TW200526259A - Methods for treating skin conditions - Google Patents

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200526259 九、發明說明： 本案為1998年7月6日申請之美國專利申請案序 號〇9/11〇,4〇9 (代理人案件編號JBp 43〇)及2〇〇〇年 10月27日申請之美國專利申請案序號〇9/698,454(代 理人案件編號JBP 518)之一部分繼續申請案，彼等全 部内容併入本文予以參考。 【發明所屬之技術領域】 1·發明領域 本發明係有關治療及改善因光損害或内在老化所引起 之皮膚狀況（包括痤瘡、酒糟鼻及敵紋）之方法及組成物。 尤其，本發明係有關包含某些天然萃取物及天然或合成類 視黃醇之組成物。 15 【先前技術】 2·發明背景 座瘡是-種炎性皮膚科疾病，其經常發生在青春期且 在人種之中年人中有某種規律性。痤瘡之狀況可包括皮膚 損害’範圍由毛囊皮脂腺囊泡中之面皰，至更嚴重之考莫 20 (C〇m〇)_炎性徵候，諸如膿包、丘療、囊腫及小瘤。此狀況 ^堇令罹患者不舒服，亦令人困箸，且可能導致毀容 痕。 ^瘡之病理學咸信與數種情況有關：首先是面跑（較 冉為白頭粉刺（封_面皰））及黑頭粉刺（開放型 200526259 面皰）的形成。此等為固體角狀團塊，其塞住皮囊且與增 加之皮脂產生有關。它們係由緊密包覆之角質化細胞及皮 脂所構成。隨著面皰經由持續之角質細胞累積而擴大，囊 /包内之壓力增加，敢後囊泡破裂，流出由角狀物質、皮月^ 5 及細菌所組成之内容物至皮膚中。此引起炎性反應，其產 生囊包（面跑）形狀（當破裂很小時）和完全破裂之囊狀 小瘤。 過去已嚐試許多改善此疾病之不同方法，有些治療較 之其他治療更為有效。由簡單清洗及清潔至醫藥品之進攻 10 法都已被使用。用於痤瘡治療之一群藥劑包括類視黃醇及 視黃醇。雖然這些藥劑可明顯改善痤瘡，但彼等有不良之 副作用，範圍由中等至嚴重的刺激性、發紅、脫皮及發癢 和燒熱感。因此，期望有一種在最低程度或無不良副作用 下能預防或反轉痤瘡之單一局部治療法。 15 皮膚之老化為一種由數種内在及外在因素所引起之複 雜現象。與老化有關之皮膚變化通常顯現造成化妝之限 制。基於心理上的影響，皮膚之老化已成為社會之重要及 關注的重大問題。由於嬰兒潮的老化，美容保養、美容維 持及回春的世代漸獲認知。預防及治療皮膚老化之方法為 20冑度被期望的。内在之老化是不可避免的，為基因編碼的 過程。於外在影響（風、熱、香煙之煙氣、化學品等）中， 紫外線輻射似乎為與皮膚老化有關之唯一最重要的因素。 光老化係藉曝露於紫外線輻射（UVR)之累積所引起的。 增加之消遣性陽光曝露（包括過度日光浴）、同溫層臭氧 200526259 之消減、及在治療各種皮膚疾病中嫌之 數十年間絲化之益增普遍。光損 用’都*致近 之光防護予以避免’且可藉使用局部;視;醇予曰二適當 其可能具刺激性且昂責）。认、-予^反轉（但 5 10 15 射亦引起曬傷。阿斯PC + 、又曝路於务外線及可見光輻 ㈣狀曬傷阿斯匹靈及其他非 ： 及局部_醇之使用僅提供輕度之舒緩。讀冷冷 、、過去已你治療痤瘡、光財及其他皮歧況 方法，包括以維生素A酸（亦稱為“瑞於堪 ” 天然類視黃醇或類視黃醇前驅物（諸如維生素An^ 2 視黃醇》之治療（例如，參見美國專利案4,877,8=2 國專利案4,355，G28)。然而，以類視黃醇之局部治療可ί 對皮膚非常職且使患者不舒服。其可引起發紅而令串^ 難堪，特別是那些在青春期遭受痤瘡之苦者。以類視^醇 之口服治療已發現具有畸形效果。 — 因此，期望找到一種可局部治療痤瘡、酒糟鼻、光損 害及其他皮膚狀況且不會引起皮膚發紅的方法。 【發明内容】 發明概述 20 根據本發明，吾等已發現供治療及改善痤瘡、酒糟鼻、 敵紋及光損害之組成物及方法’其包含無變性之植物萃取 物（包括豆科植物）及具有胰蛋白酶抑制活性之植物性萃 取物及一種天然或合成之類視黃醇或視網醇化合物。 200526259 較佳具體例之詳細說明 有抑’本發明之組成物包含錢性之豆科植物或含 及其他pwl:- 之大豆、青豆及黑豆萃取物， 於）大豆乳丑科植物所製得之天然產物，諸如（但不限 ίο 15 蔬菜或_、、-糊專亦適用藉此機制降低色素沉殿。由 明，語植物*離之絲胺酸蛋白酶抑制劑亦可用於本發 劑（“STI，，）但不，於）大豆衍生之蛋白質大豆蛋白酶抑制 及包曼-柏克（Bowman-Birk)抑制劑（“BBI)。 含大豆Ϊ日月之新f組成物較佳包含豆科植物產物，且尤佳 大豆伞、+物1彼等可為液體（例如大豆乳）或固體（例如 生自^ 乳粉）的形式。所謂的“大豆產物”為一種衍 對濃乂之物f ’包含在大豆中天然所發現之成分，其相 衍生2同在丑莢中所發現者。所謂的“大豆產物，，為一種 如大豆^之物質。大豆產物可包含僅一部分之大豆（例 包含整^萃取物’諸如減脂之大豆粉或喊大豆乳）或可 體（例如大丑j例如豆科植物之磨粉）。大豆產物可為液 式。卷大立礼）或為固體（例如大豆粉或大豆乳粉）形 之液:之St時，術語“大豆產物，，指的是衍生自大豆 造且產物可為大豆粉。大豆粉可藉研磨乾大豆予以製 大豆產冷，燥。大豆乳及大豆乳粉亦為有用之 生而來，大丑乳是一種由大豆之固體和水之組合物所衍 其之/¾合物具有一些或全部之被濾掉之不可溶組 20 200526259 份 5 10 15 大丑乳籾為瘵發之大豆乳，其於_且 凍乾或喷霧乾燥之形式。用以製造大豆I、 j中為—種被 不限於）下列之三個程序。首先，大序包括（但 水中以允許彼等吸水。然後將膨脹之豆子研^將二丑置於 額外的水。然㈣混合物職以去除任何加 ，大豆乳亦可由大豆粉來製備。將大豆粉; 合（例如至少-小時）’接著使其進行過 二水〜 溶之殘質。第三、大豆乳亦可藉添加水而自=豆乳於=可 =乳可包含由以重量計介於約1%至約5〇% (二：重 篁計約5%至約20%)之來自大豆之固體。 重 豆科植物果實之表面含有高量之微生物。因此，在人 類使用前’豆科植物產品需魏處理崎低或消除此等微 生物。 被用於本發明之豆科植物產品可能具有總微生物含量 每克低於約1〇,〇〇〇菌落-形成單位（“cfu”）。較佳地，用 於本發明之大豆產品含有每克豆科植物產品低於約U00 cfu (諸如每克低於約lOOcfu)之微生物含量。 用於本發明之豆科植物產品可含有每克低於300 cfu (諸如每克低於15〇 cfu)之總討厭微生物含量。較佳地， 用於本發明之豆科植物產品含有不可偵測量之任何討厭微 生物達豆科植物產品之至少1克（例如至少1〇克）。 豆科植物產品可曝露至γ輻射。豆科植物產品可曝露 於介於約2至約30 kGy(千戈瑞）之γ輻射（諸如約5至約 10 kGy之γ輻射。此種處理減少豆科植物產品豆科植物產 20 5 10 15 200526259 品之微生物含量，同時維持其之生物活性（例如絲胺 白酶抑制活性）。豆科植物產品,Χγ輕射處理維持 物產品之化粧品的精祕，諸如維持天然色彩 顯著之不良氣味。 曰 其他可單獨實施或與γ輻射合併實施且亦維持蛋 ，制活性之抗微生物方法包括（但不限於）曝露至射 两能電子或質子束、紫外線輻射、流體靜壓及添加 微生物活性之化學劑及彼等之組合。 八 於-具體例中，大豆產品為無變性大豆產品。“變性，， 在拜坦（Bantam醫學詞典（1990版））被定義為蛋白質之 物理及生理特性之變化’其為由熱、續線或化學品所引 起。此等變化包括活性喪失（就酵素而言）及抗原性之喪 失（或改變）（就抗原而言）。所謂的“無變性植物萃取物” 為自植物萃取或衍生之絲，其中此種植物萃取物衍生之 處理（例如溫度、萃取介質）不會消除其之蛋白酶抑制活 !生。一此種之蛋白酶為騰蛋白酶。於_具體例中，本發明 之大豆產抑之無變性狀態係藉完整之大豆騰蛋自酶抑制劑 (STI)蛋白質之存在或藉其之胰蛋白酶抑制活性予以測 定0 ，胺酸蛋白酶抑制劑之其他來源可由屬於下列植物科 之種萃，出：紐（例如馬鈴屬、衫等）；禾本科（例 =米、驀麥、小麥、大麥、燕麥等）；萌董科（例如黃瓜、 =瓜、贿、絲瓜等）；及較佳地豆龍物（例如豆英、 犯豆爲豆等）。在大豆中之成分（諸如異黃_)或大豆 20 200526259 蛋白酶抑制劑或無變性大豆先前均尚未被知曉或利用來降 低類視黃醇誘導之刺激或發紅。令人驚訝地，吾等已發現 含此等成分之組成物能降低類視黃醇誘導之刺激或發紅， 而不會影響類視黃醇活性。 5 在本發明之組成物及方法中之活性化合物可藉熟悉此 項技藝者所知悉之任何方式予以局部遞送。若因而要求局 部活性醫藥或美容劑之遞送參數，則本發明之局部活性組 成物較佳進一步由一種能充作遞送系統之醫藥或美容可接 _ 受之媒液所組成，使局部活性劑可穿透進入皮膚。 ίο 一種供局部遞送本發明之某些組成物（特別是諸如胰 蛋白酶及STI之蛋白質）之可接受媒液可包含微脂粒。微 脂粒尤其為非離子性且包含a)二月桂酸甘油酯（較佳之用 量以重量計為介於約5%和約70%之間）；b)具有在膽固 醇中所發現之類固醇骨架之化合物（較佳之用量以重量計 15 為介於約5%和約45%之間）；c) 一或多種具有約12至 約18個碳原子之脂肪酸酯（較佳之用量以重量計總計為介 馨 於約5%和約70%之間），其中微脂粒之之構成化合物較 佳之比例為約37·5:12·5:33·3:16·7。由二月桂酸甘油酯/膽 固醇/聚氧乙烯-10-硬脂醚/聚氧乙烯-9-月桂醚（GDL微 20 脂粒）所構成之微脂粒為最佳者。較佳地，微脂粒存在之 用量，基於組成物之總體積而言為約10毫克/毫升至約 100毫克/毫升，尤佳為約20毫克/毫升至約50毫克/ 毫升。以約37·5:12·5:33·3:16·7之比例最佳。適合之微脂粒 較佳可根據美國申請母案序號09/110409之實施例1所提 -11- 5 10 15 2〇 200526259 之式驗，序設定予以製備，但其他此技藝中慣用之方法亦 為Π妾冗的。上述之組成物可藉組合期望之成分於一適當 之谷為中並在室溫環境下於任何為精於非離子性微脂粒製 備之技藝者所熟知的任何傳統高剪力混合裝置（諸如那些 被揭示於Niemiee等人之“非離子性微脂粒、组成 钟遞送以毛囊_皮輯單位之料：_Hamster^ 模垔之活體内研究”，〗2凡虹瓜Res」184_88 ( ) 、9(“NiemieC”）（其全部内容併入本文作為參考）中者）中 ，合。吾等已發現在本發明之組成物巾，此等微脂粒之存 在可能促進本㈣之某倾絲之治療能力。 其他較佳之調配物可包含例如大豆乳或其他直接衍生 自丑科植物或其他適當植物之液__ 配物可包含大部分之大豆乳、_大域讀理穩定^ 礼化劑、及選擇之-種整合劑、保存# 及/或增稠劑或凝膠劑。 _ I· 水中油型乳液、油中水型乳液、以溶劑為底 =所熟知之水性凝膠亦可被用作供遞送她 配：===施至皮膚之調 重量糊如組成物之約8。重量%至約重9 j 組成物可被製成廣泛之產品類型，其包括（但不限於） 200526259 固體及液體組成物，諸4 邊如水液、乳箱、凝膠、條 劑、刮鬍膏、油膏、、、主如i ^ = 怿形物、噴 糊膏、粉劑、慕斯、條洗髮精、 插4 者條及擦拭劑。此等產品可包n 乳 以 種化妝上可接$之局部_，包括（ =數 液（例如微乳液及夺牛激汸、'谷灰、 =制性實例。其他載劑可藉熟悉此項技 藝者所熟知者予以調配9 又 ίο 15 用於本發明之局部組成物可被魏成溶液。溶液通常 匕括一種水性溶劑（例如約5G重量％至約99.99重频或 約9〇重量％至約"重量％之化妝上可接受之水性溶劑）。 可用於本發明之局部組成物可被調配成一種包含一種 潤膚劑之溶液。此餘成物較佳包含約2%至約㈣之潤 ^劑：當被用財文時，“潤膚劑”指的是被用來預防或舒 緩乾燥以及被用來賴皮紅物f。廣泛種類之適當潤膚 劑為已知且可被用於本發明甲。參見國際化妝品成分辭典

及手冊 ’ eds· Wenninger 及 McEwen，第 1656-61、1626 及 U54-55頁（化妝品、衛生用品及香料協會，華盛頓特區， 第7版，1997)(下文簡稱為“ INCI手冊），其包含許多 適合材料之實例。 水液可由此一溶液予以製備。水液通常包含約至 約20% (例如約5%至約10%)之潤膚劑和約50%至約 90% (例如約60%至約80%)之水。 可由溶液予以調配之另一種類型之產品為乳霜。乳霜 通常包含約5%至約50% (例如約1〇%至約20%)之潤膚 •13· 20 200526259 劑和約45%至約85% (例如約5〇%至約75% )之水。 可由溶液予以調配之又一類型之產品為乳膏。乳膏可 包含動物或植物油或半固體碳氫化物之簡單基底。乳膏可 包含約2%至約1〇%之潤膚劑加上約至約之增稠 5 %彳可用於本發明之增稠劑或黏度增加劑之一更完整之揭 示可見於INCI手冊第1693-1697頁。 可用於本發明之局部組成物可被調配成乳液。若载劑 為一種乳液，則約1%至約1〇% (例如約2%至約5%)之 載劑包含一種乳化劑。乳化劑可為非離子性、陰離子性或 10 陽離子性。適合之乳化劑被揭示於例如INCI手冊第 1673-1686 頁中。 水液及乳霜可被調配成乳液。通常此種水液包含約〇.5 %至約5%之乳化劑。此種乳霜通常包含約1%至約2〇% (例如約5%至約10%)之潤膚劑；約2〇%至約(例 15 如約30%至約70%)之水；和約1%至約1〇% (例如約2 %至約5%)之乳化劑。 水中油型和油中水型之單一乳液皮膚養護製備物（諸 如水液及乳霜）為化妝品技藝中為人所熟知且可用於本發 明者。多相乳液組成物（諸如水中油中水型）亦可用於本 20 發明。通常，此種單一或多相乳液包含有水、潤膚劑和乳 化劑作為必須成分。 本發明之局部組成物亦可被調配成一種凝膠（例如一 種利用適當凝膠劑之水性凝膠）。針對水性凝膠之適當凝 膠劑包括（但不限於）天然膠、丙稀酸及丙婦酸醋聚合物 200526259 ，共聚物’及纖維素;^生物（例如Μ甲基纖維素及經兩基 、、戴維素）。針對油（諸如礦物油）之適當凝膠劑包括（但 不限氫化丁烯/乙烯/苯乙稀共聚物及氫化乙烯/丙 烯/苯乙烯共聚物。此種凝膠通常包含介於約ο·ι重量％ 5 和5重量％之間的此等凝膠劑。 〇 本龟明之局部組成物亦可被調配成一種固體調配物 (例如以蠟為底之棒狀物、皂條組成物、粉末或含粉末栻 子）。 用於本發明之局部組成物除了前述成分外，可包含廣 10 泛類型之其他油溶性物質及/或水可溶物質，彼等傳統上 被用於供在皮膚、頭髮及指甲上使用之組成物中且以彼等 技術上已確立之濃度存在。 待調配之活性化合物之來源通常視化合物之特別形式 而定。小的有機分子及胜肽片斷可以化學方法合成且可以 15 適合供醫藥/化粧品使用之純形來提供。天然萃取物之產 品可根據此技藝中之習知技術予以純化。化合物之重組來 源亦為熟悉此項技藝者可取得者。 於另一具體例中，局部活性醫藥或化妝組成物可視情 況需要組合其他成分，諸如保濕劑、化妝品佐劑、抗氧化 20 劑、漂白劑、胰蛋白酶抑制劑及其他已知脫色劑、表面活 性劑、泡沫劑、調理劑、濕潤劑、香料、黏稠化劑、緩衝 劑、保存劑、遽光劑專。本發明之組成物亦可包含活性量 之類視黃醇（亦即被結合至之類視黃醇受體族群之任何成 員上之化合物）及類視黃醇先驅物，諸如視網醇，包括（例 -15- 200526259 j婷諾、視網醇、瑞婷敍/或視網醇之醋、合成類視 η醇諸如那些在例如美國專利案，⑽$中被提出者。 許多使用含視網酸產品之人所遭遇到的一個問題是因 刺激而增加之紅斑，這是類視黃醇使用之一共同之副作 5 肖。吾等已發現，令人驚料，瑞婷諾和具有姨蛋白酶活 性產物之大豆萃取物（諸如無變性大豆乳粉）之組合，當 組合或同時與視網酸一起施用時會使皮膚發紅降低。較佳 地，大豆產品被用於局部組成物中，包含約〇〇1至約50 %之大丑粉或大豆乳粉，尤佳約〇 〇5至約2〇%之大豆粉或 1〇 大豆乳粉，且最佳約〇·5至約5%之大豆粉或大豆乳粉。 局部活性醫藥或化妝組成物應以有效降低哺乳動物皮 膚之類視黃醇-誘發之刺激的量予以塗抹。當被用於本文 時，“有效量”應指足以覆蓋需要降低類視黃醇-誘發刺激之 皮膚表面區域之量。較佳地，組成物充分地被塗抹至皮膚 15 表面，使得當需要降低刺激或發紅時，基於每平方公分之 皮膚表面，存在有約2微升/平方公分至約200微升/平 方公分之局部活性劑。 由植物或藥性植物來源直接製得之天然萃取物可以約 1至約99%之濃度（w/v)被用於本發明之組成物中。天然 2〇 萃取物之部分及天然衍生之蛋白酶抑制劑（諸如STI或 BBI)可具有不同之較佳範圍，由組成物之約〇·〇ι至約2〇 %，尤佳地，由約0·5至約10%，最佳地，由約〇·ι至約 2.5%。當然，本發明之活性劑之混合物可被組合且一起用 於相同之調配物中，或是不同調配物予以連續塗抹。 -16- 200526259 吾等已不可預期地發現到’當局部活性劑被局部塗抹 至動物皮膚時，可達成皮膚狀況之顯著的改變。較佳地， 本發明之活性劑以相當咼之濃度及劑量（就具有高治療指 數之化合物（諸如天然及合成之類視黃醇及相關化合物） 5 而言為約0.005%至約1% ;就液體衍生物及藥性植物之萃 取物而吕為約20至約99%，就天然萃取物之乾燥萃取物 或部分及天然衍生之蛋白酶抑制劑（諸如STI或其之混合 物）而言為約0.1至約20% ’每天一次至兩次地予以塗抹 至哺乳動物之皮膚經一段時間，直到皮膚顯現皮膚狀況之 10 變化為止。此可能為約4至約10週或更久。之後，當達成 皮膚狀況之變化時，較低之濃度及劑量（就具有高治療指 數之化合物（諸如天然及合成之類視黃醇及相關化合物） 而吕為約0.00001至約0.005%，就液體衍生物及藥性植物 之萃取物而言為約10至約90% ;就天然萃取物之部分及 15 天然衍生之蛋白酶抑制劑（諸如STI或其之混合物而言） 為約0.01至約5%，之活性成分可依較低頻率時間表（例 如每天約一次至每週約2次）予以塗抹。本發明之活性劑 之效果為可逆轉的，因此，為維持此等效果，應進行持續 之塗抹或投藥。於本文中詳細適當揭示之本發明可在無本 20 文未特別揭示之任何元件、成分或步驟下來實施。 【實施方式】 以下提出數個實施例以進一步詳細說明本發明之特徵 及實施之方式，但非用以限制本發明之方法及組成物之範 5 10 15 200526259 疇 實施例1 :含STI之天然衍生產物之製備 基於分析試驗，現已決定大豆乳及大 白酶抑制劑之豐富來源。 蝴為大五胰蛋 =造大雜，先將大豆浸於去離子錢純水中數小 旦大五充分水合後，將彼等研磨，若需要一併添加小 二之^使豆糊滑順。為製造大豆乳，進行相同之程序並 ^加^的水（研磨過程使大豆乳被萃取出來）。於收集 後，過j濾大豆乳以去除豆殼之任何殘餘部分。 質且_之天然衍生物 實施例2 :含大豆乳之皮庸治療調配物 謹钿於f造大豆乳中發現到大豆乳之豐富满膚性為皮膚養 二酉^为所期望者。因為水被用作任何水中油型乳液之主 、刀且在許夕其他皮膚養護調配物中，吾等假設豆 可被用來於此等魏物巾取代去離子水。㈣，吾人 此種調配物非為物理上安定的，因為大豆乳之油和水成 為不，，。但令人料地’吾等發現大豆乳取代水為二 理上女㈣。使用大豆乳之調配物應 啊之_大魏，尤㈣_顯95%之大豆乳。^ 地’此種和類似的調配物應包含—種用量約Q%至約 (尤佳約0.1%至約2%)之黏度增加劑、一或多種用量^ -18- 20 200526259 "里、、、、J υ·1% 至約 佳約；3%至約5%)之乳化劑、及選擇之用旦 〇 (; 尤佳約1至約2% )之展延劑、—里户、〇%至約 % (尤佳約 … … 裡保存劍、—仅 合劑或一種濕潤劑。保存劑應存在有效量以保 種 5 10 性及維持組成物活性。應存在充分之增祠劑以'二完: 稠度’而不會使其變得太黏稠而阻礙可展布性，己2 約0至約10% ’尤佳約3%至約5%。遮光劑、抗氧化劑' 維生素、其他脫色劑及其他皮膚養護局部成分可被混合於 本發明之組成物中。 以豆乳取代水之皮膚治療調配物之一特佳之實例被示 於下表Α。 表A 成 大豆乳 功 能 媒液、脫色劑 黏度增加劑 毛甲基 三油酯 展布劑 潤膚劑/乳化劑 苯氧乙醇 保存劑

1糖可 Na2EDTA 潤膚劑/乳化劑 螯合劑 甘油 ;月桂酵 增稠劑 %重量/重量 84.9% 0.15% 2% 3% 0.75% 1% 0.1% 2.5% 5% 200526259 I大/ 及其他含胰蛋白酶抑制劑之天然萃取物可 被混入此種調配物中以提供增加之絲胺酸蛋白酶抑制劑之 濃度。 〇於調配物中所添加之活性成分之使用量可在介於〇·〇1 5 %至15%之間。其他脫色劑，包括PAR-2抑制劑、胰蛋白 酶抑制劑、氫醌、大豆產物、抗壞血酸及其之衍生物，以 及其他具有皮膚養護利益之成分亦可被混入此調配物中。 ι〇 實施例3 :水中油型乳液之皮膚治療調配物 /、水中油型乳液之皮膚治療調配物之兩個實例被示於 表B中。一含STI之調配物（其中STI可以任何天然衍生 之絲胺酸蛋白酶抑制劑或以任何天然衍生之萃取物或其之 含絲胺酸蛋白酶抑制劑之部分所取代）被描述於表B之第 15 攔中。於此組成物中之治療劑可以類似之化合物或以絲 胺酸蛋白酶抑制劑或以任何具高治療指數之PAR -2抑制 劑物質（不管係合成或天然所衍生者）予以取代作為活性 成分。於此調配物中諸成分之建議範圍亦被列於表B中。 此等調配物之去離子水含量可以大豆乳取代。

20 表B 1IFA名稱 功 能 %w/w %W/W 範圍 2—旨基葡萄糖苷 表面活性劑 1.4 1.4 0.1-2.8 —£1^^烷基苯甲酸酯 表面活性劑 4.0 4.0 1-6 硬脂酸酯 潤膚劑 1.0 1.0 0-5 --二^矽氧烷 展布劑 1.0 1.0 0-5 --矽氧烷 展布劑 1.0 1.0 0-5 •20- 200526259 ^' 1 一 鯨蠟醇 潤膚劑 2.5 2.5 〇-4 羥基甲苯__ 机氧化劑_ 0U___ 0.1 0-0.5 氧基桂皮酸酯 防曬劑 6.0 ---— 〇.1 〇 羥基苯甲酸酯 保存劑 〇·5 0.1 v 1 v 0-0 S E乙酸酯 j 抗氧化劑 —------- 0.5 0.5 0-0 S Uljl乙酸酯 抗氧化劑 0.5 0.5 0-0 S 水 甘油 *---- 濕潤劑 ------ 3.0 3.0 0-20 D-泛醇 維生素原 0.5 0.5 V/ \J 座义二鈉 螯合劑、潔白劑 0.1 0.1 0 01-1 羥基苯甲酸酯 保存劑 0.2 0.2 0^0 % (Carbomer) 增稠劑 0.35 0.35 \J 9 0 0-0 λ 于水或大豆乳 載劑/治療劑 76.35 77.5 50-Sn 感天然萃取物 治療劑 1.0 0 〇.i ς LJ 療劑 治療劑 0 0.25 0-1 1 為製備此調配物，脂相之成分在85°C下被合併及混 合，然後冷卻至6(TC。在另一容器中，將卡巴波（carb〇p〇1) 緩慢添加至水或至大豆乳中。當然，在此實施例及在下列 5 實施例和其他本發明之方法和組成物之具體例中，可將一 或多種脫色劑混合於相同之調配物中。 實施例4 :皮膚治療組成物（水中油型乳液） 水中油型乳液之皮膚治療調配物之兩個其他實例被示 10 於表C中。一含STI之調配物（其中STI可以任何天然衍 生之絲胺酸蛋白酶抑制劑或以任何天然衍生之萃取物或其 之含絲胺酸蛋白酶抑制劑之部分所取代）被描述於表C之 第3欄中。於此組成物中之治療劑可以類似之化合物或以 絲胺酸蛋白酶抑制劑或以任何具高治療指數之pAR 抑 200526259 制劑物質（不㈣合成或天然所衍生者）？以取代作為活 f生成77 ☆此调配物中諸成分之建議範圍亦被列於表。 中。此等調配物之去離子水含量可以大豆乳取代。 5

表C CTFA名稱 功 能 ----- % W/W %w/w 範圍 乙醇 溶劑 12.0 12.0 5-20 ----— 丙二醇 ------— n r\ 3.0 羥基乙基纖維素 D .Ό 1-10 ¥稍劑/聚合物 0.2 0.2 0-3 丙烯酸酯/C10-30烷基 丙烯酸酯交聯聚合物 增稠劑/聚合物 1.0 1.0 0-3 泛醇（98% ) 素原/濕潤劑 1.5 1.5 --— 0 1 香料 免料 0.5 0.5 v · 1 — Ο ----- 0-0.5 —---—— 0-5 異十六烧 展布劑 4.0 4.0 維生素E乙酸酯 抗氧化劑 1.0 1.0 0-2 氫氧化納 中和劑 0.35 0.35 〇 1 c 甘油 濕潤劑 3.0 3.0 ν 1 \J .D —--- 〇·20 去離子水或大豆乳 載劑/治療劑 72.2 71.95 60-80 治療劑 治療劑 0 0.25 (Μ STI或天然萃取物 治療劑 1.0 0 (Μ5 為製備此調配物 ’將經基乙基纖維素緩，丨 曼添加j 1水或 至大豆乳中並攪拌直到完全溶解。在另一溶器中添加丙烯 酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物並攪拌直到完全溶 解。將兩個容器之含量混合並混合20分鐘。然後添加維生 素E乙酸酯並予以混合，接著添加異十六烧及泛醇（％ % )。於混合5分鐘後，將STI或天然萃取物與丙二醇添

-22- 10 5 10 15 200526259 力在起並擾拌5分鐘。接下來添加甘油並授拌調配物2〇 分鐘。最後，以氫氧化鈉調整〇就STI而言，其範園為 6-8·5) 〇 實施例5 :皮虜治療調配物（油中水型乳液） 具油中水型乳液之皮膚治療調配物之一實例被示於表 D中。一含STI之調配物（其中STI可以任何天然衍生之 絲胺酸蛋白酶抑制劑或以任何天然衍生之萃取物或其之含 絲胺酸蛋白酶抑制劑之部分所取代）被描述於表之第^ 攔中。一含治療劑之類似調配物被示於表D之第5欄中。 於此組成物中之治療劑可以類似之化合物或以絲胺酸蛋白 酶抑制劑或以任何具高治療指數之p A R · 2抑制劑物質（ 管係合成或天然所衍生者）予以取代作為活性成分。於 調配物中諸成分之建議範_被列於^中。此等調配 之去離子水含量可以大豆乳取代。

表D

200526259 ------ 丙基對羥基笨甲酸_ 保 -- 0.5 0, 0.01-0.5 維生素E乙酸醋 抗氧_ 0.5 0.5 0.01-0.5 水 甘油 - 3.0 3.0 0-20 ---— 甲基對羥基笨甲酿g旨 保--- 0.2 0.2 0.01-0.3 去離子水或大豆穿丨 載劑丄_- 30.8 31.55 20-45 STI或天然萃取物 治色- 1.0 0 0-10 治療劑 治#-- 0 0.25 0-1 為製備此調配物，在7〇。〇下將硬脂醇與礦物油溶解。 添加其他油相成分並將混合物加熱至75°C。然後添加水相 成分（其已先溶解於容積相水或大豆乳中且加溫至70°C) 並擾拌混合物直到其凝固為。 實施例6 :皮廣治療組成物（水凝膠） 10 含水凝膠之皮膚治療調配物之兩個實例被示於表E 中。一含STI之調配物（其中STI可以任何天然衍生之絲 胺酸蛋白酶抑制劑或以任何天然衍生之萃取物或其之含絲 胺酸蛋白酶抑制劑之部分所取代）被描述於表E之第3攔 中。於此組成物中之治療劑可以類似之化合物或以絲胺酸 蛋白酶抑制劑或以任何具高治療指數之PAR 抑制劑物 質（不管係合成或天然所衍生者）予以取代作為活性成八 於此調配物中諸成分之建議範圍亦被列於表^中。此等^ 配物之去離子水含量可以大豆乳取代。 ^ -24- 15 200526259

表E 1 CTFA名稱 功能 % W/W %Ψ/Ψ 範圍 |辛氧諾醇（Octoxynol) -13 表面活性劍 -------- 0.2 0.2 〇 05-0 5 |2,4-己二婦酸 保存劑 —-— 0.1 0.1 0-0 3 苯甲醇 保存劑 1.0 1.0 \J \J 9 ^ Η EDTA 二納 螯合劑/保存劑 0.05 0.05 〇 01-0.2 抗壞血酸 抗氧化劑 0.1 0-0 2 偏亞硫酸鈉 抗氧化劑 0.2 0 2 \J \J · JLt 0-0 3 卡巴摩 增稠劑 1.5 1.5 0-3 0 NaOH %20 溶液 中和劑 2.45 2.45 \J J m \J 0.1-5 1 去離子水或大豆乳 載劑/治療劑 93.4 94.15 8 5.〇δ STI或天然萃取物 治療劑 〇 O J 7 O 治療劑 治療劑 ~ 0 0.25 U 丄J u 0-1__| 5 10 備此調配物…-·一一…，1雨记砚赕奶及杌環 血酸緩慢添加至水或至大豆乳中並攪拌直到完全溶解。然 後添加STI、天然萃取物或治療劑並緩慢混合5分鐘。隨 後增加攪拌之速度並添加卡巴波1合組絲3G分鐘或直 :散3有土眼φ’ (其為非分散之透明團塊)並加熱至 =二’二辛 聚緩慢添加至水相、予叹 氫氧化鈉溶液調整組成物之 c使用2〇/之 5·5-8.5)。利用顧沖刷容器予以混合至之：。(範圍為 實施，7:以溶㈣底m療组成物 ^ 谷劑之皮膚治療調配物之一實例被 — -25 - 15 200526259 含sti之調配物（其中ST〗了以任何天然竹生之絲胺酸蛋 白酶抑制劑或以任何天然打生之萃取物或其之含絲胺酸蛋 白酶抑制劑之部分所取代）被描述於表F之第3攔中。於 此組成物中之治療劑可以類似之化合物或以絲胺酸蛋白酶 抑制劑或以任何具高治療指數之PAR -2抑制劑物質（不管 係合成或天然所衍生者）予以取代作為活性成分。於此調 配物中諸成分之建議範圍亦被列於表F中。此等調配物之 去離子水含量可以大豆乳取代。

15 根據申請母案美國專利申請案序號第㈣1(),4〇9號， 為製備此調配物，需將絲紐蛋白酶抑·溶解於水中。 將乙醇和丙二醇混合並與含絲魏蛋白酶抑制劑之水溶液 實施例8··利用無變性之大豆和視網酸治療老鼠顯 示降低發紅現象 由4木克林實驗室（BarHarbar，ME)獲得rhj/le無 200526259 毛(Rhino)雄鼠（5-7週大）。使老鼠適應一週，然後以試 驗材料一天一次地治療14天。試驗材料包括Renova® (0.05%瑞蛉諾，Ortho Neutrogena，CA)，含或不含 2·5 %之大豆粉。無變性大豆乳之大豆乳粉被描述於2000年 10月27曰申請之美國專利申請案序號〇9/698,454中。大 豆粉係由DevonSoy農場（Carroll，Iowa)所獲得，並利用 Polyton LS10-35均質機，按w/W地予以混入瑞婷諾產品 中。一未處理組被用作研究之控制組。各試驗組含5隻老 鼠。 在治療期結束時，以視覺觀察老鼠之皮膚發紅及減少 之皺紋顯現。視覺觀察顯示經瑞婷諾治療之老鼠顯現皮膚 發紅，而未治療之老鼠僅有輕微粉紅。令人驚訝地，瑞婷 諾與大豆乳粉之組合導致減少夂皮膚發紅，如表G所示。 15 表G 治療 未處理 皮膚發紅

瑞停諾 瑞婷諾+大豆 說明：1=輕微粉紅 4 2 2=粉紅，3=粉紅-紅，4=紅 視覺觀f亦顯示經瑞婷諾治療之老鼠有減少之敵紋。 添加大丑至瑞婷諾不會改變此效果，使瑞婷諾 而不會有干擾（見表H)。 ^皺紋 -27· 20 200526259 表Η

治療 未處理 瑞诗諾 瑞婷諾+大豆 說明：0=無皺紋，：U 皺紋 3 2 2 报少皺紋’ 2=中度皺紋，3=嚴重皺紋 ίο 15 此實施例證實添加無變性大豆萃取物至一含瑞婷諾產 品’降低無視切治療有關之發紅，但_ 沒有負面影響。 ' 實施例9 1用無變性之大豆及視網冑治療老鼠

在視覺觀察之後’齡於魏例8所述 織學評估得自彼等皮膚之樣本1用如於sheehand HrapChak(1980)中所述之標準技術進行h&e染色及組 分析。經H&E染色之皮膚部分之檢驗顯示了^ 經治療之Rhino城皮膚有大料囊。表皮 排列 小囊之周圍。未觀察到髮囊。在瑞_治療 二 厚。小囊消失，且產生看起來像髮囊之表皮 = 諾加上大豆治療之皮膚具有_似於經 j 組織輪廓。小囊消失、表皮增厚且可見到似膚 構。有趣的是，此等上皮小囊結構相對於 看起來“較平滑”且更健康。此實施舰實添加== -28- 20 200526259 卒取物於私知諾產品中不會降低類視黃醇之有政性且可能 增進經治療皮膚之本質。 5 實施例10 :利用無變性之大豆及視網酸治療老鼠 來自實施例8之老鼠的皮膚樣本根據下述予以進行： 類視黃醇對rhino老鼠之充滿角質之小囊之Mezick JA、 BhatiaMC、CapetolaRj、局部及全身性效果。一用來定量 類視黃醇之“抗角質化，，效果之模型（j Invest Dermatol

10 83:2，110-3，Aug· 1984)。如所述分離表皮片狀物，並利 用電月® 衫像刀析（來自 Media Cybernetics，Silver Spring， 15 MD 之 Image Pro Plus 4.5 版、日立 Kp_D5〇 之 CCD 相機 2 Olympus BH顯微鏡）來測量小囊之直徑。對各試驗組測^ 50個表皮小囊之直#。小囊相躲控制組之尺寸減少象名 生物活性之類視黃醇。如表丨所示，經瑞停諾治療之小_ 尺寸減v約63/經％_諾_大豆治療、组顯示類似之結果 再次證實類視黃醇效果不因添加大豆而被抑制，反而別 了像發紅減少（實施例8)之利益。

表I 治療 小囊直徑（微米+/-STD ) 控制組 94.7+/<9 瑞女亭諾 34.6+M.6 Revona+大豆 34.8+M .2 %減少（相對於控制組) 63.4 63.2 -29- 20 200526259 實施例11 :人類刺激性研究 亦進行及完成一項針對人類之6週人類刺激性和敏感 性研究。結果證實在大豆/視黃醇組合物被塗抹至皮膚之 情況下有34%之刺激性降低。未發現有敏感性。 5 方法： 約200個受試者一週三次間斷地被貼覆調配物，經過 3週之期間總共9次之貼覆。在每次貼覆去除後，每週三 _ 次評分諸部位。於未貼覆試驗物質之2週之試驗期後，一 10 調配物之挑戰貼布被貼覆在受試者之未經塗覆之部位。在 24、74、96小時之時間期下去除貼布之後，評分試驗部位， 結果示於下表J中。

表J 刺激性％ 100% 66% 治療 刺激性分數 精油媒液+0.1%視黃醇 381 大豆精油5%+0.1%視黃醇 255 實施例12 由傑克森實驗室（BarHarbar，ME)獲得RHJ/LE無 毛(Rhino)雄鼠（57週大）。使老鼠適應一週，然後以試驗 材料一天一次地治療14天。試驗材料包括Renova®品牌之 瑞_諾產品（〇·〇5 % 瑞婷諾，商場上可得自

Ortho-Neutrogena，CA)，含及不含 0.1%之 STI (大豆胰 •30· 200526259 蛋白酶抑制劑，Sigma-Aldrich股份有限公司，聖路易斯， MO)。利用Polyton LS10-35均質機，按w/w地將奶 混入Renova⑧產品中。一經媒液處理組被用作研究之控制 組。各試驗組含5隻老鼠。 5

在治療期結束時，以視覺觀察老鼠之皮膚發紅及減少 之皺紋顯現。視覺觀察顯示經Renova®治療之老氣顯現皮 膚發紅，而控制組（即經媒液處理之老鼠僅有輕微粉紅。 令人驚許地，Renova®與STI之組合導致減少之皮膚發紅， 如表K所示。 10

表K 治療 皮膚發紅 媒液 1

Renova® 4 15

Renova®+STI 1

說明：1=輕微粉紅，2 =粉紅，3=粉紅-紅，4=紅 視覺觀察亦顯示經Renova®治療之老鼠有減少之敏^ 紋。添加STI至Renova®不會改變此效果，使Ren〇Va可減 20 少皺紋而不會有干擾（見表L)。 表L 治療 皺紋 未處理 3 -31 - 200526259

Renova⑧ 2

Renova®+STI 2 說明：0=無皺紋，1=很少皺紋，2=中度皺紋，3=嚴重皺紋 5 此實施例證實添加STI至一含瑞婷諾產品，降低與類 視黃醇治療有關之發紅，但對類視黃醇活性沒有負面影響。 實施例13 φ 在視覺觀察之後，犧牲於實施例12所述之老氣並以組 10 織學評估得自彼等皮膚之樣本。利用如於Sheehand及

Hrapchak(1980)中所述之標準技術進行H&E染色及組織學 分析。經H&E染色之皮膚部分之檢驗顯示下述之觀察：經 媒液處理之Rhino老鼠皮膚有大的小囊。表皮極薄且排列 在小囊之周圍。未觀察到髮囊。在瑞婷諾治療之後，表皮 15 稱’小囊消失’且產生看起來像髮囊之表皮結構。經瑞 婷諾組合STI治療之皮膚具有極類似於經瑞婷諾治療皮膚 之組織輪麼。小囊消失、表皮增厚且可見到似上皮小囊之籲 結構。此實施例證實添加STI於瑞停諾產品中不會降低類 視黃醇之有效性。 實施例14 來自貫加例12之H的皮膚樣本根據下述予以進 行：類視黃醇對rhino老鼠之充滿角質之小囊之如妯 JA、Bhatla MC、Capetola R1、局部及全身性效果。一用來 -32 · 20 200526259 定量類視黃醇之“抗角質化”效果之模型（J.Invest Dermato1 83:2，110-3，Aug· 1984)。如所述分離表皮片狀物，並利 用電腦影像分析（來自 Media Cybernetics，Silver Spring， 5 10 15 MD 之 Image Pro Plus 4·5 版、日立 KP-D50 之 CCD 相機及 Olympus BH顯微鏡）來測量小囊之直徑。對各試驗組測量 5〇個表皮小囊之直徑。小囊相對於控制組之尺寸減少象徵 生物活性之類視黃醇。如表M所示，經Ren鴨⑧治療之小

瑞婷諾-STI治療組顯示類似之結 果，再:人缸實類視钟效果不因添加STI而被抑制，反而 附加了像發紅減少（如實施例12所示者）之利益。 表Μ

治療 小囊直徑（微米+/-STD) 0/.U 控制組 94.7+/-6.9 w V (相對於控制组） 瑞婷諾 346+/-1.6 ® 63·4 Renova®+大豆 29.4+/-0.6 68.9

【圖式簡單說明】 無 -33 20

Claims (1)

1. 200526259 申請專利範圍·· h 一種治療痤瘡之方法，包含局部投與一有效量之組成 物至因之而需要治療之哺乳動物上，該組成物包含(a) 種選自由合成類視黃醇(retinoids)、天然類視黃 醇視κ醇所成組群之化合物及(b) —種具有騰蛋白 酶抑制活性之無變性之植物萃取物。 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該類視黃醇係 選自由合成類視黃醇、視黃酸、視黃酸之酯類及視黃 醇所成組群中。 、 3·根據申請專利範圍第2項之方法，其中該類視黃醇化 合物為視黃酸。 4·根據申請專利範圍第2項之方法，其中該類視黃醇化 合物為視黃醇。 5·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該無變性 物萃取物係選自由植物科之豆科、茄科、禾本科、萌 慶科及其之一種混合物所成组群中。 6·根據申請專利範圍第5項之方法，其中植物科為豆 7·根據申請專利範圍第6項之方法，其中該豆科植物係 選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、無 變性黑豆萃取物及其之混合物所成組群中。 8·根據申請專利範圍第7項之方法，其中該萃取物係選 自由·無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、無變 性黑豆萃取物及其之混合物之部分所成組群中。 200526259 9.根據申請專利範圍第8項之方法，其中該萃取物_ 自由：無變性大豆乳、無變性青豆乳、無變性黑豆乳、 無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、無變性黑豆 萃取物、無變性大丑糊、無變性青豆糊及無變性黑豆 5 糊及其之混合物所成組群中。 10·-種治療痤瘡之方法，包含局部投與—有效量之組成 物至因之而需要治療之哺乳動物上，驗成物包含⑷ 一種選自由合成類視黃醇、天然類視黃醇、視黃醇所 成組群之化合物及(b)—種無變性之具有胰蛋白酶抑 10 制活性之大豆萃取物。 11·一種治療痤瘡之組成物，包含一種痤瘡治療有效量之 局部組成物，其包含(a)—種選自由合成類視黃醇、 天然類視黃醇、視黃醇所成組群之化合物及(b)一種 無變性之具有胰蛋白酶抑制活性之大豆萃取物。 15 12·根據申請專利範圍第11項之組成物，其中該類視黃 醇係選自由合成類視黃醇、視黃酸、視黃酸之酯類及 視黃醇所成組群中。 13 ·根據申清專利範圍第12項之組成物，其中該類視黃 醇化合物為視黃酸。 20 14·根據申清專利範圍第12項之組成物，其中該類視黃 醇化合物為視黃醇。 15·根據申請專利範圍第11項之組成物，其中該無變性 之植物萃取物係選自由植物科之豆科、祐科、禾本 科、葫魔科及其之一種混合物所成組群中。 200526259 16.根據申請專利範圍第15項之組成物，其中該植物科 為立科。 17·根據申請專利範圍第16項之組成物，其中該豆科植 物係選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取 5 物、無變性黑豆萃取物及其之混合物所成組群中。 18·根據申請專利範圍第17項之組成物，其中該化合物 係選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、 無變性黑豆萃取物及其之混合物之部分所成組群中。_ 19·根據申請專利範圍第18項之組成物，其中該化合物 10 係選自由：無變性大豆乳、無變性青豆乳、無變性黑 豆乳、無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、無變 性黑豆萃取物、無變性大豆糊、無變性青豆糊及無變 性黑豆糊及其之混合物所成組群中。 20· —種冶療座瘡之組成物，包含一種座瘡治療有效量之 15 局部組成物，其包含視黃酸和具有胰蛋白酶抑制或包 曼-伯克(Bowman Birk)抑制活性之無變性大豆萃取 φ 物。 21· —種治療皺紋之方法，包含局部投與一治療皺紋有效 量之組成物至因之而需要治療之哺乳動物上，該組成 20 祕含"種合成或天鋪視黃醇或-種視黃醇及- 種具有騰蛋自_卩難性之無變性之植物萃取物。 22.根據申請專利範圍第21項之方法，其中該類視黃醇 係選自由合成類視黃醇、視黃酸、視黃酸之醋類及視 黃醇所成組群中。 -36- 200526259 23.根據申請專利範圍第22項之方法’其中該類視黃醇 化合物為視黃酸。 24·根據申請專利範圍第22項之方法，其中該類視黃醇 化合物為視黃醇。 25. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該無變性之 植物萃取物係選自由植物科之豆科、茄科、禾本科、 去月蘆科及其之一種混合物所成組群中。 26. 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該植物科為 豆科。 27. 根據申請專利範圍第26項之方法，其中該豆科植物 係選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、 無變性黑豆萃取物及其之混合物所成組群中。 28. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中該化合物係 選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、無 I性黑豆萃取物及其之混合物之部分所成組群中。 29·根據申請專利範圍第28項之方法，其中該化合物係 選自由··無變性大豆乳、無變性青豆乳、無變性黑豆 乳、無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、無變性 ”、、豆卒取物、無隻性大豆糊、無變性青豆糊及無變性 黑豆糊及其之混合物所成組群中。 3〇. —種治療皺紋之方法，包含局部投與一有效量之組 物至因之而需要治療之哺乳動物上，該組成物包含一 種選自由合成類視黃醇、天然類視黃醇、視黃醇所成 組群之化合物及(b)—種具有胰蛋白酶抑制活性之無 200526259 變性之植物萃取物。 31·—種治療皺紋之組成物，包含一種治療皺紋有效量之 局部組成物，其包含(a)—種選自由合成類視黃醇、 天然類視黃醇、視黃醇所成組群之化合物及作)一種 5 具有胰蛋白酶抑制活性之無變性之植物萃取物。 32·根據申請專利範圍第31項之組成物，其中該類視黃 醇係選自由合成類視黃醇、視黃酸、視黃酸之酯及視 黃醇所成組群中。 3 3 ·根據申睛專利枕圍第3 2項之組成物，其中該類視黃 10 醇化合物為視黃酸。 34·根據申晴專利範圍第32項之組成物，其中該類視黃 醇化合物為視黃醇。 35·根據申睛專利範圍第31項之組成物，其中該無變性 之植物萃取物係選自由植物科之豆科、痴科、禾本 15 科、葫蘆科及其之一種混合物所成組群中。 36·根據申請專利範圍第35項之組成物，其中植物科 豆科。 一 37·根據申請專利範圍第36項之組成物，其中該豆科植 物係選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取 20 物、無變性黑豆萃取物及其之混合物所成組群中。 38·根據申請專利範圍第37項之組成物，其中該化合物 係選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物 無變性黑豆萃取物及其之混合物之部分所成組群中。 39·根據申請專利範圍第38項之組成物，其中該化人物 -38- 200526259 係選自由：無變性大豆乳、無變性青豆乳、無變性黑 豆乳、無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、無變 性黑豆萃取物、無變性大豆糊、無變性青豆糊及無變 性黑豆糊及其之混合物所成組群中。 # 5 10 15 20 40·—種治療皺紋之組成物，包含一種治療皺紋有效量之 局部組成物，其包含視黃酸及具有胰蛋白酶抑制活性 之無變性大豆萃取物。 41. -種降^類視黃醇引發之發紅之方法，包含局部投與 有效里之組成物至因之而需要治療之哺乳動物 上’該組成物包含⑷一種選自由合成類視黃醇、天 然類視黃醇、視黃賴餘群德合物及(b)-種具 有胰蛋白酶抑制活性之無變性之植物萃取物。 42. 根據申請專利範圍第41項之方法，其中該類視黃醇 係選自由合成類視黃醇、視黃酸、視黃酸之酯及視黃 醇所成組群中。 43.根據申請專利範圍第Μ項之方法，其中該類視黃醇 化合物為視黃酸。 44·根據申％專利範圍第Μ項之方法，其中該類視黃醇 化合物為視黃醇。 4H申請專利範圍第41項之方法，其中該無 變性之 ft取物係選自由植物科之豆科、糾、禾本科、 其之—種混合物所成組群中。 • j 叫專利範圍第45項之方法，其中植物科為豆 科0 -39- 200526259 47·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該豆科植物 係選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、 無變性黑豆萃取物及其之混合物所成組群中。 48·根據申請專利範圍第47項之方法，其中該化合物係 選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、無 變性黑豆萃取物及其之混合物之部分所成組群中。 49·根據申請專利範圍第48項之方法，其中該化合物係 選自由··無變性大豆乳、無變性青豆乳、無變性黑豆 乳、無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、無變性 黑豆萃取物、無變性大豆糊、無變性青豆糊及無變性 黑豆糊及其之混合物所成組群中。 50· 一種降低類視黃醇引發之發紅之方法，包含局部投與 一有效量之組成物至因之而需要治療之哺乳動物 上，該組成物包含(a)視黃酸及(b)—種具有胰蛋白酶 抑制活性之無變性大豆萃取物。 51· 一種降低類視黃醇引發之發紅之組成物，包含降低發 紅有效量之局部組成物，其包含(a)一種選自由合成 類視黃醇、天然類視黃醇、視黃醇所成組群之化合物 及(b) —種具有胰蛋白酶抑制活性之無變性之植物萃 取物。 52·根據申請專利範圍第51項之組成物，其中該類視黃 醇係選自由合成類視黃醇、視黃酸、視黃酸之酯及視 黃醇所成組群中。 53·根據申請專利範圍第52項之組成物，其中該類視黃 200526259 醇化合物為視黃酸。 54·根據申請專利範圍第52項之組成物，其中該類 醇化合物為視黃醇。 汽 5 10 15 55·根據申，專利範圍第51項之組成物，其中該無變性 之植物萃取物係選自由植物科之豆科、祐科、禾本 科、葫蘆科及其之一種混合物所成組群中。 56·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中植物科為 57·根據申睛專利範圍第56項之組成物，其中該豆科植 物係選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取 物、無變性黑豆萃取物及其之混合物所成組群中。 58·根據申晴專利範圍第57項之組成物，其中該化合物 係選自由：無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、 無變性黑豆萃取物及其之混合物之部分所成組群中。 59·根據申請專利範圍第58項之組成物，其中該化合物 係選自由：無變性大豆乳、無變性青豆乳、無變性黑 豆乳、無變性大豆萃取物、無變性青豆萃取物、無變 F生…、豆萃取物、無變性大豆糊、無變性青豆糊及無變 性黑豆糊及其之混合物所成組群中。 60· —種降低類視黃醇引發之發紅之組成物，包含降低發 紅有效量之局部組成物，其包含視黃酸及具有大豆胰 蛋白酶抑制活性之無變性大豆萃取物。 61· -種，療酒糟鼻之方法，包含局部投與一治療酒糟鼻 有效置之組成物至因之而需要治療之哺乳動物上，該 20 200526259 組成物包含一種合成或天然之類視黃醇或一種視黃 酸及一種具有胰蛋白酶抑制活性之無變性之植物萃 取物。 62. —種治療酒糟鼻之組成物，包含一種治療酒糟鼻有效 5 量之局部組成物，其包含(a) —種選自由合成類視黃 醇、天然類視黃醇、視黃醇所成組全之化合物及(b) 一種具有胰蛋白酶抑制活性之無變性之植物萃取物。 -42- 200526259 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 1〇 · 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式z 無

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