JPH10251158A

JPH10251158A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH10251158A
Application number: JP9070593A
Authority: JP
Inventors: Masumi Takei; 増美竹井
Original assignee: Noevir Co Ltd
Current assignee: Noevir Co Ltd
Priority date: 1997-03-06
Filing date: 1997-03-06
Publication date: 1998-09-22

Abstract

(57)【要約】【課題】皮膚の生理機能を正常な状態に維持し、且つ
皮膚細胞の代謝を活性化して、良好な抗炎症作用及び創
傷治癒効果を有し、さらに安定性及び安全性に優れる皮
膚外用剤を得る。【解決手段】ミッドカインを外用剤基剤に含有させ
る。ミッドカインとしては、動物組織より抽出，精製し
たものや、クローニングされた遺伝子を用いて遺伝子工
学的に得られたものを使用することができる。皮膚外用
剤中における含有量としては、１．０×１０^-6〜０．５
重量％程度が適当である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚の生理機能を
正常な状態に維持し、且つ皮膚細胞の代謝を活性化し
て、良好な抗炎症作用及び創傷治癒効果を有し、さらに
安定性及び安全性に優れる皮膚外用剤に関する。さらに
詳しくは、ミッドカインを外用剤基剤中に含有して成る
皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、皮膚の乾燥や角化異常、炎症
等の症状を改善して皮膚を健康で美しい状態で保ち、ま
た皮膚を老化や種々の病変から防御するために、多くの
皮膚外用剤や皮膚用化粧料が開発されてきた。これらに
おいては、皮膚の状態を改善する保湿剤やエモリエント
剤、皮膚の細胞活性を高める細胞賦活剤、酸化的ストレ
ス等による細胞傷害を防止し得る抗酸化剤等が配合され
てきた。

【０００３】上記保湿剤及びエモリエント剤として、近
年ヒアルロン酸塩，コンドロイチン硫酸塩等のムコ多糖
類やスフィンゴ脂質，セラミド等の配合が検討されてき
た。また細胞賦活剤としては、ビタミン類，ホルモン剤
等の他に、表皮細胞増殖因子，線維芽細胞増殖因子とい
った細胞増殖因子や、α-ヒドロキシ酸等の線維芽細胞
増殖作用を有する物質、動植物の抽出物等の使用が検討
されている。抗酸化剤としても、古典的なトコフェロー
ル類の他に、スーパーオキシドディスムターゼや種々の
活性酸素捕捉作用を有する物質の利用が試みられてい
る。

【０００４】しかしながら皮膚も生体組織の一つであ
り、種々多様なシグナル伝達物質，受容体タンパク質及
び酵素等を含む複雑な経路を介する制御を受けている。
従って、たとえば線維芽細胞の増殖促進作用を有する物
質を添加しても、その作用は一過性であり、逆に生体に
よるネガティブフィードバックを受けることが多い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明において
は、生体の有するホメオスタシス機能に着目し、皮膚の
生理機能を正常な状態に維持し得る皮膚外用剤の開発を
検討した。すなわち本発明は、皮膚生理機能の維持系を
補助し、活性化し得る皮膚外用剤を提供することを目的
とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明においては、ミッ
ドカインを皮膚外用剤基剤に含有させることにより良好
な結果が得られることを見いだし、上記の課題を解決す
るに至った。ミッドカインはヘパリン結合性の増殖／分
化因子の１種で、分子量１３，０００の熱及び酸に対し
安定なタンパク質であり、発生時の器官形成や上皮-間
質相互作用に関与することが報告されている。また、ウ
ィンスター系ラットの正常皮膚では、表皮，毛包，脂腺
において存在が認められ、一部皮下組織の肥満細胞にも
存在することが知られている。

【０００７】

【作用】ミッドカインを含有する皮膚外用剤を皮膚に適
用すると、皮膚細胞の増殖及び分化が適切な状態に保持
され、さらに皮膚の代謝活性が活性化されて、良好な抗
炎症作用及び創傷治癒促進作用が認められる。また、ミ
ッドカインは熱及び酸に対して安定であることから、加
熱して調製することの多い乳化系の皮膚外用剤や、弱酸
性の皮膚外用剤、及び有機酸類をはじめ酸性を呈する薬
剤，添加成分を含有する皮膚外用剤の調製に適する。

【０００８】

【発明の実施の形態】ミッドカインは１ｎＭ程度の濃度
でその生理作用を発揮する。本発明においてミッドカイ
ンとしては、動物組織より抽出，精製されたものや、ク
ローニングされた遺伝子を用いて遺伝子工学的に調製さ
れたものを使用することができる。皮膚外用剤における
含有量としては、外用剤基剤や他の添加成分の影響や経
皮吸収性、及びバイオアベイラビリティイを考慮して、
１．０×１０^-6〜０．５重量％程度とするのが適当であ
る。外用剤基剤への配合は、直接基剤に添加してもよい
が、精製水や緩衝液，生理食塩水等に適宜溶解してから
添加してもよい。また、マイクロカプセル化，リポソー
ム化して配合することも、経皮吸収性を高める上で好ま
しい。

【０００９】本発明に係る皮膚外用剤は、ローション
剤，乳剤，ゲル剤，クリーム，軟膏等の剤型で提供する
ことができる。その他、化粧水，乳液，クリーム，美容
液，マッサージ剤，パック剤といった皮膚用化粧料とし
ても提供し得る。外用剤基剤には通常用いられる油脂
類，ロウ類，炭化水素類，脂肪酸類，低級アルコール
類，高級アルコール類，多価アルコール類，エステル
類，界面活性剤，水溶性高分子化合物等を含有させるこ
とができる。さらに、他の皮膚細胞賦活剤，抗炎症剤，
活性酸素種消去剤，美白剤，保湿剤，紫外線吸収剤，防
腐防黴剤，香料等を含有させることもできる。

【００１０】

【実施例】さらに本発明について実施例により詳細に説
明する。

【００１１】［実施例１］皮膚用ローション剤 (1)エタノール５．００（重量％） (2)ヒドロキシエチルセルロース１．００ (3)ミッドカイン０．１重量％含有リン酸緩衝液０．０５（ｐＨ＝６．５） (4)精製水９３．９５製法：(1)〜(3)を順次(4)に添加，混合し、均一とす
る。

【００１２】［実施例２］皮膚用乳剤 (1)ステアリン酸０．２０（重量％） (2)セタノール１．５０ (3)ワセリン３．００ (4)流動パラフィン７．００ (5)ポリオキシエチレン(10E.O.)モノオレイン酸１．５０エステル (6)酢酸トコフェロール０．５０ (7)グリセリン３．００ (8)ミッドカイン０．１重量％水溶液０．２０ (9)パラオキシ安息香酸メチル０．１０ (10)水酸化カリウム０．０１ (11)精製水８２．９９製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解
し、７０℃に保つ。一方、(7)〜(11)の水相成分を混
合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に
前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷
却する。

【００１３】［実施例３］皮膚用ゲル剤 (1)ジプロピレングリコール１０．０（重量％） (2)カルボキシビニルポリマー０．５ (3)水酸化カリウム０．１ (4)パラオキシ安息香酸メチル０．１ (5)精製水８９．２ (6)ミッドカイン０．１重量％含有生理食塩水０．１製法：(5)に(2)を均一に溶解させた後、(1)に(4)を溶解
させて添加し、次いで(3)を加えて増粘させ、(6)を添
加，混合する。

【００１４】［実施例４］皮膚用クリーム (1)ミツロウ６．００（重量％） (2)セタノール５．００ (3)還元ラノリン８．００ (4)スクワラン２７．５０ (5)グリセリル脂肪酸エステル４．００ (6)親油型グリセリルモノステアリン酸エステル２．００ (7)ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン５．００モノラウリン酸エステル (8)プロピレングリコール５．００ (9)ミッドカイン０．０１ (10)パラオキシ安息香酸メチル０．１０ (11)精製水３７．３９製法：(1)〜(7)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加
熱する。一方、(8)〜(11)の水相成分を混合，溶解して
７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を
添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化
し、冷却する。

【００１５】［実施例５］水中油型乳剤性軟膏 (1)白色ワセリン２５．０（重量％） (2)ステアリルアルコール２５．０ (3)グリセリン１２．０ (4)ラウリル硫酸ナトリウム１．０ (5)ミッドカイン０．１重量％水溶液０．２ (6)パラオキシ安息香酸メチル０．１ (7)精製水３６．７製法：(1)〜(4)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解
し、７５℃に保つ。一方、(5)〜(7)の水相成分を混合，
加熱して均一とし、７５℃とする。この水相成分に前記
油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却す
る。

【００１６】［実施例６］リポソーム含有皮膚用ローション（リポソーム） (1)ホスファチジルコリン２２．５（重量％） (2)水素添加大豆レシチン２２．５ (3)コレステロール２．０ (4)ミッドカイン１．０ (5)精製水５２．０製法：(1)〜(4)を５０℃にて(5)に分散させ、超音波処
理してリポソームを形成させた後、遠心分離によりリポ
ソームを回収する。（リポソーム液）上記リポソームを１０．０重量％とな
るように、１０．０重量％エタノール水溶液に分散させ
る。

【００１７】［実施例７］化粧水 (1)エタノール１０．００（重量％） (2)1,3-ブチレングリコール３．５０ (3)ミッドカイン０．０１重量％水溶液０．０２ (4)パラオキシ安息香酸メチル０．１０ (5)香料０．１０ (6)精製水８６．２８製法：(1)〜(5)を順次(6)に添加，混合し、均一とす
る。

【００１８】［実施例８］油中水型エモリエントクリーム (1)流動パラフィン３０．００（重量％） (2)マイクロクリスタリンワックス２．００ (3)ワセリン５．００ (4)ジグリセリルオレイン酸エステル５．００ (5)L-グルタミン酸ナトリウム１．６０ (6)L-セリン０．４０ (7)プロピレングリコール３．００ (8)ミッドカイン０．０１重量％水溶液０．０３ (9)パラオキシ安息香酸メチル０．１０ (10)精製水５２．７２ (11)香料０．１５製法：(5)，(6)を(10)の一部に溶解して５０℃とし、５
０℃に加熱した(4)に攪拌しながら徐々に添加する。こ
れをあらかじめ混合し７０℃に加熱溶解した(1)〜(3)に
均一に分散して油相とする。一方、(7)〜(9)を(10)の残
部に溶解して７０℃に加熱し、水相とする。この水相を
前記油相に攪拌しながら徐々に添加し、ホモミキサーに
て乳化する。冷却後４０℃にて(11)を添加，混合する。

【００１９】［実施例９］美容液 (1)エタノール１０．００（重量％） (2)プロピレングリコール４．００ (3)ポリエチレングリコール1500 ２．００ (4)ポリオキシエチレン(25E.O.)オレイルエーテル０．２０ (5)クインスシード０．２０ (6)ミッドカイン０．０１重量％含有リン酸緩衝液０．０４（ｐＨ＝７．０） (7)パラオキシ安息香酸メチル０．１０ (8)香料０．１０ (9)精製水８３．３６製法：(9)に(5)を添加し均一として十分増粘させた後、
(1)〜(4)，(7)，(8)を混合，溶解して添加し、次いで
(6)を添加，混合する。

【００２０】［実施例１０］パック剤 (1)ビーガム５．００（重量％） (2)スクワラン２．００ (3)グリセリン５．００ (4)酸化亜鉛１０．００ (5)カオリン１０．００ (6)エタノール５．００ (7)パラオキシ安息香酸メチル０．１０ (8)香料０．１０ (9)ミッドカイン０．０１重量％水溶液０．０５ (10)精製水６２．７５製法：(10)に(3)，(9)を加え、(1)を添加して膨潤後、
(4)，(5)を添加し、次いで(7)，(8)を(6)に溶解して添
加，混合し、次いで(2)を添加してペースト状とする。

【００２１】［実施例１１］マッサージ剤 (1)パラフィン４．００（重量％） (2)マイクロクリスタリンワックス６．００ (3)ミツロウ６．００ (4)ワセリン１４．００ (5)流動パラフィン４２．５０ (6)ソルビタンセスキオレイン酸エステル３．７０ (7)ポリオキシエチレン(20E.O.)モノオレイン酸０．８０エステル (8)酢酸トコフェロール０．５０ (9)ミッドカイン０．０１重量％含有生理食塩水０．０２ (10)パラオキシ安息香酸メチル０．１０ (11)精製水２２．２８ (12)香料０．１０製法：(1)〜(8)の油相成分を混合，加熱し、７０℃とす
る。一方、(9)〜(11)の水相成分を混合，加熱溶解して
７０℃とし、これを前記油相成分に攪拌しながら添加し
て予備乳化を行った後、ホモミキサーにて均一に乳化
し、冷却した後、４０℃にて(12)を添加，混合する。

【００２２】まず、本発明に係る実施例１〜実施例１１
について−５℃，２５℃及び５０℃で３カ月間静置して
状態を観察し、製剤の温度安定性を評価した。この際、
各実施例においてミッドカインを可溶性コラーゲンに代
替したものを比較例１〜比較例１１として、同時に評価
した。評価結果は、状態の変化を認めない場合を○、変
色，異臭，含有成分の分離や析出，凝集等の変化が若干
認められた場合を△、かかる変化が顕著に認められた場
合を×として表した。

【００２３】次に、本発明に係る実施例１〜実施例１１
及び比較例１〜比較例１１について、酸に対する安定性
の評価を行った。評価は、実施例及び比較例のそれぞれ
に１Ｎ塩酸を添加してｐＨを３．０とした場合、及び１
Ｎ塩酸及び１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを７．０
とした場合のそれぞれにおける製剤の状態を観察して行
い、評価結果は上記と同様に表した。以上の結果は表１
にまとめて示した。

【００２４】

【表１】表１より明らかなように、本発明の実施例では、実施例
６において５０℃保存で、リポソームを構成する脂質膜
の相転移に起因する状態の変化が若干認められたもの
の、いずれも良好な温度安定性と、酸に対する安定性を
示していた。これに対し、可溶性コラーゲンを含有する
比較例１〜比較例１１においては、５０℃に保存した場
合に状態変化が著しく認められ、−５℃で保存した場合
においても、比較例２〜比較例５，比較例８及び比較例
１１では若干の状態の悪化を認めていた。また、ｐＨ＝
３．０とした場合、各比較例では配合した可溶性コラー
ゲンの変性に起因する状態の悪化がかなり認められてい
た。

【００２５】続いて、実施例１〜実施例６及び比較例１
〜比較例６について、肌荒れ症状の改善効果を評価し
た。評価は、乾燥や炎症等による顕著な肌荒れ症状を有
する女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び
比較例のそれぞれを１日２回ずつ２カ月間連続使用さ
せ、２カ月後の皮膚の状態を観察し、使用開始前と比較
して行った。皮膚の肌荒れ症状は表２に示す判定基準に
従って点数化し、２０名の平均値を算出し、表３に示し
た。

【表２】

【００２６】

【表３】表３より、本発明の実施例使用群では、いずれにおいて
も顕著な肌荒れ症状の改善が認められている。特に、リ
ポソームの形態とした実施例６については、ほぼ全パネ
ラーにおいて非常に高い肌荒れ改善効果が見られてい
た。これに対し、ミッドカインの替わりに可溶性コラー
ゲンを含有する比較例使用群では、肌荒れ改善の程度は
小さく、比較例１〜比較例４使用群では有意な改善は認
められず、比較例５及び比較例６使用群でわずかな改善
が見られたのみであった。

【００２７】また、本発明の実施例１〜実施例６及び比
較例１〜比較例６について、抗炎症作用及び創傷治癒促
進効果を評価した。人工的に炎症又は創傷を形成した１
群５匹のマウスを用い、各群に実施例及び比較例をそれ
ぞれ０．５ｇずつ１日２回７日間塗布し、７日目に炎症
部位及び創傷部位の状態を観察した。抗炎症作用につい
ては「有効」，「やや有効」，「無効」、創傷治癒促進
効果については「完全治癒」，「ほぼ治癒」，「治癒不
完全」の３段階でそれぞれ評価し、各評価を得たマウス
の数にて表４に示した。

【００２８】

【表４】表４より明らかなように、抗炎症作用については、本発
明の実施例塗布群ではいずれにおいても無効と評価され
たマウスは見られず、２例以上のマウスにおいて有効な
抗炎症作用が認められていた。また創傷治癒促進効果に
ついても、本発明の実施例塗布群では創傷治癒の不完全
なマウスはいずれにおいれも認められておらず、２例以
上のマウスで完全な治癒を認めていた。これに対し比較
例塗布群では、比較例５及び比較例６塗布群でやや有効
な抗炎症作用の認められたマウスが各１例見られた他
は、何らかの抗炎症作用の認められたマウスは見られな
かった。また、比較例５及び比較例６塗布群で創傷がほ
ぼ治癒したマウスがそれぞれ１例及び２例見られた他
は、いずれの塗布群においてもマウスの創傷治癒は不完
全であった。

【００２９】なお、本発明の実施例１〜実施例１１につ
いて、ヒト背部における４８時間の閉塞貼付試験を行っ
たところ、皮膚刺激性反応についてはいずれも陰性であ
り、また皮膚感作性も認められなかった。さらに女性パ
ネラーによる実使用試験を行ったところ、使用時の刺激
感や不快感も全く認められなかった。

【００３０】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明により、温
度安定性及び酸に対する安定性が高く、安全性にも優
れ、皮膚の生理機能を正常に維持して、良好な抗炎症作
用及び創傷治癒作用を有し、肌荒れの改善及び防止に有
効な皮膚外用剤を提供することができた。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ミッドカインを含有して成る皮膚外用
剤。
【請求項２】皮膚外用剤が、皮膚用化粧料であること
を特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。