KR20150028352A - 키랄 핵산 어쥬번트 - Google Patents
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Abstract
[과제] 본 발명은, 안정성이 뛰어난 신규 CpG 올리고뉴클레오티드의 입체 이성질체를 제공하고, 그리고 인터페론-알파(IFNα) 생산 능력을 갖는 CpG 올리고뉴클레오티드를 목적으로 한다.
[해결 수단] 본 발명은, 5'-X1X2CpGX3X4-3'(식 (I))로 이루어진 서열을 2 ~ 4 개 포함하는 14 ~ 32 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드에 관한 것이다. 식 (I)에서 CpG는 인산 골격 수식을 가지는 비메틸화 CpG를 나타낸다. X1X2는, AA, AT, GA 또는 GT 중 하나이다. X3X4는 TT, AT, AC 또는 CG이다. 올리고뉴클레오티드는 CpG 이외의 부위 중 적어도 하나에서 S형 입체이성질체의 인산 골격 수식을 포함한다.
[해결 수단] 본 발명은, 5'-X1X2CpGX3X4-3'(식 (I))로 이루어진 서열을 2 ~ 4 개 포함하는 14 ~ 32 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드에 관한 것이다. 식 (I)에서 CpG는 인산 골격 수식을 가지는 비메틸화 CpG를 나타낸다. X1X2는, AA, AT, GA 또는 GT 중 하나이다. X3X4는 TT, AT, AC 또는 CG이다. 올리고뉴클레오티드는 CpG 이외의 부위 중 적어도 하나에서 S형 입체이성질체의 인산 골격 수식을 포함한다.
Description
본 발명은 CpG 올리고뉴클레오티드 및 그 용도에 관한 것이다. 더 자세히 설명하면, 본 발명은 CpG 올리고 뉴클레오티드의 입체이성질체 및 그 입체이성질체를 이용한 수지상세포의 활성화에 의해 조절되는 면역세포 관련 질환 치료제에 관한 것이다.
특표 2002-513763호 공보(특허문헌 1), 특표 2002-514397호 공보(특허문헌 2), 특표 2002-521489호 공보(특허문헌 3)에는 CpG 올리고 뉴클레오티드 및 그 제조방법이 개시되어있다.
특표 2010-504750호 공보(특허문헌 4)에는 CpG 모티브 바깥쪽의 친유성 치환 뉴클레오티드 유사체를 가지는 올리고뉴클레오티드가 인터페론-α(IFN-α) 생산을 야기한다는 점이 개시되어 있다.
하기 비특허문헌 1에는, 삼량체 CpG 올리고뉴클레오티드의 S형 입체이성질체가 MAPK 신호를 촉진한다는 취지가 개시되어 있다. 또한, 본 명세서는 문헌을 인용함으로써 그 전체를 명세서의 일부로 포함한다.
하기 비특허문헌 1에는 전체 서열 부분에 포스포로티오에이트가 도입된 전체 서열 부분이 S 형 입체이성질체인 PF-3512676(서열번호 128)가 개시되어 있다. 천연 올리고핵산은 생체 내에서 쉽게 분해된다. 한편 올리고핵산의 인산에스테르결합(PO 결합)을 인산티오에스테르결합(PS 결합)으로 바꾼, PS 수식체는 생체 내에서 분해되기 어렵다는 특징이 있다.
비특허문헌 1. Authur M. Krieg et al. OLIGONUCLROTIDES 13: pp.491-499 (2003)
비특허문헌 2. Clin Cancer Res. 2008 Jul 15; 14 (14) : 4532-42.
예를 들면, 비특허문헌 2에 개시된 CpG 올리고뉴클레오티드는 전체 서열에 포스포로티오에이트가 도입된다. 따라서 비특허문헌 2에 개시된 CpG 올리고뉴클레오티드는 염증을 야기하거나 독성 반응을 유발하는 경우가 있다는 문제가 있었다. 한편, 비특허문헌 2에 개시된 CpG 올리고 뉴클레오티드 포스포로티오에이트 골격 수식(backbone modification)을 제거하면 뉴클레오티드의 안정성이 떨어지는 문제가 있다.
따라서, 본 발명은 안정성이 뛰어난 신규 CpG 올리고 뉴클레오티드의 입체이성질체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 인터페론 알파(IFNα) 생산 능력을 갖는 CpG 올리고 뉴클레오티드의 입체이성질체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 CpG 올리고뉴클레오티드를 이용한 수지상세포의 활성화에 의한 특정 질환의 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 세포 독성이 적은 CpG 올리고뉴클레오티드의 입체이성질체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 기본적으로 올리고핵산의 입체 구조를 제어하여 올리고핵산의 생체 내에서의 안정성을 높이고, 이를 통해 전체 서열에 PS 결합을 도입하지 않고도 생체 내에서 안정적인 올리고뉴클레오티드를 제공할 수 있다는 내용에 근거한다. 이 올리고뉴클레오티드는 전체 서열에서는 PS 결합 수식이 되어 있지 않기 때문에, 생체 친화성이 우수하다.
상기 과제 중 적어도 하나는 이하의 발명에 의해 해결된다. 즉, 본 발명의 제 1 측면은 5'-X1X2CpGX3X4-3' (식 (I))로 이루어진 서열을 2 ~ 4 개 포함하는 14 ~ 32 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드에 관한 것이다.
식 (I)에서, CpG는, 인산 골격 수식을 갖지 않는 비메틸화 CpG를 나타낸다. X1X2는 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 AA, AT, GA 또는 GT 중 하나이다. 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 AA, AT, GA 또는 GT란, AA, AT, GA, GT 중의 어느 것에서나 1개 또는 2 개의 인산 골격 수식을 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 이하도 마찬가지이다.
X3X4는 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 TT, AT, AC, TA, TC 또는 CG이다.
올리고뉴클레오티드는 5'-X1X2CpGX3X4-3' 이외의 부위에 인산 골격 수식을 포함할 수 있다. 즉, 상기 올리고뉴클레오티드는 5'-X1X2CpGX3X4-3'로 구성된 CpG 모티브 이외의 부분에 인산 골격 수식을 포함할 수 있다. 무엇보다, 올리고뉴클레오티드는 CpG 모티브 이외의 부분 이외의 부분에 적어도 1 개 이상의 인산 골격 수식을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 올리고뉴클레오티드는, X1X2는 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 AT, GA 또는 GT 중 하나이며, X3X4는 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 TT, AT, AC, TA, TC 또는 CG 인 것이 바람직하다.
상기 올리고뉴클레오티드는, X1X2이 인산 골격 수식을 갖지 않는 AA, AT, GA 또는 GT 중 하나이며, X3X4이 인산 골격 수식을 갖지 않는 TT, AT, AC, TC 또는 CG인 것이 바람직하다.
5'-X1X2CpGX3X4-3' 이외의 부위에 적어도 하나의 인산 골격 수식을 갖는 부위는 S 형의 입체이성질체인 것이 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 다음 서열 중 하나를 포함하거나 다음 중 하나의 서열로 이루어진 올리고뉴클레오티드인 것이 바람직하다.
[식 1]
[식 2]
[식 3]
[식 4]
위 식에서 *는, 인산 골격 수식에 의한 입체 이성질체를 나타내고, 상기 각각의 식에서 적어도 하나의 *은 S형 입체이성질체이다. 상기 식에서 5'-X1X2CpGX3X4-3'에 대응하는 부위의 CG는 인산 골격 수식을 갖지 않는 비메틸화 CpG 를의미한다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 X1X2이 GA이며, X3X4이 TT 또는 AC 인 올리고 뉴클레오티드가 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는, 5'-X1X2CpGX3X4-3' 이외 부위의 적어도 하나의 인산 골격 수식은 포스포로티오에이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드가 바람직하다.
식 (I)로 표시되는 5'-X1X2CpGX3X4-3'로 이루어지는 서열 부분을 CpG 모티브로 한다. 그러면 본 발명의 올리고뉴클레오티드는, CpG 모티브의 5 '말단 또는 3'말단에 - (G) m- (m은 2 이상 10 이하의 정수)의 서열 부분을 갖는 올리고뉴클레오티드가 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 CpG 모티브의 3' 말단에 - (G) m-(m은 1 이상 6 이하의 정수)의 서열 부분을 갖는 올리고뉴클레오티드가 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 CpG 모티브의 5' 말단에 TC, TA, TG, CC 또는 CC로 이루어진 서열 부분을 포함하는 올리고뉴클레오티드가 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 적어도 제 1의 CpG 모티브와 제 2의 CpG 모티브을 가지고,
제 1의 CpG 모티브와 제 2의 CpG 모티브는 직접 결합하고 있거나, 또는
제 1의 CpG 모티브와 제 2의 CpG 모티브 사이에 - (T) n- (n은 1 이상 3 이하의 정수), TA 또는 TC의 서열 부분을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는,
tSpcSpgacgttSptSptSpgacgttSptSptSpgacggg (서열번호 13)
tSpcSpgacgtSptSpgacgtSptSpgacggg (서열번호 18) 및
gSpgSpgacgacgtcgtcgSpgSpgSpgSpgSpg (서열번호 44)
중의 하나의 서열 또는 하나의 서열에서 1,2 또는 3 개의 염기가 치환, 삽입, 결실 또는 부가한 서열로 이루어진 것이 바람직하다. 이러한 올리고뉴클레오티드는 서열번호 13, 서열번호 18 또는 서열번호 44와 같은 안정성 또는 활성을 나타내는 것이 바람직하다. 여기서 서열 중 「cg」는 인산 골격 수식을 갖는 비메틸화 CpG를 나타낸다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는,
tSpcSpgacgttSptSptSpgacgttSpptSptSpgacggg (서열번호 13)
tSpcSpgacgtSptSpgacgtSpptSpgacggg (서열번호 18) 또는
gSpgSpgacgacgtcgtcgSpgSpgSpgSpgSpg (서열번호 44)로 이루어지는 것이 바람직하다. 여기서 서열 중 「cg」는 인산 골격 수식을 갖는 비메틸화 CpG를 나타낸다.
본 발명은 상기 중 하나의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 중 하나의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 백신 어쥬번트(adjuvant)를 제공한다.
본 발명은 상기 중 하나의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 수지상세포로부터 인터페론 알파(IFN-α)의 생산유도제를 제공한다.
본 발명은 상기 중 하나의 올리고뉴클레오티드를 유효성분으로서 유효량 포함하는 감염증, 암, 호흡기질환, 알레르기질환, 자가면역질환, 또는 상처 치유의 치료제를 제공한다.
본 발명에 의하면, 안정성이 뛰어난 신규 CpG 올리고뉴클레오티드를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 면역 조절 능력을 갖는 CpG 올리고뉴클레오티드를 제공할 수있다.
본 발명에 의하면, CpG 올리고뉴클레오티드를 활성성분으로 한 면역조절인자를 포함하는 치료제를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 세포 독성이 적은 CpG 올리고 뉴클레오티드를 제공할 수 있다.
도 1은 서열번호 26 ~ 28에 관하여, S형과 R형의 올리고뉴클레오티드의 혈청 안정성 평가를 위한 도면을 대신하는 겔 전기 영동 사진이다.
도 2는 서열번호 43 ~ 45에 관하여, S 형과 R 형의 올리고뉴클레오티드의 혈청 안정성 평가를 위한 도면을 대신하는 겔 전기 영동 사진이다.
도 3은 서열 번호 33 ~ 35에 관하여, S 형과 R 형의 올리고뉴클레오티드의 혈청 안정성 평가를 위한 도면을 대신하는 겔 전기 영동 사진이다.
도 2는 서열번호 43 ~ 45에 관하여, S 형과 R 형의 올리고뉴클레오티드의 혈청 안정성 평가를 위한 도면을 대신하는 겔 전기 영동 사진이다.
도 3은 서열 번호 33 ~ 35에 관하여, S 형과 R 형의 올리고뉴클레오티드의 혈청 안정성 평가를 위한 도면을 대신하는 겔 전기 영동 사진이다.
본 발명의 제 1 측면은, 5'-X1X2CpGX3X4-3'(식 (I))로 이루어진 서열을 2 ~ 4 개 포함하는 14 ~ 32 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드에 관한 것이다.
"올리고뉴클레오티드" 또는 "올리고"는 복수의 뉴클레오티드(즉, 포스페이트기 및 치환가능한 유기 염기(치환 피리미딘(예를 들어, 시토신(C), 티민(T) 또는 우라실(U)) 또는 치환 퓨린(예 : 아데닌(A) 또는 구아닌(G)) 중 하나)에 결합된 당(예를 들어, 리보오스 또는 디옥시리보오스)를 포함한 분자)을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오티드"는 올리고리보뉴클레오타이드(oligoribonucleotide, ORN) 및 올리고데옥시리보뉴클레오티드(oligodeoxyribonucleotide, ODN) 모두를 의미한다. 용어 "올리고뉴클레오티드"는 또한, 올리고뉴클레오티드(즉, 포스페이트를 포함하지 않는 올리고뉴클레오티드) 및 임의의 다른 유기 염기 함유 폴리머를 포함한다. 올리고뉴클레오티드는 기존의 핵산 소스(예: 게놈 또는 cDNA)에서 얻을 수 있으나, 바람직하게는 합성이다(예를 들면, 올리고뉴클레오티드 합성에 의해 생산된다).
식 (I)에서, CpG는 인산 골격 수식을 갖지 않는 비메틸화 CpG를 나타낸다. C는 2'-디옥시사이티딘(2'-deoxycytidine )이다. G는 2'-디옥시구아노신(2'-deoxyguanosine)이다. p는 포스포디에스테르로 이루어진 뉴클레오시드 사이의 결합이다.
식 (I)에서, X1X2는, 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 AA, AT, GA 또는 GT 중 하나이다. 식 (I)에서 X3X4는 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 TT, AT, AC, TA, TC 또는 CG이다. 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 CpG 이외의 부위에 인산 골격 수식을 포함할 수 있다. 상기 올리고 뉴클레오티드는 5'-X1X2CpGX3X4-3'로 구성된 CpG 모티브 이외의 부분에 인산 골격 자격을 포함할 수 있다. 한편, 모든 뉴클레오티드 사이의 인산 골격이 포스포로티오에이트 골격 수식을 포함한다는 것은 앞에서 설명한 문제가 있기 때문에, 예를 들어, 인산 골격 중 20 % 이상 95 % 이하에서 산소 원자가 황 원자로 치환되는 것이 바람직하고, 30 % 이상 95 % 이하, 20 % 이상 90 % 이하, 40 % 이상 95 % 이하, 40 % 이상 90 % 이하, 40 % 이상 80 % 이하, 50 % 이상 95 % 이하, 50 % 이상 90 % 이하, 50 % 이상 80 % 이하, 60 % 이상 95 % 이하에서도 바람직하다.
상기 올리고뉴클레오티드는, X1X2는 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 AT, GA 또는 GT 중 하나이며, X3X4는 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 TT, AT, AC, TA, TC 또는 CG 인 것이 바람직하다.
상기 올리고뉴클레오티드는, X1X2이 인산 골격 수식을 갖지 않는 AA, AT, GA 또는 GT 중 하나이며, X3X4이 인산 골격 수식을 갖지 않는 TT, AT, AC, TC 또는 CG로 있는 것이 바람직하다.
CpG 모티브 이외의 부분의 인산 골격 수식을 갖는 부위가, 포스포로티오에이트이면 CpG 모티브 이외의 부분의 적어도 하나의 인산 골격 수식을 갖는 부위가 S형 입체이성질체인 것이 바람직하다. CpG 모티브 이외의 부분의 적어도 하나의 인산 골격수식이 황 원자 이외의 원자 또는 염기에 의해 치환되는 경우도, 산소 원자가 치환된 부분이 황 원자일 때에 S형 입체 배열이 되는 것이 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는, 다음 서열 중 하나를 포함하거나 다음 중 하나의 서열로 이루어진 올리고뉴클레오티드인 것이 바람직하다.
[식 5]
[식 6]
[식 7]
[식 8]
상기 식에서 *는, 인산 골격 수식에 의한 입체이성질체를 나타낸다. 위 식에서 5'-X1X2CpGX3X4-3'에 대응하는 부위의 CG는 인산 골격 수식을 갖지 않는 비메틸화 CpG를 의미한다. 인산 골격 수식의 예는 포스포티오에이트 골격 수식, 포스포로디티오에이트 골격 수식 또는 포스포아미데이트(phosphoramidate) 골격 수식이다. 이들 중 포스포티오에이트 골격 수식이 바람직하다. 포스포티오에이트 골격 수식은, 인접한 뉴클레오티드 사이의 인산디에스테르 결합을 구성하는 인 원자에 결합하고 있는 2 개의 비가교 산소 원자 중 1 개를 황원자로 전환하는 것을 의미한다. 상기 각각의 식에서 하나의 *은 S형 입체이성질체이다. 여기서 S 형은, 상기와 같이, 산소 원자 대신에 도입 된 원자 또는 염기를 황 원자로 한 경우에, S 형의 입체 배열을 하는 것을 의미한다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는, 식 (I) 또는 상기의 서열로 이루어진 올리고뉴클레오티드 중 X1X2이 GA이며, X3X4이 TT 또는 AC 인 올리고뉴클레오티드가 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 상기 중 어느 하나로서, CpG 모티브 이외의 부분의 적어도 하나의 부위에 존재하는 인산 골격 수식은 포스포로티오에이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드가 바람직하다. 즉 앞서 설명했듯이, CpG 이외의 부위에서도 포스포로티오에이트 골격 수식을 갖는 것이 바람직하다. 이 경우 앞에서 설명한대로 S형 입체 배열을 갖는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 본 발명에서는 모든 서열 사이는 포스포로티오에이트 골격 수식이 되지 않는 것이 바람직하다.
식 (I)로 표시되는 5'-X1X2CpGX3X4-3''로 이루어지는 서열 부분을 CpG 모티브로 한다. 그러면 본 발명의 올리고 뉴클레오티드는 CpG 모티브의 5' 말단 또는 3'말단에 - (G) m- (m은 2 이상 10 이하의 정수)로 이루어지는 서열 부분을 포함하는 올리고 뉴클레오티드가 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 CpG 모티브보다 5' 말단에 TC, TA, TG, CC 또는 CC의 서열 부분을 포함하는 올리고뉴클레오티드가 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 적어도 제 1의 CpG 모티브와 제 2의 CpG 모티브를 포함하고,
제 1의 CpG 모티브와 제 2의 CpG 모티브는 직접 결합하고 있거나, 또는
제 1의 CpG 모티브와 제 2의 CpG 모티브 사이에 - (T) n- (n은 1 이상 3 이하의 정수), TA 또는 TC를 포함하는 서열부분을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는,
tSpcSpgacgttSptSptSpgacgttSptSptSpgacggg (서열번호 13),
tSpcSpgacgtSptSpgacgtSptSpgacggg (서열번호 18) 및
gSpgSpgacgacgtcgtcgSpgSpgSpgSpgSpg (서열번호 44)
중 어느 하나의 서열 또는 어느 하나의 서열로부터 1,2 또는 3 개의 염기가 치환, 삽입, 결실 또는 부가한 서열로 이루어진 것이 바람직하다. 이러한 올리고뉴클레오티드는 서열번호 13, 서열번호 18 또는 서열번호 44와 같은 안정성 또는 활성을 나타내는 것이 바람직하다. 여기서 서열 중 "cg"는, 인산 골격 수식을 갖는 비메틸화 CpG를 나타낸다. "Sp"는 인접한 뉴클레오티드 사이에 S형 포스포로티오에이트 골격 수식이 도입된 것을 보여준다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는,
tSpcSpgacgttSptSptSpgacgttSptSptSpgacggg (서열번호 13),
tSpcSpgacgtSpptSpgacgtSptSpgacggg (서열번호 18), 또는
gSpgSpgacgacgtcgtcgSpgSpgSpgSpgSpg (서열 번호 44)를 포함하는 것이 바람직하다. 여기서 서열 중 "cg"는 인산 골격 수식을 갖는 비메틸화 CpG를 나타낸다. "Sp"는, 인접한 뉴클레오티드 사이에 S 형 포스포로티오에이트 골격 수식이 도입된 것을 보여준다.
뉴클레오티드의 합성 방법
뉴클레오티드의 합성 방법은 공지이다. 따라서, 본 발명의 뉴클레오티드는 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 뉴클레오티드는, 예를 들어 특허 4580870호 또는 국제공개 2010/064146호 팜플렛에 개시된 방법을 채용할 수 있다.
뉴클레오티드의 합성에 대한 상기한 것과 또 다른 예는, 특허 4942646 호 공보에 개시된 방법 및 미국특허 제5912332호 명세서에 개시되어 있는 방법이다. 후자는 고체 지지체 부착 링커를 병렬 합성(parallel synthesis )에 사용하거나 또는 제어 세공 유리(controlled pore glass) 지지체에 부착시킨 인산염 등의 범용적인 고체 지지체를 사용한다.
또한 뉴클레오티드는, 예를 들어, 특허 4383534호 공보에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, β-시아노에틸포스포로아미데이트(β-cyanoethyl phosphoroamidate) 방법(Beaucage SL 및 Caruthers MH (1981) Tetrahedron Lett 22 : 1859);과 뉴클레오시드 H-포스포네이트(H-phosphonate)방법 (Garegg 등 (1986) Tetrahedron Lett 27 : 4051-4; Froehler 등 (1986) Nucl Acid Res 14 : 5399-407; Garegg 등(1986) Tetrahedron Lett 27 : 4055-8; Gaffney 등 (1988) Tetrahedron Lett 29 : 2619-22)을 사용하여 새롭게 합성될 수 있다. 이러한 화학 물질은 시장에서 입수가능한 다양한 자동핵산합성기에 의해 합성될 수 있다. 이러한 핵산은 합성 핵산이라고 부른다. 또는 본 발명의 핵산을, 플라스미드에서 대규모로 생성할 수 있다(Sambrook T등, "Molecular Cloning : A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989를 참조). 본 발명의 핵산은 이보다 작은 조각으로 분리될 수 있거나 또는 전체적으로 투여될 수 있다. 핵산은 공지기술(예를 들어, 제한효소, 엑소뉴클레아제 또는 엔도뉴클레아제를 사용한 기술)을 사용하여 기존의 핵산서열 (예: 게놈 서열 또는 cDNA 서열)로부터 제조될 수 있다. 이와 같이 제조된 핵산은 단리된(isolated) 핵산이라고 부른다. 단리된 핵산은, 일반적으로, 자연적으로 통상 관련 있는 성분으로부터 분리된 핵산을 가리킨다. 예를 들어, 단리된 핵산은 세포에서 분리된 핵산, 핵에서 분리된 핵산, 미토콘드리아에서 분리된 핵산 또는 염색질(chromatin)에서 분리된 핵산일 수 있다. 본 발명의 조합 모티브 핵산은 합성된 조합 모티브 핵산 및 단리된 조합 모티브 핵산을 모두 포함한다.
생체 내에서의 용도를 위해, 이 조합 모티브 올리고뉴클레오티드는, 필요에 따라서 분해에 대해 비교적 내성이 있는(예를 들면, 안정화된) 것이 바람직하다. "안정화된 핵산 분자"란, 생체 내 분해(in vivo 분해)(예를 들어, 엑소뉴클레아제 또는 엔도뉴클레아제)에 대해 비교적 내성이 있는, 핵산 분자를 의미한다. 핵산 안정화는 인산 골격 변형을 통해 달성될 수 있다. 본 발명의 바람직한 안정화된 핵산은 변형된 골격을 가진다. 이 핵산 골격의 변형은, 생체 내에 투여되는 경우에 이 조합 모티브 올리고뉴클레오티드의 활성 증가를 제공한다. 일부의 경우, 포스포로티오에이트 결합을 갖는 조합 모티브 올리고뉴클레오티드는 최대의 활성을 제공하고 세포 내 엑소뉴클레아제 및 세포 내 엔도뉴클레아제에 의한 분해로부터 상기 핵산을 보호한다. 다른 변형된 핵산으로는 변형된 포스포디에스테르 핵산, 포스포디에스테르 핵산과 포스포로티오에이트 핵산의 조합(즉, 키메라) 메틸포스포네이트, 메틸포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, p-에톡시 및 이들의 조합을 들 수 있다.
변형된 골격(예: 포스포로티오에이트)은, 포스포아미데이트(phosphoramidate) 화학 또는 H-포스포네이트 화학 중 하나를 사용하는 자동기술을 사용하여 합성될 수 있다. 아릴-포스포네이트 및 알킬-포스포네이트, 예를 들어, 미국특허 제4,469,863호에 기재된 것과 같이 생성될 수 있다; 그리고 알킬포스포트리에스테르(미국특허 제5,023,243호 및 유럽특허 제092,574호에 기재된 바와 같이, 충전 산소 부분이 알킬화됨)은 시판 시약을 사용하여 자동고상합성에 의해 제조될 수 있다. 다른 DNA 골격의 변형 및 치환을 할 수 있는 방법이 기재되어 있다(예를 들어, Uhlmann E and Peyman A (1990) Chem Rev 90 : 544; Goodchild J (1990) Bioconjugate Chem 1 : 165 참조).
합성에 의해 얻어진 올리고뉴클레오티드는, 공지의 방법으로 정제하면 된다. 예를 들어, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 탈보호하고 탈염하고 투석한다. 이와 같이 본 발명의 올리고뉴클레오티드를 분리 정제할 수 있다.
본 발명은 상기 중 하나의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 의약용 조성물이다. 그리고 상기 조성물은 상기한 것 중 어느 하나의 올리고뉴클레오티드를 유효량 포함하고, 공지된 담체를 적절히 포함할 수 있다. 담체는 물, 알코올 등의 용매일 수 있다. 또한 담체는 임의의 부형제, 희석제, 필러, 염, 완충제, 안정제, 가용화제, 지질, 또는 의약 조성물에 사용하기 위해 해당 기술분야에 잘 알려져 있는 다른 물질일 수 있다.
본 발명은, 상기 중 하나의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 백신 어쥬번트(adjuvant)를 제공한다. 백신 어쥬번트는, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 특허 제4126252호는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 백신 어쥬번트를 개시한다. 본 발명의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 백신 어쥬번트도 상기 공보에 개시된 요소를 적절히 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 중 어느 하나의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 수지상세포로부터 인터페론 알파(IFN-α) 생산유도제를 제공한다. 본 발명은 상기 중 어느 하나의 올리고뉴클레오티드를 유효성분으로 유효량 포함하는 감염증, 암, 호흡기질환, 알레르기질환, 자가면역질환, 또는 상처 치유의 치료제를 제공한다.
본 발명의 감염 치료제의 감염증의 예는, 곰팡이 감염증, 지속성 곰팡이 감염증, 박테리아 감염증, 칸디다증, 만성피부점막 칸디다증(chronic mucocutaneous candidiasis, CMC), 아스페르길루스증(aspergillosis), 크립토콕쿠스증(cryptococcosis disease), 바이러스 감염증, 지속성 바이러스 감염증, 인간 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus , HIV) 감염, B형 간염 바이러스(B-type hepatitis virus , HBV) 감염, C 형 간염 바이러스 감염, 지속성 세균 감염증, 마이코박테리아 감염증, M. tuberculosis 감염, M. bovis 감염 및 M. leprae 감염이다. 예를 들어, 특허 4688815호 공보는 인터페론 알파가 C형 간염 바이러스(HCV)를 포함하는 감염증의 치료에 효과적임을 개시하고 있다. 예를 들어, 특허 4607452호 공보는 인터페론 알파가 감염증(예를 들어, 마이코박테리아 감염, 말라리아, 리슈만편모충증(leishmaniasis), 톡소플라스마증(toxoplasmosis), 주혈흡충증(schistosomiasis) 또는 간흡충증(liver fluke disease))의 치료에 효과적임을 개시하고 있다. 본 발명의 감염증 치료제도 인터페론 알파를 생산함으로써 감염증 치료에 효과적이다.
본 발명의 암 치료제에서 암은 공지의 암 및 종양을 포함한다. 예를 들어, 특허 4607452호 공보 및 특표 2011-503039호 공보에는 인터페론 알파(IFN-α)가 암 또는 종양의 치료에 효과적임이 개시되어 있다. 따라서 본 발명의 암 치료제도 인터페론 알파를 생산함으로써 암 또는 종양의 치료에 효과적이다.
본 발명의 호흡기질환 치료제에서 호흡기질환의 예는 감기, 천식, 알레르기성 비염, 기관지염, 폐렴, 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증이다. 예를 들어, 특표 2004-505046호 공보에는 인터페론 알파가 이러한 호흡기 질환의 치료에 효과적임을 보여지고 있다. 따라서 본 발명의 호흡기질환 치료제도 인터페론 알파를 생산함으로써 호흡기질환의 치료에 효과적이다.
본 발명의 알레르기질환 치료제에서, 알레르기질환은 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 아나필락시스(anaphylaxis) 또는 아나필락시스 양반응, 알레르기성 혈관염(allergic vasculitis), 간염, 신장염, 신증, 췌장염, 비염, 관절염, 염증성 안 질환 (예를 들어, 결막염 등), 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병, 호산구성 위장질환 등), 뇌 및 순환기계질환(예를 들어, 동맥경화증, 혈전증, 허혈/재환류 장애, 재협착, 경색 등), 피부질환(예를 들어, 피부염(예를 들어, 아토피성 피부염, 건선, 접촉피부염, 습진, 두드러기, 소양증 등) 등), 자가면역질환(예를 들면, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, I형 당뇨병, 사구체 신장염, 쇼그렌 증후군 등), 이식장기거부 반응이다. 예를 들어, 특표 2004-505046호 공보는 인터페론 알파가 알레르기성 비염의 치료에 효과적임이 개시되어 있다. 따라서 본 발명의 알레르기질환의 치료제도 인터페론 알파를 생산함으로써 알레르기 질환의 치료에 효과적이다.
본 발명의 자가면역질환 치료제에서, 자가면역질환의 예는, 급성 특발성 혈소판 감소성 자반증, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증, 시드남 무도병, 중증근무력증, 전신성 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 류마티스 열, 다선성 증후군(polyglandular syndromes), 수포성유사천포창(bullous pemphigoid), 당뇨병, 헤노호-스콘레인인 자반증(Henoch - Schonlein purpura), 포스트 연쇄상구균 신장염(post-streptococcal nephritis), 결절성 홍반, 타까야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 애디슨 병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 유육종증(sarcoidosis), 궤양성 대장염, 다형홍반(erythema multiforme), IgA 신장병, 결절성 다발성 동맥염, 강직성 척추염, 굿페스쳐증후군(Goodpasture's syndrome), 폐핵성혈전혈관염 (thromboangiitis obliterans), 쇼그렌 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 하시모토 갑상선염, 갑상선 중독증, 피부경화증, 만성 활동성 간염, 다발성 근염/피부 근염, 다발성 연골염, 심상성 천포창(pemphigus vulgaris , parnphigus vulgaris) 베게너 육아종증, 막성신염, 근위축성측삭경화증, 척수 왁스(spinal cord wax), 거대세포동맥염/다발성 근육통, 악성 빈혈, 급속 진행성 사구체 신장염, 건선 및 섬유화성 폐포염이다. 예를 들어, 특표 2007-528209호 공보는 인터페론 알파(IFN-α)가 이러한 자가면역질환의 치료에 효과적임을 보여주고 있다. 따라서 본 발명의 자가면역질환 치료제도 인터페론 알파를 생산함으로써 자가면역질환의 치료에 효과적이다.
본 발명의 상처 치료제의 상처는, 피부 장애, 수술에 의한 상처, 비후성 반흔, 켈로이드를 포함한다. 예를 들어, 특표 2003-503313호 공보는 인터페론 알파가 피부 장애 치료에 효과적임이 개시되어 있다. 따라서 본 발명의 상처 치료제도 인터페론 알파를 생산함으로써 상처 치료에 효과적이다.
인터페론 알파(IFN-α)의 생산유도제 및 이러한 물질은, 예를 들어 특허 4383534 호 공보에 개시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 1 형 IFN(즉, IFN-α 및 IFN-β)을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 이 방법은 1 형 IFN을 발현할 수 있는 세포를, 이 세포에 의한 1 형 IFN 발현을 유도하기 위해 유효한 양의 본 발명의 조합 모티브 올리고뉴클레오티드와 접촉시키는 단계를 포함한다. 인간의 주요 IFN-α 생산자(producer) 세포형은, pDC(plasmacytoid dendritic cell)인 것으로 최근 인식되었다. 이 세포형은 PBMC 중에 매우 낮은 빈도(0.2 ~ 0.4 %)로 존재하고, 이 세포 유형은 직계 네거티브(즉, CD3에 대해서도, CD14에 대해서도, CD19에 대해서도, CD56 도 염색되지 않음) 및 CD11c 네가티브이며, CD4, CD123 (IL-3Rα) 및 클래스II 주조직적합 유전자복합체(MHC 클래스 II)에 대해 포지티브인 표현형이 특징이다. 1 형 IFN을 측정하는 방법은, 통상의 기술자에게 알려져 있고, 그러한 방법은 예를 들어, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 바이오어세이(bioassay) 및 FACS(fluorescence cell analysis)을들 수 있다. 이러한 종류의 어세이는 쉽게 구할 수 있는 시판 시약 및 키트를 사용하여 실시될 수 있다.
이 올리고뉴클레오티드는 또한 전신면역반응 및/또는 점막성 면역반응을 유도하기위한 어쥬번트로서 유용하다. 본 발명의 조합 모티브 올리고뉴클레오티드는 항원에 대한 면역반응의 증강을 유도하도록 항원에 노출된 피험체에 전달될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 조합 모티브 올리고뉴클레오티드는 백신 어쥬번트로 유용하다. 어쥬번트가 보조제로서 기능하는 주제(main agent)의 예는 각종 백신이다. 어쥬번트는, 예를 들어 항원이 면역세포에 들어가는 효율을 높일 수 있다. 어쥬번트는, 주제의 유효성분이 가지는 본래의 작용을 보조하거나 강화하고 개선할 수 있는 것이 바람직하다. 대상 백신의 예는 바이러스 백신, B 형 간염, A 형 간염, 일본 뇌염, 소아용 폐렴 구균, 디프테리아, 백일해, 파상풍, 홍역, 풍진, 볼거리, 수두, 결핵 (BCG 백신)의 백신이다. 바이러스 백신의 예는, 인플루엔자 백신, 소아마비 백신, 인유두종바이러스 백신, 로타바이러스 백신, 히프용 백신(ヒプ用ワクチン), 소아마비 백신과 에이즈 백신이다. 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 극히 소량으로 어쥬번트로서 기능한다. 따라서 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 기존의 어쥬번트와 비교해서 세포 독성이 낮고 부작용의 두려움이 극히 적다. 이것은 많은 대상에 투여되는 백신에 있어서는 매우 유익하다고 할 수 있다.
이 올리고뉴클레오티드는 비핵산 어쥬번트와 함께 투여될 수 있다. 비핵산 어쥬번트는 체액성 면역반응 및/또는 세포성 면역반응을 자극할 수 있고, 본 명세서에 기재되는 올리고뉴클레오티드 이외의 임의의 분자 또는 화합물이다. 비핵산 어쥬번트의 예는 저장소효과(depot effect)를 내는 어쥬번트, 면역자극 어쥬번트 및 저장소효과를 내고 면역계를 자극하는 어쥬번트다. 비핵산 점막 어쥬번트는, 본 명세서에서 사용되는 경우, 항원과 함께 점막 표면에 투여된 경우에 피험체에서 점막성 면역반응을 유도할 수 있고, 올리고뉴클레오티드 이외의 어쥬번트다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 약학적으로 수용가능한 캐리어(carrier) 속의 약학적 조성물로 처방될 수 있다. 이 올리고뉴클레오티드는 피험체에 직접 투여될 수 있고 또는 핵산전달복합체와 함께 투여될 수 있다. 핵산전달복합체는 표적화 수단(예를 들어, 표적 세포(예를 들어, B 세포 표면)에 더 높은 친화성 결합 및/또는 표적세포에 의한 세포 섭취의 증가를 나타내는 분자)과 회합(예: 이온성 결합 또는 공유결합 또는 이 수단에 의한 캡슐화)된 핵산 분자를 의미한다. 핵산전달복합체의 예는, 스테롤(예 : 콜레스테롤)과 회합된 핵산, 지질(예를 들면, 양이온성 지질, 바이로좀 또는 리포좀)와 회합한 핵산 또는 표적세포 특이적 결합 인자(예를 들면, 표적세포 특이적 수용체에 의해 인식되는 리간드)와 회합한 핵산이다. 바람직한 복합체는, 상기 표적세포에 의한 내부화(internalization) 이전의 의미 있는 탈커플링(de-coupling)을 방지하기 위해 충분히 생체 내(in vivo)에서 안정적일 수 있다. 그러나 상기 복합체는 상기 핵산이 기능적 형태로 방출되도록 상기 세포 중에서 적절한 조건 하에서 절단 가능하다.
이 올리고뉴클레오티드 및/또는 항원 및/또는 다른 치료제는, 단독으로(예를 들어, 생리식염수 또는 완충액)로 투여될 수 있거나 또는 해당 분야에 공지된 임의의 전달 비히클(vehicles, 운반체)을 사용하여 투여될 수 있다.
점막 전달 또는 국소 전달을 위한 본 명세서에 기재되는 화합물의 피험체 용량은, 대표적으로는 약 0.1μg/투여 ~ 10mg/투여의 범위이며, 이 용량은 그 적용이 매일, 매주 또는 매월 투여 및 그 동안의 다른 임의의 시간에 될 수 있는지에 달려있다. 더욱 대표적으로는 점막 용량 또는 국소 용량은 약 10μg/투여 ~ 5mg/투여의 범위이며, 가장 대표적으로는 약 100μg/투여 ~ 1mg/투여이며, 2 회 투여 ~ 4 회 의 투여가 며칠 또는 몇 주 간격을 둔다. 더욱 대표적으로는 면역자극 용량은 약 1μg/투여 ~ 10mg/투여의 범위이며, 가장 대표적으로는 약 10μg/투여 ~ 1mg/투여의 범위이며, 매일 또는 매주 투여된다. 항원특이적 면역반응을 유도하기 위해 비경구 전달을 위한 본 명세서에 기재된 화합물의 피험체 용량(이 화합물은 항원과 함께 전달되지만, 다른 치료제와는 전달되지 않음)은 대표적으로는 백신 어쥬번트 또는 면역자극 적용을 위한 유효 점막 용량의 5 배 ~ 10,000 배 많고, 더 대표적으로는 10 배 ~ 1,000 배 많고, 가장 대표적으로는 20 배 ~ 100 배 많다. 이 올리고뉴클레오티드가 다른 치료제와 함께 또는 특수한 운반 전달체 중에서 투여되는 경우에는, 선천성 면역반응을 유도하기 위해 또는 ADCC를 증가시키기 위하여 또는 항원특이적 면역 반응을 유도하기 위하여, 비경구 전달을 위한 본 명세서에 기재된 화합물의 용량은, 대표적으로는 약 0.1μg/투여 ~ 10mg/ 투여의 범위이며, 이것은 그 적용이 매일, 매주 또는 매달 투여 및 그 동안의 임의의 시간에 될 수 있는지에 달려 있다. 대표적으로는 이러한 목적의 비경구 용량은 약 10μg/투여 ~ 5mg/투여의 범위이며, 가장 대표적으로는 약 100μg/투여 ~ 1mg/투여이며, 2 회 투여 ~ 4 회 투여가, 며칠 또는 몇 주 간격을 둔다. 그러나 일부 실시예에서, 이러한 목적을 위한 비경구 용량은 상기 대표적 용량보다도 5 배 ~ 10,000 배 많은 범위에서 사용될 수 있다.
본 명세서에서, "유효(한)량"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는 데 필요하거나 또는 충분한 양을 말한다. 예를 들면, 감염증을 처치하는 데 유효한 양의 면역핵산은, 그 감염증을 처치하기 위해 필요한 양이다. 본 명세서에서 제공되는 교시와 결합하여 다양한 활성 화합물 및 가중 인자(예를 들어, 효력, 상대적 생물학적 이용가능성, 환자의 체중, 유해한 부작용의 위독도 및 바람직한 투여 양식)를 선택함으로써 실질적으로 독성을 일으키지 않는 것이 특정 피험체를 처치하는 데 완전하게 유효하고, 유효한 예방 조치 처방 또는 효과적인 치료 처치 처방이 계획될 수 있다. 임의의 특정한 적용을 위한 유효량은, 처치되는 질환 또는 상태, 투여되는 특정 올리고뉴클레오티드, 항원, 피험체의 크기 또는 그 질환 또는 상태의 위독도 같은 요인에 따라 변화할 수 있다. 통상의 기술자는 특정 올리고뉴클레오티드 및/또는 항원및/또는 다른 치료제의 유효량을 과도한 실험을 필요로 하지 않고 경험적으로 결정할 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 화합물에 대해, 그 치료에 유효한 양은 동물 모델에서 먼저 결정 될 수 있다. 또한 치료에 유효한 용량은, 인간에서 시험된(인간 임상 시험이 개시된) CpG 올리고 뉴클레오티드에 대한 인간 데이터로부터, 그리고 마찬가지의 약리학적 활성을 나타낸다는 것이 알려져 있는 화합물(예를 들어, 다른 점막 어쥬번트(예를 들어, LT 및 백신 접종용의 다른 항원))의 점막 투여 또는 국소 투여에 대한 데이터로부터, 결정될 수 있다. 이보다 더한 고용량이, 비경구 투여를 위해 필요하다. 적용되는 용량은, 투여되는 화합물의 상대적인 생물학적 이용가능성 및 효력에 따라 조정될 수 있다. 상기 용량을, 위의 방법 및 다른 방법에 따라 최대 효력을 달성하도록 조정하는 것은 해당 분야에 알려져 있고, 통상의 기술자의 능력 범위 내에 충분히 존재한다.
본 발명의 처방물은 약학적으로 수용가능한 용액에 투여되고, 이 용액은 관용적으로는 약학적으로 수용가능한 농도의 염, 완충화제, 보존제 적합성 캐리어, 어쥬번트 및 필요에 따라 다른 치료 성분을 포함할 수있다.
치료에 사용하기 위해, 유효량의 이 올리고뉴클레오티드는, 원하는 표면(예를 들어, 점막 표면, 전신 표면)에 상기 핵산을 전달하는 임의의 방식에 의해, 피험체에 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 것은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 투여 경로로는, 경구 경로, 비경구 경로, 근육 내 경로, 비내 경로, 기관내 경로, 흡입 경로, 안내 경로, 설하 경로, 질내 경로 및 직장 경로를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
경구 투여를 위해, 이 화합물(즉, 올리고뉴클레오티드, 항원 및 다른 치료제)은, 그 활성 화합물을, 해당 분야에 알려진 약학적으로 수용가능한 캐리어와 결합함으로써 쉽게 처방될 수 있다. 이러한 캐리어는, 본 발명의 화합물이, 표적이 되는 피험체가 경구 섭취하기 위한 정제, 알약, 당제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리 제, 현탁제 등으로 처방되는 것을 허용한다. 경구용도를 위한 약학적 제제는, 필요에 따라서, 원하는 경우, 적절한 보조제(auxiliaries)를 첨가한 후에, 발생한 혼합물을 분쇄하고 그 과립 혼합물을 처리하여 정제 코어 또는 당제 코어를 얻고 고체 부형제로 제공할 수 있다. 적절한 부형제는, 특히, 충진제 (예: 당(락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 들 수있다); 셀룰로오스 조제물(예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스) 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP))이다. 바람직한 붕해제(예를 들어, 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염(예, 알긴산 나트륨))가 첨가될 수 있다. 필요에 따라 그 경구 처방물은 또한 내부 산성 상태를 중화하기 위한 생리 식염수 또는 완충액 중에서 처방될 수 있거나 또는 어떠한 캐리어도 포함하지 않고 투여될 수 있다.
당제 코어는 적절한 코팅을 갖추고 있다. 이 목적을 위해, 농축 당용액이 사용된다. 필요에 따라, 상기 농축 당용액은 아라비아고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적절한 유기용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 색소가, 다른 활성 화합물 용량의 조합을 식별 또는 특성화하기 위해, 정제 또는 당제 코팅에 첨가 될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학적 조제물의 예는, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 그리고 젤라틴 및 가소제(예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨)로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐이다. 이 푸쉬-핏 캡슐은, 충진제(예: 락토오스), 결합제(예를 들면, 전분) 및/또는 활택제(예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 및 필요에 따라 안정화제와 혼합하여서, 활성 성분을 포함할 수 있다. 이 부드러운 캡슐에서, 활성 화합물은, 적절한 액체(예를 들면, 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌글리콜) 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한 안정제가 첨가 될 수 있다. 경구 투여를 위해 처방된 마이크로스피어도 사용 될 수 있다. 이러한 마이크로스피어는 해당 분야에서 충분히 규정되어있다. 경구 투여를 위한 모든 처방물은 이러한 투여에 적합한 투여량이다.
볼점막 내 투여(buccal administration)를 위해, 이 조성물은, 종래의 방식으로 처방된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은, 가압팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로, 적절한 추진제(예를 들어, 디클로로디 플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스)를 사용하여 종래와 같이 전달 될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 주입기에 사용하기 위해, 젤라틴 캡슐 및 카트리지가 상기 화합물과 적절한 분말 기제(예를 들면, 락토오스 또는 전분)와의 분말 혼합물을 포함하여, 처방될 수 있다.
이 화합물은, 전신 전달하는 것이 바람직한 경우에, 주입(예를 들어, 볼루스 주입 또는 연속 주입)에 의한 비경구 투여를 위해 처방 될 수 있다. 주입을 위한 처방물은, 단위 투여 형태로(예를 들어, 앰플에서 또는 다용량 용기에서), 첨가된 보존제와 함께 제시될 수 있다. 상기 조성물은 유상(in oil) 비히클 또는 수성 비히클 중 현탁물, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있다. 또한 처방제(예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제)를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학적 처방물로는, 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 들 수 있다. 또한 그 활성 화합물의 현탁물이 적절한 유상 주입 현탁물로 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 친유성 비히클로는 지방유(예를 들어, 참깨 오일) 또는 합성 지방산 에스테르(예를 들면, 에틸올레이트 또는 트리글리세라이드), 또는 리포솜을 들 수 있다. 수성 주입 현탁물은 그 현탁물의 점도를 증가시키는 물질 (예를 들면, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 소르비톨, 또는 덱스트란)을 포함할 수 있다. 필요에 따라서, 그 현탁물은 또한 매우 농축된 용액의 조제를 가능하게 하기 위해, 적절한 안정화제 또는 그 화합물의 용해도를 증가하는 약을 포함할 수 있다.
또는 그 활성 화합물은, 적절한 비히클(예: 발열 물질이 포함되지 않은 멸균된 물)을 이용하여 사용 전에 구성하기 위한 산제 형태일 수 있다.
또한 이 화합물은, 직장 조성물 또는 질내 조성물(예를 들어, 종래의 좌제 기제(예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드) 포함) 좌제 또는 정체 관장) 상태에서 처방될 수 있다.
상기 처방물에 더해서, 이 화합물은 또한 저장소(depot) 조제물로 처방될 수 있다. 이러한 장기 작용 처방물은, 적절한 폴리머 물질 또는 소수성 물질을 이용하거나(예를 들어, 수용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온교환수지를 이용하거나 또는 용해성이 부족한 유도체 (예를 들어, 용해성이 부족한 염)으로 처방될 수 있다.
또한 이 약학적 조성물은, 적절한 고상 또는 겔상의 캐리어 또는 부형제를 포함 할 수 있다. 이러한 캐리어 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리머(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
적절한 액체 약학적 조제물 형태 또는 고체 약학적 조제물 형태는, 예를 들어 마이크로 캡슐화되거나, 킬레이트화되거나, 미세한 금 입자에 코팅되거나, 리포좀에 포함되거나, 분무되는 에어로졸에 포함되거나, 피부 이식용 펠렛에 포함되거나, 또는 피부를 긁는 날카로운 물체상에 건조되거나, 흡입용 수성 용액 또는 생리 식염수용액이다. 이 약학적 조성물은 또한 활성 화합물을 장기 방출하는 과립, 산제, 정제, 코팅된 정제, (마이크로)캡슐제, 좌제, 시럽제, 에멀젼, 현탁제, 크림, 드랍 또는 조제물을 포함하고, 그 조제물에서 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제(예를 들어, 붕해제, 결합제, 코팅제, 감미제, 활택제, 향미제, 감미료 또는 가용화제)가, 상기와 같이 관용적으로 사용될 수 있다. 이 약학적 조성물은 다양한 약물 전달시스템의사용을 위해 적당하다. 약물 전달을 위한 방법의 간단한 설명은, Langer (1990) Science 249 : 1527-33 (이것은 본 명세서에 참고로서 원용된다)를 참조할 것.
이 올리고뉴클레오티드 및 필요에 따라 다른 치료제 및/또는 항원은, 그 자체가(그대로) 투여될 수 있거나 또는 약학적으로 수용가능한 염의 형태로 투여 될 수 있다. 약물 중에서 사용되는 경우, 상기 염은 약학적으로 수용가능한 것이어야만 한다. 하지만, 약학적으로 수용가능하지 않은 염이 이 약학적으로 수용가능한 염을 제조하기 위해 간편하게 사용될 수 있다. 그러한 염으로는 다음의 산에서 제조된 염을들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 황산(sulfuric acid), 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔술폰산(p- toluene sulfonic acid), 주석산, 구연산, 메탄술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠 술폰산. 또한 그러한 염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류 금속염(예를 들면, 카르 복시산기의 나트륨 염, 칼륨염 또는 칼슘염)으로 제조될 수 있다.
적절한 완충화제로는, 아세트산 및 염(1~2 %w/v); 구연산 및 염(1~3 %w/v); 붕산 및 염(0.5~2.5 %w/v); 및 인산 및 염(0.8~2 %w/v)을 들 수 있다. 적절한 보존제로는 염화벤잘코늄(0.003 ~ 0.03 %w/v); 클로로부탄올 (0.3~0.9 %w/v); 파라벤류(0.01 ~ 0. 25 %w/v) 및 티메로살(thimerosal)(0.004~0.02 %w/v)을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 유효량의 올리고뉴클레오티드, 그리고 필요에 따라서 항원 및/또는 다른 약제를, 필요에 따라 약학적으로 수용 가능한 캐리어 중에 포함 할 수 있다. 용어 "약학적으로 수용가능한 캐리어"는, 인간이나 다른 척추동물로의 투여에 적합한, 하나 이상의 적합성을 가지는, 고체 또는 액체의, 충진제, 희석제 또는 캡슐화제를 의미한다. 용어 "캐리어"는, 활성 성분이 그 적용을 용이하게 하기 위해 첨가된 천연 또는 합성 유기 성분 또는 무기 성분을 나타낸다. 그 약학적 조성물의 성분은 또한 상호 작용이 존재하지 않는 방법으로, 본 발명의 화합물과 서로간에 혼합 가능하다.
본 발명의 약학적 조성물은, 피험체의 처치를 위해, 그 화합물의 활성, 투여 양식, 그 면역의 목적(즉, 예방면역 또는 치료면역), 그 장애의 성질 및 중증도, 환자의 나이와 체중에 따라 서로 다른 용량이 필요할 수 있다. 소정의 용량 투여는, 개별 투여 단위로 단회 투여하거나, 또는 더 작은 양으로 여러 번의 투여 단위로 수행될 수 있다.
다른 전달계로는, 시간방출(time-release)계, 지연방출(delayed release)계 또는 서방(sustained release)계를 들 수 있다. 그런 계는, 그 화합물의 반복 투여를 피할 수 있고, 피험체 및 의사에게 간편성을 증가할 수 있다. 많은 형태의 방출 전달계를 이용할 수 있고, 통상의 기술자에게 알려져 있다. 이러한 예로는, 폴리머 기반의 계(예를 들면, 폴리(락타이드-글리코라이드), 코폴리 옥사레이트, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리하이드록시부틸산 및 폴리 무수물)를 들 수 있다. 약물을 포함한 상기 폴리머 마이크로캡슐이, 예를 들어, 미국 특허 제5,075,109호에 기재되어 있다. 또한 전달계로는 비폴리머계를 들 수 있으며,이는 지질(스테롤(예, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르) 및 지방산 또는 천연 지방 (예 모노글리세라이드, 다이글리세라이드 및 트리글리세라이드)을 들 수 있다); 하이드로겔 방출계; 실라스틱(silastic)계; 펩타이드 기반계; 왁스 코팅; 기존의 결합제 및 부형제를 사용한 압축 정제; 부분 융합된 이식물 등이다. 특정 예로는, (a)본 발명의 약제가 매트릭스의 형태로 포함된 침식계(미국특허 제4,452,775 호, 동 제 4, 675,189 호 및 동 제 5,736,152 호에 기재되는 계); 및 (b)폴리머로 제어된 속도로 활성 성분이 침투하는 확산계(미국특허 제3,854,480 호, 동 제5,133,974호 및 동 제5,407,686호에 기재됨)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한 펌프 기반의 하드웨어 전달계를 사용할 수 있고 그 중 일부는 이식에 적합하다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 증명된다. 이하의 실시예는 어떤 경우에도 결코 한정으로 해석될 수 없다. 본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 문헌의 모든 내용은본 명세서에 통합된다.
실시예
1
키랄 CpG 올리고핵산의 합성
CpG 올리고핵산(혼합물)
포스포아미다이트(phosphoramidite)법을 이용하여 합성하고 HPLC로 정제한 올리고 핵산(혼합물)을 GeneDesign, Inc.에서 구입하였다.
입체 제어 CpG 올리고핵산의 합성
핵산 체인 길이 연장을 다음 (i) ~ (iv) 단계를 반복하여 수행하였다.
(i) 3% DCA(dichloroacetic acid) / CH2Cl2 (15초)
(ii) 축합(0.1M 모노머의 MeCN 용액(아래 참조)과 1M PhIMT(Trifluoromethanesulfonic acid N-phenylimidazolium)의 MeCN 용액의 1 : 1 혼합 용액 5 분)
(iii) 캡화(0.5M CF3Colm 의 THF 용액과 1M DMAN (1,8-bis(dimethylamino)naphthalene))의 THF 용액의 1 : 1 혼합액, 30 초)
(iv) 황화(Sulfurization) (0.1M DDTT의 MeCN 용액, 90 초) 혹은 산화(0.02M I2의 H2O- 피리미딘(Pyridine) -THF 용액, 15초).
체인 길이 연장 후, 고상 담체를 1.5mL 마이크로튜브에 회수하고 진한 암모니아수 (1.2 mL, 55℃, 48 시간)로 처리하였다. 고상 담체를 여과 분리하고 여액을 감압 건조 후 물 (1.0 mL)에 녹이고, 역상 HPLC로 분취 정제하여 올리고머를 얻었다.
0.1M 모노머의 MeCN 용액 조절법 (Rp-Th의 경우)
티미딜산(Thymidylic acid) H-포스포네이트(phosphonate) 모노에스테르(25 마이크로 몰)을 탈수 피리딘, 탈수 톨루엔으로 공비건조 후, MeCN-CMP (N-시아노메틸피롤리딘) 혼합액(9 : 1, v/v; 250μL)에 녹였다. 용액에 Ph3PCl2 (62.5 마이크로몰)을 넣고 10 분간 교반하고 계속해서 AA-L (30 마이크로몰; Sp체의 경우는 AA-D)를 첨가하고 다시 10 분간 교반하여 모노머 용액을 조절하였다.
위의 설명에서 DDTT, AA-L 및 AA-D는 각각 다음 화합물의 약어이다. 얻어진 올리고핵산을 표 1에 나타내었다.
[화학식 １]
[표１－１]
[표 1-2]
표에서 *는 S 형과 R 형이 무작위로 도입된 포스포로티오에이트 골격 수식을 나타낸다. 표에서 s는 S 형의 포스포로티오에이트 골격 수식이 도입된 것을 나타낸다. 표에서, r은 R형의 포스포로티오에이트 골격 수식이 도입된 것을 보여준다.
실시예
2
원숭이 말초 혈액 단핵구(peripheral blood mononuclear cells, ＰＢＭＣ）에서 IFN-알파 생산 유도
B 바이러스 음성 필리핀원숭이(Macaca fascicularis) 혈액(주식회사 신일본과학주로부터 구입)을 행크스 밸런스 염 용액(Hanks'Balanced Salt Solution)으로 3 배 희석하여 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque PLUS) 비중액에 중층 후, 원심분리(2,600 rpm, 30 min)하고, 말초혈액단핵구 (PBMC) 분획을 채취했다. PBMC를 RPMI 배지(+1 % 페니실린·스트렙토마이신)로 세척한 후 RPMI 배지(+10% FBS, 1 % 페니실린 스트렙토 마이신)에 세포 농도가 3 × 106 cells/mL가 되도록 준비했다. 그 후, 96-웰-라운드-바텀 플레이트에 파종하고 다양한 올리고핵산(올리고 DNA : DOTAP 1 : 3.2 혼합물)과 함께 5% CO2 인큐베이터에서 17~24 시간 배양하였다. 배양 종료 후, 원심분리(500rpm, 5min)에 의해 배양 상청을 회수하였다. 배양 상청 중 IFN- 알파의 농도를 엘라이자 키트 (ELISA Kit)(PBL 사)를 이용하여 측정하였다.
측정 결과를 표 2에 나타내었다. 표 2는 서열번호 1~48에 관하여, 원숭이 말초 혈액 단핵구(PBMC)에서 IFN- 알파 생산 유도 작용을 나타내고 있다.
[표 2]
실시예
3
원숭이 혈청 안정성 평가
샘플 제작
B 바이러스 음성 필리핀원숭이(Macaca fascicularis) 혈액(주식회사 신일본과학주로부터 구입)을 원심분리(3000rpm, 15 min)하여 원숭이 혈청을 얻었다. 올리고핵산(13.4 ng/μl)를 50 % 원숭이 혈청에서 37℃의 워터 배쓰에서 반응시켜 샘플링하였다. 회수 한 샘플을 0.3 mg/mL 프로티네이즈(Proteinase) K 존재 하에서 42℃, 1.5 시간 반응시킨 후 샘플과 동일한 양의 페놀/클로로포름 용액을 첨가하고 원심분리(10,000 rpm, 5 min) 후 물층을 회수하고 샘플로 SDS-PAGE에 제공하였다.
SDS-PAGE 실시
위의 방법에서 얻은 샘플(100.5ng)을 20% 변성 폴리아크릴아마이드 겔에 첨가하여 20mA, 120 분간 영동한 후 10,000 배 희석한 SYBR-Gold 용액으로 40 분간 염색하였다. 올리고핵산을 UV 트랜스일루미네이터에서 형광 밴드로 가시화하고 이미지 분석 장치(IMAGE STATION : Koda 사)로 형광 강도를 측정하였다.
이 결과를 도 1 내지 도 3 및 표 3에 나타내었다. 도 1은 서열번호 27~28의 S형과 R형의 올리고뉴클레오티드의 혈청 안정성 평가를 위한 도면을 대체하는 겔 전기영동 사진이다. 도 2는 서열번호 43 ~ 45의 S 형과 R 형의 올리고뉴클레오티드의 혈청 안정성 평가를 위한 도면을 대체하는 겔 전기영동 사진이다. 도 3은 서열번호 33 ~ 35의 S 형과 R 형의 올리고뉴클레오티드의 혈청 안정성 평가를 위한 도면을 대체하는 겔 전기영동 사진이다.
[표 3]
실시예
4
마우스의 항원 특이적 항체 생산 유도 시험
시험 물질의 투여
면역 항원으로 OVA(Wako) 및 올리고핵산을, 생리 식염수를 이용하여 각각 0.2mg / mL로 조제한 것을 시험 물질 투여액으로 하였다.
모델작성(모델링)
8 주령의 BALB / cAnCrlCrlj 마우스를 이용하여 전신 마취장치로 이소플루레인(2.0 % ~ 4.0 %, Forane, Abbott Japan Co., LTD.)에서 마취 상태를 유지하고, 동물의 뒤를 면도하고 일회용 주사기와 주사 바늘을 이용하여 시험물질 투여액을 50 μL / body의 용량으로 뒤 피부 내에 투여하였다. 첫번째 투여 후 2 주 후에 다시 투여하고 일주일 뒤 안락사시키고, 비장 및 전혈을 채취하였다.
항체가 측정
투여일의 -5일 및 16일째에 채취한 혈액에서 분리한 혈장을 샘플로 사용하였다. 고상화용액을 ELISA용 플레이트에 0.1 mL / well 첨가하고, 플레이트를 밀봉한 후에 하룻밤 냉장으로 두었다. 용액을 제거하고 세정액을 0.3 mL / well 첨가하여 세정액을 제거하였다. 같은 조작을 2 회 반복하고, 총 3회 세척하였다. 블로킹 용액을 0.2 mL / well 첨가하고, 플레이트를 밀봉 한 후 실온에서 1 ~ 4 시간 두었다. 용액을 제거하고, 상기와 같은 방법으로 3 회 세척하였다.
측정 시료(혈장)를 희석액으로 100배 희석 후 공비 2에서 7 단계(100 ~ 12800배) 이상 희석한 시료를 ELISA용 플레이트에 0.1 mL / well로 1 well에 넣었다. 블랭크로 희석액을 다른 1 well에 넣고 플레이트를 밀봉한 후 37℃로 설정한 플레이트인큐베이터에서 1 시간 반응시켰다. 용액을 제거하고, 상기와 같은 방법으로 3 회 세척하였다. 검출 항체용액을 0.1 mL / well 첨가하고, 플레이트를 밀봉한 후 37℃로 설정한 플레이트 인큐베이터에서 1 시간 반응시킨 후 용액을 제거하고, 마찬가지로 4 회 세척하였다.
기질발색액을 0.1 mL/well 첨가하여 실온에서 30분간 반응시킨 후, 정지액을 0.1 mL / well 첨가하여 반응을 정지시켰다. 멀티플레이트 흡광측정장치(주 파장 450 nm, 부파장 620 nm)를 사용하여 각 well의 흡광도를 측정하였다.
그 결과를 표 4에 나타내었다. 표 4는 서열번호 27 및 28의 올리고뉴클레오티드의 항OVA-IgG 항체가 측정을 나타내고 있다. 표 4에서 S형 올리고뉴클레오티드는 R형에 비해 항체가 유도에 우수한 것을 알 수 있다.
[표 4]
비장 무게의 측정
채취한 비장을 차가운 생리식염수로 세척한 후 전자 저울(HR-200, A&D Company, Limited)을 이용하여 비장 무게를 측정했다.
그 결과를 표 5에 나타내었다. 표 5는 서열번호 27 및 28의 올리고뉴클레오티드의 비장 무게에 대한 영향을 보여주고 있다. 표 5에서 R 형 올리고뉴클레오티드를 투여한 것은 비장 무게가 증가하엿다. 이것은 R 형 올리고뉴클레오티드가 독성을 가진다는 것을 나타낸다. 한편, S형 올리고뉴클레오티드를 투여한 것은 비장 무게가 증가하고 있지 않다. 이것은 S형 올리고 뉴클레오티드가 독성을 갖지 않거나 독성이 낮은 것을 나타낸다.
[표 5]
실시예
5
실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 입체 제어 CpG 올리고핵산을 합성하였다. 합성에 의해 얻어진 올리고 핵산의 염기서열을 다음 표 6에 나타내었다. 표 안의 표기는 실시예 1과 같다. 또한 참고로, 이미 알려진 핵산의 서열을 서열 번호 119으로 나타내었다.
[표 6-1]
[표６－２]
실시예
6
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 실시예 5에 의해 합성된 올리고핵산의 원숭이 말초혈액단핵구(PBMC)에서의 IFN- 알파 생산 유도를 서열번호 128로 표시한 종래의 핵산과 상대 값을 사용하여 평가했다. 그 결과를 표 7에 나타내었다.
[표 7-1]
[표 7-2]
서열 119 (종래의 폴리뉴클레오티드)에 대해서 실시예 2와 동일하게 측정힌 IFN- 알파의 농도 값은 표 8에 나와 있다.
[표 ８]
산업상 이용가능성
본 발명은 제약 산업에서 이용될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> SHIN NIPPON BIOMEDICAL LABORATORIES, LTD
<120> ADJUVANT OF CHIRAL NUCLEIC ACID
<130> 12-133PCT
<150> US61/671654
<151> 2012-07-13
<160> 119
<170> PatentIn version 3.5
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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<222> (19)..(24)
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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<222> (8)..(10)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
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<222> (15)..(20)
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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<222> (1)..(3)
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linkages with Sp Chirality
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<221> misc_feature
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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<222> (15)..(20)
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linkages with Sp Chirality
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tcgacgacgt cgtctttggg 20
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<222> (1)..(3)
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linkages with Sp Chirality
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<222> (15)..(20)
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linkages with Sp Chirality
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tagacgacgt cgtctttggg 20
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<222> (1)..(3)
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linkages with Sp Chirality
<220>
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<222> (15)..(20)
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linkages with Sp Chirality
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linkages with Sp Chirality
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<222> (15)..(20)
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linkages with Sp Chirality
<400> 104
tcgacgtaga cgtctttggg 20
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<220>
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<222> (1)..(3)
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linkages with Sp Chirality
<220>
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<222> (15)..(20)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 105
tcgacgtaga cgtttagggg 20
<210> 106
<211> 20
<212> DNA
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<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(3)
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linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(20)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 106
tcatcgatat cgattttggg 20
<210> 107
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(20)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
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ttatcgatat cgataaaggg 20
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<211> 21
<212> DNA
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<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(3)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(21)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
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<211> 24
<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(3)
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linkages with Sp Chirality
<220>
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<222> (8)..(11)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
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<222> (16)..(24)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
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tcgacgactt gacgacttga cggg 24
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<211> 24
<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(11)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(24)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 110
tcgacgactt gtcgtcttga cggg 24
<210> 111
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(23)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 111
ttatcgatat cgatatcgat ggg 23
<210> 112
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(22)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 112
ttatcgatat cgatttaaag gg 22
<210> 113
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(11)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(24)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 113
tcatcgattt atcgatttga cgtt 24
<210> 114
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(9)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(21)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 114
tcatcgatat cgatgacggg g 21
<210> 115
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(9)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(17)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 115
tcatcgatat cgatggg 17
<210> 116
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(20)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 116
tcgtcgttgt cgttgacggg 20
<210> 117
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(4)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(12)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(24)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 117
tcgtcgtttt gtcgttttga cggg 24
<210> 118
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(23)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 118
tcgtcgttgt cgttgacgac ggg 23
<210> 119
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(24)
<223> wherein all the internucleotide linkages are phosphorothioate
linkages with Sp Chirality
<400> 119
tcgtcgtttt gtcgttttgt cgtt 24
Claims (17)
- 5'-X1X2CpGX3X4-3'로 이루어진 서열을 2 ~ 4 개 포함하는 14 ~ 32 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드로,
상기 CpG는, 인산 골격 수식을 갖지 않는 비메틸화 CpG이고,
상기 X1X2는 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 AA, AT, GA 또는 GT 중 하나이고,
상기 X3X4는 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 TT, AT, AC, TA, TC 또는 CG이고,
상기 올리고뉴클레오티드는, 상기 5'-X1X2CpGX3X4-3' 이외의 부위에 적어도 하나의 인산 골격 수식을 포함하는, 올리고뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 X1X2는, 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 AT, GA 또는 GT 중 하나이고,
상기 X3X4는 인산 골격 수식을 포함할 수 있는 TT, AT, AC, TA, TC 또는 CG 인,
올리고뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 X1X2는 인산 골격 수식을 갖지 않는 AA, AT, GA 또는 GT 중 하나이고,
상기 X3X4는 인산 골격 자격을 갖지 않는 TT, AT, AC, TC 또는 CG인,
올리고뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 5'-X1X2CpGX3X4-3' 이외의 부위에 적어도 하나의 인산 골격 수식을 포함하는 부위는 S형 입체이성질체인, 올리고뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 올리고뉴클레오티드는, 하기 서열 중 하나를 포함하는 올리고뉴클레오티드:
상기 식에서 *는, 인산 골격 수식에 의한 입체이성질체를 나타내고, 상기 각각의 식에서 적어도 하나의 *는, S형 입체이성질체이고,
상기 식에서 5'-X1X2CpGX3X4-3'에 대응하는 부위의 CG는 인산 골격 수식을 가지지 않는 비메틸화 CpG를 의미한다.
- 제1항에 있어서,
상기 X1X2은 GA이고,
상기 X3X4이 TT 또는 AC인, 올리고 뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 5'-X1X2CpGX3X4-3' 이외의 부위의 적어도 하나의 인산 골격 수식은 포스포로티오에이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 5'-X1X2CpGX3X4-3'로 이루어진 서열 부분을 CpG 모티브로 할 때, 상기 CpG 모티브의 5' 말단 또는 3' 말단에 - (G) m- (m은 2 이상 10 이하의 정수)로 이루어진 서열부분을 포함하는, 올리고뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 5'-X1X2CpGX3X4-3'로 이루어진 서열 부분을 CpG 모티브로 할 때, 상기 CpG 모티브의 3' 말단에 - (G) m- (m은 1 이상 6 이하의 정수)로 이루어진 서열 부분을 포함하는, 올리고뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 5'-X1X2CpGX3X4-3'로 이루어진 서열 부분을 CpG 모티브로 할 때, 상기 CpG 모티브의 5' 말단에 TC, TA, TG, CC 또는 CC로 이루어진 서열 부분을 포함하는, 올리고뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 5'-X1X2CpGX3X4-3'로 이루어진 서열 부분을 CpG 모티브로 할 때, 적어도 제1의 CpG 모티브와 제 2의 CpG 모티브를 포함하고,
제 1의 CpG 모티브와 제 2의 CpG 모티브와 직접 결합하거나 또는
제 1의 CpG 모티브와 제 2의 CpG 모티브 사이에 - (T) n- (n은 1 이상 3 이하의 정수), TA 또는 TC로 이루어진 서열 부분을 포함하는,
올리고 뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 올리고뉴클레오티드는,
tSpcSpgacgttSptSptSpgacgttSptSptSpgacggg (서열번호 13)
tSpcSpgacgtSptSpgacgtSptSpgacggg (서열번호 18) 및
gSpgSpgacgacgtcgtcgSpgSpgSpgSpgSpg (서열번호 44)
중 어느 하나의 서열 또는 어느 하나의 서열에서 1,2 또는 3 개의 염기가 치환, 삽입, 결실 또는 부가한 배열로 구성되며,
서열 중 "cg"는 인산 골격 수식을 가지는 비메틸화 CpG를 나타내고,
"Sp"는 인접한 뉴클레오티드 사이에 S형의 포스포로티오에이트 골격 수식이 도입된 것을 나타내는, 올리고뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서,
상기 올리고뉴클레오티드는
tSpcSpgacgttSptSptSpgacgttSptSptSpgacggg (서열번호 13)
tSpcSpgacgtSptSpgacgtSptSpgacggg (서열번호 18) 또는
gSpgSpgacgacgtcgtcgSpgSpgSpgSpgSpg (서열번호 44)
로 이루어지고,
서열 중 "cg"는 인산 골격 수식을 가지는 비메틸화 CpG를 나타내고,
"Sp"는 인접한 뉴클레오티드 사이에 S 형의 포스포로티오에이트 골격 수식이 도입된 것을 나타내는, 올리고뉴클레오티드.
- 제1항의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물.
- 제1항의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 백신 어쥬번트.
- 제1항의 올리고뉴클레오티드를 포함하는, 수지상세포로부터의 인터페론-알파(IFN-α) 생산유도제.
- 제1항의 올리고뉴클레오티드를 유효성분으로서 유효량 포함하는 감염증, 암, 호흡기 질환, 알레르기 질환, 자가면역질환, 또는 상처치유의 치료제.
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