UA75889C2 - Проліки аналогів фосфонатнуклеотиду, спосіб їх селекції та одержання - Google Patents

Проліки аналогів фосфонатнуклеотиду, спосіб їх селекції та одержання Download PDF

Info

Publication number
UA75889C2
UA75889C2 UA2003021482A UA2003021482A UA75889C2 UA 75889 C2 UA75889 C2 UA 75889C2 UA 2003021482 A UA2003021482 A UA 2003021482A UA 2003021482 A UA2003021482 A UA 2003021482A UA 75889 C2 UA75889 C2 UA 75889C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
prodrugs
activity
target tissue
group
differs
Prior art date
Application number
UA2003021482A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Марк У. Бекер
Харлан Х. Чапмен
Томас Ціхлар
Юджін Дж. Ейзенберг
Гонг-Ксін Хе
Майкл Р. Кернан
Уільям А. Лі
Ернест Дж. Прісбі
Джон К. Рохлофф
Марк Л. Спарасіно
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22821718&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA75889(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA75889C2 publication Critical patent/UA75889C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/70—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving virus or bacteriophage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/18—Testing for antimicrobial activity of a material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)

Abstract

Пропонується новий спосіб скринінгу проліків метоксифосфонат-нуклеотидних аналогів для ідентифікації проліків, що селективно накопичуються у цільових тканинах, виявляючи антивірусну чи протипухлинну активність. Цей спосіб дав змогу ідентифікувати нові змішані складні ефіри-амідати РМРА для ретровірусної чи гепаднавірусної терапії, включаючи сполуки структурної формули (5а), що мають замісні групи, визначені у цій заявці. Пропонуються композиції цих нових сполук у фармацевтично прийнятних ексципієнтах та їхнє використання у терапії та профілактиці. Пропонується також удосконалений спосіб використання алкоксиду магнію для приготування вихідних матеріалів та сполук для використання за даним винаходом.

Description

Опис винаходу
Ця заявка стосується проліків метоксифосфонатнуклеотидних аналогів. Зокрема, він стосується 2 удосконалених способів одержання та ідентифікації таких проліків.
Відомо багато метоксифосфонатнуклеотидних аналогів. Загалом, такі сполуки мають структуру
А-ОСН2Р(ОХОК)2, де А позначає залишок нуклеозидного аналога, а К незалежно позначає гідроген або захисні групи чи функціональності проліків. Див., наприклад, |(патенти США МоМо 5663159, 5977061 та 5798340, Оїіуаї ейаі,, РІагтасеціїсаї Кезеагсп, 16(11): 1687-1693(1999); еФ(ейМйа еї аїЇ., 9У. Мей. Спет., 23(12): 1275-1282 70 (1980); Аагопз, |, Водау, А. апа Рейгак, К. (1989) Моме! ЮОгид Оеїїмегу апа 85 ТНегареціїса! Арріїсайоп (Ргезсой, І.Г. апа Мітто, МУ.5., еадв.), рр.121-126; Випадаага, Н. (1985) Оевідп ої Ргодгидз (Випадаага, Н., ед.), рр.70-74 та 79-82; Вапегіее, Р.К. апа Атідоп, с... (1985) ЮОевідп ої Ргодгидз (Випадаага, Н., ед)., рр.118-121; Моїагі, К.Е. (1985) Юевідп ої Ргодгидз (Випддаага, Н., ей), рр.135-156; е(ейМйа, М.). апа
Ніттеївівїп, К.). (1985) ЮОевідп ої Ргодгидз (Випадаага, Н., ейд.), рр.177-198; допез, С. (1985) Оевідп ої 12 Ргодгидз (Випддаага, Н., ед.), рр. 199-241; Соппогв, Т.А. (1985) ЮОевідп ої Ргодгидз (Випддаага, Н., ед.), рр.291-316). Уся згадана література та патентні посилання незаперечно включені сюди за посиланнями.
Сутність винаходу
Проліки метоксифосфонатнуклеотидних аналогів, призначені для антивірусної чи протипухлинної терапії, з того часу, коли вони стали відомими, традиційно відбиралися за їхнім системним ефектом. Наприклад, такі проліки відбиралися за їхньою підвищеною біодоступністю, тобто здатністю до всмоктування зі шлунково-кишкового тракту та швидкого перетворення на вихідну лікарську речовину для забезпечення присутності вихідної лікарської речовини в усіх тканинах. Однак, заявники знайшли, що можливо відбирати проліки, які накопичуються у терапевтичних ділянках, як ілюструють описані тут дослідження, у яких аналоги накопичувалися у локалізованих вогнищах ВІЛ-інфекції. Метою цього винаходу є, крім інших переваг, с 29 забезпечення меншої токсичності для Ге) навколишніх тканин та більшої активності вихідної лікарської речовини у тканинах, які є мішенями терапії вихідним метоксифосфонатнуклеотидним аналогом.
Отже, у відповідності до цих спостережень, пропонується спосіб скринінгу для ідентифікації проліків метоксифосфонатнуклеотидного аналога, які забезпечують підвищену активність у цільовій тканині, що включає: о (а) одержання щонайменше одного з таких проліків, с (б) вибір щонайменше однієї терапевтично цільової тканини та щонайменше однієї нецільової тканини, (с) введення проліків до вказаної цільової тканини та вказаної щонайменше однієї нецільової тканини, і со (а) визначення відносної антивірусної активності, яку виявляють проліки у тканинах за стадією (с). ою
В кращих варіантах втілення цільовою тканиною є ділянки, у яких відбувається активна реплікація ВІЛ та/або такі, що є джерелом ВІЛ, а нецільовою тканиною є неуражена тварина. Несподівано автори знайшли, що в вибір лімфоїдної тканини як цільової тканини у практиці цього способу для ВІЛ приводить до ідентифікації проліків, які посилюють доставку активного лікарського засобу до таких тканин.
Кращою сполукою за цим винаходом, що була ідентифікована у такий спосіб, є така, що має структуру (1) « (У - с КЕ. :з» що т "' зо. сит ща ни у со ТЕ беж й бо в. їй Її
Ме; 7 в "сі й СА, "ДА: ик в: «ди ей й
Н Та ха яті 1.
ГІ з є, тий ей ра б: й й не: бо Ї ія де Ка означає Н чи метил, 65 та композиції, хірально збагачені нею, її солі, їхня вільна основа та її сольвати. Кращою сполукою за цим винаходом є така, що має структуру (2)
( зт п й вай з Чи че т ще п най им Щи. - 1 г. р й
М. З |. ль та її збагачені діастереомери, солі, вільна основа та сольвати.
Крім того, несподівано було знайдено, що хіральність замісників атомів фосфору та/або амідатний замісникй СУ впливають на збагачення, що спостерігається у практиці цього винаходу. Таким чином, в іншому варіанті о втілення цього винаходу пропонуються діастереомерно збагачені сполуки за цим винаходом, що мають структуру (3) (З 7 ке Ф
І й со
В-А-В--ОСНО- рено ;
І ою » во ТЕ. й які по суті не містять діастереомеру (4) «
Же - - І п . ян старе. рес с щи т очи. НЕ пт Її Яр. пря.
Шо Зк,
ПЕ али зи я да ї5, (ог) де КЕ! означає оксіефір, здатний гідролізуватися іп мімо, або гідроксил, о 20 В означає гетероциклічну основу,
В2 означає гідроксил або амінокислотний залишок, зв'язаний з атомом Р через с аміногрупу амінокислоти, причому кожен карбоксильний замісник амінокислоти є необов'язково етерифікованим, але КЕ та Б? не можуть бути обидва гідроксилами,
Е означає -««СН2)»-, -СН(СНІСНо-, -«СН(ІСНоР)СНо-, -СН(ІСНООНІСН»о-, - 25 сн(сн-сСно)СНно-, -СН(ІС-СНСН»-, -СН(ІСНЬОМа)СНо»-,
Ф) іме) 60 б5 шо гу 2 ее: НЕК З і а ЩЕ! 7 й ' КЕ й Ех Й ве ві В т кла г в Ь- ЛІ -сн(вЕ ЗОосНн(в У)3-, -СН(ЕУ)СН-О- або -«СН(КЗ О-, де зв'язок, зображений праворуч, зв'язаний з гетероциклічною основою, пунктирна лінія означає необов'язково подвійний зв'язок,
В" та 2? позначають незалежно гідроген, гідроксильну групу, галоген, аміногрупу чи замісник, що має 1-5 атомів карбону, обраний з ацилоксигрупи, алкілоксигрупи, алкілтіогрупи, алкіламіногрупи та діалкіламіногрупи, та КЕ?! позначають незалежно Н, Сі-Се-алкіл, С-І-Сб-гідроксіалкіл або Со-С,-алканоїл,
В" позначають незалежно Н, С,Св-алкіл або разом утворюють -О- чи -СНо-,
Е8 означає Н, Сі-Св-алкіл, СгСе-гідроксіалкіл або Сі-Сб-галоїдалкіл, і с 29 ВЕ? означає Н, гідроксиметил чи ацилоксиметил, та їхні солі, вільну основу та сольвати. Ге)
Діастереомери структурної формули (3) позначені як (3)-ізомери відносно хірального центра на атомі фосфору.
Кращими варіантами втілення даного винаходу є діастереомерно збагачені сполуки структурної формули (5а) б» зо првтих т в тара. т й в з ї ОО щі 40 я ей В, з но с сом НИ (Ба) и й г Ши Н 7 .
Неннейния пай лж Шах с жк т | я Чий хі : 6. со Ксеня
Го! 20 які по суті не містять діастереомеру (55) іЧе)
Ф) іме) 60 б5
; ви
Кай «И: . Не х й "ж у | дії шк. ль лини Й ; 5 Е ще яд С. У і, - ої що ю Еге Її і
ОК
Де се 29 ВЕ? означає метил чи гі дроген, Ге) 2? незалежно позначають Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил чи аралкіл, або 29 незалежно позначають алкіл, алкеніл, алкініл, арил чи аралкіл, заміщені 1-3 замісниками, обраними з алкіламіногрупи, алкіламінсалкілу, діалкіламіноалкілу, діалкіламіногрупи, гідроксилу, оксогрупи, галогену, аміногрупи, алкілтіогрупи, б» зо алкоксигрупи, алкоксиалкілу, арилоксигрупи, арилоксіалкілу, арилалкоксигрупи, арилалкоксіалкілу, галоїдалкілу, нітрогрупи, нітроалкілу, азидогрупи, азидоалкілу, алкілацилу, алкілацилалкілу, карбоксилу чи «є алкілациламіногрупи, со
В" означає бічний ланцюг будь-якої природної и фармацевтично прийнятної амінокислоти, причому, якщо бічний ланцюг включає карбоксил, то карбоксильна група є необов'язково етерифікованою алкільною чи Іс) арильною групою, | | шо | | їм
К" означає аміногрупу, алкіламіногрупу, оксогрупу чи діалкіламіногрупу, і
В"? означає аміногрупу чи Н, та їхні солі, таутомери, вільні основи і сольвати.
Кращим варіантом втілення даного винаходу є сполука структурної формули (6): « 9-((к)-2-((5)-((5)-1-(ізоПроПоксикарбоніл)етил|аміно|.феноксифосфініл|- метокси|пропіл|аденін, яка також позначається тут як 55-7340 - с з її з ч й ч паса "» ск
З оси о : "й КІ Є ж; ї т що я 4 . лі ше. -І Бий З. мн ще зи й п | ; Е м че (ее) 50 Ще Що гр с. Кк Гр т й й -. щи: аль й нн й о; | - ев ї 60 Іншим кращим варіантом втілення даного винаходу є фумаратна сіль сполуки структурної формули (5) (структурна формула (7) - 9-((к)-2-((5)-((5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилІаміно)феноксифосфініл|метокси|пропіліІідденінфумарат (1.1), яка також позначається тут як 55-7340-2 б5
БУТ е ел
ОС ж: ц За ОК лис «ВИШ і й в ль Р шйаннх "ЧИЙ . Р Я ше пе «с Без. г А, я
АК ж -. з ' «в щ то ВС ї. 1 ТЕ
У і
Сполуки структурних формул (1)-(7) необов'язково вводяться до складу композицій, які містять фармацевтично прийнятні ексципієнти. Такі композиції використовуються у ефективних дозах в терапії чи профілактиці вірусних інфекцій (особливо ВІЛ чи гепаднавірусних).
За іншим варіантом втілення, пропонується зручний спосіб виробництва 9-(2-(фосфонометокси)пропіл|Іаденіну (тут та надалі ""МРА") чи 9-(2-(фосфонометоксі)етил|аденіну (тут та надалі "РМЕА") з використанням алкоксиду магнію, який включає проведення реакції зв'язування с 9-(2-гідроксипропіл)аденіну чи 9-(2-гідроксіетил)аденіну, захищеного п-толуолсульфонілоксиметилфосфонату та о алкоксиду магнію, і виділення РМРА чи РМЕА, відповідно.
Детальний опис винаходу
Вихідні лікарські засоби на основі метоксифосфонатнуклеотидних аналогів, призначені для використання у цьому методі скринінгу є сполуками, що мають структуру А-ОСНоР(ОХОН)») де А означає залишок нуклеозидного (2) аналога. Ці сполуки є відомими як такі і не входять до цього винаходу. Конкретніше, вихідні сполуки включають с гетероциклічну основу В та аглікон Е, маючи загалом структурну формулу
Щи М. вев-оснрі-он «
ОН. , но с спали щи 2» де група В визначена нижче, а група Е визначена вище. Приклади описані у |(патентах США МоМо 4659825, 4808716, 4724233, 5142051, 5130427, 5650510, 5663159, 5302585, 5476938, 5696263, 5744600, 5688778, 5386030, 5733896, 5352786 та 5798340, та ЕР 821690 та 654037). -І Проліки, придатні для застосування у способі скринінгу за даним винаходом, є ковалентно модифікованими аналогами вихідних метоксифосфонат-нуклеотидних аналогів, описаних у попередньому абзаці. Загалом, атом о фосфору вихідного лікарського засобу є кращим місцем для модифікації проліків, але можливі інші місця, що (ее) знаходяться у гетероциклічній основі В чи агліконі Е. Багато таких проліків є вже відомими. У першу чергу, вони є складними ефірами чи амідатами атома фосфору, але включають також заміщення на основі та агліконі. со Жодна з цих модифікацій як така не входить до цього винаходу і жодна з них не повинна вважатися такою, що (Че) обмежує обсяг винаходу.
Атом фосфору метоксифосфонатнуклеотидних аналогів має дві валентності, придатні для ковалентної модифікації, такої як амідування чи етерифікація (за винятком випадку, коли фосфорильний гідроксил є етерифікованим гідроксил-вмісним замісником аглікону Е, внаслідок чого лише одна валентність фосфору залишається вільною для заміщення). Складні ефіри типово є арилоксизаміщеними. Амідати є звичайно і) природними моноамінокислотами, що мають вільну карбоксильну групу (групи), етерифікованими алкільною чи ко арильною групою, звичайно фенільною, циклоалкільною або ї-, п- чи з-алкільними групами. Проліки, придатні для використання у способі скринінгу за даним винаходом, розкриті, наприклад, у патенті США Мо 5798340. 60 Однак будь-які проліки, що вважаються потенційно здатними до перетворення іп мімо у клітинах цільової тканини на вільний вихідний лікарський засіб на основі метоксифосфонатнуклеотидного аналога, наприклад, шляхом гідролізу, оксидації чи іншого ковалентного перетворення, спричиненого дією біологічних тканин, є придатними для використання у способі за даним винаходом. Такі проліки можуть бути невідомими зараз, але будуть ідентифіковані у майбутньому і, таким чином, стануть придатними кандидатами, доступними для тестування у 65 способі за даним винаходом. Оскільки проліки є лише кандидатами для скринінгу у цих способах, їхні структури не пов'язані із здійсненням чи забезпеченням можливості здійснення способу скринінга, хоч, звичайно, їхні структури у кінцевому підсумку визначають, чи буде виявлено при проведенні аналізу селективність цих проліків.
ПРО-фрагменти, зв'язані з лікарським засобом, можуть бути однаковими чи різними. Однак, кожен лікарський засіб, що використовується у скринінгу, має структурно відрізнятися від інших проліків, що випробовуються.
Відмінні, тобто структурно різні проліки, загалом обирають на основі або їхньої стереохімії, або ковалентної структури, або ці ознаки змінюються у комбінаціях. Однак бажано, щоб кожні випробовані проліки були по суті структурно та стереохімічно чистими, бо інакше результати скринінгу будуть менш корисними. Звичайно, до обсягу даного винаходу входить проведення випробувань окремих проліків в індивідуальному варіанті втілення способу за даним винаходом, хоч типово у такому випадку ці результати будуть порівнюватись з результатами 70 попередніх досліджень з іншими проліками.
Авторами знайдено, що стереохімія проліків здатна впливати на їхнє накопичення у цільових тканинах.
Хіральні центри знаходяться на атомі фосфору, а також у його замісниках. Наприклад, амінокислота, що використовується для одержання амідатів, може знаходитись у О-формі чи І -формі, а фосфонатні складні ефіри чи амінокислотні складні ефіри можуть також містити хіральні центри. Хіральні центри також знаходяться у /5 частині нуклеозидного аналога молекул, але вони звичайно вже визначені стереохімією вихідного лікарського засобу і не змінюються як частина процесу скринінгу. Наприклад, К-ізомер РМРА є кращим, оскільки він має вищу активність, ніж відповідний 5-ізомер. Типово ці діастереомери чи енантіомери хірально збагачуються для кожного центра, якщо вони не є чистими, щоб результати скринінгу були більш значущими. Як відзначалося, відмінність стереоізомерів забезпечується збагаченням чи очищенням стереоізомера (типово для більшості 2о Метоксифосфонатнуклеотидних аналогів це буде діастереомер, а не енантіомер), щоб він не містив інших стереоізомерів для певного хірального центра, так щоб кожна тестована сполука була по суті гомогенною. Під по суті гомогенним чи хірально збагаченим ми розуміємо, що бажаний стереоізомер складає більш ніж приблизно 60 9о мас. сполуки, звичайно, більш ніж приблизно 8095, і краще, більш ніж приблизно 95965.
Новий спосіб скринінгу с
Після того, як буде відібраний принаймні один кандидат проліків, решта стадій способу скринінгу за даним винаходом використовуються для ідентифікації проліків, що мають потрібну селективність до цільової тканини. і)
Найзручніше, проліки мітять групою, придатною для детектування, наприклад, радіоактивною міткою, для полегшення наступного детектування у тканинах чи клітинах. Однак, мітка не є необхідною, оскільки можуть бути також застосовані інші придатні методи аналізу проліків чи їхніх метаболітів (включаючи вихідний лікарський Ге! зо засіб). Ці методи аналізу можуть включати, наприклад, мас-спектрометрію, ВЕРХ, біоаналізи чи імуноаналізи.
Метод аналізу може виявляти проліки та будь-який один чи кілька його метаболітів, але краще метод аналізу со спрямований лише на детектування утворення вихідного лікарського засобу. Основою цього є припущення (яке со може не виконуватися в усіх випадках), що ступінь та швидкість перетворення проліків на антивірусно активний вихідний дифосфат будуть однаковими в усіх тканинах, що тестуються. Інакше, можна проводити тест на о дифосфат. ї-
При проведенні скринінгу проліків, придатних для лікування ВІЛ-інфекції, кращою цільовою тканиною буде лімфоїдна тканина. Лімфоїдна тканина відома фахівцям і включає клітини СО4, лімфоцити, лімфатичні вузли, макрофаги та макрофагоподібні клітини, включаючи моноцити, такі як моноцитні клітини периферичної крові (РВМО) та гліальні клітини. Лімфоїдна тканина також включає нелімфоїдні тканини, що мають підвищений вміст « лімфоїдної тканини чи клітин, наприклад, легені, шкіру та селезінку. Іншими мішенями для інших антивірусних з с лікарських засобів будуть, звичайно, основні ділянки реплікації чи латентності для конкретного вірусу, . наприклад, печінка для гепатиту та периферичні нерви для вірусу простого герпесу (НБМ). Аналогічно, цільовими и?» тканинами будуть по суті самі пухлини. Ці тканини є добре відомими фахівцям і для їхнього вибору не потрібне неналежне експериментування. При скринінгу антивірусних сполук цільова тканина може бути інфікована
Вірусом. -І Складовою цього способу є скринінг нецільових тканин чи клітин. В цьому відношенні може бути використана будь-яка кількість будь-яких таких тканин чи клітин. Загалом, як нецільові тканини звичайно будуть о використовуватись тканини, для яких очікується, що вихідний лікарський засіб буде токсичним. Вибір нецільової
Го! тканини цілком залежить від природи проліків та активності вихідного засобу. Наприклад, для проліків проти гепатиту мають бути обрані непечінкові тканини, а для скринінгу протипухлинно-селективних проліків будуть со придатними нетрансформовані клітини такої самої тканини, як і пухлина.
Ге) Слід відзначити, що спосіб за цим винаходом відрізняється від досліджень, що звичайно проводяться для визначення біодоступності при пероральному введенні проліків. В дослідженнях біодоступності при пероральному введенні, метою є визначення пролікв, що надходять до системного кровообігу по суті ов перетвореними на вихідний лікарський засіб. Метою даного винаходу є визначення проліків, що не метаболізуються у шлунково-кишковому тракті чи кровообігу. Таким чином, цільові сполуки, які піддають аналізу (Ф, у способі за цим винаходом, звичайно не включають тонку кишку або, якщо кишечник включений до аналізу, то ка тканини також включають інші тканини, крім тонкої кишки.
Цільові та нецільові тканини, що використовуються у способі скринінгу за даним винаходом, типово є бо тканинами неураженої живої тварини. Проліки, що містять складні ефіри, краще випробовувати на собаках, мавпах чи інших тваринах, крім гризунів; плазма мишей та пацюків має високі рівні естераз у кровообігу, що може призвести до помилкового результату, якщо бажаним суб'єктом лікування є людина чи вищий ссавець.
Здійснення цього способу на цільних тваринах не є необхідним. До обсягу даного винаходу входить також використання органів з перфузійним живленням, культур органів іп міго (наприклад, шкірних трансплантатів) чи 65 клітинних ліній, які утримуються у різних формах клітинної культури, наприклад, у роллер-флаконах чи системах суспензій з нульовим тяжінням. Наприклад, клітини МТ-2 можуть бути використані як цільова тканина для відбору проліків для ВІЛ. Таким чином, термін "тканина" на слід тлумачити як такий, що потребує організованих клітинних структур або тканинних структур у тому вигляді, який вони мають у природі, хоч вони і є кращими.
Замість цього, термін "тканина" слід тлумачити як синонім до клітин певного джерела, походження чи стадії диференціації.
Цільова та нецільова тканина може бути по суті однією й тою самою тканиною, але тканини повинні мати різний біологічний статус. Наприклад, даний спосіб може бути використаний для відбору проліків, які виявляють активність у вірусно-інфікованій .тканині (цільовій тканині), але залишаються по суті неактивними у неінфікованих вірусом клітинах (відповідно, нецільова тканина), така саме стратегія буде використовуватися /0 для відбору профілактичних проліків, тобто, проліків, що метаболізуються до антивірусно активних форм у випадку вірусної інфекції, але залишаються по суті неметаболізованими у неінфікованих клітинах. Аналогічно, проліки можуть бути піддані скринінгу у трансформованих клітинах та нетрансформованій порівняльній тканині.
Це буде особливо корисним у порівняльному тестуванні з метою відбору проліків для лікування гематологічних злоякісних новоутворень, наприклад, лейкемій.
Без обмеження будь-якою конкретною теорією механізму дії, у порівнянні з іншими тканинами чи клітинами, вважається, що тканино-селективні проліки селективно поглинаються цільовими клітинами та/або селективно метаболізуються усередині клітини. Унікальною перевагою метоксифосфонатних проліків за даним винаходом є те, що їхній метаболізм до діаніону при фізіологічних значеннях рН забезпечує їхню нездатність до зворотної дифузії з клітини. Таким чином, вони залишаються ефективними протягом тривалих періодів часу і підтримують Підвищену внутрішньоклітинну концентрацію, виявляючи завдяки цьому підвищену активність. Вважається, що механізми підвищеної активності у цільовій тканині включають підвищене поглинання цільовими клітинами, підвищене внутрішньоклітинне утримання або обидва механізми працюють разом. Однак, спосіб виявлення селективності чи посилення доставки до цільової тканини не є важливим. Неважливо також, чи усе метаболічне перетворення проліків на вихідну сполуку відбувається усередині цільової тканини. У цільовій тканині має сч ов Відбуватися лише кінцева стадія перетворення, що забезпечує виявлення активності; метаболізм у інших тканинах може приводити до утворення проміжних сполук, які зрештою перетворюються на антивірусні форми у і) цільовій тканині.
Бажаний ступінь селективності чи підвищення доставки буде змінюватись у залежності від вихідної сполуки та від способу вимірювання (розподіл дози у 9о або концентрація вихідного лікарського засобу). Загалом, якщо б зо вихідний лікарський засіб вже має широке терапевтичне вікно, то для бажаних проліків може виявитись достатнім низький рівень селективності. З іншого боку, токсичні сполуки можуть потребувати детальнішого со скринінгу для ідентифікації селективних проліків. Відносні витрати на спосіб за даним винаходом можна со зменшити завдяки проведенню скринінгу лише у цільовій тканині та тканинах, про які відомо, що по відношенню до них вихідна сполука є відносно токсичною, наприклад, для РМЕА, що є нефротоксичним у вищих дозах, увагу Щео, слід звернути у першу чергу на нирки та лімфоїдні тканини. ї-
Стадія визначення відносної антивірусної активності проліків у обраних тканинах звичайно здійснюється шляхом проведення аналізу цільової та нецільової тканин на відносну присутність чи активність метаболіту проліків, про який відомо, що цей метаболіт виявляє антивірусну чи протипухлинну активність, або перетворюється на метаболіт, що їх має. Так, типово визначають відносну кількість вихідного лікарського « засобу у тканинах протягом по суті одного й того самого періоду часу з метою ідентифікації проліків, що з с переважно метаболізуються у цільовій тканині на антивірусно чи протипухлинно активний метаболіт чи їхній прекурсор, який у цільовій тканині зрештою утворює активний метаболіт. У випадку антивірусних сполук ;» активний метаболіт є дифосфатом фосфонатних вихідних сполук. Саме цей метаболіт включається до вірусної нуклеїнової кислоти, тим самим перериваючи подовження нитки нуклеїнової кислоти та припиняючи вірусну реплікацію. Метаболіти проліків можуть бути анаболічними метаболітами, катаболічними метаболітами або -І спільним продуктом анаболізму та катаболізму. Спосіб одержання метаболіту не є важливим у практиці способу за цим винаходом. о Спосіб за даним винаходом не обмежений аналізом метаболіту, який сам по собі виявляє антивірусну чи
Го! протипухлинну активність. Замість цього можна проводити аналіз неактивних прекурсорів активних метаболітів. Прекурсори антивірусно активного дифосфатного метаболіту включають монофосфат вихідного лікарського со засобу, монофосфати інших метаболітів вихідного лікарського засобу (наприклад, проміжна модифікація
Ге) замісника на гетероциклічній основі), сам вихідний лікарський засіб та метаболіти, що генеруються клітиною при перетворенні проліків на вихідну сполуку перед фосфорилюванням. Структури прекурсорів можуть значно відрізнятися, оскільки вони є результатом клітинного метаболізму. Однак, ця інформація є вже відомою або може бути легко одержана фахівцем в цій області.
Якщо проліки, що аналізуються, не виявляють протипухлинної чи антивірусної активності самі по собі, то
Ф) може бути потрібна корекція первинних результатів аналізу. Наприклад, якщо внутрішньоклітинне перетворення ка неактивного метаболіту на активний метаболіт відбувається з різними швидкостями у різних тканинах, що тестуються, то необроблені результати тобто, проліків, що метаболізуються до антивірусно активних форм у бо випадку вірусної інфекції, але залишаються по суті неметаболізованими у неінфікованих клітинах. Аналогічно, проліки можуть бути піддані скринінгу у трансформованих клітинах та нетрансформованій порівняльній тканині.
Це буде особливо корисним у порівняльному тестуванні з метою відбору проліків для лікування гематологічних злоякісних новоутворень, наприклад, лейкемій.
Без обмеження будь-якою конкретною теорією механізму дії, у порівнянні з іншими тканинами чи клітинами, 65 вважається, що тканино-селективні проліки селективно поглинаються цільовими клітинами та/або селективно метаболізуються усередині клітини. Унікальною перевагою метоксифосфонатних проліків за даним винаходом є те, що їхній метаболізм до діаніону при фізіологічних значеннях рН забезпечує їхню нездатність до зворотної дифузії з клітини. Таким чином, вони залишаються ефективними протягом тривалих періодів часу і підтримують підвищену внутрішньоклітинну концентрацію, виявляючи завдяки цьому підвищену активність. Вважається, що механізми підвищеної активності у цільовій тканині включають підвищене поглинання цільовими клітинами, підвищене внутрішньоклітинне утримання або обидва механізми працюють разом. Однак, спосіб виявлення селективності чи посилення доставки до цільової тканини не є важливим. Неважливо також, чи усе метаболічне перетворення проліків на вихідну сполуку відбувається усередині цільової тканини. У цільовій тканині має відбуватися лише кінцева стадія перетворення, що забезпечує виявлення активності; метаболізм у інших 7/0 тканинах може приводити до утворення проміжних сполук, які зрештою перетворюються на антивірусні форми у цільовій тканині.
Бажаний ступінь селективності чи підвищення доставки буде змінюватись у залежності від вихідної сполуки та від способу вимірювання (розподіл дози у 9о або концентрація вихідного лікарського засобу). Загалом, якщо вихідний лікарський засіб вже має широке терапевтичне вікно, то для бажаних проліків може виявитись /5 достатнім низький рівень селективності. З іншого боку, токсичні сполуки можуть потребувати детальнішого скринінгу для ідентифікації селективних проліків. Відносні витрати на спосіб за даним винаходом можна зменшити завдяки проведенню скринінгу лише у цільовій тканині та тканинах, про які відомо, що по відношенню до них вихідна сполука є відносно токсичною, наприклад, для РМЕА, що є нефротоксичним у вищих дозах, увагу слід звернути у першу чергу на нирки та лімфоїдні тканини.
Стадія визначення відносної антивірусної активності проліків у обраних тканинах звичайно здійснюється шляхом проведення аналізу цільової та нецільової тканин на відносну присутність чи активність метаболіту проліків, про який відомо, що цей метаболіт виявляє антивірусну чи протипухлинну активність, або перетворюється на метаболіт, що їх має. Так, типово визначають відносну кількість вихідного лікарського засобу у тканинах протягом по суті одного й того самого періоду часу з метою ідентифікації проліків, що сч ов переважно метаболізуються у цільовій тканині на антивірусно чи протипухлинно активний метаболіт чи їхній прекурсор, який у цільовій тканині зрештою утворює активний метаболіт. У випадку антивірусних сполук і) активний метаболіт є дифосфатом фосфонатних вихідних сполук. Саме цей метаболіт включається до вірусної нуклеїнової кислоти, тим самим перериваючи подовження нитки нуклеїнової кислоти та припиняючи вірусну реплікацію. Метаболіти проліків можуть бути анаболічними метаболітами, катаболічними метаболітами або ду зо бпільним продуктом анаболізму та катаболізму. Спосіб одержання метаболіту не є важливим у практиці способу за цим винаходом. со
Спосіб за даним винаходом не обмежений аналізом метаболіту, який сам по собі виявляє антивірусну чи со протипухлинну активність. Замість цього можна проводити аналіз неактивних прекурсорів активних метаболітів.
Прекурсори антивірусно активного дифосфатного метаболіту включають монофосфат вихідного лікарського о засобу, монофосфати інших метаболітів вихідного лікарського засобу (наприклад, проміжна модифікація ї- замісника на гетероциклічній основі), сам вихідний лікарський засіб та метаболіти, що генеруються клітиною при перетворенні проліків на вихідну сполуку перед фосфорилюванням. Структури прекурсорів можуть значно відрізнятися, оскільки вони є результатом клітинного метаболізму. Однак, ця інформація є вже відомою або може бути легко одержана фахівцем в цій області. «
Якщо проліки, що аналізуються, не виявляють протипухлинної чи антивірусної активності самі по собі, то з с може бути потрібна корекція первинних результатів аналізу, Наприклад, якщо внутрішньоклітинне перетворення неактивного метаболіту на активний метаболіт відбувається з різними швидкостями у різних тканинах, що ;» тестуються, то необроблені результати аналізів неактивного метаболіту мають бути відкориговані для того, Щоб врахувати розбіжності між різними типами клітин, тому що релевантним параметром є генерування активності у цільовій тканині, а не накопичення неактивних метаболітів. Однак, визначення потрібної корекції є доступним -І пересічному фахівцю. Таким чином, якщо стадія (4) даного способу потребує визначення активності, то активність може бути або визначена безпосередньо, або екстрапольована. Це не означає, що даний спосіб о обмежений лише проведенням аналізу проміжних сполук, що є активними самі по собі. Наприклад, можна також
Го! аналізувати відсутність чи зниження рівня проліків у тестованих тканинах. Стадія (4) потребує лише оцінки 5р активності, створюваної проліками при їхній взаємодії з певною тканиною, і вона може бути основана на со екстраполяції чи іншому непрямому вимірі.
Ге) Стадія (4) способу за даним винаходом потребує визначення "відносної" активності проліків. Слід розуміти, що для цього не потрібно, щоб кожен аналіз чи серія аналізів обов'язково включав досліди з обраною нецільовою тканиною. Навпаки, до обсягу даного винаходу входить використання історичного контролю ов нецільової тканини чи тканин, або алгоритмів, що представляють результати, очікувані для таких нецільових тканин, для визначення контрольного значення нецільової активності.
Ф) Результати, одержані на стадії (4), потім використовуються для оптимального вибору чи ідентифікації ка проліків, які продукують більшу антивірусну активність у цільовій тканині порівняно з нецільовою тканиною.
Саме ці проліки обирають для подальшої розробки. во Слід розуміти, що певна попередня оцінка проліків-кандидатів може бути проведена до практичного здійснення способу за даним винаходом. Наприклад, проліки мають бути в значній мірі неметаболізованими для проходження крізь шлунково-кишковий тракт, вони мають бути по суті стабільними у крові, і вони до певної міри мають проникати у клітини. У більшості випадків, вони повинні також завершати перше коло печінкової циркуляції без істотного метаболізму. Такі попередні дослідження є необов'язковими і добре відомі фахівцям в 65 цій області.
Ті ж самі висновки, що наведені вище для антивірусної активності, є також застосовними до протипухлинних проліків метоксифосфонатнуклеотидних аналогів. Вони включають, наприклад, проліки РМЕС, який є гуанільним аналогом РМЕА. У цьому випадку цитотоксичні фосфонати, такі як РМЕС, є придатними кандидатами для проведення досліджень, оскільки їхня цитотоксичність по суті забезпечує їхню протипухлинну активність.
Сполука, ідентифікована цим новим способом скринінгу, може бути потім піддана традиційній програмі преклінічних чи клінічних випробувань з метою підтвердження того, що було досягнуто бажаної мети. Типово, проліки вважаються селективними, якщо активність чи концентрація вихідного лікарського засобу у цільовій тканині (розподіл дози у 95) становить більш ніж 2х, краще більш ніж 5х, порівняно з показником для вихідної сполуки у нецільовій тканині. За іншим варіантом, кандидата у проліки можна порівнювати з еталонними 7/0 проліками. У цьому випадку селективність буде відносною, а не абсолютною. Селективними проліками будуть такі, що забезпечують більш ніж приблизно 10х концентрацію чи активність у цільовій тканині порівняно з прототипом, хоч ступінь селективності є предметом обговорення.
Новий спосіб одержання вихідних матеріалів чи проміжних сполук
Ця заявка включає також удосконалений спосіб виробництва кращих вихідних матеріалів (вихідних 7/5 лікарських засобів) за даним винаходом - РМЕА та (К)-РМРА. Типово, цей спосіб включає проведення реакції 9-(2-гідроксипропіл)аденіну (НРА) чи 9-(2-гідроксіетил)аденіну (НЕА) з алкоксидом магнію з наступним доданням до реакційної суміші захищеного агліконсинтон-п-толуолсульфонілоксиметилфосфонату (тозилату) і виділення
РМРА чи РМЕА, відповідно.
Краще, якщо К-енантіомером, який збагачують чи виділяють, є НРА. Якщо використовується хіральна суміш
НРА, то КЕ-РМРА може бути ізольованим з хіральної суміші РМРА після завершення синтезу.
Типово тозилат є захищеним нижчими алкільними групами, але фахівцям відомі інші придатні групи. Може бути зручним використання тозилату, попередньо заміщеного замісниками фосфонатних проліків, які здатні діяти як захисні групи у реакції тозилювання, тим самим дозволяючи пропустити стадію видалення захисних груп і одержувати безпосередньо проліки чи проміжні сполуки для їхнього синтезу. сч
Алкільна група алкоксиду магнію є некритичною і може бути будь-яким розгалуженим чи нормальним
С.і-Св-алкілом, але краще т-бутилом (для РМРА) чи ізопропілом (для РМЕА). Реакційні умови також є і) некритичними, але переважно включають нагрівання реакційної суміші до приблизно 70-752С при помішуванні чи помірному збовтуванні.
Якщо немає потреби у збереженні фосфонатних замісників, то з продукту видаляють захисні групи (звичайно ду зо за допомогою бромтриметилсилану, якщо захисною групою у тозилаті є алкіл), а потім продукт виділяють кристалізацією чи іншим зручним способом, відомим фахівцям. со
Гетероциклічна основа Ге)
У сполуках за даним винаходом, зображених структурними формулами (3) та (4), гетероциклічну основу В обирають зі структурних фрагментів о 35 . - зів ба во п і ке і що «Тв та о сг з я чв ик, ЩІ Й. г: са, УШИИЧІ « х -1 у яких
В "5 означає Н, ОН, Е, СІ, Вг, І, ОК", 5Н, 8879. МН» чи МНЕ 77, і-й 25 означає С.-Сь-алкіл чи Со-Св-алкеніл, включаючи СНа, СНоСНУ, СНоССН, (Фе) СснН.снеНн» та Сан», бо 50 В" означає С.-Св-алкіл чи Со-Св-алкеніл, включаючи СНа, СНоСН», СНоССН,
Ссн.снеНо та Сан», і3е) "8 означає М, СЕ, ССІ, СВг, СІ, СЕУ, СЕЗ чи СОКУ,
ВЗ означає Н, С.-Со-алкіл, Со-Со-алкеніл, Со-Се-алкініл, С.--Со-алкіл- С.і-СУв-алкоксигрупу або
С.,-С.-арилалкіл, незаміщений чи заміщений ОН, Е, СІ, Вг чи І, Її таким чином 2" включає -СНз, -СНЬСН», 25 СНСН,, «СНСНВГ, «СНоСНЬСІ, «СНоСНОЕ, (Ф. -бнНЬСсНн, -СНаСНеН», -СзНУ, -«СНоООН, -СНоОСН», -СНоОС»Нь, -СНгОССН, - г сн»осно.снен», -СНьСзНн,, -СНоСНоОН, -СНоСНоОСснН», -СНоСНоОСсЬНЬ,Б, -
Ссн.сноосснН, -бСньСноОосСснН.снНеНно та -СНоСНооСзН», во 229 означає М чи СН,
В! означає М, СН, ССМ, ССЕз, СС-СН чи СС(ОМН»,, 222 означає Н, ОН, МН», 5Н, СНУ, ЗСНоСНі, ЗСНоССН, ЗСНоСНеСН», ЗСЗН»,
МН(СнНУя), ЩСНз)», МН(ІСНЬСНУ»), Щ(СНьЬСНІ)», МНІСНЬССН), МН(СНЬСНеН»5),
МН(СзН»), галоген (Е, СІ, Вг чи І) або Х, де Х означає -««СНо)т(О)(СНо)тМ(В 19)», де бо кожен т дорівнює незалежно 0-2, Н дорівнює 0-1, і
ВО незалежно означає
Н,
С.4-С155-алкіл, Со-С.в5-алкеніл, Се-С.і5-арилалкеніл, Се-С.5-арилалкініл, Со-Сів-алкініл,
Сі1-Се-алкіламіно-Сі-Св-алкіл, Св-Сів-аралкіл, Св-Сув-гетероаралкіл, Св-Св-арил, Со-Се-гетероциклоалкіл,
Со-Сів-алкіл, Сз-Сів-алкеніл, Се-С-5-арилалкеніл, Сз-С-в-алкініл, С-С-5-арилалкініл, С.-Св-алкіламіно-
Сі-Св-алкіл, С5-Св-аралкіл, Св-Сів-гетероалкіл чи Сз-Св-гетероциклоалкіл, у якому метилен в алкільному фрагменті, не сусідній з Мб. є заміщеним на -О-, причому необов'язково обидва БК 79 з'єднані разом з М з утворенням насиченого чи ненасиченого
С.-С гетероциклу, який містить один чи два гетероатоми М та необов'язково додатковий гетероатом О чи 5, або одну з вищевказаних груп КО, заміщену 1-3 галоїдами, СМ чи Ма, але необов'язково принаймні одна група В "У відрізняється від Н,
ВЗ означає Н, ОН, Р, СІ, Вг, Ії, СН, ЗСНЬСНз) ЗСНЬССН, ЗСНоСНеОН», ЗСзН;, ОВ'Я, МНо, МН" чи ВУ, 75 227 означає О, 5 чи 56.
В також включає як захищені, так і незахищені гетероциклічні основи, зокрема, пуринові та піримідинові основи. Захисні групи для екзоциклічних амінів та інших лабільних груп відомі (Сгеепе еї аї., "Ргогесіїме
Сгоурз іп Огдапіс Зупіпезів") і включають М-бензоїл, ізобутирил, 4/4'--диметокситритил (ОМТ) і т.п. Вибір захисної групи є зрозумілим для пересічного фахівця і залежить від природи лабільної групи та хімічних умов, 2о У яких ця захисна група повинна знаходитись, наприклад, кислотних, основних, окисних, відновних чи інших умов. Прикладами захищених фрагментів є М"-бензоїлцитозин, МО-бензоїладенін, М2-ізобутирилгуанін і т.п.
Захищені основи мають формули Ха.1, Хіа.1, ХІБ.1, Хіа.1 чи ХШа.1 м тео. ще М з - й ще М, У 1 7 сах: НН ев з песо зв а я і9) и ле о нива 30 со зе де В"8, 829, В?!, ря мають значення, вказані вище, БА означає ВЗ чи В2?, за умови, що 22? не є МНо, ВЗА м означає КЗ? чи ВЗ, за умови, що КЗ не є МН, КЗ? означає МНЕ, МНСе(Ові чи СЕ" М(В38)5, де 235 означає С1-Счо-алкіл, С4-Сло-алкеніл, Сз-Сіо-арил, адамантоїл, алкіланіл чи Саз-Сіо-арил, заміщений 1 чи 2 атомами чи групами, обраними з галогену, метилу, етилу, метоксигрупи, етоксигрупи, гідроксильної групи та ціаногрупи, КЗЗ означає С.-С1О65-алкіл, або обидва КЗЗ разом утворюють 1-морфоліно, 1-піперидин чи « 40 1-піролідин, 279 означає Сі-С3а-алкіл, включаючи метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, т-бутил, - с пентил, гексил, октил та деканіл, і Б! означає гідроген чи СНУ. хз» Для основ структурних формул Хіа.1 та ХІБ.1, якщо ЕК є присутнім у В 22А чи К2ЗА, то обидві групи КЗ у одній основі звичайно будуть однаковими. Прикладами 36 є феніл, феніл, заміщений одним з вищевказаних арильних замісників К5, "СОН (де СоНів означає 2-адамантоїл), -СнНо-СеНв, -СеН5, -СН(СН»)», -«СНоСН», - метил, бутил, т-бутил, гептаніл, нонаніл, ундеканіл чи ундеценіл.
Конкретні основи включають гіпоксантин, гуанін, аденін, цитозин, інозин, тимін, урацил, ксантин, 1 8-азапохідні 2-амінопурину, 2,6-діамінопурину, 2-аміно-б-хлорпурину, гіпоксантину, інозину та ксантину, со 7-деаза-8-азапохідні аденіну, гуаніну, 2-амінопурину, 2,6-діамінопурину, 2-аміно-б-хлорпурину, гіпоксантину, інозину та ксантину, 1-деазапохідні 2-амінопурину, 2,6-діамінопурину, 2-аміно-б-хлорпурину, гіпоксантину, (ее) 20 інозину та ксантину, 7-деазапохідні 2-амінопурину, 2,6-діамінопурину, 2-аміно-б-хлорпурину, гіпоксантину, с інозину та ксантину, З-деазапохідні 2-амінопурину, 2,6-діамінопурину, 2-аміно-б-хлорпурину, гіпоксантину, інозину та ксантину, б-азацитозин, 5-фторцитозин, 5-хлорцитозин, 5-йодцитозин, 5-бромцитозин, 5-метилцитозин, 5-бромвінілурацил, 5-фторурацил, 5-хлорурацил, 5-йодурацил, 5-бромурацил, 5-трифторметилурацил, 5-метоксиметилурацил, 5-етинілурацил та 5-пропінілурацил. 59 Краще, В означає 9-пуринільний залишок, обраний з гуанілу, З-деазагуанілу, 1-деазагуанілу, 8-азагуанілу,
ГФ) 7-деазагуанілу, аденілу, З-деазааденілу, 1-деазададенілу, 8-азааденілу, 7-деазааденілу, 2,6-діамінопуринілу,
ГФ 2-амінопуринілу, б-хлор-2-амінопуринілу та б-тіо-2-амінопуринілу, або В' означає 1-піримідинільний залишок, обраний з цитозинілу, 5-галоїдцитозинілу та 5-(С.-Сз-алкіл)цитозинілу. во Кращі групи В мають формулу б5
Я
4 Як і ій Кл я то ше Їй у якій 222 незалежно позначають галоїд, оксиген, МН», Х чи Н, але необов'язково принаймні один 22 означає Х,
Х означає «СНО (СНІ) піМ(В 1932, де т дорівнює 0-2, п дорівнює 0-1, і
ВО незалежно позначають
Н,
С1-С.в-алкіл, Со-С.в-алкеніл, Се-Сів-арилалкеніл, Сев-С.5-арилалкініл, Со-Сів-алкініл,
С.4-Св-алкіламіно-С.-Св-алкіл, С5-С-5-аралкіл, Св-С.5-гетероаралкіл, С5-Св-арил, Со-Св-гетероциклоалкіл,
Со-Сів-алкіл, Са-Сув-алкеніл, Се-С-в-арилалкеніл, С3-С-в5-алкініл, С-С-5-арилалкініл, С.4-Св-алкіламіно- сч
С.1-Св-алкіл, Св-Счв-аралкіл, Св-Сч5-гетероалкіл чи Сз-Св-гетероциклоалкіл, де метилен у алкільному фрагменті, (3 не сусідній з МУ, був заміщений на -О-, причому необов'язково обидва Б 79 з'єднуються разом з М з утворенням насиченого чи ненасиченого
С.-С гетероциклу, що містить один чи два гетероатоми М і необов'язково додатковий гетероатом О чи 5, Ге! або одна з вищевказаних груп "о є заміщеною 1-3 галоїдами, СМ чи М3, але необов'язково принаймні одна со група ВЕ "9 означає не Н, і 7 означає М чи СН, за умови, що гетероциклічне ядро відрізняється від пурину не більш ніж одним 7. с
Групи Е представляють аглікони, що використовуються у метоксифосфонатнуклеотидних аналогах. Краще, ю група Е означає -СН(СНУ)СН»о-чи -СНоСІНо-. Також краще, щоб бічні групи у хіральних центрів аглікону знаходились по суті виключно у (К)-конфігурації (за винятком гідроксиметилу, який означає збагачений і - (5)-енантіомер).
В" означає складний оксієфір, що гідролізується іп мімо, який має структурну формулу -ОВ З? чи -ОВЄ, де 35 визначений у колонці 64, рядок 49 патента США Мо5798340, який включено сюди за посиланням, а К 6 « визначений вище. Краще, якщо К " означає арилоксигрупу, звичайно, незаміщену чи пара-заміщену (як З 70 визначено у 29) феноксигрупу. с В? означає амінокислотний залишок, необов'язково, за умови, що будь-яка карбоксильна група, зв'язана з ;» амідатним М менш ніж приблизно 5 атомами, є етерифікованою. 2 типово має структурну формулу ві я о - Кк Я бо о Ж. й Фо. й тб й й я ся - кг Й
Й "КЕ жк з, й їй Хв У о х. ж
ГІ т 21 у якій 6о п дорівнює 1 чи 2,
В" означає К9 чи Н, краще КЗУ-С3-Сьо-алкіл, Сз-Со-алкіл, заміщений незалежно ОН, галогеном, О чи М,
С.-С.арил, Сз3-Св-арил, незалежно заміщений ОН, галогеном, О чи М, або Сз-Со-арилалкіл, незалежно заміщений ОН, галогеном, О чи М, б5 272 незалежно означає Н чи С.і-Со-алкіл, який є незаміщеним чи заміщеним замісниками, незалежно обраними групи, що складається з ОН, О, М, СООВ " та галогену, Сз-Св-арил, який є незаміщеним чи заміщеним замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з ОН, 0, М, СООК 7 та галогену, або
С.-С о -арилалкіл, який є незаміщеним чи заміщеним замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з
ОН, О, М, СООВ" та галогену, "З незалежно означає С(О)-ОВ", аміногрупу, амід, гуанідиніл, імідазоліл, індоліл, сульфоксид, фосфорил, С.4-Сз-алкіламіногрупу, С--Сз-алкілдіаміногрупу, С.--Св-алкеніламіногрупу, гідроксильну групу, тіол,
С.-Сз-алкоксигрупу, С.і-Сз-алктіол, (СН2)СООВ"!, С.і-Св-алкіл, який є незаміщеним чи заміщеним ОН, галогеном, ЗН, МН», фенілом, гідроксифенілом чи С7-Сіо-алкоксифенілом, Со-Св-алкеніл, який є незаміщеним то чи заміщеним ОН, галогеном, ЗН, МН», фенілом, гідроксифенілом чи С-С-о-алкоксифенілом, та Се-Сіо-арил, який є незаміщеним чи озаміщеним ОН, осгалогеном, ЗН, МН 5, фенілом, гідроксифенілом /-чи
С7-Сіо-алкоксифенілом, і
В" означає Н чи С.-Се-алкіл або С.-Со-алкіл, незалежно заміщений ОН, галогеном, СООК", О чи М,
С.-С.арил, Сз-Св-арил, який незалежно заміщеним ОН, галогеном, СООВ, о чи М, або С3-Со-арилалкіл, який є незалежно заміщеним ОН, галогеном, СОСОК ", О чи М.
Краще, К"! означає С.-Св-алкіл, найкраще, ізопропіл, КЗ означає бічний ланцюг природної амінокислоти, п-1, ВК"? означає Н і ЕК"? означає Н. У сполуці структурної формули (2), винахід включає метаболіти, у яких складні фенокси та ізопропілові ефіри були гідролізовані до -ОН. Аналогічно, до обсягу винаходу включені деетерифіковані збагачені фосфоноамідатні метаболіти сполук 5(а), 5(Ь) та (6).
Арил та "О" чи "М"-заміщення визначені у колонці 16, рядки 42-58, патента США Мо5798340.
Типово, амінокислоти є природними чи /-амінокислотами. Придатні конкретні прикладі наведені у патенті
США Мо 5798340, наприклад, у Таблиці 4 та колонках 8-Ю.
Алкіл у тому значенні, що використовується тут, якщо не вказано інше, означає нормальний, вторинний, с 29 третинний чи циклічний вуглеводень. Якщо не вказано інше, алкіл означає С.4-С1і». Прикладами є -СН»У, г) -СНоСНУ, -СНоСНоОСНЗ, -СН(СНая)», -СНоСНоСнН2сСНзІ, -СНоСН(СНяУ)», -СН(СНз)СНоСНУ, /-С(СНУ)», -бЄн.сносно.сСНноснН», -СН(ІСНуУСнНоСНоСН», -«СН(СНЬСНз)», -«ФС(СНІЬСНоСН»з», -СН(СНз)СН(СНІ)», -бнН.снНосн(СНЗз)», -СНаСН(СНУЗСнНЬСНУ, -«СН2СН2гСнН2гсСн2гсНнгснНЗ, -сн(снз)Ссн2сСн2сСНн осн», -СНІСНЬСНЗХСнНоСНоСН»), -К(СНаз)2СнНоСНносСН », б» -сн(снзсн(СнНаІІСнНоСН», -СН(СНзІСнНьсСНн(СНУ)», С(СНЗХСНоСН»)», со -сн(сньсНнз)Ссн(СНя)2, -К(СНз)» СН(С З) 2, і -СН(ІСНьІ)С(СН)5.
Алкеніл та алкініл визначені так само, але містять щонайменше один подвійний чи потрійний зв'язок, со відповідно. ю
У тих випадках, коли розкриті енольні чи кетогрупи, відповідні таутомери вважаються також описаними.
Зо Сполуки проліків за даним винаходом пропонуються у формі вільної основи чи різних солей, перелічених у ї-
І(патенті США Мо5798340), і змішуються з фармацевтично прийнятними ексципієнтами чи сольватуючими розріджувачами для використання як фармацевтичні продукти, також як описано у |(патенті США Мо5798340). Ці проліки мають антивірусні та інші властивості, вже визначені для вихідних лікарських засобів |див патент США «
Мо5798340 та інші посилання, що стосуються метоксифосфонатнуклеотидних аналогів). Слід розуміти, що діастереомер структурної формули (4) є принаймні корисним як проміжна речовина у хімічному одержанні З с вихідного лікарського засобу шляхом гідролізу іп міго, незалежно від його відносно неселективного характеру, "» як це було визначено дослідженнями. " Винахід буде краще пояснений з посиланням на такі приклади:
Приклад Та
Що «вл нн са НИ" ока тя вн Й "са Е Й та ч Ще Мені ей У . с ВН с Е. рай Те з 5 Їх т ой ще 59 Перетворення аденіну на РМЕА з використанням ізопропоксиду магнію. До суспензії аденіну (16,8г,
ГФ) 0,124моль) у ДМФ (41,9мл) додають етиленкарбонат (12,1г, О0,137моль) та гідроксид натрію (0,100г, 0,0025моль).
Суміш нагрівають при 1302С протягом ночі. Реакцію охолоджують до температури нижче 509С і додають толуол о (62,1мл). Суспензію далі охолоджують до 59С на 2 години, фільтрують та промивають толуолом (2). Вологу тверду речовину висушують під вакуумом при 65923, одержуючи 20,0г (9095) 9-(2-гідроксіетил)аденін у вигляді бо білуватої твердої речовини. Т.пл. 238-24090. б5
9-(2-Пдроксіетил)аденін (НЕА) (20,0г, О0,112моль) суспендують у ДМФ (125мл) та нагрівають до 80 20. До суміші додають ізопропоксид магнію (11,2г, 0,0784моль), чи за іншим варіантом т-бутоксид магнію, а потім то діетил-п-толуолсульфонілоксиметилфосфонат (66,0г, 0,162моль) протягом однієї години. Суміш перемішують при 802 протягом 7 годин. ЗОмл летких речовин видаляють вакуумною перегонкою і до реакції додають ЗОмл свіжого ДМФ. Після охолодження до кімнатної температури додають бромтриметилсилан (69,6бг, 0,45Омоль) і суміш нагрівають до 802 протягом б годин, реакцію концентрують, одержуючи в'язку смолисту речовину. 75 Смолисту речовину розчиняють у ЗбОмл води, екстрагують 120мл дихлорметану, доводять до рН 3,2 гідроксидом натрію і одержану суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суспензію охолоджують до 492С на одну годину. Тверді речовини видаляють фільтрацією, промивають водою (2) та висушують у вакуумі при 562С, одержуючи 20г (65,495) 9-(2-(фосфонометоксі)етил|аденін (РМЕА) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 22002 (розкл.) "Н ЯМР (050) ш 3,49 (Т, 2Н), 3,94 (Т, 2Н), 4,39 (Т, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н).
Приклад 1Б і - й ій те Не й Га
Не з. Майн ой й ЗИ ! а і: Я;
Перетворення аденіну на РМРА з використанням т-бутоксиду магнію. м
До суспензії аденіну (40г, 0,296бмоль) у ДМФ (41,9мл) додають (К)-пропіленкарбонат (34,5г, 0,338моль) та гідроксид натрію (0,480г, 0,012моль). Суміш нагрівають при 1302С протягом ночі. Реакцію охолоджують до 1009С і додають толуол (138мл), а потім метансульфонову кислоту (4,7г, О0,049моль), підтримуючи температуру реакції у межах 100-11020. Додають ще толуол (114мл) для одержання гомогенного розчину. Розчин охолоджують « 20 до З2С протягом 7 годин, а потім витримують при 392 протягом однієї години. Одержану тверду речовину - с відокремлюють фільтрацією та промивають ацетоном (2). Вологу тверду речовину висушують у вакуумі при й 802С, одержуючи 42,бг (7595) (К)-9-(2-(гідрокси)пропілІідденін (НРА) у вигляді білуватої твердої речовини. "» Т.пл. 188-1902С.
Ки г Ян 7 я не Я Щ Що со 50 й Ме: ї. Не зі Ї я се і (Че) а (Р)-9-(2-(гідрокси)пропіл|аденін (НРА) (20,0г, О,104моль) суспендують у ДМФ (44,5мл) та нагрівають до 652С, додають до суміші т-бутоксид магнію (14,2г, О,08Змоль), чи за іншим варіантом ізопропоксид магнію, протягом 2о однієї години, а потім діетил-п-толуолсульфонілоксиметилфосфонат (66,0г, 0,205моль) протягом двох годин,
Ге! підтримуючи температуру 7820. Суміш перемішують при 759 протягом 4 годин. Після охолодження до температури нижче 502 додають бромтриметилсилан (73,9г, 0,478моль) і суміш нагрівають до 772 протягом З ді годин. Після завершення реакцію нагрівають до 80 2С і леткі речовини видаляють шляхом атмосферної дистиляції. Залишок розчиняють у воді (120мл) при 502С, а потім екстрагують етилацетатом (101мл). рН водної 60 фази доводять до рН 1,1 за допомогою гідроксиду натрію, вводять затравку з аутентичним (К)-РМРА, Її рн водного шару знов доводять до рН 2,1 за допомогою гідроксиду натрію. Одержану суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суспензію охолоджують до 4 2С на три години. Тверду речовину відокремлюють фільтрацією, промивають водою (бОмл) та висушують у вакуумі при 502С, одержуючи 18,9г ве (63,595) сирового (К)-9-(2--фосфонометокси)пропіл|аденіну (РМРА) у вигляді білуватої твердої речовини.
Сировий (Р)-9-(2-(фосфонометокси)пропіл|аденін нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником у воді
(255 мл) до повного розчинення твердих речовин. Розчин охолоджують до кімнатної температури протягом 4 годин. Одержану суспензію охолоджують при 49С протягом трьох годин. Тверду речовину відокремлюють фільтрацією, промивають водою (5бмл) та ацетоном (5бмл) і висушують у вакуумі при 502, одержуючи 15,0г (50,495) (К)-9-(2-(фосфонометокси)пропіл|аденіну (РМРА) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 278-280260.
Приклад 2
Одержання 5-7171 (І)
Схема 1
Бюзводний н є й з. ди
Б веж би дей, ко й ВЕ ОТТО ши К-ї о
Ка Щоби со є. со м.
Д ше «
Ер пет З З Ж Й 33 В ю ве ШО щ Мне" х й ! з с же т а | І. шо ис їх її Й Щ хо ж Ге - ча . В. І Що і. СЕ, ЗА ше о х аз в ту ще д ж МІВ їн н М Ж. й й
Ф її 2 | у в (ее) (Че) Емальований реактор завантажують безводним РМРА, (І) (14,бкг, 50,вмоль), фенолом (9,6бкг, 102моль) та 1-метил-2-піролідиноном (ЗОкг). Суміш нагрівають до 859С та додають триетиламін (6,3 кг, 62,3 моль). Потім додають розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (17,1кг, 82,9моль) у 1-метил-2-піролідиноні (1,бкг) протягом 6 годин при 1002. Продовжують нагрівати протягом 16 годин. Реакцію охолоджують до 452С, додають воду о (29кг) та охолоджують до 2520. Тверді речовини видаляють з реакції фільтрацією та промивають водою (15,3КкгГ).
Об'єднані фільтрат та промивну рідину концентрують до жовто-коричневої суспензії при зниженому тиску, ю додають воду (24,бкг) та доводять до рН-11 за . допомогою Маон (2595 у воді). Високодисперсні тверді речовини видаляють фільтрацією крізь діатомову землю видаляють (2кг) з наступною промивкою водою (4,4кг). 60 Об'єднані фільтрат та промивну рідину екстрагують етилацетатом (28кг). Водний розчин доводять до рН-З,1 за допомогою НС (3790 у воді) (4кг). Сирову речовину ІІ виділяють фільтрацією та промивають метанолом (12,7кг).
Вологий осад сирової речовини ІІ суспендують у метанолі (58кг). Тверді речовини відокремлюють фільтрацією, промивають метанолом (8,5кг) та висушують при зниженому тиску, одержуючи 9,3Зкг І у вигляді білого порошку: "Н ЯМР (0-0) ш 1,2 (д, ЗН), 3,45 (кв, 2Н), 3,7 (кв, 2Н), 4 (м, 2Н), 4,2 (кв, 2Н), 4,35 (дц, 2Н), б5 6,6 (д, 2Н), 7 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), УР ЯМР (050) п 15,0 (розщеплений).
55-7171 (ПП). (Схема 1) Емальований реактор завантажують монофеніл-?"МРА, (ІІ), (9,12кг, 25,1моль) та ацетонітрилом (30,7кг). Додають тіонілхлорид (6,57кг, 56,7моль) при температурі нижче 5020. Суміш нагрівають при 752С до розчинення твердих речовин. Температуру реакції підвищують до 802С і збирають леткі речовини (114кг) атмосферною перегонкою під азотом. Залишок від перегонки охолоджують до 259С, додають дихлорметан (4їкг) та охолоджують до -292С. Додають протягом бО хвилин при температурі -189С розчин ()-аланінізопропілового складного ефіру (7,1кг, 544моль) у дихлорметані (Збкг), а потім триетиламін (7,66бкг, 75,7моль) протягом ЗО хвилин при температурі від -189С. Реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури та промивають п'ять разів розчином дигідрогенфосфату натрію (1095 у воді, кожна промивка 15, 7кг). 70 Органічний розчин висушують безводним сульфатом натрію (182кг), фільтрують, промивають дихлорметаном (28кг) та концентрують до маслянистої рідини при зниженому тиску. До маслянистої рідини додають ацетон (20кг) та суміш концентрують при зниженому тиску. До одержаної маслянистої рідини додають ацетон (18,8Ккг).
Половину розчину продукту очищають хроматографією на шарі 3838см з 22кг силікагелю 60, 37-74 мкм (230-400меш). Колонку елююють 480кг ацетону. Процедуру очистки повторюють для другої половини маслянистої рідини, використовуючи свіжі силікагель та ацетон. Фракції, що містять чистий продукт, концентрують при зниженому тиску до маслянистої рідини. До маслянистої рідини додають ацетонітрил (19,6бкгГ) і суміш концентрують при зниженому тиску. Додають ацетонітрил (66 ,4кг) і розчин охолоджують до температури у межах від 0 до -59С протягом 16 годин. Тверді речовини видаляють фільтрацією і фільтрат концентрують при зниженому тиску до 5,6бкг Ії у вигляді маслянистої рідини темного кольору: "ІН яЯМе (СОС) шо 1,1 (м, 12Н), 3,7 (м, 1Н), 4,0 (м, 5Н), 4,2 (м, 1Н), 5,0 (м, 71Н), 6,2 (с, 2Н), 7,05 (м, 5Н), 8,0 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), УР ЯМР (СОСІз) и 21,0, 22,5 (розщеплений).
Альтернативний спосіб одержання (35-7171 (11!)
Схема 2 ; сч 7 н Щи о т вт - -ї аа Си: й. сви - - шо -й Урі: що сл Е со Монофеніл-"УМРА (Ії). Круглодонну колбу зі зворотним холодильником та вхідним отвором для азоту поміщають на масляну баню при 70 С. Колбу завантажують безводним РМРА (І) (19,2г, б7ммоль), со М,М-диметилформамідом (0,29г, З3,зммоль) та тетраметиленсульфоном (4Омл). Тіонілхлорид (14,2г, 119ммоль)
Ге) додають протягом 4 годин. Температуру нагрівання підвищують до 1002 протягом такого ж часу. Одержують гомогенний розчин. До розчину протягом 5 хвилин додають фенокситриметилсилан (11,7г, 7 ммоль).
Продовжують нагрівання на масляній бані при 100 «С протягом ще двох годин. Реакцію виливають у ацетон (400мл) при швидкому перемішуванні та охолодженні до 02С. Тверді речовини відокремлюють фільтрацією, висушують при зниженому тиску та розчиняють у метанолі (7/5мл). рН розчину доводять до 3,0 за допомогою
Ф, розчину гідроксиду калію (4595 водн.) при охолодженні на суміші льод/вода. Тверді речовини, що утворюються, ко відокремлюють фільтрацією, промивають метанолом та висушують при зниженому тиску, одержуючи 20,4г ІІ (Схема 2) у вигляді білого порошку. во 55-7171 (І). Монофеніл-РМРА (ІІ) (Зг, 8,Зммоль), тетраметиленсульфон (бмл) та М,М-диметилформамід (1 краплина) змішують у круглодонній колбі на масляній бані при 402С. Додають тіонілхлорид (1,96г, 16,5ммоль).
Через 20 хвилин прозорий розчин забирають з бані, розводять дихлорметаном (1Омл) і додають до розчину ()-аланінізопропілового складного ефіру (5г, ЗЗммоль) та дізопропілетиламіну (5,33г, 41ммоль) у дихлорметані (20мл) при -102С. Реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури та промивають три рази б5 розчином дигідрофосфату натрію (1095 водн., кожна промивка 17Омл). Органічний розчин висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску до маслянистої рідини Маслянисту рідину змішують з фумаровою кислотою (0,7 7г, б,бммоль) та ацетонітрилом (4Омл) і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником, одержуючи гомогенний розчин. Розчин охолоджують на льодяній бані і тверді речовини відокремлюють фільтрацією. Тверду фумаратну сіль 55-7171 висушують при зниженому тиску, одержуючи 3,7 г
Дечовини. Сіль (3,16г, 5,3ммоль) суспендують у дихлорметані (ЗОмл) та перемішують з розчином карбонату калію (5мл, 2,5М у воді) до розчинення твердої речовини. Органічний шар відокремлюють, а потім промивають водою (5мл), висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску, одержуючи 2,4г ШІ у вигляді жовтувато-коричневої піни.
Приклад З 70 А. Розділення діастереомерів методом періодичної елюентної хроматографії
Діастереомери 5-7171 (І) розділяють методом періодичної елюентної хроматографії з використанням комерційно доступної колонки СпПігаграк А5, 20мкм, 21250мм для напівпрепаративної ВЕРХ із запобіжною колонкою СпігаІрак А5, 20мкм, 2150мм. Спігаїрак? А5 є фірмовим матеріалом наповнювача, що виробляється фірмою Оіасе! та продається у Північній Америці фірмою Стпіга! Тесппоіодіев, Іпс. (патенти США МоМо5202433, КЕ 7/5 35919, 5434298, 5434299 та 5498752). Спігаїрак АЗ є хіральною нерухомою фазою (СР), яка складається з амілозатрис|(5)-а-метилбензилкарбамату), нанесеного на основу з силікагелю
Діастереомерну суміш 55-7171 розчиняють у рухомій фазі і подають помпою у хроматографічну систему аліквоти приблизно 1г 55-7171. Небажаний діастереомер, позначений як (35-7339, утворював перший великий широкий (тривалістю близько 15 хв.) пік при елююванні з колонки. Після закінчення елюювання піка 55-7339 го рухому фазу негайно заміняли на 10095 метиловий спирт, який спричинював елюювання бажаного діастереомеру, позначеного як 55-7340 (ІМ), з колонки у вигляді вузького піка з фронтом розчинника метилового спирту. Метиловий спирт використовують для зменшення загальної тривалості циклу. Після перших двох впорскувань обидва діастереомери збирають у вигляді окремих великих фракцій, які містять один з очищених діастереомерів (299,095 окремого діастереомеру). Розчинники рухомої фази видаляють у вакуумі, одержуючи сч очищений діастереомер у вигляді рихлої піни.
Близько 9595 вихідної маси 55-7171 виділяють у двох діастереомерних фракціях. Фракція 55-7340 включає і) близько 5095 від загальної маси виділеної речовини.
Хроматографічні умови були такими: . . . ка ме) зо Рухома фаза (початкова) 05-7171 - ацетонітрил:ізопропіловий спирт (90:10) (кінцева) 10095 метиловий спирт (ее)
Витрата 1Омл/хвилину со
Час прогону близько 45 хвилин
Детектування УФ на 275нмМ Іс)
Температура Навколишнього середовища ча
Профіль елюювання с5-7339 (діастереомер В) 5-7340 (діастереомер А, (ІМ))
В. Виділення діастереомеру 55-7171 методом ЗМВ-хроматографії Загальний опис методу хроматографії з « імітованим рухомим шаром (ЗМВ), |див. у Зігибе еї а!., "Огдапіс Ргосезз Кезеагсп апа ЮОемеюортеп!і" 2:305-319 70 (19983). не с 5-7340 (ІМ). 55-7171 (ІІ), 2,8кг, очищають методом хроматографії з імітованим рухомим шаром на шарах
Із» наповнювача розміром 1Осм на 5 ст (Спіга! Тесппоіодієз Іпс., 20 мікрон Спігаїрак АЗ покриття на силікагелі) (1,2кг). Колонки елююють 3090 метанолу у ацетонітрилі. Фракції, що містять продукт, концентрують до розчину ІМ у ацетонітрилі (2,48кг). Розчин з часом перетворюється на кристалічну масу, просочену ацетонітрилом.
Кристалічну масу висушують при зниженому тиску, одержуючи кристалічний порошок жовтувато-коричневого ї кольору, 1,301кг ІМ, діастереомерна чистота 98,70, т.пл. 117-120 ес, ІН яЯМР (СОСІз) ц 1,15 (м, 12Н), 3,7 (т, 1 1Н), 4,0 (м, 5Н), 4,2 (дд, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 7,1 (м, 5Н), 8,0 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), "Р ЯМР (СОСІ5) и 21,0 о (розщеплений).
С. Розділення діастереомерів методом С18 ОФ-ВЕРХ со 55-7171 (І) піддають хроматографії методом обернено-фазової ВЕРХ для розділення діастереомерів за
Ге) таким спрощеним протоколом
Хроматографічна РНепотепех І шпа С18(2), 5мкм, розмір пір 100 колонка (Рпепотепех, Тоггапсе, СА), чи еквівалентна
Запобіжна колонка РеїйПсшіаг С18 (АІйеси, Оеегіеїа, ІС), чи еквівалентна (Ф; Рухома фаза А - 0,0295 (8595) НЗзРОХ у суміші вода : ацетонітрил (95:5) ке В -0,0295 (8595) НзРОд у суміші вода : ацетонітрил (50:50) 60 Градієнт рухомої фази: юю 515016 р. 32 70 Зоо
151 юю 2 Час прогону 50 хвилин
Затримка для врівноважування 1Охв. при 10095 рухомої фази А
Швидкість подачі 1,2мл/хв
Температура Навколишнього середовища
Детектування УФ на 2бО0нм 70 Розчин зразка 20мМ натрій-фосфатний буфер, рН 6
Час утримання 5-7339, близько 25 хвилин 58-7340, близько 27 хвилин р. Розділення діастереомерів кристалізацією (55-7340 (ІМ). Розчин 5-7171 (І) у ацетонітрилі концентрують до піни бурштинового кольору (14,9г) при зниженому тиску. Піну розчиняють у ацетонітрилі (20 мл) та вносять затравку кристалу М. Суміш перемішують протягом ночі, охолоджують до 5 2С і тверді речовини відокремлюють фільтрацією. Тверді речовини висушують до 2,3 г М у вигляді білих кристалів, діастереомерна чистота 9896 (Р ЯМР): "ІН яЯМРе (СОС) ш 7,15 (м, 12Н), 3,7 (т, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Нн), 6,4 (с, 2Н), 7,1 (м, 5Н), 8,0 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), "Р ЯМР (СОСІ»з) и 19,5 (розщеплений).
Рентгеноструктурний аналіз окремого кристалу, обраного з цього продукту, дав такі результати:
Колір кристалу, габітус безбарвний, колончастий Ге
Розмір кристалу 0,250,120,08мм
Кристалографічна сингонія орторомбічна о
Тип решітки примітивний
Параметри решітки а-8,352(1)
Ь-15,574(2) (о) с-18,253(2) со
М -2374,2(5) З
Просторова група Р212121 (Мо19) г)
Значення 7 А юю
Орозр 1,33Зг/см З
Зо Еооо 1008,00 -
М(МОКА) 1,60 см"!
Приклад 4 « дю Одержання фумаратної солі (35-7340 з 55-7340-02 (М). (Схема 1) Емальований реактор завантажують 55-7340 (ІМ), (1,294кг, 2,71моль), фумаровою с кислотою (284г, 2,44моль) та ацетонітрилом (24,6бкг). Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником :з» для розчинення твердих речовин, фільтрують у гарячому стані та охолоджують до 5 С на 16 годин. Продукт відокремлюють фільтрацією, промивають ацетонітрилом (9,2кг) та висушують, одержуючи 1329г (М) у вигляді білого порошку: т.пл. 119,7-121,12С, (а|579-41,72 (с 1,0, оцтова кислота). -і Приклад 5
Одержання 55-7120 (МІ) о Схема З бо не КИ; 4. ич За ЖАХ й ща в ша Ех є о ї що ше дея ю й я о 60 Круглодонну колбу на 5л завантажують монофеніл-?РМРА, (ІІ), (200г, О0,55моль) та ацетонітрилом (0,629КГг).
Додають тіонілхлорид (0,144 кг, 1,21моль) при температурі нижче 272С. Суміш нагрівають при 7090 до розчинення твердих речовин. Леткі речовини (0,45л) видаляють атмосферною дистиляцією під азотом. Залишок від перегонки охолоджують до 252С, додають дихлорметан (1,бкг) і суміш охолоджують до -202С. Додають ве розчин етилового складного ефіру (І )--аміномасляної кислоти (0,144кг, 1,1моль) у дихлорметані (1,33 кг) протягом 18 хвилин при температурі від -20 до -109С, а потім триетиламін (0,17кг, 1,65моль)
протягом 15 хвилин при температурі від -8 до -152С. Реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури та промивають чотири рази розчином дигідрофосфату натрію (1095 водн., 0,3 л кожна промивка). Органічний розчин висушують безводним сульфатом натрію (0,5кг) та фільтрують. Тверді речовини промивають дихлорметаном (О,бкг) і об'єднані фільтрат та промивні рідини концентрують до маслянистої рідини при зниженому тиску.
Маслянисту рідину очищають хроматографією на шарі 1513см з 1,2кг силікагелю 60, 74-37мкм (230-400мешт).
Колонку елююють градієнтом дихлорметану та метанолу. Фракції, що містять продукт, концентрують при зниженому тиску, одержуючи 211г МІ (Схема 3) у вигляді піни жовтувато-коричневого кольору.
Приклад 5а 70 Розділення діастереомерів 55-7120 методом періодичної елюентної хроматографії
Діастереомерну суміш очищають з використанням умов, описаних для 55-7171 у Прикладі ЗА, за винятком таких:
Рухома фаза (Початкова) 55-7120 - ацетонітрил ізопропіловий спирт (98:2) (Кінцева) 10095 метиловий спирт
Профіль елюювання с5-7341 (діастереомер В) с5-7342 (діастереомер А)
Приклад 6
Розділення діастереомерів 5255-7120 кристалізацією
Круглодонну колбу на 1л завантажують монофеніл-"МРА, (ІІ), (50г, 0,137моль) та ацетонітрилом (0,2л).
Додають тіонілхлорид (0,03бкг, О0,30Змоль) з екзотермічним ефектом в 102. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником до розчинення твердих речовин. Леткі речовини (0,1л) видаляють атмосферною дистиляцією під азотом. Залишок від перегонки охолоджують до 25922, додають дихлорметан (0,2кг) і суміш сч г охолоджують до -209Ф. Додають розчин етилового складного ефіру (І)--аміномасляної кислоти (0,036кг, 0,275моль) у дихлорметані (0,67кг) протягом ЗО хвилин при температурі від -20 до -82С, а потім триетиламін о (0,042кг, 0,41моль) протягом 10 хвилин при температурі до -62С. Реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури та промивають чотири рази розчином дигідрофосфату натрію (1095 водн., 0,075л кожна промивка).
Органічний розчин висушують безводним сульфатом натрію (0,1кг) та фільтрують. Тверді речовини промивають -«) етилацетатом (0,25 ) і об'єднані фільтрат та промивну рідину концентрують до маслянистої рідини при зниженому тиску. Маслянисту рідину розводять етилацетатом (0,25бл), вносять затравку кристалізації, 09 перемішують протягом ночі та охолоджують до -15 9С. Тверді речовини відокремлюють фільтрацією та о висушують при зниженому тиску, одержуючи 17,7г (35-7342 (Таблиця 5) у вигляді порошку ю жовтувато-коричневого кольору: "ЯН яЯМе (СОС) и 0,95 (Т, ЗН), 1,93 (м, 6Н), 1,7, (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 4,1 (м, 6Н), 4,4 (дд, 1Н), 5,8 і - (с, 2Н), 7,1 (м, 5Н), 8,0 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), УР ЯМР (СОСІв) и. 21 (розщеплений).
Приклад 7
Розділення діастереомерів 5955-7097 «
Діастереомерну суміш очищають з використанням умов, описаних для 55-7171 (Приклад ЗА), за винятком З7З 70 таких: с "» Рухома фаза (початкова) 55-7120 - ацетонітрил:ізопропіловий спирт (95:5) " (кінцева) 10095 метиловий спирт
Профіль елюювання (5-7115 (діастереомер В) : -1 (5-7114 (діастереомер А) с Приклад 8
Альтернативна методика одержання 55-7097 (ее) о5-7097: Феніл-"МРА, етил-Баланіламідат. Феніл-"МРА (15,0г, 41,3ммоль), хлористоводневу сіль етилового со 50 складного ефіру І -аланіну (12,6г, 8Зммоль) та триетиламін (11,5мл, вЗммоль) перемішують у 50Омл піридину під сухим Мо. Цю суспензію змішують з розчином трифенілфосфіну (37,9г, 145ммоль), АїаптйніоЇ 2
Ме; (2,2-дипіридилдисульфіду) (31,68г, 145ммоль) та 120мл піридину. Суміш нагрівають при внутрішній температурі 572С протягом 15 годин. Після завершення реакцію концентрують під вакуумом до жовтої пастоподібної речовини, 100г. Пастоподібну речовину очищають хроматографією на колонці на шарі 2511см з 1,1кг силікагелю 5о 80, 74-37мкм (230-400меш). Колонку елююють 8 літрами 295 метанолу у дихлорметані, а потім лінійним
ГФ) градієнтом на протязі 26 літрів елюента до кінцевої концентрації 1395 метанолу. Фракції, що містять чистий продукт, концентрують, одержуючи 12,4г сирової речовини (5), 6595 від теоретичного виходу. Цей матеріал був по забруднений приблизно 1595 (вагових) триетиламіну гідрохлориду за даними "Н ЯМР. Забруднення видаляють шляхом розчинення продукту у 350 мл етилацетату, екстрагування 20мл води, висушування органічного розчину 60 над безводним сульфатом натрію та концентрування з одержанням 11,1г чистого 35-7097 у вигляді білої твердої речовини, вихід 5895. Цей процес був також використаний для синтезу діастереомерної суміші 55-7003За та о5-7003Ь (фенілаланіламідат) та суміші (3535-7119 та 55-7335 (гліциламідат). Ці діастереомери розділяють з використанням процедури періодичного елюювання, такої як описана у Прикладах ЗА, 6 та 7.
Приклад 9 бо Іп міго дослідження діастереомерних проліків
Анти-ВІЛ-1 активність та цитотоксичність у клітинах МТ-2 іп мйго і стабільність у плазмі людини та екстрактах клітин МТ-2 для 55-7340 (вільна основа) та тенофовірдизопроксилфумарату (ТОБ) наведені у
Таблиці 1. 55-7340 виявляє 10-кратне збільшення антивірусної активності порівняно з ТОБ та 200-кратне збільшення стабільності у плазмі. Очікується, що така підвищена стабільність у плазмі приведе до вищих рівнів о5-7340 у циркуляції, ніж у ТОР, після перорального введення.
Таблиця 1 о Зо т тв во 1101101 й й й й й й й й
Для оцінки відносного рівня внутрішньоклітинного РМРА, що утворюється внаслідок внутрішньоклітинного метаболізму ТОЕ у порівнянні з показниками для 55-7340, обидва проліки та РМРА мітили радіоактивними ізотопами та вводили до цільної крові людини у еквімолярних концентраціях. Через 1 годину ізолювали плазму, червоні кров'яні клітини (КВСв) та мононуклеарні клітини периферичної крові (РВМСОС»5) і піддавали аналізу методом ВЕРХ з радіометричним детектуванням.
Результати наведені у Таблиці 2.
Через 1 годину 55-7340 спричинював 10 та ЗО зростання загальної внутрішньоклітинної концентрації
РМРА-споріднених сполук у РВМС порівняно з ТОБ та РМРА, відповідно. У плазмі через 1 годину 8490 радіоактивності пов'язано з незмінним 55-7340, у той час як ТОЕ через 1 годину не визначається. Оскільки у с ов плазмі не було виявлено незмінного ТОР, 10х-кратна різниця між ТОР та 55-7340 через 1 годину означає мінімальну різницю, очікувану іп мімо. Хроматограма ВЕРХ для усіх трьох сполук наведена на Фігурі 1. і)
Таблиця 2
Метаболіти РМРА у плазмі, РВМС та КВС б після 1год. інкубування РМРА-проліків чи РМРА у крові людини
Сполука Матриця |Загальний Метаболіти (95 від загальної площи піка) (ее) виділений с-14 мкгекв РМРА.Ь РМРАр.Є РМРАрр,є| МеїХ,з5 |Меїу,95(085 7340,96 со гом А з5 в 17817111 м
ТОЮ) (бомеею) рвмсо/ бля 05050807 « с РМРА ПлазмаєР! вв | лю 1-11 ч 0,033 14 хз» вв ни и ПО ПО двсжР зи?) 74 лю 16111
Фіг.1. ВЕРХ/С-14 - слідові кількості екстрактів РВМС з крові людини, що інкубувалася протягом год. при і 372С з ТОР, 65-7340 чи РМРА. 1 (ее) (ее) 3е) іме) 60 б5
ЗАЖН.
Кесвик и тю ві
Мих г.
Ш. меїХ та Мем (метаболіти Х та У) наведені у Таблиці 5. Маленькі літери "р" позначають фосфорилювання. Ге)
Ці результати були одержані через 1 годину у крові людини. Очікується, що із зростанням часу розбіжності іп міго зростатимуть, тому що 8495 (3535-7340 залишається у плазмі незмінним після однієї години. Оскільки незмінний (35-7340 присутній у плазмі після перорального введення, відносна клінічна ефективність повинна співвідноситися із значеннями ІС 5о, що спостерігаються іп міо. б»
У Таблиці З нижче, наведені значення ІС 50 для тенофовіру, ТОБ, 55-7340, кількох нуклеозидів та інгібітора со протеази нелфінавіру (пейїіпіміг). Як видно, активність нелфінавіру (пеМіпамігї; та 5555-7340 є на 2-3 порядки величини вище, ніж усіх інших нуклеотидів чи нуклеозидів. со й ів) ї- іп міго антиретровірусних сполук « т з с » з - сл (ее) со 50 Були проведені додаткові дослідження іп мйго анти-ВІЛ-1 активності клітинних культур та СС о розділених діастереомерів за даним винаходом, і результати наведені у таблиці нижче. іЧе) о мк 17711151 в5ю деметитевий Суші! 905 29 2ж | во з бювдний ефе! 01010101 света 1001 А обо 16011111 65 ввеют 000000000106080000000
Ртеметлюний| Сумшії 0083. 19106150 задній ви 01711111 бвтлюв | 01А 1 о 8610 ввлюю 00081011 бо Сіу-етиловий | Суміш 11 05 10 20 сюедний с! 31703111 вив | 77А 10616100 вт 000080001016051
Мівівотроти | сумштії б010005ю00100001200000 ввтю 0001 0бовю0001 юю вт: | 0080001060108300100000000000 ввтє 00000Авомю00000 о вва 01080105 дяттми 0 бумштї об2 02000000 ввим 011А 1500 влив |в) оо 1юю 1111
Посилання на джерело з описом аналізу: Агітій, М.М., еї аї., (1997) Бупіпевів, іп мйго Біоіодісаї емаіцайоп та огаІріоамайарійу ої /9-(2-(рпозрпопотейоху)ргору|адепіпе (РМРА) ргодгидв. /Апіїміга!
Спетівігу апа СпетоїПегару 8(6):557-564. "Рпе-метиловий складний ефір" означає метилфенілаланініл моноамідат, складний феніловий моноефір тенофовіру, "діу-метиловий складний ефір" означає метилгліцилмоноамідат, складний феніловий моноефір тенофовіру.
У кожному з описаних вище випадків вважається, що ізомер А має таку саме абсолютну стереохімію, як 5-7340 (5), а ізомер В - таку саме абсолютну стереохімію, як 55-7339.
Метаболізм іп міо та стабільність розділених діастереомерів визначали на РІ СЕ, екстракті МТ-2 та плазмі людини. Вказаний нижче біологічний зразок, ВОмкл, поміщали до центрифугальної пробірки із закручуваною с пробкою та інкубують при 372С протягом бхв. До біологічного зразка додають розчин, що містить 0,2мг/мл тестової сполуки у придатному буфері, 20мкл, та перемішують. З реакційної суміші, 20мкл, негайно відбирають і) пробу та змішують з бОомкл метанолу, що містить 0,015мг/мл 2-гідроксиметилнафталіну як внутрішній стандарт для аналізу методом ВЕРХ. Цей зразок використовують як зразок у нульовий момент часу. Потім у визначені моменти часу з реакційної суміші об'ємом 20мкл відбирають зразки і змішують з бОмкл метанолу, що відповідає Фд) технічним вимогам. Одержану таким чином суміш центрифугують на 150009 протягом 5хв. і надосадну рідину аналізують методом ВЕРХ за описаних нижче умов. со
Для аналізів використовували такі біологічні зразки. ее (1) РІСЕ (карбоксіестераза свинячої печінки від фірми Зідта, 16ббод./мг протеїну, 21мг протеїну/мл) з 20-кратним розведенням РВ5 (фосфатно-сольовим буфером). юю (2) Клітинний екстракт МТ-2 був виготовлений з клітин МТ-2 у відповідності до опублікованої методики (А. ча
Ротроп, І. І етермге, 9.-Ї Ітрасі, 5. Капп, апа 0. Рагдшинаг, "Апіїміга! Спетівігу « СпетоїПегару", 5:91-98 (1994)|, за винятком використання як середовища буфера НЕРЕЗ5. (3) Плазма людини (об'єднана нормальна плазма людини від фірми Сеогде Кіпу Віотедіса! Зувіетв, Іпс.) «
Для досліджень були використані такі буферні системи.
Для досліджень на РІСЕ тестову сполуку розчиняють у РВ5. РВ5З (фосфатно-сольовий буфер, Зідта) - с містить 0,01М фосфату, 0.0027М хлориду калію та 0,137М хлориду натрію. рН 7,4 при 3726. а У дослідженнях на клітинних екстрактах МТ-2 тестову сполуку розчиняють у буфері НЕРЕ5. Буфер НЕРЕ5 "» містить 0,01 ОМ НЕРЕЗ, 0,05М хлориду калію, 0,005М хлориду магнію та 0,005М а/-дитіотреїту. рН 7,4 при 3726.
Для досліджень на плазмі людини тестову сполуку розчиняють у ТВ5. ТВ5 (трис-сольовий буфер, Зідта) містить 0,05М трис, 0,0027М хлориду калію та 0,138М хлориду натрію. рН 7,5 при 3720. -і Аналіз методом ВЕРХ проводять за таких умов. Колонка: 7ограх Ку-Св, 4,6250мм, 5мкм і-й Колонка 7ограх Ку-Св, 4,6250мм, 5мкм (ее) (МАС-МОб Апа/уїсаї), Іпс. Спадаз Рога, РА) оо 50 Детектування УФ на 260нм
Швидкість подачі 1,Омл/хв.
Ме, Час прогону ЗОхв.
Об'єм вприскування 2Омкл
Температура колонки Температура навколишнього середовища
Рухома фаза А 5ОММ фосфат калію (рН 6,0сНазСМ-95/5(об./о6.)
ГФ) Рухома фаза В БО ММ фосфат калію (рН 6,0УСНзСМ - 50/50 (об./об.) г Градієнт прогону: Охв. 10095 Рухома фаза А 25БхВ. 10095 Рухома фаза В во Зохв. 10095 Рухома фаза В
Результати наведені нижче у Таблиці 5 (включено також обрані дані ІСво з Таблиці 4).
Таблиця 5
Метаболізм іп міго ізомерів а та 5 РМРА-моноамідату при 372С б5
001 РМРА: моновкідату | (МКМ) | підролізуу | пдроліауу | піазкі людини" ж ше | І Вібета |екстракаМмта (НВ ОЇ
А т на, | 05 ШЩееейха За ос- Фі хво ее АВ хв. ше ше я Я МеєЖ та РМРА. |МеєХ та ЖМРА. ІМейї І о омерА свт | ше шо Ї 1 19 А. У Є як 005 (еое 80 хвЛбд я БО, хаолбиейбБ хв. : ОКА ВРЦНОМОВО і Жести тжасвюж С Теододоши освіта Те сески Я
Пр еирков |Мейх та РМРА. Мей та РМеА. |МЕНУ
Ї 1 вомеровтми | І ;
Тех ОВ - дах ЖЕ се айьях ЄЕ а ВО0О | о В чгаем| АВМЯ вт жхлеМ! ЯМУ вт хів Біанка зле «І ШИ ях БФ ей осях Обом сейрях ОБО ей 890 ану Ар
І За Ї ДЯМУ вт.Хдем пасом дв й Я зо | ЩІ ШИН с. ЦД МЕЕХевадемові | со чем! АЧМЯ вт Хліом хівм І пована дю І ю сови Вкта ВкОбОг хай В т ай 800 Її ен У до 0 | фбобявном| ббєном! /Обч-онові рчоноии - АВМ) вама дама) | яюрснов вва! злом зт ж ОМ с м 6 Од ем нин Я м в 7 наро ую о че А іме) Е,
Приклад 10 60 Рівні у плазмі та РВМС після перорального введення діастереомерних проліків гончим собакам
Фармакокінетику ОЗ 7340 досліджували на собаках після перорального введення дози 1Омг-екв/кг.
Композиції. Композиції проліків виготовляли у формі розчинів у 50 мМ лимонній кислоті за 0,5 години до введення дози. Усі використані у дослідженнях сполуки були синтезовані фірмою Сіїеадй бЗсіепсе5. Були використані такі партії: б5
О5І Амідат амінокислоти Складний ефір амінокислоти Діастереомер | Мо партії
70 Введення дози та відбирання зразків. Стадія досліджень на живих організмах проводилась відповідно до рекомендацій "Порадника з питань догляду та використання лабораторних тварин" ("Сціде ог (пе Саге та Ове ої
І арогаїюгу Апітаїв", Майопа! Іпзійшевз ої Неакнй, рибіїсайоп 86-23) і була затверджена Комітетом інституту з питань догляду за тваринами та їхнім використанням. Для досліджень використовували негодованих самців гончих собак (10--2кг). Кожен лікарський засіб вводили у вигляді разової дози орально за допомогою шлункового 7/5 Зонда (1,5-2мл/кг). Доза складала 1Омг-еквівалентів РМРА/кг. Для аналізів РВМС зразки крові відбирали у моменти часу 0 (перед введенням дози), 2, 8 та 24год. після введення дози. Для аналізів плазми, зразки крові відбирали в моменти часу 0 (перед введенням дози), 5, 15 та ЗОхв. і 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 та 24год. після введення дози. Кров (1,О0мл) негайно переробляли на плазму шляхом центрифугування при 2000 об/хв. протягом 10хв. Зразки плазми заморожували та зберігали при -702С до проведення аналізів.
Підготовка мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМО). Цільну кров (мл), узяту у визначені моменти часу, змішують з однаковою кількістю фосфатно-сольового буфера (РВ5), наносять окремим шаром на 15мл розчину РісоїІ-Радце (Ріпагтасіа Віоїесі.) та центрифугують при 4009 протягом 40хв. Шар РВМС видаляють і промивають один раз РВ5. Осад РМВС, що утворився, розводять у О,бмл РВ5, клітини ресуспендують, підраховують за допомогою гемоцитометра та зберігають при -702С до проведення аналізу. Кількість клітин, с помножену на середній об'єм окремої клітини, використовують для обчислення внутрішньоклітинної концентрації.
Як об'єм покою РВМС використовують наведене у літературі значення, що дорівнює 200 фемтолітрів/клітину о (В.Г. Кобіпв, К.М. Згіпімав, С. Кіт, М. Візспоїрегдег апа А. Егіаіапа, Апіітісгоб. Адепіз СпетоїНег., 42, 612(1998).
Визначення РМРА та проліків у плазмі та РВМСО. Концентрацію РМРА у зразках плазми собаки визначали шляхом дериватизаці РМРА хлорацетальдегідом з одержанням сильно / флуоресцентного (о)
М, Мб-етеноаденінового похідного (М. Маезепв, 9. Ваїгагіпі апа Е. Ое Сіегсд, Сіп. Спет., 38, 480 (1992). с
Стисло, плазму (100мкл) змішують з 200мкл ацетонітрилу для осадження протеїну. Зразки потім упарюють до сухого стану при зниженому тиску при кімнатній температурі. Висушені зразки відновлюють у 200мкл коктейлю -::00 для дериватизації (0,3495 хлорацетальдегіду у 100мМ ацетаті натрію, рН 4,5), перемішують вихровою мішалкою ю та центрифугують. Після цього надосадну рідину переносять до чистої пробірки із закручуваною пробкою та
Інкубують при 952С протягом 40хв. Дериватизовані зразки потім упарюють до сухого залишку та відновлюють у 100мкл води для проведення аналізу методом ВЕРХ.
Перед проведенням визначення внутрішньоклітинного РМРА методом ВЕРХ треба видалити велику кількість аденін-споріднених рибонуклеотидів, присутніх у екстрактах РВМС, шляхом селективного окислення. Ми « використовували модифіковану методику ТапаКа еї аї. (К.Тапака, А.Мозпіока, 5.Тапака апа У.У/а(ауа, Апаї). Віоспет., 139, 35 (19843). Стисло, зразки РВМС змішують у співвідношенні 1:2 з метанолом та упарюють до З с сухого залишку при зниженому тиску. Висушені зразки дериватизують, як описано для аналізу плазми. » Дериватизовані зразки змішують з 2о0мкл 1М рамнози і ЗОмкл 0,1М періодату натрію та інкубують при 372С протягом 5хв. Після інкубування додають 40мкл 4М метиламіну та 20мкл 0,5М інозину. Після інкубування при 372С протягом ЗОхв. зразки упарюють до сухого залишку при зниженому тиску та відновлюють у воді для -1 15 проведення аналізу методом ВЕРХ.
У жодному із зразків не було виявлено проліків у незмінному стані. Для зразків плазми, що потенційно (9) містять незмінні проліки, були проведені експерименти для того, щоб впевнитися, що під час дериватизації не со відбувалося додаткового перетворення на РМРА. Для цього стандарти проліків додають до плазми, що не містить лікарських засобів та дериватизують, як описано вище. У жодному із зразків плазми не було виявлено (ее) 50 визначуваних рівнів РМРА, і прогнозований 95 перетворення становить менш ніж 195. с Система ВЕРХ складалася з системи подачі розчинника Р4000 з автоїнжектором АБЗЗО0О та детектором флуоресценції Е2000 (Тпегто Зерагайоп,
Зап дозе, СА). Використовували колонку Іпегізі 005-2 (4,6150мм). Використовували такі рухомі фази: А - 5965 ацетонітрилу у 25ММ фосфатнокалієвому буфері з 5мМ тетрабутиламонійброміду (ТВАВГг), рН 6,0, В - 6090 59 ацетонітрилу у 25мММ фосфатнокалієвому буфері з 5мМ ТВАВГг, рН 6,0. Швидкість подачі становила 2мл/хв., а
ГФ) температуру колонки підтримували при 35923 за допомогою печі для колонки. Профіль градієнта становив 9090 г) А/Л1О095 В протягом 1Охв. для РМРА та 6595 А/3595 В протягом 1Охв. для проліків. Детектування здійснювали флуоресцентним методом зі збудженням на 23бнм та емісією на 420Онм, а об'єм вприскування складав 1Омкл. во Дані реєстрували та зберігали за допомогою лабораторної системи збирання даних (РеакРго, ВесКтап,
АйПепааїе, М).
Фармакокінетичні розрахунки. Концентрацію РМРА та проліків розраховували як площу під кривими концентрації у плазмі чи РВМС на протязі періоду від нуля до 24 годин (АОС). Значення АОС обчислювали з використанням формули трапецій. б Концентрації у плазмі та РВМО. Результати цих досліджень наведені на Фігурах 2 та 3. Фігура 2 зображує зведені дані з перебігу у часі метаболізму 55-7340-2 у плазмі та РВМС після перорального введення чистих діастереомерів проліків РМРА.
Фігура 2. Концентрації РМРА та проліків у плазмі та РВМС після перорального введення (35 7340-2 собакам в дозі 1Омг-екв/кг. / за Ж В же То. ре рМркувлния у | ноетайоеувляні
І ж ШИ 5. з Ж - чия пен ТИ: й
ІЙ с 7 о
З. Ся ві І-й КВ 2.
Кат: тей і ! інт Ж. Ме) зо Час піспя наведення дози (год.) со
Стовпчаста діаграма на Фігурі З показує АОС (0-24год.) для тенофовіру у РВМС та плазмі собак після введення РМРА підшкірно, ТОЕ та амідатного складного ефіру проліків. Усі амідатні проліки спричинювали ІФ) з збільшення концентрації у РВМС. Наприклад, (з5-7340 призводив до 21-кратного підвищення концентрації у М
РВМС порівняно з РМРА підшкірно та ТОК, та до 6,25-кратного 1,29-кратного зниження концентрації у плазмі, відповідно.
Фігура 3. Концентрації тенофовіру у РВМС та плазмі після введення собакам у дозі 1Омг-екв/кг
АС (0-24год.) для РМРА у РВМС та плазмі після оральної дози 1Омг-екв/кг проліків РМРА у собак. « ші с з -І 1 (ее) о 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 ж ! І І Що. 1: пк : в. : І | ; 8 щоб щк Щ. . !
І Ця ЩО й н:. І В ЩЕ ст шия М я СУ шт ше БШищ шНк ВИШ Шу зо Ці дані дозволяють встановити іп мімо, що 55 7340 може доставлятися перорально, зводить до мінімуму б системну дію РМРА та значно підвищує внутрішньоклітинну концентрацію РМРА у клітинах, які переважно (ее) відповідають за реплікацію ВІЛ. со
Таблиця 6 юю
Концентрації РМРА у РВМС та плазмі у собак після перорального введення проліків РМРА - сови Фрагмент АЦС для РМРА у плазмі |АШС для РМРА у РВМС Проліки у плазмі | Співвідношення концентрацій у РВМС/плазмі тив монюдатво 56 | 0150020 5000ЖК1118« и? свизи МонодвАьВ 5 14/21 89 |) 86) Б ТАЄ1м
Приклад 11 - Біорозподіл 55-7340 с Шляхом часткового передклінічного аналізу (35-7340 було визначено його біорозподіл у собак. Розподіл у тканинах 55-7340 (ізопропілаланінілмоноамідат, складний феніловий моноефір тенофовіру) аналізували після со перорального введення гончим собакам. Двом тваринам-самцям вводили перорально дозу /"7С-05-7340
Го! 20 (8,85мг-екв. РМРА/кг, 33,2мкКі/кг; мітили карбон-8 аденіну) у водному розчині (ХОММ лимонна кислота, рН 2,2).
Зразки плазми та мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМС) відбирали протягом 24 год. Сечу та фекалії ср збирали у клітках протягом 24год. Через 24год. після введення дози тварин умертвляли і тканини видаляли для аналізів. Загальну радіоактивність тканин визначали шляхом окислення та підрахунку за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника. 59 Біорозподіл РМРА через 24 години після разової оральної дози радіоміченого (35-7340 наведений у Таблиці
ГФ) 4 разом з даними попередніх досліджень для ТОР (0355-7341). У випадку ТОЕ, концентрація проліків у плазмі нижче рівня детектування методу, Ї основною формою сполуки, що спостерігається у плазмі, є вихідний де лікарський засіб. Рівні РМРА у лімфатичних тканинах, кістковому мозку та скелетних м'язах підвищуються 10-кратно після введення 55-7340. 60 Накопичення у лімфатичних тканинах узгоджується з даними, одержаними для аналізів РВМС, оскільки ці тканини складаються переважно з лімфоцитів. Аналогічно, накопичення у кістковому мозку є, можливо, спричиненим високою відносною часткою лімфоцитів (7090) у цій тканині. б5 Таблиця 7 у собак (середнє, М-2) після орального введення дози 1Омг-екв. РМРА/кг.
Співвідношення конц. у тканині для 55-7340 95 дози | Конц. 95 дози / Конц. та 55-4331 : ие
Яка 00110000 явв0влю зв 00000006
Клубові люфетичнівуи 0000000 0000 ові бої вла 11000000000005
Пеквові лмфетчняуятм 111 000 | олї 00155111 мя
Пахові лімфатичні вузли 00001000 0281 бю 14? во
Брижов люфатчн уми 0000000 0000120 обов 157
Щитовидна залоза 01111100000010090 соло 0 обо 48 | 1111000058 пюфе 00000000 000 ооо ля 100000000000т800
Слина ложу 005 блв обоз 50000093
Надняюова залож 00000000 0000л9о 0 обозат1111111010018
Селеяна 00011101011000000010091о53 от вия |000010000009860
Підшлунюва зло 1100000001000 0570001 31110006 фроопбюєтте 00011110 00000500 вм 10000008 белетімям 00000000 0000 бої ми стетовавста 01111101 000) обов бю ов сч
Фво000 (Желе мою 00000000 ою 00020502 шва 00011100 бля обо о 10000020
Брешний юю 00000000 0000 блв 0 обо оо 1158
Фетто 77771111 005006. оо о» |з
Ммевк о ///7777777711111111111|обо | чор ою човна Ф зо (бпяноможова рідня 000000000000 обо оо 0 00111111111не
Слинниймоює 00111000 4000 обо оо000001010110вв01111100000000 со їй з5 м
Жовчний мб 00000000 0000звво 0 обов. 10000000 же 00000110 вва ол» ме |0000100000545 2 не; с г Пламачерютмтд 00000000 0000025 обо 00110016
Плаза черезолвтд 11000000 наявна зв | 001011000000983 вм 71111100 ва обоваю1000000101111вв11 жо Млняюю 00111001 000 ояв лою 00000002 в. Завлом вияв 11111000 вм 00 вв 01111111 з п.з. - немає зразка, н.з. - не застосовно, (ее) н.в. - не виявлено. ОО - рівень детектування о 50 со

Claims (35)

  1. Формула винаходу 5Б 1. Спосіб скринінгу з метою ідентифікації проліків на основі метоксифосфонатнуклеотидного аналога, що виявляють підвищену активність у цільовій тканині, який включає: (Ф) (а) забазпечення щонайменше одного з вказаних проліків, ка (Б) вибір принаймні однієї терапевтично цільової тканини та принаймні однієї нецільової тканини, (с) введення проліків до цільової тканини та до вказаної принаймні однієї нецільової тканини; та 60 (а) визначення відносної активності, що виявляється проліками у тканинах на стадії (с).
  2. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що активність являє собою противірусну активність чи протипухлинну активність.
  3. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що активність являє собою противірусну активність.
  4. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що активність являє собою проти-ВІЛ чи проти-НВМ (вірус б гепатиту В) активність.
  5. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проліки являють собою проліки РМРА або РМЕА.
  6. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що проліки являють собою фосфоноамідат, фосфоноестер або змішаний фосфоноамідат/ фосфоностер.
  7. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що амідат являє собою амідат амінокислоти.
  8. 8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що естер являє собою ариловий естер.
  9. 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатково проводять вибір проліків, відносна активність яких у цільовій тканині більше ніж у 10 разів перевищує активність у нецільовій тканині.
  10. 10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що цільова та нецільова тканини знаходяться у тварині, проліки вводять тварині, а відносну активність визначають шляхом аналізу тканин тварини після введення 7/о / проліків.
  11. 11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що активність у цільовій та нецільовій тканинах визначають шляхом визначення кількості принаймні одного метаболіту проліків у тканинах.
  12. 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що метаболіт являє собою вихідний лікарський засіб.
  13. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що метаболіт являє собою дифосфат вихідного лікарського /5 Засобу.
  14. 14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що цільова тканина являє собою вірусно інфіковану тканину, а нецільова тканина являє собою таку саму тканину, яка не інфікована вірусом.
  15. 15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що цільова тканина є лімфоїдною тканиною, і активність являє собою проти-ВІЛ активність.
  16. 16. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що цільова тканина є печінковою, і активність являє собою проти-НВМ (вірус гепатиту В) активність.
  17. 17. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що цільова тканина є гематологічною, і активність являє собою протипухлинну активність.
  18. 18. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що цільова тканина є злоякісною, і нецільова тканина являє сч собою таку саму тканину, але не злоякісну.
  19. 19. Сполука структурної формули (1) і) МН, 0) (о) зо ІЧ се ї | К (се) -1 о м Фф со о -ї о т що) 3о МН - Ка о на (В - у якій Ка означає Н чи метил, и і-й . ш"- М . і-ї а та її хірально збагачені композиції, солі, їхня вільна основа та її сольвати.
  20. 20. Сполука структурної формули (2) - МН, 2 1 МІ Б со є | я І дн й шт М М Ге) || щі со ри К- п Е МН СНУ | а Ге! На Я їх) о 60 та її збагачені діастереомери, солі, вільна основа та сольвати.
  21. 21. Діастереомерно збагачена сполука структурної формули (3) б5 о , (8) вВ-Е-осн- рен і 2 яка по суті не містить діастереомеру (4) о (4) Ї В-Е--ОсСН,-Р-р! ве де ВЕ" являє собою оксіестер, що гідролізується іп мімо, або гідроксил, В являє собою гетероциклічну основу, В? являє собою гідроксил чи залишок амінокислоти, зв'язаної з атомом Р через аміногрупу амінокислоти, причому кожен карбоксильний замісник амінокислоти є необов'язково етерифікованим, але В" та В? не можуть бути обидва гідроксилами, Е означає -(СНо)»-, -СН(СНьз)СНо-, -СН(СНоОР)СНо-, -СН(СН.ОонснН»-, -бсн(існ-СнО)СНо-, -СН(С є СН)ІСНо-, -СН(ІСНЬМа)СН»-, с о о) щу -05ИВ їй со Еї т вве й (2,0) ІС) -сн(ВУОосн(В 93-, -СН(ВУ)СНоО- або -СН(БЗ)О-, у якому правий зв'язок приєднаний з гетероциклічною їч- основою, пунктирна лінія означає необов'язково подвійний зв'язок, В? та КЗ незалежно означають гідроген, гідроксильну групу, галоїд, аміногрупу чи замісник, що має 1-5 атомів карбону, вибраний з ацилоксигрупи, алкілоксигрупи, алкілтіогрупи, алкіламіногрупи та діалкіламіногрупи, « в та КУ незалежно являють собою Н, С.4-Св-алкіл, С41-Се-гідроксіалкіл чи Со-С-алканоїл, - с В являє собою незалежно Н, С.-Св-алкіл або разом утворюють -О- чи -СН»-, ч» ВЗ являє собою Н, С.-Св алкіл, С4-Се гідроксіалкіл чи С4-Се галоїдалкіл, і " ЕЕ? являє собою Н, гідроксиметил чи ацилоксиметил; та її солі, вільна основа і сольвати. -1 45 22. Діастереомерно збагачена сполука структурої формули (5а) с в! ; (Ба) бо М - со 5 щі | М різ еко с мм || є со ве а- ге МН ве Ф) Кат т й о 60 яка по суті не містить діастереомеру (56Б) б5 в ;(Бв) М ле й щі | М різ еко КОТ ве
  22. І. о я пт-2 : МН 5 ве и о т в о де З являє собою метил чи гідроген, 25 незалежно являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, арил чи арилалкіл, або К б незалежно означає алкіл, алкеніл, оалкініл, арил чи арилалкіл, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з алкіламіногрупи, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, діалкіламіногрупи, гідроксилу, оксогрупи, галоїду, аміногрупи, алкілтіогрупи, алкоксигрупи, алкоксіалкілу, арилоксигрупи, арилоксіалкілу, арилалкоксигрупи, арилалкоксіалкілу, галоїдалкілу, нітрогрупи, нітроалкілу, азидогрупи, азидоалкілу, алкілацилу, алкілацилалкілу, карбоксилу чи алкілациламіногрупи, В" являє собою бічний ланцюг будь-якої природної чи фармацевтично прийнятної амінокислоти, причому, с якщо бічний ланцюг включає карбоксил, карбоксильна група є необов'язково етерифікованою алкільною чи о арильною групою, В" являє собою аміногрупу, алкіламіногрупу, оксогрупу чи діалкіламіногрупу, і В": являє собою аміногрупу чи Н, Ф зо та її солі, таутомери, вільна основа та сольвати.
  23. 23. Сполука структурної формули (б) (ее) МН, (6) со ІС) ї з : І до 0 сій мм || С М ло -к а « і МН - с Н, о ;» не т о -І та її солі і сольвати. о
  24. 24. Діастереомерно збагачена сполука, структурної формули (ба) с МН (ба) ; (ба оо 50 2 іЧе) Х шен м | є її г зв Її о-и
    М. лося Щ а г : х Е МН іме) СНУ е о бо ох г ни о яка по суті не містить діастереомеру (66Б) б5
    МН» (65) МІ в ; с о, / - Й мод С лося бно : "МН 70 СНУ е о нок щ Я о
  25. 25. Сполука структурної формули (7) мно (0 М Б ще М ча о Сай Ї - Н.. сон В ме нос Н о СНУ е о Сет яри 2 о (ге)
  26. 26. Діастереомерно збагачена сполука, структурної формули (7а) со ІС) М ; (Та) Є і - І за Щ мМ Її щ | «
    Н
    І. о соя накалоте п -а Оз 2 с йе Мн нож Н :з» сн. «Ка На» ще п їх а 1 о яка по суті не містить діастереомеру (765)
    Ге. Шк мн, (ав) 3е) І за Щ ІІ че її щ ІК н со : зе, но о : Мін й СНУ
    6о . (8) НаСот ще п (8) 65 та її солі і сольвати.
  27. 27. Композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 19-26 і фармацевтично ефективний наповнювач.
  28. 28. Композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що наповнювач являє собою гель.
  29. 29. Композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що є придатною для місцевого застосування.
  30. 30. Спосіб противірусної терапії або профілактики, в якому вводять сполуку, визначену в будь-якому з пп. 19-26, у терапевтично або профілактично ефективній кількості суб'єкту, що потребує такої терапії або профілактики.
  31. 31. Спосіб застосування алкоксиду магнію, в якому проводять реакцію 9-(2-гідроксипропіл)аденіну (НРА) чи 9-(2-гідроксіетил)аденіну (НЕА), алкоксиду магнію та захищеного п-толуолсульфонілоксиметилфосфонату.
  32. 32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що додатково виділяють РМРА чи РМЕА, відповідно. 70
  33. 33. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що фосфонат п-толуолсульфонілоксиметилфосфонату є захищеним етиловим естером.
  34. 34. Спосіб за п. 31 який відрізняється тим, що алкоксид являє собою С.-Св-алкоксид.
  35. 35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що алкоксид являє собою трет-бутил- або ізопропілоксид. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2006, М б, 15.06.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) (22) с с ІС) і - -
    с . и? -І 1 (ее) о 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
UA2003021482A 2000-07-21 2001-07-20 Проліки аналогів фосфонатнуклеотиду, спосіб їх селекції та одержання UA75889C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22002100P 2000-07-21 2000-07-21
PCT/US2001/023104 WO2002008241A2 (en) 2000-07-21 2001-07-20 Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75889C2 true UA75889C2 (uk) 2006-06-15

Family

ID=22821718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003021482A UA75889C2 (uk) 2000-07-21 2001-07-20 Проліки аналогів фосфонатнуклеотиду, спосіб їх селекції та одержання

Country Status (37)

Country Link
US (10) US20020119443A1 (uk)
EP (3) EP3235823A1 (uk)
JP (4) JP4651264B2 (uk)
KR (2) KR100749160B1 (uk)
CN (2) CN1291994C (uk)
AP (1) AP1466A (uk)
AU (3) AU8294101A (uk)
BE (1) BE2016C018I2 (uk)
BG (1) BG66037B1 (uk)
BR (1) BRPI0112646B8 (uk)
CA (3) CA2725819C (uk)
CY (2) CY2016008I2 (uk)
CZ (2) CZ304734B6 (uk)
DK (2) DK1301519T4 (uk)
EA (1) EA004926B1 (uk)
EE (1) EE05366B1 (uk)
ES (2) ES2536972T5 (uk)
FR (1) FR16C0013I2 (uk)
HK (1) HK1243711A1 (uk)
HR (2) HRP20160074B1 (uk)
HU (2) HU230960B1 (uk)
IL (1) IL153658A0 (uk)
IS (1) IS2985B (uk)
LT (2) LT2682397T (uk)
LU (1) LU93029I2 (uk)
MX (1) MXPA03000587A (uk)
NL (1) NL300803I2 (uk)
NO (6) NO336718B1 (uk)
NZ (3) NZ523438A (uk)
OA (1) OA12393A (uk)
PL (1) PL213214B1 (uk)
PT (2) PT2682397T (uk)
SI (2) SI1301519T1 (uk)
TR (1) TR200300055T2 (uk)
UA (1) UA75889C2 (uk)
WO (1) WO2002008241A2 (uk)
ZA (1) ZA200210271B (uk)

Families Citing this family (239)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03000587A (es) * 2000-07-21 2004-04-05 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotido de fosfonato y metodos para seleccionar y elaborar los mismos.
EA200400690A1 (ru) * 2001-11-14 2005-06-30 Байокрист Фармасьютикалз, Инк. Нуклеозиды, их препараты и их применение в качестве ингибиторов вирусных рнк-полимераз
US7388002B2 (en) * 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
NZ535828A (en) * 2002-04-26 2007-10-26 Gilead Sciences Inc Cellular accumulation of phosphonate analogs of HIV protease inhibitor compounds and the compounds as such
IL164809A0 (en) 2002-05-13 2005-12-18 Metabasis Therapeutics Inc Novel phosphonic acid basdrugs of pmea and its analogues
AU2004206821C1 (en) * 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
EA200501676A1 (ru) * 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
CA2543142A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
CN1906196A (zh) 2003-12-22 2007-01-31 吉里德科学公司 具有hiv和hcv抗病毒活性的4＇－取代的卡波韦－和阿巴卡韦－衍生物以及相关化合物
EP1716162B1 (en) * 2003-12-30 2010-08-18 Gilead Sciences, Inc. Phosphonates, monophosphonamidates, bisphosphonamidates for the treatment of viral diseases
AU2005209256B2 (en) * 2004-01-21 2010-11-18 Gilead Sciences, Inc. Use of adefovir or tenofovir for inhibiting MMTV-like viruses involved in breast cancer and primary biliary cirrhosis
US7079156B1 (en) 2004-05-14 2006-07-18 Nvidia Corporation Method and system for implementing multiple high precision and low precision interpolators for a graphics pipeline
US8416242B1 (en) 2004-05-14 2013-04-09 Nvidia Corporation Method and system for interpolating level-of-detail in graphics processors
US8432394B1 (en) 2004-05-14 2013-04-30 Nvidia Corporation Method and system for implementing clamped z value interpolation in a raster stage of a graphics pipeline
US8411105B1 (en) 2004-05-14 2013-04-02 Nvidia Corporation Method and system for computing pixel parameters
AU2005254940A1 (en) 2004-06-08 2005-12-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
EP1865967A4 (en) * 2005-04-08 2011-02-09 Chimerix Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND OTHER DISEASES
WO2006110655A2 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
CN100359315C (zh) * 2005-05-26 2008-01-02 林维宣 兽药残留能力验证样品及制备方法
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
CN100396689C (zh) * 2006-03-07 2008-06-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有抑制hiv-1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
KR101424832B1 (ko) 2006-05-16 2014-08-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 악성 혈액 종양 치료 방법 및 악성 혈액 종양 치료용 조성물
ES2532502T3 (es) 2006-07-12 2015-03-27 Mylan Laboratories Limited Proceso para la preparación de tenofovir
US7951789B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CA2693176C (en) * 2007-06-26 2015-02-03 Song Jin Treatment and prevention systems for acid mine drainage and halogenated contaminants
US8441497B1 (en) * 2007-08-07 2013-05-14 Nvidia Corporation Interpolation of vertex attributes in a graphics processor
CN101977610B (zh) * 2008-01-25 2012-05-16 奇默里克斯公司 治疗病毒感染的方法
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
CA2722165C (en) * 2008-04-25 2016-01-19 Cipla Limited Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
BRPI0913677A2 (pt) * 2008-07-02 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Inc composto, metabólito purificado, método para tratar um hospedeiro infectado com um vírus flaviviridade, composição farmacêutica, método para preparar o composto purificado, e, processo para preparar o composto
PE20110219A1 (es) 2008-07-08 2011-03-31 Gilead Sciences Inc Sales del compuesto n-[(s)({[(2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil)fenoxifosfinoil]-l-alaninato de etilo como inhibidores de vih
CL2009002208A1 (es) 2008-12-23 2010-10-29 Gilead Pharmasset Llc Un compuesto (2s)-2-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-etoxi-9h-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforilamino)propanoico, inhibidores de la replicacion de arn viral; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de infeccion por hepatitis c, virus del nilo occidental, entre otras.
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
BR112012006180A2 (pt) 2009-09-21 2015-09-08 Gilead Sciences Inc processos e intermediários para a preparação de análogos de 1'-substituido carba-nucleosídeo
DK2534150T3 (en) 2010-02-12 2017-06-12 Chimerix Inc METHODS OF TREATING VIRUS INFECTION
MX2012011171A (es) 2010-03-31 2013-02-01 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleosido.
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
CN102917585A (zh) 2010-04-01 2013-02-06 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
WO2011139709A2 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
PT2596004E (pt) 2010-07-19 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diastereomericamente puros
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
CN104666315A (zh) 2010-12-10 2015-06-03 西格玛制药实验有限责任公司 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物
ZA201103820B (en) 2010-12-13 2012-01-25 Laurus Labs Private Ltd Process for the preparation of tenofovir
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2012154698A2 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Mckenna Charles E Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
AR086492A1 (es) * 2011-05-19 2013-12-18 Gilead Sciences Inc Procedimientos e intermediarios para preparar agentes anti-hiv
PE20141328A1 (es) * 2011-08-16 2014-10-04 Gilead Sciences Inc Tenofovir alafenamida hemifumarato
AU2014271320B2 (en) * 2011-08-16 2017-02-23 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate
AP2014007575A0 (en) 2011-09-16 2012-04-30 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating HCV
CN107266498B (zh) * 2011-10-07 2023-10-03 吉利德科学公司 制备抗病毒核苷酸类似物的方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
ES2874774T3 (es) 2011-12-22 2021-11-05 Geron Corp Análogos de guanina como sustratos de telomerasa y afectores de la longitud de los telómeros
US20150105350A1 (en) 2012-02-03 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections
AU2012327170A1 (en) 2012-02-03 2013-08-22 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
CN103665043B (zh) * 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
GB201215696D0 (en) * 2012-09-03 2012-10-17 Ithemba Pharmaceuticals Pty Ltd A process for the preparation of (R)-9-[2-(Phosphonometh-Oxy)propyl]adenine (PMPA)
JP2015536940A (ja) * 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
CN102899327B (zh) * 2012-11-06 2014-06-11 清华大学深圳研究生院 一种抗病毒的小核酸及其温度敏感型凝胶制剂与应用
JP6297582B2 (ja) * 2012-11-16 2018-03-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタのプリン阻害剤
CN103848868B (zh) * 2012-12-04 2017-04-12 蚌埠丰原涂山制药有限公司 制备替诺福韦的方法
CN103848869B (zh) * 2012-12-04 2016-12-21 上海医药工业研究院 制备替诺福韦的方法
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
CN104072539B (zh) * 2013-03-25 2017-03-29 安徽贝克联合制药有限公司 替诺福韦双(4‑乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用
CN104181221B (zh) * 2013-05-21 2017-02-01 成都先导药物开发有限公司 一种药物靶标捕获方法
ZA201404147B (en) 2013-06-07 2016-01-27 Cipla Ltd An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine
JP2016529293A (ja) 2013-08-27 2016-09-23 ギリアド ファーマセット エルエルシー ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤
WO2015040640A2 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2860185A1 (en) 2013-10-09 2015-04-15 Zentiva, k.s. An improved process for the preparation of Tenofovir disoproxil and pharmaceutically acceptable salts thereof
IN2013CH05455A (uk) * 2013-11-27 2015-08-07 Laurus Labs Private Ltd
IN2014MU00118A (uk) 2014-01-14 2015-08-28 Mylan Lab Ltd
TWI660965B (zh) 2014-01-15 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 泰諾福韋之固體形式
CN104804042B (zh) * 2014-01-24 2018-01-19 齐鲁制药有限公司 核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途
US9463194B2 (en) 2014-02-05 2016-10-11 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with HIV and tuberculosis
WO2015123352A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
CN105814068B (zh) * 2014-02-27 2017-08-04 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用
CN105001262B (zh) * 2014-04-18 2017-09-01 四川海思科制药有限公司 芳基取代的磷酰胺类衍生物及其在医学上的应用
WO2015161785A1 (zh) * 2014-04-21 2015-10-29 四川海思科制药有限公司 氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN105085571A (zh) * 2014-05-20 2015-11-25 四川海思科制药有限公司 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途
WO2015197006A1 (zh) * 2014-06-25 2015-12-30 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
EA036391B1 (ru) 2014-09-15 2020-11-05 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Нуклеотидные аналоги
KR101703258B1 (ko) 2014-12-30 2017-02-06 한미정밀화학주식회사 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법
KR101703257B1 (ko) 2014-09-30 2017-02-06 한미정밀화학주식회사 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법
JP2017535520A (ja) * 2014-09-30 2017-11-30 ハンミ・ファイン・ケミカル・カンパニー・リミテッドＨａｎｍｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 高純度の（ｒ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニンの製造方法
WO2016057866A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
CN105646584B (zh) * 2014-11-12 2018-09-28 四川海思科制药有限公司 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型及其制备方法和用途
CN104558036A (zh) * 2014-12-11 2015-04-29 杭州和泽医药科技有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法
BR112017014085A2 (pt) 2015-01-03 2018-01-09 Mylan Laboratories Ltd processos para a preparação de hemifumarato de tenofovir alafenamida amorfo e uma pré-mistura do mesmo
US20180148774A1 (en) * 2015-05-16 2018-05-31 Godx, Inc Point of need testing device and methods of use thereof
CN106188139B (zh) * 2015-05-29 2020-02-18 江苏天士力帝益药业有限公司 替诺福韦单苄酯磷酸酰胺前药、其制备方法及应用
CZ2015384A3 (cs) 2015-06-05 2016-12-14 Zentiva, K.S. Pevné formy Tenofovir alafenamidu
AU2016277859B2 (en) * 2015-06-17 2019-08-01 Gilead Sciences, Inc. Co-crystals, salts and solid forms of tenofovir alafenamide
MX2017016806A (es) 2015-06-30 2018-05-07 Gilead Sciences Inc Formulaciones farmaceuticas que comprenden tenofovir y emtricitabina.
AU2016305941B2 (en) 2015-08-10 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Antiviral beta-amino acid ester phosphodiamide compounds
TWI616452B (zh) * 2015-08-26 2018-03-01 Preparation method of nucleoside analog and intermediate thereof
TWI620754B (zh) * 2015-08-26 2018-04-11 Method for preparing amino phosphate derivative and preparation method thereof
TWI616453B (zh) * 2015-08-27 2018-03-01 Substituted amino acid thioester compounds, compositions and uses thereof
WO2017037608A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tenofovir alafenamide and salts thereof, processes for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
BR122020020217B1 (pt) 2015-09-16 2021-08-17 Gilead Sciences, Inc Uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por arenaviridae
CN108348473B (zh) 2015-11-09 2021-06-18 吉利德科学公司 治疗人免疫缺陷病毒的治疗组合物
CN106800573B (zh) * 2015-11-25 2020-03-10 四川海思科制药有限公司 一种核苷酸膦酸酯一水合物及其制备方法和在医药上的应用
WO2017100108A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
CN106866737B (zh) * 2015-12-11 2020-11-20 南京圣和药物研发有限公司 膦酸衍生物及其应用
US10450335B2 (en) 2015-12-15 2019-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
WO2017118928A1 (en) 2016-01-06 2017-07-13 Lupin Limited Process for the separation of diastereomers of tenofovir alafenamide
EP3411378B1 (en) 2016-02-02 2020-03-25 Sandoz AG Crystalline forms of tenofovir alafenamide monofumarate
CN107709288A (zh) * 2016-02-03 2018-02-16 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
CN108350007B (zh) * 2016-03-01 2020-04-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物
CN107179355B (zh) * 2016-03-11 2021-08-10 广东东阳光药业有限公司 一种分离检测替诺福韦艾拉酚胺及其有关物质的方法
CZ2016156A3 (cs) 2016-03-17 2017-09-27 Zentiva, K.S. Způsob přípravy diastereomerně čistého Tenofoviru Alafenamidu nebo jeho solí
CN107226826A (zh) * 2016-03-25 2017-10-03 江苏奥赛康药业股份有限公司 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐化合物及其药物组合物
WO2017211325A1 (zh) * 2016-06-05 2017-12-14 上海诚妙医药科技有限公司 富马酸替诺福韦艾拉酚胺盐的新晶型、制备方法及其用途
CN106543227B (zh) * 2016-06-20 2018-02-02 杭州和泽医药科技有限公司 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用
WO2017221189A1 (en) * 2016-06-22 2017-12-28 Laurus Labs Limited An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN106317116A (zh) * 2016-08-19 2017-01-11 张红利 磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物
EP3597646B1 (en) 2016-08-19 2023-06-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
EP3503895B1 (en) 2016-08-25 2021-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
CN106380484A (zh) * 2016-08-29 2017-02-08 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺的新晶型及其制备方法
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
US10736908B2 (en) 2016-10-26 2020-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds
CN106565785B (zh) * 2016-11-09 2019-11-12 周雨恬 一种具有抗hbv/hiv活性的核苷氨基磷酸酯类化合物及其盐和用途
CN108129514A (zh) * 2016-12-01 2018-06-08 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物的单一异构体及其医药用途
BR112019012511A2 (pt) * 2016-12-22 2019-11-19 Idenix Pharmaceuticals Llc compostos antivirais de benzil-amina fosfodiamida, composição farmacêutica e uso do composto
CA3047573A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovir
WO2018115046A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Sandoz Ag Crystalline solid forms of tenofovir alafenamide
TW202510891A (zh) 2017-01-31 2025-03-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
WO2018153977A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Hexal Ag Stable composition of tenofovir alafenamide
RU2647576C1 (ru) * 2017-02-28 2018-03-16 Васильевич Иващенко Александр Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения
RU2659388C1 (ru) 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
CN106866739B (zh) * 2017-03-10 2018-11-02 华东师范大学 一种(r)-1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备方法
EP4331677A3 (en) 2017-03-14 2024-05-29 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
US11191763B2 (en) 2017-03-20 2021-12-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services HIV post-exposure prophylaxis
CN108794530A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 上海医药工业研究院 一种替诺福韦丙酚酰胺盐晶型及其制备方法和用途
CA3178212A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
KR102379965B1 (ko) * 2017-05-19 2022-03-29 주식회사 종근당 테노포비르의 효율적인 제조방법
CN107266499B (zh) * 2017-06-05 2019-07-02 珠海优润医药科技有限公司 一种抗病毒化合物及其制备方法
US12090163B2 (en) 2017-06-30 2024-09-17 Cipla Limited Pharmaceutical compositions
PL3651734T3 (pl) 2017-07-11 2025-03-31 Gilead Sciences, Inc. Kompozycje zawierające inhibitor polimerazy rna i cyklodekstrynę do leczenia infekcji wirusowych
WO2019021319A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Cipla Limited PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
ES2969496T3 (es) 2017-08-01 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
CN107655987B (zh) * 2017-09-08 2020-11-03 厦门蔚扬药业有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的hplc检测方法
CN107522743A (zh) * 2017-09-30 2017-12-29 深圳科兴生物工程有限公司 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法
WO2019084020A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS
CN109942633B (zh) * 2017-12-20 2021-08-31 上海新礼泰药业有限公司 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法
CN109942632B (zh) * 2017-12-20 2021-08-31 上海博志研新药物研究有限公司 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法
WO2019130354A1 (en) 2017-12-30 2019-07-04 Cipla Limited Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1- (isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2019139919A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
EP3752511A4 (en) * 2018-01-10 2021-12-29 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
US11839623B2 (en) * 2018-01-12 2023-12-12 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019161017A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
US10696657B2 (en) 2018-02-16 2020-06-30 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds
CN108101943B (zh) * 2018-02-28 2020-11-24 顾世海 一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
TWI842721B (zh) 2018-07-16 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
EP3823629B1 (en) 2018-07-19 2024-12-25 Merck Sharp & Dohme LLC Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
AU2019344929B2 (en) 2018-09-19 2023-03-30 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors for the prevention of HIV
WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
MX2022000573A (es) 2019-07-17 2022-02-10 Nucorion Pharmaceuticals Inc Compuestos ciclicos de desoxirribonucleotido.
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
AU2020318808A1 (en) 2019-07-19 2022-02-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services HIV pre-exposure prophylaxis
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
EP4017499A4 (en) 2019-08-22 2024-01-10 Emory University Nucleoside prodrugs and uses related thereto
WO2021055808A1 (en) * 2019-09-20 2021-03-25 Abbott Rapid Diagnostics International Unlimited Company Antibodies directed against tenofovir and derivatives thereof
US11807625B2 (en) 2019-11-26 2023-11-07 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of HIV
US11660307B2 (en) 2020-01-27 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
WO2021165995A1 (en) 2020-02-20 2021-08-26 Cipla Limited Novel salts and/or co-crystals of tenofovir alafenamide
TWI785528B (zh) 2020-03-12 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
TW202421168A (zh) 2020-03-20 2024-06-01 美商基利科學股份有限公司 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
WO2021202669A2 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Reyoung Corporation Nucleoside and nucleotide conjugate compounds and uses thereof
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
KR20210125298A (ko) 2020-04-08 2021-10-18 주식회사 파마코스텍 테노포비어 알라펜아미드 헤미타르트레이트의 신규한 제조방법
KR20230004716A (ko) 2020-04-21 2023-01-06 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 뉴클레오티드 프로드러그 화합물
TW202532084A (zh) 2020-05-29 2025-08-16 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
WO2021262826A2 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
TW202502766A (zh) 2020-06-25 2025-01-16 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
CN113970612B (zh) * 2020-07-22 2023-08-01 北京四环制药有限公司 一种高效液相色谱法测定丙酚替诺福韦有关物质的方法
PT4204421T (pt) 2020-08-27 2024-06-25 Gilead Sciences Inc Compostos e métodos para o tratamento de infeções virais
CN112336695B (zh) * 2020-09-28 2023-01-03 华北制药华坤河北生物技术有限公司 一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法和有关物质的检测方法
WO2022103758A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
US11667656B2 (en) 2021-01-27 2023-06-06 Apotex Inc. Crystalline forms of Tenofovir alafenamide
CN113075307B (zh) * 2021-03-08 2025-03-11 瑞阳制药股份有限公司 富马酸丙酚替诺福韦异构体的检测方法
CN113214322B (zh) * 2021-04-30 2022-10-25 山东立新制药有限公司 替诺福韦绿色环保的制备方法
WO2022251594A1 (en) * 2021-05-27 2022-12-01 Antios Therapeutics, Inc. Pharmacokinetics and dose-related improvments in subjects treated with phosphoramidate clevudine prodrugs
JP7765637B2 (ja) 2021-12-03 2025-11-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物
CN118369316A (zh) 2021-12-03 2024-07-19 吉利德科学公司 Hiv病毒感染的治疗性化合物
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CN114369120A (zh) * 2022-01-28 2022-04-19 石家庄龙泽制药股份有限公司 一种丙酚替诺福韦关键中间体的制备方法
JP2025508942A (ja) 2022-03-02 2025-04-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ウイルス感染症の治療のための化合物及び方法
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202434566A (zh) 2022-07-01 2024-09-01 美商基利科學股份有限公司 可用於hiv病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
JP2025526212A (ja) 2022-07-21 2025-08-13 アンティバ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド Ｈｐｖ感染症及びｈｐｖ誘発性新生物の治療用の組成物及び剤形
AU2023330037A1 (en) 2022-08-26 2025-03-06 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
EP4598934A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
AU2024240009A1 (en) 2023-03-17 2025-09-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for treatment of age-related macular degeneration
AR132464A1 (es) 2023-04-19 2025-07-02 Gilead Sciences Inc Régimen de dosificación de inhibidor de la cápside
WO2024249592A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinyl-indazole derivatives as therapeutic compounds for hiv
TW202504592A (zh) 2023-05-31 2025-02-01 美商基利科學股份有限公司 固體形式
WO2025029247A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
TW202515549A (zh) 2023-10-11 2025-04-16 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2025080850A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250122219A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
WO2025137245A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
WO2025184447A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
US20250289822A1 (en) 2024-03-01 2025-09-18 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250333424A1 (en) 2024-03-01 2025-10-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP4640214A1 (en) 2024-03-28 2025-10-29 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A tablet comprising tenofovir alafenamide monofumarate
WO2025260028A1 (en) 2024-06-14 2025-12-18 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
CN118652277A (zh) * 2024-08-19 2024-09-17 成都工业学院 一种用于治疗癌症疾病的化合物的制备方法

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS233665B1 (en) 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
US5650510A (en) 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
US5057301A (en) 1988-04-06 1991-10-15 Neorx Corporation Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents
US5053215A (en) * 1988-05-26 1991-10-01 University Of Florida NMR-assayable ligand-labelled trifluorothymidine containing composition and method for diagnosis of HSV infection
US5744600A (en) 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5688778A (en) 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
JP2648516B2 (ja) 1989-07-27 1997-09-03 ダイセル化学工業株式会社 立体異性体の分離法
US5624898A (en) * 1989-12-05 1997-04-29 Ramsey Foundation Method for administering neurologic agents to the brain
JP2925753B2 (ja) 1990-02-23 1999-07-28 ダイセル化学工業株式会社 光学異性体の分離方法
US5302585A (en) 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
DE69110528T2 (de) * 1990-04-20 1996-03-14 Inst Of Organic Chemistry And Chirale 2-(Phosphonomethoxy)propyl-Guanine als antivirale Agentien.
SK280313B6 (sk) 1990-04-24 1999-11-08 �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov
US5627165A (en) * 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5177064A (en) * 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
CS387190A3 (en) 1990-08-06 1992-03-18 Ustav Organicke Chemie A Bioch (2r)-2-/di(2-propyl)phosphonylmethoxy/-3-p-toluenesulfonyloxy -1- trimethylacetoxypropane and process for preparing thereof
EP0574386B1 (en) 1990-08-10 2000-06-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Novel process for the preparation of nucleotides
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5827819A (en) * 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5208221A (en) * 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
CZ284678B6 (cs) 1991-05-20 1999-01-13 Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití
US5498752A (en) 1991-08-22 1996-03-12 Daicel Chemical Industries, Ltd. Process for recovering optical isomers and solvent, process for using solvent by circulation and process for reusing optical isomers in optical resolution
JP3010816B2 (ja) 1991-08-22 2000-02-21 ダイセル化学工業株式会社 光学分割における光学異性体と溶媒との回収方法、溶媒の循環使用方法、および光学異性体の再利用方法
AU661347B2 (en) 1991-10-11 1995-07-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted, alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
IL106998A0 (en) * 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
US6413949B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-02 D-Pharm, Ltd. Prodrugs with enhanced penetration into cells
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
AU690587B2 (en) * 1993-09-17 1998-04-30 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE69435319D1 (de) 1993-09-17 2010-12-16 Gilead Sciences Inc Nukleotidanaloge
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
DK0828749T3 (da) * 1995-05-26 2003-10-27 Genta Inc Fremgangsmåder til syntese af organophosphorderivater
EP0874858A1 (en) 1995-12-29 1998-11-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5717095A (en) * 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5874577A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
US5922695A (en) * 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
WO1998004569A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5739314A (en) 1997-04-25 1998-04-14 Hybridon, Inc. Method for synthesizing 2'-O-substituted pyrimidine nucleosides
CA2596320C (en) 1997-07-25 2008-12-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog compositions
WO1999005150A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
EP1037649B1 (en) * 1997-12-17 2009-09-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
WO1999037753A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic agents
US6169078B1 (en) * 1998-05-12 2001-01-02 University Of Florida Materials and methods for the intracellular delivery of substances
JP2002518521A (ja) * 1998-06-20 2002-06-25 ワシントン・ユニバーシティ 医用画像解析、診断および治療のための膜透過性ペプチド錯体
US6169879B1 (en) * 1998-09-16 2001-01-02 Webtv Networks, Inc. System and method of interconnecting and using components of home entertainment system
GB9821058D0 (en) † 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
TWI230618B (en) * 1998-12-15 2005-04-11 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same
DE60002986T2 (de) † 1999-02-12 2004-05-19 Glaxo Group Ltd., Greenford Phosphoramidat-, mono-, di-, und triphosphatester von (1r, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol als antivirale mittel
MXPA03000587A (es) * 2000-07-21 2004-04-05 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotido de fosfonato y metodos para seleccionar y elaborar los mismos.
AU2002220979A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-22 Xigen Sa Intracellular delivery of biological effectors by novel transporter peptide sequences
US20020119433A1 (en) * 2000-12-15 2002-08-29 Callender Thomas J. Process and system for creating and administering interview or test

Also Published As

Publication number Publication date
JP5111551B2 (ja) 2013-01-09
SI1301519T1 (sl) 2015-07-31
EP2682397A1 (en) 2014-01-08
EP3235823A1 (en) 2017-10-25
WO2002008241A2 (en) 2002-01-31
AU8294101A (en) 2002-02-05
AP1466A (en) 2005-09-22
IS2985B (is) 2017-09-15
CZ2003413A3 (cs) 2003-12-17
NZ536942A (en) 2006-03-31
JP2004504402A (ja) 2004-02-12
NO20150909L (no) 2003-03-20
ES2536972T5 (es) 2022-04-06
CA2893174A1 (en) 2002-01-31
CN1443189A (zh) 2003-09-17
AU2005225039B2 (en) 2008-09-25
NL300803I2 (uk) 2016-06-30
US20080227754A1 (en) 2008-09-18
MXPA03000587A (es) 2004-04-05
EE05366B1 (et) 2010-12-15
ES2536972T3 (es) 2015-06-01
JP2009062383A (ja) 2009-03-26
BRPI0112646B1 (pt) 2017-10-17
FR16C0013I2 (fr) 2016-09-09
CY2016008I1 (el) 2016-12-14
CZ304886B6 (cs) 2015-01-07
US20050124585A1 (en) 2005-06-09
DK1301519T3 (en) 2015-05-26
LTPA2016009I1 (lt) 2016-04-25
US20030219727A1 (en) 2003-11-27
EP2682397B1 (en) 2017-04-19
US20050009043A1 (en) 2005-01-13
HUS1900027I1 (hu) 2021-03-29
NO20030270L (no) 2003-03-20
JP4651264B2 (ja) 2011-03-16
BRPI0112646B8 (pt) 2021-05-25
JP2010174033A (ja) 2010-08-12
HRP20160074B1 (hr) 2021-09-03
ES2627903T3 (es) 2017-08-01
LT2682397T (lt) 2017-06-12
EP1301519A2 (en) 2003-04-16
IS6689A (is) 2003-01-17
CZ304734B6 (cs) 2014-09-10
US20050159392A1 (en) 2005-07-21
EA004926B1 (ru) 2004-10-28
IL153658A0 (en) 2003-07-06
CY2016008I2 (el) 2016-12-14
CA2416757C (en) 2011-02-15
AP2003002724A0 (en) 2003-06-30
LU93029I2 (fr) 2016-06-14
FR16C0013I1 (fr) 2016-05-27
HK1054238A1 (en) 2003-11-21
EP1301519B1 (en) 2015-02-25
HRP20160074A2 (hr) 2016-03-11
NZ535408A (en) 2006-09-29
HRP20030047B1 (hr) 2016-02-26
CN100402539C (zh) 2008-07-16
US7803788B2 (en) 2010-09-28
HUS000494I2 (hu) 2021-03-29
ZA200210271B (en) 2003-12-31
KR20030022295A (ko) 2003-03-15
NO20131717L (no) 2003-03-20
BG107572A (bg) 2003-11-28
KR100767432B1 (ko) 2007-10-17
HRP20030047A2 (en) 2007-08-31
HU230960B1 (hu) 2019-06-28
CN1291994C (zh) 2006-12-27
HRP20160074A8 (hr) 2016-07-29
PL360490A1 (en) 2004-09-06
TR200300055T2 (tr) 2004-12-21
CN1706855A (zh) 2005-12-14
BG66037B1 (bg) 2010-11-30
AU2001282941C1 (en) 2016-12-22
US20050124584A1 (en) 2005-06-09
CA2725819C (en) 2015-09-22
OA12393A (en) 2006-04-18
PT2682397T (pt) 2017-05-31
BE2016C018I2 (uk) 2020-08-20
US7390791B2 (en) 2008-06-24
NO336718B1 (no) 2015-10-26
JP5063554B2 (ja) 2012-10-31
NO2023006I1 (no) 2023-02-03
NO20030270D0 (no) 2003-01-20
NO20120466L (no) 2003-03-20
NZ523438A (en) 2005-02-25
KR20060105807A (ko) 2006-10-11
WO2002008241A3 (en) 2002-08-29
EE200300029A (et) 2004-10-15
DK2682397T3 (da) 2017-06-19
BR0112646A (pt) 2003-06-24
EA200300188A1 (ru) 2003-06-26
HUP0301307A2 (hu) 2003-09-29
AU2005225039A1 (en) 2005-11-10
EP1301519B2 (en) 2021-11-10
PT1301519E (pt) 2015-06-11
AU2001282941B2 (en) 2006-04-27
US20060024659A1 (en) 2006-02-02
NO2016006I1 (no) 2016-04-19
KR100749160B1 (ko) 2007-08-14
US20040018150A1 (en) 2004-01-29
HUP0301307A3 (en) 2005-12-28
US20050124583A1 (en) 2005-06-09
LTC1301519I2 (lt) 2023-02-27
US20020119443A1 (en) 2002-08-29
SI2682397T1 (sl) 2017-08-31
HK1243711A1 (en) 2018-07-20
CA2416757A1 (en) 2002-01-31
CA2725819A1 (en) 2002-01-31
CY1119411T1 (el) 2018-03-07
DK1301519T4 (da) 2021-12-20
PL213214B1 (pl) 2013-01-31
NO2016006I2 (no) 2016-04-19
JP2011140506A (ja) 2011-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75889C2 (uk) Проліки аналогів фосфонатнуклеотиду, спосіб їх селекції та одержання
AU2001282941A1 (en) Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
HK1054238B (en) Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
HK1194074A (en) Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
HK1194074B (en) Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same