JP5111551B2 - ホスホネートヌクレオチドアナログのプロドラッグならびにこれを選択および作製するための方法。 - Google Patents
ホスホネートヌクレオチドアナログのプロドラッグならびにこれを選択および作製するための方法。 Download PDFInfo
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Description
抗ウイルス治療または抗腫瘍治療を意図したメトキシホスホネートヌクレオチドアナログのプロドラッグは、公知であるものの、それらの全身的な効果のために従来的に選択された。例えば、このようなプロドラッグは、親薬物が全ての組織に利用可能であることを保証する増大したバイオアベイラビリティ(すなわち、胃腸管から吸収されて親化合物に迅速に変換される能力)のために選択された。しかし、出願人らは、ここで、アナログがHIV感染の局在した病巣部位で富化される本明細書中で記載される研究によって示されるように、治療的部位で富化される薬物を選択することが可能であることを見出した。本発明の目的は、他の利点の中でもとりわけ、親メトキシホスホネートヌクレオチドアナログを用いる治療の標的である組織における親薬物の、バイスタンダー組織に対するより小さな毒性およびより大きな効力を生じることである。したがって、本発明は、以下を提供する。
(1) 標的組織において増大した活性を与えるメトキシホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグを同定するためのスクリーニング方法であって、該方法は、以下:
(a)少なくとも1つの該プロドラッグを提供する工程;
(b)少なくとも1つの治療標的組織および少なくとも1つの非標的組織を選択する工程;
(c)該プロドラッグを、該標的組織および該少なくとも1つの非標的組織に投与する工程;ならびに
(d)工程(c)において、該組織中の該プロドラッグによって与えられた相対活性を決定する工程、
を包含する、方法。
(2) 前記活性が、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性である、項目1に記載の方法。
(3) 前記活性が、抗ウイルス活性である、項目2に記載の方法。
(4) 前記活性が、抗HIV活性または抗HBV活性である、項目3に記載の方法。
(5) 前記プロドラッグが、PMPAまたはPMEAのプロドラッグである、項目1に記載の方法。
(6) 前記プロドラッグが、ホスホノアミデート、ホスホノエステルまたは混合ホスホノアミデート/ホスホノエステルである、項目5に記載の方法。
(7) 前記アミデートが、アミノ酸アミデートである、項目6に記載の方法。
(8) 前記エステルが、アリールエステルである、項目6に記載の方法。
(9) 前記標的組織において、前記非標的組織の活性の10倍より大きい相対活性を有するプロドラッグを選択する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(10) 項目1に記載の方法であって、前記標的組織および非標的組織が動物中に存在し、前記プロドラッグが該動物に投与され、そして前記相対活性が、該プロドラッグの投与後に、該動物の組織の分析によって決定される、方法。
(11) 項目1に記載の方法であって、前記標的組織および非標的組織における活性が、組織中の前記プロドラッグの少なくとも1つの代謝産物の量をアッセイすることによって決定される、方法。
(12) 前記代謝産物が、親薬物である、項目12に記載の方法。
(13) 前記代謝産物が、前記親薬物のジホスフェートである、項目12に記載の方法。
(14) 前記標的組織がウイルス感染した組織であり、そして前記非標的組織が、ウイルス感染していない同じ組織である、項目1に記載の方法。
(15) 前記標的組織がリンパ組織であり、そして前記活性が抗HIV活性である、項目1に記載の方法。
(16) 前記標的組織が肝臓であり、そして前記活性が抗HBV活性である、項目1に記載の方法。
(17) 前記標的組織が血液学的であり、そして前記活性が抗腫瘍活性である、項目1に記載の方法。
(18) 前記標的組織が悪性であり、そして前記非標的組織が、悪性ではない同じ組織である、項目1に記載の方法。
(19) 以下の構造(1)を有する化合物、ならびにそのキラル富化組成物、その塩、それらの遊離塩基および溶媒和物であって:
ここで、Raは、Hまたはメチルである、化合物。
(20) 以下の構造(2)を有する化合物、ならびにその富化されたジアステレオマー、塩、遊離塩基および溶媒和物:
(21) 以下の構造(3)を有するジアステレオマー富化化合物、ならびにそれらの塩、遊離塩基および溶媒和物であって:
該化合物は、実質的に以下のジアステレオマー(4)を含まず:
ここで、
R 1 は、インビボで加水分解可能なオキシエステル、またはヒドロキシルであり;
Bは、複素環塩基であり;
R 2 は、ヒドロキシル、またはアミノ酸の残基であり、該アミノ酸の残基は、該アミノ酸のアミノ基を介してP原子に結合され、そしてそれぞれが、必要に応じてエステル化された該アミノ酸のカルボキシ置換基を有し、
ただし、R 1 およびR 2 の両方が、ヒドロキシルではなく;
Eは、−(CH 2 ) 2 −、−CH(CH 3 )CH 2 −、−CH(CH 2 F)CH 2 −、−CH(CH 2 OH)CH 2 −、−CH(CH=CH 2 )CH 2 −、−CH(C≡CH)CH 2 −、−CH(CH 2 N 3 )CH 2 −、
−CH(R 6 )OCH(R 6’ )−、−CH(R 9 )CH 2 O−、またはCH(R 8 )O−であり、ここで右側の結合は、該複素環塩基に結合され;
点線は、任意の二重結合を表し;
R 4 およびR 5 は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、またはアシルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1〜5個の炭素原子を有する置換基であり;
R 6 およびR 6’ は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、またはC 2 〜C 7 アルカノイルであり;
R 7 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルであるか、または一緒になって−O−もしくは−CH 2 −を形成し;
R 8 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、またはC 1 〜C 6 ハロアルキルであり;そして
R 9 は、H、ヒドロキシメチル、またはアシルオキシメチルである、
化合物。
(22) 以下の構造(5a)を有するジアステレオマー富化化合物、ならびにその塩、互変異性体、遊離塩基および溶媒和物であって:
該化合物は、実質的に以下のジアステレオマー(5b)を含まず:
ここで、
R 5 は、メチルまたは水素であり;
R 6 は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであるか、R 6 は、独立して、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、アジド、アジドアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、カルボキシルまたはアルキルアシルアミノから選択される1〜3個の置換基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであり;
R 7 は、任意の天然に存在するアミノ酸または薬学的受容可能なアミノ酸の側鎖であり、該側鎖がカルボキシルを含む場合、該カルボキシル基は、アルキル基またはアリール基で必要に応じてエステル化され;
R 11 は、アミノ、アルキルアミノ、オキソまたはジアルキルアミノであり;そして
R 12 は、アミノまたはHである、
化合物。
(23) 以下の構造(6)の化合物、ならびにその塩および溶媒和物:
(24) 以下の構造(7)の化合物:
(25) 項目19〜24のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に有効な賦形剤を含む、組成物。
(26) 前記賦形剤がゲルである、項目25に記載の組成物。
(27) 局所投与に適切である、項目25に記載の組成物。
(28) 抗ウイルス治療または予防のための方法であって、該方法は、項目19〜24のいずれか1項に記載の化合物を、治療的または薬学的に有効な量で、このような治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
(29) マグネシウムアルコキシドを使用するための方法であって、該方法は、9−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン(HPA)または9−(2−ヒドロキシエチル)アデニン(HEA)、マグネシウムアルコキシド、および保護したp−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートを反応させる工程を包含する、方法。
(30) PMPAまたはPMEAをそれぞれ回収する工程をさらに包含する、項目29に記載の方法。
(31) 前記p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートのホスホネートが、エチルエステルによって保護される、項目29に記載の方法。
(32) 前記アルコキシドが、C 1 〜C 6 アルコキシドである、項目29に記載の方法。
(33) 前記アルコキシドが、t−ブチルオキシドまたはイソプロピルオキシドである、項目32に記載の方法。
(a)少なくとも1つのプロドラッグを提供する工程;
(b)少なくとも1つの治療標的組織および少なくとも1つの非標的組織を選択する工程;
(c)このプロドラッグを、この標的組織および少なくとも1つの非標的組織に投与する工程;ならびに
(d)工程(c)において、この組織中のプロドラッグによって与えられた相対的な抗ウイルス活性を決定する工程。
R1は、インビボで加水分解可能なオキシエステル、またはヒドロキシルであり;
Bは、複素環塩基であり;
R2は、ヒドロキシル、またはアミノ酸の残基であり、このアミノ酸の残基は、このアミノ酸のアミノ基を介してP原子に結合され、そしてそれぞれが、必要に応じてエステル化されたこのアミノ酸のカルボキシ置換基を有し、
ただし、R1およびR2の両方が、ヒドロキシルではなく;
Eは、−(CH2)2−、−CH(CH3)CH2−、−CH(CH2F)CH2−、−CH(CH2OH)CH2−、−CH(CH=CH2)CH2−、−CH(C≡CH)CH2−、−CH(CH2N3)CH2−、
点線は、任意の二重結合を表し;
R4およびR5は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、またはアシルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1〜5個の炭素原子を有する置換基であり;
R6およびR6’は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC2〜C7アルカノイルであり;
R7は、独立して、H、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって−O−もしくは−CH2−を形成し;
R8は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり;そして
R9は、H、ヒドロキシメチル、またはアシルオキシメチルである。
R5は、メチルまたは水素であり;
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであるか、R6は、独立して、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、アジド、アジドアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、カルボキシルまたはアルキルアシルアミノから選択される1〜3個の置換基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであり;
R7は、任意の天然に存在するアミノ酸または薬学的受容可能なアミノ酸の側鎖であり、この側鎖がカルボキシルを含む場合、このカルボキシル基は、アルキル基またはアリール基で必要に応じてエステル化され;
R11は、アミノ、アルキルアミノ、オキソまたはジアルキルアミノであり;そして
R12は、アミノまたはHである。
このスクリーニング方法において使用するためのメトキシホスホネートヌクレオチドア
ナログ親薬物は、構造A−OH2P(O)(OH)2を有する化合物であり、ここで、Aは、ヌクレオシドアナログの残基である。これらの化合物はそれ自体公知であり、そして本発明の部分ではない。より詳細には、親化合物は、複素環の塩基BおよびアグリコンEを含み、一般的に以下の構造を有する:
一旦、少なくとも1つの候補プロドラッグが選択されると、本発明のスクリーニング方法の残りの工程を使用して、標的組織に必要とされる選択性を有するプロドラッグを同定する。最も簡便には、プロドラッグは、組織または細胞における後の検出を容易にするために、検出可能な基で標識される(例えば、放射性標識される)。しかし、標識は、必要とされない。なぜなら、プロドラッグまたはその代謝産物(親化合物を含む)についての他の適切なアッセイがまた、使用され得るためである。これらのアッセイとしては、例えば、質量分析法、HPLC、生物検定またはイムノアッセイが挙げられ得る。このアッセイは、プロドラッグおよびその代謝産物のいずれか1つ以上を検出し得るが、好ましくは、このアッセイは、親薬物の生成をのみを検出するために行われる。これは、プロドラッグの抗菌的に活性な親二リン酸塩への変換の程度および速度が試験される全ての組織中で同じであるという仮定(これは、全ての場合において保証され得ない)に基づく。そうでなければ、二リン酸塩について試験し得る。
本発明の好ましい出発物質(親薬物)(PMEAおよび(R)−PMPA)の製造のための改善された方法もまた、本明細書中に含まれる。代表的には、この方法は、9−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン(HPA)または9−(2−ヒドロキシエチル)アデニン(HEA)をマグネシウムアルコキシドと反応させ、その後、保護されたアグリコンシントンp−トルエン−スルホニルオキシメチルホスホネート(トシレート)を反応混合物に添加し、そしてそれぞれPMPAまたはPMEAを回収する工程を包含する。
より、脱保護工程を回避しそしてそこからプロドラッグまたは中間体を直接回収し得る。
構造(3)および(4)に記載される本発明の化合物において、複素環式塩基Bは、以下の構造;
R15は、H、OH、F、Cl、Br、I、OR16、SH、SR16、NH2、またはNHR17であり;
R16は、CH3、CH2CH3、CH2CCH、CH2CHCH2およびC3H7を含む、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであり;
R17は、CH3、CH2CH3、CH2CCH、CH2CHCH2およびC3H7を含む、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであり;
R18は、N、CF、CCl、CBr、CI、CR19、CSR19、またはCOR19であり;
R19は、H、置換されていないかまたはOH、F、Cl、BrもしくはIによって置換されたC1〜C9アルキル、C2〜C9アルケニル、C2〜C9アルキニル、C1〜C9アルキル−C1〜C9アルコキシ、またはC7〜C9アリール−アルキルであり、従ってR19は、−CH3、−CH2CH3、−CHCH2、−CHCHBr、−CH2CH2Cl、−CH2CH2F、−CH2CCH、−CH2CHCH2、−C3H7、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OC2H5、−CH2OCCH、−CH2OCH2CHCH2、−CH2C3H7、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OC2H5、−CH2CH2OCCH、−CH2CH2OCH2CHCH2、および−CH2CH2OC3H7を含み;
R20は、NまたはCHであり;
R21は、N、CH、CCN、CCF3、CC≡CHまたはCC(O)NH2であり;
R22は、H、OH、NH2、SH、SCH3、SCH2CH3、SCH2CCH、SCH2CHCH2、SC3H7、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、N(CH2CH3)2、NH(CH2CCH)、NH(CH2CHCH2)、NH(C3H7)、ハロゲン(F、Cl、BrまたはI)、またはXであり、ここで、Xは、−(CH2)m(O)n(CH2)mN(R10)2であり、ここで、各mは独立して0〜2であり、nは0〜1であり、そしてR10は、独立して、
H、
C1〜C15アルキル、C2〜C15アルケニル、C6〜C15アリールアルケニル、C6〜C15アリールアルキニル、C2〜C15アルキニル、C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C5〜C15アラルキル、C6〜C15ヘテロアラルキル、C5〜C6アリール、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、
C2〜C15アルキル、C3〜C15アルケニル、C6〜C15アリールアルケニル、C3〜C15アルキニル、C7〜C15アリールアルキニル、C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C5〜C15アラルキル、C6〜C15へテロアルキル、またはC3〜C6へテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル部分におけるメチレンは、−O−によって置換されたN6に隣接せず、
必要に応じて、両方のR10は一緒に、Nに結合して1個または2個のNヘテロ原子および必要に応じてさらなるOまたはSヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のC2〜C5複素環を形成し、
あるいは、前述のR10基の1つは、1〜3個のハロ、CNまたはN3で置換される;しかし、必要に応じて、少なくとも1つのR10基はHではなく;
R28は、H、OH、F、Cl、Br、I、SCH3、SCH2CH3、SCH2CCH、SCH2CHCH2、SC3H7、OR16、NH2、NHR17またはR22であり;そして
R24は、O、SまたはSeである。
R22は、独立して、ハロ、酸素、NH2、XまたはHであるが、必要に応じて、少なくとも1つのR22は、Xであり;
Xは、−(CH2)m(O)n(CH2)mN(R10)2であり、ここで、mは、0〜2であり、nは0〜1であり、そして
R10は、独立して、
H、
C1〜C15アルキル、C2〜C15アルケニル、C6〜C15アリールアルケニル、C6〜C15アリールアルキニル、C2〜C15アルキニル、C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C5〜C15アラルキル、C6〜C15ヘテロアラルキル、C5〜C6アリール、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、
C2〜C15アルキル、C3〜C15アルケニル、C6〜C15アリールアルケニル、C3〜C15アルキニル、C7〜C15アリールアルキニル、C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C5〜C15アラルキル、C6〜C15へテロアルキル、またはC3〜C6へテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル部分におけるメチレンは、−O−によって置換されたN6に隣接せず、
必要に応じて、両方のR10は一緒に、Nに結合して1個または2個のNヘテロ原子および必要に応じてさらなるOまたはSヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のC2〜C5複素環を形成し、
あるいは、前述のR10基の1つは、1〜3個のハロ、CNまたはN3で置換される;しかし、必要に応じて、少なくとも1つのR10基はHではなく;そして
Zは、複素環式核がたった1個のZだけプリンとは異なる条件で、NまたはCHである。
nは、1または2であり;
R11は、R6またはHであり;好ましくは、R6=C3〜C9アルキル;OH、ハロゲン、OまたはNで独立して置換されたC3〜C9アルキル;C3〜C6アリール;OH、ハロゲン、OまたはNで独立して置換されたC3〜C6アリール;あるいはOH、ハロゲン、OまたはNで独立して置換されたC3〜C6アリールアルキルであり;
R12は、独立して、Hまたは非置換であるかもしくはOH、O、N、COOR11およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたC1〜C9アルキル;非置換であるかもしくはOH、O、N、COOR11およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたC3〜C6アリール;あるいは非置換であるかもしくはOH、O、N、COOR11およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたC3〜C9アリール−アルキルであり;
R13は、独立して、C(O)−OR11;アミノ;アミド;グアニジニル;イミダゾリル;インドリル;スルホキシド;ホスホリル;C1〜C3アルキルアミノ;C1〜C3アルキルジアミノ;C1〜C6アルケニルアミノ;ヒドロキシ;チオール;C1〜C3アルコキシ;C1〜C3アルキルチオール(alkthiol);(CH2)nCOOR11;非置換かまたはOH、ハロゲン、SH、NH2、フェニル、ヒドロキシフェニルもしくはC7〜C10アルコキシフェニルで置換されたC1〜C6アルキル;非置換かまたはOH、ハロゲン、SH、NH2、フェニル、ヒドロキシフェニルもしくはC7〜C10アルコキシフェニルで置換されたC2〜C6アルケニル;および非置換かまたはOH、ハロゲン、SH、NH2、フェニル、ヒドロキシフェニルもしくはC7〜C10アルコキシフェニルで置換されたC6〜C12アリールであり;そして
R14は、HあるいはC1〜C9アルキル、またはOH、ハロゲン、COOR11、OもしくはNで独立して置換されたC1〜C9アルキル;C3〜C6アリール;OH、ハロゲン、COOR11、OもしくはNで独立して置換されたC3〜C6アリール;またはOH、ハロゲン、COOR11、OもしくはNで独立して置換されたC3〜C6アリールアルキルである。
(A.バッチ溶出クロマトグラフィーによるジアステレオマー分離)
Chiralpak AS,20μm、21×50mmガードカラムを備える市販のChiralpak AS,20μm、21×250mm半−分離用HPLCカラムを用いて、GS−7171(III)のジアステレオマーをバッチ溶出クロマトグラフィーによって分離した。Chiralpak(登録商標)ASは、Diacelが製造し、Chiral Technologies,Inc.によって北アメリカで販売されている独自のパッキング材である(米国特許第5,202,433号、RE35,919号、5,434,298号、5,434,299号、および5,498,752号)。Chiralpak ASは、シリカゲル支持体上にコーティングされたアミロセトリス[(S)−α−メチルベンジルカルバメート]から構成される鏡像異性体(キラル)固定相(chiral stationary phase)(CSP)である。
移動相(最初) :GS−7171−アセトニトリル:イソプロピルアルコール(90:10)
(最後) :100%メチルアルコール
流れ :10mL/分
実行時間 :約45分
検出 :UV(275nm)
温度 :環境
溶出プローブフィール:GS−7339(ジアステレオマーB)
:GS−7340(ジアステレオマーA;(IV))。
擬似移動床式(SMB)クロマトグラフィーの一般的な説明については、Strubeら、「Organic Process Research and Development」2:305−319(1998)を参照のこと。
動床式クロマトグラフィーによって精製した。このカラムを、アセトニトリル中30%メタノールで溶出した。生成物含有画分を、アセトニトリル中、IV溶液まで濃縮した(2.48kg)。この溶液を放置して、アセトニトリルを用いて湿った結晶性塊まで凝固させた。この結晶性塊を、黄褐色の結晶性粉末まで減圧下で乾燥した。1.301kg IV,98.7%のジアステレオマー純度:mp 117〜120℃;1H NMR(CDCl3)δ 1.15(m,12H),3.7(t,1H),4.0(m,5H),4.2(dd,1H),5.0(m,1H),6.05(s,2H),7.1(m,5H),8.0(s,1H),8.2(s,1H);31P NMR(CDCl3)δ 21.0(デカップリングした)。
GS−7171(III)を、ジアステレオマーを分離するために、以下に要約するプロトコルを使用して、逆相HPLCによるクロマトグラフィーにかけた。
ガードカラム:Pellicular C18(Alltech,Deerfield,IL)、またはその等価物
移動相:A−水中0.02%(85%)H3PO4:アセトニトリル(95:5)
B−水中0.02%(85%)H3PO4:アセトニトリル(50:50)
移動相の勾配
平衡化猶予:100%移動相Aで10分
流速:1.2mL/分
温度:環境
検出:UV(260nm)
サンプル溶液:20mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH6)
保持時間:GS−7339、約25分
GS−7340、約27分。
GS−7340(IV)。アセトニトリル中のGS−7171(III)の溶液を、減圧下で、琥珀色泡状物まで濃縮した(14.9g)。この泡状物を、アセトニトリル(20mL)中に溶解し、そしてIVの結晶で播種した。この混合物を一晩攪拌し、5℃まで冷却し、そして濾過によって固体を単離した。この固体を乾燥して、2.3gのIVを白色結晶として得た。98%のジアステレオマー純度(31P NMR):1H NMR(CDCl3)δ 1.15(m,12H),3.7(t,1H),3.95(m,2H),4.05(m,2H),4.2(m,2H),5.0(m,1H),6.4(s,2H),7.1(m,5H),8.0(s,1H),8.2(s,1H);31P NMR(CDCl3)δ 19.5(デカップリングした)。この生成物から選択した単結晶のX線結晶分析により、以下のデータを得た:
結晶の色、晶相 無色、カラム
結晶寸法 0.25×0.12×0.08mm
結晶系 斜方晶系
格子型 単純
格子パラメーター a=8.352(1)Å
b=15.574(2)Å
c=18.253(2)Å
V=2374.2(5)Å
空間群 P212121(#19)
Z値 4
Dcalc 1.333g/cm3
F000 1008.00
μ(MoKα) 1.60cm−1。
(GS−7340のフマル酸塩の調製)
GS−7340−02(V)。(スキーム1)ガラス管付き反応器に、GS−7340(IV)(1.294kg,2.71mol)、フマル酸(284g,2.44mol)、およびアセトニトリル(24.6kg)を充填した。この混合物を加熱還流して固体を溶解し、熱いまま濾過し、そして16時間かけて5℃まで冷却した。この生成物を濾過によって単離し、アセトニトリル(9.2kg)でリンスし、そして乾燥して1329g(V)を白色粉末として得た:mp 119.7〜121.1℃;[α]D 20−41.7°(c 1.0,酢酸)。
(GS−7120(VI)の調製)
スキーム3
(バッチ溶出クロマトグラフィーによるGS−7120のジアステレオマーの分離)
ジアステレオマー混合物を、以下を除いて、実施例3AにおいてGS−7171について記載された条件を使用して精製した:
移動相(最初) :GS−7120−アセトニトリル:イソプロピルアルコール(98:2)
(最後) :100%メチルアルコール
溶出プロフィール :GS−7341(ジアステレオマーB)
:GS−7342(ジアステレオマーA)。
(結晶化によるGS−7120のジアステレオマーの分離)
1Lの丸底フラスコに、モノフェニルPMPA,(II),(50g,0.137mol)およびアセトニトリル(0.2L)を充填した。塩化チオニル(0.036kg,0.303mol)を添加し、10℃発熱した。この混合物を、固体が溶解するまで加熱還流した。揮発性物質(0.1L)を、窒素下での大気圧蒸留によって除去した。このポットの残渣を25℃に冷却し、ジクロロメタン(0.2kg)を添加し、そしてこの混合物を−20℃に冷却した。ジクロロメタン(0.67kg)中の(L)−αアミノ酪酸エチルエステル(0.036kg,0.275mol)の溶液を、−20〜−8℃で30分かけて添加し、続いてトリエチルアミン(0.042kg,0.41mol)を−6℃まで10分かけて添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そしてリン酸二水素ナトリウム溶液(10%aq.,各洗浄0.075L)で4回洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウム(0.1kg)で乾燥させ、そして濾過した。この固体を酢酸エチル(0.25L)でリンスし、そして合わせた濾液およびリンスを減圧下で油状物まで濃縮した。この油状物を、酢酸エチル(0.25L)で希釈し、播種し、一晩攪拌し、そして−15℃に冷却した。この固体を濾過によって単離し、そして減圧下で乾燥して、17.7gのGS−7342(表5)を黄褐色粉末として得た:1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t,3H),1.3(m,6H),1.7(m,2H),3.7(m,2H),4.1(m,6H),4.4(dd,1H),5.8(s,2H),7.1(m,5H),8.0(s,1H),8.4(s,1H);31P NMR(CDCl3)δ 21(デカップリングした)。
(GS−7097のジアステレオマーの分離)
このジアステレオマー混合物を、以下を除いて、GS−7171について記載された条件(実施例3A)を使用して精製した:
移動相(最初) :GS−7120−アセトニトリル:イソプロピルアルコール(95:5)
(最後) :100%メチルアルコール
溶出プロフィール :GS−7115(ジアステレオマーB)
:GS−7114(ジアステレオマーA)。
(GS−7097の調製のための代替的手順)
GS−7097:フェニルPMPA,エチルL−アラニルアミデート。フェニルPMPA(15.0g,41.3mmol)、L−アラニンエチルエステル塩酸塩(12.6g,83mmol)およびトリエチルアミン(11.5mL,83mmol)を、乾燥N2下、500mLのピリジン中で一緒にスラリーにした。この懸濁液を、トリフェニルホスフィン(37.9g,145mmol)、アルドリチオール2(Aldrithiol 2)(2,2’−ジピリジルジスルフィド)(31.8g,145mmol)、および120mLのピリジンの溶液と合わせた。この混合物を57℃の内部温度で15時間加熱した。完全な反応物を、減圧下で黄色ペースト(100g)まで濃縮した。このペーストを、1.1kgのシリカゲル60(230〜400メッシュ)の25×11cmのベッド上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このカラムを、ジクロロメタン中2%メタノール(8リットル)、続いて最終組成13%メタノールまでの26リットルの溶出剤の過程の直線勾配で溶出した。きれいな生成物を含有する画分を濃縮して、12.4gの粗性(5)(理論値の65%)を得た。この物質は、1H NMRによって、約15%(重量)のトリエチルアミン塩酸塩が混入していた。この生成物を350mLの酢酸エチルに溶解し、20mLの水で抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して11.1gの純粋なGS−7097を白色固体として得ることによって、この混入物を除去した(収率58%)。この手順をまた、GS−7003aとGS−7003b(フェニルアラニルアミデート)とのジアステレオマー混合物、およびGS−7119とGS−7335(グリシルアミデート)との混合物を合成するために使用した。これらのジアステレオマーを、実施例3A、6および7に示されるようなバッチ溶出手順を使用して分離した。
(プロドラッグジアステレオマーのインビトロ研究)
MT−2細胞におけるインビトロでの抗HIV−1活性および細胞傷害性、ならびにヒト血漿およびMT−2細胞抽出物(遊離塩基)におけるGS−7340およびテノフォビルジスオプロキシルフマレート(tenofovir disoproxil fumarate)(TDF)の安定性を、表1に示す。GS−7340は、TDFと比較して10倍増加した抗ウイルス活性を示し、そして血漿安定性において200倍の増加を示す。このより大きな血漿安定性は、経口投与後の、TDFより高いGS−7340の循環レベルを生じると予想される。
(1)PLCE(PBS(リン酸緩衝化生理食塩水)に20倍希釈した、Sigma製のブタ肝臓カルボキシエステラーゼ(160u/mgタンパク質、21mgタンパク質/mL))。
(2)MT−2細胞抽出物(公開された手順[A.Pompon、I.Lefebvre、J.−L.Imbach、S.Kahn、およびD.Farquhar、「Antiviral Chemistry & Chemotherapy」、5:91−98(1994)]に従って(媒体として以下に記載のHEPES緩衝液を使用することを除く)MT−2細胞から調製した)。
(3)ヒト血清(George King Biomedical Systems,Inc.製のプールした正常ヒト血漿)。
PLCEの研究において、試験化合物をPBS中に溶解した。PBS(リン酸緩衝化生理食塩水、Sigma)は、0.01M リン酸、0.0027M リン酸カリウム、および0.137M 塩化ナトリウムを含む。37℃にてpH7.4。
塩化マグネシウム、および0.005M dl−ジチオトレイトールを含む。37℃にてpH7.4。
塩化カリウム、および0.138M 塩化ナトリウムを含む。37℃にてpH7.5。
カラム:Zorbax Rx−C8、4.6×250mm、5μ
(MAC−MOD Analytical,Inc.Chadds F
ord,PA)
検出:260nmのUV
流速:1.0mL/分
実行時間:30分
注入用量:20μL
カラム温度:周囲温度
移動相A:50mM リン酸カリウム(pH6.0)/CH3CN=95/5
(v/v)
移動相B:50mM リン酸カリウム(pH6.0)/CH3CN=50/50
(v/v)
勾配泳動:0分 100% 移動相A
25分 100% 移動相B
30分 100% 移動相B
結果を以下の表5に示す(これはまた、表4からの選択されたIC50データを含む)。
A/35% Bであった。検出は、236nmでの励起および420nmでの発光による、蛍光によるものであり、そして注入容量は、10μlであった。データを、実験データ獲得系(PeakPro、Beckman、Allendale、NJ)によって獲得および保存した。
イヌへの10mg当量/kgのPMPAプロドラッグの経口投薬後のPBMC中および血漿中のPMPAについてのAUC(0〜24時間)
(イヌにおけるPMPAの経口プロドラッグからのPBMC中および血漿中のPMPA曝露)
(GS−7340の体内分布)
GS−7340の臨床前特徴付けの一部として、イヌにおけるその体内分布を測定した。GS−7340(イソプロピルアラニニル(alaninyl)モノアミデート、テノフォビルのフェニルモノエステル)の組織分布を、ビーグル犬への経口投与後に試験した。2匹の雄の動物に、水性溶液(50mM クエン酸、pH2.2)中の14C=GS−7340(8.85mg当量PMPA/kg、33.2μCi/kg;アデニンの8位の炭素が標識されている)を経口投薬した。血漿および末梢血単核細胞(PBMC)を、24時間の期間にわたって得た。尿および糞便を、24時間にわたってケージ収集した。投薬後24時間で、動物を屠殺し、そして組織を分析のために取り出した。組織中の総放射活性を、酸化および液体シンチレーションカウンティングによって決定した。
Claims (8)
- 9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンまたは9−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]アデニンを製造するための方法であって、該方法は、9−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン(HPA)または9−(2−ヒドロキシエチル)アデニン(HEA)、マグネシウムアルコキシド、および保護したp−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートとを反応させる工程を包含する、方法。
- 9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンまたは9−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]アデニンを、それぞれ回収する工程をさらに包含する、請求項3に記載の方法。
- 前記p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートのホスホネートが、エチルエステルによって保護される、請求項3に記載の方法。
- 前記アルコキシドが、C 1 〜C 6 アルコキシドである、請求項3に記載の方法。
- 前記アルコキシドが、t−ブチルオキシドまたはイソプロピルオキシドである、請求項6に記載の方法。
- 9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンを製造するための、請求項3〜7のいずれか一項に記載の方法。
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