JP3667027B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、真皮マトリックス成分の分解を防止するとともに、皮膚の生理機能を活性化することにより、優れた抗炎症作用及び創傷治癒促進作用を有し、肌荒れ等の皮膚の障害及び老化に対する改善，防止作用が相乗的に向上した皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、ヨモギ属植物の１種又は２種以上の抽出物と、ミッドカイン，レチノイド及びそれらの誘導体の１種又は２種以上，エストロゲンの１種又は２種以上，或いはビタミンＤの１種又は２種以上とを併用して含有して成る皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
加齢に伴い、皮膚にはしわやしみの発生，弾性の低下といった老化症状の進行が認められる。近年、熱，紫外線，種々の化学物質等、環境中に存在する多様なストレスにより、かかる老化症状の進行や肌荒れ等の皮膚障害が促進されることが明らかとなってきており、紫外線防御剤や活性酸素消去剤の配合により、皮膚の老化，障害を防止する試みがなされている。
【０００３】
また、皮膚の老化症状のひとつとして見られる皮膚弾性の低下は、真皮コラーゲン線維やエラスチンの減少、或いは過度の架橋の形成進行に起因すると考えられ、可溶性のコラーゲンやエラスチンを直接皮膚外用剤に配合したり、コラーゲン等のマトリックス成分を合成する線維芽細胞を活性化する作用を有するものを配合することも検討されている。
【０００４】
しかしながら、可溶性のコラーゲン等は分子量の大きいタンパク質であり、経皮吸収性が悪く、腐敗や変性の防止等品質の維持にも注意を要する必要がある。さらに、経皮吸収された後抗原性を示す懸念もあり、皮膚外用剤への配合に適するとは言いがたい。一方、種々の線維芽細胞活性化剤が検討されているが、経皮吸収性，作用効果，安定性のすべてにおいて優れ、さらに皮膚刺激性や感作性等の皮膚に対する悪影響の少ないものは未だにわずかである。また、紫外線防御剤や活性酸素消去剤の配合によっても、紫外線や活性酸素種に起因しない皮膚の弾性低下を防止するには不十分である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、生体内で生じるコラーゲン等のマトリックス線維の加水分解を防止し、これらの減少を有効に防止するとともに、皮膚の有する生理機能を活性化して、優れた抗炎症作用及び創傷治癒促進作用を発揮させることにより、皮膚障害や老化の改善，防止作用が相乗的に向上した皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は安定性及び安全性が高く、しかも高活性のコラゲナーゼ阻害剤として、すでにヨモギ属植物の水或いは極性溶媒による抽出物を見いだしている（特願平９−１７３３１）。今回、このヨモギ属植物の１種又は２種以上の抽出物と、ミッドカイン，レチノイド及びそれらの誘導体より選択される１種又は２種以上，エストロゲンの１種又は２種以上，或いはビタミンＤの１種又は２種以上とを併用することにより、皮膚生理機能の活性化により抗炎症作用及び創傷治癒促進作用が高まり、皮膚の障害及び老化の改善，防止作用が相乗的に向上することを見いだし、これらを併用して皮膚外用剤に含有させることによって、上記課題を解決するに至った。
【０００７】
すなわち本発明においては、ヨモギ属植物の１種又は２種以上とミッドカイン、ヨモギ属植物の１種又は２種以上とレチノイド及びそれらの誘導体より選択される１種又は２種以上、ヨモギ属植物の１種又は２種以上とエストロゲンの１種又は２種以上、或いはヨモギ属植物の１種又は２種以上とビタミンＤの１種又は２種以上とを、それぞれ併用して皮膚外用剤基剤に含有させて成る。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の皮膚外用剤に含有させるヨモギ属植物の抽出物は、ヨモギ（モチグサ，Artemisia vulgaris L. var. indica Maxim.，A. dubia Wall.)，ヤマヨモギ（オオヨモギ，Artemisia vulgaris L. var. vulgatissima Bess.，A. montana Pampanini），これに近縁のArtemisia vulgaris L.，オトコヨモギ（Artemisia japonica Thunb.），シロヨモギ（Artemisia stelleriana Bess.），イヌヨモギ（Artemisia keiskeana Miq.），ヒメヨモギ（Artemisia lavandulaefolia DC.），タカネヨモギ（Artemisia sinanensis Yabe），サマニヨモギ（Artemisia norvegica Fries.，A. arctica Less.），アサギリソウ（Artemisia schmidtiana Maxim.），カワラニンジン（Artemisia apiacea Hance），クソニンジン（Artemisia annua L.），ハマヨモギ（フクド，Artemisia fukudo Makino），モウコヨモギ（Artemisia mongolia Fischer），カワラヨモギ（Artemisia capillaris Thunb.）等より１種又は２種以上を選択し、抽出処理を行って得ることができる。抽出には、花，茎，葉，根の各部位及び全草を用いることができるが、コラゲナーゼ阻害活性の点では葉を用いることが最も好ましい。また、植物を生のまま抽出操作に供しても良いが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後抽出を行うことが好ましい。抽出温度は５〜５０℃程度が適切である。
【０００９】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、皮膚外用剤への配合を考えて、リン酸緩衝液や生理食塩水等を用いても良い。
【００１０】
ヨモギ属植物の抽出物は、そのままでもコラゲナーゼ阻害剤として外用剤基剤に添加できるが、濃縮，乾固したものを水や極性溶媒に再度溶解したり、或いは脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行った後に添加しても良い。また保存のためには、精製処理の後凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解させて用いることが好ましい。皮膚外用剤への配合量は、ヨモギ属植物を十分浸漬し得る量の溶媒にて抽出して得た粗抽出物の状態で、０．０００１〜１０．０重量％程度とするのが適当である。
【００１１】
本発明に係る皮膚外用剤において、ヨモギ属植物の１種又は２種以上と併用して含有させるミッドカインは、分子量１３，０００のヘパリン結合性の増殖／分化因子であり、動物組織より抽出，精製して得たものや、クローニングされた遺伝子を用いて遺伝子工学的に調製されたものを用いることができる。皮膚外用剤中の含有量としては、１．０×１０-6〜０．５重量％程度が適当である。
【００１２】
本発明に係る皮膚外用剤において、ヨモギ属植物の１種又は２種以上と併用して含有させるレチノイド及びそれらの誘導体としては、レチノール，レチナール，レチノイン酸，3-ヒドロキシレチノール，3-ヒドロキシレチナール，3-ヒドロキシレチノイン酸，及びこれらの塩，脂肪酸エステル，リン酸エステル等が挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤中の含有量としては、１．０×１０-5〜５．０重量％程度が適当である。
【００１３】
本発明に係る皮膚外用剤において、ヨモギ属植物の１種又は２種以上と併用して含有させるエストロゲンとしては、17-β-エストラジオール，エストロン，エストリオール，エキリン，エキレニン等のステロイドホルモンとその代謝物、ホモエストロン，エチニルエストラジオール，ドワジノール酸，安息香酸エストラジオール，ジプロピオン酸エストラジオール，メストラノール，プラステロン硫酸ナトリウム等、前記ホルモンの化学的誘導体、ジエチルスチルベストロール，ヘキセストロール，クロロトリアニセン等の合成エストロゲンなどが挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤中の含有量としては、１．０×１０-5〜１．０重量％程度が適当である。
【００１４】
本発明に係る皮膚外用剤において、ヨモギ属植物の１種又は２種以上と併用して含有させるビタミンＤとしては、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール），ビタミンＤ3（コレカルシフェロール），ビタミンＤ4，ビタミンＤ5，ビタミンＤ6，ビタミンＤ7，1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール等が挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤中の含有量としては、１．０×１０-5〜５．０重量％程度が適当である。
【００１５】
なお、本発明に係る皮膚外用剤において、有効成分として含有させるヨモギ属植物の１種又は２種以上の抽出物、ミッドカイン、レチノイド及びその誘導体より選択される１種又は２種以上、エストロゲンの１種又は２種以上、ビタミンＤの１種又は２種以上は、安定性の向上や徐放性、経皮吸収性等を考慮して、マイクロカプセル化又はリポソーム化して外用剤基剤に含有させることも好ましい。
【００１６】
さらに本発明に係る皮膚外用剤には、活性酸素消去剤，抗炎症剤，美白剤，皮膚細胞賦活剤，殺菌剤の他、油類，界面活性剤，保湿剤，紫外線吸収剤，粉体，香料，防腐剤等、一般的な外用剤及び化粧料原料をも含有させることができる。
【００１７】
本発明に係る皮膚外用剤は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏等の剤型で提供することができ、さらに化粧水，乳液，クリーム，パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション，メイクアップベースクリーム，液状又はクリーム状或いは軟膏型のファンデーションといったメイクアップ化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ボディローション等の身体用化粧料などとしても提供することができる。
【００１８】
【実施例】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。まず本発明において皮膚外用剤に含有させるヨモギ属植物の抽出物の調製例を示す。
【００１９】
［調製例１］ ヨモギ葉抽出物
ヨモギの葉５００ｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１．０ｌ中に浸漬してホモジナイズし、室温にて一晩抽出する。抽出液をセファデックスＧ-１５カラムクロマトグラフィーにより脱塩した後凍結乾燥した。この凍結乾燥粉末を、１０．０(w/v)％となるように前記リン酸緩衝液に溶解して調製した。
【００２０】
［調製例２］ ヤマヨモギ全草抽出物
ヤマヨモギ全草５００ｇを、５０．０容量％エタノール１．０ｌ中に浸漬してホモジナイズし、室温にて一晩抽出する。抽出液を濃縮乾固して溶媒を除去し、乾固物を５０．０容量％1,3-ブチレングリコール水溶液に再度溶解し、活性炭処理して調製した。
【００２１】
［調製例３］ ヒメヨモギ，カワラヨモギ及びカワラニンジン各全草抽出物
ヒメヨモギ全草，カワラヨモギ全草及びカワラニンジン全草各５００ｇを、水２．０ｌ中に浸漬してホモジナイズし、室温にて一晩抽出する。抽出液をセファデックスＧ-１５カラムクロマトグラフィーにより脱塩した後凍結乾燥した。この凍結乾燥粉末を、１０．０(w/v)％となるように５０．０容量％エタノールに溶解して調製した。
【００２２】
［調製例４］ ヒメヨモギ葉抽出物
ヒメヨモギの葉５００ｇを細切後、1,3-ブチレングリコール５００ｍｌに浸漬し、１０℃にて１週間抽出して調製した。
【００２３】
［調製例５］ アサギリソウ全草抽出物
アサギリソウの全草５００ｇをグリセリン７５０ｍｌに浸漬し、１５℃で５日間抽出し、活性炭処理をして調製した。
【００２４】
［調製例６］ イヌヨモギ，タカネヨモギ各全草抽出物
イヌヨモギ及びタカネヨモギの全草各５００ｇを水１．０ｌ中でホモジネートし、室温で２４時間抽出した後、抽出物をセファデックスＧ-１５カラムクロマトグラフィーにより脱塩し、凍結乾燥して調製した。
【００２５】
［調製例７］ オトコヨモギ，シロヨモギ，ハマヨモギ各葉抽出物
オトコヨモギ，シロヨモギ，ハマヨモギの葉各５００ｇを０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１．５ｌ中でホモジネートし、室温で２４時間抽出した後、抽出物をセファデックスＧ-１５カラムクロマトグラフィーにより脱塩し、凍結乾燥して調製した。
【００２６】
［調製例８］ サマニヨモギ，クソニンジン各全草抽出物
サマニヨモギ，クソニンジンの全草各５００ｇを乾燥後粉砕して、４０．０容量％エタノール２００ｍｌ中に浸漬し、１５℃で５日間抽出した後、抽出液を濃縮，乾固し、３０．０容量％1,3-ブチレングリコール１０．０ｍｌに再溶解し、活性炭処理して調製した。
【００２７】
続いて、本発明に係る皮膚外用剤についての実施例を示す。
【００２８】
［実施例１］ 皮膚用ローション剤
(1)エタノール １０．００（重量％）
(2)ヒドロキシエチルセルロース １．００
(3)ヨモギ葉抽出物（調製例１） １．００
(4)ミッドカイン０．１重量％水溶液 ０．０１
(5)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(6)精製水 ８７．８９
製法：(1)〜(5)を順次(6)に添加混合し、均一とする。
【００２９】
［実施例２］ 皮膚用乳剤
(1)ステアリン酸 ０．２（重量％）
(2)セタノール １．５
(3)ワセリン ３．０
(4)流動パラフィン ７．０
(5)ポリオキシエチレン(10E.O.)モノオレイン酸 １．５
エステル
(6)レチノールパルミチン酸エステル ０．１
(7)酢酸トコフェロール ０．５
(8)グリセリン ５．０
(9)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(10)トリエタノールアミン １．０
(11)ヤマヨモギ全草抽出物（調製例２） ２．０
(12)精製水 ７８．１
製法：(1)〜(7)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７０℃に保つ。一方、(8)〜(12)の水相成分を混合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却する。
【００３０】
［実施例３］ 皮膚用ゲル剤
(1)ジプロピレングリコール １０．００（重量％）
(2)カルボキシビニルポリマー ０．５０
(3)水酸化カリウム ０．１０
(4)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(5)精製水 ８６．７８
(6)ヒメヨモギ，カワラヨモギ，カワラニンジン ２．５０
各全草抽出物（調製例３）
(7)レチノールリン酸エステル ０．０１
(8)レチノイン酸 ０．０１
製法：(5)に(2)を均一に溶解した後、(1)に(4)を溶解して添加し、次いで(3)を加えて増粘させ、(6)〜(8)を添加，混合する。
【００３１】
［実施例４］ 皮膚用クリーム
(1)ミツロウ ６．０００（重量％）
(2)セタノール ５．０００
(3)還元ラノリン ８．０００
(4)スクワラン ２７．５００
(5)グリセリル脂肪酸エステル ４．０００
(6)親油型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０００
(7)ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ５．０００
モノラウリン酸エステル
(8)17-β-エストラジオール ０．００１
(9)プロピレングリコール ５．０００
(10)パラオキシ安息香酸メチル ０．１００
(11)ヨモギ葉抽出物（調製例１） ０．１５０
(12)ヤマヨモギ全草抽出物（調製例２） ０．１５０
(13)精製水 ３７．０９９
製法：(1)〜(8)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(9)〜(13)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００３２】
［実施例５］ 水中油型乳剤性軟膏
(1)白色ワセリン ２５．００（重量％）
(2)ステアリルアルコール ２５．００
(3)グリセリン １２．００
(4)ラウリル硫酸ナトリウム １．００
(5)エルゴカルシフェロール ０．０２
(6)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(7)ヨモギ葉抽出物（調製例１） ０．２０
(8)ヒメヨモギ，カワラヨモギ，カワラニンジン ０．２０
全草抽出物（調製例３）
(9)ヒメヨモギ葉抽出物（調製例４） ０．２０
(10)精製水 ３６．２８
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃に加熱する。一方、(6)〜(10)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱し、これに前記油相成分を添加して乳化し、冷却する。
【００３３】
［実施例６］ 皮膚用リポソーム剤
（リポソーム）
(1)ホスファチジルコリン ２２．５（重量％）
(2)水素添加大豆レシチン ２２．５
(3)コレステロール ２．０
(4)レチノール ０．２
(5)ミッドカイン １．０
(6)ヨモギ葉抽出物（調製例１） ０．５
(7)精製水 ５１．３
製法：(1)〜(6)を５０℃にて(7)に分散させ、超音波処理してリポソームを形成させた後、遠心分離によりリポソームを回収する。
（リポソーム液）
上記リポソームを１０．０重量％となるように、１０．０重量％エタノール水溶液に分散させる。
【００３４】
［実施例７］ 化粧水
(1)エタノール １０．００（重量％）
(2)1,3-ブチレングリコール ５．００
(3)レチノイン酸１．０重量％エタノール溶液 ０．０１
(4)ヨモギ葉抽出物（調製例１） ０．０１
(5)アサギリソウ全草抽出物（調製例５） ０．０１
(6)香料 ０．１０
(7)精製水 ８４．８７
製法：(1)〜(6)を順次(7)に添加して均一に混合，溶解する。
【００３５】
［実施例８］ エモリエントクリーム（油中水型）
(1)流動パラフィン ３０．００（重量％）
(2)マイクロクリスタリンワックス ２．００
(3)ワセリン ５．００
(4)ジグリセリルジオレイン酸エステル ５．００
(5)L-グルタミン酸ナトリウム １．６０
(6)L-セリン ０．４０
(7)プロピレングリコール ３．００
(8)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(9)イヌヨモギ，タカネヨモギ各全草抽出物 ０．１０
（調製例６）
(10)精製水 ５２．６９
(11)香料 ０．１０
(12)エチニルエストラジオール０．１重量％ ０．０１
エタノール溶液
製法：(5)，(6)を(10)の一部に溶解して５０℃とし、５０℃に加熱した(4)に攪拌しながら徐々に添加する。これをあらかじめ混合し７０℃に加熱溶解した(1)〜(3)に均一に分散し、これに(7)〜(9)を(10)の残部に溶解して７０℃に加熱したものを攪拌しながら添加し、ホモミキサーにて乳化する。冷却後、４０℃にて(11)，(12)を添加，混合する。
【００３６】
［実施例９］ メイクアップベースクリーム
(1)ステアリン酸 １２．０（重量％）
(2)セタノール ２．０
(3)グリセリルトリ2-エチルヘキサン酸エステル ２．５
(4)自己乳化型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０
(5)プロピレングリコール １０．０
(6)水酸化カリウム ０．３
(7)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(8)ヤマヨモギ全草抽出物（調製例２） ０．２
(9)ミッドカイン１．０×１０-3重量％水溶液 ０．２
(10)精製水 ６９．１
(11)酸化チタン １．０
(12)ベンガラ ０．１
(13)黄酸化鉄 ０．４
(14)香料 ０．１
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合し、７５℃に加熱して均一とする。一方(5)〜(10)の水相成分を混合し、７５℃に加熱，溶解して均一とし、これに(11)〜(13)の顔料を添加し、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を添加し、ホモミキサーにて乳化した後冷却し、４０℃にて(14)を添加，混合する。
【００３７】
［実施例１０］ 乳液状ファンデーション
(1)ステアリン酸 ２．００（重量％）
(2)スクワラン ５．００
(3)ミリスチン酸オクチルドデシル ５．００
(4)セタノール １．００
(5)デカグリセリルモノイソパルミチン酸エステル ９．００
(6)1,3-ブチレングリコール ６．００
(7)水酸化カリウム ０．１０
(8)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(9)オトコヨモギ，シロヨモギ，ハマヨモギ各葉 ０．０２
抽出物（調製例７）
(10)精製水 ５３．４８
(11)酸化チタン ９．００
(12)タルク ７．４０
(13)ベンガラ ０．５０
(14)黄酸化鉄 １．１０
(15)黒酸化鉄 ０．１０
(16)香料 ０．１５
(17)エルゴカルシフェロール１．０重量％ ０．０５
エタノール溶液
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合し、７５℃に加熱して均一とする。一方(6)〜(10)の水相成分を混合し、７５℃に加熱，溶解して均一とし、これに(11)〜(15)の顔料を添加し、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を添加し、ホモミキサーにて均一に乳化した後冷却し、４０℃にて(16)，(17)を添加，混合する。
【００３８】
［実施例１１］ ハンドクリーム
(1)セタノール ４．００（重量％）
(2)ワセリン ２．００
(3)流動パラフィン １０．００
(4)グリセリルモノステアリン酸エステル １．５０
(5)ポリオキシエチレン(60E.O.)グリセリル ２．５０
イソステアリン酸エステル
(6)酢酸トコフェロール ０．５０
(7)酢酸レチノール ０．０１
(8)1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール ０．０１
(9)グリセリン ２０．００
(10)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(11)ヨモギ葉抽出物（調製例１） ０．０２
(12)サマニヨモギ，クソニンジン各全草抽出物 ０．０１
（調製例８）
(13)ミッドカイン０．０１重量％水溶液 ０．０１
(14)精製水 ５９．３４
製法：(1)〜(8)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(9)〜(14)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００３９】
本発明の上記実施例のうち、まず実施例１〜実施例６について、しわの発生防止効果を評価した。その際、実施例１〜実施例３において、ヨモギ属植物の抽出物を、最終的に溶解するのに用いた溶媒に代替したものを比較例１〜比較例３、実施例４〜実施例６において、17-β-エストラジオール，エルゴカルシフェロール及びレチノールをそれぞれコレステロールに代替し、ミッドカインを可溶性コラーゲンに代替したものを比較例４〜比較例６とし、同時に評価を行った。評価は、ヘアレスマウス５匹を１群とし、各群について実施例及び比較例をそれぞれ１日１回背部に塗布し、１Ｊ／cm2／週の長波長域紫外線（ＵＶＡ）を５０週間照射し、ヘアレスマウスにおけるしわの発生状況を観察し、表１に示す判定基準に従って点数化して行った。この際、精製水のみを塗布した群を対照とした。結果は各群の平均値を算出し、ＵＶＡ照射日数との関係により表２に示した。
【表１】
【００４０】
【表２】
表２に示されるように対照群においては、ＵＶＡ照射日数が４０週を超える頃には形成されたしわの深さは中程度にまで達し、５０週後には深いしわの発生が見られていた。これに対し、本発明の実施例１〜実施例６塗布群では良好なしわの発生防止が認められ、５０週のＵＶＡ照射によっても微小なしわの発生が見られた程度であった。一方比較例塗布群でも、しわの発生の抑制は認められていたが、抑制効果は実施例塗布群に比べて小さく、危険率１％で有意差が認められていた。
【００４１】
続いて、本発明の実施例１〜実施例６及び比較例１〜比較例６について、抗炎症作用及び創傷治癒促進効果を評価した。人工的に炎症又は創傷を形成した１群５匹のマウスを用い、各群に実施例及び比較例をそれぞれ０．５ｇずつ１日２回７日間塗布し、７日目に炎症部位及び創傷部位の状態を観察した。抗炎症作用については「有効」，「やや有効」，「無効」、創傷治癒促進効果については「完全治癒」，「ほぼ治癒」，「治癒不完全」の３段階でそれぞれ評価し、各評価を得たマウスの数にて表３に示した。
【００４２】
【表３】
表３より明らかなように、本発明の実施例塗布群においては顕著な抗炎症作用及び創傷治癒促進作用が認められ、抗炎症作用について無効と評価されたマウスは認められず、治癒の不完全なマウスも存在しなかった。特に実施例１塗布群では４例において抗炎症作用が有効、創傷治癒は全例において完全と評価され、実施例６塗布群では、全例において抗炎症作用が有効と評価され、創傷治癒も完全であると評価されていた。これに対し比較例塗布群でも抗炎症作用及び創傷治癒促進作用は認められていたが、その程度は各実施例塗布群に比べて明らかに小さく、危険率１％で有意差が認められていた。
【００４３】
次に、本発明の実施例１〜実施例１１について、６カ月間の実使用試験を行った。パネラーとしては、しわや皮膚弾性の低下といった皮膚の老化症状が顕著に認められる４０〜６０才代の女性、及び顕著な肌荒れ症状を呈する２０〜５０才代の女性を用い、それぞれ１群２０名とした。この際、実施例７〜実施例９において、ヨモギ属植物抽出物を、最終的に溶解するのに用いた溶媒又は抽出に用いた溶媒（凍結乾燥粉末の場合は精製水）に代替したものを比較例７〜比較例９、実施例１０及び実施例１１において、エルゴカルシフェロール，1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール及び酢酸レチノールをコレステロールに、ミッドカインを可溶性コラーゲンに代替したものを比較例１０及び比較例１１とした。使用試験は、実施例及び比較例のそれぞれを各群にブラインドにて使用させ、使用試験開始前と使用試験終了後の皮膚の状態を観察して行った。しわ及び皮膚弾性の各改善状況については、「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階にて評価し、各評価を得たパネラー数にて表４に示した。肌荒れについては表５に示す判定基準に従って皮膚の状態を点数化し、２０名の平均値により使用試験開始前と終了後を比較して、表６に示した。
【００４４】
【表４】
表４において示されるように、本発明の実施例使用群では、しわ及び皮膚弾性の改善の認められないパネラーは存在せず、全パネラーにおいて改善傾向が見られた。特に、実施例１〜実施例６及び実施例１１使用群における改善度は顕著で、５５％以上のパネラーにおいてしわの改善が、６５％以上のパネラーにおいて皮膚弾性の改善が明確に認められていた。これに対し、比較例使用群でもしわ及び皮膚弾性の改善傾向は認められるものの、改善度はそれぞれ対応する実施例使用群に比べて低く、危険率１％において有意差が認められていた。
【００４５】
【表５】
【表６】
また表６に示されるように、本発明の実施例使用群では全パネラーにおいて肌荒れの改善傾向が認められており、特に実施例１〜実施例６及び実施例１１使用群では肌荒れ改善効果は顕著で、皮膚の状態は非常に良好な状態にまで回復していた。これに対し、比較例使用群において認められる肌荒れ改善度はそれぞれ対応する実施例使用群に比べて小さく、危険率１％において有意差が認められていた。
【００４６】
なお、本発明の実施例１〜実施例１１については、使用試験期間中に含有成分の分離や凝集，析出、変臭，変色等の状態変化を認めたものはなかった。また、各実施例使用群において、皮膚刺激性反応や皮膚感作性反応を示したパネラーも存在しなかった。
【００４７】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、真皮マトリックス成分の分解を防止するとともに、皮膚の生理機能を活性化することにより、優れた抗炎症作用及び創傷治癒促進作用を有し、肌荒れ等の皮膚の障害及び老化に対する改善，防止作用が相乗的に向上した皮膚外用剤を提供することができた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、真皮マトリックス成分の分解を防止するとともに、皮膚の生理機能を活性化することにより、優れた抗炎症作用及び創傷治癒促進作用を有し、肌荒れ等の皮膚の障害及び老化に対する改善，防止作用が相乗的に向上した皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、ヨモギ属植物の１種又は２種以上の抽出物と、ミッドカイン，レチノイド及びそれらの誘導体の１種又は２種以上，エストロゲンの１種又は２種以上，或いはビタミンＤの１種又は２種以上とを併用して含有して成る皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
加齢に伴い、皮膚にはしわやしみの発生，弾性の低下といった老化症状の進行が認められる。近年、熱，紫外線，種々の化学物質等、環境中に存在する多様なストレスにより、かかる老化症状の進行や肌荒れ等の皮膚障害が促進されることが明らかとなってきており、紫外線防御剤や活性酸素消去剤の配合により、皮膚の老化，障害を防止する試みがなされている。
【０００３】
また、皮膚の老化症状のひとつとして見られる皮膚弾性の低下は、真皮コラーゲン線維やエラスチンの減少、或いは過度の架橋の形成進行に起因すると考えられ、可溶性のコラーゲンやエラスチンを直接皮膚外用剤に配合したり、コラーゲン等のマトリックス成分を合成する線維芽細胞を活性化する作用を有するものを配合することも検討されている。
【０００４】
しかしながら、可溶性のコラーゲン等は分子量の大きいタンパク質であり、経皮吸収性が悪く、腐敗や変性の防止等品質の維持にも注意を要する必要がある。さらに、経皮吸収された後抗原性を示す懸念もあり、皮膚外用剤への配合に適するとは言いがたい。一方、種々の線維芽細胞活性化剤が検討されているが、経皮吸収性，作用効果，安定性のすべてにおいて優れ、さらに皮膚刺激性や感作性等の皮膚に対する悪影響の少ないものは未だにわずかである。また、紫外線防御剤や活性酸素消去剤の配合によっても、紫外線や活性酸素種に起因しない皮膚の弾性低下を防止するには不十分である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、生体内で生じるコラーゲン等のマトリックス線維の加水分解を防止し、これらの減少を有効に防止するとともに、皮膚の有する生理機能を活性化して、優れた抗炎症作用及び創傷治癒促進作用を発揮させることにより、皮膚障害や老化の改善，防止作用が相乗的に向上した皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は安定性及び安全性が高く、しかも高活性のコラゲナーゼ阻害剤として、すでにヨモギ属植物の水或いは極性溶媒による抽出物を見いだしている（特願平９−１７３３１）。今回、このヨモギ属植物の１種又は２種以上の抽出物と、ミッドカイン，レチノイド及びそれらの誘導体より選択される１種又は２種以上，エストロゲンの１種又は２種以上，或いはビタミンＤの１種又は２種以上とを併用することにより、皮膚生理機能の活性化により抗炎症作用及び創傷治癒促進作用が高まり、皮膚の障害及び老化の改善，防止作用が相乗的に向上することを見いだし、これらを併用して皮膚外用剤に含有させることによって、上記課題を解決するに至った。
【０００７】
すなわち本発明においては、ヨモギ属植物の１種又は２種以上とミッドカイン、ヨモギ属植物の１種又は２種以上とレチノイド及びそれらの誘導体より選択される１種又は２種以上、ヨモギ属植物の１種又は２種以上とエストロゲンの１種又は２種以上、或いはヨモギ属植物の１種又は２種以上とビタミンＤの１種又は２種以上とを、それぞれ併用して皮膚外用剤基剤に含有させて成る。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の皮膚外用剤に含有させるヨモギ属植物の抽出物は、ヨモギ（モチグサ，Artemisia vulgaris L. var. indica Maxim.，A. dubia Wall.)，ヤマヨモギ（オオヨモギ，Artemisia vulgaris L. var. vulgatissima Bess.，A. montana Pampanini），これに近縁のArtemisia vulgaris L.，オトコヨモギ（Artemisia japonica Thunb.），シロヨモギ（Artemisia stelleriana Bess.），イヌヨモギ（Artemisia keiskeana Miq.），ヒメヨモギ（Artemisia lavandulaefolia DC.），タカネヨモギ（Artemisia sinanensis Yabe），サマニヨモギ（Artemisia norvegica Fries.，A. arctica Less.），アサギリソウ（Artemisia schmidtiana Maxim.），カワラニンジン（Artemisia apiacea Hance），クソニンジン（Artemisia annua L.），ハマヨモギ（フクド，Artemisia fukudo Makino），モウコヨモギ（Artemisia mongolia Fischer），カワラヨモギ（Artemisia capillaris Thunb.）等より１種又は２種以上を選択し、抽出処理を行って得ることができる。抽出には、花，茎，葉，根の各部位及び全草を用いることができるが、コラゲナーゼ阻害活性の点では葉を用いることが最も好ましい。また、植物を生のまま抽出操作に供しても良いが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後抽出を行うことが好ましい。抽出温度は５〜５０℃程度が適切である。
【０００９】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、皮膚外用剤への配合を考えて、リン酸緩衝液や生理食塩水等を用いても良い。
【００１０】
ヨモギ属植物の抽出物は、そのままでもコラゲナーゼ阻害剤として外用剤基剤に添加できるが、濃縮，乾固したものを水や極性溶媒に再度溶解したり、或いは脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行った後に添加しても良い。また保存のためには、精製処理の後凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解させて用いることが好ましい。皮膚外用剤への配合量は、ヨモギ属植物を十分浸漬し得る量の溶媒にて抽出して得た粗抽出物の状態で、０．０００１〜１０．０重量％程度とするのが適当である。
【００１１】
本発明に係る皮膚外用剤において、ヨモギ属植物の１種又は２種以上と併用して含有させるミッドカインは、分子量１３，０００のヘパリン結合性の増殖／分化因子であり、動物組織より抽出，精製して得たものや、クローニングされた遺伝子を用いて遺伝子工学的に調製されたものを用いることができる。皮膚外用剤中の含有量としては、１．０×１０-6〜０．５重量％程度が適当である。
【００１２】
本発明に係る皮膚外用剤において、ヨモギ属植物の１種又は２種以上と併用して含有させるレチノイド及びそれらの誘導体としては、レチノール，レチナール，レチノイン酸，3-ヒドロキシレチノール，3-ヒドロキシレチナール，3-ヒドロキシレチノイン酸，及びこれらの塩，脂肪酸エステル，リン酸エステル等が挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤中の含有量としては、１．０×１０-5〜５．０重量％程度が適当である。
【００１３】
本発明に係る皮膚外用剤において、ヨモギ属植物の１種又は２種以上と併用して含有させるエストロゲンとしては、17-β-エストラジオール，エストロン，エストリオール，エキリン，エキレニン等のステロイドホルモンとその代謝物、ホモエストロン，エチニルエストラジオール，ドワジノール酸，安息香酸エストラジオール，ジプロピオン酸エストラジオール，メストラノール，プラステロン硫酸ナトリウム等、前記ホルモンの化学的誘導体、ジエチルスチルベストロール，ヘキセストロール，クロロトリアニセン等の合成エストロゲンなどが挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤中の含有量としては、１．０×１０-5〜１．０重量％程度が適当である。
【００１４】
本発明に係る皮膚外用剤において、ヨモギ属植物の１種又は２種以上と併用して含有させるビタミンＤとしては、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール），ビタミンＤ3（コレカルシフェロール），ビタミンＤ4，ビタミンＤ5，ビタミンＤ6，ビタミンＤ7，1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール等が挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤中の含有量としては、１．０×１０-5〜５．０重量％程度が適当である。
【００１５】
なお、本発明に係る皮膚外用剤において、有効成分として含有させるヨモギ属植物の１種又は２種以上の抽出物、ミッドカイン、レチノイド及びその誘導体より選択される１種又は２種以上、エストロゲンの１種又は２種以上、ビタミンＤの１種又は２種以上は、安定性の向上や徐放性、経皮吸収性等を考慮して、マイクロカプセル化又はリポソーム化して外用剤基剤に含有させることも好ましい。
【００１６】
さらに本発明に係る皮膚外用剤には、活性酸素消去剤，抗炎症剤，美白剤，皮膚細胞賦活剤，殺菌剤の他、油類，界面活性剤，保湿剤，紫外線吸収剤，粉体，香料，防腐剤等、一般的な外用剤及び化粧料原料をも含有させることができる。
【００１７】
本発明に係る皮膚外用剤は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏等の剤型で提供することができ、さらに化粧水，乳液，クリーム，パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション，メイクアップベースクリーム，液状又はクリーム状或いは軟膏型のファンデーションといったメイクアップ化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ボディローション等の身体用化粧料などとしても提供することができる。
【００１８】
【実施例】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。まず本発明において皮膚外用剤に含有させるヨモギ属植物の抽出物の調製例を示す。
【００１９】
［調製例１］ ヨモギ葉抽出物
ヨモギの葉５００ｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１．０ｌ中に浸漬してホモジナイズし、室温にて一晩抽出する。抽出液をセファデックスＧ-１５カラムクロマトグラフィーにより脱塩した後凍結乾燥した。この凍結乾燥粉末を、１０．０(w/v)％となるように前記リン酸緩衝液に溶解して調製した。
【００２０】
［調製例２］ ヤマヨモギ全草抽出物
ヤマヨモギ全草５００ｇを、５０．０容量％エタノール１．０ｌ中に浸漬してホモジナイズし、室温にて一晩抽出する。抽出液を濃縮乾固して溶媒を除去し、乾固物を５０．０容量％1,3-ブチレングリコール水溶液に再度溶解し、活性炭処理して調製した。
【００２１】
［調製例３］ ヒメヨモギ，カワラヨモギ及びカワラニンジン各全草抽出物
ヒメヨモギ全草，カワラヨモギ全草及びカワラニンジン全草各５００ｇを、水２．０ｌ中に浸漬してホモジナイズし、室温にて一晩抽出する。抽出液をセファデックスＧ-１５カラムクロマトグラフィーにより脱塩した後凍結乾燥した。この凍結乾燥粉末を、１０．０(w/v)％となるように５０．０容量％エタノールに溶解して調製した。
【００２２】
［調製例４］ ヒメヨモギ葉抽出物
ヒメヨモギの葉５００ｇを細切後、1,3-ブチレングリコール５００ｍｌに浸漬し、１０℃にて１週間抽出して調製した。
【００２３】
［調製例５］ アサギリソウ全草抽出物
アサギリソウの全草５００ｇをグリセリン７５０ｍｌに浸漬し、１５℃で５日間抽出し、活性炭処理をして調製した。
【００２４】
［調製例６］ イヌヨモギ，タカネヨモギ各全草抽出物
イヌヨモギ及びタカネヨモギの全草各５００ｇを水１．０ｌ中でホモジネートし、室温で２４時間抽出した後、抽出物をセファデックスＧ-１５カラムクロマトグラフィーにより脱塩し、凍結乾燥して調製した。
【００２５】
［調製例７］ オトコヨモギ，シロヨモギ，ハマヨモギ各葉抽出物
オトコヨモギ，シロヨモギ，ハマヨモギの葉各５００ｇを０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１．５ｌ中でホモジネートし、室温で２４時間抽出した後、抽出物をセファデックスＧ-１５カラムクロマトグラフィーにより脱塩し、凍結乾燥して調製した。
【００２６】
［調製例８］ サマニヨモギ，クソニンジン各全草抽出物
サマニヨモギ，クソニンジンの全草各５００ｇを乾燥後粉砕して、４０．０容量％エタノール２００ｍｌ中に浸漬し、１５℃で５日間抽出した後、抽出液を濃縮，乾固し、３０．０容量％1,3-ブチレングリコール１０．０ｍｌに再溶解し、活性炭処理して調製した。
【００２７】
続いて、本発明に係る皮膚外用剤についての実施例を示す。
【００２８】
［実施例１］ 皮膚用ローション剤
(1)エタノール １０．００（重量％）
(2)ヒドロキシエチルセルロース １．００
(3)ヨモギ葉抽出物（調製例１） １．００
(4)ミッドカイン０．１重量％水溶液 ０．０１
(5)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(6)精製水 ８７．８９
製法：(1)〜(5)を順次(6)に添加混合し、均一とする。
【００２９】
［実施例２］ 皮膚用乳剤
(1)ステアリン酸 ０．２（重量％）
(2)セタノール １．５
(3)ワセリン ３．０
(4)流動パラフィン ７．０
(5)ポリオキシエチレン(10E.O.)モノオレイン酸 １．５
エステル
(6)レチノールパルミチン酸エステル ０．１
(7)酢酸トコフェロール ０．５
(8)グリセリン ５．０
(9)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(10)トリエタノールアミン １．０
(11)ヤマヨモギ全草抽出物（調製例２） ２．０
(12)精製水 ７８．１
製法：(1)〜(7)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７０℃に保つ。一方、(8)〜(12)の水相成分を混合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却する。
【００３０】
［実施例３］ 皮膚用ゲル剤
(1)ジプロピレングリコール １０．００（重量％）
(2)カルボキシビニルポリマー ０．５０
(3)水酸化カリウム ０．１０
(4)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(5)精製水 ８６．７８
(6)ヒメヨモギ，カワラヨモギ，カワラニンジン ２．５０
各全草抽出物（調製例３）
(7)レチノールリン酸エステル ０．０１
(8)レチノイン酸 ０．０１
製法：(5)に(2)を均一に溶解した後、(1)に(4)を溶解して添加し、次いで(3)を加えて増粘させ、(6)〜(8)を添加，混合する。
【００３１】
［実施例４］ 皮膚用クリーム
(1)ミツロウ ６．０００（重量％）
(2)セタノール ５．０００
(3)還元ラノリン ８．０００
(4)スクワラン ２７．５００
(5)グリセリル脂肪酸エステル ４．０００
(6)親油型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０００
(7)ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ５．０００
モノラウリン酸エステル
(8)17-β-エストラジオール ０．００１
(9)プロピレングリコール ５．０００
(10)パラオキシ安息香酸メチル ０．１００
(11)ヨモギ葉抽出物（調製例１） ０．１５０
(12)ヤマヨモギ全草抽出物（調製例２） ０．１５０
(13)精製水 ３７．０９９
製法：(1)〜(8)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(9)〜(13)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００３２】
［実施例５］ 水中油型乳剤性軟膏
(1)白色ワセリン ２５．００（重量％）
(2)ステアリルアルコール ２５．００
(3)グリセリン １２．００
(4)ラウリル硫酸ナトリウム １．００
(5)エルゴカルシフェロール ０．０２
(6)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(7)ヨモギ葉抽出物（調製例１） ０．２０
(8)ヒメヨモギ，カワラヨモギ，カワラニンジン ０．２０
全草抽出物（調製例３）
(9)ヒメヨモギ葉抽出物（調製例４） ０．２０
(10)精製水 ３６．２８
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃に加熱する。一方、(6)〜(10)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱し、これに前記油相成分を添加して乳化し、冷却する。
【００３３】
［実施例６］ 皮膚用リポソーム剤
（リポソーム）
(1)ホスファチジルコリン ２２．５（重量％）
(2)水素添加大豆レシチン ２２．５
(3)コレステロール ２．０
(4)レチノール ０．２
(5)ミッドカイン １．０
(6)ヨモギ葉抽出物（調製例１） ０．５
(7)精製水 ５１．３
製法：(1)〜(6)を５０℃にて(7)に分散させ、超音波処理してリポソームを形成させた後、遠心分離によりリポソームを回収する。
（リポソーム液）
上記リポソームを１０．０重量％となるように、１０．０重量％エタノール水溶液に分散させる。
【００３４】
［実施例７］ 化粧水
(1)エタノール １０．００（重量％）
(2)1,3-ブチレングリコール ５．００
(3)レチノイン酸１．０重量％エタノール溶液 ０．０１
(4)ヨモギ葉抽出物（調製例１） ０．０１
(5)アサギリソウ全草抽出物（調製例５） ０．０１
(6)香料 ０．１０
(7)精製水 ８４．８７
製法：(1)〜(6)を順次(7)に添加して均一に混合，溶解する。
【００３５】
［実施例８］ エモリエントクリーム（油中水型）
(1)流動パラフィン ３０．００（重量％）
(2)マイクロクリスタリンワックス ２．００
(3)ワセリン ５．００
(4)ジグリセリルジオレイン酸エステル ５．００
(5)L-グルタミン酸ナトリウム １．６０
(6)L-セリン ０．４０
(7)プロピレングリコール ３．００
(8)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(9)イヌヨモギ，タカネヨモギ各全草抽出物 ０．１０
（調製例６）
(10)精製水 ５２．６９
(11)香料 ０．１０
(12)エチニルエストラジオール０．１重量％ ０．０１
エタノール溶液
製法：(5)，(6)を(10)の一部に溶解して５０℃とし、５０℃に加熱した(4)に攪拌しながら徐々に添加する。これをあらかじめ混合し７０℃に加熱溶解した(1)〜(3)に均一に分散し、これに(7)〜(9)を(10)の残部に溶解して７０℃に加熱したものを攪拌しながら添加し、ホモミキサーにて乳化する。冷却後、４０℃にて(11)，(12)を添加，混合する。
【００３６】
［実施例９］ メイクアップベースクリーム
(1)ステアリン酸 １２．０（重量％）
(2)セタノール ２．０
(3)グリセリルトリ2-エチルヘキサン酸エステル ２．５
(4)自己乳化型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０
(5)プロピレングリコール １０．０
(6)水酸化カリウム ０．３
(7)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(8)ヤマヨモギ全草抽出物（調製例２） ０．２
(9)ミッドカイン１．０×１０-3重量％水溶液 ０．２
(10)精製水 ６９．１
(11)酸化チタン １．０
(12)ベンガラ ０．１
(13)黄酸化鉄 ０．４
(14)香料 ０．１
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合し、７５℃に加熱して均一とする。一方(5)〜(10)の水相成分を混合し、７５℃に加熱，溶解して均一とし、これに(11)〜(13)の顔料を添加し、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を添加し、ホモミキサーにて乳化した後冷却し、４０℃にて(14)を添加，混合する。
【００３７】
［実施例１０］ 乳液状ファンデーション
(1)ステアリン酸 ２．００（重量％）
(2)スクワラン ５．００
(3)ミリスチン酸オクチルドデシル ５．００
(4)セタノール １．００
(5)デカグリセリルモノイソパルミチン酸エステル ９．００
(6)1,3-ブチレングリコール ６．００
(7)水酸化カリウム ０．１０
(8)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(9)オトコヨモギ，シロヨモギ，ハマヨモギ各葉 ０．０２
抽出物（調製例７）
(10)精製水 ５３．４８
(11)酸化チタン ９．００
(12)タルク ７．４０
(13)ベンガラ ０．５０
(14)黄酸化鉄 １．１０
(15)黒酸化鉄 ０．１０
(16)香料 ０．１５
(17)エルゴカルシフェロール１．０重量％ ０．０５
エタノール溶液
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合し、７５℃に加熱して均一とする。一方(6)〜(10)の水相成分を混合し、７５℃に加熱，溶解して均一とし、これに(11)〜(15)の顔料を添加し、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を添加し、ホモミキサーにて均一に乳化した後冷却し、４０℃にて(16)，(17)を添加，混合する。
【００３８】
［実施例１１］ ハンドクリーム
(1)セタノール ４．００（重量％）
(2)ワセリン ２．００
(3)流動パラフィン １０．００
(4)グリセリルモノステアリン酸エステル １．５０
(5)ポリオキシエチレン(60E.O.)グリセリル ２．５０
イソステアリン酸エステル
(6)酢酸トコフェロール ０．５０
(7)酢酸レチノール ０．０１
(8)1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール ０．０１
(9)グリセリン ２０．００
(10)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(11)ヨモギ葉抽出物（調製例１） ０．０２
(12)サマニヨモギ，クソニンジン各全草抽出物 ０．０１
（調製例８）
(13)ミッドカイン０．０１重量％水溶液 ０．０１
(14)精製水 ５９．３４
製法：(1)〜(8)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(9)〜(14)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００３９】
本発明の上記実施例のうち、まず実施例１〜実施例６について、しわの発生防止効果を評価した。その際、実施例１〜実施例３において、ヨモギ属植物の抽出物を、最終的に溶解するのに用いた溶媒に代替したものを比較例１〜比較例３、実施例４〜実施例６において、17-β-エストラジオール，エルゴカルシフェロール及びレチノールをそれぞれコレステロールに代替し、ミッドカインを可溶性コラーゲンに代替したものを比較例４〜比較例６とし、同時に評価を行った。評価は、ヘアレスマウス５匹を１群とし、各群について実施例及び比較例をそれぞれ１日１回背部に塗布し、１Ｊ／cm2／週の長波長域紫外線（ＵＶＡ）を５０週間照射し、ヘアレスマウスにおけるしわの発生状況を観察し、表１に示す判定基準に従って点数化して行った。この際、精製水のみを塗布した群を対照とした。結果は各群の平均値を算出し、ＵＶＡ照射日数との関係により表２に示した。
【表１】
【表２】
【００４１】
続いて、本発明の実施例１〜実施例６及び比較例１〜比較例６について、抗炎症作用及び創傷治癒促進効果を評価した。人工的に炎症又は創傷を形成した１群５匹のマウスを用い、各群に実施例及び比較例をそれぞれ０．５ｇずつ１日２回７日間塗布し、７日目に炎症部位及び創傷部位の状態を観察した。抗炎症作用については「有効」，「やや有効」，「無効」、創傷治癒促進効果については「完全治癒」，「ほぼ治癒」，「治癒不完全」の３段階でそれぞれ評価し、各評価を得たマウスの数にて表３に示した。
【００４２】
【表３】
【００４３】
次に、本発明の実施例１〜実施例１１について、６カ月間の実使用試験を行った。パネラーとしては、しわや皮膚弾性の低下といった皮膚の老化症状が顕著に認められる４０〜６０才代の女性、及び顕著な肌荒れ症状を呈する２０〜５０才代の女性を用い、それぞれ１群２０名とした。この際、実施例７〜実施例９において、ヨモギ属植物抽出物を、最終的に溶解するのに用いた溶媒又は抽出に用いた溶媒（凍結乾燥粉末の場合は精製水）に代替したものを比較例７〜比較例９、実施例１０及び実施例１１において、エルゴカルシフェロール，1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール及び酢酸レチノールをコレステロールに、ミッドカインを可溶性コラーゲンに代替したものを比較例１０及び比較例１１とした。使用試験は、実施例及び比較例のそれぞれを各群にブラインドにて使用させ、使用試験開始前と使用試験終了後の皮膚の状態を観察して行った。しわ及び皮膚弾性の各改善状況については、「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階にて評価し、各評価を得たパネラー数にて表４に示した。肌荒れについては表５に示す判定基準に従って皮膚の状態を点数化し、２０名の平均値により使用試験開始前と終了後を比較して、表６に示した。
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】
なお、本発明の実施例１〜実施例１１については、使用試験期間中に含有成分の分離や凝集，析出、変臭，変色等の状態変化を認めたものはなかった。また、各実施例使用群において、皮膚刺激性反応や皮膚感作性反応を示したパネラーも存在しなかった。
【００４７】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、真皮マトリックス成分の分解を防止するとともに、皮膚の生理機能を活性化することにより、優れた抗炎症作用及び創傷治癒促進作用を有し、肌荒れ等の皮膚の障害及び老化に対する改善，防止作用が相乗的に向上した皮膚外用剤を提供することができた。
Claims (2)
- ヨモギ属植物の１種又は２種以上の抽出物とミッドカインとを含有して成る皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤が、化粧料であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
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