CN110354137B - miRNA-197-3p在制备抗前列腺癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，尤其涉及miRNA‑197或其模拟物或其促进剂在制备抗前列腺癌药物中的应用。本发明首次发现了miRNA‑197能够抑制前列腺癌细胞的增殖能力，这对前列腺癌的治疗具有重要意义。

Description

miRNA-197-3p在制备抗前列腺癌药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，尤其涉及miRNA-197或其模拟物或其促进剂在制备抗前列腺癌药物中的应用。
背景技术
前列腺癌(Prostate Cancer)在欧美发达国家是最常见的男性恶性肿瘤之一，2018年美国癌症协会数据显示：前列腺癌发病率高居美国男性肿瘤发病率第一位，死亡率居第二位。在我国,随着生活水平的不断提高及环境变化,前列腺癌的发病率也逐年升高。我国约60％的前列腺癌患者初诊时就已是晚期转移患者，虽然绝大多数患者对内分泌治疗敏感，但几乎所有患者在经过雄激素剥夺治疗(Androgen Deprivation Therapy,ADT)后会进展至激素抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer,CRPC)，此时可采用多西他赛、恩杂鲁胺、阿比特龙等药物进一步治疗，但患者的生存期一般不超过2年。此外，化疗药的耐药、骨转移、并发症较多等问题也大大限制了治疗效果。
miRNAs是大小约20-23bp广泛存在于真核生物中的一类高度保守的、内源性非编码的单链小分子RNA，它们通过与靶基因3’端非编码区域结合，在转录后水平调节基因的表达，参与细胞增殖、分化、凋亡、信号传导、代谢等重要过程。miRNAs的异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关。
已有研究表明，一些miRNA会促进肿瘤的进展，如胃癌中的miR-593、结肠癌中的miR-21、前列腺癌中的miR-541等；一些miRNA会抑制肿瘤的进展，如宫颈癌中的miR-183、肺癌中的miR-409等。即基于miRNA的基因治疗方法可以作为一种有效的肿瘤治疗手段。
发明内容
本发明目的在于提供一种抑制前列腺癌发展的miRNA分子药物在制备抗前列腺癌药物中的应用。
发明人通过研究发现在体外过表达miRNA-197能够明显抑制前列腺癌细胞的增殖和克隆形成。其中，所述的miRNA-197可以是成熟的miRNA，也可以是前体RNA(pri-miRNA)或初级转录物(pre-miRNA)。pri-miRNA长度从几百到几千个碱基不等，带有5’帽子和3’polyA尾巴，以及1到数个发夹茎环结构，pri-miRNA经转运出核后，由Dicer酶剪切成为pre-miRNA，pre-miRNA经进一步剪切，形成长度约为22个碱基的单链成熟miRNA。为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一方面，本发明提供了miRNA-197或其模拟物或其促进剂在制备抗前列腺癌药物中的应用。
另外，所述的miRNA-模拟物(miRNA mimics)是模拟生物体内源的miRNA，运用化学合成的方法合成，能增强内源性miRNA的功能。具体地，所述的miRNA-197模拟物为针对miRNA-197的成熟体设计并合成的小片段双链miRNA，作用与miRNA-197的是一样，可以上调细胞内相应miRNA-197的含量，增强内源性miRNA-197的功能。
所述的miR-197的任意一个或多个核糖核苷酸被修饰。
作为本发明可以选择的实施方式，所述miR-197可以为成熟的miRNA、前体miRNA或初级转录物。
在某些实施例中，所述miRNA-197为成熟的miRNA。
作为一种优选的实施方式，所述miRNA为miRNA-197-3p或miRNA-197-5p。
作为一种更为优选的实施方式，所述miRNA为miRNA-197-3p。
作为一种可以选择的实施方式，所述miRNA-197模拟物含有SEQ ID NO.3所示的序列和/或其互补序列。
作为一种可以选择的实施方式，所述miRNA-197模拟物含有SEQ ID NO.4和/或其互补序列。
作为一种优选的实施方式，所述miRNA-197含有SEQ ID NO.5(SEQ ID NO.5:GGCUGUGCCGGGUAGAGAGGGCAGUGGGAGGUAAGAGCUCUUCACCCUUCACCACCUUCUCCACCCAGCAUGGCC)所示的序列。
作为一种可以选择的实施方式，所述miRNA-197的促进剂为增加miRNA-197表达量或其活性的物质或基因工具。
作为一种优选的实施方式，所述miRNA-197的促进剂为含有miRNA-197核酸片段的载体。
作为一种更为优选的实施方式，所述含有miRNA-197核酸片段的载体为含有miRNA-197核酸片段的质粒。
作为一种可以选择的实施方式，所述miRNA-197来源于人、鼠、猴、兔或者化学或生物合成。
另一方面，本发明还提供了一种抗前列腺癌的药物组合物，其包含了miRNA-197或其模拟物或其促进剂；所述的miRNA-197或模拟物或促进剂如上所述；所述药物组合物还含有化疗剂。
作为一种可以选择的实施方式，所述药物组合物还包含药学和免疫学上可接受的载体。
作为一种可以选择的实施方式，所述的药物组合物的制剂形式为冻干粉针、注射剂、片剂、胶囊、或贴剂。
作为一种可以选择的实施方式，所述药物组合物的递送方法有：直接裸RNA注射法、脂质体包裹RNA直接注射法、细菌携带质粒表达RNA法或病毒包装表达RNA法、纳米材料组装法。
还有一方面，本发明提供了一种检测miRNA-197的试剂在制备诊断和预示前列腺癌试剂盒中的应用。
与现有技术相比，本发明其中一个实施例的有益技术效果：
本发明首次发现，在前列腺癌发生、发展过程中，过表达miRNA-197可以明显抑制前列腺癌细胞的增殖和克隆形成，从而发挥抗肿瘤作用，这对于前列腺癌的治疗具有重要的意义。
附图说明
图1为模拟物能够模拟miRNA-197-3p在前列腺癌细胞中的表达：miRNA-197-3p模拟物转染C4-2/DU145细胞后，Q-PCR检测到miRNA-197-3p在C4-2/DU145中的表达量均上升。
图2为miRNA-197-3p模拟物能够抑制前列腺癌细胞的增殖：a.过表达miRNA-197-3p能够抑制C4-2细胞的增殖能力；b.过表达miRNA-197-3p能够抑制DU145细胞的增殖能力。
图3为miRNA-197-3p能够抑制前列腺癌细胞的克隆形成能力：过表达miRNA-197-3p能够抑制C4-2细胞和DU145细胞的克隆形成能力。
图4为miRNA-197-3p抑制剂可以促进前列腺癌细胞的增殖能力：miRNA-197-3p抑制剂能够明显促进C4-2/DU145细胞的细胞增殖指数。
图5为miRNA-197-3p抑制剂可以促进前列腺癌细胞的克隆形成能力：miRNA-197-3p抑制剂能够明显促进C4-2/DU145细胞的克隆形成。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
本发明中，所述的“互补”可以是完全互补，也可以是部分互补。所述完全互补是指序列完全匹配且不形成粘性末端。所述部分互补是指序列完全匹配，但形成粘性末端。
本发明中的RNA为微小RNA(microRNA，或miRNA)，其是指单链的寡核糖核苷酸。核糖核苷酸是由核苷酸经磷酸二酯键缩合而成长链状分子。核糖核苷酸分子由一分子碱基、一分子核糖和磷酸构成。
所述碱基，可以是无修饰碱基，也可以是修饰碱基。其中，所述修饰碱基，是指碱基连接基团包括但不限于NH2、生物素、胺基、低级胺基烷基、低级烷基、NHCOCH3、乙酰基、2'-氧基-甲基(2'O-Me)、DMTO、荧光素、硫醇或吖啶。
所述核糖，可以是无修饰核糖，也可以是修饰核糖。所述修饰核糖，是指核糖连接基团包括但不限于低级烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、Cl、Br、CN、OCN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环氨基烷基、氨基烷基、聚氨基烷基、取代的甲硅烷基、RNA裂解基团、嵌入剂、用于改善微小RNA的药代动力学性质的基团或用于改善微小RNA的药效学性质的基团，以及具有相似性质的其它取代基。另外的糖取代基包括2'-O-2-甲氧基乙基(2'-OCH2CH2OCH3)、2'-二甲基氨氧基乙氧基[2'-O-CH2-O-CH2-N(CH3)2]、烯丙基(-CH2-CH═CH2)、O-烯丙基(-O-CH2-CH-CH2)、甲氧基(-O-CH3)、氨基丙氧基(-OCH2CH2CH2NH2)和氟(F)等。
本发明中，所述“修饰”，是指本发明提供的RNA分子链或其互补链中的核糖和/或碱基连接任何一种或多种基团或其组合。
实施例1前列腺癌细胞培养
1)将人前列腺癌细胞C4-2和DU145(人前列腺癌细胞，购自美国模式培养物保藏所)加入含有10％FBS(Thermo Fisher公司)的RPMI-1640培养基(Thermo Fisher公司)中，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞密度达80％-90％时用0.25％胰酶(Thermo Fisher公司)对细胞进行消化传代。
2)将生长状态良好的、处于对数生长期的C4-2和DU145细胞用胰酶消化后，分别按C4-2细胞每孔3×105个、DU145细胞每孔3×105个的细胞密度种于六孔板，培养在RPMI-1640培养基中，并置于37℃、5％CO2、饱和湿度的二氧化碳培养箱内培养24小时。
3)培养过夜后，用125μL的Opti-MEM培养液(Thermo Fisher公司)稀释5μLLipofectamine RNAiMAX(Thermo Fisher公司)；用125μL的Opti-MEM培养液稀释1μL miRNA模拟物，室温静置5min。
4)将稀释后的模拟物125μL加入稀释后的Lipofectamine RNAiMAX 125μL中，总体积为250μL，含1μL miRNA模拟物，5μL Lipofectamine RNAiMAX。轻轻吹吸3次混匀，室温静置15min，以便形成脂质体复合物。将250μL的脂质体复合物滴加入对应的六孔板中(miRNA模拟物的终浓度为10nM)，轻柔摇晃培养板，放入培养箱培养过夜。
5)24h后，更换培养基，根据需要进行细胞功能实验。
实施例2 QRT-PCR检测miRNA-197-3p的表达水平
1、用NC模拟物(吉玛基因公司)和miRNA-197-3p模拟物(吉玛基因公司)分别转染生长状态良好的C4-2细胞和DU145细胞(具体操作如实施例1)，转染后48h，用Trizol法提取RNA，进行加尾逆转，用Q-PCR检测其表达量。具体序列如下：
NC模拟物：
SEQ ID NO.1 5’-UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3’
SEQ ID NO.2 5’-ACGUGACACGUUCGGAGAATT-3’
miRNA-197-3p模拟物:
SEQ ID NO.3 5’-UUCACCACCUUCUCCACCCAGC-3’
SEQ ID NO.4 5’-AAGUGGUGGAAGAGGUGGGUCG-3’
2、Trizol法提取RNA
(1)吸掉六孔板中的培养基，用PBS洗2遍，尽量去除残留培养基，然后每孔加入1mLTrizol试剂(Life Technologies公司)对细胞进行裂解，用移液器不停地吹打至均匀，将裂解液移入1.5mL EP管中，室温放置5min；
(2)每管加入200μL氯仿，充分混合，室温静置3min；
(3)4℃、12000g离心15min，吸取上层水相0.4mL至新的1.5mL EP管中；
(4)每管加入0.4mL异丙醇混匀，冰上静置10min；
(5)4℃、12000g离心10min，弃上清，RNA沉于管底；
(6)每管加入1mL 75％乙醇，振荡离心管,4℃、7500g离心5min,弃上清；
(7)室温倒扣晾干约15min，用20-50μL DEPC水溶解RNA；
(8)用超微量生物检测仪检测RNA浓度。
3、用试剂盒Mir-XTM miRNA First-Strand Synthesis and SYBR qRT-PCR Kit(Takara)逆转录miRNA。
表1配制10μL逆转录反应体系
逆转录反应条件：37℃60min，85℃5min。
4、使用SYBR Green的Real-time PCR法检测miRNA-197-3p的表达水平，按照Mir-XTM miRNA First-Strand Synthesis and SYBR qRT-PCR Kit(Takara)试剂盒的说明书进行操作。使用ΔΔCt法计算miRNA的相对表达量。
表2配制样本Real-time PCR反应体系
表3配制内参U6Real-time PCR反应体系
Real-time PCR反应条件：预变性95℃30sec；45个循环95℃ 5sec，62℃ 30sec；溶解曲线95℃ 15sec，60℃ 60sec，95℃ 15sec。
实验结果：如图1所示，ABI实时定量PCR仪分析结果显示，C4-2细胞转染NC组的Mean Ct值为22.641，C4-2细胞转染miRNA-197-3p组的Mean Ct值为8.475，DU145细胞转染miRNA-197-3p组的Mean Ct值为23.925，DU145细胞转染miRNA-197-3p组的Mean Ct值为9.633，采用相对定量法，计算相对模板量(2^-ΔΔCt)分别为1.002(标准差为0.077)，22,244.705(标准差为1,887.568)，1.329(标准差为0.231)和33,803.466(标准差为7,944.669)。
结果表明：miRNA-197-3p模拟物转染入C4-2细胞和DU145细胞后，细胞中miRNA-197-3p表达量显著性上升，证明miRNA-197-3p模拟物能够模拟miRNA-197-3p的表达。
实施例3 miRNA-197-3p抑制前列腺癌细胞的增殖能力
用NC模拟物和miRNA-197-3p模拟物分别转染C4-2细胞和DU145细胞24h后，采用xCELLigence RTCA DP实时细胞分析系统分析细胞增殖变化。
1)在E-Plate 16板的孔中加入100μL培养基后，将E-Plate 16板置于RTCA DP仪器上，检测基线，确保所有孔的接触正常。
2)取出E-Plate 16板，将转染后的C4-2和DU145细胞消化并接种于E-Plate 16板中，C4-2和DU145细胞接种量均为5000个。
3)将E-Plate 16板置于培养箱中放置30min。
4)将加入细胞的E-Plate 16板置于RTCADP仪器上，并在培养箱连续观察7天，进行实时动态的细胞增殖检测。
表4 RTCA程序设置如下：
实验结果：如图2所示，RTCA实时细胞分析系统显示，C4-2细胞中，miRNA-197-3p模拟物与NC模拟物对比，其在24h,48h,72h,96h的细胞指数分别为0.32/0.48，0.61/0.95，1.05/2.06,1.51/2.93,miRNA-197-3p模拟物的细胞指数在四个时间点上均低于NC；DU145细胞中，miRNA-197-3p模拟物与NC模拟物对比，其在24h、48h、72h、96h的细胞指数分别为0.15/0.34、0.34/0.60、0.72/1.59、1.51/3.83，miRNA-197-3p模拟物的细胞指数在四个时间点上均低于NC。
上述结果表明，miRNA-197-3p模拟物能够明显抑制前列腺癌细胞的增殖能力。即本发明证明miRNA-197-3p能够明显抑制前列腺癌细胞的增殖能力。
实施例4 MiRNA-197-3p抑制前列腺癌细胞的克隆形成能力
1)用NC模拟物和miRNA-197-3p模拟物分别转染C4-2细胞；另，用NC模拟物和miRNA-197-3p模拟物分别转染DU145细胞，转染时间24h；
2)消化细胞，铺六孔板，500个/孔，1000/孔，完全培养基培养9天(5天后每孔加500μL培养基)；
3)PBS洗2次；
4)甲醇常温固定20min；
5)弃去甲醇，PBS洗1次；
6)弃去PBS，加考马斯亮蓝染色15min；
7)洗去染液，晾干，扫描，计数；
实验结果：如图3所示，利用Image-Pro Plus软件分析，C4-2细胞的NC模拟物转染组和miRNA-197-3p模拟物转染组的相对克隆形成面积比为1/0.57，DU145细胞的NC模拟物转染组/miRNA-197-3p模拟物转染组的相对克隆形成面积比为1/0.40。
结果表明，miRNA-197-3p能明显抑制前列腺癌细胞的克隆形成能力。
实施例5 miRNA-197-3p抑制剂可以促进前列腺癌细胞的增殖能力
用NC抑制剂和miRNA-197-3p抑制剂分别转染C4-2细胞和DU145细胞24h后，采用xCELLigence RTCA DP实时细胞分析系统分析细胞增殖变化。
具体操作同实施例3。
实验结果：如图4所示，RTCA实时细胞分析系统显示，C4-2细胞中，miRNA-197-3p抑制剂与NC抑制剂对比，其在24h,48h,72h,96h的细胞指数分别为1.08/0.22，2.86/0.69，5.10/1.74,5.60/3.42,miRNA-197-3p抑制剂的细胞指数在四个时间点上均高于NC抑制剂；DU145细胞中，miRNA-197-3p抑制剂与NC抑制剂对比，其在24h、48h、72h、96h的细胞指数分别为0.22/0.13、0.63/0.37、2.03/0.98、3.47/1.83，miRNA-197-3p抑制剂的细胞指数在四个时间点上均高于NC抑制剂。
上述结果表明，miRNA-197-3p抑制剂能够明显促进前列腺癌细胞的增殖能力。
实施例6 miRNA-197-3p抑制剂可以促进前列腺癌细胞的克隆形成能力
用NC抑制剂和miRNA-197-3p抑制剂分别转染C4-2细胞和DU145细胞24h后，用六孔板做克隆形成实验。
具体操作同实施例4。
实验结果：如图5所示，利用Image-Pro Plus软件分析，C4-2细胞的NC抑制剂转染组和miRNA-197-3p抑制剂转染组的相对克隆形成面积比为1/1.96，DU145细胞的NC抑制剂转染组/miRNA-197-3p抑制剂转染组的相对克隆形成面积比为1/1.63。
结果表明，miRNA-197-3p抑制剂能明显促进前列腺癌细胞的克隆形成能力。
序列表
<110> 中山大学附属第六医院
广州生物马达核酸纳米技术开发有限公司
<120> miRNA-197-3p在制备抗前列腺癌药物中的应用
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<170> SIPOSequenceListing 1.0
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<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> NC模拟物正向链
<400> 1
uucuccgaac gugucacgut t 21
<210> 2
<211> 21
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> NC模拟物反向链
<400> 2
acgugacacg uucggagaat t 21
<210> 3
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> miRNA-197-3p模拟物正向链
<400> 3
uucaccaccu ucuccaccca gc 22
<210> 4
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> miRNA-197-3p模拟物反向链
<400> 4
aaguggugga agaggugggu cg 22

Claims (1)

1.miRNA-197-3p模拟物在制备抗前列腺癌细胞药物中的应用，其特征在于，所述miRNA-197-3p模拟物为双链RNA片段，序列为SEQ ID NO.3：UUCACCACCUUCUCCACCCAGC，互补序列为SEQ ID NO.4：AAGUGGUGGAAGAGGUGGGUCG，所述前列腺癌细胞为C4-2细胞系或DU145细胞系。
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