JP5116026B2 - 癌の検出方法および癌抑制剤 - Google Patents
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Description
好ましくは、遺伝子の発現低下は、CpGアイランドあるいはその近傍のメチル化による遺伝子の発現の低下である。
好ましくは、前記メチル化を、COBRA法、Bisulfite sequeance法、又はサザンブロット法のいずれかの方法を用いて検出する。
好ましくは、検体は口腔由来細胞である。
好ましくは、癌は口腔扁平上皮癌である。
好ましくは、前記遺伝子は高分子化合物に結合又は封入されている。
好ましくは、前記高分子化合物はリポソームである。
好ましくは、癌は口腔扁平上皮癌である。
(1)癌の検出方法
本発明による癌の検出方法は、検体において、表1及び表2に示す遺伝子発現の変化を少なくとも1つ以上を指標として検体の癌化を検出することを特徴とする。遺伝子発現の変化とは、遺伝子発現の上昇又は遺伝子発現の低下の何れかを意味する。特に好ましくは、検体において、microRNA(miRNA)遺伝子であるmiR‐34b、miR‐132、miR‐137、miR‐193a、miR‐203の発現量の低下を検出することにより、検体の癌化を検出することができる。特に好ましくは、口腔由来の細胞におけるmiR‐34b、miR‐132、miR‐137、miR‐193a、miR‐203の遺伝子発現の低下を検出することにより、口腔由来細胞の癌化を検出することができる。さらには、miR‐34b、miR‐132、miR‐137、miR‐193a、miR‐203を高分子化合物に結合、または封入して、口腔扁平上皮癌細胞へ導入することにより、癌の増殖を抑制することができる。
この検体組織細胞は、健常人の口腔に由来する細胞か、口腔扁平上皮癌患者の癌組織であるかを問わないが、現実的には、検査等の結果、口腔粘膜や舌、歯茎などに癌化が疑われる病変部が認められた場合の病変組織、または口腔扁平上皮癌であることが確定しているが、その悪性度や進行度を判定する必要がある口腔扁平上皮癌の組織、等が主な対象となり得る。
miR-374 MIMAT0000727
miR-340 MIMAT0004692
miR-224 MIMAT0000281
miR-10a MIMAT0000253
miR-140 MIMAT0000431
miR-213 MIMAT0000256
miR-146a MIMAT0000449
miR-126 MIMAT0000445
miR-31 MIMAT0000089
miR-9 MIMAT0000441
miR-9* MIMAT0000442
miR-27a MIMAT0000084
miR-34b MIMAT0004676
miR-34c MIMAT0000686
miR-203 MIMAT0000264
miR-302c* MIMAT0000716
miR-23a MIMAT0000078
miR-27b MIMAT0000419
miR-34a MIMAT0000255
miR-215 MIMAT0000272
miR-299 MIMAT0002890
miR-330 MIMAT0004693
miR-337 MIMAT0004695
miR-107 MIMAT0000104
miR-133b MIMAT0000770
miR-138 MIMAT0000430
miR-139 MIMAT0000250
miR-223 MIMAT0000280
miR-204 MIMAT0000265
miR-370 MIMAT0000722
let-7d MIMAT0000065
miR-95 MIMAT0000094
miR-302a MIMAT0000684
miR-367 MIMAT0000684
let-7g MIMAT0000414
miR-23b MIMAT0000078
miR-128a MIMAT0000424
miR-148a MIMAT0000243
miR-155 MIMAT0000646
miR-200c MIMAT0000617
miR-302b MIMAT0000715
miR-368 MIMAT0000720
miR-122a MIMAT0000421
miR-371 MIMAT0004687
let-7a MIMAT0000062
miR-26b MIMAT0000083
miR-30e-5p MIMAT0000692
miR-96 MIMAT0000095
miR-125a MIMAT0000443
miR-132 MIMAT0000426
miR-200b MIMAT0000318
miR-199b MIMAT0000263
miR-296 MIMAT0000690
miR-373* MIMAT0000725
miR-137 MIMAT0000429
miR-197 MIMAT0000227
miR-193a MIMAT0004614
let-7e MIMAT0000066
miR-30d MIMAT0000245
miR-331 MIMAT0004700
miR-342 MIMAT0004694
miR-338 MIMAT0004701
miR-199a MIMAT0000231
miR-372 MIMAT0000724
miR-184 MIMAT0000454
miRNA遺伝子の発現量の変化を直接的におこなうことができる代表的な方法として、Real−time RT−PCR法を挙げることができる。
成熟型miRNAの本検出方法に関しては、TaqMan MicroRNA Assays(アプライドバイオシステムズ社)を用いておこなうことが、好適であり、かつ、現実的である。他にノザンブロット法等でも検出は可能であるが、TaqMan MicroRNA Assaysの方が簡便且つ高感度である。
CpGリッチプロモーター領域並びにエキソン領域が密にメチル化されると転写不活性化が起こることが報告されている(Bird AP., et al., Cell,99,451−454,1999).癌細胞では、CpGアイランドはそれ以外の領域と比較すると高い頻度で密にメチル化されており、プロモーター領域の過剰メチル化は、癌での癌抑制遺伝子の不活性化に深く関与している(Ehrlich M., et al,Oncogene,21,6694−6702,2002)。後述するように、実際、miR‐34b、miR‐132、miR‐137、miR‐193a、miR‐203遺伝子の周辺にCpGアイランドが存在しており、このCpGアイランドのメチル化の度合いは、一部の口腔扁平上皮癌でのmiR‐34b、miR‐132、miR‐137、miR‐193a、miR‐203遺伝子発現の抑制と強く相関していた。そして、口腔扁平上皮癌を、脱メチル化試薬である5−アザ2'−デオキシシチジン(5−aza−dCyd)存在下で培養することにより、CpGアイランドを脱メチル化することができ、その結果、miR‐34b、miR‐132、miR‐137、miR‐193a、miR‐203遺伝子発現を回復させることができた。これらの結果により、CpGアイランドの過剰メチル化(Hypermethylation)が口腔扁平上皮癌における癌抑制miRNA遺伝子の発現抑制を高頻度で起こす原因の一つであることが判明した。
本発明によればさらに、表1及び表2においてOSCC細胞株で発現低下しているものとして挙げられているmiRNA遺伝子(その中でも好ましくは、miR‐34b、miR‐132、miR‐137、miR‐193a、miR‐203遺伝子)の転写産物であるmiRNAを細胞に導入することを含む、癌を抑制する方法、並びに上記遺伝子を含む癌抑制剤が提供される。
口腔扁平上皮癌でのmiRNA遺伝子発現の変化を検出するために、18種類の口腔扁平上皮癌細胞株(Ca9−22、HO−1−N−1、HSC−2、HSC−3、HSC−4、KOSC−2 cl3−43、HOC−313、HOC−815、HSC−5、HSC−6、HSC−7、KON、NA、OM1、OM2、SKN3、TSU、ZA)を使用した。また、対象としては、正常口腔粘膜上皮由来不死化細胞株RT7を用いた。口腔扁平上皮癌細胞株は、ストレプトマイシン(100 μg/ml)、ペニシリン(100 units/ml)、2mM グルタミン、10% fetal bovine serum(FBS)を添加したDMEM培地で培養をおこなった。また、RT7細胞株は、KGM−2 BulletKit(Cambrex社)で培養をおこなった。これらの細胞株から、ゲノムDNAはGenome DNA Purification kit(Gentra、Minneapolis、MN)を、RNAはIsogen(ニッポンジーン社)を用いて、マニュアルに従って抽出した。
まず、18種類の口腔扁平上皮癌細胞株と比較対照としてRT7細胞を用いて、157種類の成熟型miRNAの発現プロファイリングをおこなった。このReal−time RT−PCRに基づいた発現プロファイリングは、ABI Prism 7500 Fast Real−time PCR(Applided Biosystems社)、TaqMan Universal PCR Master Mix(Applided Biosystems社)、TaqMan Reverse Transcription Kit(Applided Biosystems社)、TaqMan MicroRNA Assays(Applided Biosystems社)、Human Panel Early Access Kit(Applided Biosystems社)を用いてマニュアルに従って実験をおこなった。
ヒトゲノムデータベース(http://genome.ucsc.edu/)から、157種類のmiRNA遺伝子の周辺にCpGアイランドが存在するかを調べ、その結果、21種類のmiRNAがCpGアイランド上または近傍(1000bp以内)に座位していることを確認した(表3)。
口腔扁平上皮癌患者の腫瘍癌部組織でも、4種類のmiRNA遺伝子のメチル化が起きているのかを検討するため、また、口腔扁平上皮癌患者の癌部組織において、4種類のmiRNA遺伝子のDNAメチル化状態と発現パターンとの相関関係を、COBRA法とTaqMan real‐time RT‐PCR解析を用いて解析した。
miR‐137、miR‐193aの発現の減少あるいは消失を確認している口腔扁平上皮癌細胞株へ、それぞれmiR‐137、miR‐193aの配列を含む合成二本鎖RNA(dsRNA)を一過的に遺伝子導入することにより、miR‐137、miR‐193aの細胞増殖抑制効果を検討した。
Claims (8)
- 検体において、miR‐34b、miR‐132、miR‐137、miR‐193a、又はmiR‐203のうちの少なくとも1以上の遺伝子の発現低下を指標として検体の口腔扁平上皮癌への癌化を検出することを含む、検体の口腔扁平上皮癌への癌化の検出方法。
- 遺伝子発現の変化を、DNAアレイ法、ノーザンブロット法、RT−PCR法、リアルタイムRT−PCR法、RT−LAMP法、又はin situ ハイブリダイゼーション法のいずれかの方法を用いて検出する、請求項1に記載の方法。
- 遺伝子の発現低下が、CpGアイランドあるいはその近傍のメチル化による遺伝子の発現の低下である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記メチル化を、COBRA法、Bisulfite sequeance法、又はサザンブロット法のいずれかの方法を用いて検出する、請求項3に記載の方法。
- 検体が口腔由来細胞である、請求項1から4の何れかに記載の方法。
- miR‐137、又はmiR‐193aのうちの少なくとも1以上の遺伝子を含む、口腔扁平上皮癌の抑制剤。
- 前記遺伝子が高分子化合物に結合又は封入されている、請求項6に記載の癌抑制剤。
- 前記高分子化合物がリポソームである、請求項7に記載の癌抑制剤。
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