JP5743982B2 - 固形癌の診断及び治療のためのマイクロrnaに基づく方法及び組成物 - Google Patents
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Description
1(2003))。前立腺癌を有する男性は、平均余命における平均40%の減少に見舞われる。転移及び莢膜を越えた局所的広がりに先立って早期に検出されれば、前立腺癌はしばしば治癒させることができる(例えば、手術を使用して)。しかしながら、前立腺から広がり及び転移した後で診断されたならば、前立腺癌は通常致命的疾患で治癒率は低い。前立腺特異抗原(PSA)に基づくスクリーニングは前立腺癌の早期診断の助けになってきたが、それは高感度でも特異的でもない(Punglia et al.,N.Engl.J.Med.349(4):335−42 (2003))。このことは高率(%
)の偽陰性及び偽陽性がこの試験に伴っていることを意味する。その結果、癌でない人々に対する誤った癌の示唆及び不必要な追跡生検の両方が多く行われる。
Group. Br.J.Cancer Study Group.Br.J.Cancer 83(10):1301−08(2000);及びSyrjakoski,K.et al.,J.Natl.Cancer Inst.92:1529−31(2000))。乳癌に対する治療法の相当の研究にも拘わらず、乳癌は依然として効果的に診断及び治療することが困難であり、乳癌患者で観察される高い死亡率は、この疾患の診断、治療及び予防において改善が必要であることを示している。
新しい結直腸癌は約145,000症例であろうと推定している(Cancer Facts and Figures 2005.Atlanta,GA:American Cancer Society,2005。www.cancer.org/docroot/STT/stt_0.aspで利用可能、2005年12月19日に接続した)。結直腸癌は米国及びカナダにおける男性及び女性の間で、癌死の首位から2番目の原因である(肺癌に次ぐ)。
2004.Atlanta,GA:American Cancer Society,2004。www.cancer.org/docroot/STT/stt_0.aspで利用可能、2005年8月21日に接続した)。局所的進行及び転移膵癌の患者の予後は悪く、診断がつくのは、治癒可能な手術又は放射線療法には通常遅すぎる(Burr,H.A.,et al.,The Oncologist 10(3):183−190,(2005))。化学療法は若干の進行膵癌患者に対して症状の軽減を提供することができるが、生存に対するその効果は、今日までのところささやかである。
cer.org/docroot/STT/stt_0.aspで利用可能、2005年
8月21日に接続した)。胃癌は無症状で生じ得るので、診断される時までに進行したステージになっている可能性がある。それで、治療は患者をより楽にして生活の質を改善することに向けられる。
現を制御する低分子量の非コードRNAの1クラスである。miRNAの発見及び研究により、細胞分化、細胞増殖及び細胞死などの生物発生並びに種々の細胞過程において重要な役割を演ずるmiRNA媒介遺伝子調節機構が明らかになった(Cheng,A.M.,et al.,Nucleic Acids Res.33:1290−1297(2005))。最近の研究は特定のmiRNAの異常発現が、神経疾患(Ishizuka,A.,et al.,Genes Dev.75:2497−2508(2002))及び癌などのヒトの疾患に関与し得ることを示唆している。特に、miRNA−16−1及び/又はmiRNA−15aの誤発現が、ヒト慢性リンパ球性白血病で見出されている(Calin,G.A.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:15524−15529(2002))。
したがって、本発明は、被験者が固形癌を有するか又はそれを発生する危険性があるかを診断する方法を包含する。本発明の方法によれば、被験者の試験試料中の少なくとも1種のmiR遺伝子産物のレベルは、対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベルと比較される。対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベルと比較した、試験試料中のmiR遺伝子産物のレベルの変化(例えば、上昇、低下)は、被験者が固形癌を有するか又は発生する危険性があるかのいずれかであることを示す。固形癌は、器官及び固体組織から生ずる如何なる癌でもよい。ある態様において、固形癌は胃癌、乳癌、膵癌、大腸癌、肺癌又は前立腺癌である。特定の態様において、固形癌は乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌又は胃腸癌ではない。
−10b、miR−145、miR−181a、miR−140、miR−213、miR−29a prec、miR−181b−1、miR−199b、miR−29b−1、miR−130a、miR−155、let−7a−2、miR−205、miR−29c、miR−224、miR−100、miR−31、miR−30c、miR−17−5p、miR−210、miR−122a、miR−16−2及びそれらの組合せからなる群から選択される。
−7i、miR−198、miR−199a−2、miR−30c、miR−17−5p、miR−92−2、miR−146、miR−181b−1prec、miR−32、miR−206、miR−184prec、miR−29a prec、miR−29b−2、miR−149、miR−181b−1、miR−196−1prec、miR−93−1、miR−223、miR−16−1、miR−101−1、miR−124a−1、miR−26a−1、miR−214、miR−27a、miR−24−1、miR−106a、miR−199a−1及びそれらの組合せからなる群から選択される。
明細書中では「miR発現抑制化合物」と称する)の有効量を被験者に投与することを包含する。特定の態様において、少なくとも1種のmiR発現抑制化合物は、miR−21、miR−17−5p、miR−191、miR−29b−2、miR−223、miR−128b、miR−199a−1、miR−24−1、miR−24−2、miR−146、miR−155、miR−181b−1、miR−20a、miR−107、miR−32、miR−92−2、miR−214、miR−30c、miR−25、miR−221、miR−106a及びそれらの組合せからなる群から選択されるmiR遺伝子産物に対して特異的である。
定の態様において、miR遺伝子産物は、miR−21、miR−191又はmiR−17−5pである。他の態様において、miR遺伝子産物は、miR−15a又はmiR−16−1ではない。さらなる態様において、miR遺伝子産物は、miR−159−1又はmiR−192ではない。さらなる態様において、miR遺伝子産物は、miR−186、miR−101−1、miR−194、miR−215、miR−106b、miR−25、miR−93、miR−29b、miR−29a、miR−96、miR−182s、miR−182as、miR−183、miR−129−1、let−7a−1、let−7d、let−7f−1、miR−23b、miR−24−1、miR−27b、miR−32、miR−159−1、miR−192、miR−125b−1、let−7a−2、miR−100、miR−196−2、miR−148b、miR−190、miR−21、miR−301、miR−142s、miR−142as、miR−105−1、又はmiR−175ではない。さらなる態様において、miR遺伝子産物は、miR−21、miR−301、miR−142as、miR−142s、miR−194、miR−215、又はmiR−32ではない。他の態様において、miR遺伝子産物は、miR−148、miR−10a、miR−196−1、miR−152、miR−196−2、miR−148b、miR−10b、miR−129−1、miR−153−2、miR−202、miR−139、let−7a、let−7f、又はlet−7dではない。さらに他の態様において、miR遺伝子産物は、miR−15a、miR−16−1、miR−182、miR−181、miR−30、miR−15a、miR−16−1、miR−15b、miR−16−2、miR−195、miR−34、miR−153、miR−21、miR−217、miR−205、miR−204、miR−211、miR−143、miR−96、miR−103、miR−107、miR−129、miR−9、miR−137、miR−217、miR−186ではない。
−30c、miR−17−5p、miR−210、miR−122a、miR−16−2及びそれらの組合せからなる群から選択される。
又はmiR−192ではない。付け加わる態様において、固形癌は大腸癌であり、miR遺伝子産物は、miR−186、miR−101−1、miR−194、miR−215、miR−106b、miR−25、miR−93、miR−29b、miR−29a、miR−96、miR−182s、miR−182as、miR−183、miR−129−1、let−7a−1、let−7d、let−7f−1、miR−23b、miR−24−1、miR−27b、miR−32、miR−159−1、miR−192、miR−125b−1、let−7a−2、miR−100、miR−196−2、miR−148b、miR−190、miR−21、miR−301、miR−142s、miR−142as、miR−105−1、又はmiR−175ではない。さらなる態様において、固形癌は大腸癌であり、miR遺伝子産物は、miR−21、miR−301、miR−142as、miR−142s、miR−194、miR−215、又はmiR−32ではない。他の態様において、固形癌は大腸癌であり、miR遺伝子産物は、miR−148、miR−10a、miR−196−1、miR−152、miR−196−2、miR−148b、miR−10b、miR−129−1、miR−153−2、miR−202、miR−139、let−7a、let−7f、又はlet−7dではない。さらに他の態様において、固形癌は大腸癌であり、miR遺伝子産物は、miR−181b、miR−181c、miR−181d、miR−30、miR−15b、miR−16−2、miR−153−1、miR−217、miR−205、miR−204、miR−103、miR−107、miR−129−2、miR−9又はmiR−137ではない。
、miR−142−as、miR−30d、miR−30a−5p、miR−7−2、miR−199a−1、miR−127、miR−34a prec、miR−34a、miR−136、miR−202、miR−196−2、miR−199a−2、let−7a−2、miR−124a−1、miR−149、miR−17−5p、miR−196−1prec、miR−10a、miR−99b prec、miR−196−1、miR−199b、miR−191、miR−195、miR−155及びそれらの組合せからなる群から選択される。
、miR−9、miR−217、let−7a−2又はmiR−32ではない。さらなる態様において、固形癌は肺癌であり、miR遺伝子産物は、let−7c、let−7g、miR−7−3、miR−210、miR−31、miR−34a−1、miR−a−2、miR−99a、miR−100、miR−125b−2、miR−132、miR−135−1、miR−195、miR−34、miR−123、miR−203ではない。他の態様において、固形癌は肺癌であり、miR遺伝子産物は、miR−159−1又はmiR−192ではない。付け加わる態様において、固形癌は肺癌であり、miR遺伝子産物は、miR−186、miR−101−1、miR−194、miR−215、miR−106b、miR−25、miR−93、miR−29b、miR−29a、miR−96、miR−182s、miR−182as、miR−183、miR−129−1、let−7a−1、let−7d、let−7f−1、miR−23b、miR−24−1、miR−27b、miR−32、miR−159−1、miR−192、miR−125b−1、let−7a−2、miR−100、miR−196−2、miR−148b、miR−190、miR−21、miR−301、miR−142s、miR−142as、miR−105−1、又はmiR−175ではない。さらなる態様において、固形癌は肺癌であり、miR遺伝子産物は、miR−21、miR−301、miR−142as、miR−142s、miR−194、miR−215、又はmiR−32ではない。他の態様において、固形癌は肺癌であり、miR遺伝子産物は、miR−148、miR−10a、miR−196−1、miR−152、miR−196−2、miR−148b、miR−10b、miR−129−1、miR−153−2、miR−202、miR−139、let−7a、let−7f、又はlet−7dではない。さらに他の態様において、固形癌は肺癌であり、miR遺伝子産物は、miR−181b、miR−181c、miR−181d、miR−30、miR−15b、miR−16−2、miR−153−1、miR−217、miR−205、miR−204、miR−103、miR−107、miR−129−2、miR−9又はmiR−137ではない。
R−24−1、miR−27b、miR−32、miR−159−1、miR−192、miR−125b−1、let−7a−2、miR−100、miR−196−2、miR−148b、miR−190、miR−21、miR−301、miR−142s、miR−142as、miR−105−1、又はmiR−175ではない。さらなる態様において、固形癌は膵癌であり、miR遺伝子産物は、miR−21、miR−301、miR−142as、miR−142s、miR−194、miR−215、又はmiR−32ではない。他の態様において、固形癌は膵癌であり、miR遺伝子産物は、miR−148、miR−l0a、miR−196−1、miR−152、miR−196−2、miR−148b、miR−10b、miR−129−1、miR−153−2、miR−202、miR−139、let−7a、let−7f、又はlet−7dではない。さらに他の態様において、固形癌は膵癌であり、miR遺伝子産物は、miR−181b、miR−181c、miR−181d、miR−30、miR−15b、miR−16−2、miR−153−1、miR−217、miR−205、miR−204、miR−103、miR−107、miR−129−2、miR−9又はmiR−137ではない。
7f、又はlet−7dではない。さらに他の態様において、固形癌は前立腺癌であり、miR遺伝子産物は、miR−181b、miR−181c、miR−181d、miR−30、miR−15b、miR−16−2、miR−153−1、miR−217、miR−205、miR−204、miR−103、miR−107、miR−129−2、miR−9又はmiR−137ではない。
他の態様において、固形癌は胃癌であり、miR遺伝子産物は、miR−148、miR−10a、miR−196−1、miR−152、miR−196−2、miR−148b、miR−10b、miR−129−1、miR−153−2、miR−202、miR−139、let−7a、let−7f、又はlet−7dではない。さらに他の態様において、固形癌は胃癌であり、miR遺伝子産物は、miR−181b、miR−181c、miR−181d、miR−30、miR−15b、miR−16−2、miR−153−1、miR−217、miR−205、miR−204、miR−103、miR−107、miR−129−2、miR−9又はmiR−137ではない。
書においては、miR遺伝子の発現が「上方制御」されているという。他の態様においては、試験試料中の少なくとも1種のmiR遺伝子産物のレベルが対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベル未満である(即ち、miR遺伝子産物の発現は「下方制御」されている)。被験者の細胞又は組織中のその遺伝子から生じたmiR遺伝子産物の量が対照細胞又は組織中の同じ遺伝子から生じた量未満であるとき、本明細書においては、miR遺伝子の発現が「下方制御」されているという。対照及び正常試料中における相対的miR遺伝子発現は1種又は2種以上のRNA発現標準を基準にして測定することができる。標準は、例えば、ゼロmiR遺伝子発現レベル、標準細胞系におけるmiR遺伝子発現レベル、被験者の冒されていない組織におけるmiR遺伝子発現レベル、又は正常ヒト集団について以前に得られたmiR遺伝子発現の平均レベルを含むことができる。
後者は、一本鎖DNA又はRNA鋳型から高特異的活性32P標識プローブの合成を選択
する方法である。例えば、ニックトランスレーション法により、予め存在するヌクレオチドを高放射性ヌクレオチドで置き換えることにより、108cpm/マイクログラムを超える十分な特異的活性を有する32P標識核酸プローブを調製することが可能である。次に、ハイブリダイズさせたフィルターを写真フィルムに露光させることにより、ハイブリダイゼーションのオートラジオグラフィ検出を実施することができる。ハイブリダイズさせたフィルターにより露光させた写真フィルムをデンシトメトリー走査して、miR遺伝子転写レベルを正確に測定できる。miR遺伝子転写レベルは、他の手法を使用して、Amersham Biosciences,Piscataway,NJから入手できるMolecular Dynamics 400−B 2D Phosphorimagerなどのコンピューター画像処理システムにより定量することができる。
チドを生じさせてそれをハイブリダイズさせてマイクロアレイ上のオリゴヌクレオチドを調べ、ハイブリダイゼーション又は発現プロファイルを生じさせることにより、生体試料中の多数のマイクロRNAの発現レベルを測定することができる。次に、試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを対照試料のものと比較して、固形癌細胞中でどのマイクロRNAが変化した発現レベルを有するかを決定することができる。本明細書で使用する「プローブオリゴヌクレオチド」又は「プローブデオキシオリゴヌクレオチド」は、標的オリゴヌクレオチドとハイブリダイズし得るオリゴヌクレオチドを指す。「標的オリゴヌクレオチド」又は「標的オリゴデオキシヌクレオチド」は、(例えば、ハイブリダイゼーションにより)検出されるべき分子を指す。「miR特異的プローブオリゴヌクレオチド」又は「miRに対して特異的なプローブオリゴヌクレオチド」は、特定のmiR遺伝子産物又は特定のmiR遺伝子産物の逆転写物にハイブリダイズするように選択された配列を有するプローブオリゴヌクレオチドを意味する。
だけ相違する1種又は2種以上のマウス配列などの対照を含むことができ、それはストリンジェントな条件のハイブリダイゼーションのための対照として役立ち得る。両方の種からのtRNA又は他のRNAs(例えば、rRNAs、mRNAs)をマイクロチップ上にプリントして、特異的ハイブリダイゼーションのための比較的安定な陽性内部標準として提供することもできる。非特異的ハイブリダイゼーションのための1つ又は2つ以上の適当な対照を、マイクロチップ上に含ませることもできる。この目的のために、配列は、如何なる既知のmiRNAとも何らの相同性もないことを根拠に選択される。
て、試料についてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供する。結果は、試料中のmiRNAの発現パターンを表す、試料についてのハイブリダイゼーションプロファイルである。ハイブリダイゼーションプロファイルは、試料からの標的オリゴデオキシヌクレオチドの、マイクロアレイ中のmiRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドへの結合からのシグナルを含む。プロファイルは結合の存在の有無(シグナル対ゼロシグナル)として記録することができる。より好ましくは、記録されたプロファイルは、各ハイブリダイゼーションからのシグナル強度を含む。プロファイルは、正常、即ち非癌性の対照試料から生成させたハイブリダイゼーションプロファイルと比較される。シグナルの変化は被験者における癌の存在、又は癌を発生させる傾向を示す。
b−1、let−7a−2、miR−100、miR−196−2、miR−148b、miR−190、miR−21、miR−301、miR−142s、miR−142as、miR−105−1、又はmiR−175ではない。さらなる態様において、miR遺伝子産物は、miR−21、miR−301、miR−142as、miR−142s、miR−194、miR−215、又はmiR−32ではない。他の態様において、miR遺伝子産物は、miR−148、miR−10a、miR−196−1、miR−152、miR−196−2、miR−148b、miR−10b、miR−129−1、miR−153−2、miR−202、miR−139、let−7a、let−7f、又はlet−7dではない。さらに他の態様において、miR遺伝子産物は、miR−30、miR−15b、miR−16−2、miR−217、miR−205、miR−204、miR−103、miR−107、miR−9、及びmiR−137ではない。さらなる態様において、miR遺伝子産物は、miR−145、miR−21、miR−155、miR−10b、miR−125b−1、miR−125b−2、Iet7a−2、let7a−3、let−7d、miR−122a、miR−191、miR−206、miR−210、let−7i、miR−009−1(miR131−1)、miR−34(miR−170)、miR−102(miR−29b)、miR−123(miR−126)、miR−140−as、miR−125a、miR−194、miR−204、miR−213、let−7f−2、miR−101、miR−128b、miR−136、miR−143、miR−149、miR−191、miR−196−1、miR−196−2、miR−202、miR−103−1、又はmiR−30cではない。他の態様において、miR遺伝子産物は、miR−21、miR−125b−1、let−7a−2、let−7i、miR−100、let−7g、miR−31、miR−32a−1、miR−33b、miR−34a−2、miR−101−1、miR−135−1、miR−142as、miR−142s、miR−144、miR−301、miR−29c、miR−30c、miR−106a、又はmiR−29b−1ではない。
)を含むが、これらに限定されない。
ることができる。特定の投与計画では、miR遺伝子産物は7日間1日1回投与される。投与計画が多数回投与を含む場合、被験者に投与されるmiR遺伝子産物の有効量は、投与計画全体にわたって投与される遺伝子産物の合計量を含み得ると理解される。
296:550−553;Miyagishi et al.(2002),Nat.Biotechnol.20:497−500;Paddison et al.(2002),Genes Dev.16:948−958;Lee et al.(2002),Nat.Biotechnol.20:500−505;及びPaul et al.(2002),Nat.Biotechnol.20:505−508を参照されたい。
002),J.Virol.76:791−801を参照されたい。
ues6:608−614;Miller(1990),Hum.Gene Thera
py 1:5−14;及びAnderson(1998),Nature 392:25
−30を参照されたい。
Virol.70:520−532;Samulski et al.(1989),J
.Virol.63:3822−3826;米国特許第5,252,479号;米国特許
第5,139,941号;国際特許出願WO94/13788号;及び国際特許出願WO
93/24641号記載されている。1態様において、miR遺伝子産物はCMV即時
初期プロモーターを含む単一の組換えAAVベクターから発現される。
明細書に記載したように、治療されるべき被験者の概略の又は推定体重も基準にすることができる。
から発現させることができる。dsRNA又はsiRNA分子を作製し、及び使用する代表的な方法は、Gewirtzの米国特許出願公開第2002/0173478号及びReichらの米国特許出願第2004/0018176号に記載されており、これら両特許の開示全体を参照により本明細書に組み込む。
ic Acid Drug Dev.9:25−31;及びCechらの米国特許第4,987,071号に記載されている。
物又はmiR遺伝子発現抑制化合物の投与後に、被験者中の上記の細胞の数が一定に留まるか又は減少すれば、癌細胞の増殖の抑制を推定することができる。癌細胞増殖の抑制は、そのような細胞の絶対数が増加しても細胞増殖の速度が低下したならば、推定される。
化合物を発現する配列を含む核酸(例えば、組換えプラスミド又はウイルスベクター)としてのいずれかで、被験者に投与することができる。適当な送達剤には、例えば、Mirus Transit TKO親油性試薬;リポフェクチン;リポフェクタミン;セルフェクチン;ポリカチオン(例えばポリリジン)、及びリポソームが含まれる。
アミン;ポリアクリル酸;ポリアルコール、例えば、カルボキシル又はアミノ基が化学的に結合したポリビニルアルコール及びポリキシリトール並びにガングリオシドGM1などのガングリオシドが含まれる。PEGのコポリマー、メトキシPEG、又はメトキシPPG、又はそれらの誘導体も適当である。それらに加えて、オプソニン化抑制ポリマーは、
PEGとポリアミノ酸、多糖、ポリアミドアミン、ポリエチレンアミン、又はポリヌクレオチドのいずれかとのブロックコポリマーであってよい。オプソニン化抑制ポリマーは、アミノ酸若しくはカルボン酸を含む天然多糖、例えば、ガラクツロン酸、グルクロン酸、マンヌロン酸、ヒアルロン酸、ペクチン酸、ノイラミン酸、アルギン酸、カラゲナン;アミノ化多糖若しくはオリゴ糖(線状又は分岐);又は例えば、カルボン酸誘導体と反応した結果カルボキシル基が結合したカルボキシル化多糖若しくはオリゴ糖であってもよい。好ましくは、オプソニン化抑制部分は、PEG、PPG、又はそれらの誘導体である。PEG又はPPG誘導体で改変されたリポソームは、「PEG化されたリポソーム」と呼ばれることがある。
例えば鼻内送達のためのレシチンである。
ここで、本発明を、次の限定するものではない実施例により例示することにする。
試料
363個の原発腫瘍試料及び177個の正常組織を含む合計540個の試料が本研究で使用された(表2)。次の固形が表された:肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌及び膵内分泌腫瘍。全ての試料は、患者からインフォームドコンセントを得て入手し、病理学的に確認した。正常試料は、肺及び胃癌に罹患した個体からの試料、並びに正常個体からの残余の組織の試料と組み合わせた。全ての正常乳房試料は、5個の無関係な正常組織をプールすることにより得た。全RNAを組織から、TRIzol(登録商標)試薬(Invitrogen)をメーカーの処方により使用して単離した。
マイクロアレイ分析は前に記載されたようにして実施した(Liu,C−G.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:11755−11760(2004))。簡単に述べると、5μgの全RNAをmiRNAマイクロアレイチップ上のハイブリダイゼーションのために使用した。これらのチップは、接触技法によりスポットされ、ポリマーマトリックスに共有結合で結合された遺伝子特異的な40量体オリゴヌクレオチドプローブを含む。マイクロアレイは、6×SSPE(0.9M NaCl/60mM NaH2PO4・H2O/8mM EDTA、pH7.4)/30%ホルムアミド中25℃で18時間ハイブリダイズさせ、0.75×TNT(トリスHCl/NaCl/ツイーン20)中37℃で40分間洗浄し、ストレプトアビジン−Alexa647(Molecular Probes)複合体によるビオチン標識転写物の直接検出を使用して処理した。処理されたスライドは、マイクロアレイスキャナー(GenePix
Pro、Axon)を使用して、レーザーを635nmに設定し、固定PMT設定及び10nmの走査分解で走査した。データは文献に記載されているようにして(Calin,G.A.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:11755−11760(2004);Iorio,M.V.,et al.,Cancer Res.65:7065−7070 (2005))、ノーザンブロッティングに
より確認した。
マイクロアレイのイメージをGenePix Pro(Axon)を使用して分析した。各miRNAの複製スポットの平均値は、バックグラウンドを差し引き、正規化してさらなる分析にかけた。正規化は、中央値アレイを参照として使用し、チップ毎の中央値正規化法を使用することにより実施した。最後に、データセット中の2クラスの少なくとも最少のものに存在するとして測定されたmiRNAが選択された。統計分析に先立って、非存在の判定の閾値は4.5とした。このレベルが、実験において検出された最小強度レベル平均値である。マイクロRNAの命名法はGenome Browser(www.genome.ucsc.edu)及びSanger CenterのマイクロRNAデータベース(Griffiths−Jones,S.,Nucleic Acids Res 32:D109−11(2004))に従い、不一致の場合はマイクロRNAに従った。差次的に発現したマイクロRNAは、マイクロアレイの有意性分析(SAM)においてt検定法を使用することにより同定した(Tusher,V.G.,et al.,Proc Natl Acad Sci USA 98:5116−21(2001))。SAMにより、全測定の標準偏差と比較した発現の変化を基準にして各遺伝子のスコアが計算される。SAMにおいて、t検定を使用した。マイクロRNAサインは、最短収縮重心法(nearest shrunken centroids method)を適用することにより測定した。この方法は、その各々の正常対応物から各固形癌を最もよく特徴づける遺伝子のサブグループを同定する。予測誤差は、10倍交差検証法により計算し、各癌に対して、最小予測誤差を生ずるmiRサインを得た。リサンプリング試験を、ランダム順列解析により実施して、共有されたサインのp値を計算した。
統計
癌/正常組織を合わせた比較は、合計404試料になる異なった組織を数的に均衡させる目的で、減少させた数の肺試料(80の癌及び40の正常組織)を使用して、実施した
。
統計分析のために、発現値が試料の少なくとも50%で256(閾値)を超える137のmiRを、測定した228のmiRから確保した。差次的に発現したマイクロRNAを同定するために、T検定を使用した(表3)。T検定のp値は、多くの試験手順のため、及び第一種の過誤率を制御するために補正した。調整p値は、500,000通りの順列でリサンプリングを実施することにより得た(Jung,S.H.,et al.Biostatistics 6:157−69(2005))。この分析は、結果を評価する目的で、Lu及び共同研究者と同じ方法(Lu,J.,et al.,Nature 435:834−8(2005))を使用することにより実施した。
T検定により、0.05未満の調整p値を有する43種の差次的に発現したmiRが得られた(表3)。6種の癌(乳、大腸、肺、膵、前立腺、胃)を一緒にしてグループ化したとき、対応する正常組織と比較して、26種のmiRが過剰発現であり、17種が過小発現であった。これらの結果は、固形癌において発現されたmiRNAのスペクトルは、正常細胞のものとは非常に異なることを示した(137miRNAの内43、31%)。SAMを使用して、49種のmiRNAが差次的に発現したと同定され、その内34種は下方制御されていた(表4)。PAMを使用して、癌における36種の過剰発現したmiRNA(正の癌スコアにより示された)及び21種の下方制御されたmiR(負の癌スコアにより指示された)は、差次的に発現したと同定された(表5)。しかしながら、これらの分析は、miRの発現が非常に組織特異的であるので、一貫して形質転換を生ずるmiR発現の変化を同定する目的に合わせたものではない(He,L.,et al.Nature 435:828−833(2005);図1及び図2も参照されたい)。
の異なるmiRNAを用いて構築された。
結果
組織特異性に基づいて陥る偏りなしに、固形癌に関連する癌の状態の予後経過を示すマイクロRNAを同定するために、別のアプローチを使用した。第一に、6種の組織特異的サインを各癌の組織タイプについて1つずつ、独立のPAM試験を実施することにより得た(表6及び7にまとめた)。各癌に対する特異的サインは、表8〜13に示す:例えば、乳癌は表8、大腸癌は表9、肺癌は表10、膵癌は表11、前立腺癌は表12、胃癌は表13である。これらのデータを使用して、異なる組織タイプのmiRNAサインの間で共有され、異常制御されたマイクロRNAを同定した(表14)。この比較分析のp値を計算するために、miRNA同一性について1,000,000のランダム順列でリサンプリングを実施した。p値は真のスコアを超えるシミュレーションスコア(simulation scores)の相対頻度と定義された。少なくとも3種の固形癌に共通であった21種の誤制御されたマイクロRNA(p値=2.5×10−3)が同定された(表14)。
c.Natl.Acad.Sci USA 102:3627−3632(2005))、小児及びバーキットリンパ腫(Metzler,M.,et al.,Genes Chromosomes Cancer 39:167−169(2004))及び種々のB細胞リンパ腫(Kluiver,J.et al.,J.Pathol.,e−pub
lished online,July 22,2005)で増幅されると既に報告され
ているmiR−155と一緒にmiR−210及びmiR−213を含む。これらのマイクロRNAは、乳癌及び肺癌で上方制御される、他にはないものである。miR−218−2は、大腸、胃、前立腺及び膵癌で一貫して下方制御されるが、肺及び乳癌ではされない。
材料及び方法:
腫瘍抑制因子及びオンコジーン標的予測
最も新しいTargetScan予測(2005年4月)を、想定されるマイクロRNA標的を同定するために使用した。これらはLewisらにより報告された3’非翻訳領域標的(Lewis,B.P.,et al,Cell 120:15−20(2005))を本質的に含み、hg17ヒトゲノムアセンブリーに、RefSeq mRNAの2005年4月のUCSC Genome Browserマッピングからの更新されたゲノム境界定義(gene boundary definitions)から生ずる若干の変化が加えられている。想定される標的の中で、知られている癌遺伝子(腫瘍抑制因子及びオンコジーン)は、インターネットサイトwww.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/でアクセスできる、又はOMIMによりwww.ncbi.nlm.nih.govで報告されるCancer Gene Censusにおけるそれらの同定により特定された。
ルシフェラーゼレポーターの実験については、特異的癌関連マイクロRNAと相互作用すると予測されるRb1、TGFBR2及びPlag1の3’非翻訳領域セグメントをヒトゲノムDNAからPCRにより増幅し、ルシフェラーゼの終止コドンのすぐ下流のXbaIサイトを使用してpGL3コントロールベクター(Promega)中に挿入した。ヒト巨核球細胞ライン、MEG−01を、5%CO2の加湿雰囲気中で、1×非必須アミノ酸及び1mmolピルビン酸ナトリウムで補完した10%FBS含有RPMI培地1640中37℃で増殖させた。細胞は、12ウェルプレート中で、メーカーのプロトコルに従いsiPORT neoFX(Ambion、テキサス州Austin)を使用して、ホタルルシフェラーゼレポーターベクター0.4μg及びウミシイタケルシフェラーゼを含むコントロールベクター、pRL−TK(Promega)0.08μgで、コトランスフェクトした。各ウェルに対して、マイクロRNAオリゴヌクレオチド(Dharmacon Research、コロラド州Lafayette)及びアンチセンス又はスクランブルオリゴヌクレオチド(Ambion)を10nMの濃度で使用した。ホタル及びウミシイタケルシフェラーゼ活性は、二重ルシフェラーゼアッセイ(Promega)を
使用して、トランスフェクション24時間後に続けて測定した。
RB1タンパク質のレベルは、ウェスターンブロッティングの標準的手順を使用し、マウスモノクローナル抗RB1抗体(Santa Cruz、カリフォルニア州)を使用して定量した。正規化は、マウスモノクローナル抗アクチン抗体(Sigma)を用いて実施した。
癌におけるマイクロRNA異常制御の機能的意味は、理解される必要がある。固形腫瘍において、最も普通のマイクロRNA事象は発現の増大であるが、一方、癌における発現の減少はより限られた事象であり、より組織特異的であるように思われる。本発明者らは、3段階の継続する手法を次の順で使用した:最初に、「in silico」(コンピューター内で)標的予想、次に、癌関連標的の最初の検証のためのルシフェラーゼアッセイ、最後に、特異的miRNA:mRNA相互作用体(interactor)対に対するmiRNA発現(マイクロアレイによる)と標的タンパク質発現(ウェスターンブロッティングによる)との間の生体外腫瘍での相関関係。癌miRNAに対して関連のある標的は、劣性(例えば、腫瘍抑制因子)又は優性(例えばオンコジーン)いずれかの癌遺伝子であり得る。固形腫瘍で異常制御されているマイクロRNAが既知のオンコジーン又は腫瘍抑制因子を標的とするという仮説を試すために、これらのmiRNAの予測標的を、保存された3’非翻訳領域マイクロRNA標的のデータベースTargetScan(Lewis,B.P.,et al.,Cell 120:15−20(2005))を使用して決定した。TargetScanは、合計22,402の予測中に固形腫瘍で異常制御される18種のmiRNAに対して5,121の予測を含んでいた(26.5%)。周知の癌遺伝子263種の内115種(44%)がこれら18種のmiRNAに対する標的として予測された(表15)。癌遺伝子の高率(%)が、固形腫瘍で異常制御されたmiRNAにより標的とされるので、これらの予測が起こることはありそうでない(フィッシャーの抽出検定でP<0.0001)。
Res.64:687−692(2004))。
び肺腫瘍の試料で、RB1は下方制御され(対にした正常試料に対して)、且つmiR−106aは過剰発現していることが見出されたが、一方乳腫瘍試料では、miR−106aは僅かに下方制御され(図5及び図6B)、RB1は、対にした正常対照におけるよりも僅かに高く発現される。
435:839−843(2005))、及びmiR−16:Bcl2相互作用についてCimminoら(Cimmino,A.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 702:13944−13949(2005))により示された重要な癌遺伝子標的とマイクロRNAのリストに新しい例を追加する。注目すべきことに、miR−17−5p及びmiR−16は、本明細書に記載したmiRNA固形癌サインのメンバーである。
Claims (10)
- 被験者が固形癌を有する危険性があるかどうかを検出する方法であって、
被験者からの試験試料中の少なくとも第一のmiR−17−5p遺伝子産物のレベルを測定することを含み、
ここで、対照試料中の第一のmiR−17−5p遺伝子産物のレベルと比較した、試験試料中の当該第一のmiR−17−5p遺伝子産物のレベルの上昇は、当該被験者が、大腸癌、肺癌、膵癌、及び前立腺癌からなる群より選択される固形癌の有する危険性があることの指標である、前記方法。 - 第一のmiR−17−5p遺伝子産物のレベルの上昇が大腸癌の検出に用いられる、請求項1に記載の方法。
- 第一のmiR遺伝子産物及び少なくとも1つの追加のmiR遺伝子産物が大腸癌の検出に用いられ、
当該少なくとも1つの追加のmiR遺伝子産物は、以下:
miR−191、miR−29b−2、miR−223、miR−128b、miR−24−1、miR−24−2、miR−155、miR−20a、miR−107、miR−32、miR−30c、miR−221、miR−106a、miR−10a、miR−203、miR−126*、miR−24−2、miR−99b prec、miR−213、miR−150、miR−9−3、及びそれらの組み合わせ;からなる群より選択され、
ここで対照試料中の以下の遺伝子産物:miR−191、miR−29b−2、miR−223、miR−128b、miR−24−1、miR−24−2、miR−155、miR−20a、miR−107、miR−32、miR−30c、miR−221、miR−106a、miR−10a、miR−203、miR−126 * 、miR−24−2、miR−99b prec、miR−213、miR−150;の1つまたはそれより多くのレベルと比較した、試験試料中の以下の遺伝子産物:miR−191、miR−29b−2、miR−223、miR−128b、miR−24−1、miR−24−2、miR−155、miR−20a、miR−107、miR−32、miR−30c、miR−221、miR−106a、miR−10a、miR−203、miR−126 * 、miR−24−2、miR−99b prec、miR−213、miR−150;の1つまたはそれより多くのレベルの上昇は、当該被験者が、大腸癌を有する危険性があることの指標であり;そして
ここで対照試料中のmiR−9−3遺伝子産物のレベルと比較した、試験試料中のmiR−9−3遺伝子産物のレベルの低下は、当該被験者が、大腸癌を有する危険性があることの指標である;
請求項1または2に記載の方法。 - 第一のmiR−17−5p遺伝子産物のレベルの上昇が肺癌の検出に用いられる、請求項1に記載の方法。
- 第一のmiR遺伝子産物及び少なくとも1つの追加のmiR遺伝子産物が肺癌の検出に用いられ、
当該少なくとも1つの追加のmiR遺伝子産物は、以下:
miR−191、miR−128b、miR−199a−1、miR−155、miR−205、miR−200b、miR−9−1、miR−210、miR−148、miR−141、miR−132、miR−215、let−7g、miR−16−2、miR−129−1/2 prec、miR−126*、miR−142−as、miR−30d、miR−30a−5p、miR−7−2、miR−127、miR−34a prec、miR−34a、miR−136、miR−202、miR−196−2、miR−199a−2、let−7a−2、miR−124a−1、miR−149、miR−196−1 prec、miR−10a、miR−99b prec、miR−196−1、miR−199b、miR−195及びそれらの組み合わせ;からなる群より選択され、
ここで対照試料中の以下の遺伝子産物:miR−191、miR−128b、miR−199a−1、miR−155、miR−205、miR−200b、miR−9−1、miR−210、miR−148、miR−141、miR−132、miR−215、let−7g、miR−16−2、miR−129−1/2 prec、miR−142−as、miR−7−2、miR−127、miR−34a prec、miR−34a、miR−136、miR−202、miR−196−2、miR−199a−2、let−7a−2、miR−124a−1、miR−149、miR−196−1 prec、miR−10a、miR−99b prec、miR−196−1、miR−199b、miR−195;の1つまたはそれより多くのレベルと比較した、試験試料中の以下の遺伝子産物:miR−191、miR−128b、miR−199a−1、miR−155、miR−205、miR−200b、miR−9−1、miR−210、miR−148、miR−141、miR−132、miR−215、let−7g、miR−16−2、miR−129−1/2 prec、miR−142−as、miR−7−2、miR−127、miR−34a prec、miR−34a、miR−136、miR−202、miR−196−2、miR−199a−2、let−7a−2、miR−124a−1、miR−149、miR−196−1 prec、miR−10a、miR−99b prec、miR−196−1、miR−199b、miR−195;の1つまたはそれより多くのレベルの上昇は、当該被験者が、肺癌を有する危険性があることの指標であり;そして
ここで対照試料中のmiR−126 * 、miR−30d、miR−30a−5p遺伝子産物のレベルと比較した、試験試料中のmiR−126 * 、miR−30d、miR−30a−5p遺伝子産物のレベルの低下は、当該被験者が、肺癌を有する危険性があることの指標である;
請求項1または4に記載の方法。 - 第一のmiR−17−5p遺伝子産物のレベルの上昇が膵癌の検出に用いられる、請求項1に記載の方法。
- 第一のmiR遺伝子産物及び少なくとも1つの追加のmiR遺伝子産物が膵癌の検出に用いられ、
当該少なくとも1つの追加のmiR遺伝子産物は、以下:
miR−191、miR−29b−2、miR−223、miR−128b、miR−199a−1、miR−24−1、miR−24−2、miR−146、miR−181b−1、miR−20a、miR−107、miR−32、miR−92−2、miR−214、miR−30c、miR−25、miR−221、miR−106a、miR−103−2、miR−103−1、miR−100、miR−125b−2、miR−125b−1、miR−23a、miR−26a−1、miR−125a、miR−130a、miR−26b、miR−145、miR−126*、miR−16−2、miR−99b、miR−155、miR−29a、miR−16−1、miR−99a、miR−224、miR−30d、miR−29c、miR−30b、miR−129−1/2、miR−197、miR−7−1、miR−93−1、miR−140、miR−30a−5p、miR−132、miR−152 prec、miR−23b、miR−222、miR−27a、miR−92−1、miR−129−1/2 prec、miR−150、miR−29b−1、及びそれらの組み合わせ;からなる群より選択され、
ここで対照試料中の以下の遺伝子産物:miR−191、miR−29b−2、miR−223、miR−128b、miR−199a−1、miR−24−1、miR−24−2、miR−146、miR−181b−1、miR−20a、miR−107、miR−32、miR−92−2、miR−214、miR−30c、miR−25、miR−221、miR−106a、miR−103−2、miR−103−1、miR−100、miR−125b−2、miR−125b−1、miR−23a、miR−26a−1、miR−125a、miR−130a、miR−26b、miR−145、miR−126*、miR−16−2、miR−99b、miR−29a、miR−16−1、miR−99a、miR−224、miR−30d、miR−29c、miR−30b、miR−129−1/2、miR−197、miR−7−1、miR−93−1、miR−140、miR−30a−5p、miR−132、miR−23b、miR−222、miR−27a、miR−92−1、miR−129−1/2 prec、miR−150、miR−29b−1;の1つまたはそれより多くのレベルと比較した、試験試料中の以下の遺伝子産物:miR−191、miR−29b−2、miR−223、miR−128b、miR−199a−1、miR−24−1、miR−24−2、miR−146、miR−181b−1、miR−20a、miR−107、miR−32、miR−92−2、miR−214、miR−30c、miR−25、miR−221、miR−106a、miR−103−2、miR−103−1、miR−100、miR−125b−2、miR−125b−1、miR−23a、miR−26a−1、miR−125a、miR−130a、miR−26b、miR−145、miR−126*、miR−16−2、miR−99b、miR−29a、miR−16−1、miR−99a、miR−224、miR−30d、miR−29c、miR−30b、miR−129−1/2、miR−197、miR−7−1、miR−93−1、miR−140、miR−30a−5p、miR−132、miR−23b、miR−222、miR−27a、miR−92−1、miR−129−1/2 prec、miR−150、miR−29b−1;の1つまたはそれより多くのレベルの上昇は、当該被験者が、膵癌を有する危険性があることの指標であり;そして
ここで対照試料中のmiR−155、miR−152 prec遺伝子産物のレベルと比較した、試験試料中のmiR−155、miR−152 prec遺伝子産物のレベルの低下は、当該被験者が、膵癌を有する危険性があることの指標である;
請求項1または6に記載の方法。 - 第一のmiR−17−5p遺伝子産物のレベルの上昇が前立腺癌の検出に用いられる、請求項1に記載の方法。
- 第一のmiR遺伝子産物及び少なくとも1つの追加のmiR遺伝子産物が前立腺癌の検出に用いられ、
当該少なくとも1つの追加のmiR遺伝子産物は、以下:
miR−191、miR−29b−2、miR−223、miR−199a−1、miR−146、miR−181b−1、miR−20a、miR−32、miR−92−2、miR−214、miR−30c、miR−25、miR−106a、let−7d、miR−128a prec、miR−195、miR−203、let−7a−2 prec、miR−34a、miR−218−2、miR−29a、miR−95、miR−197、miR−135−2、miR−187、miR−196−1、miR−148、let−7i、miR−198、miR−199a−2、miR−181b−1 prec、miR−206、miR−184 prec、miR−29a prec、miR−149、miR−181b−1 prec、miR−196−1 prec、miR−93−1、miR−16−1、miR−101−1、miR−124a−1、miR−26a−1、miR−27a、miR−24−1、及びそれらの組み合わせ;からなる群より選択され、
ここで対照試料中の以下の遺伝子産物:miR−191、miR−29b−2、miR−223、miR−199a−1、miR−146、miR−181b−1、miR−20a、miR−32、miR−92−2、miR−214、miR−30c、miR−25、miR−106a、let−7d、miR−195、miR−203、miR−34a、miR−95、miR−197、miR−135−2、miR−187、miR−196−1、miR−148、let−7i、miR−198、miR−199a−2、miR−181b−1 prec、miR−206、miR−184 prec、miR−29a prec、miR−181b−1 prec、miR−196−1 prec、miR−93−1、miR−16−1、miR−101−1、miR−124a−1、miR−26a−1、miR−27a、miR−24−1;の1つまたはそれより多くのレベルと比較した、試験試料中の以下の遺伝子産物:miR−191、miR−29b−2、miR−223、miR−199a−1、miR−146、miR−181b−1、miR−20a、miR−32、miR−92−2、miR−214、miR−30c、miR−25、miR−106a、let−7d、miR−195、miR−203、miR−34a、miR−95、miR−197、miR−135−2、miR−187、miR−196−1、miR−148、let−7i、miR−198、miR−199a−2、miR−181b−1 prec、miR−206、miR−184 prec、miR−29a prec、miR−181b−1 prec、miR−196−1 prec、miR−93−1、miR−16−1、miR−101−1、miR−124a−1、miR−26a−1、miR−27a、miR−24−1;の1つまたはそれより多くのレベルの上昇は、当該被験者が、前立腺癌を有する危険性があることの指標であり;そして
ここで対照試料中のmiR−128a prec、let−7a−2 prec、miR−218−2、miR−29a、miR−149遺伝子産物のレベルと比較した、試験試料中のmiR−128a prec、let−7a−2 prec、miR−218−2、miR−29a、miR−149遺伝子産物のレベルの低下は、当該被験者が、前立腺癌を有する危険性があることの指標である;
請求項1または8に記載の方法。 - 被験者が請求項1に記載の固形癌を有する危険性があるかどうかを検出する方法であって、
ここで少なくとも1つのmiR−17−5p遺伝子産物のレベルを測定することが、
(1)被験者から得られた試験試料由来の少なくともmiR−15−5p RNAを逆転写して、少なくとも1つのmiR−17−5p標的オリゴデオキシヌクレオチドを提供し;そして
(2)少なくとも1つのmiR−17−5p RNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含むmiRNA特異的プローブオリゴヌクレオチド、を含むマイクロアレイに、当該少なくとも1つのmiR−17−5p RNA標的オリゴデオキシヌクレオチドをハイブリダイズさせて、試験試料についてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供する;
ことを含み、
そしてここで、対照試料中の当該第一のmiR−17−5p遺伝子産物のレベルと比較した、試験試料中の当該第一のmiR−17−5p遺伝子産物のレベルに上昇があるかどうかを決定することが、
(3)試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルと対照試料から生じさせたハイブリダイゼーションプロファイルを比較する、
ことを含み、ここで、miR−17−5pのシグナルにおける上昇は、被験者が固形癌を有する危険性があることの指標である、前記方法。
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