WO2015182781A1 - 膵臓がんの検出キット又はデバイス及び検出方法 - Google Patents

膵臓がんの検出キット又はデバイス及び検出方法 Download PDF

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淳平 河内
信正 均
聡子 小園
近藤 哲司
裕子 須藤
淳志 落合
基寛 小嶋
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東レ株式会社
国立研究開発法人国立がん研究センター
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    • G01N2800/06Gastro-intestinal diseases
    • G01N2800/067Pancreatitis or colitis

Definitions

  • the present invention relates to a kit or device for detecting pancreatic cancer, which contains a nucleic acid that can specifically bind to a specific miRNA, and a nucleic acid that is used for examining the presence or absence of pancreatic cancer in a subject.
  • the present invention relates to a method for detecting pancreatic cancer, which comprises measuring the expression level of the miRNA using.
  • the pancreas is an exocrine gland that secretes pancreatic juice that is a digestive fluid and sends it through the pancreatic duct to the digestive tract, and also functions as an endocrine gland that secretes hormones such as insulin and glucagon into the blood.
  • pancreas is surrounded by many organs such as the stomach, duodenum, small intestine, liver, gallbladder, so it is not only difficult to detect cancer early, but also has no subjective symptoms, progresses very quickly, and metastasizes to other organs It has the characteristics of causing cancer and has a very poor prognosis compared to other cancers.
  • the cancer mortality statistics by region in Japan disclosed in 2011 by the National Cancer Center Information Center for Cancer Control (Tokyo, Japan), the number of deaths from pancreatic cancer is 28, The total 5-year relative survival rate by region from 2003 to 2005 is lowest in pancreatic cancer, 7.1% for men and 6.9% for women.
  • Non-Patent Document 1 the basics of pancreatic cancer treatment are performed by surgery, systemic chemotherapy, radiation therapy or a combination thereof depending on the degree of progression. Although surgery has been done because 15-20% of pancreatic cancer patients can be cured, most patients who have not undergone surgery are thought to have progressed locally or have metastasized. The median survival is said to be 8 to 12 months for locally advanced cancer and 3 to 6 months for metastatic cancer, which is very poor compared to other cancers.
  • pancreatic cancer by UICC (Unio Internationalis Contra Cancrum) is stipulated in the 5th edition of the Pancreatic Cancer Regulations (Japan Pancreas Society, Kanehara Publishing Co., Ltd., 2013, p55). It is classified into stage 0, IA, IB, IIA, IIB, III, IVa, and IVb according to node metastasis and distant metastasis. Stage I-III accounts for more than half of 5-year survivors, and Stage IVa and Stage IVb account for over 70% of the progress at the time of diagnosis. Symptoms vary depending on the site of pancreatic cancer. Pancreatic head cancer often develops with jaundice, but pancreatic tail cancer has almost no symptoms. For this reason, diagnosis of pancreatic tail cancer tends to be delayed compared to pancreatic head cancer.
  • pancreatic cancer and pancreatic caudal lesions with small tumor diameters are often difficult to visualize.
  • the prevalence of pancreatic images found by abdominal ultrasonography in a normal medical examination is about 1%, and the detection rate of pancreatic cancer is as low as about 0.06% or less.
  • tumor markers for detecting pancreatic cancer include, for example, antigens other than sugar chains such as CA19-9, Span-1, CA50, CA242, Cincinnatin-2, TAG-72, and urinary fucose as sugar chain antigens.
  • CEA, POA, TPS and the like are known.
  • cancer is suspected when the blood concentration is higher or lower than a predetermined reference value.
  • a predetermined reference value is set to 5 ng / mL
  • the CA19-9 reference value is set to 37 U / mL.
  • Cancer including cancer is suspected.
  • most tumor marker evaluations are studies on advanced pancreatic cancer, and early stage pancreatic cancer often does not show abnormal values.
  • pancreatic cancer detection rates are low even when tumor markers and abdominal ultrasonography are performed at screening, and the implementation of these screenings for pancreatic cancer detection is problematic in terms of cost effectiveness.
  • Patent Document 1 discloses a method for detecting pancreatic cancer by combining hsa-miR-125a-3p in blood with several tens of other miRNAs.
  • Patent Document 2 discloses hundreds of other precursors of hsa-miR-204-3p, hsa-miR-423-5p, or hsa-miR-328-5p in blood and tissues. A method for detecting pancreatic cancer in combination with a miRNA is shown.
  • Patent Document 3 discloses a method for detecting pancreatic cancer by combining hsa-miR-575, hsa-miR-16-5p, or hsa-miR-24-3p in blood with several hundreds of other miRNAs. It is shown.
  • Patent Document 4 discloses a method for detecting pancreatic cancer by combining hsa-miR-451a in blood or tissue with several tens of other miRNAs.
  • Patent Document 5 discloses a method for detecting pancreatic cancer by combining a precursor of hsa-miR-150-3p or a precursor of hsa-miR-187-5p with hundreds of other miRNAs in blood or tissue. It is shown.
  • Non-Patent Document 4 includes hsa-miR-423-5p, hsa-miR-1246, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-550a-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa- miR-1469, hsa-miR-575, hsa-miR-564, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-451a, hsa-miR-1908-5p, etc. are expressed in pancreatic cancer patients and healthy subjects Are shown as miRNAs with significant differences.
  • Non-Patent Document 5 shows miR-3188, miR-16-5p, and the like in plasma as miRNAs that have a significant difference in expression level between pancreatic cancer patients and healthy subjects.
  • Non-Patent Document 6 includes miR-550a-5p, miR-1290, miR-24-3p, miR-486-3p, miR-423-5p, miR-125a-3p, etc. in pancreatic cancer patients. It is shown as miRNA with a significant difference in the expression level between healthy and healthy subjects.
  • Non-Patent Document 7 shows that miR-602 in tissues is a miRNA having a significant difference in expression level between pancreatic cancer patients and healthy subjects.
  • An object of the present invention is to find a novel pancreatic cancer tumor marker and provide a method capable of effectively detecting pancreatic cancer using a nucleic acid capable of specifically binding to the marker.
  • tumor markers for detecting pancreatic cancer include, for example, CA19-9, Span-1, CA50, CA242, Cincinnatin-2, TAG-72, urine as sugar chain antigens.
  • CEA, POA, TPS and the like are known as medium fucose and the like or antigens other than sugar chains.
  • Pancreatic cancer detection sensitivity of these tumor markers is CA19-9 70-80%, Span-1 70-80%, Kun-2 50-60%, CEA 30-60%, CA50 60%
  • specificity is not so high and false positives are also high at 20-30%, it is possible to erroneously detect other cancers and / or benign tumors and / or benign diseases of the pancreas and / or surrounding organs of the pancreas Sex is also conceivable.
  • early pancreatic cancer detection sensitivity is generally low, and pancreatic cancer of 2 cm or less has a CA19-9 positive rate of only 52%, which is useful for early pancreatic cancer detection. is not.
  • tumor markers based on sugar chain antigens are not suitable for some subjects because antigens are not produced in Lewis blood group negative cases and are false negative.
  • Patent Document 1 describes a method for diagnosing various cancers including pancreatic cancer by combining hsa-miR-125a-3p in blood with many other dozens of miRNAs. There is no description of detection performance such as specific accuracy, sensitivity, and specificity, and no specific method for diagnosing pancreatic cancer using blood is described.
  • Patent Document 2 hundreds of other precursors of hsa-miR-204-3p, hsa-miR-423-5p, or hsa-miR-328-5p are used in blood and tissues. Although a method for detecting pancreatic cancer in combination with miRNA is described, there is no description of detection performance such as specific accuracy, sensitivity, and specificity, and specific diagnosis of pancreatic cancer using blood No method is described.
  • pancreatic cancer is diagnosed by combining hsa-miR-575, hsa-miR-16-5p, or hsa-miR-24-3p with several hundred other miRNAs. Therefore, there is no description that diagnosis is possible with a combination of several miRNAs.
  • hsa-miR-451a in pancreatic cancer tissue is used for diagnosing pancreatic cancer in combination with several tens of other miRNAs, but specific pancreatic cancer using blood is used. The diagnostic method is not described.
  • Patent Document 5 a precursor of hsa-miR-150-3p or a precursor of hsa-miR-187-5p in pancreatic cancer tissue is combined with several hundreds of other miRNAs to diagnose pancreatic cancer. Although it is used, there is no description about detection performance such as specific accuracy, sensitivity, and specificity, and no specific method for diagnosing pancreatic cancer using blood.
  • Non-patent Document 4 miR-423-5p, miR-1246, miR-150-3p, miR-550a-5p, and miR-423-5p, miR-1246, miR-150-3p, miR-550a-5p, miR-371a-5p, miR-1469, miR-575, miR-564, miR-125a-3p, miR-451a, miR-1908-5p, and the like. There is no description of detection performance such as degree.
  • Non-Patent Document 5 mentions miR-3188, miR-16-5p, and the like as miRNAs that have significantly different expression levels in the plasma of patients with pancreatic cancer and healthy subjects. Is excluded from the analysis.
  • miR-550a-5p, miR-1290, miR-24-3p, miR-486-3p, miR are miRNAs that have a significant difference in the expression level between serum of pancreatic cancer patients and healthy subjects. -423-5p, miR-125a-3p, and the like. Specific examples of miR-550a-5p, miR-24-3p, miR-486-3p, miR-423-5p, and miR-125a-3p. The detection performance such as accuracy, sensitivity, and specificity is not described, and the detection performance of miR-1290 has not been verified with an independent sample group.
  • Non-Patent Document 7 lists miR-602 and the like as miRNAs that have a significant difference in expression level between pancreatic cancer patients and healthy pancreatic tissues. There is no description about detection performance, and no specific method for diagnosing pancreatic cancer using blood is described.
  • pancreatic cancer in the detection of pancreatic cancer, the performance of existing tumor markers is low, or the performance and detection methods are not specifically shown for markers at the research stage. May cause a wasteful additional test by misdetecting a healthy body as a pancreatic cancer patient, or may miss treatment opportunities by overlooking a pancreatic cancer patient.
  • measuring tens to hundreds of miRNAs increases the cost of testing, and is therefore difficult to use for large-scale screening such as medical examinations.
  • collecting pancreatic tissue for measuring tumor markers is not preferable because it is highly invasive to patients and can be detected from blood that can be collected in a minimally invasive manner. Therefore, a highly accurate pancreatic cancer marker that can correctly distinguish a healthy body from a healthy body is required.
  • pancreatic cancer is the only curative treatment that can be removed by early detection, a highly sensitive pancreatic cancer marker is eagerly desired.
  • pancreatic cancer can be detected significantly, and the present invention has been completed.
  • pancreatic cancer markers miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6636-3p, miR-6765- 3p, miR-6799-5p, miR-4530, miR-7464, miR-4454, miR-615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6880-5p, miR-7777, miR-4734, miR-6721-5p, miR-8089, miR-5585-3p, miR-6085, mi -6845-5p, miR-4651, miR-4433-3p, miR-1231, miR-4665-5p, miR-7114-5p, miR-1238
  • miR-6893-5p is hsa-miR-6893-5p
  • miR-6075 is hsa-miR-6075
  • miR-6820-5p is hsa-miR-6820-5p
  • miR-4294 Is hsa-miR-4294
  • miR-6729-5p is hsa-miR-6729-5p
  • miR-4476 is hsa-miR-4476
  • miR-6636-3p is hsa-miR-6636-3p
  • MiR-6765-3p is hsa-miR-6765-3p
  • miR-6799-5p is hsa-miR-6799-5p
  • miR-4530 is hsa-miR-4530
  • miR-7464 Is hsa-miR-7641 and miR-4454 is hsa-miR-44 4
  • miR-615-5p is h
  • polynucleotide according to any one of the following (a) to (e): (A) a polynucleotide comprising the base sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494, or a base sequence in which u is t in the base sequence, variants thereof, derivatives thereof, Or a fragment thereof containing 15 or more consecutive bases, (B) a polynucleotide comprising the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494, (C) a polynucleotide comprising the base sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494 or a base sequence complementary to the base sequence in which u is t in the base sequence, A variant, a derivative thereof, or a fragment thereof comprising 15 or more consecutive bases, (D) a polynucleotide comprising
  • kit according to any one of (1) to (3), further comprising a nucleic acid capable of specifically binding to at least one polynucleotide selected from the group.
  • miR-125a-3p is hsa-miR-125a-3p
  • miR-204-3p is hsa-miR-204-3p
  • miR-1469 is hsa-miR-1469
  • miR-575 Is hsa-miR-575
  • miR-150-3p is hsa-miR-150-3p
  • miR-423-5p is hsa-miR-423-5p
  • miR-564 is hsa-miR-564
  • MiR-3188 is hsa-miR-3188
  • miR-1246 is hsa-miR-1246
  • miR-602 is hsa-miR-602
  • miR-1290 is hsa-miR-1290.
  • MiR-16-5p is hsa-miR-16-5p and miR-451a is hsa-miR 451a
  • miR-24-3p is hsa-miR-24-3p
  • miR-187-5p is hsa-miR-187-5p
  • miR-1908-5p is hsa-miR-1908-5p
  • miR-371a-5p is hsa-miR-371a-5p
  • miR-550a-5p is hsa-miR-550a-5p.
  • miR-4417 is hsa-miR-4417
  • miR-4707-5p is hsa-miR-4707-5p
  • miR-7847-3p is hsa-miR-7847-3p
  • miR-2861 Is hsa-miR-2861
  • miR-4513 is hsa-miR-4513
  • miR-7111-5p is hsa-miR-7111-5p
  • miR-6777-5p is hsa-miR-6777-5p
  • MiR-7113-3p is hsa-miR-7113-3p
  • miR-4648 is hsa-miR-4648
  • miR-3184-5p is hsa-miR-3184-5p
  • miR-4271 Is hsa-miR-4271 and miR-6791-5p is hsa-miR 6791-5p
  • (K) including a polynucleotide consisting of the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 349 to 383 or a base sequence in which u is t in the base sequence, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more consecutive bases Its fragments, (L) a polynucleotide comprising the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 349 to 383, (M) a polynucleotide consisting of the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 349 to 383 or a base sequence complementary to the base sequence in which u is t in the base sequence, variants thereof, derivatives thereof, or 15 or more A fragment thereof containing a continuous base of (N) a polynucleotide comprising a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 349 to 383 or a nucleotide sequence complementary to
  • the kit comprises at least two or more nucleic acids capable of specifically binding to each of at least two or more polynucleotides selected from all pancreatic cancer markers according to (1) or (2).
  • miR-6893-5p is hsa-miR-6893-5p
  • miR-6075 is hsa-miR-6075
  • miR-6820-5p is hsa-miR-6820-5p
  • miR-4294 Is hsa-miR-4294
  • miR-6729-5p is hsa-miR-6729-5p
  • miR-4476 is hsa-miR-4476
  • miR-6636-3p is hsa-miR-6636-3p
  • MiR-6765-3p is hsa-miR-6765-3p
  • miR-6799-5p is hsa-miR-6799-5p
  • miR-4530 is hsa-miR-4530
  • miR-7464 Is hsa-miR-7641 and miR-4454 is hsa-miR-4 54
  • miR-615-5p is hs
  • the device is another pancreatic cancer marker, miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR- 564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR-1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-
  • the device according to any one of (11) to (13), further comprising a nucleic acid capable of specifically binding to at least one polynucleotide selected from the group consisting of 5p and miR-550a-5p.
  • miR-125a-3p is hsa-miR-125a-3p
  • miR-204-3p is hsa-miR-204-3p
  • miR-1469 is hsa-miR-1469
  • miR-575 Is hsa-miR-575
  • miR-150-3p is hsa-miR-150-3p
  • miR-423-5p is hsa-miR-423-5p
  • miR-564 is hsa-miR-564
  • MiR-3188 is hsa-miR-3188
  • miR-1246 is hsa-miR-1246
  • miR-602 is hsa-miR-602
  • miR-1290 is hsa-miR-1290.
  • MiR-16-5p is hsa-miR-16-5p and miR-451a is hsa-mi -451a, miR-24-3p is hsa-miR-24-3p, miR-187-5p is hsa-miR-187-5p, miR-1908-5p is hsa-miR-1908-5p.
  • miR-371a-5p is hsa-miR-371a-5p and miR-550a-5p is hsa-miR-550a-5p.
  • the device is another pancreatic cancer marker, miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777- 5p, miR-7113-3p, miR-4648, miR-3184-5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR- 5196-5p, miR-3178, miR-3656, miR-92a-2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486- 3p, miR-6806-5p, miR-6842-5p, miR-6716- at least one polynucleotide selected from the group consisting of p, miR-557, miR-4673, miR-4673, miR-4442, miR
  • miR-4417 is hsa-miR-4417
  • miR-4707-5p is hsa-miR-4707-5p
  • miR-7847-3p is hsa-miR-7847-3p
  • miR-2861 Is hsa-miR-2861
  • miR-4513 is hsa-miR-4513
  • miR-7111-5p is hsa-miR-7111-5p
  • miR-6777-5p is hsa-miR-6777-5p
  • MiR-7113-3p is hsa-miR-7113-3p
  • miR-4648 is hsa-miR-4648
  • miR-3184-5p is hsa-miR-3184-5p
  • miR-4271 Is hsa-miR-4271 and miR-6791-5p is hsa-mi -6791-5p
  • the device comprises at least two or more nucleic acids capable of specifically binding to each of at least two or more polynucleotides selected from all pancreatic cancer markers according to (11) or (12). The device according to any one of (11) to (21).
  • pancreatic cancer Using the kit according to any one of (1) to (10) or the device according to any one of (11) to (22), measuring the expression level of the target nucleic acid in the sample of the subject, Using the measured expression level and the control expression level of a healthy body measured in the same manner, it can be determined in vitro that the subject is suffering from pancreatic cancer or not suffering from pancreatic cancer.
  • a method for detecting pancreatic cancer comprising:
  • pancreatic cancer refers to all malignant tumors formed in the pancreas. Specific examples include serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, intraductal papillary mucinous adenocarcinoma, invasive pancreatic duct cancer, acinar cell carcinoma, neuroendocrine cancer, etc. Revised edition, 2013, Japan Pancreas Society, Kanbara Publishing, p21-22).
  • benign tumor and / or benign disease of pancreas and / or surrounding organs of pancreas refers to a disease of a non-malignant tumor related to pancreas, liver, and biliary tract.
  • nucleotide As used herein, “nucleotide”, “polynucleotide”, “DNA”, “RNA” and the like are indicated by abbreviations such as “Guidelines for creating specifications including base sequences or amino acid sequences”. (Edited by the Japan Patent Office) and customary in this technical field.
  • polynucleotide is used for nucleic acids including RNA, DNA, and RNA / DNA (chimera).
  • the DNA includes any of cDNA, genomic DNA, and synthetic DNA.
  • the RNA includes total RNA, mRNA, rRNA, miRNA, siRNA, snoRNA, snRNA, non-coding RNA, and synthetic RNA.
  • synthetic DNA and “synthetic RNA” are artificially generated using, for example, an automatic nucleic acid synthesizer based on a predetermined base sequence (which may be either a natural sequence or a non-natural sequence). It refers to the prepared DNA and RNA.
  • non-natural sequence is intended to be used in a broad sense, and is a sequence (for example, including one or more nucleotide substitutions, deletions, insertions and / or additions) that differs from the natural sequence. That is, it includes a mutant sequence), a sequence containing one or more modified nucleotides (ie, a modified sequence), and the like.
  • the polynucleotide is used interchangeably with the nucleic acid.
  • a “fragment” is a polynucleotide having a base sequence of a continuous part of a polynucleotide, and desirably has a length of 15 bases or more, preferably 17 bases or more, more preferably 19 bases or more. .
  • RNA and double-stranded DNA include not only RNA and double-stranded DNA, but also each single-stranded DNA such as positive strand (or sense strand) or complementary strand (or antisense strand) constituting the same. It is intended to be used.
  • the length is not particularly limited.
  • “gene” refers to double-stranded DNA containing human genomic DNA, single-stranded DNA containing cDNA (positive strand), and single-stranded DNA having a sequence complementary to the positive strand. All of DNA (complementary strand), microRNA (miRNA), and fragments thereof, and transcripts thereof are included.
  • the “gene” is not limited to a “gene” represented by a specific nucleotide sequence (or sequence number), but also RNAs having biological functions equivalent to RNA encoded by them, such as homologs (ie, homologs) Or an ortholog), variants such as genetic polymorphisms, and “nucleic acids” encoding derivatives.
  • nucleic acid encoding such homologue, variant or derivative is, for example, the base sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 499 under the stringent conditions described later, or the base A “nucleic acid” having a base sequence that hybridizes with a complementary sequence of the base sequence in which u is t in the sequence can be mentioned.
  • the “gene” does not ask whether the functional region is different, and may include, for example, an expression control region, a coding region, an exon, or an intron. Further, the “gene” may be contained in the cell, may be released outside the cell and may be present alone, or may be encapsulated in a vesicle called an exosome.
  • exosome is a vesicle encased in a lipid bilayer secreted from a cell. Exosomes are derived from multivesicular endosomes, and when released to the extracellular environment, they may contain biological substances such as “genes” such as RNA and DNA and proteins. It is known that exosomes are contained in body fluids such as blood, serum, plasma, serum and lymph.
  • transcript refers to RNA synthesized using a DNA sequence of a gene as a template.
  • RNA polymerase is synthesized in such a manner that RNA polymerase binds to a site called a promoter located upstream of the gene and ribonucleotide is bound to the 3 ′ end so as to be complementary to the DNA base sequence.
  • This RNA includes not only the gene itself but also the entire sequence from the transcription start point to the end of the poly A sequence, including the expression control region, coding region, exon or intron.
  • microRNA is a protein complex that is transcribed as a hairpin-like RNA precursor, cleaved by a dsRNA cleaving enzyme having RNase III cleaving activity, and called RISC. 15-25 base non-coding RNA that is incorporated into and is involved in the translational repression of mRNA.
  • miRNA is not limited to “miRNA” represented by a specific nucleotide sequence (or sequence number), but also a precursor of the “miRNA” (pre-miRNA, pri-miRNA), and Also included are miRNAs that have equivalent biological functions, such as homologs (ie, homologs or orthologs), variants such as genetic polymorphisms, and derivatives. Such precursors, homologues, mutants or derivatives can be specifically identified by miRBase release 20 (http://www.mirbase.org/) under stringent conditions described later.
  • miRNA having a base sequence that hybridizes with a complementary sequence of any one of the specific base sequences represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 499.
  • the “miRNA” used herein may be a gene product of a miR gene, and such a gene product is a mature miRNA (for example, 15 to 15 involved in the suppression of translation of mRNA as described above). 25-base, or 19-25 base non-coding RNA) or miRNA precursors (eg, pre-miRNA or pri-miRNA as described above).
  • the “probe” includes a polynucleotide used for specifically detecting RNA produced by gene expression or a polynucleotide derived therefrom and / or a polynucleotide complementary thereto.
  • the “primer” includes a polynucleotide that specifically recognizes and amplifies RNA generated by gene expression or a polynucleotide derived therefrom and / or a polynucleotide complementary thereto.
  • a complementary polynucleotide is a polynucleotide comprising a base sequence defined by any of SEQ ID NOs: 1 to 499, or a base sequence in which u is t in the base sequence.
  • the base sequence is complementary to the full-length sequence or a partial sequence thereof (for convenience, this is referred to as the positive strand) based on the base pair relationship such as A: T (U), G: C.
  • A: T (U) G
  • G C.
  • such a complementary strand is not limited to the case where it forms a completely complementary sequence with the target positive strand base sequence, but has a complementary relationship that allows hybridization with the target normal strand under stringent conditions. There may be.
  • stringent conditions means that the nucleic acid probe is detectable to a greater extent than the other sequences (for example, the average of background measurement values + standard error of background measurement values ⁇ 2 or more measurement values). ) And the conditions for hybridizing to the target sequence. Stringent conditions are sequence-dependent and depend on the environment in which hybridization is performed. By controlling the stringency of the hybridization and / or wash conditions, target sequences that are 100% complementary to the nucleic acid probe can be identified. Specific examples of “stringent conditions” will be described later.
  • the “Tm value” means a temperature at which the double-stranded portion of the polynucleotide is denatured into a single strand and the double strand and the single strand are present at a ratio of 1: 1.
  • variant refers to a natural variant caused by polymorphism, mutation, etc., or any nucleotide sequence of SEQ ID NOs: 1 to 499, or u in the nucleotide sequence in the case of nucleic acid.
  • nucleotide sequence that is t, or a variant that includes deletion, substitution, addition, or insertion of one or more bases in the partial sequence, or each of the base sequence or a partial sequence thereof, and about 90% or more, about 95% Above, about 97% or more, about 98% or more, about 99% or more of a variant exhibiting% identity, or a polynucleotide or oligonucleotide containing the base sequence or a partial sequence thereof under the stringent conditions defined above. It means nucleic acid that soy.
  • “several” means an integer of about 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 or 2.
  • a mutant can be prepared using a well-known technique such as site-directed mutagenesis or PCR-based mutagenesis.
  • % identity can be determined using the above-described BLAST or FASTA protein or gene search system with or without introducing a gap (Zheng Zhang et al., 2000, J. Comput. Biol., 7, p203-214; Altschul, SF et al., 1990, Journal of Molecular Biology, 215, p403-410; Pearson, WR, et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol.
  • the term “derivative” refers to a modified nucleic acid, a non-limiting group such as a labeled derivative such as a fluorophore, a modified nucleotide (for example, alkyl such as halogen, methyl, alkoxy such as methoxy, thio, carboxymethyl, etc.
  • a derivative containing PNA peptide nucleic acid; Nielsen, PE, etc.). 1991, Science, Vol. 254, p1497-500), LNA (locked nucleic acid; Obika, S. et al., 1998, Tetrahedron Lett., Vol. 39, p5401-5404), etc. .
  • nucleic acid that can specifically bind to a polynucleotide selected from miRNA that is the pancreatic cancer marker is a synthesized or prepared nucleic acid, specifically, “nucleic acid probe” or Including the “primer” to detect the presence or absence of pancreatic cancer in the subject, or the presence or absence of pancreatic cancer, the degree of morbidity, the presence or absence of improvement of pancreatic cancer, the degree of improvement, It is used directly or indirectly to diagnose susceptibility to cancer treatment or to screen candidate substances useful for the prevention, amelioration or treatment of pancreatic cancer.
  • nucleotides, oligonucleotides and polynucleotides capable of binding are used as probes for detecting the gene expressed in vivo, in tissues or cells based on the above properties, and for amplifying the gene expressed in vivo. It can be effectively used as a primer.
  • the term “detection” can be replaced by the term inspection, measurement, detection or decision support. Further, in this specification, the term “evaluation” is used in a meaning including supporting diagnosis or evaluation based on a test result or a measurement result.
  • subject includes humans, primates including chimpanzees, pet animals such as dogs and cats, livestock animals such as cows, horses, sheep and goats, rodents such as mice and rats, etc. Means a mammal.
  • healthy body also means an animal that is such a mammal and does not suffer from the cancer to be detected.
  • P or “P value” refers to the probability that, in a statistical test, a statistic more extreme than the statistic actually calculated from the data under the null hypothesis is observed. Indicates. Therefore, it can be considered that the smaller the “P” or “P value”, the more significant the difference between the comparison objects.
  • sensitivity means a value of (number of true positives) / (number of true positives + number of false negatives). High sensitivity makes it possible to detect pancreatic cancer at an early stage, leading to complete removal of the cancerous part and a reduction in the recurrence rate.
  • specificity means (number of true negatives) / (number of true negatives + number of false positives). If the specificity is high, it is possible to prevent unnecessary additional examinations by misidentifying a healthy body as a pancreatic cancer patient, thereby reducing the burden on the patient and reducing medical costs.
  • accuracy means a value of (number of true positives + number of true negatives) / (number of all cases). The accuracy indicates the rate at which the discrimination results for all the samples are correct, and is a first index for evaluating the detection performance.
  • the “specimen” to be determined, detected or diagnosed changes the expression of the gene of the present invention with the occurrence of pancreatic cancer, the progression of pancreatic cancer, and the display of therapeutic effects on pancreatic cancer.
  • tissue and biomaterial Specifically, pancreatic tissues and their surrounding vessels, lymph nodes and organs, organs suspected of metastasis, skin, and body fluids such as blood, urine, saliva, sweat, and tissue exudates, and serum and plasma prepared from blood Others include stool and hair. Furthermore, it refers to a biological sample extracted from these, specifically genes such as RNA and miRNA.
  • hsa-miR-6893-5p gene or “hsa-miR-6893-5p” refers to the hsa-miR-6893-5p gene described in SEQ ID NO: 1 (miRBase Accession No. MIMAT0027686) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6893-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6893-5p “hsa-mir-6893” (miRBase Accession No. MI0022740, SEQ ID NO: 123) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6075 gene or “hsa-miR-6075” refers to the hsa-miR-6075 gene (miRBase Accession No. MIMAT0023700) described in SEQ ID NO: 2 and other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-6075 gene was found in Voellenkle C et al., 2012, RNA. 18, p. 472-484. As for “hsa-miR-6075”, “hsa-mir-6075” (miRBase Accession No. MI0020352, SEQ ID NO: 124) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6820-5p gene or “hsa-miR-6820-5p” refers to the hsa-miR-6820-5p gene described in SEQ ID NO: 3 (miRBase Accession No. MIMAT0027540) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6820-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6820-5p” is known as “hsa-mir-6820” (miRBase Accession No. MI0022665, SEQ ID NO: 125) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4294 gene or “hsa-miR-4294” refers to the hsa-miR-4294 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016849) described in SEQ ID NO: 4 and other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-4294 gene was found in Goff LA et al., 2009, PLoS One. 4, Volume 4, e7192. As for “hsa-miR-4294”, “hsa-mir-4294” (miRBase Accession No. MI0015827, SEQ ID NO: 126) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6729-5p gene or “hsa-miR-6729-5p” refers to the hsa-miR-6729-5p gene (miRBase Accession No. 5) described in SEQ ID NO: 5. MIMAT0027359) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6729-5p gene is disclosed in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6729-5p” is known as “hsa-mir-6729” (miRBase Accession No. MI0022574, SEQ ID NO: 127) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4476 gene or “hsa-miR-4476” refers to the hsa-miR-4476 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019003) described in SEQ ID NO: 6 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4476 gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4476 (miRBase Accession No. MI0016828, SEQ ID NO: 128) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6836-3p gene or “hsa-miR-6836-3p” refers to the hsa-miR-683-3p gene (miRBase Accession No. 7) described in SEQ ID NO: 7. MIMAT0027575) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6636-3p gene is disclosed in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6836-3p” is known as “hsa-mir-6683” (miRBase Accession No. MI0022682, SEQ ID NO: 129) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6765-3p gene or “hsa-miR-6765-3p” refers to the hsa-miR-6765-3p gene described in SEQ ID NO: 8 (miRBase Accession No. MIMAT0027431) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6765-3p gene is disclosed in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6765-3p “hsa-mir-6765” (miRBase Accession No. MI0022610, SEQ ID NO: 130) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6799-5p gene or “hsa-miR-6799-5p” refers to the hsa-miR-6799-5p gene described in SEQ ID NO: 9 (miRBase Accession No. MIMAT0027498) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6799-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6799-5p” is known as “hsa-mir-6799” (miRBase Accession No. MI0022644, SEQ ID NO: 131) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4530 gene or “hsa-miR-4530” refers to the hsa-miR-4530 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019069) described in SEQ ID NO: 10 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4530 gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4530 (miRBase Accession No. MI0016897, SEQ ID NO: 132) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-7641 gene or “hsa-miR-7641” refers to the hsa-miR-7641 gene (miRBase Accession No. MIMAT0029782) described in SEQ ID NO: 11 or other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-7641 gene was obtained from Yoo JK et al., 2013, Arch Pharm Res. 36, p353-358.
  • “Hsa-miR-7641” has a hairpin-like structure as its precursor, “hsa-mir-7464-1, hsa-mir-7641-2” (miRBase Accession No. MI0024975, MI0024976, SEQ ID NO: 133, 134) is known.
  • hsa-miR-4454 gene or “hsa-miR-4454” refers to the hsa-miR-4454 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018976) described in SEQ ID NO: 12 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4454 gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4454 (miRBase Accession No. MI0016800, SEQ ID NO: 135) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-615-5p gene or “hsa-miR-615-5p” refers to the hsa-miR-615-5p gene described in SEQ ID NO: 13 (miRBase Accession No. MIMAT0004804) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-615-5p gene can be obtained by the method described in Cummins JM, 2006, Proc Natl Acad Sci, 103, p3687-3692.
  • “Hsa-miR-615-5p” is known as “hsa-mir-615” (miRBase Accession No. MI0003628, SEQ ID NO: 136) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-8073 gene or “hsa-miR-8073” refers to the hsa-miR-8073 gene (miRBase Accession No. MIMAT0031000) described in SEQ ID NO: 14 and other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-8073 gene is disclosed in Wang HJ et al., 2013, Shock. 39, p480-487.
  • hsa-miR-8073 “hsa-mir-8073” (miRBase Accession No. MI0025909, SEQ ID NO: 137) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-663a gene or “hsa-miR-663a” refers to the hsa-miR-663a gene (miRBase Accession No. MIMAT0003326) described in SEQ ID NO: 15 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-663a gene can be obtained by the method described in Cummins JM, 2006, Proc Natl Acad Sci, 103, p3687-3692.
  • “hsa-miR-663a” is known as “hsa-mir-663a” (miRBase Accession No. MI0003672, SEQ ID NO: 138) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4634 gene or “hsa-miR-4634” refers to the hsa-miR-4634 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019691) described in SEQ ID NO: 16 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4634 gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-miR-4634 “hsa-mir-4634” (miRBase Accession No. MI0017261, SEQ ID NO: 139) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4450 gene or “hsa-miR-4450” refers to the hsa-miR-4450 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018971) described in SEQ ID NO: 17 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4450 gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4450 (miRBase Accession No. MI0016795, SEQ ID NO: 140) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4792 gene or “hsa-miR-4792” refers to the hsa-miR-4792 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019964) described in SEQ ID NO: 18 and other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-4792 gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • “hsa-miR-4792” is known as “hsa-mir-4792” (miRBase Accession No. MI0017439, SEQ ID NO: 141) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-665 gene or “hsa-miR-665” refers to the hsa-miR-665 gene (miRBase Accession No. MIMAT0004952) described in SEQ ID NO: 19 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-665 gene was obtained from Berezikov E et al., 2006, Genome Res. 16, p. 1299-1298.
  • “Hsa-miR-665” is known as “hsa-mir-665” (miRBase Accession No. MI0005563, SEQ ID NO: 142) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-7975 gene or “hsa-miR-7975” refers to the hsa-miR-7975 gene (miRBase Accession No. MIMAT0031178) described in SEQ ID NO: 20 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-7975 gene is disclosed in Velthut-Meikas A, et al., 2013, Endocrinol. It can be obtained by the method described in [Epub prior to print].
  • “hsa-miR-7975” is known as “hsa-mir-7975” (miRBase Accession No. MI0025751, SEQ ID NO: 143) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-7109-5p gene or “hsa-miR-7109-5p” refers to the hsa-miR-7109-5p gene described in SEQ ID NO: 21 (miRBase Accession No. MIMAT0028115) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-7109-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-7109-5p “hsa-mir-7109” (miRBase Accession No. MI0022960, SEQ ID NO: 144) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6789-5p gene or “hsa-miR-6789-5p” refers to the hsa-miR-6789-5p gene described in SEQ ID NO: 22 (miRBase Accession No. MIMAT0027478) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6789-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6789-5p “hsa-mir-6789” (miRBase Accession No. MI0022634, SEQ ID NO: 145) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4497 gene or “hsa-miR-4497” refers to the hsa-miR-4497 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019032) described in SEQ ID NO: 23 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4497 gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4497 (miRBase Accession No. MI0016859, SEQ ID NO: 146) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6877-5p gene or “hsa-miR-6877-5p” refers to the hsa-miR-6877-5p gene described in SEQ ID NO: 24 (miRBase Accession No. MIMAT0027654) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6877-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6877-5p” is known as “hsa-mir-6877” (miRBase Accession No. MI0022724, SEQ ID NO: 147) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6880-5p gene or “hsa-miR-6880-5p” refers to the hsa-miR-6880-5p gene described in SEQ ID NO: 25 (miRBase Accession No. 5). MIMAT0027660) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6880-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa “-MiR-6880-5p” is known as “hsa-mir-6880” (miRBase Accession No. MI0022727, SEQ ID NO: 148) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-7777 gene or “hsa-miR-7777” refers to the hsa-miR-7777 gene (miRBase Accession No. MIMAT0031180) described in SEQ ID NO: 26 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-7777 gene is disclosed in Velthut-Meikas A, et al., 2013, Endocrinol. It can be obtained by the method described in [Epub prior to print].
  • “Hsa-miR-7777” is known as “hsa-mir-7777” (miRBase Accession No. MI0025753, SEQ ID NO: 149) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4734 gene or “hsa-miR-4734” refers to the hsa-miR-4734 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019859) described in SEQ ID NO: 27 and other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-4734 gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-mir-4734 miRBase Accession No. MI0017371, SEQ ID NO: 150 having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6821-5p gene or “hsa-miR-6821-5p” refers to the hsa-miR-6821-5p gene (miRBase Accession No. MIMAT0027542) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6821-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6821-5p” is known as “hsa-mir-6682” (miRBase Accession No. MI0022666, SEQ ID NO: 151) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-8089 gene or “hsa-miR-8089” refers to the hsa-miR-8089 gene (miRBase Accession No. MIMAT0031016) described in SEQ ID NO: 29 or other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-8089 gene is described in Wang HJ et al., 2013, Shock. 39, p480-487.
  • hsa-miR-8089 “hsa-mir-8089” (miRBase Accession No. MI0025925, SEQ ID NO: 152) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-5585-3p gene or “hsa-miR-5585-3p” refers to the hsa-miR-5585-3p gene described in SEQ ID NO: 30 (miRBase Accession No. MIMAT0022286) and other species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-5585-3p gene was found in Friedlander MR et al., 2012, Nucleic Acids Res. 40, p37-52.
  • hsa-mir-5585 miRBase Accession No. MI0019142, SEQ ID NO: 153 having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6085 gene or “hsa-miR-6085” refers to the hsa-miR-6085 gene (miRBase Accession No. MIMAT0023710) described in SEQ ID NO: 31 or other biological species. A homolog or ortholog is included. The hsa-miR-6085 gene was found in Voellenkle C et al., 2012, RNA. 18, p. 472-484. As for “hsa-miR-6085”, “hsa-mir-6085” (miRBase Accession No. MI0020362, SEQ ID NO: 154) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6845-5p gene or “hsa-miR-6845-5p” refers to the hsa-miR-6845-5p gene described in SEQ ID NO: 32 (miRBase Accession No. MIMAT0027590) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6845-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6845-5p “hsa-mir-6845” (miRBase Accession No. MI0022691, SEQ ID NO: 155) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4651 gene or “hsa-miR-4651” refers to the hsa-miR-4651 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019715) described in SEQ ID NO: 33 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4651 gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • “Hsa-miR-4651” is known as “hsa-mir-4651” (miRBase Accession No. MI0017279, SEQ ID NO: 156) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4433-3p gene or “hsa-miR-4433-3p” refers to the hsa-miR-4433-3p gene described in SEQ ID NO: 34 (miRBase Accession No. MIMAT0018949) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4433-3p gene is described in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4433 (miRBase Accession No. MI0016773, SEQ ID NO: 157) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-1231 gene or “hsa-miR-1231” refers to the hsa-miR-1231 gene (miRBase Accession No. MIMAT0005586) described in SEQ ID NO: 35 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1231 gene was obtained from Berezkov E et al., 2007, Mol Cell. 28, p328-336.
  • “Hsa-miR-1231” is known as “hsa-mir-1231” (miRBase Accession No. MI0006321, SEQ ID NO: 158) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4665-5p gene or “hsa-miR-4665-5p” refers to the hsa-miR-4665-5p gene described in SEQ ID NO: 36 (miRBase Accession No. MIMAT0019739) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-4665-5p gene is described in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-miR-4665-5p “hsa-mir-4665” (miRBase Accession No. MI0017295, SEQ ID NO: 159) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-7114-5p gene or “hsa-miR-7114-5p” refers to the hsa-miR-7114-5p gene described in SEQ ID NO: 37 (miRBase Accession No. MIMAT0028125) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-7114-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-7114-5p” is known as “hsa-mir-7114” (miRBase Accession No. MI0022965, SEQ ID NO: 160) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-1238-5p gene or “hsa-miR-1238-5p” refers to the hsa-miR-1238-5p gene described in SEQ ID NO: 38 (miRBase Accession No. MIMAT0022947) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-1238-5p gene was obtained from Berezikov E et al., 2007, Mol Cell. 28, p328-336.
  • “Hsa-miR-1238-5p” is known as “hsa-mir-1238” (miRBase Accession No. MI0006328, SEQ ID NO: 161) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-8069 gene or “hsa-miR-8069” refers to the hsa-miR-8069 gene (miRBase Accession No. MIMAT0030996) described in SEQ ID NO: 39 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-8069 gene is disclosed in Wang HJ et al., 2013, Shock. 39, p480-487.
  • hsa-miR-8069 “hsa-mir-8069” (miRBase Accession No. MI0025905, SEQ ID NO: 162) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4732-5p gene or “hsa-miR-4732-5p” refers to the hsa-miR-4732-5p gene (miRBase Accession No. 40) described in SEQ ID NO: 40. MIMAT0019855) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4732-5p gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • “hsa-miR-4732-5p” is known as “hsa-mir-4732” (miRBase Accession No. MI0017369, SEQ ID NO: 163) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-619-5p gene or “hsa-miR-619-5p” refers to the hsa-miR-619-5p gene described in SEQ ID NO: 41 (miRBase Accession No. MIMAT0026622) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-619-5p gene can be obtained by the method described in Cummins JM, 2006, Proc Natl Acad Sci, 103, p3687-3692.
  • “hsa-miR-619-5p” is known as “hsa-mir-619” (miRBase Accession No. MI0003633, SEQ ID NO: 164) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-3622a-5p gene or “hsa-miR-3622a-5p” refers to the hsa-miR-3622a-5p gene described in SEQ ID NO: 42 (miRBase Accession No. MIMAT0018003) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-3622a-5p gene was obtained from Witten D et al., 2010, BMC Biol. , Volume 8, p58.
  • “hsa-miR-3622a-5p” “hsa-mir-3622a” (miRBase Accession No. MI0016013, SEQ ID NO: 165) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-1260a gene or “hsa-miR-1260a” refers to the hsa-miR-1260a gene (miRBase Accession No. MIMAT0005911) described in SEQ ID NO: 43 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1260a gene is described in Morin RD et al., 2008, Genome Res. , Vol. 18, p610-621.
  • hsa-miR-1260a “hsa-mir-1260a” (miRBase Accession No. MI0006394, SEQ ID NO: 166) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6741-5p gene or “hsa-miR-6741-5p” refers to the hsa-miR-6741-5p gene described in SEQ ID NO: 44 (miRBase Accession No. MIMAT0027383) and other species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6741-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6741-5p “hsa-mir-6741” (miRBase Accession No. MI0022586, SEQ ID NO: 167) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6781-5p gene or “hsa-miR-6781-5p” refers to the hsa-miR-6781-5p gene described in SEQ ID NO: 45 (miRBase Accession No. MIMAT0027462) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6781-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6781-5p” is known as “hsa-mir-6781” (miRBase Accession No. MI0022626, SEQ ID NO: 168) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6125 gene or “hsa-miR-6125” refers to the hsa-miR-6125 gene (miRBase Accession No. MIMAT0024598) described in SEQ ID NO: 46 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6125 gene is described in Smith JL et al., 2012, J Virol. 86, p5278-5287.
  • hsa-mir-6125 (miRBase Accession No. MI0021259, SEQ ID NO: 169) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6805-5p gene or “hsa-miR-6805-5p” refers to the hsa-miR-6805-5p gene described in SEQ ID NO: 47 (miRBase Accession No. MIMAT0027510) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6805-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6805-5p” is known as “hsa-mir-6805” (miRBase Accession No. MI0022650, SEQ ID NO: 170) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6132 gene or “hsa-miR-6132” refers to the hsa-miR-6132 gene (miRBase Accession No. MIMAT0024616) described in SEQ ID NO: 48 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6132 gene is disclosed in Dannemann M, 2012, Genome Biol Evol. 4, p. 552-564.
  • “Hsa-miR-6132” is known as “hsa-mir-6132” (miRBase Accession No. MI0021277, SEQ ID NO: 171) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6872-3p gene or “hsa-miR-6872-3p” refers to the hsa-miR-6872-3p gene described in SEQ ID NO: 49 (miRBase Accession No. MIMAT0027645) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6872-3p gene is described in Ladewig E, et al. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6872-3p” is known as “hsa-mir-6872” (miRBase Accession No. MI0022719, SEQ ID NO: 172) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6875-5p gene or “hsa-miR-6875-5p” refers to the hsa-miR-6875-5p gene described in SEQ ID NO: 50 (miRBase Accession No. MIMAT0027650) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6875-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6875-5p “hsa-mir-6875” (miRBase Accession No. MI0022722, SEQ ID NO: 173) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-1908-3p gene or “hsa-miR-1908-3p” refers to the hsa-miR-1908-3p gene described in SEQ ID NO: 51 (miRBase Accession No. MIMAT0026916) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1908-3p gene is described in Bar M et al., 2008, Stem Cells. 26, p. 2496-2505.
  • “hsa-miR-1908-3p” is known as “hsa-mir-1908” (miRBase Accession No. MI0008329, SEQ ID NO: 174) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4433b-3p gene or “hsa-miR-4433b-3p” refer to the hsa-miR-4433b-3p gene described in SEQ ID NO: 52 (miRBase Accession No. MIMAT0030414) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-4433b-3p gene was obtained from Ple H et al., 2012, PLoS One. 7, Vol. 7, e50746.
  • “hsa-miR-4433b-3p” is known as “hsa-mir-4433b” (miRBase Accession No. MI0025511, SEQ ID NO: 175) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4736 gene or “hsa-miR-4736” refers to the hsa-miR-4736 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019862) described in SEQ ID NO: 53 and other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-4736 gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-miR-4736 “hsa-mir-4736” (miRBase Accession No. MI0017373, SEQ ID NO: 176) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-5100 gene or “hsa-miR-5100” refers to the hsa-miR-5100 gene (miRBase Accession No. MIMAT0022259) described in SEQ ID NO: 54 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-5100 gene is disclosed in Tandon M et al., 2012, Oral Dis. , Vol. 18, p127-131.
  • hsa-miR-5100 is known as “hsa-mir-5100” (miRBase Accession No. MI0019116, SEQ ID NO: 177) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6724-5p gene or “hsa-miR-6724-5p” refers to the hsa-miR-6724-5p gene described in SEQ ID NO: 55 (miRBase Accession No. MIMAT0025856) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6724-5p gene is disclosed in Li Y et al., 2012, Gene. 497, p330-335.
  • hsa-miR-6724-5p “hsa-mir-6724” (miRBase Accession No. MI0022559, SEQ ID NO: 178) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-7107-5p gene or “hsa-miR-7107-5p” refers to the hsa-miR-7107-5p gene described in SEQ ID NO: 56 (miRBase Accession No. MIMAT0028111) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-7107-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-7107-5p” is known as “hsa-mir-7107” (miRBase Accession No. MI0022958, SEQ ID NO: 179) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6726-5p gene or “hsa-miR-6726-5p” refers to the hsa-miR-6726-5p gene described in SEQ ID NO: 57 (miRBase Accession No. MIMAT0027353) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6726-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6726-5p “hsa-mir-6726” (miRBase Accession No. MI0022571, SEQ ID NO: 180) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-3185 gene or “hsa-miR-3185” refers to the hsa-miR-3185 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015065) described in SEQ ID NO: 58 or other species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-3185 gene was obtained from Stark MS et al., 2010, PLoS One. No. 5, vol. E9685. As for “hsa-miR-3185”, “hsa-mir-3185” (miRBase Accession No. MI0014227, SEQ ID NO: 181) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4638-5p gene or “hsa-miR-4638-5p” refers to the hsa-miR-4638-5p gene described in SEQ ID NO: 59 (miRBase Accession No. MIMAT0019695) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4638-5p gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-miR-4638-5p “hsa-mir-4638” (miRBase Accession No. MI0017265, SEQ ID NO: 182) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-1273g-3p gene or “hsa-miR-1273g-3p” refers to the hsa-miR-1273g-3p gene described in SEQ ID NO: 60 (miRBase Accession No. MIMAT0022742) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-1273g-3p gene is described in Resmi G et al., 2011, Genomics. 97, p333-340.
  • hsa-miR-1273g-3p “hsa-mir-1273g” (miRBase Accession No. MI0018003, SEQ ID NO: 183) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6778-5p gene or “hsa-miR-6778-5p” refers to the hsa-miR-6778-5p gene described in SEQ ID NO: 61 (miRBase Accession No. MIMAT0027456) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6778-5p gene is disclosed in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6778-5p “hsa-mir-6778” (miRBase Accession No. MI0022623, SEQ ID NO: 184) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-328-5p gene or “hsa-miR-328-5p” refers to the hsa-miR-328-5p gene (miRBase Accession No. MIMAT0026486) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-328-5p gene can be obtained by the method described in Kim J et al., 2004, Proc Natl Acad Sci, 101, p360-365.
  • “Hsa-miR-328-5p” is known as “hsa-mir-328” (miRBase Accession No. MI000004, SEQ ID NO: 185) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-3679-3p gene or “hsa-miR-3679-3p” refers to the hsa-miR-3679-3p gene described in SEQ ID NO: 63 (miRBase Accession No. MIMAT0018105) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-3679-3p gene was obtained from Creighton CJ et al., 2010, PLoS One. 5, Vol. 5, e9637.
  • “hsa-miR-3679-3p” is known as “hsa-mir-3679” (miRBase Accession No. MI0016080, SEQ ID NO: 186) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-1228-3p gene or “hsa-miR-1228-3p” refers to the hsa-miR-1228-3p gene described in SEQ ID NO: 64 (miRBase Accession No. MIMAT0005583) and other species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1228-3p gene was obtained from Berezikov E et al., 2007, Mol Cell. 28, p328-336.
  • “hsa-miR-1228-3p” is known as “hsa-mir-1228” (miRBase Accession No. MI0006318, SEQ ID NO: 187) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6679-5p gene or “hsa-miR-6679-5p” refers to the hsa-miR-6679-5p gene described in SEQ ID NO: 65 (miRBase Accession No. MIMAT0027458) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6679-5p gene is disclosed in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6779-5p” is known as “hsa-mir-6679” (miRBase Accession No. MI0022624, SEQ ID NO: 188) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4723-5p gene or “hsa-miR-4723-5p” refers to the hsa-miR-4723-5p gene described in SEQ ID NO: 66 (miRBase Accession No. MIMAT0019838) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4723-5p gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-miR-4723-5p “hsa-mir-4723” (miRBase Accession No. MI0017359, SEQ ID NO: 189) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6850-5p gene or “hsa-miR-6850-5p” refers to the hsa-miR-6850-5p gene described in SEQ ID NO: 67 (miRBase Accession No. MIMAT0027600) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6850-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6850-5p” is known as “hsa-mir-6850” (miRBase Accession No. MI0022696, SEQ ID NO: 190) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-760 gene or “hsa-miR-760” refers to the hsa-miR-760 gene (miRBase Accession No. MIMAT0004957) described in SEQ ID NO: 68 and other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-760 gene was obtained from Berezikov E et al., 2006, Genome Res. 16, p. 1299-1298. As for “hsa-miR-760”, “hsa-mir-760” (miRBase Accession No. MI0005567, SEQ ID NO: 191) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-7704 gene or “hsa-miR-7704” refers to the hsa-miR-7704 gene (miRBase Accession No. MIMAT0030019) described in SEQ ID NO: 69 or other species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-7704 gene was obtained from Swamithan S et al., 2013, Biochem Biophys Res Commun. 434, p228-234.
  • hsa-miR-7704 “hsa-mir-7704” (miRBase Accession No. MI0025240, SEQ ID NO: 192) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-8072 gene or “hsa-miR-8072” refers to the hsa-miR-8072 gene (miRBase Accession No. MIMAT0030999) described in SEQ ID NO: 70 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-8072 gene is disclosed in Wang HJ et al., 2013, Shock. 39, p480-487.
  • hsa-miR-8072 is known as “hsa-mir-8072” (miRBase Accession No. MI0025908, SEQ ID NO: 193) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4486 gene or “hsa-miR-4486” refers to the hsa-miR-4486 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019020) described in SEQ ID NO: 71 or other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-4486 gene was found in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127. As for “hsa-miR-4486”, “hsa-mir-4486” (miRBase Accession No. MI0016847, SEQ ID NO: 194) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-1913 gene or “hsa-miR-1913” refers to the hsa-miR-1913 gene (miRBase Accession No. MIMAT0007888) described in SEQ ID NO: 72 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1913 gene is disclosed in Bar M et al., 2008, Stem Cells. 26, p. 2496-2505.
  • hsa-miR-1913 “hsa-mir-1913” (miRBase Accession No. MI0008334, SEQ ID NO: 195) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4656 gene or “hsa-miR-4656” refers to the hsa-miR-4656 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019723) described in SEQ ID NO: 73 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4656 gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-miR-4656 “hsa-mir-4656” (miRBase Accession No. MI0017284, SEQ ID NO: 196) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-1260b gene or “hsa-miR-1260b” refers to the hsa-miR-1260b gene (miRBase Accession No. MIMAT0015041) described in SEQ ID NO: 74 or other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-1260b gene was obtained from Stark MS et al., 2010, PLoS One. No. 5, vol. E9685. Also, “hsa-miR-1260b” is known as “hsa-mir-1260b” (miRBase Accession No. MI0014197, SEQ ID NO: 197) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-7106-5p gene or “hsa-miR-7106-5p” refers to the hsa-miR-7106-5p gene described in SEQ ID NO: 75 (miRBase Accession No. MIMAT0028109) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-7106-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-7106-5p “hsa-mir-7106” (miRBase Accession No. MI0022957, SEQ ID NO: 198) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6889-5p gene or “hsa-miR-6889-5p” refers to the hsa-miR-6889-5p gene described in SEQ ID NO: 76 (miRBase Accession No. MIMAT0027678) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6889-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6889-5p” is known as “hsa-mir-6889” (miRBase Accession No. MI0022736, SEQ ID NO: 199) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6780b-5p gene or “hsa-miR-6780b-5p” refers to the hsa-miR-6780b-5p gene described in SEQ ID NO: 77 (miRBase Accession No. MIMAT0027572) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6780b-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6780b-5p” is known as “hsa-mir-6780b” (miRBase Accession No. MI0022681, SEQ ID NO: 200) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6090 gene or “hsa-miR-6090” refers to the hsa-miR-6090 gene (miRBase Accession No. MIMAT0023715) described in SEQ ID NO: 78 and other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-6090 gene was obtained from Yoo JK et al., 2013, Arch Pharm Res. 36, p353-358. Further, “hsa-miR-6090” is known as “hsa-mir-6090” (miRBase Accession No. MI0020367, SEQ ID NO: 201) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4534 gene or “hsa-miR-4534” refers to the hsa-miR-4534 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019073) described in SEQ ID NO: 79 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4534 gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4534 (miRBase Accession No. MI0016901, SEQ ID NO: 202) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4449 gene or “hsa-miR-4449” refers to the hsa-miR-4449 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018968) described in SEQ ID NO: 80 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4449 gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4449 (miRBase Accession No. MI0016792, SEQ ID NO: 203) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-5195-3p gene or “hsa-miR-5195-3p” refers to the hsa-miR-5195-3p gene described in SEQ ID NO: 81 (miRBase Accession No. MIMAT0021127) and other species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-5195-3p gene was obtained from Schotte D, et al., 2011, Leukemia. 25, p1389-1399.
  • “hsa-miR-5195-3p” is known as “hsa-mir-5195” (miRBase Accession No. MI0018174, SEQ ID NO: 204) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-1202 gene or “hsa-miR-1202” refers to the hsa-miR-1202 gene (miRBase Accession No. MIMAT0005865) described in SEQ ID NO: 82 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR- 1202 gene is described in Marton S et al., 2008, Leukemia. , Vol. 22, p330-338.
  • hsa-miR-1202 “hsa-mir-1202” (miRBase Accession No. MI0006334, SEQ ID NO: 205) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4467 gene or “hsa-miR-4467” refers to the hsa-miR-4467 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018994) described in SEQ ID NO: 83 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4467 gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4467 (miRBase Accession No. MI0016818, SEQ ID NO: 206) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6515-3p gene or “hsa-miR-6515-3p” refers to the hsa-miR-6515-3p gene described in SEQ ID NO: 84 (miRBase Accession No. MIMAT0025487) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6515-3p gene was obtained from Joyce CE et al., 2011, Hum Mol Genet. 20, p. 4025-4040.
  • “hsa-miR-6515-3p” is known as “hsa-mir-6515” (miRBase Accession No. MI0022227, SEQ ID NO: 207) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4281 gene or “hsa-miR-4281” refers to the hsa-miR-4281 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016907) described in SEQ ID NO: 85 or other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-4281 gene was found in Goff LA et al., 2009, PLoS One. 4, Volume 4, e7192. As for “hsa-miR-4281”, “hsa-mir-4281” (miRBase Accession No. MI0015885, SEQ ID NO: 208) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4505 gene or “hsa-miR-4505” refers to the hsa-miR-4505 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019041) described in SEQ ID NO: 86 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4505 gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-miR-4505 is known as “hsa-mir-4505” (miRBase Accession No. MI0016868, SEQ ID NO: 209) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4484 gene or “hsa-miR-4484” refers to the hsa-miR-4484 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019018) described in SEQ ID NO: 87 or other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-4484 gene was found in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127. Also, “hsa-miR-4484” is known as “hsa-mir-4484” (miRBase Accession No. MI0016845, SEQ ID NO: 210) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6805-3p gene or “hsa-miR-6805-3p” refers to the hsa-miR-6805-3p gene described in SEQ ID NO: 88 (miRBase Accession No. MIMAT0027511) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6805-3p gene is disclosed in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6805-3p “hsa-mir-6805” (miRBase Accession No. MI0022650, SEQ ID NO: 211) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-3135b gene or “hsa-miR-3135b” refers to the hsa-miR-3135b gene (miRBase Accession No. MIMAT0018985) described in SEQ ID NO: 89 and other species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-3135b gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-miR-3135b is known as “hsa-mir-3135b” (miRBase Accession No. MI0016809, SEQ ID NO: 212) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-3162-5p gene or “hsa-miR-3162-5p” refers to the hsa-miR-3162-5p gene described in SEQ ID NO: 90 (miRBase Accession No. MIMAT0015036) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-3162-5p gene was obtained from Stark MS et al., 2010, PLoS One. No. 5, vol. E9685.
  • hsa-miR-3162-5p “hsa-mir-3162” (miRBase Accession No. MI0014192, SEQ ID NO: 213) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6768-5p gene or “hsa-miR-6768-5p” refers to the hsa-miR-6768-5p gene described in SEQ ID NO: 91 (miRBase Accession No. MIMAT0027436) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6768-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6768-5p “hsa-mir-6768” (miRBase Accession No. MI0022613, SEQ ID NO: 214) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6721-5p gene or “hsa-miR-6721-5p” refers to the hsa-miR-6721-5p gene described in SEQ ID NO: 92 (miRBase Accession No. MIMAT0025852) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6721-5p gene is disclosed in Li Y et al., 2012, Gene. 497, p330-335.
  • hsa-miR-6721-5p “hsa-mir-6721” (miRBase Accession No. MI0022556, SEQ ID NO: 215) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-1227-5p gene or “hsa-miR-1227-5p” refers to the hsa-miR-1227-5p gene described in SEQ ID NO: 93 (miRBase Accession No. MIMAT0022941) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-1227-5p gene was obtained from Berezikov E et al., 2007, Mol Cell. 28, p328-336.
  • “hsa-miR-1227-5p” is known as “hsa-mir-1227” (miRBase Accession No. MI0006316, SEQ ID NO: 216) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6722-3p gene or “hsa-miR-6722-3p” refers to the hsa-miR-6722-3p gene described in SEQ ID NO: 94 (miRBase Accession No. MIMAT0025854) and other species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6722-3p gene is described in Li Y et al., 2012, Gene. 497, p330-335.
  • hsa-miR-6722-3p “hsa-mir-6722” (miRBase Accession No. MI0022557, SEQ ID NO: 217) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4286 gene or “hsa-miR-4286” refers to the hsa-miR-4286 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016916) described in SEQ ID NO: 95 and other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-4286 gene was found in Goff LA et al., 2009, PLoS One. 4, Volume 4, e7192. As for “hsa-miR-4286”, “hsa-mir-4286” (miRBase Accession No. MI0015894, SEQ ID NO: 218) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4746-3p gene or “hsa-miR-4746-3p” refers to the hsa-miR-4746-3p gene described in SEQ ID NO: 96 (miRBase Accession No. MIMAT0019881) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-4746-3p gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-miR-4746-3p “hsa-mir-4746” (miRBase Accession No. MI0017385, SEQ ID NO: 219) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6727-5p gene or “hsa-miR-6727-5p” refers to the hsa-miR-6727-5p gene described in SEQ ID NO: 97 (miRBase Accession No. MIMAT0027355) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6727-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6727-5p” is known as “hsa-mir-6727” (miRBase Accession No. MI0022572, SEQ ID NO: 220) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6816-5p gene or “hsa-miR-6816-5p” refers to the hsa-miR-6816-5p gene described in SEQ ID NO: 98 (miRBase Accession No. MIMAT0027532) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6816-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6816-5p “hsa-mir-6816” (miRBase Accession No. MI0022661, SEQ ID NO: 221) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4741 gene or “hsa-miR-4741” refers to the hsa-miR-4741 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019871) described in SEQ ID NO: 99 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4741 gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-miR-4741 “hsa-mir-4741” (miRBase Accession No. MI0017379, SEQ ID NO: 222) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4508 gene or “hsa-miR-4508” refers to the hsa-miR-4508 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019045) described in SEQ ID NO: 100 and other species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4508 gene is described in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • “hsa-miR-4508” is known as “hsa-mir-4508” (miRBase Accession No. MI0016872, SEQ ID NO: 223) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-940 gene or “hsa-miR-940” refers to the hsa-miR-940 gene (miRBase Accession No. MIMAT0004983) described in SEQ ID NO: 101 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-940 gene is disclosed in Lui WO et al., 2007, A Cancer Res. 67, p6031-6043.
  • hsa-miR-940 is known as “hsa-mir-940” (miRBase Accession No. MI0005762, SEQ ID NO: 224) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4327 gene or “hsa-miR-4327” refers to the hsa-miR-4327 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016889) described in SEQ ID NO: 102 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4327 gene was obtained from Goff LA et al., 2009, PLoS One. 4, Volume 4, e7192.
  • hsa-miR-4327 “hsa-mir-4327” (miRBase Accession No. MI0015867, SEQ ID NO: 225) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4665-3p gene or “hsa-miR-4665-3p” refers to the hsa-miR-4665-3p gene described in SEQ ID NO: 103 (miRBase Accession No. MIMAT0019740) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4665-3p gene is described in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • “hsa-miR-4665-3p” is known as “hsa-mir-4665” (miRBase Accession No. MI0017295, SEQ ID NO: 159) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-718 gene or “hsa-miR-718” refers to the hsa-miR-718 gene (miRBase Accession No. MIMAT0012735) described in SEQ ID NO: 104 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-718 gene was obtained from Artzi S et al., 2008, BMC Bioinformatics. 9 and p39.
  • hsa-miR-718 is known as “hsa-mir-718” (miRBase Accession No. MI0012489, SEQ ID NO: 226), which has a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-125a-3p gene or “hsa-miR-125a-3p” refers to the hsa-miR-125a-3p gene described in SEQ ID NO: 105 (miRBase Accession No. MIMAT0004602) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-125a-3p gene was obtained from Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol. , Vol. 12, p735-739.
  • “hsa-miR-125a-3p” is known as “hsa-mir-125a” (miRBase Accession No. MI000069, SEQ ID NO: 227) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-204-3p gene or “hsa-miR-204-3p” refers to the hsa-miR-204-3p gene described in SEQ ID NO: 106 (miRBase Accession No. MIMAT0022693) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-204-3p gene is described in Lim LP et al., 2003, Science. 299, p1540.
  • “hsa-miR-204-3p” is known as “hsa-mir-204” (miRBase Accession No. MI00000028, SEQ ID NO: 228) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-1469 gene or “hsa-miR-1469” refers to the hsa-miR-1469 gene (miRBase Accession No. MIMAT0007347) described in SEQ ID NO: 107 and other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1469 gene can be obtained by the method described in Kawaji H et al., 2008, BMC Genomics, Vol. 9, p157.
  • “Hsa-miR-1469” is known as “hsa-mir-1469” (miRBase Accession No. MI700074, SEQ ID NO: 229), which has a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-575 gene or “hsa-miR-575” refers to the hsa-miR-575 gene (miRBase Accession No. MIMAT0003240) described in SEQ ID NO: 108 or other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-575 gene can be obtained by the method described in Cummins JM, 2006, Proc Natl Acad Sci, 103, p3687-3692.
  • hsa-miR-575 “hsa-mir-575” (miRBase Accession No. MI0003582, SEQ ID NO: 230) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-150-3p gene or “hsa-miR-150-3p” refers to the hsa-miR-150-3p gene described in SEQ ID NO: 109 (miRBase Accession No. MIMAT0004610) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-150-3p gene was obtained from Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol. , Vol. 12, p735-739.
  • “hsa-miR-150-3p” is known as “hsa-mir-150” (miRBase Accession No. MI000079, SEQ ID NO: 231) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-423-5p gene or “hsa-miR-423-5p” refers to the hsa-miR-423-5p gene described in SEQ ID NO: 110 (miRBase Accession No. MIMAT0004748) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-423-5p gene was found in Kashima Shima et al., 2004, Biochem Biophys Res Commun. 322, p403-410.
  • hsa-miR-423-5p “hsa-mir-423” (miRBase Accession No. MI0001445, SEQ ID NO: 232) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-564 gene or “hsa-miR-564” refers to the hsa-miR-564 gene (miRBase Accession No. MIMAT0003228) described in SEQ ID NO: 111 or other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-564 gene can be obtained by the method described in Cummins JM, 2006, Proc Natl Acad Sci, 103, p3687-3692.
  • “hsa-miR-564” is known as “hsa-mir-564” (miRBase Accession No. MI0003570, SEQ ID NO: 233) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-3188 gene or “hsa-miR-3188” refers to the hsa-miR-3188 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015070) described in SEQ ID NO: 112 and other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-3188 gene was obtained from Stark MS et al., 2010, PLoS One. No. 5, vol. E9685.
  • hsa-miR-3188 “hsa-mir-3188” (miRBase Accession No. MI0014232, SEQ ID NO: 234) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-1246 gene or “hsa-miR-1246” refers to the hsa-miR-1246 gene (miRBase Accession No. MIMAT0005898) described in SEQ ID NO: 113 and other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-1246 gene is described in Morin RD et al., 2008, Genome Res. , Vol. 18, p610-621.
  • hsa-miR-1246 “hsa-mir-1246” (miRBase Accession No. MI0006381, SEQ ID NO: 235) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-602 gene or “hsa-miR-602” refers to the hsa-miR-602 gene (miRBase Accession No. MIMAT0003270) described in SEQ ID NO: 114 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-602 gene can be obtained by the method described in Cummins JM, 2006, Proc Natl Acad Sci, 103, p3687-3692.
  • “hsa-miR-602” is known as “hsa-mir-602” (miRBase Accession No. MI0003615, SEQ ID NO: 236) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-1290 gene or “hsa-miR-1290” refers to the hsa-miR-1290 gene (miRBase Accession No. MIMAT0005880) described in SEQ ID NO: 115 and other species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1290 gene is described in Morin RD et al., 2008, Genome Res. , Vol. 18, p610-621.
  • hsa-miR-1290 “hsa-mir-1290” (miRBase Accession No. MI0006352, SEQ ID NO: 237) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-16-5p gene or “hsa-miR-16-5p” refers to the hsa-miR-16-5p gene (miRBase Accession No. MIMAT0000069) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-16-5p gene was obtained from Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol. , Vol. 12, p735-739.
  • “Hsa-miR-16-5p” has a hairpin-like structure as a precursor thereof, “hsa-mir-16-1, hsa-mir-16-2” (miRBase Accession No. MI00000070, MI0000115, SEQ ID NO: 238, 239) are known.
  • hsa-miR-451a gene or “hsa-miR-451a” refers to the hsa-miR-451a gene (miRBase Accession No. MIMAT0001631) described in SEQ ID NO: 117 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-451a gene is described in Altuvia Y et al., 2005, Nucleic Acids Res. 33, p2697-2706.
  • hsa-miR-451a “hsa-mir-451a” (miRBase Accession No. MI0001729, SEQ ID NO: 240) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-24-3p gene or “hsa-miR-24-3p” refers to the hsa-miR-24-3p gene described in SEQ ID NO: 118 (miRBase Accession No. MIMAT00000080) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-24-3p gene is described in Lagos-Quintana M et al., 2001, Science. 294, p853-858.
  • “Hsa-miR-24-3p” has a hairpin-like structure as its precursor, “hsa-mir-24-1, hsa-mir-24-2” (miRBase Accession No. MI00000080, MI00000081, SEQ ID NO: 241 and 242) are known.
  • hsa-miR-187-5p gene or “hsa-miR-187-5p” refers to the hsa-miR-187-5p gene described in SEQ ID NO: 119 (miRBase Accession No. MIMAT0004561) and other species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-187-5p gene is described in Lim LP et al., 2003, Science. 299, p1540.
  • “hsa-miR-187-5p” is known as “hsa-mir-187” (miRBase Accession No. MI00000027, SEQ ID NO: 243) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-1908-5p gene or “hsa-miR-1908-5p” refers to the hsa-miR-1908-5p gene (miRBase Accession No. MIMAT0007881) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-1908-5p gene is described in Bar M et al., 2008, Stem Cells. 26, p. 2496-2505.
  • hsa-miR-1908-5p “hsa-mir-1908” (miRBase Accession No. MI0008329, SEQ ID NO: 244) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-371a-5p gene or “hsa-miR-371a-5p” refers to the hsa-miR-371a-5p gene described in SEQ ID NO: 121 (miRBase Accession No. MIMAT0004687) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-371a-5p gene is described in Suh MR et al., 2004, Dev Biol. 270, p488-498.
  • hsa-miR-371a-5p “hsa-mir-371a” (miRBase Accession No. MI000079, SEQ ID NO: 245) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-550a-5p gene or “hsa-miR-550a-5p” refers to the hsa-miR-550a-5p gene described in SEQ ID NO: 122 (miRBase Accession No. MIMAT0004800) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-550a-5p gene can be obtained by the method described in Cummins JM, 2006, Proc Natl Acad Sci, 103, p3687-3692.
  • “Hsa-miR-550a-5p” has a hairpin-like structure as a precursor thereof, “hsa-mir-550a-1, hsa-mir-550a-2” (miRBase Accession No. MI0003600, MI0003601, SEQ ID NO: 246, 247) are known.
  • hsa-miR-4417 gene or “hsa-miR-4417” refers to the hsa-miR-4417 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018929) described in SEQ ID NO: 349 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4417 gene can be obtained by the method described in Jim DD et al., 2010, Blood, 116, e118-e127.
  • hsa-miR-4417 “hsa-mir-4417” (miRBase Accession No. MI0016753, SEQ ID NO: 384) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4707-5p gene or “hsa-miR-4707-5p” refers to the hsa-miR-4707-5p gene described in SEQ ID NO: 350 (miRBase Accession No. MIMAT0019807) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-4707-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res, 71, p78-86.
  • “hsa-miR-4707-5p” “hsa-mir-4707” (miRBase Accession No. MI0017340, SEQ ID NO: 385) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-7847-3p gene or “hsa-miR-7847-3p” refers to the hsa-miR-7847-3p gene described in SEQ ID NO: 351 (miRBase Accession No. MIMAT0030422) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-7847-3p gene can be obtained by the method described in Ple H et al., 2012, PLoS One, Vol. 7, e50746.
  • “hsa-miR-7847-3p” is known as “hsa-mir-7847” (miRBase Accession No. MI0025517, SEQ ID NO: 386) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-2861 gene or “hsa-miR-2861” refers to the hsa-miR-2861 gene (miRBase Accession No. MIMAT0013802) described in SEQ ID NO: 352 or other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-2861 gene can be obtained by the method described in Li H, et al., 2009, J Clin Invest, 119, p3666-3777.
  • “Hsa-miR-2861” is known as “hsa-mir-2861” (miRBase Accession No. MI0013006, SEQ ID NO: 387) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4513 gene or “hsa-miR-4513” refers to the hsa-miR-4513 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019050) described in SEQ ID NO: 353 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4513 gene can be obtained by the method described in Jim DD et al., 2010, Blood, 116, e118-e127.
  • hsa-miR-4513 “hsa-mir-4513” (miRBase Accession No. MI0016879, SEQ ID NO: 388) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-7111-5p gene or “hsa-miR-7111-5p” refers to the hsa-miR-7111-5p gene described in SEQ ID NO: 354 (miRBase Accession No. MIMAT0028119) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-7111-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p1634-1645.
  • “hsa-miR-7111-5p” is known as “hsa-mir-7111” (miRBase Accession No. MI0022962, SEQ ID NO: 389) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6777-5p gene or “hsa-miR-6777-5p” refers to the hsa-miR-6777-5p gene described in SEQ ID NO: 355 (miRBase Accession No. MIMAT0027454) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6777-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res, 22 Volume, p1634-645.
  • hsa-miR-6777-5p “hsa-mir-6777” (miRBase Accession No. MI0022622, SEQ ID NO: 390) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-7113-3p gene or “hsa-miR-7113-3p” refers to the hsa-miR-7113-3p gene described in SEQ ID NO: 356 (miRBase Accession No. MIMAT0028124) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-7113-3p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p1634-1645.
  • “hsa-miR-7113-3p” is known as “hsa-mir-7113” (miRBase Accession No. MI0022964, SEQ ID NO: 391) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4648 gene or “hsa-miR-4648” refers to the hsa-miR-4648 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019710) described in SEQ ID NO: 357 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4648 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res, 71, p78-86.
  • “Hsa-miR-4648” is known as “hsa-mir-4648” (miRBase Accession No. MI0017275, SEQ ID NO: 392) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-3184-5p gene or “hsa-miR-3184-5p” refers to the hsa-miR-3184-5p gene described in SEQ ID NO: 358 (miRBase Accession No. MIMAT0015064) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-3184-5p gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One, 5, e9685.
  • “hsa-miR-3184-5p” is known as “hsa-mir-3184” (miRBase Accession No. MI0014226, SEQ ID NO: 393) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4271 gene or “hsa-miR-4271” refers to the hsa-miR-4271 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016901) described in SEQ ID NO: 359 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4271 gene can be obtained by the method described in Goff LA et al., 2009, PLoS One, Vol. 4, e7192.
  • hsa-miR-4271 “hsa-mir-4271” (miRBase Accession No. MI0015879, SEQ ID NO: 394), which has a hairpin-like structure as a precursor, is known.
  • hsa-miR-6791-5p gene or “hsa-miR-6791-5p” refers to the hsa-miR-6791-5p gene described in SEQ ID NO: 360 (miRBase Accession No. MIMAT0027482) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6791-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p1634-1645.
  • “hsa-miR-6791-5p” is known as “hsa-mir-6791” (miRBase Accession No. MI0022636, SEQ ID NO: 395) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-642a-3p gene or “hsa-miR-642a-3p” refers to the hsa-miR-642a-3p gene described in SEQ ID NO: 361 (miRBase Accession No. MIMAT0020924) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-642a-3p gene is described in Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, 103, p3687-3692, Landgraf P et al., 2007, Cell, 129, p1401-1414, Zaragosi LE et al. 2011, Genome Biol, Vol.
  • hsa-miR-642a-3p is known as “hsa-mir-642a” (miRBase Accession No. MI0003657, SEQ ID NO: 396) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-7108-5p gene or “hsa-miR-7108-5p” refers to the hsa-miR-7108-5p gene described in SEQ ID NO: 362 (miRBase Accession No. MIMAT0028113) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-7108-5p gene can be obtained by the method described in Ladwig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p1634-1645.
  • hsa-miR-7108-5p “hsa-mir-7108” (miRBase Accession No. MI0022959, SEQ ID NO: 397) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-128-1-5p gene or “hsa-miR-128-1-5p” refers to the hsa-miR-128-1-5p set forth in SEQ ID NO: 363. Genes (miRBBase Accession No. MIMAT0026477) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-128-1-5p gene is Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, Vol. 12, p735-739, Kasashima K, et al., 2004, Biochem Biophys Res Commun, Vol.
  • hsa-miR-128-1-5p is known as “hsa-mir-128-1” (miRBase Accession No. MI0000447, SEQ ID NO: 398) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-5196-5p gene or “hsa-miR-5196-5p” refers to the hsa-miR-5196-5p gene described in SEQ ID NO: 364 (miRBase Accession No. MIMAT0021128) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-5196-5p gene can be obtained by the method described in Schotte D, et al., 2011, Leukemia, 25, p1389-1399.
  • hsa-miR-5196-5p “hsa-mir-5196” (miRBase Accession No. MI0018175, SEQ ID NO: 399) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-3178 gene or “hsa-miR-3178” refers to the hsa-miR-3178 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015055) described in SEQ ID NO: 365 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-3178 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One, 5, e9685.
  • hsa-miR-3178 “hsa-mir-3178” (miRBase Accession No. MI0014212, SEQ ID NO: 400) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-3656 gene or “hsa-miR-3656” refers to the hsa-miR-3656 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018076) described in SEQ ID NO: 366 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-3656 gene can be obtained by the method described in Meiri E et al., 2010, Nucleic Acids Res, 38, p6234-6246.
  • hsa-miR-3656 “hsa-mir-3656” (miRBase Accession No. MI0016056, SEQ ID NO: 401) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-92a-2-5p gene or “hsa-miR-92a-2-5p” refers to the hsa-miR-92a-2-5p described in SEQ ID NO: 367. Genes (miRBBase Accession No. MIMAT0004508) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-92a-2-5p gene is described in Mouretos Z et al., 2002, Genes Dev, 16, p720-728, Dostie J et al., 2003, RNA, 9, p180-186, Houbaviy HB et al., 2003.
  • hsa-miR-92a-2-5p is known as “hsa-mir-92a-2” (miRBase Accession No. MI00000094, SEQ ID NO: 402) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6769b-5p gene or “hsa-miR-6769b-5p” refers to the hsa-miR-6769b-5p gene (miRBase Accession No. MIMAT0027620) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6769b-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p1634-1645.
  • “hsa-miR-6769b-5p” is known as “hsa-mir-6769b” (miRBase Accession No. MI0022706, SEQ ID NO: 403) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4687 gene or “hsa-miR-4687” refers to the hsa-miR-4589 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019778) described in SEQ ID NO: 369 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4689 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res, 71, p78-86.
  • “hsa-miR-4689” is known as “hsa-mir-4689” (miRBase Accession No. MI0017322, SEQ ID NO: 404) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6076 gene or “hsa-miR-6076” refers to the hsa-miR-6076 gene (miRBase Accession No. MIMAT0023701) described in SEQ ID NO: 370 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6076 gene can be obtained by the method described in Voellenkle C et al., 2012, RNA, 18, p472-484.
  • hsa-miR-6076 is known as “hsa-mir-6076” (miRBase Accession No. MI0020353, SEQ ID NO: 405) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-92b-5p gene or “hsa-miR-92b-5p” refers to the hsa-miR-92b-5p gene described in SEQ ID NO: 371 (miRBase Accession No. MIMAT0004792) and other species homologues or orthologues are included.
  • hsa-miR-92b-5p The hsa-miR-92b-5p gene is described in Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, 103, p3687-3692, Landgraf P et al., 2007, Cell, 129, p1401-1414, Lui WO et al., It can be obtained by the method described in 2007, Cancer Res, Vol. 67, p6031-6043.
  • “hsa-miR-92b-5p” “hsa-mir-92b” (miRBase Accession No. MI0003560, SEQ ID NO: 406) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6774-5p gene or “hsa-miR-6774-5p” refers to the hsa-miR-6774-5p gene described in SEQ ID NO: 372 (miRBase Accession No. MIMAT0027448) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6774-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p1634-1645.
  • hsa-miR-6774-5p “hsa-mir-6774” (miRBase Accession No. MI0022619, SEQ ID NO: 407) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-486-3p gene or “hsa-miR-486-3p” refers to the hsa-miR-486-3p gene described in SEQ ID NO: 373 (miRBase Accession No. MIMAT0004762) and other species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-486-3p gene is described in Fu H et al., 2005, FEBS Lett, 579, p3849-3854, Landgraf P, et al., 2007, Cell, 129, p1401-1414, Meunier J, et al., 2013, It can be obtained by the method described in Genome Res, Vol. 23, p34-45.
  • “Hsa-miR-486-3p” has a hairpin-like structure as a precursor thereof, “hsa-mir-486, hsa-mir-486-2” (miRBase Accession No. MI0002470, MI0023622, SEQ ID NO: 408, 409) is known.
  • hsa-miR-6806-5p gene or “hsa-miR-6806-5p” refers to the hsa-miR-6806-5p gene described in SEQ ID NO: 374 (miRBase Accession No. MIMAT0027512) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6806-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p1634-1645.
  • hsa-miR-6806-5p “hsa-mir-6806” (miRBase Accession No. MI0022651, SEQ ID NO: 410) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6842-5p gene or “hsa-miR-6842-5p” refers to the hsa-miR-6842-5p gene described in SEQ ID NO: 375 (miRBase Accession No. MIMAT0027586) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6842-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p1634-1645.
  • hsa-miR-6842-5p “hsa-mir-6842” (miRBase Accession No. MI0022688, SEQ ID NO: 411) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6716-5p gene or “hsa-miR-6716-5p” refers to the hsa-miR-6716-5p gene described in SEQ ID NO: 376 (miRBase Accession No. MIMAT0025844) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6716-5p gene can be obtained by the method described in Li Y et al., 2012, Gene, 497, p330-335.
  • hsa-miR-6716-5p “hsa-mir-6716” (miRBase Accession No. MI0022550, SEQ ID NO: 412) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-557 gene or “hsa-miR-557” refers to the hsa-miR-557 gene (miRBase Accession No. MIMAT0003221) described in SEQ ID NO: 377 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-557 gene can be obtained by the method described in Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, 103, p3687-3692.
  • hsa-miR-557 “hsa-mir-557” (miRBase Accession No. MI0003563, SEQ ID NO: 413) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4673 gene or “hsa-miR-4673” refers to the hsa-miR-4673 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019755) described in SEQ ID NO: 378 or other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-4673 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res, 71, p78-86.
  • hsa-miR-4673 “hsa-mir-4673” (miRBase Accession No. MI0017304, SEQ ID NO: 414) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4675 gene or “hsa-miR-4675” refers to the hsa-miR-4675 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019756) described in SEQ ID NO: 379 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4675 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res, 71, p78-86.
  • hsa-miR-4675 “hsa-mir-4675” (miRBase Accession No. MI0017305, SEQ ID NO: 415) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4442 gene or “hsa-miR-4442” refers to the hsa-miR-4442 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018960) described in SEQ ID NO: 380 or other biological species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4442 gene can be obtained by the method described in Jim DD et al., 2010, Blood, 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4442 (miRBase Accession No. MI0016785, SEQ ID NO: 416) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-1915-3p gene or “hsa-miR-1915-3p” refers to the hsa-miR-1915-3p gene described in SEQ ID NO: 381 (miRBase Accession No. MIMAT0007892) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-1915-3p gene can be obtained by the method described in Bar M et al., 2008, Stem Cells, Vol. 26, p2496-2505.
  • “hsa-miR-1915-3p” is known as “hsa-mir-1915” (miRBase Accession No. MI0008336, SEQ ID NO: 417) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4687-3p gene or “hsa-miR-4687-3p” refers to the hsa-miR-4687-3p gene described in SEQ ID NO: 382 (miRBase Accession No. MIMAT0019775) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4687-3p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res, 71, p78-86.
  • “hsa-miR-4687-3p” is known as “hsa-mir-4687” (miRBase Accession No. MI0017319, SEQ ID NO: 418) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-92b-3p gene or “hsa-miR-92b-3p” refers to the hsa-miR-92b-3p gene described in SEQ ID NO: 383 (miRBase Accession No. MIMAT0003218) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-92b-3p gene is described in Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci US A, 103, p3687-3692, Landgraf P, et al., 2007, Cell, 129, p1401-1414, Lui WO Et al., 2007, Cancer Res, Vol.
  • hsa-miR-92b-3p is known as “hsa-mir-92b” (miRBase Accession No. MI0003560, SEQ ID NO: 419) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-1203 gene or “hsa-miR-1203” refers to the hsa-miR-1203 gene (miRBase Accession No. MIMAT0005866) described in SEQ ID NO: 464 or other species. Homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1203 gene is described in Martin S et al., 2008, Leukemia. , Vol. 22, p330-338.
  • “Hsa-miR-1203” is known as “hsa-mir-1203” (miRBase Accession No. MI0006335, SEQ ID NO: 467) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-663b gene or “hsa-miR-663b” refers to the hsa-miR-663b gene (miRBase Accession No. MIMAT0005867) described in SEQ ID NO: 465 or other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-663b gene is described in Takada S et al., 2008, Leukemia. , Vol. 22, p1274-1278.
  • hsa-miR-663b is known as “hsa-mir-663b” (miRBase Accession No. MI0006336, SEQ ID NO: 475) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4258 gene or “hsa-miR-4258” refers to the hsa-miR-4258 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016879) described in SEQ ID NO: 466 and other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-4258 gene was found in Goff LA et al., 2009, PLoS One. 4, Volume 4, e7192. Also, “hsa-miR-4258” is known as “hsa-mir-4258” (miRBase Accession No. MI0015857, SEQ ID NO: 476) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-4649-5p gene or “hsa-miR-4649-5p” refers to the hsa-miR-4649-5p gene described in SEQ ID NO: 467 (miRBase Accession No. MIMAT0019711) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4649-5p gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-miR-4649-5p “hsa-mir-4649” (miRBase Accession No. MI0017276, SEQ ID NO: 477) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-4516 gene or “hsa-miR-4516” refers to the hsa-miR-4516 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019053) described in SEQ ID NO: 468 or other biological species. A homolog or ortholog is included.
  • the hsa-miR-4516 gene is disclosed in Jim DD et al., 2010, Blood. 116, e118-e127.
  • hsa-mir-4516 (miRBase Accession No. MI0016882, SEQ ID NO: 478) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-3619-3p gene or “hsa-miR-3619-3p” refers to the hsa-miR-3619-3p gene described in SEQ ID NO: 469 (miRBase Accession No. MIMAT0019219) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-3619-3p gene was obtained from Witten D et al., 2010, BMC Biol. , Volume 8, p58.
  • “hsa-miR-3619-3p” “hsa-mir-3619” (miRBase Accession No. MI0016009, SEQ ID NO: 479) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6826-5p gene or “hsa-miR-6826-5p” refers to the hsa-miR-6826-5p gene described in SEQ ID NO: 470 (miRBase Accession No. MIMAT0027552) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6826-5p gene is disclosed in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • “hsa-miR-6826-5p” is known as “hsa-mir-6826” (miRBase Accession No. MI0022671, SEQ ID NO: 480) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6757-5p gene or “hsa-miR-6757-5p” refers to the hsa-miR-6757-5p gene described in SEQ ID NO: 471 (miRBase Accession No. MIMAT0027414) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6757-5p gene is described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res. , Vol. 22, p1634-645.
  • hsa-miR-6757-5p “hsa-mir-6757” (miRBase Accession No. MI0022602, SEQ ID NO: 481) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-3131 gene or “hsa-miR-3131” refers to the hsa-miR-3131 gene (miRBase Accession No. MIMAT0014996) described in SEQ ID NO: 472 or other biological species. Homologs or orthologs are included. The hsa-miR-3131 gene was obtained from Stark MS et al., 2010, PLoS One. No. 5, vol. E9685. In addition, “hsa-miR-3131” is known as “hsa-mir-3131” (miRBase Accession No. MI0014151, SEQ ID NO: 482) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-1343-3p gene or “hsa-miR-1343-3p” refers to the hsa-miR-1343-3p gene described in SEQ ID NO: 473 (miRBase Accession No. MIMAT0019776) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1343-3p gene is disclosed in Persson H et al., 2011, Cancer Res. 71, p. 78-86.
  • hsa-miR-1343-3p “hsa-mir-1343” (miRBase Accession No. MI0017320, SEQ ID NO: 483) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • hsa-miR-6775-5p gene or “hsa-miR-6775-5p” refers to the hsa-miR-6775-5p gene (miRBase Accession No. MIMAT0027450) and other species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6775-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p1634-1645.
  • “hsa-miR-6775-5p” is known as “hsa-mir-6775” (miRBase Accession No. MI0022620, SEQ ID NO: 495), which has a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-6813-5p gene or “hsa-miR-6813-5p” refers to the hsa-miR-6813-5p gene described in SEQ ID NO: 493 (miRBase Accession No. MIMAT0027526) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-6813-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p1634-1645.
  • “hsa-miR-6813-5p” is known as “hsa-mir-6683” (miRBase Accession No. MI0022658, SEQ ID NO: 496) having a hairpin-like structure as a precursor.
  • hsa-miR-3940-5p gene or “hsa-miR-3940-5p” refers to the hsa-miR-3940-5p gene described in SEQ ID NO: 494 (miRBase Accession No. MIMAT0019229) and other species homologues or orthologues are included.
  • the hsa-miR-3940-5p gene can be obtained by the method described in Liao JY et al., 2010, PLoS One, 5, e10563.
  • hsa-miR-3940-5p “hsa-mir-3940” (miRBase Accession No. MI0016597, SEQ ID NO: 497) having a hairpin-like structure as a precursor is known.
  • a mature miRNA when cleaved as a mature miRNA from an RNA precursor having a hairpin-like structure, one to several bases before and after the sequence may be cleaved or long, or base substitution may occur.
  • the resulting mutant may be called isomiR (Morin RD. Et al., 2008, Genome Res., Vol. 18, p.610-621).
  • miRBase Release 20 in addition to the base sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1-122, 349-383, 464-473, and 492-494, a number of SEQ ID NOs: 248-348, 420-463, 484 called isomiR Also shown are variants and fragments of the nucleotide sequences represented by any of ⁇ 491 and 498 to 499. These mutants can also be obtained as miRNA having the base sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1-122, 349-383, 464-473, and 492-494.
  • variants of the nucleotide sequence represented by 468, 472, 473 and 492, or a polynucleotide comprising the nucleotide sequence wherein u is t in the nucleotide sequence For example, the shortest mutants registered in miRBBase
  • examples of the polynucleotide containing the base sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1-122, 349-383, 464-473, and 492-494 are the precursors of SEQ ID NOs: 123-247, 384- And polynucleotides represented by any one of 419, 474-483, and 495-497.
  • nucleic acid probe or primer used in the present invention binds to a specific target nucleic acid and cannot substantially bind to another nucleic acid.
  • the present invention makes it possible to easily detect pancreatic cancer with high accuracy.
  • This figure shows hsa-miR-4665-5p represented by SEQ ID NO: 36 generated from hsa-mir-4665 represented by SEQ ID NO: 159 which is a precursor, and hsa-miR represented by SEQ ID NO: 103.
  • the relationship of the base sequence of ⁇ 4665-3p is shown.
  • the horizontal line in the figure shows the threshold (8.02) for discriminating both groups, optimized by Fisher's discriminant analysis.
  • Hsa-miR-6075 SEQ ID NO: 2 expression level measurement values are represented on the vertical axis.
  • pancreatic cancer patients 67 pancreatic cancer patients, 93 healthy subjects, 35 colorectal cancer patients, 37 stomach cancer patients, 32 esophageal cancer patients, 38 liver cancer patients, and benign pancreaticobiliary tract benign selected as a learning sample group 13 patients with disease, hsa-miR-6075 (SEQ ID NO: 2), hsa-miR-6636-3p (SEQ ID NO: 7), hsa-miR-6799-5p (SEQ ID NO: 9), hsa-miR-125a-3p ( A discriminant is created from the measured expression level of SEQ ID NO: 105 using Fisher's discriminant analysis (1.64 ⁇ hsa-miR-6075 + 1.02 ⁇ hsa-miR-6836-3p-0.35 ⁇ hsa-miR).
  • pancreatic cancer patients 33 pancreatic cancer patients, 57 healthy subjects, 15 colorectal cancer patients, 13 stomach cancer patients, 18 esophageal cancer patients, 12 liver cancer patients and pancreaticobiliary benign disease selected as test specimen group 8 patients of hsa-miR-6075 (SEQ ID NO: 2), hsa-miR-6799-5p (SEQ ID NO: 9), hsa-miR-125a-3p (SEQ ID NO: 105), hsa-miR-6636-3p (sequence)
  • the discrimination score obtained from the discriminant created in the learning sample group is represented on the vertical axis, and the sample group is represented on the horizontal axis.
  • the dotted line in the figure indicates a discrimination boundary for discriminating both groups having a discrimination score of 0.
  • Pancreatic Cancer Target Nucleic Acid A pancreas for detecting the presence and / or absence of pancreatic cancer or pancreatic cancer cells using the nucleic acid probe or primer for pancreatic cancer detection as defined above of the present invention.
  • Major target nucleic acids as cancer markers include hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR.
  • hsa-miR-6636-3p hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7464, hsa-miR-4454, hsa-miR-615 -5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-663a, hsa-miR-4634, hsa-mi R-4450, hsa-miR-4792, hsa-miR-665, hsa-miR-7975, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877- 5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-7777,
  • pancreatic cancer markers that can be combined with these miRNAs: hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-575, hsa-miR- 150-3p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-3188, hsa-miR-1246, hsa-miR-602, hsa-miR-1290, hsa-miR-16-5p, Selected from the group consisting of hsa-miR-451a, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-371a-5p and hsa-miR-550a-5p
  • pancreatic cancer markers that can be combined with these miRNAs: hsa-miR-4417, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-2861, hsa-miR- 4513, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6777-5p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-4648, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR- 6791-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-5196-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-3656, hsa-
  • the miRNA includes, for example, a human gene containing a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1-122, 349-383, 464-473, and 492-494 (ie, hsa-miR-6893- 5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-4476, hsa-miR-6636-3p, hsa-miR-6765- 3p, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7641, hsa-miR-4454, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-663a, hsa- miR-46
  • a preferred target nucleic acid is a human gene comprising the nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 499, a transcription product thereof, more preferably the transcription product, ie, miRNA, its precursor RNA, pri-miRNA or pre- miRNA.
  • the first target gene is the hsa-miR-6893-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • the second target gene is the hsa-miR-6075 gene, their homologs, their transcripts, or their mutants or derivatives. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the third target gene is the hsa-miR-6820-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • the fourth target gene is the hsa-miR-4294 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • the fifth target gene is the hsa-miR-6729-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • the sixth target gene is the hsa-miR-4476 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • the seventh target gene is the hsa-miR-6836-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the eighth target gene is the hsa-miR-6765-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the ninth target gene is the hsa-miR-6799-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the tenth target gene is the hsa-miR-4530 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the eleventh target gene is the hsa-miR-7641 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the twelfth target gene is the hsa-miR-4454 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the thirteenth target gene is the hsa-miR-615-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 14th target gene is the hsa-miR-8073 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the fifteenth target gene is the hsa-miR-663a gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 16th target gene is the hsa-miR-4634 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 17th target gene is the hsa-miR-4450 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 18th target gene is the hsa-miR-4792 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the nineteenth target gene is the hsa-miR-665 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the twentieth target gene is the hsa-miR-7975 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 21st target gene is the hsa-miR-7109-5p gene, their homologues, their transcription products, or their mutants or derivatives. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 22nd target gene is the hsa-miR-6789-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 23rd target gene is the hsa-miR-4497 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 24th target gene is the hsa-miR-6877-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 25th target gene is the hsa-miR-6880-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the twenty-sixth target gene is the hsa-miR-7777 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 27th target gene is the hsa-miR-4734 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 28th target gene is the hsa-miR-6821-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 29th target gene is the hsa-miR-8089 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 30th target gene is the hsa-miR-5585-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the thirty-first target gene is the hsa-miR-6085 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the thirty-second target gene is the hsa-miR-6845-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the thirty-third target gene is the hsa-miR-4651 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 34th target gene is the hsa-miR-4433-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 35th target gene is the hsa-miR-1231 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 36th target gene is the hsa-miR-4665-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 37th target gene is the hsa-miR-7114-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 38th target gene is the hsa-miR-1238-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 39th target gene is the hsa-miR-8069 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 40th target gene is the hsa-miR-4732-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 41st target gene is the hsa-miR-619-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the forty-second target gene is the hsa-miR-3622a-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 43rd target gene is the hsa-miR-1260a gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 44th target gene is the hsa-miR-6741-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 45th target gene is the hsa-miR-6781-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 46th target gene is the hsa-miR-6125 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 47th target gene is the hsa-miR-6805-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 48th target gene is the hsa-miR-6132 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 49th target gene is the hsa-miR-6872-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 50th target gene is the hsa-miR-6875-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 51st target gene is the hsa-miR-1908-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 52nd target gene is the hsa-miR-4433b-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 53rd target gene is the hsa-miR-4736 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 54th target gene is the hsa-miR-5100 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 55th target gene is the hsa-miR-6724-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 56th target gene is the hsa-miR-7107-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 57th target gene is the hsa-miR-6726-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • the 58th target gene is the hsa-miR-3185 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 59th target gene is the hsa-miR-4638-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 60th target gene is the hsa-miR-1273g-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 61st target gene is the hsa-miR-6778-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 62nd target gene is the hsa-miR-328-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 63rd target gene is the hsa-miR-3679-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 64th target gene is the hsa-miR-1228-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 65th target gene is the hsa-miR-6679-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 66th target gene is the hsa-miR-4723-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 67th target gene is the hsa-miR-6850-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 68th target gene is an hsa-miR-760 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 69th target gene is the hsa-miR-7704 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 70th target gene is the hsa-miR-8072 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 71st target gene is the hsa-miR-4486 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 72nd target gene is the hsa-miR-1913 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 73rd target gene is the hsa-miR-4656 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 74th target gene is the hsa-miR-1260b gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 75th target gene is an hsa-miR-7106-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • the 76th target gene is the hsa-miR-6889-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 77th target gene is the hsa-miR-6780b-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 78th target gene is the hsa-miR-6090 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 79th target gene is the hsa-miR-4534 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 80th target gene is the hsa-miR-4449 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 81st target gene is an hsa-miR-5195-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • the 82nd target gene is the hsa-miR-1220 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 83rd target gene is the hsa-miR-4467 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 84th target gene is the hsa-miR-6515-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 85th target gene is the hsa-miR-4281 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 86th target gene is the hsa-miR-4505 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 87th target gene is the hsa-miR-4484 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 88th target gene is the hsa-miR-6805-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 89th target gene is the hsa-miR-3135b gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 90th target gene is the hsa-miR-3162-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 91st target gene is the hsa-miR-6768-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 92nd target gene is the hsa-miR-6721-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 93rd target gene is the hsa-miR-1227-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 94th target gene is the hsa-miR-6722-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 95th target gene is the hsa-miR-4286 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 96th target gene is the hsa-miR-4746-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 97th target gene is the hsa-miR-6727-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 98th target gene is the hsa-miR-6816-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 99th target gene is the hsa-miR-4741 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 100th target gene is an hsa-miR-4508 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 101st target gene is the hsa-miR-940 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 102nd target gene is the hsa-miR-4327 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 103rd target gene is the hsa-miR-4665-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 104th target gene is an hsa-miR-718 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 105th target gene is an hsa-miR-125a-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can be a marker for pancreatic cancer Patent Document 1 above.
  • the 106th target gene is an hsa-miR-204-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can be a marker for pancreatic cancer Patent Document 2 above.
  • the 107th target gene is the hsa-miR-1469 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can serve as a marker for pancreatic cancer (Non-Patent Document 4 above).
  • the 108th target gene is the hsa-miR-575 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can serve as a marker for pancreatic cancer Patent Document 3 above.
  • the 109th target gene is an hsa-miR-150-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can serve as a marker for pancreatic cancer (Non-Patent Document 4 above).
  • the 110th target gene is the hsa-miR-423-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can be a marker for pancreatic cancer Patent Document 2 above.
  • the 111th target gene is the hsa-miR-564 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can serve as a marker for pancreatic cancer (Non-Patent Document 4 above).
  • the 112th target gene is the hsa-miR-3188 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in expression of a gene or a transcription product thereof can be a marker for pancreatic cancer Non-Patent Document 5).
  • the 113th target gene is the hsa-miR-1246 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can serve as a marker for pancreatic cancer (Non-Patent Document 4).
  • the 114th target gene is the hsa-miR-602 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can be a marker for pancreatic cancer Non-patent Document 7).
  • the 115th target gene is an hsa-miR-1290 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can be a marker for pancreatic cancer Non-Patent Document 6).
  • the 116th target gene is an hsa-miR-16-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can serve as a marker for pancreatic cancer Patent Document 3 above.
  • the 117th target gene is the hsa-miR-451a gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a change in expression of a gene or a transcription product thereof can be a marker for pancreatic cancer (Patent Document 4).
  • the 118th target gene is the hsa-miR-24-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can serve as a marker for pancreatic cancer Patent Document 3 above.
  • the 119th target gene is the hsa-miR-187-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in expression of a gene or a transcription product thereof can be a marker for pancreatic cancer Patent Document 5).
  • the 120th target gene is the hsa-miR-1908-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can serve as a marker for pancreatic cancer (Non-Patent Document 4).
  • the 121st target gene is the hsa-miR-371a-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can serve as a marker for pancreatic cancer (Non-Patent Document 4).
  • the 122nd target gene is the hsa-miR-550a-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a report that changes in the expression of a gene or a transcription product thereof can be a marker for pancreatic cancer Non-Patent Document 6).
  • the 123rd target gene is the hsa-miR-4417 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 124th target gene is the hsa-miR-4707-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 125th target gene is the hsa-miR-7847-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 126th target gene is the hsa-miR-2861 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 127th target gene is the hsa-miR-4513 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 128th target gene is the hsa-miR-7111-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 129th target gene is the hsa-miR-6777-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 130th target gene is the hsa-miR-7113-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 131st target gene is the hsa-miR-4648 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 132nd target gene is the hsa-miR-3184-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 133rd target gene is the hsa-miR-4271 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 134th target gene is the hsa-miR-6791-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 135th target gene is the hsa-miR-642a-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 136th target gene is the hsa-miR-7108-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 137th target gene is the hsa-miR-128-1-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 138th target gene is the hsa-miR-5196-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 139th target gene is the hsa-miR-3178 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 140th target gene is the hsa-miR-3656 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 141st target gene is an hsa-miR-92a-2-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 142nd target gene is the hsa-miR-6769b-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 143rd target gene is the hsa-miR-4687 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 144th target gene is the hsa-miR-6076 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 145th target gene is an hsa-miR-92b-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 146th target gene is the hsa-miR-6774-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 147th target gene is the hsa-miR-486-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 148th target gene is the hsa-miR-6806-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 149th target gene is the hsa-miR-6842-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 150th target gene is the hsa-miR-6716-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 151st target gene is the hsa-miR-557 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 152th target gene is the hsa-miR-4673 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 153rd target gene is the hsa-miR-4675 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 154th target gene is the hsa-miR-4442 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 155th target gene is the hsa-miR-1915-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • a homologue thereof a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof.
  • the 156th target gene is the hsa-miR-4687-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 157th target gene is the hsa-miR-92b-3p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 158th target gene is the hsa-miR-1203 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 159th target gene is the hsa-mir-663b gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 160th target gene is the hsa-mir-4258 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 161st target gene is the hsa-mir-4649 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 162nd target gene is the hsa-mir-4516 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 163rd target gene is the hsa-mir-3619 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 164th target gene is the hsa-mir-6826 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 165th target gene is the hsa-mir-6757 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 166th target gene is the hsa-mir-3131 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 167th target gene is the hsa-mir-1343 gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 168th target gene is the hsa-miR-6775-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 169th target gene is the hsa-miR-6813-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • the 170th target gene is an hsa-miR-3940-5p gene, a homologue thereof, a transcription product thereof, or a mutant or derivative thereof. Until now, there has been no report that changes in the expression of genes or transcripts thereof can serve as markers for pancreatic cancer.
  • nucleic acid probe or primer for detection of pancreatic cancer a nucleic acid capable of specifically binding to the target nucleic acid as the above pancreatic cancer marker, a nucleic acid for detecting or diagnosing pancreatic cancer, for example, a nucleic acid It can be used as a probe or primer.
  • the nucleic acid probe or primer that can be used for detecting pancreatic cancer or diagnosing pancreatic cancer is human-derived hsa-miR-6893- as a target nucleic acid for pancreatic cancer. 5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-4476, hsa-miR-6636-3p, hsa-miR-6765- 3p, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7641, hsa-miR-4454, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-663a, hsa- miR-4634, hs
  • the above-mentioned target nucleic acids may increase or decrease in their expression level depending on the type of the target nucleic acid in a subject suffering from pancreatic cancer as compared with a healthy subject (hereinafter referred to as “the target nucleic acid”). Referred to as “increase / decrease”). Therefore, the composition of the present invention measures the expression level of the target nucleic acid for a body fluid derived from a subject suspected of having pancreatic cancer (for example, human) and a body fluid derived from a healthy body, and compares them. It can be effectively used to detect pancreatic cancer.
  • the composition of the present invention comprises a body fluid derived from a subject (eg, human) suspected of having pancreatic cancer, a colon cancer patient, a stomach cancer patient, an esophageal cancer patient, a liver cancer patient, and a pancreaticobiliary benign disease.
  • a subject eg, human
  • the expression level of the target nucleic acid is measured with respect to a patient-derived body fluid, and these are compared, and can be effectively used to specifically detect pancreatic cancer from other cancers or benign diseases.
  • the nucleic acid probe or primer that can be used in the present invention is a nucleic acid probe that can specifically bind to a polynucleotide comprising a base sequence represented by at least one of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494, Alternatively, it is a primer for amplifying a polynucleotide comprising a base sequence represented by at least one of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494.
  • the nucleic acid probe or primer that can be used in the present invention is further a nucleic acid probe that can specifically bind to a polynucleotide comprising the base sequence represented by at least one of SEQ ID NOs: 105 to 122, or Primers for amplifying a polynucleotide comprising the base sequence represented by at least one can be included.
  • the nucleic acid probe or primer that can be used in the present invention is further a nucleic acid probe that can specifically bind to a polynucleotide comprising a base sequence represented by at least one of SEQ ID NOs: 349 to 383, or a nucleic acid probe of SEQ ID NOs: 349 to 383
  • a primer for amplifying a polynucleotide comprising the base sequence represented by at least one can be further included.
  • the nucleic acid probe or primer is a nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1-122, 349-383, 464-473, and 492-494, or u is t in the nucleotide sequence.
  • a polynucleotide group containing a base sequence and its complementary polynucleotide group a polynucleotide group that hybridizes with DNA comprising a base sequence complementary to the base sequence under stringent conditions (described later), and its complementary poly It includes a combination of one or a plurality of polynucleotides selected from a nucleotide group and a polynucleotide group containing 15 or more, preferably 17 or more consecutive bases in the base sequence of the polynucleotide group.
  • These polynucleotides can be used as nucleic acid probes and primers for detecting the pancreatic cancer marker, which is a target nucleic acid.
  • examples of the nucleic acid probe or primer that can be used in the present invention are one or a plurality of polynucleotides selected from the group consisting of any of the following polynucleotides (a) to (e).
  • A a polynucleotide comprising the nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494, or a nucleotide sequence in which u is t in the nucleotide sequence, a variant thereof, A derivative, or a fragment thereof comprising 15 or more consecutive bases
  • B a polynucleotide comprising the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494
  • C a polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494, or
  • the nucleic acid probe or primer usable in the present invention further includes the following (f) to (j) in addition to at least one polynucleotide selected from any of the above-mentioned polynucleotides (a) to (e): ) Can be included.
  • the nucleic acid probe or primer usable in the present invention further includes the following (k) to (o) in addition to at least one polynucleotide selected from any of the above-mentioned polynucleotides (a) to (j): ) Can be included.
  • the fragment containing 15 or more consecutive bases refers to, for example, 15 to less than the total number of bases in the sequence, 17 to less than the total number of bases in the sequence, 19 To less than the total number of bases in the sequence, etc., but not limited thereto.
  • Any of the above polynucleotides or fragments thereof used in the present invention may be DNA or RNA.
  • the above-mentioned polynucleotide that can be used in the present invention can be prepared using a general technique such as a DNA recombination technique, a PCR method, or a method using a DNA / RNA automatic synthesizer.
  • DNA recombination techniques and PCR methods include, for example, Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Willy & Sons, US (1993); Sambrook et al., Molecular Cloning A Laboratory A Laboratory. The techniques described can be used.
  • Such a nucleic acid probe or primer can be chemically synthesized using an automatic DNA synthesizer.
  • the phosphoramidite method is used for this synthesis, and single-stranded DNA of up to about 100 bases can be automatically synthesized by this method.
  • Automatic DNA synthesizers are commercially available from, for example, Polygen, ABI, Applied BioSystems, and the like.
  • the polynucleotide of the present invention can also be prepared by a cDNA cloning method.
  • a cDNA cloning method for example, microRNA Cloning Kit Wako can be used as the cDNA cloning technique.
  • the sequence of the nucleic acid probe and primer for detecting a polynucleotide comprising the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1-122, 349-383, 464-473, and 492-494 is miRNA or a sequence thereof. It is not present in the living body as a precursor.
  • the nucleotide sequences represented by SEQ ID NO: 36 and SEQ ID NO: 103 are generated from the precursor represented by SEQ ID NO: 159, and this precursor has a hairpin-like structure as shown in FIG.
  • the base sequences represented by SEQ ID NO: 36 and SEQ ID NO: 103 have mismatch sequences with each other.
  • Pancreatic cancer detection kit or device The present invention also provides a polynucleotide that can be used as a nucleic acid probe or primer in the present invention for measuring a target nucleic acid that is a pancreatic cancer marker (including mutants, fragments, Or a derivative).
  • a kit or device for detecting pancreatic cancer comprising one or more of:
  • the target nucleic acid which is a pancreatic cancer marker in the present invention is at least one nucleic acid selected from the following group A.
  • Group A miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6636-3p, miR-6765-3p, miR-6799-5p, miR- 4530, miR-7541, miR-4454, miR-615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6880-5p, miR-7777, miR-4734, miR-6682-5p, miR-8089, miR-5585-3p, miR-6085, miR-6845-5p, miR-4 51, miR-4433-3p, miR-1231, miR-4665-5p, miR-7114-5p, miR-1238-5p, miR
  • the additional target nucleic acid that can be used for the measurement is at least one nucleic acid selected from group B below.
  • Group B miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR-564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR- 1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-5p and miR-550a-5p.
  • the additional target nucleic acid that can optionally be used for the measurement is at least one nucleic acid selected from the following group C.
  • Group C miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777-5p, miR-7113-3p, miR-4648, miR-3184- 5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR-5196-5p, miR-3178, miR-3656, miR-92a- 2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486-3p, miR-6806-5p, miR-6842-5p, miR- 6716-5p, miR-557, miR-4673, miR-46 4, miR-4442, miR-1915-3p, miR-4687-3p and miR-92b-3p.
  • the kit or device of the present invention is a nucleic acid that can specifically bind to a target nucleic acid that is the pancreatic cancer marker, preferably one or more polynucleotides selected from the polynucleotides described in 2 above or Including variants.
  • the kit or device of the present invention includes a nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494, or a nucleotide sequence in which u is t in the nucleotide sequence,
  • At least one variant or fragment containing the above consecutive bases can be included.
  • the kit or device of the present invention further comprises a polynucleotide comprising (or consisting of) the nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 105 to 122, or a nucleotide sequence in which u is t in the nucleotide sequence, and its complement
  • a polynucleotide comprising (or consisting of) a target sequence, a polynucleotide that hybridizes with these polynucleotides under stringent conditions, or a variant or fragment comprising 15 or more consecutive bases of those polynucleotide sequences, One or more can be included.
  • the kit or device of the present invention further comprises a polynucleotide comprising (or consisting of) the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 349 to 383, or the base sequence in which u is t in the base sequence, and its complement
  • a polynucleotide comprising (or consisting of) a target sequence, a polynucleotide that hybridizes with these polynucleotides under stringent conditions, or a variant or fragment comprising 15 or more consecutive bases of those polynucleotide sequences, One or more can be included.
  • the fragment that can be included in the kit or device of the present invention is, for example, one or more, preferably two or more polynucleotides selected from the group consisting of the following (1) to (3).
  • the polynucleotide comprises a base sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494, or a base sequence in which u is t in the base sequence.
  • the polynucleotide is a polynucleotide comprising a base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 105 to 122, or a base sequence in which u is t in the base sequence, or a complementary sequence thereof. Or a polynucleotide that hybridizes with these polynucleotides under stringent conditions, or a variant containing 15 or more, preferably 17 or more, more preferably 19 or more consecutive bases thereof.
  • the polynucleotide is a polynucleotide comprising a base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 349 to 383, or a base sequence in which u is t in the base sequence, and a complementary sequence thereof. Or a polynucleotide that hybridizes with these polynucleotides under stringent conditions, or a variant containing 15 or more, preferably 17 or more, more preferably 19 or more consecutive bases thereof.
  • the fragment may be a polynucleotide comprising 15 or more, preferably 17 or more, more preferably 19 or more consecutive bases.
  • the size of a polynucleotide fragment is, for example, 15 to less than the total number of bases in the sequence, 17 to less than the total number of bases in the sequence, and 19 to less than the total number of bases in the sequence.
  • the number of bases in the range is, for example, 15 to less than the total number of bases in the sequence, 17 to less than the total number of bases in the sequence, and 19 to less than the total number of bases in the sequence. The number of bases in the range.
  • the above-mentioned combination constituting the kit or device of the present invention is specifically the SEQ ID NOs shown in Table 1 (SEQ ID NOs: 1-122, 349-383, 464-473, corresponding to the miRNA markers in Table 1. And the above-mentioned polynucleotides relating to the combination of 492 to 494), but these are merely examples, and all other various possible combinations are intended to be included in the present invention.
  • the above-mentioned combination constituting the kit or device for discriminating between pancreatic cancer and healthy body includes, for example, two of the above-mentioned polynucleotides consisting of the base sequence represented by the sequence number shown in Table 1 It is desirable to combine them as described above. Usually, sufficient performance can be obtained with two combinations.
  • SEQ ID NOS: 1-122, 349-383, 464-473, and 492-494 are represented.
  • the newly represented SEQ ID NOs: 1 to 104, 349 to 383, 464 to 473, and 492 to 494 are represented.
  • a combination comprising at least one polynucleotide comprising a base sequence is preferred.
  • SEQ ID NOs: 1, 2, 4, 7, 15, 24, 105, 107, 108 are used as combinations of two polynucleotides comprising a base sequence for distinguishing pancreatic cancer from a healthy body or a complementary sequence thereof.
  • polynucleotides consisting of the nucleotide sequences represented by SEQ ID NOs: 1-122, 349-383, 464-473, and 492-494, for non-limiting purposes, for distinguishing pancreatic cancer from healthy subjects
  • a combination containing a polynucleotide comprising the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 or its complementary sequence is exemplified below.
  • Examples of combinations of polynucleotides having specific cancer types are SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 7, 9, 10, 25, 28, 30, 31, 38, 48, 82, 103, 105, 108 and 464.
  • a group of polynucleotides consisting of the nucleotide sequence represented by or a complementary sequence thereof hereinafter, this group is referred to as “cancer type-specific
  • At least one polynucleotide selected from the group 1 "nucleotides) a plurality of combinations of a polynucleotide of the other SEQ ID NO are preferred.
  • a combination of polynucleotides having cancer type specificity that can discriminate pancreatic cancer from not only healthy bodies but also other cancers a plurality of polynucleotides selected from cancer type specific polynucleotide group 1 are used. A combination is more preferred.
  • a plurality of polynucleotides selected from cancer type specific polynucleotide group 1 are used.
  • a group consisting of a polynucleotide comprising the nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 2, 4, 7, 10 and 25 or its complementary sequence, which is included in the cancer type-specific polynucleotide group 1 (hereinafter referred to as this book).
  • a combination comprising at least one polynucleotide selected from the group consisting of “cancer type-specific polynucleotide group 2”) is more preferable.
  • the number of combinations of the above-mentioned cancer species-specific polynucleotides is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or more. It is possible to combine these numbers, but it is more preferable that the number of combinations is four or more. Usually, sufficient performance can be obtained with four combinations.
  • a polynucleotide comprising the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 2 or a complementary sequence thereof and three polynucleotides selected from the cancer species-specific polynucleotide group 1 are represented by SEQ ID NO: And a combination with a polynucleotide comprising a base sequence or a complementary sequence thereof.
  • the kit of the present invention includes CEA, CA19-9, Span-1, DUPAN-2, CA50, CA242, TAG-72, in addition to the polynucleotide of the present invention described above and a variant or fragment thereof.
  • Antibodies for measuring known markers for pancreatic cancer testing such as urinary fucose, POA, TPS and the like can also be included.
  • polynucleotides included in the kit of the present invention, and variants or fragments thereof can be individually or arbitrarily combined and packaged in different containers.
  • the kit of the present invention can include a kit for extracting nucleic acid (for example, total RNA) from body fluids, cells or tissues, a fluorescent substance for labeling, an enzyme and medium for nucleic acid amplification, instructions for use, and the like.
  • nucleic acid for example, total RNA
  • the device of the present invention is a device for measuring a cancer marker in which a nucleic acid such as a polynucleotide, a variant thereof, a derivative thereof, or a fragment thereof in the present invention described above is bound or attached to a solid phase, for example. is there.
  • a nucleic acid such as a polynucleotide, a variant thereof, a derivative thereof, or a fragment thereof in the present invention described above is bound or attached to a solid phase, for example. is there.
  • the material of the solid phase are plastic, paper, glass, silicon, and the like. From the viewpoint of ease of processing, a preferable material of the solid phase is plastic.
  • the shape of the solid phase is arbitrary, for example, a square shape, a round shape, a strip shape, a film shape and the like.
  • the device of the present invention includes, for example, a device for measurement by a hybridization technique, and specific examples include a blotting device, a nucleic acid array (for example, a microarray, a DNA chip, an RNA chip, etc.).
  • a blotting device for example, a blotting device, a nucleic acid array (for example, a microarray, a DNA chip, an RNA chip, etc.).
  • the nucleic acid array technology uses a high-density dispenser called a spotter or arrayer on the surface of a solid phase that has been subjected to surface treatment such as introduction of functional groups such as L-lysine coat, amino group, and carboxyl group as necessary.
  • the method of spotting nucleic acids the method of spraying nucleic acids onto a solid phase using an inkjet that ejects fine droplets from a nozzle with a piezoelectric element, the method of sequentially synthesizing nucleotides on a solid phase, etc.
  • an array such as a chip is prepared by binding or attaching each of the nucleic acids one by one, and the target nucleic acid is measured using hybridization using this array.
  • the kit or device of the present invention comprises at least one or more, preferably at least two, more preferably at least three, most preferably at least five or all of the miRNAs that are pancreatic cancer markers of Group 1 described above.
  • the kit or device of the present invention may further optionally include at least one or more, preferably at least two, more preferably at least three, most preferably at least five of the above-mentioned group 2 pancreatic cancer markers. Nucleic acids that can specifically bind to each of one or more to all of the polynucleotides can be included.
  • the kit or device of the present invention may further optionally contain at least one, preferably at least two, more preferably at least three, most preferably at least five miRNAs that are pancreatic cancer markers of Group 3 above. Nucleic acids that can specifically bind to each of one or more to all of the polynucleotides can be included.
  • the kit or device of the present invention can be used for the detection of pancreatic cancer described in 4 below.
  • the present invention further includes the above-mentioned 3. Or miR-6893-5p, miR-6075, miR selected from the following group in a sample using the kit or device of the present invention described above in (including the above-mentioned nucleic acid that can be used in the present invention): -6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6636-3p, miR-6765-3p, miR-6799-5p, miR-4530, miR-7441, miR-4454, miR -615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR -6877-5p, miR-6880-5p, miR-7777, miR-4734 miR-6721-5p, miR-6893-5p, miR-6880
  • the above method of the present invention enables early diagnosis of cancer with minimal invasiveness, high sensitivity and specificity, thereby leading to early treatment and improvement of prognosis, as well as monitoring disease aversion and surgical Enables monitoring of the effectiveness of radiotherapeutic and chemotherapeutic treatments.
  • RNA extraction reagent liquid sample kit As a method for extracting a gene derived from pancreatic cancer from a specimen such as blood, serum, plasma or the like according to the present invention, a reagent for RNA extraction in 3D-Gene (registered trademark) RNA extraction reagent liquid sample kit (Toray Industries, Inc.)
  • a general acidic phenol method Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform (AGPC) method
  • Trizol registered trademark
  • kits such as miRNeasy (registered trademark) Mini Kit (Qiagen) can be used, but are not limited to these methods.
  • the present invention also provides use of the kit or device of the present invention for in vitro detection of an expression product of a miRNA gene derived from pancreatic cancer in a specimen derived from a subject.
  • the kit or device is used as described above, and includes a single or any possible combination of polynucleotides that can be used in the present invention.
  • the polynucleotide contained in the kit or device of the present invention can be used as a probe or primer.
  • a primer Life Technologies' TaqMan (registered trademark) MicroRNA Assays, Qiagen's miScript PCR System, and the like can be used, but are not limited thereto.
  • Polynucleotides contained in the kit or device of the present invention are quantitatively determined by hybridization techniques such as Northern blotting, Southern blotting, in situ hybridization, Northern hybridization, Southern hybridization, and quantitative RT-PCR.
  • a known method for specifically detecting a specific gene such as an amplification technique, it can be used as a primer or a probe according to a conventional method.
  • body fluid such as blood, serum, plasma, urine, etc. of the subject is collected according to the type of detection method used.
  • total RNA prepared by the above-described method may be used, or various polynucleotides containing cDNA prepared based on the RNA may be used.
  • the kit or device of the present invention is useful for diagnosis of pancreatic cancer or detection of the presence or absence of disease.
  • the detection of pancreatic cancer using the kit or device is carried out using a specimen such as blood, serum, plasma, urine or the like from a subject suspected of having pancreatic cancer.
  • the detection can be performed in vitro by detecting the expression level of the gene detected by the nucleic acid probe or primer contained therein.
  • the expression level of the target miRNA marker measured by a polynucleotide comprising a target sequence is such that those in a specimen such as blood, serum, plasma or urine of a healthy body If there is a statistically significant difference from the expression level, the subject can be evaluated as having pancreatic cancer.
  • the method of the present invention can be combined with diagnostic imaging methods such as abdominal ultrasonography, CT scan, endoscopic retrograde pancreatography, and ultrasonic endoscopy.
  • the method of the present invention can specifically detect pancreatic cancer and can be substantially distinguished from cancers other than pancreatic cancer.
  • pancreatic cancer it is possible to use a miRNA marker that is partly the same as in pancreatic cancer.
  • pancreatic cancer and biliary tract cancer are discriminated based on the discriminant boundaries. These cancers can be identified by combining with other diagnostic methods such as diagnostic imaging methods as described above.
  • a body fluid such as blood, serum, plasma, urine is collected, and the expression level of the target gene contained therein is determined according to one or a plurality of polynucleotides (mutants, fragments or derivatives) selected from the polynucleotide group of the present invention.
  • the pancreatic cancer detection method of the present invention can also evaluate or diagnose the presence or absence of improvement of the disease or the degree of improvement when a therapeutic agent is administered to improve the disease in, for example, pancreatic cancer patients. it can.
  • the method of the present invention includes, for example, the following steps (a), (b) and (c): (A) contacting a specimen from a subject with a polynucleotide in a kit or device of the present invention in vitro; (B) measuring the expression level of the target nucleic acid in the specimen using the polynucleotide as a nucleic acid probe or primer; (C) based on the result of (b), evaluating the presence or absence of pancreatic cancer (cells) in the subject, Can be included.
  • the present invention relates to miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6636-3p, miR-6765-3p.
  • evaluation is not an evaluation by a doctor but an evaluation support based on a result of an in vitro examination.
  • miR-6893-5p is hsa-miR-6893-5p
  • miR-6075 is hsa-miR-6075
  • miR-6820-5p is hsa.
  • MiR-6820-5p miR-4294 is hsa-miR-4294, miR-6729-5p is hsa-miR-6729-5p, miR-4476 is hsa-miR-4476, miR -6836-3p is hsa-miR-6636-3p, miR-6765-3p is hsa-miR-6765-3p, miR-6799-5p is hsa-miR-6799-5p, miR-4530 Is hsa-miR-4530 and miR-7641 is hsa-miR-7641 MiR-4454 is hsa-miR-4454, miR-615-5p is hsa-miR-615-5p, miR-8073 is hsa-miR-8073, and miR-663a is hsa-miR- 663a, miR-4634 is hsa-miR
  • MiR-7975 is hsa-miR-7975
  • miR-7109-5p is hsa-miR-7109-5p
  • miR-6789-5p is hsa-miR-6789-5p
  • miR-4497 is hsa-miR-4497
  • miR-6877-5p is hsa- iR-6877-5p
  • miR-6880-5p is hsa-miR-6880-5p
  • miR-7777 is hsa-miR-7777
  • miR-4734 is hsa-miR-4734
  • miR- 6821-5p is hsa-miR-6821-5p
  • miR-8089 is hsa-miR-8089
  • miR-5585-3p is hsa-miR-5585-3p
  • miR-6085 is hsa-miR- 6085
  • miR-6845-5p is
  • miR-1220 is hsa-miR- 202
  • miR-4467 is hsa-miR-4467
  • miR-6515-3p is hsa-miR-6515-3p
  • miR-4281 is hsa-miR-4281
  • miR-4505 is hsa- miR-4505
  • miR-4484 is hsa-miR-4484
  • miR-6805-3p is hsa-miR-6805-3p
  • miR-3135b is hsa-miR-3135b
  • miR-3162 5p is hsa-miR-3162-5p
  • miR-6768-5p is hsa-miR-6768-5p
  • miR-6721-5p is hsa-miR-6721-5p
  • miR-1227-5p is hsa-miR-1227-5p
  • the nucleic acid is a polynucleotide shown in any of the following (a) to (e): (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494, or a nucleotide sequence in which u is t in the nucleotide sequence, a variant thereof, A derivative, or a fragment thereof comprising 15 or more consecutive bases, (B) a polynucleotide comprising the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494, (C) a polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 104, 464 to 473, and 492 to 494, or the base sequence in which u is t in
  • the nucleic acid in the method of the present invention further includes miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR-564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR-1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-5p and miR-550a-
  • a nucleic acid capable of specifically binding to at least one polynucleotide selected from 5p can be included.
  • miR-125a-3p is hsa-miR-125a-3p
  • miR-204-3p is hsa-miR-204-3p
  • miR-1469 is hsa-miR-1469
  • miR -575 is hsa-miR-575
  • miR-150-3p is hsa-miR-150-3p
  • miR-423-5p is hsa-miR-423-5p
  • miR-564 is hsa-miR -564
  • miR-3188 is hsa-miR-3188
  • miR-1246 is hsa-miR-1246
  • miR-602 is hsa-miR-602
  • miR-1290 is hsa-miR-1290
  • miR-24-3p is hsa-
  • the polynucleotide in which the nucleic acid is represented by any of the following (f) to (j):
  • Its fragments including (G) a polynucleotide comprising the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 105 to 122,
  • the nucleic acids further include miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777-5p, miR-7113-3p, miR-4648 MiR-3184-5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR-5196-5p, miR-3178, miR-3656 , MiR-92a-2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486-3p, miR-6806-5p, miR-6842 -5p, miR-6716-5p, miR-557, miR-46 3, comprising a nucleic acid capable of specifically binding to at least one polynucleotide selected from miR-4673, miR-4442, mi
  • miR-4417 is hsa-miR-4417
  • miR-4707-5p is hsa-miR-4707-5p
  • miR-7847-3p is hsa-miR-7847-3p
  • miR -2861 is hsa-miR-2861
  • miR-4513 is hsa-miR-4513
  • miR-7111-5p is hsa-miR-7111-5p
  • miR-6777-5p is hsa-miR-6777 -5p
  • miR-7113-3p is hsa-miR-7113-3p
  • miR-4648 is hsa-miR-4648
  • miR-3184-5p is hsa-miR-3184-5p
  • miR -4271 is hsa-miR-4271 and miR-6791-5p is hsa miR-6791-5p
  • the polynucleotide in which the nucleic acid is represented by any one of the following (k) to (o):
  • K a polynucleotide comprising the nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 349 to 383, or a nucleotide sequence in which u is t in the nucleotide sequence, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more consecutive bases
  • Its fragments including (L) a polynucleotide comprising the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 349 to 383,
  • M a polynucleotide comprising a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 349 to 383, or a nucleotide sequence in which u is t in the nucleotide sequence, a variant thereof, a derivative thereof, or Its fragments containing 15 or more consecutive bases
  • N a polynucleot
  • specimens prepared from a biological tissue (preferably pancreatic tissue) of a subject include specimens prepared from a biological tissue (preferably pancreatic tissue) of a subject, body fluid such as blood, serum, plasma, urine and the like.
  • body fluid such as blood, serum, plasma, urine and the like.
  • a biological tissue extracted by surgery, etc. from which a specimen for measurement can be prepared.
  • the term “subject” refers to mammals such as, but not limited to, primates such as humans and monkeys, rodents such as mice and rats, pets such as dogs and cats, sport animals such as horses, and the like. It is preferably a human.
  • the steps can be changed according to the type of specimen used as a measurement target.
  • RNA When RNA is used as the measurement object, detection of pancreatic cancer (cells) is performed, for example, by the following steps (a), (b) and (c): (A) binding RNA prepared from a specimen of a subject or a complementary polynucleotide (cDNA) transcribed therefrom to a polynucleotide in the kit or device of the present invention; (B) Measure RNA derived from a sample bound to the polynucleotide or cDNA synthesized from the RNA by hybridization using the polynucleotide as a nucleic acid probe or by quantitative RT-PCR using the polynucleotide as a primer. Step to do, (C) evaluating the presence or absence of pancreatic cancer (derived gene expression) based on the measurement result of (b) above, Can be included.
  • steps (a), (b) and (c) (A) binding RNA prepared from a specimen of a subject or a complementary polynucleotide (cDNA)
  • pancreatic cancer derived gene expression
  • various hybridization methods can be used.
  • hybridization method for example, Northern blot method, Southern blot method, RT-PCR method, DNA chip analysis method, in situ hybridization method, Northern hybridization method, Southern hybridization method and the like can be used. .
  • the presence or absence of each gene expression in RNA and the expression level thereof can be detected and measured by using the nucleic acid probe that can be used in the present invention.
  • radioisotope nucleic acid probe complementary strand
  • a signal derived from the formed DNA / RNA double-stranded label is detected with a radiation detector (BAS-1800II (Fuji Photo Film Co., Ltd.). , Japan), or the like) or a fluorescence detector (STORM 865 (GE Healthcare), etc.) can be used for detection and measurement.
  • RNA and the expression level thereof can be detected or measured by using the above-described primers that can be used in the present invention.
  • cDNA was prepared from RNA derived from the biological tissue of the subject according to a conventional method, and prepared from the detection composition of the present invention so that each target gene region could be amplified using this as a template.
  • a method of detecting a double-stranded DNA obtained by hybridizing a pair of primers (consisting of a positive strand and a reverse strand that binds to the cDNA) with cDNA and performing PCR by a conventional method can be exemplified. .
  • the above PCR is performed using a primer previously labeled with a radioisotope or a fluorescent substance, the PCR product is electrophoresed on an agarose gel, and then is detected with ethidium bromide or the like.
  • a method of detecting by staining the double-stranded DNA and a method of detecting the double-stranded DNA produced by transferring it to a nylon membrane or the like according to a conventional method and hybridizing with a labeled nucleic acid probe can be included.
  • RNA chip or DNA chip in which the above-described detection composition of the present invention is attached to a substrate (solid phase) as a nucleic acid probe (single strand or double strand) is used.
  • the region where the nucleic acid probe is attached is called a probe spot, and the region where the nucleic acid probe is not attached is called a blank spot.
  • a gene group immobilized on a substrate generally has a name such as a nucleic acid chip, a nucleic acid array, or a microarray.
  • a DNA or RNA array includes a DNA or RNA macroarray and a DNA or RNA microarray.
  • the term “chip” includes the array.
  • 3D-Gene (registered trademark) Human miRNA Oligo chip can be used, but is not limited thereto.
  • the measurement of the DNA chip is not limited.
  • a signal derived from the label of the detection composition is detected using an image detector (Typhoon 9410 (GE Healthcare), 3D-Gene (registered trademark) scanner (Toray Industries, Inc.), etc.
  • image detector Typhoon 9410 (GE Healthcare), 3D-Gene (registered trademark) scanner (Toray Industries, Inc.), etc.
  • the method of detecting and measuring can be illustrated.
  • stringent conditions means that the nucleic acid probe is detectable to a greater extent than the other sequences as described above (eg, average of background measurements + standard of background measurements). (Measurement value of error x 2 or more)).
  • Stringent conditions are defined by hybridization and subsequent washing.
  • the hybridization conditions are not limited, but for example, 30 to 60 ° C. and 1 to 24 hours in a solution containing SSC, surfactant, formamide, dextran sulfate, blocking agent and the like.
  • 1 ⁇ SSC is an aqueous solution (pH 7.0) containing 150 mM sodium chloride and 15 mM sodium citrate, and the surfactant includes SDS (sodium dodecyl sulfate), Triton, or Tween.
  • More preferable hybridization conditions include 3 to 10 ⁇ SSC and 0.1 to 1% SDS.
  • Washing conditions after hybridization include, for example, a solution containing 0.5 ⁇ SSC at 30 ° C. and 0.1% SDS, and 0.2 at 30 ° C. There may be mentioned conditions such as continuous washing with a solution containing x SSC and 0.1% SDS and a 0.05 x SSC solution at 30 ° C. It is desirable that the complementary strand maintain a hybridized state with the target positive strand even when washed under such conditions.
  • a complementary strand a strand consisting of a base sequence that is completely complementary to the target positive strand base sequence, and at least 80%, preferably at least 85%, more preferably, the strand. Examples include strands consisting of a base sequence having at least 90% or at least 95% identity, such as at least 98% or at least 99%.
  • a PCR buffer having a composition such as 10 mM Tris-HCL (pH 8.3), 50 mM KCL, 1 to 2 mM MgCl 2 is used.
  • the treatment may be performed for 15 seconds to 1 minute at a Tm value calculated from the primer sequence +5 to 10 ° C.
  • Tm value 2 ⁇ (number of adenine residues + number of thymine residues) + 4 ⁇ (number of guanine residues + number of cytosine residues).
  • Calculation of gene expression level is not limited, but for example, statistical analysis of gene expression microarray data (Speed T., Chapman and HalliCensalCensitiveChemistralus. Et al., Blackwell publishing) can be used in the present invention.
  • a spot can be regarded as a detection spot.
  • the average value of the measured value of the blank spot can be regarded as the background, and can be subtracted from the measured value of the probe spot to obtain the gene expression level.
  • the missing value of the gene expression level is excluded from the analysis target, preferably replaced with the minimum value of the gene expression level in each DNA chip, or more preferably 0.1 from the logarithmic value of the minimum value of the gene expression level. Can be replaced with the subtracted value. Furthermore, in order to remove low-signal genes, 20% or more, preferably 50%, more preferably 80% or more of the number of measurement samples is 2 to the 6th power, preferably 2 to the 8th power, more preferably 2 to 10 Only genes having gene expression levels greater than or equal to the power can be selected for analysis. Examples of normalization of gene expression levels include, but are not limited to, global normalization and quantile normalization (Bolstad, B. M. et al., 2003, Bioinformatics, Vol. 19, p185-193).
  • the present invention also measures the expression level of a target gene or gene in a specimen derived from a subject using the diagnostic polynucleotide, kit, device (eg, chip), or a combination thereof of the present invention, and pancreatic cancer
  • a discriminant discriminant function
  • pancreatic cancer A discriminant (discriminant function) is created using the gene expression levels of the patient-derived specimen and the healthy specimen as a teacher sample, and it is determined or evaluated that the specimen contains and / or does not contain a pancreatic cancer-derived gene.
  • a discriminant discriminant function
  • the present invention further uses the diagnostic polynucleotide, kit, device (for example, chip), or a combination thereof of the present invention to include a specimen containing a gene derived from pancreatic cancer and / or a gene derived from pancreatic cancer.
  • a second step of creating a discriminant using the measurement value as a teacher sample, a third step of measuring the expression level of the target gene in a subject-derived specimen in vitro, as in the first step, Substituting the measured value of the expression level of the target gene obtained in the third step into the discriminant obtained in step 2, and based on the result obtained from the discriminant Includes a fourth step of determining or evaluating that the gene comprises a pancreatic cancer-derived gene and / or no pancreatic cancer-derived gene, wherein the target gene is the polynucleotide, kit or Provided is the method, which is detectable by a polynucleotide contained in a device (eg, a chip) and variants or fragments thereof.
  • a discriminant can be created using Fisher's discriminant analysis, nonlinear discrimin
  • Linear discriminant analysis is a method of discriminating group affiliation using Equation 1 as a discriminant when the boundary of grouping is a straight line or a hyperplane.
  • x is an explanatory variable
  • w is a coefficient of the explanatory variable
  • w0 is a constant term.
  • the value obtained by the discriminant is called a discriminant score, and the measured value of a newly given data set is substituted into the discriminant as an explanatory variable, and the grouping can be discriminated by the code of the discriminant score.
  • Fisher's discriminant analysis which is a type of linear discriminant analysis, is a dimension reduction method for selecting a suitable dimension for class discrimination. Focusing on the variance of synthetic variables, the variance of data with the same label is minimized. By constructing, a synthetic variable with high discriminating power is constructed (Venables, W. N. et al., Modern Applied Statistics with S. Fourth edition. Springer., 2002). In Fisher's discriminant analysis, a projection direction w that maximizes Equation 2 is obtained.
  • is the average of inputs
  • ng is the number of data belonging to class g
  • ⁇ g is the average of inputs of data belonging to class g.
  • the numerator and denominator have inter-class variance and intra-class variance when the data is projected in the direction of the vector w, and the discriminant coefficient wi is obtained by maximizing this ratio.
  • the Mahalanobis distance is calculated by Equation 3 in consideration of data correlation, and can be used as a nonlinear discriminant analysis for discriminating a group having a close Mahalanobis distance from each group as a belonging group.
  • is the center vector of each group
  • S ⁇ 1 is the inverse matrix of the variance-covariance matrix of that group.
  • the center vector is calculated from the explanatory variable x, and an average vector or a median vector can be used.
  • a boundary surface called a hyperplane is used to correctly classify the data set into a known grouping, with specific data items in the data set with a known grouping as explanatory variables and the grouping to be classified as an objective variable. And determine a discriminant for classifying data using the boundary surface.
  • the discriminant can determine the grouping by substituting the measured value of the newly given data set into the discriminant as an explanatory variable. Further, the discrimination result at this time may be a group to be classified, may be a probability of being classified into a group to be classified, or may be a distance from a hyperplane.
  • a method for dealing with a non-linear problem a method is known in which a feature vector is non-linearly transformed into a higher dimension and linear identification is performed in the space.
  • An expression in which the inner product of two elements in a non-linearly mapped space is expressed only by the input in the original space is called a kernel.
  • a kernel a linear kernel, RBF (Radial Basis Function) Kernel and Gaussian kernel.
  • the optimal discriminant that is, the discriminant, can be constructed only by calculating the kernel while avoiding the calculation of the features in the mapped space while actually mapping in high dimensions by the kernel (for example, Hideki Aso et al.
  • C-support vector classification (C-SVC), a kind of SVM method, creates a hyperplane by learning with two explanatory variables to determine which group an unknown data set falls into (C. Cortes et al., 1995, Machine Learning, 20, p273-297). *
  • pancreatic cancer patients An example of calculating a C-SVC discriminant that can be used in the method of the present invention is shown below.
  • pancreatic cancer patients As a standard for determining that the subject is a pancreatic cancer patient or a healthy body, for example, a pancreatic tissue examination can be used.
  • a data set (hereinafter referred to as “learning sample group”) composed of comprehensive gene expression levels of the two groups of serum-derived specimens is prepared, and there is a clear difference in gene expression levels between the two groups.
  • the discriminant by C-SVC is determined with the gene as the explanatory variable and the grouping as the target variable (eg, -1 and +1).
  • Equation 4 is an objective function to be optimized, where e is all input vectors, y is an objective variable, a is a Lagrange undetermined multiplier vector, Q is a positive definite matrix, and C is a parameter for adjusting the constraint condition.
  • Equation 5 is the discriminant finally obtained, and the group to which it belongs can be determined by the sign of the value obtained by the discriminant.
  • x is a support vector
  • y is a label indicating group membership
  • a is a corresponding coefficient
  • b is a constant term
  • K is a kernel function.
  • Equation 6 the RBF kernel defined by Equation 6 can be used.
  • x represents a support vector
  • represents a kernel parameter that adjusts the complexity of the hyperplane.
  • the specimen derived from the subject contains and / or does not contain the expression of the target gene derived from pancreatic cancer, or the expression level thereof is compared with a control derived from a healthy subject.
  • a neural network a k-neighbor method, a decision tree, a logistic regression analysis, or the like can be selected.
  • the method of the present invention comprises, for example, the following steps (a), (b) and (c):
  • (C) The expression level of the target gene in the subject-derived specimen is measured using the diagnostic (detection) polynucleotide, kit or device (for example, a DNA chip) according to the present invention, and the discrimination created in (b) Substituting them into the formula and determining or evaluating that the specimen contains and / or does not contain the expression of
  • x in the formulas 1 to 3, 5 and 6 is an explanatory variable, and includes a value obtained by measuring a polynucleotide selected from the polynucleotides described in Section 2 above or a fragment thereof.
  • the explanatory variable for discriminating between a pancreatic cancer patient and a healthy body of the present invention is, for example, a gene expression level selected from any one of (1) to (3) below.
  • RNA or DNA containing 15 or more consecutive bases or a base whose u is t in the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 105 to 122 or its complementary sequence Gene expression level in serum of pancreatic cancer patients or healthy subjects measured by
  • RNA or DNA containing 15 or more consecutive bases or a base whose u is t in the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 349 to 383 or its complementary sequence Gene expression level in serum of pancreatic cancer patients or healthy subjects measured by
  • a discriminant created from a learning sample group is used to create a discriminant.
  • the data set includes the comprehensive gene expression level of the pancreatic cancer patient group, which is a learning sample group, and the comprehensive gene expression level of the healthy body group, and the P value of t-test which is parametric analysis, Mann which is non-parametric analysis -Using the P value of the Whitney U test or the P value of the Wilcoxon test, the magnitude of the difference in the expression level of each gene between the two groups is determined.
  • Bonferroni correction for example, by multiplying the P value obtained by the test by the number of test repetitions, that is, the number of genes used in the analysis, and comparing it with the desired significance level, the first type of error in the entire test is obtained. Probability of occurrence can be suppressed.
  • the absolute value of the median expression ratio (Fold change) of each gene expression level is calculated between the gene expression level of the pancreatic cancer patient group and the gene expression level of the healthy group, and the discriminant You may select the gene used for the explanatory variable.
  • an ROC curve may be created using gene expression levels of the pancreatic cancer patient group and the healthy body group, and a gene used as an explanatory variable of the discriminant may be selected based on the AUROC value.
  • a discriminant that can be calculated by the above-described various methods is created using an arbitrary number of genes having a large difference in gene expression level obtained here.
  • a method of constructing a discriminant that obtains the maximum discriminating accuracy for example, a method of constructing a discriminant with any combination of genes satisfying the significance level of the P value, or a gene used to create a discriminant, gene expression There is a method in which evaluation is repeated while increasing one by one in descending order of the amount of difference (Furey TS. Et al., 2000, Bioinformatics., Vol. 16, p906-14).
  • the gene expression level of another independent pancreatic cancer patient or healthy body is substituted into the explanatory variable, and the discrimination result of the group belonging to this independent pancreatic cancer patient or healthy body is calculated. That is, the diagnostic gene set that can detect more universal pancreatic cancer by evaluating the discriminant constructed using the found diagnostic gene set and the diagnostic gene set in an independent sample group, and A method for determining pancreatic cancer can be found.
  • the Split-sample method for evaluating the discriminating performance (generalization) of the discriminant is preferable to use the Split-sample method for evaluating the discriminating performance (generalization) of the discriminant. That is, the data set is divided into a learning sample group and a test sample group, the gene selection and the discriminant formula are made by statistical test in the learning sample group, and the test sample group is discriminated by the discriminant formula and the test sample group The accuracy, sensitivity, and specificity are calculated using the true group to which the belongs, and the discrimination performance is evaluated. On the other hand, without dividing the data set, the gene selection and discriminant formula are created by statistical test using all the samples, and the newly prepared sample is discriminated by the discriminant to improve accuracy, sensitivity, and specificity. It is also possible to calculate and evaluate the discrimination performance.
  • the present invention provides a polynucleotide for disease diagnosis useful for diagnosis and treatment of pancreatic cancer, a method for detecting pancreatic cancer using the polynucleotide, and a detection kit and device for pancreatic cancer containing the polynucleotide.
  • a polynucleotide for disease diagnosis useful for diagnosis and treatment of pancreatic cancer a method for detecting pancreatic cancer using the polynucleotide, and a detection kit and device for pancreatic cancer containing the polynucleotide.
  • CEA and CA19-9 are selected in order to select a diagnostic gene and to create a discriminant that shows accuracy exceeding pancreatic cancer diagnostic methods using existing tumor markers CEA and CA19-9.
  • a discriminant is constructed using the expression level of the diagnostic gene set in a specimen derived from a pancreatic cancer patient with a class I diagnosis result and a specimen derived from a class II healthy subject.
  • RNA extraction from liquid sample kit was obtained from 300 ⁇ L of serum obtained from a total of 250 healthy subjects and 100 pancreatic cancer patients, including the learning sample group and the test sample group. Using the RNA extraction reagent in Toray Industries, Inc. (Japan), total RNA was obtained according to the protocol specified by the company.
  • 3D-Gene (registered trademark) miRNA Labeling kit was obtained from total RNA obtained from the serum of a total of 250 healthy subjects and 100 pancreatic cancer patients in the above learning sample group and test sample group.
  • MiRNA was fluorescently labeled based on the protocol (ver 2.20) defined by the same company.
  • 3D-Gene (registered trademark) Human miRNA Oligo chip Toray Industries, Inc.) equipped with a probe having a sequence complementary to 2,555 miRNAs among miRNAs registered in miRBBase release 20 as an oligo DNA chip ) And hybridization and washing after hybridization under stringent conditions based on the protocol defined by the company.
  • the DNA chip was scanned using a 3D-Gene (registered trademark) scanner (Toray Industries, Inc.), an image was acquired, and the fluorescence intensity was digitized with 3D-Gene (registered trademark) Extraction (Toray Industries, Inc.).
  • the digitized fluorescence intensity is converted into a logarithmic value with a base of 2 to obtain the gene expression level, and the blank value is subtracted.
  • the missing value is 0.1 from the logarithmic value of the minimum value of the gene expression level in each DNA chip. Replaced with the value obtained by subtracting.
  • comprehensive miRNA gene expression levels were obtained for the serum of 100 pancreatic cancer patients and the serum of 150 healthy subjects.
  • pancreaticobiliary benign disease in which cancer is not recognized in other organs with informed consent.
  • Serum was collected from 8 patients using Venoject II vacuum blood collection tube VP-AS109K60 (Terumo Corporation), and 33 pancreatic cancer patients of Reference Example 1 (2 cases of stage IB, 1 case of stage IIA, 1 stage) IIB was 3 cases, stage III was 11 cases, stage IV was 16 cases), and 57 healthy subjects were used as test specimen groups. Subsequent extraction of total RNA and measurement and analysis of gene expression level were performed in the same manner as in Reference Example 1.
  • Example 1 ⁇ Selection of genetic markers using samples from the learning sample group and evaluation method for pancreatic cancer discrimination performance of a single genetic marker using samples from the test sample group>
  • gene markers for discriminating pancreatic cancer from healthy specimens were selected from the learning specimen group, and examination was performed on specimens in a test specimen group independent of the learning specimen group.
  • the miRNA expression levels of the learning sample group and the test sample group obtained in the above reference example were combined and normalized by quantile normalization.
  • a diagnostic gene was selected using a group of learning samples.
  • 2 6 6 or more genes in 50% or more of the samples Only genes with expression levels were selected.
  • Bonferroni correction is performed on the P value obtained by a two-sided t-test assuming equal variance for each gene expression level, Genes satisfying p ⁇ 0.01 were acquired as genetic markers used as explanatory variables in the discriminant and are listed in Table 2.
  • a discriminant for discriminating the presence or absence of pancreatic cancer was created by Fisher's discriminant analysis. That is, among 122 genes selected in the learning sample group, a polynucleotide comprising a nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 104 newly found is input to Equation 2 to discriminate Table 3 shows the calculated accuracy, sensitivity, and specificity. Table 4 shows the discriminant coefficients and constant terms at that time.
  • the accuracy, sensitivity, and specificity in the test sample group were calculated, and the discriminating performance of the selected polynucleotide was verified with an independent sample (Table 3).
  • Table 3 For example, when the measured expression level of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1 is compared between healthy subjects (50) and pancreatic cancer patients (33) in the test sample, the pancreas is compared with the healthy sample group in the learning sample group. It was shown that the measured gene expression level of the cancer patient group was significantly low (see FIG. 2 left), and this result could be reproduced in the test sample group (see right of FIG. 2).
  • the measured gene expression level of the pancreatic cancer patient group was significantly lower ( ⁇ ) or higher (+) than the healthy group (Table 2).
  • Table 2 results were verified in the test sample group.
  • the target number of pancreatic cancer detection was calculated using a threshold value (8.02) for discriminating both groups set in the learning sample group. Examples were 49 true negatives, 1 false positive, and 3 false negatives. From these values, 95% accuracy, 91% sensitivity, and 98% specificity were obtained as detection performance.
  • the detection performance of all the polynucleotides shown in SEQ ID NOs: 1-122 was calculated and listed in Table 3.
  • polynucleotides consisting of the base sequences represented by SEQ ID NOs: 1 to 104 shown in Table 2 for example, SEQ ID NOs: 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 18, 21, 22, 24, 25, 35 14 polynucleotides having the base sequence represented by 46 are sensitivities of 87.9%, 90.9%, 87.9%, 81.8%, 90.9%, 78. 8%, 78.8%, 78.8%, 84.8%, 78.8%, 81.8%, 81.8%, 93.9%, 81.8% were shown (Table 3). In addition, these polynucleotides were able to correctly distinguish one stage 1 pancreatic cancer specimen contained in the test specimen group as pancreatic cancer.
  • these polynucleotides were able to correctly distinguish any tumor that occupied the head, body, and tail of the pancreas in the test sample group as pancreatic cancer, and in particular, the pancreatic tail that tends to be delayed in diagnosis could be detected.
  • the sensitivity of the existing marker CEA in the test sample group was 45.5%
  • the sensitivity of CA19-9 was 75.8% (Table 5).
  • the 14 polynucleotides consisting of the base sequences represented by SEQ ID NOs: 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 18, 21, 22, 24, 25, 35, 46 are each independently CA19-9. It was proved that pancreatic cancer could be distinguished with higher sensitivity.
  • Example 2 ⁇ Evaluation Method A for Pancreatic Cancer Discrimination Performance by Combination of Multiple Gene Markers Using Test Specimen Group Sample>
  • a method for evaluating pancreatic cancer discrimination performance by combining the genetic markers selected in Example 1 was examined.
  • a polynucleotide comprising the base sequence represented by SEQ ID NOs: 1-104 newly found Fisher's discriminant analysis was performed on two combinations of 7,228 including at least one expression level measurement value of any nucleotide to construct a discriminant that discriminates the presence or absence of pancreatic cancer.
  • the discriminant created above the accuracy, sensitivity, and specificity in the test sample group were calculated, and the discriminating performance of the selected polynucleotide was verified with an independent sample.
  • a learning sample group Shows a scatter plot in which the measured expression levels of the healthy body group and the pancreatic cancer patient group are significantly separated (see FIG. 3 left), and this result can also be reproduced in the test sample group (see FIG. 3 right).
  • the expression level measurement value of any of the polynucleotides consisting of the base sequences represented by SEQ ID NOs: 1 to 104 newly found among the polynucleotides consisting of the base sequences represented by SEQ ID NOs: 1-122
  • a scatter plot that significantly separates the gene expression measurement values of the healthy group and the pancreatic cancer patient group is obtained, and these results are obtained for the test sample group. I was able to verify.
  • Table 6 shows the detection performance of 2,619 combinations of two combinations including at least one measurement value, the sensitivity of which is superior to the sensitivity of the existing marker of 75.8% in the test sample group. It was described in.
  • pancreatic cancer discrimination of the test specimen group was performed using the combination of the expression level measurement values of the above 7,228 kinds of polynucleotides, for example, SEQ ID NO: 2 and 105, SEQ ID NO: 18 and 105, SEQ ID NO: 46 and 105.
  • the combinations of measured expression levels of polynucleotides consisting of the nucleotide sequences represented by SEQ ID NOs: 55 and 105 showed sensitivity of 100%, 100%, and 100%, respectively, in the test sample group.
  • 2,691 combinations of polynucleotide expression level measurement values exceeding the sensitivity (Table 5) of the existing marker CA19-9 were obtained in the test sample group, and these combinations were obtained in Example 1.
  • the measured expression level of the polynucleotide comprising the base sequence represented by SEQ ID NOs: 1-122 is 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or Even when a larger number of the polynucleotides are combined, a marker for detecting pancreatic cancer can be obtained with excellent sensitivity.
  • the polynucleotides consisting of the nucleotide sequences represented by SEQ ID NOs: 1-122 selected in Example 1 were ranked in descending order of the P value indicating statistical significance, and added one by one from the upper miRNA. Detection performance was calculated using a combination of one or more miRNAs.
  • the sensitivity in the test sample group was 87.9% for 2 miRNAs, 90.9% for 3 miRNAs, 100% for 5 miRNAs, 100% for 10 miRNAs, and 20 miRNAs 100%, 50 miRNAs 100%, 100 miRNAs 100%, 122 miRNAs 100%. Since these sensitivities are higher than those of existing blood tumor markers, it was shown that even when a plurality of miRNAs are combined, they can be excellent markers for detecting pancreatic cancer.
  • the combination of a plurality of miRNAs is not limited to the case of adding in the order of statistical significance as described above, and any combination of a plurality of miRNAs can be used for detection of pancreatic cancer.
  • Table 2 Table 3
  • Table 4 Table 5
  • Example 3 Selection of genetic markers using all specimens and evaluation method for pancreatic cancer discrimination performance of the captured genetic markers>
  • the samples of the learning sample group and the test sample group used in Examples 1 and 2 were integrated, and all the samples were used to select gene markers and evaluate their pancreatic cancer discrimination performance.
  • the miRNA expression levels for the serum of 100 pancreatic cancer patients and the serum of 150 healthy subjects obtained in the above Reference Example were normalized by quantile normalization.
  • genes having a gene expression level of 2 6 or more in 50% or more of specimens in either pancreatic cancer patient group or healthy body group should be selected. Selected.
  • Bonferroni correction was performed on the P value obtained by the two-sided t-test assuming equal variance for each gene expression level, A gene satisfying p ⁇ 0.01 was selected as a gene marker to be used as an explanatory variable of the discriminant and listed in Table 7.
  • hsa-miR-4417 hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-2861, hsa-miR-4513, hsa- miR-7111-5p, hsa-miR-6777-5p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-4648, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-5196-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-3656, hsa-miR- 92a-2-5p
  • the measured values of the pancreatic cancer patient group are significantly lower ( ⁇ ) or higher (+) than the healthy body group in the polynucleotides shown in SEQ ID NOs: 349-383 as well.
  • Results (Table 7) were obtained and these results could be verified in the test sample group. Therefore, by using the measured values of the gene expression levels described in Table 7 alone or in combination, it is possible to discriminate a sample newly obtained by the method described in Examples 1 and 2.
  • Example 4 ⁇ Evaluation method for pancreatic cancer-specific discrimination performance by a combination of multiple genetic markers using test sample group samples>
  • an additional diagnostic genetic marker at least one of SEQ ID NOs: 464 to 473 and 492 to 494 selected in combination with the genetic marker selected in Example 1 is used to evaluate pancreatic cancer-specific discrimination performance. I studied how to do it.
  • the miRNA expression levels of the learning sample group and the test sample group obtained in Reference Example 2 above were combined and normalized by quantile normalization.
  • SEQ ID NOs: 1-122, 349-383, 464-473, and 492-494 newly discovered SEQ ID NOs: 1-104, 349-383
  • At least one expression level measurement value of any one of the polynucleotide comprising the nucleotide sequences represented by 464 to 473 and 492 to 494 and the polynucleotide comprising the nucleotide sequences represented by SEQ ID NOs: 105 and 108 Fisher's discriminant analysis was performed on 1 to 4 combinations, and a discriminant formula for discriminating the presence or absence of pancreatic cancer was constructed.
  • pancreatic cancer patient group as positive sample group, healthy body group, colon cancer patient group, stomach cancer patient group, esophageal cancer patient group, liver cancer patient group and pancreaticobiliary benign disease patient group as negative sample group
  • the accuracy, sensitivity, and specificity in the test sample group were calculated using the discriminant created above, and the discriminating performance of the selected polynucleotide was verified with an independent sample.
  • polynucleotides comprising the base sequence represented by the above SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 1-122, 349-383, 464-473, and 492-494 corresponding to the miRNA marker of Table 1) or its complementary sequence
  • pancreatic cancer could be specifically distinguished from other cancers.
  • examples of the polynucleotide that can specifically bind to the target marker include, for example, SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 7, 9, 10, 25, 28, 30, 31, 38, 48, 82, 103, 105, 108, and 464.
  • a cancer species-specific polynucleotide of a combination of a plurality of polynucleotides selected from the group consisting of polynucleotides consisting of the base sequence represented by or a complementary sequence thereof (cancer type-specific polynucleotide group 1) Included in group 1, preferably selected from the group consisting of polynucleotides consisting of nucleotide sequences represented by SEQ ID NOs: 2, 4, 7, 10 and 25 or their complementary sequences (cancer type-specific polynucleotide group 2)
  • Pancreatic cancer can be specifically distinguished from other cancers with high accuracy in a combination comprising at least one polynucleotide to be treated It was.
  • the number of combinations of the above-mentioned cancer species-specific polynucleotides is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or more.
  • the number of polynucleotides can be combined, but the discrimination accuracy of 80% or more was able to be shown in the combination of 4 or more.
  • the probe used for the measurement is a nucleic acid as defined above that can specifically bind to each polynucleotide as a target marker.
  • the learning sample group When measured using one combination comprising at least one polynucleotide consisting of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 4 or its complementary sequence, the learning sample group has an accuracy of 77.1% and the test sample group has the highest accuracy. An accuracy of 78.8% was indicated (Table 8). In addition, for example, when measured using two combinations including at least one polynucleotide consisting of the base sequence represented by SEQ ID NO: 4 or a complementary sequence thereof, the maximum accuracy of 89.8% in the learning sample group, The highest accuracy was 88.5% in the test sample group (Table 9).
  • the accuracy When measured using one combination comprising at least one polynucleotide consisting of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 7 or its complementary sequence, the accuracy is 86.7% in the learning sample group and the highest in the test sample group The accuracy was 82.1% (Table 8). Further, for example, when measured using two combinations including at least one polynucleotide consisting of the base sequence represented by SEQ ID NO: 7 or its complementary sequence, the maximum accuracy is 90.2% in the learning sample group, The highest accuracy in the test sample group was 89.1% (Table 9).
  • the learning sample group When measured using one combination comprising at least one polynucleotide comprising the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 10 or a complementary sequence thereof, the learning sample group has an accuracy of 77.1% and the test sample group has the highest accuracy. The accuracy was 68.6% (Table 8). In addition, for example, when measured using two combinations including at least one polynucleotide consisting of the base sequence represented by SEQ ID NO: 10 or a complementary sequence thereof, the maximum accuracy is 90.8% in the learning sample group, The highest accuracy in the test sample group was 89.7% (Table 9).
  • Table 8 Table 9, Table 10, and Table 11 are as follows.
  • Example 5 ⁇ Evaluation Method B for Pancreatic Cancer Discrimination Performance by Combination of Multiple Gene Markers Using Test Specimen Group Specimens>
  • Example 2 it was shown that the discrimination performance was improved by combining a plurality of gene markers selected in Example 1 as compared with the case of using one gene marker. Therefore, in this example, it was examined whether a gene marker that was not selected in Example 1 could be combined with the gene marker selected in Example 1 to obtain high performance for distinguishing pancreatic cancer.
  • the pancreas is a gene having a gene expression level of 2 6 or more in 50% or more samples.
  • P value obtained by two-sided t-test assuming equal variance for each gene expression level is Bonferroni corrected, and p ⁇ 0
  • 161 genes including 122 selected in Example 1 were found.
  • a discriminant analysis for discriminating the presence or absence of pancreatic cancer is performed by performing 13,042 Fisher discriminant analysis using one or two of the above 161 genes, and the selected one or two selected The discrimination performance of the combination of genes was verified by the same method as in Example 2.
  • the newly found polynucleotide consisting of the base sequence represented by SEQ ID NO: 492, 493 or 494 includes two polynucleotides comprising any of the polynucleotides consisting of the base sequence represented by SEQ ID NOs: 1-122
  • the polynucleotide consisting of the base sequence represented by SEQ ID NO: 492, 493, or 494 is the base represented by SEQ ID NO: 1, 2, 4, 7, 15, 24, 105, 107, 108.
  • the sensitivity of CEA is 55.2%, the sensitivity of CA19-9 is 77.6%, in the test sample group, the sensitivity of CEA is 45.5%, and the sensitivity of CA19-9 is only 75.8%. None of the markers were found to be useful for detecting pancreatic cancer (Table 5).
  • pancreatic cancer can be detected with higher sensitivity than existing tumor markers, so early determination of surgical resection of cancerous part by surgery. As a result, the 5-year survival rate can be improved and the recurrence rate can be lowered.
  • pancreatic cancer can be effectively detected by a simple and inexpensive method, thereby enabling early detection, diagnosis and treatment of pancreatic cancer. Furthermore, pancreatic cancer can be detected in a minimally invasive manner using patient blood by the method of the present invention, so that pancreatic cancer can be detected easily and rapidly.

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Abstract

 この発明は、被験体の検体中のmiRNAと特異的に結合可能な核酸を含む、膵臓がん検出用キット又はデバイス、並びに、該miRNAをin vitroで測定することを含む膵臓がんを検出する方法を提供する。

Description

膵臓がんの検出キット又はデバイス及び検出方法
 本発明は、被験体において膵臓がんへの罹患の有無の検査のために使用される、特定のmiRNAと特異的に結合可能な核酸を含む膵臓がんの検出用キット又はデバイス、及び当該核酸を用いて当該miRNAの発現量を測定することを含む膵臓がんの検出方法に関する。
 膵臓は、消化液である膵液を分泌し、膵管を経て消化管へ送り込む外分泌腺であるとともに、インスリン、グルカゴンなどのホルモンを血液中に分泌する内分泌腺としての機能も有する。
 膵臓は胃や十二指腸、小腸、肝臓、胆嚢など多くの臓器に囲まれているためがんの早期発見が困難なだけでなく、自覚症状を伴わない、進行が非常に早い、他の臓器に転移を起こすなどの性質を持ち、他のがんに比較してきわめて予後不良ながんである。国立研究開発法人国立がん研究センターがん対策情報センター(東京、日本国)が開示する2011年の日本国内における部位別のがん死亡率の統計によると、膵臓がんの死亡数は28,829人にのぼり、2003~2005年の部位別5年相対生存率は膵臓がんが最も低く、男性で7.1%、女性で6.9%である。
 非特許文献1に記載されているように、膵臓がん治療の基本は進行度によって手術、全身化学療法、放射線療法あるいはこの組み合わせで行われる。15~20%の膵臓がん患者が根治可能ということで手術がなされているが、手術を受けなかった患者の大半は局所で進行しているかあるいは転移していると考えられる。生存期間中央値は局所進行がんでは8~12ヵ月、転移がんでは3~6ヵ月といわれており他のがんに比較して非常に悪い。
 UICC(Unio Internationalis Contra Cancrum)による膵臓がんの進行度は膵癌取扱い規約第5版(日本膵臓学会編、金原出版株式会社、2013年、p55)に定められており、主腫瘍局所進展度、リンパ節転移、遠隔転移などによってstage 0、IA、IB、IIA、IIB、III、IVa、IVbに分類される。Stage I―IIIが5年生存例の半数以上を占めており、診断時の進行度はStage IVaとStage IVbで70%以上を占めている。また、膵臓がんの発生部位によっても症状が異なり、膵頭部がんであれば、黄疸で発症することが多いが、膵尾部がんでは殆んど症状がない。このため、膵頭部がんと比較して膵尾部がんは診断が遅れる傾向がある。
 非特許文献2に記載されているように、膵臓がんの診断において腹部超音波検査は簡便で低侵襲な検査として外来診療や検診において非常に有用である。しかし、腫瘍径の小さい膵臓がんや膵尾側病変は描出することが困難なことも多い。通常の健康診断での腹部超音波検査による膵画像の有所見率は約1%で、膵臓がん発見率は約0.06%以下と低い。また、膵臓がん検出のための腫瘍マーカーには、例えば、糖鎖抗原としてCA19-9、Span-1、CA50、CA242、Dupan-2、TAG-72、尿中フコースなど、糖鎖以外の抗原としてCEA、POA、TPSなどが知られている。これらの腫瘍マーカーの使い方としては、その血中濃度が予め設けておいた基準値より高い又は低い場合にがんが疑われる。例えば非特許文献3に記載されているように、CEAの基準値は5ng/mL、CA19-9の基準値は37U/mLと設定されており、それ以上の値を示す場合には、膵臓がんを含むがんが疑われる。しかしながら、腫瘍マーカーの評価は多くが進行膵臓がんでの検討であり、早期の膵臓がんでは異常値を示さないことが多い。また、検診で腫瘍マーカーと腹部超音波検査を行っても膵臓がん検出率は低く、膵臓がん発見のためのこれらの検診の実施は費用対効果の点で問題がある。
 研究段階ではあるが、特許文献1~4に示されるように、血液をはじめとする生体サンプル中のマイクロRNA(miRNA)の発現量、又はmiRNAの発現量と他のタンパク質マーカーの発現量とを組み合わせることによって、膵臓がんを判別するという報告がある。
 特許文献1には、血液中のhsa-miR-125a-3pを他の数十個のmiRNAと組み合わせて膵臓がんを検出する方法が示されている。
 特許文献2には、血液や組織中のhsa-miR-204-3pの前駆体、hsa-miR-423-5pの前駆体、又はhsa-miR-328-5pの前駆体を他の数百個のmiRNAと組み合わせて膵臓がんを検出する方法が示されている。
 特許文献3には、血液中のhsa-miR-575、hsa-miR-16-5p、又はhsa-miR-24-3pを他の数百個のmiRNAと組み合わせて膵臓がんを検出する方法が示されている。
 特許文献4には、血液や組織中のhsa-miR-451aを他の数十個のmiRNAと組み合わせて膵臓がんを検出する方法が示されている。
 特許文献5には、血液や組織中のhsa-miR-150-3pの前駆体又はhsa-miR-187-5pの前駆体を他の数百個のmiRNAと組み合わせて膵臓がんを検出する方法が示されている。
 非特許文献4には、血漿中のhsa-miR-423-5p、hsa-miR-1246、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-550a-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-575、hsa-miR-564、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-451a、hsa-miR-1908-5pなどが、膵臓がん患者と健常体で発現量に有意な差のあるmiRNAとして示されている。
 非特許文献5には、血漿中のmiR-3188、miR-16-5pなどが、膵臓がん患者と健常体で発現量に有意な差のあるmiRNAとして示されている。
 非特許文献6には、血清中のmiR-550a-5p、miR-1290、miR-24-3p、miR-486-3p、miR-423-5p、miR-125a-3pなどが、膵臓がん患者と健常体で発現量に有意な差のあるmiRNAとして示されている。
 非特許文献7には、組織中のmiR-602が、膵臓がん患者と健常体で発現量に有意な差のあるmiRNAとして示されている。
特表2012-507300号公報 米国特許出願公開第2010/0286232号明細書 国際公開第2013/107459号 米国特許出願公開第2013/0310276号明細書 米国特許出願公開第2008/0306018号明細書
峯徹哉、「膵臓」、日本膵臓学会、2007年、Vol.22、p105-113 日本膵臓学会「科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン 2009年版」CQ1 診断法 http://www.suizou.org/PCMG2009/cq1/cq1-3.html 黒川清ら編集、臨床検査データブック、2013年、p633、636(医学書院、東京、日本国) Ali S.ら、2010年、American Journal of Translational Research、第3巻、(1)p28-47 Ganepola GA.ら、2014年、World Journal of Gastrointestinal Oncology.第6巻、(1)p22-33 Li A.ら、2013年、Clinical Cancer Ressearch、第19巻、(13)、p3600-3610 Zhang J.ら、2014年、Oncology Reports、第31巻、(3)、p1157-1164
 本発明の課題は、新規な膵臓がん腫瘍マーカーを見出し、当該マーカーに特異的に結合可能な核酸を用いて膵臓がんを効果的に検出できる方法を提供することである。非特許文献2に記載されるように、膵臓がん検出のための腫瘍マーカーには、例えば、糖鎖抗原としてCA19-9、Span-1、CA50、CA242、Dupan-2、TAG-72、尿中フコースなど、或いは、糖鎖以外の抗原としてCEA、POA、TPSなどが知られている。これらの腫瘍マーカーの膵臓がん検出感度は、CA19-9が70~80%、Span-1が70~80%、Dupan-2が50~60%、CEAが30~60%、CA50が60%であり、また特異度はそれほど高くなく、偽陽性も20~30%と高いため、他のがん及び/又は膵臓及び/又は膵臓周辺臓器の良性腫瘍及び/又は良性疾患などを誤検出する可能性も考えられる。また、特に早期の膵臓がんの検出感度は一般的に低く、2cm以下の膵臓がんではCA19-9の陽性率が52%と半数に過ぎないため、早期の膵臓がんの検出には有用ではない。また、糖鎖抗原による腫瘍マーカーは、Lewis血液型陰性例では抗原が産生されず偽陰性を示すので一部の被験者には不適な検査である。
 また研究段階ではあるが血液をはじめとする生体サンプル中のマイクロRNA(miRNA)の発現量を用いて膵臓がんを判別するという報告が下記のようにあるが、いずれも実用化に至っていない。
 特許文献1では、血液中のhsa-miR-125a-3pを、他の数十個の多数のmiRNAと組み合わせて膵臓がんを含む様々ながんを診断する方法が記載されているが、その具体的な精度、感度、特異度などの検出性能についての記載がなく、血液を用いた具体的な膵臓がんの診断方法も記載されていない。
 特許文献2では、血液や組織中のhsa-miR-204-3pの前駆体、hsa-miR-423-5pの前駆体、又はhsa-miR-328-5pの前駆体を他の数百個のmiRNAと組み合わせて膵臓がんを検出する方法が記載されているが、その具体的な精度、感度、特異度などの検出性能についての記載がなく、血液を用いた具体的な膵臓がんの診断方法も記載されていない。
 特許文献3に記載の方法では、hsa-miR-575、hsa-miR-16-5p、又はhsa-miR-24-3pを他の数百個のmiRNAと組み合わせて膵臓がんの診断をしており、数個のmiRNAの組み合わせで診断できるという記載はない。
 特許文献4では、膵臓がん組織中のhsa-miR-451aを他の数十個以上のmiRNAを組み合わせて膵臓がんの診断に使用しているが、血液を用いた具体的な膵臓がんの診断方法は記載されていない。
 特許文献5では、膵臓がん組織中のhsa-miR-150-3pの前駆体又はhsa-miR-187-5pの前駆体を他の数百個以上のmiRNAを組み合わせて膵臓がんの診断に使用しているが、その具体的な精度、感度、特異度などの検出性能についての記載がなく、血液を用いた具体的な膵臓がんの診断方法も記載されていない。
 非特許文献4では、膵臓がん患者と健常体の血漿で発現量に有意な差のあるmiRNAのとして、miR-423-5p、miR-1246、miR-150-3p、miR-550a-5p、miR-371a-5p、miR-1469、miR-575、miR-564、miR-125a-3p、miR-451a、miR-1908-5pなどが挙げられているが、その具体的な精度、感度、特異度などの検出性能についての記載がない。
 非特許文献5では、膵臓がん患者と健常体の血漿で発現量に有意に差のあるmiRNAとして、miR-3188、miR-16-5pなどが挙げられているが、検証の結果、信頼性が低いとして解析対象から除外されている。
 非特許文献6では、膵臓がん患者と健常体の血清で発現量に有意な差のあるmiRNAとして、miR-550a-5p、miR-1290、miR-24-3p、miR-486-3p、miR-423-5p、miR-125a-3pなどが挙げられているが、miR-550a-5p、miR-24-3p、miR-486-3p、miR-423-5p、及びmiR-125a-3pの具体的な精度、感度、特異度などの検出性能についての記載がなく、miR-1290の検出性能を独立した検体群で検証していない。
 非特許文献7では、膵臓がん患者と健常体の膵臓組織で発現量に有意な差のあるmiRNAとしてmiR-602などが挙げられているが、その具体的な精度、感度、特異度などの検出性能についての記載がなく、血液を用いた具体的な膵臓がんの診断方法も記載されていない。
 このように、膵臓がんの検出において、既存の腫瘍マーカーはその性能が低いか、また研究段階のマーカーについては性能や検出の方法が具体的に示されていないため、これらを利用した場合には、健常体を膵臓がん患者と誤検出することによる無駄な追加検査の実施や、膵臓がん患者を見落とすことによる治療機会の逸失がおこる可能性がある。また、数十個~数百個からなるmiRNAを測定することは検査費用を増大させるため、健康診断のような大規模なスクリーニングには使用しづらい。また、腫瘍マーカーを測定するために膵臓組織を採取することは患者に与える侵襲性が高く好ましくないため、低侵襲に採取できる血液からの検出が可能で、膵臓がん患者を膵臓がん患者と、健常体を健常体と正しく判別できる、精度の高い膵臓がんマーカーが求められる。特に、膵臓がんは早期発見による切除が唯一の根治治療となるため、感度の高い膵臓がんマーカーが切望されている。
 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討の結果、低侵襲に採取できる血液から膵臓がんの検出マーカーに使用可能な数個の遺伝子を見出し、これに特異的に結合可能な核酸を用いることにより、膵臓がんを有意に検出できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
<発明の概要>
 すなわち、本発明は、以下の特徴を有する。
(1)膵臓がんマーカーである、miR-6893-5p、miR-6075、miR-6820-5p、miR-4294、miR-6729-5p、miR-4476、miR-6836-3p、miR-6765-3p、miR-6799-5p、miR-4530、miR-7641、miR-4454、miR-615-5p、miR-8073、miR-663a、miR-4634、miR-4450、miR-4792、miR-665、miR-7975、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-4497、miR-6877-5p、miR-6880-5p、miR-7977、miR-4734、miR-6821-5p、miR-8089、miR-5585-3p、miR-6085、miR-6845-5p、miR-4651、miR-4433-3p、miR-1231、miR-4665-5p、miR-7114-5p、miR-1238-5p、miR-8069、miR-4732-5p、miR-619-5p、miR-3622a-5p、miR-1260a、miR-6741-5p、miR-6781-5p、miR-6125、miR-6805-5p、miR-6132、miR-6872-3p、miR-6875-5p、miR-1908-3p、miR-4433b-3p、miR-4736、miR-5100、miR-6724-5p、miR-7107-5p、miR-6726-5p、miR-3185、miR-4638-5p、miR-1273g-3p、miR-6778-5p、miR-328-5p、miR-3679-3p、miR-1228-3p、miR-6779-5p、miR-4723-5p、miR-6850-5p、miR-760、miR-7704、miR-8072、miR-4486、miR-1913、miR-4656、miR-1260b、miR-7106-5p、miR-6889-5p、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-4534、miR-4449、miR-5195-3p、miR-1202、miR-4467、miR-6515-3p、miR-4281、miR-4505、miR-4484、miR-6805-3p、miR-3135b、miR-3162-5p、miR-6768-5p、miR-6721-5p、miR-1227-5p、miR-6722-3p、miR-4286、miR-4746-3p、miR-6727-5p、miR-6816-5p、miR-4741、miR-4508、miR-940、miR-4327、miR-4665-3p、miR-718、miR-1203、miR-663b、miR-4258、miR-4649-5p、miR-4516、miR-3619-3p、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131、miR-1343-3p、miR-6775-5p、miR-6813-5p、及び、miR-3940-5pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、膵臓がんの検出用キット。
(2)miR-6893-5pがhsa-miR-6893-5pであり、miR-6075がhsa-miR-6075であり、miR-6820-5pがhsa-miR-6820-5pであり、miR-4294がhsa-miR-4294であり、miR-6729-5pがhsa-miR-6729-5pであり、miR-4476がhsa-miR-4476であり、miR-6836-3pがhsa-miR-6836-3pであり、miR-6765-3pがhsa-miR-6765-3pであり、miR-6799-5pがhsa-miR-6799-5pであり、miR-4530がhsa-miR-4530であり、miR-7641がhsa-miR-7641であり、miR-4454がhsa-miR-4454であり、miR-615-5pがhsa-miR-615-5pであり、miR-8073がhsa-miR-8073であり、miR-663aがhsa-miR-663aであり、miR-4634がhsa-miR-4634であり、miR-4450がhsa-miR-4450であり、miR-4792がhsa-miR-4792であり、miR-665がhsa-miR-665であり、miR-7975がhsa-miR-7975であり、miR-7109-5pがhsa-miR-7109-5pであり、miR-6789-5pがhsa-miR-6789-5pであり、miR-4497がhsa-miR-4497であり、miR-6877-5pがhsa-miR-6877-5pであり、miR-6880-5pがhsa-miR-6880-5pであり、miR-7977がhsa-miR-7977であり、miR-4734がhsa-miR-4734であり、miR-6821-5pがhsa-miR-6821-5pであり、miR-8089がhsa-miR-8089であり、miR-5585-3pがhsa-miR-5585-3pであり、miR-6085がhsa-miR-6085であり、miR-6845-5pがhsa-miR-6845-5pであり、miR-4651がhsa-miR-4651であり、miR-4433-3pがhsa-miR-4433-3pであり、miR-1231がhsa-miR-1231であり、miR-4665-5pがhsa-miR-4665-5pであり、miR-7114-5pがhsa-miR-7114-5pであり、miR-1238-5pがhsa-miR-1238-5pであり、miR-8069がhsa-miR-8069であり、miR-4732-5pがhsa-miR-4732-5pであり、miR-619-5pがhsa-miR-619-5pであり、miR-3622a-5pがhsa-miR-3622a-5pであり、miR-1260aがhsa-miR-1260aであり、miR-6741-5pがhsa-miR-6741-5pであり、miR-6781-5pがhsa-miR-6781-5pであり、miR-6125がhsa-miR-6125であり、miR-6805-5pがhsa-miR-6805-5pであり、miR-6132がhsa-miR-6132であり、miR-6872-3pがhsa-miR-6872-3pであり、miR-6875-5pがhsa-miR-6875-5pであり、miR-1908-3pがhsa-miR-1908-3pであり、miR-4433b-3pがhsa-miR-4433b-3pであり、miR-4736がhsa-miR-4736であり、miR-5100がhsa-miR-5100であり、miR-6724-5pがhsa-miR-6724-5pであり、miR-7107-5pがhsa-miR-7107-5pであり、miR-6726-5pがhsa-miR-6726-5pであり、miR-3185がhsa-miR-3185であり、miR-4638-5pがhsa-miR-4638-5pであり、miR-1273g-3pがhsa-miR-1273g-3pであり、miR-6778-5pがhsa-miR-6778-5pであり、miR-328-5pがhsa-miR-328-5pであり、miR-3679-3pがhsa-miR-3679-3pであり、miR-1228-3pがhsa-miR-1228-3pであり、miR-6779-5pがhsa-miR-6779-5pであり、miR-4723-5pがhsa-miR-4723-5pであり、miR-6850-5pがhsa-miR-6850-5pであり、miR-760がhsa-miR-760であり、miR-7704がhsa-miR-7704であり、miR-8072がhsa-miR-8072であり、miR-4486がhsa-miR-4486であり、miR-1913がhsa-miR-1913であり、miR-4656がhsa-miR-4656であり、miR-1260bがhsa-miR-1260bであり、miR-7106-5pがhsa-miR-7106-5pであり、miR-6889-5pがhsa-miR-6889-5pであり、miR-6780b-5pがhsa-miR-6780b-5pであり、miR-6090がhsa-miR-6090であり、miR-4534がhsa-miR-4534であり、miR-4449がhsa-miR-4449であり、miR-5195-3pがhsa-miR-5195-3pであり、miR-1202がhsa-miR-1202であり、miR-4467がhsa-miR-4467であり、miR-6515-3pがhsa-miR-6515-3pであり、miR-4281がhsa-miR-4281であり、miR-4505がhsa-miR-4505であり、miR-4484がhsa-miR-4484であり、miR-6805-3pがhsa-miR-6805-3pであり、miR-3135bがhsa-miR-3135bであり、miR-3162-5pがhsa-miR-3162-5pであり、miR-6768-5pがhsa-miR-6768-5pであり、miR-6721-5pがhsa-miR-6721-5pであり、miR-1227-5pがhsa-miR-1227-5pであり、miR-6722-3pがhsa-miR-6722-3pであり、miR-4286がhsa-miR-4286であり、miR-4746-3pがhsa-miR-4746-3pであり、miR-6727-5pがhsa-miR-6727-5pであり、miR-6816-5pがhsa-miR-6816-5pであり、miR-4741がhsa-miR-4741であり、miR-4508がhsa-miR-4508であり、miR-940がhsa-miR-940であり、miR-4327がhsa-miR-4327であり、miR-4665-3pがhsa-miR-4665-3pであり、miR-718がhsa-miR-718であり、miR-1203がhsa-miR-1203であり、miR-663bがhsa-miR-663bであり、miR-4258がhsa-miR-4258であり、miR-4649-5pがhsa-miR-4649-5pであり、miR-4516がhsa-miR-4516であり、miR-3619-3pがhsa-miR-3619-3pであり、miR-6826-5pがhsa-miR-6826-5pであり、miR-6757-5pがhsa-miR-6757-5pであり、miR-3131がhsa-miR-3131であり、miR-1343-3pがhsa-miR-1343-3pであり、miR-6775-5pがhsa-miR-6775-5pであり、miR-6813-5pがhsa-miR-6813-5pであり、及び、miR-3940-5pがhsa-miR-3940-5pである、(1)に記載のキット。   
 (3)前記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(1)又は(2)に記載のキット。
(4)前記核酸に、miR-125a-3p、miR-204-3p、miR-1469、miR-575、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-564、miR-3188、miR-1246、miR-602、miR-1290、miR-16-5p、miR-451a、miR-24-3p、miR-187-5p、miR-1908-5p、miR-371a-5p及びmiR-550a-5pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(1)~(3)のいずれかに記載のキット。
(5)miR-125a-3pがhsa-miR-125a-3pであり、miR-204-3pがhsa-miR-204-3pであり、miR-1469がhsa-miR-1469であり、miR-575がhsa-miR-575であり、miR-150-3pがhsa-miR-150-3pであり、miR-423-5pがhsa-miR-423-5pであり、miR-564がhsa-miR-564であり、miR-3188がhsa-miR-3188であり、miR-1246がhsa-miR-1246であり、miR-602がhsa-miR-602であり、miR-1290がhsa-miR-1290であり、miR-16-5pがhsa-miR-16-5pであり、miR-451aがhsa-miR-451aであり、miR-24-3pがhsa-miR-24-3pであり、miR-187-5pがhsa-miR-187-5pであり、miR-1908-5pがhsa-miR-1908-5pであり、miR-371a-5pがhsa-miR-371a-5pであり、及び、miR-550a-5pがhsa-miR-550a-5pである、(4)に記載のキット。
(6)前記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドをさらに含む、(4)又は(5)に記載のキット。
(7)前記核酸に、miR-4417、miR-4707-5p、miR-7847-3p、miR-2861、miR-4513、miR-7111-5p、miR-6777-5p、miR-7113-3p、miR-4648、miR-3184-5p、miR-4271、miR-6791-5p、miR-642a-3p、miR-7108-5p、miR-128-1-5p、miR-5196-5p、miR-3178、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-6769b-5p、miR-4689、miR-6076、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-486-3p、miR-6806-5p、miR-6842-5p、miR-6716-5p、miR-557、miR-4673、miR-4674、miR-4442、miR-1915-3p、miR-4687-3p及びmiR-92b-3pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(1)~(6)のいずれかに記載のキット。
(8)miR-4417がhsa-miR-4417であり、miR-4707-5pがhsa-miR-4707-5pであり、miR-7847-3pがhsa-miR-7847-3pであり、miR-2861がhsa-miR-2861であり、miR-4513がhsa-miR-4513であり、miR-7111-5pがhsa-miR-7111-5pであり、miR-6777-5pがhsa-miR-6777-5pであり、miR-7113-3pがhsa-miR-7113-3pであり、miR-4648がhsa-miR-4648であり、miR-3184-5pがhsa-miR-3184-5pであり、miR-4271がhsa-miR-4271であり、miR-6791-5pがhsa-miR-6791-5pであり、miR-642a-3pがhsa-miR-642a-3pであり、miR-7108-5pがhsa-miR-7108-5pであり、miR-128-1-5pがhsa-miR-128-1-5pであり、miR-5196-5pがhsa-miR-5196-5pであり、miR-3178がhsa-miR-3178であり、miR-3656がhsa-miR-3656であり、miR-92a-2-5pがhsa-miR-92a-2-5pであり、miR-6769b-5pがhsa-miR-6769b-5pであり、miR-4689がhsa-miR-4689であり、miR-6076がhsa-miR-6076であり、miR-92b-5pがhsa-miR-92b-5pであり、miR-6774-5pがhsa-miR-6774-5pであり、miR-486-3pがhsa-miR-486-3pであり、miR-6806-5pがhsa-miR-6806-5pであり、miR-6842-5pがhsa-miR-6842-5pであり、miR-6716-5pがhsa-miR-6716-5pであり、miR-557がhsa-miR-557であり、miR-4673がhsa-miR-4673であり、miR-4674がhsa-miR-4674であり、miR-4442がhsa-miR-4442であり、miR-1915-3pがhsa-miR-1915-3pであり、miR-4687-3pがhsa-miR-4687-3pであり、及び、miR-92b-3pがhsa-miR-92b-3pである、(7)に記載のキット。
(9)前記核酸が、下記の(k)~(o)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(k)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(m)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドをさらに含む、(7)又は(8)に記載のキット。
(10)前記キットが、(1)又は(2)に記載のすべての膵臓がんマーカーから選択される少なくとも2つ以上のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な少なくとも2つ以上の核酸を含む、(1)~(9)のいずれかに記載のキット。
(11)膵臓がんマーカーである、miR-6893-5p、miR-6075、miR-6820-5p、miR-4294、miR-6729-5p、miR-4476、miR-6836-3p、miR-6765-3p、miR-6799-5p、miR-4530、miR-7641、miR-4454、miR-615-5p、miR-8073、miR-663a、miR-4634、miR-4450、miR-4792、miR-665、miR-7975、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-4497、miR-6877-5p、miR-6880-5p、miR-7977、miR-4734、miR-6821-5p、miR-8089、miR-5585-3p、miR-6085、miR-6845-5p、miR-4651、miR-4433-3p、miR-1231、miR-4665-5p、miR-7114-5p、miR-1238-5p、miR-8069、miR-4732-5p、miR-619-5p、miR-3622a-5p、miR-1260a、miR-6741-5p、miR-6781-5p、miR-6125、miR-6805-5p、miR-6132、miR-6872-3p、miR-6875-5p、miR-1908-3p、miR-4433b-3p、miR-4736、miR-5100、miR-6724-5p、miR-7107-5p、miR-6726-5p、miR-3185、miR-4638-5p、miR-1273g-3p、miR-6778-5p、miR-328-5p、miR-3679-3p、miR-1228-3p、miR-6779-5p、miR-4723-5p、miR-6850-5p、miR-760、miR-7704、miR-8072、miR-4486、miR-1913、miR-4656、miR-1260b、miR-7106-5p、miR-6889-5p、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-4534、miR-4449、miR-5195-3p、miR-1202、miR-4467、miR-6515-3p、miR-4281、miR-4505、miR-4484、miR-6805-3p、miR-3135b、miR-3162-5p、miR-6768-5p、miR-6721-5p、miR-1227-5p、miR-6722-3p、miR-4286、miR-4746-3p、miR-6727-5p、miR-6816-5p、miR-4741、miR-4508、miR-940、miR-4327、miR-4665-3p、miR-718、miR-1203、miR-663b、miR-4258、miR-4649-5p、miR-4516、miR-3619-3p、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131、miR-1343-3p、miR-6775-5p、miR-6813-5p、及び、miR-3940-5pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、膵臓がんの検出用デバイス。
(12)miR-6893-5pがhsa-miR-6893-5pであり、miR-6075がhsa-miR-6075であり、miR-6820-5pがhsa-miR-6820-5pであり、miR-4294がhsa-miR-4294であり、miR-6729-5pがhsa-miR-6729-5pであり、miR-4476がhsa-miR-4476であり、miR-6836-3pがhsa-miR-6836-3pであり、miR-6765-3pがhsa-miR-6765-3pであり、miR-6799-5pがhsa-miR-6799-5pであり、miR-4530がhsa-miR-4530であり、miR-7641がhsa-miR-7641であり、miR-4454がhsa-miR-4454であり、miR-615-5pがhsa-miR-615-5pであり、miR-8073がhsa-miR-8073であり、miR-663aがhsa-miR-663aであり、miR-4634がhsa-miR-4634であり、miR-4450がhsa-miR-4450であり、miR-4792がhsa-miR-4792であり、miR-665がhsa-miR-665であり、miR-7975がhsa-miR-7975であり、miR-7109-5pがhsa-miR-7109-5pであり、miR-6789-5pがhsa-miR-6789-5pであり、miR-4497がhsa-miR-4497であり、miR-6877-5pがhsa-miR-6877-5pであり、miR-6880-5pがhsa-miR-6880-5pであり、miR-7977がhsa-miR-7977であり、miR-4734がhsa-miR-4734であり、miR-6821-5pがhsa-miR-6821-5pであり、miR-8089がhsa-miR-8089であり、miR-5585-3pがhsa-miR-5585-3pであり、miR-6085がhsa-miR-6085であり、miR-6845-5pがhsa-miR-6845-5pであり、miR-4651がhsa-miR-4651であり、miR-4433-3pがhsa-miR-4433-3pであり、miR-1231がhsa-miR-1231であり、miR-4665-5pがhsa-miR-4665-5pであり、miR-7114-5pがhsa-miR-7114-5pであり、miR-1238-5pがhsa-miR-1238-5pであり、miR-8069がhsa-miR-8069であり、miR-4732-5pがhsa-miR-4732-5pであり、miR-619-5pがhsa-miR-619-5pであり、miR-3622a-5pがhsa-miR-3622a-5pであり、miR-1260aがhsa-miR-1260aであり、miR-6741-5pがhsa-miR-6741-5pであり、miR-6781-5pがhsa-miR-6781-5pであり、miR-6125がhsa-miR-6125であり、miR-6805-5pがhsa-miR-6805-5pであり、miR-6132がhsa-miR-6132であり、miR-6872-3pがhsa-miR-6872-3pであり、miR-6875-5pがhsa-miR-6875-5pであり、miR-1908-3pがhsa-miR-1908-3pであり、miR-4433b-3pがhsa-miR-4433b-3pであり、miR-4736がhsa-miR-4736であり、miR-5100がhsa-miR-5100であり、miR-6724-5pがhsa-miR-6724-5pであり、miR-7107-5pがhsa-miR-7107-5pであり、miR-6726-5pがhsa-miR-6726-5pであり、miR-3185がhsa-miR-3185であり、miR-4638-5pがhsa-miR-4638-5pであり、miR-1273g-3pがhsa-miR-1273g-3pであり、miR-6778-5pがhsa-miR-6778-5pであり、miR-328-5pがhsa-miR-328-5pであり、miR-3679-3pがhsa-miR-3679-3pであり、miR-1228-3pがhsa-miR-1228-3pであり、miR-6779-5pがhsa-miR-6779-5pであり、miR-4723-5pがhsa-miR-4723-5pであり、miR-6850-5pがhsa-miR-6850-5pであり、miR-760がhsa-miR-760であり、miR-7704がhsa-miR-7704であり、miR-8072がhsa-miR-8072であり、miR-4486がhsa-miR-4486であり、miR-1913がhsa-miR-1913であり、miR-4656がhsa-miR-4656であり、miR-1260bがhsa-miR-1260bであり、miR-7106-5pがhsa-miR-7106-5pであり、miR-6889-5pがhsa-miR-6889-5pであり、miR-6780b-5pがhsa-miR-6780b-5pであり、miR-6090がhsa-miR-6090であり、miR-4534がhsa-miR-4534であり、miR-4449がhsa-miR-4449であり、miR-5195-3pがhsa-miR-5195-3pであり、miR-1202がhsa-miR-1202であり、miR-4467がhsa-miR-4467であり、miR-6515-3pがhsa-miR-6515-3pであり、miR-4281がhsa-miR-4281であり、miR-4505がhsa-miR-4505であり、miR-4484がhsa-miR-4484であり、miR-6805-3pがhsa-miR-6805-3pであり、miR-3135bがhsa-miR-3135bであり、miR-3162-5pがhsa-miR-3162-5pであり、miR-6768-5pがhsa-miR-6768-5pであり、miR-6721-5pがhsa-miR-6721-5pであり、miR-1227-5pがhsa-miR-1227-5pであり、miR-6722-3pがhsa-miR-6722-3pであり、miR-4286がhsa-miR-4286であり、miR-4746-3pがhsa-miR-4746-3pであり、miR-6727-5pがhsa-miR-6727-5pであり、miR-6816-5pがhsa-miR-6816-5pであり、miR-4741がhsa-miR-4741であり、miR-4508がhsa-miR-4508であり、miR-940がhsa-miR-940であり、miR-4327がhsa-miR-4327であり、miR-4665-3pがhsa-miR-4665-3pであり、miR-718がhsa-miR-718であり、miR-1203がhsa-miR-1203であり、miR-663bがhsa-miR-663bであり、miR-4258がhsa-miR-4258であり、miR-4649-5pがhsa-miR-4649-5pであり、miR-4516がhsa-miR-4516であり、miR-3619-3pがhsa-miR-3619-3pであり、miR-6826-5pがhsa-miR-6826-5pであり、miR-6757-5pがhsa-miR-6757-5pであり、miR-3131がhsa-miR-3131であり、miR-1343-3pがhsa-miR-1343-3pであり、miR-6775-5pがhsa-miR-6775-5pであり、miR-6813-5pがhsa-miR-6813-5pであり、及び、miR-3940-5pがhsa-miR-3940-5pである、(11)に記載のデバイス。 
(13)前記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(11)又は(12)に記載のデバイス。
(14)前記デバイスが、別の膵臓がんマーカーである、miR-125a-3p、miR-204-3p、miR-1469、miR-575、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-564、miR-3188、miR-1246、miR-602、miR-1290、miR-16-5p、miR-451a、miR-24-3p、miR-187-5p、miR-1908-5p、miR-371a-5p及びmiR-550a-5pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(11)~(13)のいずれかに記載のデバイス。
(15)miR-125a-3pがhsa-miR-125a-3pであり、miR-204-3pがhsa-miR-204-3pであり、miR-1469がhsa-miR-1469であり、miR-575がhsa-miR-575であり、miR-150-3pがhsa-miR-150-3pであり、miR-423-5pがhsa-miR-423-5pであり、miR-564がhsa-miR-564であり、miR-3188がhsa-miR-3188であり、miR-1246がhsa-miR-1246であり、miR-602がhsa-miR-602であり、miR-1290がhsa-miR-1290であり、miR-16-5pがhsa-miR-16-5pであり、miR-451aがhsa-miR-451aであり、miR-24-3pがhsa-miR-24-3pであり、miR-187-5pがhsa-miR-187-5pであり、miR-1908-5pがhsa-miR-1908-5pであり、miR-371a-5pがhsa-miR-371a-5pであり、及び、miR-550a-5pがhsa-miR-550a-5pである、(14)に記載のデバイス。
(16)前記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(14)又は(15)に記載のデバイス。
(17)前記デバイスが、別の膵臓がんマーカーである、miR-4417、miR-4707-5p、miR-7847-3p、miR-2861、miR-4513、miR-7111-5p、miR-6777-5p、miR-7113-3p、miR-4648、miR-3184-5p、miR-4271、miR-6791-5p、miR-642a-3p、miR-7108-5p、miR-128-1-5p、miR-5196-5p、miR-3178、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-6769b-5p、miR-4689、miR-6076、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-486-3p、miR-6806-5p、miR-6842-5p、miR-6716-5p、miR-557、miR-4673、miR-4674、miR-4442、miR-1915-3p、miR-4687-3p及びmiR-92b-3pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(11)~(16)のいずれかに記載のデバイス。
(18)miR-4417がhsa-miR-4417であり、miR-4707-5pがhsa-miR-4707-5pであり、miR-7847-3pがhsa-miR-7847-3pであり、miR-2861がhsa-miR-2861であり、miR-4513がhsa-miR-4513であり、miR-7111-5pがhsa-miR-7111-5pであり、miR-6777-5pがhsa-miR-6777-5pであり、miR-7113-3pがhsa-miR-7113-3pであり、miR-4648がhsa-miR-4648であり、miR-3184-5pがhsa-miR-3184-5pであり、miR-4271がhsa-miR-4271であり、miR-6791-5pがhsa-miR-6791-5pであり、miR-642a-3pがhsa-miR-642a-3pであり、miR-7108-5pがhsa-miR-7108-5pであり、miR-128-1-5pがhsa-miR-128-1-5pであり、miR-5196-5pがhsa-miR-5196-5pであり、miR-3178がhsa-miR-3178であり、miR-3656がhsa-miR-3656であり、miR-92a-2-5pがhsa-miR-92a-2-5pであり、miR-6769b-5pがhsa-miR-6769b-5pであり、miR-4689がhsa-miR-4689であり、miR-6076がhsa-miR-6076であり、miR-92b-5pがhsa-miR-92b-5pであり、miR-6774-5pがhsa-miR-6774-5pであり、miR-486-3pがhsa-miR-486-3pであり、miR-6806-5pがhsa-miR-6806-5pであり、miR-6842-5pがhsa-miR-6842-5pであり、miR-6716-5pがhsa-miR-6716-5pであり、miR-557がhsa-miR-557であり、miR-4673がhsa-miR-4673であり、miR-4674がhsa-miR-4674であり、miR-4442がhsa-miR-4442であり、miR-1915-3pがhsa-miR-1915-3pであり、miR-4687-3pがhsa-miR-4687-3pであり、及び、miR-92b-3pがhsa-miR-92b-3pである、(17)に記載のデバイス。
(19)前記核酸が、下記の(k)~(o)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(k)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(m)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(17)又は(18)に記載のデバイス。
(20)前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、(11)~(19)のいずれかに記載のデバイス。
(21)前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、(20)に記載のデバイス。
(22)前記デバイスが、(11)又は(12)に記載のすべての膵臓がんマーカーから選択される少なくとも2つ以上のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な少なくとも2つ以上の核酸を含む、(11)~(21)のいずれかに記載のデバイス。
(23)(1)~(10)のいずれかに記載のキット又は(11)~(22)のいずれかに記載のデバイスを用いて、被験体の検体における標的核酸の発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された健常体の対照発現量とを用いて、被験体が膵臓がんに罹患していること、又は膵臓がんに罹患していないことをin vitroで評価することを含む、膵臓がんの検出方法。
(24)前記被験体が、ヒトである、(23)に記載の方法。
(25)前記検体が、血液、血清又は血漿である、(23)または(24)に記載の方法。
<用語の定義>
 本明細書中で使用する用語は、以下の定義を有する。
 本明細書において「膵臓がん」とは、膵臓において形成される全ての悪性腫瘍をいう。具体的には、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、膵管内乳頭粘液性腺癌、浸潤性膵管癌、腺房細胞癌、神経内分泌癌などが含まれる(「膵癌取り扱い規約」、第6版補訂版、2013年、日本膵臓学会、金原出版、p21-22)。
 本明細書において「膵臓及び/又は膵臓周辺臓器の良性腫瘍及び/又は良性疾患」とは、膵臓、肝臓、胆道に関する非悪性腫瘍の疾患をいう。
 また、本明細書中で使用する「ヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」、「DNA」、「RNA」などの略号による表示は、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン」(日本国特許庁編)及び当技術分野における慣用に従うものとする。
 本明細書において「ポリヌクレオチド」とは、RNA、DNA、及びRNA/DNA(キメラ)のいずれも包含する核酸に対して用いられる。なお、上記DNAには、cDNA、ゲノムDNA、及び合成DNAのいずれもが含まれる。また上記RNAには、total RNA、mRNA、rRNA、miRNA、siRNA、snoRNA、snRNA、non-coding RNA及び合成RNAのいずれもが含まれる。本明細書において「合成DNA」及び「合成RNA」は、所定の塩基配列(天然型配列又は非天然型配列のいずれでもよい。)に基づいて、例えば自動核酸合成機を用いて、人工的に作製されたDNA及びRNAをいう。本明細書において「非天然型配列」は、広義の意味に用いることを意図しており、天然型配列と異なる、たとえば1以上のヌクレオチドの置換、欠失、挿入及び/又は付加を含む配列(すなわち、変異配列)、1以上の修飾ヌクレオチドを含む配列(すなわち、修飾配列)、などを包含する。また、本明細書では、ポリヌクレオチドは核酸と互換的に使用される。
 本明細書において「断片」とは、ポリヌクレオチドの連続した一部分の塩基配列を有するポリヌクレオチドであり、15塩基以上、好ましくは17塩基以上、より好ましくは19塩基以上の長さを有することが望ましい。
 本明細書において「遺伝子」とは、RNA、及び2本鎖DNAのみならず、それを構成する正鎖(又はセンス鎖)又は相補鎖(又はアンチセンス鎖)などの各1本鎖DNAを包含することを意図して用いられる。またその長さによって特に制限されるものではない。
 従って、本明細書において「遺伝子」は、特に言及しない限り、ヒトゲノムDNAを含む2本鎖DNA、cDNAを含む1本鎖DNA(正鎖)、当該正鎖と相補的な配列を有する1本鎖DNA(相補鎖)、マイクロRNA(miRNA)、及びこれらの断片、及びそれらの転写産物のいずれも含む。また当該「遺伝子」は特定の塩基配列(又は配列番号)で表される「遺伝子」だけではなく、これらによってコードされるRNAと生物学的機能が同等であるRNA、例えば同族体(すなわち、ホモログもしくはオーソログ)、遺伝子多型などの変異体、及び誘導体をコードする「核酸」が包含される。かかる同族体、変異体又は誘導体をコードする「核酸」としては、具体的には、後に記載したストリンジェントな条件下で、配列番号1~499のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、の相補配列とハイブリダイズする塩基配列を有する「核酸」を挙げることができる。なお、「遺伝子」は、機能領域の別を問うものではなく、例えば発現制御領域、コード領域、エキソン又はイントロンを含むことができる。また、「遺伝子」は細胞に含まれていてもよく、細胞外に放出されて単独で存在していてもよく、またエキソソームと呼ばれる小胞に内包された状態にあってもよい。
 本明細書において「エキソソーム」(別称「エクソソーム」)とは、細胞から分泌される脂質二重膜に包まれた小胞である。エキソソームは多胞エンドソームに由来し、細胞外環境に放出される際にRNA、DNA等の「遺伝子」やタンパク質などの生体物質を内部に含むことがある。エキソソームは血液、血清、血漿、血清、リンパ液等の体液に含まれることが知られている。
 本明細書において「転写産物」とは、遺伝子のDNA配列を鋳型にして合成されたRNAのことをいう。RNAポリメラーゼが遺伝子の上流にあるプロモーターと呼ばれる部位に結合し、DNAの塩基配列に相補的になるように3'末端にリボヌクレオチドを結合させていく形でRNAが合成される。このRNAには遺伝子そのもののみならず、発現制御領域、コード領域、エキソン又はイントロンをはじめとする転写開始点からポリA配列の末端にいたるまでの全配列が含まれる。
 また、本明細書において「マイクロRNA(miRNA)」は、特に言及しない限り、ヘアピン様構造のRNA前駆体として転写され、RNase III切断活性を有するdsRNA切断酵素により切断され、RISCと称するタンパク質複合体に取り込まれ、mRNAの翻訳抑制に関与する15~25塩基の非コーディングRNAを意図して用いられる。また本明細書で使用する「miRNA」は特定の塩基配列(又は配列番号)で表される「miRNA」だけではなく、当該「miRNA」の前駆体(pre-miRNA、pri-miRNA)、これらと生物学的機能が同等であるmiRNA、例えば同族体(すなわち、ホモログもしくはオーソログ)、遺伝子多型などの変異体、及び誘導体も包含する。かかる前駆体、同族体、変異体又は誘導体としては、具体的には、miRBase release 20(http://www.mirbase.org/)により同定することができ、後に記載したストリンジェントな条件下で、配列番号1~499のいずれかで表されるいずれかの特定塩基配列の相補配列とハイブリダイズする塩基配列を有する「miRNA」を挙げることができる。さらにまた、本明細書で使用する「miRNA」は、miR遺伝子の遺伝子産物であってもよく、そのような遺伝子産物は、成熟miRNA(例えば、上記のようなmRNAの翻訳抑制に関与する15~25塩基、又は19~25塩基、の非コーディングRNA)又はmiRNA前駆体(例えば、前記のようなpre-miRNA又はpri-miRNA)を包含する。
 本明細書において「プローブ」とは、遺伝子の発現によって生じたRNA又はそれに由来するポリヌクレオチドを特異的に検出するために使用されるポリヌクレオチド及び/又はそれに相補的なポリヌクレオチドを包含する。
 本明細書において「プライマー」とは、遺伝子の発現によって生じたRNA又はそれに由来するポリヌクレオチドを特異的に認識し、増幅するポリヌクレオチド及び/又はそれに相補的なポリヌクレオチドを包含する。
 ここで相補的なポリヌクレオチド(相補鎖、逆鎖)とは、配列番号1~499のいずれかによって定義される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチドの全長配列、又はその部分配列、(ここでは便宜上、これを正鎖と呼ぶ)に対してA:T(U)、G:Cといった塩基対関係に基づいて、塩基的に相補的な関係にあるポリヌクレオチドを意味する。ただし、かかる相補鎖は、対象とする正鎖の塩基配列と完全に相補配列を形成する場合に限らず、対象とする正鎖とストリンジェントな条件でハイブリダイズできる程度の相補関係を有するものであってもよい。
 本明細書において「ストリンジェントな条件」とは、核酸プローブが他の配列に対するよりも、検出可能により大きな程度(例えばバックグラウンド測定値の平均+バックグラウンド測定値の標準誤差×2以上の測定値)で、その標的配列に対してハイブリダイズする条件をいう。ストリンジェントな条件は配列依存性であり、ハイブリダイゼーションが行われる環境によって異なる。ハイブリダイゼーション及び/又は洗浄条件のストリンジェンシーを制御することにより、核酸プローブに対して100%相補的である標的配列が同定され得る。「ストリンジェントな条件」の具体例は、後述する。
 本明細書において「Tm値」とは、ポリヌクレオチドの二本鎖部分が一本鎖へと変性し、二本鎖と一本鎖が1:1の比で存在する温度を意味する。
 本明細書において「変異体」とは、核酸の場合、多型性、突然変異などに起因した天然の変異体、あるいは配列番号1~499のいずれかの塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、又はその部分配列において1又は2以上の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、あるいは当該塩基配列の各々又はその部分配列と約90%以上、約95%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上の%同一性を示す変異体、あるいは当該塩基配列又はその部分配列を含むポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドと上記定義のストリンジェントな条件でハイブリダイズする核酸を意味する。
 本明細書において「数個」とは、約10、9、8、7、6、5、4、3又は2個の整数を意味する。
 本明細書において、変異体は、部位特異的突然変異誘発法、PCR法を利用した突然変異導入法などの周知の技術を用いて作製可能である。
 本明細書において「%同一性」は、上記のBLASTやFASTAによるタンパク質又は遺伝子の検索システムを用いて、ギャップを導入して、又はギャップを導入しないで、決定することができる(Zheng Zhangら、2000年、J. Comput. Biol.、第7巻、p203-214;Altschul,S.F.ら、1990年、Journal of Molecular Biology、第215巻、p403-410;Pearson,W.R.ら、1988年、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.、第85巻、p2444-2448)。
 本明細書において「誘導体」とは、修飾核酸、非限定的に例えば、蛍光団などによるラベル化誘導体、修飾ヌクレオチド(例えばハロゲン、メチルなどのアルキル、メトキシなどのアルコキシ、チオ、カルボキシメチルなどの基を含むヌクレオチド及び塩基の再構成、二重結合の飽和、脱アミノ化、酸素分子の硫黄分子への置換などを受けたヌクレオチドなど)を含む誘導体、PNA(peptide nucleic acid; Nielsen,P.E.ら、1991年、Science、第254巻、p1497-500)、LNA(locked nucleic acid; Obika,S.ら,1998年、Tetrahedron Lett.、第39巻、p5401-5404)などを含むことを意味する。
 本明細書において、上記の膵臓がんマーカーであるmiRNAから選択されるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な「核酸」は、合成又は調製された核酸であり、具体的には「核酸プローブ」又は「プライマー」を含み、被験体中の膵臓がんの存在の有無を検出するために、又は膵臓がんの罹患の有無、罹患の程度、膵臓がんの改善の有無や改善の程度、膵臓がんの治療に対する感受性を診断するために、あるいは膵臓がんの予防、改善又は治療に有用な候補物質をスクリーニングするために、直接又は間接的に利用される。これらには膵臓がんの罹患に関連して生体内、特に血液、尿等の体液等の検体において配列番号1~499のいずれかで表される転写産物又はそのcDNA合成核酸を特異的に認識し結合することのできるヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドを包含する。これらのヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドは、上記性質に基づいて生体内、組織や細胞内などで発現した上記遺伝子を検出するためのプローブとして、また生体内で発現した上記遺伝子を増幅するためのプライマーとして有効に利用することができる。
 本明細書で使用する「検出」という用語は、検査、測定、検出又は、判定支援という用語で置換しうる。また、本明細書において「評価」という用語は、検査結果又は測定結果に基づいて診断又は評価を支援することを含む意味で使用される。
 本明細書で使用される「被験体」は、ヒト、チンパンジーを含む霊長類、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギなどの家畜動物、マウス、ラットなどの齧歯類などの哺乳動物を意味する。また、「健常体」もまた、このような哺乳動物であって、検出しようとするがんに罹患していない動物を意味する。
 本明細書で使用される「P」又は「P値」とは、統計学的検定において、帰無仮説の下で実際にデータから計算された統計量よりも極端な統計量が観測される確率を示す。したがって「P」又は「P値」が小さいほど、比較対象間に有意差があるとみなせる。
 本明細書において、「感度」は、(真陽性の数)/(真陽性の数+偽陰性の数)の値を意味する。感度が高ければ膵臓がんを早期に発見することが可能となり、完全ながん部の切除や再発率の低下につながる。
 本明細書において、「特異度」は、(真陰性の数)/(真陰性の数+偽陽性の数)を意味する。特異度が高ければ健常体を膵臓がん患者と誤判別することによる無駄な追加検査の実施を防ぎ、患者の負担の軽減や医療費の削減につながる。
 本明細書において、「精度」は(真陽性の数+真陰性の数)/(全症例数)の値を意味する。精度は全検体に対しての判別結果が正しかった割合を示しており、検出性能を評価する第一の指標となる。
 本明細書において判定、検出又は診断の対象となる「検体」とは、膵臓がんの発生、膵臓がんの進行、及び膵臓がんに対する治療効果の発揮にともない本発明の遺伝子が発現変化する組織及び生体材料を指す。具体的には膵臓組織及びその周辺の脈管、リンパ節及び臓器、また転移が疑われる臓器、皮膚、及び血液、尿、唾液、汗、組織浸出液などの体液、血液から調整された血清、血漿、その他、便、毛髪などを指す。更にこれらから抽出された生体試料、具体的にはRNAやmiRNAなどの遺伝子を指す。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6893-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6893-5p」という用語は、配列番号1に記載のhsa-miR-6893-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027686)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6893-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6893-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6893」(miRBase Accession No.MI0022740、配列番号123)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6075遺伝子」又は「hsa-miR-6075」という用語は、配列番号2に記載のhsa-miR-6075遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023700)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6075遺伝子は、Voellenkle Cら、2012年、RNA.、18巻、p472-484に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6075」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6075」(miRBase Accession No.MI0020352、配列番号124)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6820-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6820-5p」という用語は、配列番号3に記載のhsa-miR-6820-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027540)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6820-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6820-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6820」(miRBase Accession No.MI0022665、配列番号125)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4294遺伝子」又は「hsa-miR-4294」という用語は、配列番号4に記載のhsa-miR-4294遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016849)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4294遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4294」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4294」(miRBase Accession No.MI0015827、配列番号126)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6729-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6729-5p」という用語は、配列番号5に記載のhsa-miR-6729-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027359)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6729-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6729-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6729」(miRBase Accession No.MI0022574、配列番号127)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4476遺伝子」又は「hsa-miR-4476」という用語は、配列番号6に記載のhsa-miR-4476遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019003)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4476遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4476」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4476」(miRBase Accession No.MI0016828、配列番号128)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6836-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6836-3p」という用語は、配列番号7に記載のhsa-miR-6836-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027575)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6836-3p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6836-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6836」(miRBase Accession No.MI0022682、配列番号129)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6765-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6765-3p」という用語は、配列番号8に記載のhsa-miR-6765-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027431)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6765-3p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6765-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6765」(miRBase Accession No.MI0022610、配列番号130)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6799-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6799-5p」という用語は、配列番号9に記載のhsa-miR-6799-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027498)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6799-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6799-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6799」(miRBase Accession No.MI0022644、配列番号131)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4530遺伝子」又は「hsa-miR-4530」という用語は、配列番号10に記載のhsa-miR-4530遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019069)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4530遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4530」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4530」(miRBase Accession No.MI0016897、配列番号132)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7641遺伝子」又は「hsa-miR-7641」という用語は、配列番号11に記載のhsa-miR-7641遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0029782)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7641遺伝子は、Yoo JKら、2013年、Arch Pharm Res.36巻、p353-358に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7641」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7641-1、hsa-mir-7641-2 」(miRBase Accession No.MI0024975、MI0024976、配列番号133、134)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4454遺伝子」又は「hsa-miR-4454」という用語は、配列番号12に記載のhsa-miR-4454遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018976)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4454遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4454」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4454」(miRBase Accession No.MI0016800、配列番号135)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-615-5p遺伝子」又は「hsa-miR-615-5p」という用語は、配列番号13に記載のhsa-miR-615-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004804)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-615-5p遺伝子は、Cummins JM、2006年、Proc Natl Acad Sci、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-615-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-615」(miRBase Accession No.MI0003628、配列番号136)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8073遺伝子」又は「hsa-miR-8073」という用語は、配列番号14に記載のhsa-miR-8073遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031000)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8073遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock.、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8073」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8073」(miRBase Accession No.MI0025909、配列番号137)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-663a遺伝子」又は「hsa-miR-663a」という用語は、配列番号15に記載のhsa-miR-663a遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003326)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-663a遺伝子は、Cummins JM、2006年、Proc Natl Acad Sci、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-663a」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-663a」(miRBase Accession No.MI0003672、配列番号138)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4634遺伝子」又は「hsa-miR-4634」という用語は、配列番号16に記載のhsa-miR-4634遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019691)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4634遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4634」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4634」(miRBase Accession No.MI0017261、配列番号139)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4450遺伝子」又は「hsa-miR-4450」という用語は、配列番号17に記載のhsa-miR-4450遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018971)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4450遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4450」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4450」(miRBase Accession No.MI0016795、配列番号140)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4792遺伝子」又は「hsa-miR-4792」という用語は、配列番号18に記載のhsa-miR-4792遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019964)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4792遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4792」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4792」(miRBase Accession No.MI0017439、配列番号141)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-665遺伝子」又は「hsa-miR-665」という用語は、配列番号19に記載のhsa-miR-665遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004952)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-665遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res.、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-665」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-665」(miRBase Accession No.MI0005563、配列番号142)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7975遺伝子」又は「hsa-miR-7975」という用語は、配列番号20に記載のhsa-miR-7975遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031178)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7975遺伝子は、Velthut-Meikas Aら、2013年、Mol Endocrinol. [Epub prior to print]に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7975」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7975」(miRBase Accession No.MI0025751、配列番号143)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7109-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7109-5p」という用語は、配列番号21に記載のhsa-miR-7109-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028115)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7109-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7109-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7109」(miRBase Accession No.MI0022960、配列番号144)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6789-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6789-5p」という用語は、配列番号22に記載のhsa-miR-6789-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027478)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6789-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6789-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6789」(miRBase Accession No.MI0022634、配列番号145)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4497遺伝子」又は「hsa-miR-4497」という用語は、配列番号23に記載のhsa-miR-4497遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019032)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4497遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4497」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4497」(miRBase Accession No.MI0016859、配列番号146)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6877-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6877-5p」という用語は、配列番号24に記載のhsa-miR-6877-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027654)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6877-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6877-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6877」(miRBase Accession No.MI0022724、配列番号147)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6880-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6880-5p」という用語は、配列番号25に記載のhsa-miR-6880-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027660)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6880-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa
-miR-6880-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6880」(miRBase Accession No.MI0022727、配列番号148)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7977遺伝子」又は「hsa-miR-7977」という用語は、配列番号26に記載のhsa-miR-7977遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031180)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7977遺伝子は、Velthut-Meikas Aら、2013年、Mol Endocrinol. [Epub prior to print]に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7977」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7977」(miRBase Accession No.MI0025753、配列番号149)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4734遺伝子」又は「hsa-miR-4734」という用語は、配列番号27に記載のhsa-miR-4734遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019859)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4734遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4734」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4734」(miRBase Accession No.MI0017371、配列番号150)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6821-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6821-5p」という用語は、配列番号28に記載のhsa-miR-6821-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027542)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6821-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6821-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6821」(miRBase Accession No.MI0022666、配列番号151)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8089遺伝子」又は「hsa-miR-8089」という用語は、配列番号29に記載のhsa-miR-8089遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031016)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8089遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock.、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8089」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8089」(miRBase Accession No.MI0025925、配列番号152)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5585-3p遺伝子」又は「hsa-miR-5585-3p」という用語は、配列番号30に記載のhsa-miR-5585-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022286)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5585-3p遺伝子は、Friedlander MRら、2012年、Nucleic Acids Res.、40巻、p37-52に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5585-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5585」(miRBase Accession No.MI0019142、配列番号153)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6085遺伝子」又は「hsa-miR-6085」という用語は、配列番号31に記載のhsa-miR-6085遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023710)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6085遺伝子は、Voellenkle Cら、2012年、RNA.、18巻、p472-484に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6085」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6085」(miRBase Accession No.MI0020362、配列番号154)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6845-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6845-5p」という用語は、配列番号32に記載のhsa-miR-6845-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027590)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6845-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6845-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6845」(miRBase Accession No.MI0022691、配列番号155)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4651遺伝子」又は「hsa-miR-4651」という用語は、配列番号33に記載のhsa-miR-4651遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019715)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4651遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4651」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4651」(miRBase Accession No.MI0017279、配列番号156)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4433-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4433-3p」という用語は、配列番号34に記載のhsa-miR-4433-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018949)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4433-3p遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4433-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4433」(miRBase Accession No.MI0016773、配列番号157)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1231遺伝子」又は「hsa-miR-1231」という用語は、配列番号35に記載のhsa-miR-1231遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005586)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1231遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell.、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1231」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1231」(miRBase Accession No.MI0006321、配列番号158)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4665-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4665-5p」という用語は、配列番号36に記載のhsa-miR-4665-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019739)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4665-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4665-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No.MI0017295、配列番号159)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7114-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7114-5p」という用語は、配列番号37に記載のhsa-miR-7114-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028125)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7114-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7114-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7114」(miRBase Accession No.MI0022965、配列番号160)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1238-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1238-5p」という用語は、配列番号38に記載のhsa-miR-1238-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022947)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1238-5p遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell.、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1238-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1238」(miRBase Accession No.MI0006328、配列番号161)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8069遺伝子」又は「hsa-miR-8069」という用語は、配列番号39に記載のhsa-miR-8069遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030996)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8069遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock.、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8069」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8069」(miRBase Accession No.MI0025905、配列番号162)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4732-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4732-5p」という用語は、配列番号40に記載のhsa-miR-4732-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019855)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4732-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4732-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4732」(miRBase Accession No.MI0017369、配列番号163)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-619-5p遺伝子」又は「hsa-miR-619-5p」という用語は、配列番号41に記載のhsa-miR-619-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026622)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-619-5p遺伝子は、Cummins JM、2006年、Proc Natl Acad Sci、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-619-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-619」(miRBase Accession No.MI0003633、配列番号164)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3622a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3622a-5p」という用語は、配列番号42に記載のhsa-miR-3622a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018003)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3622a-5p遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol.、8巻、p58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3622a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3622a」(miRBase Accession No.MI0016013、配列番号165)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1260a遺伝子」又は「hsa-miR-1260a」という用語は、配列番号43に記載のhsa-miR-1260a遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005911)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1260a遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res.、18巻、p610-621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1260a」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1260a」(miRBase Accession No.MI0006394、配列番号166)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6741-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6741-5p」という用語は、配列番号44に記載のhsa-miR-6741-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027383)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6741-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6741-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6741」(miRBase Accession No.MI0022586、配列番号167)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6781-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6781-5p」という用語は、配列番号45に記載のhsa-miR-6781-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027462)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6781-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6781-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6781」(miRBase Accession No.MI0022626、配列番号168)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6125遺伝子」又は「hsa-miR-6125」という用語は、配列番号46に記載のhsa-miR-6125遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024598)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6125遺伝子は、Smith JLら、2012年、J Virol.、86巻、p5278-5287に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6125」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6125」(miRBase Accession No.MI0021259、配列番号169)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6805-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6805-5p」という用語は、配列番号47に記載のhsa-miR-6805-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027510)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6805-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6805-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No.MI0022650、配列番号170)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6132遺伝子」又は「hsa-miR-6132」という用語は、配列番号48に記載のhsa-miR-6132遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024616)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6132遺伝子は、Dannemann M、2012年、Genome Biol Evol.、4巻、p552-564に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6132」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6132」(miRBase Accession No.MI0021277、配列番号171)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6872-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6872-3p」という用語は、配列番号49に記載のhsa-miR-6872-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027645)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6872-3p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6872-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6872」(miRBase Accession No.MI0022719、配列番号172)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6875-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6875-5p」という用語は、配列番号50に記載のhsa-miR-6875-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027650)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6875-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6875-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6875」(miRBase Accession No.MI0022722、配列番号173)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1908-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1908-3p」という用語は、配列番号51に記載のhsa-miR-1908-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026916)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1908-3p遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells.、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1908-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No.MI0008329、配列番号174)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4433b-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4433b-3p」という用語は、配列番号52に記載のhsa-miR-4433b-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030414)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4433b-3p遺伝子は、Ple Hら、2012年、PLoS One.、7巻、e50746に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4433b-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4433b」(miRBase Accession No.MI0025511、配列番号175)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4736遺伝子」又は「hsa-miR-4736」という用語は、配列番号53に記載のhsa-miR-4736遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019862)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4736遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4736」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4736」(miRBase Accession No.MI0017373、配列番号176)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5100遺伝子」又は「hsa-miR-5100」という用語は、配列番号54に記載のhsa-miR-5100遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022259)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5100遺伝子は、Tandon Mら、2012年、Oral Dis.、18巻、p127-131に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5100」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5100」(miRBase Accession No.MI0019116、配列番号177)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6724-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6724-5p」という用語は、配列番号55に記載のhsa-miR-6724-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025856)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6724-5p遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene.、497巻、p330-335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6724-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6724」(miRBase Accession No.MI0022559、配列番号178)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7107-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7107-5p」という用語は、配列番号56に記載のhsa-miR-7107-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028111)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7107-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7107-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7107」(miRBase Accession No.MI0022958、配列番号179)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6726-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6726-5p」という用語は、配列番号57に記載のhsa-miR-6726-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027353)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6726-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6726-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6726」(miRBase Accession No.MI0022571、配列番号180)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3185遺伝子」又は「hsa-miR-3185」という用語は、配列番号58に記載のhsa-miR-3185遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015065)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3185遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3185」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3185」(miRBase Accession No.MI0014227、配列番号181)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4638-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4638-5p」という用語は、配列番号59に記載のhsa-miR-4638-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019695)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4638-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4638-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4638」(miRBase Accession No.MI0017265、配列番号182)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1273g-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1273g-3p」という用語は、配列番号60に記載のhsa-miR-1273g-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022742)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1273g-3p遺伝子は、Reshmi Gら、2011年、Genomics.、97巻、p333-340に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1273g-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1273g」(miRBase Accession No.MI0018003、配列番号183)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6778-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6778-5p」という用語は、配列番号61に記載のhsa-miR-6778-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027456)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6778-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6778-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6778」(miRBase Accession No.MI0022623、配列番号184)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-328-5p遺伝子」又は「hsa-miR-328-5p」という用語は、配列番号62に記載のhsa-miR-328-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026486)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-328-5p遺伝子は、Kim Jら、2004年、Proc Natl Acad Sci、101巻、p360-365に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-328-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-328」(miRBase Accession No.MI0000804、配列番号185)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3679-3p遺伝子」又は「hsa-miR-3679-3p」という用語は、配列番号63に記載のhsa-miR-3679-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018105)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3679-3p遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One.、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3679-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3679」(miRBase Accession No.MI0016080、配列番号186)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1228-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1228-3p」という用語は、配列番号64に記載のhsa-miR-1228-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005583)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1228-3p遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell.、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1228-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1228」(miRBase Accession No.MI0006318、配列番号187)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6779-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6779-5p」という用語は、配列番号65に記載のhsa-miR-6779-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027458)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6779-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6779-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6779」(miRBase Accession No.MI0022624、配列番号188)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4723-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4723-5p」という用語は、配列番号66に記載のhsa-miR-4723-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019838)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4723-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4723-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4723」(miRBase Accession No.MI0017359、配列番号189)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6850-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6850-5p」という用語は、配列番号67に記載のhsa-miR-6850-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027600)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6850-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6850-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6850」(miRBase Accession No.MI0022696、配列番号190)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-760遺伝子」又は「hsa-miR-760」という用語は、配列番号68に記載のhsa-miR-760遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004957)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-760遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res.、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-760」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-760」(miRBase Accession No.MI0005567、配列番号191)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7704遺伝子」又は「hsa-miR-7704」という用語は、配列番号69に記載のhsa-miR-7704遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030019)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7704遺伝子は、Swaminathan Sら、2013年、Biochem Biophys Res Commun.、434巻、p228-234に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7704」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7704」(miRBase Accession No.MI0025240、配列番号192)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8072遺伝子」又は「hsa-miR-8072」という用語は、配列番号70に記載のhsa-miR-8072遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030999)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8072遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock.、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8072」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8072」(miRBase Accession No.MI0025908、配列番号193)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4486遺伝子」又は「hsa-miR-4486」という用語は、配列番号71に記載のhsa-miR-4486遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019020)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4486遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4486」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4486」(miRBase Accession No.MI0016847、配列番号194)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1913遺伝子」又は「hsa-miR-1913」という用語は、配列番号72に記載のhsa-miR-1913遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007888)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1913遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells.、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1913」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1913」(miRBase Accession No.MI0008334、配列番号195)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4656遺伝子」又は「hsa-miR-4656」という用語は、配列番号73に記載のhsa-miR-4656遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019723)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4656遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4656」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4656」(miRBase Accession No.MI0017284、配列番号196)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1260b遺伝子」又は「hsa-miR-1260b」という用語は、配列番号74に記載のhsa-miR-1260b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015041)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1260b遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1260b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1260b」(miRBase Accession No.MI0014197、配列番号197)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7106-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7106-5p」という用語は、配列番号75に記載のhsa-miR-7106-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028109)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7106-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7106-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7106」(miRBase Accession No.MI0022957、配列番号198)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6889-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6889-5p」という用語は、配列番号76に記載のhsa-miR-6889-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027678)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6889-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6889-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6889」(miRBase Accession No.MI0022736、配列番号199)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6780b-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6780b-5p」という用語は、配列番号77に記載のhsa-miR-6780b-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027572)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6780b-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6780b-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6780b」(miRBase Accession No.MI0022681、配列番号200)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6090遺伝子」又は「hsa-miR-6090」という用語は、配列番号78に記載のhsa-miR-6090遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023715)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6090遺伝子は、Yoo JKら、2013年、Arch Pharm Res.36巻、p353-358に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6090」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6090」(miRBase Accession No.MI0020367、配列番号201)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4534遺伝子」又は「hsa-miR-4534」という用語は、配列番号79に記載のhsa-miR-4534遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019073)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4534遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4534」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4534」(miRBase Accession No.MI0016901、配列番号202)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4449遺伝子」又は「hsa-miR-4449」という用語は、配列番号80に記載のhsa-miR-4449遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018968)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4449遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4449」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4449」(miRBase Accession No.MI0016792、配列番号203)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5195-3p遺伝子」又は「hsa-miR-5195-3p」という用語は、配列番号81に記載のhsa-miR-5195-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021127)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5195-3p遺伝子は、Schotte Dら、2011年、Leukemia.、25巻、p1389-1399に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5195-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5195」(miRBase Accession No.MI0018174、配列番号204)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1202遺伝子」又は「hsa-miR-1202」という用語は、配列番号82に記載のhsa-miR-1202遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005865)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1202遺伝子は、Marton Sら、2008年、Leukemia.、22巻、p330-338に記載され
る方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1202」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1202」(miRBase Accession No.MI0006334、配列番号205)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4467遺伝子」又は「hsa-miR-4467」という用語は、配列番号83に記載のhsa-miR-4467遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018994)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4467遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4467」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4467」(miRBase Accession No.MI0016818、配列番号206)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6515-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6515-3p」という用語は、配列番号84に記載のhsa-miR-6515-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025487)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6515-3p遺伝子は、Joyce CEら、2011年、Hum Mol Genet.、20巻、p4025-4040に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6515-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6515」(miRBase Accession No.MI0022227、配列番号207)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4281遺伝子」又は「hsa-miR-4281」という用語は、配列番号85に記載のhsa-miR-4281遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016907)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4281遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4281」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4281」(miRBase Accession No.MI0015885、配列番号208)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4505遺伝子」又は「hsa-miR-4505」という用語は、配列番号86に記載のhsa-miR-4505遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019041)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4505遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4505」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4505」(miRBase Accession No.MI0016868、配列番号209)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4484遺伝子」又は「hsa-miR-4484」という用語は、配列番号87に記載のhsa-miR-4484遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019018)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4484遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4484」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4484」(miRBase Accession No.MI0016845、配列番号210)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6805-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6805-3p」という用語は、配列番号88に記載のhsa-miR-6805-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027511)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6805-3p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6805-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No.MI0022650、配列番号211)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3135b遺伝子」又は「hsa-miR-3135b」という用語は、配列番号89に記載のhsa-miR-3135b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018985)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3135b遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3135b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3135b」(miRBase Accession No.MI0016809、配列番号212)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3162-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3162-5p」という用語は、配列番号90に記載のhsa-miR-3162-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015036)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3162-5p遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3162-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3162」(miRBase Accession No.MI0014192、配列番号213)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6768-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6768-5p」という用語は、配列番号91に記載のhsa-miR-6768-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027436)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6768-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6768-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6768」(miRBase Accession No.MI0022613、配列番号214)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6721-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6721-5p」という用語は、配列番号92に記載のhsa-miR-6721-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025852)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6721-5p遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene.、497巻、p330-335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6721-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6721」(miRBase Accession No.MI0022556、配列番号215)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1227-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1227-5p」という用語は、配列番号93に記載のhsa-miR-1227-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022941)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1227-5p遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell.、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1227-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1227」(miRBase Accession No.MI0006316、配列番号216)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6722-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6722-3p」という用語は、配列番号94に記載のhsa-miR-6722-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025854)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6722-3p遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene.、497巻、p330-335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6722-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6722」(miRBase Accession No.MI0022557、配列番号217)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4286遺伝子」又は「hsa-miR-4286」という用語は、配列番号95に記載のhsa-miR-4286遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016916)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4286遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4286」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4286」(miRBase Accession No.MI0015894、配列番号218)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4746-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4746-3p」という用語は、配列番号96に記載のhsa-miR-4746-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019881)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4746-3p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4746-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4746」(miRBase Accession No.MI0017385、配列番号219)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6727-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6727-5p」という用語は、配列番号97に記載のhsa-miR-6727-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027355)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6727-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6727-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6727」(miRBase Accession No.MI0022572、配列番号220)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6816-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6816-5p」という用語は、配列番号98に記載のhsa-miR-6816-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027532)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6816-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6816-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6816」(miRBase Accession No.MI0022661、配列番号221)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4741遺伝子」又は「hsa-miR-4741」という用語は、配列番号99に記載のhsa-miR-4741遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019871)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4741遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4741」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4741」(miRBase Accession No.MI0017379、配列番号222)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4508遺伝子」又は「hsa-miR-4508」という用語は、配列番号100に記載のhsa-miR-4508遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019045)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4508遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4508」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4508」(miRBase Accession No.MI0016872、配列番号223)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-940遺伝子」又は「hsa-miR-940」という用語は、配列番号101に記載のhsa-miR-940遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004983)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-940遺伝子は、Lui WOら、2007年、A Cancer Res.、67巻、p6031-6043に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-940」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-940」(miRBase Accession No.MI0005762、配列番号224)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4327遺伝子」又は「hsa-miR-4327」という用語は、配列番号102に記載のhsa-miR-4327遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016889)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4327遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4327」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4327」(miRBase Accession No.MI0015867、配列番号225)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4665-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4665-3p」という用語は、配列番号103に記載のhsa-miR-4665-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019740)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4665-3p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4665-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No.MI0017295、配列番号159)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-718遺伝子」又は「hsa-miR-718」という用語は、配列番号104に記載のhsa-miR-718遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0012735)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-718遺伝子は、Artzi Sら、2008年、BMC Bioinformatics.、9巻、p39に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-718」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-718」(miRBase Accession No.MI0012489、配列番号226)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-125a-3p遺伝子」又は「hsa-miR-125a-3p」という用語は、配列番号105に記載のhsa-miR-125a-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004602)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-125a-3p遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol.、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-125a-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-125a」(miRBase Accession No.MI0000469、配列番号227)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-204-3p遺伝子」又は「hsa-miR-204-3p」という用語は、配列番号106に記載のhsa-miR-204-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022693)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-204-3p遺伝子は、Lim LPら、2003年、Science.、299巻、p1540に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-204-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-204」(miRBase Accession No.MI0000284、配列番号228)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1469遺伝子」又は「hsa-miR-1469」という用語は、配列番号107に記載のhsa-miR-1469遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007347)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1469遺伝子は、Kawaji Hら、2008年、BMC Genomics、9巻、p157に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1469」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1469」(miRBase Accession No.MI0007074、配列番号229)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-575遺伝子」又は「hsa-miR-575」という用語は、配列番号108に記載のhsa-miR-575遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003240)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-575遺伝子は、Cummins JM、2006年、Proc Natl Acad Sci、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-575」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-575」(miRBase Accession No.MI0003582、配列番号230)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-150-3p遺伝子」又は「hsa-miR-150-3p」という用語は、配列番号109に記載のhsa-miR-150-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004610)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-150-3p遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol.、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-150-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-150」(miRBase Accession No.MI0000479、配列番号231)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-423-5p遺伝子」又は「hsa-miR-423-5p」という用語は、配列番号110に記載のhsa-miR-423-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004748)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-423-5p遺伝子は、Kasashima Kら、2004年、Biochem Biophys Res Commun.、322巻、p403-410に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-423-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-423」(miRBase Accession No.MI0001445、配列番号232)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-564遺伝子」又は「hsa-miR-564」という用語は、配列番号111に記載のhsa-miR-564遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003228)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-564遺伝子は、Cummins JM、2006年、Proc Natl Acad Sci、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-564」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-564」(miRBase Accession No.MI0003570、配列番号233)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3188遺伝子」又は「hsa-miR-3188」という用語は、配列番号112に記載のhsa-miR-3188遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015070)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3188遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3188」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3188」(miRBase Accession No.MI0014232、配列番号234)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1246遺伝子」又は「hsa-miR-1246」という用語は、配列番号113に記載のhsa-miR-1246遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005898)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1246遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res.、18巻、p610-621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1246」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1246」(miRBase Accession No.MI0006381、配列番号235)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-602遺伝子」又は「hsa-miR-602」という用語は、配列番号114に記載のhsa-miR-602遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003270)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-602遺伝子は、Cummins JM、2006年、Proc Natl Acad Sci、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-602」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-602」(miRBase Accession No.MI0003615、配列番号236)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1290遺伝子」又は「hsa-miR-1290」という用語は、配列番号115に記載のhsa-miR-1290遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005880)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1290遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res.、18巻、p610-621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1290」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1290」(miRBase Accession No.MI0006352、配列番号237)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-16-5p遺伝子」又は「hsa-miR-16-5p」という用語は、配列番号116に記載のhsa-miR-16-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000069)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-16-5p遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol.、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-16-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-16-1、hsa-mir-16-2 」(miRBase Accession No.MI0000070、MI0000115、配列番号238、239)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-451a遺伝子」又は「hsa-miR-451a」という用語は、配列番号117に記載のhsa-miR-451a遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0001631)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-451a遺伝子は、Altuvia Yら、2005年、Nucleic Acids Res.、33巻、p2697-2706に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-451a」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-451a」(miRBase Accession No.MI0001729、配列番号240)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-24-3p遺伝子」又は「hsa-miR-24-3p」という用語は、配列番号118に記載のhsa-miR-24-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000080)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-24-3p遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2001年、Science.、294巻、p853-858に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-24-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-24-1、hsa-mir-24-2」(miRBase Accession No.MI0000080、MI0000081、配列番号241、242)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-187-5p遺伝子」又は「hsa-miR-187-5p」という用語は、配列番号119に記載のhsa-miR-187-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004561)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-187-5p遺伝子は、Lim LPら、2003年、Science.、299巻、p1540に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-187-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-187」(miRBase Accession No.MI0000274、配列番号243)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1908-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1908-5p」という用語は、配列番号120に記載のhsa-miR-1908-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007881)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1908-5p遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells.、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1908-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No.MI0008329、配列番号244)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-371a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-371a-5p」という用語は、配列番号121に記載のhsa-miR-371a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004687)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-371a-5p遺伝子は、Suh MRら、2004年、Dev Biol.、270巻、p488-498に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-371a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-371a」(miRBase Accession No.MI0000779、配列番号245)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-550a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-550a-5p」という用語は、配列番号122に記載のhsa-miR-550a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004800)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-550a-5p遺伝子は、Cummins JM、2006年、Proc Natl Acad Sci、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-550a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-550a-1、hsa-mir-550a-2」(miRBase Accession No.MI0003600、MI0003601、配列番号246、247)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4417遺伝子」又は「hsa-miR-4417」という用語は、配列番号349に記載のhsa-miR-4417遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018929)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4417遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4417」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4417」(miRBase Accession No.MI0016753、配列番号384)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4707-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4707-5p」という用語は、配列番号350に記載のhsa-miR-4707-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019807)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4707-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4707-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4707」(miRBase Accession No.MI0017340、配列番号385)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7847-3p遺伝子」又は「hsa-miR-7847-3p」という用語は、配列番号351に記載のhsa-miR-7847-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030422)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7847-3p遺伝子は、Ple Hら、2012年、PLoS One、7巻、e50746に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7847-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7847」(miRBase Accession No.MI0025517、配列番号386)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-2861遺伝子」又は「hsa-miR-2861」という用語は、配列番号352に記載のhsa-miR-2861遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0013802)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-2861遺伝子は、Li Hら、2009年、J Clin Invest、119巻、p3666-3677に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-2861」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-2861」(miRBase Accession No.MI0013006、配列番号387)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4513遺伝子」又は「hsa-miR-4513」という用語は、配列番号353に記載のhsa-miR-4513遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019050)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4513遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4513」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4513」(miRBase Accession No.MI0016879、配列番号388)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7111-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7111-5p」という用語は、配列番号354に記載のhsa-miR-7111-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028119)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7111-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7111-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7111」(miRBase Accession No.MI0022962、配列番号389)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6777-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6777-5p」という用語は、配列番号355に記載のhsa-miR-6777-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027454)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6777-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22
巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6777-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6777」(miRBase Accession No.MI0022622、配列番号390)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7113-3p遺伝子」又は「hsa-miR-7113-3p」という用語は、配列番号356に記載のhsa-miR-7113-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028124)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7113-3p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7113-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7113」(miRBase Accession No.MI0022964、配列番号391)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4648遺伝子」又は「hsa-miR-4648」という用語は、配列番号357に記載のhsa-miR-4648遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019710)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4648遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4648」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4648」(miRBase Accession No.MI0017275、配列番号392)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3184-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3184-5p」という用語は、配列番号358に記載のhsa-miR-3184-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015064)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3184-5p遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3184-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3184」(miRBase Accession No.MI0014226、配列番号393)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4271遺伝子」又は「hsa-miR-4271」という用語は、配列番号359に記載のhsa-miR-4271遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016901)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4271遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4271」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4271」(miRBase Accession No.MI0015879、配列番号394)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6791-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6791-5p」という用語は、配列番号360に記載のhsa-miR-6791-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027482)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6791-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6791-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6791」(miRBase Accession No.MI0022636、配列番号395)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-642a-3p遺伝子」又は「hsa-miR-642a-3p」という用語は、配列番号361に記載のhsa-miR-642a-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0020924)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-642a-3p遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci USA、103巻、p3687-3692、Landgraf Pら、2007年、Cell、129巻、p1401-1414、Zaragosi LEら、2011年、Genome Biol、12巻、R64などに記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-642a-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-642a」(miRBase Accession No.MI0003657、配列番号396)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7108-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7108-5p」という用語は、配列番号362に記載のhsa-miR-7108-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028113)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7108-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7108-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7108」(miRBase Accession No.MI0022959、配列番号397)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-128-1-5p遺伝子」又は「hsa-miR-128-1-5p」という用語は、配列番号363に記載のhsa-miR-128-1-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026477)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-128-1-5p遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739、Kasashima Kら、2004年、Biochem Biophys Res Commun、322巻、p403-410、Landgraf Pら、2007年、Cell、129巻、p1401-1414、Meunier Jら、2013年、Genome Res、23巻、p34-45、などに記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-128-1-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-128-1」(miRBase Accession No.MI0000447、配列番号398)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5196-5p遺伝子」又は「hsa-miR-5196-5p」という用語は、配列番号364に記載のhsa-miR-5196-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021128)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5196-5p遺伝子は、Schotte Dら、2011年、Leukemia、25巻、p1389-1399に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5196-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5196」(miRBase Accession No.MI0018175、配列番号399)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3178遺伝子」又は「hsa-miR-3178」という用語は、配列番号365に記載のhsa-miR-3178遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015055)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3178遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3178」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3178」(miRBase Accession No.MI0014212、配列番号400)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3656遺伝子」又は「hsa-miR-3656」という用語は、配列番号366に記載のhsa-miR-3656遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018076)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3656遺伝子は、Meiri Eら、2010年、Nucleic Acids Res、38巻、p6234-6246に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3656」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3656」(miRBase Accession No.MI0016056、配列番号401)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-92a-2-5p遺伝子」又は「hsa-miR-92a-2-5p」という用語は、配列番号367に記載のhsa-miR-92a-2-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004508)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-92a-2-5p遺伝子は、Mourelatos Zら、2002年、Genes Dev、16巻、p720-728、Dostie Jら、2003年、RNA、9巻、p180-186、Houbaviy HBら、2003年、Dev Cell、5巻、p351-358、Suh MRら、2004年、Dev Biol、270巻、p488-498、Kasashima Kら、2004年、Biochem Biophys Res Commun、322巻、p403-410、Fu Hら、2005年、FEBS Lett、579巻、p3849-3854、Landgraf Pら、2007年、Cell、129巻、p1401-1414、Lui WOら、2007年、Cancer Res、67巻、p6031-6043などに記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-92a-2-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-92a-2」(miRBase Accession No.MI0000094、配列番号402)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6769b-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6769b-5p」という用語は、配列番号368に記載のhsa-miR-6769b-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027620)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6769b-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6769b-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6769b」(miRBase Accession No.MI0022706、配列番号403)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4689遺伝子」又は「hsa-miR-4689」という用語は、配列番号369に記載のhsa-miR-4689遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019778)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4689遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4689」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4689」(miRBase Accession No.MI0017322、配列番号404)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6076遺伝子」又は「hsa-miR-6076」という用語は、配列番号370に記載のhsa-miR-6076遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023701)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6076遺伝子は、Voellenkle Cら、2012年、RNA、18巻、p472-484に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6076」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6076」(miRBase Accession No.MI0020353、配列番号405)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-92b-5p遺伝子」又は「hsa-miR-92b-5p」という用語は、配列番号371に記載のhsa-miR-92b-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004792)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-92b-5p遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci USA、103巻、p3687-3692、Landgraf Pら、2007年、Cell、129巻、p1401-1414、Lui WOら、2007年、Cancer Res、67巻、p6031-6043などに記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-92b-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-92b」(miRBase Accession No.MI0003560、配列番号406)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6774-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6774-5p」という用語は、配列番号372に記載のhsa-miR-6774-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027448)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6774-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6774-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6774」(miRBase Accession No.MI0022619、配列番号407)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-486-3p遺伝子」又は「hsa-miR-486-3p」という用語は、配列番号373に記載のhsa-miR-486-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004762)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-486-3p遺伝子は、Fu Hら、2005年、FEBS Lett、579巻、p3849-3854、Landgraf Pら、2007年、Cell、129巻、p1401-1414、Meunier Jら、2013年、Genome Res、23巻、p34-45などに記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-486-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-486、hsa-mir-486-2」(miRBase Accession No.MI0002470、MI0023622、配列番号408、409)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6806-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6806-5p」という用語は、配列番号374に記載のhsa-miR-6806-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027512)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6806-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6806-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6806」(miRBase Accession No.MI0022651、配列番号410)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6842-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6842-5p」という用語は、配列番号375に記載のhsa-miR-6842-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027586)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6842-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6842-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6842」(miRBase Accession No.MI0022688、配列番号411)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6716-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6716-5p」という用語は、配列番号376に記載のhsa-miR-6716-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025844)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6716-5p遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene、497巻、p330-335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6716-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6716」(miRBase Accession No.MI0022550、配列番号412)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-557遺伝子」又は「hsa-miR-557」という用語は、配列番号377に記載のhsa-miR-557遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003221)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-557遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-557」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-557」(miRBase Accession No.MI0003563、配列番号413)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4673遺伝子」又は「hsa-miR-4673」という用語は、配列番号378に記載のhsa-miR-4673遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019755)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4673遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4673」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4673」(miRBase Accession No.MI0017304、配列番号414)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4674遺伝子」又は「hsa-miR-4674」という用語は、配列番号379に記載のhsa-miR-4674遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019756)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4674遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4674」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4674」(miRBase Accession No.MI0017305、配列番号415)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4442遺伝子」又は「hsa-miR-4442」という用語は、配列番号380に記載のhsa-miR-4442遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018960)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4442遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4442」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4442」(miRBase Accession No.MI0016785、配列番号416)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1915-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1915-3p」という用語は、配列番号381に記載のhsa-miR-1915-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007892)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1915-3p遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1915-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1915」(miRBase Accession No.MI0008336、配列番号417)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4687-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4687-3p」という用語は、配列番号382に記載のhsa-miR-4687-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019775)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4687-3p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4687-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4687」(miRBase Accession No.MI0017319、配列番号418)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-92b-3p遺伝子」又は「hsa-miR-92b-3p」という用語は、配列番号383に記載のhsa-miR-92b-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003218)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-92b-3p遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692、Landgraf Pら、2007年、Cell、129巻、p1401-1414、Lui WOら、2007年、Cancer Res、67巻、p6031-6043に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-92b-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-92b」(miRBase Accession No.MI0003560、配列番号419)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1203遺伝子」又は「hsa-miR-1203」という用語は、配列番号464に記載のhsa-miR-1203遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005866)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1203遺伝子は、Marton Sら、2008年、Leukemia.、22巻、p330-338に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1203」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1203」(miRBase Accession No.MI0006335、配列番号467)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-663b遺伝子」又は「hsa-miR-663b」という用語は、配列番号465に記載のhsa-miR-663b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005867)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-663b遺伝子は、Takada Sら、2008年、Leukemia.、22巻、p1274-1278に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-663b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-663b」(miRBase Accession No.MI0006336、配列番号475)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4258遺伝子」又は「hsa-miR-4258」という用語は、配列番号466に記載のhsa-miR-4258遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016879)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4258遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4258」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4258」(miRBase Accession No.MI0015857、配列番号476)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4649-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4649-5p」という用語は、配列番号467に記載のhsa-miR-4649-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019711)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4649-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4649-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4649」(miRBase Accession No.MI0017276、配列番号477)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4516遺伝子」又は「hsa-miR-4516」という用語は、配列番号468に記載のhsa-miR-4516遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019053)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4516遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4516」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4516」(miRBase Accession No.MI0016882、配列番号478)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3619-3p遺伝子」又は「hsa-miR-3619-3p」という用語は、配列番号469に記載のhsa-miR-3619-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019219)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3619-3p遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol.、8巻、p58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3619-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3619」(miRBase Accession No.MI0016009、配列番号479)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6826-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6826-5p」という用語は、配列番号470に記載のhsa-miR-6826-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027552)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6826-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6826-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6826」(miRBase Accession No.MI0022671、配列番号480)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6757-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6757-5p」という用語は、配列番号471に記載のhsa-miR-6757-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027414)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6757-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6757-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6757」(miRBase Accession No.MI0022602、配列番号481)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3131遺伝子」又は「hsa-miR-3131」という用語は、配列番号472に記載のhsa-miR-3131遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0014996)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3131遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3131」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3131」(miRBase Accession No.MI0014151、配列番号482)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1343-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1343-3p」という用語は、配列番号473に記載のhsa-miR-1343-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019776)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1343-3p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1343-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1343」(miRBase Accession No.MI0017320、配列番号483)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6775-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6775-5p」という用語は、配列番号492に記載のhsa-miR-6775-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027450)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6775-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6775-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6775」(miRBase Accession No.MI0022620、配列番号495)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6813-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6813-5p」という用語は、配列番号493に記載のhsa-miR-6813-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027526)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6813-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6813-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6813」(miRBase Accession No.MI0022658、配列番号496)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3940-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3940-5p」という用語は、配列番号494に記載のhsa-miR-3940-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019229)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3940-5p遺伝子は、Liao JYら、2010年、PLoS One、5巻、e10563に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3940-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3940」(miRBase Accession No.MI0016597、配列番号497)が知られている。
 さらにまた、成熟型のmiRNAは、ヘアピン様構造をとるRNA前駆体から成熟型miRNAとして切出されるときに、配列の前後1~数塩基が短く、又は長く切出されることや、塩基の置換が生じて変異体となることがあり、isomiRと称される(Morin RD.ら、2008年、Genome Res.、第18巻、p.610-621)。miRBase Release20では、配列番号1~122、349~383、464~473及び492~494のいずれかで表される塩基配列のほかに、数々のisomiRと呼ばれる配列番号248~348、420~463、484~491及び498~499のいずれかで表される塩基配列の変異体及び断片も示されている。これらの変異体もまた、配列番号1~122、349~383、464~473及び492~494のいずれかで表される塩基配列のmiRNAとして得ることができる。すなわち、本発明の配列番号6、10、12、13、15、18、19、23、30、33、34、41、43、46、48、51、55、59、60、62、63、64、66、68、71、74、80、83、86、87、89、90、92、95、99、100、101、105、106、109、110、112、113、115、116、117、118、119、121、349、350、352、353、357、359、361、363、364、365、366、367、369、371、373、376、378、379、380、381、382、383、465、468、472、473及び492で表される塩基配列もしくは該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチドの変異体のうち、例えばmiRBase Release 20に登録されている最も長い変異体として、それぞれ配列番号248、250、251、253、255、257、259、262、265、267、268、272、275、277、278、279、282、285、287、289、291、292、294、296、298、300、302、305、306、307、309、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、337、339、341、342、344、346、420、422、424、426、428、430、432、434、436、438、440、442、444、446、448、450、452、454、456、458、460、462、484、486、488、490、及び498で表されるポリヌクレオチドが挙げられる。また、本発明の配列番号6、10、12、13、15、18、19、23、30、33、34、41、43、46、48、51、55、59、60、62、63、64、66、68、71、74、80、83、86、87、89、90、92、95、99、100、101、105、106、109、110、112、113、115、116、117、118、119、121、349、350、352、353、357、359、361、363、364、365、366、367、369、371、373、376、378、379、380、381、382、383、465、468、472、473及び492で表される塩基配列もしくは該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、の変異体のうち、例えばmiRBase Release 20に登録されている最も短い変異体として、それぞれ配列番号249、252、254、256、258、260、261、263、264、266、269、270、271、273、274、276、280、281、283、284、286、288、290、293、295、297、299、301、303、304、308、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、338、340、343、345、347、348、421、423、425、427、429、431、433、435、437、439、441、443、445、447、449、451、453、455、457、459、461、463、485、487、489、491、及び499で表される配列のポリヌクレオチドが挙げられる。また、これらの変異体及び断片以外にも、miRBaseに登録された、配列番号6、10、12、13、15、18、19、23、30、33、34、41、43、46、48、51、55、59、60、62、63、64、66、68、71、74、80、83、86、87、89、90、92、95、99、100、101、105、106、109、110、112、113、115、116、117、118、119、121、349、350、352、353、357、359、361、363、364、365、366、367、369、371、373、376、378、379、380、381、382、383、465、468、472、473及び492の数々のisomiRであるポリヌクレオチドが挙げられる。さらに、配列番号1~122、349~383、464~473及び492~494のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチドの例としては、それぞれ前駆体である配列番号123~247、384~419、474~483、及び495~497のいずれかで表されるポリヌクレオチドが挙げられる。
 配列番号1~499で表される遺伝子の名称とmiRBase Accession No.(登録番号)を表1に記載した。
 本明細書において「特異的に結合可能な」とは、本発明で使用する核酸プローブ又はプライマーが、特定の標的核酸と結合し、他の核酸と実質的に結合できないことを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
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 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2014-113523号、2014-185730号の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。
 本発明により、膵臓がんを容易にかつ高い精度で検出することが可能になった。
 例えば、低侵襲的に採取できる患者の血液、血清及び又は血漿中の数個のmiRNA発現量の測定値を指標とし、容易に患者が膵臓がんであるか否かを検出することができる。
この図は、前駆体である配列番号159で表されるhsa-mir-4665から生成される配列番号36で表されるhsa-miR-4665-5p、及び配列番号103で表されるhsa-miR-4665-3pの塩基配列の関係を示す。 左図:学習検体群として選択した健常体(100人)と膵臓がん患者(67人)のhsa-miR-6893-5p(配列番号1)の発現量測定値を縦軸として、それぞれ表したものである。図中の水平線はフィッシャーの判別分析によって最適化された、両群を判別する閾値(8.02)を示す。右図:テスト検体群として選択した健常体(50人)と膵臓がん患者(33人)のhsa-miR-6893-5p(配列番号1)の発現量測定値を縦軸として、それぞれ表したものである。図中の水平線は学習検体群で設定した、両群を判別する閾値(8.02)を示す。 左図:学習検体群として選択した健常体(100人、丸)と膵臓がん患者(67人、三角)のhsa-miR-6893-5p(配列番号1)の発現量測定値を横軸として、hsa-miR-6075(配列番号2)の発現量測定値を縦軸として、それぞれ表したものである。図中の線はフィッシャーの判別分析によって最適化された、両群を判別する判別関数(0=1.74x+y+5.14)を示す。右図:テスト検体群として選択した健常体(50人、丸)と膵臓がん患者(33人、三角)のhsa-miR-6893-5p(配列番号1)の発現量測定値を横軸として、hsa-miR-6075(配列番号2)の発現量測定値を縦軸として、それぞれ表したものである。図中の線は学習検体群で設定した、両群を判別する閾値(0=1.74x+y+5.14)を示す。 上図:学習検体群として選択した膵臓がん患者67人、健常体93人、大腸がん患者35人、胃がん患者37人、食道がん患者32人、肝がん患者38人及び膵胆道良性疾患患者13人のhsa-miR-6075(配列番号2)、hsa-miR-6836-3p(配列番号7)、hsa-miR-6799-5p(配列番号9)、hsa-miR-125a-3p(配列番号105)の発現量測定値からフィッシャーの判別分析を用いて判別式を作成し(1.64×hsa-miR-6075+1.02×hsa-miR-6836-3p-0.35×hsa-miR-6799-5p-0.06×hsa-miR-125a-3p-20.67)、該判別式から得られた判別得点を縦軸とし、検体群を横軸として表したものである。図中の点線は判別得点が0となる両群を判別する判別境界を示す。下図:テスト検体群として選択した膵臓がん患者33人、健常体57人、大腸がん患者15人、胃がん患者13人、食道がん患者18人、肝がん患者12人及び膵胆道良性疾患患者8人のhsa-miR-6075(配列番号2)、hsa-miR-6799-5p(配列番号9)、hsa-miR-125a-3p(配列番号105)、hsa-miR-6836-3p(配列番号7)の発現量測定値に対して、学習検体群で作成した該判別式から得られた判別得点を縦軸とし、検体群を横軸として表したものである。図中の点線は判別得点が0となる両群を判別する判別境界を示す。
 以下に本発明をさらに具体的に説明する
1.膵臓がんの標的核酸
 本発明の上記定義の膵臓がん検出用の核酸プローブ又はプライマーを使用して、膵臓がん又は膵臓がん細胞の存在及び/又は不存在を検出するための、膵臓がんマーカーとしての主要な標的核酸には、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6075、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-4530、hsa-miR-7641、hsa-miR-4454、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-663a、hsa-miR-4634、hsa-miR-4450、hsa-miR-4792、hsa-miR-665、hsa-miR-7975、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-4497、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-7977、hsa-miR-4734、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-8089、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-6085、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-1231、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-8069、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-6132、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-4736、hsa-miR-5100、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-760、hsa-miR-7704、hsa-miR-8072、hsa-miR-4486、hsa-miR-1913、hsa-miR-4656、hsa-miR-1260b、hsa-miR-7106-5p、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-4534、hsa-miR-4449、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-1202、hsa-miR-4467、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4281、hsa-miR-4505、hsa-miR-4484、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4508、hsa-miR-940、hsa-miR-4327、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-718、hsa-miR-1203、hsa-miR-663b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-4516、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-6813-5p及びhsa-miR-3940-5pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のmiRNAが含まれる。さらにこれらのmiRNAと組み合わせることができる他の膵臓がんマーカー、すなわち、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-1469、hsa-miR-575、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-3188、hsa-miR-1246、hsa-miR-602、hsa-miR-1290、hsa-miR-16-5p、hsa-miR-451a、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-371a-5p及びhsa-miR-550a-5pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のmiRNAも標的核酸として好ましく用いることができる。さらにこれらのmiRNAと組み合わせることができる他の膵臓がんマーカー、すなわち、hsa-miR-4417、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-2861、hsa-miR-4513、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-4648、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-3178、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6076、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-6716-5p、hsa-miR-557、hsa-miR-4673、hsa-miR-4674、hsa-miR-4442、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4687-3p及びhsa-miR-92b-3pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のmiRNAも標的核酸として好ましく用いることができる。
 上記のmiRNAには、例えば、配列番号1~122及び349~383、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列を含むヒト遺伝子(すなわち、それぞれ、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6075、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-4530、hsa-miR-7641、hsa-miR-4454、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-663a、hsa-miR-4634、hsa-miR-4450、hsa-miR-4792、hsa-miR-665、hsa-miR-7975、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-4497、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-7977、hsa-miR-4734、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-8089、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-6085、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-1231、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-8069、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-6132、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-4736、hsa-miR-5100、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-760、hsa-miR-7704、hsa-miR-8072、hsa-miR-4486、hsa-miR-1913、hsa-miR-4656、hsa-miR-1260b、hsa-miR-7106-5p、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-4534、hsa-miR-4449、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-1202、hsa-miR-4467、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4281、hsa-miR-4505、hsa-miR-4484、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4508、hsa-miR-940、hsa-miR-4327、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-718、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-1469、hsa-miR-575、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-3188、hsa-miR-1246、hsa-miR-602、hsa-miR-1290、hsa-miR-16-5p、hsa-miR-451a、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-550a-5p、hsa-miR-4417、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-2861、hsa-miR-4513、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-4648、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-3178、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6076、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-6716-5p、hsa-miR-557、hsa-miR-4673、hsa-miR-4674、hsa-miR-4442、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-92b-3p、hsa-miR-1203、hsa-miR-663b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-4516、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-6813-5p及びhsa-miR-3940-5p)、その同族体、その転写産物、あるいは及びその変異体又は誘導体が含まれる。ここで、遺伝子、同族体、転写産物、変異体及び誘導体は、上記定義のとおりである。
 好ましい標的核酸は、配列番号1~499のいずれかで表される塩基配列を含むヒト遺伝子、その転写産物、より好ましくは当該転写産物、すなわちmiRNA、その前駆体RNAであるpri-miRNA又はpre-miRNAである。
 第1の標的遺伝子は、hsa-miR-6893-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第2の標的遺伝子は、hsa-miR-6075遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第3の標的遺伝子は、hsa-miR-6820-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第4の標的遺伝子は、hsa-miR-4294遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第5の標的遺伝子は、hsa-miR-6729-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第6の標的遺伝子は、hsa-miR-4476遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第7の標的遺伝子は、hsa-miR-6836-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第8の標的遺伝子は、hsa-miR-6765-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第9の標的遺伝子は、hsa-miR-6799-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第10の標的遺伝子は、hsa-miR-4530遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第11の標的遺伝子は、hsa-miR-7641遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第12の標的遺伝子は、hsa-miR-4454遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第13の標的遺伝子は、hsa-miR-615-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第14の標的遺伝子は、hsa-miR-8073遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第15の標的遺伝子は、hsa-miR-663a遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第16の標的遺伝子は、hsa-miR-4634遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第17の標的遺伝子は、hsa-miR-4450遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第18の標的遺伝子は、hsa-miR-4792遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第19の標的遺伝子は、hsa-miR-665遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第20の標的遺伝子は、hsa-miR-7975遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第21の標的遺伝子は、hsa-miR-7109-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第22の標的遺伝子は、hsa-miR-6789-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第23の標的遺伝子は、hsa-miR-4497遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第24の標的遺伝子は、hsa-miR-6877-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第25の標的遺伝子は、hsa-miR-6880-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第26の標的遺伝子は、hsa-miR-7977遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第27の標的遺伝子は、hsa-miR-4734遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第28の標的遺伝子は、hsa-miR-6821-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第29の標的遺伝子は、hsa-miR-8089遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第30の標的遺伝子は、hsa-miR-5585-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第31の標的遺伝子は、hsa-miR-6085遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第32の標的遺伝子は、hsa-miR-6845-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第33の標的遺伝子は、hsa-miR-4651遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第34の標的遺伝子は、hsa-miR-4433-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第35の標的遺伝子は、hsa-miR-1231遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第36の標的遺伝子は、hsa-miR-4665-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第37の標的遺伝子は、hsa-miR-7114-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第38の標的遺伝子は、hsa-miR-1238-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第39の標的遺伝子は、hsa-miR-8069遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第40の標的遺伝子は、hsa-miR-4732-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第41の標的遺伝子は、hsa-miR-619-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第42の標的遺伝子は、hsa-miR-3622a-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第43の標的遺伝子は、hsa-miR-1260a遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第44の標的遺伝子は、hsa-miR-6741-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第45の標的遺伝子は、hsa-miR-6781-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第46の標的遺伝子は、hsa-miR-6125遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第47の標的遺伝子は、hsa-miR-6805-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第48の標的遺伝子は、hsa-miR-6132遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第49の標的遺伝子は、hsa-miR-6872-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第50の標的遺伝子は、hsa-miR-6875-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第51の標的遺伝子は、hsa-miR-1908-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第52の標的遺伝子は、hsa-miR-4433b-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第53の標的遺伝子は、hsa-miR-4736遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第54の標的遺伝子は、hsa-miR-5100遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第55の標的遺伝子は、hsa-miR-6724-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第56の標的遺伝子は、hsa-miR-7107-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第57の標的遺伝子は、hsa-miR-6726-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第58の標的遺伝子は、hsa-miR-3185遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第59の標的遺伝子は、hsa-miR-4638-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第60の標的遺伝子は、hsa-miR-1273g-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第61の標的遺伝子は、hsa-miR-6778-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第62の標的遺伝子は、hsa-miR-328-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第63の標的遺伝子は、hsa-miR-3679-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第64の標的遺伝子は、hsa-miR-1228-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第65の標的遺伝子は、hsa-miR-6779-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第66の標的遺伝子は、hsa-miR-4723-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第67の標的遺伝子は、hsa-miR-6850-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第68の標的遺伝子は、hsa-miR-760遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第69の標的遺伝子は、hsa-miR-7704遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第70の標的遺伝子は、hsa-miR-8072遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第71の標的遺伝子は、hsa-miR-4486遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第72の標的遺伝子は、hsa-miR-1913遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第73の標的遺伝子は、hsa-miR-4656遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第74の標的遺伝子は、hsa-miR-1260b遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第75の標的遺伝子は、hsa-miR-7106-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第76の標的遺伝子は、hsa-miR-6889-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第77の標的遺伝子は、hsa-miR-6780b-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第78の標的遺伝子は、hsa-miR-6090遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第79の標的遺伝子は、hsa-miR-4534遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第80の標的遺伝子は、hsa-miR-4449遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第81の標的遺伝子は、hsa-miR-5195-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第82の標的遺伝子は、hsa-miR-1202遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第83の標的遺伝子は、hsa-miR-4467遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第84の標的遺伝子は、hsa-miR-6515-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第85の標的遺伝子は、hsa-miR-4281遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第86の標的遺伝子は、hsa-miR-4505遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第87の標的遺伝子は、hsa-miR-4484遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第88の標的遺伝子は、hsa-miR-6805-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第89の標的遺伝子は、hsa-miR-3135b遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第90の標的遺伝子は、hsa-miR-3162-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第91の標的遺伝子は、hsa-miR-6768-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第92の標的遺伝子は、hsa-miR-6721-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第93の標的遺伝子は、hsa-miR-1227-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第94の標的遺伝子は、hsa-miR-6722-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第95の標的遺伝子は、hsa-miR-4286遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第96の標的遺伝子は、hsa-miR-4746-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第97の標的遺伝子は、hsa-miR-6727-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第98の標的遺伝子は、hsa-miR-6816-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第99の標的遺伝子は、hsa-miR-4741遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第100の標的遺伝子は、hsa-miR-4508遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第101の標的遺伝子は、hsa-miR-940遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第102の標的遺伝子は、hsa-miR-4327遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第103の標的遺伝子は、hsa-miR-4665-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第104の標的遺伝子は、hsa-miR-718遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第105の標的遺伝子は、hsa-miR-125a-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献1)。
 第106の標的遺伝子は、hsa-miR-204-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
 第107の標的遺伝子は、hsa-miR-1469遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献4)。
 第108の標的遺伝子は、hsa-miR-575遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献3)。
 第109の標的遺伝子は、hsa-miR-150-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献4)。
 第110の標的遺伝子は、hsa-miR-423-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
 第111の標的遺伝子は、hsa-miR-564遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献4)。
 第112の標的遺伝子は、hsa-miR-3188遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
 第113の標的遺伝子は、hsa-miR-1246遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献4)。
 第114の標的遺伝子は、hsa-miR-602遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献7)。
 第115の標的遺伝子は、hsa-miR-1290遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献6)。
 第116の標的遺伝子は、hsa-miR-16-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献3)。
 第117の標的遺伝子は、hsa-miR-451a遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献4)。
 第118の標的遺伝子は、hsa-miR-24-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献3)。
 第119の標的遺伝子は、hsa-miR-187-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献5)。
 第120の標的遺伝子は、hsa-miR-1908-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献4)。
 第121の標的遺伝子は、hsa-miR-371a-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献4)。
 第122の標的遺伝子は、hsa-miR-550a-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献6)。
 第123の標的遺伝子は、hsa-miR-4417遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第124の標的遺伝子は、hsa-miR-4707-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第125の標的遺伝子は、hsa-miR-7847-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第126の標的遺伝子は、hsa-miR-2861遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第127の標的遺伝子は、hsa-miR-4513遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第128の標的遺伝子は、hsa-miR-7111-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第129の標的遺伝子は、hsa-miR-6777-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第130の標的遺伝子は、hsa-miR-7113-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第131の標的遺伝子は、hsa-miR-4648遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第132の標的遺伝子は、hsa-miR-3184-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第133の標的遺伝子は、hsa-miR-4271遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第134の標的遺伝子は、hsa-miR-6791-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第135の標的遺伝子は、hsa-miR-642a-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第136の標的遺伝子は、hsa-miR-7108-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第137の標的遺伝子は、hsa-miR-128-1-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第138の標的遺伝子は、hsa-miR-5196-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第139の標的遺伝子は、hsa-miR-3178遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第140の標的遺伝子は、hsa-miR-3656遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第141の標的遺伝子は、hsa-miR-92a-2-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第142の標的遺伝子は、hsa-miR-6769b-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第143の標的遺伝子は、hsa-miR-4689遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第144の標的遺伝子は、hsa-miR-6076遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第145の標的遺伝子は、hsa-miR-92b-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第146の標的遺伝子は、hsa-miR-6774-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第147の標的遺伝子は、hsa-miR-486-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第148の標的遺伝子は、hsa-miR-6806-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第149の標的遺伝子は、hsa-miR-6842-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第150の標的遺伝子は、hsa-miR-6716-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第151の標的遺伝子は、hsa-miR-557遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第152の標的遺伝子は、hsa-miR-4673遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第153の標的遺伝子は、hsa-miR-4674遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第154の標的遺伝子は、hsa-miR-4442遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第155の標的遺伝子は、hsa-miR-1915-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第156の標的遺伝子は、hsa-miR-4687-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第157の標的遺伝子は、hsa-miR-92b-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第158の標的遺伝子は、hsa-miR-1203遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第159の標的遺伝子は、hsa-mir-663b遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第160の標的遺伝子は、hsa-mir-4258遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第161の標的遺伝子は、hsa-mir-4649遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第162の標的遺伝子は、hsa-mir-4516遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第163の標的遺伝子は、hsa-mir-3619遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第164の標的遺伝子は、hsa-mir-6826遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第165の標的遺伝子は、hsa-mir-6757遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第166の標的遺伝子は、hsa-mir-3131遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第167の標的遺伝子は、hsa-mir-1343遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第168の標的遺伝子は、hsa-miR-6775-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第169の標的遺伝子は、hsa-miR-6813-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
 第170の標的遺伝子は、hsa-miR-3940-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵臓がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
2.膵臓がんの検出用の核酸プローブ又はプライマー
 本発明においては、上記の膵臓がんマーカーとしての標的核酸に特異的に結合可能な核酸を、膵臓がんを検出又は診断するための核酸、例えば核酸プローブ又はプライマーとして用いることができる。
 本発明において、膵臓がんを検出するための、あるいは膵臓がんを診断するために使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、膵臓がんの標的核酸としての、ヒト由来の、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6075、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-4530、hsa-miR-7641、hsa-miR-4454、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-663a、hsa-miR-4634、hsa-miR-4450、hsa-miR-4792、hsa-miR-665、hsa-miR-7975、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-4497、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-7977、hsa-miR-4734、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-8089、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-6085、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-1231、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-8069、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-6132、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-4736、hsa-miR-5100、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-760、hsa-miR-7704、hsa-miR-8072、hsa-miR-4486、hsa-miR-1913、hsa-miR-4656、hsa-miR-1260b、hsa-miR-7106-5p、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-4534、hsa-miR-4449、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-1202、hsa-miR-4467、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4281、hsa-miR-4505、hsa-miR-4484、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4508、hsa-miR-940、hsa-miR-4327、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-718、hsa-miR-1203、hsa-miR-663b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-4516、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-6813-5p及びhsa-miR-3940-5p、あるいはそれらの組み合わせ、並びに、それらと場合により組み合わせることができる、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-1469、hsa-miR-575、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-3188、hsa-miR-1246、hsa-miR-602、hsa-miR-1290、hsa-miR-16-5p、hsa-miR-451a、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-371a-5p、及び、hsa-miR-550a-5p、あるいはそれらの組み合わせ、並びに、それらと場合により組み合わせることができる、hsa-miR-4417、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-2861、hsa-miR-4513、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-4648、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-3178、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6076、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-6716-5p、hsa-miR-557、hsa-miR-4673、hsa-miR-4674、hsa-miR-4442、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4687-3p及びhsa-miR-92b-3p、あるいはそれらの組み合わせ、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体の存在、発現量又は存在量を定性的及び/又は定量的に測定することを可能にする。
 上記の標的核酸は、健常体と比べて膵臓がんに罹患した被験体において、該標的核酸の種類に応じてそれらの発現量が増加するものもあれば、又は低下するものもある(以下、「増加/低下」と称する。)。それゆえ、本発明の組成物は、膵臓がんの罹患が疑われる被験体(例えばヒト)由来の体液と健常体由来の体液について上記標的核酸の発現量を測定し、それらを比較して、膵臓がんを検出するために有効に使用することができる。また、本発明の組成物は、膵臓がんの罹患が疑われる被験体(例えばヒト)由来の体液と、大腸がん患者、胃がん患者、食道がん患者、肝がん患者及び膵胆道良性疾患患者由来の体液について上記標的核酸の発現量を測定し、それらを比較して、他のがんや良性疾患などから膵臓がんを特異的に検出するために有効に使用することができる。
 本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、配列番号1~104、464~473、及び492~494の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ、あるいは、配列番号1~104、464~473、及び492~494の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーである。
 本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーはさらに、配列番号105~122の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ、あるいは、配列番号105~122の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーを含むことができる。
 本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーはさらに、配列番号349~383の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ、あるいは、配列番号349~383の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーをさらに含むことができる。
 具体的には、上記の核酸プローブ又はプライマーは、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、を含むポリヌクレオチド群及びその相補的ポリヌクレオチド群、当該塩基配列に相補的な塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件(後述)でそれぞれハイブリダイズするポリヌクレオチド群及びその相補的ポリヌクレオチド群、並びにそれらのポリヌクレオチド群の塩基配列において15以上、好ましくは17以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド群から選ばれた1又は複数のポリヌクレオチドの組み合わせを含む。これらのポリヌクレオチドは、標的核酸である上記膵臓がんマーカーを検出するための核酸プローブ及びプライマーとして使用できる。
 さらに具体的には、本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーの例は、以下のポリヌクレオチド(a)~(e)のいずれかからなる群から選択される1又は複数のポリヌクレオチドである。
(a)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
 本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーはさらに、上記のポリヌクレオチド(a)~(e)のいずれかから選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドの他に、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチドを含むことができる。
(f)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
 本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーはさらに、上記のポリヌクレオチド(a)~(j)のいずれかから選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドの他に、下記の(k)~(o)のいずれかに示すポリヌクレオチドを含むことができる。
(k)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(m)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
 上記のポリヌクレオチドにおいて「15以上の連続した塩基を含むその断片」は、各ポリヌクレオチドの塩基配列において、例えば、連続する15から配列の全塩基数未満、17から配列の全塩基数未満、19から配列の全塩基数未満、などの範囲の塩基数を含むことができるが、これらに限定されないものとする。
 本発明で使用される上記ポリヌクレオチド類又はその断片類はいずれもDNAでもよいしRNAでもよい。
 本発明で使用可能な上記のポリヌクレオチドは、DNA組換え技術、PCR法、DNA/RNA自動合成機による方法などの一般的な技術を用いて作製することができる。
 DNA組換え技術及びPCR法は、例えばAusubelら, Current Protocols in Molecular Biology, John Willey & Sons, US (1993); Sambrookら, Molecular Cloning  A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, US (1989)などに記載される技術を使用することができる。
 配列番号1~122、349~383、464~473、及び、492~494で表されるヒト由来の、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6075、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-4530、hsa-miR-7641、hsa-miR-4454、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-663a、hsa-miR-4634、hsa-miR-4450、hsa-miR-4792、hsa-miR-665、hsa-miR-7975、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-4497、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-7977、hsa-miR-4734、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-8089、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-6085、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-1231、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-8069、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-6132、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-4736、hsa-miR-5100、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-760、hsa-miR-7704、hsa-miR-8072、hsa-miR-4486、hsa-miR-1913、hsa-miR-4656、hsa-miR-1260b、hsa-miR-7106-5p、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-4534、hsa-miR-4449、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-1202、hsa-miR-4467、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4281、hsa-miR-4505、hsa-miR-4484、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4508、hsa-miR-940、hsa-miR-4327、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-718、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-1469、hsa-miR-575、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-3188、hsa-miR-1246、hsa-miR-602、hsa-miR-1290、hsa-miR-16-5p、hsa-miR-451a、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-550a-5p、hsa-miR-4417、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-2861、hsa-miR-4513、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-4648、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-3178、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6076、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-6716-5p、hsa-miR-557、hsa-miR-4673、hsa-miR-4674、hsa-miR-4442、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-92b-3p、hsa-miR-1203、hsa-miR-663b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-4516、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-6813-5p及びhsa-miR-3940-5pは公知であり、前述のようにその取得方法も知られている。このため、この遺伝子をクローニングすることによって、本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーとしてのポリヌクレオチドを作製することができる。
 そのような核酸プローブ又はプライマーは、DNA自動合成装置を用いて化学的に合成することができる。この合成には一般にホスホアミダイト法が使用され、この方法によって約100塩基までの一本鎖DNAを自動合成することができる。DNA自動合成装置は、例えばPolygen社、ABI社、Applied BioSystems社などから市販されている。
 あるいは、本発明のポリヌクレオチドは、cDNAクローニング法によって作製することもできる。cDNAクローニング技術は、例えばmicroRNA Cloning Kit Wakoなどを利用できる。
 ここで、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを検出するための核酸プローブ及びプライマーの配列は、miRNA又はその前駆体としては生体内に存在していない。例えば、配列番号36及び配列番号103で表される塩基配列は、配列番号159で表される前駆体から生成されるが、この前駆体は図1に示すようなヘアピン様構造を有しており、配列番号36及び配列番号103で表される塩基配列は互いにミスマッチ配列を有している。このため、配列番号36又は配列番号103で表される塩基配列に対する、完全に相補的な塩基配列が生体内で自然に生成されることはない。このため、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列を検出するための核酸プローブ及びプライマーは生体内に存在しない人工的な塩基配列を有することになる。
3.膵臓がん検出用キット又はデバイス
 本発明はまた、膵臓がんマーカーである標的核酸を測定するための、本発明において核酸プローブ又はプライマーとして使用可能なポリヌクレオチド(これには、変異体、断片、又は誘導体を含みうる。)の1つ又は複数を含む膵臓がん検出用のキット又はデバイスを提供する。
 本発明における膵臓がんマーカーである標的核酸は、以下の群Aから選択される少なくとも1つの核酸である。
 群A:
 miR-6893-5p、miR-6075、miR-6820-5p、miR-4294、miR-6729-5p、miR-4476、miR-6836-3p、miR-6765-3p、miR-6799-5p、miR-4530、miR-7641、miR-4454、miR-615-5p、miR-8073、miR-663a、miR-4634、miR-4450、miR-4792、miR-665、miR-7975、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-4497、miR-6877-5p、miR-6880-5p、miR-7977、miR-4734、miR-6821-5p、miR-8089、miR-5585-3p、miR-6085、miR-6845-5p、miR-4651、miR-4433-3p、miR-1231、miR-4665-5p、miR-7114-5p、miR-1238-5p、miR-8069、miR-4732-5p、miR-619-5p、miR-3622a-5p、miR-1260a、miR-6741-5p、miR-6781-5p、miR-6125、miR-6805-5p、miR-6132、miR-6872-3p、miR-6875-5p、miR-1908-3p、miR-4433b-3p、miR-4736、miR-5100、miR-6724-5p、miR-7107-5p、miR-6726-5p、miR-3185、miR-4638-5p、miR-1273g-3p、miR-6778-5p、miR-328-5p、miR-3679-3p、miR-1228-3p、miR-6779-5p、miR-4723-5p、miR-6850-5p、miR-760、miR-7704、miR-8072、miR-4486、miR-1913、miR-4656、miR-1260b、miR-7106-5p、miR-6889-5p、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-4534、miR-4449、miR-5195-3p、miR-1202、miR-4467、miR-6515-3p、miR-4281、miR-4505、miR-4484、miR-6805-3p、miR-3135b、miR-3162-5p、miR-6768-5p、miR-6721-5p、miR-1227-5p、miR-6722-3p、miR-4286、miR-4746-3p、miR-6727-5p、miR-6816-5p、miR-4741、miR-4508、miR-940、miR-4327、miR-4665-3p、miR-718、miR-1203、miR-663b、miR-4258、miR-4649-5p、miR-4516、miR-3619-3p、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131、miR-1343-3p、miR-6775-5p、miR-6813-5p及びmiR-3940-5p。
 場合により測定に使用しうる追加の標的核酸は、以下の群Bから選択される少なくとも1つの核酸である。
 群B:
 miR-125a-3p、miR-204-3p、miR-1469、miR-575、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-564、miR-3188、miR-1246、miR-602、miR-1290、miR-16-5p、miR-451a、miR-24-3p、miR-187-5p、miR-1908-5p、miR-371a-5p及びmiR-550a-5p。
 場合によりさらに測定に使用しうる追加の標的核酸は、以下の群Cから選択される少なくとも1つの核酸である。
 群C:
 miR-4417、miR-4707-5p、miR-7847-3p、miR-2861、miR-4513、miR-7111-5p、miR-6777-5p、miR-7113-3p、miR-4648、miR-3184-5p、miR-4271、miR-6791-5p、miR-642a-3p、miR-7108-5p、miR-128-1-5p、miR-5196-5p、miR-3178、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-6769b-5p、miR-4689、miR-6076、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-486-3p、miR-6806-5p、miR-6842-5p、miR-6716-5p、miR-557、miR-4673、miR-4674、miR-4442、miR-1915-3p、miR-4687-3p及びmiR-92b-3p。
 本発明のキット又はデバイスは、上記の膵臓がんマーカーである標的核酸と特異的に結合可能な核酸、好ましくは、上記2に記載したポリヌクレオチド類から選択される1又は複数のポリヌクレオチド又はその変異体を含む。
 具体的には、本発明のキット又はデバイスは、配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、その相補的配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上の連続した塩基を含む変異体又は断片、を少なくとも1つ以上含むことができる。
 本発明のキット又はデバイスはさらに、配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、その相補的配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上の連続した塩基を含む変異体又は断片、を1つ以上含むことができる。
 本発明のキット又はデバイスはさらに、配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、その相補的配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上の連続した塩基を含む変異体又は断片、を1つ以上含むことができる。
 本発明のキット又はデバイスに含むことができる断片は、例えば下記の(1)~(3)からなる群より選択される1つ以上、好ましくは2つ以上のポリヌクレオチドである。
(1)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
(2)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
(3)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
 好ましい実施形態では、前記ポリヌクレオチドが、配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その相補的配列からなるポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらの15以上、好ましくは17以上、より好ましくは19以上の連続した塩基を含む変異体である。
 また、好ましい実施形態では、前記ポリヌクレオチドが、配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その相補的配列からなるポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらの15以上、好ましくは17以上、より好ましくは19以上の連続した塩基を含む変異体である。
 また、好ましい実施形態では、前記ポリヌクレオチドが、配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その相補的配列からなるポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらの15以上、好ましくは17以上、より好ましくは19以上の連続した塩基を含む変異体である。
 好ましい実施形態では、前記断片は、15以上、好ましくは17以上、より好ましくは19以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチドであることができる。
 本発明において、ポリヌクレオチドの断片のサイズは、各ポリヌクレオチドの塩基配列において、例えば、連続する15から配列の全塩基数未満、17から配列の全塩基数未満、19から配列の全塩基数未満などの範囲の塩基数である。
 本発明のキット又はデバイスを構成する上記の組み合わせは、具体的には表1に示される配列番号(表1中のmiRNAマーカーに対応する、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494)の組み合わせに関する上記のポリヌクレオチドを挙げることができるが、それらはあくまでも例示であり、他の種々の可能な組み合わせのすべてが本発明に包含されるものとする。
 本発明において膵臓がんと健常体を判別するためのキット又はデバイスを構成する上記の組合せとしては、例えば、表1に示される配列番号によって表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドを2個以上組み合わせることが望ましく、通常では2個の組み合わせで充分な性能を得ることができる。
 膵臓がんと健常体を判別するための塩基配列若しくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドの具体的な2個の組み合わせとして、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、新規に見出された配列番号1~104、349~383、464~473、及び492~494で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ以上含む組み合わせが好ましい。
 更に、膵臓がんと健常体を判別するための塩基配列若しくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドの2個の組み合わせとして、配列番号1、2、4、7、15、24、105、107、108によって表される塩基配列またはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと、その他の配列番号のポリヌクレオチドとの複数個の組み合わせが好ましい。
 以下に、非限定的に、膵臓がんと健常体を判別するための、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号1で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
 (1)配列番号1と77(マーカー:hsa-miR-6893-5pとhsa-miR-6780b-5p)の組み合わせ
 (2)配列番号1と119(マーカー:hsa-miR-6893-5pとhsa-miR-187-5p)の組み合わせ
 (3)配列番号1と20(マーカー:hsa-miR-6893-5pとhsa-miR-7975)の組み合わせ
 更に、非限定的に、膵臓がんと健常体を判別するための、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494によって表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
 (1)配列番号2と105(マーカー:hsa-miR-6075とhsa-miR-125a-3p)の組み合わせ
 (2)配列番号2と16(マーカー:hsa-miR-6075とhsa-miR-4634)の組み合わせ
 (3)配列番号2と10(マーカー:hsa-miR-6075とhsa-miR-4530)の組み合わせ
 更に、非限定的に、膵臓がんと健常体を判別するための、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494によって表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号4で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
 (1)配列番号4と105(マーカー:hsa-miR-4294とhsa-miR-125a-3p)の組み合わせ
 (2)配列番号4と119(マーカー:hsa-miR-4294とhsa-miR-187-5p)の組み合わせ
 (3)配列番号4と45(マーカー:hsa-miR-4294とhsa-miR-6781-5p)の組み合わせ
 更に、非限定的に、膵臓がんと健常体を判別するための、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494によって表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号7で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
 (1)配列番号7と105(マーカー:hsa-miR-6836-3pとhsa-miR-125a-3p)の組み合わせ
 (2)配列番号7と34(マーカー:hsa-miR-6836-3pとhsa-miR-4433-3p)の組み合わせ
 (3)配列番号7と12(マーカー:hsa-miR-6836-3pとhsa-miR-4454)の組み合わせ
 更に、非限定的に、膵臓がんと健常体を判別するための、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494によって表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号105で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
 (1)配列番号18と105(マーカー:hsa-miR-4792とhsa-miR-125a-3p)の組み合わせ
 (2)配列番号46と105(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-125a-3p)の組み合わせ
 (3)配列番号105と494(マーカー:hsa-miR-125a-3pとhsa-miR-3940-5p)の組み合わせ
 また、膵臓がんを健常体だけではなく他のがんとも判別できるがん種特異性のあるポリヌクレオチドの組み合わせとして、例えば配列番号2、4、6、7、9、10、25、28、30、31、38、48、82、103、105、108及び464によって表される塩基配列またはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群(以降、本群を「がん種特異性ポリヌクレオチド群1」とする)から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと、その他の配列番号のポリヌクレオチドとの複数個の組み合わせが好ましい。
 更に、膵臓がんを健常体だけではなく他のがんとも判別できるがん種特異性のあるポリヌクレオチドの組み合わせとして、がん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される複数個のポリヌクレオチドの組み合わせがより好ましい。
 更に、膵臓がんを健常体だけではなく他のがんとも判別できるがん種特異性のあるポリヌクレオチドの組み合わせとして、がん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される複数個のポリヌクレオチドの組み合わせのうち、がん種特異性ポリヌクレオチド群1に含まれる、配列番号2、4、7、10及び25によって表される塩基配列またはその相補的配列からなるポリヌクレオチからなる群(以降、本群を「がん種特異性ポリヌクレオチド群2」とする)から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを少なくとも1つ以上含む組み合わせがより好ましい。上記のがん種特異性のあるポリヌクレオチドの組み合わせの個数としては、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個又はそれ以上の個数を組み合わせることが可能であるが、より好ましくは4個以上の組み合わせであり、通常では4個の組み合わせで充分な性能を得ることができる。
 以下に、非限定的に、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される3つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを例示する。
 (1)配列番号2、9、105、7(マーカー:hsa-miR-6075, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-6836-3p)の組み合わせ
 (2)配列番号2、7、108、464(マーカー:hsa-miR-6075, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-575, hsa-miR-1203)の組み合わせ
 (3)配列番号2、31、48、38(マーカー:hsa-miR-6075, hsa-miR-6085, hsa-miR-6132, hsa-miR-1238-5p)の組み合わせ
 (4)配列番号2、31、28、48(マーカー:hsa-miR-6075, hsa-miR-6085, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-6132)の組み合わせ
 (5)配列番号2、25、105、10(マーカー:hsa-miR-6075, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-4530)の組み合わせ
 更に、非限定的に、配列番号4で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される3つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを以下に例示する。
 (1)配列番号4、31、7、82(マーカー:hsa-miR-4294, hsa-miR-6085, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202)の組み合わせ
 (2)配列番号4、31、28、82(マーカー:hsa-miR-4294, hsa-miR-6085, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-1202)の組み合わせ
 (3)配列番号4、10、7、82(マーカー:hsa-miR-4294, hsa-miR-4530, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202)の組み合わせ
 (4)配列番号4、7、82、103(マーカー:hsa-miR-4294, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202, hsa-miR-4665-3p)の組み合わせ
 (5)配列番号4、105、10、6(マーカー:hsa-miR-4294, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-4530, hsa-miR-4476)の組み合わせ
 更に、非限定的に、配列番号7で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される3つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを以下に例示する。
 (1)配列番号4、7、82、101(マーカー:hsa-miR-4294、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1202、hsa-miR-940)の組み合わせ
 (2)配列番号4、7、38、82(マーカー:hsa-miR-4294、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-1202)の組み合わせ
 (3)配列番号6、7、61、68(マーカー:hsa-miR-4476、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-760)の組み合わせ
 (4)配列番号4、7、47、82(マーカー:hsa-miR-4294、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-1202)の組み合わせ
 (5)配列番号4、7、82、103(マーカー:hsa-miR-4294、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1202、hsa-miR-4665-3p)の組み合わせ
 更に、非限定的に、配列番号10で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される3つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを以下に例示する。
 (1)配列番号10、47、90、101(マーカー:hsa-miR-4530、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-940)の組み合わせ
 (2)配列番号10、30、103、365(マーカー:hsa-miR-4530、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-4665-3、phsa-miR-3178)の組み合わせ
 (3)配列番号9、10、61、68(マーカー:hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-4530、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-760)の組み合わせ
 (4)配列番号10、48、68、90(マーカー:hsa-miR-4530、hsa-miR-6132、hsa-miR-760、hsa-miR-3162-5p)の組み合わせ
 (5)配列番号10、30、68、365(マーカー:hsa-miR-4530、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-760、hsa-miR-3178)の組み合わせ
 更に、非限定的に、配列番号25で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される3つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを以下に例示する。
 (1)配列番号7、25、466、47(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-6805-5p)の組み合わせ
 (2)配列番号7、25、48、466(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-6132、hsa-miR-4258)の組み合わせ
 (3)配列番号7、25、28、466(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-4258)の組み合わせ
 (4)配列番号7、25、30、466(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-4258)の組み合わせ
 (5)配列番号7、25、31、47(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-6085、hsa-miR-6805-5p)の組み合わせ
 本発明のキット又はデバイスには、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド(これには、変異体、断片又は誘導体を包含しうる。)に加えて、膵臓がん検出を可能とする既知のポリヌクレオチド又は将来見出されるであろうポリヌクレオチドも包含させることができる。
 本発明のキットには、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片に加えて、CEA、CA19-9、SPan-1、DUPAN-2、CA50、CA242、TAG-72、尿中フコース、POA、TPSなどの公知の膵臓がん検査用マーカーを測定するための抗体も包含させることができる。
 本発明のキットに含まれるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片は、個別に又は任意に組み合わせて異なる容器に包装されうる。
 本発明のキットには、体液、細胞又は組織から核酸(例えばtotal RNA)を抽出するためのキット、標識用蛍光物質、核酸増幅用酵素及び培地、使用説明書、などを含めることができる。
 本発明のデバイスは、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又はその断片などの核酸が、例えば、固相に結合もしくは付着されたがんマーカー測定のためのデバイスである。固相の材質の例は、プラスチック、紙、ガラス、シリコン、などであり、加工のしやすさから、好ましい固相の材質はプラスチックである。固相の形状は、任意であり、たとえば方形、丸形、短冊形、フィルム形などである。本発明のデバイスは、たとえば、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスが含まれ、具体的にはブロッティングデバイス、核酸アレイ(例えばマイクロアレイ、DNAチップ、RNAチップなど)などが例示される。
 核酸アレイ技術は、必要に応じてLリジンコートやアミノ基、カルボキシル基などの官能基導入などの表面処理が施された固相の表面に、スポッター又はアレイヤーと呼ばれる高密度分注機を用いて核酸をスポットする方法、ノズルより微少な液滴を圧電素子などにより噴射するインクジェットを用いて核酸を固相に吹き付ける方法、固相上で順次ヌクレオチド合成を行う方法などの方法を用いて、上記の核酸を1つずつ結合もしくは付着させることによりチップなどのアレイを作製し、このアレイを用いてハイブリダイゼーションを利用して標的核酸を測定する技術である。
 本発明のキット又はデバイスは、上記の群1の膵臓がんマーカーであるmiRNAの少なくとも1つ以上、好ましくは少なくとも2つ以上、さらに好ましくは少なくとも3つ以上、最も好ましくは少なくとも5つ以上から全部のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含む。本発明のキット又はデバイスはさらに、場合により、上記の群2の膵臓がんマーカーであるmiRNAの少なくとも1つ以上、好ましくは少なくとも2つ以上、さらに好ましくは少なくとも3つ以上、最も好ましくは少なくとも5つ以上から全部のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含むことができる。本発明のキット又はデバイスはさらに、場合により、上記の群3の膵臓がんマーカーであるmiRNAの少なくとも1つ以上、好ましくは少なくとも2つ以上、さらに好ましくは少なくとも3つ以上、最も好ましくは少なくとも5つ以上から全部のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含むことができる。
 本発明のキット又はデバイスは、下記4の膵臓がんの検出のために使用することができる。
4.膵臓がんの検出方法 
 本発明はさらに、上記3.で説明した本発明のキット又はデバイス(本発明で使用可能な上記の核酸を含む。)を用いて、検体中の、以下の群から選択される、miR-6893-5p、miR-6075、miR-6820-5p、miR-4294、miR-6729-5p、miR-4476、miR-6836-3p、miR-6765-3p、miR-6799-5p、miR-4530、miR-7641、miR-4454、miR-615-5p、miR-8073、miR-663a、miR-4634、miR-4450、miR-4792、miR-665、miR-7975、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-4497、miR-6877-5p、miR-6880-5p、miR-7977、miR-4734、miR-6821-5p、miR-8089、miR-5585-3p、miR-6085、miR-6845-5p、miR-4651、miR-4433-3p、miR-1231、miR-4665-5p、miR-7114-5p、miR-1238-5p、miR-8069、miR-4732-5p、miR-619-5p、miR-3622a-5p、miR-1260a、miR-6741-5p、miR-6781-5p、miR-6125、miR-6805-5p、miR-6132、miR-6872-3p、miR-6875-5p、miR-1908-3p、miR-4433b-3p、miR-4736、miR-5100、miR-6724-5p、miR-7107-5p、miR-6726-5p、miR-3185、miR-4638-5p、miR-1273g-3p、miR-6778-5p、miR-328-5p、miR-3679-3p、miR-1228-3p、miR-6779-5p、miR-4723-5p、miR-6850-5p、miR-760、miR-7704、miR-8072、miR-4486、miR-1913、miR-4656、miR-1260b、miR-7106-5p、miR-6889-5p、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-4534、miR-4449、miR-5195-3p、miR-1202、miR-4467、miR-6515-3p、miR-4281、miR-4505、miR-4484、miR-6805-3p、miR-3135b、miR-3162-5p、miR-6768-5p、miR-6721-5p、miR-1227-5p、miR-6722-3p、miR-4286、miR-4746-3p、miR-6727-5p、miR-6816-5p、miR-4741、miR-4508、miR-940、miR-4327、miR-4665-3p及びmiR-718、miR-1203、miR-663b、miR-4258、miR-4649-5p、miR-4516、miR-3619-3p、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131、miR-1343-3p、miR-6775-5p、miR-6813-5p及びmiR-3940-5pで表される膵臓がん由来の遺伝子の発現量、並びに場合により、以下の群から選択される、miR-125a-3p、miR-204-3p、miR-1469、miR-575、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-564、miR-3188、miR-1246、miR-602、miR-1290、miR-16-5p、miR-451a、miR-24-3p、miR-187-5p、miR-1908-5p、miR-371a-5p及びmiR-550a-5pで表される膵臓がん由来の遺伝子の発現量、並びに場合により、以下の群から選択される、miR-4417、miR-4707-5p、miR-7847-3p、miR-2861、miR-4513、miR-7111-5p、miR-6777-5p、miR-7113-3p、miR-4648、miR-3184-5p、miR-4271、miR-6791-5p、miR-642a-3p、miR-7108-5p、miR-128-1-5p、miR-5196-5p、miR-3178、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-6769b-5p、miR-4689、miR-6076、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-486-3p、miR-6806-5p、miR-6842-5p、miR-6716-5p、miR-557、miR-4673、miR-4674、miR-4442、miR-1915-3p、miR-4687-3p及びmiR-92b-3pで表される膵臓がん由来の遺伝子の発現量、の1つ以上で表される膵臓がん由来の遺伝子の発現量、をin vitroで測定し、さらに、膵臓がんの罹患が疑われる被験体と、健常体(非膵臓がん患者を含む)とから採取した血液、血清、血漿等の検体について、検体中の上記遺伝子の発現量と、健常体の対照発現量とを用いて、たとえば両発現量を比較して、当該検体中の標的核酸の発現量に統計学的に有意に差がある場合、被験体が、膵臓がんに罹患していると評価することを含む、膵臓がんの検出方法を提供する。
 本発明の上記方法は、低侵襲的に、感度及び特異度の高い、がんの早期診断を可能とし、これにより、早期の治療及び予後の改善をもたらし、さらに、疾病憎悪のモニターや外科的、放射線療法的、及び化学療法的な治療の有効性のモニターを可能にする。
 本発明の血液、血清、血漿等の検体から膵臓がん由来の遺伝子を抽出する方法としては、3D-Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit (東レ株式会社)中のRNA抽出用試薬を加えて調整するのが特に好ましいが、一般的な酸性フェノール法(Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform(AGPC)法)を用いてもよいし、Trizol(登録商標)(Life Technologies社)用いてもよいし、Trizol(life technologies社)やIsogen(ニッポンジーン社、日本国)などの酸性フェノールを含むRNA抽出用試薬を加えて調製してもよい。さらに、miRNeasy(登録商標)Mini Kit(Qiagen社)などのキットを利用できるが、これらの方法に限定されない。
 本発明はまた、本発明のキット又はデバイスの、被験体由来の検体中の膵臓がん由来のmiRNA遺伝子の発現産物のin vitroでの検出のための使用を提供する。
 本発明の上記方法において、上記キット又はデバイスは、上で説明したような、本発明で使用可能なポリヌクレオチドを単一であるいはあらゆる可能な組み合わせで含むものが使用される。
 本発明の膵臓がんの検出又は(遺伝子)診断において、本発明のキット又はデバイスに含まれるポリヌクレオチドは、プローブ又はプライマーとして用いることができる。プライマーとして用いる場合には、Life Technologies社のTaqMan(登録商標) MicroRNA Assays、Qiagen社のmiScript PCR Systemなどを利用できるが、これらの方法に限定されない。
 本発明のキット又はデバイスに含まれるポリヌクレオチドは、ノーザンブロット法、サザンブロット法、in situ ハイブリダイゼーション法、ノーザンハイブリダイゼーション法、サザンハイブリダイゼーション法などのハイブリダイゼーション技術、定量RT-PCR法などの定量増幅技術などの、特定遺伝子を特異的に検出する公知の方法において、定法に従ってプライマー又はプローブとして利用することができる。測定対象検体としては、使用する検出方法の種類に応じて、被験体の血液、血清、血漿、尿等の体液を採取する。あるいは、そのような体液上記の方法によって調製したtotal RNAを用いてもよいし、さらに当該RNAをもとにして調製される、cDNAを含む各種のポリヌクレオチドを用いてもよい。
 本発明のキット又はデバイスは、膵臓がんの診断又は罹患の有無の検出のために有用である。具体的には、当該キット又はデバイスを使用した膵臓がんの検出は、膵臓がんの罹患が疑われる被験体から、血液、血清、血漿、尿等の検体を用いて、当該キット又はデバイスに含まれる核酸プローブ又はプライマーで検出される遺伝子の発現量をin vitroで検出することによって行うことができる。膵臓がんの罹患が疑われる被験体の血液、血清、血漿、尿等の検体中の、配列番号1~104、464~473、及び492~494の少なくとも1つ以上で表される塩基配列もしくはその相補的配列、並びに場合により配列番号105~122の1つ以上で表される塩基配列もしくはその相補的配列、並びに場合により配列番号349~383の1つ以上で表される塩基配列もしくはその相補的配列、からなるポリヌクレオチド(その変異体、断片又は誘導体を包含する。)によって測定される標的miRNAマーカーの発現量が、健常体の血液、血清、又は血漿、尿等の検体中のそれらの発現量と比べて統計学的に有意に差がある場合、当該被験体は膵臓がんに罹患していると評価することができる。
 本発明の方法は、腹部超音波検査やCTスキャン、内視鏡的逆行性膵管造影検査、超音波内視鏡検査などの画像診断法と組み合わせることができる。本発明の方法は、膵臓がんを特異的に検出することが可能であり、膵臓がん以外のがんから実質的に識別することができる。特に胆道がんの場合には、膵臓がんの場合と一部共通のmiRNAマーカーを使用することが可能であるが、しかし、判別式による判別境界のとり方によって膵臓がんと胆道がんを識別可能にすることができるし、あるいは、上記のような画像診断法などの他の診断法と組み合わせることによってこれらのがんを識別することができる。
 本発明のキット又はデバイスを利用した検体中に膵臓がん由来の遺伝子の発現産物が含まれないこと、又は膵臓がん由来の遺伝子の発現産物が含まれること、の検出方法は、被験体の血液、血清、血漿、尿等の体液を採取して、そこに含まれる標的遺伝子の発現量を、本発明のポリヌクレオチド群から選ばれた単数又は複数のポリヌクレオチド(変異体、断片又は誘導体を包含する。)を用いて測定することにより、膵臓がんの有無を評価する又は膵臓がんを検出することを含む。また本発明の膵臓がんの検出方法は、例えば膵臓がん患者において、該疾患の改善のために治療薬を投与した場合における当該疾患の改善の有無又は改善の程度を評価又は診断することもできる。
 本発明の方法は、例えば以下の(a)、(b)及び(c)のステップ:
 (a)被験体由来の検体を、in vitroで、本発明のキット又はデバイス中のポリヌクレオチドと接触させるステップ、
 (b)検体中の標的核酸の発現量を、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブ又はプライマーとして用いて測定するステップ、
 (c)(b)の結果をもとに、当該被験体中の膵臓がん(細胞)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
 具体的には、本発明は、miR-6893-5p、miR-6075、miR-6820-5p、miR-4294、miR-6729-5p、miR-4476、miR-6836-3p、miR-6765-3p、miR-6799-5p、miR-4530、miR-7641、miR-4454、miR-615-5p、miR-8073、miR-663a、miR-4634、miR-4450、miR-4792、miR-665、miR-7975、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-4497、miR-6877-5p、miR-6880-5p、miR-7977、miR-4734、miR-6821-5p、miR-8089、miR-5585-3p、miR-6085、miR-6845-5p、miR-4651、miR-4433-3p、miR-1231、miR-4665-5p、miR-7114-5p、miR-1238-5p、miR-8069、miR-4732-5p、miR-619-5p、miR-3622a-5p、miR-1260a、miR-6741-5p、miR-6781-5p、miR-6125、miR-6805-5p、miR-6132、miR-6872-3p、miR-6875-5p、miR-1908-3p、miR-4433b-3p、miR-4736、miR-5100、miR-6724-5p、miR-7107-5p、miR-6726-5p、miR-3185、miR-4638-5p、miR-1273g-3p、miR-6778-5p、miR-328-5p、miR-3679-3p、miR-1228-3p、miR-6779-5p、miR-4723-5p、miR-6850-5p、miR-760、miR-7704、miR-8072、miR-4486、miR-1913、miR-4656、miR-1260b、miR-7106-5p、miR-6889-5p、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-4534、miR-4449、miR-5195-3p、miR-1202、miR-4467、miR-6515-3p、miR-4281、miR-4505、miR-4484、miR-6805-3p、miR-3135b、miR-3162-5p、miR-6768-5p、miR-6721-5p、miR-1227-5p、miR-6722-3p、miR-4286、miR-4746-3p、miR-6727-5p、miR-6816-5p、miR-4741、miR-4508、miR-940、miR-4327、miR-4665-3p及びmiR-718、miR-1203、miR-663b、miR-4258、miR-4649-5p、miR-4516、miR-3619-3p、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131、miR-1343-3p、miR-6775-5p、miR-6813-5p及びmiR-3940-5pから選択される少なくとも1つ以上、好ましくは少なくとも2つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を用いて、被験体の検体における標的核酸の発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された健常体の対照発現量とを用いて被験体が膵臓がんに罹患していること、又は膵臓がんに罹患していないことをin vitroで評価することを含む、膵臓がんの検出方法を提供する。
 本明細書において「評価」するとは、医師による判定ではなく、in vitroでの検査による結果に基づいた評価支援である。
 上記のとおり、本発明の方法において、具体的には、miR-6893-5pがhsa-miR-6893-5pであり、miR-6075がhsa-miR-6075であり、miR-6820-5pがhsa-miR-6820-5pであり、miR-4294がhsa-miR-4294であり、miR-6729-5pがhsa-miR-6729-5pであり、miR-4476がhsa-miR-4476であり、miR-6836-3pがhsa-miR-6836-3pであり、miR-6765-3pがhsa-miR-6765-3pであり、miR-6799-5pがhsa-miR-6799-5pであり、miR-4530がhsa-miR-4530であり、miR-7641がhsa-miR-7641であり、miR-4454がhsa-miR-4454であり、miR-615-5pがhsa-miR-615-5pであり、miR-8073がhsa-miR-8073であり、miR-663aがhsa-miR-663aであり、miR-4634がhsa-miR-4634であり、miR-4450がhsa-miR-4450であり、miR-4792がhsa-miR-4792であり、miR-665がhsa-miR-665であり、miR-7975がhsa-miR-7975であり、miR-7109-5pがhsa-miR-7109-5pであり、miR-6789-5pがhsa-miR-6789-5pであり、miR-4497がhsa-miR-4497であり、miR-6877-5pがhsa-miR-6877-5pであり、miR-6880-5pがhsa-miR-6880-5pであり、miR-7977がhsa-miR-7977であり、miR-4734がhsa-miR-4734であり、miR-6821-5pがhsa-miR-6821-5pであり、miR-8089がhsa-miR-8089であり、miR-5585-3pがhsa-miR-5585-3pであり、miR-6085がhsa-miR-6085であり、miR-6845-5pがhsa-miR-6845-5pであり、miR-4651がhsa-miR-4651であり、miR-4433-3pがhsa-miR-4433-3pであり、miR-1231がhsa-miR-1231であり、miR-4665-5pがhsa-miR-4665-5pであり、miR-7114-5pがhsa-miR-7114-5pであり、miR-1238-5pがhsa-miR-1238-5pであり、miR-8069がhsa-miR-8069であり、miR-4732-5pがhsa-miR-4732-5pであり、miR-619-5pがhsa-miR-619-5pであり、miR-3622a-5pがhsa-miR-3622a-5pであり、miR-1260aがhsa-miR-1260aであり、miR-6741-5pがhsa-miR-6741-5pであり、miR-6781-5pがhsa-miR-6781-5pであり、miR-6125がhsa-miR-6125であり、miR-6805-5pがhsa-miR-6805-5pであり、miR-6132がhsa-miR-6132であり、miR-6872-3pがhsa-miR-6872-3pであり、miR-6875-5pがhsa-miR-6875-5pであり、miR-1908-3pがhsa-miR-1908-3pであり、miR-4433b-3pがhsa-miR-4433b-3pであり、miR-4736がhsa-miR-4736であり、miR-5100がhsa-miR-5100であり、miR-6724-5pがhsa-miR-6724-5pであり、miR-7107-5pがhsa-miR-7107-5pであり、miR-6726-5pがhsa-miR-6726-5pであり、miR-3185がhsa-miR-3185であり、miR-4638-5pがhsa-miR-4638-5pであり、miR-1273g-3pがhsa-miR-1273g-3pであり、miR-6778-5pがhsa-miR-6778-5pであり、miR-328-5pがhsa-miR-328-5pであり、miR-3679-3pがhsa-miR-3679-3pであり、miR-1228-3pがhsa-miR-1228-3pであり、miR-6779-5pがhsa-miR-6779-5pであり、miR-4723-5pがhsa-miR-4723-5pであり、miR-6850-5pがhsa-miR-6850-5pであり、miR-760がhsa-miR-760であり、miR-7704がhsa-miR-7704であり、miR-8072がhsa-miR-8072であり、miR-4486がhsa-miR-4486であり、miR-1913がhsa-miR-1913であり、miR-4656がhsa-miR-4656であり、miR-1260bがhsa-miR-1260bであり、miR-7106-5pがhsa-miR-7106-5pであり、miR-6889-5pがhsa-miR-6889-5pであり、miR-6780b-5pがhsa-miR-6780b-5pであり、miR-6090がhsa-miR-6090であり、miR-4534がhsa-miR-4534であり、miR-4449がhsa-miR-4449であり、miR-5195-3pがhsa-miR-5195-3pであり、miR-1202がhsa-miR-1202であり、miR-4467がhsa-miR-4467であり、miR-6515-3pがhsa-miR-6515-3pであり、miR-4281がhsa-miR-4281であり、miR-4505がhsa-miR-4505であり、miR-4484がhsa-miR-4484であり、miR-6805-3pがhsa-miR-6805-3pであり、miR-3135bがhsa-miR-3135bであり、miR-3162-5pがhsa-miR-3162-5pであり、miR-6768-5pがhsa-miR-6768-5pであり、miR-6721-5pがhsa-miR-6721-5pであり、miR-1227-5pがhsa-miR-1227-5pであり、miR-6722-3pがhsa-miR-6722-3pであり、miR-4286がhsa-miR-4286であり、miR-4746-3pがhsa-miR-4746-3pであり、miR-6727-5pがhsa-miR-6727-5pであり、miR-6816-5pがhsa-miR-6816-5pであり、miR-4741がhsa-miR-4741であり、miR-4508がhsa-miR-4508であり、miR-940がhsa-miR-940であり、miR-4327がhsa-miR-4327であり、miR-4665-3pがhsa-miR-4665-3pであり、及び、miR-718がhsa-miR-718であり、miR-1203がhsa-miR-1203であり、miR-663bがhsa-miR-663bであり、miR-4258がhsa-miR-4258であり、miR-4649-5pがhsa-miR-4649-5pであり、miR-4516がhsa-miR-4516であり、miR-3619-3pがhsa-miR-3619-3pであり、miR-6826-5pがhsa-miR-6826-5pであり、miR-6757-5pがhsa-miR-6757-5pであり、miR-3131がhsa-miR-3131であり、及び、miR-1343-3pがhsa-miR-1343-3pであり、miR-6775-5pがhsa-miR-6775-5pであり、miR-6813-5pがhsa-miR-6813-5pであり、及び、miR-3940-5pがhsa-miR-3940-5pである。
 また、本発明の方法において、具体的には、核酸(具体的には、プローブ又はプライマー)が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
 本発明の方法における核酸にはさらに、miR-125a-3p、miR-204-3p、miR-1469、miR-575、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-564、miR-3188、miR-1246、miR-602、miR-1290、miR-16-5p、miR-451a、miR-24-3p、miR-187-5p、miR-1908-5p、miR-371a-5p及びmiR-550a-5pから選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含むことができる。
 具体的には、miR-125a-3pがhsa-miR-125a-3pであり、miR-204-3pがhsa-miR-204-3pであり、miR-1469がhsa-miR-1469であり、miR-575がhsa-miR-575であり、miR-150-3pがhsa-miR-150-3pであり、miR-423-5pがhsa-miR-423-5pであり、miR-564がhsa-miR-564であり、miR-3188がhsa-miR-3188であり、miR-1246がhsa-miR-1246であり、miR-602がhsa-miR-602であり、miR-1290がhsa-miR-1290であり、miR-16-5pがhsa-miR-16-5pであり、miR-451aがhsa-miR-451aであり、miR-24-3pがhsa-miR-24-3pであり、miR-187-5pがhsa-miR-187-5pであり、miR-1908-5pがhsa-miR-1908-5pであり、miR-371a-5pがhsa-miR-371a-5pであり、及び、miR-550a-5pがhsa-miR-550a-5pである。
 さらに、具体的には、核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
 核酸にはさらに、miR-4417、miR-4707-5p、miR-7847-3p、miR-2861、miR-4513、miR-7111-5p、miR-6777-5p、miR-7113-3p、miR-4648、miR-3184-5p、miR-4271、miR-6791-5p、miR-642a-3p、miR-7108-5p、miR-128-1-5p、miR-5196-5p、miR-3178、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-6769b-5p、miR-4689、miR-6076、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-486-3p、miR-6806-5p、miR-6842-5p、miR-6716-5p、miR-557、miR-4673、miR-4674、miR-4442、miR-1915-3p、miR-4687-3p及びmiR-92b-3pから選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含むことができる。
 具体的には、miR-4417がhsa-miR-4417であり、miR-4707-5pがhsa-miR-4707-5pであり、miR-7847-3pがhsa-miR-7847-3pであり、miR-2861がhsa-miR-2861であり、miR-4513がhsa-miR-4513であり、miR-7111-5pがhsa-miR-7111-5pであり、miR-6777-5pがhsa-miR-6777-5pであり、miR-7113-3pがhsa-miR-7113-3pであり、miR-4648がhsa-miR-4648であり、miR-3184-5pがhsa-miR-3184-5pであり、miR-4271がhsa-miR-4271であり、miR-6791-5pがhsa-miR-6791-5pであり、miR-642a-3pがhsa-miR-642a-3pであり、miR-7108-5pがhsa-miR-7108-5pであり、miR-128-1-5pがhsa-miR-128-1-5pであり、miR-5196-5pがhsa-miR-5196-5pであり、miR-3178がhsa-miR-3178であり、miR-3656がhsa-miR-3656であり、miR-92a-2-5pがhsa-miR-92a-2-5pであり、miR-6769b-5pがhsa-miR-6769b-5pであり、miR-4689がhsa-miR-4689であり、miR-6076がhsa-miR-6076であり、miR-92b-5pがhsa-miR-92b-5pであり、miR-6774-5pがhsa-miR-6774-5pであり、miR-486-3pがhsa-miR-486-3pであり、miR-6806-5pがhsa-miR-6806-5pであり、miR-6842-5pがhsa-miR-6842-5pであり、miR-6716-5pがhsa-miR-6716-5pであり、miR-557がhsa-miR-557であり、miR-4673がhsa-miR-4673であり、miR-4674がhsa-miR-4674であり、miR-4442がhsa-miR-4442であり、miR-1915-3pがhsa-miR-1915-3pであり、miR-4687-3pがhsa-miR-4687-3pであり、及び、miR-92b-3pがhsa-miR-92b-3pである。
 さらに、具体的には、核酸が、下記の(k)~(o)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(k)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(m)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである。
 本発明方法で用いられる検体は、被験体の生体組織(好ましくは、膵臓組織)、血液、血清、血漿、尿等の体液など、から調製される検体を挙げることができる。具体的には、当該組織から調製されるRNA含有検体、それからさらに調製されるポリヌクレオチドを含む検体、血液、血清、血漿、尿等の体液、被験体の生体組織の一部又は全部をバイオプシーなどで採取するか、手術によって摘出した生体組織、などであり、これらから、測定のための検体を調製することができる。
 本明細書で被験体とは、哺乳動物、例えば非限定的にヒト、サルなどの霊長類、マウス、ラットなどのげっ歯類、イヌ、ネコなどの愛玩動物、ウマなどの競技用動物などを指し、好ましくはヒトである。
 本発明の方法は、測定対象として用いる検体の種類に応じてステップを変更することができる。
 測定対象物としてRNAを利用する場合、膵臓がん(細胞)の検出は、例えば下記のステップ(a)、(b)及び(c):
 (a)被験体の検体から調製されたRNA又はそれから転写された相補的ポリヌクレオチド(cDNA)を、本発明のキット又はデバイス中のポリヌクレオチドと結合させるステップ、
 (b)当該ポリヌクレオチドに結合した検体由来のRNA又は当該RNAから合成されたcDNAを、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブとして用いるハイブリダイゼーションによって、あるいは、上記ポリヌクレオチドをプライマーとして用いる定量RT-PCRによって測定するステップ、
 (c)上記(b)の測定結果に基づいて、膵臓がん(由来の遺伝子の発現)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
 本発明によって膵臓がん(由来の遺伝子の発現)をin vitroで検出、検査、評価又は診断するために、例えば種々のハイブリダイゼーション法を使用することができる。このようなハイブリダイゼーション法には、例えばノーザンブロット法、サザンブロット法、RT-PCR法、DNAチップ解析法、in situハイブリダイゼーション法、ノーザンハイブリダイゼーション法、サザンハイブリダイゼーション法などを使用することができる。
 ノーザンブロット法を利用する場合は、本発明で使用可能な上記核酸プローブを用いることによって、RNA中の各遺伝子発現の有無やその発現量を検出、測定することができる。具体的には、核酸プローブ(相補鎖)を放射性同位元素(32P、33P、35Sなど)や蛍光物質などで標識し、それを常法にしたがってナイロンメンブレンなどにトランスファーした被検者の生体組織由来のRNAとハイブリダイズさせたのち、形成されたDNA/RNA二重鎖の標識物(放射性同位元素又は蛍光物質)に由来するシグナルを放射線検出器(BAS-1800II(富士写真フィルム株式会社、日本国)、などを例示できる)又は蛍光検出器(STORM 865(GEヘルスケア社)、などを例示できる)で検出、測定する方法を例示することができる。
 定量RT―PCR法を利用する場合には、本発明で使用可能な上記プライマーを用いることによって、RNA中の遺伝子発現の有無やその発現量を検出もしくは測定することができる。具体的には、被検体の生体組織由来のRNAから常法にしたがってcDNAを調製して、これを鋳型として標的の各遺伝子の領域が増幅できるように、本発明の検出用組成物から調製した1対のプライマー(上記cDNAに結合する正鎖と逆鎖からなる)をcDNAとハイブリダイズさせて常法によりPCR法を行い、得られた二本鎖DNAを検出する方法を例示することができる。なお、二本鎖DNAの検出法としては、上記PCRをあらかじめ放射性同位元素や蛍光物質で標識しておいたプライマーを用いて行う方法、PCR産物をアガロースゲルで電気泳動し、エチジウムブロマイドなどで二本鎖DNAを染色して検出する方法、産生された二本鎖DNAを常法にしたがってナイロンメンブレンなどにトランスファーさせ、標識した核酸プローブとハイブリダイズさせて検出する方法を含むことができる。
 核酸アレイ解析を利用する場合は、本発明の上記検出用組成物を核酸プローブ(一本鎖又は二本鎖)として基板(固相)に貼り付けたRNAチップ又はDNAチップを用いる。核酸プローブを貼り付けた領域をプローブスポット、核酸プローブを貼り付けていない領域をブランクスポットと称する。遺伝子群を基板に固相化したものには、一般に核酸チップ、核酸アレイ、マイクロアレイなどという名称があり、DNAもしくはRNAアレイにはDNAもしくはRNAマクロアレイとDNAもしくはRNAマイクロアレイが包含されるが、本明細書ではチップといった場合、当該アレイを含むものとする。DNAチップとしては3D-Gene(登録商標)Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用いることができるが、これに限られない。
 DNAチップの測定は、限定されないが、例えば検出用組成物の標識物に由来するシグナルを画像検出器(Typhoon 9410(GEヘルスケア社)、3D-Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)などを例示できる)で検出、測定する方法を例示することができる。
 本明細書中で使用する「ストリンジェントな条件」とは、上述のように核酸プローブが他の配列に対するよりも、検出可能により大きな程度(例えばバックグラウンド測定値の平均+バックグラウンド測定値の標準誤差×2以上の測定値)で、その標的配列に対してハイブリダイズする条件である。
 ストリンジェントな条件はハイブリダイゼーションとその後の洗浄によって、規定される。そのハイブリダイゼーションの条件は、限定されないが、例えば30℃~60℃で、SSC、界面活性剤、ホルムアミド、デキストラン硫酸塩、ブロッキング剤などを含む溶液中で1~24時間の条件とする。ここで、1×SSCは、150mM塩化ナトリウム及び15mMクエン酸ナトリウムを含む水溶液(pH7.0)であり、界面活性剤はSDS(ドデシル硫酸ナトリウム)、Triton、もしくはTweenなどを含む。ハイブリダイゼーション条件としては、より好ましくは3~10×SSC、0.1~1% SDSを含む。ストリンジェントな条件を規定するもうひとつの条件である、ハイブリダイゼーション後の洗浄条件としては、例えば、30℃の0.5×SSCと0.1%SDSを含む溶液、及び30℃の0.2×SSCと0.1%SDSを含む溶液、及び30℃の0.05×SSC溶液による連続した洗浄などの条件を挙げることができる。相補鎖はかかる条件で洗浄しても対象とする正鎖とハイブリダイズ状態を維持するものであることが望ましい。具体的にはこのような相補鎖として、対象の正鎖の塩基配列と完全に相補的な関係にある塩基配列からなる鎖、並びに当該鎖と少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%又は少なくとも95%、例えば少なくとも98%又は少なくとも99%の同一性を有する塩基配列からなる鎖を例示することができる。
 これらのハイブリダイゼーションにおける「ストリンジェントな条件」の他の例については、例えばSambrook, J. & Russel, D. 著、Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL、Cold Spring Harbor Laboratory Press、2001年1月15日発行、の第1巻7.42~7.45、第2巻8.9~8.17などに記載されており、本発明において利用できる。
 本発明のキットのポリヌクレオチド断片をプライマーとしてPCRを実施する際の条件の例としては、例えば10mM Tris-HCL(pH8.3)、50mM KCL、1~2mM MgClなどの組成のPCRバッファーを用い、当該プライマーの配列から計算されたTm値+5~10℃において15秒から1分程度処理することなどが挙げられる。かかるTm値の計算方法としてTm値=2×(アデニン残基数+チミン残基数)+4×(グアニン残基数+シトシン残基数)などが挙げられる。
 また、定量RT-PCR法を用いる場合には、TaqMan(登録商標) MicroRNA Assays(Life Technologies社)、LNA(登録商標)-based MicroRNA PCR(Exiqon社)、Ncode(登録商標) miRNA qRT-PCT キット(invitrogen社)などの、miRNAを定量的に測定するために特別に工夫された市販の測定用キットを用いてもよい。
 遺伝子発現量の算出としては、限定されないが、例えばStatistical analysis of gene expression microarray data(Speed T.著、Chapman and Hall/CRC)、及びA beginner’s guide Microarray gene expression data analysis(Causton H.C.ら著、Blackwell publishing)などに記載された統計学的処理を、本発明において利用できる。例えばDNAチップ上のブランクスポットの測定値の平均値に、ブランクスポットの測定値の標準偏差の2倍、好ましくは3倍、より好ましくは6倍を加算し、その値以上のシグナル値を有するプローブスポットを検出スポットとみなすことができる。さらに、ブランクスポットの測定値の平均値をバックグラウンドとみなし、プローブスポットの測定値から減算し、遺伝子発現量とすることができる。遺伝子発現量の欠損値については、解析対象から除外するか、好ましくは各DNAチップにおける遺伝子発現量の最小値で置換するか、より好ましくは遺伝子発現量の最小値の対数値から0.1を減算した値、で置換することができる。さらに、低シグナルの遺伝子を除去するために、測定サンプル数の20%以上、好ましくは50%、より好ましくは80%以上において2の6乗、好ましくは2の8乗、より好ましくは2の10乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを解析対象として選択することができる。遺伝子発現量の正規化(ノーマライゼーション)としては、限定されないが、例えばglobal normalizationやquantile normalization(Bolstad, B. M.ら、2003年、Bioinformatics、19巻、p185-193)、などが挙げられる。
 本発明はまた、本発明の診断用ポリヌクレオチド、キット、デバイス(例えばチップ)、又はそれらの組み合わせを用いて、被験体由来の検体中の標的遺伝子又は遺伝子の発現量を測定し、膵臓がん患者由来の検体と健常体由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして判別式(判別関数)を作成し、検体が膵臓がん由来の遺伝子を含むこと及び/又は含まないことを決定又は評価する方法を提供する。
 すなわち、本発明はさらに、本発明の診断用ポリヌクレオチド、キット、デバイス(例えばチップ)、又はそれらの組み合わせを用いて、検体が膵臓がん由来の遺伝子を含むこと/又は膵臓がん由来の遺伝子を含まないことを決定又は評価することが既知の複数の検体中の標的遺伝子の発現量をin vitroで測定する第1のステップ、前記第1のステップで得られた当該標的遺伝子の発現量の測定値を教師サンプルとした判別式を作成する第2のステップ、被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を第1のステップと同様にin vitroで測定する第3のステップ、前記第2のステップで得られた判別式に第3のステップで得られた当該標的遺伝子の発現量の測定値を代入し、当該判別式から得られた結果に基づいて、検体が膵臓がん由来の遺伝子を含むこと、及び/又は、膵臓がん由来の遺伝子を含まないことを決定又は評価する第4のステップを含む、ここで、当該標的遺伝子が当該ポリヌクレオチド、キット又はデバイス(例えばチップ)に含まれるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片によって検出可能なものである、前記方法を提供する。ここで、フィッシャーの判別分析、マハラノビス距離による非線形判別分析、ニューラルネットワーク、Support Vector Machine(SVM)などを用いて判別式を作成できるが、これらに限定されない。
 線形判別分析は群分けの境界が直線あるいは超平面である場合、式1を判別式として用いて群の所属を判別する方法である。ここで、xは説明変数、wは説明変数の係数、w0は定数項とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
 判別式で得られた値を判別得点と呼び、新たに与えられたデータセットの測定値を説明変数として当該判別式に代入し、判別得点の符号で群分けを判別することができる。
 線形判別分析の一種であるフィッシャーの判別分析はクラス判別を行うのに適した次元を選択するための次元削減法であり、合成変数の分散に着目して、同じラベルを持つデータの分散を最小化することで識別力の高い合成変数を構成する(Venables,W. N.ら著 Modern Applied Statistics with S. Fourth edition. Springer.、2002年)。フィッシャーの判別分析では式2を最大にするような射影方向wを求める。ここで、μは入力の平均、ngはクラスgに属するデータ数、μgはクラスgに属するデータの入力の平均とする。分子・分母はそれぞれデータをベクトルwの方向に射影したときのクラス間分散、クラス内分散となっており、この比を最大化することで判別式係数wiを求める。(金森敬文ら著、「パターン認識」、共立出版、東京、日本国(2009年)、Richard O.ら著、Pattern Classification Second Edition.、Wiley-Interscience、2000年)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000014
 マハラノビス距離はデータの相関を考慮した式3で算出され、各群からのマハラノビス距離の近い群を所属群として判別する非線形判別分析として用いることができる。ここで、μは各群の中心ベクトル、S-1はその群の分散共分散行列の逆行列である。中心ベクトルは説明変数xから算出され、平均ベクトルや中央値ベクトルなどを用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000015
 SVMとはV.Vapnikが考案した判別分析法である(The Nature of Statistical Leaning Theory、Springer、1995年)。分類すべき群分けが既知のデータセットの特定のデータ項目を説明変数、分類すべき群分けを目的変数として、当該データセットを既知の群分けに正しく分類するための超平面と呼ばれる境界面を決定し、当該境界面を用いてデータを分類する判別式を決定する。そして当該判別式は、新たに与えられるデータセットの測定値を説明変数として当該判別式に代入することにより、群分けを判別することができる。また、このときの判別結果は分類すべき群でも良く、分類すべき群に分類されうる確率でも良く、超平面からの距離でも良い。SVMでは非線形な問題に対応するための方法として、特徴ベクトルを高次元へ非線形変換し、その空間で線形の識別を行う方法が知られている。非線形に写像した空間での二つの要素の内積がそれぞれのもとの空間での入力のみで表現されるような式のことをカーネルと呼び、カーネルの一例としてリニアカーネル、RBF(Radial Basis Function)カーネル、ガウシアンカーネルを挙げることができる。カーネルによって高次元に写像しながら、実際には写像された空間での特徴の計算を避けてカーネルの計算のみで最適な判別式、すなわち判別式を構成することができる(例えば、麻生英樹ら著、統計科学のフロンテイア6「パターン認識と学習の統計学 新しい概念と手法」、岩波書店、東京、日本国(2004年)、Nello Cristianiniら著、SVM入門、共立出版、東京、日本国(2008年))。
 SVM法の一種であるC-support vector classification(C-SVC)は、2群の説明変数で学習を行って超平面を作成し、未知のデータセットがどちらの群に分類されるかを判別する(C. Cortesら、1995年、Machine Learning、20巻、p273-297)。 
 本発明の方法で使用可能なC-SVCの判別式の算出例を以下に示す。まず全被験体を膵臓がん患者と健常体の2群に群分けする。被験体が膵臓がん患者である、もしくは健常体であると判断する基準としては、例えば膵臓組織検査を用いることができる。
 次に、分けられた2群の血清由来の検体の網羅的遺伝子発現量からなるデータセット(以下、学習検体群)を用意し、当該2群の間で遺伝子発現量に明確な差が見られる遺伝子を説明変数、当該群分けを目的変数(例えば-1と+1)としたC-SVCによる判別式を決定する。式4は最適化する目的関数であり、ここで、eは全ての入力ベクトル、yは目的変数、aはLagrange未定乗数ベクトル、Qは正定値行列、Cは制約条件を調整するパラメータを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000016
 式5は最終的に得られた判別式であり、判別式によって得られた値の符号で所属する群を決定できる。ここで、xはサポートベクトル、yは群の所属を示すラベル、aは対応する係数、bは定数項、Kはカーネル関数である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000017
 カーネル関数としては例えば式6で定義されるRBFカーネルを用いることができる。ここで、xはサポートベクトル、γは超平面の複雑さを調整するカーネルパラメータを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000018
 これらのほかにも被験体由来の検体が膵臓がん由来の標的遺伝子の発現を含むこと及び/又は含まないことを決定又は評価する、あるいはその発現量を健常体由来の対照と比較し評価する、方法として、ニューラルネットワーク、k-近傍法、決定木、ロジスティック回帰分析などの手法を選択することができる。
 本発明の方法は、例えば下記のステップ(a)、(b)及び(c):
 (a)膵臓がん患者由来の膵臓がん由来遺伝子を含む組織及び/又は健常体由来の膵臓がん由来遺伝子を含まない組織であることが既に知られている検体中の標的遺伝子の発現量を、本発明による検出用ポリヌクレオチド、キット又はデバイス(例えばDNAチップ)を用いて測定するステップ、
 (b)(a)で測定された発現量の測定値から、上記の式1~3、5及び6の判別式を作成するステップ、
 (c)被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を、本発明による診断(検出)用ポリヌクレオチド、キット又はデバイス(例えばDNAチップ)を用いて測定し、(b)で作成した判別式にそれらを代入して、得られた結果に基づいて検体が膵臓がん由来の標的遺伝子の発現を含むこと及び/又は含まないことを決定又は評価する、あるいはその発現量を健常体由来の対照と比較し評価する、ステップ、
を含むことができる。
 ここで、式1~3、5及び6の式中のxは説明変数であり、上記2節に記載したポリヌクレオチド類から選択されるポリヌクレオチド又はその断片を測定することによって得られる値を含み、具体的には本発明の膵臓がん患者と健常体を判別するための説明変数は、例えば下記の(1)~(3)のいずれかより選択される遺伝子発現量である。
 (1)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基、もしくは当該塩基のuがtである塩基、を含むRNAもしくはDNAのいずれかによって測定される膵臓がん患者もしくは健常体の血清における遺伝子発現量。
 (2)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基、もしくは当該塩基のuがtである塩基、を含むRNAもしくはDNAのいずれかによって測定される膵臓がん患者もしくは健常体の血清における遺伝子発現量。
 (3)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基、もしくは当該塩基のuがtである塩基、を含むRNAもしくはDNAのいずれかによって測定される膵臓がん患者もしくは健常体の血清における遺伝子発現量。
 以上に示すように、被験体由来の検体が膵臓がん由来の遺伝子を含むこと及び/又は含まないことを決定又は評価する方法として、判別式の作成には、学習検体群から作成した判別式が必要であり、当該判別式の判別精度を上げるためには、学習検体群中の2群間に明確な差がある遺伝子を判別式に用いることが必要である。
 また、判別式の説明変数に用いる遺伝子の決定は、次のように行うことが好ましい。まず、学習検体群である、膵臓がん患者群の網羅的遺伝子発現量と健常体群の網羅的遺伝子発現量をデータセットとし、パラメトリック解析であるt検定のP値、ノンパラメトリック解析であるMann-WhitneyのU検定のP値、又はWilcoxon検定のP値などを利用して、当該2群間における各遺伝子の発現量の差の大きさを求める。
 検定によって得られたP値の危険率(有意水準)が例えば5%、1%又は0.01%より小さい場合に統計学的に有意とみなすことができる。
 検定を繰り返し行うことに起因する第一種の過誤の確率の増大を補正するために公知の方法、例えばボンフェローニ、ホルムなどの方法によって補正することができる(例えば、永田靖ら著、「統計的多重比較法の基礎」、サイエンティスト社(2007年))。ボンフェローニ補正を例示すると、例えば検定によって得られたP値を検定の繰り返し回数、即ち、解析に用いる遺伝子数で乗じ、所望の有意水準と比較することにより検定全体での第一種の過誤を生じる確率を抑制できる。
 また、検定ではなく膵臓がん患者群の遺伝子発現量と健常体群の遺伝子発現量の間で、各々の遺伝子発現量の中央値の発現比の絶対値(Fold change)を算出し、判別式の説明変数に用いる遺伝子を選択してもよい。また、膵臓がん患者群と健常体群の遺伝子発現量を用いてROC曲線を作成し、AUROC値を基準にして判別式の説明変数に用いる遺伝子を選択してもよい。
 次に、ここで求めた遺伝子発現量の差が大きい任意の数の遺伝子を用いて、上記の種々の方法で算出することができる判別式を作成する。最大の判別精度を得る判別式を構築する方法として、例えばP値の有意水準を満たした遺伝子のあらゆる組み合わせで判別式を構築する方法や、判別式を作成するために使用する遺伝子を、遺伝子発現量の差の大きい順に一つずつ増やしながら繰り返して評価する方法などがある(Furey TS.ら、2000年、Bioinformatics.、16巻、p906-14)。この判別式に対し、別の独立の膵臓がん患者もしくは健常体の遺伝子発現量を説明変数に代入して、この独立の膵臓がん患者もしくは健常体について所属する群の判別結果を算出する。すなわち、見出した診断用遺伝子セット及び診断用遺伝子セットを用いて構築した判別式を、独立の検体群で評価することにより、より普遍的な膵臓がんを検出することができる診断用遺伝子セット及び膵臓がんを判別する方法を見出すことができる。
 また、当該判別式の判別性能(汎化性)の評価には、Split-sample法を用いることが好ましい。すなわち、データセットを学習検体群とテスト検体群に分割し、学習検体群で統計学的検定による遺伝子の選択と判別式作成を行い、該判別式でテスト検体群を判別した結果とテスト検体群が所属する真の群を用いて精度・感度・特異度を算出し、判別性能を評価する。一方、データセットを分割せずに、全検体を用いて統計学的検定による遺伝子の選択と判別式作成を行い、新規に用意した検体を該判別式で判別して精度・感度・特異度を算出し、判別性能を評価することもできる。
 本発明は、膵臓がんの診断及び治療に有用な疾患診断用ポリヌクレオチド、当該ポリヌクレオチドを用いた膵臓がんの検出方法、及び当該ポリヌクレオチドを含む膵臓がんの検出キット及びデバイスを提供する。特に、既存の腫瘍マーカーCEA及びCA19-9による膵臓がん診断法を超える精度を示す診断用遺伝子の選定と判別式の作成を実施するため、本発明の方法において、例えば、CEA及びCA19-9によって陰性と判断されたにもかかわらず、造影剤を用いたコンピュータ断層撮影等の精密検査によって最終的に膵臓がんが存在することが明らかとなった患者由来の血清中の発現遺伝子と、膵臓がんが存在しない患者由来の血清中の発現遺伝子を比較することによって、CEA及びCA19-9を超える精度を示す、診断用遺伝子セット及び判別式を構築できる。
 例えば、上に記載したような配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列のuがtである塩基配列、又はその相補的配列、に基づく1又は2以上の上記ポリヌクレオチド、並びに場合により、配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列のuがtである塩基配列、又はその相補的配列、に基づく1又は2以上の上記ポリヌクレオチド、並びに場合により、配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列のuがtである塩基配列、又はその相補的配列、に基づく1又は2以上の上記ポリヌクレオチド、からの任意の組み合わせを診断用遺伝子セットとする。さらに、組織診断の診断結果がクラスIの膵臓がん患者由来の検体と、クラスIIの健常体由来の検体における該診断用遺伝子セットの発現量を用いて判別式を構築する。その結果、未知の検体の該診断用遺伝子セットの発現量を測定することにより、未知の検体が膵臓がん由来遺伝子を含むこと又は膵臓がん由来遺伝子を含まないことを最高で100%の精度で見分けることができる。
 本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明する。しかし、本発明の範囲は、この実施例によって制限されないものとする。
[参考例1]
<膵臓がん患者と健常体の検体の採取>
 インフォームドコンセントを得た健常体100人と膵臓以外の臓器にがんが認められていない膵臓がん患者67人(stage IBが1例、stage IIBが10例、stage IIIが17例、stage IVが39例)からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社、日本国)を用いてそれぞれ血清を採取し、学習検体群とした。同様に、インフォームドコンセントを得た健常体50人と膵臓以外の臓器にがんが認められていない膵臓がん患者33人(stage IBが1例、stage IIAが2例、stage IIBが4例、stage IIIが11例、stage IVが15例)からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社)を用いてそれぞれ血清を採取し、テスト検体群とした。
<totalRNAの抽出> 
 検体として上記学習検体群、テスト検体群合わせて健常体150人と膵臓がん患者100人の合計250人からそれぞれ得られた血清300μLから、3D-Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社、日本国)中のRNA抽出用試薬を用いて、同社の定めるプロトコールに従ってtotal RNAを得た。
<遺伝子発現量の測定> 
 検体として上記学習検体群、テスト検体群合わせて健常体150人と膵臓がん患者100人の合計250人の血清から得たtotal RNAに対して、3D-Gene(登録商標) miRNA Labeling kit(東レ株式会社)を用いて同社が定めるプロトコール(ver2.20)に基づいてmiRNAを蛍光標識した。オリゴDNAチップとして、miRBase release 20に登録されているmiRNAの中で、2,555種のmiRNAと相補的な配列を有するプローブを搭載した3D-Gene(登録商標) Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用い、同社が定めるプロトコールに基づいてストリンジェントな条件でハイブリダイゼーション及びハイブリダイゼーション後の洗浄を行った。DNAチップを3D-Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)を用いてスキャンし、画像を取得して3D-Gene(登録商標)Extraction(東レ株式会社)にて蛍光強度を数値化した。数値化された蛍光強度を、底が2の対数値に変換して遺伝子発現量とし、ブランク値の減算を行い、欠損値は各DNAチップにおける遺伝子発現量の最小値の対数値から0.1を減算した値で置換した。その結果、膵臓がん患者100人の血清及び健常体150人の血清に対する、網羅的なmiRNAの遺伝子発現量を得た。数値化されたmiRNAの遺伝子発現量を用いた計算及び統計解析は、R言語3.0.2(R Development Core Team (2013). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, URL http://www.R-project.org/.)及びMASSパッケージ7.3-30(Venables, W. N. & Ripley, B. D. (2002) Modern Applied Statistics with S. Fourth Edition. Springer, New York. ISBN 0-387-95457-0)を用いて実施した。
[参考例2]
<他のがんと良性疾患の検体の採取> 
 インフォームドコンセントを得た他の臓器にがんが認められていない、大腸がん患者35人、胃がん患者37人、食道がん患者32人、肝がん患者38人及び膵胆道良性疾患患者13人からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社)を用いてそれぞれ血清を採取し、参考例1の膵臓がん患者67人(stage IIAが1例、stage IIBが11例、stage IIIが17例、stage IVが38例)と健常体93人と合わせて学習検体群とした。同様に、インフォームドコンセントを得た他の臓器にがんが認められていない大腸がん患者15人、胃がん患者13人、食道がん患者18人、肝がん患者12人及び膵胆道良性疾患患者8人からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社)を用いてそれぞれ血清を採取し、参考例1の膵臓がん患者33人(stage IBが2例、stage IIAが1例、stage IIBが3例、stage IIIが11例、stage IVが16例)、健常体57人と合わせてテスト検体群とした。以降のtotal RNAの抽出並びに遺伝子発現量の測定及び解析は参考例1と同様に行った。
 [実施例1]
<学習検体群の検体を用いた遺伝子マーカーの選定とテスト検体群の検体を用いた単独の遺伝子マーカーの膵臓がん判別性能の評価方法>
 本実施例では、学習検体群から膵臓がんを健常体と判別するための遺伝子マーカーを選定し、学習検体群とは独立したテスト検体群の検体において検討した。
 具体的には、まず上記の参考例で得た学習検体群とテスト検体群のmiRNA発現量を合わせてquantile normalizationで正規化した。
 次に、学習検体群を用いて診断用遺伝子の選定を行った。ここで、より信頼性の高い診断マーカーを獲得するため、学習検体群の膵臓がん患者群または学習検体群の健常体群のいずれかにおいて、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを選択した。更に膵臓がん患者群と健常体群を判別するための統計的有意性がある遺伝子として、各々の遺伝子発現量について等分散を仮定した両側t検定で得られたP値をボンフェローニ補正し、p<0.01を満たす遺伝子を、判別式の説明変数に用いる遺伝子マーカーとして獲得し、表2に記載した。
 このようにして、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6075、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-4530、hsa-miR-7641、hsa-miR-4454、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-663a、hsa-miR-4634、hsa-miR-4450、hsa-miR-4792、hsa-miR-665、hsa-miR-7975、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-4497、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-7977、hsa-miR-4734、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-8089、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-6085、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-1231、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-8069、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-6132、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-4736、hsa-miR-5100、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-760、hsa-miR-7704、hsa-miR-8072、hsa-miR-4486、hsa-miR-1913、hsa-miR-4656、hsa-miR-1260b、hsa-miR-7106-5p、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-4534、hsa-miR-4449、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-1202、hsa-miR-4467、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4281、hsa-miR-4505、hsa-miR-4484、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4508、hsa-miR-940、hsa-miR-4327、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-718、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-1469、hsa-miR-575、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-3188、hsa-miR-1246、hsa-miR-602、hsa-miR-1290、hsa-miR-16-5p、hsa-miR-451a、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-371a-5p及びhsa-miR-550a-5p遺伝子、これらに関連する配列番号1~122の塩基配列を見出した。
 更に、これらの遺伝子の発現量を指標として、フィッシャーの判別分析により膵臓がんの有無を判別する判別式を作成した。すなわち、学習検体群において選択された122個の遺伝子の中で、新規に見出された配列番号1~104のいずれかで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを式2に入力して判別式を作成し、算出した精度・感度・特異度を表3に示した。またそのときの判別式係数と定数項を表4に示した。
 次に、上記で作成した判別式を用いてテスト検体群における精度・感度・特異度を算出し、選定されたポリヌクレオチドの判別性能を独立した検体で検証した(表3)。例えば、配列番号1で示される塩基配列の発現量測定値をテスト検体中の健常体(50人)と膵臓がん患者(33人)で比較した場合、学習検体群では健常体群に対し膵臓がん患者群の遺伝子発現量測定値が有意に低いことが示され(図2左参照)、更にこの結果はテスト検体群でも再現できた(図2右参照)。同様に配列番号1~122に示される他のポリヌクレオチドにおいても、健常体群に対し膵臓がん患者群の遺伝子発現量測定値が有意に低い(-)又は高い(+)結果(表2)が得られ、これらの結果はテスト検体群で検証ができた。また、例えばこの配列番号1で示される塩基配列に関し、学習検体群で設定した両群を判別する閾値(8.02)を用いて膵臓がん検出の的中数を算出したところ、真陽性30例、真陰性49例、偽陽性1例、偽陰性3例であり、これらの値から検出性能として精度95%、感度91%、特異度98%が得られた。このようにして配列番号1~122に示される全てのポリヌクレオチドの検出性能を算出し表3に記載した。表2に示す配列番号1~104で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、例えば配列番号1、2、4、5、7、9、11、18、21、22、24、25、35、46で表される塩基配列からなる14個のポリヌクレオチドは、テスト検体群においてそれぞれ感度87.9%、90.9%、87.9%、81.8%、90.9%、78.8%、78.8%、78.8%、84.8%、78.8%、81.8%、81.8%、93.9%、81.8%を示した(表3)。また、これらのポリヌクレオチドはテスト検体群に含まれていたステージ1の膵臓がん1検体を正しく膵臓がんと判別することができた。さらにこれらのポリヌクレオチドは、テスト検体群において膵臓の頭部、体部、尾部を占拠した腫瘍のいずれも正しく膵臓がんと判別することができ、特に診断が遅れる傾向のある膵尾も検出できた。ここで、後述の比較例から、テスト検体群における既存マーカーCEAの感度は45.5%、CA19-9の感度は75.8%であったことから(表5)、テスト検体群において、例えば配列番号1、2、4、5、7、9、11、18、21、22、24、25、35、46で表される塩基配列からなる14個のポリヌクレオチドは、単独でCA19-9を上回る感度で膵臓がんを判別することが証明できた。
 [実施例2]
<テスト検体群検体を用いた複数の遺伝子マーカーの組合せによる膵臓がん判別性能の評価方法A>
 本実施例では、実施例1で選定された遺伝子マーカーを組合せて膵臓がん判別性能を評価する方法を検討した。
 具体的には、実施例1において選択された配列番号1~122で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、新規に見出された配列番号1~104で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ以上含む2個の組み合わせ7,228通りについてフィッシャーの判別分析を行い、膵臓がんの存在の有無を判別する判別式を構築した。次に、上記で作成した判別式を用いてテスト検体群における精度・感度・特異度を算出し、選定されたポリヌクレオチドの判別性能を独立した検体で検証した。例えば、配列番号1と配列番号2で示される塩基配列の発現量測定値を用いて、テスト検体中の健常体(50人)と膵臓がん患者(33人)で比較した場合、学習検体群では健常体群と膵臓がん患者群の発現量測定値が有意に分離する散布図が得られ(図3左参照)、更にこの結果はテスト検体群でも再現ができた(図3右参照)。同様に、配列番号1~122で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、新規に見出された配列番号1~104で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ以上含む2個の、他の組み合わせにおいても、健常体群と膵臓がん患者群の遺伝子発現量測定値を有意に分離する散布図が得られ、これらの結果はテスト検体群で検証ができた。また、例えばこの配列番号1と配列番号2で示される塩基配列に関し、学習検体群で設定した両群を判別する閾値(0=1.74x+y+5.14)を用いて膵臓がん検出の的中数を算出したところ、真陽性30例、真陰性49例、偽陽性1例、偽陰性3例であり、これらの値から検出性能として精度95%、感度91%、特異度98%が得られた。このようにして、配列番号1~122で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、新規に見出された配列番号1~104で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ以上含む2個の組み合わせであって、その感度がテスト検体群において既存マーカーの感度75.8%よりも優れている2個の組み合わせ2,619通りの検出性能を表6に記載した。
 上記7,228通りのポリヌクレオチドの発現量測定値の組合せを用いてテスト検体群の膵臓がん判別を実施したところ、例えば配列番号2及び105、配列番号18及び105、配列番号46及び105、配列番号55及び105、で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドの発現量測定値の組み合わせは、テスト検体群においてそれぞれ感度100%、100%、100%、を示した。このように既存マーカーであるCA19-9の感度(表5)を上回るポリヌクレオチドの発現量測定値の組み合わせはテスト検体群で2,691通り得られ、この組み合わせには実施例1で得られた表2に記載の塩基配列1~122の全てが少なくとも1回は使用された。すなわち、テスト検体群において、配列番号1~122で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ以上含む2個の組み合わせは、CA19-9を上回る感度で膵臓がんを検出することが証明できた。
 このようにして、配列番号1~122で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドの発現量測定値を3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個又はそれ以上の個数の該ポリヌクレオチドを組み合わせても、優れた感度で膵臓がんを検出するマーカーが得られる。例えば、実施例1で選択された配列番号1~122で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドについて、統計的有意性を示すP値の降順に順位付けし、上位のmiRNAから1個ずつ加えた1個又は複数個のmiRNAの組み合わせを用いて検出性能を算出した。その結果、テスト検体群における感度は、2個のmiRNAで87.9%、3個のmiRNAで90.9%、5個のmiRNAで100%、10個のmiRNAで100%、20個のmiRNAで100%、50個のmiRNAで100%、100個のmiRNAで100%、122個のmiRNAで100%であった。これらの感度は既存の血中腫瘍マーカーの感度よりも高いことから、複数のmiRNAを組み合せても膵臓がんを検出する優れたマーカーと成り得ることが示された。ここで、複数のmiRNAの組み合わせは、上記のように統計的有意差の順に加算する場合に限らず、どのような複数個のmiRNAの組み合わせも膵臓がんの検出に用いることができる。
 これらの結果から配列番号1~122で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドは、優れた診断マーカーであるといえる。
 なお、上記の表2、表3、表4、表5および表6は以下のとおりである。
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 [実施例3]
<全検体を用いた場合の遺伝子マーカーの選定と獲られた遺伝子マーカーの膵臓がん判別性能の評価方法>
 本実施例では、上記実施例1及び2で用いた学習検体群及びテスト検体群の検体を統合し全検体を用いて、遺伝子マーカーの選定及びその膵臓がん判別性能評価を行った。
 具体的には、上記の参考例で得た膵臓がん患者100人の血清及び健常体150人の血清に対するmiRNA発現量について、quantile normalizationで正規化した。より信頼性の高い診断マーカーを獲得するため、遺伝子マーカーの選定では膵臓がん患者群または健常体群のいずれかにおいて、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを選択した。更に膵臓がん患者群と健常体群を判別するための統計的有意性を得るために、各々の遺伝子発現量について等分散を仮定した両側t検定で得られたP値をボンフェローニ補正し、p<0.01を満たす遺伝子を判別式の説明変数に用いる遺伝子マーカーとして選択し表7に記載した。このようにして、表2に記載した遺伝子に加え、hsa-miR-4417、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-2861、hsa-miR-4513、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-4648、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-3178、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6076、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-6716-5p、hsa-miR-557、hsa-miR-4673、hsa-miR-4674、hsa-miR-4442、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4687-3p及びhsa-miR-92b-3p遺伝子、これらに関連する配列番号349~383の塩基配列を見出した。配列番号1~122の塩基配列と同様に、配列番号349~383に示されるポリヌクレオチドにおいても、健常体群に対し膵臓がん患者群の測定値が有意に低い(-)又は高い(+)結果(表7)が得られ、これらの結果はテスト検体群で検証ができた。従って、表7に記載した遺伝子発現量の測定値を単独又は組合せて用いることにより、実施例1及び2に記載した方法で新規に得た検体を判別することができる。
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[実施例4]
<テスト検体群検体を用いた複数の遺伝子マーカーの組合せによる膵臓がん特異的な判別性能の評価方法>
 本実施例では、参考例2に記載した検体群の学習検体群を対象として、実施例1に記載の方法と同様の方法で、膵臓がん患者と健康人、大腸がん患者、胃がん患者、食道がん患者、肝がん患者及び膵胆道良性疾患患者からなる対照群との血清中のmiRNAの遺伝子発現量の比較を行い、追加の診断用遺伝子マーカーを選択した。その結果選択された、追加の診断用遺伝子マーカー(配列番号464~473及び492~494の少なくとも1つ)と実施例1で選定された遺伝子マーカーを組合せて膵臓がん特異的な判別性能を評価する方法を検討した。
 具体的には、まず上記の参考例2で得た学習検体群とテスト検体群のmiRNA発現量を合わせてquantile normalizationで正規化した。次に、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、新規に見出された配列番号1~104、349~383、464~473、及び492~494で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド、ならびに配列番号105、108で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド、のいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ以上含む1~4個の組み合わせについてフィッシャーの判別分析を行い、膵臓がんの存在の有無を判別する判別式を構築した。次に、膵臓がん患者群を陽性検体群、健常体群、大腸がん患者群、胃がん患者群、食道がん患者群、肝がん患者群及び膵胆道良性疾患患者群を陰性検体群として、上記で作成した判別式を用いてテスト検体群における精度・感度・特異度を算出し、選定されたポリヌクレオチドの判別性能を独立した検体で検証した。
 上記の配列番号(表1のmiRNAマーカーに対応する、配列番号1~122、349~383、464~473、及び492~494)で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドの多くが膵臓がんの存在の有無の判別において比較的高い精度、感度、特異度を提供することができるうえに、膵臓がんをその他のがんから特異的に識別可能であった。標的マーカーと特異的に結合可能なポリヌクレオチドとして、例えば、配列番号2、4、6、7、9、10、25、28、30、31、38、48、82、103、105、108及び464で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群(がん種特異性ポリヌクレオチド群1)から選択される複数個のポリヌクレオチドの組み合わせのうち、がん種特異性ポリヌクレオチド群1に含まれる、好ましくは配列番号2、4、7、10及び25で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群(がん種特異性ポリヌクレオチド群2)から選択されるポリヌクレオチドを少なくとも1つ以上含む組み合わせにおいて、高精度に、膵臓がんをその他のがんから特異的に識別可能であった。
 上記のがん種特異性のあるポリヌクレオチドの組み合わせの個数としては、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個又はそれ以上の個数のポリヌクレオチドの組み合わせが可能であるが、4個以上の組み合わせにおいて判別精度80%以上を示すことができた。
 なお測定に用いたプローブは、標的マーカーとしての各ポリヌクレオチドと特異的に結合しうる上記定義の核酸である。
 具体的に、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別精度として下記の結果が得られた。
 配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む1個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度91.1%、テスト検体群において最高で精度85.3%を示した(表8)。また、例えば、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度93.0%、テスト検体群において最高で精度91.7%を示した(表9)。また、例えば、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度92.7%、テスト検体群において最高で精度93.6%を示した(表10)。また、例えば、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度93.3%、テスト検体群において最高で精度96.2%を示した(表11)。
 また更に、具体的に、配列番号4で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別精度として下記の結果が得られた。
 配列番号4で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む1個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度77.1%、テスト検体群において最高で精度78.8%を示した(表8)。また、例えば、配列番号4で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度89.8%、テスト検体群において最高で精度88.5%を示した(表9)。また、例えば、配列番号4で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度92.7%、テスト検体群において最高で精度91.7%を示した(表10)。また、例えば、配列番号4で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度92.7%、テスト検体群において最高で精度93.6%を示した(表11)。
 また更に、具体的に、配列番号7で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別精度として下記の結果が得られた。
 配列番号7で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む1個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度86.7%、テスト検体群において最高で精度82.1%を示した(表8)。また、例えば、配列番号7で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度90.2%、テスト検体群において最高で精度89.1%を示した(表9)。また、例えば、配列番号7で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度92.7%、テスト検体群において最高で精度93.6%を示した(表10)。また、例えば、配列番号7で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度93.3%、テスト検体群において最高で精度96.2%を示した(表11)。
 更にまた、具体的に、配列番号10で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別精度として下記の結果が得られた。
 配列番号10で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む1個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度77.1%、テスト検体群において最高で精度68.6%を示した(表8)。また、例えば、配列番号10で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度90.8%、テスト検体群において最高で精度89.7%を示した(表9)。また、例えば、配列番号10で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度93.0%、テスト検体群において最高で精度91.7%を示した(表10)。また、例えば、配列番号10で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度93.7%、テスト検体群において最高で精度93.6%を示した(表11)。
 更にまた、具体的に、配列番号25で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別精度として下記の結果が得られた。
 配列番号25で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む1個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度82.2%、テスト検体群において最高で精度75.6%を示した(表8)。また、例えば、配列番号25で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度90.8%、テスト検体群において最高で精度87.8%を示した(表9)。また、例えば、配列番号25で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度91.1%、テスト検体群において最高で精度91.0%を示した(表10)。また、例えば、配列番号25で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度92.7%、テスト検体群において最高で精度93.6%を示した(表11)。
 さらにまた、配列番号2、7、9、105で示される塩基配列の発現量測定値を用いて、学習検体群の膵臓がん患者67人、健常体93人、大腸がん患者35人、胃がん患者37人、食道がん患者32人、肝がん患者38人及び膵胆道良性疾患患者13人で比較した場合、学習検体群では膵臓がん患者群とその他の判別得点が有意に分離する散布図が得られ(図4上図参照)、更にこの結果はテスト検体群でも再現ができた(図4下図参照)。
 なお、上記の表8、表9、表10および表11は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
 [実施例5]
<テスト検体群検体を用いた複数の遺伝子マーカーの組合せによる膵臓がん判別性能の評価方法B>
 実施例2では、実施例1で選定された遺伝子マーカーを複数組み合わせることで、1個の遺伝子マーカーを用いた場合よりも判別性能が向上したことを示した。そこで、本実施例では、実施例1で選定されなかった遺伝子マーカーも実施例1で選定された遺伝子マーカーと組み合わせることで膵臓がんを判別する高い性能が得られるか検討した。
 具体的には、学習検体群の膵臓がん患者群または学習検体群の健常体群のいずれかにおいて、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のうち、膵臓がん患者群と健常体群を判別するための統計的有意性がある遺伝子として、各々の遺伝子発現量について等分散を仮定した両側t検定で得られたP値をボンフェローニ補正し、p<0.5を満たす遺伝子を調べたところ、実施例1において選定された122個を含む161個の遺伝子を見出した。上記161個の遺伝子1個又は2個を用いて13,042通りのフィッシャーの判別分析を行い、膵臓がんの存在の有無を判別する判別式を構築し、選定された1個又は2個の遺伝子の組み合わせの判別性能を実施例2と同様の方法で検証した。
 その結果として、学習検体群及びテスト検体群の両方で精度85%以上を示した遺伝子の組み合わせの一部を表12に示す。例えば、新たに見出された配列番号492、493、又は494で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドは、配列番号1~122で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかを含む2個の組み合わせとして用いることで高い判別性能をもって膵臓がんと健常体を判別した。より具体的には、配列番号492、493、又は494で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドは、配列番号1、2、4、7、15、24、105、107、108で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかを含む2個の組み合わせとして用いることで、学習検体群及びテスト検体群の両方で膵臓がんと健常体の判別精度85%以上を示すことができた。このような2個の遺伝子の組み合わせとして、配列番号105と492、配列番号105と493、配列番号1と492、配列番号105と494、配列番号1と493、配列番号1と494、配列番号107と493、配列番号2と493、配列番号7と493、配列番号4と493、配列番号2と492、配列番号108と492、配列番号2と494、配列番号7と492、配列番号7と494、配列番号108と494、配列番号4と492、配列番号107と492、配列番号107と494、配列番号108と493、配列番号15と492、配列番号24と493、配列番号15と494、の組み合わせが挙げられる。
 一例を挙げると、配列番号105と配列番号492で示される塩基配列の発現量測定値を用いて健常体と膵臓がん患者の判別を試みたところ、学習検体群で精度97.6%、感度95.5%、特異度99.0%、テスト検体群で精度96.4%、感度93.9%、特異度98.0%、といった高い判別性能が得られた。
 これらの結果から配列番号492~493で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドも、優れた診断マーカーであるといえる。
 なお、上記の表12は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
[比較例1]
<既存血中腫瘍マーカーの膵臓がん判別性能>
 上記の参考例で得た学習検体群とテスト検体群について、既存の腫瘍マーカーCEA及びCA19-9の血中濃度を測定した。これらの腫瘍マーカーは、原則、非特許文献3に記載される基準値(CEAは5ng/mL、CA19-9は37U/mL)よりも血中濃度が高いとがんの疑いがあるとされる。従って、各検体毎にCEA及びCA19-9の血中濃度が基準値を超えているか否かを確認し、膵臓がん患者をがんと判定しているか見定め、学習検体群及びテスト検体群における各既存マーカーの感度を算出した。この結果を表5に示した。学習検体群においてはCEAの感度は55.2%、CA19-9の感度は77.6%、テスト検体群においてはCEAの感度は45.5%、CA19-9の感度は75.8%しかなく、いずれのマーカーも膵臓がんの検出には有用でないことが分かった(表5)。
 一方、上記の実施例1及び実施例2の表3及び表6に示したように、配列番号1~122で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドは、既存の膵臓がんマーカー以上の感度を示す1個、2個、又はそれ以上の複数個の組み合わせが存在し、優れた診断マーカーであるといえる。
 以上の実施例、比較例に示すように、本発明のキット及び方法によれば、既存の腫瘍マーカーよりも膵臓がんを感度よく検出できるので、外科手術によるがん部の切除実施の早期判断が可能となり、その結果、5年生存率の向上や、再発率を低くすることが可能となる。
 本発明により、簡易かつ安価な方法で、膵臓がんを効果的に検出することができるため、膵臓がんの早期発見、診断及び治療が可能になる。また、本発明の方法により、患者血液を用いて膵臓がんを低侵襲的に検出できるため、膵臓がんを簡便かつ迅速に検出することが可能になる。
 本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (25)

  1.  膵臓がんマーカーである、miR-6893-5p、miR-6075、miR-6820-5p、miR-4294、miR-6729-5p、miR-4476、miR-6836-3p、miR-6765-3p、miR-6799-5p、miR-4530、miR-7641、miR-4454、miR-615-5p、miR-8073、miR-663a、miR-4634、miR-4450、miR-4792、miR-665、miR-7975、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-4497、miR-6877-5p、miR-6880-5p、miR-7977、miR-4734、miR-6821-5p、miR-8089、miR-5585-3p、miR-6085、miR-6845-5p、miR-4651、miR-4433-3p、miR-1231、miR-4665-5p、miR-7114-5p、miR-1238-5p、miR-8069、miR-4732-5p、miR-619-5p、miR-3622a-5p、miR-1260a、miR-6741-5p、miR-6781-5p、miR-6125、miR-6805-5p、miR-6132、miR-6872-3p、miR-6875-5p、miR-1908-3p、miR-4433b-3p、miR-4736、miR-5100、miR-6724-5p、miR-7107-5p、miR-6726-5p、miR-3185、miR-4638-5p、miR-1273g-3p、miR-6778-5p、miR-328-5p、miR-3679-3p、miR-1228-3p、miR-6779-5p、miR-4723-5p、miR-6850-5p、miR-760、miR-7704、miR-8072、miR-4486、miR-1913、miR-4656、miR-1260b、miR-7106-5p、miR-6889-5p、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-4534、miR-4449、miR-5195-3p、miR-1202、miR-4467、miR-6515-3p、miR-4281、miR-4505、miR-4484、miR-6805-3p、miR-3135b、miR-3162-5p、miR-6768-5p、miR-6721-5p、miR-1227-5p、miR-6722-3p、miR-4286、miR-4746-3p、miR-6727-5p、miR-6816-5p、miR-4741、miR-4508、miR-940、miR-4327、miR-4665-3p、miR-718、miR-1203、miR-663b、miR-4258、miR-4649-5p、miR-4516、miR-3619-3p、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131、miR-1343-3p、miR-6775-5p、miR-6813-5p及びmiR-3940-5pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、膵臓がんの検出用キット。
  2.  miR-6893-5pがhsa-miR-6893-5pであり、miR-6075がhsa-miR-6075であり、miR-6820-5pがhsa-miR-6820-5pであり、miR-4294がhsa-miR-4294であり、miR-6729-5pがhsa-miR-6729-5pであり、miR-4476がhsa-miR-4476であり、miR-6836-3pがhsa-miR-6836-3pであり、miR-6765-3pがhsa-miR-6765-3pであり、miR-6799-5pがhsa-miR-6799-5pであり、miR-4530がhsa-miR-4530であり、miR-7641がhsa-miR-7641であり、miR-4454がhsa-miR-4454であり、miR-615-5pがhsa-miR-615-5pであり、miR-8073がhsa-miR-8073であり、miR-663aがhsa-miR-663aであり、miR-4634がhsa-miR-4634であり、miR-4450がhsa-miR-4450であり、miR-4792がhsa-miR-4792であり、miR-665がhsa-miR-665であり、miR-7975がhsa-miR-7975であり、miR-7109-5pがhsa-miR-7109-5pであり、miR-6789-5pがhsa-miR-6789-5pであり、miR-4497がhsa-miR-4497であり、miR-6877-5pがhsa-miR-6877-5pであり、miR-6880-5pがhsa-miR-6880-5pであり、miR-7977がhsa-miR-7977であり、miR-4734がhsa-miR-4734であり、miR-6821-5pがhsa-miR-6821-5pであり、miR-8089がhsa-miR-8089であり、miR-5585-3pがhsa-miR-5585-3pであり、miR-6085がhsa-miR-6085であり、miR-6845-5pがhsa-miR-6845-5pであり、miR-4651がhsa-miR-4651であり、miR-4433-3pがhsa-miR-4433-3pであり、miR-1231がhsa-miR-1231であり、miR-4665-5pがhsa-miR-4665-5pであり、miR-7114-5pがhsa-miR-7114-5pであり、miR-1238-5pがhsa-miR-1238-5pであり、miR-8069がhsa-miR-8069であり、miR-4732-5pがhsa-miR-4732-5pであり、miR-619-5pがhsa-miR-619-5pであり、miR-3622a-5pがhsa-miR-3622a-5pであり、miR-1260aがhsa-miR-1260aであり、miR-6741-5pがhsa-miR-6741-5pであり、miR-6781-5pがhsa-miR-6781-5pであり、miR-6125がhsa-miR-6125であり、miR-6805-5pがhsa-miR-6805-5pであり、miR-6132がhsa-miR-6132であり、miR-6872-3pがhsa-miR-6872-3pであり、miR-6875-5pがhsa-miR-6875-5pであり、miR-1908-3pがhsa-miR-1908-3pであり、miR-4433b-3pがhsa-miR-4433b-3pであり、miR-4736がhsa-miR-4736であり、miR-5100がhsa-miR-5100であり、miR-6724-5pがhsa-miR-6724-5pであり、miR-7107-5pがhsa-miR-7107-5pであり、miR-6726-5pがhsa-miR-6726-5pであり、miR-3185がhsa-miR-3185であり、miR-4638-5pがhsa-miR-4638-5pであり、miR-1273g-3pがhsa-miR-1273g-3pであり、miR-6778-5pがhsa-miR-6778-5pであり、miR-328-5pがhsa-miR-328-5pであり、miR-3679-3pがhsa-miR-3679-3pであり、miR-1228-3pがhsa-miR-1228-3pであり、miR-6779-5pがhsa-miR-6779-5pであり、miR-4723-5pがhsa-miR-4723-5pであり、miR-6850-5pがhsa-miR-6850-5pであり、miR-760がhsa-miR-760であり、miR-7704がhsa-miR-7704であり、miR-8072がhsa-miR-8072であり、miR-4486がhsa-miR-4486であり、miR-1913がhsa-miR-1913であり、miR-4656がhsa-miR-4656であり、miR-1260bがhsa-miR-1260bであり、miR-7106-5pがhsa-miR-7106-5pであり、miR-6889-5pがhsa-miR-6889-5pであり、miR-6780b-5pがhsa-miR-6780b-5pであり、miR-6090がhsa-miR-6090であり、miR-4534がhsa-miR-4534であり、miR-4449がhsa-miR-4449であり、miR-5195-3pがhsa-miR-5195-3pであり、miR-1202がhsa-miR-1202であり、miR-4467がhsa-miR-4467であり、miR-6515-3pがhsa-miR-6515-3pであり、miR-4281がhsa-miR-4281であり、miR-4505がhsa-miR-4505であり、miR-4484がhsa-miR-4484であり、miR-6805-3pがhsa-miR-6805-3pであり、miR-3135bがhsa-miR-3135bであり、miR-3162-5pがhsa-miR-3162-5pであり、miR-6768-5pがhsa-miR-6768-5pであり、miR-6721-5pがhsa-miR-6721-5pであり、miR-1227-5pがhsa-miR-1227-5pであり、miR-6722-3pがhsa-miR-6722-3pであり、miR-4286がhsa-miR-4286であり、miR-4746-3pがhsa-miR-4746-3pであり、miR-6727-5pがhsa-miR-6727-5pであり、miR-6816-5pがhsa-miR-6816-5pであり、miR-4741がhsa-miR-4741であり、miR-4508がhsa-miR-4508であり、miR-940がhsa-miR-940であり、miR-4327がhsa-miR-4327であり、miR-4665-3pがhsa-miR-4665-3pであり、及び、miR-718がhsa-miR-718であり、miR-1203がhsa-miR-1203であり、miR-663bがhsa-miR-663bであり、miR-4258がhsa-miR-4258であり、miR-4649-5pがhsa-miR-4649-5pであり、miR-4516がhsa-miR-4516であり、miR-3619-3pがhsa-miR-3619-3pであり、miR-6826-5pがhsa-miR-6826-5pであり、miR-6757-5pがhsa-miR-6757-5pであり、miR-3131がhsa-miR-3131であり、miR-1343-3pがhsa-miR-1343-3pであり、miR-6775-5pがhsa-miR-6775-5pであり、miR-6813-5pがhsa-miR-6813-5pであり、及び、miR-3940-5pがhsa-miR-3940-5pである、請求項1に記載のキット。 
  3.  前記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項1又は2に記載のキット。
  4.  前記キットが、別の膵臓がんマーカーである、miR-125a-3p、miR-204-3p、miR-1469、miR-575、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-564、miR-3188、miR-1246、miR-602、miR-1290、miR-16-5p、miR-451a、miR-24-3p、miR-187-5p、miR-1908-5p、miR-371a-5p及びmiR-550a-5pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、請求項1~3のいずれか1項に記載のキット。
  5.  miR-125a-3pがhsa-miR-125a-3pであり、miR-204-3pがhsa-miR-204-3pであり、miR-1469がhsa-miR-1469であり、miR-575がhsa-miR-575であり、miR-150-3pがhsa-miR-150-3pであり、miR-423-5pがhsa-miR-423-5pであり、miR-564がhsa-miR-564であり、miR-3188がhsa-miR-3188であり、miR-1246がhsa-miR-1246であり、miR-602がhsa-miR-602であり、miR-1290がhsa-miR-1290であり、miR-16-5pがhsa-miR-16-5pであり、miR-451aがhsa-miR-451aであり、miR-24-3pがhsa-miR-24-3pであり、miR-187-5pがhsa-miR-187-5pであり、miR-1908-5pがhsa-miR-1908-5pであり、miR-371a-5pがhsa-miR-371a-5pであり、及び、miR-550a-5pがhsa-miR-550a-5pである、請求項4に記載のキット。
  6.  前記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (f)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (g)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (h)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (i)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項4又は5に記載のキット。
  7.  前記キットが、別の膵臓がんマーカーである、miR-4417、miR-4707-5p、miR-7847-3p、miR-2861、miR-4513、miR-7111-5p、miR-6777-5p、miR-7113-3p、miR-4648、miR-3184-5p、miR-4271、miR-6791-5p、miR-642a-3p、miR-7108-5p、miR-128-1-5p、miR-5196-5p、miR-3178、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-6769b-5p、miR-4689、miR-6076、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-486-3p、miR-6806-5p、miR-6842-5p、miR-6716-5p、miR-557、miR-4673、miR-4674、miR-4442、miR-1915-3p、miR-4687-3p及びmiR-92b-3pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載のキット。
  8.  miR-4417がhsa-miR-4417であり、miR-4707-5pがhsa-miR-4707-5pであり、miR-7847-3pがhsa-miR-7847-3pであり、miR-2861がhsa-miR-2861であり、miR-4513がhsa-miR-4513であり、miR-7111-5pがhsa-miR-7111-5pであり、miR-6777-5pがhsa-miR-6777-5pであり、miR-7113-3pがhsa-miR-7113-3pであり、miR-4648がhsa-miR-4648であり、miR-3184-5pがhsa-miR-3184-5pであり、miR-4271がhsa-miR-4271であり、miR-6791-5pがhsa-miR-6791-5pであり、miR-642a-3pがhsa-miR-642a-3pであり、miR-7108-5pがhsa-miR-7108-5pであり、miR-128-1-5pがhsa-miR-128-1-5pであり、miR-5196-5pがhsa-miR-5196-5pであり、miR-3178がhsa-miR-3178であり、miR-3656がhsa-miR-3656であり、miR-92a-2-5pがhsa-miR-92a-2-5pであり、miR-6769b-5pがhsa-miR-6769b-5pであり、miR-4689がhsa-miR-4689であり、miR-6076がhsa-miR-6076であり、miR-92b-5pがhsa-miR-92b-5pであり、miR-6774-5pがhsa-miR-6774-5pであり、miR-486-3pがhsa-miR-486-3pであり、miR-6806-5pがhsa-miR-6806-5pであり、miR-6842-5pがhsa-miR-6842-5pであり、miR-6716-5pがhsa-miR-6716-5pであり、miR-557がhsa-miR-557であり、miR-4673がhsa-miR-4673であり、miR-4674がhsa-miR-4674であり、miR-4442がhsa-miR-4442であり、miR-1915-3pがhsa-miR-1915-3pであり、miR-4687-3pがhsa-miR-4687-3pであり、及び、miR-92b-3pがhsa-miR-92b-3pである、請求項7に記載のキット。
  9.  前記核酸が、下記の(k)~(o)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (k)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (l)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (m)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (n)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項7又は8に記載のキット。
  10.  前記キットが、請求項1又は2に記載のすべての膵臓がんマーカーから選択される少なくとも2つ以上のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な少なくとも2つ以上の核酸を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載のキット。
  11.  膵臓がんマーカーである、miR-6893-5p、miR-6075、miR-6820-5p、miR-4294、miR-6729-5p、miR-4476、miR-6836-3p、miR-6765-3p、miR-6799-5p、miR-4530、miR-7641、miR-4454、miR-615-5p、miR-8073、miR-663a、miR-4634、miR-4450、miR-4792、miR-665、miR-7975、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-4497、miR-6877-5p、miR-6880-5p、miR-7977、miR-4734、miR-6821-5p、miR-8089、miR-5585-3p、miR-6085、miR-6845-5p、miR-4651、miR-4433-3p、miR-1231、miR-4665-5p、miR-7114-5p、miR-1238-5p、miR-8069、miR-4732-5p、miR-619-5p、miR-3622a-5p、miR-1260a、miR-6741-5p、miR-6781-5p、miR-6125、miR-6805-5p、miR-6132、miR-6872-3p、miR-6875-5p、miR-1908-3p、miR-4433b-3p、miR-4736、miR-5100、miR-6724-5p、miR-7107-5p、miR-6726-5p、miR-3185、miR-4638-5p、miR-1273g-3p、miR-6778-5p、miR-328-5p、miR-3679-3p、miR-1228-3p、miR-6779-5p、miR-4723-5p、miR-6850-5p、miR-760、miR-7704、miR-8072、miR-4486、miR-1913、miR-4656、miR-1260b、miR-7106-5p、miR-6889-5p、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-4534、miR-4449、miR-5195-3p、miR-1202、miR-4467、miR-6515-3p、miR-4281、miR-4505、miR-4484、miR-6805-3p、miR-3135b、miR-3162-5p、miR-6768-5p、miR-6721-5p、miR-1227-5p、miR-6722-3p、miR-4286、miR-4746-3p、miR-6727-5p、miR-6816-5p、miR-4741、miR-4508、miR-940、miR-4327、miR-4665-3p、miR-718、miR-1203、miR-663b、miR-4258、miR-4649-5p、miR-4516、miR-3619-3p、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131、miR-1343-3p、miR-6775-5p、miR-6813-5p及びmiR-3940-5pから選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、膵臓がんの検出用デバイス。
  12.  miR-6893-5pがhsa-miR-6893-5pであり、miR-6075がhsa-miR-6075であり、miR-6820-5pがhsa-miR-6820-5pであり、miR-4294がhsa-miR-4294であり、miR-6729-5pがhsa-miR-6729-5pであり、miR-4476がhsa-miR-4476であり、miR-6836-3pがhsa-miR-6836-3pであり、miR-6765-3pがhsa-miR-6765-3pであり、miR-6799-5pがhsa-miR-6799-5pであり、miR-4530がhsa-miR-4530であり、miR-7641がhsa-miR-7641であり、miR-4454がhsa-miR-4454であり、miR-615-5pがhsa-miR-615-5pであり、miR-8073がhsa-miR-8073であり、miR-663aがhsa-miR-663aであり、miR-4634がhsa-miR-4634であり、miR-4450がhsa-miR-4450であり、miR-4792がhsa-miR-4792であり、miR-665がhsa-miR-665であり、miR-7975がhsa-miR-7975であり、miR-7109-5pがhsa-miR-7109-5pであり、miR-6789-5pがhsa-miR-6789-5pであり、miR-4497がhsa-miR-4497であり、miR-6877-5pがhsa-miR-6877-5pであり、miR-6880-5pがhsa-miR-6880-5pであり、miR-7977がhsa-miR-7977であり、miR-4734がhsa-miR-4734であり、miR-6821-5pがhsa-miR-6821-5pであり、miR-8089がhsa-miR-8089であり、miR-5585-3pがhsa-miR-5585-3pであり、miR-6085がhsa-miR-6085であり、miR-6845-5pがhsa-miR-6845-5pであり、miR-4651がhsa-miR-4651であり、miR-4433-3pがhsa-miR-4433-3pであり、miR-1231がhsa-miR-1231であり、miR-4665-5pがhsa-miR-4665-5pであり、miR-7114-5pがhsa-miR-7114-5pであり、miR-1238-5pがhsa-miR-1238-5pであり、miR-8069がhsa-miR-8069であり、miR-4732-5pがhsa-miR-4732-5pであり、miR-619-5pがhsa-miR-619-5pであり、miR-3622a-5pがhsa-miR-3622a-5pであり、miR-1260aがhsa-miR-1260aであり、miR-6741-5pがhsa-miR-6741-5pであり、miR-6781-5pがhsa-miR-6781-5pであり、miR-6125がhsa-miR-6125であり、miR-6805-5pがhsa-miR-6805-5pであり、miR-6132がhsa-miR-6132であり、miR-6872-3pがhsa-miR-6872-3pであり、miR-6875-5pがhsa-miR-6875-5pであり、miR-1908-3pがhsa-miR-1908-3pであり、miR-4433b-3pがhsa-miR-4433b-3pであり、miR-4736がhsa-miR-4736であり、miR-5100がhsa-miR-5100であり、miR-6724-5pがhsa-miR-6724-5pであり、miR-7107-5pがhsa-miR-7107-5pであり、miR-6726-5pがhsa-miR-6726-5pであり、miR-3185がhsa-miR-3185であり、miR-4638-5pがhsa-miR-4638-5pであり、miR-1273g-3pがhsa-miR-1273g-3pであり、miR-6778-5pがhsa-miR-6778-5pであり、miR-328-5pがhsa-miR-328-5pであり、miR-3679-3pがhsa-miR-3679-3pであり、miR-1228-3pがhsa-miR-1228-3pであり、miR-6779-5pがhsa-miR-6779-5pであり、miR-4723-5pがhsa-miR-4723-5pであり、miR-6850-5pがhsa-miR-6850-5pであり、miR-760がhsa-miR-760であり、miR-7704がhsa-miR-7704であり、miR-8072がhsa-miR-8072であり、miR-4486がhsa-miR-4486であり、miR-1913がhsa-miR-1913であり、miR-4656がhsa-miR-4656であり、miR-1260bがhsa-miR-1260bであり、miR-7106-5pがhsa-miR-7106-5pであり、miR-6889-5pがhsa-miR-6889-5pであり、miR-6780b-5pがhsa-miR-6780b-5pであり、miR-6090がhsa-miR-6090であり、miR-4534がhsa-miR-4534であり、miR-4449がhsa-miR-4449であり、miR-5195-3pがhsa-miR-5195-3pであり、miR-1202がhsa-miR-1202であり、miR-4467がhsa-miR-4467であり、miR-6515-3pがhsa-miR-6515-3pであり、miR-4281がhsa-miR-4281であり、miR-4505がhsa-miR-4505であり、miR-4484がhsa-miR-4484であり、miR-6805-3pがhsa-miR-6805-3pであり、miR-3135bがhsa-miR-3135bであり、miR-3162-5pがhsa-miR-3162-5pであり、miR-6768-5pがhsa-miR-6768-5pであり、miR-6721-5pがhsa-miR-6721-5pであり、miR-1227-5pがhsa-miR-1227-5pであり、miR-6722-3pがhsa-miR-6722-3pであり、miR-4286がhsa-miR-4286であり、miR-4746-3pがhsa-miR-4746-3pであり、miR-6727-5pがhsa-miR-6727-5pであり、miR-6816-5pがhsa-miR-6816-5pであり、miR-4741がhsa-miR-4741であり、miR-4508がhsa-miR-4508であり、miR-940がhsa-miR-940であり、miR-4327がhsa-miR-4327であり、miR-4665-3pがhsa-miR-4665-3pであり、及び、miR-718がhsa-miR-718であり、miR-1203がhsa-miR-1203であり、miR-663bがhsa-miR-663bであり、miR-4258がhsa-miR-4258であり、miR-4649-5pがhsa-miR-4649-5pであり、miR-4516がhsa-miR-4516であり、miR-3619-3pがhsa-miR-3619-3pであり、miR-6826-5pがhsa-miR-6826-5pであり、miR-6757-5pがhsa-miR-6757-5pであり、miR-3131がhsa-miR-3131であり、miR-1343-3pがhsa-miR-1343-3pであり、miR-6775-5pがhsa-miR-6775-5pであり、miR-6813-5pがhsa-miR-6813-5pであり、及び、miR-3940-5pがhsa-miR-3940-5pである、請求項11に記載のデバイス。 
  13.  前記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号1~104、464~473、及び492~494のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項11又は12に記載のデバイス。
  14.  前記デバイスが、別の膵臓がんマーカーである、miR-125a-3p、miR-204-3p、miR-1469、miR-575、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-564、miR-3188、miR-1246、miR-602、miR-1290、miR-16-5p、miR-451a、miR-24-3p、miR-187-5p、miR-1908-5p、miR-371a-5p及びmiR-550a-5pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、請求項11~13のいずれか1項に記載のデバイス。
  15.  miR-125a-3pがhsa-miR-125a-3pであり、miR-204-3pがhsa-miR-204-3pであり、miR-1469がhsa-miR-1469であり、miR-575がhsa-miR-575であり、miR-150-3pがhsa-miR-150-3pであり、miR-423-5pがhsa-miR-423-5pであり、miR-564がhsa-miR-564であり、miR-3188がhsa-miR-3188であり、miR-1246がhsa-miR-1246であり、miR-602がhsa-miR-602であり、miR-1290がhsa-miR-1290であり、miR-16-5pがhsa-miR-16-5pであり、miR-451aがhsa-miR-451aであり、miR-24-3pがhsa-miR-24-3pであり、miR-187-5pがhsa-miR-187-5pであり、miR-1908-5pがhsa-miR-1908-5pであり、miR-371a-5pがhsa-miR-371a-5pであり、及び、miR-550a-5pがhsa-miR-550a-5pである、請求項14に記載のデバイス。
  16.  前記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (f)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (g)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (h)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (i)配列番号105~122のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項14又は15に記載のデバイス。
  17.  前記デバイスが、別の膵臓がんマーカーである、miR-4417、miR-4707-5p、miR-7847-3p、miR-2861、miR-4513、miR-7111-5p、miR-6777-5p、miR-7113-3p、miR-4648、miR-3184-5p、miR-4271、miR-6791-5p、miR-642a-3p、miR-7108-5p、miR-128-1-5p、miR-5196-5p、miR-3178、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-6769b-5p、miR-4689、miR-6076、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-486-3p、miR-6806-5p、miR-6842-5p、miR-6716-5p、miR-557、miR-4673、miR-4674、miR-4442、miR-1915-3p、miR-4687-3p及びmiR-92b-3pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、請求項11~16のいずれか1項に記載のデバイス。
  18.  miR-4417がhsa-miR-4417であり、miR-4707-5pがhsa-miR-4707-5pであり、miR-7847-3pがhsa-miR-7847-3pであり、miR-2861がhsa-miR-2861であり、miR-4513がhsa-miR-4513であり、miR-7111-5pがhsa-miR-7111-5pであり、miR-6777-5pがhsa-miR-6777-5pであり、miR-7113-3pがhsa-miR-7113-3pであり、miR-4648がhsa-miR-4648であり、miR-3184-5pがhsa-miR-3184-5pであり、miR-4271がhsa-miR-4271であり、miR-6791-5pがhsa-miR-6791-5pであり、miR-642a-3pがhsa-miR-642a-3pであり、miR-7108-5pがhsa-miR-7108-5pであり、miR-128-1-5pがhsa-miR-128-1-5pであり、miR-5196-5pがhsa-miR-5196-5pであり、miR-3178がhsa-miR-3178であり、miR-3656がhsa-miR-3656であり、miR-92a-2-5pがhsa-miR-92a-2-5pであり、miR-6769b-5pがhsa-miR-6769b-5pであり、miR-4689がhsa-miR-4689であり、miR-6076がhsa-miR-6076であり、miR-92b-5pがhsa-miR-92b-5pであり、miR-6774-5pがhsa-miR-6774-5pであり、miR-486-3pがhsa-miR-486-3pであり、miR-6806-5pがhsa-miR-6806-5pであり、miR-6842-5pがhsa-miR-6842-5pであり、miR-6716-5pがhsa-miR-6716-5pであり、miR-557がhsa-miR-557であり、miR-4673がhsa-miR-4673であり、miR-4674がhsa-miR-4674であり、miR-4442がhsa-miR-4442であり、miR-1915-3pがhsa-miR-1915-3pであり、miR-4687-3pがhsa-miR-4687-3pであり、及び、miR-92b-3pがhsa-miR-92b-3pである、請求項17に記載のデバイス。
  19.  前記核酸が、下記の(k)~(o)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (k)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (l)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (m)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (n)配列番号349~383のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項17又は18に記載のデバイス。
  20.  前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、請求項11~19のいずれか1項に記載のデバイス。
  21.  前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、請求項20に記載のデバイス。
  22.  前記デバイスが、請求項11又は12に記載のすべての膵臓がんマーカーから選択される少なくとも2つ以上のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な少なくとも2つ以上の核酸を含む、請求項11~21のいずれか1項に記載のデバイス。
  23.  請求項1~10のいずれか1項に記載のキット又は請求項11~22のいずれか1項に記載のデバイスを用いて、被験体の検体における標的核酸の発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された健常体の対照発現量とを用いて、被験体が膵臓がんに罹患していること、又は膵臓がんに罹患していないことをin vitroで評価することを含む、膵臓がんの検出方法。
  24.  前記被験体が、ヒトである、請求項23に記載の方法。
  25.  前記検体が、血液、血清又は血漿である、請求項23又は24に記載の方法。
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