KR20230152169A - 췌장암의 검출 키트 또는 디바이스 및 검출 방법 - Google Patents
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
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- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA
Abstract
본 발명은 피험체의 검체 중의 miRNA와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 췌장암 검출용 키트 또는 디바이스, 및 상기 miRNA를 in vitro에서 측정하는 것을 포함하는 췌장암을 검출하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 피험체에 있어서 췌장암으로의 이환의 유무의 검사를 위해 사용되는 특정의 miRNA와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 췌장암의 검출용 키트 또는 디바이스 및 상기 핵산을 이용하여 상기 miRNA의 발현량을 측정하는 것을 포함하는 췌장암의 검출 방법에 관한 것이다.
췌장은 소화액인 췌액을 분비되고, 췌장관을 통해서 소화관으로 보내는 외분비선인 것과 아울러, 인슐린, 글루카곤 등의 호르몬을 혈액 중에 분비하는 내분비선으로서의 기능도 갖는다.
췌장은 위나 십이지장, 소장, 간장, 담낭 등 많은 장기에 둘러싸여 있기 때문에 암의 조기 발견이 곤란할 뿐만 아니라, 자각 증상을 동반하지 않고, 진행이 매우 빠르고 다른 장기로 전이를 야기하는 등의 성질을 가져 다른 암과 비교해서 매우 예후가 불량한 암이다. 국립연구개발법인 국립암연구센터 암대책정보센터(토쿄, 일본국)가 개시하는 2011년의 일본국내에 있어서의 부위별의 암 사망률의 통계에 의하면, 췌장암의 사망수는 28,829명에 달하고, 2003∼2005년의 부위별 5년 상대 생존율은 췌장암이 가장 낮고, 남성에서 7.1%, 여성에서 6.9%이다.
비특허문헌 1에 기재되어 있는 바와 같이, 췌장암 치료의 기본은 진행도에 따라서 수술, 전신 화학 요법, 방사선 요법 또는 이 조합으로 행해진다. 15∼20%의 췌장암 환자가 근치 가능하다고 하여 수술이 이루어지고 있지만, 수술을 받지 않은 환자의 대부분은 국소에서 진행하고 있거나 또는 전이하고 있다고 생각된다. 생존 기간 중앙값은 국소 진행암에서는 8∼12개월, 전이암에서는 3∼6개월이라고 하고 있어 다른 암에 비해서 매우 나쁘다.
UICC(Unio Internationalis Contra Cancrum)에 의한 췌장암의 진행도는 췌장암 취급 규약 제 5 판(일본 췌장학회편, KANEHARA & Co., LTD., 2013년, p55)에 정해지고 있고, 주종상 국소 진전도, 림프절 전이, 원격 전이 등에 의해 stage 0, IA, IB, IIA, IIB, III, IVa, IVb로 분류된다. Stage I-III이 5년 생존예의 반수 이상을 차지하고 있고, 진단시의 진행도는 Stage IVa와 Stage IVb에서 70% 이상을 차지하고 있다. 또한, 췌장암의 발생 부위에 따라서도 증상이 다르고, 췌장 두부암이면, 황달로 발증하는 경우가 많지만, 췌장 미부암에서는 거의 증상이 없다. 이 때문에, 췌장 두부암과 비교해서 췌장 미부암은 진단이 늦는 경향이 있다.
비특허문헌 2에 기재되어 있는 바와 같이, 췌장암의 진단에 있어서 복부 초음파 검사는 간편하고 저침습한 검사로서 외래 진료나 검진에 있어서 매우 유용하다. 그러나, 종상 지름이 작은 췌장암이나 췌장 꼬리측 병변은 묘출하는 것이 곤란한 경우도 많다. 통상의 건강 진단에서의 복부 초음파 검사에 의한 췌장 화상의 유소견율은 약 1%이고, 췌장암 발견율은 약 0.06% 이하로 낮다. 또한, 췌장암 검출을 위한 종상 마커에는 예를 들면, 당쇄 항원으로서 CA19-9, Span-1, CA50, CA242, Dupan-2, TAG-72, 요중 푸코스 등, 당쇄 이외의 항원으로서 CEA, POA, TPS 등이 알려져 있다. 이들의 종상 마커의 사용 방법으로서는 그 혈중 농도가 미리 정해 둔 기준값보다 높거나 또는 낮은 경우에 암이 의심된다. 예를 들면, 비특허문헌 3에 기재되어 있는 바와 같이, CEA의 기준값은 5ng/mL, CA19-9의 기준값은 37U/mL로 설정되어 있고, 그 이상의 값을 나타내는 경우에는 췌장암을 포함하는 암이 의심된다. 그러나, 종상 마커의 평가는 대부분이 진행 췌장암으로의 검토이고, 조기의 췌장암에서는 이상값을 나타내지 않는 경우가 많다. 또한, 검진에서 종상 마커와 복부 초음파 검사를 행해도 췌장암 검출률은 낮고, 췌장암 발견을 위한 이들의 검진의 실시는 비용대 효과의 점에서 문제가 있다.
연구 단계이지만, 특허문헌 1∼4에 나타내는 바와 같이, 혈액을 비롯한 생체 샘플 중의 마이크로 RNA(miRNA)의 발현량 또는 miRNA의 발현량과 다른 단백질 마커의 발현량을 조합함으로써 췌장암을 판별한다고 하는 보고가 있다.
특허문헌 1에는 혈액 중의 hsa-miR-125a-3p를 다른 수십개의 miRNA와 조합시켜서 췌장암을 검출하는 방법이 나타내어져 있다.
특허문헌 2에는 혈액이나 조직 중의 hsa-miR-204-3p의 전구체, hsa-miR-423-5p의 전구체 또는 hsa-miR-328-5p의 전구체를 다른 수백개의 miRNA와 조합시켜서 췌장암을 검출하는 방법이 나타내어져 있다.
특허문헌 3에는 혈액 중의 hsa-miR-575, hsa-miR-16-5p 또는 hsa-miR-24-3p를 다른 수백개의 miRNA와 조합시켜서 췌장암을 검출하는 방법이 나타내어져 있다.
특허문헌 4에는 혈액이나 조직 중의 hsa-miR-451a를 다른 수십개의 miRNA와 조합시켜서 췌장암을 검출하는 방법이 나타내어져 있다.
특허문헌 5에는 혈액이나 조직 중의 hsa-miR-150-3p의 전구체 또는 hsa-miR-187-5p의 전구체를 다른 수백개의 miRNA와 조합시켜서 췌장암을 검출하는 방법이 나타내어져 있다.
비특허문헌 4에는 혈장 중의 hsa-miR-423-5p, hsa-miR-1246, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-550a-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-1469, hsa-miR-575, hsa-miR-564, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-451a, hsa-miR-1908-5p 등이, 췌장암 환자와 건상체에서 발현량에 유의한 차가 있는 miRNA로서 나타내어져 있다.
비특허문헌 5에는 혈장 중의 miR-3188, miR-16-5p 등이 췌장암 환자와 건상체에서 발현량에 유의한 차가 있는 miRNA로서 나타내어져 있다.
비특허문헌 6에는 혈청 중의 miR-550a-5p, miR-1290, miR-24-3p, miR-486-3p, miR-423-5p, miR-125a-3p 등이 췌장암 환자와 건상체에서 발현량에 유의한 차가 있는 miRNA로서 나타내어져 있다.
비특허문헌 7에는 조직 중의 miR-602가 췌장암 환자와 건상체에서 발현량에 유의한 차가 있는 miRNA로서 나타내어져 있다.
미네 테쯔야, 「췌장」, 일본 췌장학회, 2007년, Vol.22, p10-13
일본 췌장학회 「과학적 근거에 기초하는 췌장암 진료 가이드라인 2009년판」CQ1 진단법http://www.suizou.org/PCMG2009/cq1/cq1-3.html
쿠로카와 키요시 등 편집, 임상 검사 데이터북, 2013년, p633, 636(의학서원, 토쿄, 일본국)
Ali S. 등, 2011년, American Journal of Translational Research, 제3권, (1)p28-47
Ganepola GA. 등, 2014년, World Journal of Gastrointestinal Oncology. 제 6권, (1) p.22-33
Li A. 등, 2013년, Clinical Cancer Ressearch, 제19권, (13), p3600-3610
Zhang J. 등, 2014년, Oncology Reports, 제31권, (3), p1157-1164
본 발명의 과제는 신규한 췌장암 종상 마커를 발견하고, 상기 마커에 특이적으로 결합 가능한 핵산을 이용하여 췌장암을 효과적으로 검출할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 비특허문헌 2에 기재되는 바와 같이, 췌장암 검출을 위한 종상 마커에는 예를 들면, 당쇄 항원으로서 CA19-9, Span-1, CA50, CA242, Dupan-2, TAG-72, 뇨 중 푸코스 등, 또는 당쇄 이외의 항원으로서 CEA, POA, TPS 등이 알려져 있다. 이들의 종상 마커의 췌장암 검출 감도는 CA19-9가 70∼80%, Span-1이 70∼80%, Dupan-2가 50∼60%, CEA가 30∼60%, CA50이 60%이고, 또한 특이도는 그 정도 높지 않고, 위양성도 20∼30%로 높기 때문에, 다른 암 및/또는 췌장 및/또는 췌장 주변 장기의 양성 종상 및/또는 양성 질환 등을 오검출할 가능성도 생각된다. 또한, 특히 조기의 췌장암의 검출 감도는 일반적으로 낮고, 2cm 이하의 췌장암에서는 CA19-9의 양성률이 52%로 반수에 지나지 않기 때문에, 조기의 췌장암의 검출에는 유용하지는 않다. 또한, 당쇄 항원에 의한 종상 마커는 Lewis 혈액형 음성예에서는 항원이 생산되지 않고 위음성을 나타내므로 일부의 피험자에는 적합하지 않은 검사이다.
또한, 연구 단계이지만 혈액을 비롯한 생체 샘플 중의 마이크로 RNA(miRNA)의 발현량을 이용하여 췌장암을 판별한다고 하는 보고가 하기와 같이 있지만, 모두 실용화에 이르지 않는다.
특허문헌 1에서는 혈액 중의 hsa-miR-125a-3p를 다른 수십개의 다수의 miRNA와 조합시켜서 췌장암을 포함하는 여러가지 암을 진단하는 방법이 기재되어 있지만, 그 구체적인 정밀도, 감도, 특이도 등의 검출 성능에 관한 기재가 없고, 혈액을 사용한 구체적인 췌장암의 진단 방법도 기재되지 않고 있다.
특허문헌 2에서는 혈액이나 조직 중의 hsa-miR-204-3p의 전구체, hsa-miR-423-5p의 전구체, 또는 hsa-miR-328-5p의 전구체를 다른 수백개의 miRNA와 조합시켜서 췌장암을 검출하는 방법이 기재되어 있지만, 그 구체적인 정밀도, 감도, 특이도 등의 검출 성능에 관한 기재가 없고, 혈액을 사용한 구체적인 췌장암의 진단 방법도 기재되지 않고 있다.
특허문헌 3에 기재된 방법에서는 hsa-miR-575, hsa-miR-16-5p 또는 hsa-miR-24-3p를 다른 수백개의 miRNA와 조합시켜서 췌장암의 진단을 하고 있고, 수개의 miRNA의 조합으로 진단할 수 있다고 하는 기재는 없다.
특허문헌 4에서는 췌장암 조직 중의 hsa-miR-451a를 다른 수십개 이상의 miRNA를 조합시켜서 췌장암의 진단에 사용하고 있지만, 혈액을 사용한 구체적인 췌장암의 진단 방법은 기재되지 않고 있다.
특허문헌 5에서는 췌장암 조직 중의 hsa-miR-150-3p의 전구체 또는 hsa-miR-187-5p의 전구체를 다른 수백개 이상의 miRNA를 조합시켜서 췌장암의 진단에 사용하고 있지만, 그 구체적인 정밀도, 감도, 특이도 등의 검출 성능에 관한 기재가 없고, 혈액을 사용한 구체적인 췌장암의 진단 방법도 기재되지 않고 있다.
비특허문헌 4에서는 췌장암 환자와 건상체의 혈장에서 발현량에 유의한 차가 있는 miRNA로서, miR-423-5p, miR-1246, miR-150-3p, miR-550a-5p, miR-371a-5p, miR-1469, miR-575, miR-564, miR-125a-3p, miR-451a, miR-1908-5p 등이 열거되고 있지만, 그 구체적인 정밀도, 감도, 특이도 등의 검출 성능에 관한 기재가 없다.
비특허문헌 5에서는 췌장암 환자와 건상체의 혈장에서 발현량에 유의하게 차가 있는 miRNA로서, miR-3188, miR-16-5p 등이 열거되고 있지만, 검증의 결과, 신뢰성이 낮다고 하여 해석 대상으로부터 제외되고 있다.
비특허문헌 6에서는 췌장암 환자와 건상체의 혈청에서 발현량에 유의한 차가 있는 miRNA로서, miR-550a-5p, miR-1290, miR-24-3p, miR-486-3p, miR-423-5p, miR-125a-3p 등이 열거되고 있지만, miR-550a-5p, miR-24-3p, miR-486-3p, miR-423-5p 및 miR-125a-3p의 구체적인 정밀도, 감도, 특이도 등의 검출 성능에 관한 기재가 없고, miR-1290의 검출 성능을 독립한 검체군에서 검증하지 않고 있다.
비특허문헌 7에서는 췌장암 환자와 건상체의 췌장 조직에서 발현량에 유의한 차가 있는 miRNA로서 miR-602 등이 열거되고 있지만, 그 구체적인 정밀도, 감도, 특이도 등의 검출 성능에 관한 기재가 없고, 혈액을 사용한 구체적인 췌장암의 진단 방법도 기재되지 않고 있다.
이와 같이, 췌장암의 검출에 있어서, 기존의 종상 마커는 그 성능이 낮거나, 또는 연구 단계의 마커에 관해서는 성능이나 검출의 방법이 구체적으로 나타내어져 있지 않기 때문에, 이들을 이용한 경우에는 건상체를 췌장암 환자로 오검출하는 것에 의한 불필요한 추가 검사의 실시나, 췌장암 환자를 간과하는 것에 의한 치료 기회의 일실(逸失)이 일어날 가능성이 있다. 또한, 수십개∼수백개로 이루어지는 miRNA를 측정하는 것은 검사 비용을 증대시키기 때문에, 건강 진단과 같은 대규모인 스크리닝에는 사용하기 어렵다. 또한, 종상 마커를 측정하기 위해서 췌장 조직을 채취하는 것은 환자에게 부여되는 침습성이 높아 바람직하지 않기 때문에, 저침습으로 채취할 수 있는 혈액으로부터의 검출이 가능하고, 췌장암 환자를 췌장암 환자로, 건상체를 건상체로 정확하게 판별할 수 있는 정밀도가 높은 췌장암 마커가 요구된다. 특히, 췌장암은 조기 발견에 의한 절제가 유일한 근치 치료가 되기 때문에 감도가 높은 췌장암 마커가 갈망되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 저침습으로 채취할 수 있는 혈액으로부터 췌장암의 검출 마커에 사용 가능한 몇 개의 유전자를 발견하고, 이것에 특이적으로 결합 가능한 핵산을 사용함으로써, 췌장암을 유의하게 검출할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성시키데 이르렀다.
<발명의 개요>
즉, 본 발명은 이하의 특징을 갖는다.
(1) 췌장암 마커인 miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6836-3p, miR-6765-3p, miR-6799-5p, miR-4530, miR-7641, miR-4454, miR-615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6880-5p, miR-7977, miR-4734, miR-6821-5p, miR-8089, miR-5585-3p, miR-6085, miR-6845-5p, miR-4651, miR-4433-3p, miR-1231, miR-4665-5p, miR-7114-5p, miR-1238-5p, miR-8069, miR-4732-5p, miR-619-5p, miR-3622a-5p, miR-1260a, miR-6741-5p, miR-6781-5p, miR-6125, miR-6805-5p, miR-6132, miR-6872-3p, miR-6875-5p, miR-1908-3p, miR-4433b-3p, miR-4736, miR-5100, miR-6724-5p, miR-7107-5p, miR-6726-5p, miR-3185, miR-4638-5p, miR-1273g-3p, miR-6778-5p, miR-328-5p, miR-3679-3p, miR-1228-3p, miR-6779-5p, miR-4723-5p, miR-6850-5p, miR-760, miR-7704, miR-8072, miR-4486, miR-1913, miR-4656, miR-1260b, miR-7106-5p, miR-6889-5p, miR-6780b-5p, miR-6090, miR-4534, miR-4449, miR-5195-3p, miR-1202, miR-4467, miR-6515-3p, miR-4281, miR-4505, miR-4484, miR-6805-3p, miR-3135b, miR-3162-5p, miR-6768-5p, miR-6721-5p, miR-1227-5p, miR-6722-3p, miR-4286, miR-4746-3p, miR-6727-5p, miR-6816-5p, miR-4741, miR-4508, miR-940, miR-4327, miR-4665-3p, miR-718, miR-1203, miR-663b, miR-4258, miR-4649-5p, miR-4516, miR-3619-3p, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-6775-5p, miR-6813-5p, 및 miR-3940-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 췌장암의 검출용 키트.
(2) miR-6893-5p가 hsa-miR-6893-5p이고, miR-6075가 hsa-miR-6075이고, miR-6820-5p가 hsa-miR-6820-5p이고, miR-4294가 hsa-miR-4294이고, miR-6729-5p가 hsa-miR-6729-5p이고, miR-4476이 hsa-miR-4476이고, miR-6836-3p가 hsa-miR-6836-3p이고, miR-6765-3p가 hsa-miR-6765-3p이고, miR-6799-5p가 hsa-miR-6799-5p이고, miR-4530이 hsa-miR-4530이고, miR-7641이 hsa-miR-7641이고, miR-4454가 hsa-miR-4454이고, miR-615-5p가 hsa-miR-615-5p이고, miR-8073이 hsa-miR-8073이고, miR-663a가 hsa-miR-663a이고, miR-4634가 hsa-miR-4634이고, miR-4450이 hsa-miR-4450이고, miR-4792가 hsa-miR-4792이고, miR-665가 hsa-miR-665이고, miR-7975가 hsa-miR-7975이고, miR-7109-5p가 hsa-miR-7109-5p이고, miR-6789-5p가 hsa-miR-6789-5p이고, miR-4497이 hsa-miR-4497이고, miR-6877-5p가 hsa-miR-6877-5p이고, miR-6880-5p가 hsa-miR-6880-5p이고, miR-7977이 hsa-miR-7977이고, miR-4734가 hsa-miR-4734이고, miR-6821-5p가 hsa-miR-6821-5p이고, miR-8089가 hsa-miR-8089이고, miR-5585-3p가 hsa-miR-5585-3p이고, miR-6085가 hsa-miR-6085이고, miR-6845-5p가 hsa-miR-6845-5p이고, miR-4651이 hsa-miR-4651이고, miR-4433-3p가 hsa-miR-4433-3p이고, miR-1231이 hsa-miR-1231이고, miR-4665-5p가 hsa-miR-4665-5p이고, miR-7114-5p가 hsa-miR-7114-5p이고, miR-1238-5p가 hsa-miR-1238-5p이고, miR-8069가 hsa-miR-8069이고, miR-4732-5p가 hsa-miR-4732-5p이고, miR-619-5p가 hsa-miR-619-5p이고, miR-3622a-5p가 hsa-miR-3622a-5p이고, miR-1260a가 hsa-miR-1260a이고, miR-6741-5p가 hsa-miR-6741-5p이고, miR-6781-5p가 hsa-miR-6781-5p이고, miR-6125가 hsa-miR-6125이고, miR-6805-5p가 hsa-miR-6805-5p이고, miR-6132가 hsa-miR-6132이고, miR-6872-3p가 hsa-miR-6872-3p이고, miR-6875-5p가 hsa-miR-6875-5p이고, miR-1908-3p가 hsa-miR-1908-3p이고, miR-4433b-3p가 hsa-miR-4433b-3p이고, miR-4736이 hsa-miR-4736이고, miR-5100이 hsa-miR-5100이고, miR-6724-5p가 hsa-miR-6724-5p이고, miR-7107-5p가 hsa-miR-7107-5p이고, miR-6726-5p가 hsa-miR-6726-5p이고, miR-3185가 hsa-miR-3185이고, miR-4638-5p가 hsa-miR-4638-5p이고, miR-1273g-3p가 hsa-miR-1273g-3p이고, miR-6778-5p가 hsa-miR-6778-5p이고, miR-328-5p가 hsa-miR-328-5p이고, miR-3679-3p가 hsa-miR-3679-3p이고, miR-1228-3p가 hsa-miR-1228-3p이고, miR-6779-5p가 hsa-miR-6779-5p이고, miR-4723-5p가 hsa-miR-4723-5p이고, miR-6850-5p가 hsa-miR-6850-5p이고, miR-760이 hsa-miR-760이고, miR-7704가 hsa-miR-7704이고, miR-8072가 hsa-miR-8072이고, miR-4486이 hsa-miR-4486이고, miR-1913이 hsa-miR-1913이고, miR-4656이 hsa-miR-4656이고, miR-1260b가 hsa-miR-1260b이고, miR-7106-5p가 hsa-miR-7106-5p이고, miR-6889-5p가 hsa-miR-6889-5p이고, miR-6780b-5p가 hsa-miR-6780b-5p이고, miR-6090이 hsa-miR-6090이고, miR-4534가 hsa-miR-4534이고, miR-4449가 hsa-miR-4449이고, miR-5195-3p가 hsa-miR-5195-3p이고, miR-1202가 hsa-miR-1202이고, miR-4467이 hsa-miR-4467이고, miR-6515-3p가 hsa-miR-6515-3p이고, miR-4281이 hsa-miR-4281이고, miR-4505가 hsa-miR-4505이고, miR-4484가 hsa-miR-4484이고, miR-6805-3p가 hsa-miR-6805-3p이고, miR-3135b가 hsa-miR-3135b이고, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이고, miR-6768-5p가 hsa-miR-6768-5p이고, miR-6721-5p가 hsa-miR-6721-5p이고, miR-1227-5p가 hsa-miR-1227-5p이고, miR-6722-3p가 hsa-miR-6722-3p이고, miR-4286이 hsa-miR-4286이고, miR-4746-3p가 hsa-miR-4746-3p이고, miR-6727-5p가 hsa-miR-6727-5p이고, miR-6816-5p가 hsa-miR-6816-5p이고, miR-4741이 hsa-miR-4741이고, miR-4508이 hsa-miR-4508이고, miR-940이 hsa-miR-940이고, miR-4327이 hsa-miR-4327이고, miR-4665-3p가 hsa-miR-4665-3p이고, miR-718이 hsa-miR-718이고, miR-1203이 hsa-miR-1203이고, miR-663b가 hsa-miR-663b이고, miR-4258이 hsa-miR-4258이고, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이고, miR-4516이 hsa-miR-4516이고, miR-3619-3p가 hsa-miR-3619-3p이고, miR-6826-5p가 hsa-miR-6826-5p이고, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이고, miR-3131이 hsa-miR-3131이고, miR-1343-3p가 hsa-miR-1343-3p이고, miR-6775-5p가 hsa-miR-6775-5p이고, miR-6813-5p가 hsa-miR-6813-5p이고, 및 miR-3940-5p가 hsa-miR-3940-5p인 (1)에 기재된 키트.
(3) 상기 핵산이 하기의 (a)∼(e) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (1) 또는 (2)에 기재된 키트.
(4) 상기 핵산에 miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR-564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR-1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-5p 및 miR-550a-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는, (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 키트.
(5) miR-125a-3p가 hsa-miR-125a-3p이고, miR-204-3p가 hsa-miR-204-3p이고, miR-1469가 hsa-miR-1469이고, miR-575가 hsa-miR-575이고, miR-150-3p가 hsa-miR-150-3p이고, miR-423-5p가 hsa-miR-423-5p이고, miR-564가 hsa-miR-564이고, miR-3188이 hsa-miR-3188이고, miR-1246이 hsa-miR-1246이고, miR-602가 hsa-miR-602이고, miR-1290이 hsa-miR-1290이고, miR-16-5p가 hsa-miR-16-5p이고, miR-451a가 hsa-miR-451a이고, miR-24-3p가 hsa-miR-24-3p이고, miR-187-5p가 hsa-miR-187-5p이고, miR-1908-5p가 hsa-miR-1908-5p이고, miR-371a-5p가 hsa-miR-371a-5p이고, 및 miR-550a-5p가 hsa-miR-550a-5p인 (4)에 기재된 키트.
(6) 상기 핵산이 하기의 (f)∼(j) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드:
(f) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드를 더 포함하는 (4) 또는 (5)에 기재된 키트.
(7) 상기 핵산에 miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777-5p, miR-7113-3p, miR-4648, miR-3184-5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR-5196-5p, miR-3178, miR-3656, miR-92a-2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486-3p, miR-6806-5p, miR-6842-5p, miR-6716-5p, miR-557, miR-4673, miR-4674, miR-4442, miR-1915-3p, miR-4687-3p 및 miR-92b-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 키트.
(8) miR-4417이 hsa-miR-4417이고, miR-4707-5p가 hsa-miR-4707-5p이고, miR-7847-3p가 hsa-miR-7847-3p이고, miR-2861이 hsa-miR-2861이고, miR-4513이 hsa-miR-4513이고, miR-7111-5p가 hsa-miR-7111-5p이고, miR-6777-5p가 hsa-miR-6777-5p이고, miR-7113-3p가 hsa-miR-7113-3p이고, miR-4648이 hsa-miR-4648이고, miR-3184-5p가 hsa-miR-3184-5p이고, miR-4271이 hsa-miR-4271이고, miR-6791-5p가 hsa-miR-6791-5p이고, miR-642a-3p가 hsa-miR-642a-3p이고, miR-7108-5p가 hsa-miR-7108-5p이고, miR-128-1-5p가 hsa-miR-128-1-5p이고, miR-5196-5p가 hsa-miR-5196-5p이고, miR-3178이 hsa-miR-3178이고, miR-3656이 hsa-miR-3656이고, miR-92a-2-5p가 hsa-miR-92a-2-5p이고, miR-6769b-5p가 hsa-miR-6769b-5p이고, miR-4689가 hsa-miR-4689이고, miR-6076이 hsa-miR-6076이고, miR-92b-5p가 hsa-miR-92b-5p이고, miR-6774-5p가 hsa-miR-6774-5p이고, miR-486-3p가 hsa-miR-486-3p이고, miR-6806-5p가 hsa-miR-6806-5p이고, miR-6842-5p가 hsa-miR-6842-5p이고, miR-6716-5p가 hsa-miR-6716-5p이고, miR-557이 hsa-miR-557이고, miR-4673이 hsa-miR-4673이고, miR-4674가 hsa-miR-4674이고, miR-4442가 hsa-miR-4442이고, miR-1915-3p가 hsa-miR-1915-3p이고, miR-4687-3p가 hsa-miR-4687-3p이며, 및 miR-92b-3p가 hsa-miR-92b-3p인 (7)에 기재된 키트.
(9) 상기 핵산이 하기의 (k)∼(o) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드:
(k) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(l) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(m) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(n) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(o) 상기 (k)∼(n) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드를 더 포함하는 (7) 또는 (8)에 기재된 키트.
(10) 상기 키트가 (1) 또는 (2)에 기재된 모든 췌장암 마커에서 선택되는 적어도 2개 이상의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합 가능한 적어도 2개 이상의 핵산을 포함하는 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 키트.
(11) 췌장암 마커인 miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6836-3p, miR-6765-3p, miR-6799-5p, miR-4530, miR-7641, miR-4454, miR-615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6880-5p, miR-7977, miR-4734, miR-6821-5p, miR-8089, miR-5585-3p, miR-6085, miR-6845-5p, miR-4651, miR-4433-3p, miR-1231, miR-4665-5p, miR-7114-5p, miR-1238-5p, miR-8069, miR-4732-5p, miR-619-5p, miR-3622a-5p, miR-1260a, miR-6741-5p, miR-6781-5p, miR-6125, miR-6805-5p, miR-6132, miR-6872-3p, miR-6875-5p, miR-1908-3p, miR-4433b-3p, miR-4736, miR-5100, miR-6724-5p, miR-7107-5p, miR-6726-5p, miR-3185, miR-4638-5p, miR-1273g-3p, miR-6778-5p, miR-328-5p, miR-3679-3p, miR-1228-3p, miR-6779-5p, miR-4723-5p, miR-6850-5p, miR-760, miR-7704, miR-8072, miR-4486, miR-1913, miR-4656, miR-1260b, miR-7106-5p, miR-6889-5p, miR-6780b-5p, miR-6090, miR-4534, miR-4449, miR-5195-3p, miR-1202, miR-4467, miR-6515-3p, miR-4281, miR-4505, miR-4484, miR-6805-3p, miR-3135b, miR-3162-5p, miR-6768-5p, miR-6721-5p, miR-1227-5p, miR-6722-3p, miR-4286, miR-4746-3p, miR-6727-5p, miR-6816-5p, miR-4741, miR-4508, miR-940, miR-4327, miR-4665-3p, miR-718, miR-1203, miR-663b, miR-4258, miR-4649-5p, miR-4516, miR-3619-3p, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-6775-5p, miR-6813-5p, 및 miR-3940-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 췌장암의 검출용 디바이스.
(12) miR-6893-5p가 hsa-miR-6893-5p이고, miR-6075가 hsa-miR-6075이고, miR-6820-5p가 hsa-miR-6820-5p이고, miR-4294가 hsa-miR-4294이고, miR-6729-5p가 hsa-miR-6729-5p이고, miR-4476이 hsa-miR-4476이고, miR-6836-3p가 hsa-miR-6836-3p이고, miR-6765-3p가 hsa-miR-6765-3p이고, miR-6799-5p가 hsa-miR-6799-5p이고, miR-4530이 hsa-miR-4530이고, miR-7641이 hsa-miR-7641이고, miR-4454가 hsa-miR-4454이고, miR-615-5p가 hsa-miR-615-5p이고, miR-8073이 hsa-miR-8073이고, miR-663a가 hsa-miR-663a이고, miR-4634가 hsa-miR-4634이고, miR-4450이 hsa-miR-4450이고, miR-4792가 hsa-miR-4792이고, miR-665가 hsa-miR-665이고, miR-7975가 hsa-miR-7975이고, miR-7109-5p가 hsa-miR-7109-5p이고, miR-6789-5p가 hsa-miR-6789-5p이고, miR-4497이 hsa-miR-4497이고, miR-6877-5p가 hsa-miR-6877-5p이고, miR-6880-5p가 hsa-miR-6880-5p이고, miR-7977이 hsa-miR-7977이고, miR-4734가 hsa-miR-4734이고, miR-6821-5p가 hsa-miR-6821-5p이고, miR-8089가 hsa-miR-8089이고, miR-5585-3p가 hsa-miR-5585-3p이고, miR-6085가 hsa-miR-6085이고, miR-6845-5p가 hsa-miR-6845-5p이고, miR-4651이 hsa-miR-4651이고, miR-4433-3p가 hsa-miR-4433-3p이고, miR-1231이 hsa-miR-1231이고, miR-4665-5p가 hsa-miR-4665-5p이고, miR-7114-5p가 hsa-miR-7114-5p이고, miR-1238-5p가 hsa-miR-1238-5p이고, miR-8069가 hsa-miR-8069이고, miR-4732-5p가 hsa-miR-4732-5p이고, miR-619-5p가 hsa-miR-619-5p이고, miR-3622a-5p가 hsa-miR-3622a-5p이고, miR-1260a가 hsa-miR-1260a이고, miR-6741-5p가 hsa-miR-6741-5p이고, miR-6781-5p가 hsa-miR-6781-5p이고, miR-6125가 hsa-miR-6125이고, miR-6805-5p가 hsa-miR-6805-5p이고, miR-6132가 hsa-miR-6132이고, miR-6872-3p가 hsa-miR-6872-3p이고, miR-6875-5p가 hsa-miR-6875-5p이고, miR-1908-3p가 hsa-miR-1908-3p이고, miR-4433b-3p가 hsa-miR-4433b-3p이고, miR-4736이 hsa-miR-4736이고, miR-5100이 hsa-miR-5100이고, miR-6724-5p가 hsa-miR-6724-5p이고, miR-7107-5p가 hsa-miR-7107-5p이고, miR-6726-5p가 hsa-miR-6726-5p이고, miR-3185가 hsa-miR-3185이고, miR-4638-5p가 hsa-miR-4638-5p이고, miR-1273g-3p가 hsa-miR-1273g-3p이고, miR-6778-5p가 hsa-miR-6778-5p이고, miR-328-5p가 hsa-miR-328-5p이고, miR-3679-3p가 hsa-miR-3679-3p이고, miR-1228-3p가 hsa-miR-1228-3p이고, miR-6779-5p가 hsa-miR-6779-5p이고, miR-4723-5p가 hsa-miR-4723-5p이고, miR-6850-5p가 hsa-miR-6850-5p이고, miR-760이 hsa-miR-760이고, miR-7704가 hsa-miR-7704이고, miR-8072가 hsa-miR-8072이고, miR-4486이 hsa-miR-4486이고, miR-1913이 hsa-miR-1913이고, miR-4656이 hsa-miR-4656이고, miR-1260b가 hsa-miR-1260b이고, miR-7106-5p가 hsa-miR-7106-5p이고, miR-6889-5p가 hsa-miR-6889-5p이고, miR-6780b-5p가 hsa-miR-6780b-5p이고, miR-6090이 hsa-miR-6090이고, miR-4534가 hsa-miR-4534이고, miR-4449가 hsa-miR-4449이고, miR-5195-3p가 hsa-miR-5195-3p이고, miR-1202가 hsa-miR-1202이고, miR-4467이 hsa-miR-4467이고, miR-6515-3p가 hsa-miR-6515-3p이고, miR-4281이 hsa-miR-4281이고, miR-4505가 hsa-miR-4505이고, miR-4484가 hsa-miR-4484이고, miR-6805-3p가 hsa-miR-6805-3p이고, miR-3135b가 hsa-miR-3135b이고, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이고, miR-6768-5p가 hsa-miR-6768-5p이고, miR-6721-5p가 hsa-miR-6721-5p이고, miR-1227-5p가 hsa-miR-1227-5p이고, miR-6722-3p가 hsa-miR-6722-3p이고, miR-4286이 hsa-miR-4286이고, miR-4746-3p가 hsa-miR-4746-3p이고, miR-6727-5p가 hsa-miR-6727-5p이고, miR-6816-5p가 hsa-miR-6816-5p이고, miR-4741이 hsa-miR-4741이고, miR-4508이 hsa-miR-4508이고, miR-940이 hsa-miR-940이고, miR-4327이 hsa-miR-4327이고, miR-4665-3p가 hsa-miR-4665-3p이고, miR-718이 hsa-miR-718이고, miR-1203이 hsa-miR-1203이고, miR-663b가 hsa-miR-663b이고, miR-4258이 hsa-miR-4258이고, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이고, miR-4516이 hsa-miR-4516이고, miR-3619-3p가 hsa-miR-3619-3p이고, miR-6826-5p가 hsa-miR-6826-5p이고, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이고, miR-3131이 hsa-miR-3131이고, miR-1343-3p가 hsa-miR-1343-3p이고, miR-6775-5p가 hsa-miR-6775-5p이고, miR-6813-5p가 hsa-miR-6813-5p이고 및 miR-3940-5p가 hsa-miR-3940-5p인 (11)에 기재된 디바이스.
(13) 상기 핵산이 하기의 (a)∼(e) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (11) 또는 (12)에 기재된 디바이스.
(14) 상기 디바이스가 다른 췌장암 마커인 miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR-564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR-1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-5p 및 miR-550a-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 (11)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 디바이스.
(15) miR-125a-3p가 hsa-miR-125a-3p이고, miR-204-3p가 hsa-miR-204-3p이고, miR-1469가 hsa-miR-1469이고, miR-575가 hsa-miR-575이고, miR-150-3p가 hsa-miR-150-3p이고, miR-423-5p가 hsa-miR-423-5p이고, miR-564가 hsa-miR-564이고, miR-3188이 hsa-miR-3188이고, miR-1246이 hsa-miR-1246이고, miR-602가 hsa-miR-602이고, miR-1290이 hsa-miR-1290이고, miR-16-5p가 hsa-miR-16-5p이고, miR-451a가 hsa-miR-451a이고, miR-24-3p가 hsa-miR-24-3p이고, miR-187-5p가 hsa-miR-187-5p이고, miR-1908-5p가 hsa-miR-1908-5p이고, miR-371a-5p가 hsa-miR-371a-5p이고, 및 miR-550a-5p가 hsa-miR-550a-5p인 (14)에 기재된 디바이스.
(16) 상기 핵산이 하기의 (f)∼(j) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드:
(f) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (14) 또는 (15)에 기재된 디바이스.
(17) 상기 디바이스가 다른 췌장암 마커인 miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777-5p, miR-7113-3p, miR-4648, miR-3184-5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR-5196-5p, miR-3178, miR-3656, miR-92a-2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486-3p, miR-6806-5p, miR-6842-5p, miR-6716-5p, miR-557, miR-4673, miR-4674, miR-4442, miR-1915-3p, miR-4687-3p 및 miR-92b-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 (11)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 디바이스.
(18) miR-4417이 hsa-miR-4417이고, miR-4707-5p가 hsa-miR-4707-5p이고, miR-7847-3p가 hsa-miR-7847-3p이고, miR-2861이 hsa-miR-2861이고, miR-4513이 hsa-miR-4513이고, miR-7111-5p가 hsa-miR-7111-5p이고, miR-6777-5p가 hsa-miR-6777-5p이고, miR-7113-3p가 hsa-miR-7113-3p이고, miR-4648이 hsa-miR-4648이고, miR-3184-5p가 hsa-miR-3184-5p이고, miR-4271이 hsa-miR-4271이고, miR-6791-5p가 hsa-miR-6791-5p이고, miR-642a-3p가 hsa-miR-642a-3p이고, miR-7108-5p가 hsa-miR-7108-5p이고, miR-128-1-5p가 hsa-miR-128-1-5p이고, miR-5196-5p가 hsa-miR-5196-5p이고, miR-3178이 hsa-miR-3178이고, miR-3656이 hsa-miR-3656이고, miR-92a-2-5p가 hsa-miR-92a-2-5p이고, miR-6769b-5p가 hsa-miR-6769b-5p이고, miR-4689가 hsa-miR-4689이고, miR-6076이 hsa-miR-6076이고, miR-92b-5p가 hsa-miR-92b-5p이고, miR-6774-5p가 hsa-miR-6774-5p이고, miR-486-3p가 hsa-miR-486-3p이고, miR-6806-5p가 hsa-miR-6806-5p이고, miR-6842-5p가 hsa-miR-6842-5p이고, miR-6716-5p가 hsa-miR-6716-5p이고, miR-557이 hsa-miR-557이고, miR-4673이 hsa-miR-4673이고, miR-4674가 hsa-miR-4674이고, miR-4442가 hsa-miR-4442이고, miR-1915-3p가 hsa-miR-1915-3p이고, miR-4687-3p가 hsa-miR-4687-3p이고, 및 miR-92b-3p가 hsa-miR-92b-3p인 (17)에 기재된 디바이스.
(19) 상기 핵산이 하기의 (k)∼(o) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드:
(k) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(l) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(m) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(n) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(o) 상기 (k)∼(n) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (17) 또는 (18)에 기재된 디바이스.
(20) 상기 디바이스가 하이브리다이제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스인 (11)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 디바이스.
(21) 상기 하이브리다이제이션 기술이 핵산 어레이 기술인 (20)에 기재된 디바이스.
(22) 상기 디바이스가 (11) 또는 (12)에 기재된 모든 췌장암 마커에서 선택되는 적어도 2개 이상의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합 가능한 적어도 2개 이상의 핵산을 포함하는 (11)∼(21) 중 어느 하나에 기재된 디바이스.
(23) (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 키트 또는 (11)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 디바이스를 이용하여, 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량과 동일하게 측정된 건상체의 대조 발현량을 이용하여 피험체가 췌장암에 이환하고 있는 것, 또는 췌장암에 이환하지 않고 있는 것을 in vitro에서 평가하는 것을 포함하는 췌장암의 검출 방법.
(24) 상기 피험체가 인간인 (23)에 기재된 방법.
(25) 상기 검체가 혈액, 혈청 또는 혈장인 (23) 또는 (24)에 기재된 방법.
<용어의 정의>
본 명세서 중에서 사용하는 용어는 이하의 정의를 갖는다.
본 명세서에 있어서 「췌장암」이란 췌장에 있어서 형성되는 모든 악성 종양을 말한다. 구체적으로는 장액성 낭포선암, 점액성 낭포선암, 췌장관내 유두 점액성 선암, 침윤성 췌장관암, 선방 세포암, 신경내분비암 등이 포함된다(「췌장암 취급 규약」, 제 7판 보정판, 2013년, 일본 췌장학회, KANEHARA & Co., LTD., p21-22).
본 명세서에 있어서 「췌장 및/또는 췌장 주변 장기의 양성 종양 및/또는 양성 질환」이란 췌장, 간장, 담도에 관한 비악성 종양의 질환을 말한다.
또한, 본 명세서 중에서 사용하는 「뉴클레오티드」, 「폴리뉴클레오티드」, 「DNA」, 「RNA」등의 약호에 의한 표시는 「염기서열 또는 아미노산 서열을 포함하는 명세서 등의 작성을 위한 가이드라인」(일본국 특허청편) 및 당기술분야에 있어서의 관용을 따르는 것으로 한다.
본 명세서에 있어서 「폴리뉴클레오티드」란 RNA, DNA, 및 RNA/DNA(키메라)를 모두 포함하는 핵산에 대하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 DNA에는 cDNA, 게놈 DNA 및 합성 DNA의 모두가 포함된다. 또한, 상기 RNA에는 total RNA, mRNA, rRNA, miRNA, siRNA, snoRNA, snRNA, non-coding RNA 및 합성 RNA의 모두가 포함된다. 본 명세서에 있어서 「합성 DNA」 및 「합성 RNA」는 소정의 염기서열(천연형 서열 또는 비천연형 서열 중 어느 것이어도 된다)에 기초하여 예를 들면, 자동 핵산 합성기를 이용하여, 인공적으로 제작된 DNA 및 RNA를 말한다. 본 명세서에 있어서 「비천연형 서열」은 광의의 의미로 사용하는 것을 의도하고 있고, 천연형 서열과 다른, 예를 들면 1개 이상의 뉴클레오티드의 치환, 결실, 삽입 및/또는 부가를 포함하는 서열(즉, 변이서열), 1개 이상의 수식 뉴클레오티드를 포함하는 서열 (즉, 수식서열) 등을 포함한다. 또한, 본 명세서에서는 폴리뉴클레오티드는 핵산과 호환적으로 사용된다.
본 명세서에 있어서 「단편」이란 폴리뉴클레오티드의 연속한 일부분의 염기서열을 갖는 폴리뉴클레오티드이고, 15개 염기 이상, 바람직하게는 17개 염기 이상, 보다 바람직하게는 19개 염기 이상의 길이를 갖는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「유전자」란 RNA 및 2본쇄 DNA뿐만 아니라, 그것을 구성하는 정쇄(또는 센스쇄) 또는 상보쇄(또는 안티센스쇄) 등의 각 1본쇄 DNA를 포함하는 것을 의도해서 사용된다. 또한, 그 길이에 의해 특별히 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 명세서에 있어서 「유전자」는 특별히 언급하지 않는 한, 인간 게놈 DNA를 포함하는 2본쇄 DNA, 1본쇄 DNA(정쇄), cDNA를 포함하는 상기 정쇄와 상보적인 서열을 갖는 1본쇄 DNA(상보쇄), 마이크로 RNA(miRNA) 및 이들의 단편 및 그들의 전사 산물을 모두 포함한다. 또한, 상기 「유전자」는 특정한 염기서열(또는 서열번호)로 나타내어지는 「유전자」뿐만 아니라, 이들에 의해 코드되는 RNA와 생물학적 기능이 동등한 RNA, 예를 들면 동족체(즉, 호모로그 또는 오솔로그), 유전자 다형 등의 변이체, 및 유도체를 코드하는 「핵산」이 포함된다. 이러한 동족체, 변이체 또는 유도체를 코드하는 「핵산」으로서는 구체적으로는 뒤에 기재한 스트린젠트한 조건 하에서, 서열번호 1∼499 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열의 상보 서열과 하이브리다이즈하는 염기서열을 갖는 「핵산」을 들 수 있다. 또한, 「유전자」는 기능 영역의 차이를 문제 삼는 것이 아니고, 예를 들면 발현 제어 영역, 코드 영역, 엑손 또는 인트론을 포함할 수 있다. 또한, 「유전자」는 세포에 포함되어 있어도 되고, 세포 외로 방출되어 단독으로 존재하고 있어도 되고, 또한 엑소좀이라 불리는 소포에 내포된 상태에 있어도 좋다.
본 명세서에 있어서 「엑소좀」(별칭 「엑소솜」)이란 세포로부터 분비되는 지질 2중막에 포함된 소포이다. 엑소좀은 다포 엔드솜에서 유래하고, 세포외 환경에 방출될 때에 RNA, DNA 등의 「유전자」나 단백질 등의 생체 물질을 내부에 포함하는 경우가 있다. 엑소좀은 혈액, 혈청, 혈장, 림프액 등의 체액에 포함되는 것이 알려져 있다.
본 명세서에 있어서 「전사 산물」이란 유전자의 DNA 서열을 주형으로 해서 합성된 RNA를 말한다. RNA 폴리메라아제가 유전자의 상류에 있는 프로모터라 불리는 부위에 결합하고, DNA의 염기서열에 상보적이게 되도록 3'말단에 리보뉴클레오티드를 결합시켜 가는 형태로 RNA가 합성된다. 이 RNA에는 유전자 그 자체뿐만 아니라, 발현 제어 영역, 코드 영역, 엑손 또는 인트론을 비롯한 전사 개시점으로부터 폴리 A서열의 말단에 이를 때까지의 전체 서열이 포함된다.
또한, 본 명세서에 있어서 「마이크로 RNA(miRNA)」는 특별히 언급하지 않는 한, 헤어핀 형상 구조의 RNA 전구체로서 전사되고, RNase III 절단 활성을 갖는 dsRNA 절단 효소에 의해 절단되고, RISC라고 칭하는 단백질 복합체에 도입되고, mRNA의 번역 억제에 관여하는 15∼25개 염기의 비코딩 RNA를 의도해서 사용된다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 「miRNA」는 특정한 염기서열(또는 서열번호)로 나타내어지는 「miRNA」뿐만 아니라, 상기 「miRNA」의 전구체(pre-miRNA, pri-miRNA), 이들과 생물학적 기능이 동등한 miRNA, 예를 들면 동족체(즉, 호모로그 또는 오솔로그), 유전자 다형 등의 변이체, 및 유도체도 포함한다. 이러한 전구체, 동족체, 변이체 또는 유도체로서는 구체적으로는 miRBase release 20(http://www.mirbase.org/)에 의해 동정할 수 있고, 뒤에 기재한 스트린젠트한 조건 하에서, 서열번호 1∼499 중 어느 하나로 나타내어지는 어느 하나의 특정 염기서열의 상보 서열과 하이브리다이즈하는 염기서열을 갖는 「miRNA」를 들 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 「miRNA」는 miR 유전자의 유전자 산물이어도 되고, 그러한 유전자 산물은 성숙 miRNA(예를 들면, 상기한 바와 같은 mRNA의 번역 억제에 관여하는 15∼25개 염기 또는 19∼25개 염기의 비코딩 RNA) 또는 miRNA 전구체(예를 들면, 상기한 바와 같은 pre-miRNA 또는 pri-miRNA)를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「프로브」란 유전자의 발현에 의해 생긴 RNA 또는 그것에서 유래하는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 검출하기 위해서 사용되는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그것에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「프라이머」란 유전자의 발현에 의해 발생한 RNA 또는 그것에서 유래하는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 인식하고, 증폭하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그것에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
여기서 상보적인 폴리뉴클레오티드(상보쇄, 역쇄)란 서열번호 1∼499 중 어느 하나에 의해 정의되는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 전장 서열, 또는 그 부분 서열(여기에서는 편의 상, 이것을 정쇄라고 한다)에 대하여 A:T(U), G:C라고 한 염기쌍 관계에 기초하여 염기적으로 상보적인 관계에 있는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 단, 이러한 상보쇄는 대상으로 하는 정쇄의 염기서열과 완전하게 상보서열을 형성하는 경우에 한하지 않고, 대상으로 하는 정쇄와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈할 수 있는 정도의 상보 관계를 갖는 것이어도 된다.
본 명세서에 있어서, 「스트린젠트한 조건」이란 핵산 프로브가 다른 서열 에 대한 보다 검출 가능에 의해 큰 정도(예를 들면 백그라운드 측정값의 평균+ 백그라운드 측정값의 표준 오차×2 이상의 측정값)이고, 그 표적 서열에 대하여 하이브리다이즈하는 조건을 말한다. 스트린젠트한 조건은 서열 의존성이고, 하이브리다이제이션이 행해지는 환경에 따라 다르다. 하이브리다이제이션 및/또는 세정 조건의 스트린젠시를 제어함으로써, 핵산 프로브에 대하여 100% 상보적인 표적 서열이 동정될 수 있다. 「스트린젠트한 조건」의 구체예는 후술한다.
본 명세서에 있어서 「Tm값」이란 폴리뉴클레오티드의 2본쇄 부분이 1본쇄로 변성하고, 2본쇄와 1본쇄가 1:1의 비로 존재하는 온도를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「변이체」란 핵산의 경우, 다형성, 돌연 변이 등에 기인한 천연의 변이체, 또는 서열번호 1∼499 중 어느 하나의 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열, 또는 그 부분 서열에 있어서 1개 또는 2개 이상의 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 상기 염기서열의 각각 또는 그 부분 서열과 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상의 %동일성을 나타내는 변이체, 또는 상기 염기서열 또는 그 부분 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드와 상기 정의의 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 핵산을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「수개」란 약 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개 또는 2개의 정수를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 변이체는 부위 특이적 돌연변이 유발법, PCR법을 이용한 돌연변이 도입법 등의 주지의 기술을 이용하여 제작 가능하다.
본 명세서에 있어서 「%동일성」은 상기의 BLAST나 FASTA에 의한 단백질 또는 유전자의 검색 시스템을 이용하여, 갭을 도입하고, 또는 갭을 도입하지 않고, 결정할 수 있다(Zheng Zhang 등, 2000년, J. Comput. Biol., 제7권, p203-214; Altschul, S.F. 등, 1990년, Journal of Molecular Biology, 제215권, p403-410; Pearson, W.R. 등, 1988년, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 제85권, p2444-2448).
본 명세서에 있어서 「유도체」란 수식 핵산, 비한정적으로 예를 들면, 형광단 등에 의한 라벨화 유도체, 수식 뉴클레오티드(예를 들면, 할로겐, 메틸 등의 알킬, 메톡시 등의 알콕시, 티오, 카르복시메틸 등의 기를 포함하는 뉴클레오티드 및 염기의 재구성, 이중 결합의 포화, 탈아미노화, 산소분자의 황분자로의 치환 등을 받은 뉴클레오티드 등)를 포함하는 유도체, PNA(peptide nucleic acid; Nielsen, P.E. 등, 1991년, Science, 제254권, p1497-500), LNA(locked nucleic acid; Obika, S. 등, 1998년, Tetrahedron Lett., 제39권, p5401-5404) 등을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 상기의 췌장암 마커인 miRNA에서 선택되는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 「핵산」은 합성 또는 조제된 핵산이고, 구체적으로는 「핵산 프로브」 또는 「프라이머」를 포함하고, 피험체 중의 췌장암의 존재의 유무를 검출하기 위해서, 또는 췌장암의 이환의 유무, 이환의 정도, 췌장암의 개선의 유무나 개선의 정도, 췌장암의 치료에 대한 감수성을 진단하기 위해서, 또는 췌장암의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 후보 물질을 스크리닝하기 위해서, 직접 또는 간접적으로 이용된다. 이들에는 췌장암의 이환에 관련되어서 생체내, 특히 혈액, 뇨 등의 체액 등의 검체에 있어서 서열번호 1∼499 중 어느 하나로 나타내어지는 전사 산물 또는 그 cDNA 합성 핵산을 특이적으로 인식하여 결합할 수 있는 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 이들의 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드는 상기 성질에 기초하여 생체내, 조직이나 세포내 등에서 발현된 상기 유전자를 검출하기 위한 프로브로서, 또한 생체내에서 발현된 상기 유전자를 증폭하기 위한 프라이머로서 유효하게 이용할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 「검출」이라고 하는 용어는 검사, 측정, 검출 또는 판정 지원이라고 하는 용어로 치환할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 「평가」라고 하는 용어는 검사 결과 또는 측정 결과에 기초하여 진단 또는 평가를 지원하는 것을 포함하는 의미에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 「피험체」는 인간, 침팬지를 포함하는 영장류, 개, 고양이 등의 애완 동물, 소, 말, 양, 염소 등의 가축 동물, 마우스, 래트 등의 설치류 등의 포유 동물을 의미한다. 또한, 「건상체」도 또한 이러한 포유 동물로서, 검출하고자 하는 암에 이환되지 않는 동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 「P」 또는 「P값」이란 통계학적 검정에 있어서, 귀무가설 하에서 실제로 데이터로부터 계산된 통계량보다도 극단적인 통계량이 관측되는 확률을 나타낸다. 따라서 「P」 또는 「P값」이 작을수록, 비교 대상간에 유의차가 있다고 간주된다.
본 명세서에 있어서, 「감도」는 (진양성의 수)/(진양성의 수+위음성의 수)의 값을 의미한다. 감도가 높으면 췌장암을 빠른 시기에 발견하는 것이 가능해지고, 완전한 암부의 절제나 재발률의 저하로 연결된다.
본 명세서에 있어서, 「특이도」는 (진음성의 수)/(진음성의 수+위양성의 수)를 의미한다. 특이도가 높으면 건상체를 췌장암 환자라 오판별하는 것에 의한 불필요한 추가 검사의 실시를 막아 환자의 부담의 경감이나 의료비의 삭감으로 이어진다.
본 명세서에 있어서, 「정밀도」는 (진양성의 수+진음성의 수)/(전 증례수)의 값을 의미한다. 정밀도는 전 검체에 대하여의 판별 결과가 옳았던 비율을 나타내고 있고, 검출 성능을 평가하는 제 1 지표가 된다.
본 명세서에 있어서 판정, 검출 또는 진단의 대상이 되는 「검체」란 췌장암의 발생, 췌장암의 진행 및 췌장암에 대한 치료 효과의 발휘에 따라 본 발명의 유전자가 발현 변화하는 조직 및 생체 재료를 나타낸다. 구체적으로는 췌장 조직 및 그 주변의 맥관, 림프절 및 장기, 또한 전이가 의심되는 장기, 피부 및 혈액, 뇨, 타액, 땀, 조직 침출액 등의 체액, 혈액으로부터 조정된 혈청, 혈장, 기타, 대소변, 모발 등을 나타낸다. 또한, 이들로부터 추출된 생체 시료, 구체적으로는 RNA나 miRNA 등의 유전자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6893-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6893-5p」라고 하는 용어는 서열번호 1에 기재된 hsa-miR-6893-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027686)나 그 외, 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6893-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6893-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6893」(miRBase Accession No. MI0022740, 서열번호 123)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6075 유전자」 또는 「hsa-miR-6075」이라고 하는 용어는 서열번호 2에 기재된 hsa-miR-6075 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0023700)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6075 유전자는 Voellenkle C 등, 2012년, RNA., 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6075」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6075」(miRBase Accession No. MI0020352, 서열번호 124)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6820-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6820-5p」라고 하는 용어는 서열번호 3에 기재된 hsa-miR-6820-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027540)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6820-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6820-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6820」(miRBase Accession No. MI0022665, 서열번호 125)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4294 유전자」 또는 「hsa-miR-4294」이라고 하는 용어는 서열번호 4에 기재된 hsa-miR-4294 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0016849)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4294 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One., 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4294」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4294」(miRBase Accession No. MI0015827, 서열번호 126)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6729-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6729-5p」라고 하는 용어는 서열번호 5에 기재된 hsa-miR-6729-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027359)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6729-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6729-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6729」(miRBase Accession No. MI0022574, 서열번호 127)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4476 유전자」 또는 「hsa-miR-4476」이라고 하는 용어는 서열번호 6에 기재된 hsa-miR-4476 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019003)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4476 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4476」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4476」(miRBase Accession No. MI0016828, 서열번호 128)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6836-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6836-3p」라고 하는 용어는 서열번호 7에 기재된 hsa-miR-6836-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027575)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6836-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6836-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6836」(miRBase Accession No. MI0022682, 서열번호 129)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6765-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6765-3p」라고 하는 용어는 서열번호 8에 기재된 hsa-miR-6765-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027431)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6765-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6765-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6765」(miRBase Accession No. MI0022610, 서열번호 130)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6799-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6799-5p」라고 하는 용어는 서열번호 9에 기재된 hsa-miR-6799-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027498)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6799-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6799-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6799 (miRBase Accession No. MI0022644, 서열번호 131)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4530 유전자」 또는 「hsa-miR-4530」이라고 하는 용어는 서열번호 10에 기재된 hsa-miR-4530 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019069)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4530 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4530」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4530」(miRBase Accession No. MI0016897, 서열번호 132)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7641 유전자」 또는 「hsa-miR-7641」이라고 하는 용어는 서열번호 11에 기재된 hsa-miR-7641 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0029782)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7641 유전자는 Yoo JK 등, 2013년, Arch Pharm Res. 36권, p353-358에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7641」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7641-1, hsa-mir-7641-2」(miRBase Accession No. MI0024975, MI0024976, 서열번호 133, 134)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4454 유전자」 또는 「hsa-miR-4454」라고 하는 용어는 서열번호 12에 기재된 hsa-miR-4454 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018976)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4454 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4454」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4454」(miRBase Accession No. MI0016800, 서열번호 135)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-615-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-615-5p」라고 하는 용어는 서열번호 13에 기재된 hsa-miR-615-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004804)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-615-5p 유전자는 Cummins JM, 2006년, Proc Natl Acad Sci, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-615-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-615」(miRBase Accession No. MI0003628, 서열번호 136)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8073 유전자」 또는 「hsa-miR-8073」이라고 하는 용어는 서열번호 14에 기재된 hsa-miR-8073 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0031000)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-8073 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock., 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8073」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-8073」(miRBase Accession No. MI0025909, 서열번호 137)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-663a 유전자」 또는 「hsa-miR-663a」라고 하는 용어는 서열번호 15에 기재된 hsa-miR-663a 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003326)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-663a 유전자는 Cummins JM, 2006년, Proc Natl Acad Sci, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-663a」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-663a」(miRBase Accession No. MI0003672, 서열번호 138)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4634 유전자」 또는 「hsa-miR-4634」이라고 하는 용어는 서열번호 16에 기재된 hsa-miR-4634 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019691)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4634 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4634」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4634」(miRBase Accession No. MI0017261, 서열번호 139)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4450 유전자」 또는 「hsa-miR-4450」이라고 하는 용어는 서열번호 17에 기재된 hsa-miR-4450 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018971)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4450 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4450」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4450」(miRBase Accession No. MI0016795, 서열번호 140)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4792 유전자」 또는 「hsa-miR-4792」이라고 하는 용어는 서열번호 18에 기재된 hsa-miR-4792 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019964)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4792 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4792」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4792」(miRBase Accession No. MI0017439, 서열번호 141)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-665 유전자」 또는 「hsa-miR-665」라고 하는 용어는 서열번호 19에 기재된 hsa-miR-665 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004952)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-665 유전자는 Berezikov E 등, 2006년, Genome Res., 16권, p1289-1298에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-665」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-665」(miRBase Accession No. MI0005563, 서열번호 142)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7975 유전자」 또는 「hsa-miR-7975」이라고 하는 용어는 서열번호 20에 기재된 hsa-miR-7975 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0031178)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7975 유전자는 Velthut-Meikas A 등, 2013년, Mol Endocrinol.[Epub prior to print]에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7975」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7975」(miRBase Accession No. MI0025751, 서열번호 143)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7109-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7109-5p」라고 하는 용어는 서열번호 21에 기재된 hsa-miR-7109-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028115)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7109-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7109-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7109」(miRBase Accession No. MI0022960, 서열번호 144)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6789-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6789-5p」라고 하는 용어는 서열번호 22에 기재된 hsa-miR-6789-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027478)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6789-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6789-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6789」(miRBase Accession No. MI0022634, 서열번호 145)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4497 유전자」 또는 「hsa-miR-4497」이라고 하는 용어는 서열번호 23에 기재된 hsa-miR-4497 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019032)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4497 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4497」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4497」(miRBase Accession No. MI0016859, 서열번호 146)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6877-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6877-5p」라고 하는 용어는 서열번호 24에 기재된 hsa-miR-6877-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027654)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6877-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6877-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6877」(miRBase Accession No. MI0022724, 서열번호 147)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6880-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6880-5p」라고 하는 용어는 서열번호 25에 기재된 hsa-miR-6880-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027660)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6880-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6880-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6880」(miRBase Accession No. MI0022727, 서열번호 148)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7977 유전자」 또는 「hsa-miR-7977」이라고 하는 용어는 서열번호 26에 기재된 hsa-miR-7977 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0031180)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7977 유전자는 Velthut-Meikas A 등, 2013년, Mol Endocrinol.[Epub prior to print]에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7977」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7977」(miRBase Accession No. MI0025753, 서열번호 149)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4734 유전자」 또는 「hsa-miR-4734」이라고 하는 용어는 서열번호 27에 기재된 hsa-miR-4734 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019859)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4734 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4734」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4734」(miRBase Accession No. MI0017371, 서열번호 150)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6821-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6821-5p」라고 하는 용어는 서열번호 28에 기재된 hsa-miR-6821-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027542)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6821-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6821-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6821」(miRBase Accession No. MI0022666, 서열번호 151)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8089 유전자」 또는 「hsa-miR-8089」라고 하는 용어는 서열번호 29에 기재된 hsa-miR-8089 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0031016)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-8089 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock., 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8089」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-8089」(miRBase Accession No. MI0025925, 서열번호 152)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5585-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-5585-3p」라고 하는 용어는 서열번호 30에 기재된 hsa-miR-5585-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022286)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-5585-3p 유전자는 Friedlander MR 등, 2012년, Nucleic Acids Res., 40권, p37-52에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5585-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-5585」(miRBase Accession No. MI0019142, 서열번호 153)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6085 유전자」 또는 「hsa-miR-6085」라고 하는 용어는 서열번호 31에 기재된 hsa-miR-6085 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0023710)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6085 유전자는 Voellenkle C 등, 2012년, RNA., 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6085」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6085」(miRBase Accession No. MI0020362, 서열번호 154)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6845-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6845-5p」라고 하는 용어는 서열번호 32에 기재된 hsa-miR-6845-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027590)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6845-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6845-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6845」(miRBase Accession No. MI0022691, 서열번호 155)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4651 유전자」 또는 「hsa-miR-4651」라고 하는 용어는 서열번호 33에 기재된 hsa-miR-4651 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019715)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4651 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4651」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4651」(miRBase Accession No. MI0017279, 서열번호 156)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4433-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4433-3p」라고 하는 용어는 서열번호 34에 기재된 hsa-miR-4433-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018949)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4433-3p 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4433-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4433」(miRBase Accession No. MI0016773, 서열번호 157)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1231 유전자」 또는 「hsa-miR-1231」이라고 하는 용어는 서열번호 35에 기재된 hsa-miR-1231 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005586)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1231 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell., 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1231」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1231」(miRBase Accession No. MI0006321, 서열번호 158)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4665-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4665-5p」라고 하는 용어는 서열번호 36에 기재된 hsa-miR-4665-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019739)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4665-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4665-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No. MI0017295, 서열번호 159)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7114-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7114-5p」라고 하는 용어는 서열번호 37에 기재된 hsa-miR-7114-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028125)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7114-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7114-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7114」(miRBase Accession No. MI0022965, 서열번호 160)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1238-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1238-5p」라고 하는 용어는 서열번호 38에 기재된 hsa-miR-1238-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022947)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1238-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell., 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1238-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1238」(miRBase Accession No. MI0006328, 서열번호 161)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8069 유전자」 또는 「hsa-miR-8069」라고 하는 용어는 서열번호 39에 기재된 hsa-miR-8069 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0030996)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-8069 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock., 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8069」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-8069」(miRBase Accession No. MI0025905, 서열번호 162)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4732-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4732-5p」라고 하는 용어는 서열번호 40에 기재된 hsa-miR-4732-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019855)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4732-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4732-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4732」(miRBase Accession No. MI0017369, 서열번호 163)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-619-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-619-5p」라고 하는 용어는 서열번호 41에 기재된 hsa-miR-619-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0026622)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-619-5p 유전자는 Cummins JM, 2006년, Proc Natl Acad Sci, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-619-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-619」(miRBase Accession No. MI0003633, 서열번호 164)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3622a-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3622a-5p」라고 하는 용어는 서열번호 42에 기재된 hsa-miR-3622a-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018003)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3622a-5p 유전자는 Witten D 등, 2010년, BMC Biol., 8권, p58에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3622a-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3622a」(miRBase Accession No. MI0016013, 서열번호 165)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1260a 유전자」 또는 「hsa-miR-1260a」라고 하는 용어는 서열번호 43에 기재된 hsa-miR-1260a 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005911)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1260a 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res., 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1260a」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1260a」(miRBase Accession No. MI0006394, 서열번호 166)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6741-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6741-5p」라고 하는 용어는 서열번호 44에 기재된 hsa-miR-6741-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027383)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6741-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6741-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6741」(miRBase Accession No. MI0022586, 서열번호 167)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6781-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6781-5p」라고 하는 용어는 서열번호 45에 기재된 hsa-miR-6781-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027462)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6781-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6781-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6781」(miRBase Accession No. MI0022626, 서열번호 168)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6125 유전자」 또는 「hsa-miR-6125」라고 하는 용어는 서열번호 46에 기재된 hsa-miR-6125 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0024598)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6125 유전자는 Smith JL 등, 2012년, J Virol., 86권, p5278-5287에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6125」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6125」(miRBase Accession No. MI0021259, 서열번호 169)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6805-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6805-5p」라고 하는 용어는 서열번호 47에 기재된 hsa-miR-6805-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027510)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6805-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6805-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No. MI0022650, 서열번호 170)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6132 유전자」 또는 「hsa-miR-6132」라고 하는 용어는 서열번호 48에 기재된 hsa-miR-6132 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0024616)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6132 유전자는 Dannemann M, 2012년, Genome Biol Evol., 4권, p552-564에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6132」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6132」(miRBase Accession No. MI0021277, 서열번호 171)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6872-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6872-3p」라고 하는 용어는 서열번호 49에 기재된 hsa-miR-6872-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027645)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6872-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6872-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6872」(miRBase Accession No. MI0022719, 서열번호 172)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6875-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6875-5p」라고 하는 용어는 서열번호 50에 기재된 hsa-miR-6875-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027650)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6875-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6875-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6875」(miRBase Accession No. MI0022722, 서열번호 173)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1908-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1908-3p」라고 하는 용어는 서열번호 51에 기재된 hsa-miR-1908-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0026916)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1908-3p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells., 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1908-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No. MI0008329, 서열번호 174)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4433b-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4433b-3p」라고 하는 용어는 서열번호 52에 기재된 hsa-miR-4433b-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0030414)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4433b-3p 유전자는 Ple H 등, 2012년, PLoS One., 7권, e50746에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4433b-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4433b」(miRBase Accession No. MI0025511, 서열번호 175)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4736 유전자」 또는 「hsa-miR-4736」이라고 하는 용어는 서열번호 53에 기재된 hsa-miR-4736 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019862)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4736 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4736」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4736」(miRBase Accession No. MI0017373, 서열번호 176)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5100 유전자」 또는 「hsa-miR-5100」이라고 하는 용어는 서열번호 54에 기재된 hsa-miR-5100 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022259)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-5100 유전자는 Tandon M 등, 2012년, Oral Dis., 18권, p127-131에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5100」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-5100」(miRBase Accession No. MI0019116, 서열번호 177)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6724-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6724-5p」라고 하는 용어는 서열번호 55에 기재된 hsa-miR-6724-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0025856)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6724-5p 유전자는 Li Y 등, 2012년, Gene., 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6724-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6724」(miRBase Accession No. MI0022559, 서열번호 178)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7107-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7107-5p」라고 하는 용어는 서열번호 56에 기재된 hsa-miR-7107-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028111)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7107-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7107-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7107」(miRBase Accession No. MI0022958, 서열번호 179)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6726-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6726-5p」라고 하는 용어는 서열번호 57에 기재된 hsa-miR-6726-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027353)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6726-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6726-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6726」(miRBase Accession No. MI0022571, 서열번호 180)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3185 유전자」 또는 「hsa-miR-3185」이라고 하는 용어는 서열번호 58에 기재된 hsa-miR-3185 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015065)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3185 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One., 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3185」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3185」(miRBase Accession No. MI0014227, 서열번호 181)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4638-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4638-5p」라고 하는 용어는 서열번호 59에 기재된 hsa-miR-4638-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019695)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4638-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4638-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4638」(miRBase Accession No. MI0017265, 서열번호 182)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1273g-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1273g-3p」라고 하는 용어는 서열번호 60에 기재된 hsa-miR-1273g-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022742)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1273g-3p 유전자는 Reshmi G들, 2011년, Genomics., 97권, p333-340에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1273g-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1273g」(miRBase Accession No. MI0018003, 서열번호 183)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6778-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6778-5p」라고 하는 용어는 서열번호 61에 기재된 hsa-miR-6778-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027456)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6778-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6778-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6778」(miRBase Accession No. MI0022623, 서열번호 184)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-328-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-328-5p」라고 하는 용어는 서열번호 62에 기재된 hsa-miR-328-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0026486)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-328-5p 유전자는 Kim J 등, 2004년, Proc Natl Acad Sci, 101권, p360-365에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-328-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-328」(miRBase Accession No. MI0000804, 서열번호 185)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3679-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-3679-3p」라고 하는 용어는 서열번호 63에 기재된 hsa-miR-3679-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018105)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3679-3p 유전자는 Creighton CJ 등, 2010년, PLoS One., 5권, e9637에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3679-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3679」(miRBase Accession No. MI0016080, 서열번호 186)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1228-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1228-3p」라고 하는 용어는 서열번호 64에 기재된 hsa-miR-1228-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005583)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1228-3p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell., 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1228-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1228」(miRBase Accession No. MI0006318, 서열번호 187)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6779-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6779-5p」라고 하는 용어는 서열번호 65에 기재된 hsa-miR-6779-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027458)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6779-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6779-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6779」(miRBase Accession No. MI0022624, 서열번호 188)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4723-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4723-5p」라고 하는 용어는 서열번호 66에 기재된 hsa-miR-4723-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019838)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4723-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4723-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4723」(miRBase Accession No. MI0017359, 서열번호 189)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6850-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6850-5p」라고 하는 용어는 서열번호 67에 기재된 hsa-miR-6850-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027600)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6850-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6850-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6850」(miRBase Accession No. MI0022696, 서열번호 190)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-760 유전자」 또는 「hsa-miR-760」이라고 하는 용어는 서열번호 68에 기재된 hsa-miR-760 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004957)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-760 유전자는 Berezikov E 등, 2006년, Genome Res., 16권, p1289-1298에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-760」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-760」(miRBase Accession No. MI0005567, 서열번호 191)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7704 유전자」 또는 「hsa-miR-7704」이라고 하는 용어는 서열번호 69에 기재된 hsa-miR-7704 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0030019)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7704 유전자는 Swaminathan S 등, 2013년, Biochem Biophys Res Commun., 434권, p228-234에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7704」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7704」(miRBase Accession No. MI0025240, 서열번호 192)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8072 유전자」 또는 「hsa-miR-8072」이라고 하는 용어는 서열번호 70에 기재된 hsa-miR-8072 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0030999)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-8072 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock., 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8072」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-8072」(miRBase Accession No. MI0025908, 서열번호 193)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4486 유전자」 또는 「hsa-miR-4486」이라고 하는 용어는 서열번호 71에 기재된 hsa-miR-4486 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019020)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4486 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4486」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4486」(miRBase Accession No. MI0016847, 서열번호 194)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1913 유전자」 또는 「hsa-miR-1913」이라고 하는 용어는 서열번호 72에 기재된 hsa-miR-1913 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0007888)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1913 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells., 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1913」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1913」(miRBase Accession No. MI0008334, 서열번호 195)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4656 유전자」 또는 「hsa-miR-4656」이라고 하는 용어는 서열번호 73에 기재된 hsa-miR-4656 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019723)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4656 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4656」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4656」(miRBase Accession No. MI0017284, 서열번호 196)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1260b 유전자」 또는 「hsa-miR-1260b」라고 하는 용어는 서열번호 74에 기재된 hsa-miR-1260b 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015041)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1260b 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One., 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1260b」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1260b」(miRBase Accession No. MI0014197, 서열번호 197)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7106-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7106-5p」라고 하는 용어는 서열번호 75에 기재된 hsa-miR-7106-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028109)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7106-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7106-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7106」(miRBase Accession No. MI0022957, 서열번호 198)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6889-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6889-5p」라고 하는 용어는 서열번호 76에 기재된 hsa-miR-6889-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027678)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6889-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6889-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6889」(miRBase Accession No. MI0022736, 서열번호 199)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6780b-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6780b-5p」라고 하는 용어는 서열번호 77에 기재된 hsa-miR-6780b-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027572)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6780b-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6780b-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6780b」(miRBase Accession No. MI0022681, 서열번호 200)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6090 유전자」 또는 「hsa-miR-6090」이라고 하는 용어는 서열번호 78에 기재된 hsa-miR-6090 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0023715)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6090 유전자는 Yoo JK 등, 2013년, Arch Pharm Res. 36권, p353-358에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6090」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6090」(miRBase Accession No. MI0020367, 서열번호 201)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4534 유전자」 또는 「hsa-miR-4534」라고 하는 용어는 서열번호 79에 기재된 hsa-miR-4534 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019073)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4534 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4534」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4534」(miRBase Accession No. MI0016901, 서열번호 202)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4449 유전자」 또는 「hsa-miR-4449」이라고 하는 용어는 서열번호 80에 기재된 hsa-miR-4449 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018968)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4449 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4449」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4449」(miRBase Accession No. MI0016792, 서열번호 203)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5195-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-5195-3p」라고 하는 용어는 서열번호 81에 기재된 hsa-miR-5195-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0021127)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-5195-3p 유전자는 Schotte D 등, 2011년, Leukemia., 25권, p1389-1399에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5195-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-5195」(miRBase Accession No. MI0018174, 서열번호 204)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1202 유전자」 또는 「hsa-miR-1202」라고 하는 용어는 서열번호 82에 기재된 hsa-miR-1202 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005865)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1202 유전자는 Marton S 등, 2008년, Leukemia., 22권, p330-338에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1202」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1202」(miRBase Accession No. MI0006334, 서열번호 205)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4467 유전자」 또는 「hsa-miR-4467」이라고 하는 용어는 서열번호 83에 기재된 hsa-miR-4467 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018994)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4467 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4467」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4467」(miRBase Accession No. MI0016818, 서열번호 206)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6515-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6515-3p」라고 하는 용어는 서열번호 84에 기재된 hsa-miR-6515-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0025487)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6515-3p 유전자는 Joyce CE 등, 2011년, Hum Mol Genet., 20권, p4025-4040에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6515-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6515」(miRBase Accession No. MI0022227, 서열번호 207)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4281 유전자」 또는 「hsa-miR-4281」이라고 하는 용어는 서열번호 85에 기재된 hsa-miR-4281 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0016907)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4281 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One., 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4281」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4281」(miRBase Accession No. MI0015885, 서열번호 208)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4505 유전자」 또는 「hsa-miR-4505」이라고 하는 용어는 서열번호 86에 기재된 hsa-miR-4505 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019041)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4505 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4505」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4505」(miRBase Accession No. MI0016868, 서열번호 209)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4484 유전자」 또는 「hsa-miR-4484」라고 하는 용어는 서열번호 87에 기재된 hsa-miR-4484 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019018)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4484 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4484」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4484」(miRBase Accession No. MI0016845, 서열번호 210)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6805-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6805-3p」라고 하는 용어는 서열번호 88에 기재된 hsa-miR-6805-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027511)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6805-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6805-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No. MI0022650, 서열번호 211)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3135b 유전자」 또는 「hsa-miR-3135b」라고 하는 용어는 서열번호 89에 기재된 hsa-miR-3135b 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018985)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3135b 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3135b」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3135b」(miRBase Accession No. MI0016809, 서열번호 212)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3162-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3162-5p」라고 하는 용어는 서열번호 90에 기재된 hsa-miR-3162-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015036)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3162-5p 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One., 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3162-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3162」(miRBase Accession No. MI0014192, 서열번호 213)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6768-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6768-5p」라고 하는 용어는 서열번호 91에 기재된 hsa-miR-6768-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027436)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6768-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6768-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6768」(miRBase Accession No. MI0022613, 서열번호 214)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6721-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6721-5p」라고 하는 용어는 서열번호 92에 기재된 hsa-miR-6721-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0025852)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6721-5p 유전자는 Li Y 등, 2012년, Gene., 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6721-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6721」(miRBase Accession No. MI0022556, 서열번호 215)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1227-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1227-5p」라고 하는 용어는 서열번호 93에 기재된 hsa-miR-1227-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022941)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1227-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell., 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1227-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1227」(miRBase Accession No. MI0006316, 서열번호 216)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6722-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6722-3p」라고 하는 용어는 서열번호 94에 기재된 hsa-miR-6722-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0025854)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6722-3p 유전자는 Li Y 등, 2012년, Gene., 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6722-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6722」(miRBase Accession No. MI0022557, 서열번호 217)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4286 유전자」 또는 「hsa-miR-4286」이라고 하는 용어는 서열번호 95에 기재된 hsa-miR-4286 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0016916)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4286 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One., 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4286」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4286」(miRBase Accession No. MI0015894, 서열번호 218)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4746-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4746-3p」라고 하는 용어는 서열번호 96에 기재된 hsa-miR-4746-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019881)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4746-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4746-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4746」(miRBase Accession No. MI0017385, 서열번호 219)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6727-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6727-5p」라고 하는 용어는 서열번호 97에 기재된 hsa-miR-6727-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027355)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6727-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6727-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6727」(miRBase Accession No. MI0022572, 서열번호 220)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6816-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6816-5p」라고 하는 용어는 서열번호 98에 기재된 hsa-miR-6816-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027532)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6816-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6816-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6816」(miRBase Accession No. MI0022661, 서열번호 221)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4741 유전자」 또는 「hsa-miR-4741」이라고 하는 용어는 서열번호 99에 기재된 hsa-miR-4741 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019871)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4741 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4741」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4741」(miRBase Accession No. MI0017379, 서열번호 222)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4508 유전자」 또는 「hsa-miR-4508」이라고 하는 용어는 서열번호 100에 기재된 hsa-miR-4508 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019045)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4508 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4508」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4508」(miRBase Accession No. MI0016872, 서열번호 223)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-940 유전자」 또는 「hsa-miR-940」이라고 하는 용어는 서열번호 101에 기재된 hsa-miR-940 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004983)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-940유전자는 Lui WO 등, 2007년, A Cancer Res., 67권, p6031-6043에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-940」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-940」(miRBase Accession No. MI0005762, 서열번호 224)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4327 유전자」 또는 「hsa-miR-4327」이라고 하는 용어는 서열번호 102에 기재된 hsa-miR-4327 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0016889)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4327 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One., 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4327」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4327」(miRBase Accession No. MI0015867, 서열번호 225)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4665-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4665-3p」라고 하는 용어는 서열번호 103에 기재된 hsa-miR-4665-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019740)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4665-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4665-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No. MI0017295, 서열번호 159)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-718 유전자」 또는 「hsa-miR-718」이라고 하는 용어는 서열번호 104에 기재된 hsa-miR-718 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0012735)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-718 유전자는 Artzi S 등, 2008년, BMC Bioinformatics., 9권, p39에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-718」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-718」(miRBase Accession No. MI0012489, 서열번호 226)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-125a-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-125a-3p」라고 하는 용어는 서열번호 105에 기재된 hsa-miR-125a-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004602)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-125a-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol., 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-125a-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-125a」(miRBase Accession No. MI0000469, 서열번호 227)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-204-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-204-3p」라고 하는 용어는 서열번호 106에 기재된 hsa-miR-204-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022693)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-204-3p 유전자는 Lim LP 등, 2003년, Science., 299권, p1540에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-204-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-204」(miRBase Accession No. MI0000284, 서열번호 228)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1469 유전자」 또는 「hsa-miR-1469」이라고 하는 용어는 서열번호 107에 기재된 hsa-miR-1469 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0007347)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1469 유전자는 Kawaji H 등, 2008년, BMC Genomics, 9권, p157에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1469」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1469」(miRBase Accession No. MI0007074, 서열번호 229)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-575 유전자」 또는 「hsa-miR-575」라고 하는 용어는 서열번호 108에 기재된 hsa-miR-575 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003240)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-575 유전자는 Cummins JM, 2006년, Proc Natl Acad Sci, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-575」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-575」(miRBase Accession No. MI0003582, 서열번호 230)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-150-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-150-3p」라고 하는 용어는 서열번호 109에 기재된 hsa-miR-150-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004610)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-150-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol., 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-150-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-150」(miRBase Accession No. MI0000479, 서열번호 231)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-423-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-423-5p」라고 하는 용어는 서열번호 110에 기재된 hsa-miR-423-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004748)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-423-5p 유전자는 Kasashima K 등, 2004년, Biochem Biophys Res Commun., 322권, p403-410에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-423-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-423」(miRBase Accession No. MI0001445, 서열번호 232)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-564 유전자」 또는 「hsa-miR-564」라고 하는 용어는 서열번호 111에 기재된 hsa-miR-564 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003228)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-564 유전자는 Cummins JM, 2006년, Proc Natl Acad Sci, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-564」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-564」(miRBase Accession No. MI0003570, 서열번호 233)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3188 유전자」 또는 「hsa-miR-3188」이라고 하는 용어는 서열번호 112에 기재된 hsa-miR-3188 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015070)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3188 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One., 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3188」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3188」(miRBase Accession No. MI0014232, 서열번호 234)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1246 유전자」 또는 「hsa-miR-1246」이라고 하는 용어는 서열번호 113에 기재된 hsa-miR-1246 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005898)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1246 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res., 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1246」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1246」(miRBase Accession No. MI0006381, 서열번호 235)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-602 유전자」 또는 「hsa-miR-602」라고 하는 용어는 서열번호 114에 기재된 hsa-miR-602 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003270)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-602 유전자는 Cummins JM, 2006년, Proc Natl Acad Sci, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-602」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-602」(miRBase Accession No. MI0003615, 서열번호 236)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1290 유전자」 또는 「hsa-miR-1290」이라고 하는 용어는 서열번호 115에 기재된 hsa-miR-1290 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005880)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1290 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res., 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1290」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1290」(miRBase Accession No. MI0006352, 서열번호 237)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-16-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-16-5p」라고 하는 용어는 서열번호 116에 기재된 hsa-miR-16-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0000069)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-16-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol., 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-16-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-16-1, hsa-mir-16-2」(miRBase Accession No. MI0000070, MI0000115, 서열번호 238, 239)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-451a 유전자」 또는 「hsa-miR-451a」라고 하는 용어는 서열번호 117에 기재된 hsa-miR-451a 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0001631)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-451a 유전자는 Altuvia Y 등, 2005년, Nucleic Acids Res., 33권, p2697-2706에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-451a」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-451a」(miRBase Accession No. MI0001729, 서열번호 240)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-24-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-24-3p」라고 하는 용어는 서열번호 118에 기재된 hsa-miR-24-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0000080)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-24-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2001년, Science., 294권, p853-858에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-24-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-24-1, hsa-mir-24-2」(miRBase Accession No. MI0000080, MI0000081, 서열번호 241, 242)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-187-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-187-5p」라고 하는 용어는 서열번호 119에 기재된 hsa-miR-187-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004561)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-187-5p 유전자는 Lim LP 등, 2003년, Science., 299권, p1540에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-187-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-187」(miRBase Accession No. MI0000274, 서열번호 243)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1908-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1908-5p」라고 하는 용어는 서열번호 120에 기재된 hsa-miR-1908-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0007881)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1908-5p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells., 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1908-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No. MI0008329, 서열번호 244)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-371a-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-371a-5p」라고 하는 용어는 서열번호 121에 기재된 hsa-miR-371a-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004687)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-371a-5p 유전자는 Suh MR 등, 2004년, Dev Biol., 270권, p488-498에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-371a-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-371a」(miRBase Accession No. MI0000779, 서열번호 245)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-550a-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-550a-5p」라고 하는 용어는 서열번호 122에 기재된 hsa-miR-550a-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004800)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-550a-5p 유전자는 Cummins JM, 2006년, Proc Natl Acad Sci, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-550a-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-550a-1, hsa-mir-550a-2」(miRBase Accession No. MI0003600, MI0003601, 서열번호 246, 247)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4417 유전자」 또는 「hsa-miR-4417」이라고 하는 용어는 서열번호 349에 기재된 hsa-miR-4417 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018929)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4417 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4417」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4417」(miRBase Accession No. MI0016753, 서열번호 384)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4707-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4707-5p」라고 하는 용어는 서열번호 350에 기재된 hsa-miR-4707-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019807)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4707-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4707-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4707」(miRBase Accession No. MI0017340, 서열번호 385)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7847-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-7847-3p」라고 하는 용어는 서열번호 351에 기재된 hsa-miR-7847-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0030422)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7847-3p 유전자는 Ple H 등, 2012년, PLoS One, 7권, e50746에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7847-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7847」(miRBase Accession No. MI0025517, 서열번호 386)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-2861 유전자」 또는 「hsa-miR-2861」이라고 하는 용어는 서열번호 352에 기재된 hsa-miR-2861 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0013802)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-2861 유전자는 Li H 등, 2009년, J Clin Invest, 119권, p3666-3677에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-2861」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-2861」(miRBase Accession No. MI0013006, 서열번호 387)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4513 유전자」 또는 「hsa-miR-4513」이라고 하는 용어는 서열번호 353에 기재된 hsa-miR-4513 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019050)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4513 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4513」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4513」(miRBase Accession No. MI0016879, 서열번호 388)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7111-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7111-5p」라고 하는 용어는 서열번호 354에 기재된 hsa-miR-7111-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028119)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7111-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7111-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7111」(miRBase Accession No. MI0022962, 서열번호 389)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6777-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6777-5p」라고 하는 용어는 서열번호 355에 기재된 hsa-miR-6777-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027454)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6777-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6777-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6777」(miRBase Accession No. MI0022622, 서열번호 390)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7113-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-7113-3p」라고 하는 용어는 서열번호 356에 기재된 hsa-miR-7113-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028124)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7113-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7113-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7113」(miRBase Accession No. MI0022964, 서열번호 391)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4648 유전자」 또는 「hsa-miR-4648」이라고 하는 용어는 서열번호 357에 기재된 hsa-miR-4648 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019710)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4648 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4648」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4648」(miRBase Accession No. MI0017275, 서열번호 392)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3184-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3184-5p」라고 하는 용어는 서열번호 358에 기재된 hsa-miR-3184-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015064)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3184-5p 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3184-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3184」(miRBase Accession No. MI0014226, 서열번호 393)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4271 유전자」 또는 「hsa-miR-4271」이라고 하는 용어는 서열번호 359에 기재된 hsa-miR-4271 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0016901)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4271 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4271」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4271」(miRBase Accession No. MI0015879, 서열번호 394)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6791-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6791-5p」라고 하는 용어는 서열번호 360에 기재된 hsa-miR-6791-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027482)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6791-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6791-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6791」(miRBase Accession No. MI0022636, 서열번호 395)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-642a-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-642a-3p」라고 하는 용어는 서열번호 361에 기재된 hsa-miR-642a-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0020924)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-642a-3p 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci USA, 103권, p3687-3692, Landgraf P 등, 2007년, Cell, 129권, p1401-1414, Zaragosi LE 등, 2011년, Genome Biol, 12권, R64등에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-642a-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-642a」(miRBase Accession No. MI0003657, 서열번호 396)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7108-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7108-5p」라고 하는 용어는 서열번호 362에 기재된 hsa-miR-7108-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028113)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7108-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7108-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-7108」(miRBase Accession No. MI0022959, 서열번호 397)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-128-1-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-128-1-5p」라고 하는 용어는 서열번호 363에 기재된 hsa-miR-128-1-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0026477)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-128-1-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739, Kasashima K 등, 2004년, Biochem Biophys Res Commun, 322권, p403-410, Landgraf P 등, 2007년, Cell, 129권, p1401-1414, Meunier J 등, 2013년, Genome Res, 23권, p34-45 등에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-128-1-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-128-1」(miRBase Accession No. MI0000447, 서열번호 398)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5196-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-5196-5p」라고 하는 용어는 서열번호 364에 기재된 hsa-miR-5196-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0021128)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-5196-5p 유전자는 Schotte D 등, 2011년, Leukemia, 25권, p1389-1399에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5196-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-5196」(miRBase Accession No. MI0018175, 서열번호 399)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3178 유전자」 또는 「hsa-miR-3178」이라고 하는 용어는 서열번호 365에 기재된 hsa-miR-3178 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015055)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3178유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3178」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3178」(miRBase Accession No. MI0014212, 서열번호 400)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3656 유전자」 또는 「hsa-miR-3656」이라고 하는 용어는 서열번호 366에 기재된 hsa-miR-3656 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018076)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3656 유전자는 Meiri E 등, 2010년, Nucleic Acids Res, 38권, p6234-6246에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3656」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3656」(miRBase Accession No. MI0016056, 서열번호 401)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-92a-2-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-92a-2-5p」라고 하는 용어는 서열번호 367에 기재된 hsa-miR-92a-2-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004508)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-92a-2-5p 유전자는 Mourelatos Z 등, 2002년, Genes Dev, 16권, p720-728, Dostie J 등, 2003년, RNA, 9권, p180-186, Houbaviy HB들, 2003년, Dev Cell, 5권, p351-358, Suh MR 등, 2004년, Dev Biol, 270권, p488-498, Kasashima K 등, 2004년, Biochem Biophys Res Commun, 322권, p403-410, Fu H 등, 2005년, FEBS Lett, 579권, p3849-3854, Landgraf P 등, 2007년, Cell, 129권, p1401-1414, Lui WO 등, 2007년, Cancer Res, 67권, p6031-6043 등에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-92a-2-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-92a-2」(miRBase Accession No. MI0000094, 서열번호 402)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6769b-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6769b-5p」라고 하는 용어는 서열번호 368에 기재된 hsa-miR-6769b-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027620)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6769b-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6769b-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6769b」(miRBase Accession No. MI0022706, 서열번호 403)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4689 유전자」 또는 「hsa-miR-4689」라고 하는 용어는 서열번호 369에 기재된 hsa-miR-4689 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019778)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4689 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4689」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4689」(miRBase Accession No. MI0017322, 서열번호 404)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6076 유전자」 또는 「hsa-miR-6076」이라고 하는 용어는 서열번호 370에 기재된 hsa-miR-6076 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0023701)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6076 유전자는 Voellenkle C 등, 2012년, RNA, 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6076」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6076」(miRBase Accession No. MI0020353, 서열번호 405)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-92b-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-92b-5p」라고 하는 용어는 서열번호 371에 기재된 hsa-miR-92b-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004792)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-92b-5p 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci USA, 103권, p3687-3692, Landgraf P 등, 2007년, Cell, 129권, p1401-1414, Lui WO 등, 2007년, Cancer Res, 67권, p6031-6043 등에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-92b-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-92b」(miRBase Accession No. MI0003560, 서열번호 406)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6774-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6774-5p」라고 하는 용어는 서열번호 372에 기재된 hsa-miR-6774-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027448)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6774-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6774-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6774」(miRBase Accession No. MI0022619, 서열번호 407)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-486-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-486-3p」라고 하는 용어는 서열번호 373에 기재된 hsa-miR-486-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004762)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-486-3p 유전자는 Fu H 등, 2005년, FEBS Lett, 579권, p3849-3854, Landgraf P 등, 2007년, Cell, 129권, p1401-1414, Meunier J 등, 2013년, Genome Res, 23권, p34-45등에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-486-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-486, hsa-mir-486-2」(miRBase Accession No. MI0002470, MI0023622, 서열번호 408, 409)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6806-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6806-5p」라고 하는 용어는 서열번호 374에 기재된 hsa-miR-6806-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027512)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6806-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6806-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6806」(miRBase Accession No. MI0022651, 서열번호 410)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6842-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6842-5p」라고 하는 용어는 서열번호 375에 기재된 hsa-miR-6842-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027586)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6842-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6842-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6842」(miRBase Accession No. MI0022688, 서열번호 411)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6716-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6716-5p」라고 하는 용어는 서열번호 376에 기재된 hsa-miR-6716-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0025844)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6716-5p 유전자는 Li Y 등, 2012년, Gene, 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6716-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6716」(miRBase Accession No. MI0022550, 서열번호 412)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-557 유전자」 또는 「hsa-miR-557」이라고 하는 용어는 서열번호 377에 기재된 hsa-miR-557 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003221)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-557 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-557」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-557」(miRBase Accession No. MI0003563, 서열번호 413)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4673 유전자」 또는 「hsa-miR-4673」이라고 하는 용어는 서열번호 378에 기재된 hsa-miR-4673 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019755)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4673 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4673」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4673」(miRBase Accession No. MI0017304, 서열번호 414)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4674 유전자」 또는 「hsa-miR-4674」라고 하는 용어는 서열번호 379에 기재된 hsa-miR-4674 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019756)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4674 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4674」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4674」(miRBase Accession No. MI0017305, 서열번호 415)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4442 유전자」 또는 「hsa-miR-4442」이라고 하는 용어는 서열번호 380에 기재된 hsa-miR-4442 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018960)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4442 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4442」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4442」(miRBase Accession No. MI0016785, 서열번호 416)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1915-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1915-3p」라고 하는 용어는 서열번호 381에 기재된 hsa-miR-1915-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0007892)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1915-3p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1915-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1915」(miRBase Accession No. MI0008336, 서열번호 417)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4687-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4687-3p」라고 하는 용어는 서열번호 382에 기재된 hsa-miR-4687-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019775)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4687-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4687-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4687」(miRBase Accession No. MI0017319, 서열번호 418)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-92b-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-92b-3p」라고 하는 용어는 서열번호 383에 기재된 hsa-miR-92b-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003218)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-92b-3p 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692, Landgraf P 등, 2007년, Cell, 129권, p1401-1414, Lui WO들, 2007년, Cancer Res, 67권, p6031-6043에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다.또한, 「hsa-miR-92b-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-92b」(miRBase Accession No. MI0003560, 서열번호 419)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1203 유전자」 또는 「hsa-miR-1203」이라고 하는 용어는 서열번호 464에 기재된 hsa-miR-1203 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005866)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1203 유전자는 Marton S 등, 2008년, Leukemia., 22권, p330-338에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1203」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1203」(miRBase Accession No. MI0006335, 서열번호 467)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-663b 유전자」 또는 「hsa-miR-663b」라고 하는 용어는 서열번호 465에 기재된 hsa-miR-663b 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005867)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-663b 유전자는 Takada S 등, 2008년, Leukemia., 22권, p1274-1278에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-663b」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-663b」(miRBase Accession No. MI0006336, 서열번호 475)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4258 유전자」 또는 「hsa-miR-4258」이라고 하는 용어는 서열번호 466에 기재된 hsa-miR-4258 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0016879)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4258 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One., 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4258」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4258」(miRBase Accession No. MI0015857, 서열번호 476)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4649-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4649-5p」라고 하는 용어는 서열번호 467에 기재된 hsa-miR-4649-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019711)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4649-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4649-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4649」(miRBase Accession No. MI0017276, 서열번호 477)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4516 유전자」 또는 「hsa-miR-4516」이라고 하는 용어는 서열번호 468에 기재된 hsa-miR-4516 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019053)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4516 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4516」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-4516」(miRBase Accession No. MI0016882, 서열번호 478)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3619-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-3619-3p」라고 하는 용어는 서열번호 469에 기재된 hsa-miR-3619-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019219)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3619-3p 유전자는 Witten D 등, 2010년, BMC Biol., 8권, p58에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3619-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3619」(miRBase Accession No. MI0016009, 서열번호 479)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6826-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6826-5p」라고 하는 용어는 서열번호 470에 기재된 hsa-miR-6826-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027552)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6826-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6826-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6826」(miRBase Accession No. MI0022671, 서열번호 480)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6757-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6757-5p」라고 하는 용어는 서열번호 471에 기재된 hsa-miR-6757-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027414)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6757-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6757-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6757」(miRBase Accession No. MI0022602, 서열번호 481)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3131 유전자」 또는 「hsa-miR-3131」이라고 하는 용어는 서열번호 472에 기재된 hsa-miR-3131 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0014996)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3131 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One., 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3131」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3131」(miRBase Accession No. MI0014151, 서열번호 482)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1343-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1343-3p」라고 하는 용어는 서열번호 473에 기재된 hsa-miR-1343-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019776)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1343-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1343-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-1343」(miRBase Accession No. MI0017320, 서열번호 483)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6775-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6775-5p」라고 하는 용어는 서열번호 492에 기재된 hsa-miR-6775-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027450)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6775-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6775-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6775」(miRBase Accession No. MI0022620, 서열번호 495)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6813-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6813-5p」라고 하는 용어는 서열번호 493에 기재된 hsa-miR-6813-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027526)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6813-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6813-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-6813」(miRBase Accession No. MI0022658, 서열번호 496)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3940-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3940-5p」라고 하는 용어는 서열번호 494에 기재된 hsa-miR-3940-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019229)나 기타 생물종 호모로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3940-5p 유전자는 Liao JY 등, 2010년, PLoS One, 5권, e10563에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3940-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 갖는 「hsa-mir-3940」(miRBase Accession No. MI0016597, 서열번호 497)이 알려져 있다.
또한 성숙형의 miRNA는 헤어핀 형상 구조를 갖는 RNA 전구체로부터 성숙형miRNA로서 절단될 때에, 서열의 전후 1∼수개 염기가 짧고, 또는 길게 절단되는 경우이나, 염기의 치환이 생겨서 변이체가 되는 경우가 있고, isomiR라 칭해진다(Morin RD. 등, 2008년, Genome Res., 제 18권, p.610-621). miRBase Release 20에서는 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 이외에, 수많은 isomiR라고 불리는 서열번호 248∼348, 420∼463, 484∼491 및 498∼499 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열의 변이체 및 단편도 나타내어져 있다. 이들의 변이체도 또한 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열의 miRNA로서 얻을 수 있다. 즉, 본 발명의 서열번호 6, 10, 12, 13, 15, 18, 19, 23, 30, 33, 34, 41, 43, 46, 48, 51, 55, 59, 60, 62, 63, 64, 66, 68, 71, 74, 80, 83, 86, 87, 89, 90, 92, 95, 99, 100, 101, 105, 106, 109, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 349, 350, 352, 353, 357, 359, 361, 363, 364, 365, 366, 367, 369, 371, 373, 376, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 465, 468, 472, 473 및 492로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 변이체 중, 예를 들면 miRBase Release 20에 등록되어 있는 가장 긴 변이체로서, 각각 서열번호 248, 250, 251, 253, 255, 257, 259, 262, 265, 267, 268, 272, 275, 277, 278, 279, 282, 285, 287, 289, 291, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 305, 306, 307, 309, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 337, 339, 341, 342, 344, 346, 420, 422, 424, 426, 428, 430, 432, 434, 436, 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 484, 486, 488, 490 및 498로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드가 열거된다. 또한, 본 발명의 서열번호 6, 10, 12, 13, 15, 18, 19, 23, 30, 33, 34, 41, 43, 46, 48, 51, 55, 59, 60, 62, 63, 64, 66, 68, 71, 74, 80, 83, 86, 87, 89, 90, 92, 95, 99, 100, 101, 105, 106, 109, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 349, 350, 352, 353, 357, 359, 361, 363, 364, 365, 366, 367, 369, 371, 373, 376, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 465, 468, 472, 473 및 492로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 변이체 중, 예를 들면 miRBase Release 20에 등록되어 있는 가장 짧은 변이체로서, 각각 서열번호 249, 252, 254, 256, 258, 260, 261, 263, 264, 266, 269, 270, 271, 273, 274, 276, 280, 281, 283, 284, 286, 288, 290, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 304, 308, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 338, 340, 343, 345, 347, 348, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 485, 487, 489, 491 및 499로 나타내어지는 서열의 폴리뉴클레오티드가 열거된다. 또한, 이들의 변이체 및 단편 이외에도, miRBase에 등록된 서열번호 6, 10, 12, 13, 15, 18, 19, 23, 30, 33, 34, 41, 43, 46, 48, 51, 55, 59, 60, 62, 63, 64, 66, 68, 71, 74, 80, 83, 86, 87, 89, 90, 92, 95, 99, 100, 101, 105, 106, 109, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 349, 350, 352, 353, 357, 359, 361, 363, 364, 365, 366, 367, 369, 371, 373, 376, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 465, 468, 472, 473 및 492의 다수의 isomiR인 폴리뉴클레오티드가 열거된다. 또한, 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 예로서는 각각 전구체인 서열번호 123∼247, 384∼419, 474∼483 및 495∼497 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드가 열거된다.
서열번호 1∼499로 나타내어지는 유전자의 명칭과 miRBase Accession No.(등록 번호)을 표 1에 기재했다.
본 명세서에 있어서 「특이적으로 결합 가능한」이란 본 발명에서 사용하는 핵산 프로브 또는 프라이머가 특정한 표적 핵산과 결합하고, 다른 핵산과 실질적으로 결합 가능하지 않은 것을 의미한다.
(표 1)
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본국 특허출원 2014-113523호, 2014-185730호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
본 발명에 의해, 췌장암을 용이하게 또한 높은 정밀도로 검출하는 것이 가능하게 되었다.
예를 들면, 저침습적으로 채취할 수 있는 환자의 혈액, 혈청 및 또는 혈장 중의 몇 개의 miRNA 발현량의 측정값을 지표로 하여 용이하게 환자가 췌장암인지의 여부를 검출할 수 있다.
도 1은 전구체인 서열번호 159로 나타내어지는 hsa-mir-4665로부터 생성되는 서열번호 36으로 나타내어지는 hsa-miR-4665-5p 및 서열번호 103으로 나타내어지는 hsa-miR-4665-3p의 염기서열의 관계를 나타낸다.
도 2의 좌측 도면은 학습 검체군으로서 선택한 건상체(100명)와 췌장암 환자(67명)의 hsa-miR-6893-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 세로축으로서, 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 수평선은 피셔의 판별 분석에 의해 최적화된 양 군을 판별하는 역치(8.02)를 나타낸다.
우측 도면은 테스트 검체군으로서 선택한 건상체(50명)와 췌장암 환자(33명)의 hsa-miR-6893-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 세로축으로서, 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 수평선은 학습 검체군으로 설정한 양 군을 판별하는 역치(8.02)를 나타낸다.
도 3의 좌측 도면은 학습 검체군으로서 선택한 건상체(100명, 원)와 췌장암 환자(67명, 삼각)의 hsa-miR-6893-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 가로축으로서, hsa-miR-6075(서열번호 2)의 발현량 측정값을 세로축으로서, 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 선은 피셔의 판별 분석에 의해 최적화된 양 군을 판별하는 판별 함수(0=1.74x+y+5.14)를 나타낸다. 우측 도면은 테스트 검체군으로서 선택한 건상체 (50명, 원)와 췌장암 환자 (33명, 삼각)의 hsa-miR-6893-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 가로축으로서, hsa-miR-6075(서열번호 2)의 발현량 측정값을 세로축으로서, 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 선은 학습 검체군에서 설정한 양 군을 판별하는 역치(0=1.74x+y+5.14)를 나타낸다.
도 4의 상측 도면은 학습 검체군으로서 선택한 췌장암 환자 67명, 건상체 93명, 대장암 환자 35명, 위암 환자 37명, 식도암 환자 32명, 간암 환자 38명 및 췌장 담도 양성 질환 환자 13명의 hsa-miR-6075(서열번호 2), hsa-miR-6836-3p(서열번호 7), hsa-miR-6799-5p(서열번호 9), hsa-miR-125a-3p(서열번호 105)의 발현량 측정값으로부터 피셔의 판별 분석을 이용하여 판별식을 작성하고(1.64×hsa-miR-6075+1.02×hsa-miR-6836-3p-0.35×hsa-miR-6799-5p-0.06×hsa-miR-125a-3p-20.67), 상기 판별식으로부터 얻어진 판별 득점을 세로축으로서, 검체군을 가로축으로서 나타낸 것이다. 도면 중의 점선은 판별 득점이 0이 되는 양 군을 판별하는 판별 경계를 나타낸다. 하측 도면은 테스트 검체군으로서 선택한 췌장암 환자 33명, 건상체 57명, 대장암 환자 15명, 위암 환자 13명, 식도암 환자 18명, 간암 환자 12명 및 췌장 담도 양성 질환 환자 8명의 hsa-miR-6075(서열번호 2), hsa-miR-6799-5p(서열번호 9), hsa-miR-125a-3p(서열번호 105), hsa-miR-6836-3p(서열번호 7)의 발현량 측정값에 대하여, 학습 검체군에서 작성한 상기 판별식으로부터 얻어진 판별 득점을 세로축으로서, 검체군을 가로축으로서 나타낸 것이다. 도면 중의 점선은 판별 득점이 0이 되는 양 군을 판별하는 판별 경계를 나타낸다.
도 2의 좌측 도면은 학습 검체군으로서 선택한 건상체(100명)와 췌장암 환자(67명)의 hsa-miR-6893-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 세로축으로서, 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 수평선은 피셔의 판별 분석에 의해 최적화된 양 군을 판별하는 역치(8.02)를 나타낸다.
우측 도면은 테스트 검체군으로서 선택한 건상체(50명)와 췌장암 환자(33명)의 hsa-miR-6893-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 세로축으로서, 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 수평선은 학습 검체군으로 설정한 양 군을 판별하는 역치(8.02)를 나타낸다.
도 3의 좌측 도면은 학습 검체군으로서 선택한 건상체(100명, 원)와 췌장암 환자(67명, 삼각)의 hsa-miR-6893-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 가로축으로서, hsa-miR-6075(서열번호 2)의 발현량 측정값을 세로축으로서, 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 선은 피셔의 판별 분석에 의해 최적화된 양 군을 판별하는 판별 함수(0=1.74x+y+5.14)를 나타낸다. 우측 도면은 테스트 검체군으로서 선택한 건상체 (50명, 원)와 췌장암 환자 (33명, 삼각)의 hsa-miR-6893-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 가로축으로서, hsa-miR-6075(서열번호 2)의 발현량 측정값을 세로축으로서, 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 선은 학습 검체군에서 설정한 양 군을 판별하는 역치(0=1.74x+y+5.14)를 나타낸다.
도 4의 상측 도면은 학습 검체군으로서 선택한 췌장암 환자 67명, 건상체 93명, 대장암 환자 35명, 위암 환자 37명, 식도암 환자 32명, 간암 환자 38명 및 췌장 담도 양성 질환 환자 13명의 hsa-miR-6075(서열번호 2), hsa-miR-6836-3p(서열번호 7), hsa-miR-6799-5p(서열번호 9), hsa-miR-125a-3p(서열번호 105)의 발현량 측정값으로부터 피셔의 판별 분석을 이용하여 판별식을 작성하고(1.64×hsa-miR-6075+1.02×hsa-miR-6836-3p-0.35×hsa-miR-6799-5p-0.06×hsa-miR-125a-3p-20.67), 상기 판별식으로부터 얻어진 판별 득점을 세로축으로서, 검체군을 가로축으로서 나타낸 것이다. 도면 중의 점선은 판별 득점이 0이 되는 양 군을 판별하는 판별 경계를 나타낸다. 하측 도면은 테스트 검체군으로서 선택한 췌장암 환자 33명, 건상체 57명, 대장암 환자 15명, 위암 환자 13명, 식도암 환자 18명, 간암 환자 12명 및 췌장 담도 양성 질환 환자 8명의 hsa-miR-6075(서열번호 2), hsa-miR-6799-5p(서열번호 9), hsa-miR-125a-3p(서열번호 105), hsa-miR-6836-3p(서열번호 7)의 발현량 측정값에 대하여, 학습 검체군에서 작성한 상기 판별식으로부터 얻어진 판별 득점을 세로축으로서, 검체군을 가로축으로서 나타낸 것이다. 도면 중의 점선은 판별 득점이 0이 되는 양 군을 판별하는 판별 경계를 나타낸다.
이하에 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다
1. 췌장암의 표적 핵산
본 발명의 상기 정의의 췌장암 검출용의 핵산 프로브 또는 프라이머를 사용하고, 췌장암 또는 췌장암 세포의 존재 및/또는 부존재를 검출하기 위한 췌장암 마커로서의 주요한 표적 핵산에는 hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-4476, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7641, hsa-miR-4454, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-663a, hsa-miR-4634, hsa-miR-4450, hsa-miR-4792, hsa-miR-665, hsa-miR-7975, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-4734, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-8089, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-6085, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1231, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-4736, hsa-miR-5100, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-7704, hsa-miR-8072, hsa-miR-4486, hsa-miR-1913, hsa-miR-4656, hsa-miR-1260b, hsa-miR-7106-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6090, hsa-miR-4534, hsa-miR-4449, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-1202, hsa-miR-4467, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-4281, hsa-miR-4505, hsa-miR-4484, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-4286, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-4508, hsa-miR-940, hsa-miR-4327, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-718, hsa-miR-1203, hsa-miR-663b, hsa-miR-4258, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-3131, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6813-5p 및 hsa-miR-3940-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 miRNA가 포함된다. 또한, 이들의 miRNA와 조합시킬 수 있는 다른 췌장암 마커, 즉, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-575, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-3188, hsa-miR-1246, hsa-miR-602, hsa-miR-1290, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-371a-5p 및 hsa-miR-550a-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 miRNA도 표적 핵산으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 이들의 miRNA와 조합시킬 수 있는 다른 췌장암 마커, 즉, hsa-miR-4417, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-2861, hsa-miR-4513, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6777-5p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-4648, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-5196-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-3656, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4689, hsa-miR-6076, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-6774-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6716-5p, hsa-miR-557, hsa-miR-4673, hsa-miR-4674, hsa-miR-4442, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4687-3p 및 hsa-miR-92b-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 miRNA도 표적 핵산으로서 바람직하게 사용할 수 있다.
상기의 miRNA에는 예를 들면, 서열번호 1∼122 및 349∼383, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 인간 유전자(즉, 각각, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-4476, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7641, hsa-miR-4454, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-663a, hsa-miR-4634, hsa-miR-4450, hsa-miR-4792, hsa-miR-665, hsa-miR-7975, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-4734, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-8089, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-6085, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1231, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-4736, hsa-miR-5100, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-7704, hsa-miR-8072, hsa-miR-4486, hsa-miR-1913, hsa-miR-4656, hsa-miR-1260b, hsa-miR-7106-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6090, hsa-miR-4534, hsa-miR-4449, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-1202, hsa-miR-4467, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-4281, hsa-miR-4505, hsa-miR-4484, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-4286, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-4508, hsa-miR-940, hsa-miR-4327, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-718, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-575, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-3188, hsa-miR-1246, hsa-miR-602, hsa-miR-1290, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-550a-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-2861, hsa-miR-4513, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6777-5p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-4648, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-5196-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-3656, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4689, hsa-miR-6076, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-6774-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6716-5p, hsa-miR-557, hsa-miR-4673, hsa-miR-4674, hsa-miR-4442, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-92b-3p, hsa-miR-1203, hsa-miR-663b, hsa-miR-4258, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-3131, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6813-5p 및 hsa-miR-3940-5p), 그 동족체, 그 전사 산물 또는/및 그 변이체 또는 유도체가 포함된다. 여기서, 유전자, 동족체, 전사 산물, 변이체 및 유도체는 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 표적 핵산은 서열번호 1∼499 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 인간 유전자, 그 전사 산물, 보다 바람직하게는 상기 전사 산물, 즉 miRNA, 그 전구체 RNA인 pri-miRNA 또는 pre-miRNA이다.
제 1 표적 유전자는 hsa-miR-6893-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 2 표적 유전자는 hsa-miR-6075 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 3 표적 유전자는 hsa-miR-6820-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 4 표적 유전자는 hsa-miR-4294 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 5 표적 유전자는 hsa-miR-6729-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 6 표적 유전자는 hsa-miR-4476 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 7 표적 유전자는 hsa-miR-6836-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 8 표적 유전자는 hsa-miR-6765-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 9 표적 유전자는 hsa-miR-6799-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 10 표적 유전자는 hsa-miR-4530 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 11 표적 유전자는 hsa-miR-7641 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 12 표적 유전자는 hsa-miR-4454 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 13 표적 유전자는 hsa-miR-615-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 14 표적 유전자는 hsa-miR-8073 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 15 표적 유전자는 hsa-miR-663a 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 16 표적 유전자는 hsa-miR-4634 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 17 표적 유전자는 hsa-miR-4450 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 18 표적 유전자는 hsa-miR-4792 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 19 표적 유전자는 hsa-miR-665 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 20 표적 유전자는 hsa-miR-7975 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 21 표적 유전자는 hsa-miR-7109-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 22 표적 유전자는 hsa-miR-6789-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 23 표적 유전자는 hsa-miR-4497 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 24 표적 유전자는 hsa-miR-6877-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 25 표적 유전자는 hsa-miR-6880-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 26 표적 유전자는 hsa-miR-7977 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 27 표적 유전자는 hsa-miR-4734 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 28 표적 유전자는 hsa-miR-6821-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 29 표적 유전자는 hsa-miR-8089 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 30 표적 유전자는 hsa-miR-5585-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 31 표적 유전자는 hsa-miR-6085 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 32 표적 유전자는 hsa-miR-6845-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 33 표적 유전자는 hsa-miR-4651 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 34 표적 유전자는 hsa-miR-4433-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 35 표적 유전자는 hsa-miR-1231 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 36 표적 유전자는 hsa-miR-4665-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 37 표적 유전자는 hsa-miR-7114-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 38 표적 유전자는 hsa-miR-1238-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 39 표적 유전자는 hsa-miR-8069 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 40 표적 유전자는 hsa-miR-4732-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 41 표적 유전자는 hsa-miR-619-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 42 표적 유전자는 hsa-miR-3622a-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 43 표적 유전자는 hsa-miR-1260a 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 44 표적 유전자는 hsa-miR-6741-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 45 표적 유전자는 hsa-miR-6781-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 46 표적 유전자는 hsa-miR-6125 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 47 표적 유전자는 hsa-miR-6805-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 48 표적 유전자는 hsa-miR-6132 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 49 표적 유전자는 hsa-miR-6872-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 50 표적 유전자는 hsa-miR-6875-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 51 표적 유전자는 hsa-miR-1908-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 52 표적 유전자는 hsa-miR-4433b-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 53 표적 유전자는 hsa-miR-4736 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 54 표적 유전자는 hsa-miR-5100 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 55 표적 유전자는 hsa-miR-6724-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 56 표적 유전자는 hsa-miR-7107-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 57 표적 유전자는 hsa-miR-6726-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 58 표적 유전자는 hsa-miR-3185 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 59 표적 유전자는 hsa-miR-4638-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 60 표적 유전자는 hsa-miR-1273g-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 61 표적 유전자는 hsa-miR-6778-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 62 표적 유전자는 hsa-miR-328-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 63 표적 유전자는 hsa-miR-3679-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 64 표적 유전자는 hsa-miR-1228-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 65 표적 유전자는 hsa-miR-6779-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 66 표적 유전자는 hsa-miR-4723-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 67 표적 유전자는 hsa-miR-6850-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 68 표적 유전자는 hsa-miR-760 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 69 표적 유전자는 hsa-miR-7704 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 70 표적 유전자는 hsa-miR-8072 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 71 표적 유전자는 hsa-miR-4486 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 72 표적 유전자는 hsa-miR-1913 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 73 표적 유전자는 hsa-miR-4656 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 74 표적 유전자는 hsa-miR-1260b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 75 표적 유전자는 hsa-miR-7106-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 76 표적 유전자는 hsa-miR-6889-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 77 표적 유전자는 hsa-miR-6780b-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 78 표적 유전자는 hsa-miR-6090 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 79 표적 유전자는 hsa-miR-4534 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 80 표적 유전자는 hsa-miR-4449 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 81 표적 유전자는 hsa-miR-5195-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 82 표적 유전자는 hsa-miR-1202 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 83 표적 유전자는 hsa-miR-4467 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 84 표적 유전자는 hsa-miR-6515-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 85 표적 유전자는 hsa-miR-4281 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 86 표적 유전자는 hsa-miR-4505 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 87 표적 유전자는 hsa-miR-4484 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 88 표적 유전자는 hsa-miR-6805-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 89 표적 유전자는 hsa-miR-3135b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 90 표적 유전자는 hsa-miR-3162-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 91 표적 유전자는 hsa-miR-6768-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 92 표적 유전자는 hsa-miR-6721-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 93 표적 유전자는 hsa-miR-1227-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 94 표적 유전자는 hsa-miR-6722-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 95 표적 유전자는 hsa-miR-4286 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 96 표적 유전자는 hsa-miR-4746-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 97 표적 유전자는 hsa-miR-6727-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 98 표적 유전자는 hsa-miR-6816-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 99 표적 유전자는 hsa-miR-4741 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 100 표적 유전자는 hsa-miR-4508 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 101 표적 유전자는 hsa-miR-940유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 102 표적 유전자는 hsa-miR-4327 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 103 표적 유전자는 hsa-miR-4665-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 104 표적 유전자는 hsa-miR-718 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 105 표적 유전자는 hsa-miR-125a-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 특허문헌 1).
제 106 표적 유전자는 hsa-miR-204-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 특허문헌 2).
제 107 표적 유전자는 hsa-miR-1469 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 비특허문헌 4).
제 108 표적 유전자는 hsa-miR-575 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 특허문헌 3).
제 109 표적 유전자는 hsa-miR-150-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 비특허문헌 4).
제 110 표적 유전자는 hsa-miR-423-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 특허문헌 2).
제 111 표적 유전자는 hsa-miR-564 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 비특허문헌 4).
제 112 표적 유전자는 hsa-miR-3188 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 비특허문헌 5).
제 113 표적 유전자는 hsa-miR-1246 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 비특허문헌 4).
제 114 표적 유전자는 hsa-miR-602 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 비특허문헌 7).
제 115 표적 유전자는 hsa-miR-1290 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 비특허문헌 6).
제 116 표적 유전자는 hsa-miR-16-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 특허문헌 3).
제 117 표적 유전자는 hsa-miR-451a 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 특허문헌 4).
제 118 표적 유전자는 hsa-miR-24-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 특허문헌 3).
제 119 표적 유전자는 hsa-miR-187-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 특허문헌 5).
제 120 표적 유전자는 hsa-miR-1908-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 비특허문헌 4).
제 121 표적 유전자는 hsa-miR-371a-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 비특허문헌 4).
제 122 표적 유전자는 hsa-miR-550a-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(상기의 비특허문헌 6).
제 123 표적 유전자는 hsa-miR-4417 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 124 표적 유전자는 hsa-miR-4707-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 125 표적 유전자는 hsa-miR-7847-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 126 표적 유전자는 hsa-miR-2861 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 127 표적 유전자는 hsa-miR-4513 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 128 표적 유전자는 hsa-miR-7111-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 129 표적 유전자는 hsa-miR-6777-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다.지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 130 표적 유전자는 hsa-miR-7113-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 131 표적 유전자는 hsa-miR-4648 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 132 표적 유전자는 hsa-miR-3184-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 133 표적 유전자는 hsa-miR-4271 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 134 표적 유전자는 hsa-miR-6791-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 135 표적 유전자는 hsa-miR-642a-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 136 표적 유전자는 hsa-miR-7108-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 137 표적 유전자는 hsa-miR-128-1-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 138 표적 유전자는 hsa-miR-5196-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 139 표적 유전자는 hsa-miR-3178유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 140 표적 유전자는 hsa-miR-3656 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 141 표적 유전자는 hsa-miR-92a-2-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 142 표적 유전자는 hsa-miR-6769b-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 143 표적 유전자는 hsa-miR-4689 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 144 표적 유전자는 hsa-miR-6076 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 145 표적 유전자는 hsa-miR-92b-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 146 표적 유전자는 hsa-miR-6774-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 147 표적 유전자는 hsa-miR-486-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 148 표적 유전자는 hsa-miR-6806-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 149 표적 유전자는 hsa-miR-6842-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 150 표적 유전자는 hsa-miR-6716-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 151 표적 유전자는 hsa-miR-557 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 152 표적 유전자는 hsa-miR-4673 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 153 표적 유전자는 hsa-miR-4674 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 154 표적 유전자는 hsa-miR-4442 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 155 표적 유전자는 hsa-miR-1915-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 156 표적 유전자는 hsa-miR-4687-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 157 표적 유전자는 hsa-miR-92b-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 158 표적 유전자는 hsa-miR-1203 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 159 표적 유전자는 hsa-mir-663b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 160 표적 유전자는 hsa-mir-4258 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 161 표적 유전자는 hsa-mir-4649 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 162 표적 유전자는 hsa-mir-4516 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 163 표적 유전자는 hsa-mir-3619 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 164 표적 유전자는 hsa-mir-6826 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 165 표적 유전자는 hsa-mir-6757 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 166 표적 유전자는 hsa-mir-3131 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 167 표적 유전자는 hsa-mir-1343 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 168 표적 유전자는 hsa-miR-6775-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 169 표적 유전자는 hsa-miR-6813-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 170 표적 유전자는 hsa-miR-3940-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 췌장암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
2. 췌장암의 검출용의 핵산 프로브 또는 프라이머
본 발명에 있어서는 상기의 췌장암 마커로서의 표적 핵산에 특이적으로 결합 가능한 핵산을, 췌장암을 검출 또는 진단하기 위한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 췌장암을 검출하기 위한, 또는 췌장암을 진단하기 위해서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 췌장암의 표적 핵산으로서의 인간 유래의 hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-4476, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7641, hsa-miR-4454, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-663a, hsa-miR-4634, hsa-miR-4450, hsa-miR-4792, hsa-miR-665, hsa-miR-7975, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-4734, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-8089, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-6085, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1231, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-4736, hsa-miR-5100, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-7704, hsa-miR-8072, hsa-miR-4486, hsa-miR-1913, hsa-miR-4656, hsa-miR-1260b, hsa-miR-7106-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6090, hsa-miR-4534, hsa-miR-4449, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-1202, hsa-miR-4467, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-4281, hsa-miR-4505, hsa-miR-4484, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-4286, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-4508, hsa-miR-940, hsa-miR-4327, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-718, hsa-miR-1203, hsa-miR-663b, hsa-miR-4258, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-3131, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6813-5p 및 hsa-miR-3940-5p 또는 그들의 조합 및 그들과 경우에 따라서 조합시킬 수 있는 hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-575, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-3188, hsa-miR-1246, hsa-miR-602, hsa-miR-1290, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-371a-5p, 및 hsa-miR-550a-5p, 또는 그들의 조합 및 그들과 경우에 따라서 조합시킬 수 있는 hsa-miR-4417, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-2861, hsa-miR-4513, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6777-5p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-4648, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-5196-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-3656, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4689, hsa-miR-6076, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-6774-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6716-5p, hsa-miR-557, hsa-miR-4673, hsa-miR-4674, hsa-miR-4442, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4687-3p 및 hsa-miR-92b-3p 또는 그들의 조합, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체의 존재, 발현량 또는 존재량을 정성적 및/또는 정량적으로 측정하는 것을 가능하게 한다.
상기의 표적 핵산은 건상체와 비교해서 췌장암에 이환된 피험체에 있어서, 상기 표적 핵산의 종류에 따라 그들의 발현량이 증가하는 것도 있으면, 또는 저하하는 것도 있다(이하, 「증가/저하」라고 한다). 그러므로, 본 발명의 조성물은 췌장암의 이환이 의심되는 피험체(예를 들면, 인간) 유래의 체액과 건상체 유래의 체액에 대해서 상기 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 그들을 비교하여 췌장암을 검출하기 위해서 유효하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 췌장암의 이환이 의심되는 피험체(예를 들면, 인간) 유래의 체액과, 대장암 환자, 위암 환자, 식도암 환자, 간암 환자 및 췌장 담도 양성 질환 환자 유래의 체액에 대해서 상기 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 그들을 비교하여 다른 암이나 양성 질환 등으로부터 췌장암을 특이적으로 검출하기 위해서 유효하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산 프로브, 또는 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 증폭하기 위한 프라이머이다.
본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 또한, 서열번호 105∼122 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산 프로브, 또는 서열번호 105∼122 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 증폭하기 위한 프라이머를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 또한, 서열번호 349∼383 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산 프로브, 또는 서열번호 349∼383 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 증폭하기 위한 프라이머를 더 포함할 수 있다.
구체적으로는 상기의 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 상기 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 DNA와 스트린젠트한 조건(후술)에서 각각 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 및 그들의 폴리뉴클레오티드군의 염기서열에 있어서 15개 이상, 바람직하게는 17개 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드군에서 선택되는 하나 또는 복수의 폴리뉴클레오티드의 조합을 포함한다. 이들의 폴리뉴클레오티드는 표적 핵산인 상기 췌장암 마커를 검출하기 위한 핵산 프로브 및 프라이머로서 사용할 수 있다.
또한, 구체적으로는 본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머의 예는 이하의 폴리뉴클레오티드(a)∼(e) 중 어느 하나로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 폴리뉴클레오티드이다.
(a) 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 또한, 상기의 폴리뉴클레오티드(a)∼(e) 중 어느 하나에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드 이외에, 하기의 (f)∼(j) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
(f) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 또한, 상기의 폴리뉴클레오티드(a)∼(j) 중 어느 하나에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드 이외에, 하기의 (k)∼(o) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
(k) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(l) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(m) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(n) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(o) 상기 (k)∼(n) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
상기의 폴리뉴클레오티드에 있어서 「15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편」은 각 폴리뉴클레오티드의 염기서열에 있어서, 예를 들면 연속하는 15개부터 서열의 전 염기수 미만, 17개부터 서열의 전 염기수 미만, 19개부터 서열의 전 염기수 미만 등의 범위의 염기수를 포함할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는 것으로 한다.
본 발명에서 사용되는 상기 폴리뉴클레오티드류 또는 그 단편류는 모두 DNA이어도 되고 RNA이어도 된다.
본 발명에서 사용 가능한 상기의 폴리뉴클레오티드는 DNA 재조합 기술, PCR법, DNA/RNA 자동 합성기에 의한 방법 등의 일반적인 기술을 이용하여 제작할 수 있다.
DNA 재조합 기술 및 PCR법은 예를 들면 Ausubel 등, Current Protocols in Molecular Biology, John Willey ＆ Sons, US(1993); Sambrook 등, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, US(1989) 등에 기재되는 기술을 사용할 수 있다.
서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494로 나타내어지는 인간 유래의 hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-4476, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7641, hsa-miR-4454, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-663a, hsa-miR-4634, hsa-miR-4450, hsa-miR-4792, hsa-miR-665, hsa-miR-7975, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-4734, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-8089, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-6085, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1231, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-4736, hsa-miR-5100, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-7704, hsa-miR-8072, hsa-miR-4486, hsa-miR-1913, hsa-miR-4656, hsa-miR-1260b, hsa-miR-7106-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6090, hsa-miR-4534, hsa-miR-4449, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-1202, hsa-miR-4467, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-4281, hsa-miR-4505, hsa-miR-4484, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-4286, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-4508, hsa-miR-940, hsa-miR-4327, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-718, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-575, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-3188, hsa-miR-1246, hsa-miR-602, hsa-miR-1290, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-550a-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-2861, hsa-miR-4513, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6777-5p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-4648, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-5196-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-3656, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4689, hsa-miR-6076, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-6774-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6716-5p, hsa-miR-557, hsa-miR-4673, hsa-miR-4674, hsa-miR-4442, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-92b-3p, hsa-miR-1203, hsa-miR-663b, hsa-miR-4258, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-3131, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6813-5p 및 hsa-miR-3940-5p는 공지이고, 상술한 바와 같이 그 취득 방법도 알려져 있다. 이 때문에, 이 유전자를 클로닝함으로써, 본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머로서의 폴리뉴클레오티드를 제작할 수 있다.
그러한 핵산 프로브 또는 프라이머는 DNA 자동 합성 장치를 이용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이 합성에는 일반적으로 포스포라미디트법이 사용되고, 이 방법에 의해 약 100개 염기까지의 1본쇄 DNA를 자동 합성할 수 있다. DNA 자동 합성 장치는 예를 들면 Polygen사, ABI사, Applied BioSystems사 등으로부터 시판되어 있다.
또는 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 cDNA 클로닝법에 의해 제작할 수도 있다. cDNA 클로닝 기술은 예를 들면, microRNA Cloning Kit Wako 등을 이용할 수 있다.
여기서, 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 검출하기 위한 핵산 프로브 및 프라이머의 서열은 miRNA 또는 그 전구체로서는 생체내에 존재하지 않는다. 예를 들면, 서열번호 36 및 서열번호 103으로 나타내어지는 염기서열은 서열번호 159로 나타내어지는 전구체로부터 생성되지만, 이 전구체는 도 1에 나타내는 바와 같은 헤어핀 형상 구조를 갖고 있고, 서열번호 36 및 서열번호 103으로 나타내어지는 염기서열은 서로 미스매치 서열을 갖고 있다. 이 때문에, 서열번호 36 또는 서열번호 103으로 나타내어지는 염기서열에 대한 완전하게 상보적인 염기서열이 생체내에서 자연히 생성되는 경우는 없다. 이 때문에, 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 검출하기 위한 핵산 프로브 및 프라이머는 생체내에 존재하지 않는 인공적인 염기서열을 갖는 것이 된다.
3. 췌장암 검출용 키트 또는 디바이스
본 발명은 또한 췌장암 마커인 표적 핵산을 측정하기 위한 본 발명에 있어서 핵산 프로브 또는 프라이머로서 사용 가능한 폴리뉴클레오티드(이것에는 변이체, 단편, 또는 유도체를 포함할 수 있다)의 1개 또는 복수를 포함하는 췌장암 검출용의 키트 또는 디바이스를 제공한다.
본 발명에 있어서의 췌장암 마커인 표적 핵산은 이하의 군 A에서 선택되는 적어도 1개의 핵산이다.
군 A:
miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6836-3p, miR-6765-3p, miR-6799-5p, miR-4530, miR-7641, miR-4454, miR-615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6880-5p, miR-7977, miR-4734, miR-6821-5p, miR-8089, miR-5585-3p, miR-6085, miR-6845-5p, miR-4651, miR-4433-3p, miR-1231, miR-4665-5p, miR-7114-5p, miR-1238-5p, miR-8069, miR-4732-5p, miR-619-5p, miR-3622a-5p, miR-1260a, miR-6741-5p, miR-6781-5p, miR-6125, miR-6805-5p, miR-6132, miR-6872-3p, miR-6875-5p, miR-1908-3p, miR-4433b-3p, miR-4736, miR-5100, miR-6724-5p, miR-7107-5p, miR-6726-5p, miR-3185, miR-4638-5p, miR-1273g-3p, miR-6778-5p, miR-328-5p, miR-3679-3p, miR-1228-3p, miR-6779-5p, miR-4723-5p, miR-6850-5p, miR-760, miR-7704, miR-8072, miR-4486, miR-1913, miR-4656, miR-1260b, miR-7106-5p, miR-6889-5p, miR-6780b-5p, miR-6090, miR-4534, miR-4449, miR-5195-3p, miR-1202, miR-4467, miR-6515-3p, miR-4281, miR-4505, miR-4484, miR-6805-3p, miR-3135b, miR-3162-5p, miR-6768-5p, miR-6721-5p, miR-1227-5p, miR-6722-3p, miR-4286, miR-4746-3p, miR-6727-5p, miR-6816-5p, miR-4741, miR-4508, miR-940, miR-4327, miR-4665-3p, miR-718, miR-1203, miR-663b, miR-4258, miR-4649-5p, miR-4516, miR-3619-3p, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-6775-5p, miR-6813-5p 및 miR-3940-5p.
경우에 의해 측정에 사용할 수 있는 추가의 표적 핵산은 이하의 군 B에서 선택되는 적어도 1개의 핵산이다.
군 B:
miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR-564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR-1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-5p 및 miR-550a-5p.
경우에 따라서, 또한 측정에 사용할 수 있는 추가의 표적 핵산은 이하의 군 C에서 선택되는 적어도 1개의 핵산이다.
군 C:
miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777-5p, miR-7113-3p, miR-4648, miR-3184-5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR-5196-5p, miR-3178, miR-3656, miR-92a-2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486-3p, miR-6806-5p, miR-6842-5p, miR-6716-5p, miR-557, miR-4673, miR-4674, miR-4442, miR-1915-3p, miR-4687-3p 및 miR-92b-3p.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기의 췌장암 마커인 표적 핵산과 특이적으로 결합 가능한 핵산, 바람직하게는 상기 2에 기재한 폴리뉴클레오티드류에서 선택되는 하나 또는 복수의 폴리뉴클레오티드 또는 그 변이체를 포함한다.
구체적으로는 본 발명의 키트 또는 디바이스는 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는(또는 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열을 포함하는(또는 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들의 폴리뉴클레오티드 서열의 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 변이체 또는 단편을 적어도 1개 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 또한, 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는(또는 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열을 포함하는(또는 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들의 폴리뉴클레오티드 서열의 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 변이체 또는 단편을 1개 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 또한, 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는(또는 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열을 포함하는(또는 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들의 폴리뉴클레오티드 서열의 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 변이체 또는 단편을 1개 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함할 수 있는 단편은 예를 들면, 하기의 (1)∼(3)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드이다.
(1) 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서, 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(2) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서, 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(3) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서, 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
바람직한 실시형태에서는 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들의 15개 이상, 바람직하게는 17개 이상, 보다 바람직하게는 19개 이상의 연속한 염기를 포함하는 변이체이다.
또한, 바람직한 실시형태에서는 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들의 15개 이상, 바람직하게는 17개 이상, 보다 바람직하게는 19개 이상의 연속한 염기를 포함하는 변이체이다.
또한, 바람직한 실시형태에서는 상기 폴리뉴클레오티드가, 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들의 15개 이상, 바람직하게는 17개 이상, 보다 바람직하게는 19개 이상의 연속한 염기를 포함하는 변이체이다.
바람직한 실시형태에서는 상기 단편은 15개 이상, 바람직하게는 17개 이상, 보다 바람직하게는 19개 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본 발명에 있어서, 폴리뉴클레오티드의 단편의 사이즈는 각 폴리뉴클레오티드의 염기서열에 있어서, 예를 들면 연속하는 15개부터 서열의 전 염기수 미만, 17개부터 서열의 전 염기수 미만, 19개부터 서열의 전 염기수 미만 등의 범위의 염기수이다.
본 발명의 키트 또는 디바이스를 구성하는 상기의 조합은 구체적으로는 표 1에 나타내어지는 서열번호(표 1 중의 miRNA 마커에 대응하는, 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473 및 492∼494)의 조합에 관한 상기의 폴리뉴클레오티드를 들 수 있지만, 그들은 어디까지나 예시이며, 다른 각종 가능한 조합의 모두가 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
본 발명에 있어서 췌장암과 건상체를 판별하기 위한 키트 또는 디바이스를 구성하는 상기의 조합으로서는 예를 들면, 표 1에 나타내어지는 서열번호에 의해 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기의 폴리뉴클레오티드를 2개 이상 조합시키는 것이 바람직하고, 통상에서는 2개의 조합으로 충분한 성능을 얻을 수 있다.
췌장암과 건상체를 판별하기 위한 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 구체적인 2개의 조합으로서, 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기의 폴리뉴클레오티드로 구성되는 2개의 조합 중, 신규로 발견된 서열번호 1∼104, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 이상 포함하는 조합이 바람직하다.
또한, 췌장암과 건상체를 판별하기 위한 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 2개의 조합으로서, 서열번호 1, 2, 4, 7, 15, 24, 105, 107, 108에 의해 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드와 그 밖의 서열번호의 폴리뉴클레오티드의 2개의 조합이 바람직하다.
이하에, 비한정적으로 췌장암과 건상체를 판별하기 위한 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기의 폴리뉴클레오티드로 구성되는 2개의 조합 중, 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 1과 77(마커: hsa-miR-6893-5p와 hsa-miR-6780b-5p)의 조합
(2) 서열번호 1과 119(마커: hsa-miR-6893-5p와 hsa-miR-187-5p)의 조합
(3) 서열번호 1과 20(마커: hsa-miR-6893-5p와 hsa-miR-7975)의 조합
또한, 비한정적으로 췌장암과 건상체를 판별하기 위한 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494에 의해 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기의 폴리뉴클레오티드로 구성되는 2개의 조합 중, 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 2와 105(마커: hsa-miR-6075와 hsa-miR-125a-3p)의 조합
(2) 서열번호 2와 16(마커: hsa-miR-6075와 hsa-miR-4634)의 조합
(3) 서열번호 2와 10(마커: hsa-miR-6075와 hsa-miR-4530)의 조합
또한, 비한정적으로 췌장암과 건상체를 판별하기 위한 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494에 의해 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기의 폴리뉴클레오티드로 구성되는 2개의 조합 중, 서열번호 4로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 4와 105(마커: hsa-miR-4294와 hsa-miR-125a-3p)의 조합
(2) 서열번호 4와 119(마커: hsa-miR-4294와 hsa-miR-187-5p)의 조합
(3) 서열번호 4와 45(마커: hsa-miR-4294와 hsa-miR-6781-5p)의 조합
또한, 비한정적으로 췌장암과 건상체를 판별하기 위한 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473 및 492∼494에 의해 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기의 폴리뉴클레오티드로 구성되는 2개의 조합 중, 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 7과 105(마커: hsa-miR-6836-3p와 hsa-miR-125a-3p)의 조합
(2) 서열번호 7과 34(마커: hsa-miR-6836-3p와 hsa-miR-4433-3p)의 조합
(3) 서열번호 7과 12(마커: hsa-miR-6836-3p와 hsa-miR-4454)의 조합
또한, 비한정적으로 췌장암과 건상체를 판별하기 위한 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494에 의해 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기의 폴리뉴클레오티드로 구성되는 2개의 조합 중, 서열번호 105로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 18과 105(마커: hsa-miR-4792와 hsa-miR-125a-3p)의 조합
(2) 서열번호 46과 105(마커: hsa-miR-6125와 hsa-miR-125a-3p)의 조합
(3) 서열번호 105와 494(마커: hsa-miR-125a-3p와 hsa-miR-3940-5p)의 조합
또한, 췌장암을 건상체뿐만 아니라 다른 암으로도 판별할 수 있는 암 종특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합으로서, 예를 들면 서열번호 2, 4, 6, 7, 9, 10, 25, 28, 30, 31, 38, 48, 82, 103, 105, 108 및 464에 의해 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군(이후, 본군을 「암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1」이라 한다)에서 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드와 그 밖의 서열번호의 폴리뉴클레오티드의 복수개의 조합이 바람직하다.
또한, 췌장암을 건상체뿐만 아니라 다른 암으로도 판별할 수 있는 암 종특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합으로서, 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합이 보다 바람직하다.
또한, 췌장암을 건상체뿐만 아니라 다른 암으로도 판별할 수 있는 암 종특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합으로서, 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합 중, 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에 포함되는 서열번호 2, 4, 7, 10 및 25에 의해 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군(이후, 본 군을 「암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 2」이라 한다)에서 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 이상 포함하는 조합이 보다 바람직하다. 상기의 암 종특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합의 개수로서는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 개수를 조합시키는 것이 가능하지만, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합이고, 통상에서는 4개의 조합으로 충분한 성능을 얻을 수 있다.
이하에, 비한정적으로 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 2, 9, 105, 7(마커: hsa-miR-6075, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-6836-3p)의 조합
(2) 서열번호 2, 7, 108, 464(마커: hsa-miR-6075, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-575, hsa-miR-1203)의 조합
(3) 서열번호 2, 31, 48, 38(마커: hsa-miR-6075, hsa-miR-6085, hsa-miR-6132, hsa-miR-1238-5p)의 조합
(4) 서열번호 2, 31, 28, 48(마커: hsa-miR-6075, hsa-miR-6085, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-6132)의 조합
(5) 서열번호 2, 25, 105, 10(마커: hsa-miR-6075, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-4530)의 조합
또한, 비한정적으로 서열번호 4로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 4, 31, 7, 82(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-6085, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202)의 조합
(2) 서열번호 4, 31, 28, 82(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-6085, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-1202)의 조합
(3) 서열번호 4, 10, 7, 82(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-4530, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202)의 조합
(4) 서열번호 4, 7, 82, 103(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202, hsa-miR-4665-3p)의 조합
(5) 서열번호 4, 105, 10, 6(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-4530, hsa-miR-4476)의 조합
또한, 비한정적으로 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 4, 7, 82, 101(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202, hsa-miR-940)의 조합
(2) 서열번호 4, 7, 38, 82(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-1202)의 조합
(3) 서열번호 6, 7, 61, 68(마커: hsa-miR-4476, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-760)의 조합
(4) 서열번호 4, 7, 47, 82(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-1202)의 조합
(5) 서열번호 4, 7, 82, 103(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202, hsa-miR-4665-3p)의 조합
또한, 비한정적으로 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 10, 47, 90, 101(마커: hsa-miR-4530, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-940)의 조합
(2) 서열번호 10, 30, 103, 365(마커: hsa-miR-4530, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-4665-3p, phsa-miR-3178)의 조합
(3) 서열번호 9, 10, 61, 68(마커: hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-760)의 조합
(4) 서열번호 10, 48, 68, 90(마커: hsa-miR-4530, hsa-miR-6132, hsa-miR-760, hsa-miR-3162-5p)의 조합
(5) 서열번호 10, 30, 68, 365(마커: hsa-miR-4530, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-760, hsa-miR-3178)의 조합
또한, 비한정적으로 서열번호 25로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 7, 25, 466, 47(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-6805-5p)의 조합
(2) 서열번호 7, 25, 48, 466(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-4258)의 조합
(3) 서열번호 7, 25, 28, 466(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-4258)의 조합
(4) 서열번호 7, 25, 30, 466(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-4258)의 조합
(5) 서열번호 7, 25, 31, 47(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-6805-5p)의 조합
본 발명의 키트 또는 디바이스에는 위에서 설명한 본 발명에 있어서의 폴리뉴클레오티드(이것에는 변이체, 단편 또는 유도체를 포함할 수 있다)에 더하여 췌장암 검출을 가능하게 하는 기지의 폴리뉴클레오티드 또는 장래 발견될 수 있는 폴리뉴클레오티드도 포함시킬 수 있다.
본 발명의 키트에는 위에서 설명한 본 발명에 있어서의 폴리뉴클레오티드, 및 그 변이체 또는 그 단편에 더해서, CEA, CA19-9, SPan-1, DUPAN-2, CA50, CA242, TAG-72, 뇨중 푸코스, POA, TPS 등의 공지의 췌장암 검사용 마커를 측정하기 위한 항체도 포함시킬 수 있다.
본 발명의 키트에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 및 그 변이체 또는 그 단편은 개별적으로 또는 임의로 조합시켜서 다른 용기에 포장될 수 있다.
본 발명의 키트에는 체액, 세포 또는 조직으로부터 핵산(예를 들면 total RNA)을 추출하기 위한 키트, 표지용 형광 물질, 핵산 증폭용 효소 및 배지, 사용 설명서 등을 포함시킬 수 있다.
본 발명의 디바이스는 위에서 설명한 본 발명에 있어서의 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 그 단편 등의 핵산이 예를 들면, 고상으로 결합 또는 부착된 암 마커 측정을 위한 디바이스이다. 고상의 재질의 예는 플라스틱, 종이, 유리, 실리콘 등이고, 가공의 용이성으로부터, 바람직한 고상의 재질은 플라스틱이다. 고상의 형상은 임의이고, 예를 들면 사각형, 원형, 단책형, 필름형 등이다. 본 발명의 디바이스는 예를 들면, 하이브리다이제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스가 포함되고, 구체적으로는 블로팅 디바이스, 핵산 어레이(예를 들면 마이크로 어레이, DNA칩, RNA칩 등) 등이 예시된다.
핵산 어레이 기술은 필요에 따라서 L리신 코트나 아미노기, 카르복실기 등의 관능기 도입 등의 표면 처리가 실시된 고상의 표면에, 스포터 또는 어레이어라고 불리는 고밀도 분주기를 이용하여 핵산을 스폿하는 방법, 노즐로부터 미소한 액적을 압전 소자 등에 의해 분사하는 잉크젯을 이용하여 핵산을 고상에 블로잉하는 방법, 고상 상에서 순차적으로 뉴클레오티드 합성을 행하는 방법 등의 방법을 이용하여, 상기의 핵산을 1개씩 결합 또는 부착시킴으로써 칩 등의 어레이를 제작하고, 이 어레이를 이용하여 하이브리다이제이션을 이용해서 표적 핵산을 측정하는 기술이다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기의 군 1의 췌장암 마커인 miRNA 중 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 3개 이상, 가장 바람직하게는 적어도 5개 이상으로부터 전부의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함한다. 본 발명의 키트 또는 디바이스는 또한, 경우에 따라서, 상기의 군 2의 췌장암 마커인 miRNA 중 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 3개 이상, 가장 바람직하게는 적어도 5개 이상으로부터 전부의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트 또는 디바이스는 또한, 경우에 따라서, 상기의 군 3의 췌장암 마커인 miRNA 중 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 3개 이상, 가장 바람직하게는 적어도 5개 이상으로부터 전부의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 하기 4의 췌장암의 검출을 위해서 사용할 수 있다.
4. 췌장암의 검출 방법
본 발명은 또한, 상기 3.에서 설명한 본 발명의 키트 또는 디바이스(본 발명에서 사용 가능한 상기의 핵산을 포함한다)를 이용하여, 검체 중의 이하의 군에서 선택되는 miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6836-3p, miR-6765-3p, miR-6799-5p, miR-4530, miR-7641, miR-4454, miR-615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6880-5p, miR-7977, miR-4734, miR-6821-5p, miR-8089, miR-5585-3p, miR-6085, miR-6845-5p, miR-4651, miR-4433-3p, miR-1231, miR-4665-5p, miR-7114-5p, miR-1238-5p, miR-8069, miR-4732-5p, miR-619-5p, miR-3622a-5p, miR-1260a, miR-6741-5p, miR-6781-5p, miR-6125, miR-6805-5p, miR-6132, miR-6872-3p, miR-6875-5p, miR-1908-3p, miR-4433b-3p, miR-4736, miR-5100, miR-6724-5p, miR-7107-5p, miR-6726-5p, miR-3185, miR-4638-5p, miR-1273g-3p, miR-6778-5p, miR-328-5p, miR-3679-3p, miR-1228-3p, miR-6779-5p, miR-4723-5p, miR-6850-5p, miR-760, miR-7704, miR-8072, miR-4486, miR-1913, miR-4656, miR-1260b, miR-7106-5p, miR-6889-5p, miR-6780b-5p, miR-6090, miR-4534, miR-4449, miR-5195-3p, miR-1202, miR-4467, miR-6515-3p, miR-4281, miR-4505, miR-4484, miR-6805-3p, miR-3135b, miR-3162-5p, miR-6768-5p, miR-6721-5p, miR-1227-5p, miR-6722-3p, miR-4286, miR-4746-3p, miR-6727-5p, miR-6816-5p, miR-4741, miR-4508, miR-940, miR-4327, miR-4665-3p 및 miR-718, miR-1203, miR-663b, miR-4258, miR-4649-5p, miR-4516, miR-3619-3p, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-6775-5p, miR-6813-5p 및 miR-3940-5p로 나타내어지는 췌장암 유래의 유전자의 발현량, 및 경우에 따라서, 이하의 군에서 선택되는 miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR-564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR-1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-5p 및 miR-550a-5p로 나타내어지는췌장암 유래의 유전자의 발현량, 및 경우에 따라서, 이하의 군에서 선택되는 miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777-5p, miR-7113-3p, miR-4648, miR-3184-5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR-5196-5p, miR-3178, miR-3656, miR-92a-2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486-3p, miR-6806-5p, miR-6842-5p, miR-6716-5p, miR-557, miR-4673, miR-4674, miR-4442, miR-1915-3p, miR-4687-3p 및 miR-92b-3p로 나타내어지는 췌장암 유래의 유전자의 발현량의 1개 이상으로 나타내어지는 췌장암 유래의 유전자의 발현량을 in vitro에서 측정하고, 또한, 췌장암의 이환이 의심되는 피험체와 건상체(비췌장암 환자를 포함한다)로부터 채취한 혈액, 혈청, 혈장 등의 검체에 대해서, 검체 중의 상기 유전자의 발현량과 건상체의 대조 발현량을 이용하여, 예를 들면 양 발현량을 비교하고, 상기 검체 중의 표적 핵산의 발현량에 통계학적으로 유의하게 차가 있는 경우, 피험체가 췌장암에 이환되어 있다고 평가하는 것을 포함하는 췌장암의 검출 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 방법은 저침습적으로 감도 및 특이도가 높은 암의 조기 진단을 가능하게 하고, 이것에 의해 조기의 치료 및 예후의 개선을 가져오고, 또한 질병 증오의 모니터나 외과적, 방사선 요법적, 및 화학 요법적인 치료의 유효성의 모니터를 가능하게 한다.
본 발명의 혈액, 혈청, 혈장 등의 검체로부터 췌장암 유래의 유전자를 추출하는 방법으로서는 3D-Gene(등록상표) RNA extraction reagent from liquid sample kit(Toray Industries Inc.) 중의 RNA 추출용 시약을 가해서 조정하는 것이 특히 바람직하지만, 일반적인 산성 페놀법(Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform(AGPC)법)을 사용해도 되고, Trizol(등록상표)(Life Technologies사)을 사용해도 되고, Trizol(life technologies사)이나 Isogen(NIPPON GENE CO., LTD., 일본국) 등의 산성 페놀을 포함하는 RNA 추출용 시약을 가해서 조제해도 된다. 또한, miRNeasy(등록상표) Mini Kit(Qiagen사) 등의 키트를 이용할 수 있지만, 이들의 방법에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한, 본 발명의 키트 또는 디바이스의 피험체 유래의 검체 중의 췌장암 유래의 miRNA 유전자의 발현산물의 in vitro에서의 검출을 위한 사용을 제공한다.
본 발명의 상기 방법에 있어서, 상기 키트 또는 디바이스는 위에서 설명한 바와 같은 본 발명에서 사용 가능한 폴리뉴클레오티드를 단일로 또는 모든 가능한 조합으로 포함하는 것이 사용된다.
본 발명의 췌장암의 검출 또는 (유전자)진단에 있어서, 본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 폴리뉴클레오티드는 프로브 또는 프라이머로서 사용할 수 있다. 프라이머로서 사용하는 경우에는 Life Technologies사의 TaqMan(등록상표) MicroRNA Assays, Qiagen사의 miScript PCR System 등을 이용할 수 있지만, 이들 의 방법에 한정되지 않는다.
본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 폴리뉴클레오티드는 노던블롯법, 서던블롯법, in situ 하이브리다이제이션법, 노던 하이브리다이제이션법, 서던 하이브리다이제이션법 등의 하이브리다이제이션 기술, 정량 RT-PCR법 등의 정량 증폭 기술 등의, 특정 유전자를 특이적으로 검출하는 공지의 방법에 있어서, 정법을 따라서 프라이머 또는 프로브로서 이용할 수 있다. 측정 대상 검체로서는 사용하는 검출 방법의 종류에 따라, 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 뇨 등의 체액을 채취한다. 또는 그러한 체액 상기의 방법에 의해 조제한 total RNA를 사용해도 되고, 또한 상기 RNA를 토대로 하여 조제되는 cDNA를 포함하는 각종 폴리뉴클레오티드를 사용해도 된다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 췌장암의 진단 또는 이환의 유무의 검출을 위해서 유용하다. 구체적으로는 상기 키트 또는 디바이스를 사용한 췌장암의 검출은 췌장암의 이환이 의심되는 피험체로부터, 혈액, 혈청, 혈장, 뇨 등의 검체를 이용하여, 상기 키트 또는 디바이스에 포함되는 핵산 프로브 또는 프라이머에서 검출되는 유전자의 발현량을 in vitro에서 검출함으로써 행할 수 있다. 췌장암의 이환이 의심되는 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 뇨 등의 검체 중의 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 적어도 1개 이상으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열, 및 경우에 따라서 서열번호 105∼122 중 1개 이상으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열, 및 경우에 따라서 서열번호 349∼383 중 1개 이상으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드(그 변이체, 단편 또는 유도체를 포함한다)에 의해서 측정되는 표적 miRNA 마커의 발현량이 건상체의 혈액, 혈청, 또는 혈장, 뇨 등의 검체 중의 그들의 발현량과 비교해서 통계학적으로 유의하게 차가 있는 경우, 상기 피험체는 췌장암에 이환되어 있다고 평가할 수 있다.
본 발명의 방법은 복부 초음파 검사나 CT 스캔, 내시경적 역행성 췌장관 조영검사, 초음파 내시경 검사 등의 화상 진단법과 조합시킬 수 있다. 본 발명의 방법은 췌장암을 특이적으로 검출하는 것이 가능하여 췌장암 이외의 암으로부터 실질적으로 식별할 수 있다. 특히, 담도암의 경우에는 췌장암의 경우와 일부 공통의 miRNA 마커를 사용하는 것이 가능하지만, 그러나, 판별식에 의한 판별 경계를 짓는 방법에 의해 췌장암과 담도암을 식별 가능하게 할 수 있고, 또는 상기와 같은 화상진단법 등의 다른 진단법과 조합함으로써 이들 암을 식별할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스를 이용한 검체 중에 췌장암 유래의 유전자의 발현산물이 포함되지 않는 것, 또는 췌장암 유래의 유전자의 발현산물이 포함되는 것의 검출 방법은 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 뇨 등의 체액을 채취하고, 거기에 포함되는 표적 유전자의 발현량을 본 발명의 폴리뉴클레오티드군에서 선택된 단수또는 복수의 폴리뉴클레오티드(변이체, 단편 또는 유도체를 포함한다)를 이용하여 측정함으로써, 췌장암의 유무를 평가하거나 또는 췌장암을 검출하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 췌장암의 검출 방법은 예를 들면, 췌장암 환자에 있어서, 상기 질환의 개선을 위해서 치료약을 투여한 경우에 있어서의 상기 질환의 개선의 유무 또는 개선의 정도를 평가 또는 진단할 수도 있다.
본 발명의 방법은 예를 들면 이하의 (a), (b) 및 (c)의 스텝:
(a) 피험체 유래의 검체를 in vitro에서, 본 발명의 키트 또는 디바이스 중의 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 스텝,
(b) 검체 중의 표적 핵산의 발현량을, 상기 폴리뉴클레오티드를 핵산 프로브 또는 프라이머로서 사용해서 측정하는 스텝,
(c) (b)의 결과를 바탕으로, 상기 피험체내의 췌장암(세포)의 존재 또는 부존재를 평가하는 스텝
을 포함할 수 있다.
구체적으로는 본 발명은 miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6836-3p, miR-6765-3p, miR-6799-5p, miR-4530, miR-7641, miR-4454, miR-615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6880-5p, miR-7977, miR-4734, miR-6821-5p, miR-8089, miR-5585-3p, miR-6085, miR-6845-5p, miR-4651, miR-4433-3p, miR-1231, miR-4665-5p, miR-7114-5p, miR-1238-5p, miR-8069, miR-4732-5p, miR-619-5p, miR-3622a-5p, miR-1260a, miR-6741-5p, miR-6781-5p, miR-6125, miR-6805-5p, miR-6132, miR-6872-3p, miR-6875-5p, miR-1908-3p, miR-4433b-3p, miR-4736, miR-5100, miR-6724-5p, miR-7107-5p, miR-6726-5p, miR-3185, miR-4638-5p, miR-1273g-3p, miR-6778-5p, miR-328-5p, miR-3679-3p, miR-1228-3p, miR-6779-5p, miR-4723-5p, miR-6850-5p, miR-760, miR-7704, miR-8072, miR-4486, miR-1913, miR-4656, miR-1260b, miR-7106-5p, miR-6889-5p, miR-6780b-5p, miR-6090, miR-4534, miR-4449, miR-5195-3p, miR-1202, miR-4467, miR-6515-3p, miR-4281, miR-4505, miR-4484, miR-6805-3p, miR-3135b, miR-3162-5p, miR-6768-5p, miR-6721-5p, miR-1227-5p, miR-6722-3p, miR-4286, miR-4746-3p, miR-6727-5p, miR-6816-5p, miR-4741, miR-4508, miR-940, miR-4327, miR-4665-3p 및 miR-718, miR-1203, miR-663b, miR-4258, miR-4649-5p, miR-4516, miR-3619-3p, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-6775-5p, miR-6813-5p 및 miR-3940-5p에서 선택되는 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 이용하여, 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량과 동일하게 측정된 건상체의 대조 발현량을 이용하여 피험체가 췌장암에 이환되어 있는 것, 또는 췌장암에 이환되지 않고 있는 것을 in vitro에서 평가하는 것을 포함하는 췌장암의 검출 방법을 제공한다.
본 명세서에 있어서 「평가」한다란 의사에 의한 판정이 아니라, in vitro에서의 검사에 의한 결과에 근거한 평가 지원이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 방법에 있어서, 구체적으로는 miR-6893-5p가 hsa-miR-6893-5p이고, miR-6075가 hsa-miR-6075이고, miR-6820-5p가 hsa-miR-6820-5p이고, miR-4294가 hsa-miR-4294이고, miR-6729-5p가 hsa-miR-6729-5p이고, miR-4476이 hsa-miR-4476이고, miR-6836-3p가 hsa-miR-6836-3p이고, miR-6765-3p가 hsa-miR-6765-3p이고, miR-6799-5p가 hsa-miR-6799-5p이고, miR-4530이 hsa-miR-4530이고, miR-7641이 hsa-miR-7641이고, miR-4454가 hsa-miR-4454이고, miR-615-5p가 hsa-miR-615-5p이고, miR-8073이 hsa-miR-8073이고, miR-663a가 hsa-miR-663a이고, miR-4634가 hsa-miR-4634이고, miR-4450이 hsa-miR-4450이고, miR-4792가 hsa-miR-4792이고, miR-665가 hsa-miR-665이고, miR-7975가 hsa-miR-7975이고, miR-7109-5p가 hsa-miR-7109-5p이고, miR-6789-5p가 hsa-miR-6789-5p이고, miR-4497이 hsa-miR-4497이고, miR-6877-5p가 hsa-miR-6877-5p이고, miR-6880-5p가 hsa-miR-6880-5p이고, miR-7977이 hsa-miR-7977이고, miR-4734가 hsa-miR-4734이고, miR-6821-5p가 hsa-miR-6821-5p이고, miR-8089가 hsa-miR-8089이고, miR-5585-3p가 hsa-miR-5585-3p이고, miR-6085가 hsa-miR-6085이고, miR-6845-5p가 hsa-miR-6845-5p이고, miR-4651이 hsa-miR-4651이고, miR-4433-3p가 hsa-miR-4433-3p이고, miR-1231이 hsa-miR-1231이고, miR-4665-5p가 hsa-miR-4665-5p이고, miR-7114-5p가 hsa-miR-7114-5p이고, miR-1238-5p가 hsa-miR-1238-5p이고, miR-8069가 hsa-miR-8069이고, miR-4732-5p가 hsa-miR-4732-5p이고, miR-619-5p가 hsa-miR-619-5p이고, miR-3622a-5p가 hsa-miR-3622a-5p이고, miR-1260a가 hsa-miR-1260a이고, miR-6741-5p가 hsa-miR-6741-5p이고, miR-6781-5p가 hsa-miR-6781-5p이고, miR-6125가 hsa-miR-6125이고, miR-6805-5p가 hsa-miR-6805-5p이고, miR-6132가 hsa-miR-6132이고, miR-6872-3p가 hsa-miR-6872-3p이고, miR-6875-5p가 hsa-miR-6875-5p이고, miR-1908-3p가 hsa-miR-1908-3p이고, miR-4433b-3p가 hsa-miR-4433b-3p이고, miR-4736이 hsa-miR-4736이고, miR-5100이 hsa-miR-5100이고, miR-6724-5p가 hsa-miR-6724-5p이고, miR-7107-5p가 hsa-miR-7107-5p이고, miR-6726-5p가 hsa-miR-6726-5p이고, miR-3185가 hsa-miR-3185이고, miR-4638-5p가 hsa-miR-4638-5p이고, miR-1273g-3p가 hsa-miR-1273g-3p이고, miR-6778-5p가 hsa-miR-6778-5p이고, miR-328-5p가 hsa-miR-328-5p이고, miR-3679-3p가 hsa-miR-3679-3p이고, miR-1228-3p가 hsa-miR-1228-3p이고, miR-6779-5p가 hsa-miR-6779-5p이고, miR-4723-5p가 hsa-miR-4723-5p이고, miR-6850-5p가 hsa-miR-6850-5p이고, miR-760이 hsa-miR-760이고, miR-7704가 hsa-miR-7704이고, miR-8072가 hsa-miR-8072이고, miR-4486이 hsa-miR-4486이고, miR-1913이 hsa-miR-1913이고, miR-4656이 hsa-miR-4656이고, miR-1260b가 hsa-miR-1260b이고, miR-7106-5p가 hsa-miR-7106-5p이고, miR-6889-5p가 hsa-miR-6889-5p이고, miR-6780b-5p가 hsa-miR-6780b-5p이고, miR-6090이 hsa-miR-6090이고, miR-4534가 hsa-miR-4534이고, miR-4449가 hsa-miR-4449이고, miR-5195-3p가 hsa-miR-5195-3p이고, miR-1202가 hsa-miR-1202이고, miR-4467이 hsa-miR-4467이고, miR-6515-3p가 hsa-miR-6515-3p이고, miR-4281이 hsa-miR-4281이고, miR-4505가 hsa-miR-4505이고, miR-4484가 hsa-miR-4484이고, miR-6805-3p가 hsa-miR-6805-3p이고, miR-3135b가 hsa-miR-3135b이고, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이고, miR-6768-5p가 hsa-miR-6768-5p이고, miR-6721-5p가 hsa-miR-6721-5p이고, miR-1227-5p가 hsa-miR-1227-5p이고, miR-6722-3p가 hsa-miR-6722-3p이고, miR-4286이 hsa-miR-4286이고, miR-4746-3p가 hsa-miR-4746-3p이고, miR-6727-5p가 hsa-miR-6727-5p이고, miR-6816-5p가 hsa-miR-6816-5p이고, miR-4741이 hsa-miR-4741이고, miR-4508이 hsa-miR-4508이고, miR-940이 hsa-miR-940이고, miR-4327이 hsa-miR-4327이고, miR-4665-3p가 hsa-miR-4665-3p이고, 및 miR-718이 hsa-miR-718이고, miR-1203이 hsa-miR-1203이고, miR-663b가 hsa-miR-663b이고, miR-4258이 hsa-miR-4258이고, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이고, miR-4516이 hsa-miR-4516이고, miR-3619-3p가 hsa-miR-3619-3p이고, miR-6826-5p가 hsa-miR-6826-5p이고, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이고, miR-3131이 hsa-miR-3131이고, 및 miR-1343-3p가 hsa-miR-1343-3p이고, miR-6775-5p가 hsa-miR-6775-5p이고, miR-6813-5p가 hsa-miR-6813-5p이며, 및 miR-3940-5p가 hsa-miR-3940-5p이다.
또한, 본 발명의 방법에 있어서, 구체적으로는 핵산(구체적으로는 프로브 또는 프라이머)이 하기의 (a)∼(e) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 방법에 있어서의 핵산에는 miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR-564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR-1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-5p 및 miR-550a-5p에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함할 수 있다.
구체적으로는 miR-125a-3p가 hsa-miR-125a-3p이고, miR-204-3p가 hsa-miR-204-3p이고, miR-1469가 hsa-miR-1469이고, miR-575가 hsa-miR-575이고, miR-150-3p가 hsa-miR-150-3p이고, miR-423-5p가 hsa-miR-423-5p이고, miR-564가 hsa-miR-564이고, miR-3188이 hsa-miR-3188이고, miR-1246이 hsa-miR-1246이고, miR-602가 hsa-miR-602이고, miR-1290이 hsa-miR-1290이고, miR-16-5p가 hsa-miR-16-5p이고, miR-451a가 hsa-miR-451a이고, miR-24-3p가 hsa-miR-24-3p이고, miR-187-5p가 hsa-miR-187-5p이고, miR-1908-5p가 hsa-miR-1908-5p이고, miR-371a-5p가 hsa-miR-371a-5p이며, 및 miR-550a-5p가 hsa-miR-550a-5p이다.
또한, 구체적으로는 핵산이 하기의 (f)∼(j) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드:
(f) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택된다.
핵산에는 또한, miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777-5p, miR-7113-3p, miR-4648, miR-3184-5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR-5196-5p, miR-3178, miR-3656, miR-92a-2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486-3p, miR-6806-5p, miR-6842-5p, miR-6716-5p, miR-557, miR-4673, miR-4674, miR-4442, miR-1915-3p, miR-4687-3p 및 miR-92b-3p에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함할 수 있다.
구체적으로는 miR-4417이 hsa-miR-4417이고, miR-4707-5p가 hsa-miR-4707-5p이고, miR-7847-3p가 hsa-miR-7847-3p이고, miR-2861이 hsa-miR-2861이고, miR-4513이 hsa-miR-4513이고, miR-7111-5p가 hsa-miR-7111-5p이고, miR-6777-5p가 hsa-miR-6777-5p이고, miR-7113-3p가 hsa-miR-7113-3p이고, miR-4648이 hsa-miR-4648이고, miR-3184-5p가 hsa-miR-3184-5p이고, miR-4271이 hsa-miR-4271이고, miR-6791-5p가 hsa-miR-6791-5p이고, miR-642a-3p가 hsa-miR-642a-3p이고, miR-7108-5p가 hsa-miR-7108-5p이고, miR-128-1-5p가 hsa-miR-128-1-5p이고, miR-5196-5p가 hsa-miR-5196-5p이고, miR-3178이 hsa-miR-3178이고, miR-3656이 hsa-miR-3656이고, miR-92a-2-5p가 hsa-miR-92a-2-5p이고, miR-6769b-5p가 hsa-miR-6769b-5p이고, miR-4689가 hsa-miR-4689이고, miR-6076이 hsa-miR-6076이고, miR-92b-5p가 hsa-miR-92b-5p이고, miR-6774-5p가 hsa-miR-6774-5p이고, miR-486-3p가 hsa-miR-486-3p이고, miR-6806-5p가 hsa-miR-6806-5p이고, miR-6842-5p가 hsa-miR-6842-5p이고, miR-6716-5p가 hsa-miR-6716-5p이고, miR-557이 hsa-miR-557이고, miR-4673이 hsa-miR-4673이고, miR-4674가 hsa-miR-4674이고, miR-4442가 hsa-miR-4442이고, miR-1915-3p가 hsa-miR-1915-3p이고, miR-4687-3p가 hsa-miR-4687-3p이며, 및 miR-92b-3p가 hsa-miR-92b-3p이다.
또한, 구체적으로는 핵산이 하기의 (k)∼(o) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드:
(k) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(l) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(m) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(n) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(o) 상기 (k)∼(n) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드이다.
본 발명 방법에서 사용되는 검체는 피험체의 생체 조직(바람직하게는 췌장 조직), 혈액, 혈청, 혈장, 뇨 등의 체액 등으로부터 조제되는 검체를 들 수 있다. 구체적으로는 상기 조직으로부터 조제되는 RNA 함유 검체, 그것으로부터 더 조제되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 검체, 혈액, 혈청, 혈장, 뇨 등의 체액, 피험체의 생체 조직의 일부 또는 전부를 바이옵시 등으로 채취하거나, 수술에 의해 적출한 생체 조직 등이며, 이들로부터 측정을 위한 검체를 조제할 수 있다.
본 명세서에서 피험체란 포유 동물, 예를 들면 비한정적으로 인간, 원숭이 등의 영장류, 마우스, 래트 등의 설치류, 개, 고양이 등의 애완동물, 말 등의 경기용 동물 등을 나타내고, 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 방법은 측정 대상으로서 사용하는 검체의 종류에 따라 스텝을 변경할 수 있다.
측정 대상물로서 RNA를 이용하는 경우, 췌장암(세포)의 검출은 예를 들면 하기의 스텝(a), (b) 및 (c):
(a) 피험체의 검체로부터 조제된 RNA 또는 그것으로부터 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드(cDNA)를 본 발명의 키트 또는 디바이스 중의 폴리뉴클레오티드와 결합시키는 스텝,
(b) 상기 폴리뉴클레오티드에 결합한 검체 유래의 RNA 또는 상기 RNA로부터 합성된 cDNA를 상기 폴리뉴클레오티드를 핵산 프로브로서 사용하는 하이브리다이제이션에 의해, 또는 상기 폴리뉴클레오티드를 프라이머로서 사용하는 정량 RT-PCR에 의해 측정하는 스텝,
(c) 상기 (b)의 측정 결과에 기초하여 췌장암(유래의 유전자의 발현)의 존재 또는 부존재를 평가하는 스텝,
를 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 췌장암(유래의 유전자의 발현)을 in vitro에서 검출, 검사, 평가 또는 진단하기 위해서, 예를 들면 각종 하이브리다이제이션법을 사용할 수 있다. 이러한 하이브리다이제이션법에는 예를 들면, 노던블롯법, 서던블롯법, RT-PCR법, DNA칩 해석법, in situ 하이브리다이제이션법, 노던 하이브리다이제이션법, 서던 하이브리다이제이션법 등을 사용할 수 있다.
노던블롯법을 이용하는 경우에는 본 발명에서 사용 가능한 상기 핵산 프로브를 사용함으로써, RNA 중의 각 유전자 발현의 유무나 그 발현량을 검출, 측정할 수 있다. 구체적으로는 핵산 프로브(상보쇄)를 방사성 동위원소(32P, 33P, 35S 등)나 형광물질 등으로 표지하고, 그것을 상법에 따라서 나일론 멤브레인 등에 트랜스퍼한 피검자의 생체 조직 유래의 RNA와 하이브리다이즈시킨 후, 형성된 DNA/RNA 2중쇄의 표지물(방사성 동위 원소 또는 형광물질)에서 유래하는 시그널을 방사선 검출기(BAS-1800II(FUJIFILM CO., LTD., 일본국) 등을 예시할 수 있다) 또는 형광검출기(STORM 865(GE healthcare사) 등을 예시할 수 있다)로 검출, 측정하는 방법을 예시할 수 있다.
정량 RT-PCR법을 이용하는 경우에는 본 발명에서 사용 가능한 상기 프라이머를 사용함으로써, RNA 중의 유전자 발현의 유무나 그 발현량을 검출 또는 측정할 수 있다. 구체적으로는 피검체의 생체 조직 유래의 RNA로부터 상법에 따라서 cDNA를 조제하고, 이것을 주형으로서 표적의 각 유전자의 영역이 증폭할 수 있도록, 본 발명의 검출용 조성물로부터 조제한 1쌍의 프라이머(상기 cDNA에 결합하는 정쇄와 역쇄로 이루어진다)를 cDNA와 하이브리다이즈시켜서 상법에 의해 PCR법을 행하고, 얻어진 이중쇄 DNA를 검출하는 방법을 예시할 수 있다. 또한, 이중쇄 DNA의 검출법으로서는 상기 PCR를 미리 방사성 동위원소나 형광물질로 표지해 둔 프라이머를 이용하여 행하는 방법, PCR산물을 아가로스 겔로 전기영동하고, 에티듐 브로마이드 등으로 이중쇄 DNA를 염색해서 검출하는 방법, 산생된 이중쇄 DNA를 상법에 따라서 나일론 멤브레인 등에 트랜스퍼시키고, 표지한 핵산 프로브와 하이브리다이즈시켜서 검출하는 방법을 포함할 수 있다.
핵산 어레이 해석을 이용하는 경우에는 본 발명의 상기 검출용 조성물을 핵산 프로브(단일쇄 또는 이중쇄)로서 기판(고상)에 첩부한 RNA칩 또는 DNA칩을 사용한다. 핵산 프로브를 첩부한 영역을 프로브 스폿, 핵산 프로브를 첩부하지 않는 영역을 블랭크 스폿이라고 한다. 유전자군을 기판에 고상화한 것에는 일반적으로 핵산 칩, 핵산 어레이, 마이크로 어레이 등이라고 하는 명칭이 있고, DNA 또는 RNA 어레이에는 DNA 또는 RNA 매크로 어레이와 DNA 또는 RNA 마이크로 어레이가 포함되지만, 본 명세서에서는 칩이라고 한 경우, 상기 어레이를 포함하는 것으로 한다. DNA 칩으로서는 3D-Gene(등록상표) Human miRNA Oligo chip(Toray Industries Inc.)을 사용할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
DNA 칩의 측정은 한정되지 않지만, 예를 들면 검출용 조성물의 표지물에서 유래하는 시그널을 화상 검출기(Typhoon 9410(GE healthcare사), 3D-Gene(등록상표) 스캐너(Toray Industries Inc.) 등을 예시할 수 있다)로 검출, 측정하는 방법을 예시할 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 「스트린젠트한 조건」이란 상술한 바와 같이 핵산 프로브가 다른 서열에 대한 보다도, 검출 가능에 의해 보다 큰 정도(예를 들면 백그라운드 측정값의 평균+백그라운드 측정값의 표준오차×2 이상의 측정값)로 그 표적 서열에 대하여 하이브리다이즈하는 조건이다.
스트린젠트한 조건은 하이브리다이제이션과 그 후의 세정에 의해 규정된다. 그 하이브리다이제이션의 조건은 한정되지 않지만, 예를 들면 30℃∼60℃에서, SSC, 계면활성제, 포름아미드, 덱스트란 황산염, 블록킹제 등을 포함하는 용액 중에서 1∼24시간의 조건으로 한다. 여기서, 1×SSC는 150mM 염화나트륨 및 15mM 시트르산 나트륨을 포함하는 수용액(pH7.0)이고, 계면활성제는 SDS(도데실 황산나트륨), Triton 또는 Tween 등을 포함한다. 하이브리다이제이션 조건으로서는 보다 바람직하게는 3∼10×SSC, 0.1∼1％ SDS를 포함한다. 스트린젠트한 조건을 규정하는 또 하나의 조건인 하이브리다이제이션 후의 세정 조건으로서는 예를 들면 30℃의 0.5×SSC와 0.1% SDS를 포함하는 용액, 및 30℃의 0.2×SSC와 0.1% SDS를 포함하는 용액, 및 30℃의 0.05×SSC 용액에 의한 연속한 세정 등의 조건을 들 수 있다. 상보쇄는 이러한 조건으로 세정하여도 대상으로 하는 정쇄와 하이브리다이즈 상태를 유지하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 이러한 상보쇄로서, 대상의 정쇄의 염기서열과 완전하게 상보적인 관계에 있는 염기서열로 이루어지는 쇄, 및 상기 쇄와 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90% 또는 적어도 95%, 예를 들면 적어도 98% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 염기서열로 이루어지는 쇄를 예시할 수 있다.
이들 하이브리다이제이션에 있어서의 「스트린젠트한 조건」의 다른 예에 대해서는 예를 들면, Sambrook, J.＆ Russel, D.저자, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행,의 제 1 권 7.42∼7.45, 제 2 권 8.9∼8.17 등에 기재되어 있고, 본 발명에 있어서 이용할 수 있다.
본 발명의 키트의 폴리뉴클레오티드 단편을 프라이머로서 PCR을 실시할 때의 조건의 예로서는 예를 들면 10mM Tris-HCL(pH 8.3), 50mM KCL, 1∼2mM MgCl2 등의 조성의 PCR 버퍼를 사용하고, 상기 프라이머의 서열로부터 계산된 Tm값+5∼10℃에 있어서 15초부터 1분 정도 처리하는 것 등이 열거된다. 이러한 Tm값의 계산 방법으로서 Tm값=2×(아데닌 잔기수+티민 잔기수)+4×(구아닌 잔기수+시토신 잔기수) 등이 열거된다.
또한, 정량 RT-PCR법을 사용하는 경우에는 TaqMan(등록상표) MicroRNA Assays(Life Technologies사), LNA(등록상표)-based MicroRNA PCR(Exiqon사), Ncode(등록상표) miRNA qRT-PCT 키트(invitrogen사) 등의 miRNA를 정량적으로 측정하기 위해서 특별히 연구된 시판의 측정용 키트를 사용해도 된다.
유전자 발현량의 산출로서는 한정되지 않지만, 예를 들면 Statistical analysis of gene expression microarray data(Speed T.저, Chapman and Hall/CRC), 및 A beginner’s guide Microarray gene expression data analysis(Causton H.C. 등 저, Blackwell publishing) 등에 기재된 통계학적 처리를 본 발명에 있어서 이용할 수 있다. 예를 들면, DNA칩 상의 블랭크 스폿의 측정값의 평균값에, 블랭크 스폿의 측정값의 표준 편차의 2배, 바람직하게는 3배, 보다 바람직하게는 6배를 가산하고, 그 값 이상의 시그널값을 갖는 프로브 스폿을 검출 스폿으로 간주할 수 있다. 또한, 블랭크 스폿의 측정값의 평균값을 백그라운드로 간주하고, 프로브 스폿의 측정값으로부터 감산하고, 유전자 발현량으로 할 수 있다. 유전자 발현량의 결손값에 대해서는 해석 대상으로부터 제외하거나, 바람직하게는 각 DNA칩에 있어서의 유전자 발현량의 최소값으로 치환하거나, 보다 바람직하게는 유전자 발현량의 최소값의 대수값으로부터 0.1을 감산한 값으로 치환할 수 있다. 또한, 저시그널의 유전자를 제거하기 위해서, 측정 샘플수의 20% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상에 있어서 2의 6승, 바람직하게는 2의 8승, 보다 바람직하게는 2의 10승 이상의 유전자 발현량을 갖는 유전자만을 해석 대상으로 하여 선택할 수 있다. 유전자 발현량의 정규화(노멀라이제이션(normalization))로서는 한정되지 않지만, 예를 들면 global normalization이나 quantile normalization(Bolstad, B. M. 등, 2003년, Bioinformatics, 19권, p185-193) 등이 열거된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 진단용 폴리뉴클레오티드, 키트, 디바이스(예를 들면 칩), 또는 그들의 조합을 이용하여, 피험체 유래의 검체 중의 표적 유전자 또는 유전자의 발현량을 측정하고, 췌장암 환자 유래의 검체와 건상체 유래의 검체의 유전자 발현량을 교사 샘플로서 판별식(판별 함수)을 작성하고, 검체가 췌장암 유래의 유전자를 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 또한, 본 발명의 진단용 폴리뉴클레오티드, 키트, 디바이스 (예를 들면 칩), 또는 그들의 조합을 이용하여, 검체가 췌장암 유래의 유전자를 포함하는 것 및/또는 췌장암 유래의 유전자를 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 것이 기지의 복수의 검체 중의 표적 유전자의 발현량을 in vitro에서 측정하는 제 1 스텝, 상기 제 1 스텝에서 얻어진 상기 표적 유전자의 발현량의 측정값을 교사 샘플로 한 판별식을 작성하는 제 2 스텝, 피험체 유래의 검체 중의 상기 표적 유전자의 발현량을 제 1 스텝과 동일하게 in vitro에서 측정하는 제 3 스텝, 상기제 2 스텝에서 얻어진 판별식에 제 3 스텝에서 얻어진 상기 표적 유전자의 발현량의 측정값을 대입하고, 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 기초하여 검체가 췌장암 유래의 유전자를 포함하는 것, 및/또는 췌장암 유래의 유전자를 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 제 4 스텝을 포함하는, 여기서, 상기 표적 유전자가 상기 폴리뉴클레오티드, 키트 또는 디바이스(예를 들면 칩)에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 및 그 변이체 또는 그 단편에 의해 검출 가능한 것인, 상기 방법을 제공한다. 여기서, 피셔의 판별 분석, 마할라노비스 거리에 의한 비선형 판별 분석, 뉴럴네트워크, Support Vector Machine(SVM) 등을 이용하여 판별식을 작성할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
선형 판별 분석은 군 분류의 경계가 직선 또는 초평면인 경우, 식 1을 판별식으로서 사용해서 군의 소속을 판별하는 방법이다. 여기서, x는 설명 변수, w는 설명 변수의 계수, w0은 정수항으로 한다.
판별식으로 얻어진 값을 판별 득점이라 하고, 새롭게 주어진 데이터 세트의 측정값을 설명 변수로서 상기 판별식에 대입하고, 판별 득점의 부호로 군 분류를 판별할 수 있다.
선형 판별 분석의 일종인 피셔의 판별 분석은 클래스 판별을 행하는데 적합한 차원을 선택하기 위한 차원 삭감법이고, 합성 변수의 분산에 착목하고, 동일한 라벨을 갖는 데이터의 분산을 최소화함으로써 식별력이 높은 합성 변수를 구성한다 (Venables, W. N. 등 저, Modern Applied Statistics with S. Fourth edition. Springer., 2002년). 피셔의 판별 분석에서는 식 2를 최대로 하는 투영 방향(w)을 구한다. 여기서, μ는 입력의 평균, ng는 클래스 g에 속하는 데이터수, μg은 클래스 g에 속하는 데이터의 입력의 평균으로 한다. 분자·분모는 각각 데이터를 벡터 w의 방향에 투영했을 때의 클래스간 분산, 클래스내 분산으로 되어 있고, 이 비를 최대화함으로써 판별식 계수(wi)를 구하는(카나모리 히로후미 등 저, 「패턴 인식」, 공립출판(2009년), Richard O. 등 저, Pattern Classification Second Edition., Wiley-Interscience, 2000년).
마할라노비스 거리는 데이터의 상관을 고려한 식 3에 의해 산출되고, 각 군에서의 마할라노비스 거리가 가까운 군을 소속군으로서 판별하는 비선형 판별 분석으로서 이용할 수 있다. 여기서, μ는 각 군의 중심 벡터, S-1은 그 군의 분산 공분산 행렬의 역행렬이다. 중심 벡터는 설명 변수 x로부터 산출되고, 평균 벡터나 중앙값 벡터 등을 이용할 수 있다.
SVM이란 V. Vapnik이 고안한 판별 분석법이다(The Nature of Statistical Leaning Theory, Springer, 1995년). 분류해야 할 군 분류가 이미 알려진 데이터 세트의 특정의 데이터 항목을 설명 변수, 분류해야 할 군 분류를 목적 변수로서 상기 데이터 세트를 이미 알려진 군 분류로 옳게 분류하기 위한 초평면이라고 불리는 경계면을 결정하고, 상기 경계면을 이용하여 데이터를 분류하는 판별식을 결정한다. 그리고, 상기 판별식은 새롭게 부여되는 데이터 세트의 측정값을 설명 변수로서 상기 판별식에 대입함으로써 군 분류를 판별할 수 있다. 또한, 이 때의 판별 결과는 분류해야 할 군이어도 되고, 분류해야 할 군으로 분류될 수 있는 확률이어도 되고, 초평면으로부터의 거리이어도 된다. SVM에서는 비선형인 문제에 대응하기 위한 방법으로서, 특징 벡터를 고차원으로 비선형 변환하고, 그 공간에서 선형의 식별을 행하는 방법이 알려져 있다. 비선형으로 사상한 공간에서의 두 가지 요소의 내적이 각각의 아래의 공간에서의 입력만으로 표현되는 식의 것을 커널이라고 부르고, 커널의 일례로서 리니어 커널, RBF(Radial Basis Function) 커널, 가우시안 커널을 예시할 수 있다. 커널에 의해서 고차원으로 사상하면서 실제로는 사상된 공간에서의 특징의 계산을 회피하여 커널의 계산만으로 최적의 판별식, 즉 판별식을 구성할 수 있다(예를 들면, 아소 히데키 등 저, 통계 과학의 프론티어 6 「패턴 인식과 학습의 통계학 새로운 개념과 방법」, 이와나미 서점, 동경, 일본국(2004년), Nello Cristianini 등 저, SVM 입문, 공립출판, 동경, 일본국(2008년)).
SVM법의 1종인 C-support vector classification(C-SVC)은 2군의 설명 변수 로 학습을 행하여 초평면을 작성하고, 미지의 데이터 세트가 어느 군으로 분류되는지를 판별한다(C. Cortes 등, 1995년, Machine Learning, 20권, p273-297).
본 발명의 방법에서 사용 가능한 C-SVC의 판별식의 산출예를 이하에 나타낸다. 우선, 전 피험체를 췌장암 환자와 건상체의 2군으로 군 분류한다. 피험체가 췌장암 환자이거나, 또는 건상체라고 판단하는 기준으로서는, 예를 들면 췌장 조직 검사를 이용할 수 있다.
이어서, 분류된 2군의 혈청 유래의 검체의 망라적 유전자 발현량으로 이루어지는 데이터 세트(이하, 학습 검체군)를 준비하고, 상기 2군 사이에서 유전자 발현량에 명확한 차가 보이는 유전자를 설명 변수, 상기 군 분류를 목적 변수(예를 들면, -1과 +1)로 한 C-SVC에 의한 판별식을 결정한다. 식 4는 최적화하는 목적 함수이고, 여기서 e는 모든 입력 벡터, y는 목적 변수, a는 Lagrange 미정 승수 벡터, Q는 양의 정부호 행렬, C는 제약 조건을 조정하는 파라미터를 나타낸다.
식 5는 최종으로 얻어진 판별식이고, 판별식에 의해서 얻어진 값의 부호로 소속하는 군을 결정할 수 있다. 여기서, x는 서포트 벡터, y는 군의 소속을 나타내는 레이블, a는 대응하는 계수, b는 정수항, K는 커널 함수이다.
커널 함수로서는, 예를 들면 식 6에서 정의된 RBF 커널을 이용할 수 있다. 여기서, x는 서포트 벡터, γ는 초평면의 복잡성을 조정하는 커널 파라미터를 나타낸다.
이들 외에도 피험체 유래의 검체가 췌장암 유래의 표적 유전자의 발현을 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하거나, 또는 그 발현량을 건상체 유래의 대조와 비교하여 평가하는 방법으로서 뉴트럴 네트워크, k-근방법, 결정목(決定木), 로지스틱 회귀 분석 등의 방법을 선택할 수 있다.
본 발명의 방법은 예를 들면, 하기의 스텝(a), (b) 및 (c):
(a) 췌장암 환자 유래의 췌장암 유래 유전자를 포함하는 조직 및/또는 건상체 유래의 췌장암 유래 유전자를 포함하지 않는 조직인 것이 이미 알려져 있는 검체 중의 표적 유전자의 발현량을, 본 발명에 의한 검출용 폴리뉴클레오티드, 키트 또는 디바이스(예를 들면, DNA 칩)를 이용하여 측정하는 스텝,
(b) (a)에서 측정된 발현량의 측정값으로부터, 상기의 식 1∼3, 5 및 6의 판별식을 작성하는 스텝,
(c) 피험체 유래의 검체 중의 상기 표적 유전자의 발현량을, 본 발명에 의한 진단(검출)용 폴리뉴클레오티드, 키트 또는 디바이스(예를 들면 DNA칩)를 이용하여 측정하고, (b)에서 작성한 판별식에 그들을 대입하고, 얻어진 결과에 기초하여 검체가 췌장암 유래의 표적 유전자의 발현을 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하거나, 또는 그 발현량을 건상체 유래의 대조와 비교해서 평가하는 스텝,
을 포함할 수 있다.
여기서, 식 1∼3, 5 및 6의 식 중의 x는 설명 변수이고, 상기 2절에 기재한 폴리뉴클레오티드류에서 선택되는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편을 측정함으로써 얻어지는 값을 포함하고, 구체적으로는 본 발명의 췌장암 환자와 건상체를 판별하기 위한 설명 변수는 예를 들면 하기의 (1)∼(3) 중 어느 하나에서 선택되는 유전자 발현량이다.
(1) 서열번호 1∼104, 464∼473 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서, 15개 이상의 연속한 염기, 또는 상기 염기의 u가 t인 염기를 포함하는 RNA 또는 DNA 중 어느 하나에 의해 측정되는 췌장암 환자 혹은 건상체의 혈청에 있어서의 유전자 발현량.
(2) 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서, 15개 이상의 연속한 염기, 또는 상기 염기의 u가 t인 염기를 포함하는 RNA 또는 DNA 중 어느 하나에 의해 측정되는 췌장암 환자 혹은 건상체의 혈청에 있어서의 유전자 발현량.
(3) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서, 15개 이상의 연속한 염기, 또는 상기 염기의 u가 t인 염기를 포함하는 RNA 혹은 DNA 중 어느 하나에 의해 측정되는 췌장암 환자 혹은 건상체의 혈청에 있어서의 유전자 발현량.
이상에 나타내는 바와 같이, 피험체 유래의 검체가 췌장암 유래의 유전자를 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 방법으로서, 판별식의 작성에는 학습 검체군으로부터 작성한 판별식이 필요하고, 상기 판별식의 판별 정밀도를 높이기 위해서는 학습 검체군 중의 2군 간에 명확한 차가 있는 유전자를 판별식에 사용하는 것이 필요하다.
또한 판별식의 설명 변수에 사용하는 유전자의 결정은 다음과 같이 행하는 것이 바람직하다. 우선, 학습 검체군이다, 췌장암 환자군의 망라적 유전자 발현량과 건상체군의 망라적 유전자 발현량을 데이터 세트로 하고, 파라메트릭 해석인 t검정의 P값, 논파라메트릭 해석인 Mann-Whitney의 U검정의 P값, 또는 Wilcoxon검정의 P값 등을 이용하고, 상기 2군 간에 있어서의 각 유전자의 발현량의 차의 크기를 구한다.
검정에 의해 얻어진 P값의 위험율(유의수준)이 예를 들면, 5%, 1% 또는 0.01%보다 작은 경우에 통계학적으로 유의로 간주할 수 있다.
검정을 반복 행하는 것에 기인하는 제 1 종의 과오의 확률의 증대를 보정하기 위해서 공지의 방법, 예를 들면 본페로니, 포름 등의 방법에 의해 보정할 수 있다(예를 들면, 나카타 야스시 등 저, 「통계적 다중 비교법의 기초」, Scientist사(2007년)). 본페로니 보정을 예시하면, 예를 들면 검정에 의해 얻어진 P값을 검정의 반복 회수, 즉 해석에 사용하는 유전자수로 곱하고, 소망의 유의 수준과 비교함으로써 검정 전체에서의 제 1 종의 과오를 발생하는 확률을 억제할 수 있다.
또한, 검정이 아니라 췌장암 환자군의 유전자 발현량과 건상체군의 유전자 발현량 사이에서, 각각의 유전자 발현량의 중앙값의 발현비의 절대값(Fold change)을 산출하고, 판별식의 설명 변수에 사용하는 유전자를 선택해도 된다. 또한, 췌장암 환자군과 건상체군의 유전자 발현량을 이용하여 ROC 곡선을 작성하고, AUROC값을 기준으로 해서 판별식의 설명 변수에 사용하는 유전자를 선택해도 된다.
다음에 여기서 구한 유전자 발현량의 차가 큰 임의의 수의 유전자를 이용하여, 상기의 여러가지의 방법으로 산출할 수 있는 판별식을 작성한다. 최대의 판별 정밀도를 얻는 판별식을 구축하는 방법으로서, 예를 들면 P값의 유의 수준을 만족시킨 유전자의 모든 조합으로 판별식을 구축하는 방법이나, 판별식을 작성하기 위해서 사용하는 유전자를, 유전자 발현량의 차이가 큰 순서로 하나씩 증가시키면서 반복하여 평가하는 방법 등이 있다(Furey TS. 등, 2000년, Bioinformatics., 16권, p906-14). 이 판별식에 대하여, 다른 독립의 췌장암 환자 또는 건상체의 유전자 발현량을 설명 변수에 대입하고, 이 독립의 췌장암 환자 또는 건상체에 대해서 소속하는 군의 판별 결과를 산출한다. 즉, 발견한 진단용 유전자 세트 및 진단용 유전자 세트를 이용하여 구축한 판별식을, 독립의 검체군에서 평가함으로써, 보다 보편적인 췌장암을 검출할 수 있는 진단용 유전자 세트 및 췌장암을 판별하는 방법을 찾아낼 수 있다.
또한, 상기 판별식의 판별 성능(범화성)의 평가에는 Split-sample법을 사용하는 것이 바람직하다. 즉, 데이터 세트를 학습 검체군과 테스트 검체군으로 분할하고, 학습 검체군으로 통계학적 검정에 의한 유전자의 선택과 판별식 작성을 행하고, 상기 판별식으로 테스트 검체군을 판별한 결과와 테스트 검체군이 소속하는 참된 군을 이용하여 정밀도·감도·특이도를 산출하여 판별 성능을 평가한다. 한편, 데이터 세트를 분할하지 않고, 전 검체를 이용하여 통계학적 검정에 의한 유전자의 선택과 판별식 작성을 행하고, 신규로 준비한 검체를 상기 판별식으로 판별해서 정밀도·감도·특이도를 산출하여 판별 성능을 평가할 수도 있다.
본 발명은 췌장암의 진단 및 치료에 유용한 질환 진단용 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 사용한 췌장암의 검출 방법, 및 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 췌장암의 검출 키트 및 디바이스를 제공한다. 특히, 기존의 종상 마커 CEA 및 CA19-9에 의한 췌장암 진단법을 초월하는 정밀도를 나타내는 진단용 유전자의 선정과 판별식의 작성을 실시하기 위해서, 본 발명의 방법에 있어서, 예를 들면CEA 및 CA19-9에 의해 음성이라고 판단되었음에도 불구하고, 조영제를 사용한 컴퓨터 단층 촬영 등의 정밀 검사에 의해 최종적으로 췌장암이 존재하는 것이 확인된 환자 유래의 혈청 중의 발현 유전자와, 췌장암이 존재하지 않는 환자 유래의 혈청 중의 발현 유전자를 비교함으로써 CEA 및 CA19-9를 초월하는 정밀도를 나타내는 진단용 유전자 세트 및 판별식을 구축할 수 있다.
예를 들면, 위에서 기재한 서열번호 1∼104, 464∼473, 및 492∼494 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열의 u가 t인 염기서열, 또는 그 상보적 서열에 기초하는 1 또는 2 이상의 상기 폴리뉴클레오티드, 및 경우에 따라서, 서열번호 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열의 u가 t인 염기서열, 또는 그 상보적 서열에 기초하는 1 또는 2 이상의 상기 폴리뉴클레오티드, 및 경우에 따라서, 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열의 u가 t인 염기서열, 또는 그 상보적 서열에 기초하는 1 또는 2 이상의 상기 폴리뉴클레오티드로부터의 임의의 조합을 진단용 유전자 세트로 한다. 또한, 조직 진단의 진단 결과가 클래스 I의 췌장암 환자 유래의 검체와, 클래스 II의 건상체 유래의 검체에 있어서의 상기 진단용 유전자 세트의 발현량을 이용하여 판별식을 구축한다. 그 결과, 미지의 검체의 상기 진단용 유전자 세트의 발현량을 측정함으로써, 미지의 검체가 췌장암 유래 유전자를 포함하는 것 또는 췌장암 유래 유전자를 포함하지 않는 것을 최고로 100%의 정밀도로 분별할 수 있다.
실시예
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이 실시예에 의해 제한되지 않는 것으로 한다.
[참고예 1]
<췌장암 환자와 건상체의 검체의 채취>
인폼드 컨센트(informed consent)를 얻은 건상체 100명과 췌장 이외의 장기에 암이 확인되지 않은 췌장암 환자 67명(stage IB가 1예, stage IIB가 10예, stage III이 17예, stage IV가 39예)으로부터 베노젝트(VENOJECT) II 진공 채혈관VP-AS109K 60(TERUMO CORPORATION, 일본국)을 이용하여 각각 혈청을 채취하고, 학습 검체군으로 했다. 동일하게, 인폼드 컨센트를 얻은 건상체 50명과 췌장 이외의 장기에 암이 확인되지 않은 췌장암 환자 33명(stage IB가 1예, stage IIA가 2예, stage IIB가 4예, stage III이 11예, stage IV가 15예)으로부터 베노젝트II 진공 채혈관 VP-AS109K 60(TERUMO CORPORATION)을 이용하여 각각 혈청을 채취하고, 테스트 검체군으로 했다.
<total RNA의 추출>
검체로서 상기 학습 검체군, 테스트 검체군 합쳐서 건상체 150명과 췌장암 환자 100명의 합계 250명에게서 각각 얻어진 혈청 300μL로부터, 3D-Gene(등록상표) RNA extraction reagent from liquid sample kit(Toray Industries Inc., 일본국) 중의 RNA 추출용 시약을 이용하여, 동사가 정하는 프로토콜에 따라서 total RNA를 얻었다.
<유전자 발현량의 측정>
검체로서 상기 학습 검체군, 테스트 검체군 합쳐서 건상체 150명과 췌장암 환자 100명의 합계 250명의 혈청으로부터 얻은 total RNA에 대하여, 3D-Gene(등록상표) miRNA Labeling kit(Toray Industries Inc.)를 이용하여 동사가 정하는 프로토콜(ver2.20)에 기초하여 miRNA를 형광 표지했다. 올리고 DNA 칩으로서, miRBase release 20에 등록되어 있는 miRNA 중에서, 2,555종의 miRNA와 상보적인 서열을 갖는 프로브를 탑재한 3D-Gene(등록상표) Human miRNA Oligo chip(Toray Industries Inc.)를 사용하고, 동사가 정하는 프로토콜에 기초하여 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이제이션 및 하이브리다이제이션 후의 세정을 행했다. DNA 칩을 3D-Gene(등록상표) 스캐너(Toray Industries Inc.)를 이용하여 스캔하고, 화상을 취득해서 3D-Gene(등록상표) Extraction(Toray Industries Inc.)으로 형광 강도를 수치화했다. 수치화된 형광 강도를, 바닥이 2의 대수값으로 변환해서 유전자 발현량으로 하고, 블랭크값의 감산을 행하고, 결손값은 각 DNA 칩에 있어서의 유전자 발현량의 최소값의 대수값으로부터 0.1을 감산한 값으로 치환했다. 그 결과, 췌장암 환자 100명의 혈청 및 건상체 150명의 혈청에 대한 망라적인 miRNA의 유전자 발현량을 얻었다. 수치화된 miRNA의 유전자 발현량을 사용한 계산 및 총계 해석은 R언어 3.0.2(R Development Core Team(2013). R：A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, URL http：//www.R－project.org/.) 및 MASS 팩키지 7.3-30(Venables, W. N.＆ Ripley, B. D.(2002) Modern Applied Statistics with S. Fourth Edition. Springer, New York. ISBN 0-387-95457-0)를 사용하여 실시했다.
[참고예 2]
<기타 암과 양성 질환의 검체의 채취>
인폼드 컨센트를 얻은 다른 장기에 암이 확인되지 않은 대장암 환자 35명, 위암 환자 37명, 식도암 환자 32명, 간암 환자 38명 및 췌장 담도 양성 질환 환자 13명에게서 베노젝트 II 진공 채혈관 VP-AS109K 60(TERUMO CORPORATION)을 이용하여 각각 혈청을 채취하고, 참고예 1의 췌장암 환자 67명(stage IIA가 1예, stage IIB이 11예, stage III가 17예, stage IV가 38예)과 건상체 93명과 합해 학습 검체군으로 했다. 동일하게, 인폼드 컨센트를 얻은 다른 장기에 암이 확인되지 않은 대장암 환자 15명, 위암 환자 13명, 식도암 환자 18명, 간암 환자 12명 및 췌장 담도 양성 질환 환자 8명에게서 베노젝트II 진공 채혈관 VP-AS109K 60(TERUMO CORPORATION)을 이용하여 각각 혈청을 채취하고, 참고예 1의 췌장암 환자 33명(stage IB이 2예, stage IIA가 1예, stage IIB이 3예, stage III가 11예, stage IV가 16예), 건상체 57명과 합해 테스트 검체군으로 했다. 이후의 total RNA의 추출 및 유전자 발현량의 측정 및 해석은 참고예 1과 동일하게 행했다.
[실시예 1]
<학습 검체군의 검체를 사용한 유전자 마커의 선정과 테스트 검체군의 검체를 사용한 단독의 유전자 마커의 췌장암 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 학습 검체군으로부터 췌장암을 건상체라 판별하기 위한 유전자 마커를 선정하고, 학습 검체군과는 독립한 테스트 검체군의 검체에 있어서 검토했다.
구체적으로는 우선, 상기의 참고예에서 얻은 학습 검체군과 테스트 검체군의 miRNA 발현량을 합해서 quantile normalization으로 정규화했다.
다음에 학습 검체군을 이용하여 진단용 유전자의 선정을 행했다. 여기서, 보다 신뢰성이 높은 진단 마커를 획득하기 위해서, 학습 검체군의 췌장암 환자군 또는 학습 검체군의 건상체군 중 어느 하나에 있어서, 50% 이상의 검체에서 2의 6승 이상의 유전자 발현량을 갖는 유전자만을 선택했다. 또한, 췌장암 환자군과 건상체군을 판별하기 위한 통계적 유의성이 있는 유전자로서, 각각의 유전자 발현량에 대해서 등분산을 가정한 양측 t검정으로 얻어진 P값을 본페로니 보정하고, p<0.01을 충족시키는 유전자를 판별식의 설명 변수에 사용하는 유전자 마커로서 획득하고, 표 2에 기재했다.
이렇게 하여, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-4476, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7641, hsa-miR-4454, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-663a, hsa-miR-4634, hsa-miR-4450, hsa-miR-4792, hsa-miR-665, hsa-miR-7975, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-4734, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-8089, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-6085, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1231, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-4736, hsa-miR-5100, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-7704, hsa-miR-8072, hsa-miR-4486, hsa-miR-1913, hsa-miR-4656, hsa-miR-1260b, hsa-miR-7106-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6090, hsa-miR-4534, hsa-miR-4449, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-1202, hsa-miR-4467, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-4281, hsa-miR-4505, hsa-miR-4484, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-4286, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-4508, hsa-miR-940, hsa-miR-4327, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-718, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-575, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-3188, hsa-miR-1246, hsa-miR-602, hsa-miR-1290, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-371a-5p 및 hsa-miR-550a-5p 유전자, 이들에 관련되는 서열번호 1∼122의 염기서열을 발견했다.
또한 이들의 유전자의 발현량을 지표로서, 피셔의 판별 분석에 의해 췌장암의 유무를 판별하는 판별식을 작성했다. 즉, 학습 검체군에 있어서 선택된 122개의 유전자 중에서, 신규로 발견한 서열번호 1∼104 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 식 2에 입력해서 판별식을 작성하고, 산출한 정밀도·감도·특이도를 표 3에 나타냈다. 또한, 그 때의 판별식 계수와 정수항을 표 4에 나타냈다.
다음에 상기에서 작성한 판별식을 이용하여 테스트 검체군에 있어서의 정밀도·감도·특이도를 산출하고, 선정된 폴리뉴클레오티드의 판별 성능을 독립한 검체에서 검증했다(표 3). 예를 들면, 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열의 발현량 측정값을 테스트 검체 중의 건상체(50명)와 췌장암 환자(33명)로 비교한 경우, 학습 검체군에서는 건상체군에 대하여 췌장암 환자군의 유전자 발현량 측정값이 유의하게 낮은 것이 나타내어지고(도 2 좌측 참조), 또한 이 결과는 테스트 검체군에서도 재현할 수 있었다(도 2 우측 참조). 동일하게 서열번호 1∼122에 나타내어지는 다른 폴리뉴클레오티드에 있어서도, 건상체군에 대하여 췌장암 환자군의 유전자 발현량 측정값이 유의하게 낮거나(-) 또는 높은(+) 결과(표 2)가 얻어지고, 이들의 결과는 테스트 검체군에서 검증을 할 수 있었다. 또한, 예를 들면 이 서열번호 1에서 나타내어지는 염기서열에 관한 것으로서, 학습 검체군에서 설정한 양 군을 판별하는 역치(8.02)를 사용해서 췌장암 검출의 적중수를 산출한 바, 진양성 30예, 진음성 49예, 위양성 1예, 위음성 3예이고, 이들의 값으로부터 검출 성능으로서 정밀도 95%, 감도 91%, 특이도 98%가 얻어졌다. 이렇게 하여 서열번호 1∼122에 나타내어지는 모든 폴리뉴클레오티드의 검출 성능을 산출하여 표 3에 기재했다. 표 2에 나타내는 서열번호 1∼104에서 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중, 예를 들면 서열번호 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 18, 21, 22, 24, 25, 35, 46으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 14개의 폴리뉴클레오티드는 테스트 검체군에 있어서 각각 감도 87.9%, 90.9%, 87.9%, 81.8%, 90.9%, 78.8%, 78.8%, 78.8%, 84.8%, 78.8%, 81.8%, 81.8%, 93.9%, 81.8%를 나타냈다(표 3). 또한, 이들의 폴리뉴클레오티드는 테스트 검체군에 포함되어 있었던 스테이지 1의 췌장암 1검체를 정확하게 췌장암으로 판별할 수 있었다. 또한, 이들의 폴리뉴클레오티드는 테스트 검체군에 있어서 췌장의 두부, 체부, 미부를 점거한 종상을 모두 정확하게 췌장암으로 판별할 수 있고, 특히 진단이 늦는 경향이 있는 췌장 꼬리도 검출할 수 있었다. 여기서, 후술의 비교예로부터, 테스트 검체군에 있어서의 기존 마커 CEA의 감도는 45.5%, CA19-9의 감도는 75.8%이었던 점으로부터(표 5), 테스트 검체군에 있어서, 예를 들면 서열번호 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 18, 21, 22, 24, 25, 35, 46으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 14개의 폴리뉴클레오티드는 단독으로 CA19-9를 상회하는 감도로 췌장암을 판별하는 것을 증명할 수 있었다.
[실시예 2]
<테스트 검체군 검체를 사용한 복수의 유전자 마커의 조합에 의한 췌장암 판별 성능의 평가 방법 A>
본 실시예에서는 실시예 1에서 선정된 유전자 마커를 조합시켜서 췌장암 판별 성능을 평가하는 방법을 검토했다.
구체적으로는 실시예 1에 있어서 선택된 서열번호 1∼122로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중, 신규로 발견한 서열번호 1∼104로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나의 발현량 측정값을 적어도 1개 이상 포함하는 2개의 조합 7,228가지에 대해서 피셔의 판별 분석을 행하고, 췌장암의 존재의 유무를 판별하는 판별식을 구축했다. 다음에 상기에서 작성한 판별식을 이용하여 테스트 검체군에 있어서의 정밀도·감도·특이도를 산출하고, 선정된 폴리뉴클레오티드의 판별 성능을 독립한 검체에서 검증했다. 예를 들면, 서열번호 1과 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열의 발현량 측정값을 이용하여, 테스트 검체 중의 건상체(50명)와 췌장암 환자(33명)로 비교한 경우, 학습 검체군에서는 건상체군과 췌장암 환자군의 발현량 측정값이 유의하게 분리되는 산포도가 얻어지고(도 3 좌측 참조), 또한 이 결과는 테스트 검체군에서도 재현을 할 수 있었다(도 3 우측 참조). 마찬가지로, 서열번호 1∼122에서 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중, 신규로 발견한 서열번호 1∼104로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나의 발현량 측정값을 적어도 1개 이상 포함하는 2개의 다른 조합에 있어서도 건상체군과 췌장암 환자군의 유전자 발현량 측정값을 유의하게 분리하는 산포도가 얻어지고, 이들의 결과는 테스트 검체군에서 검증을 할 수 있었다. 또한, 예를 들면 이 서열번호 1과 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열에 관한 것으로서, 학습 검체군에서 설정한 양 군을 판별하는 역치(0=1.74x+y+5.14)를 사용해서 췌장암 검출의 적중수를 산출한 바, 진양성 30예, 진음성 49예, 위양성 1예, 위음성 3예이고, 이들의 값으로부터 검출 성능으로서 정밀도 95%, 감도 91%, 특이도 98%가 얻어졌다. 이렇게 하여, 서열번호 1∼122로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중, 신규로 발견한 서열번호 1∼104로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나의 발현량 측정값을 적어도 1개 이상 포함하는 2개의 조합으로서, 그 감도가 테스트 검체군에 있어서 기존 마커의 감도 75.8%보다도 뛰어나고 있는 2개의 조합 2,619가지의 검출 성능을 표 6에 기재했다.
상기 7,228가지의 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정값의 조합을 이용하여 테스트 검체군의 췌장암 판별을 실시한 바, 예를 들면 서열번호 2 및 105, 서열번호 18 및 105, 서열번호 46 및 105, 서열번호 55 및 105로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정값의 조합은 테스트 검체군에 있어서 각각 감도 100%, 100%, 100%를 나타냈다. 이와 같이, 기존 마커인 CA19-9의 감도(표 5)를 상회하는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정값의 조합은 테스트 검체군에서 2,691가지 얻어지고, 이 조합에는 실시예 1에서 얻어진 표 2에 기재된 염기서열 1∼122의 모두가 적어도 1회는 사용되었다. 즉, 테스트 검체군이 있어서, 서열번호 1∼122로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나의 발현량 측정값을 적어도 1개 이상 포함하는 2개의 조합은 CA19-9를 상회하는 감도로 췌장암을 검출하는 것을 증명할 수 있었다.
이렇게 하여, 서열번호 1∼122로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정값을 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 개수의 상기 폴리뉴클레오티드를 조합시켜도, 뛰어난 감도로 췌장암을 검출하는 마커가 얻어진다. 예를 들면, 실시예 1에서 선택된 서열번호 1∼122로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에 대해서, 통계적 유의성을 나타내는 P값의 내림차순으로 순위를 붙여서 상위의 miRNA로부터 1개씩 더한 1개 또는 복수개의 miRNA의 조합을 이용하여 검출 성능을 산출했다. 그 결과, 테스트 검체군에 있어서의 감도는 2개의 miRNA에서 87.9%, 3개의 miRNA에서 90.9%, 5개의 miRNA에서 100%, 10개의 miRNA에서 100%, 20개의 miRNA에서 100%, 50개의 miRNA에서 100%, 100개의 miRNA에서 100%, 122개의 miRNA에서 100%이었다. 이들의 감도는 기존의 혈중 종상 마커의 감도보다도 높은 점으로부터, 복수의 miRNA를 조합시켜도 췌장암을 검출하는 뛰어난 마커가 될 수 있는 것이 나타내어졌다. 여기서, 복수의 miRNA의 조합은 상기한 바와 같이 통계적 유의차의 순으로 가산하는 경우에 한하지 않고, 어떠한 복수개의 miRNA의 조합도 췌장암의 검출에 사용할 수 있다.
이들 결과로부터 서열번호 1∼122로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 모든 폴리뉴클레오티드는 뛰어난 진단 마커라고 할 수 있다.
또한, 상기의 표 2, 표 3, 표 4, 표 5 및 표 6은 이하와 같다.
(표 2)
(표 3)
(표 4)
(표 5-1)
(표 5-2)
(표 6)
[실시예 3]
<전 검체를 사용한 경우의 유전자 마커의 선정과 채취된 유전자 마커의 췌장암 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 상기 실시예 1 및 2에서 사용한 학습 검체군 및 테스트 검체군의 검체를 통합하여 전 검체를 사용해서, 유전자 마커의 선정 및 그 췌장암 판별 성능 평가를 행했다.
구체적으로는 상기의 참고예에서 얻은 췌장암 환자 100명의 혈청 및 건상체 150명의 혈청에 대한 miRNA 발현량에 대해서, quantile normalization으로 정규화했다. 보다 신뢰성이 높은 진단 마커를 획득하기 위해서, 유전자 마커의 선정에서는 췌장암 환자군 또는 건상체군 중 어느 하나에 있어서, 50% 이상의 검체에서 2의 6승 이상의 유전자 발현량을 갖는 유전자만을 선택했다. 또한, 췌장암 환자군과 건상체군을 판별하기 위한 통계적 유의성을 얻기 위해서, 각각의 유전자 발현량에 대해서 등분산을 가정한 양측 t검정으로 얻어진 P값을 본페로니 보정하고, p<0.01을 충족시키는 유전자를 판별식의 설명 변수에 사용하는 유전자 마커로서 선택해서 표 7에 기재했다. 이렇게 하여, 표 2에 기재한 유전자에 더하여, hsa-miR-4417, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-2861, hsa-miR-4513, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6777-5p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-4648, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-5196-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-3656, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4689, hsa-miR-6076, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-6774-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6716-5p, hsa-miR-557, hsa-miR-4673, hsa-miR-4674, hsa-miR-4442, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4687-3p 및 hsa-miR-92b-3p 유전자, 이들에 관련되는 서열번호 349∼383의 염기서열을 발견했다. 서열번호 1∼122의 염기서열과 같이, 서열번호 349∼383에 나타내어지는 폴리뉴클레오티드에 있어서도, 건상체군에 대하여 췌장암 환자군의 측정값이 유의하게 낮거나(-) 또는 높은(+) 결과(표 7)가 얻어지고, 이들의 결과는 테스트 검체군에서 검증할 수 있었다. 따라서, 표 7에 기재한 유전자 발현량의 측정값을 단독 또는 조합시켜서 사용함으로써, 실시예 1 및 2에 기재한 방법으로 신규로 얻은 검체를 판별할 수 있다.
(표 7)
[실시예 4]
<테스트 검체군 검체를 사용한 복수의 유전자 마커의 조합에 의한 췌장암 특이적인 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 참고예 2에서 기재한 검체군의 학습 검체군을 대상으로서, 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 췌장암 환자와 건강인, 대장암 환자, 위암 환자, 식도암 환자, 간암 환자 및 췌장 담도 양성 질환 환자로 이루어지는 대조군과의 혈청 중의 miRNA의 유전자 발현량의 비교를 행하고, 추가의 진단용 유전자 마커를 선택했다. 그 결과 선택된 추가의 진단용 유전자 마커(서열번호 464∼473 및 492∼494 중 적어도 1개)와 실시예 1에서 선정된 유전자 마커를 조합시켜서 췌장암 특이적인 판별 성능을 평가하는 방법을 검토했다.
구체적으로는 우선, 상기의 참고예 2에서 얻은 학습 검체군과 테스트 검체군의 miRNA 발현량을 합해서 quantile normalization으로 정규화했다. 다음에 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중, 신규로 발견된 서열번호 1∼104, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 및 서열번호 105, 108로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나의 발현량 측정값을 적어도 1개 이상 포함하는 1∼4개의 조합에 대해서 피셔의 판별 분석을 행하고, 췌장암의 존재의 유무를 판별하는 판별식을 구축했다. 다음에, 췌장암 환자군을 양성 검체군, 건상체군, 대장암 환자군, 위암 환자군, 식도암 환자군, 간암 환자군 및 췌장 담도 양성 질환 환자군을 음성 검체군으로서, 상기에서 작성한 판별식을 이용하여 테스트 검체군에 있어서의 정밀도·감도·특이도를 산출하고, 선정된 폴리뉴클레오티드의 판별 성능을 독립한 검체에서 검증했다.
상기의 서열번호(표 1의 miRNA 마커에 대응하는 서열번호 1∼122, 349∼383, 464∼473, 및 492∼494)로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 대부분이 췌장암의 존재의 유무의 판별에 있어서 비교적 높은 정밀도, 감도, 특이도를 제공할 수 있는 점에서 췌장암을 그 밖의 암으로부터 특이적으로 식별 가능했다. 표적 마커와 특이적으로 결합 가능한 폴리뉴클레오티드로서, 예를 들면 서열번호 2, 4, 6, 7, 9, 10, 25, 28, 30, 31, 38, 48, 82, 103, 105, 108 및 464로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군(암종특이성 폴리뉴클레오티드군 1)에서 선택되는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합 중, 암종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에 포함되는, 바람직하게는 서열번호 2, 4, 7, 10 및 25로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군(암종특이성 폴리뉴클레오티드군 2)에서 선택되는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 이상 포함하는 조합에 있어서, 고정밀도로, 췌장암을 그 밖의 암으로부터 특이적으로 식별가능했다.
상기의 암종특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합의 개수로서는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 개수의 폴리뉴클레오티드의 조합이 가능하지만, 4개 이상의 조합에 있어서 판별 정밀도 80% 이상을 나타낼 수 있었다.
또한, 측정에 사용한 프로브는 표적 마커로서의 각 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합할 수 있는 상기 정의의 핵산이다.
구체적으로, 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 표적 마커로서 사용해서 측정한 경우의 판별 정밀도로서 하기의 결과가 얻어졌다.
서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 1개를 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 91.1%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 85.3%를 나타냈다(표 8). 또한, 예를 들면, 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.0%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 91.7%를 나타냈다(표 9). 또한, 예를 들면 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 92.7%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.6%를 나타냈다(표 10). 또한, 예를 들면 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.3%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 96.2%를 나타내었다(표 11).
또한 더욱 구체적으로, 서열번호 4로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 표적 마커로서 사용해서 측정한 경우의 판별 정밀도로서 하기의 결과가 얻어졌다.
서열번호 4로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 1개를 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 77.1%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 78.8%를 나타냈다(표 8). 또한, 예를 들면 서열번호 4로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 89.8%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 88.5%를 나타냈다(표 9). 또한, 예를 들면 서열번호 4로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 92.7%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 91.7%를 나타냈다(표 10). 또한, 예를 들면 서열번호 4로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 92.7%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.6%를 나타내었다(표 11).
또한, 더욱 구체적으로, 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 표적 마커로서 사용해서 측정한 경우의 판별 정밀도로서 하기의 결과가 얻어졌다.
서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 1개를 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 86.7%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 82.1%를 나타냈다(표 8). 또한, 예를 들면, 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 90.2%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 89.1%를 나타냈다(표 9). 또한, 예를 들면, 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 92.7%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.6%를 나타냈다(표 10). 또한, 예를 들면 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.3%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 96.2%를 나타내었다(표 11).
더욱 더 구체적으로, 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 표적 마커로서 사용해서 측정한 경우의 판별 정밀도로서 하기의 결과가 얻어졌다.
서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 1개를 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 77.1%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 68.6%를 나타냈다(표 8). 또한, 예를 들면, 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 90.8%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 89.7%를 나타냈다(표 9). 또한, 예를 들면 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.0%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 91.7%를 나타냈다 (표 10). 또한, 예를 들면 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.7%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.6%를 나타내었다(표 11).
또한, 더욱 구체적으로, 서열번호 25로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 표적 마커로서 사용해서 측정한 경우의 판별 정밀도로서 하기의 결과가 얻어졌다.
서열번호 25로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 1개를 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 82.2%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 75.6%를 나타냈다(표 8). 또한, 예를 들면, 서열번호 25로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 90.8%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 87.8%를 나타냈다(표 9). 또한, 예를 들면 서열번호 25로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 91.1%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 91.0%를 나타냈다 (표 10). 또한, 예를 들면 서열번호 25로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 92.7%, 테스트 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.6%를 나타내었다(표 11).
또한, 서열번호 2, 7, 9, 105로 나타내어지는 염기서열의 발현량 측정값을 더 이용하여, 학습 검체군의 췌장암 환자 67명, 건상체 93명, 대장암 환자 35명, 위암 환자 37명, 식도암 환자 32명, 간암 환자 38명 및 췌장 담도 양성 질환 환자 13명에서 비교한 경우, 학습 검체군에서는 췌장암 환자군과 그 밖의 판별 득점이 유의하게 분리되는 산포도가 얻어지고(도 4 상측 도면 참조), 또한 이 결과는 테스트 검체군에서도 재현할 수 있었다(도 4 하측 도면 참조).
또한, 상기의 표 8, 표 9, 표 10 및 표 11은 이하와 같다.
(표 8)
(표 9)
(표 10)
(표 11)
[실시예 5]
<테스트 검체군 검체를 사용한 복수의 유전자 마커의 조합에 의한 췌장암 판별 성능의 평가 방법 B>
실시예 2에서는 실시예 1에서 선정된 유전자 마커를 복수 조합시킴으로써 1개의 유전자 마커를 사용한 경우보다도 판별 성능이 향상한 것을 나타냈다. 그래서, 본 실시예에서는 실시예 1에서 선정되지 않은 유전자 마커도 실시예 1에서 선정된 유전자 마커와 조합시킴으로써 췌장암을 판별하는 높은 성능이 얻어지는지 검토했다.
구체적으로는 학습 검체군의 췌장암 환자군 또는 학습 검체군의 건상체군 중 어느 하나에 있어서, 50% 이상의 검체에서 2의 6승 이상의 유전자 발현량을 갖는 유전자 중, 췌장암 환자군과 건상체군을 판별하기 위한 통계적 유의성이 있는 유전자로서, 각각의 유전자 발현량에 대해서 등분산을 가정한 양측 t검정으로 얻어진 P값을 본페로니 보정하고, p<0.5를 충족시키는 유전자를 조사한 바, 실시예 1에 있어서 선정된 122개를 포함하는 161개의 유전자를 발견했다. 상기 161개의 유전자 1개 또는 2개를 이용하여 13,042가지의 피셔의 판별 분석을 행하고, 췌장암의 존재의 유무를 판별하는 판별식을 구축하고, 선정된 1개 또는 2개의 유전자의 조합의 판별 성능을 실시예 2와 같은 방법으로 검증했다.
그 결과로서, 학습 검체군 및 테스트 검체군의 양쪽에서 정밀도 85% 이상을 나타낸 유전자의 조합의 일부를 표 12에 나타낸다. 예를 들면, 새롭게 발견된 서열번호 492, 493, 또는 494로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 1∼122로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 포함하는 2개의 조합으로서 사용함으로써 높은 판별 성능을 가져서 췌장암과 건상체를 판별했다. 보다 구체적으로는 서열번호 492, 493, 또는 494로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 1, 2, 4, 7, 15, 24, 105, 107, 108로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 포함하는 2개의 조합으로서 사용함으로써 학습 검체군 및 테스트 검체군의 양쪽에서 췌장암과 건상체의 판별 정밀도 85% 이상을 나타낼 수 있었다. 이와 같이 2개의 유전자의 조합으로서, 서열번호 105와 492, 서열번호 105와 493, 서열번호 1과 492, 서열번호 105와 494, 서열번호 1과 493, 서열번호 1과 494, 서열번호 107과 493, 서열번호 2와 493, 서열번호 7과 493, 서열번호 4와 493, 서열번호 2와 492, 서열번호 108과 492, 서열번호 2와 494, 서열번호 7과 492, 서열번호 7과494, 서열번호 108과 494, 서열번호 4와 492, 서열번호 107과 492, 서열번호 107과 494, 서열번호 108과 493, 서열번호 15와 492, 서열번호 24와 493, 서열번호 15와 494의 조합이 열거된다.
일례를 들면, 서열번호 105와 서열번호 492로 나타내어지는 염기서열의 발현량 측정값을 이용하여 건상체와 췌장암 환자의 판별을 시험해 본 바, 학습 검체군에서 정밀도 97.6%, 감도 95.5%, 특이도 99.0%, 테스트 검체군에서 정밀도 96.4%, 감도 93.9%, 특이도 98.0%이라고 한 높은 판별 성능이 얻어졌다.
이들 결과로부터 서열번호 492∼494로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 모든 폴리뉴클레오티드도, 뛰어난 진단 마커라고 할 수 있다.
또한, 상기의 표 12는 이하와 같다.
(표 12)
[비교예 1]
<기존 혈중 종상 마커의 췌장암 판별 성능>
상기의 참고예에서 얻은 학습 검체군과 테스트 검체군에 대해서, 기존의 종상 마커 CEA 및 CA19-9의 혈중 농도를 측정했다. 이들의 종상 마커는 원칙, 비특허문헌 3에 기재되는 기준값(CEA는 5ng/mL, CA19-9은 37U/mL)보다도 혈중 농도가 높으면 암이 의심된다고 한다. 따라서, 각 검체 마다 CEA 및 CA19-9의 혈중 농도가 기준값을 초과하고 있는지의 여부를 확인하고, 췌장암 환자를 암으로 판정하고 있는지 확인하고, 학습 검체군 및 테스트 검체군에 있어서의 각 기존 마커의 감도를 산출했다. 이 결과를 표 5에 나타냈다. 학습 검체군에 있어서는 CEA의 감도는 55.2%, CA19-9의 감도는 77.6%, 테스트 검체군에 있어서는 CEA의 감도는 45.5%, CA19-9의 감도는 75.8%밖에 안되고, 어느 쪽의 마커도 췌장암의 검출에는 유용하지 않은 것이 확인되었다(표 5).
한편, 상기의 실시예 1 및 실시예 2의 표 3 및 표 6에 나타내는 바와 같이, 서열번호 1∼122로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 모든 폴리뉴클레오티드는 기존의 췌장암 마커 이상의 감도를 나타내는 1개, 2개, 또는 그 이상의 복수개의 조합이 존재하고, 뛰어난 진단 마커라고 할 수 있다.
이상의 실시예, 비교예에서 나타내는 바와 같이 본 발명의 키트 및 방법에 의하면, 기존의 종상 마커보다도 췌장암을 양호한 감도로 검출할 수 있으므로, 외과수술에 의한 암부의 절제 실시의 조기 판단이 가능해지고, 그 결과, 5년 생존률의 향상이나, 재발률을 낮게 하는 것이 가능해진다.
본 발명에 의해, 간이하고 또한 저렴한 방법으로, 췌장암을 효과적으로 검출할 수 있기 때문에 췌장암의 조기 발견, 진단 및 치료가 가능하게 된다. 또한, 본 발명의 방법에 의해, 환자 혈액을 이용하여 췌장암을 저침습적으로 검출할 수 있기 때문에 췌장암을 간편하고 또한 신속하게 검출하는 것이 가능하게 된다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원을 그대로 참고로 본 명세서에 포함하는 것으로 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Toray Industries, Inc.
National Cancer Center
<120> Kit or device and method for detecting pancreatic cancer
<130> PH-6231-PCT
<150> JP 2014-113523
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
caggcaggug uaggguggag c 21
<210> 2
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
acggcccagg cggcauuggu g 21
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
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<213> Homo sapiens
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gggagucuac agcaggg 17
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<213> Homo sapiens
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ugggcgaggg cggcugagcg gc 22
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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caggaaggau uuagggacag gc 22
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
augccucccc cggccccgca g 21
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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ucaccuggcu ggcccgccca g 21
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
ggggaggugu gcagggcugg 20
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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accaggaggc ugaggccccu 20
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<213> Homo sapiens
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cuccgggacg gcugggc 17
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<212> RNA
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<400> 28
gugcguggug gcucgaggcg ggg 23
<210> 29
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 29
ccuggggaca ggggauuggg gcag 24
<210> 30
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 30
cugaauagcu gggacuacag gu 22
<210> 31
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 31
aaggggcugg gggagcaca 19
<210> 32
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 32
cggggccaga gcagagagc 19
<210> 33
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 33
cggggugggu gaggucgggc 20
<210> 34
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
acaggagugg gggugggaca u 21
<210> 35
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
gugucugggc ggacagcugc 20
<210> 36
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
cugggggacg cgugagcgcg agc 23
<210> 37
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
ucuguggagu ggggugccug u 21
<210> 38
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 38
gugaguggga gccccagugu gug 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
ggaugguugg gggcggucgg cgu 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 40
uguagagcag ggagcaggaa gcu 23
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
gcugggauua caggcaugag cc 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
caggcacggg agcucaggug ag 22
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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gugggugcug gugggagccg ug 22
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 48
agcagggcug gggauugca 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 49
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<210> 50
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 50
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<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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ccggccgccg gcuccgcccc g 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 52
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 53
aggcagguua ucugggcug 19
<210> 54
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 54
uucagauccc agcggugccu cu 22
<210> 55
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 55
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<210> 56
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 56
ucggccuggg gaggaggaag gg 22
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<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 57
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<210> 58
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 58
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<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
acucggcugc gguggacaag u 21
<210> 60
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 60
accacugcac uccagccuga g 21
<210> 61
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
agugggagga caggaggcag gu 22
<210> 62
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 62
gggggggcag gaggggcuca ggg 23
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 64
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<213> Homo sapiens
<400> 65
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 66
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 67
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 68
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<213> Homo sapiens
<400> 69
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 71
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 72
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 73
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 74
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 75
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 76
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 77
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 79
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 80
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 81
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 83
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 84
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 87
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 88
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 89
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 90
uuagggagua gaaggguggg gag 23
<210> 91
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 91
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<210> 92
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 92
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 93
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 94
ugcagggguc gggugggcca gg 22
<210> 95
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 95
accccacucc ugguacc 17
<210> 96
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 96
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<210> 97
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 97
cucggggcag gcggcuggga gcg 23
<210> 98
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 98
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 99
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<210> 100
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 100
gcggggcugg gcgcgcg 17
<210> 101
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 101
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<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 102
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 103
cucggccgcg gcgcguagcc cccgcc 26
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<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 104
cuuccgcccc gccgggcguc g 21
<210> 105
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 105
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<210> 106
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 106
gcugggaagg caaagggacg u 21
<210> 107
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 107
cucggcgcgg ggcgcgggcu cc 22
<210> 108
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 108
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<210> 109
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 109
cugguacagg ccugggggac ag 22
<210> 110
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 110
ugaggggcag agagcgagac uuu 23
<210> 111
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 111
aggcacggug ucagcaggc 19
<210> 112
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 112
agaggcuuug ugcggauacg ggg 23
<210> 113
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 113
aauggauuuu uggagcagg 19
<210> 114
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 114
gacacgggcg acagcugcgg ccc 23
<210> 115
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 115
uggauuuuug gaucaggga 19
<210> 116
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 116
uagcagcacg uaaauauugg cg 22
<210> 117
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 117
aaaccguuac cauuacugag uu 22
<210> 118
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 118
uggcucaguu cagcaggaac ag 22
<210> 119
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 119
ggcuacaaca caggacccgg gc 22
<210> 120
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 120
cggcggggac ggcgauuggu c 21
<210> 121
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 121
acucaaacug ugggggcacu 20
<210> 122
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 122
agugccugag ggaguaagag ccc 23
<210> 123
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 123
ccgggcaggc agguguaggg uggagcccac uguggcuccu gacucagccc ugcugccuuc 60
accugccag 69
<210> 124
<211> 95
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 124
gacaccacau gcuccuccag gccugccugc ccuccagguc auguuccagu gucccacaga 60
ugcagcacca cggcccaggc ggcauuggug ucacc 95
<210> 125
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 125
ccuucugcgg cagagcuggg gucaccagcc cucauguacu ugugacuucu ccccugccac 60
ag 62
<210> 126
<211> 76
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 126
ccgaugccuc gggagucuac agcagggcca ugucugugag ggcccaaggg ugcauguguc 60
ucccagguuu cggugc 76
<210> 127
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 127
gagggugggc gagggcggcu gagcggcucc aucccccggc cugcucaucc cccucgcccu 60
cucag 65
<210> 128
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 128
aaaagccugu cccuaagucc cucccagccu uccagaguug gugccaggaa ggauuuaggg 60
acaggcuuug 70
<210> 129
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 129
ggcuccgcag ggcccuggcg caggcaucca gacagcgggc gaaugccucc cccggccccg 60
cag 63
<210> 130
<211> 87
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 130
gugaggcggg gccaggaggg uguguggcgu gggugcugcg gggccgucag ggugccugcg 60
ggacgcucac cuggcuggcc cgcccag 87
<210> 131
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 131
gaggagggga ggugugcagg gcugggguca cugacucugc uuccccugcc cugcauggug 60
uccccacag 69
<210> 132
<211> 56
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 132
cgaccgcacc cgcccgaagc ugggucaagg agcccagcag gacgggagcg cggcgc 56
<210> 133
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 133
ucucguuuga ucucggaagc uaagcagggu ugggccuggu uaguacuugg augggaaacu 60
u 61
<210> 134
<211> 53
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 134
guuugaucuc ggaagcuaag cagggucggg ccugguuagu acuuggaugg gag 53
<210> 135
<211> 55
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 135
ccggauccga gucacggcac caaauuucau gcguguccgu gugaagagac cacca 55
<210> 136
<211> 96
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 136
cucgggaggg gcgggagggg gguccccggu gcucggaucu cgagggugcu uauuguucgg 60
uccgagccug ggucucccuc uuccccccaa cccccc 96
<210> 137
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 137
gauuucagug accuggcagc agggagcguc gucaguguuu gacuguuuau gguaugucag 60
ggagcugguu cc 72
<210> 138
<211> 93
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 138
ccuuccggcg ucccaggcgg ggcgccgcgg gaccgcccuc gugucugugg cggugggauc 60
ccgcggccgu guuuuccugg uggcccggcc aug 93
<210> 139
<211> 54
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 139
ggacaagggc ggcgcgaccg gcccggggcu cuugggcggc cgcguuuccc cucc 54
<210> 140
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 140
ugucugggga uuuggagaag uggugagcgc aggucuuugg caccaucucc ccuggucccu 60
uggcu 65
<210> 141
<211> 74
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 141
gcagcccggu gagcgcucgc uggccuggca gugcgucgga agaacagggc ggguggggcc 60
gcgcacaucu cugc 74
<210> 142
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 142
ucuccucgag gggucucugc cucuacccag gacucuuuca ugaccaggag gcugaggccc 60
cucacaggcg gc 72
<210> 143
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 143
gugcaaagag caggaggaca ggggauuuau cucccaaggg agguccccug auccuaguca 60
cggcacca 68
<210> 144
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 144
gucuccuggg gggaggagac ccugcucucc cuggcagcaa gccucuccug cccuuccaga 60
uuagc 65
<210> 145
<211> 98
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 145
cgagguaggg gcgucccggg cgcgcgggcg ggucccaggc ugggccccuc ggaggccggg 60
ugcucacugc cccgucccgg cgcccguguc uccuccag 98
<210> 146
<211> 89
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 146
accuccggga cggcugggcg ccggcggccg ggagauccgc gcuuccugaa ucccggccgg 60
cccgcccggc gcccguccgc ccgcggguc 89
<210> 147
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 147
aguucagggc cgaagggugg aagcugcugg ugcucaucuc agccucugcc cuuggccucc 60
ccag 64
<210> 148
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 148
gaggguggug gaggaagagg gcagcuccca ugacugccug accgccuucu cuccuccccc 60
ag 62
<210> 149
<211> 49
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 149
uucccagcca acgcaccaaa aaugauaugg gucuguuguc uggagaaac 49
<210> 150
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 150
cucgggcccg accgcgccgg cccgcaccuc ccggcccgga gcugcgggcu gcggucaggg 60
cgaucccggg 70
<210> 151
<211> 74
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 151
gugcguggug gcucgaggcg gggguggggg ccucgcccug cuugggcccu cccugaccuc 60
uccgcuccgc acag 74
<210> 152
<211> 82
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 152
aaggagcacu cacuccaauu ucccuggacu gggggcaggc ugccaccucc uggggacagg 60
ggauuggggc aggauguucc ag 82
<210> 153
<211> 59
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 153
ugaaguacca gcuacucgag aggucagagg auugcuccug aauagcuggg acuacaggu 59
<210> 154
<211> 110
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 154
gucuaccagg ugugggccca gcuuuacaua guucaugcug aggccgggau uucaugcaga 60
aaacugguug caaaaggugc ugaaggggcu gggggagcac aagggagaag 110
<210> 155
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 155
aacugcgggg ccagagcaga gagcccuugc acaccaccag ccucuccucc cugugcccca 60
g 61
<210> 156
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 156
cggcgacggc ggggugggug aggucgggcc ccaagacucg ggguuugccg ggcgccucag 60
uucaccgcgg ccg 73
<210> 157
<211> 81
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 157
cauccuccuu acgucccacc ccccacuccu guuucuggug aaauauucaa acaggagugg 60
gggugggaca uaaggaggau a 81
<210> 158
<211> 92
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 158
gucagugucu gggcggacag cugcaggaaa gggaagacca aggcuugcug ucuguccagu 60
cugccacccu acccugucug uucuugccac ag 92
<210> 159
<211> 79
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 159
cucgaggugc ugggggacgc gugagcgcga gccgcuuccu cacggcucgg ccgcggcgcg 60
uagcccccgc cacaucggg 79
<210> 160
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 160
uccgcucugu ggaguggggu gccugucccc ugccacuggg ugacccaccc cucuccacca 60
g 61
<210> 161
<211> 83
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 161
gugaguggga gccccagugu gugguugggg ccauggcggg ugggcagccc agccucugag 60
ccuuccucgu cugucugccc cag 83
<210> 162
<211> 86
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 162
cgccugagcg ugcagcagga caucuuccug accugguaau aauuagguga gaaggauggu 60
ugggggcggu cggcguaacu caggga 86
<210> 163
<211> 76
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 163
gagggagcug uagagcaggg agcaggaagc uguguguguc cagcccugac cuguccuguu 60
cugcccccag ccccuc 76
<210> 164
<211> 99
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 164
cgcccaccuc agccucccaa aaugcuggga uuacaggcau gagccacugc ggucgaccau 60
gaccuggaca uguuugugcc caguacuguc aguuugcag 99
<210> 165
<211> 83
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 165
aauagagggu gcacaggcac gggagcucag gugaggcagg gagcugagcu caccugaccu 60
cccaugccug ugcacccucu auu 83
<210> 166
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 166
accuuuccag cucaucccac cucugccacc aaaacacuca ucgcgggguc agagggagug 60
ccaaaaaagg uaa 73
<210> 167
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 167
aauggguggg ugcugguggg agccgugccc uggccacuca uucggcucuc ucccucaccc 60
uag 63
<210> 168
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 168
aaccccgggc cggaggucaa gggcgucgcu ucucccuaau guugccucuu uuccacggcc 60
ucag 64
<210> 169
<211> 96
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 169
gcucuggggc gugccgccgc cgucgcugcc accuccccua ccgcuagugg aagaagaugg 60
cggaaggcgg agcggcggau cuggacaccc agcggu 96
<210> 170
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 170
uggccuaggg ggcggcuugu ggaguguaug ggcugagccu ugcucugcuc ccccgccccc 60
ag 62
<210> 171
<211> 109
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 171
ugcuauuguc uuacugcuac agcagggcug gggauugcag uauccgcugu ugcugcugcu 60
cccaguccug ccccugcugc uaccuagucc agccucaccg caucccaga 109
<210> 172
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 172
gugggucucg caucaggagg caaggccagg acccgcugac ccaugccucc ugccgcgguc 60
ag 62
<210> 173
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 173
gagucugagg gacccaggac aggagaaggc cuauggugau uugcauucuu ccugcccugg 60
cuccauccuc ag 72
<210> 174
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 174
cgggaaugcc gcggcgggga cggcgauugg uccguaugug uggugccacc ggccgccggc 60
uccgccccgg cccccgcccc 80
<210> 175
<211> 102
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 175
uguguucccu auccuccuua ugucccaccc ccacuccugu uugaauauuu caccagaaac 60
aggagugggg ggugggacgu aaggaggaug ggggaaagaa ca 102
<210> 176
<211> 47
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 176
aggcagguua ucugggcugc caucucccac uggcugcuug ccugccu 47
<210> 177
<211> 119
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 177
ccaugaggag cuggcagugg gauggccugg ggguaggagc guggcuucug gagcuagacc 60
acauggguuc agaucccagc ggugccucua acuggccaca ggaccuuggg cagucagcu 119
<210> 178
<211> 92
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 178
cgcugcgcuu cugggcccgc ggcgggcgug gggcugcccg ggccggucga ccagcgcgcc 60
guagcucccg aggcccgagc cgcgacccgc gg 92
<210> 179
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 179
ugccgucggc cuggggagga ggaagggcaa guccaaaggu auacaguugg ucuguucauu 60
cucucuuuuu ggccuacaag 80
<210> 180
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 180
gggggcggga gcuggggucu gcagguucgc acugaugccu gcucgcccug ucucccgcua 60
g 61
<210> 181
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 181
gaauggaaga agaaggcggu cggucugcgg gagccaggcc gcagagccau ccgccuucug 60
uccauguc 68
<210> 182
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 182
gacucggcug cgguggacaa guccggcucc agaaccugga caccgcucag ccggccgcgg 60
cagggguc 68
<210> 183
<211> 100
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 183
gaggugggag gauugcuuga gucagggugg uugaggcugc aguaaguugu gaucauacca 60
cugcacucca gccugaguga cagagcaaga ccuugucuca 100
<210> 184
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 184
guucaagugg gaggacagga ggcaggugug guuggaggaa gcagccugaa ccugccuccc 60
ugacauucca cag 73
<210> 185
<211> 75
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 185
uggagugggg gggcaggagg ggcucaggga gaaagugcau acagccccug gcccucucug 60
cccuuccguc cccug 75
<210> 186
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 186
cguggugagg auauggcagg gaaggggagu uucccucuau ucccuucccc ccaguaaucu 60
ucaucaug 68
<210> 187
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 187
gugggcgggg gcaggugugu gguggguggu ggccugcggu gagcagggcc cucacaccug 60
ccucgccccc cag 73
<210> 188
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 188
gagcucuggg aggggcuggg uuuggcagga caguuuccaa gcccugucuc cucccaucuu 60
ccag 64
<210> 189
<211> 81
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 189
aguugguggg ggagccauga gauaagagca ccuccuagag aauguugaac uaaaggugcc 60
cucucuggcu ccuccccaaa g 81
<210> 190
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 190
gugcggaacg cuggccgggg cgggagggga agggacgccc ggccggaacg ccgcacucac 60
g 61
<210> 191
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 191
ggcgcgucgc cccccucagu ccaccagagc ccggauaccu cagaaauucg gcucuggguc 60
uguggggagc gaaaugcaac 80
<210> 192
<211> 59
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 192
cggggucggc ggcgacgugc ucagcuuggc acccaaguuc ugccgcuccg acgcccggc 59
<210> 193
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 193
gcgucaagau ggcggcgggg agguaggcag agcaggacgc cgcugcugcc gccgccaccg 60
ccgccuccgc uccagucgcc 80
<210> 194
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 194
gcaugcuggg cgaggcuggc aucuagcaca ggcgguagau gcuugcucuu gccauugcaa 60
uga 63
<210> 195
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 195
accucuaccu cccggcagag gaggcugcag aggcuggcuu uccaaaacuc ugcccccucc 60
gcugcugcca aguggcuggu 80
<210> 196
<211> 75
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 196
aggcuggcgu gggcugaggg caggaggccu guggccgguc ccaggccucc ugcuuccugg 60
gcucaggcuc gguuu 75
<210> 197
<211> 89
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 197
ucuccguuua ucccaccacu gccaccauua uugcuacugu ucagcaggug cugcuggugg 60
ugauggugau agucuggugg gggcggugg 89
<210> 198
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 198
gcuucuggga ggaggggauc uugggaguga ucccaacagc ugagcucccu gaaucccugu 60
cccag 65
<210> 199
<211> 59
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 199
cugugucggg gagucugggg uccggaauuc uccagagccu cugugccccu acuucccag 59
<210> 200
<211> 79
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 200
cagccugggg aaggcuuggc agggaagaca caugagcagu gccuccacuu cacgccucuc 60
ccuugucucc uuucccuag 79
<210> 201
<211> 60
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 201
cgcugggucc gcgcgcccug ggccgggcga uguccgcuug ggggagcgag gggcggggcg 60
<210> 202
<211> 60
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 202
ugugaaugac ccccuuccag agccaaaauc accagggaug gaggaggggu cuuggguacu 60
<210> 203
<211> 66
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 203
agcagcccuc ggcggcccgg ggggcgggcg gcggugcccg ucccggggcu gcgcgaggca 60
caggcg 66
<210> 204
<211> 115
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 204
gagcaaaaac cagagaacaa caugggagcg uuccuaaccc cuaaggcaac uggaugggag 60
accugaccca uccaguucuc ugagggggcu cuuguguguu cuacaagguu guuca 115
<210> 205
<211> 83
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 205
ccugcugcag aggugccagc ugcagugggg gaggcacugc cagggcugcc cacucugcuu 60
agccagcagg ugccaagaac agg 83
<210> 206
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 206
ugguggcggc gguaguuaug ggcuucucuu ucucaccagc agccccuggg ccgccgccuc 60
ccu 63
<210> 207
<211> 57
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 207
cauuggaggg uguggaagac aucugggcca acucugaucu cuucaucuac cccccag 57
<210> 208
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 208
gcuggggguc ccccgacagu guggagcugg ggccgggucc cggggagggg gguucugggc 60
ag 62
<210> 209
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 209
ggaggcuggg cugggacgga cacccggccu ccacuuucug uggcagguac cuccuccaug 60
ucggcccgcc uug 73
<210> 210
<211> 83
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 210
ggguuuccuc ugccuuuuuu uccaaugaaa auaacgaaac cuguuauuuc ccauugaggg 60
ggaaaaaggc gggagaagcc cca 83
<210> 211
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 211
uggccuaggg ggcggcuugu ggaguguaug ggcugagccu ugcucugcuc ccccgccccc 60
ag 62
<210> 212
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 212
ugcccaggcu ggagcgagug caguggugca gucaguccua gcucacugca gccucgaacu 60
ccugggcu 68
<210> 213
<211> 82
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 213
cugacuuuuu uagggaguag aagggugggg agcaugaaca auguuucuca cucccuaccc 60
cuccacuccc caaaaaaguc ag 82
<210> 214
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 214
ccaggcacac aggaaaagcg gggcccuggg uucggcugcu accccaaagg ccacauucuc 60
cugugcacac ag 72
<210> 215
<211> 87
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 215
cccucaucuc ugggcagggg cuuauuguag gagucucuga agagagcugu ggacugaccu 60
gcuuuaaccc uuccccaggu ucccauu 87
<210> 216
<211> 88
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 216
guggggccag gcgguggugg gcacugcugg ggugggcaca gcagccaugc agagcgggca 60
uuugaccccg ugccacccuu uuccccag 88
<210> 217
<211> 78
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 217
ggccucaggc aggcgcaccc gaccacaugc auggcuggug gcggcgugca ggggucgggu 60
gggccaggcu guggggcg 78
<210> 218
<211> 93
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 218
uacuuauggc accccacucc ugguaccaua gucauaaguu aggagauguu agagcuguga 60
guaccaugac uuaagugugg uggcuuaaac aug 93
<210> 219
<211> 71
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 219
gugucugugc cggucccagg agaaccugca gaggcaucgg gucagcggug cuccugcggg 60
ccgacacuca c 71
<210> 220
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 220
gggugcucgg ggcaggcggc ugggagcggc ccucacauug auggcuccug ccaccuccuc 60
cgcag 65
<210> 221
<211> 66
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 221
ccgagugggg cggggcaggu cccugcaggg acugugacac ugaaggaccu gcaccuucgc 60
ccacag 66
<210> 222
<211> 90
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 222
cgggcggggc ggguccggcc gccuccgagc ccggccggca gcccccggcc uuaaagcgcg 60
ggcuguccgg aggggucggc uuucccaccg 90
<210> 223
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 223
aggacccagc ggggcugggc gcgcggagca gcgcugggug cagcgccugc gccggcagcu 60
gcaagggccg 70
<210> 224
<211> 94
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 224
gugaggugug ggcccggccc caggagcggg gccugggcag ccccgugugu ugaggaagga 60
aggcagggcc cccgcucccc gggccugacc ccac 94
<210> 225
<211> 85
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 225
ggccugggua ggcuugcaug ggggacuggg aagagaccau gaacagguua guccagggag 60
uucucaucaa gccuuuacuc aguag 85
<210> 226
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 226
ggccgcggcg cgcaagaugg cggcgggccc gggcaccgcc ccuuccgccc cgccgggcgu 60
cgcacgaggc 70
<210> 227
<211> 86
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 227
ugccagucuc uaggucccug agacccuuua accugugagg acauccaggg ucacagguga 60
gguucuuggg agccuggcgu cuggcc 86
<210> 228
<211> 110
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 228
ggcuacaguc uuucuucaug ugacucgugg acuucccuuu gucauccuau gccugagaau 60
auaugaagga ggcugggaag gcaaagggac guucaauugu caucacuggc 110
<210> 229
<211> 47
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 229
cucggcgcgg ggcgcgggcu ccggguuggg gcgagccaac gccgggg 47
<210> 230
<211> 94
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 230
aauucagccc ugccacuggc uuaugucaug accuugggcu acucaggcug ucugcacaau 60
gagccaguug gacaggagca gugccacuca acuc 94
<210> 231
<211> 84
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 231
cuccccaugg cccugucucc caacccuugu accagugcug ggcucagacc cugguacagg 60
ccugggggac agggaccugg ggac 84
<210> 232
<211> 94
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 232
auaaaggaag uuaggcugag gggcagagag cgagacuuuu cuauuuucca aaagcucggu 60
cugaggcccc ucagucuugc uuccuaaccc gcgc 94
<210> 233
<211> 94
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 233
cgggcagcgg gugccaggca cggugucagc aggcaacaug gccgagaggc cggggccucc 60
gggcggcgcc guguccgcga ccgcguaccc ugac 94
<210> 234
<211> 85
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 234
ggcgccuccu gcucugcugu gccgccaggg ccuccccuag cgcgccuucu ggagaggcuu 60
ugugcggaua cggggcugga ggccu 85
<210> 235
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 235
uguauccuug aauggauuuu uggagcagga guggacaccu gacccaaagg aaaucaaucc 60
auaggcuagc aau 73
<210> 236
<211> 98
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 236
uucucacccc cgccugacac gggcgacagc ugcggcccgc uguguucacu cgggccgagu 60
gcgucuccug ucaggcaagg gagagcagag ccccccug 98
<210> 237
<211> 78
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 237
gagcgucacg uugacacuca aaaaguuuca gauuuuggaa cauuucggau uuuggauuuu 60
uggaucaggg augcucaa 78
<210> 238
<211> 89
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 238
gucagcagug ccuuagcagc acguaaauau uggcguuaag auucuaaaau uaucuccagu 60
auuaacugug cugcugaagu aagguugac 89
<210> 239
<211> 81
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 239
guuccacucu agcagcacgu aaauauuggc guagugaaau auauauuaaa caccaauauu 60
acugugcugc uuuaguguga c 81
<210> 240
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 240
cuugggaaug gcaaggaaac cguuaccauu acugaguuua guaaugguaa ugguucucuu 60
gcuauaccca ga 72
<210> 241
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 241
cuccggugcc uacugagcug auaucaguuc ucauuuuaca cacuggcuca guucagcagg 60
aacaggag 68
<210> 242
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 242
cucugccucc cgugccuacu gagcugaaac acaguugguu uguguacacu ggcucaguuc 60
agcaggaaca ggg 73
<210> 243
<211> 109
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 243
ggucgggcuc accaugacac agugugagac cucgggcuac aacacaggac ccgggcgcug 60
cucugacccc ucgugucuug uguugcagcc ggagggacgc agguccgca 109
<210> 244
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 244
cgggaaugcc gcggcgggga cggcgauugg uccguaugug uggugccacc ggccgccggc 60
uccgccccgg cccccgcccc 80
<210> 245
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 245
guggcacuca aacugugggg gcacuuucug cucucuggug aaagugccgc caucuuuuga 60
guguuac 67
<210> 246
<211> 97
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 246
ugaugcuuug cuggcuggug cagugccuga gggaguaaga gcccuguugu uguaagauag 60
ugucuuacuc ccucaggcac aucuccaaca agucucu 97
<210> 247
<211> 97
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 247
ugaugcuuug cuggcuggug cagugccuga gggaguaaga gcccuguugu ugucagauag 60
ugucuuacuc ccucaggcac aucuccagcg agucucu 97
<210> 248
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 248
aaggauuuag ggacaggcuu ug 22
<210> 249
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 249
caggaaggau uuagggaca 19
<210> 250
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 250
cagcaggacg ggagcgcggc 20
<210> 251
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 251
cggauccgag ucacggcacc a 21
<210> 252
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 252
uccgagucac ggcac 15
<210> 253
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 253
gggggucccc ggugcucgga ucu 23
<210> 254
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 254
gggggucccc ggugcucgga 20
<210> 255
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 255
ggcgucccag gcggggcgcc gc 22
<210> 256
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 256
gcgccgcggg accgc 15
<210> 257
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 257
gagcgcucgc uggcc 15
<210> 258
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 258
cggugagcgc ucgcu 15
<210> 259
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 259
accaggaggc ugaggccccu ca 22
<210> 260
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 260
accaggaggc ugagg 15
<210> 261
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 261
uccuagucac ggcacca 17
<210> 262
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 262
ccuccgggac ggcuggg 17
<210> 263
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 263
ccgggacggc ugggc 15
<210> 264
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 264
gcugcgggcu gcggucaggg 20
<210> 265
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 265
gcuccugaau agcuggga 18
<210> 266
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 266
ugaauagcug ggacua 16
<210> 267
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 267
ggugggugag gucgggcccc aag 23
<210> 268
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 268
acaggagugg gggugggaca uaa 23
<210> 269
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 269
acaggagugg gggugggaca 20
<210> 270
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 270
cugggggacg cgugagcgcg a 21
<210> 271
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 271
cagggagcag gaagc 15
<210> 272
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 272
gcugggauua caggcaugag cc 22
<210> 273
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 273
gauuacaggc augag 15
<210> 274
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 274
gcacgggagc ucagguga 18
<210> 275
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 275
aucccaccuc ugccaccaaa 20
<210> 276
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 276
ucccaccucu gccacc 16
<210> 277
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 277
ggagcggcgg aucugg 16
<210> 278
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 278
acagcagggc uggggauugc agu 23
<210> 279
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 279
accggccgcc ggcuccgccc 20
<210> 280
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 280
ccggccgccg gcuccgc 17
<210> 281
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 281
ucccagcggu gccuc 15
<210> 282
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 282
uucugggccc gcggcgggcg ugggg 25
<210> 283
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 283
cgcggcgggc guggg 15
<210> 284
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 284
aagaaggcgg ucggucugcg g 21
<210> 285
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 285
acucggcugc gguggacaag uc 22
<210> 286
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 286
cucggcugcg guggacaagu 20
<210> 287
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 287
cuccagccug agugacaga 19
<210> 288
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 288
acugcacucc agccu 15
<210> 289
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 289
gugggggggc aggagg 16
<210> 290
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 290
ggggggcagg aggggcuca 19
<210> 291
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 291
cuucccccca guaaucuuca u 21
<210> 292
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 292
ccucacaccu gccucgcccc cc 22
<210> 293
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 293
ucacaccugc cucgc 15
<210> 294
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 294
guuggugggg gagccaugag au 22
<210> 295
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 295
ggggagccau gagauaagag ca 22
<210> 296
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 296
ucggcucugg gucugugggg ag 22
<210> 297
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 297
cggcucuggg ucugugg 17
<210> 298
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 298
gcugggcgag gcuggcauc 19
<210> 299
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 299
ucugcccccu ccgcugcugc 20
<210> 300
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 300
aucccaccac ugccaccauu 20
<210> 301
<211> 30
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 301
ccaccaccca ccacugccac caugccacca 30
<210> 302
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 302
gugcccgucc cggggcugcg cgag 24
<210> 303
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 303
ccggggcugc gcgaggc 17
<210> 304
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 304
gcugcagugg gggag 15
<210> 305
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 305
uggcggcggu aguuaugggc uucuc 25
<210> 306
<211> 30
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 306
gcugggcugg gacggacacc cggccuccac 30
<210> 307
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 307
ggaaaaaggc gggagaagcc 20
<210> 308
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 308
ggcgggagaa gcccc 15
<210> 309
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 309
cccaggcugg agcgagugca g 21
<210> 310
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 310
agggaguaga agggugggga gca 23
<210> 311
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 311
uagggaguag aagggu 16
<210> 312
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 312
ugggcagggg cuuauuguag gaguc 25
<210> 313
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 313
gggcaggggc uuauuguagg a 21
<210> 314
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 314
caccccacuc cugguaccau 20
<210> 315
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 315
ccccacuccu gguac 15
<210> 316
<211> 26
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 316
gcgggcuguc cggagggguc ggcuuu 26
<210> 317
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 317
gcuguccgga gggguc 16
<210> 318
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 318
cagcggggcu gggcgcgc 18
<210> 319
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 319
cggggcuggg cgcgc 15
<210> 320
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 320
aggaaggaag gcagggcccc cgc 23
<210> 321
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 321
gggcccccgc ucccc 15
<210> 322
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 322
cacaggugag guucuuggga gcc 23
<210> 323
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 323
gagguucuug ggagc 15
<210> 324
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 324
gaggcuggga aggcaaaggg acgu 24
<210> 325
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 325
cugggaaggc aaagg 15
<210> 326
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 326
ugguacaggc cugggggaca ggga 24
<210> 327
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 327
gguacaggcc ugggggaca 19
<210> 328
<211> 30
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 328
ugaggggcag agagcgagac uuuucuauuu 30
<210> 329
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 329
cagagagcga gacuu 15
<210> 330
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 330
cuuugugcgg auacggggcu ggagg 25
<210> 331
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 331
agaggcuuug ugcggauac 19
<210> 332
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 332
gaauggauuu uuggagcagg a 21
<210> 333
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 333
ggauuuuugg agcag 15
<210> 334
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 334
ggauuuuugg aucagggaug 20
<210> 335
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 335
uuuuuggauc aggga 15
<210> 336
<211> 27
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 336
uagcagcacg uaaauauugg cguuaag 27
<210> 337
<211> 26
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 337
uagcagcacg uaaauauugg cguagu 26
<210> 338
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 338
cacguaaaua uuggc 15
<210> 339
<211> 27
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 339
aaaccguuac cauuacugag uuuagua 27
<210> 340
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 340
uaccauuacu gaguu 15
<210> 341
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 341
uggcucaguu cagcaggaac agga 24
<210> 342
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 342
cuggcucagu ucagcaggaa cagg 24
<210> 343
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 343
aguucagcag gaaca 15
<210> 344
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 344
gggcuacaac acaggacccg gg 22
<210> 345
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 345
gcuacaacac aggacccggg cg 22
<210> 346
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 346
acucaaacug ugggggcacu uu 22
<210> 347
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 347
acucaaacug ugggggcac 19
<210> 348
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 348
gagggaguaa gagcc 15
<210> 349
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 349
ggugggcuuc ccggaggg 18
<210> 350
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 350
gccccggcgc gggcggguuc ugg 23
<210> 351
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 351
cguggaggac gaggaggagg c 21
<210> 352
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 352
ggggccuggc ggugggcgg 19
<210> 353
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 353
agacugacgg cuggaggccc au 22
<210> 354
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 354
ugggggagga aggacaggcc au 22
<210> 355
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 355
acggggaguc aggcaguggu gga 23
<210> 356
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 356
ccucccugcc cgccucucug cag 23
<210> 357
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 357
ugugggacug caaaugggag 20
<210> 358
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 358
ugaggggccu cagaccgagc uuuu 24
<210> 359
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 359
gggggaagaa aaggugggg 19
<210> 360
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 360
ccccuggggc ugggcaggcg ga 22
<210> 361
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 361
agacacauuu ggagagggaa cc 22
<210> 362
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 362
guguggccgg caggcgggug g 21
<210> 363
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 363
cggggccgua gcacugucug aga 23
<210> 364
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 364
agggaagggg acgaggguug gg 22
<210> 365
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 365
ggggcgcggc cggaucg 17
<210> 366
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 366
ggcgggugcg ggggugg 17
<210> 367
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 367
ggguggggau uuguugcauu ac 22
<210> 368
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 368
uggugggugg ggaggagaag ugc 23
<210> 369
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 369
uugaggagac augguggggg cc 22
<210> 370
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 370
agcaugacag aggagaggug g 21
<210> 371
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 371
agggacggga cgcggugcag ug 22
<210> 372
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 372
acuugggcag gagggacccu guaug 25
<210> 373
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 373
cggggcagcu caguacagga u 21
<210> 374
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 374
uguaggcaug aggcagggcc cagg 24
<210> 375
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 375
uggggguggu cucuagccaa gg 22
<210> 376
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 376
ugggaauggg gguaagggcc 20
<210> 377
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 377
guuugcacgg gugggccuug ucu 23
<210> 378
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 378
uccaggcagg agccggacug ga 22
<210> 379
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 379
cugggcucgg gacgcgcggc u 21
<210> 380
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 380
gccggacaag agggagg 17
<210> 381
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 381
ccccagggcg acgcggcggg 20
<210> 382
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 382
uggcuguugg agggggcagg c 21
<210> 383
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 383
uauugcacuc gucccggccu cc 22
<210> 384
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 384
gaaaacaacc aggugggcuu cccggagggc ggaacaccca gccccagcau ccagggcuca 60
ccuaccacgu uug 73
<210> 385
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 385
gguuccggag ccccggcgcg ggcggguucu gggguguaga cgcugcuggc cagcccgccc 60
cagccgaggu ucucggcacc 80
<210> 386
<211> 103
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 386
gugucggcug uggcgugacu gucccucugu gucccccacu aggcccacug cucaguggag 60
cguggaggac gaggaggagg ccguccacga gcaaugccag cau 103
<210> 387
<211> 90
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 387
ggcgccucug cagcuccggc ucccccuggc cucucgggaa cuacaagucc cagggggccu 60
ggcggugggc ggcgggcgga agaggcgggg 90
<210> 388
<211> 86
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 388
auucuaggug gggagacuga cggcuggagg cccauaagcu gucuaaaacu ucggccccca 60
gauuucuggu cuccccacuu cagaac 86
<210> 389
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 389
cugggggagg aaggacaggc caucugcuau ucguccacca accugacuug auccucucuu 60
cccuccuccc ag 72
<210> 390
<211> 66
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 390
ucaagacggg gagucaggca gugguggaga uggagagccc ugagccucca cucuccuggc 60
ccccag 66
<210> 391
<211> 59
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 391
cuccagggag acagugugug aggccucuug ccauggccuc ccugcccgcc ucucugcag 59
<210> 392
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 392
ugugggacug caaaugggag cucagcaccu gccugccacc cacgcagacc agccccugcu 60
cuguucccac ag 72
<210> 393
<211> 75
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 393
aagcaagacu gaggggccuc agaccgagcu uuuggaaaau agaaaagucu cgcucucugc 60
cccucagccu aacuu 75
<210> 394
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 394
aaaucucucu ccauaucuuu ccugcagccc ccaggugggg gggaagaaaa gguggggaau 60
uagauuc 67
<210> 395
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 395
ccagaccccu ggggcugggc aggcggaaag aggucugaac ugccucugcc uccuuggucu 60
ccggcag 67
<210> 396
<211> 97
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 396
aucugaguug ggaggguccc ucuccaaaug ugucuugggg ugggggauca agacacauuu 60
ggagagggaa ccucccaacu cggccucugc caucauu 97
<210> 397
<211> 87
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 397
guguggccgg caggcgggug ggcgggggcg gccgguggga accccgcccc gccccgcgcc 60
cgcacucacc cgcccgucuc cccacag 87
<210> 398
<211> 82
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 398
ugagcuguug gauucggggc cguagcacug ucugagaggu uuacauuucu cacagugaac 60
cggucucuuu uucagcugcu uc 82
<210> 399
<211> 115
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 399
ucugaggaga ccugggcugu cagaggccag ggaaggggac gaggguuggg gaacaggugg 60
uuagcacuuc auccucgucu cccucccagg uuagaagggc cccccucucu gaagg 115
<210> 400
<211> 84
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 400
gaggcugggc ggggcgcggc cggaucgguc gagagcgucc uggcugauga cggucucccg 60
ugcccacgcc ccaaacgcag ucuc 84
<210> 401
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 401
cuuucggcca gcgggacggc auccgaggug ggcuaggcuc gggcccgugg cgggugcggg 60
ggugggagg 69
<210> 402
<211> 75
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 402
ucaucccugg guggggauuu guugcauuac uuguguucua uauaaaguau ugcacuuguc 60
ccggccugug gaaga 75
<210> 403
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 403
cuuccuggug gguggggagg agaagugccg uccucaugag ccccucucug ucccacccau 60
ag 62
<210> 404
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 404
gguuucuccu ugaggagaca uggugggggc cggucaggca gcccaugcca uguguccuca 60
uggagaggcc 70
<210> 405
<211> 113
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 405
agcaugacag aggagaggug gagguaggcg agaguaauau aauuucucca ggagaacauc 60
ugagagggga aguugcuuuc cugcccuggc ccuuucaccc uccugaguuu ggg 113
<210> 406
<211> 96
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 406
cgggccccgg gcgggcggga gggacgggac gcggugcagu guuguuuuuu cccccgccaa 60
uauugcacuc gucccggccu ccggcccccc cggccc 96
<210> 407
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 407
ugugcacuug ggcaggaggg acccuguaug ucuccccgca gcaccgucau cgugucccuc 60
uuguccacag 70
<210> 408
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 408
gcauccugua cugagcugcc ccgaggcccu ucaugcugcc cagcucgggg cagcucagua 60
caggauac 68
<210> 409
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 409
uccuguacug agcugccccg agcugggcag caugaagggc cucggggcag cucaguacag 60
gaug 64
<210> 410
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 410
ugcucuguag gcaugaggca gggcccaggu uccaugugau gcugaagcuc ugacauuccu 60
gcag 64
<210> 411
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 411
agcccugggg guggucucua gccaaggcuc uggggucuca cccuuggcug gucucugcuc 60
cgcag 65
<210> 412
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 412
gagaggccaa gaccuuggga auggggguaa gggccuucug agcccagguc cgaacucucc 60
auuccucugc agagcgcucu 80
<210> 413
<211> 98
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 413
agaaugggca aaugaacagu aaauuuggag gccuggggcc cucccugcug cuggagaagu 60
guuugcacgg gugggccuug ucuuugaaag gaggugga 98
<210> 414
<211> 59
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 414
guccaggcag gagccggacu ggaccucagg gaagaggcug acccggcccc ucuugcggc 59
<210> 415
<211> 87
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 415
cccaggcgcc cgcucccgac ccacgccgcg ccgccggguc ccuccucccc ggagaggcug 60
ggcucgggac gcgcggcuca gcucggg 87
<210> 416
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 416
gcgcccuccc ucucuccccg gugugcaaau gugugugugc gguguuaugc cggacaagag 60
ggaggug 67
<210> 417
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 417
ugagaggccg caccuugccu ugcugcccgg gccgugcacc cgugggcccc agggcgacgc 60
ggcgggggcg gcccuagcga 80
<210> 418
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 418
accugaggag ccagcccucc ucccgcaccc aaacuuggag cacuugaccu uuggcuguug 60
gagggggcag gcucgcgggu 80
<210> 419
<211> 96
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 419
cgggccccgg gcgggcggga gggacgggac gcggugcagu guuguuuuuu cccccgccaa 60
uauugcacuc gucccggccu ccggcccccc cggccc 96
<210> 420
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 420
ggugggcuuc ccggaggg 18
<210> 421
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 421
ggugggcuuc ccgga 15
<210> 422
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 422
gccccggcgc gggcggguuc ugg 23
<210> 423
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 423
ggagccccgg cgcggg 16
<210> 424
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 424
ggcggugggc ggcggg 16
<210> 425
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 425
ggccucucgg gaacu 15
<210> 426
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 426
ucuagguggg gagacuga 18
<210> 427
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 427
guggggagac ugacgg 16
<210> 428
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 428
ugugggacug caaaugggag cu 22
<210> 429
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 429
ugugggacug caaaugggag cu 22
<210> 430
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 430
ugggggggaa gaaaag 16
<210> 431
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 431
ugggggggaa gaaaag 16
<210> 432
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 432
agacacauuu ggagagggaa ccuc 24
<210> 433
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 433
agacacauuu ggagag 16
<210> 434
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 434
cggggccgua gcacugucug aga 23
<210> 435
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 435
cggggccgua gcacugucug 20
<210> 436
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 436
gggacgaggg uuggggaaca ggugg 25
<210> 437
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 437
uggggaacag guggu 15
<210> 438
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 438
gaucggucga gagcguccug gcug 24
<210> 439
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 439
gcugggcggg gcgcg 15
<210> 440
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 440
uggcgggugc ggggguggg 19
<210> 441
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 441
uggcgggugc ggggg 15
<210> 442
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 442
ggguggggau uuguugcauu acuug 25
<210> 443
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 443
ggguggggau uuguugcauu 20
<210> 444
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 444
uugaggagac augguggggg c 21
<210> 445
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 445
uugaggagac auggu 15
<210> 446
<211> 26
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 446
agggacggga cgcggugcag uguugu 26
<210> 447
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 447
ggcgggcggg aggga 15
<210> 448
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 448
cggggcagcu caguacagga uac 23
<210> 449
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 449
agcucaguac aggau 15
<210> 450
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 450
ugggaauggg gguaagggcc u 21
<210> 451
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 451
cuucugagcc caggu 15
<210> 452
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 452
caggcaggag ccggacugga ccuc 24
<210> 453
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 453
uccaggcagg agccggacug g 21
<210> 454
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 454
cugggcucgg gacgcgcggc uc 22
<210> 455
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 455
cugggcucgg gacgcgcgg 19
<210> 456
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 456
cuccccggug ugcaaaugug 20
<210> 457
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 457
gugugcggug uuaug 15
<210> 458
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 458
ccccagggcg acgcggcggg 20
<210> 459
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 459
cgcggcgggg gcggc 15
<210> 460
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 460
uggcuguugg agggggcagg 20
<210> 461
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 461
ggagggggca ggcuc 15
<210> 462
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 462
aauauugcac ucgucccggc cucc 24
<210> 463
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 463
uauugcacuc guccc 15
<210> 464
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 464
cccggagcca ggaugcagcu c 21
<210> 465
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 465
gguggcccgg ccgugccuga gg 22
<210> 466
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 466
ccccgccacc gccuugg 17
<210> 467
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 467
ugggcgaggg gugggcucuc agag 24
<210> 468
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 468
gggagaaggg ucggggc 17
<210> 469
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 469
gggaccaucc ugccugcugu gg 22
<210> 470
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 470
ucaauaggaa agagguggga ccu 23
<210> 471
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 471
uagggauggg aggccaggau ga 22
<210> 472
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 472
ucgaggacug guggaagggc cuu 23
<210> 473
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 473
cuccuggggc ccgcacucuc gc 22
<210> 474
<211> 85
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 474
uccuccccgg agccaggaug cagcucaagc cacagcaggg uguuuagcgc ucuucagugg 60
cuccagauug uggcgcuggu gcagg 85
<210> 475
<211> 115
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 475
ggugccgagg gccguccggc auccuaggcg ggucgcugcg guaccucccu ccugucugug 60
gcggugggau cccguggccg uguuuuccug guggcccggc cgugccugag guuuc 115
<210> 476
<211> 91
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 476
acgccccccg ccccgccacc gccuuggagg cugaccucuu acuuucgguc ggucuucuuc 60
ccugggcuug guuugggggc gggggagugu c 91
<210> 477
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 477
ucugggcgag gggugggcuc ucagaggggc uggcaguacu gcucugaggc cugccucucc 60
ccag 64
<210> 478
<211> 86
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 478
agggagaagg gucggggcag ggagggcagg gcaggcucug gggugggggg ucugugaguc 60
agccacggcu cugcccacgu cucccc 86
<210> 479
<211> 83
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 479
acggcaucuu ugcacucagc aggcaggcug gugcagcccg ugguggggga ccauccugcc 60
ugcugugggg uaaggacggc ugu 83
<210> 480
<211> 98
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 480
cuuggucaau aggaaagagg ugggaccucc uggcuuuucc ucugcagcau ggcucggacc 60
uagugcaaug uuuaagcucc ccucucuuuc cuguucag 98
<210> 481
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 481
gggcuuaggg augggaggcc aggaugaaga uuaaucccua auccccaaca cuggccuugc 60
uauccccag 69
<210> 482
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 482
gagucgagga cugguggaag ggccuuuccc cucagaccaa ggcccuggcc ccagcuucuu 60
cuc 63
<210> 483
<211> 84
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 483
gcuggcgucg gugcugggga gcggcccccg ggugggccuc ugcucuggcc ccuccugggg 60
cccgcacucu cgcucugggc ccgc 84
<210> 484
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 484
ggcccggccg ugccugaggu uuc 23
<210> 485
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 485
uguuuuccug guggc 15
<210> 486
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 486
agggucgggg cagggagggc agg 23
<210> 487
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 487
ggagaagggu cgggg 15
<210> 488
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 488
ucgaggacug guggaagggc cuuu 24
<210> 489
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 489
acugguggaa gggccuu 17
<210> 490
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 490
cuccuggggc ccgcacucuc gcu 23
<210> 491
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 491
cuccuggggc ccgcacuc 18
<210> 492
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 492
ucggggcaug ggggagggag gcugg 25
<210> 493
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 493
caggggcugg gguuucaggu ucu 23
<210> 494
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 494
guggguuggg gcgggcucug 20
<210> 495
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 495
gaaccucggg gcauggggga gggaggcugg acaggagagg gcucacccag gcccuguccu 60
cugccccag 69
<210> 496
<211> 56
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 496
guaggcaggg gcugggguuu cagguucuca gucagaaccu uggccccucu ccccag 56
<210> 497
<211> 102
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 497
gcuuaucgag gaaaagaucg agguggguug gggcgggcuc uggggauuug gucucacagc 60
ccggauccca gcccacuuac cuugguuacu cuccuuccuu cu 102
<210> 498
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 498
guggguuggg gcgggcucu 19
<210> 499
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 499
guggguuggg gcgggcucu 19
Claims (18)
- 췌장암 마커인 miR-4665-5p의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 1개 이상의 핵산을 포함하는 췌장암의 검출용 키트.
- 제 1 항에 있어서,
상기 핵산이 하기의 (a)∼(e) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 폴리뉴클레오티드인 키트.
(a) 서열번호 36으로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 36으로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 36으로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 36으로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 키트가 다른 췌장암 마커인 miR-6836-3p, miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6765-3p, miR-6799-5p, miR-4530, miR-7641, miR-4454, miR-615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6880-5p, miR-7977, miR-4734, miR-6821-5p, miR-8089, miR-5585-3p, miR-6085, miR-6845-5p, miR-4651, miR-4433-3p, miR-1231, miR-7114-5p, miR-1238-5p, miR-8069, miR-4732-5p, miR-619-5p, miR-3622a-5p, miR-1260a, miR-6741-5p, miR-6781-5p, miR-6125, miR-6805-5p, miR-6132, miR-6872-3p, miR-6875-5p, miR-1908-3p, miR-4433b-3p, miR-4736, miR-5100, miR-6724-5p, miR-7107-5p, miR-6726-5p, miR-3185, miR-4638-5p, miR-1273g-3p, miR-6778-5p, miR-328-5p, miR-3679-3p, miR-1228-3p, miR-6779-5p, miR-4723-5p, miR-6850-5p, miR-760, miR-7704, miR-4486, miR-1913, miR-4656, miR-1260b, miR-7106-5p, miR-6889-5p, miR-6780b-5p, miR-6090, miR-4534, miR-4449, miR-5195-3p, miR-1202, miR-4467, miR-6515-3p, miR-4281, miR-4505, miR-4484, miR-6805-3p, miR-3135b, miR-3162-5p, miR-6768-5p, miR-6721-5p, miR-1227-5p, miR-6722-3p, miR-4286, miR-4746-3p, miR-6727-5p, miR-6816-5p, miR-4741, miR-4508, miR-940, miR-4327, miR-4665-3p, miR-718, miR-1203, miR-663b, miR-4258, miR-4649-5p, miR-4516, miR-3619-3p, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-6775-5p, miR-6813-5p, miR-3940-5p, miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR-564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR-1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-5p, miR-550a-5p, miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777-5p, miR-7113-3p, miR-4648, miR-3184-5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR-5196-5p, miR-3178, miR-3656, miR-92a-2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486-3p, miR-6806-5p, miR-6842-5p, miR-6716-5p, miR-557, miR-4673, miR-4674, miR-4442, miR-1915-3p, miR-4687-3p 및 miR-92b-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 1개 이상의 핵산을 더 포함하는 키트. - 제 3 항에 있어서,
상기 핵산이 하기의 (f)∼(o) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 폴리뉴클레오티드인 키트.
(f) 서열번호 7, 1∼6, 8∼35, 37∼69, 71∼104, 464∼473, 492∼494, 및 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 7, 1∼6, 8∼35, 37∼69, 71∼104, 464∼473, 492∼494, 및 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 7, 1∼6, 8∼35, 37∼69, 71∼104, 464∼473, 492∼494, 및 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 7, 1∼6, 8∼35, 37∼69, 71∼104, 464∼473, 492∼494, 및 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
(k) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(l) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(m) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(n) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(o) 상기 (k)∼(n) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 - 췌장암 마커인 miR-4665-5p의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 1개 이상의 핵산을 포함하는 췌장암의 검출용 디바이스.
- 제 5 항에 있어서,
상기 핵산이 하기의 (a)∼(e) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 폴리뉴클레오티드인 디바이스.
(a) 서열번호 36으로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 36으로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 36으로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 36으로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 - 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 디바이스가 다른 췌장암 마커인 miR-6836-3p, miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6765-3p, miR-6799-5p, miR-4530, miR-7641, miR-4454, miR-615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6880-5p, miR-7977, miR-4734, miR-6821-5p, miR-8089, miR-5585-3p, miR-6085, miR-6845-5p, miR-4651, miR-4433-3p, miR-1231, miR-7114-5p, miR-1238-5p, miR-8069, miR-4732-5p, miR-619-5p, miR-3622a-5p, miR-1260a, miR-6741-5p, miR-6781-5p, miR-6125, miR-6805-5p, miR-6132, miR-6872-3p, miR-6875-5p, miR-1908-3p, miR-4433b-3p, miR-4736, miR-5100, miR-6724-5p, miR-7107-5p, miR-6726-5p, miR-3185, miR-4638-5p, miR-1273g-3p, miR-6778-5p, miR-328-5p, miR-3679-3p, miR-1228-3p, miR-6779-5p, miR-4723-5p, miR-6850-5p, miR-760, miR-7704, miR-4486, miR-1913, miR-4656, miR-1260b, miR-7106-5p, miR-6889-5p, miR-6780b-5p, miR-6090, miR-4534, miR-4449, miR-5195-3p, miR-1202, miR-4467, miR-6515-3p, miR-4281, miR-4505, miR-4484, miR-6805-3p, miR-3135b, miR-3162-5p, miR-6768-5p, miR-6721-5p, miR-1227-5p, miR-6722-3p, miR-4286, miR-4746-3p, miR-6727-5p, miR-6816-5p, miR-4741, miR-4508, miR-940, miR-4327, miR-4665-3p, miR-718, miR-1203, miR-663b, miR-4258, miR-4649-5p, miR-4516, miR-3619-3p, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-6775-5p, miR-6813-5p, miR-3940-5p, miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR-564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR-1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-5p, miR-550a-5p, miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777-5p, miR-7113-3p, miR-4648, miR-3184-5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR-5196-5p, miR-3178, miR-3656, miR-92a-2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486-3p, miR-6806-5p, miR-6842-5p, miR-6716-5p, miR-557, miR-4673, miR-4674, miR-4442, miR-1915-3p, miR-4687-3p 및 miR-92b-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 1개 이상의 핵산을 더 포함하는 디바이스. - 제 7 항에 있어서,
상기 핵산이 하기의 (f)∼(o) 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 폴리뉴클레오티드인 디바이스.
(f) 서열번호 7, 1∼6, 8∼35, 37∼69, 71∼104, 464∼473, 492∼494, 및 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 7, 1∼6, 8∼35, 37∼69, 71∼104, 464∼473, 492∼494, 및 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 7, 1∼6, 8∼35, 37∼69, 71∼104, 464∼473, 492∼494, 및 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 7, 1∼6, 8∼35, 37∼69, 71∼104, 464∼473, 492∼494, 및 105∼122 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
(k) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(l) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(m) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15개 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(n) 서열번호 349∼383 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(o) 상기 (k)∼(n) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 - 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 디바이스가 하이브리다이제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스인 디바이스. - 제 9 항에 있어서,
상기 하이브리다이제이션 기술이 핵산 어레이 기술인 디바이스. - 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 키트 또는 제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 디바이스를 이용하여, 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량과 동일하게 측정된 건상체의 대조 발현량을 비교하여 피험체에 있어서의 췌장암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 키트 또는 제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 디바이스를 이용하여, 피험체의 검체에 있어서의 표적 유전자의 발현량을 측정하고, 췌장암을 갖는 것이 기지인 피험체 유래의 검체의 유전자 발현량과 건상체 유래의 검체의 유전자 발현량을 교사 샘플로 하여 작성된, 또한 췌장암과 건상을 구별적으로 판별하는 것이 가능한 판별식에 상기 피험체 유래의 검체 중의 표적 유전자의 발현량을 대입하고, 그것에 의하여 췌장암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법.
- 제 11 항에 있어서,
상기 피험체가 인간인 방법. - 제 11 항에 있어서,
상기 검체가 혈액, 혈청 또는 혈장인 방법. - 제 12 항에 있어서,
상기 피험체가 인간인 방법. - 제 12 항에 있어서,
상기 검체가 혈액, 혈청 또는 혈장인 방법. - 표적 핵산으로서 miR-4665-5p의 폴리뉴클레오티드를 이용하여, 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량과, 동일하게 측정된 건상체의 대조 발현량을 비교하여, 피험체에 있어서의 췌장암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법.
- 제 17 항에 있어서,
표적 핵산으로서 miR-6836-3p, miR-6893-5p, miR-6075, miR-6820-5p, miR-4294, miR-6729-5p, miR-4476, miR-6765-3p, miR-6799-5p, miR-4530, miR-7641, miR-4454, miR-615-5p, miR-8073, miR-663a, miR-4634, miR-4450, miR-4792, miR-665, miR-7975, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6880-5p, miR-7977, miR-4734, miR-6821-5p, miR-8089, miR-5585-3p, miR-6085, miR-6845-5p, miR-4651, miR-4433-3p, miR-1231, miR-7114-5p, miR-1238-5p, miR-8069, miR-4732-5p, miR-619-5p, miR-3622a-5p, miR-1260a, miR-6741-5p, miR-6781-5p, miR-6125, miR-6805-5p, miR-6132, miR-6872-3p, miR-6875-5p, miR-1908-3p, miR-4433b-3p, miR-4736, miR-5100, miR-6724-5p, miR-7107-5p, miR-6726-5p, miR-3185, miR-4638-5p, miR-1273g-3p, miR-6778-5p, miR-328-5p, miR-3679-3p, miR-1228-3p, miR-6779-5p, miR-4723-5p, miR-6850-5p, miR-760, miR-7704, miR-4486, miR-1913, miR-4656, miR-1260b, miR-7106-5p, miR-6889-5p, miR-6780b-5p, miR-6090, miR-4534, miR-4449, miR-5195-3p, miR-1202, miR-4467, miR-6515-3p, miR-4281, miR-4505, miR-4484, miR-6805-3p, miR-3135b, miR-3162-5p, miR-6768-5p, miR-6721-5p, miR-1227-5p, miR-6722-3p, miR-4286, miR-4746-3p, miR-6727-5p, miR-6816-5p, miR-4741, miR-4508, miR-940, miR-4327, miR-4665-3p, miR-718, miR-1203, miR-663b, miR-4258, miR-4649-5p, miR-4516, miR-3619-3p, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-6775-5p, miR-6813-5p, miR-3940-5p, miR-125a-3p, miR-204-3p, miR-1469, miR-575, miR-150-3p, miR-423-5p, miR-564, miR-3188, miR-1246, miR-602, miR-1290, miR-16-5p, miR-451a, miR-24-3p, miR-187-5p, miR-1908-5p, miR-371a-5p, miR-550a-5p, miR-4417, miR-4707-5p, miR-7847-3p, miR-2861, miR-4513, miR-7111-5p, miR-6777-5p, miR-7113-3p, miR-4648, miR-3184-5p, miR-4271, miR-6791-5p, miR-642a-3p, miR-7108-5p, miR-128-1-5p, miR-5196-5p, miR-3178, miR-3656, miR-92a-2-5p, miR-6769b-5p, miR-4689, miR-6076, miR-92b-5p, miR-6774-5p, miR-486-3p, miR-6806-5p, miR-6842-5p, miR-6716-5p, miR-557, miR-4673, miR-4674, miR-4442, miR-1915-3p, miR-4687-3p 및 miR-92b-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 폴리뉴클레오티드를 더 이용하는, 피험체에 있어서의 췌장암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법.
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