KR20150082613A - 인간 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타의 퓨린 억제제 - Google Patents

인간 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타의 퓨린 억제제 Download PDF

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아브델가니 아베 아하브
마이클 디. 올트먼
용치 덩
티모시 구지
솔로몬 카타르
제이슨 디. 카츠
조이 엘. 메소트
후아 저우
메레데스 맥고완
매튜 피. 크리스토퍼
유디트 가르시아
네빌 존 안토니
프란세스크 사비에르 프라데라 리나스
창웨이 무
스싱 장
롱 장
킨 치우 퐁
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

본 발명은 PI3K-델타 억제제이며 그 자체로 PI3K-델타-매개 질환, 예컨대 염증, 천식, COPD 및 암의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

인간 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타의 퓨린 억제제 {PURINE INHIBITORS OF HUMAN PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE DELTA}
포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타 이소형 (PI3K-델타) 활성을 억제하는 화합물, 예를 들어 PI3K-델타 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 제공된다. 본 발명은 시험관내 및 생체내에서 PI3K-델타 매개 과정을 억제하기 위해 PI3K-델타 억제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
PI3K-델타 활성을 억제하는 방법, 및 PI3K-델타가 백혈구 기능에서 역할을 하는 질환, 예컨대 면역 장애 및 염증을 치료하는 방법이 개시된다. 암 세포 성장 또는 증식을 억제하기 위해 PI3K-델타 억제 화합물을 사용하는 방법이 또한 제공된다. 바람직하게는, 상기 방법은 PI3K-델타를 선택적으로 억제하면서, 다른 PI3K 이소형의 활성은 유의하게 억제하지 않는 활성제를 사용한다.
본 발명은 포스포이노시티드 3-키나제 델타 (PI3K-델타)의 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물, 뿐만 아니라 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물을 사용하여 PI3K-델타-매개 질환 및 장애를 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, C1- 5알킬, C3- 12시클로알킬, C1- 5헤테로알킬, 및
C3- 12헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 아미노, ORa, O(C=O)Ra, O(C=O)ORa 및 NH(C=O)Ra로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 기에 의해 임의로 치환되고;
Ra는 독립적으로 수소, C1- 10알킬, C1- 10헤테로알킬, 아릴, C3- 13시클로알킬, C3-12헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1- 10알킬, C3-12 시클로알킬, C3- 12헤테로시클로알킬,
C1-10 헤테로알킬, C2- 10알키닐, 아릴, 아이오도, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R2는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
A는 C3-12 시클로알킬, C3- 12헤테로시클로알킬, 및 C6- 12스피로시클릴이고;
L은 O, S, SO2, 및 -CH2로부터 선택되고;
K는 결합, NH, O, C(O), CH2, N((C1- 5)알킬)1-2, -C(O)N(Rb)-(CH2)m, S, SO2, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고;
Rb는 H 또는 C1-10 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R3은 독립적으로
할로겐,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C2-10 알케닐(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
아릴 C2-10 알키닐(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C3-12 시클로알킬C0 -10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬 (카르보닐)0- 1옥시C0 -10 알킬,
(C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
헤테로아릴C0 -10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
((C0- 10)알킬)1- 2아미노카르보닐옥시,
(C0- 10)헤테로알킬아미노카르보닐옥시,
아릴(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
(C3-12)시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
헤테로아릴(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
(C3-12)헤테로시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
C1-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
(C1-10)헤테로알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
아릴 C0- 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
헤테로아릴C0 - 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬C0 - 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
-CO2(C0-10 알킬),
-(C0-10 알킬)CO2H,
옥소 (=O);
C1-10 알킬S(O)1 -2,
C1-10 헤테로알킬 S(O)1-2,
(C3-12)시클로알킬S(O)1 -2,
(C3-12)시클로헤테로알킬S(O)1 -2,
헤테로아릴S(O)1 -2,
아릴S(O)1 -2,
-SO2N(C0-6 알킬)0 -2,
C0-6 알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
C1-10 헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
(C3-12)시클로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
(C3-12)시클로헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
헤테로아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
-Si(C0-6 알킬)3 ,
아미노,
(C0-10 알킬)1-2 아미노,
C1- 4아실아미노 C0-10 알킬,
히드록시,
(C1-10 알킬)OH,
C0-10 알킬알콕실,
시아노,
C1- 6알킬시아노, 및
C1- 6할로알킬
로부터 선택되고;
여기서 R3은 각각 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R4 치환기로 치환되고 각각의 R4는 독립적으로
할로겐,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
아릴 C2-10 알키닐(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
(C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬 (카르보닐)0- 1옥시C0 -10 알킬,
(C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
헤테로아릴C0 -10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
((C0- 10)알킬)1- 2아미노카르보닐옥시,
아릴 (C0- 10)알킬아미노카르보닐옥시,
(C3-12)시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
헤테로아릴(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
(C3-12)헤테로시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
C1-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
(C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
C1-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
(C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
-CO2(C0-10 알킬),
-(C0-10 알킬)CO2H,
옥소 (=O),
C1-10 알킬S(O)1 -2,
C1-10 헤테로알킬 S(O)1-2,
(C3-12)시클로알킬S(O)1 -2,
(C3-12)시클로헤테로알킬S(O)1 -2,
헤테로아릴S(O)1 -2,
아릴S(O)1 -2,
C0-6 알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
C1-10 헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
(C3-12)시클로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
(C3-12)시클로헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
헤테로아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
-SO2N(C1-6알킬)1 -2,
-SO2C1 - 6알킬,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
아미노,
(C0-10 알킬)1-2 아미노,
-(옥시)0-1(카르보닐)0- 1N(C0-10 알킬)1 -2,
히드록시,
(C1-10 알킬)OH,
C1-10 알콕시,
시아노, 및
C1- 6할로알킬
로부터 선택되고;
R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고 각각의 R5 치환기는 독립적으로 히드록시, (C1- 6)알킬, (C1- 6)알콕시, (C1-10 알킬)OH, 할로겐, CO2H, -(C0- 6)알킬CN, -O(C=O)C1-C6 알킬, -(C=O)OC1-C6 알킬, NO2, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C0-6)알킬, C1-10 알킬술포닐, C1-10 헤테로알킬, 아릴, (C3- 12)시클로알킬, 헤테로아릴, (C3- 12)헤테로시클로알킬, C1-10 헤테로알킬술포닐, 옥소 (O=), (C3- 12)시클로알킬술포닐, (C3- 12)시클로헤테로알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, -SO2N(C1-6알킬)1 -2, -SO2C1-6알킬, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10 알킬술피닐, -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 아미노(C1-6알킬)0 -2 및 NH2로부터 선택되고;
R5는 0, 1, 또는 2개의 R6 치환기로 치환되고 각각의 R6 치환기는 독립적으로 히드록시, (C1- 6)알킬, (C1- 6)알콕시, (C1-10 알킬)OH, 할로겐, CO2H, -(C0- 6)알킬CN, -O(C=O)C1-C6 알킬, -(C=O)OC1-C6 알킬, NO2, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C0-6)알킬, C1-10 알킬술포닐, C1-10헤테로알킬술포닐, 옥소 (O=), (C3- 12)시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, (C3- 12)시클로헤테로알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, -SO2N(C1-6알킬)1 -2, -SO2C1 - 6알킬, -SO2CF3, -SO2CF2H, -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 아미노(C1-6알킬)0 -2 및 NH2로부터 선택된다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 입체이성질체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:
tert-부틸-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-[피롤리딘-3-일옥시]-9H-퓨린;
tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-메틸프로필-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
나프탈렌-2-일-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
벤질-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
4-메틸페닐-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
페닐-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
2,2-디메틸프로필-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
3-(트리플루오로메틸)페닐-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
4-메톡시페닐-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-({9-메틸-8-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[8-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[8-(4-히드록시페닐)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-({8-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-9-메틸-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(2-메틸-1H-인돌-7-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-[(9-메틸-8-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일-9H-퓨린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-({8-[4-(아세틸아미노)페닐]-9-메틸-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-({8-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-9-메틸-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-[(8-이소퀴놀린-4-일-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[8-(1H-인다졸-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-((8-(3-메톡시시클로부틸)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-((9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-((9-메틸-8-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[8-(2-tert-부틸-1,3-티아졸-5-일)-9-에틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
1-메틸에틸-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[8-(2-tert-부틸-1,3-티아졸-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로펜틸카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(나프탈렌-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로헥실카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1,3-옥사졸-5-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-메틸-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-메틸-6-{[1-(페닐카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로펜틸카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-메틸-6-[(1-프로파노일피페리딘-4-일)옥시]-9H-퓨린;
3-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-(1-[(5-메틸이속사졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
1-{2-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}피롤리딘-2-온;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(나프탈렌-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(피리딘-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-({1-[(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({-1-[(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
6-({1-[(2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1,2,5-옥사디아졸-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(이속사졸-5-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1H-피라졸-5-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
6-({1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
6-({1-[(7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(4-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
5-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-N,N-디메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
2-(3-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-2-올;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(3-메틸이속사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(6-메틸피리딘-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(4H-푸로[3,2-b]피롤-5-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(2-메틸피리딘-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
6-({1-[(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
6-({1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
6-({1-[(5-시클로프로필이속사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
4-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-메틸피롤리딘-2-온;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-({1-[(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(피리딘-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(5-메틸이속사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(피리딘-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
6-({1-[(5-에틸이속사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(4-메틸이속사졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1H-피라졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
6-({1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
6-({1-[(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
4-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-(1-메틸에틸)피롤리딘-2-온;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1,2,5-트리메틸-1H-피롤-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
2-(5-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-올;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-d]테트라졸-5-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
6-{[1-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
6-({1-[(2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[5-(1-메틸에틸)이속사졸-4-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1,3-옥사졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
1-(3-((9-에틸-8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)에타논;
1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온;
1-(3-((9-에틸-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((8-(2-(tert-부틸)티아졸-5-일)-9-에틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((8-(2-(tert-부틸)티아졸-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((9-시클로프로필-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((8-(1H-인다졸-6-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((9-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((9-메틸-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((8-(1H-인돌-6-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((8-(1H-인다졸-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((8-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((8-(1H-인돌-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-((9-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸에틸)술포닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(트리플루오로메틸)술포닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(페닐술포닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(나프탈렌-2-일술포닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(비페닐-4-일술포닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
N-시클로헥실-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-(3-메틸페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-1-카르복스아미드;
에틸 N-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}알라니네이트;
N-에틸-3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복스아미드;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1-페닐에틸)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로헥실메틸)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
4-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]메틸}-N,N-디메틸아닐린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1H-피롤-2-일메틸)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-피리미딘-2-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-티에노[3,2-c]피리딘-4-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
1-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]프탈라진;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(4-푸란-2-일피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(6-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
4-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)시클로펜틸)(모르폴리노)메타논;
tert-부틸 [3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로펜틸]카르바메이트;
tert-부틸 [3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로펜틸]카르바메이트;
N-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로펜틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
1-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로펜틸]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)술포닐)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)술포닐)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
시클로프로필(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)메타논;
에틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-카르복실레이트;
이소부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메타논;
(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)(2-메틸옥사졸-4-일)메타논;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-((1-(피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)티오)-9H-퓨린;
4-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘;
tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)메틸)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
에틸 3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;
벤질 3-에틸-4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-(디메틸아미노)에틸-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-(디메틸아미노)프로필-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-({8-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-9-에틸-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
6-{[-1-(시클로프로필카르보닐)-2-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
1-(시클로프로필카르보닐)-4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-3-올;
2-{[(3S)-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로펜탄아민;
6-{[1-(아제티딘-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
2-{[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로펜탄아민;
6-({1-[-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로부틸카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
6-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(2-메틸시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-({1-[비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
1-[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민;
1-{[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로부탄아민;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
4-[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]-2-메틸-4-옥소부탄-2-아민;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-{[1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(-메틸시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-({1-[(2,3-디메틸시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[스피로[2.4]헵트-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-{[2-(디플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-({1-[(2,2-디메틸시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(3-메틸시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
{[(3S)-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로프로필)메탄올;
9-에틸-6-{[1-{[2-(플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({(3S)-1-[(2-플루오로시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(1,3-옥사졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
시클로프로필(2-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메타논;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메톡시피리딘-4-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-9-에틸-9H-퓨린;
3-플루오로-5-(9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)페놀;
9-메틸-8-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-메틸-8-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-메틸-8-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
N-[3-플루오로-5-(9-메틸-6-{[(3S)-1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)페닐]메탄술폰아미드;
5-(9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)피리딘-3-아민;
8-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(6-클로로피리딘-3-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9-프로필-9H-퓨린;
8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9-프로필-9H-퓨린;
9-메틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-(2,2-디플루오로에틸)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
8-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)-9-에틸-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린;
8-아이오도-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(6-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
2-메톡시-5-(9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)피리딘-3-카르보니트릴;
N-[2-메톡시-5-(9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)피리딘-3-일]메탄술폰아미드;
9-메틸-8-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-8-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-퓨린;
N-[5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-2-메톡시피리딘-3-일]메탄술폰아미드;
5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-9H-퓨린;
5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-에틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(5-메톡시피리딘-2-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{[1-(2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-{[1-(2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-({1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-{[1-(2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-퓨린;
(3-((9-에틸-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4,4-디메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[5-(시클로프로필카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵트-7-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
시클로프로필([3-(디플루오로메틸)-4-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
시클로프로필(3-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메타논;
9-에틸-6-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
N-에틸-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-에틸-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-시클로프로필-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
6-{[1-(아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-메틸-N-페닐피페리딘-1-카르복스아미드;
9-에틸-6-({1-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-({1-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({(3S)-1-[(메틸아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-메틸-N-페닐피롤리딘-1-카르복스아미드;
(1-{[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-3-일)메탄올;
6-({1-[(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
1-{[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-메틸피롤리딘-3-올;
9-에틸-6-({1-[(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(피페리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-({1-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
1-{[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}아제티딘-3-올;
6-({1-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
(3-((9-에틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-((1-프로필피롤리딘-3-일)옥시)-9H-퓨린;
6-((1-벤질-4,4-디메틸피롤리딘-3-일)옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-{[1-(2-메틸페닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-에틸-6-{[1-(4-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-페닐피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-에틸-6-{[1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-{[1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-피리미딘-5-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-피리딘-3-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(1,2-벤즈이속사졸-6-일)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-피라진-2-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-피리딘-2-일피페리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
tert-부틸 (3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로부틸)카르바메이트;
N-(4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로헥실)프로판아미드;
N-(4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로헥실) 시클로프로판카르복스아미드;
N-(3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로펜틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
N-(3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로부틸)에탄술폰아미드;
8-(2,3-디메틸페녹시)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(3-플루오로-5-메톡시페녹시)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-메틸-8-[(2-메틸피리미딘-5-일)옥시]-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
tert-부틸-3-({9-에틸-8-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-({9-에틸-8-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-({9-에틸-8-[3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(4-메틸피페리딘-1-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(4-페닐피페리딘-1-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-({9-에틸-8-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-({9-에틸-8-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(3-메틸피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
8-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-9-에틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-시클로프로필-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸프로필)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-메틸-8-(2-메틸프로필)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(디플루오로메틸)-9-에틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
9-에틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-8-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린;
9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-8-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린;
tert-부틸-3-({9-에틸-8-[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
9-에틸-6-((1-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-카르복스아미드;
tert-부틸-3-({8-[(시클로프로필메틸)카르바모일]-9-에틸-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸-3-{[8-(시클로헥실카르바모일)-9-에틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트; 및
tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(에틸카르바모일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 사용하여 PI3K-델타 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포괄한다.
본 발명의 한 측면은 인간 PI3K-델타의 생물학적 활성을 억제할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 인간 PI3K-델타 활성을 선택적으로 조절하고 이로써 PI3K-델타 기능장애에 의해 매개되는 질환의 의학적 치료를 촉진하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 생화학적 및 세포-기반 검정에서 PI3K-델타 활성을 억제하고, PI3K-델타 활성이 과도하거나 바람직하지 않는 의학적 상태에서 치료 활성을 나타낸다.
본 발명은 달리 언급하지 않는 한 하기 정의를 사용하여 기재된다.
"아실"은 -C(O)R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 헤테로아릴 등이다.
"아실아미노"는 -NRR' 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 H, OH 또는 알콕시이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 아실이다.
언급된 경우를 제외하고는 본원에 사용된 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 (모든 이성질체 포함) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬 기에 대해 통상적으로 사용되는 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되며, 예를 들어 메틸은 "Me" 또는 CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 에틸은 "Et" 또는 CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 프로필은 "Pr" 또는 CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 부틸은 "Bu" 또는 CH2CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있는 등이다. 예를 들어, "C1-6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 알킬 기 (모든 이성질체 포함)를 의미한다. C1 -6 알킬은 모든 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. "C1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다. 용어 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소를 가지며 2개의 말단 쇄 부착을 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 (모든 이성질체 포함) 둘 다를 지칭한다. 예시를 위해, 용어 "비치환된 A-C4알킬렌-B"는 A-CH2-CH2-CH2-CH2-B를 나타낸다. 용어 "알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된, 지정된 개수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다.
용어 "알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는, 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 중 1, 2 또는 3개가 각각 독립적으로 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 알케닐은 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하고, 4개 이하의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 적합한 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O- 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 상기 기재된 바와 같다. C1 - 6알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은 1개 이상 (특히 1 내지 3개)의 수소 원자가 알콕시 기에 의해 대체된, 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 그 예는 CH2OCH3, CH2CH2OCH3 및 CH(OCH3)CH3을 포함한다.
"아미노알킬"은 1개의 수소 원자가 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 기에 의해 대체된, 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 그 예는 CH2NH2, CH2CH2NHCH3 및 CH(N(CH3)2)CH3을 포함한다.
"C0-6 알킬렌"과 같은 표현에서 사용된 용어 "C0"은 직접 공유 결합을 의미하거나; 또는 상기 용어가 치환기의 말단에 나타나는 경우에 C0-6 알킬은 수소 또는 C1-6알킬을 의미한다. 유사하게, 기 내의 특정 개수의 원자의 존재를 규정하는 정수가 0인 경우에, 이는 그에 인접한 원자가 결합에 의해 직접적으로 연결된다는 것을 의미한다. 예를 들어, s가 0, 1 또는 2의 정수인 구조
Figure pct00002
에서, s가 0인 경우에 상기 구조는
Figure pct00003
이다.
용어 "C3-8 시클로알킬" (또는 "C3-C8 시클로알킬")은 총 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알칸의 시클릭 고리 (즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸)를 의미한다. 용어 "C3-7 시클로알킬", "C3-6 시클로알킬", "C5-7 시클로알킬" 등도 유사한 의미를 갖는다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다 (대안적으로 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)로서 지칭됨).
용어 "아릴"은 다중 고리계 내의 개별 카르보시클릭 고리가 단일 결합을 통해 서로에 융합되거나 부착된 방향족 모노- 및 폴리-카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 적합한 아릴 기는 페닐, 나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐 및 비페닐을 포함한다.
"카르복시"는 관능기 -C(O)OR을 지칭하며, 예를 들어: 에틸카르복시는
Figure pct00004
이고, 페닐카르복시는
Figure pct00005
이고, 시클로프로필카르복시는
Figure pct00006
이다.
"카르복시알킬"은 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 -C(O)OH 기(들)로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보사이클" (및 그의 변형, 예컨대 "카르보시클릭" 또는 "카르보시클릴")은, 달리 나타내지 않는 한, (i) C3 내지 C8 모노시클릭 포화 또는 불포화 고리, 또는 (ii) C7 내지 C12 비시클릭 포화 또는 불포화 고리계를 지칭한다. (ii) 내의 각각의 고리는 다른 고리와 독립적이거나, 또는 다른 고리에 융합되며, 각각의 고리는 포화 또는 불포화된다. 카르보사이클은 임의의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 융합된 비시클릭 카르보사이클은 카르보사이클의 하위세트이며; 즉, 용어 "융합된 비시클릭 카르보사이클"은 일반적으로 각각의 고리가 포화 또는 불포화되며 2개의 인접한 탄소 원자가 고리계 내의 각각의 고리에 의해 공유되는 C7 내지 C10 비시클릭 고리계를 지칭한다. 1개의 고리가 포화되고, 다른 것도 포화된 것인 융합된 비시클릭 카르보사이클은 포화 비시클릭 고리계이다. 1개의 고리가 벤젠이고, 다른 것은 포화된 것인 융합된 비시클릭 카르보사이클은 불포화 비시클릭 고리계이다. 1개의 고리가 벤젠이고, 다른 것은 불포화된 것인 융합된 비시클릭 카르보사이클은 불포화 고리계이다. 포화 카르보시클릭 고리는 또한 시클로알킬 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸 등으로 지칭된다. 달리 나타내지 않는 한, 카르보사이클은 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 아릴, 할로겐, NH2 또는 OH로 치환된다. 융합된 비시클릭 불포화 카르보사이클의 하위세트는 1개의 고리가 벤젠 고리이고 다른 고리가 포화 또는 불포화된 것인 비시클릭 카르보사이클이며, 임의의 탄소 원자를 통해 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. 이 하위세트의 대표적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00007
"시아노알킬"은 1개의 수소 원자가 시아노 기에 의해 대체된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 그 예는 CH2CN, CH2CH2CN 및 CH(CN)CH3을 포함한다.
"시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 고리계를 의미하고; 상기 고리계는 (a) 벤젠 또는 부분 불포화 카르보사이클에 임의로 융합된 모노시클릭 포화 카르보사이클, 또는 (b) 비시클릭 포화 카르보사이클일 수 있다. 비시클릭계의 경우, (a) 또는 (b) 내에서, 고리는 2개의 인접한 고리 탄소 원자를 가로질러 융합되거나 (예를 들어, 데칼린), 1개의 고리 탄소 원자에서 융합되거나 (예를 들어, 스피로[2.2]펜탄), 또는 가교된 기 (예를 들어, 노르보르난)이다. 상기 의미 내에서 추가의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 퍼히드로인단, 데칼린, 스피로[4.5]데칸, 비시클로[2.2.2]옥탄 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로시클로알킬"은 탄소 원자 중 1개 이상이 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 예를 들어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자에 의해 대체된 "시클로알킬"을 지칭한다. 헤테로시클로알킬의 비제한적 예는 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐을 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상 (특히 1 내지 5개)의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 내지는 모든 수소 원자가 할로 기로 완전히 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. C1 - 6할로알킬은, 예를 들어 -CF3, -CF2CF3, CHFCH3 등을 포함한다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 고리가 비-방향족 (포화 또는 부분 불포화)이며 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 3-12원 고리계를 나타낸다. 비시클릭 고리계에서, 제2 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보사이클일 수 있고, 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점(들)은 어느 한 고리 상에 있을 수 있다. 따라서, "헤테로시클릴"은 헤테로아릴 뿐만 아니라 그의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다.
헤테로사이클 (헤테로시클릴)의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조-1,4-디옥사닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐, 및 이들의 N-옥시드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
포화 헤테로시클릭은 헤테로사이클의 하위세트를 형성하고; 즉, 용어 "포화 헤테로시클릭 및 헤테로시클로알킬"은 일반적으로 전체 고리계 (모노- 또는 폴리-시클릭 여부에 관계없이)가 포화된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다. 용어 "포화 헤테로시클릭 고리"는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 이루어진 3- 내지 8-원 포화 모노시클릭 고리 또는 안정한 7- 내지 12-원 비시클릭 고리계를 지칭한다. 대표적인 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐)을 포함한다.
헤테로방향족은 헤테로사이클의 또 다른 하위세트를 형성하고; 즉, 용어 "헤테로방향족" (대안적으로 "헤테로아릴")은 일반적으로 전체 고리계 (모노- 또는 폴리-시클릭 여부에 관계없이)가 방향족 고리계인 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다. 용어 "헤테로방향족 고리"는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 이루어진 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리 또는 7- 내지 12-원 비시클릭을 지칭한다. 비시클릭 헤테로아릴의 경우, 고리 중 1개만이 헤테로방향족일 필요가 있고, 제2 고리는 헤테로방향족 또는 방향족, 포화 또는 부분 포화 카르보사이클일 수 있고, 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점(들)은 어느 한 고리 상에 있을 수 있다. 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 치환된 헤테로아릴 고리 (예를 들어, 피리딘)의 경우에, 이러한 치환은 N-옥시드 형성을 유도하는 것일 수 있다. 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 티에닐 (또는 티오페닐), 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸, 벤즈피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 5,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸릴, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-b]피롤릴, 푸로피리딘 및 티에노피리딘을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
비시클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조-1,4-디옥시닐 (즉,
Figure pct00008
), 이미다조(2,1-b)(1,3)티아졸 (즉,
Figure pct00009
), 및 벤조-1,3-디옥솔릴 (즉,
Figure pct00010
)을 포함한다. 본원의 특정 문맥에서,
Figure pct00011
는 대안적으로 치환기로서 2개의 인접한 탄소 원자에 부착된 메틸렌디옥시를 갖는 페닐로서 지칭된다.
"헤테로지환족" 기는 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 12개 고리 원자의 모노시클릭 또는 융합된 고리를 지칭한다.
"스피로시클릴" 또는 "스피로시클릭 고리"는 또 다른 고리의 특정한 환상 탄소로부터 유래된 고리를 지칭한다. 예를 들어, 하기 도시된 바와 같이, 포화 가교 고리계 (고리 B 및 B')의 고리 원자 (그러나 브리지헤드 원자는 아님)는 포화 가교 고리계와 그에 부착된 스피로시클릴 (고리 A) 사이에 공유된 원자일 수 있다. 스피로시클릴은 카르보시클릭 또는 헤테로지환족일 수 있다.
Figure pct00012
. 한 실시양태에서, 스피로시클릴계의 모든 고리는 포화된다. 또 다른 실시양태에서, 스피로시클릴계의 개별 고리는 포화 및 불포화 고리 둘 다로부터 선택된다.
예를 들어, 본원에 사용된 헤테로지환족 스피로시클릴 또는 "스피로헤테로시클릭 고리"는 2개의 고리가 공통 고리 탄소 원자를 통해 연결된 상기 정의된 바와 같은 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 한 실시양태에서, 스피로헤테로시클릭 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 고리계이다. 스피로헤테로시클릭 고리의 비제한적 예는 1,9-디아자스피로[5.5]운데칸; 2,8-디아자스피로[5.5]운데칸; 2,8-디아자스피로[4.5]데칸; 1,7-디아자스피로[4.4]노난; 1,7-디아자스피로[4.5]데칸; 2,7-디아자스피로[4.5]데칸, 1-옥사-8-아자스피로[5.5]운데칸; 2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸; 1-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸; 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.5]데칸; 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 아자스피로[2.4]헵틸 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 포함한다.
카르보시클릭 스피로시클릴계의 비제한적 예는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[시클로부탄-1,2'-인덴], 스피로[2.4]헵틸, 스피로[4.4]노난 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다.
"히드록시알킬"은 1개 이상 (특히 1 내지 3개)의 수소 원자가 히드록시 기에 의해 대체된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 그 예는 CH2OH, CH2CHOH 및 CHOHCH3을 포함한다.
"알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "시클로알킬렌", "아릴렌", "헤테로아릴렌" 및 "헤테로시클릴렌"은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기 (이들 각각은 상기 정의된 바와 같음)로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 수득된 2가 라디칼을 지칭한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, "불포화" 고리는 부분 또는 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, "불포화 모노시클릭 C6 카르보사이클"은 시클로헥센, 시클로헥사디엔 및 벤젠을 지칭한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로사이클은 헤테로사이클이 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다.
임의의 가변기가 본 발명의 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식에서 1회 초과로 존재하는 경우에, 각각의 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
용어 "치환된" (예를 들어, "1개 이상의 치환기 ...로 임의로 치환된 아릴"에서와 같이)은 단일 및 다중 치환 (동일한 부위에서의 다중 치환 포함)이 화학적으로 허용되는 정도까지의, 지명된 치환기에 의한 일치환 및 다치환을 포함한다.
용어 "옥시"는 산소 (O) 원자를 의미한다. 용어 "티오"는 황 (S) 원자를 의미한다. 용어 "옥소"는 "=O"를 의미한다. 용어 "카르보닐"은 "C=O"를 의미한다.
메틸 기로 종결되는 치환기를 갖는 화합물의 구조적 표현은 문자 "CH3", 예를 들어 "-CH3"을 사용하거나 또는 메틸 기의 존재를 나타내는 직선, 예를 들어 "
Figure pct00013
"을 사용하여 말단 메틸 기를 나타낼 수 있으며, 즉 "
Figure pct00014
" 및 "
Figure pct00015
"은 동등한 의미를 갖는다.
반복 용어를 갖는 용어를 포함하는 가변기 정의, 예를 들어 (CRiRj)r (여기서, r은 정수 2이고, Ri는 정의된 변수이고, Rj는 정의된 변수임)에 대하여, Ri의 값은 그가 발생하는 각각의 경우에 상이할 수 있고, Rj의 값은 그가 발생하는 각각의 경우에 상이할 수 있다. 예를 들어, Ri 및 Rj가 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, (CRiRj)2는
Figure pct00016
일 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 수소, C1- 5알킬, 및 C3-12 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 아미노, ORa, O(C=O)Ra, O(C=O)ORa 및 NH(C=O)Ra로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 변형에서, R1은 C1- 5알킬 및 C3-12 시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 변형에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 시클로프로필 (수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 아미노, ORa, O(C=O)Ra, O(C=O)ORa 및 NH(C=O)Ra로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 기에 의해 임의로 치환됨)이다.
한 실시양태에서, 임의로 치환된 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 트리플루오로에틸, 및 디플루오로에틸로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 C1- 5헤테로알킬 또는 C3- 12헤테로시클로알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Ra는 수소, C1- 10알킬, C1-10 헤테로알킬, 아릴, C3-12시클로알킬, C3- 12헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 변형에서, Ra는 수소, C1- 10알킬, 및 C1-10 헤테로알킬로부터 선택된다. 또 다른 변형에서, Ra는 수소 또는 C1- 10알킬이다. 이러한 실시양태의 변형에서, Ra는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 수소, C1- 10알킬, C3-12 시클로알킬, (C3-12) 헤테로시클로알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알키닐, 아릴, 아이오도, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R2는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 C1- 10알킬, C3-8 시클로알킬, (C3-8) 헤테로시클로알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알키닐, 아릴, 아이오도, 및 헤테로아릴 (1개 이상의 R3으로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 수소, C1- 10알킬, C3-12 시클로알킬, (C3-12) 헤테로시클로알킬, 아릴, 아이오도, 및 헤테로아릴 (1개 이상의 R3으로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2는 시클로프로필, 이소부틸, 2-메틸프로필, 메틸, 에틸, 아이오도, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 에톡시카르보닐, 시클로헥실, 페닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 3,6-디히드로-2H-피라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 시클로부틸, 수소, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐], 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 모르폴리닐, 4,5,6,7,-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴로부터 선택되고, 여기서 R2는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3으로 치환된다.
이러한 실시양태의 한 변형에서, R2는 시클로프로필, 이소부틸, 2-메틸프로필, 메틸, 에틸, 아이오도, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 에톡시카르보닐, 시클로헥실, 페닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 3,6-디히드로-2H-피라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 시클로부틸, 수소, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐], 피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7,-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 및 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴로부터 선택되고, 여기서 R2는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3으로 치환된다.
이러한 실시양태의 변형에서, R2는 시클로프로필, 2-메틸프로필, 메틸, 에틸, 아이오도, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 시클로헥실, 페닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 3,6-디히드로-2H-피라닐, 시클로부틸, 수소, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐], 피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7,-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 및 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴로부터 선택되고, 여기서 R2는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3으로 치환된다.
한 실시양태에서, A는 C3-12 시클로알킬, 및 (C3- 12)헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, A는 (C6-12)스피로시클릭이다. 이러한 실시양태의 변형에서, 스피로시클릴계의 고리는 포화된다.
한 실시양태에서, A는 피롤리디닐, 피페리디닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 아자스피로 [2.4]헵트-2-일, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 아제티디닐, 및 시클로펜틸로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 변형에서, A는 피롤리디닐, 피페리디닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 아자스피로 [2.4]헵틸, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 및 시클로펜틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, A는 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 및 시클로펜틸로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 변형에서, A는 피롤리디닐이다.
본 발명의 한 실시양태에서, L은 O, S, SO2, 및 CH2이다.
또 다른 실시양태에서, L은 O이다. 또 다른 실시양태에서, L은 S 또는 SO2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 CH2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, K는 결합으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, K는 결합, NH, O, C(O), CH2, N((C1- 5)알킬)1-2, -C(O)N(Rb)-(CH2)m, S, SO2, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 H 또는 C1-10 알킬이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, K는 결합, O, -N((C1- 5)알킬)1-2-, C2-10 알키닐렌, 및 C(O)N(Rb)-(CH2)m-으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 H, 메틸, 또는 에틸이고, m은 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 변형에서, K는 결합, -O-, -N(CH3)-, -N(C3H7)-, 에티닐, -C(O)NH- 및 -C(O)NH-CH2-로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 독립적으로 할로겐,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬, C2-10 알케닐(옥시)0 -1(카르보닐)0-1C0-10 알킬, C1-10 헤테로알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬, 아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0-1C0-10 알킬, C3-12 시클로알킬C0 -10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 - 10알킬,
헤테로아릴C0 - 10알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬, (C1-10)헤테로알킬아미노(카르보닐)0 -1C0-10 알킬, C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
아릴 C0- 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬, 헤테로아릴C0 - 10알킬아미노(카르보닐)0 -1C0-10 알킬, (C3- 12)헤테로시클로알킬C0 - 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬, (C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬, -CO2(C0-10 알킬), -(C0-10 알킬)CO2H, 옥소 (=O); C1- 10알킬S(O)1 -2, 헤테로아릴S(O)1 -2, 아릴S(O)1 -2, C0-6 알킬(아미노)0 -1S(O)1-2아미노, C1-10 헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노, (C3-12)시클로알킬(아미노)0 -1S(O)1-2아미노,
(C3-12)시클로헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노, 헤테로아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
C1- 10헤테로알킬S(O)1 -2, (C3-12)시클로알킬S(O)1 -2,
(C3-12)시클로헤테로알킬S(O)1 -2, 헤테로아릴S(O)1 -2, 아릴S(O)1 -2, -SO2N(C0-6 알킬)0 -2, -SO2CF3, 아미노, (C0-10 알킬)1-2 아미노, 히드록시, (C1-10 알킬)OH, C0-10 알킬알콕시, 시아노,
C1- 6알킬시아노, 및 C1- 6할로알킬로부터 선택되고; 여기서 R3은 각각 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기, R4로 치환된다.
한 실시양태에서, R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고: 한 실시양태에서, R3은 독립적으로 할로겐,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬, C2-10 알케닐(옥시)0 -1(카르보닐)0-1C0-10 알킬, 아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C3-12 시클로알킬C0 -10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 - 10알킬,
헤테로아릴C0 - 10알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬, C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬아미노(카르보닐)0 -1C0-10 알킬, 아릴 C0- 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬, C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0-1아미노C0-10 알킬, C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬, (C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬, 옥소 (=O); C1- 10알킬S(O)1 -2, 헤테로아릴S(O)1 -2, 아릴S(O)1 -2, C0-6 알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노, -SO2CF3, 아미노, (C0-10 알킬)1-2 아미노, 히드록시, (C1-10 알킬)OH, C0-10 알킬알콕시, 시아노, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 여기서 R3은 각각 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기, R4로 치환된다.
한 실시양태에서, R3은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 피라지닐, 시클로프로필, 피리디닐, 시클로프로필메틸, 히드록시, 옥소 (=O), 디메틸아미노, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 이소부틸카르복시, tert-부틸카르복시, 페닐카르복시, 수소, 메틸프로필카르복시, 에톡시카르보닐, 나프탈레닐카르복시, 벤질카르복시, 이소부틸카르복시, 2,2,-디메틸프로필카르복시, 메틸카르복시, 에틸카르복시, 메틸에틸카르복시, 시클로펜틸카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 스피로[2.4]헵틸카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 에틸카르보닐, 메틸에틸카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 페닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 나프탈레닐카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 메틸카르보닐, (테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 피리디닐카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 피롤리디닐메틸카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐아미노, 시클로프로필아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피롤리디닐메틸카르보닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐카르보닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐카르보닐, 트리아졸릴카르보닐, 1,2,3-트리아졸릴카르보닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 1,2,3-티아디아졸릴카르보닐, 푸로[3,2-b]피롤릴카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 히드록시메틸, 플루오로메틸, 피롤릴카르보닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴카르보닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐카르보닐, 피롤로[1,2-d]테트라졸릴카르보닐, 옥사디아졸릴카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸릴카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸릴카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸릴카르보닐, 피롤로[1,2-b]피라졸릴카르보닐, 에틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 아제티디닐프로필옥시카르보닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐아미노, 메틸술포닐아미노, (메틸에틸)술포닐, 페닐술포닐, 이미다졸릴술포닐, 나프탈레닐술포닐, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐카르보닐, [1,2,4]트리아졸로-[1,5-a]피리디닐카르보닐, 아세틸아미노, 아자비시클로[3.1.0]헥실카르보닐, 아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 1-페닐에틸아미노카르보닐, 디메틸에틸아미노카르보닐, 테트라메틸부틸아미노카르보닐, 벤질아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 옥사졸릴카르보닐아미노, 디메틸프로필카르보닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필카르보닐아미노, 벤질, 페닐, 벤족시카르보닐, 시클로헥실메틸, 페닐메틸, 1-페닐에틸, 피롤릴메틸, 피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 디플루오로메틸, [1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라지닐, 프탈라지닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 모르폴리닐카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐아미노, 2-메틸프로필카르보닐, (2-메틸프로프-1-엔)카르보닐, 에틸카르보닐아미노, 시클로프로필카르보닐아미노, 시아노, (메틸아미노)메틸, 테트라히드로-2H-피라닐카르보닐아미노, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 피라닐카르보닐, 아미노, 히드록시이소프로필, 2-히드록시프로필, 및 이소부틸카르보닐로부터 선택되고; 여기서 R3은 각각 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기, R4로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 피라지닐, 시클로프로필, 피리디닐, 히드록시, 옥소 (=O), 디메틸아미노, 모르폴리닐, 피롤리디닐, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 이소부틸카르복시, tert-부틸카르복시, 페닐카르복시, 수소, 메틸프로필카르복시, 에톡시카르보닐, 나프탈레닐카르복시, 벤질카르복시, 이소부틸카르복시, 2,2,-디메틸프로필카르복시, 메틸카르복시, 에틸카르복시, 메틸에틸카르복시, 시클로펜틸카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 스피로[2.4]헵틸카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 에틸카르보닐, 메틸에틸카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 페닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 나프탈레닐카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 메틸카르보닐, (테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 피리디닐카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 피롤리디닐메틸카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐아미노, 시클로프로필아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐카르보닐, 트리아졸릴카르보닐, 1,2,3-트리아졸릴카르보닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 1,2,3-티아디아졸릴카르보닐, 푸로[3,2-b]피롤릴카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 히드록시메틸, 플루오로메틸, 피롤릴카르보닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴카르보닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐카르보닐, 피롤로[1,2-d]테트라졸릴카르보닐, 옥사디아졸릴카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸릴카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸릴카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸릴카르보닐, 피롤로[1,2-b]피라졸릴카르보닐, 에틸카르보닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐아미노, 메틸술포닐아미노, (메틸에틸)술포닐, 페닐술포닐, 이미다졸릴술포닐, 나프탈레닐술포닐, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐카르보닐, [1,2,4]트리아졸로-[1,5-a]피리디닐카르보닐, 아세틸아미노, 아자비시클로[3.1.0]헥실카르보닐, 아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 테트라메틸부틸아미노카르보닐, 벤질아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 페닐, 시클로헥실메틸, 페닐메틸, 1-페닐에틸, 피롤릴메틸, 피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 디플루오로메틸, [1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라지닐, 프탈라지닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 모르폴리닐카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐아미노, 2-메틸프로필카르보닐, (2-메틸프로프-1-엔)카르보닐, 시클로프로필카르보닐아미노, 시아노, 테트라히드로-2H-피라닐카르보닐아미노, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 아미노, 및 이소부틸카르보닐로부터 선택되고; 여기서 R3은 각각 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기, R4로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 독립적으로 할로겐, C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0-1C0-10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬, 아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0-1C0-10 알킬, C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬, 헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬, C3- 12헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0-1C0-10 알킬, C1-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬, C1-10 헤테로알킬(카르보닐)0 -1옥시C0-10 알킬, 아릴 C0-10 알킬 (카르보닐)0- 1옥시C0 -10 알킬, C3- 12시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬, 헤테로아릴C0 -10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
C3- 12헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬, C1-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0-1아미노C0-10 알킬, (C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0-1아미노C0-10 알킬, 아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬, 헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬, (C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0-1(카르보닐)0-1아미노C0-10 알킬, C1-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬, C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬, 아릴 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬, 헤테로아릴 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬, C3- 12헤테로시클로알킬 C0-10 알킬아미노카르보닐C0-10 알킬, -CO2(C0-10 알킬), -(C0-10 알킬)CO2H, 옥소 (=O), C1-10 알킬S(O)1-2, C1-10 헤테로알킬 S(O)1-2, C3- 12시클로알킬S(O)1 -2, C3- 12시클로헤테로알킬S(O)1-2, 헤테로아릴S(O)1 -2, 아릴S(O)1 -2, -SO2N(C1-6알킬)1 -2, -SO2C1 - 6알킬, -SO2CF3, 아미노, (C0-10 알킬)1-2 아미노, (C1-10 알킬)OH, C1-10 알콕시, 시아노, 및 C1- 6할로알킬로부터 선택되고; 여기서 R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 독립적으로 할로겐, C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0-1C0-10 알킬, 아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬, C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬, 헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0-1C0-10 알킬, C3- 12헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬, 옥소 (=O), -SO2C1 - 6알킬, 아미노, (C0-10 알킬)1-2 아미노, (C1-10 알킬)OH, C1-10 알콕시, 시아노, 및 C1- 6할로알킬로부터 선택되고; 여기서 R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 할로겐, 메틸, 메톡시, 시아노, 옥소 (=O), 피페라지닐, 이소프로필, 디메틸아미노, 프로판올, 메틸에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에틸, 페닐, 피라졸릴, 푸라닐, tert-부틸, 및 에틸옥시카르보닐로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 플루오로, 시아노, 옥소, 피페라지닐, 메틸에틸, 클로로, 히드록시프로필, 시클로프로필, 에틸, tert-부틸, 디플루오르메틸, 히드록시메틸, 플루오로메틸, 페닐, 에틸카르복시, 피라졸릴, 및 푸라닐로부터 선택되고; 여기서 R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된다.
한 실시양태에서, R5는 독립적으로 히드록시, (C1- 6)알킬, (C1- 6)알콕시, (C1-10 알킬)OH, 할로겐, CO2H, -(C0- 6)알킬CN, NO2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, C1-10 알킬술포닐, C1-10 헤테로알킬, 아릴, C3-12 시클로알킬, 헤테로아릴, (C3- 12)헤테로시클로알킬, 옥소 (O=), -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 및 아미노(C1-6알킬)0 -2로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 -O(C=O)C1-C6 알킬, -(C=O)OC1-C6 알킬, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, -N-C(O)O(C0-6)알킬, C1-10 헤테로알킬술포닐, (C3- 12)시클로알킬술포닐, (C3- 12)시클로헤테로알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, -SO2N(C1-6알킬)1 -2, -SO2C1 - 6알킬,
-SO2CF3, -SO2CF2H, -C1- 10알킬술피닐, 및 NH2로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R5는 히드록시, (C1- 6)알킬, (C1- 6)알콕시, (C1-10 알킬)OH, 할로겐, CO2H, -(C0- 6)알킬CN, NO2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 옥소 (O=), -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 및 아미노(C1-6알킬)0 -2로부터 선택된다. 본 발명의 한 변형에서, R5는 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 시아노, 플루오로, 및 클로로로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 변형에서, R5는 메틸 및 플루오로로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 히드록시, (C1- 6)알킬,
(C1- 6)알콕시, (C1-10 알킬)OH, 할로겐, CO2H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 옥소 (O=),
-SO2N(C1-6알킬)1 -2, -SO2C1 - 6알킬, -SO2CF3, -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 아미노(C1-6알킬)0 -2 및 아미노로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 히드록시, (C1- 6)알킬,
(C1- 6)알콕시, 할로겐, CO2H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 옥소 (O=), 및 아미노로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00017
상기 식에서,
R1은 수소, C1- 5알킬, C3- 5시클로알킬, C1- 5헤테로알킬, 및
C3- 5헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 아미노, ORa, O(C=O)Ra, O(C=O)ORa 및 NH(C=O)Ra로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 기에 의해 임의로 치환되고;
Ra는 독립적으로 수소, C1- 10알킬, C1- 10헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 수소, C1- 10알킬, C3-8 시클로알킬, C3- 8헤테로시클로알킬,
C1-10 헤테로알킬, C2- 10알키닐, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R2는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
A는 C3-12 시클로알킬, C3- 12헤테로시클로알킬, 및 C6- 12스피로시클릴이고;
L은 O, S, SO2, 및 -CH2로부터 선택되고;
K는 결합, NH, O, C(O), CH2, N(C1-5)알킬, S, SO2, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로
할로겐,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
아릴 C2-10 알키닐(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C3-8 시클로알킬C0 -10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
(C3- 8)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬 (카르보닐)0- 1옥시C0 -10 알킬,
(C3- 8)시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
헤테로아릴C0 -10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
(C3- 8)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
((C0- 10)알킬)1- 2아미노카르보닐옥시,
(C0- 10)헤테로알킬아미노카르보닐옥시,
아릴(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
(C3-8)시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
헤테로아릴(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
(C3-8)헤테로시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
C1-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
(C1-10)헤테로알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
C3-8 시클로알킬 C0-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
아릴 C0- 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
헤테로아릴C0 - 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
(C3- 8)헤테로시클로알킬C0 - 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
C3-8 시클로알킬 C0-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
(C3- 8)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
-CO2(C0-10 알킬),
-(C0-10 알킬)CO2H,
옥소 (=O);
C1-10 알킬S(O)1 -2,
C1-10 헤테로알킬 S(O)1-2,
(C3-8) 시클로알킬S(O)1 -2,
(C3-8) 시클로헤테로알킬S(O)1 -2,
헤테로아릴S(O)1 -2,
아릴S(O)1 -2,
-SO2N(C0-6 알킬)0 -2,
C0-6 알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
C1-10 헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
(C3-8) 시클로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
(C3-8) 시클로헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
헤테로아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
-Si(C0-6 알킬)3 ,
아미노,
(C0-10 알킬)1-2 아미노,
C1- 4아실아미노 C0-10 알킬,
히드록실,
(C1-10 알킬)OH,
C0-10 알킬알콕실,
시아노,
C1- 6알킬시아노, 및
C1- 6할로알킬
로부터 선택되고;
여기서 R3은 각각 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R4 치환기로 치환되고 각각의 R4는 독립적으로
할로겐,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
아릴 C2-10 알키닐(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C3-8 시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
(C3- 8)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬 (카르보닐)0- 1옥시C0 -10 알킬,
(C3- 8)시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
헤테로아릴C0 -10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
(C3- 8)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
((C0- 10)알킬)1- 2아미노카르보닐옥시,
아릴 (C0- 10)알킬아미노카르보닐옥시,
(C3-8)시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
헤테로아릴(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
(C3-8)헤테로시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
C1-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
C3-8 시클로알킬 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
(C3- 8)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
C1-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
C3-8 시클로알킬 C0-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
(C3- 8)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
-CO2(C0-10 알킬),
-(C0-10 알킬)CO2H,
옥소 (=O),
C1-10 알킬S(O)1 -2,
C1-10 헤테로알킬 S(O)1-2,
(C3-8) 시클로알킬S(O)1 -2,
(C3-8) 시클로헤테로알킬S(O)1 -2,
헤테로아릴S(O)1 -2,
아릴S(O)1 -2,
C0-6 알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
C1-10 헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
(C3-8) 시클로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
(C3-8) 시클로헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
헤테로아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
-SO2N(C1-6알킬)1 -2,
-SO2C1 - 6알킬,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
아미노,
(C0-10 알킬)1-2 아미노,
-(옥시)0-1(카르보닐)0- 1N(C0-10 알킬)1 -2,
히드록시,
(C1-10 알킬)OH,
C1-10 알콕시,
시아노, 및
C1- 6할로알킬
로부터 선택되고;
R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고 각각의 R5 치환기는 독립적으로 히드록시, (C1- 6)알킬, (C1- 6)알콕시, (C1-10 알킬)OH, 할로겐, CO2H,
-(C0- 6)알킬CN, -O(C=O)C1-C6 알킬, -(C=O)OC1-C6 알킬, NO2, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C0-6)알킬, C1-10 알킬술포닐, C1-10 헤테로알킬, 아릴, C3-8 시클로알킬, 헤테로아릴, (C3- 8)헤테로시클로알킬, C1-10 헤테로알킬술포닐, 옥소 (O=), (C3-8) 시클로알킬술포닐, (C3-8) 시클로헤테로알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, -SO2N(C1-6알킬)1-2, -SO2C1 - 6알킬, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10 알킬술피닐, -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 아미노(C1-6알킬)0 -2 및 NH2로부터 선택되고;
R5는 0, 1, 또는 2개의 R6 치환기로 치환되고 각각의 R6 치환기는 독립적으로 히드록시, (C1- 6)알킬, (C1- 6)알콕시, (C1-10 알킬)OH, 할로겐, CO2H,
-(C0- 6)알킬CN, -O(C=O)C1-C6 알킬, -(C=O)OC1-C6 알킬, NO2, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C0-6)알킬, C1-10 알킬술포닐,
C1-10 헤테로알킬술포닐, 옥소 (O=), (C3-8) 시클로알킬술포닐, (C3-8) 시클로헤테로알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, -SO2N(C1-6알킬)1 -2, -SO2C1-6알킬,
-SO2CF3, -SO2CF2H, -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 아미노(C1-6알킬)0 -2 및 NH2로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00018
상기 식에서,
R1a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 선택되고, 여기서 R1a는 플루오로, 클로로, 메틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 기에 의해 임의로 치환되고;
R2a는 수소, 할로겐, C1- 10알킬, C3-12 시클로알킬, C3- 12헤테로시클로알킬, C1-10 헤테로알킬, C2- 10알키닐, 아릴, 아이오도, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R2a는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3a 치환기로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
A는 피롤리디닐, 피페리디닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 아자스피로 [2.4]헵트-2-일, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 아제티디닐, 및 시클로펜틸로부터 선택되고;
L은 O, S, SO2, 및 -CH2로부터 선택되고;
K는 결합, NH, O, C(O), CH2, N((C1- 5)알킬)1-2, -C(O)N(Rb)-(CH2)m, S, SO2, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고;
Rb는 H 또는 C1-10 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R3a 은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 피라졸릴, 히드록실, 디메틸아미노, 모르폴리닐, 피롤리디닐, tert-부틸, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 페닐, 히드록시메틸, 시클로프로필, 이미다졸릴, 메틸술포닐아미노, 아세틸아미노, 메틸카르보닐아미노, 시아노, 및 아미노로부터 선택되고, 여기서 R3a는 각각 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R4 치환기로 치환되고 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 아미노로부터 선택되고;
R3은 독립적으로
할로겐,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C2-10 알케닐(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C3-12 시클로알킬C0 -10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 - 10알킬,
헤테로아릴C0 - 10알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
(C1-10)헤테로알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
아릴 C0- 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
헤테로아릴C0 - 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬C0 - 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
C1-10 헤테로알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
(C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
-CO2(C0-10 알킬),
-(C0-10 알킬)CO2H,
옥소 (=O),
C1- 10알킬S(O)1 -2,
헤테로아릴S(O)1 -2,
아릴S(O)1 -2,
C0-6 알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
C1-10 헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
(C3-12)시클로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
(C3-12)시클로헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
헤테로아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
C1- 10헤테로알킬S(O)1 -2, (C3-12)시클로알킬S(O)1 -2,
(C3-12)시클로헤테로알킬S(O)1 -2,
헤테로아릴S(O)1 -2, 아릴S(O)1 -2,
-SO2N(C0-6 알킬)0 -2,
-SO2CF3, 아미노,
(C0-10 알킬)1-2 아미노,
히드록시,
(C1-10 알킬)OH,
C0-10 알킬알콕시,
시아노,
C1- 6알킬시아노, 및
C1- 6할로알킬로부터 선택되고; 여기서 R3은 각각 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기, R4로 치환되고;
R4는 독립적으로
할로겐,
C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C3- 12헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
C1-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
옥소 (=O),
-SO2C1 - 6알킬,
아미노,
(C0-10 알킬)1-2 아미노,
(C1-10 알킬)OH,
C1-10 알콕시,
시아노, 및
C1- 6할로알킬로부터 선택되고; 여기서 R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
R5는 독립적으로 히드록시, (C1- 6)알킬, (C1- 6)알콕시, 할로겐, CO2H, -(C0- 6)알킬CN, NO2, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 옥소 (O=), -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 아미노(C1-6알킬)0 -2 및 NH2로부터 선택되고; R5는 0, 1, 또는 2개의 R6 치환기로 치환되고;
R6은 독립적으로 히드록시, 메틸, 할로겐, 옥소 (O=) 및 NH2로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2a는 시클로프로필, 이소부틸, 2-메틸프로필, 메틸, 에틸, 아이오도, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 에톡시카르보닐, 시클로헥실, 페닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 3,6-디히드로-2H-피라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 시클로부틸, 수소, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐], 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 모르폴리닐, 4,5,6,7,-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴로부터 선택되고, 여기서 R2는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3으로 치환된다.
한 실시양태에서, R3은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 피라지닐, 시클로프로필, 피리디닐, 히드록시, 옥소 (=O), 디메틸아미노, 모르폴리닐, 피롤리디닐, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 이소부틸카르복시, tert-부틸카르복시, 페닐카르복시, 수소, 메틸프로필카르복시, 에톡시카르보닐, 나프탈레닐카르복시, 벤질카르복시, 이소부틸카르복시, 2,2,-디메틸프로필카르복시, 메틸카르복시, 에틸카르복시, 메틸에틸카르복시, 시클로펜틸카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 스피로[2.4]헵틸카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 에틸카르보닐, 메틸에틸카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 페닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 나프탈레닐카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 메틸카르보닐, (테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 피리디닐카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 피롤리디닐메틸카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐아미노, 시클로프로필아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐카르보닐, 트리아졸릴카르보닐, 1,2,3-트리아졸릴카르보닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 1,2,3-티아디아졸릴카르보닐, 푸로[3,2-b]피롤릴카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 히드록시메틸, 플루오로메틸, 피롤릴카르보닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴카르보닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐카르보닐, 피롤로[1,2-d]테트라졸릴카르보닐, 옥사디아졸릴카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸릴카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸릴카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸릴카르보닐, 피롤로[1,2-b]피라졸릴카르보닐, 에틸카르보닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐아미노, 메틸술포닐아미노, (메틸에틸)술포닐, 페닐술포닐, 이미다졸릴술포닐, 나프탈레닐술포닐, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐카르보닐, [1,2,4]트리아졸로-[1,5-a]피리디닐카르보닐, 아세틸아미노, 아자비시클로[3.1.0]헥실카르보닐, 아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 테트라메틸부틸아미노카르보닐, 벤질아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 페닐, 시클로헥실메틸, 페닐메틸, 1-페닐에틸, 피롤릴메틸, 피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 디플루오로메틸, [1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라지닐, 프탈라지닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 모르폴리닐카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐아미노, 2-메틸프로필카르보닐, (2-메틸프로프-1-엔)카르보닐, 시클로프로필카르보닐아미노, 시아노, 테트라히드로-2H-피라닐카르보닐아미노, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 아미노, 및 이소부틸카르보닐로부터 선택되고; 여기서 R3은 각각 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기, R4로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R4는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 플루오로, 시아노, 옥소, 피페라지닐, 메틸에틸, 클로로, 히드록시프로필, 시클로프로필, 에틸, tert-부틸, 디플루오르메틸, 히드록시메틸, 플루오로메틸, 페닐, 에틸카르복시, 피라졸릴, 및 푸라닐로부터 선택되고; 여기서 R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된다.
한 실시양태에서, R5는 독립적으로 히드록시, (C1- 6)알킬, (C1- 6)알콕시, 할로겐, CO2H, -(C0- 6)알킬CN, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 옥소 (O=), -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 아미노(C1-6알킬)0 -2 및 NH2로부터 선택된다. 또 다른 변형에서, R5는 독립적으로, 메틸 또는 플루오로이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1,3-옥사졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-2-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로부틸카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
6-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-{[2-(디플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-{[1-{[2-(플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(2-플루오로시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(1,3-옥사졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린;
2-메톡시-5-(9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)피리딘-3-카르보니트릴;
9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-8-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-퓨린;
5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴;
5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
9-에틸-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4,4-디메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[5-(시클로프로필카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵트-7-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-({1-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린; 및
9-에틸-6-({1-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-9H-퓨린;
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체
로부터 선택된다.
이러한 실시양태의 변형에서, 화합물은
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1,3-옥사졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-2-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-{[2-(디플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-{[1-{[2-(플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(2-플루오로시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(1,3-옥사졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-({1-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린; 및
9-에틸-6-({1-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-9H-퓨린;
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체
로부터 선택된다.
이러한 실시양태의 또 다른 변형에서, 본 발명의 화합물은
6-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
2-메톡시-5-(9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)피리딘-3-카르보니트릴;
9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-8-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-퓨린;
5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴;
5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
9-에틸-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4,4-디메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[5-(시클로프로필카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵트-7-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-9H-퓨린;
9-에틸-6-({1-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(1,3-옥사졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체
로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위한 "환자"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 방법은 인간 요법 및 수의학적 적용 둘 다에 적용가능하다.
"포유동물"은 인간 및 다른 포유동물을 의미한다.
"치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 구해지는, 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애와 연관된 징후 및 증상을 완화, 개선, 경감 또는 달리 감소시키는 것을 포함한다.
제약 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2개 이상의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1개 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1개 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.
용어 "임의로 치환된"은 "비치환 또는 치환된,"을 의미하고, 따라서 본원에 기재된 일반적 구조 화학식은 명시된 임의의 치환기를 함유하는 화합물, 뿐만 아니라 임의의 치환기를 함유하지 않는 화합물을 포괄한다.
각각의 가변기는 일반적 구조 화학식 정의 내에서 발생할 때마다 독립적으로 정의된다. 예를 들어, 아릴/헤테로아릴에 대해 1개 초과의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 각각의 치환기는 다른 것(들)과 동일하거나 상이할 수 있다. 또 다른 예로서, 기 -(CR3R3)2-에 대해, 각 경우의 2개의 R3 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 명백하게 달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된, 본 발명의 구체적 화합물 또는 본 발명의 화합물의 화학식에 대한 각각의 언급은 상기 화합물(들) 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 의도된다.
광학 이성질체 - 부분입체이성질체 - 기하 이성질체 - 호변이성질체
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를, 단일 종 또는 이들의 혼합물로서 내포하도록 의도된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함하도록 의도된다.
본원에 기재된 일부 화합물은 다양한 수소 부착 지점을 갖도록 존재할 수 있고, 이는 호변이성질체로서 지칭된다. 이러한 예는 케토-에놀 호변이성질체로 공지된 케톤 및 그의 에놀 형태일 수 있다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 화학식 I의 화합물에 포괄된다.
본 발명의 구체적 실시양태는 본원의 실시예의 대상 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 거울상이성질체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체를 비롯한 "입체이성질체"로서 발생할 수 있다. 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 추가의 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 내포하도록 의도된다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 화학식에서 직선으로 도시되는 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 거울상이성질체 둘 다 및 그의 혼합물이 화학식 내에 포괄된다는 것을 이해한다. 예를 들어, 화학식 I은 특정 입체화학 없이 화합물 부류의 구조를 나타낸다. 본 발명의 화합물이 1개의 키랄 중심을 함유하는 경우, 용어 "입체이성질체"는 거울상이성질체 둘 다 및 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로 지칭되는 특정 50:50 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것이 가능하고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등) (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 입체이성질체 포함), 예컨대 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 형태 (심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 고려되며, 마찬가지로 위치 이성질체 (예컨대 예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)가 고려된다. (예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포괄됨. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함됨). 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서, 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
본원에서, 특정한 입체이성질체 화합물이 이성질체성 명칭 내에 "및"을 사용하여 명명된 경우, 예를 들어, (S 및 R)-tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 경우, "및"은 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 나타낸다. 즉, 개별 거울상이성질체는 개별적으로 단리되지 않았다.
이성질체 명명법이 "또는"을 포함하는 경우, 예를 들어 (S 또는 R)-tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 경우, "또는"은 라세미체의 개별 거울상이성질체로의 키랄 분해가 달성되었지만 특정 거울상이성질체의 실제 광학 활성은 결정되지 않았다는 것을 나타낸다.
이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물을 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리할 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 개별 부분입체이성질체를 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체를 부가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다. 또한, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물을 직접 분리할 수 있다. 대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용한 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
염
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물, 그의 하위세트, 그의 실시양태 뿐만 아니라 특정 화합물에 대한 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하도록 의도된다는 것을 이해할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 모든 형태는 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정)에 의해, 예컨대 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화학식의 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를 예를 들어 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택됨) 등과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화학식의 화합물에 아민 관능기가 혼입된 경우에, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를 예를 들어 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OY1 (여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3 (여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y4)Y5 (여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노임), 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트 중에서의, 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조가 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조가 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 높은 온도에서 바람직한 양의 바람직한 용매 (유기 또는 물 또는 그의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 I. R. 분광분석법은 결정 중의 용매화물 (또는 수화물)로서의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
표지된 화합물
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 하나 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
추가로, 본 발명은 통상의 기술자에 의해 용이하게 구상될 수 있는 sp3 궤도 탄소의 sp3 Si로의 모든 적합한 대체가 화학식 I의 화합물에 포함되도록 의도된다.
유용성
본 발명의 화합물은 PI3K-델타에 대한 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 생물학적 실시예에 기재된 검정을 이용하여 시험되었고, PI3K-델타의 억제제인 것으로 결정되었다. PI3K-델타 활성 및 화합물에 의한 그의 억제를 측정하는데 적합한 시험관내 검정은 관련 기술분야에 공지되어 있다. PI3K-델타를 측정하기 위한 시험관내 검정의 추가의 상세한 설명에 대해서는 본원의 생물학적 실시예를 참조한다. 암의 치료에서의 시험관내 효능의 측정을 위한 세포-기반 검정은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 또한, 검정은 본원에 제공된 생물학적 실시예에 기재되어 있다.
암에 대한 적합한 생체내 모델은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 전립선 선암종, 교모세포종, 폐 암종 및 흑색종에 대한 생체내 모델의 추가의 상세한 설명에 대해서는 WO 2012/037226으로 공개된 국제 특허 출원을 참조한다. 본원에 기재된 실시예, 뿐만 아니라 관련 기술분야에 개시된 바에 따라, 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 활성을 결정할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 나열된 자가면역 장애, 염증성 질환 및 암을 비롯한 질환을 치료하는데 유용하다.
암: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 [배아성 횡문근육종]), 난관 (암종); 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성증 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종.
자가면역 질환: 하시모토 갑상선염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 굿패스쳐 증후군, 천포창, 수용체 자가면역 질환, 바세도우 질환 (그레이브스 질환), 중증 근무력증, 인슐린 저항성 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판감소성 자반증, 자가면역 뇌척수염, 류마티즘, 류마티스 관절염, 경피증, 혼합 결합 조직 질환, 다발근염, 악성 빈혈, 특발성 애디슨병, 일부 유형의 불임, 사구체신염, 수포성 천포창, 쇼그렌 증후군, 일부 유형의 당뇨병, 아드레날린성 작용제 내성, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 내분비 부전, 백반증, 혈관염, 심장 수술후 증후군, 두드러기, 아토피성 피부염 및 다발성 경화증, 자가면역 다선성 질환 (자가면역 다선성 증후군으로도 공지됨), 자가면역 탈모증; 악성 빈혈; 백반증; 자가면역 뇌하수체저하증 및 길랑-바레 증후군.
염증성 질환: 천식, 알레르기성 비염, 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염, 과민성 장 증후군, 궤양성 결장염, 크론병, 호흡기 알레르기 (천식, 고초열, 알레르기성 비염) 또는 피부 알레르기, 경피증, 균상 식육종, 급성 염증 반응 (예컨대 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 피부근염, 원형 탈모증, 만성 광선 피부염, 습진, 베체트병, 수장족저 농포증, 괴저성 농피증, 세자리 증후군, 아토피성 피부염, 전신 경화증, 및 반상경피증.
중추 신경계 장애: 다발성 경화증, 정신분열증
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 PI3K-델타를 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 PI3K-델타를 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PI3K-알파와 비교하여 선택적 PI3K-델타 억제제이다. 소정의 화합물에 대한 PI3K-델타 억제의 상대적 선택성의 결정은 (PI3K-알파 IC50 값/PI3K-델타 IC50 값)의 상대비로서 정의되며, 적어도 2이다. 또 다른 실시양태에서, 소정의 화합물에 대해, (PI3K-알파 IC50 값/PI3K-델타 IC50 값)의 상대비는 적어도 4이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 PI3K-델타 조절된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PI3K-델타 조절된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 PI3K-델타에 의해 매개되는 암 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PI3K-델타에 의해 매개되는 암 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 질환을 비롯한 생물학적 과정에서의 PI3K-델타의 생체내 역할을 연구하기 위한 생체내 PI3K-델타의 억제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 생체내에서 PI3K-델타를 억제하는 방법을 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 PI3K-델타 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PI3K-델타 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 이러한 질환은 천식 및 류마티스 관절염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 PI3K-델타 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
용량 범위
화학식 I의 화합물의 예방적 또는 치료적 용량의 크기는 물론 치료되는 상태의 특성 및 중증도, 및 화학식 I의 특정 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 이는 또한 개별 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 반응을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 1일 용량은 포유동물의 체중 킬로그램당 약 0.001 밀리그램의 활성제 (mg/kg) 내지 약 100 mg/kg, 전형적으로 kg당 0.01 mg 내지 약 10 mg이다. 다른 한편으로는, 일부 경우에서 이들 한계를 벗어난 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간의 경구 투여를 위해 의도된 제제는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 활성제 0.01 mg 내지 10 g을 함유할 수 있고 이는 총 조성물의 약 5 내지 약 99.95 퍼센트까지 달라질 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 0.1 mg 내지 약 0.4 g, 전형적으로 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400mg, 또는 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
고정 용량으로 제제화되는 경우, 이러한 조합 제품은 상기 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 다른 제약상 허용되는 작용제(들)을 사용한다 (조합 제제가 부적절한 경우).
최종 투여 요법은 약물의 작용을 변형시키는 다양한 요인, 예를 들어 작용제의 비활성, 질환 상태의 동일성 및 중증도, 환자의 반응성, 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 식이, 및 임의의 감염의 중증도를 고려하여, 우수한 의료 행위의 관점에서 담당의에 의해 결정될 것이다. 고려할 수 있는 추가의 요인은 투여 시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 감수성 및 요법에 대한 관용성/반응을 포함한다. 본원에 언급된 임의의 제제를 수반하는 치료에 적절한 투여량의 추가의 정밀화는, 특히 개시된 투여량 정보 및 검정, 뿐만 아니라 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학적 데이터에 비추어, 과도한 실험 없이, 숙련된 진료의에 의해 일상적으로 수행된다. 적절한 투여량은 용량 반응 데이터와 함께 체액 또는 기타 샘플 내의 작용제의 농도를 결정하기 위한 확립된 검정의 사용을 통해 확인될 수 있다.
투여 빈도는 작용제의 약동학적 파라미터 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성 모이어티를 제공하거나 또는 목적 효과를 유지하도록 조정된다. 따라서, 제약 조성물은, 작용제의 목적하는 최소 수준을 유지하는데 필요한 바에 따라 단일 용량, 다중 이산 용량, 연속 주입, 지속 방출 데포, 또는 그의 조합으로 투여될 수 있다. 단기-작용 제약 조성물 (즉, 짧은 반감기)은 1일 1회 또는 1일 1회 초과 (예를 들어, 1일 2, 3 또는 4회)로 투여될 수 있다. 장기 작용 제약 조성물은 3일 내지 4일마다, 매주 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다. 펌프, 예컨대 피하, 복강내 또는 경막하 펌프가 연속 주입에 바람직할 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의의 프로스타노이드 매개 질환의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 통상의 제약상 허용되는 비독성 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 비경구로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 온혈 동물, 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간의 치료에 유효하다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이로써 보다 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제의 형성을 위해 미국 특허 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이며; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 기재된 것들, 및 향미제를 첨가하여 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 제제화할 수 있다. 또한, 이러한 제제는 완화제, 보존제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 공용매, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다. 추가로, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 완화성 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 유용하다.
흡입 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸 또는 건조 분말로서 제제화될 수 있다. 흡입 투여를 위해 적합한 및/또는 적합화된 조성물에 대해, 활성 물질이 입자-크기-감소된 형태인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 크기-감소된 형태는 마이크로화에 의해 수득되거나 또는 수득가능하다.
한 실시양태에서, 의약 제제는 각각의 작동시에 계량된 용량의 의약을 방출하는 가압 계량 용량 흡입기 (pMDI)의 사용에 적합화된다. pMDI를 위한 제제는 할로겐화 탄화수소 추진제 중의 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. pMDI에 사용되는 추진제의 유형은 히드로플루오로카본 (HFC)으로도 공지된 히드로플루오로알칸 (HFA)으로 옮겨가고 있다. 특히, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227)이 현재 시판되는 몇몇 제약 흡입 제품에 사용된다. 조성물은 흡입 용도를 위한 다른 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 에탄올, 올레산, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있다.
가압 MDI는 전형적으로 2개의 구성요소를 갖는다. 첫번째로, 약물 입자가 압력 하에 현탁액 또는 용액 형태로 보관되는 캐니스터 구성요소가 있다. 두번째로, 캐니스터를 수용하고 작동시키기 위해 사용되는 용기 구성요소가 있다. 전형적으로, 캐니스터는 다중 용량의 제제를 함유하지만, 단일 용량 캐니스터 또한 가능하다. 캐니스터 구성요소는 전형적으로 캐니스터의 내용물이 배출될 수 있는 밸브 유출구를 포함한다. 에어로졸 의약은, 그가 용기 구성요소 내로 밀려 들어가도록 캐니스터 구성요소에 힘을 가하여 밸브 유출구를 개방하고 의약 입자가 밸브 유출구로부터 용기 구성요소로 운반되고 용기의 유출구로부터 배출되도록 함으로써 pMDI로부터 분배된다. 캐니스터로부터 배출되면, 의약 입자는 "원자화"되어, 에어로졸을 형성한다. 의약 입자가 환자의 호흡 흐름에 동반되고 폐로 운반되도록, 환자가 에어로졸화 의약의 배출을 환자의 흡입으로 조정하는 것이 의도된다. 전형적으로, pMDI는 캐니스터의 내용물에 압력을 가하고 용기 구성요소의 유출구로부터 의약 입자가 나오게 하기 위해 추진제를 사용한다. pMDI에서, 제제는 액체 또는 현탁액 형태로 제공되고, 추진제와 함께 용기 내에 존재한다. 추진제는 다양한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 추진제는 압축된 가스 또는 액화 가스를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 의약 제제는 건조 분말 흡입기 (DPI)의 사용에 적합화된다. DPI에서 사용되기에 적합한 흡입 조성물은 전형적으로 활성 성분의 입자 및 제약상 허용되는 담체의 입자를 포함한다. 활성 물질의 입자 크기는 약 0.1 μm 내지 약 10 μm로 달라질 수 있지만; 원위 폐로의 효과적인 전달을 위해서는, 활성제 입자의 95 퍼센트 이상이 5 μm 이하이다. 각각의 활성제는 0.01 - 99%의 농도로 존재할 수 있다. 그러나, 전형적으로 각각의 활성제는 조성물의 총 중량의 약 0.05 내지 50%의 농도로, 보다 전형적으로 약 0.2 - 20%의 농도로 존재한다.
상기에 언급된 바와 같이, 활성 성분 이외에도, 흡입성 분말은 바람직하게는 흡입용으로 허용되는 임의의 약리학적 불활성 물질 또는 물질의 조합물로 구성될 수 있는 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 유리하게는, 담체 입자는 하나 이상의 결정질 당으로 구성되고; 담체 입자는 하나 이상의 당 알콜 또는 폴리올로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 담체 입자는 덱스트로스 또는 락토스, 특히 락토스의 입자이다. 통상의 건조 분말 흡입기, 예를 들어 한디할러(Handihaler), 로토할러(Rotohaler), 디스크할러(Diskhaler), 트위스트할러(Twisthaler) 및 터보할러(Turbohaler)를 이용하는 본 발명의 실시양태에서, 담체 입자의 입자 크기는 약 10 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터의 범위일 수 있다. 특정의 이들 실시양태에서, 담체 입자의 입자 크기는 약 20 마이크로미터 내지 약 120 마이크로미터의 범위일 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 담체 입자의 90 중량% 이상의 크기가 1000 마이크로미터 미만이고, 바람직하게는 60 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 사이에 있다. 이들 담체 입자의 상대적으로 큰 크기는 우수한 흐름 및 동반 특징을 제공한다. 존재하는 경우에, 담체 입자의 양은 일반적으로, 분말의 총 중량을 기준으로 하여 95 중량% 이하, 예를 들어 90 중량% 이하, 유리하게는 80 중량% 이하, 바람직하게는 50 중량% 이하이다. 존재하는 경우에, 임의의 미세 부형제 물질의 양은 분말의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이하, 유리하게는 30 중량% 이하, 특히 20 중량% 이하일 수 있다. 분말은 임의로 성능 개질제, 예컨대 L-류신 또는 또 다른 아미노산, 및/또는 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘과 같은 스테아르산의 금속 염을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 주위 온도에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 용도를 위해, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액, 등이 사용된다. (이 적용의 목적을 위해, 국소 적용은 구강 세정제 및 가글을 포함할 것임). 국소 제제는 일반적으로 제약 담체, 공용매, 유화제, 침투 증진제, 보존제 시스템 및 연화제를 포함할 수 있다.
기타 약물과의 조합
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 항염증 또는 항과다증식 특성을 갖거나 염증, 면역-반응 장애 또는 과다증식성 장애 (예를 들어, 암)의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 제약 조합 제제로 또는 조합 요법으로서의 투여 요법으로 조합된다. 제약 조합 제제 또는 투여 요법의 다른 치료제는 바람직하게는 서로에게 불리한 영향을 미치지 않도록 화학식 I의 화합물에 대한 상보적 활성을 갖는다. 이러한 작용제는 적합하게는 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 PI3K델타 매개 질환의 치료 및 예방을 위한 하나 이상의 다른 치료제와 공동-투여될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는, PI3K델타 매개 질환을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
예를 들어 한 실시양태에서, 염증성 질환 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, COPD, 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 다른 치료제, 예컨대: (1) TNF-α 억제제, 예컨대 레미케이드(Remicade)® 및 엔브렐(Enbrel)®; (2) 비-선택적 COX-I/COX-2 억제제 (예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트 예컨대 아스피린); (3) COX-2 억제제 (예컨대 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브); (4) 류마티스 관절염의 치료를 위한 기타 작용제, 예를 들어 저용량 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클레소니드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구 금; (5) 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제 예컨대 질류톤; (6) LTD4 수용체 길항제 예컨대 자피르루카스트, 몬테루카스트 및 프란루카스트; (7) PDE4 억제제 예컨대 로플루밀라스트; (8) 항히스타민성 H1 수용체 길항제 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 및 클로르페니라민; (9) α1- 및 α2-아드레날린수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드; (10) 항콜린제 예컨대 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트, 피렌제핀, 및 텔렌제핀; (11) β-아드레날린수용체 효능제 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 및 피르부테롤, 또는 메틸크산타닌, 예를 들어 테오필린 및 아미노필린, 소듐 크로모글리케이트; (12) 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-l) 모방체; (13) 전신 부작용이 감소된 흡입용 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 및 모메타손 푸로에이트와 조합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 단독으로, 또는 과다증식성 장애 (예를 들어, 암)의 치료를 위한 다른 치료제, 예를 들어 표준 화학치료 요법, 및 항-CD20 모노클로날 항체, 리툭시맙, 벤다무스틴, 오파투무맙, 플루다라빈, 레날리도미드 및/또는 보르테조밉과 조합되어 사용될 수 있다.
조합 요법은 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는 개별 제제 또는 단일 제약 제제를 사용하는 공동투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 여기서 바람직하게는 둘 다의 (또는 모든) 활성제가 이들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 기간이 존재한다.
반응식 및 실시예
본원에 사용된 약어는 하기 표의 의미를 갖는다. 하기 표에 없는 약어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 통상적으로 사용되는 그의 의미를 갖는다.
Figure pct00019
합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라, 적절한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며, 또한 후속의 특정 실시예에 의해 예시된다. 실시예에 예시된 화합물이 본 발명으로서 간주되는 유일한 종을 형성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 따라서, 하기 예시적인 실시예는 나열된 화합물에 의해 또는 예시적인 목적을 위해 사용된 임의의 특정 치환기에 의해 제한되지 않는다. 반응식에 나타낸 바와 같은 치환기 넘버링은 청구범위에서 사용된 것과 반드시 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해, 단일 치환기는 상기 본원의 본 발명의 정의 하에 다중 치환기가 허용되는 화합물에 부착된 것으로 나타낸다.
통상의 기술자는 하기 제조 절차의 조건 및 과정의 공지된 변형을 이용하여 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예로 예시될 것이며, 달리 언급되지 않는 한 여기서:
모든 반응은 교반되었고 (기계적으로, 교반 막대/교반 플레이트, 또는 진탕), 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에 수행되었다.
모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도 (℃)이다. 주위 온도는 15-25℃이다.
대부분의 화합물은 역상 정제용 HPLC, 실리카 겔 상에서의 MPLC, 재결정화 및/또는 스위쉬(swish) (용매 중의 현탁 후 고체의 여과)에 의해 정제하였다. 반응 과정은 박층 크로마토그래피 (TLC) 및/또는 LCMS 및/또는 NMR로 이어졌고, 반응 시간은 예시를 위해서만 주어진다.
모든 최종 생성물은 NMR 및 LCMS에 의해 분석되었다.
중간체는 NMR 및/또는 TLC 및/또는 LCMS에 의해 분석되었다.
일반적 합성 반응식
몇몇 합성 경로가 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되었다. 한가지 접근법에서, 4,6-디클로로피리미딘-5-아민에 1급 아민을 첨가하고, 이어서 고리화하여 통상의 중간체 Gen-1을 제조하였다. 예를 들어, 알데히드를 사용한 산화성 고리화로 상응하는 퓨린을 수득한다. 이어서, Gen-1에 적절한 탄소, 산소 또는 황-기재 친핵체를 첨가하여 Gen-2를 제조하였다. 예를 들어, 피롤리디놀과의 반응으로 L이 산소이고, A 고리가 피롤리딘인 상응하는 산소-연결된 화합물을 수득한다.
변형된 경로에서, 시클릭 고리 A를 먼저 도입하였다. 이 경우에, 4,6-디클로로-5-니트로피리미딘과 1급 아민의 반응에 이어서 L을 통한 고리 A의 첨가로 Gen-3을 수득한다. 상기 언급된 실시예를 이용한, 피롤리디놀의 반응으로 산소 링커 L을 갖는 Gen-3을 수득한다. 최종적으로, Gen-3의 니트로 기를 예를 들어 수소 및 탄소상 팔라듐을 사용한 수소화에 의해 환원시켰다. 아미노피리미딘 중간체를 최종적으로 Gen-1을 제조하는데 이용된 것과 유사한 화학을 이용하여 Gen-2로 전환시켰다.
Figure pct00020
경우에 따라, 보호기를 보유하는 고리 A를 구조 내로 혼입시켜 중간체, 예컨대 Gen-4를 형성하였다. 보호기를 제거하고, 다양한 R3을 사용하여 관능화시켜 최종 화합물 (지정된 Gen-2)에 도달하였다. 예를 들어, 묽은 산으로 처리하여 Boc 보호기를 제거할 수 있다. 보호기를 보유하는 A 고리를 또한 상기 Gen-3의 제조와 유사한 방식으로 순서의 매우 초기에 도입시켜 Gen-5를 생성할 수 있다.
이들 일반적 합성 접근법의 실시예는 본원 내의 몇몇 실시예의 합성의 설명에서 찾아볼 수 있다.
Figure pct00021
중간체 Gen-1에 대한 대안적 접근법은 6-클로로퓨린의 알킬화, 후속의 8-위치에서의 아이오딘화였다. K-R2의 도입으로 Gen-1을 수득하였고, 실시예는 아미드를 수득하기 위해 스즈키 반응을 이용한 방향족의 도입, 알콜, 페놀, 아민, 아닐린의 첨가 및 카르보닐화를 포함할 것이다. 대안적으로, 클로로아이오도퓨린 중간체를 고리 A와 반응시켜 Gen-6을 제공하고, K-R2의 도입을 통해 추가로 Gen-2를 제조할 수 있다.
고리 A는 (R3)n이 부착되어 완전하게 제조되도록 도입될 수 있거나, 또는 보호기를 함유하여 도입될 수 있다 (예컨대 Gen-4 또는 Gen-7). 후자의 경우, R3의 첨가에 의한 탈보호가 이어질 수 있다. 실시예는 카르복실산 또는 산 클로라이드를 사용한 아미드 형성, 알킬화, 염기-매개 SNAr 또는 팔라듐-매개를 통한 아릴화, 또는 카르바메이트 및 우레아 형성을 포함한다.
Figure pct00022
표 1의 화합물 실시예
실시예 1 - 화합물 1-1의 제조:
Figure pct00023
중간체 I, 6-클로로-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린을, 암의 치료를 위한 PI3K-델타의 억제제로서의 헤테로시클릴-치환된 퓨린 유도체의 제조를 개시하고 있는 공개 국제 출원 WO 12/037266 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 방식으로 제조하였다.
THF 50 mL 중 (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 26.7 mmol)의 용액을 광유 중 수소화나트륨의 60% 현탁액 (1.6 g, 40 mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, DMF 20 mL 중 중간체 I (7.40 g, 26.7 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1 N NaOH, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (0-30% MeOH/DCM 구배)에 의해 정제하여 1-1을 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 1A - 중간체 IV 및 1-3의 제조:
중간체 IV에 대한 수렴적 접근법
Figure pct00025
중간체 IV에 대한 단계적 접근법
Figure pct00026
중간체 IV에 대한 수렴적 접근법.
단계 1 및 2: 6-클로로-9-에틸-8-아이오도-9H-퓨린의 제조.
10-L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (5 L) 중 6-클로로-9H-퓨린 (500 g, 3.24 mol), 아이오도에탄 (1009 g, 6.47 mol) 및 탄산칼륨 (447 g, 3.23 mol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 염수로 희석하고, 3 x 1.5 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용리시켜 6-클로로-9-에틸-9H-퓨린을 수득하였다.
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 10-L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 THF (1.2 L) 중 디이소프로필아민 (200 g, 1.98 mol)의 용액을 넣었다. 이어서, 2.5 M n-BuLi (736 mL, 1.40 당량)를 -78℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF (1.2 L) 중 6-클로로-9-에틸-9H-퓨린 (240 g, 1.31 mol)의 용액을 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 THF (1.2 L) 중 I2 (467 g, 1.84 mol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 10분 동안 교반하고, 이어서 수성 NH4Cl 200 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 2 x 1.5 L의 수성 Na2S2O3으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 2 x 200 mL의 에틸 에테르로 세척하여 6-클로로-9-에틸-8-아이오도-9H-퓨린을 수득하였다.
단계 3 및 4: (2-메틸피리미딘-5-일)보론산의 제조.
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 10-L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 THF (3 L) 중 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (590 g, 2.07 mol)의 용액을 넣었다. 이어서, 디메틸 아연의 1 M 용액 (3.11 L, 3.11 mol)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (120 g, 104 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 수성 NH4Cl 600 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 2 x 1.5 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50)로 용리시켜 5-브로모-2-메틸피리미딘을 수득하였다.
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 10-L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 THF/톨루엔 (3/3 L) 중 5-브로모-2-메틸피리미딘 (184 g, 1.06 mol) 및 B(i-PrO)3 (240 g, 1.28 mol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi의 2.5 M 용액 (510 mL, 1.28 mol)을 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 수성 NH4Cl 200 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수성 상을 AcOH을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 감압 하에 건조시켜 (2-메틸피리미딘-5-일)보론산을 수득하였다.
단계 5: 6-클로로-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린의 제조.
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 5-L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (2.4 L) 및 물 (480 mL) 중 6-클로로-9-에틸-8-아이오도-9H-퓨린 (242 g, 784 mmol), (2-메틸피리미딘-5-일)보론산 (108 g, 783 mmol), 탄산칼륨 (162 g, 1.17 mol) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (32 g, 39 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2 x 1.5 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 석유 에테르/디클로로메탄/에틸 아세테이트 (5:1:1)로 용리시켜 6-클로로-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린 (중간체 IV)을 수득하였다.
Figure pct00027
중간체 IV에 대한 단계적 접근법.
에탄올 (100 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-5-아민 (20.0 g, 122 mmol), 에탄아민 히드로클로라이드 (19.9 g, 243 mmol), 탄산칼륨 (50.7 g, 367 mmol)의 혼합물을 39시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (750 mL)으로 희석한 다음, 여과하였다. 케이크를 DCM (250 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켜 6-클로로-N4-에틸피리미딘-4,5-디아민을 수득하였다.
Figure pct00028
DME 50 mL 중 6-클로로-N4-에틸피리미딘-4,5-디아민 (16.4 g, 91 mmol) 및 에틸-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (15 g, 90 mmol)의 혼합물에 DME (25 mL) 중 소듐 tert-부톡시드 (9.1 g, 92 mmol)의 슬러리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ~ 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물 75 mL 및 EtOAc 75 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (75 mL x 2)로 추출하였다. 수성 층에 아세트산 (5.3 mL, 92 mmol)을 채우자, 슬러리가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 75 mL의 1:1 DME/물로 세척하고, 35℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 N-(4-클로로-6-(에틸아미노)피리미딘-5-일)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure pct00029
트리메틸실릴 N-(트리메틸실릴)아세트이미데이트 (BSA, 22 mL, 91 mmol)에 N-(4-클로로-6-(에틸아미노)피리미딘-5-일)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (5.0 g, 17 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 55℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (15 mL)으로 세척하였다. 고체를 50℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 6-클로로-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린을 수득하였다.
Figure pct00030
1-3의 제조.
THF (80 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.7 g, 30 mmol)의 용액에 광유 중 60% NaH (2.0 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 중간체 IV (7.0 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하였다. 이를 합하고, 감압 하에 농축시켜 1-3을 수득하였다.
Figure pct00031
실시예 1B - 1-44의 제조:
Figure pct00032
THF (10 mL) 중 rac-트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 2.44 mmol)의 용액에 광유 중 NaH의 60% 현탁액 (0.13 g, 3.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 중간체 IV를 첨가하였다 (0.45 g, 1.6 mmol). 혼합된 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 1-44를 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 2 - 화합물 1-2의 제조:
Figure pct00034
DCM 50 mL 중 1-1 (4.55 g, 10.6 mmol)의 용액을 TFA 5 mL로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 불완전한 반응물을 TFA 5 mL로 재처리하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 유성 잔류물을 4:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 1-2; 중간체 II를 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 3 - 화합물 1-10의 제조:
Figure pct00036
DMF 1 mL 중 1-2 (25 mg, 0.076 mmol)의 용액을 3-(트리플루오로메틸)페닐 카르보노클로리데이트 (24 mg, 0.10 mmol)를 함유하는 반응 바이알에 첨가하였다. 트리에틸아민을 첨가하고 (0.021 mL, 0.15 mmol), 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터를 DMSO (1 mL)로 세척하였다. 여과물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 정제된 분획을 감압 하에 농축시켜 1-10을 TFA 염로서 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 4 - 화합물 1-13의 제조:
Figure pct00038
단계 1: 중간체 III의 제조.
THF 20 mL 중 4,6-디클로로-5-니트로피리미딘 (2.00 g, 10.3 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, i-Pr2NEt (2.00 mL, 11.5 mmol)로 처리하고, 이어서 에탄올 중 메탄아민의 33% 용액 (1.30 mL, 10.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. LC/MS 분석은 목적 중간체; 6-클로로-N-메틸-5-니트로피리미딘-4-아민으로의 우수한 전환을 나타내었다. 농축 건조시켜 에탄올을 제거한 다음, THF 중에 재용해시키고, 다시 농축시켜 미량의 에탄올을 제거하였다.
Figure pct00039
별도의 플라스크에서, (S)-tert-부틸 3-((6-(메틸아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 4.42 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨의 60% 광유 현탁액 (1.30 g, 32.5 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 20분 동안 교반하였다. 다음에, THF 중 상기 중간체를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 30분 동안 교반한 후, LC/MS 분석은 생성물이 형성되었음을 나타내었다. EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((6-(메틸아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00040
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((6-(메틸아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 4.42 mmol), Pd/C (0.235 g, 0.221 mmol)의 현탁액을 진공 하에 두고, 수소로 3회 퍼징하였다. 현탁액을 수소 (풍선)의 분위기 하에 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM, 이어서 0-100% EtOAc/DCM 구배)에 의해 정제하여 목적 생성물; 중간체 III을 수득하였다.
Figure pct00041
단계 2: 1-13의 제조.
DMF 1 mL 중 중간체 III (25 mg, 0.081 mmol)의 용액을 6-메톡시-5-메틸니코틴알데히드 (25 mg, 0.17 mmol)에 이어서 메타중아황산나트륨 (30 mg, 0.16 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 여과하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 4A - 1-43의 제조:
Figure pct00043
DCM (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1-3) (9 g, 21 mmol)의 용액에 TFA (25 mL)를 첨가하고, 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수성 탄산수소나트륨 (포화, 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 (S)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린 (중간체 V)을 수득하였다.
Figure pct00044
DCM (3 mL) 중 중간체 V (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TEA (0.04 mL, 0.3 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.04 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (MeCN/물, 10 mM 수성 NH4HCO3 개질제 함유)에 의해 정제하여 1-43을 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 4B - 1-47의 제조:
Figure pct00046
단계 1 및 2: tert-부틸 4-(벤질옥시)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조.
DCM (10 mL) 중 rac-트랜스-tert-부틸 3-(벤질옥시)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (WO 1999/64399에 기재된 바와 같이 제조) (100 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 데스-마르틴 시약 (430 mg, 1 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 수성 Na2SO3 (10 mL)으로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 1:10)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(벤질옥시)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00047
DCM (20 mL) 중 rac-tert-부틸 3-(벤질옥시)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (BAST) (460 mg, 2 mmol)로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고, 농축시키고, 이어서 SiO2 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 1:10)에 의해 정제하여 rac-tert-부틸 4-(벤질옥시)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00048
단계 3 및 4: 1-47의 제조.
MeOH (10 mL) 중 rac-tert-부틸 4-(벤질옥시)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.16 mmol) 및 10% Pd(OH)2/C (10 mg)의 현탁액을 H2 분위기 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 rac-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00049
THF (3 mL) 중 중간체 IV (37 mg, 0.13 mmol), rac-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 광유 중 NaH의 60% 현탁액 (11 mg, 0.27 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (MeOH / DCM 1:10)에 의해 정제하여 1-47을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 4C - 1-49의 제조:
Figure pct00051
DCM (20 mL) 중 중간체 V (100 mg, 0.307 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 DIPEA (0.107 mL, 0.615 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리포스겐 (36.5 mg, 0.123 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 2-(디메틸아미노)에탄올 (23 mg, 0.26 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-49를 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 4D - 1-51의 제조:
Figure pct00053
단계 1, 2, 및 3: 중간체 VI 및 VII의 제조.
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 5-L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (2 L) 중 6-클로로-9H-퓨린 (150 g, 971 mmol)의 용액 및 탄산칼륨 (202 g, 1.46 mol)을 넣었다. 이어서, 아이오도에탄 (228 g, 1.46 mol)을 교반하면서 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 2 L를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 1 L의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헥산; 1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-9-에틸-9H-퓨린을 수득하였다.
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 3-L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 THF (500 mL) 중 광유 중 60% 수소화나트륨 (18.5 g, 462 mmol)의 현탁액을 넣었다. 이어서, THF (540 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (72 g, 385 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 6-클로로-9-에틸-9H-퓨린 (70 g, 383 mmol)을 실온에서 여러 배치로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 물 500 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 6 x 300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (DCM/MeOH; 20:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[(9-에틸-9H-퓨린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 VI)를 수득하였다.
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 5-L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 THF (1.4 L) 중 HN(iPr)Cy (44.8 g, 318 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 2.4 N n-BuLi (126 mL)를 -78℃에서 교반하면서 적가하고, 생성된 용액을-78℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 THF (700 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[(9-에틸-9H-퓨린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (70 g, 210 mmol)의 용액을 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃에서 THF (420 mL) 중 아이오딘 (80.5 g, 317 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 500/1000 mL의 수성 NH4Cl (500 mL) 및 수성 Na2SO3 (1000 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 2 x 500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르, 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[(8-아이오도-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 VII)를 수득하였다.
Figure pct00054
단계 4: 1-51의 제조.
바이알에 중간체 VII (140 mg, 0.305 mmol), 2-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (83 mg, 0.31 mmol), 및 PdCl2(dppf)-DCM (22 mg, 0.030 mmol)을 채웠다. 플라스크를 아르곤으로 3회 진공/재충전하였다. 디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 이어서 2 N Na2CO3 (0.11 mL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 85℃에서 16시간 동안 가열하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, DCM 및 MeOH로 세척하였다. 농축시키고 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-51의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00055
화합물 1-4 내지 1-9, 1-11, 1-36 내지 1-38을 상응하는 클로로포르메이트 시약 및 중간체 II를 사용하여 실시예 3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 1-12, 1-40 내지 1-42를 상응하는 알콜 및 중간체 I을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 1-14 내지 1-35 및 1-39를 상응하는 알데히드 (화합물 1-32에 대해 파라포름알데히드를 사용함)를 사용하여 실시예 4에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 1-45를 실시예 1A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로; (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 벤질 3-에틸-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (문헌 [J. Med. Chem. 2010, 53, 6730-6746]에 요약된 경로를 통해 제조함)로 대체하여 제조하였다.
화합물 1-46을 실시예 1A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로; (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 시스-tert-부틸 3,4-디히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (WO 2005/014582 A1에 요약된 경로를 통해 제조함)로 대체하여 제조하였다.
화합물 1-48을 실시예 1A에 대해 것과 유사한 방식으로; (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 (2R,3R)-tert-부틸 3-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (문헌 [Tetrahedron Lett. 2011, 52, 5036-5038] 및 WO 2009/013211 A2에 요약된 경로를 통해 제조함)로 대체하여 제조하였다.
화합물 1-50을 중간체 V로부터 실시예 4C에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
표 2의 화합물 실시예
실시예 5 - 화합물 2-2의 제조:
Figure pct00065
단계 1: tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조.
THF 10 mL 중 tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 5.34 mmol)의 용액을 광유 중 수소화나트륨의 60% 현탁액 (250 mg, 6.25 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DMF 10 mL 중 중간체 I (350 mg, 1.27 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1 N NaOH, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (0-30% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00066
단계 2: 8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린의 제조.
디옥산 10 mL 중 tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 3.51 mmol)의 용액을 디옥산 중 HCl의 4 M 용액 (4.0 mL, 16 mmol)으로 처리하였다. LC/MS 분석이 탈보호된 아민으로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린의 HCl 염을 수득하였다.
Figure pct00067
단계 3: 시클로펜틸(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)메타논의 제조.
DMF 1 mL 중 8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린의 HCl 염 (40 mg, 0.10 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.50 mmol)에 이어서 시클로펜틸 카르보닐 클로라이드 (25 mg, 0.19 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 적절한 LC 분획의 동결건조 후에 2-2의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 6 - 화합물 2-39의 제조:
Figure pct00069
DMF 1 mL 중 중간체 II (30 mg, 0.092 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 (14 mg, 0.11 mmol)의 용액을 0℃에서 i-Pr2NEt (0.10 mL, 0.57 mmol) 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P; 0.11 mL, 0.25 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. DMSO (1 mL)로 필터를 세척하면서 반응 혼합물을 여과하였다. DMSO/DMF 2 mL 중에 용해된 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-39를 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 6A - 2-15의 제조:
Figure pct00071
아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 중간체 II (25 mg, 0.076 mmol), 2-시아노아세트산 (9 mg, 0.1 mmol), PS-트리페닐포스핀 (119 mg, 0.229 mmol) 및 트리클로로아세토니트릴 (0.038 mL, 0.38 mmol)을 함유하는 혼합물을 10분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 DMSO (1.5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-15의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 7 - 화합물 2-88의 제조:
Figure pct00073
DMF 2 mL 중 중간체 II (100 mg, 0.305 mmol)의 용액을 옥사졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.884 mmol) 및 HATU (2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄; 200 mg, 0.526 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 목적 분획을 동결건조시켜 2-88의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 7A - 2-107의 제조:
Figure pct00075
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 시클로프로판카르복실산 (27 mg, 0.31 mmol)의 용액에 HATU (88 mg, 0.23 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.034 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합된 용액을 20℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 (S)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린 (중간체 V) (50 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (0.05% TFA 함유)로 용리시키면서 정제하여 2-107를 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 7B - 2-137 및 2-138의 제조:
Figure pct00077
MeOH (2 mL) 중 1-44 (0.17 g, 0.38 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 히드로클로라이드 염를 수득하였다.
Figure pct00078
이 중간체를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.4 mmol)에 이어서 시클로프로필카르보닐 클로라이드 (44 mg, 0.42 mmol)로 처리하였다. 혼합된 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10 mM NH4HCO3 함유)로 용리시키면서 정제하여 2-137 및 2-138의 혼합물을 수득하였다. 이어서, 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 칼럼 AD-H 4.6x250mm 5um, CO2/EtOH (0.1% DEA), 칼럼 온도 40℃. 화합물 2-137은 3.8분에 용리되었고, 그의 거울상이성질체 2-138은 5.1분에 용리되었다.
Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 7C - 2-139 및 2-140의 제조:
Figure pct00081
단계 1 및 2: tert-부틸 2-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트의 제조.
MeOH (4.7 mL) 중 rac-tert-부틸 2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (500 mg, 2.37 mmol; 상기 비사이클의 합성은 WO 2005/000806에 기재되어 있음)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (134 mg, 3.55 mmol)을 여러 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 계속하여 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 메탄올을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 수성 잔류물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 rac-tert-부틸 2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (9 mL) 중 rac-tert-부틸 2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (243 mg, 1.14 mmol)의 용액에 광유 중 NaH의 60% 현탁액 (150 mg, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 후에 중간체 IV (250 mg, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30에서 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 rac-tert-부틸 2-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00082
단계 3, 4 및 5: 거울상이성질체 2-139 및 2-140의 제조.
플라스크에 rac-tert-부틸 2-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (323 mg, 0.715 mmol) 및 DCM (2 mL)을 채웠다. 이 용액에 TFA (0.50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 3시간 동안 두어 rac-6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린, TFA 염을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00083
바이알에 rac-6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린, TFA (0.333 g, 0.715 mmol), 시클로프로판카르복실산 (0.068 mL, 0.86 mmol), HATU (0.299 g, 0.787 mmol), DMF (4.77 mL) 및 i-Pr2NEt (1.0 mL, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석한 다음, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-20% EtOAc에서 10:1:1:1 EtOAc/MeOH/아세톤/물)에 의해 정제하여 시클로프로필((1R,2S,4S 및 1S,2R,4S)-2-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메타논을 수득하였다. 이어서, 이 라세미 혼합물을, 키랄팩(Chiralpak), AD-H, 21 x 250 (mm) 칼럼을 사용하여 70 mL/분의 유량으로 CO2 중 25% MeOH로 용리시키면서 키랄 SFC에 의해 분리하여 2-139 (체류 시간 4.75분) 및 2-140 (체류 시간 7.85분)을 수득하였다. 화합물 2-139 및 2-140은 시클로프로필([(1R,2R,4S) 또는 (1S,2S,4R)]-2-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메타논이었다.
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 7D - 2-147의 제조:
Figure pct00086
DCM (2 mL) 중 1-51 (35 mg, 0.073 mmol)의 용액에 TFA (0.11 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시켜 (S)-8-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-에틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린, TFA를 수득하였다.
Figure pct00087
바이알에 DMF (1 mL) 중 (S)-8-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-에틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린, TFA (40 mg, 0.11 mmol), 시클로프로판카르복실산 (0.008 mL, 0.1 mmol), HATU (49 mg, 0.13 mmol) 및 DIEA (0.11 mL, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-147을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00088
화합물 2-1, 2-2, 2-8, 2-9, 2-11 내지 2-14, 및 2-90 내지 2-93을 상응하는 산 클로라이드 및 중간체 II로부터 실시예 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-4 및 2-5를 상응하는 카르복실산 및 중간체 II로부터 실시예 7에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, HATU 시약을 EDC 및 HOBt로 대체하여 제조하였다.
화합물 2-6, 2-7, 2-10을 상응하는 카르복실산 및 중간체 II로부터 실시예 7에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-16 내지 2-23을 상응하는 카르복실산 및 치환된 피롤리딘으로부터 실시예 6A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-24를 상응하는 카르복실산 및 치환된 피롤리딘으로부터 실시예 7에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 칼럼 AS-H 2.1x250mm 5um, 유량 70 mL/분, 6분 실행 시간, 이동상 15% MeOH, 85% CO2 (0.25% 디메틸에틸아민 함유), 파장 220 nm, 80 mg/mL MeOH 용액 0.25 mL 주입. 화합물 2-24는 4.8분에 용리되었고, 거울상이성질체는 3.8분에 용리되었다.
화합물 2-25 및 2-26을 상응하는 산 클로라이드 및 중간체 V로부터 실시예 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-27 내지 2-87을 상응하는 카르복실산 및 치환된 피롤리딘으로부터 실시예 6에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-89를 화합물 1-34로부터 실시예 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-94를 화합물 1-13으로부터 실시예 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-95를 화합물 1-35로부터 실시예 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-96을 화합물 1-39로부터 실시예 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-97을 상응하는 산 클로라이드 및 치환된 피롤리딘으로부터 실시예 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-98을 화합물 1-48로부터 실시예 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-99를 1-47로부터 실시예 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 칼럼 AY-H 4.6x250mm 5um, CO2 유량 2.55, 공용매 MeOH:ACN=1:1 (0.1% DEA), 공용매 유량 0.45, 칼럼 온도 40℃. 화합물 2-99는 23.0분에 용리되었고, 거울상이성질체는 11.8분에 용리되었다.
화합물 2-100을 1-46으로부터 실시예 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 칼럼 AD-H 4.6x250mm 5um, CO2 유량 2.55, 공용매 MeOH:ACN=1:1(0.1% DEA), 공용매 유량 0.45, 칼럼 온도 40℃. 화합물 2-100은 7.1분에 용리되었고, 거울상이성질체는 15.2분에 용리되었다.
화합물 2-101 내지 2-104를 중간체 V 및 상응하는 카르복실산으로부터 실시예 6에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-105 및 2-106을 중간체 II 및 상응하는 카르복실산으로부터 실시예 7에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-107 내지 2-116, 2-121 내지 2-123, 2-128, 2-129, 2-136을 중간체 V 및 상응하는 카르복실산으로부터 실시예 7A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2-117 내지 2-120을 중간체 V 및 상응하는 카르복실산으로부터 실시예 7A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 타르(Thar) SFC 정제용 80, 칼럼 키랄팩 OJ-H 20x250mm 5um, 유량 70 g/분, 이동상 CO2/EtOH 90/10 (0.1% DEA), 배압 100 bar, 파장 214 nm, 칼럼 온도 35℃, 순환 시간 7.6분, 20 mg/mL MeOH 용액으로서 주입당 14 mg. 2-117, 2-118, 2-119 및 2-120에 대한 체류 시간은 각각 4.07, 4.18, 5.51 및 6.64분이었다.
화합물 2-124 및 2-125를 중간체 V 및 상응하는 카르복실산으로부터 실시예 7A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 칼럼 OZ-H 4.6x250mm 5um, CO2 유량 1.95, 공용매 MeOH (0.1% DEA), 공용매 유량 1.05, 칼럼 온도 40℃. 화합물 2-124는 4.5분에 용리되었고, 그의 거울상이성질체 2-125는 3.9분에 용리되었다.
화합물 2-126 및 2-127을 중간체 V 및 상응하는 카르복실산으로부터 실시예 7A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 칼럼 OZ-H 4.6x250mm 5um, CO2 유량 1.95, 공용매 MeOH (0.1% DEA), 공용매 유량 1.05, 칼럼 온도 40℃. 화합물 2-126은 2.8분에 용리되었고, 그의 거울상이성질체 2-127은 4.7분에 용리되었다.
화합물 2-130 및 2-131을 중간체 V 및 상응하는 카르복실산으로부터 실시예 7A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 칼럼 OZ-H 4.6x250mm 5um, CO2 유량 1.95, 공용매 MeOH (0.1% DEA), 공용매 유량 1.05, 칼럼 온도 40℃. 화합물 2-130은 4.4분에 용리되었고, 그의 거울상이성질체 2-131는 6.0분에 용리되었다.
화합물 2-132 및 2-133을 중간체 V 및 상응하는 카르복실산으로부터 실시예 7A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 칼럼 OZ-H 4.6x250mm 5um, CO2 유량 1.95, 공용매 MeOH (0.1% DEA), 공용매 유량 1.05, 칼럼 온도 40℃. 화합물 2-132는 4.2분에 용리되었고, 그의 거울상이성질체 2-133은 6.9분에 용리되었다.
화합물 2-134 및 2-135를 중간체 V 및 상응하는 카르복실산으로부터 실시예 7A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 칼럼 OZ-H 4.6x250mm 5um, CO2 유량 1.95, 공용매 MeOH (0.1% DEA), 공용매 유량 1.05, 칼럼 온도 40℃. 화합물 2-134는 3.4분에 용리되었고, 그의 거울상이성질체 2-135는 5.1분에 용리되었다.
화합물 2-141을 실시예 7A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, N-Boc-3-히드록시피롤리딘을 N-Boc-3-히드록시-3-메틸피롤리딘으로 대체하여 제조하였다.
화합물 2-142 내지 2-146을 실시예 7D (화합물 2-147)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 2>
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
표 3의 화합물 실시예
실시예 8 - 화합물 3-2의 제조:
Figure pct00117
DMF 1 mL 중 6-클로로-N4-메틸피리미딘-4,5-디아민 (300 mg, 1.89 mmol)의 용액을 삼염화철(III) 6수화물 (204 mg, 0.756 mmol)에 이어서 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (364 mg, 2.08 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을, 반응 혼합물을 통해 공기를 버블링시키면서 85℃로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)을 첨가하고, DCM (30 mL×2)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (1:60에서 1:40 MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-클로로-9-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린을 수득하였다.
Figure pct00118
건조 THF 1 mL 중 (S)-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (10 mg, 0.070 mmol)의 용액을 0℃에서 광유 중 수소화나트륨의 60% 현탁액 (3.0 mg, 0.77 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 6-클로로-9-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린 (20 mg, 0.064 mmol)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (MeOH-DCM 1:30)에 의해 정제하여 3-2를 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 8A - 3-31의 제조:
Figure pct00120
6-클로로-9H-퓨린 (15.0 g, 97.4 mmol), DMSO (200 mL) 및 K2CO3 (20.2 g, 146 mmol)의 혼합물을 CH3I (20.7 g, 146 mmol)로 적가 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-클로로-9-메틸-9H-퓨린을 수득하였다.
Figure pct00121
THF (30 mL) 중 N-이소프로필시클로헥산아민 (1.9 g, 13 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 n-BuLi (5.3 mL, 2.5 M, 13 mmol)를 적가하고, -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 다음에, THF (10 mL) 중 6-클로로-9-메틸-9H-퓨린 (1.5 g, 8.9 mmol)의 용액을 적가하고, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF (10 mL) 중 I2 (3.4 g에, 13 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 Na2SO3 (10 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 여과물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-클로로-8-아이오도-9-메틸-9H-퓨린을 수득하였다.
Figure pct00122
THF (3 mL) 중 (S)-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (60 mg, 0.4 mmol)의 용액을 광유 중 NaH의 60% 현탁액 (24 mg, 1 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 6-클로로-8-아이오도-9-메틸-9H-퓨린 (100 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 20/1)에 의해 정제하여 3-31을 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 8B - 3-32의 제조:
Figure pct00124
톨루엔 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 3-31 (80 mg, 0.20 mmol)의 용액을 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (68 mg, 0.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0.02 mmol), 및 Na2CO3 (64 mg, 0.6 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (MeCN/물, 10 mM 수성 NH4HCO3 개질제 함유)에 의해 정제하여 3-32를 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 8C - 3-46 및 3-47의 제조:
Figure pct00126
DCM (5 mL) 중 rac-트랜스-4-에틸피롤리딘-3-올 (100 mg, 0.87 mmol) (문헌 [J. Med. Chem., 2010, 53, 6730-6746]에 기재된 바와 같이 제조함), 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (94 mg, 0.90 mmol), 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.50 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에테르 (15 mL x 3)로 세척하여 rac-시클로프로필(3-에틸-4-히드록시피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였다.
Figure pct00127
THF (25 mL) 중 rac-트랜스-시클로프로필(3-에틸-4-히드록시피롤리딘-1-일)메타논 (100 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (28 mg, 0.70 mmol, 미네랄 상 60%)을 첨가하고, 이어서 중간체 IV (137 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (40 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)하여, 3-46을 수득하였다.
Figure pct00128
라세미 화합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여: AS-H (4.6 x 250 mm, 5um), CO2 유량: 2.25, 공용매: MeOH (0.5% DEA), 공용매 유량: 0.75, 칼럼 온도: 40.1℃; 3.6분에 용리하는 3-47 및 2.5분에 용리하는 그의 거울상이성질체를 수득하였다. 3-47에 대한 데이터:
Figure pct00129
실시예 8D - 3-48의 제조:
Figure pct00130
(S)-9-에틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린을 중간체 VI로부터, DCM 중 TFA를 사용하여 중간체 II (실시예 2)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00131
다음에, (S)-9-에틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린의 (S)-시클로프로필(3-((9-에틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)메타논으로의 전환을 프로판 포스폰산 무수물 (T3P), i-Pr2NEt 및 시클로프로판탄산을 사용하여 2-39 (실시예 6)의 제조와 유사한 방식으로 완료하였다.
Figure pct00132
탈기된 디옥산 (0.15 mL) 중 아세트산팔라듐 (II) (0.003 g, 0.013 mmol) 및 부틸-1-아다만틸포스핀 (0.0095 g, 0.027 mmol)을 함유하는 밀봉된 튜브 #1을 아르곤으로 퍼징하고, 30분 동안 50℃로 가열하였다. 탈기된 디옥산 (0.4 mL) 중 2-클로로-5-메톡시피리딘 (0.019 g, 0.13 mmol), (S)-시클로프로필(3-((9-에틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)메타논 (0.020 g, 0.13 mmol), 피발산 (0.009 g, 0.086 mmol), 및 플루오린화세슘 (0.030 g, 0.20 mmol)을 합하여 밀봉된 튜브 #2를 준비하였다. 이어서, 아세트산팔라듐 - 부틸-1-아다만틸포스핀 혼합물을 밀봉된 튜브 #2에 첨가하고, 반응 튜브를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 12시간 동안 110℃로 가온하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM (4.0 mL) 및 물 (4.0 mL)로 희석하고, 분리 깔때기를 사용하여 분배하였다. 유기 추출물을 수집하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO (1.0 mL)에 녹이고, 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-48의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 4E - 3-49의 제조:
Figure pct00134
DCM (8.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((9-에틸-8-아이오도-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트; 중간체 VII (0.3 g, 0.65 mmol)의 용액을 TFA (2.0 mL, 26 mmol)로 적가 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 (S)-9-에틸-8-아이오도-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린, TFA를 조 오일로서 수득하였다.
Figure pct00135
반응 용기에 (S)-9-에틸-8-아이오도-6-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-퓨린, TFA (0.030 g, 0.063 mmol) 및 시클로프로판카르복실산 (0.017 g, 0.20 mmol)을 채웠다. 다음에, DMF (1.1 mL) 및 DIEA (0.10 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 다음에, 프로필포스폰산 무수물 (T3P) 용액 (0.10 mL, DMF 중 50% w/w)을 첨가하였다. 반응 용기를 마개를 막고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5.0 mL)로 희석하고, 분리 깔때기를 사용하여 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-시클로프로필(3-((9-에틸-8-아이오도-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00136
마이크로웨이브 바이알에 (S)-시클로프로필(3-((9-에틸-8-아이오도-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)메타논 (0.027 g, 0.063 mmol), 3-메틸-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.038 g, 0.15 mmol), 제3 인산칼륨 (0.053 g, 0.35 mmol), Si-DPP Pd (0.050 g, 0.013 mmol, 0.26 mmol/g; 실리사이클로부터 입수가능, Cat#R390-100), 디옥산 (1.0 mL), 및 물 (0.30 mL)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 하에 조사하였다. 반응물을 물 (2.0 mL)로 희석하고, 상 분리기 SPE 카트리지를 사용하여 DCM (5.0 mL)으로 추출하였다. 수집된 용리액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO (1.0 mL)에 녹이고, 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-49의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 8F - 3-66 및 3-67의 제조:
Figure pct00138
단계 1 및 2: 4-(디플루오로메틸)피롤리딘-3-올, HCl 염의 합성.
DCM (3 mL) 중 rac-트랜스-tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (절차 참조: 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2166-2167]; 100 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 BAST (0.17 mL, 0.90 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 다음에, 수성 탄산수소나트륨 (포화, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2x3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (포화, 3 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 rac-트랜스-tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00139
오일을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 4M HCl/1,4-디옥산 (0.5 mL, 2.0 mmol)으로 처리하고, 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 4-(디플루오로메틸)피롤리딘-3-올, HCl 염을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00140
단계 3-5: 3-66 및 3-67의 합성.
DCM (3 mL) 중 4-(디플루오로메틸)피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (35 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (61 mg, 0.60 mmol)을 첨가한 다음, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (25 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH (0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에테르 (20 mL)로 세척하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 rac-트랜스-시클로프로필(3-(디플루오로메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-일)메타논을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00141
THF (3 mL) 중 rac-트랜스-시클로프로필(3-(디플루오로메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-일)메타논 (40 mg, 0.20 mmol), 6-클로로-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린 (54 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 60% NaH (12 mg, 0.30 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (10:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 라세미 생성물를 수득하였다.
Figure pct00142
물질을 키랄 크로마토그래피에 의해 분해하였다. 조건: 칼럼 OJ-H 4.6x250mm 5um, CO2 유량 2.55, 공용매 MeOH:ACN=1:1 (0.1%DEA), 공용매 유량 0.45, 칼럼 온도 40℃. 화합물 3-66은 5.5분에 용리되었고, 화합물 3-67은 7.9분에 용리되었다.
Figure pct00143
Figure pct00144
실시예 8G - 3-68 및 3-69의 제조:
Figure pct00145
단계 1 및 2: 4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-올, HCl의 제조.
DCM (2 mL) 중 rac-트랜스-tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol; 이 물질의 합성에 대해서는 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 2166-2167] 참조)의 혼합물에 BAST (0.056 mL, 0.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (1 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 최종적으로, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (10:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 이어서, 오일을 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 4 N HCl/1,4-디옥산 (0.5 mL, 2.0 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00146
단계 3 내지 5: 3-68 및 3-69의 제조.
rac-트랜스-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (8 mg, 0.05 mmol), DCM (2 mL) 및 트리에틸아민 (13 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (6 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, MeOH (0.1 mL)를 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 농축 건조시켰다.
Figure pct00147
THF (2 mL) 중 rac-트랜스-시클로프로필(3-(플루오로메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-일)메타논 (8 mg, 0.04 mmol), 6-클로로-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린 (12 mg, 0.044 mmol)의 혼합물에 광유 중 NaH의 60% 현탁액 (3 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (10:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 3-68 및 3-69의 혼합물을 수득하였다.
Figure pct00148
거울상이성질체를 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다: 레지스셀(RegisCell) 4.6x250mm 5um, CO2 유량 2.55, 공용매 1:1 MeOH/MeCN (0.1% DEA 함유), 공용매 유량 0.45, 칼럼 온도 40℃. 화합물 3-68은 5.3분에 용리되었고, 화합물 3-69는 6.7분에 용리되었다.
Figure pct00149
Figure pct00150
화합물 3-1, 3-3 내지 3-30 및 3-61을 클로로디아미노피리미딘 및 상응하는 알데히드로부터 실시예 8에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 3-33 내지 3-45를 3-31 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르로부터 실시예 8B에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 3-50 내지 3-60을 적절한 보론산 에스테르 및 카르복실산을 사용하여 실시예 8E (화합물 3-49)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 3-62를 WO 2012/125893에 기재된 바와 같은 1-벤질-4,4-디메틸피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 8C에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 키랄 칼럼 크로마토그래피를 이용하게 분해하였다. 조건: 칼럼 AS-H (4.6x250mm, 5um), CO2 유량 2.25, 공용매 MeOH, 공용매 유량 0.75, 칼럼 온도 39.7℃. 화합물 3-62는 2.2분에 용리되었고, 그의 거울상이성질체는 1.7분에 용리되었다.
화합물 3-63 및 3-64를 WO 2009/61879에 기재된 바와 같은 5-아자스피로[2.4]헵탄-7-올을 사용하여 실시예 8C에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 키랄 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 분해하였다. 조건: 칼럼 AS-H (4.6x250mm, 5um), CO2 유량 2.25, 공용매 MeOH (0.5% DEA 함유), 공용매 유량 0.75, 칼럼 온도 40.1℃. 화합물 3-63은 1.9분에 용리되었고, 3-64는 2.7분에 용리되었다.
화합물 3-65를 상업적으로 입수가능한 트랜스-4-메틸피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 8C에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 키랄 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 분해하였다. 조건: 칼럼 AS-H (4.6x250mm, 5um), CO2 유량 2.25, 공용매 MeOH (0.5% DEA을 함유), 공용매 유량 0.75, 칼럼 온도 40.1℃. 화합물 3-65는 3.6분에 용리되었고, 그의 거울상이성질체는 3.0분에 용리되었다.
<표 3>
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
표 4의 화합물 실시예
실시예 9 - 화합물 4-3의 제조:
Figure pct00164
DMF 1.5 mL 중 중간체 II (25 mg, 0.076 mmol) 및 트리에틸아민 (0.025 mL, 0.18 mmol)의 용액을 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (17 mg, 0.10 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 바이알을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터를 DMSO 1.5 mL로 세척하였다. 1:1 DMSO/DMF 3 mL 중 조 생성물을 함유하는 여과물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 4-3을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00165
하기 표 4에 포함된 화합물을 중간체 피롤리딘 및 상응하는 술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 4>
Figure pct00166
Figure pct00167
표 5의 화합물 실시예
실시예 10 - 화합물 5-4의 제조:
Figure pct00168
DMF 1.5 mL 중 중간체 II (25 mg, 0.076 mmol)의 용액을 규소 중합체-지지된 DMAP (Si-DMAP; 294 mg, 0.229 mmol) 및 2-이소시아네이토-2,4,4-트리메틸펜탄 (16 mg, 0.10 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. DMSO 1.5 mL로 필터를 세척하면서 반응 혼합물을 여과하였다. 1:1 DMSO/DMF 3 mL 중에 용해된 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 5-4를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 10A - 화합물 5-9의 제조:
Figure pct00170
DCM (5 mL) 중 N-메틸에탄아민 (0.020 g, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.50 mmol)의 용액에 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (0.030 g, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 중간체 V (0.080 g, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (MeCN/물, 10 mM 수성 NH4HCO3 개질제 함유)에 의해 정제하여 5-9를 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 10B - 화합물 5-27의 제조:
Figure pct00172
THF (50 mL) 중 중간체 V, HCl 염 (0.25 g, 0.69 mmol) 및 CDI (0.22 g, 1.4 mmol)의 용액을 i-Pr2NEt (0.27 mL, 1.5 mmol)로 처리하고, 12시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (0 - 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-(3-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메타논을 수득하였다.
Figure pct00173
아세토니트릴 (75 mL) 중 (S)-(3-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.25 g, 0.60 mmol)의 용액을 아이오도메탄 (0.15 mL, 2.4 mmol)으로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 밤새 에테르 (10 mL)로 연화처리하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 (S)-1-(3-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 아이오다이드를 수득하였다.
Figure pct00174
DMA (0.90 mL) 중에 현탁된 (S)-1-(3-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 아이오다이드 (0.020 g, 0.046 mmol), 3-플루오로아제티딘 (0.011 g, 0.15 mmol), 및 DIEA (0.040 mL, 0.23 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 8시간 동안 70℃로 가온하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-27의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 10C - 화합물 5-12의 제조:
Figure pct00176
THF (30 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g, 3.0 mmol), 중간체 IV (0.40 g, 1.5 mmol) 및 60% NaH (0.80 g, 20 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (4.0 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 조 잔류물로서 수득하였다.
Figure pct00177
0℃에서 교반된 DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.10 g, 0.23 mmol)의 혼합물에 TMSI (0.70 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다.
Figure pct00178
0℃에서 Et3N (1.0 mL, 7.5 mmol), N-메틸아닐린 (0.40 g, 3.7 mmol) 및 톨루엔 (30 mL)의 혼합물에 톨루엔 (5.0 mL) 중 트리포스겐 (0.39 g, 1.3 mmol)을 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하여 메틸(페닐)카르밤산 클로라이드를 조 용액으로서 수득하였다. 0℃에서 DCM (10 mL) 중 9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-(피페리딘-4-일옥시)-9H-퓨린, HI 염 (0.10 g, 0.30 mmol), DIEA (0.15 mL, 0.88 mmol)의 혼합물에 톨루엔 중 메틸(페닐)카르밤산 클로라이드 (3.0 mL, 0.33 mmol, 0.11 M)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, DCM (30 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (MeCN/물, 10 mM 수성 NH4HCO3 개질제 함유)에 의해 정제하여 5-12를 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 10D - 화합물 5-13의 제조:
Figure pct00180
바이알에 들은 DCM (3.3 mL) 및 TEA (0.092 mL, 0.66 mmol) 중 3-메톡시아제티딘, HCl (0.020 g, 0.17 mmol)의 용액에 트리포스겐 (0.030 g, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 동시에, 별도의 바이알에서, 중간체 V, HCl 염 (0.060 g, 0.17 mmol)을 DCM (0.50 mL)과 트리에틸아민 (0.050 mL, 0.36 mmol) 중에 현탁시켰다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액이 형성되었다. 이어서, 이 현탁액을 시린지를 통해 제1 바이알에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM을 아르곤의 스트림 하에 증발시킨 다음, 조 반응 혼합물을 DMF (1.0 mL) 중에 재현탁시켰다. 추가 분량의 TEA (0.10 mL)를 첨가하고, 바이알을 72시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서, 반응 바이알을 냉각시키고, DMSO (0.90 mL)로 희석하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-13의 TFA 염을 수득하였다. 이어서, TFA 염을 메탄올 중에 용해시키고, 1g 실리프렙(SiliPrep)TM 규소-카르보네이트 카트리지를 통해 용리시켜 중성 5-13을 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 10E - 화합물 5-28의 제조:
Figure pct00182
디옥산 (20 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 중간체 VII (500 mg, 1.1 mmol)의 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.0 g, 3.7 mmol), 탄산칼륨 (964 mg, 7.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (174 mg, 0.213 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(9-에틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00183
DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(9-에틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.05 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (9 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (S)-9-에틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린을 수득하였다.
Figure pct00184
THF (15 mL) 중 (S)-9-에틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (59 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (40 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 (163 mg, 1.32 mmol) 및 트리에틸아민 (210 mg, 2.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 석유 에테르 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용-TLC (30:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 5-28를 수득하였다.
Figure pct00185
화합물 5-1 내지 5-3 및 5-5 내지 5-7을 중간체 II 및 상응하는 이소시아네이트로부터 실시예 10에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 5-8을 중간체 V 및 상응하는 이소시아네이트로부터 실시예 10에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 5-15 및 5-16을 상응하는 아제티딘 및 피롤리딘 아민으로부터 실시예 10D에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 이어서 라세미 혼합물을 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분해하였다: 키랄팩 칼럼, IA, 21 x 250 mm, 유량 70 mL/분, 8분 실행 시간, 이동상 CO2 중 40% MeOH, 파장 220 nm, 20 mg/mL MeOH 용액 0.25 mL 주입. 화합물 5-15는 3.4분에 용리되었고, 거울상이성질체 5-16은 5.6분에 용리되었다.
화합물 5-8을 중간체 V 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 5-10 및 5-11을 중간체 V 및 상응하는 아민을 사용하여 실시예 10A에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 5-14 내지 5-16을 중간체 V 및 상응하는 아민을 사용하여 실시예 10D에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 5-17 내지 5-26을 중간체 V 및 상응하는 아민을 사용하여 실시예 10B에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 5>
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
표 6의 화합물 실시예
실시예 11 - 화합물 6-3의 제조:
Figure pct00191
DMF 1.5 mL 중 중간체 II (25 mg, 0.076 mmol)의 용액을 AcOH (0.075 mL), 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드 (15 mg, 0.10 mmol) 및 분말 3 옹스트롬 분자체 (75 mg)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고 40℃에서 밤새 교반하였다. 다음에, Si-시아노보로히드라이드 (239 mg, 0.229 mmol)를 바이알에 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 40℃에서 밤새 교반하였다. DMSO (1.5 mL)로 필터를 세척하면서 혼합물을 여과하였다. 1:1 DMSO/DMF 3 mL 중 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 화합물 6-3을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 11A - 화합물 6-5의 제조:
Figure pct00193
THF (7 mL) 중 (S)-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (100 mg, 0.70 mmol)의 용액에 N2 압력 하에 0℃에서 LiAlH4 (80 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물 (0.1 mL), NaOH (0.1 mL, 4 M) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (S)-1-프로필피롤리딘-3-올을 수득하였다.
Figure pct00194
THF (10 mL) 중 (S)-1-프로필피롤리딘-3-올 (90 mg, 0.70 mmol)의 용액에 광유 중 60% NaH (60 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 중간체 I (240 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (MeCN/물, 10 mM 수성 NH4HCO3 개질제 함유)에 의해 정제하여 6-5를 수득하였다.
Figure pct00195
화합물 6-1, 6-2, 6-4를 실시예 11에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 6-6을, 중간체 IV 및 1-벤질-4,4-디메틸피롤리딘-3-올 (그의 제조는 WO 2012/125893에 기재되어 있음)을 사용하여 실시예 11A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 6>
Figure pct00196
표 7의 화합물 실시예
실시예 12 - 7-1의 제조:
Figure pct00197
DMF 1 mL 중 중간체 II (30 mg, 0.092 mmol)의 용액을 2-클로로피리미딘 (23 mg, 0.20 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 다음에, 탄산세슘 (65 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, LC/MS 분석은 목적 생성물로의 우수한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, DMSO로 희석하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-1의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 12A - 화합물 7-16의 제조:
Figure pct00199
톨루엔 (15 mL) 중 중간체 V (60 mg, 0.18 mmol) 및 1-브로모-2-메틸벤젠 (63 mg, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 Pd2(dba)3 (3 mg, 0.004 mmol), Cs2CO3 (21 mg, 0.060 mmol) 및 Xphos (2 mg, 0.004 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소의 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 톨루엔 (50 mL)으로 희석하고, 이어서 H2O (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 7-16의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 12B - 화합물 7-19의 제조:
Figure pct00201
튜브에 중간체 V, HCl (0.025 g, 0.069 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.0082 g, 0.0010 mmol), 탄산세슘 (0.068 g, 0.21 mmol), 브로모벤젠 (0.011 g, 0.069 mmol) 및 디옥산 (0.70 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 8시간 동안 90℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (1.0 mL)에 녹이고, 여과한 다음, 역상 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/NH4OH 개질제)에 의해 정제하여 7-19를 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 12C - 화합물 7-27의 제조:
Figure pct00203
0℃에서 THF (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (352 mg, 1.75 mmol)의 용액에 광유 중 60% 수소화나트륨 (72 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 60분 동안 교반한 후, 중간체 IV (400 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2%-5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00204
DCM (15 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.14 mmol)의 용액에 10℃에서 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 탄산칼륨을 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM (10 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-(피페리딘-3-일옥시)-9H-퓨린을 수득하였다.
Figure pct00205
DMF (2 mL) 중 (S)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-(피페리딘-3-일옥시)-9H-퓨린 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 2-브로모피리딘 (50 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨 (61 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (MeCN/물, 10 mM 수성 NH4HCO3 개질제 함유)에 의해 정제하여 7-27를 수득하였다.
Figure pct00206
화합물 7-2 내지 7-15를 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 실시예 12에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 7-17 및 7-18을 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 실시예 12A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 7-20 내지 7-26을 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 실시예 12B에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 7>
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
표 8의 화합물 실시예
실시예 13 - 8-1의 제조:
Figure pct00213
THF 5 mL 중 에틸 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (100 mg, 0.65 mmol)의 용액에 0℃에서 광유 중 60% NaH의 현탁액 (40 mg, 0.98 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 다음에, 중간체 I을 첨가하고 (150 mg, 0.54 mmol), 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 다음에, 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 분리하였다. 수성 층을 1 N 수성 HCl의 첨가에 의해 pH ~ 5로 산성화시키고, DCM (3회, 5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 산을 수득하였다.
Figure pct00214
이 중간체 산을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, HATU (100 mg, 0.26 mmol)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 다음에, 모르폴린 (20 mg, 0.22 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (45 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물 (5 mL)로 켄칭하고, DCM (3회, 5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (물/MeCN, 0.05% TFA 함유)에 의해 정제하여 목적 생성물; 8-1을 수득하였다.
Figure pct00215
하기 표 8에 포함된 화합물을 실시예 13에 개시된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 8>
Figure pct00216
표 9의 화합물 실시예
실시예 14 - 화합물 9-1의 제조:
Figure pct00217
디옥산 3 mL 중 라세미 시스-tert-부틸 (3-히드록시시클로펜틸)카르바메이트 (550 mg, 2.73 mmol)의 용액을 광유 중 수소화나트륨의 60% 현탁액 (175 mg, 4.38 mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, 중간체 I (800 mg, 2.89 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. SiO2 상에서 크로마토그래피 (0-40% MeOH/DCM)하여 목적 시스 생성물 9-1을 라세미체로서 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 15 - 화합물 9-3의 제조:
Figure pct00219
DCM 2 mL 중 9-1 (100 mg, 0.226 mmol)의 용액을 TFA (0.14 mL, 1.75 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM 2 mL 중에 용해시키고, i-Pr2NEt (0.040 mL, 0.23 mmol)에 이어서 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드 (50 mg, 0.34 mmol)로 처리하였다. 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 정제 (MeCN/물, TFA 첨가제 함유)에 의해 정제하고, 이어서 분획 농축시켜 9-3의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00220
실시예 15A - 화합물 9-10의 제조:
Figure pct00221
MeOH (3 mL) 중 9-6 (170 mg, 0.400 mmol) 및 디옥산 중 HCl (4 M, 3 mL, 12 mmol)의 혼합물을 교반하고, 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 트랜스-3-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6 일)옥시)시클로부탄아민의 HCl 염을 수득하였다.
DCM (4 mL) 중 트랜스-3-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)-시클로부탄아민의 HCl 염 (50 mg, 0.082 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.72 mmol)의 혼합물에 에탄술포닐 클로라이드 (15 mg, 0.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (MeCN/물, 10 mM 수성 NH4HCO3 개질제 함유)에 의해 정제하여 화합물 9-10를 수득하였다.
Figure pct00222
화합물 16 - 화합물 9-4의 제조:
Figure pct00223
단계 1: 시스-N-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)시클로펜틸)-2-니트로피리딘-3-아민의 제조.
DCM 3 mL 중 라세미 9-1 (300 mg, 0.679 mmol)의 용액을 TFA (0.4 ml, 5.2 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 다음에, 잔류물을 DCM 3 mL 중에 용해시키고, i-Pr2NEt (0.50 ml, 2.9 mmol)에 이어서 3-플루오로-2-니트로피리딘 (130 mg, 0.915 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가의 i-Pr2NEt (0.50 ml, 2.9 mmol) 및 3-플루오로-2-니트로피리딘 (130 mg, 0.915 mmol)으로 재충전하였다. 2일 동안 교반한 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. SiO2 상에서 크로마토그래피 (0-30% MeOH/DCM 구배)하여 목적 생성물, 9-a를 수득하였다.
Figure pct00224
단계 2: 시스-1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)시클로펜틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (9-4)의 제조.
MeOH 3 mL 중 시스-N-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)시클로펜틸)-2-니트로피리딘-3-아민, 9-a, (225 mg, 0.485 mmol)의 혼합물을 10% Pd/C (50 mg, 0.047 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 진공 하에 두고 수소로 3회 퍼징하고, 교반 반응물에 수소 풍선을 밤새 적용하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM 3 mL 중에 재용해시키고, CDI (250 mg, 1.54 mmol)로 처리하고, 밤새 교반한 다음, 불완전한 반응물을 추가의 CDI (250 mg, 1.54 mmol)로 재충전하고, 다시 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 중에 용해시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 동결건조시켜 목적 생성물 9-4의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00225
화합물 9-2, 9-5, 9-6을 실시예 14에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 9-7 및 9-8을 실시예 15에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 9-9를 실시예 15에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 라세미 형태로 제조하였고, 이어서 거울상이성질체를 하기 조건을 이용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다: 칼럼: AD-H 4.6x250mm 5um, 공용매:MeOH (0.1%DEA); 칼럼 온도: 40.8℃; 공용매 유량: 0.9. 화합물 9-9는 4.24분에 용리되었고, 거울상이성질체는 6.61분에 용리되었다.
<표 9>
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
표 10의 화합물 실시예
실시예 17 - 화합물 10-1의 제조:
Figure pct00229
THF 18 mL 중 (S)-tert-부틸 3-메르캅토피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 5.4 mmol)의 용액을 0℃에서 광유 중 수소화나트륨의 60% 현탁액 (0.42 g, 11 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 중간체 I (1.15 g, 4.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 메탄올 10 mL로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (10%에서 20% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 10-1를 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 18 - 화합물 10-2의 제조:
Figure pct00231
DCM 5 mL 중 10-1 (150 mg, 0.34 mmol) 및 mCPBA (150 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 Na2SO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 10-2를 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 19 - 10-4의 제조:
Figure pct00233
DCM 3 mL 중 10-1 (300 mg, 0.67 mmol)의 용액을 0℃에서 TFA 1 mL로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-((S)-피롤리딘-3-일티오)-9H-퓨린을 TFA 염, 10-a로서 수득하였다.
Figure pct00234
DCM 3 mL 중 8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-((S)-피롤리딘-3-일티오)-9H-퓨린 TFA 염, 10-a, (70 mg, 0.20 mmol)의 용액을 0℃에서 프로피오닐 클로라이드 (28 mg, 0.22 mmol) 및 Et3N (50 mg, 0.50 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (MeCN/물, 0.05% TFA 함유)에 의해 정제하여 10-4를 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 20 - 10-6의 제조:
Figure pct00236
DCM (5 mL) 중 화합물 10-4 (80 mg, 0.20 mmol) 및 mCPBA (112 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2SO3 (5 mL, 2 M)으로 켄칭하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (AcOEt/헥산: 10:30)에 의해 정제하여 10-6를 수득하였다.
Figure pct00237
화합물 10-3을 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 10-5 및 10-7을 실시예 20과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 10-8 및 10-9를 실시예 20과 유사한 방식으로, 산 클로라이드 시약을 적절한 클로로포르메이트 시약으로 대체하여 제조하였다.
화합물 10-10 및 10-11을 실시예 7과 유사한 방식으로, 중간체 II를 8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-((S)-피롤리딘-3-일티오)-9H-퓨린으로 대체하고 적절한 카르복실산을 사용하여 제조하였다.
화합물 10-12 및 10-13을 실시예 12와 유사한 방식으로, 중간체 II를 8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-((S)-피롤리딘-3-일티오)-9H-퓨린으로 대체하고 적절한 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
<표 10>
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
표 11의 화합물 실시예
실시예 21 - 11-1의 제조:
Figure pct00241
톨루엔 (150 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 (10 g, 25 mmol)의 현탁액에 리튬 헥사메틸디실라지드의 1.0 M THF 용액 (25 mL, 25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 톨루엔 (50 mL) 중 tert-부틸-3-옥소-피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.6 g, 25 mmol)의 용액에 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 석유 에테르 (30 mL)로 희석하고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 석유 에테르로 세척하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 3-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00242
질소 분위기 하에 건조 THF (1 mL) 중 tert-부틸-3-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 1.09 mmol)의 용액을 0℃에서 9-BBN의 0.5 M THF 용액 (2.4 mL, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 중간체 I (300 mg, 1.09 mmol), PdCl2(dppf) (80 mg, 0.11 mmol), K2CO3 (300 mg, 2.19 mmol), 물 (1 mL) 및 DMSO (2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사를 이용하여 가열하고, 이어서 SiO2 상에서 크로마토그래피 (1:20 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 화합물 11-1을 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 22 - 11-2의 제조:
Figure pct00244
디옥산 중 4 M HCl (3 mL) 중 11-1 (200 mg, 0.47 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, DMF (2 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (26 mg, 0.20 mmol), HATU (100 mg, 0.28 mmol) 및 i-Pr2NEt (72 mg, 0.56 mmol)로 처리하고, 최종적으로 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (물/MeCN, 10 mM NH4HCO3 함유)에 의해 정제하여 11-2를 수득하였다.
Figure pct00245
하기 표 11에 포함된 화합물 11-3을 상기 예시된 실시예 22에 기재된 화합물 11-2와 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 11>
Figure pct00246
표 12의 화합물 실시예
실시예 23 - 화합물 12-1의 제조:
Figure pct00247
단계 1 및 2: (S)-1-(3-(9-메틸-8-(메틸티오)-9H-퓨린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 제조.
N-이소프로필시클로헥산아민 (1.3 g, 8.9 mmol) 및 THF (30 mL)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 n-BuLi (3.6 mL, 2.5 M, 8.9 mmol)를 동일한 온도에서 15분에 걸쳐 적가하였다. THF (10 mL) 중 6-클로로-9-메틸-9H-퓨린 (1.0 g, 5.9 mmol)의 용액을 적가하고, 15분 동안 교반한 다음, S-메틸 메탄술포노티오에이트 (1.1 g, 8.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 에테르로 세척하여 6-클로로-9-메틸-8-(메틸티오)-9H-퓨린을 수득하였다.
Figure pct00248
THF (20 mL) 중 (S)-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (400 mg, 2.79 mmol)의 혼합물을 NaH (112 mg, 60%, 2.79 mmol)로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 6-클로로-9-메틸-8-(메틸티오)-9H-퓨린 (500 mg, 2.33 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 2:1)에 의해 정제하여 (S)-1-(3-((9-메틸-8-(메틸티오)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 수득하였다.
Figure pct00249
단계 3 및 4: 12-1의 제조.
(S)-1-(3-((9-메틸-8-(메틸티오)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (100 mg, 0.31 mmol), AcOH (5.0 mL) 및 물 (2.0 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 KMnO4 (120 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물이 무색으로 될 때까지 H2O2 (30%, 0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (실리카 겔, DCM/MeOH: 10:1)에 의해 정제하여 (S)-1-(3-((9-메틸-8-(메틸술포닐)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온를 수득하였다.
Figure pct00250
(S)-1-(3-((9-메틸-8-(메틸술포닐)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (20 mg, 0.057 mmol), Cs2CO3 (37 mg, 0.11 mmol) 및 DMF (1.0 mL)의 혼합물을 2,3-디메틸페놀 (8 mg, 0.07 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용-TLC (실리카 겔, DCM/MeOH: 10:1)에 의해 정제하여 12-1를 수득하였다.
Figure pct00251
화합물 12-2 내지 12-4를 실시예 23 (화합물 12-1)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 12>
Figure pct00252
표 13의 화합물 실시예
실시예 24 - 13-1의 제조:
Figure pct00253
플루오린화세슘 (0.149 g, 0.98 mmol)을 함유하는 밀봉된 반응 용기를 고진공 하에 교반하면서 4시간 동안 150℃로 가열하였다. 바이알을 고진공 하에 주위 온도로 냉각시키고, 아르곤으로 재충전하고, 다음에 DMSO (0.35 mL) 중 N,2-디메틸프로판-1-아민 (0.017 g, 0.20 mmol), (S)-tert-부틸 3-((9-에틸-8-아이오도-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트, 중간체 VII (0.030 g, 0.065 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, DMSO를 사용하여 1.0 mL로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 13-1의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 25 - 13-7의 제조:
Figure pct00255
반응 용기에 DMSO (0.35 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((9-에틸-8-아이오도-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트, 중간체 VII, (0.023 g, 0.050 mmol), N-메틸프로판-2-아민 (0.014 g, 0.20 mmol), 플루오린화칼륨 (0.030 g, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 100℃로 가열하고, 냉각시키고, DMSO를 사용하여 1.0 mL로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 13-7의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00256
화합물 13-2 내지 13-6 및 13-8을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 25에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 13>
Figure pct00257
Figure pct00258
표 14의 화합물 실시예
실시예 26 - 화합물 14-1의 제조:
Figure pct00259
디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 3-31 (15 mg, 0.12 mmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-일보론산 (15 mg, 0.12 mmol), K2CO3 (21 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 물 (20 mL), DCM (20 mL)을 첨가하고, 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 14-1을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 27 - 화합물 14-3의 제조:
Figure pct00261
DMF (1 mL) 중 중간체 IV의 제조에 대해 기재된 6-클로로-N4-에틸피리미딘-4,5-디아민 (170 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 FeCl3 6수화물 (68 mg, 0.25 mmol)에 이어서 3-메틸부탄알 (190 mg, 2.0 mmol)로 처리하였다. 내용물을 밀봉된 용기에서 16시간 동안 80℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-9-에틸-8-이소부틸-9H-퓨린을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00262
건조 THF (2 mL) 중 (S)-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (34 mg, 0.24 mmol)의 용액에 NaH (12 mg, 0.3 mmol, 광유 중 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 6-클로로-9-에틸-8-이소부틸-9H-퓨린 (48 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2:1 EtOAc/석유 에테르로 용리)에 의해 정제하여 14-3를 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 28 - 화합물 14-5의 제조:
Figure pct00264
건조 DCM (20 mL) 및 피리딘 (13 mL, 140 mmol) 중 중간체 IV의 제조에 대해 기재된 6-클로로-N4-에틸피리미딘-4,5-디아민 (1.2 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 디플루오로아세트산 무수물 (2.4 g, 14 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 디플루오로아세트산 무수물 (2.4 g, 14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (70/30 석유 에테르/EtOAc로 용리)로 정제하여 6-클로로-8-(디플루오로메틸)-9-에틸-9H-퓨린을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00265
건조 THF (2 mL) 중 (S)-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (38 mg, 0.26 mmol)의 용액에 NaH (13 mg, 0.33 mmol, 미네랄 상 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 6-클로로-8-(디플루오로메틸)-9-에틸-9H-퓨린 (51 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2:1 석유 에테르/EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 14-5를 수득하였다.
Figure pct00266
화합물 14-2를 시클로프로판 보론산을 사용하여 실시예 26에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 14-4를 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 14-6 및 14-7을 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 28에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 14>
Figure pct00267
Figure pct00268
표 15의 화합물 실시예
실시예 29 - 15-1 및 15-2의 제조:
Figure pct00269
단계 1 및 2: 15-1의 제조.
EtOH (40 mL) 중 중간체 VII (1.6 g, 3.5 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (190 mg, 0.35 mmol), 아세트산팔라듐 (38 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산나트륨 (572 mg, 6.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 일산화탄소 분위기 (20 atm) 하에 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-에틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-9-에틸-9H-퓨린-8-카르복실레이트를 수득하였다.
THF (15 mL) 중 (S)-에틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-9-에틸-9H-퓨린-8-카르복실레이트 (650 mg, 1.6 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (20 mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (488 mg, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 15-1를 수득하였다.
Figure pct00270
단계 3 및 4: 15-2의 제조.
DCM (10 mL) 중 15-1 (370 mg, 0.81 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-9-에틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. 잔류물을 THF (15 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 (540 mg, 5.3 mmol) 및 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (140 mg, 0.67 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 (420 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (MeCN/물, 10 mM 수성 NH4HCO3 개질제)에 의해 정제하여 15-2를 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 30 - 15-4의 제조.
Figure pct00272
반응 용기에 (S)-에틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-9-에틸-9H-퓨린-8-카르복실레이트 (15-1의 합성에 대해 기재된 바와 같이 제조됨; 0.030 g, 0.074 mmol), 디옥산 (0.5 mL), 및 시클로헥실아민 (0.10 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 12시간 동안 100℃로 가온하였다. 완결된 반응물을 진공 하에 농축시키고, DMSO (1.0 mL)에 녹이고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 15-4을 수득하였다.
Figure pct00273
화합물 15-3 및 15-5를 상응하는 아민을 사용하여 15-4 (실시예 30)에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
<표 15>
Figure pct00274
화합물 억제제의 내인성 효력을 측정하기 위한 HTRF PI3K 생화학적 검정
알파, 베타, 델타 및 감마 PI3K 이소형 효소의 내인성 효력 및 화합물 의존성 억제를 측정하기 위해 PI3-키나제 생화학적 검정을 개발하였다. 본 검정은 업스테이트(Upstate)에 의해 생산된 키트 (밀리포어(Millipore) 카탈로그 # 33-047)로부터 개발되고 추가로 최적화되었으며, HTS 및 SAR 스크리닝을 위해 구성되었다. 간략하게, 이 절차는 신호를 생성하기 위해 효소 반응 기질 포스파티딜(3,4,5)트리포스페이트 (PIP3)의 GRP1 플렉스트린 상동성 (PH) 도메인에 대한 정교한 특이성 및 높은 친화도 결합을 이용하였다. PIP3의 부재 하에, 유로퓸 (Eu)-표지된 항-GST, GST태그부착된 GRP1-PH 도메인, 비오틴-PIP3 및 스트렙타비딘 접합된 APC로 이루어진 HTRF (균질 시간-분해 형광 에너지 전달) 복합체를 형성하였다. PI3-키나제 활성에 의해 생산된 천연 PIP3은 경쟁적 방식으로 PH 도메인으로부터 비오틴-PIP3을 분열시켜 에너지 전달 (HTRF 복합체)의 손실 및 신호의 감소를 일으켰다. 본 검정의 포맷은 PI3K의 모든 4개의 이소형에 대해 동일하였고; 강건한 검정 윈도우를 달성하기 위해 사용된 효소의 농도에 있어서 차이가 있었다. 알파, 베타 및 델타 검정은 0.5, 1 및 0.3 nM 효소에서 진행하였고, 감마 검정은 5 nM 효소에서 진행하였다. ATP 농도는 알파, 베타 및 델타 검정에서 100 uM, 및 감마 검정에서 50 uM ATP였다. 모든 반응은 5uM PIP2에서 진행하였다.
검정 프로토콜
화합물을 칼럼 3에서 칼럼 12까지, 및 칼럼 13에서 칼럼 22까지 384-웰 폴리프로필렌 공급원 플레이트에 걸쳐 연속 희석하여 (100% DMSO 중 3배), 각각의 시험 화합물에 대해 10개의 농도 용량 반응물을 수득하였다. 칼럼 1, 2, 23 및 24는 단지 DMSO 또는 공지된 약리학적 대조 억제제를 함유하였다. 적정이 이루어지면, 384 웰 플레이트 상의 화합물 2.5 nL를, 어쿠스틱 분배에 의해 4중으로 1536 검정 플레이트 (그라이너(Greiner))로 재포맷하고 옮겨, 모든 4개의 PI3K 이소형 효소에 걸쳐 검정하였다.
PI3-키나제 생화학적 검정을 업스테이트에 의해 제공된 HTRF 키트 (밀리포어)를 이용하여 최적화하였다. 검정 키트는 6개의 시약을 함유하였다: 1) 4X 반응 완충제; 2) 천연 PIP2 (기질); 3) 정지 (EDTA); 4) 검출 믹스 A (스트렙타비딘-APC); 5) 검출 믹스 B (Eu-표지된 항-GST + GST-태그부착된 PH-도메인); 6) 검출 믹스 C. 또한 하기 품목을 입수하거나 구입하였다; PI3키나제 (업스테이트로부터의 알파 14-602, 베타 14-603, 감마 14-558 및 델타 14-604; 밀리포어), 디티오트레이톨 (시그마(Sigma), D-5545), 아데노신-5' 트리포스페이트 (인비트로젠(InVitrogen), Cat#AS001A), 천연 PIP3 (PI(3,4,5)P3, diC8, H+, 셀시그널즈, 인크.(CELLSIGNALS, INC.) Cat #907) DMSO (시그마, 472301).
PI3키나제 반응 완충제를, 원액을 탈이온수로 1:4 희석하여 제조하였다. DTT, PIP2 및 비오틴-PIP3을 사용 당일에 5 mM, 5 mM 및 25 nM의 최종 농도에서 1536 검정 플레이트에 첨가하였다. 바이오랩터(BioRaptor)를 이용하여 모든 웰에 1X 반응 완충제 중 PI3K 1.25 ul (그의 최종 농도의 2배로)를 첨가함으로써 효소 첨가 및 화합물 예비-인큐베이션을 개시하였다. 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 바이오랩터를 이용하여 2X 기질 용액 (1X 반응 완충제 중 PIP2 및 ATP) 1.25 ul를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 가습 챔버에서 인큐베이션하였다. 바이오랩터를 이용하여 모든 웰에 정지 용액 0.625 uL를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 바이오랩터를 이용하여 모든 웰에 검출 용액 (사용 2시간 전에 검출 믹스 C, 검출 믹스 A 및 검출 믹스 B를 18:1:1 비로 함께 조합하여 제조함) 0.625 uL를 첨가함으로써 켄칭된 반응물을 처리하여 생성물 형성을 검출하였다. 암실에서 1시간 인큐베이션 후, 330nm 여기 및 620nM (Eu) 및 665nM (APC)에서의 이중 방출 검출에 대해 세팅된 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 상에서 HTRF 신호를 측정하였다.
데이터 분석
HTRF 신호의 손실은 PIP2의 PIP3으로의 PI3K-의존성 전환에 의한 PH 도메인으로부터의 비오티닐화-PIP3의 이동으로 인한 것이었다. 이러한 신호의 손실은 증가하는 생성물 및 시간 둘 다에 관하여 비선형이다. 이 비-선형 검출은 IC50 계산의 정확성에 영향을 미칠 것이며; 따라서, 보다 정확한 IC50 값을 수득하기 위한 보정 인자가 필요하였다. 이러한 보정을 개별 검정 플레이트에서 진행된 PIP3 표준 곡선으로부터 도출하였다. 모든 데이터는 검정 플레이트의 각 웰에서의 수용자 (APC) 대 공여자 (유로퓸) 형광의 비를 사용하여 계산하였다. 각각의 화합물 농도에 대한 퍼센트 억제를 다음과 같이 계산하였다: %억제 = 100 x (형광 비-CtrlB)/(CtrlA-CtrlB), 여기서 CtrlA= PI3키나제 반응 + 공지된 참조 억제제이고, CtrlB= PI3K + DMSO이다. 이어서, 하기 식에 % 억제 데이터를 대입하여 IC50을 계산하였다: %억제 = min + (Max-min)/1+([억제제]/IC50)^n), 여기서 min은 억제제를 사용한 % 억제이고, max는 DMSO 대조군에서의 신호이고, n은 힐(Hill) 기울기이다.
생물학적 데이터
하기 표는 본 발명에 대해 개시된 생물학적 데이터를 표로 만든 것이다. 생물학적 데이터는 상기 기재된 방법론을 이용하여 수집하였다. 각각의 화합물에 대한 PI3K델타 IC50 값이, PI3K알파와 비교한 상대적 선택성, 뿐만 아니라 본 검정에서 투여된 화합물의 물리적 형태와 함께 나열되어 있다.
소정의 화합물에 대한 상대적 선택성의 결정은 (PI3K-알파IC50 값/PI3K-델타 IC50 값)의 상대비로서 규정된다.
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00286

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1- 5알킬, C3- 12시클로알킬, C1- 5헤테로알킬, 및
    C3- 12헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 아미노, ORa, O(C=O)Ra, O(C=O)ORa 및 NH(C=O)Ra로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    Ra는 독립적으로 수소, C1- 10알킬, C1- 10헤테로알킬, 아릴, C3- 13시클로알킬, C3-12헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1- 10알킬, C3-12 시클로알킬, C3- 12헤테로시클로알킬,
    C1-10 헤테로알킬, C2- 10알키닐, 아릴, 아이오도, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R2는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    A는 C3-12 시클로알킬, C3- 12헤테로시클로알킬, 및 C6- 12스피로시클릴이고;
    L은 O, S, SO2, 및 -CH2로부터 선택되고;
    K는 결합, NH, O, C(O), CH2, N((C1- 5)알킬)1-2, -C(O)N(Rb)-(CH2)m, S, SO2, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고;
    Rb는 H 또는 C1-10 알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R3은 독립적으로
    할로겐,
    C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    C2-10 알케닐(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    C1-10 헤테로알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    아릴 C2-10 알키닐(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    C3-12 시클로알킬C0 -10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    (C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    C1-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    C1-10 헤테로알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    C1-10 헤테로알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    아릴 C0-10 알킬 (카르보닐)0- 1옥시C0 -10 알킬,
    (C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    헤테로아릴C0 -10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    (C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    ((C0- 10)알킬)1- 2아미노카르보닐옥시,
    (C0- 10)헤테로알킬아미노카르보닐옥시,
    아릴(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
    (C3-12)시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
    헤테로아릴(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
    (C3-12)헤테로시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
    C1-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
    (C1-10)헤테로알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
    C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
    아릴 C0- 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
    헤테로아릴C0 - 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
    (C3- 12)헤테로시클로알킬C0 - 10알킬아미노(카르보닐)0 - 1C0 -10 알킬,
    C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    C1-10 헤테로알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    C3-12 시클로알킬 C0-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    (C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    -CO2(C0-10 알킬),
    -(C0-10 알킬)CO2H,
    옥소 (=O);
    C1-10 알킬S(O)1 -2,
    C1-10 헤테로알킬 S(O)1-2,
    (C3-12)시클로알킬S(O)1 -2,
    (C3-12)시클로헤테로알킬S(O)1 -2,
    헤테로아릴S(O)1 -2,
    아릴S(O)1 -2,
    -SO2N(C0-6 알킬)0 -2,
    C0-6 알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    C1-10 헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    (C3-12)시클로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    (C3-12)시클로헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    헤테로아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    -SO2CF3,
    -SO2CF2H,
    -Si(C0-6 알킬)3 ,
    아미노,
    (C0-10 알킬)1-2 아미노,
    C1- 4아실아미노 C0-10 알킬,
    히드록시,
    (C1-10 알킬)OH,
    C0-10 알킬알콕실,
    시아노,
    C1- 6알킬시아노, 및
    C1- 6할로알킬
    로부터 선택되고;
    여기서 R3은 각각 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R4 치환기로 치환되고 각각의 R4는 독립적으로
    할로겐,
    C1-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    C1-10 헤테로알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    아릴 C2-10 알키닐(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    (C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    (C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1C0 -10 알킬,
    C1-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    C1-10 헤테로알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    아릴 C0-10 알킬 (카르보닐)0- 1옥시C0 -10 알킬,
    (C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    헤테로아릴C0 -10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    (C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(카르보닐)0 - 1옥시C0 -10 알킬,
    ((C0- 10)알킬)1- 2아미노카르보닐옥시,
    아릴 (C0- 10)알킬아미노카르보닐옥시,
    (C3-12)시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
    헤테로아릴(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
    (C3-12)헤테로시클로알킬(C0-10)알킬아미노카르보닐옥시,
    C1-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
    (C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
    아릴 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
    헤테로아릴 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
    (C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬아미노카르보닐C0 -10 알킬,
    C1-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    (C3- 12)시클로알킬 C0-10 알킬 (옥시)0-1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    헤테로아릴 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    (C3- 12)헤테로시클로알킬 C0-10 알킬(옥시)0 -1(카르보닐)0- 1아미노C0 -10 알킬,
    -CO2(C0-10 알킬),
    -(C0-10 알킬)CO2H,
    옥소 (=O),
    C1-10 알킬S(O)1 -2,
    C1-10 헤테로알킬 S(O)1-2,
    (C3-12)시클로알킬S(O)1 -2,
    (C3-12)시클로헤테로알킬S(O)1 -2,
    헤테로아릴S(O)1 -2,
    아릴S(O)1 -2,
    C0-6 알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    C1-10 헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    (C3-12)시클로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    (C3-12)시클로헤테로알킬(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    헤테로아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    아릴(아미노)0 - 1S(O)1 - 2아미노,
    -SO2N(C1-6알킬)1 -2,
    -SO2C1 - 6알킬,
    -SO2CF3,
    -SO2CF2H,
    아미노,
    (C0-10 알킬)1-2 아미노,
    -(옥시)0-1(카르보닐)0- 1N(C0-10 알킬)1 -2,
    히드록시,
    (C1-10 알킬)OH,
    C1-10 알콕시,
    시아노, 및
    C1- 6할로알킬
    로부터 선택되고;
    R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고 각각의 R5 치환기는 독립적으로 히드록시, (C1- 6)알킬, (C1- 6)알콕시, (C1-10 알킬)OH, 할로겐, CO2H, -(C0- 6)알킬CN, -O(C=O)C1-C6 알킬, -(C=O)OC1-C6 알킬, NO2, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C0-6)알킬, C1-10 알킬술포닐, C1-10 헤테로알킬, 아릴, (C3- 12)시클로알킬, 헤테로아릴, (C3- 12)헤테로시클로알킬, C1-10 헤테로알킬술포닐, 옥소 (O=), (C3- 12)시클로알킬술포닐, (C3- 12)시클로헤테로알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, -SO2N(C1-6알킬)1 -2, -SO2C1-6알킬, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10 알킬술피닐, -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 아미노(C1-6알킬)0 -2 및 NH2로부터 선택되고;
    R5는 0, 1, 또는 2개의 R6 치환기로 치환되고 각각의 R6 치환기는 독립적으로 히드록시, (C1- 6)알킬, (C1- 6)알콕시, (C1-10 알킬)OH, 할로겐, CO2H, -(C0- 6)알킬CN, -O(C=O)C1-C6 알킬, -(C=O)OC1-C6 알킬, NO2, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C0-6)알킬, C1-10 알킬술포닐, C1-10헤테로알킬술포닐, 옥소 (O=), (C3- 12)시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, (C3- 12)시클로헤테로알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, -SO2N(C1-6알킬)1 -2, -SO2C1 - 6알킬, -SO2CF3, -SO2CF2H, -O(0-1)(C1-10)할로알킬, 아미노(C1-6알킬)0 -2 및 NH2로부터 선택된다.
  2. tert-부틸-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-[피롤리딘-3-일옥시]-9H-퓨린;
    tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-메틸프로필-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    나프탈렌-2-일-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    벤질-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    4-메틸페닐-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    페닐-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2,2-디메틸프로필-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    3-(트리플루오로메틸)페닐-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    4-메톡시페닐-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-({9-메틸-8-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[8-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[8-(4-히드록시페닐)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-({8-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-9-메틸-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(2-메틸-1H-인돌-7-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-[(9-메틸-8-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일-9H-퓨린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-({8-[4-(아세틸아미노)페닐]-9-메틸-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-({8-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-9-메틸-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-메틸-8-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-[(8-이소퀴놀린-4-일-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[8-(1H-인다졸-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 3-((8-(3-메톡시시클로부틸)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 3-((9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 3-((9-메틸-8-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[8-(2-tert-부틸-1,3-티아졸-5-일)-9-에틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    1-메틸에틸-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[8-(2-tert-부틸-1,3-티아졸-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로펜틸카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(나프탈렌-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로헥실카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1,3-옥사졸-5-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    (3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-메틸-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-메틸-6-{[1-(페닐카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로펜틸카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-메틸-6-[(1-프로파노일피페리딘-4-일)옥시]-9H-퓨린;
    3-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-(1-[(5-메틸이속사졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    1-{2-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}피롤리딘-2-온;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(나프탈렌-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(피리딘-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-({1-[(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({-1-[(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    6-({1-[(2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1,2,5-옥사디아졸-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(이속사졸-5-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1H-피라졸-5-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    6-({1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    6-({1-[(7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(4-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    5-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-N,N-디메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    2-(3-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-2-올;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(3-메틸이속사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(6-메틸피리딘-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(4H-푸로[3,2-b]피롤-5-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(2-메틸피리딘-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    6-({1-[(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    6-({1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    6-({1-[(5-시클로프로필이속사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    4-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-메틸피롤리딘-2-온;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-({1-[(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(피리딘-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(5-메틸이속사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(피리딘-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    6-({1-[(5-에틸이속사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(4-메틸이속사졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1H-피라졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    6-({1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    6-({1-[(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    4-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-(1-메틸에틸)피롤리딘-2-온;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1,2,5-트리메틸-1H-피롤-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    2-(5-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-올;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-d]테트라졸-5-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    6-{[1-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    6-({1-[(2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-{[5-(1-메틸에틸)이속사졸-4-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1,3-옥사졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    1-(3-((9-에틸-8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)에타논;
    1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
    1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온;
    1-(3-((9-에틸-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((8-(2-(tert-부틸)티아졸-5-일)-9-에틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((8-(2-(tert-부틸)티아졸-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((9-시클로프로필-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((8-(1H-인다졸-6-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((9-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((9-메틸-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((8-(1H-인돌-6-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((8-(1H-인다졸-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((8-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((8-(1H-인돌-5-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-((9-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸에틸)술포닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(트리플루오로메틸)술포닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(페닐술포닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(나프탈렌-2-일술포닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(비페닐-4-일술포닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    N-시클로헥실-3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복스아미드;
    3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-(3-메틸페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
    3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;
    3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;
    3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-1-카르복스아미드;
    에틸 N-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}알라니네이트;
    N-에틸-3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카르복스아미드;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1-페닐에틸)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로헥실메틸)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    4-{[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]메틸}-N,N-디메틸아닐린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(1H-피롤-2-일메틸)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-피리미딘-2-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-티에노[3,2-c]피리딘-4-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    1-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]프탈라진;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-(4-푸란-2-일피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-(6-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    4-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-({1-[6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    (3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)옥시)시클로펜틸)(모르폴리노)메타논;
    tert-부틸 [3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로펜틸]카르바메이트;
    tert-부틸 [3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로펜틸]카르바메이트;
    N-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로펜틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
    1-[3-{[8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로펜틸]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    (3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)술포닐)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)술포닐)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    시클로프로필(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)메타논;
    에틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    이소부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    (3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메타논;
    (3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)(2-메틸옥사졸-4-일)메타논;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-((1-(피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)티오)-9H-퓨린;
    4-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)티오)피롤리딘-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘;
    tert-부틸 3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    (3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)메틸)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    1-(3-((8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    에틸 3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;
    벤질 3-에틸-4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-(디메틸아미노)에틸-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-(디메틸아미노)프로필-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-({8-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-9-에틸-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    6-{[-1-(시클로프로필카르보닐)-2-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    1-(시클로프로필카르보닐)-4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-3-올;
    2-{[(3S)-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로펜탄아민;
    6-{[1-(아제티딘-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    2-{[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로펜탄아민;
    6-({1-[-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로부틸카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    6-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-({1-[(2-메틸시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-({1-[비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    1-[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민;
    1-{[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로부탄아민;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    4-[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]-2-메틸-4-옥소부탄-2-아민;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-{[1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-({1-[(-메틸시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-({1-[(2,3-디메틸시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[스피로[2.4]헵트-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-{[2-(디플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-({1-[(2,2-디메틸시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-({1-[(3-메틸시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    {[(3S)-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로프로필)메탄올;
    9-에틸-6-{[1-{[2-(플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-({(3S)-1-[(2-플루오로시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(1,3-옥사졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    시클로프로필(2-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메타논;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메톡시피리딘-4-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-9-에틸-9H-퓨린;
    3-플루오로-5-(9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)페놀;
    9-메틸-8-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-메틸-8-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-메틸-8-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    N-[3-플루오로-5-(9-메틸-6-{[(3S)-1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)페닐]메탄술폰아미드;
    5-(9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)피리딘-3-아민;
    8-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(6-클로로피리딘-3-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9-프로필-9H-퓨린;
    8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9-프로필-9H-퓨린;
    9-메틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-(2,2-디플루오로에틸)-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    8-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)-9-에틸-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린;
    8-아이오도-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(6-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    2-메톡시-5-(9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)피리딘-3-카르보니트릴;
    N-[2-메톡시-5-(9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린-8-일)피리딘-3-일]메탄술폰아미드;
    9-메틸-8-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-8-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-퓨린;
    N-[5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-2-메톡시피리딘-3-일]메탄술폰아미드;
    5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-9H-퓨린;
    5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    5-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-9H-퓨린-8-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-에틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(5-메톡시피리딘-2-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{[1-(2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-{[1-(2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-({1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-{[1-(2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-퓨린;
    (3-((9-에틸-8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4,4-디메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-{[5-(시클로프로필카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵트-7-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    시클로프로필([3-(디플루오로메틸)-4-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
    시클로프로필(3-((9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메타논;
    9-에틸-6-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    N-에틸-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복스아미드;
    N-에틸-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
    6-{[1-(아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-메틸-N-페닐피페리딘-1-카르복스아미드;
    9-에틸-6-({1-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-({1-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-({(3S)-1-[(메틸아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}-N-메틸-N-페닐피롤리딘-1-카르복스아미드;
    (1-{[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-3-일)메탄올;
    6-({1-[(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    1-{[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-메틸피롤리딘-3-올;
    9-에틸-6-({1-[(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    6-{[1-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(피페리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-({1-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    1-{[3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-일]카르보닐}아제티딘-3-올;
    6-({1-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-({1-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    (3-((9-에틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논;
    8-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-6-((1-프로필피롤리딘-3-일)옥시)-9H-퓨린;
    6-((1-벤질-4,4-디메틸피롤리딘-3-일)옥시)-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-{[1-(2-메틸페닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-에틸-6-{[1-(4-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-페닐피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-에틸-6-{[1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-6-{[1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]옥시}-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-피리미딘-5-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-피리딘-3-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    6-{[1-(1,2-벤즈이속사졸-6-일)피롤리딘-3-일]옥시}-9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-피라진-2-일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-{[1-피리딘-2-일피페리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    tert-부틸 (3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로부틸)카르바메이트;
    N-(4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로헥실)프로판아미드;
    N-(4-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로헥실) 시클로프로판카르복스아미드;
    N-(3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로펜틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
    N-(3-{[9-에틸-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}시클로부틸)에탄술폰아미드;
    8-(2,3-디메틸페녹시)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(3-플루오로-5-메톡시페녹시)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-메틸-8-[(2-메틸피리미딘-5-일)옥시]-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    tert-부틸-3-({9-에틸-8-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-({9-에틸-8-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-({9-에틸-8-[3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(4-메틸피페리딘-1-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(4-페닐피페리딘-1-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-({9-에틸-8-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-({9-에틸-8-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(3-메틸피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
    8-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-9-에틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-시클로프로필-9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-에틸-8-(2-메틸프로필)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-메틸-8-(2-메틸프로필)-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    8-(디플루오로메틸)-9-에틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-9H-퓨린;
    9-에틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-8-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린;
    9-메틸-6-{[1-프로파노일피롤리딘-3-일]옥시}-8-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린;
    tert-부틸-3-({9-에틸-8-[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    9-에틸-6-((1-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-카르복스아미드;
    tert-부틸-3-({8-[(시클로프로필메틸)카르바모일]-9-에틸-9H-퓨린-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸-3-{[8-(시클로헥실카르바모일)-9-에틸-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트; 및
    tert-부틸-3-{[9-에틸-8-(에틸카르바모일)-9H-퓨린-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서, K가 결합인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, L이 O인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, L이 S 및 SO2로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, L이 CH2인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 피롤리디닐, 피페리디닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 아자스피로 [2.4]헵트-2-일, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 아제티디닐, 및 시클로펜틸로부터 선택되고, 이러한 실시양태의 변형에서, A가 피롤리디닐, 피페리디닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 아자스피로 [2.4]헵틸, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 및 시클로펜틸로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 시클로프로필, 이소부틸, 2-메틸프로필, 메틸, 에틸, 아이오도, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 에톡시카르보닐, 시클로헥실, 페닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 3,6-디히드로-2H-피라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 시클로부틸, 수소, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐], 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 모르폴리닐, 4,5,6,7,-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴로부터 선택되고, 여기서 R2가 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3으로 치환된 것인 화합물.
  9. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. PI3K-델타-매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, PI3K-델타-매개 질환의 치료 방법.
  12. PI3K-델타의 선택적 억제에 의해 개선될 수 있는, 관절염, 천식 및 폐쇄성 기도 질환, 자가면역 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 PI3K-델타의 선택적 억제에 의해 개선될 수 있는 상기 상태를 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 상태가 관절염인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 상태가 류마티스 관절염, 소아 관절염 및 건선성 관절염으로부터 선택된 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 상태가 천식 또는 폐쇄성 기도 질환인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 상태가 만성 천식, 후기 천식, 기도 과민반응, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 재발성 기도 폐쇄, 및 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 및 기종으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 천식의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 천식을 치료하는 방법.
  18. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 관절염의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 관절염을 치료하는 방법.
  19. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
UA117040C2 (uk) 2013-12-05 2018-06-11 Пфайзер Інк. ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІЛ-, ПІРОЛО[2,3-b]ПІРАЗИНІЛ- ТА ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИДИНІЛАКРИЛАМІДИ
WO2015131773A1 (zh) 2014-03-06 2015-09-11 上海海雁医药科技有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物
CN104030998B (zh) * 2014-06-05 2015-11-18 华东师范大学 4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物及其制备方法
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
AU2015314851B2 (en) 2014-09-11 2020-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
JP6783230B2 (ja) * 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
US10189844B2 (en) 2016-02-04 2019-01-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrazole derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
WO2017166104A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
MX2019002962A (es) * 2016-09-14 2019-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores espirobiciclicos de la interaccion de menina-mll.
US10494370B2 (en) * 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
CN113620976B (zh) * 2020-05-09 2023-09-26 中国医学科学院药物研究所 噻唑并嘧啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
JPWO2022209916A1 (ko) * 2021-03-29 2022-10-06
CN113072480B (zh) * 2021-04-13 2022-09-30 常州佳德医药科技有限公司 一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用
WO2024083237A1 (en) * 2022-10-20 2024-04-25 Impact Therapeutics (Shanghai) , Inc Substituted heteroaryl bicyclic compounds as usp1 inhibitors and the use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT95516A (pt) * 1989-10-06 1991-08-14 Wellcome Found Processo para a preparacao de derivados de 2',3'-didesoxi nucleosidos 6-substituidos
US5670501A (en) 1994-09-01 1997-09-23 Discovery Therapeutics, Inc. N-substituted 9-alkyladenines
MXPA02010618A (es) * 2000-04-25 2004-05-05 Icos Corp Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa delta.
JP4651264B2 (ja) * 2000-07-21 2011-03-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスホネートヌクレオチドアナログのプロドラッグならびにこれを選択および作製するための方法。
SE0300456D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2525207A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Substituted piperidine carbamates for use as inhibitors of hormone sensitive lipase
US7517888B2 (en) 2004-04-28 2009-04-14 Cv Therapeutics, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
AU2007281993B2 (en) * 2006-08-08 2013-08-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
US8008307B2 (en) * 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
JP2011527342A (ja) * 2008-07-07 2011-10-27 エックスカバリー ホールディング カンパニー エルエルシー Ｐｉ３ｋアイソフォーム選択的阻害剤
WO2011075643A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
CA2803620A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
UA112517C2 (uk) * 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
WO2012037204A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Exelixis, Inc. Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture
TWI617560B (zh) * 2010-09-14 2018-03-11 伊塞利克斯公司 PI3Kδ 抑制劑以及其應用和生產方法
CN102838600A (zh) * 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂

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