチン薬物化合物0101及び0131を、PCT公開第WO2013/072813号(その全体が本明細書に組み込まれる)に記載される方法に従って作製した。公開された出願では、アウリスタチン化合物は、表7に示される番号付けシステムによって示される。
一般的手順A:ジエチルアミンまたはピペリジンを使用した9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)除去。ジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミド(DMFとも称される)中のFmoc含有化合物の溶液に、等量のジエチルアミンまたはピペリジンを添加した。反応進行を、LC-MS(またはHPLCもしくはTLC)によって監視した。溶媒を真空中で除去し、いくつかの場合では、残留物をヘプタンで1~4回共沸させた。残留物を、通常、シリカに還元される前にジクロロメタン及び少量のメタノールで希釈し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン(または他の適切な溶媒の混合物)中のメタノールで溶出して、所望の材料を得た(または粗製材料をそのまま使用した)。
ステップ2.2-メチルアラニル-N-[(3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3{[(1S)-2-フェニル-1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドの合成(本明細書で#54または0101と称される)。一般的手順Aに従って、ジクロロメタン(10mL、0.07M)中の#53(701mg、0.726mmol)から、粗製の所望の材料を、合成し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%~10%メタノール)によって精製した。残留物を、ジエチルエーテル及びヘプタンで希釈し、真空中で濃縮して、#54(本明細書で0101とも称される)(406mg、75%)を白色固体として得た。LC-MS:m/z 743.6[M+H+],保持時間=0.70分;HPLC(プロトコルA):m/z 743.4[M+H+],保持時間=6.903分,(純度>97%);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),回転異性体の混合物であると推定される,特徴的シグナル:δ[8.64(br d,J=8.5 Hz)及び8.86(br d,J=8.7 Hz),合計1H],[8.04(br d,J=9.3 Hz)及び8.08(br d,J=9.3 Hz),合計1H],[7.77(d,J=3.3 Hz)及び7.80(d,J=3.2 Hz),合計1H],[7.63(d,J=3.3 Hz)及び7.66(d,J=3.2 Hz),合計1H],7.13-7.31(m,5H),[5.39(ddd,J=11,8.5,4 Hz)及び5.53(ddd,J=12,9,4 Hz),合計1H],[4.49(dd,J=9,8 Hz)及び4.60(dd,J=9,7 Hz),合計1H],3.16,3.20,3.21及び3.25(4 s,合計6H),2.93及び3.02(2 br s,合計3H),1.21(s,3H),1.13及び1.13(2 s,合計3H),[1.05(d,J=6.7 Hz)及び1.10(d,J=6.7 Hz),合計3H],0.73-0.80(m,3H)。
本発明の抗体を、リンカーを介して細胞傷害性薬物ペイロードにコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲート(ADC)を生成した。使用されたコンジュゲーション方法は、部位特異的であった(すなわち、特定のシステイン残基または特定のグルタミン残基を介した)。
コンジュゲーション後(実施例16及び17を参照されたい)、CP13E10-54HC-89LCv1-183/290-vc0101 ADCを、20mMのヒスチジン、85mg/mLのショ糖、pH5.8中に製剤化し、3.27mg/mLでは、溶解性、粘度または凝集体形成に伴う明らかな問題はなかった。CP13E10-54HC-89LCv1-183/290-vc0101を、純度についてサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、薬物負荷プロファイル及び薬物抗体比率(DAR)を計算するための逆相(RP)UPLC及び液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析(LC-ESI MS)を介して特徴付けた。これらの結果は、DAR 4.0 ADCの全体的な収率が51%であり、遊離薬物がLOQ未満であったことを示す。CP13E10-54HC-89LCv1-183/290-vc0101 ADCの完全性を決定するために、純度パーセントを、非還元及び還元キャピラリーゲル電気泳動(cGE、Caliper LabChip GXII:Perkin Elmer Waltham,MA)を使用して計算した。CP13E10-54HC-89LCv1-183/290-vc0101 ADCは優れた完全性を示し、調製物は、非還元cGEを使用する99.47%無傷のADCならびに還元条件下で重鎖及び軽鎖の99.91%の存在で、HMMSまたはLMMSを実質的に欠くことが示された。示差走査熱量測定(DCS)を使用して、CP13E10-54HC-89LCv1-183/290-vc0101 ADCの熱的安定性を決定した。この分析のために、20mMのヒスチジン、8.5%のスクロース、0.005%のEDTA、pH5.8中に製剤化されたADCを、オートサンプラーを有するMicroCal VP-キャピラリーDSC(GE Healthcare Bio-Sciences,Piscataway,NJ)の試料トレイに分注し、10℃で5分間平衡化させ、次いで、毎時100℃の速度で110℃までスキャンした。16秒のフィルタリング期間を、選択した。生データをベースライン補正し、タンパク質濃度を正規化した。Origin Software 7.0(OriginLab Corporation,Northampton,MA)を使用して、適切な数の遷移を有するMN2状態モデルにデータを適合させた。CP13E10-54HC-89LCv1-183/290-vc0101 ADCは、以下の融解転移点、Tm1= 65.15℃、Tm2=78.97℃、Tm3=85.45℃、及び見かけのFab Tm=79.2℃によって実証されるように良好な熱的安定性を呈した。まとめると、これらの結果は、ヒトIgG1重鎖定常領域における操作された位置C290(KabatのEU番号付けまたはKabatの番号付けを使用して307)及び抗CDCP1 CP13E10-54HC-89LCv1抗体のカッパ定常領域におけるKabatの番号付けに従うC183に対するmc-val-cit-PABC(本明細書で「vc」とも称される)リンカーを介したアウリスタチン0101(#54とも称される)のその部位特異的コンジュゲーションが、優れた完全性及び熱的安定性を有するコンジュゲートをもたらしたことを実証する。
抗体依存的細胞傷害性(ADCC)は、ナチュラルキラー(NK)細胞上のFCγRIIIa受容体との、標的細胞の表面に結合した抗体のFc部分の会合を通じて生じる。FCγRIIIaとの標的細胞結合抗体相互作用は、標的細胞を殺滅するグランザイムなどの細胞溶解分子の放出をもたらすエフェクターNK細胞におけるシグナル伝達を誘導する。抗体の抗腫瘍活性は、ADCCに部分的に起因し得るか、またはADCCによって増強され得る。CDCP1抗体CP13E10-54HC-89LCv1-183/290及びADC CP13E10-54HC-89LCv1-183/290-vc0101を、インビトロで標的細胞上にADCCを誘導するそれらの能力について評価した。この例では、2つの方法が使用され、1つはフローサイトメトリーベースの、1つはルシフェラーゼレポーターベースのアッセイである。
CDCP1 ADCs、CP13E10-54HC-89LC-183/290-vc0101、CP13E10-54HC-89LCv1-183/290-vc0101、及びCP13E10-54HC-89LC-H7C-K222R-N297A-AmPEG6C2-0131細胞傷害性を、幅広い細胞型、例えば、ヒト前立腺癌PC3、非小細胞肺癌(NSCLC)H1299、頭頸部癌SCC-25、肺腺癌H2009、口腔扁平上皮癌PE/CA-PJ-49、及び初代ヒト大動脈平滑筋細胞(HuAoSMC)に対して評価した。細胞を、600nM~0.357225pMの濃度の範囲のそれぞれのADCの6倍の9点希釈系列においてインキュベートした。細胞を、標準組織培養インキュベーター中で4日間維持し、その後、ATPlite試薬を使用し、かつ製造業者が提案したプロトコル(PerkinElmer #6016731)に従う生存分析が続いた。3反復の試料の発光計数の平均を、培地のみ対照(ADCなしの増殖培地)に正規化して、生存パーセントを計算した。ADC IC50(細胞生存が50%阻害される濃度)を、ロジスティック非線形回帰分析を使用して計算した。
ADCの効果を、免疫不全NOD/SCIDマウスに移植されたヒト腫瘍患者由来異種移植(PDX)のインビボ増殖に対して評価した。初期のPDX細胞株を確立するために、初代ヒト腫瘍切除試料を、ヒト対象のための施設内審査委員会の承認に従い、HIPAA規制に従って、臨床現場から調達した。腫瘍断片をマウスの皮下に移植し、動物を、健康状態について毎日、かつ目視に検査よる腫瘍増殖について週当たり2回監視した。腫瘍が触知可能になると、腫瘍増殖を追跡し細胞の倍加時間を推定するために、腫瘍体積の測定を開始した。腫瘍体積を、方程式V=(A*B2)/2を使用して推定し、式中、Aは長軸であり、Bは短軸である。腫瘍が500mm3~1,500mm3の体積に達した際に、それらを、研究のため、かつPDX系列としてナイーブマウスへの再移植のために採取した。腫瘍を、マウスにおける凍結保存または追加の継代のために、機械的に断片へと分離した。
完全奏効(CR):開始体積と比較して腫瘍体積の100%減少
部分奏効(PR):開始体積と比較して30%超100%未満の腫瘍体積の退縮
安定疾患(SD)開始体積から最大20%増加した腫瘍体積の30%退縮
進行性疾患(PD)開始時の体積と比較して20%超の腫瘍増殖
CR及びPRの合計パーセンテージとして定義される客観的奏効率(ORR)
RECIST決定のための測定を、試験化合物の最後の用量から少なくとも1日後での最大応答の日に記録した
本開示は、その詳細な記載と併せて記載されてきた一方で、前述の記載は添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を例示し、それを限定しないように意図されることを理解されたい。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内にある。
本明細書で参照される全ての特許及び刊行物は、それらの全体の参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、全ての表題は、単純に組織化するためのものであり、いかなる方法においても本開示を限定するように意図されない。
(付記)
本開示は以下の態様を含む。
項目1:
CUBドメイン含有タンパク質-1(CDCP1)に特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片であって、
(i)
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域1(CDRH1)、
(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域2(CDRH2)、及び
(c)配列番号27、配列番号4、配列番号40、及び配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域3(CDRH3)を含む、重鎖可変領域(VH)と、
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL相補性決定領域1(CDRL1)、
(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むVL相補性決定領域2(CDRL2)、及び
(c)配列番号31及び配列番号14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVL相補性決定領域3(CDRL3)を含む、軽鎖可変領域(VL)と、を含む、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。
項目2:
CDCP1に特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片であって、
(i)
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDRH1、
(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDRH2、及び
(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、VHと、
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDRL1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRL2、及び
(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、VLと、を含む、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。
項目3:
配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一なアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号30または36のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一なアミノ酸配列を含むVLを含む、項目1または2に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
項目4:
配列番号26のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むVLを含む、項目1~3のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
項目5:
配列番号29のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一なアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号32または37のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目1~4のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
項目6:
配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号37のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、項目1~5のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
項目7:
配列番号33のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一なアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号34または38のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目1~4のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
項目8:
CDCP14に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。
項目9:
項目1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする、単離された核酸。
項目10:
CDCP1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片のVH、VL、または両方をコードする単離された核酸であって、前記核酸が、配列番号79の核酸配列、配列番号83の核酸配列、または両方を含む、前記単離された核酸。
項目11:
CDCP1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の重鎖、軽鎖、または両方をコードする単離された核酸であって、前記核酸が、配列番号85の核酸配列、配列番号86の核酸配列、または両方を含む、前記単離された核酸。
項目12:
項目9~11のいずれか1項に記載の核酸を含む、ベクター。
項目13:
項目12に記載のベクターを含む、宿主細胞。
項目14:
前記宿主細胞が、CHO細胞、COS細胞、HEK-293細胞、NS0細胞、PER.C6(登録商標)細胞、またはSp2.0細胞からなる群から選択される哺乳動物細胞である、項目13に記載の宿主細胞。
項目15:
抗体、またはその抗原結合断片が宿主細胞によって発現される条件下で項目13または14に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記抗体またはその抗原結合断片を作成する、方法。
項目16:
前記抗体またはその抗原結合断片を単離することをさらに含む、項目15に記載の方法。
項目17:
前記抗体が、薬物部分にコンジュゲートされる、項目1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、抗体薬物コンジュゲート。
項目18:
前記抗体が、リンカーを介して前記薬物部分にコンジュゲートされる、項目17に記載の抗体薬物コンジュゲート。
項目19:
リンカーが、バリン-シトルリン(val-cit)、6-マレイミドカプロイル(mc)、メトキシ-ポリエチレングリコールマレイミド6(MalPeg6)、p-アミノベンジルカルバメート(PABC)、ジメチルアミノエタノール(DMAE)、マレイミ
ドプロパノイル(MP)、加水分解ペグ-マレイミド、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル(4-ヨード-アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、6-マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-val-cit-PAB)、及び6-マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルカルバメート(mc-val-cit-PABC)からなる群から選択される、項目12または13に記載の抗体薬物コンジュゲート。
項目20:
前記薬物部分が、細胞傷害性剤、免疫調節剤、イメージング剤、化学療法剤、または治療用タンパク質である、項目17~19のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
項目21:
CDCP1に特異的に結合する抗体を含む抗体薬物コンジュゲートであって、前記抗体が、少なくとも1つの操作されたシステイン、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記抗体が、少なくとも1つの操作されたシステインを介してリンカー-薬物部分mc-val-cit-PABC-0101にコンジュゲートされる、前記抗体薬物コンジュゲート。
項目22:
前記抗体が、KabatのEuインデックスの番号付けに従って抗体重鎖定常ドメインの290位に、かつKabatの番号付けに従って軽鎖定常ドメインの183位に位置する2つの操作されたシステインを含む、項目21に記載の抗体薬物コンジュゲート。
項目23:
項目1~8のいずれか1項に記載の抗体、または項目17~22のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
項目24:
がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、または感染性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~8のいずれか1項に記載の抗体、項目17~22のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または項目23の組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
項目25:
疾患または障害の治療を必要とする対象における細胞上のCDCP1の発現によって媒介されるか、または関連する前記疾患もしくは前記障害を治療する方法であって、項目17~22のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または項目23に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
項目26:
がんの治療を必要とする患者において前記がんを治療するための方法であって、
(a)変異体LKB1及び/またはKRASの量について腫瘍試料を評価することと、
(b)変異体肝キナーゼB1(LKB1)及び/またはKirstenラット肉腫ウイルス(KRAS)の量が参照試料よりも高い場合、CDCP1に結合する薬剤をがん患者に投与することと、を含む、前記方法。
項目27:
前記腫瘍試料が、凍結された腫瘍組織生検、培養された細胞、循環腫瘍細胞、及びホルマリン固定されパラフィン包埋された腫瘍組織生検から選択される、項目26に記載の方法。
項目28:
変異体KRASが、G12C、G12A、G12D、G12R、G12S、G12V、G13C、及びG13D変異体から選択される、項目26または27に記載の方法。
項目29:
評価することが、変異を含む疑いのある腫瘍試料またはその断片からのLKB1及び/またはKRAS核酸を増幅すること、ならびに前記増幅された核酸を配列決定することによって行われる、項目26~28のいずれか1項に記載の方法。
項目30:
評価することが、LKB1及び/またはKRASを指向する抗体またはその形式を前記腫瘍試料に接触させること、ならびに結合する抗体またはその形式を定量化することによって行われる、項目26~28のいずれか1項に記載の方法。
項目31:
肺癌の治療を必要とする患者において前記肺癌を治療する方法であって、CDCP1に結合する薬剤を前記患者に投与することを含み、前記肺癌がAKT活性化によって特徴付けられ、CDCP1に結合する前記薬剤がCDCP1活性化薬剤である、前記方法。
項目32:
前記肺癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)である、項目31に記載の方法。
項目33:
AKT活性化について前記肺癌の試料を評価することをさらに含む、項目31または32に記載の方法。
項目34:
前立腺癌の治療を必要とする患者における前記前立腺癌を治療する方法であって、CDCP1に結合する薬剤を前記患者に投与することを含み、前記前立腺癌がAKT活性化によって特徴付けられ、CDCP1に結合する前記薬剤がCDCP1活性化剤である、前記方法。
項目35:
AKT活性化について前記前立腺癌の試料を評価することをさらに含む、項目34に記載の方法。
項目36:
前記方法が、AKT阻害剤を投与することをさらに含む、項目31~35のいずれか1項に記載の方法。
項目37:
前記患者が、AKT阻害剤での治療を受けている、項目31~36のいずれか1項に記載の方法。
項目38:
前記AKT阻害剤が、アフレセルチブ、ARQ 751、ARQ 092、AZD5363、BAY1125976、GSK2141795、GSK690693、イパタセルチブ、LY2780301、MK2206、及びペリフォシンから選択される、項目37に記載の方法。
項目39:
前記患者が、任意選択で、KX2-391、ボスチニブ、サラカチニブ、及びダサチニブから選択されるSrc阻害剤での治療を受けていない、項目26~38のいずれか1項に記載の方法。
項目40:
前記患者が、任意選択で、KX2-391、ボスチニブ、サラカチニブ、及びダサチニブから選択されるSrc阻害剤での治療を以前に受けていない、項目26~39のいずれか1項に記載の方法。
項目41:
がんの治療を必要とする患者における前記がんを治療するための方法であって、
(a)標的細胞上のCDCP1に結合し、かつ前記標的細胞上のCDCP1に接触する際に内部移行する薬剤を選択することと、
(b)がん患者に前記薬剤を投与することであって、CDCP1に結合する前記薬剤が、CDCP1を活性化し、セリン/トレオニン-タンパク質ホスファターゼ4制御性サブユニット2(PPP4R2)調節剤にコンジュゲートされる、前記投与することと、を含
む、前記方法。
項目42:
がんの治療を必要とする患者における前記がんを治療するための方法であって、
(a)CDCP1に結合する薬剤を投与することであって、CDCP1に結合する前記薬剤が、CDCP1を活性化しない抗体である、前記投与することと、
(b)ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)を調節する薬剤を投与することと、を含む、前記方法。
項目43:
PARGを調節する前記薬剤が、PARG阻害剤である、項目42に記載の方法。
項目44:
前記PARG阻害剤が、オラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、E7016、CEP9722、BGB-290及び3-アミノベンズアミドから選択される、項目42に記載の方法。いくつかの実施形態では、PARGを調節する前記薬剤は、PARG阻害剤である。いくつかの実施形態では、前記PARG阻害剤は、オラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、E7016、CEP-9722、BGB-290及び3-アミノベンズアミドから選択される。
項目45:
CDCP1に結合する前記薬剤が、CDCP1に特異的である抗体またはその抗原結合部分である、項目26~44のいずれか1項に記載の方法。
項目46:
CDCP1に特異的である前記抗体またはその抗原結合部分が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、一本鎖Fv、ダイアボディ、線状抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、及び前記抗体の抗原結合部分を含む融合タンパク質のうちの1つ以上から選択される、項目45に記載の方法。
項目47:
CDCP1に特異的である前記抗体またはその抗原結合部分が、抗腫瘍剤とコンジュゲートされる、項目46に記載の方法。
項目48:
前記方法が、抗腫瘍剤を投与することをさらに含む、項目21~42のいずれか1項に記載の方法。
項目49:
前記投与が、連続的または同時的である、項目48に記載の方法。
項目50:
前記抗腫瘍剤が、化学療法剤である、項目47~49のいずれか1項に記載の方法。
項目51:
前記化学療法剤が、チオテパ及びCYTOXANシクロホスファミドなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa)などのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(例えば、ブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(例えば、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189及びCB 1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド
、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カムルスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア(nitrosurea);エンジイン抗生物質(例えば、特に、カリケアマイシンガンマ11及びカリケアマイシンオメガ11(例えば、Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994)を参照されたい);ダイネミシンAを含むダイネミシン;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラミシン;同様にネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCINドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキサートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤(anti-adrenal);フロリニン酸(frolinic acid)などの葉酸補給剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルフォルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);マイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド(maytansinoid);ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖複合体(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン(sizofuran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン(triaziquone);2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(例えば、T-2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジンA及びアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOLパクリタキセル、パクリタキセルのABRAXANEクレモフォールフリーのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,111.)、及びTAXOTEREドセタキセル(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France);クロランブシル(chloranbucil);GEMZARゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプ
ラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINEビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカン(Camptosar、CPT-11)(5-FU及びロイコボリンを用いるイリノテカンの治療レジメンを含む);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;カペシタビン;コンブレタスタチン;ロイコボリン(LV);オキサリプラチン治療レジメン(FOLFOX)を含むオキサリプラチン;ラパチニブ(Tykerb);細胞増殖を低減するPKC-α、Raf、H-Ras、EGFR(例えば、エルロチニブ(Tarceva))、及びVEGFの阻害剤、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体から選択される、項目50に記載の方法。
項目52:
前記抗腫瘍剤が、細胞傷害性剤である、項目48または49に記載の方法。
項目53:
前記細胞傷害性剤が、メトトレキサート、アミノプテリン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン;メクロレタミン、チオエパ(thioepa)クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、マイトマイシンC、ロムスチン(CCNU)、1-メチルニトロソウレア、シクロホスファミド、メクロレタミン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、シス-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン及びカルボプラチン(パラプラチン)などのアルキル化剤;ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、及びビサントレンを含むアントラサイクリン;ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ブレオマイシン、カリケアマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン(AMC)を含む抗生物質;ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどの抗有糸分裂剤、ならびにそれらの混合物から選択される、項目52に記載の方法。
項目54:
前記細胞傷害性剤が、パクリタキセル(タキソール)、リシン、シュードモナス外毒素、ゲムシタビン、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、エトポシド、テノポシド(tenoposide)、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン(dihydroxy anthracin dione)、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、及びそれらの混合物から選択される、項目52に記載の方法。
項目55:
前記抗腫瘍剤が、チェックポイント阻害剤である、項目48または49に記載の方法。
項目56:
前記チェックポイント阻害剤が、TIM-3、BTLA、PD-1、CTLA-4、B7-H4、GITR、ガレクチン-9、HVEM、PD-L1、PD-L2、B7-H3、CD244、CD160、TIGIT、SIRPα、ICOS、CD172a、及びTMIGD2のうちの1つを標的とする薬剤である、項目55に記載の方法。
項目57:
PD-1を標的とする前記薬剤が、任意選択で、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びピジリズマブから選択される、PD-1に特異的である抗体またはその抗原結合部分である、項目56に記載の方法。
項目58:
PD-L1を標的とする前記薬剤が、任意選択で、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュ
ルバルマブ、及びBMS-936559から選択される、PD-L1に特異的である抗体またはその抗原結合部分である、項目56に記載の方法。
項目59:
CTLA-4を標的とする前記薬剤が、CTLA-4に特異的であり、任意選択で、イピリムマブ及びトレメリムマブから選択される抗体またはその抗原結合部分である、項目56に記載の方法。
項目60:
前記抗腫瘍剤が、低酸素誘導因子-2(HIF-2)阻害剤である、項目48または49に記載の方法。
項目61:
前記HIF-2阻害剤が、PT2385及びPT2977から選択される、項目60に記載の方法。
項目62:
前記がんが、低酸素によって特徴付けられた腫瘍である、上記の項目のいずれか1項に記載の方法。
項目63:
前記がんが、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳及び中枢神経系癌、乳癌、腹膜癌、子宮頸癌、絨毛癌、大腸癌、結合組織癌、消化器系癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌(gastric cancer)(胃腸癌を含む)、神経膠芽腫、肝癌、肝細胞癌、上皮内新生物、腎臓または腎癌、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌)、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌(唇、舌、口、及び咽頭)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系癌、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌(stomach
cancer)、精巣癌、甲状腺癌、子宮または子宮内膜癌、泌尿器系癌、外陰癌、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、同様にB細胞リンパ腫を含むリンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非分割細胞NHL、巨大腫瘤病変NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含む、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄芽球性白血病、同様に他の癌腫及び肉腫、ならびに移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、同様に母斑症、浮腫に関連する異常な血管増殖(例えば、脳腫瘍に関連するもの)、ならびにメグズ症候群のうちの1つ以上から選択される、項目26~30または40~62のいずれか1項に記載の方法。
項目64:
腫瘍の試料において変異体LKB1及び/またはKRASタンパク質または遺伝子の存在、不在、または量を決定することを含む、前記腫瘍がCDCP1に結合する薬剤での治療に応答するかどうかを決定する方法であって、それによって前記変異体LKB1及び/または前記KRASの存在、あるいは参照試料に対する変異体LKB1及び/またはKRASタンパク質または遺伝子の増加した量が、CDCP1に結合する薬剤での治療に応答する可能性を示している、前記方法。
項目65:
CDCP1に結合する前記薬剤が、CDCP1に特異的である抗体またはその抗原結合部分である、項目64に記載の方法。
項目66:
CDCP1に特異的である前記抗体またはその抗原結合部分が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、一本鎖Fv、ダイアボディ、線状抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、及び前記抗体の抗原結合部分を含む融合タンパク質のうちの1つ以上から選択される、項目65に記載の方法。
項目67:
CDCP1に特異的である前記抗体またはその抗原結合部分が、抗腫瘍剤とコンジュゲートされる、項目66に記載の方法。
Claims (25)
- CUBドメイン含有タンパク質-1(CDCP1)に特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片であって、
(i)
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域1(CDRH1)、
(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域2(CDRH2)、及び
(c)配列番号27、配列番号4、配列番号40、及び配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域3(CDRH3)を含む、重鎖可変領域(VH)と、
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL相補性決定領域1(CDRL1)、
(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むVL相補性決定領域2(CDRL2)、及び
(c)配列番号31及び配列番号14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVL相補性決定領域3(CDRL3)を含む、軽鎖可変領域(VL)と、
を含む、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。 - CDCP1に特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片であって、
(i)
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDRH1、
(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDRH2、及び
(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、VHと、
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDRL1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRL2、及び
(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、VLと、を含む、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%)同一なアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号30または36のアミノ酸配列に対して少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%)同一なアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1または2に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号26のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号29のアミノ酸配列に対して少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%)同一なアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号32または37のアミノ酸配列に対して少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%)同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号37のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号33のアミノ酸配列に対して少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%)同一なアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号34または38のアミノ酸配列に対して少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%)同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- CDCP1に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする、単離された核酸。
- CDCP1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片のVH、VL、または両方をコードする単離された核酸であって、前記核酸が、配列番号79の核酸配列、配列番号83の核酸配列、または両方を含む、前記単離された核酸。
- CDCP1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の重鎖、軽鎖、または両方をコードする単離された核酸であって、前記核酸が、配列番号85の核酸配列、配列番号
86の核酸配列、または両方を含む、前記単離された核酸。 - 請求項9~11のいずれか1項に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項12に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、CHO細胞、COS細胞、HEK-293細胞、NS0細胞、PER.C6(登録商標)細胞、またはSp2.0細胞からなる群から選択される哺乳動物細胞である、請求項13に記載の宿主細胞。
- 抗体、またはその抗原結合断片が宿主細胞によって発現される条件下で請求項13または14に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記抗体またはその抗原結合断片を作製する、方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片を単離することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記抗体が、薬物部分にコンジュゲートされる、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、抗体薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、リンカーを介して前記薬物部分にコンジュゲートされる、請求項17に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- リンカーが、バリン-シトルリン(val-cit)、6-マレイミドカプロイル(mc)、メトキシ-ポリエチレングリコールマレイミド6(MalPeg6)、p-アミノベンジルカルバメート(PABC)、ジメチルアミノエタノール(DMAE)、マレイミドプロパノイル(MP)、加水分解ペグ-マレイミド、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル(4-ヨード-アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、6-マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-val-cit-PAB)、及び6-マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルカルバメート(mc-val-cit-PABC)からなる群から選択される、請求項18に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が、細胞傷害性剤、免疫調節剤、イメージング剤、化学療法剤、または治療用タンパク質である、請求項17~19のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- CDCP1に特異的に結合する抗体を含む抗体薬物コンジュゲートであって、前記抗体が、少なくとも1つの操作されたシステイン、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記抗体が、前記少なくとも1つの操作されたシステインを介してリンカー-薬物部分mc-val-cit-PABC-0101にコンジュゲートされる、前記抗体薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、KabatのEuインデックスの番号付けに従って抗体重鎖定常ドメインの290位に、かつKabatの番号付けに従って軽鎖定常ドメインの183位に位置する2つの操作されたシステインを含む、請求項21に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗体結合断片、または請求項17~22のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗体結合断片、または請求項17~22のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、または感染性疾患の治療に使用するための薬学的組成物であって、
前記治療は、前記薬学的組成物を、それを必要とする対象に治療有効量投与することを含む、薬学的組成物。 - 請求項17~22のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項23に記載の薬学的組成物を含む、それを必要とする対象における細胞上のCDCP1の発現によって媒介されるか、または関連する疾患もしくは障害の治療に使用するための薬学的組成物であって、
前記治療は、前記薬学的組成物を、それを必要とする対象に治療有効量投与することを含む、薬学的組成物。
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