JP2012507300A - Rnaパターンを評価する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、それぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれる、2008年10月30日出願の米国特許仮出願第61/109742号、2008年11月7日出願の第61/112571号、2008年11月12日出願の第61/114045号、2008年11月12日出願の第61/114058号、2008年11月13日出願の第61/114065号、2009年2月9日出願の第61/151183号、2009年10月2日出願の「前立腺腺癌由来エキソソームにおけるマイクロRNAプロファイル」という題目のCaris MPI整理番号第2310(WSGR参照番号第37901−706.103)、2009年10月9日出願の第61/250454号および2009年10月19日出願の第61/253027号についての恩典を主張する。
本明細書で言及する全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願の各々が具体的かつ個々に示されて参照により組み込まれるのと同程度参照により本明細書に組み込まれる。
1つ以上のRNAを、被験者から得られる生体試料から評価することができる。生体試料は、被験者からの任意の生体組織、体液または細胞の試料とすることができる。試料は、個体または液体であってよい。試料は、異種の細胞集団であってよい。試料は、痰、血液、血球(例えば、白血球)、生検材料、尿、腹腔液、胸膜液またはこれらに由来する細胞であってよい。生検は、穿刺吸引生検、針生検、吸引生検、外科的切開生検、薄片生検、パンチ生検、切開生検、掻爬生検または深部の薄片生検であってよい。生体試料には、組織学的目的のための凍結切片またはホルマリン固定切片などの組織の切片が含まれてもよい。試料は、腫瘍組織、腫瘍を囲む組織または非腫瘍組織であってよい。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示する1つ以上のRNAを、生体試料のエキソソームから評価する。エキソソームは、それだけに限定されないが樹状細胞、腫瘍細胞、リンパ系細胞、中皮細胞、上皮細胞または異なる組織もしくは器官の細胞などの種々の異なる細胞から細胞外環境へ放出される小胞である。エキソソームは、細胞膜の一部分が自発的に陥入し、最終的に開口分泌される際に細胞内で作られる(Keller等、Immunol.Lett.107(2):102〜8(2006))。エキソソームは、微小胞、ナノ小胞、小胞、デキソソーム、ブレブ、プロスタソーム、微小粒子、管腔内小胞、エンドソーム様小胞または開口分泌小胞とも呼ばれうる。
任意の種のRNAの評価を使用して癌などの疾患または状態を特徴づけることができる。RNAは、マイクロRNA(miRNAまたはmiR)、mRNA、核内低分子RNA、siRNA、核小体低分子RNAまたはリボソームRNAとすることができる。RNAパターンは、マイクロRNA(miRNAまたはmiR)、mRNA,核内低分子RNA、核小体低分子RNA、リボソームRNAまたはこれらの任意の組み合わせなどの任意のRNA種を含むことができる。RNAパターンは、単一の種のRNA、またはmiRNAおよびmRNAなどの種の任意の組み合わせを含むことができる。RNAの評価には、対照と比較して過剰発現もしくは過小発現などのRNAの発現レベル、RNAの有無、または血漿1マイクロリットル当たりのコピー数もしくは血清1マイクロリットル当たりのコピー数など、試料1マイクロリットル当たりのコピー数などのRNAのコピー数を測定または検出することが含まれうる。いくつかの実施形態では、RNAの評価は、RNAの配列の検出もしくは決定、またはRNAの突然変異もしくは変異の検出である。
別の実施形態では、1つ以上のRNAの評価を使用して、癌を分類または病期分類することができる。分類および病期分類を使用して、癌の治療を評価することもできる。
尿試料または血液試料などの非侵襲的に得られた試料に1つ以上のRNAの評価を行って、癌などの疾患または状態を特徴づけることができる。これにより、被験者にとって不必要な生検または他の侵襲的手法の数を減らすことができる。したがって、いくつかの実施形態では、1つ以上のRNAの評価を被験者からの第1試料に行う。第1試料に行われた1つ以上のRNAの評価に基づいて、分析のために被験者からの第2試料を得て癌を特徴づけることができる。例えば、第2試料は、第1試料とは異なる種類の試料であってよく、免疫組織化学法(IHC)などの組織学的検査、インサイチューハイブリダイゼーション(蛍光インサイチューハイブリダイゼーションなど)、PCR、リアルタイムPCR、マイクロアレイ解析または配列決定などの異なる種類の分析に使用することができる。
本明細書に開示する方法および組成物は、検出、診断、予後判定または癌の再発の監視など、癌を特徴づけるための感度および特異度を増加させることもでき、治療効果が本明細書に記載されている。
本明細書で評価する1つ以上のRNAは、1つ以上のマイクロRNA(miRNA、miR)を含むことができる。miRNAは、長さが約21〜23ヌクレオチドの短いRNA鎖である。miRNAは、遺伝子によってコードされており、DNAから転写されるが、タンパク質に翻訳はされない(非コードRNA)。代わりに、miRNAはpri−miRNAとして知られている一次転写産物から、pre−miRNAと呼ばれる短いステムループ構造へ、そして最終的には機能的miRNAへとプロセシングされる。前駆体は、一般的に、自己相補領域において互いに折り畳む構造を形成する。次いでそれらは、動物におけるDicerまたは植物におけるDCL1というヌクレアーゼによってプロセシングされる。成熟miRNA分子は、1つ以上のメッセンジャーRNA(mRNA)分子と部分的に相補的である。miRNAの配列は、http://www.microRNA.orgまたはhttp://www.mirz.unibas.ch/cgi/miRNA.cgiなどの、一般に入手可能なデータベースでアクセスできる。
いくつかの実施形態では、miRNAはmiR−200ファミリーの一員である。miR−200ファミリーは、Eカドヘリン抑制因子ZEB1およびZEB2を標的とすることによって癌細胞の上皮表現型を決定すると考えられている。miR−200ファミリーには、miR−141、miR−236、miR−200a、mir−200b、mir−200cおよびmir−429が含まれる。いくつかの実施形態では、2つ以上のmiR−200ファミリーメンバーを解析して上皮癌を検出する。
miRNAは、PFKFB3、RHAMM(HMMR)、cDNA FLJ42103、ASPM、CENPF、NCAPG、アンドロゲン受容体、EGFR、HSP90、SPARC、DNMT3B、GART、MGMT、SSTR3またはTOP2BのmRNAと相互作用するmiRNAであってもよい。例えば、検出することができるマイクロRNAおよびマイクロRNAが関連する遺伝子を表1に列挙する。miRを使用して前立腺癌などの上皮癌を特徴づけることができる。
RNAの評価は、定性的または定量的でありうる。RNAの評価には、発現レベル(対照と比較した過剰発現または過小発現、RNAの有無など)を測定するなどして、RNAを検出すること、RNAの配列を決定すること、RNAの任意の修飾を決定すること、またはRNAの任意の突然変異もしくは変異を検出することが含まれる。RNAレベルは、有るか無いか、対照を超えるか対照未満であるかが測定されるか、または1マイクロリットル当たりのRNAのコピーなど、RNAの量に関する数値をもたらすことができる。RNAの発現レベルは、絶対定量または相対定量によって定量化することができる。絶対定量は、1つ以上の標的核酸の既知濃度を算入し、未知の核酸の、既知の標的核酸とのハイブリダイゼーション強度を参照する(例えば、標準曲線の生成を通じて)ことによって達成することができる。一方、相対定量は、2つ以上の遺伝子の間または2つ以上の治療の間のハイブリダイゼーションシグナルを比較してハイブリダイゼーション強度の変化を定量化すること、および転写レベルの推断によって達成することができる。
1つ以上の非RNAバイオマーカーにより1つ以上のRNAを評価して癌を特徴づけることができる。1つ以上のmiRNAを検出し、1つ以上のmRNAを検出し、1つ以上の非RNAバイオマーカーを検出するなど、1つ以上のRNAを評価するために、単一の試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、2つ以上の試料を使用する。例えば、1つ以上のmiRNA、PSA mRNA、PCA3 mRNAおよびPSAタンパク質を検出するために、血液または尿などの単一の試料を使用することができる。
癌を特徴づけるために1つ以上のRNAを決定するよう設定された検出システムも提供する。例えば、検出システムは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、1000、2500、5000、7500、10,000、100,000、150,000、200,000、250,000、300,000、350,000、400,000、450,000、500,000、750,000または1,000,000のRNAを評価するよう設定することができる。例えば、検出システムは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、1000、2500、5000、7500、10,000、100,000、150,000、200,000、250,000、300,000、350,000、400,000、450,000、500,000、750,000または1,000,000またはそれ以上のmiRNAを評価するよう設定することができ、miRNAの1つ以上は表1から選択される。いくつかの実施形態では、システムによって検出される1つ以上のmiRNAは、miR−629、miR−671−3p、miR−9、miR−491、miR−182、miR−125a−3p、miR−324−5p、miR−148b、miR−222、miR−141からなる群から選択される。さらに他の実施形態では、1つ以上のmiRNAは、miR−99、miR−101、miR−130、miR−135、miR−141、miR−148、miR−182、miR−186、miR−206、miR−320、miR−374、miR−433、miR−496、miR−517、miR−590、miR−620、miR−768、miR−223、miR−203、miR−199、miR−519、miR−302、miR−30、miR−20、miR−200、miR−23、miR−29、miR−181、miR−548またはmiR−370からなる群から選択される。検出システムは、PSA、PCAまたはその両方のmRNAレベルを検出するよう設定することもできる。
本明細書では、癌を特徴づけるためのコンピュータシステムも提供する。したがって、図6は、表現型プロファイルおよびレポートを作成することができる代表的な例のロジックデバイスを示す構成図である。
EDTAチューブ、クエン酸塩チューブまたは10mLVacutainer SST plus Blood Collection Tube(BD367985またはBD366643、BD Biosciences)に、被験者(健康な被験者および前立腺癌を有する被験者の両方)からの血液を回収する。血液は、回収して2時間以内に血漿を単離するために処理する。
ヒトの血漿または血清400μLを氷上で解凍し、等容積の2×Denaturing Solution(Ambion)で溶解する。液体試料に関する製造者のプロトコル(Ambion)に従って、mirVana PARISキットを使用してRNAを単離し、等容積の酸−フェノールクロロホルム(Ambionキットにより供給される)で、試料が2度抽出されるように修正する。製造者のプロトコルに従って、Ambionの溶出溶液105μLでRNAを溶出する。各々のカラムから回収される溶出液の平均容積は約80μLである。
所与の試料のRNA単離から得られた約80μL溶出液からの一定容積1.67μLのRNA溶液を、逆転写(RT)反応への投入物として使用する。例えば、400μLの血漿または血清試料からRNAを単離する試料については、RNA溶液1.67μLは、(1.67/80)×400=8.3μLの血漿または血清に対応するRNAを表す。既知のmiRNAに対応する化学合成したRNAオリゴヌクレオチドの標準曲線の生成のため、RT反応への最終的な投入物が1.67μLの容積を有するように、水で各々のオリゴヌクレオチドの希釈を変化させる。H2O 1.387μL、10×Reverse−Transcription Buffer 0.5μL、RNase−Inhibitor 0.063μL(20ユニット/μL)、dTTPを有する100mM dNTP 0.05μL、Multiscribe Reverse−Transcriptase 0.33μLおよび投入RNA 1.67μLを含む小規模RT反応で、TaqMan miRNA Reverse Transcription KitおよびmiRNA−特異的ステムループプライマー(Applied BioSystems)を使用して、投入RNAを逆転写する。投入RNA以外の成分は、16℃で30分間、42℃で30分間および85℃で5分間、Tetrad2 Peltier Thermal Cycler(BioRad)を使用して、より大きな容積のマスターミックスとして調製することができる。95℃で10分間、引き続いて95℃で15秒間および60℃で1分間を40サイクル、Applied BioSystems 7900HT サーモサイクラーでリアルタイムPCRを行う。データは、Ct決定のためにベースラインおよび閾値を割り当てるための自動Ct設定を備えるSDS Relative Quantification Software バージョン2.2.2(Applied BioSystems)で解析する。
成熟miRNA配列(miRBase Release v.10.1)に対応する合成一本鎖RNAオリゴヌクレオチドをSigmaから購入する。合成miRNAは、実験的に導かれるコピーの範囲にわたってRT反応に投入し、上に列挙したmiRNA TaqManアッセイの各々について標準曲線を作成する。一般に、各々のアッセイについての正確な定量の下限は、RT反応に投入されるコピーの最小数に基づいて示され、それは標準曲線の線形範囲内でCt値をもたらし、より小さいコピー数のRT投入から得られるCtと同量でもより高くもない。線は、線形範囲内のCt値を使用した各々の希釈系列からのデータに適合し、そこから各々の試料Ct(y)からの絶対的miRNAコピー(x)の定量化のために、y=mln(x)+bの式が導かれる。RT反応へ投入されるmiRNAの絶対的コピーを、RT反応へ投入される物質が、血漿の出発総容積の2.1%からのRNAに対応する[すなわち、総RNA溶出液容積(平均80μL)の1.67μLがRT反応に投入される]という知識に基づいて、血漿(または血清)1マイクロリットル当たりのmiRNAのコピーに換算する。合成miRNA配列の例は、miR−141については、5’UAACACUGUCUGGUAAAGAUGG3’(SEQ ID NO:1)であり、これはSigma(セントルイス、MO)などから市販されている。
固形腫瘍の試料を切除し固定化してパラフィンに包埋する。腫瘍ブロックをスライドガラス上に置くために切片に切り分ける。スライドを、病理医によって選択された組織抗原と反応する所定の一次抗体で染色する。標識された二次抗体は一次抗体と反応し、ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼと結合する。この複合体は、色素体と反応して、着色染みを作り出す。染色されたスライドは、光学顕微鏡下で病理医によって観察される。病理医は、染色の強度の半定量的解釈を行う。一般に、0〜4のスケールを使用し、0は染色がないまたは陰性の結果を表す。次いで、病理医は陽性に染色された腫瘍細胞の割合を見積もる。一般に、0〜100%のスケールを使用する。各々の抗体の解釈は、病理医によって患者の報告書中に注釈をつけられる。22個の前立腺癌試料の解析の結果は、22個の試料のうちの少なくとも10個で過剰発現した遺伝子がアンドロゲン受容体、EGFR、HSP90およびSPARCであることを示している(図1C)。
組織調製
開始前に、パウダーフリーの手袋を使用して、RNaseAway(登録商標)(Sigma 商品番号83931)または70%エタノール(70% 200標準濃度のエタノールおよび30%の純水)のいずれかで作業区域を徹底的に消毒する。−80℃の冷凍庫から凍結組織を取り出し、直ちにドライアイスを含むトレイに移し、組織がわずかの間も室温のままであることがないようにする。特に組織が小さい場合、解凍が急速に起こりうるので、結果としてRNAが不可逆的に分解してしまうだろう。
最初に、循環水槽(Multitemp III)のスイッチを入れ、水を冷却し始める。必ず水槽が十分な水(超純水のみ)を含むようにする。Covaris S−2装置のスイッチを入れる。Covarisシステムの水室は、95%の超純水および5%の水道水で満たす。Covaris S−2装置に接続したコンピュータのスイッチを入れ、SonoLabソフトウェアを開く。
TRIzol抽出
予め均質化した組織が−80℃の冷凍庫に保管されていた場合、組織を室温または65℃で解凍する。清潔なパウダーフリーの手袋を使用して、RNaseAway(登録商標)(Sigma 商品番号83931)または70%エタノールのいずれかで作業区域を再度徹底的に消毒する(注:特に指示のない限り、以下のステップは室温で、室温の試薬を使用して行う)。
10回の調製用の使用溶液(4ng/μL)を作るため、溶解RNA5μLをBuffer RLT34μLに添加し、ピペット操作によって混合する。この希釈溶液6μLをBuffer RLT54μLに添加する。最終濃度は4ng/μLである。
組織からのRNA精製の後、このRNAの増幅および標識が、マイクロアレイ解析を使用した遺伝子発現プロファイルにおける重要なステップとなる。この技術は、RNA増幅の最初のステップで逆転写による相補的DNA(cDNA)の合成のための鋳型として精製した全RNAを使用することを可能にする。蛍光シアニン色素(シアニン−3(ピンク)またはシアニン−5(青))と結合したヌクレオチド(CTP)を取り込みながら、cDNAを鋳型として使用して、インビトロ転写法によって蛍光相補的RNA(cRNA)を合成する。次いで、得られた蛍光RNAを、異なるシアニン色素で標識した別のRNAと、両者をcDNAアレイとハイブリダイズさせることによって、並べて比較する。
開始前に、パウダーフリーの手袋を使用して、RNaseAway(登録商標)(Sigma 商品番号83931)または70%エタノール(70% 200標準濃度のエタノールおよび30%の純水)のいずれかで作業区域を徹底的に消毒する。使用する作業区域、材料および装置が非常に清潔で、粉塵およびRNaseがないことが非常に重要である。
各々の試料のチューブに、シアニン3−CTP(10mM)2.4μLまたはシアニン5−CTP(10mM)2.4μLのいずれかを添加する。シアニン3は明るいピンク色であり、シアニン5は明るい青色である。両者とも光感受性であるので、光への露出は最小限にする必要がある。シアニン3−CTP(ピンク)は一般的に正常な基準RNA標識に使用し、シアニン5−CTP(青)は患者(腫瘍)RNA標識に使用する。50%PEG(ポリエチレングリコール)溶液を、40℃のヒートブロック中で1分間バイアルを温置することによって、予め温める。最適な再懸濁を確保するために、チューブを微量遠心機中、最高速度で短時間ボルテックスし、短時間回して、内容物を壁および蓋から払い落とす。使用までチューブを室温で維持する。
ヌクレアーゼを含まない水20μLをcRNA試料に添加して、総容積100μLとする。Buffer RLT350μLを添加し、次いで穏やかにボルテックスすることによって十分混合する。エタノール(純度100%)250μLを添加し、次いでボルテックスすることによって十分混合する。試料は後で遠心分離しない。
蛍光相補的RNA(cRNA)の60merオリゴマイクロアレイとのハイブリダイズは、遺伝子発現プロファイリングにおける重要なステップである。Agilentマイクロアレイ技術を使用することによって、対象とする標本の遺伝子発現プロファイルを決定することができると同時に、異なる蛍光色素(シアニン3またはシアニン5)で予め標識した2つのRNA(すなわち、腫瘍対正常)を比較することができる。
A)4×44K Agilentオリゴマイクロアレイで使用する2×cRNA標的溶液の調製
開始前に、パウダーフリーの手袋を使用して、RNaseAway(登録商標)(Sigma 商品番号83931)または70%エタノール(70% 200標準濃度のエタノールおよび30%の純水)のいずれかで作業区域を徹底的に消毒する。使用する作業区域、材料および装置が非常に清潔で、粉塵およびRNaseがないことが非常に重要である。
2×cRNA標的溶液52.8μLに、25×フラグメンテーション緩衝液2.2μLを添加し、短い遠心分離(5〜10秒)の前に低速度でボルテックスすることによって穏やかに混合して、内容物を壁およびチューブの蓋から落とす。
マイクロアレイハイブリダイゼーションを完成するのに必要なだけの、組み立てたステンレス鋼ハイブリダイゼーションチャンバー、ガスケットスライドおよびマイクロアレイを調達する。
Gene Expression Wash Buffer 2を以下のように37℃に予め温めておく:Gene Expression Wash Buffer2 1000mLを滅菌1000mLビンに直接分注し、実験に十分な予め温められたWash2溶液ができるまで繰り返す。1000mLビンのキャップを締め、アレイ前夜に37℃の水浴中に置く。
被験者の血液試料から得られたmiR−141値とPSA値を組み合わせて産物値を決定し、前立腺癌を検出するのに使用する産物値を作成した。転移性前立腺癌を有する25人の男性および25人の正常な男性からの血清PSAレベルおよびmiR−141レベルのデータを、Mitchell等、PNAS 2008年7月29日 105巻 第30号 10513〜10518ページから得た。産物値は、miR−141コピー数にPSAレベルを掛けることによって決定した(図5A)。
Claims (52)
- (a)被験者の生体試料中の1つ以上のmiRNAの発現レベルを測定するステップと、
(b)前記被験者の生体試料から、PCA3の発現レベルとPSAの発現レベルとの間の比であるPCA3スコアを決定するステップと、
(c)前記miRNAの少なくともサブセットおよび前記PCA3スコアに基づいて前立腺癌を特徴づけるステップと
を含む、前立腺癌を特徴づける方法。 - ステップ(a)および(b)のために単一の生体試料を使用する、請求項1に記載の方法。
- miRNAの前記レベルが1マイクロリットル当たり約3000コピー未満であり、かつ前記PCA3スコアが約35未満である場合に、前記癌を良性として分類することによって前記前立腺癌を特徴づける、請求項1に記載の方法。
- miRNAの前記レベルが1マイクロリットル当たり約9000コピーを超え、かつ前記PCA3スコアが約35を超える場合に、前記癌を悪性として分類することによって前記前立腺癌を特徴づける、請求項1に記載の方法。
- (a)被験者の生体試料中の複数のmiRNAの各々の発現レベルを測定するステップと、
(b)前記複数のmiRNAの各々の前記発現レベルに基づいて癌を特徴づけるステップと
を含む、被験者における癌を特徴づける方法であって、
(b)の前記特徴づけるステップの感度または特異度が、前記複数のmiRNAの各々より少ない数の発現レベルを検出することによって特徴づける場合と比較して増加している、方法。 - 前記複数が少なくとも10個のmiRNAを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記複数のmiRNAの少なくともサブセットが表1から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記複数のmiRNAの少なくともサブセットが、miR−629、miR−671−3p、miR−9、miR−491、miR−182、miR−125a−3p、miR−324−5p、miR−148b、miR−222、miR−141、miR−99、miR−101、miR−130、miR−135、miR−148、miR−182、miR−186、miR−206、miR−320、miR−374、miR−433、miR−496、miR−517、miR−590、miR−620、miR−768、miR−223、miR−203、miR−199、miR−519、miR−302、miR−30、miR−20、miR−200、miR−23、miR−29、miR−181、miR−548およびmiR−370からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- (a)被験者の生体試料中の1つ以上のmiRNAの発現レベルを測定するステップと、
(b)1マイクロリットル当たり約3000コピー未満の前記miRNAの少なくともサブセットが前記試料中で検出された場合に、癌を良性として分類するステップと
を含む、癌を良性として分類する方法。 - (a)被験者の生体試料中の1つ以上のmiRNAの発現レベルを測定するステップと、
(b)1マイクロリットル当たり約9000コピーを超える前記miRNAの少なくともサブセットが前記試料中で検出された場合に、癌を悪性として分類するステップと
を含む、癌を悪性として分類する方法。 - 前記分類に基づいて治療法または治療計画を選択するステップをさらに含む、請求項9または請求項10に記載の方法。
- 前記分類の結果を、ネットワークを通して送信する、請求項9または請求項10に記載の方法。
- 前記被験者の第1生体試料中の1つ以上のmiRNAの発現レベルを測定するステップ
を含む、癌を特徴づける方法であって、
1マイクロリットル当たり約1000〜約4500コピーの間の前記試料中の前記miRNAの少なくともサブセットが検出された場合に、第2生体試料を得る、方法。 - 前記第1生体試料が、異種細胞試料、痰、血液、血球、血清、生検材料、尿、腹腔液および胸膜液からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記第1生体試料が生検材料でない、請求項13に記載の方法。
- 前記第2生体試料が生検材料である、請求項13に記載の方法。
- 前記第2生体試料を、免疫組織化学法、インサイチューハイブリダイゼーション(蛍光インサイチューハイブリダイゼーションなど)、PCR、リアルタイムPCR、マイクロアレイ解析または配列決定によって分析する、請求項13に記載の方法。
- 前記癌が上皮癌である、請求項5、請求項9、請求項10または請求項13に記載の方法。
- 前記上皮癌が乳癌、脳癌、膵臓癌、骨癌、肝癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌または卵巣癌である、請求項18に記載の方法。
- (a)被験者の生体試料中の1つ以上のmiRNAの発現レベルを測定するステップと、
(b)被験者の生体試料中の前立腺特異抗原(PSA)の発現レベルを測定するステップと、
(c)前記miRNAの少なくともサブセットおよびPSAの前記レベルに基づいて、前立腺癌を特徴づけるステップと
を含む、前立腺癌を特徴づける方法。 - ステップ(a)および(b)のために単一の生体試料を使用する、請求項20に記載の方法。
- 前記PSAの前記発現レベルがタンパク質レベルである、請求項20に記載の方法。
- miRNAの前記レベルが1マイクロリットル当たり約3000コピー未満であり、かつ前記PSAレベルが約3ng/mL未満である場合に、前記前立腺癌を良性として分類することによって、前記前立腺癌を特徴づける、請求項20に記載の方法。
- miRNAの前記レベルが1マイクロリットル当たり約9000コピーを超え、かつ前記PSAレベルが約4ng/mLを超える場合に、前記前立腺癌を悪性として分類することによって、前記前立腺癌を特徴づける、請求項20に記載の方法。
- 前記miRNAのうちの1つの発現レベルにPSAの前記レベルを掛けて、前記前立腺癌を特徴づけるために使用する産物値を得るステップをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記miRNAがmiR−141である、請求項25に記載の方法。
- 前記特徴づけが、少なくとも約75%の感度を有する、請求項25に記載の方法。
- 前記特徴づけが、少なくとも約75%の特異度を有する、請求項25に記載の方法。
- 前記産物値が約1500未満である場合に、前記前立腺癌を良性として分類することによって、前記前立腺癌を特徴づける、請求項25に記載の方法。
- 前記被験者からの追加の生体試料を得ない、請求項23または請求項29に記載の方法。
- 前記産物値が約1500を超える場合に、前記前立腺癌を悪性として分類することによって、前記前立腺癌を特徴づける、請求項25に記載の方法。
- 前記被験者からの追加の生体試料を得る、請求項24または請求項31に記載の方法。
- 前記追加の生体試料が生検材料である、請求項32に記載の方法。
- 前記追加の生体試料を、免疫組織化学法、インサイチューハイブリダイゼーション(蛍光インサイチューハイブリダイゼーションなど)、PCR、リアルタイムPCR、マイクロアレイ解析または配列決定によって分析する、請求項32に記載の方法。
- 前記miRNAの少なくともサブセットが表1から選択される、請求項1、請求項9、請求項10、請求項13または請求項20に記載の方法。
- 前記miRNAの少なくともサブセットがmiR−629、miR−671−3p、miR−9、miR−491、miR−182、miR−125a−3p、miR−324−5p、miR−148b、miR−222、miR−141、miR−99、miR−101、miR−130、miR−135、miR−148、miR−182、miR−186、miR−206、miR−320、miR−374、miR−433、miR−496、miR−517、miR−590、miR−620、miR−768、miR−223、miR−203、miR−199、miR−519、miR−302、miR−30、miR−20、miR−200、miR−23、miR−29、miR−181、miR−548およびmiR−370からなる群から選択される、請求項1、請求項9、請求項10、請求項13または請求項20に記載の方法。
- (a)被験者の生体試料中の1つ以上のmiRNAの発現レベルを測定するステップであって、
前記miRNAの少なくともサブセットがmiR−629、miR−671−3p、miR−9、miR−491、miR−182、miR−125a−3p、miR−324−5p、miR−148bおよびmiR−222からなる群から選択されるステップと、
(b)(a)における前記発現レベルに基づいて前立腺癌を特徴づけるステップと
を含む、被験者のにおける前立腺癌を特徴づける方法。 - miR−141を検出するステップをさらに含む、請求項37に記載の方法。
- (a)において前記miRNAの少なくとも2つが選択される、請求項37に記載の方法。
- (a)において前記miRNAの少なくとも5つが選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記生体試料が、異種細胞試料、痰、血液、血球、血清、生検材料、尿、腹腔液および胸膜液からなる群から選択される、請求項1、請求項5、請求項9、請求項10、請求項13、請求項20または請求項37に記載の方法。
- 前記特徴づけの結果を、ネットワークを通して送信する、請求項1、請求項5、請求項13、請求項20または請求項37に記載の方法。
- 前記分類の結果を、ネットワークを通して送信する、請求項9または請求項10に記載の方法。
- miR−629、miR−671−3p、miR−9、miR−491、miR−182、miR−125a−3p、miR−324−5p、miR−148b、miR−222およびmiR−141からなる群から選択される2つ以上のmiRNAを評価するよう設定された検出システム。
- 前記システムが、前記2つ以上のmiRNAと選択的にハイブリダイズするプローブのセットを含む、請求項44に記載の検出システム。
- 前記システムがPSA用のプローブを含む、請求項44に記載の検出システム。
- 前記システムがPCA3用のプローブを含む、請求項44に記載の検出システム。
- miR−629、miR−671−3p、miR−9、miR−491、miR−182、miR−125a−3p、miR−324−5p、miR−148b、miR−222およびmiR−141からなる群から選択される2つ以上のmiRNAと選択的にハイブリダイズするプローブのセットを含むキット。
- 前記プローブの各々が基質と結合している、請求項48に記載のキット。
- PSA用のプローブをさらに含む、請求項48に記載のキット。
- PCA3用のプローブをさらに含む、請求項48に記載のキット。
- PSAタンパク質を検出するための試薬をさらに含む、請求項48に記載のキット。
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