JP5490413B2 - 膵内分泌腫瘍及び膵腺房腫瘍におけるマイクロrna発現異常 - Google Patents
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Description
膵臓癌は、癌が発見された膵臓内の場所、又は、癌が発生した細胞の種類に従って分類することができる。膵臓癌は、膵頭部、膵体部、又は膵尾部で発生することができ、その症状は、膵臓内のどこに腫瘍が位置するかによって異なる場合がある。70乃至80%の膵臓癌が膵頭部で発生する。大部分の膵臓癌が外分泌系であり、この膵外分泌癌の90%超は腺癌である。そしてこのほとんどすべてが、膵管の内面を形成する細胞で癌が発生する管腺癌である。さらに、嚢胞性腫瘍、腺房細胞癌、及び肉腫などのより稀な種類の膵外分泌癌もある。嚢胞性腫瘍は、膵臓内に嚢腫又は内部に液体を貯留した嚢を生ずる腫瘍である。膵臓の細胞を互いに繋いでいる連結組織の癌である肉腫は稀な癌であり、子供に発生することが最も多い。
本発明は、部分的には、膵臓癌細胞中で発現レベルの変化を伴う特定のmiRNAの識別に基づく。
本発明は、部分的には、膵臓癌細胞中の発現が正常なコントロール細胞に比べて変化する特定のマイクロRNAの識別、並びに、これらのマイクロRNAと特定の診断、予後、及び治療上の特徴との関連性に基づいている。本明細書で述べるように:
ii)miR‐155の発現の欠如を伴うmiR‐103及びmiR‐107の発現によって、膵腫瘍が正常な膵臓と区別され;
iii)少なくとも10種類のマイクロRNAによって、内分泌腫瘍が腺房腫瘍と区別され、このことは、内分泌分化及び/又は内分泌腫瘍形成での特定のマイクロRNAの関与を示唆し;
iv)miR‐204は主にインスリノーマで発現され、インスリンの免疫組織化学的発現と相関があり、そして;
v)miR‐21の過剰発現は、Ki67の高い増殖指数及び肝臓転移の存在と強い関連性を示す。
患者データ、腫瘍性細胞濃縮、及びRNA抽出
イタリア、ベローナ大学、病理学部(Pathology Department of the University of Verona)の凍結保存組織バンクより入手した40個のPET及び4個のPACCの臨床病理学的特性を表2に示す。患者との直接の面談から得た個人及び家族の病歴から判断して、すべての腫瘍は散発性であった。PETは、病理組織学的な細胞マーカー分析によって診断し、WHOの基準に従って分類した(Kloppel,G.,et al.,”The Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Cell System and Its Tumors: The WHO Classification.”Ann.N.Y.Acad.Sci.1014:13‐27(2004))。28個の非機能性腫瘍と12個の機能性腫瘍が含まれていた。28個のNF‐PETには、11個の高分化型内分泌腫瘍(WDET)及び18個の高分化型内分泌癌(WDEC)が含まれていた。12個のF‐PETはインスリノーマであり、11個のWDET及び1個のWDECが含まれていた。WDETは、腫瘍の大きさ、Ki‐67増殖指数、及び血管侵入を考慮するWHOの基準に従って、その生物的挙動が良性又は不明と見なした(表2)。PACCの診断は、腫瘍性細胞中のリパーゼ、アミラーゼ、及びトリプシンのの免疫組織化学的発現によって確認した。コントロールとして、12個の対応する患者の検体から正常膵臓を採取した。
マイクロRNAマイクロアレイチップ上でのマイクロRNAの標識とハイブリダイゼーションは、過去に報告された内容に従って行なった(Liu, C.G.,et al.,”An Oligonucleotide Microchip for Genome‐Wide microRNA Profiling in Human and Mouse Tissues.” Proc.Natl.Acad.Sci. USA 101:9740‐44(2004))。簡単に述べると、各サンプルからの全RNA5μgを、ビオチンで末端標識したランダム八量体を用いて逆転写した。ハイブリダイゼーションは、発明者らの独自仕様であるマイクロRNAマイクロアレイチップ(OSC‐CCCバージョン2.0)を用いて行い、これには、四つ組サンプルとして配置され、アノテートされた活性部位を有する460の成熟マイクロRNA用のプローブ(ホモサピエンス(Homo sapiens)235、ムスムスクルス(Mus musculus)222、アラビドプシスタリアナ(Arabidopsis thaliana)3)が含まれている。多くの場合、任意の成熟マイクロRNAに対して、2個以上のプローブセットが存在する。さらに、マイクロRNA前駆体を検出するために、ほとんどのプレマイクロRNAに対応する四つ組のプローブも有する。マイクロアレイはさらに、U6を含む、いくつかのスプライシングsnRNAに対するプローブも有する。ハイブリダイゼーションシグナルは、ストレプトアビジン‐Alexa647抱合体によって検出し、Axon4000Bを用いてスキャンした。スキャン画像は、Genepix6.0ソフトウェア(Axon Instruments(現在は、Molecular Devices Corp.)、カリフォルニア州、サニーベール)を用いて定量した。
ほとんどの解析及び画像は、Rソフトウェア v.2.0.1、及びBioconductor v.1.6パッケージ(Gentleman,R.C.,et al.,”Bioconductor:Open Software Development for Computational Biology and Bioinformatics.”Genome Biol.5:R80(2004))を用いて行なった。続いて、56個のマイクロRNAアレイのデータセットからブランク及びコントロールのスポットを除き、メジアンシグナルからローカルバックグラウンド(local background)を差し引いた。次に、vsnパッケージにより、各アレイ内においてグリッドによって層別化される分散安定化変換を用いることで、データを標準化した。続いて、genefilterパッケージを用いて、すべてのアレイについて、ブランクスポットの99パーセンタイル値よりも低い強度であるスポットをすべて除いた。ブランク/ネガティブコントロールプローブに対する相対的ハイブリダイゼーション、及び続いて行なったノーザン分析により、ログ変換シグナルが4.5未満である絶対値には信頼性がないことが示された。
5μgの全RNAを、15%CriterionをプレキャストしたPAGE/尿素ゲル(Bio‐Rad、カリフォルニア州、ハーキュリーズ)上で電気泳動にかけ、Hybond‐N+メンブレン(Amersham Biosciences、ニュージャージー州、ピスカタウエイ)に移し、32P末端標識DNAプローブにより、ULTRAhyb(商標)‐Oligoハイブリダイゼーションバッファー(Ambion、テキサス州、オースチン)中、37℃で一晩ハイブリダイズした。メンブレンを、2X SSC/0.5%SDSを各々用いて37℃で2回、30分間洗浄した。DNAプローブは、成熟マイクロRNA、及びコントロールとしての5S RNAに対するアンチセンスヌクレオチドであった。フィルターは、Typhoon9410ホスフォイメージャー(Amersham Biosciences、ニュージャージー州、ピスカタウエイ)を用いて分析し、ImageQuant TL(Amersham Biosciences、ニュージャージー州、ピスカタウエイ)を用いて定量した。ブロットは、0.1%SDS水溶液中で5分間煮沸することでストリッピングを行い、数回リプロービングした。
マイクロRNA発現プロファイルを、12個の正常膵臓サンプル、及び40個のPETと4個のPACCを含む44個の膵腫瘍について、独自仕様のマイクロアレイを用いて求めた。このプラットフォームは、過去のいくつかの研究(Liu,C.G.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:9740‐44 (2004);Calin,G., et al.,New Engl.J.Med.353(17):1793‐1801(2005);Iorio,M.V.,et al.,Cancer Res.65:7065‐70(2005))で確認されているように、ロバストな結果をもたらすことが示された。ゲノムによるクラスタ内で物理的に繋がっているマイクロRNAが共発現したということの発見もさらなる証拠をもたらし、グループ化したマイクロRNA遺伝子が協調発現を示すこと(Baskerville,S.,and D.P.Bartel,RNA 11:241‐47(2005);Altuvia,Y.,et al.,Nucleic Acids Res.33:2697‐2706(2005))が確認された。
PACC対正常組織において見られた大多数の異なって発現するマイクロRNAは、PET対正常組織でも見られた。特に、PACC中で過剰発現された30種類のマイクロRNAのうち28種類(93%)が、PET中でも上方制御されることが分かった。同様に、7種類の過少発現されたマイクロRNAのうちの5種類(71%)が、両方の腫瘍サブタイプ中で下方制御された。このような共通点は、PETとPACC間、又はPETのサブタイプ間において異なった発現をするマイクロRNAは限られた種類でしかなかったという事実と合わせると、腺房腫瘍及び膵島由来の腫瘍に共通のマイクロRNA発現パターンの存在が示唆される。
PETとPACCの直接比較によって示された、上方制御されたマイクロRNAはわずかに10種類(表5)であり、それらはすべて、正常組織と比べてPET中でも過剰発現された。対照的に、PACC中で特異的に下方制御又は上方制御されたマイクロRNAはなかった。
インスリノーマをNF‐PETと比較することによって識別した、インスリノーマ中で著しく過剰発現するマイクロRNAは、miR‐204、その相同体miR‐211、及びmiR‐203を含む3種類のみであった(表7)。とりわけ、免疫組織化学染色法によって検出したインスリンタンパク質の発現は、インスリンmRNAの発現よりも、miR‐204の発現と強い相関を示した(図3A‐3C)。実際、ICH染色の陰性又は陽性に基づいたロジスティック回帰分析では、インスリンタンパク質の発現はインスリンmRNA及びmiR‐204の発現の両方によって予想されたが(P<0.001)、多変量モデルでは、miR‐204の発現のみが統計的な有意性(P<0.001)を保持することが示された。
発現プロファイルを評価して、転移の状態又は増殖指数に基づいてPETを区別するマイクロRNAを識別したところ、有意であったのはmiR‐21のみであった(図4A‐4C及び表8)。この2つの腫瘍特性が互いに関連していることを考えると、これは驚くにあたらない。実際、転移性PETはすべて>2%の増殖指数を有しており、一方、増殖スコアの低い腫瘍で転移性であるものはなかった。さらに、miR‐21によって、NF‐PET又はWDECの増殖指数が高いもの(Ki‐67>2%)と低いもの(Ki‐67≦2%)も区別された。別の興味深い結果としては、miR‐21が、正常膵臓と比べてPACC中でも過剰発現したことである(表4)。
3つの異なるプログラム(miRanda、TargetScan、PicTar、各々、www.microrna.org/mammalian/index.html;www.genes.mit.edu/targetscan/;及びwww.pictar.bio.nyu.edu、より入手可能)を用いて、選択されたマイクロRNA、すなわち、miR‐103/miR‐107、miR‐155、miR‐204/miR‐211、及びmiR‐21、の推定標的を識別した。分析の厳密性を高めるため、3つのアルゴリズムすべてで発見された標的遺伝子のみを考慮した(表9)。マイクロRNA発現の分析を行った同じ腫瘍サンプル及び5個の正常膵臓は、独自仕様のESTマイクロアレイ(データは示さず)による遺伝子発現プロファイルの評価も行なったため、PET及び正常組織中、並びに臨床病理学的特性の異なるPET中での推定mRNA標的の状態の評価も試みた。2サンプルt検定により、下方制御又は上方制御されたいくつかの推定標的遺伝子、すなわち、miR‐103/107に対しては28種類の上方制御遺伝子及び7種類の下方制御遺伝子、miR‐155又はmiR‐204/211に対しては2種類の上方制御遺伝子及び2種類の下方制御遺伝子、miR‐21に対しては1種類の上方制御遺伝子及び1種類の下方制御遺伝子を識別した(表10)。とりわけ、miR‐21の推定標的であるPDCD4遺伝子のmRNA発現は、肝臓転移性PET中、並びに増殖指数の高い腫瘍中での下方制御が見られ、miR‐21の発現との逆相関を示した(図5)。
正常膵臓、膵内分泌腫瘍、及び腺房癌中でのマイクロRNA発現プロファイルを調べた結果は、以下のようにまとめることができる:
i)共通のマイクロRNA発現プロファイルにより、内分泌腫瘍及び腺房腫瘍の両方が正常膵臓から区別される;
ii)miR‐155の発現の欠如を伴うmiR‐103及びmiR‐107の発現により、腫瘍が正常な膵臓と区別される;
iii)限られた数のマイクロRNAが内分泌腫瘍に特異的であり、内分泌分化又は内分泌腫瘍形成と関連する可能性がある;
iv)miR‐204の発現は主にインスリノーマで発生し、インスリンの免疫組織化学的発現と相関がある;そして、
v)miR‐21の発現は、増殖指数及び肝臓転移と強い関連性を示す。
発現プロファイルの教師なし階層的クラスタリングにより、両腫瘍種が正常膵臓から区別されることが示された。PACCは固有のクラスタに分類されたが、これはすべてのPETを含むより大きなクラスタの一部であった。正常組織に対してPET中で発現が異なるマイクロRNAは、正常組織に対する腺房癌よりも多く識別されたが、PACC中で異なった発現をするマイクロRNAの大部分はPET中でも同様の変化を示した。膵臓塊は主に腺房から形成されるため、腺房細胞癌の分析において正常状態の対応物として理想的であり、一方、膵内分泌腫瘍に対しては、膵島細胞が正常状態の対応物となるであろうということには着目すべきである。残念なことに、発明者らはこれらの細胞の製剤を入手できなかった。しかしながら、上方制御された28種類、及び下方制御された5種類の遺伝子を含む、腺房腫瘍と膵島腫瘍との間で異なって発現するマイクロRNAのパターンが概ね一致することが見られたことは、この両方の腫瘍種に共通の組み合わせが、膵臓の腫瘍化と関連性を持つ可能性があることを示唆している。この考えをさらに支持するものとして、両方の腫瘍種で異なった発現をするいくつかのマイクロRNAは、乳癌、大腸癌、及びB細胞白血病において異なった発現をすることが示された(Caldas,C,et al.,Nat.Med.11:712‐14(2005);Croce,C.M.,and G.A.Calin,Cell 122:6‐7(2005);Iorio,M.V.,et al.,Cancer Res.65:7065‐70(2005))。さらに、発明者らの腫瘍サンプル中で異なった発現をしたマイクロRNAのうち少なくとも20種類が、A549肺癌又はHeLa子宮頚癌細胞系内において、増殖に関連する効果、又はアポトーシス効果を有することが確認されている(Cheng,A.M.,et al.,Nucleic Acids Res.33:1290‐97(2005))。
Claims (13)
- 対象が膵臓癌を有するか、又はそれを発症する危険性があるかどうかの検出を補助する方法であって、前記対象からの試験サンプル中の少なくとも1種類のmiR遺伝子産物サインの発現レベルを測定する工程を含み、ここで、コントロールサンプル中の対応するmiR遺伝子産物サインの発現レベルに対する前記試験サンプル中のmiR遺伝子産物の発現レベルサインの変化は、前記対象が膵内分泌腫瘍(PET)を有するか、又はそれを発症する危険性があることの指標であり、
ここで当該miR遺伝子産物サインは、
コントロールサンプル中の対応するmiR−103遺伝子産物の発現レベルに対する前記試験サンプル中のmiR−103遺伝子産物の発現レベルの増加、
コントロールサンプル中の対応するmiR−107遺伝子産物の発現レベルに対する前記試験サンプル中のmiR−107遺伝子産物の発現レベルの増加、及び
コントロールサンプル中の対応するmiR−155遺伝子産物の発現レベルに対する前記試験サンプル中のmiR−155遺伝子産物の発現レベルの減少、
を含む、
前記方法。 - 前記miR遺伝子産物サインが、さらに、miR−103−2、miR−103−1、miR−342、miR−100、miR−24−2、miR−23a、miR−125a、miR−26a−1、miR−24−1、miR−191、miR−15a、miR−368、miR−26b、miR−125b−2、miR−125b−1、miR−26a−2、miR−335、miR−126、miR−1−2、miR−25、miR−92−2、miR−130a、miR−93、miR−16−1、miR−145、miR−17、miR−99b、miR−181b−1、miR−146、miR−181b−2、miR−16−2、miR−99a、miR−197、miR−10a、miR−224、miR−92−1、miR−27a、miR−221、miR−320、miR−7−1、miR−29b−2、miR−150、miR−30d、miR−29a、miR−23b、miR−135a−2、miR−223、miR−3p21−v、miR−128b、miR−30b、miR−29b−1、miR−106b、miR−132、miR−214、miR−7−3、miR−29c、miR−367、miR−30c−2、miR−27b、miR−140、miR−10b、miR−20、miR−129−1、miR−340、miR−30a、miR−30c−1、miR−106a、miR−32、miR−95、miR−222、miR−30e、miR−129−2、miR−345、miR−143、miR−182、miR−1−1、miR−133a−1、miR−200c、miR−194−1、miR−210、miR−181c、miR−192、miR−220、miR−213、miR−323、miR−375、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも1種類の追加のmiR遺伝子産物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記miR遺伝子産物サインが、さらに、miR−23a、miR−26b、miR−192、miR−342、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも1種類の追加のmiR遺伝子産物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記miR遺伝子産物サインが、さらに、miR−326、miR−339、miR−34c、miR−345、miR−152、miR−372、miR−128a、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも1種類の追加のmiR遺伝子産物を含む、請求項1に記載の方法。
- 膵臓癌を有する対象の予後の検出を補助する方法であって、前記対象からの試験サンプル中の少なくとも1種類のmiR遺伝子産物の発現レベルを測定する工程を含み、ここで:
前記miR遺伝子産物が膵臓癌の予後不良と関連しており、ここで膵臓癌は少なくとも内分泌癌(PET)を含み、そして当該miR遺伝子産物は少なくともmiR−21である;及び、
コントロールサンプル中の対応するmiR遺伝子産物の発現レベルに対する前記試験サンプル中の少なくとも1種類のmiR遺伝子産物の発現レベルの増加は、予後不良の指標である、前記方法。 - 膵臓癌が、肝臓転移及び/又は高い増殖指数を伴う、請求項5に記載の方法。
- 対象が有する膵臓癌が対象の肝臓に対して転移性かどうかの検出を補助する方法であって、前記対象からの試験サンプル中の少なくとも1種類のmiR−21遺伝子産物の発現レベルを測定する工程を含み、ここで:
前記miR−21遺伝子産物が肝臓転移性と関連しており;そして、
コントロールサンプル中の対応するmiR−21遺伝子産物の発現レベルに対する前記試験サンプル中の少なくとも1種類のmiR−21遺伝子産物の発現レベルの増加は、肝臓転移性の指標である、
前記方法。 - 対象が有する膵臓癌の増殖指数が高いかどうかの検出を補助する方法であって、前記対象からの試験サンプル中の少なくとも1種類のmiR−21遺伝子産物の発現レベルを測定する工程を含み、ここで:
前記miR−21遺伝子産物が高い増殖指数と関連しており;そして、
コントロールサンプル中の対応するmiR−21遺伝子産物の発現レベルに対する前記試験サンプル中の少なくとも1種類のmiR−21遺伝子産物の発現レベルの増加は、増殖指数が高いことの指標である、
前記方法。 - さらに、膵臓癌を有する対象の予後の検出を補助することを含み、当該検出は、前記対象からの試験サンプル中のPDCD4の発現レベルを測定する工程を含む、そしてここで、コントロールサンプル中の対応するPDCD4の発現レベルに対する前記試験サンプル中のPDCD4の発現レベルの減少は、予後不良の指標である、請求項5に記載の方法。
- 膵臓癌が転移及び/又は高い増殖指数を伴う、請求項5に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、ここにおいて、対象が膵臓癌を有するか、又はそれを発症する危険性があるかどうかの検出を補助する方法は:
(1)前記対象から採取した試験サンプルからのRNAを逆転写して1式の標的オリゴデオキシヌクレオチドを得る工程と;
(2)前記標的オリゴデオキシヌクレオチドを、miRNA特異的オリゴヌクレオチドプローブを含むマイクロアレイにハイブリダイズし、前記試験サンプルのmiR遺伝子産物サインのハイブリダイゼーションプロファイルを得る工程と;
(3)前記試験サンプルのハイブリダイゼーションプロファイルをコントロールサンプルから作製されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較する工程と、
を含み、
ここで、少なくとも1種類のmiRNAのハイブリダイゼーションプロファイルから得られたシグナルの変化は、対象が膵臓癌を有するか、又はそれを発症する危険性があるかどうかの指標である、前記方法。 - 前記マイクロアレイが、miR−103−2、miR−103−1、miR−342、miR−100、 miR−24−2、miR−23a、miR−125a、miR−26a−1、miR−24−1、miR−191、miR−15a、miR−368、miR−26b、miR−125b−2、miR−125b−1、miR−26a−2、miR−335、miR−126、miR−1−2、miR−25、miR−92−2、miR−130a、miR−93、miR−16−1、miR−145、miR−17、miR−99b、miR−181b−1、miR−146、miR−181b−2、miR−16−2、miR−99a、miR−197、miR−10a、miR−224、miR−92−1、miR−27a、miR−221、miR−320、miR−7−1、miR−29b−2、miR−150、miR−30d、miR−29a、miR−23b、miR−135a−2、miR−223、miR−3p21−v、miR−128b、miR−30b、miR−29b−1、miR−106b、miR−132、miR−214、miR−7−3、miR−29c、miR−367、miR−30c−2、miR−27b、miR−140、miR−10b、miR−20、miR−129−1、miR−340、miR−30a、miR−30c−1、miR−106a、miR−32、miR−95、miR−222、miR−30e、miR−129−2、miR−345、miR−143、miR−182、miR−1−1、miR−133a−1、miR−200c、miR−194−1、miR−210、miR−181c、miR−192、miR−220、miR−213、miR−323、miR−375、miR−326、miR−339、miR−34c、miR−345、miR−152、miR−372、miR−128a、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される1又は2種類以上の追加のmiRNAに対するmiRNA特異的オリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項11に記載の方法。
- 請求項5に記載の方法であって、ここにおいて、対象が予後不良の膵臓癌を有するか、又はそれを発症する危険性があるかどうかの検出を補助する方法は:
(1)前記対象から採取した試験サンプルからのRNAを逆転写して1式の標的オリゴデオキシヌクレオチドを得る工程と;
(2)前記標的オリゴデオキシヌクレオチドを、miRNA特異的オリゴヌクレオチドプローブを含むマイクロアレイにハイブリダイズし、前記試験サンプルのハイブリダイゼーションプロファイルを得る工程と;
(3)前記試験サンプルのハイブリダイゼーションプロファイルをコントロールサンプルから作製されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較する工程と、
を含み、
ここで、ハイブリダイゼーションプロファイルから得られたシグナルの変化は、対象が予後不良の膵臓癌を有するか、又はそれを発症する危険性があることの指標であり、
ここでmiR−21のシグナルにおける変化は、対象が予後不良の膵臓癌を有するか、又はそれを発症する危険性があることの指標であり、
そして、ここで当該膵臓癌は少なくとも内分泌癌(PET)を含む、前記方法。
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