JP2001064196A - 創傷治癒促進組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、新たな作用機作による創傷治癒過
程における瘢痕形成抑制に有用な組成物を提供すること
を課題とする。 【解決手段】 ミッドカイン（ＭＫ）ファミリーに属す
るポリペプチドが創傷治癒過程において、早期の創傷治
癒を促進し、その効果により、瘢痕形成を予防すること
を見出した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、創傷治癒を促進す
る組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】創傷治癒過程は、新たに合成されたコラ
ーゲンの細繊維からのより太いコラーゲン繊維束への構
築である。線維芽細胞集団を含むコラーゲンゲルは、こ
の過程を研究するための有用なin vitroの実験系である
（Bell, E. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 7
6: 1274-1278, 1979)。線維芽細胞とそれを取りまくコ
ラーゲン細線維との相互作用により、さらにちょう密で
コンパクトなマトリックスが形成され（Bell, E. et a
l.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 76: 1274-1278,197
9; Buttle, D.J. and Ehrlich, H. : J. Cell Physio
l., 116: 159-166, 1983; Guidry, C. and Grinnell,
F. : J. Cell Sci., 79: 67-81, 1985）、結果として、
コラーゲンゲルのサイズが縮小する。この現象はゲル収
縮とよばれ、創傷治癒、線維症、瘢痕収縮、および形態
形成での重要な過程に類似していると考えられている。
ゲル収縮は、作用上細胞骨格に依存し、そして線維芽細
胞がコラーゲンゲル中を移動し伸展しいるさいに、線維
芽細胞が発揮するtractional forceの結果であることが
示唆されている（Stopak, D and Harris, A.K.: Dev. B
iol., 90: 383-398, 1982; Thomasek, J. and Akiyama,
S. : Anat. Rec., 234: 153-160, 1992）。トランスフ
ォーミング増殖因子（ＴＧＦ-β）およびＰＤＧＦは、
コラーゲンゲル収縮を増強することが報告されている
（Moulin, V. et al.:Exp. Cell Res., 238: 283-293,
1998; Tingstorm, A. et al.: J. Cell Sci.,102: 315-
322, 1992)。しかしながら、創傷治癒過程の詳細な全容
は、未だ明らかではない。例えば、治癒過程に関与する
その他の重要な因子が存在すると考えられる。治癒過程
に関する分子について明確に理解することは、その過程
を制御し、創傷治癒の促進に貢献することになると考え
られる。

【０００３】ミッドカイン（midkine : ＭＫ）は、レチ
ノイン酸で誘導されるヘパリン結合性成長／分化因子
で、さまざまな組織の発達、および修復の制御に関与し
ている（Kadomatsu, K. et al.: Biochem. Biophys. Re
s. Commun., 151: 1312-1318,1988)、ＭＫは、神経突起
伸展（Muramatsu, H. et al.: Dev. Biol. 159: 392-40
2, 1993)、神経細胞生存（Michikawa, M. et al.: J. N
eurosci. Res., 35: 530-539, 1993)、線溶（Kojima,
S. et al.: J. Biol. Chem., 270: 9590-9596, 1995)、
および好中球（Takada, T. et al.: J. Biochem., 122:
453-458, 1997)と神経細胞（Maeda, N. er al.: J. Bi
ol. Chem., 274: 12474-12479, 1999)の移動を促進す
る。また、ＭＫは、ある種の細胞に対しマイトジェン活
性をもち（Muramatsu, H. and Muramatsu, T.: Biochem
Biophys. Res. Commun., 177:652-685, 1991)、細胞内
カルシウムを動員し（Takada, T. et al.: Biochem Bio
phys. Res. Commun., 241: 756-761, 1997)、ヒト皮膚
線維芽細胞のコラーゲン合成およびグリコサミノグリカ
ンの合成を刺激する（Yamada, H. et al.: Arch. Derma
tol. Res., 289: 429-433, 1997)。ＭＫは、プレイオト
ロフィン（pleiotrophin : ＰＴＮ）と、ほぼ、５０％
の配列相同性をもち、他の増殖因子とは構造的に異なる
（Muramatsu, T.:Dev. Growth Differ., 36: 1-8, 199
4)。成人において、組織修復のさいに、しばしば、該組
織においてＭＫの発現が誘導される（Yoshida, Y. et a
l.: Dev. Brain Res., 85: 25-30, 1995)ので、本発明
者らは、ＭＫが創傷治癒を促進するのでないかと考え
た。その治療可能性を評価するべくコラーゲンゲル収縮
でＭＫの効果を調べた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】すなわち、本発明は、
新たな作用機作による創傷治癒過程における創傷治癒促
進に有用な組成物を提供することを課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究した結果、ＭＫファミリーポ
リペプチドが、三次元コラーゲンゲル収縮系において、
初期にゲル収縮を促進し、創傷治癒の場面では、早期の
創傷閉鎖効果を有するこを見出した。すなわち、本発明
は、（１）ミッドカイン（ＭＫ）ファミリーに属するポ
リペプチドを有効成分とする創傷治癒過程における創傷
治癒促進組成物、（２）ミッドカイン（ＭＫ）ファミリ
ーに属するポリペプチドがミッドカインタンパク質であ
る（１）の創傷治癒促進組成物に関する。

【０００６】本発明で用いる「抑制」という用語は、そ
の一般に容認される意味を含み、これには、進展、重篤
度、または結果として生じる症状、妨害、予防、制限お
よび遅延、最小化、阻止、または回復を含む。

【０００７】また、本発明で用いる「創傷」という用語
は、瘢痕をもたらす状態を意味する。特に、皮膚創傷の
治癒、腱障害の治療、圧挫損傷の治癒、中枢神経系損傷
を含み、これらは、中枢神経系中の瘢痕組織の形成、発
作に由来する瘢痕組織の形成、および、例えば、損傷や
手術（例えば、腱治癒、および腹部の狭窄や癒着に適用
される）に起因する組織癒着をもたらす状態である。本
発明のＭＫポリペプチドあるいはＰＴＮポリペプチド
は、当業界で知られている手順により、医薬品として製
剤化することができる。例えば、該ポリペプチドは、一
般的な賦形剤、希釈剤、もしくは担体と配合して、錠
剤、カプセル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、粉末
剤等に製剤化することができる。

【０００８】本発明の組成物は、少なくとも、創傷治癒
の場面では、早期の創閉鎖効果を有し、この作用は、創
傷治癒遅延部位に対して効果的であり、また、ＴＧＦ-
β１と異なり、過度の創収縮が起こらないので、創傷治
癒過程での瘢痕形成を抑制することが期待される。それ
故に、哺乳類、例えば、ヒト患者の創傷に、精製ＭＫポ
リペプチド、あるいは精製ＰＴＮポリペプチドを含む組
成物の有効量を適用することにより、早期に創傷治癒を
促進させ、瘢痕形成を抑制する。また、瘢痕形成を抑制
しながら、創傷治癒を促進する上記のような組成物は、
少なくとも１つの非線維症性成長因子を含むことができ
る。そのような成長因子は、例えば、ＦＧＦ-１、ＦＧ
Ｆ-２、ＦＧＦ-７、ＥＧＦ、ＴＧＦ-α、ＩＬ-１０、Ｉ
Ｌ-１２、ＩＬ-１７、ＴＧＦ-β１、およびＩＦＮ-αか
らなる群より選択される。

【０００９】本発明によれば、精製ＭＫポリペプチド、
もしくは精製ＰＴＮポリペプチド、あるいはその両方の
混合の組成物を用いて、外傷、火傷等の治癒過程での瘢
痕形成を抑制することができる。瘢痕形成を抑制する方
法は、創傷の位置、および瘢痕形成の範囲に依存する。
特に、精製ＭＫポリペプチド、もしくは精製ＰＴＮポリ
ペプチドを単独で、または、他の薬学上許容できる担体
と組み合わせて、創傷部位の表面に局所適用することが
でき、該ポリペプチドを創傷部位に注入することがで
き、または、該ポリペプチドを放出制御ポリマー中に導
入して、処置すべき領域に外科手術により移植すること
ができる。

【００１０】本発明によれば、瘢痕形成を抑制するのに
必要とされる当該ポリペプチドの個々の経口用量は、病
態の重篤度、投与経路、および関連要因に依存し、これ
らは、担当医師により決定される。通例、容認される一
日の有効経口用量は、約０.１〜約1000mg/日、さらに、
一般的には、約５０mg〜約２００mgである。このうよう
な投薬量を、毎日１回〜約３回、必要ならばそれ以上の
回数で、十分な期間、そのような抑制を必要とする対象
者に投与して、瘢痕形成を有効に抑制する。

【００１１】

【発明の実施の形態】化学合成のヒトＭＫは、１００ng
/mlの用量で、コラーゲンゲルの収縮を促進すしている
（図１）。最大収縮効果は１２時間において観察され、
４８時間においては、その効果がはっきりしなくなって
いる（図１）。これは、同じ結果が、２４時間時点で、
最終濃度１００ng/ｍｌのＭＫを再度添加し場合に得ら
れたことから、培地中のＭＫの分解のためではない（デ
ーターは、示さない）。２００ng/ｍｌのＭＫは、１０
０ng/ｍｌのＭＫと効果が類似している（図１）が、１
０ng/ｍｌ、および５０ng/ｍｌのＭＫは効果が低下して
いる。ＭＫ１００ng/ｍｌ、あるいはＭＫ２００ng/ｍｌ
のゲルの直径と、コントロールのゲルの直径との差は、
８、１２、２４時間で有意である（p＜0.05）。アフィ
ニティー精製抗ＭＫ抗体は、ＭＫの作用を阻害している
（図２）。組換えＭＫ、および化学合成のＰＴＮのゲル
収縮活性は、１００ng/mlの濃度において、化学合成の
ＭＫのゲル収縮活性と同じであった（データーは示さな
い）。それ故、ＭＫのゲル収縮促進活性は、ＭＫ標品に
おける不純物のためではなく、その活性は、ＭＫファミ
リーのメンバーであるＰＴＮも有しているといえる。

【００１２】ＴＧＦ-βは、コラーゲンゲル収縮を促進
することが知られている。そこで本発明者らは、ＴＧＦ
-β１とＭＫのゲル収縮促進効果を比較した。ＴＧＦ-β
は１０ng/ｍｌで最大の収縮活性を示すが（Thomasek,
J. et al.: Anat. Rec., 234:153-160,1992）、ＭＫ
は、１２時間の時点でＴＧＦ-β１と同様の効果を示
す。しかしながら、ＴＧＦ-β１は、４８時間の時点で
も継続した促進効果を示している（図３）。これは、二
つの因子の作用モードが異なることを示している。これ
らの線維芽細胞は、コラーゲンゲル中、収縮の初期段階
において、二つの形、すなわち、初期には、短い突起状
の伸展（pseudopodial extension)をもつ細胞、および
伸展した突起（pseudopods）をもつ細胞の形をとる。Ｍ
Ｋ（図４-Ｂ、Ｅ）、あるいはＴＧＦ-β１（図４-Ｃ、
Ｆ）を含むコラーゲンゲルで線維芽細胞を培養し１２時
間後に観察すると、ＭＫ添加群、ＴＧＦ-β１添加群と
もに、対照群に比較して、伸展した突起をもつ線維芽細
胞の割合が著名に増加している。伸展した突起をもつ細
胞の、全細胞数に対する割合は、未処理の細胞、１００
ng/ｍｌのＭＫで処理した細胞、および１０ng/ｍｌのＴ
ＧＦ-β１で処理した細胞に対し、それぞれ、45.2％、6
5.1％、および70.8％であった。ＭＫで処理した線維芽
細胞の形態的変化は、ＭＫの作用が、細胞骨格的構築の
変化に導くことを示唆している。また、本発明者らは、
ＴＧＦ-β１で処理した細胞は、時には、多数の糸状突
起（filopodia）をもつが（図４-Ｆ）、ＭＫで処理した
細胞は、それより少ない数の糸状突起をもつ（図４-
Ｅ）ことに注目した。

【００１３】考察 再構築中の間葉組織（mesenchyme tissue）は、胚形成
の間、ＭＫが強く発現している主要部位の一つである
（Kadomatsu, K. et al.: J. Cell Biol., 110:607-61
6, 1990; Mitsiaddis, T. A. et al.: Development, 12
1: 37-51, 1995)。本発明者らは、以前に、ＭＫが、細
胞外マトリックス分子の合成を増強することを明らかに
した（Takada, T. et al.: Biochem. Biophys. Res. Co
mmun. 241:756-761, 1997)。ＭＫのゲル収縮増強活性の
観察から、ＭＫは、間葉細胞の形態形成運動にも関与し
ていることを示唆している。

【００１４】ヘパリンは、コラーゲンゲル収縮を阻害す
ることが報告されている（Guidry,C. and Grinnell, F.
: J. Cell Biol., 104: 1097-1103, 1987)。線維芽細
胞は、通常、ＭＫを合成しないが、少なくとも３Ｔ３
は、ＰＴＮを合成し（Merenmies, J.: FEBS Lett., 30
7: 297-300, 1992)、かつ、ＭＫのゲル収縮増強活性に
類似した活性をもつ。それ故、ヘパリンの阻害活性は、
ヘパリン結合性増殖因子であるＰＴＮとの相互作用に部
分的に貢献しているのかも知れない。換言すれば、ＰＴ
Ｎは、内因性のゲル収縮促進因子であるかも知れず、Ｍ
Ｋを外から付加するとゲル収縮をさらに増強するかも知
れない。

【００１５】ＭＫのゲル収縮増強活性は、例えば、やけ
どのような皮膚損傷の治療に応用することが期待され
る。ＭＫは、初期の段階で作用し、そして後期の段階で
活性が低下する。後期段階の過剰な収縮は、瘢痕形成に
導く（Olbrisch, R.R.: Ann. Plast. Surg., 26: 52-5
6, 1991)ので、ＭＫは、臨床応用の適用に理想的であ
る。この点で、強いゲル収縮増強活性をもち続けるＴＧ
Ｆ-βは、臨床応用の適用に適切ではない。ＰＤＧＦ
は、強いマイトジェン効果をもち、そして線維芽細胞の
数を増加させ、そしてまた、その効果は、瘢痕形成に導
く（Muramatsu, H. and Muramatsu, T.: Biochem. Biop
hys. Res. Commun. 177: 652-658, 1991)。したがっ
て、本発明者らの知るかぎり、ＭＫは、瘢痕を形成する
ことなく、創傷治癒を促進するという、適切な特性をも
つ唯一の因子である。

【００１６】本発明の実施において使用するＭＫポリペ
プチド、あるいはＰＴＮポリペプチドは、天然、化学合
成、遺伝子組換え等のいずれの由来であってもよい。ま
た、ＭＫポリペプチド、あるいはＰＴＮポリペプチドの
正確なアミノ酸配列に限定されない。ＭＫポリペプチ
ド、あるいはＰＴＮポリペプチドの生物学的機能を破壊
することなく、これらのポリペプチドの限定改変を行う
ことは、当該技術分野で公知の部位特異的突然変異誘発
技術により可能である。このような変異は、ＭＫポリペ
プチド、あるいはＰＴＮポリペプチドの遺伝子の一つ、
または二つ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチドの置
換、欠失、または付加によって作製される変異を含む。
該変異は、コーディング領域、または非コーディング領
域、またはその両方を変異させ得る。コーディング領域
の変異は、保存的、または非保存的アミノ酸の置換、欠
失、または付加を生じ得る。これらの変異ＭＫポリペプ
チド、あるいはＰＴＮポリペプチドの創傷治癒促進活性
は、例えば、三次元コラーゲンゲル収縮培養系で調べる
ことができる。

【００１７】また、宿主中で、クローン化されたＭＫあ
るいはＰＴＮ遺伝子を発現させて得られるポリペプチド
について、修飾の性質および程度の大部分は、宿主細胞
での翻訳後修飾能およびポリペプチドのアミノ酸配列に
存在する修飾シグナルによって、決定されると考えられ
る。例えば、よく知られているように、グリコシレーシ
ョンは、E.coliでは起こらない。したがって、グリコシ
レーションが望ましい場合には、一般には、真核細胞中
で発現される。酵母や昆虫細胞は、しばしば、哺乳動物
と同じ翻訳後グリコシレーションを行う。本発明に用い
るＭＫポリペプチド、あるいはＰＴＮポリペプチドは、
これらの修飾を含む。また、ＭＫポリペプチド、あるい
はＰＴＮポリペプチドを経口投与する場合、体内安定性
を付与するために、当該技術分野で公知の方法（Tsutsu
mi, Y. et al.: Br. J. Cancer., 74: 1090-1095, 199
5; Tsutsumi, Y. et al.: J. ControlRelease, 33: 447
-451, 1995)を用いて、水溶性高分子、例えば、ポリエ
チレングリコールやポリビニルピロリドン等を結合さ
せ、ハイブリッド化するこができる。

【００１８】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００１９】実施例１ ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲ
ンゲル培養 材料および方法 材料 化学合成のヒトＰＴＮおよびヒトＭＫ（Inui, T. et a
l.: J. Pept. Sci., 2:28-39, 1996)は、ペプチド研究
所（大阪）から購入した。組換えヒトＭＫは、ピキア酵
母で産生したヒトＭＫを用いた（特開平9-95454公開公
報の実施例１配列番号：３）。組換えヒトＴＧＦ-β１
は、Ｒ＆Ｄ systemic Inc（ミネアポリス, MN）から得
た。抗ヒトＭＫ抗体は、文献記載（Muramatsu, H. et a
l.: Dev. Biol. 159: 392-402, 1993)の方法で調製し、
精製した。 ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲンゲル培養 正常皮膚由来線維芽細胞は、外科手術中の患者（平均年
齢15.5±5.1）から切除した正常皮膚組織を、組織片培
養（explant culture）して得た。細胞は、１０％ウシ
胎仔血清（ＦＣＳ）（Hyclone, Logan, UT）、１００Ｕ
／ｍｌペニシリン、１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシン
を添加したＤＭＥＭ（Gubco BRL, LifeTechnologies In
c., Rockville, MD)中に維持し、５％ＣＯ₂／９５％空
気の雰囲気下、３７℃で増殖させた。細胞集団のダブリ
ングレベルが、１５から２０の間の細胞（継代数６〜１
０）を、以下の三次元コラーゲンゲル収縮培養系実験に
用いた。 ゲル収縮アッセイ コラーゲンゲルは、Bellの方法（Bell, E. et al.: Pro
c. Natl. Acad. Sci.,USA. 76: 1274-1278, 1979)にし
たがって調製した。すなわち、ペプシンで分解した0.３
％Ｉ型アテロコラーゲン（pepsin-processed typeＩate
rocollagen : Koken, Co Ltd., Tokyo, Japan)、６倍濃
縮イーグル最少必須培地（ＭＥＭ：Gibco ＢＲＬ)、お
よびＦＣＳを、４：１：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の割合で混合
することによって、0.２％コラーゲン溶液（pH 7.3)を
調製した。線維芽細胞は、0.０５％トリプシンおよび0.
02％ＥＤＴＡを含むDulbeccoのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）
中に分散させた。線維芽細胞は、0.２％コラーゲン溶液
中に、1.0 × １０⁵細胞／ｍｌの密度で浮遊させ、６穴
の組織培養プレート（Falcon, Becton Dickinson Labwa
re, Franklin, NJ)に、3.0 ml／ディシュ注入した。５
％ＣＯ₂／９５％空気のもとで、３７℃、２時間インキ
ュベーションした。コラーゲン・ゲルを、ダルベッコ改
変イーグル培地（Dulbecco's modified Eagle's medium
: ＤＭＥＭ）で２回注意深く洗浄後、１０％のＦＣ
Ｓ、および増殖因子を添加したＤＭＥＭ１ｍｌを添加し
た。コラーゲンゲルディスクの直径は、文献記載の方法
で測定した（Bell, E. et al.: Proc. Natl. Acad. Sc
i., USA. 76: 1274-1278, 1979)。 形態観察 コラーゲンゲル中の細胞は、ＰＢＳで３回洗浄し、５％
スクロースを含む４％パラホルムアルデヒドで３０分間
室温で固定した。ＰＢＳで各５分間３回洗浄した。0.２
％トリトンＸ-１００を含むＰＢＳで５分間室温で処理
した。ＰＢＳで各５分間３回洗浄後、標本は、ローダミ
ンラベルファロイジン（phalloidin）（Molecular Prob
e Inc., Eugene, OR)で３０分間染色した。各５分間３
回ＰＢＳで洗浄後、８０％グリセロール中に包埋した。
それから、共焦点レーザー顕微鏡（laser scanning con
focal imaging system MRC 1024）（Nippon BIO RAD, T
okyo, Japan)で細胞を観察した。伸展した突起（elonge
nated pseudopods）をもつ細胞の、全細胞に対する割合
を文献記載の方法（Tomasek, J.J and Hay, E.D.:J. Ce
ll Biol.607-616, 1984)にしたがって測定した。 統計分析 測定値は、平均±標準偏差で示した。グループ平均は、
two-tailed Student'st-testを用いて比較した。差は、
ANOVAによって統計的に分析した。p＜0.05をもつ測定値
を有意とみなした。

【００２０】

【発明の効果】本発明によれば、哺乳類、例えばヒト患
者の創傷に、精製ＭＫポリペプチドあるいは精製ＰＴＮ
ポリペプチドを含む組成物の有効量を適用することによ
り、瘢痕形成を抑制しながら、創傷治癒を促進すること
ができる。また、瘢痕形成を抑制しながら、創傷治癒を
促進する上記のような組成物は、少なくとも１つの非線
維症性成長因子を含むことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ヒトＭＫ１０ng/ｍｌ、５０ng/ｍｌ、１００
ng/ｍｌ、あるいは２００ng/ｍｌを、三次元コラーゲン
ゲル収縮培養系に加えて、ＭＫの、ゲル収縮に対する効
果を４８時間観察し、ゲルの直径で示した図である。コ
ントロールは無添加である。

【図２】 ヒトＭＫ１００ng/ｍｌ、あるいはヒトＭＫ
１００ng/ｍｌ＋アフィニティー精製抗ＭＫ抗体を、三
次元コラーゲンゲル収縮培養系に加えて、ＭＫの、ゲル
収縮に対する効果を４８時間観察し、ゲルの直径で示し
た図である。コントロールは無添加である。

【図３】 ヒトＭＫ１００ng/ｍｌ、あるいは比較対照
としてＴＧＦ-β１０ng/ｍｌを、三次元コラーゲンゲル
収縮培養系に加えて、ＭＫ、あるいはＴＧＦ-βの、ゲ
ル収縮に対する効果を４８時間観察し、ゲルの直径で示
した図である。コントロールは無添加である。

【図４】 ヒトＭＫ１００ng/ｍｌ（図４-Ｂ、Ｅ）、あ
るいは比較対照としてＴＧＦ-β１０ng/ｍｌ（図４-
Ｃ、Ｆ）を、三次元コラーゲンゲル収縮培養系に加え
て、ＭＫ、あるいはＴＧＦ-βの、ゲル収縮に対する効
果を１２時間後に共焦点レーザー顕微鏡にて形態観察し
た図である。コントロール（図４-Ａ、Ｄ）は無添加で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上田 実 愛知県日進市岩崎台２−415 (72)発明者 村松 喬 愛知県名古屋市天白区天白町大字平針字黒 石2845−161 (72)発明者 村松 寿子 愛知県名古屋市天白区天白町大字平針字黒 石2845−161 (72)発明者 池松 真也 神奈川県小田原市成田540番地 明治乳業 株式会社細胞工学センター内 (72)発明者 小田 宗宏 神奈川県小田原市成田540番地 明治乳業 株式会社細胞工学センター内 (72)発明者 佐久間 貞俊 神奈川県小田原市成田540番地 明治乳業 株式会社細胞工学センター内 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA44 DA01 DB52 DB61 MA23 MA28 MA35 MA37 MA43 MA52 MA63 ZA892

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ミッドカイン（ＭＫ）ファミリーに属する
   ポリペプチドを有効成分とする創傷治癒過程における創
   傷治癒促進組成物。
2. 【請求項２】ミッドカイン（ＭＫ）ファミリーに属する
   ポリペプチドがミッドカインタンパク質である請求項１
   に記載の創傷治癒促進組成物。