KR20120042806A

KR20120042806A - 여드름 치료용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20120042806A
Application number: KR1020120028997A
Authority: KR
Inventors: 미리 세이버그; 줴-천 류; 바이올렛타 아이오트소바
Original assignee: 존슨 앤드 존슨 컨수머 캄파니즈, 인코포레이티드
Priority date: 2003-09-10
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2012-05-03
Also published as: BRPI0405445A8; BRPI0405445A; AU2010246469A1; KR101364470B1; DE602004020432D1; CA2480925A1; ES2322851T3; JP2005082600A; TW200526259A; CN1795926A; AU2010246469B2; ATE427776T1; EP1514536B1; CN1795926B; CA2480925C; EP1514536A1; US20040131710A1; KR20050026889A; AU2004208740A1; KR101151317B1

Abstract

본 발명은 광손상 또는 본질적인 노화에 의해 유발되는 주름, 여드름 및 장미여드름을 포함한 피부 질환을 치료하고 개선하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 특정한 천연 추출물 및 천연 또는 합성 레티노이드를 함유한 조성물에 관한 것이다.

Description

여드름 치료용 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition for treating acne}

본원은 1998년 7월 6일자로 출원된 미국 특허출원 제09/110,409호(대리인 도켓 번호 JBP 430) 및 2000년 10월 27일자로 출원된 미국 특허출원 제09/698,454호(대리인 도켓 번호 JBP 518)(이들은 본 명세서에서 참조로서 인용한다)의 일부 연속 출원이다.

본 발명은 광 손상 또는 노화에 의해 유발되는 여드름, 주사 및 주름을 포함하는 피부 질환을 치료 및 개선하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 특정한 천연 추출물 및 천연 또는 합성 레티노이드를 함유하는 조성물에 관한 것이다.

여드름은 종종 사춘기의 청소년 및 다소 정례적으로 성인에게서 일어나는 염증성 피부 질환이다. 여드름 질환은 모피지선 내의 면포로부터 농포, 구진, 낭종 및 결절과 같은 보다 심각한 면포-염증 증후에 이르는 피부 병변을 포함할 수 있다. 이 질환은 환자에게 불쾌감과 창피함을 느끼게 하며 미관을 손상시키고 흉터를 남게 할 수 있다.

심상성 여드름의 병리학은 다수의 작용자를 포함하는 것으로 믿어지는데, 그 첫 번째가 면포, 보다 통상적으로는 백두(폐쇄 면포) 및 흑두(개방 면포)라 불리우는 면포의 형성이다. 이들은 모피지선을 틀어막는 고체상의 각질 덩어리이며 늘어난 피지의 생성과 관련이 있다. 이들은 빽빽하게 밀집된 각질화된 세포와 피지로 구성된다. 각질화된 세포의 연속적 축적을 통해 면포가 커지면 모피지선 내의 압력이 높아져 결국 파열되고 각질 물질, 피지 및 세균으로 이루어진 내용물이 피부 속으로 들어간다. 이로 인해 파열이 경미한 경우에는 농포(구진) 그리고 완전히 파열된 경우에는 낭성-결절의 형태로 염증 반응을 일으키게 된다.

이러한 질환을 개선하기 위한 다수의 상이한 시도들이 과거로부터 이루어져 왔으며 몇 가지 치료방법은 다른 것들에 비해 보다 효과적이었다. 단순한 세척 및 클렌징으로부터 약제학적 처방에 이르는 방법들이 사용되어져 왔다. 여드름 치료에 사용되는 일군의 약제는 레티노이드 및 레티놀을 포함한다. 이들 약제는 여드름을 상당히 호전시킬 수는 있으나 경미한 정도에서 심각한 정도의 자극, 홍조, 박리, 가려움 및 화끈거림과 같은 원치 않는 부작용을 나타낸다. 따라서, 최소한의 부작용으로 또는 부작용 없이 여드름을 예방 또는 치료할 수 있는 단일한 국소 치료제가 요구되고 있다.

피부 노화는 몇 가지의 내부 및 외부 인자의 상호 작용에 기인하는 복잡한 현상이다. 나이와 관련된 피부 변화는 종종 미용적으로의 장애로서 나타난다. 피부 노화는 그의 심리적 충격으로 인해 커다란 사회적 이슈 및 관심사가 되고 있다. 베이비 붐 세대가 나이 들어감에 따라 미용 관리, 유지 및 회복 시기에 대한 인식이 높아지고 있다. 피부 노화의 예방 및 치료방법에 대한 요구가 매우 높다. 내부적인 노화는 유전적으로 예정된 피할 수 없는 과정이다. 외부적 영향(바람, 열, 담배 연기, 화학 물질 등) 중에서 자외선은 피부 노화와 관련된 가장 중요한 하나의 인자이다. 광 노화는 자외선(UVR)에 반복적으로 노출됨으로써 일어난다. 과도한 일광욕을 포함하는 증가된 휴양의 태양 노출, 성층권 오존의 고갈, 및 각종 피부 질환 치료에서의 UVR의 사용은 최근 10년간 광 노화의 확산을 증가시켰다. 광 손상은 햇빛을 피하고 자외선을 적절히 차단함으로써 예방할 수 있으며, 자극적이고 고가일 수 있는 국소적 레티노이드를 사용함으로써 회복시킬 수 있다. 자외선 및 가시선에의 과도한 노출은 화상을 유발할 수도 있다. 아스피린 및 기타의 비스테로이드성 항염증제, 냉욕 및 국소적 스테로이드의 사용은 단지 약간의 완화를 제공한다.

비타민 A 산("트레티노인(tretinoin)"으로도 알려짐), 및 비타민 A 알코올("레티놀"로도 알려짐)과 같은 천연 레티노이드 또는 레티노이드 전구체를 사용한 치료방법을 포함하는 여드름, 광 손상 및 기타의 피부 질환을 치료하기 위한 여러 가지 시도들이 과거로부터 이루어져 왔다[참조: 미국 특허 제4,877,805호 및 미국 특허 제4,355,028호]. 그러나, 레티노이드를 사용한 국소적 치료는 피부에 매우 자극적이며 환자에게 불쾌감을 줄 수 있다. 이것은 특히 여드름이 돋은 10대의 환자들을 당혹케 할 수 있는 홍조를 유발할 수 있다. 레티노이드를 사용한 경구 치료는 기형 발생 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 피부에 홍조를 유발하지 않는 여드름, 주사, 광 손상 및 기타의 피부 질환의 국소적 치료방법의 개발이 요구되고 있다.

본 발명에 따르면, 본 발명자들은 트립신 억제 활성을 갖는 콩과식물 및 야채 추출물을 포함하는 변성되지 않은 식물 추출물, 및 천연 또는 합성 레티노이드 또는 레티놀 화합물을 함유하는 여드름, 주사, 주름 및 광 손상을 치료 및 개선시키기 위한 조성물 및 방법을 발견하였다.

본 발명의 천연 추출물 및 천연 또는 합성 레티노이드를 함유한 조성물을 사용하면, 주름, 여드름 및 장미여드름을 포함한 피부 질환을 치료하고 개선할 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 조성물은 세린 프로테아제 억제제와 같은 트립신을 억제하는 화합물을 함유하는 변성되지 않은 콩과식물 또는 야채 추출물을 함유한다. 특히, 변성되지 않은 콩과식물 추출물은 본 발명의 방법에도 유용할 수 있다. 더욱 바람직하게, 변성되지 않은 대두, 리마콩 및 검은콩 추출물 및 이들 콩으로 만들어진 두유, 앙금 등(이들에 제한되지 않음)과 같은 다른 천연 생성물도 본 기작에 의한 색소 형성을 줄일 수 있다. 대두에서 유도된 단백질인 대두 트립신 억제제("STI") 및 보우만-버크(Bowman-Birk) 억제제("BBI")(이들에 제한되지 않음)와 같은 야채 또는 콩과식물로부터 단리된 세린 프로테아제 억제제도 본 발명에 유용할 수 있다.

본 발명의 신규한 조성물은 바람직하게는 콩과식물 제품, 더욱 바람직하게는 대두 제품을 함유하며 이들은 유체(예: 두유) 또는 고체(예: 대두 분말 또는 두유 분말) 형태일 수 있다. "대두 제품"이란 대두에서 발견되는 천연 성분들을 콩에서 발견되는 상대적 농도로 함유하는 대두에서 유도된 물질을 의미한다. "대두 제품"은 대두에서 유도된 물질을 뜻한다. 대두 제품은 단지 일부분의 대두만을 함유하거나(예: 지질이 감소된 대두 분말 또는 여과된 두유와 같은 대두 추출물) 또는 대두 전체를 함유할 수 있다(예: 분쇄된 콩과식물 분말). 대두 제품은 유체(예: 두유) 또는 고체(예: 대두 분말 또는 두유 분말) 형태일 수 있다. 유체 형태의 경우에 "대두 제품"이란 대두로부터 유도된 유체의 고체 성분들을 일컫는다.

대두 제품은 대두 분말일 수 있다. 대두 분말은 건조된 대두를 분쇄하여 제조할 수 있다. 대두 분말은 동결 건조될 수 있다. 두유 및 두유 분말도 유용한 대두 제품이다. 두유는 대두에서 유도된 고체와 물의 배합물이며, 이 혼합물은 불용성 성분의 일부 또는 전부가 여과된다. 두유 분말은 두유를 증발시킨 것으로, 한 양태에서는 동결 건조된 형태 또는 분무 건조된 형태를 갖는다. 두유의 제조 방법에는 다음의 세 가지 공정이 포함되며 이에 제한되지 않는다. 첫째, 대두를 물에 넣어 물을 흡수시킨 후 팽윤된 대두를 분쇄하고 물을 추가로 첨가한다. 그런 다음 혼합물을 여과하여 임의의 불용성 잔류물을 제거함으로써 두유를 제조할 수 있다. 둘째, 두유는 대두 분말로부터 제조될 수도 있다. 대두 분말을 물과 완전히 혼합한 후(예: 적어도 1시간 동안) 여과하여 불용성 잔류물을 제거한다. 셋째, 두유 분말에 물을 첨가하여 재구성함으로써 두유를 제조할 수도 있다. 두유는 대두로부터 유도된 고체를 약 1중량% 내지 약 50중량%, 예를 들면 약 5중량% 내지 약 20중량%로 포함할 수 있다.

콩과식물 열매의 표면은 종종 많은 양의 미생물을 함유한다. 따라서 사람이 사용하기 전에 콩과식물 제품은 이러한 미생물을 감소 또는 제거하기 위한 처리를 거쳐야 한다.

본 발명에 사용되는 콩과식물 제품은 단위 그램 당 약 10,000 콜로니-형성 단위("cfu") 미만의 총 미생물 함량을 가질 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 사용되는 대두 제품은 콩과식물 제품의 단위 그램 당 약 1,000cfu 미만, 예를 들면 단위 그램 당 약 100cfu 미만의 미생물 함량을 갖는다.

본 발명에 사용되는 콩과식물 제품은 단위 그램 당 300cfu 미만, 예를 들면 단위 그램 당 150cfu 미만의 총 부적합 미생물 함량을 가질 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 사용되는 콩과식물 제품은 적어도 1g, 예를 들면 적어도 10g의 콩과식물 제품에 대해 임의의 부적합 미생물을 검출 불가능한 양으로 갖는다.

콩과식물 제품은 감마선에 노출될 수 있다. 콩과식물 제품은 약 2 내지 약 30kGy의 감마선, 예를 들면 약 5 내지 약 10kGy의 감마선에 노출될 수 있다. 이러한 처리는 콩과식물 제품의 생물학적 활성(예: 세린 프로테아제 억제 활성)은 유지하면서 제품의 미생물 함량을 감소시킨다. 콩과식물 제품을 감마선으로 처리하면 지속적인 천연 색상 등의 외관적 우아함이 유지되고 지독한 악취를 풍기지 않는다.

감마선 조사와 병용되거나 단독으로 사용될 수 있는, 콩과식물의 프로테아제 억제 활성을 유지하는 다른 미생물 방지 방법으로는 X-선, 고에너지 전자 또는 양성자 빔, 자외선, 수압에의 노출, 및 항미생물 활성을 갖는 화학제의 첨가 및 이들의 조합이 포함되며 이에 제한되지 않는다.

한 양태에서, 대두 제품은 변성되지 않은 대두 제품이다. "변성"이란 밴탐 의학 사전(Bantam Medical Dictionary, 1990년 출판)에서 "열, X-선 또는 화학 물질에 의해 일어나는 단백질의 물리적 및 생리적 특성의 변화"로 정의된다. 이들 변화는 (효소의 경우) 활성의 손실 및 (항원의 경우) 항원성의 손실(또는 변화)를 포함한다. "변성되지 않은 식물 추출물"이란 식물 추출물의 유도 공정에서(예: 온도, 추출 매질) 식물 추출물의 프로테아제 억제 활성이 손실되지 않은, 식물로부터 추출 또는 유도된 생성물을 의미한다. 이러한 프로테아제 중 하나가 트립신이다. 한 양태에서, 본 발명의 대두 제품의 변성되지 않은 상태는 손상되지 않은 대두 트립신 억제제(STI) 단백질의 존재 또는 그의 트립신 억제 활성에 의해 측정된다.

세린 프로테아제 억제제의 추가의 공급원은 다음의 식물과에 속하는 종으로부터 추출될 수 있다: 가지과[예: 감자, 토마토, 토마틸라(tomatilla) 등]; 벼과(예: 쌀, 메밀, 사탕수수, 밀, 보리, 귀리 등); 박과(예: 오이, 호박, 호리병박, 수세미 등); 및 바람직하게는 콩과(예: 강낭콩, 완두, 렌즈콩, 땅콩 등). 이소플라본과 같은 대두 내의 성분, 또는 대두 트립신 억제제 또는 변성되지 않은 대두는 이전에는 레티노이드에 의해 유발된 자극 또는 홍조를 감소시키는 것으로 알려지거나 사용된 바 없다. 놀랍게도, 본 발명자들은 이러한 성분을 함유하는 조성물이 레티노이드 활성에 영향을 끼치지 않으면서 레티노이드에 의해 유발된 자극 또는 홍조를 감소시킬 수 있다는 사실을 발견하였다.

본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 당업자에 공지된 임의의 수단에 의해 국소적으로 전달될 수 있다. 국소적 활성의 약제학적 또는 미용적 약물의 전달 매개체가 필요한 경우, 본 발명의 국소적 활성 조성물은 바람직하게는 국소적 활성 약물을 피부 내에 침투시키기 위한 전달 시스템으로서 작용할 수 있는 약제학적 또는 미용적으로 허용 가능한 담체를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물 중 일부, 특히 트립신 및 STI와 같은 단백질의 국소적 전달을 위한 허용 가능한 담체 중 하나는 리포솜을 함유할 수 있다. 리포솜은 더욱 바람직하게는 비이온성이며 a) 글리세롤 디라우레이트(바람직하게는 약 5중량% 내지 약 70중량%의 양); b) 콜레스테롤 내에서 발견되는 스테로이드 골격을 갖는 화합물(바람직하게는 약 5중량% 내지 약 45중량%의 양); 및 c) 약 12 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 1종 이상의 지방산 에테르(바람직하게는 약 5중량% 내지 약 70중량%의 총량)를 함유하고, 리포솜의 구성 화합물들은 바람직하게는 약 37.5:12.5:33.3:16.7의 비율이다. 글리세롤 디라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르/폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르로 구성되는 리포솜(GDL 리포솜)이 가장 바람직하다. 리포솜은 조성물의 총 부피를 기준으로 바람직하게는 약 10㎎/㎖ 내지 약 100㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 약 20㎎/㎖ 내지 약 50㎎/㎖의 양으로 존재한다. 37.5:12.5:33.3:16.7의 비율이 가장 바람직하다. 적합한 리포솜은 바람직하게는 미국 특허 출원 계열 번호 제09/110,409호의 실시예 1에 설명된 프로토콜에 따라 제조될 수 있으나 당업계에 통상적으로 사용되는 다른 방법도 허용될 수 있다. 상술한 조성물은 적합한 용기 내에서 목적 성분들을 배합하고 이들을 주변 조건하에 비이온성 리포솜 제조를 위한 당업계에 주지된 통상의 고 전단 혼합 수단[예를 들면 본 명세서에 참조로 기재하는 Niemiec 등의 "Influence of Nonionic Liposomal Composition On Topical Delivery of Peptide Drugs Into Pilosebacious Units: An In Vivo Study Using the Hamster Ear Model", 12 Pharm. Res. 1184~88 (1995)("Niemiec")에 기재된 수단]에 의해 혼합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명자들은 본 발명의 조성물 내의 이들 리포솜의 존재가 본 발명의 조성물 일부의 치료적 효능을 향상시킬 수 있음을 발견하였다.

다른 바람직한 제형물은 예로서 두유, 또는 콩과식물 또는 다른 적합한 식물로부터 직접 유도된 기타의 액상 제형물을 함유할 수 있다. 예를 들면, 이러한 제형물은 높은 비율의 두유, 두유의 물리적 안정성을 유지시키는 유화제, 및 임의로 킬레이트제, 방부제, 연화제, 습윤제 및/또는 증점제 또는 겔화제를 포함할 수 있다.

당업자에게 공지된 유-중-수 유화액, 수-중-유 유화액, 용매 기재의 제형물 및 수성 겔도 본 발명의 조성물을 전달하기 위한 담체로서 사용될 수 있다.

본 발명에 유용한 국소적 조성물은 피부에 국소 도포하기에 적합한 제형물을 포함한다. 조성물은 대두 제품 및 미용적으로 허용되는 국소적 담체를 포함할 수 있다. 미용적으로 허용되는 국소적 담체는 조성물에 대해 약 50중량% 내지 약 99.99중량%, 예를 들면 조성물에 대해 약 80중량% 내지 약 95중량%로 포함될 수 있다.

조성물은 로션, 크림, 겔, 스틱, 스프레이, 쉐이빙 크림, 연고, 클렌징 액체 워시 및 고체 바아, 샴푸, 페이스트, 파우더, 무스, 점착성 스트립 및 와이프와 같은 고체 및 액체 조성물(이에 제한되지 않음)을 포함하는 매우 다양한 제품 형태로 제조될 수 있다. 이들 제품 형태는 용액, 유화액(예: 미세 유화액 및 나노 유화액), 겔, 고체 및 리포솜(이에 제한되지 않음)을 포함하는 몇 가지 형태의 미용적으로 허용되는 국소적 담체를 포함할 수 있다. 이러한 담체의 비제한적 예를 아래에 기재한다. 다른 담체들도 당업자에 의해 제형화될 수 있다.

본 발명에 유용한 국소적 조성물은 용액으로서 제형화될 수 있다. 용액은 전형적으로는 수성 용매를 포함한다(예: 약 50% 내지 약 99.99% 또는 약 90% 내지 약 99%의 미용적으로 허용되는 수성 용매).

본 발명에 유용한 국소적 조성물은 연화제를 포함하는 용액으로서 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 2% 내지 약 50%의 연화제(들)를 함유한다. 본 명세서에서 "연화제"란 피부를 보호함은 물론 건조를 예방 또는 감소시키기 위해 사용되는 물질을 의미한다. 적합한 연화제가 다수 공지되어 있으며 본 발명에 사용 가능하다. 문헌 International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Wenninger and McEwen 출판, 1656~61, 1626 및 1654~55쪽(The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington D.C., 제7판, 1997)(이하 "INCI Handbook"이라 부름)에 적합한 물질의 예가 다수 기재되어 있다.

이러한 용액으로부터 로션을 제조할 수 있다. 로션은 전형적으로 약 1% 내지 약 20%, 예를 들면 약 5% 내지 약 10%의 연화제(들) 및 약 50% 내지 약 90%, 예를 들면 약 60% 내지 약 80%의 물을 함유한다.

용액으로부터 제형화될 수 있는 다른 형태의 제품은 크림이다. 크림은 전형적으로 약 5% 내지 약 50%, 예를 들면 약 10% 내지 약 20%의 연화제(들) 및 약 45% 내지 약 85%, 예를 들면 약 50% 내지 약 75%의 물을 함유한다.

용액으로부터 제형화될 수 있는 또 다른 형태의 제품은 연고이다. 연고는 동물성 또는 식물성 오일 또는 반고체상의 탄화수소의 단순 기재를 포함할 수 있다. 연고는 약 2% 내지 약 10%의 연화제(들) 및 약 0.1% 내지 약 2%의 증점제(들)를 함유할 수 있다. 본 발명에 유용한 증점제 또는 점성 증가제의 더욱 구체적인 설명은 INCI Handbook 제1693~1697쪽에 기재되어 있다.

본 발명에 유용한 국소적 조성물은 유화액으로서 제형화될 수 있다. 담체가 유화액인 경우 담체의 약 1% 내지 약 10%, 예를 들면 약 2% 내지 약 5%는 유화제(들)를 포함할 수 있다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성이다. 적합한 유화제는 예를 들면 INCI Handbook 제1673~1686쪽에 기재되어 있다.

로션 및 크림은 유화액으로서 제형화될 수 있다. 전형적으로 이러한 로션은 0.5% 내지 약 5%의 유화제(들)를 포함한다. 상기 크림은 전형적으로 약 1% 내지 약 20%, 예를 들면 약 5% 내지 약 10%의 연화제(들); 약 20% 내지 약 80%, 예를 들면 30% 내지 약 70%의 물; 및 약 1% 내지 약 10%, 예를 들면 약 2% 내지 약 5%의 유화제(들)를 포함한다.

유-중-수 형태 및 수-중-유 형태의 로션 및 크림과 같은 단일한 유화액의 스킨 케어 제제가 미용업계에 주지되어 있으며 본 발명에 사용 가능하다. 수-중-유-중-수 형태와 같은 다상(多相)의 유화액 조성물도 본 발명에 사용될 수 있다. 일반적으로 이러한 단일 또는 다상의 유화액은 물, 연화제 및 유화제를 필수 성분으로서 함유한다.

본 발명의 국소적 조성물은 겔(예: 적합한 겔화제(들)를 사용하는 수성 겔)로서 제형화될 수도 있다. 수성 겔을 위한 적합한 겔화제로는 천연 고무, 아크릴산 및 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 및 셀룰로오스 유도체(예: 히드록시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스)가 포함되며 이에 제한되지 않는다. 오일(미네랄 오일 등)을 위한 적합한 겔화제로는 수소화된 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체 및 수소화된 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체가 포함되며 이에 제한되지 않는다. 상기 겔은 전형적으로 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 상기 겔화제를 포함한다.

본 발명의 국소적 조성물은 고체 제제(예: 밀납-기재의 스틱, 비누 조성물, 파우더, 또는 파우더 함유 와이프)로 제형화될 수도 있다.

본 발명에 유용한 국소적 조성물은 상술한 성분들 이외에 피부, 머리 및 손톱용 조성물에 사용되는 광범위한 유성 물질 및/또는 수용성 물질들을 기술적으로 정해진 농도로 함유할 수 있다.

제형화될 활성 화합물의 공급원은 일반적으로 특정한 형태의 화합물에 따라서 달라질 것이다. 작은 유기 분자 및 펩티드 단편은 화학적으로 합성되어 약제학적/미용적 용도에 적합한 순수한 형태로 제공된다. 천연 추출물의 제품은 당업계에 공지된 기술에 따라 정제될 수 있다. 화합물의 재조합형 공급원도 당업자에게 유용하다.

다른 양태에서, 국소적 활성의 약제학적 또는 미용 조성물은 임의로 보습제, 미용 보조제, 항산화제, 표백제, 티로시나제 억제제 및 기타의 공지된 탈색제, 계면 활성제, 발포제, 컨디셔너, 습윤제, 향료, 증점제, 완충제, 방부제, 자외선 차단제 등과 배합될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 활성 양의 레티노이드(즉, 레티노이드 수용체 종의 임의의 구성원에 결합하는 화합물) 및 레티놀과 같은 레티노이드 전구체, 예를 들면 트레티노인, 레티놀, 트레티노인 및/또는 레티놀의 에스테르, 미국 특허 제4,877,805호 등에 설명된 것과 같은 합성 레티노이드를 함유할 수도 있다.

레티노산 함유 제품의 사용자 다수가 경험하는 문제 중 하나는 레티노이드 사용의 통상적 부작용인 자극에 의한 홍반의 증가이다. 본 발명자들은 놀랍게도 트레티노인을 변성되지 않은 두유 분말과 같은 트립신 억제 활성을 갖는 대두 추출물과 배합하면 레티노산과 병용 또는 동시 도포 시에 피부 홍조가 감소된다는 사실을 발견하였다. 바람직하게, 대두 제품은 국소적 조성물 내에 약 0.01 내지 약 50%의 대두 분말 또는 두유 분말, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 20%의 대두 분말 또는 두유 분말, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5%의 대두 분말 또는 두유 분말이 함유되도록 사용된다.

국소적 활성의 약제학적 또는 미용 조성물은 레티노이드에 의해 유발된 포유 동물 피부의 자극을 감소시키는 유효량으로 도포되어야 한다. 본 명세서에서 "유효량"이란 레티노이드에 의한 자극을 경감시키고자 하는 부분의 피부 표면을 커버하기에 충분한 양을 의미한다. 자극이나 홍조를 경감시키고자 하는 경우에는 피부 표면의 단위 ㎠를 기준으로 하여 약 2㎕/㎠ 내지 약 200㎕/㎠의 국소적 활성제가 존재하도록 피부 표면에 자유롭게 조성물을 도포하는 것이 바람직하다.

식물, 또는 식물에서 채취한 공급원으로부터 직접 제조된 천연 추출물은 약 1 내지 약 99% 농도(w/v)로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 천연 추출물의 단편 및 STI 또는 BBI와 같은 천연에서 유래된 프로테아제 억제제는 조성물의 약 0.01% 내지 약 20%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 10%, 가장 바람직하게는 0.1% 내지 약 2.5%의 서로 다른 바람직한 범위를 가질 수 있다. 물론, 본 발명의 활성제의 혼합물은 동일한 제형물 내에 배합 및 병용되거나 상이한 제형물의 순차적 도포로 사용될 수 있다.

본 발명자들은 국소적 활성제를 동물 피부에 국소 도포하였을 때 피부 질환의 현저한 변화가 달성된다는 사실을 예상외로 발견하였다. 바람직하게, 본 발명의 활성제는 비교적 높은 농도 및 투여량(천연 및 합성 레티노이드 및 관련 화합물과 같은 높은 치료율을 갖는 화합물에 대해 약 0.005% 내지 약 1%; 식물성 물질의 액체 유도체 및 추출물에 대해 약 20% 내지 약 99%; 및 건조된 추출물 또는 천연 추출물의 단편 및 STI와 같은 천연에서 유래된 프로테아제 억제제 또는 그 혼합물에 대해 약 0.1% 내지 약 20%)으로 피부 질환의 변화가 나타날 때까지 1일 1 및 2회로 포유 동물의 피부에 도포된다. 이것은 약 4 내지 약 10주 또는 그 이상이 소요될 수 있다. 그 후 일단 피부 질환에 변화가 나타나면 활성 성분을 보다 낮은 농도 및 투여량(천연 및 합성 레티노이드 및 관련 화합물과 같은 높은 치료율을 갖는 화합물에 대해 약 0.00001% 내지 약 0.005%; 식물성 물질의 액체 유도체 및 추출물에 대해 약 10% 내지 약 90%; 및 천연 추출물의 단편 및 STI와 같은 천연에서 유래된 프로테아제 억제제 또는 그 혼합물에 대해 약 0.01% 내지 약 5%)으로 횟수를 줄여서, 예를 들면 1일 1회 내지 약 주 2회로 도포할 수 있다. 본 발명의 활성제의 효능은 가역적이기 때문에 이들 효과를 유지하기 위해서는 지속적인 도포 또는 투여가 이루어져야 한다. 본 명세서에 적합하게 예시된 본 발명은 구체적으로 기재하지 않은 임의의 구성 요소, 성분 또는 단계 없이도 이루어질 수 있다.

본 발명의 특성 및 본 발명을 수행하기 위한 방법을 추가로 예시하기 위하여 몇 가지 실시예를 이하에 설명하겠으나, 이는 본 발명의 방법 및 조성물의 범위를 제한하지 않는다.

실시예 1: STI를 함유한 천연 유도 제품의 제조

분석 시험을 기본으로 하여, 대두유 및 대두 페이스트가 대두 트립신 저해제의 풍부한 공급원인지를 측정한다.

대두 페이스트를 제조하기 위해, 먼저 대두를 탈이온수 또는 정제수에 수시간 동안 침지시킨다. 대두가 완전히 수화되면, 경우에 따라 소량의 물을 가하여 페이스트를 고르게 분쇄한다. 대두유를 제조하기 위해서는 보다 많은 물을 가하여 위와 동일한 공정을 실시한다(분쇄 과정은 대두유를 추출할 수 있도록 만든다). 이들을 수집한 후, 대두유를 여과시켜 잔류하는 모든 콩껍질을 제거한다.

대두유, 대두 페이스트 및 미소는, STI를 포함하며 피부색을 밝게 만드는 천연 유도 물질로써 사용되도록 제조한다.

실시예 2: 대두유가 포함된 피부 처리 제형

대두유를 제조하는데 있어 대두유의 풍부한 연화성이 피부 관리 제형에서 바람직한 것으로 밝혀졌다. 어떠한 수중유 에멀젼에서도 물이 가장 우세한 성분으로 사용되기 때문에, 본 발명자들은 다른 많은 피부 관리 제형에서도 탈이온수 대신에 대두유를 사용할 수 있을 것이라고 가정하였다. 그러나, 본 발명자들은 이러한 유형의 제형이 대두유의 오일 및 물 성분의 비혼화성으로 인해 물리적으로 안정하지 못할 것으로 예상하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 물을 대두유로 대체하는 것이 물리적으로 안정하다는 것을 밝혀내었다. 대두유를 이용하는 제형은 약 1% 내지 약 99%의 대두유를 포함하는데, 약 80% 내지 약 95%의 대두유를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기한 제형 및 유사 제형은 점도 빌더 약 0% 내지 약 5%(보다 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 2%), 하나 이상의 연화제 약 20% 이하 및/또는 유화제 약 0.1% 내지 약 10%(보다 바람직하게는 약 2% 내지 약 5%) 및 임의의 분산제 약 0% 내지 약 5%(보다 바람직하게는 약 1% 내지 약 2%), 보존제, 킬레이트제 또는 보습제를 포함한다. 보존제는 대두유를 보존하고 조성물의 활성을 유지하기에 유효한 양으로 존재해야 한다. 충분한 증점제는, 제형의 점도를 높여 분산성을 방해하는 일이 없으면서 제형에 본체를 부여하도록 존재하는데, 예를 들어 약 0% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 3% 내지 약 5%로 존재한다. 또한 본 발명의 조성물에 자외선차단제, 항산화제, 비타민, 기타 탈색제 및 기타 피부 관리 국소 성분을 혼입시킬 수 있다.

물을 대두유로 대체한 피부 처리 제형의 보다 구체적인 바람직한 예는 하기 표 1에 나타내었다.

성분	기능	%W/W
대두유	비히클, 탈색	84.9%
알루미늄 전분 옥테닐 석시네이트	점도 빌더	0.75%
사이클로메티콘	분산제	2%
PEG 6-카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드	연화제/유화제	3%
페녹시에탄올	보존제	0.75%
슈크로즈 코코에이트	연화제/유화제	1%
Na₂ EDTA	킬레이트제	0.1%
글리세린	보습제	2.5%
폴리아크릴아미드: 이소파라핀; 라우레트-7	증점제	5%

STI, 대두 페이스트 및 기타 트립신 저해제 함유 천연 추출물을 상기한 제형에 혼입시켜 세린 프로테아제 저해제의 농도를 증가시킬 수 있다. 부가된 활성 성분의 사용 수준은 제형중에서 0.01% 내지 15%로 다양할 수 있다. PAR-2를 포함한 다른 탈색제, 타이로시나제 저해제, 하이드로퀴논, 콩 제품, 아스코르브산 및 이의 유도체 뿐만 아니라 피부 관리에 유익한 다른 성분들을 본 제형에 혼입시킬 수도 있다.

실시예 3: 수중유 에멀젼 피부 처리 제형

수중유 에멀젼인 피부 처리 제형의 2가지 예를 표 2에 나타내었다. 어떠한 천연 유도 세린 프로테아제 저해제, 세린 프로테아제 저해제를 함유한 천연 유래 추출물 또는 이의 분획으로 대체할 수 있는 STI를 함유한 제형은 표 2의 컬럼 4에 기술하였다. 본 제형중 치료제는 활성 성분으로써 합성 또는 천연 유도된 치료 지수가 높은 어떠한 PAR-2 저해제 물질, 세린 프로테아제 저해제 또는 유사 화합물로도 대체할 수 있다. 상기한 제형중 성분들의 권장 범위 또한 표 2에 열거하였다. 본 제형의 탈이온수 함량은 대두유로 대체할 수 있다.

상	CTFA 명	기능	%W/W	%W/W	범위
오일	세테아릴 글리코시드	계면활성제	1.4	1.4	0.1-2.8
	C12-15 알킬 벤조에이트	계면활성제	4.0	4.0	1-6
	옥틸 하이드록시스테아레이트	연화제	1.0	1.0	0-5
	디메티콘	분산제	1.0	1.0	0-5
	사이클로메티콘	분산제	1.0	1.0	0-5
	세틸 알콜	연화제	2.5	2.5	0-4
	부틸화 하이드록시톨루엔	항산화제	0.1	0.1	0-0.5
	옥틸 메톡시신나메이트	자외선차단제	6.0	6.0	0-10
	프로필파라벤	보존제	0.5	0.1	0-0.5
	비타민 E 아세테이트	항산화제	0.5	0.5	0-0.5
	토코페롤 아세테이트	항산화제	0.5	0.5	0-0.5
수성	글리세린	보습제	3.0	3.0	0-20
	D-파테놀	프로비타민	0.5	0.5	0-5
	이나트륨 EDTA	킬레이트제, 미백제	0.1	0.1	0.01-1
	메틸 파라벤	보존제	0.2	0.2	0-0.3
	카보머	증점제	0.35	0.35	0-3
	탈이온수 또는 대두유	담체/치료제	76.35	77.5	50-80
	STI 또는 천연 추출물	치료제	1.0	0	0-15
	기타 치료제	치료제	0	0.25	0-1

본 제형을 제조하기 위해, 액상 성분들을 합하고 85℃에서 혼합한 다음, 60℃로 냉각시킨다. 분리된 용기에서, 카보폴(carbopol)을 물 또는 대두유에 서서히 가한다. 10분 동안 이를 혼합한 후, 수성상 성분의 나머지를 가하고 혼합물을 60℃로 가열한다. 그런 다음, 2상을 합하고 10분 동안 혼합한 다음 실온으로 냉각시킨다. 물론 본 실시예, 하기의 실시예 및 본 발명의 다른 방법 및 조성물 양태에서 하나 이상의 탈색제를 동일한 제형에 합할 수 있다.

실시예 4: 피부 처리 조성물(수중유 에멀젼)

수중유 에멀젼인 피부 처리 제형의 추가적인 2가지 예를 표 3에 나타내었다. 어떠한 천연 유도 세린 프로테아제 저해제, 세린 프로테아제 저해제를 함유한 천연 유래 추출물 또는 이의 분획으로 대체할 수 있는 STI를 함유한 제형은 표 3의 컬럼 3에 기술하였다. 본 제형중 치료제는 활성 성분으로써 합성 또는 천연 유도된 치료 지수가 높은 어떠한 PAR-2 저해제 물질, 세린 프로테아제 저해제 또는 유사 화합물로도 대체할 수 있다. 상기한 제형중 성분들의 권장 범위 또한 표 3에 열거하였다. 본 제형의 탈이온수 함량은 대두유로 대체할 수 있다.

CTFA 명	기능	%W/W	%W/W	범위
에탄올	용매	12.0	12.0	5-20
프로필렌 글리콜	용매	3.0	3.0	1-10
하이드록시에틸셀룰로스	증점제/중합체	0.2	0.2	0-3
아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스중합체	증점제/중합체	1.0	1.0	0-3
판테놀(98%)	프로비타민/보습제	1.5	1.5	0.1-3
향료	향료	0.5	0.5	0-0.5
이소헥사데칸	분산제	4.0	4.0	0-5
비타민 E 아세테이트	항산화제	1.0	1.0	0-2
수산화나트륨	중화제	0.35	0.35	0.1-0.5
글리세린	보습제	3.0	3.0	0-20
탈이온수 또는 대두유	담체/치료제	72.2	71.95	60-80
치료제	치료제	0	0.25	0-1
STI 또는 천연 추출물	치료제	1.0	0	0-15

본 제형을 제조하기 위해, 하이드록시에틸셀룰로스를 물 또는 대두유에 서서히 가하고 완전히 용해될 때까지 이를 교반한다. 개별적인 용기에서, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스중합체를 가하고 완전히 용해될 때까지 이를 교반한다. 2가지 용기의 내용물을 합하고 20분 동안 혼합한다. 그런 다음, 비타민 E 아세테이트를 가하고 혼합한 다음, 이소헥사데칸 및 펜테놀(98%)을 가한다. 5분 동안 혼합한 후, STI 또는 천연 추출물을 프로필렌 글리콜과 함께 가하고 5분 동안 교반한다. 이어서, 글리세린을 부가하고 제형을 20분 동안 교반한다. 최종적으로 수산화나트륨을 사용하여 pH를 맞춘다(STI의 경우 pH 범위는 6 내지 8.5이다).

실시예 5: 피부 처리 조성물(유중수 에멀젼)

유중수 에멀젼인 피부 처리 제형의 예를 표 4에 나타내었다. 어떠한 천연 유도 세린 프로테아제 저해제, 세린 프로테아제 저해제를 함유한 천연 유래 추출물 또는 이의 분획으로 대체할 수 있는 STI를 함유한 제형은 표 4의 컬럼 4에 기술하였다. 치료제가 있는 유사 제형은 표 4의 컬럼 5에 나타내었다. 본 제형중 치료제는 활성 성분으로써 합성 또는 천연 유도된 치료 지수가 높은 어떠한 PAR-2 저해제 물질, 세린 프로테아제 저해제 또는 유사 화합물로도 대체할 수 있다. 상기한 제형중 성분들의 권장 범위 또한 표 4에 열거하였다. 본 제형의 탈이온수 함량은 대두유로 대체할 수 있다.

상	CTFA 명	기능	%W/W	%W/W	범위
오일	미네랄 오일	연화제	25.0	25.0	40-80
	소르비탄 모노올레에이트	계면활성제	5.0	5.0	1-6
	스테아릴 알콜	연화제	25.0	25.0	20-60
	디메티콘	분산제	1.0	1.0	1-5
	세틸 알콜	연화제	2.0	2.0	01-10
	수소화 레시틴	항산화제	3.0	3.0	0-10
	파르솔 MCX	자외선차단제	3.0	3.0	0-10
	프로필파라벤	보존제	0.5	0.5	0.01-0.5
	비타민 E 아세테이트	항산화제	0.5	0.5	0.01-0.5
수성	글리세린	보습제	3.0	3.0	0-20
	메틸 파라벤	보존제	0.2	0.2	0.01-0.3
	물 또는 두유	담체/치료제	30.8	31.55	20-45
	STI	치료제	1.0	0	0-10
	치료제	치료제	0	0.25	0-1

본 제형을 제조하기 위해, 스테아릴 알콜 및 미네랄 오일을 70℃에서 용융시킨다. 다른 오일상 성분을 가하고 혼합물을 75℃로 가열한다. 벌크상 또는 대두유에 이미 용해시키고 70℃로 가온한 수성상 성분을 가한 다음, 혼합물이 응고될 때까지 교반한다.

실시예 6: 피부 처리 조성물(수성 겔)

수성겔이 있는 피부 처리 제형의 2가지 예를 표 5에 나타내었다. 어떠한 천연 유도 세린 프로테아제 저해제, 세린 프로테아제 저해제를 함유한 천연 유래 추출물 또는 이의 분획으로 대체할 수 있는 STI를 함유한 제형은 표 5의 컬럼 3에 기술하였다. 본 제형중 치료제는 활성 성분으로써 합성 또는 천연 유도된 치료 지수가 높은 어떠한 PAR-2 저해제 물질, 세린 프로테아제 저해제 또는 유사 화합물로도 대체할 수 있다. 상기한 제형중 성분들의 권장 범위 또한 표 5에 열거하였다. 본 제형의 탈이온수 함량은 대두유로 대체할 수 있다.

CTFA 명	기능	%W/W	%W/W	범위
옥토시놀-13	계면활성제	0.2	0.2	0.05-0.5
2,4-헥사디에노산	보존제	0.1	0.1	0-0.3
벤젠메탄올	보존제	1.0	1.0	0-2
이나트륨 EDTA	킬레이트제/보존제	0.05	0.05	0.01-0.2
아스코르브산	항산화제	0.1	0.1	0-0.2
메타중아황산나트륨	항산화제	0.2	0.2	0-0.3
카보머	증점제	1.5	1.5	0-3.0
20% NaOH 용액	중화제	2.45	2.45	0.1-5
탈이온수 또는 대두유	담체/치료제	93.4	94.15	85-98
STI 또는 천연 추출물	치료제	1.0	0	0-15
치료제	치료제	0	0.25	0-1

본 제형을 제조하기 위해 이나트륨 EDTA, 메타중아황산나트륨 및 아스코르브산을 물 또는 대두유에 서서히 가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다. STI, 천연 추출물 또는 치료제를 가한 다음, 5분 동안 서서히 교반한다. 교반 속도를 증가시킨 다음, 카보폴을 가한다. 조성물은 30분 동안 혼합하거나 분산되지 않은 투명한 덩어리인 "어안(fish eye)"이 사라질 때까지 혼합하고 50℃로 가열한다. 개별 용기에서 옥토시놀-13, 2,4-헥사디에노산 및 벤젠메탄올을 합하고 40℃ 내지 50℃에서 10분 동안 교반하여 슬러리상을 제조한다. 그런 다음, 슬러리를 수성상에 서서히 가하고 혼합하며 45℃로 냉각시킨다. 20% 수산화나트륨 용액을 사용하여 조성물의 Ph를 7.0으로 맞춘다(범위는 5.5 내지 8.5이다). 교반기 또는 일소 용기를 사용하여 균질하게 될 때까지 이를 혼합한다.

실시예 7: 용매계 피부 처리 조성물

용매를 포함한 피부 처리 제형의 예를 표 6에 나타내었다. 어떠한 천연 유도 세린 프로테아제 저해제, 세린 프로테아제 저해제를 함유한 천연 유래 추출물 또는 이의 분획으로 대체할 수 있는 STI를 함유한 제형은 표 6의 컬럼 3에 기술하였다. 본 제형중 치료제는 활성 성분으로써 합성 또는 천연 유도된 치료 지수가 높은 어떠한 PAR-2 저해제 물질, 세린 프로테아제 저해제 또는 유사 화합물로도 대체할 수 있다. 상기한 제형중 성분들의 권장 범위 또한 표 6에 열거하였다. 본 제형의 탈이온수 함량은 대두유로 대체할 수 있다.

CTFA 명	기능	%W/W	범위
에탄올	용매(1)	70	40-90
프로필렌 글리콜	용매(2)	29	1-40
탈이온수	담체	q.s	1-40
STI	치료제	0	0.01-50%
치료제	치료제	1μM	0.00001-1

모 특허원인 미국 특허원 제09/110,409호에 따라 상기 제형을 제조하기 위해, 세린 프로테아제 저해제를 물에 용해시킨다. 에탄올 및 프로필렌 글리콜을 혼합하고 세린 프로테아제 저해제를 함유한 수용액과 합한다.

실시예 8: 비변성 콩 및 레티노산으로 마우스를 처리하면 홍반이 감소된다

5 내지 7주령된 RHJ/LE 누드 (Rhino) 수컷 마우스를 잭슨 실험실(Jackson Laboratories; Bar Harbor, ME)로부터 구입한다. 마우스를 한주 동안 적응시킨 다음, 시험 물질로 1일 1회 14일 동안 처리한다. 시험 물질은 2.5중량% 대두유 분말이 있는 레노바^R(Renova^R; 0.05중량% 트레티노인; Ortho Neutrogena, CA) 및 대두유 분말이 없는 레노바^R를 포함한다. 비변성 대두유의 대두유 분말은 2000년 10월 27일자로 출원된 미국 특허원 제09/698,454호에 기술되어 있다. 대두유 분말을 구입(DevonSoy Farms; Carroll, Iowa)하고, 폴리트론 LS10-35 균질기를 사용하여 트레티노인 생성물과 w/w로 혼합한다. 연구의 대조로써 비처리된 그룹을 제공한다. 각 시험 그룹은 5마리의 마우스를 포함한다.

처리 기간 말기에 마우스의 피부 홍반 및 주름 감소가 가시적으로 관찰되었다. 가시적인 관찰로 트레티노인 처리 마우스가 피부 홍반을 나타내지만 처리하지 않은 대조 마우스는 약간 핑크색만을 나타낸다는 것을 알 수 있었다. 놀랍게도 대두 분말과 트레티노인의 혼합물은 표 7에서 나타낸 바와 같이 피부 홍반을 감소시켰다.

처리	피부 홍반
비처리	1
트레티노인	4
트레티노인 + 콩	2

약어: 1=밝은 핑크, 2=핑크, 3=핑크-적색, 4=적색

또한 가시적인 관찰로 트레티노인 처리 마우스의 주름이 감소된 것을 알 수 있었다. 콩을 트레티노인에 가하더라도 이러한 효과는 변하지 않아 트레티노인은 방해받지 않고 주름을 감소시킬 수 있었다(표 8을 참조한다).

처리	주름
비처리	3
트레티노인	2
트레티노인 + 콩	2

약어: 0=주름 없음, 1=약간의 주름, 2=보통의 주름, 3=심각한 주름

상기 실시예는 ,비변성 콩 추출물을 트레티노인 함유 생성물에 가하면, 레티노이드 활성에 역영향을 미치지 않으면서 레티노이드 처리에 수반되는 홍반을 감소시킬 수 있음을 입증한다.

실시예 9: 비변성 콩 및 레티노산을 이용한 마우스의 처리

가시적으로 관찰한 후, 실시예 8에 기술한 마우스를 죽이고 이의 피부 샘플을 조직학적으로 평가한다. H&E 염색 및 조직학적 분석은 다음 문헌에 기술되어 있는 표준 기술을 이용하여 실시한다[참조: Sheehand and Hrapchak, 1980]. H&E 염색된 피부 단면을 조사하여 다음과 같은 관찰 결과가 수득되었다: 비처리된 라이노 마우스 피부는 거대 낭반이 있다. 표피는 매우 얇으며 낭반 주위에 라인을 형성한다. 모낭은 관찰되지 않았다. 트레티노인으로 처리한 후, 표피는 두꺼워졌으며 낭반은 사라지고 모낭처럼 보이는 표피 구조가 생성되었다. 트레티노인과 콩으로 처리한 피부는 트레티노인으로 처리한 피부와 유사한 조직학적 측면을 갖는다. 낭반은 사라지고 표피는 두꺼워졌으며 표피 모낭과 유사한 구조가 보였다. 흥미롭게도, 이러한 표피 모낭 구조는 트레티노인으로 처리한 것에 비해 보다 매끄럽고 다소 건강한 것 같다. 본 실시예는 비변성 콩 추출물을 트레티노인 생성물에 가하면, 레티노이드의 효과를 감소시키지 않고 처리된 피부의 질을 향상시킨다는 것을 입증하고 있다.

실시예 10: 비변성 콩 및 레티노산을 이용한 마우스의 처리

실시예 8의 마우스 피부 샘플은 다음 문헌에 따라서 준비한다[참조: Mezick JA, Bhatia MC, Capetola RJ, Topical and systemic effects of retinoids on horn-filled utriculus size in the rhino mouse, A model to quantify "antikeratinizing" effects of retinoid., J Invest Dermatol 83: 2, 110-3, Aug, 1984]. 기술된 바와 같이 표피층을 분리시키고, 컴퓨터 영상 분석기(Image Pro Plus version 4.5 from media cybernetics, Silver Spring, MD; CCD 카메라 Hitachi KP-D50 및 현미경 Olympus BH-2)를 이용하여 낭반의 직경을 측정한다. 각 시험 그룹의 경우, 50개의 표피 낭반의 직경을 측정하였다. 대조 그룹에 비해 낭반의 크기가 감소한 것은 레티노이드의 생물학적 활성을 보여준다. 표 9에 나타낸 바와 같이, 트레티노인으로 처리한 홍반은 크기가 약 63% 감소하였다. 트레티노인-콩으로 처리한 그룹은 유사한 결과를 나타내는데, 이는 콩을 부가하면 홍반을 감소시키는 이점이 더해지면서 레티노이드 효과는 저해되지 않음을 입증하고 있다.

처리	낭반 직경(μM +/- 표준편차)	대조에 상대적인 감소%
대조	94.7+/-6.9	-
트레티노인	34.6+/-1.6	63.4
레노바^R + 콩	34.8+/-1.2	63.2

실시예 11: 사람 자극 연구

사람에 대해 6주간 사람 자극 연구 및 감작화 연수를 또한 실시하였고 완수하였다. 콩/레티놀 혼합물을 피부에 적용하는 경우 자극이 34% 감소하는 것으로 입증되었다. 감작화는 인지되지 않았다.

방법:

대략 200명의 피검체에 1주일에 3회 간헐적으로 제형을 패취제로 부착하여 3주에 걸쳐 총 9회 적용한다. 각 패취를 제거한 다음 1주일 동안 3회 부위를 분류한다. 시험 물질을 적용하지 않고 나머지 2주가 지난 다음, 제형의 시험 패취를 피검체의 새로운 부위에 적용한다. 24시간, 74시간, 96시간째 패취를 제거한 후 시험 부위를 분류하고 결과는 표 10에 나타내었다.

제형	자극 수치	자극%
에센스 비히클 + 0.1중량% 레티놀	381	100%
콩 에센스 5중량% + 0.1중량% 레티놀	255	66%

실시예 12

5 내지 7주령된 RHJ/LE 누드 (Rhino) 수컷 마우스를 잭슨 실험실(Jackson Laboratories; Bar Harbor, ME)로부터 구입한다. 마우스를 한주 동안 적응시킨 다음, 시험 물질로 1일 1회 14일 동안 처리한다. 시험 물질은 0.1중량% STI(대두 트립신 저해제; Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)가 있는 레노바^R 및 STI가 없는 레노바^R 브랜드 트레티노인 제품(Renova^R; 0.05중량% 트레티노인; Ortho Neutrogena, CA)을 포함한다. STI는 폴리트론 LS10-35 균질기를 사용하여 레노바^R 제품과 w/w로 혼합한다. 연구의 대조로써 비히클 처리된 그룹을 제공한다. 각 시험 그룹은 5마리의 마우스를 포함한다.

처리 기간 말기에 마우스의 피부 홍반 및 주름 감소가 가시적으로 관찰되었다. 가시적인 관찰로 레노바^R 처리 마우스가 피부 홍반을 나타내지만 비히클을 처리한 대조 마우스는 약간 핑크색만을 나타낸다는 것을 알 수 있었다. 놀랍게도 STI와 레노바^R의 혼합물은 표 11에 나타낸 바와 같이 피부 홍반을 감소시켰다.

처리	피부 홍반
비처리	1
레노바^R	4
레노바^R + STI	1

약어: 1=밝은 핑크, 2=핑크, 3=핑크-적색, 4=적색

또한 가시적인 관찰로 레노바^R 처리 마우스의 주름이 감소된 것을 알 수 있었다. STI를 레노바^R에 가하더라도 이러한 효과는 변하지 않아 레노바^R는 방해받지 않고 주름을 감소시킬 수 있었다(표 12을 참조한다).

처리	주름
비처리	3
레노바^R	2
레노바^R + STI	2

상기 실시예는 STI를 트레티노인 함유 생성물에 가하면, 레티노이드 활성에 역영향을 미치지 않으면서 레티노이드 처리에 수반되는 홍반을 감소시킬 수 있음을 입증한다.

실시예 13

가시적으로 관찰한 후, 실시예 12에 기술한 마우스를 죽이고 이의 피부 샘플을 조직학적으로 평가한다. H&E 염색 및 조직학적 분석은 다음 문헌에 기술되어 있는 표준 기술을 이용하여 실시한다[참조: Sheehand and Hrapchak, 1980]. H&E 염색된 피부 단면을 조사하여 다음과 같은 관찰 결과가 수득되었다: 비히클 처리된 라이노 마우스 피부는 거대 낭반이 있다. 표피는 매우 얇으며 낭반 주위에 라인을 형성한다. 모낭은 관찰되지 않았다. 트레티노인으로 처리한 후, 표피는 두꺼워졌으며 낭반은 사라지고 모낭처럼 보이는 표피 구조가 생성되었다. STI와 합한 트레티노인으로 처리한 피부는 트레티노인으로 처리한 피부와 유사한 조직학적 측면을 갖는다. 낭반은 사라지고 표피는 두꺼워졌으며 표피 모낭과 유사한 구조가 보였다. 본 실시예는 비변성 콩 추출물을 트레티노인 생성물에 가하면, 레티노이드의 효과를 감소시키지 않고 처리된 피부의 질을 향상시킨다는 것을 입증하고 있다.

실시예 14

실시예 12의 마우스 피부 샘플은 다음 문헌에 따라서 준비한다[참조: Mezick JA, Bhatia MC, Capetola RJ, Topical and systemic effects of retinoids on horn-filled utriculus size in the rhino mouse, A model to quantify "antikeratinizing" effects of retinoid., J Invest Dermatol 83: 2, 110-3, Aug, 1984]. 기술된 바와 같이 표피층을 분리시키고, 컴퓨터 영상 분석기(Image Pro Plus version 4.5 from media cybernetics, Silver Spring, MD; CCD 카메라 Hitachi KP-D50 및 현미경 Olympus BH-2)를 이용하여 낭반의 직경을 측정한다. 각 시험 그룹의 경우, 50개의 표피 낭반의 직경을 측정하였다. 대조 그룹에 비해 낭반의 크기가 감소한 것은 레티노이드의 생물학적 활성을 보여준다. 표 13에 나타낸 바와 같이, 레노바^R로 처리한 홍반은 크기가 약 70% 감소하였다. 트레티노인-STI로 처리한 그룹은 유사한 결과를 나타내는데, 이는 STI를 부가하면 실시예 12에서 상기한 바와 같이 홍반을 감소시키는 이점이 더해지면서 레티노이드 효과는 저해되지 않음을 입증하고 있다.

처리	낭반 직경(μM +/- 표준편차)	대조에 상대적인 감소%
대조	94.7+/-6.9	-
트레티노인	34.6+/-1.6	63.4
레노바^R + STI	29.4+/-0.6	68.9

Claims

(a) 트레티노인 약 0.01 내지 약 0.3중량% 및 (b) 비변성 대두 트립신 억제제를 함유하는 트립신 억제 활성이 있는 대두의 비변성 대두 추출물 약 0.01 내지 약 50중량%를 포함하고, 국소 투여되는, 여드름 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 비변성 대두 추출물이 대두 분말인, 여드름 치료용 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 대두 분말이 약 0.05 내지 약 20중량%의 양으로 존재하는, 여드름 치료용 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 대두 분말이 약 0.5 내지 약 5중량%의 양으로 존재하는, 여드름 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 비변성 대두 추출물이 대두유 및 대두 페이스트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 여드름 치료용 약제학적 조성물.
(a) 레티놀 약 0.1 내지 약 1중량% 및 (b) 비변성 대두 트립신 억제제를 함유하는 대두의 비변성 대두 추출물 약 0.01 내지 약 50중량%를 포함하고, 국소 투여되는, 여드름 치료용 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 비변성 대두 추출물이 대두 분말인, 여드름 치료용 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 대두 분말이 약 0.05 내지 약 20중량%의 양으로 존재하는, 여드름 치료용 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 대두 분말이 약 0.5 내지 약 5중량%의 양으로 존재하는, 여드름 치료용 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 비변성 대두 추출물이 대두유 및 대두 페이스트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 여드름 치료용 약제학적 조성물.