JP3438818B2 - キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、キナゾリン誘導体、それらを調製するため
のプロセス、活性成分としてそれらを含有する薬学的組
成物、脈管形成および／または増加した血管透過性に関
連した疾患状態の処置方法、ヒトのような温血動物にお
ける抗脈管形成および／または増加した血管透過性を低
減する効果の産出において使用するための医薬としての
それらの使用ならびに医薬の製造におけるそれらの使用
に関する。
通常の脈管形成は、胚発生、創傷の治癒および女性の
生殖機能のいくつかの要素を含める多様なプロセスにお
いて、重要な役割を担う。所望されないまたは病理学的
な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマ
チ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫（Fanら、1
995、Trends Pharmacol.Sci.16:57−66;Folkman、199
5、Nature Medicine 1:27−31）を含める疾患状態に関
連する。血管透過性の交替は、通常のおよび病理学的な
生理学的プロセスの両方において役割を担うと考えられ
る（Cullinan−Boveら、1993、Endocrinology 133:829
−837;Sengerら、1993、Cancer and Metastasis Review
s、12:303−324）。インビトロで内皮細胞成長促進活性
を有するいくつかのポリペプチドは、酸性および塩基性
の繊維芽細胞成長因子（aFGFおよびbFGF）および血管内
皮成長因子（VEGF）を含めて同定されている。そのレセ
プターの限定された発現によって、VEGFの成長因子活性
は、FGFのものに比べて、内皮細胞に対して比較的特異
的である。最近の証拠は、VEGFは、通常のおよび病理学
的な脈管形成（Jakemanら,1993,Endocrinology、133:84
8−859;Kolchら、1995、Breast Cancer Reseach and Tr
eatment、36:139−155）および血管透過性（Connolly
ら、1989、J.Biol.Chem.264:20017−20024）の両方の重
要な刺激物であることを示す。抗体を用いるVEGFの除去
によるVEGF活性の拮抗作用は、腫瘍成長の阻害をもたら
し得る（Kimら、1993、Nature 362:841−844）。
チロシンキナーゼレセプター（RTK）は、細胞の形質
膜を横切る生化学的なシグナルの伝達において重要であ
る。これらの膜通過分子は、特徴的に、形質膜中のセグ
メントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連結
された細胞外リガンド結合ドメイン（extracellular li
gand−binding domain）からなる。リガンドのレセプタ
ーに対する結合は、レセプターおよび他の細胞内分子の
両方のチロシン残基のリン酸化を導く、レセプター関連
（receptor−associated）チロシンキナーゼ活性の刺激
をもたらす。チロシンのリン酸化におけるこれらの変化
は、多様な細胞応答を導くシグナリングカスケード（si
gnalling cascade）を開始させる。今日までに、アミノ
酸配列のホモロジーにより定義した、少なくとも19の異
なるRTKサブファミリーが同定されている。これらのサ
ブファミリーの１つは、現在、fms様チロシンキナーゼ
レセプター（FltまたはFlt1）、キサーゼ挿入ドメイン
含有レセプター（KDR）（Flk−１ともいわれる）、およ
び別のfms様チロシンキナーゼレセプター（flt4）によ
り包含される。これらに関連したRTKの２つ（F1tおよび
KDR）は、高いアフィニティーでVEGFを結合させること
が示されている（De Vriesら、1992、Science 255:989
−991;Termanら、1992、Biochem.Biophys.Res.Comm.199
2、187:1579−1586）。非相同細胞において発現したVEG
Fのこれらのレセプターに対する結合は、細胞のタンパ
ク質およびカルシウム流動の、チロシンのリン酸化状態
における変化に関連する。
欧州特許公開公報第0326330号は、特定のキノリン、
キナゾリン、およびシンノリン植物性殺菌剤（plant fu
ngicide）を開示している。これらの植物性殺菌剤のあ
るものはまた、殺虫活性および殺ダニ活性を有すると述
べられている。しかしながら、開示された化合物のいず
れもヒトのような動物における任意の目的で使用され得
るという開示または示唆は無い。特に、欧州特許公開公
報は、VEGFのような成長因子によって媒介される脈管形
成および／または増加した血管透過性に関するものの教
示を全く含んでいない。
欧州特許公開公報第0566226号は、上皮細胞成長因子
（EGF）レセプターチロシンキナーゼに対する活性を有
するアニリノキナゾリンを開示している。欧州特許第05
66226号は、VEGFのような成長因子によって媒介される
脈管形成および／または増加した血管透過性に関するも
のの教示を全く含んでいない。さらに、欧州特許第0566
226号の試験された化合物は、VEGFレセプターチロシン
キナーゼに対する活性を有意に示さない。
本発明は、脈管形成および／または増加した血管透過
性に関連した疾患状態（例えば、癌、糖尿病、乾癬、関
節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性腎
障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜
血管増殖による急性炎症および眼球疾患）の処置におけ
る価値ある特性として、VEGFの効果を阻害する特定のキ
ナゾリンの驚くべき発見に基づいている。本発明の化合
物は、EGFレセプターチロシンキナーゼに対する活性も
いくらか有するが、VEGFレセプターチロシンキナーゼに
対して良好な活性を有する。さらに、本発明の化合物の
いくつかは、EGFレセプターチロシンキナーゼまたはFGF
R1レセプターチロシンキナーゼに対するよりも、VEGF
レセプターチロシンキナーゼに対して実質的により高い
効力を有する。
従って、本発明の試験された化合物は、VEGFレセプター
チロシンキナーゼに対する活性を有し、その結果、VEGF
レセプターチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で
使用され得る。その一方、本発明の化合物は、EGFレセ
プターチロシンキナーゼまたはFGF R1レセプターチロシ
ンキナーゼに対する有意な活性を示さない。しかし、本
発明者らは、例えばそのような化合物が、VEGFと連携す
る腫瘍、特にそれらの成長がVEGFに依存している腫瘍の
処置における目的物となり得るという理論的考察によっ
て束縛されることを望まない。
本発明のその他の化合物は、VEGFレセプターチロシン
キナーゼおよびEGFレセプターチロシンキナーゼの両方
に対する良好な活性を有する。実際、特定の化合物はVE
GFおよびEGFレセプターチロシンキナーゼに対して実質
的に等しい活性を有する。これらの化合物が、VEGFおよ
びEGFと連携することを示す腫瘍の処置、特に患者がそ
れらの成長をVEGFおよびEGFに依存している腫瘍に羅漢
している場合の処置における目的物となり得ることが信
じられる。
本発明の１つの局面によれば、以下の式１のキナゾリ
ン誘導体およびその塩が提供される： ［ここで： ｍは、１〜２の整数であり； R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
C1-3アルキルチオ、または、−NR5R6（ここで、R5およ
びR6は、同じであるかまたは違うものであり得、それぞ
れ水素またはC1-3アルキルを表す）を表し； R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノ
またはニトロを表し； R3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3アル
コキシ、C1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、アミノまたはニトロを表し； X1は、−Ｏ−、−CH2−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−
NR7CO−、−CONR8−、−SO2NR9−、−NR10SO2−、また
は−NR11−（ここで、R7、R8、R9、R10およびR11は、そ
れぞれ独立に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキ
シC2-3アルキルを表し）を表し； R4は、以下の８つの群の１つから選択され： １）C1-5アルキルR12（ここで、R12は、Ｏ、ＳおよびＮ
から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有
する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、こ
のヘテロ環式基は炭素原子でC1-5アルキルと結合してお
り、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキルおよ
びC1-4アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基とし
て、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N−
ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイル、
およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される１つま
たは２つの置換基を有し得る）、またはC1-5アルキルR
13（ここで、R13は、ピロリジン−１−イル、イミダゾ
リジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択され
る基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキルおよびC1-4
アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カル
バモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-4
アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイル、およびC
1-4アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２
つの置換基を有し得る）； ２）C2-5アルケニルR14（ここで、R14は、Ｏ、Ｓおよび
Ｎから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を
有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、
そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキルおよびC
1-4アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、
カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C
1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイル、およ
びC1-4アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得る）； ３）C2-5アルキニルR15（ここで、R15は、Ｏ、Ｓおよび
Ｎから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を
有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、
そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキルおよびC
1-4アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、
カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C
1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイル、およ
びC1-4アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得る）； ４）C1-5アルキルX2C1-5アルキルX3R16（ここで、X2お
よびX3は同じであるか違うものであり得、それぞれ−Ｏ
−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR17CO−、−CONR18
−、−SO2NR19−、−NR20SO2−、または−NR21−（ここ
で、R17、R18、R19、R20およびR21は、それぞれ独立
に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アル
キルを表す）であり、R16は水素またはC1-3アルキルを
表す）、ただしX1は、R4がC1-5アルキルX2C1-5アルキル
X3R16である場合は、−CH2−であり得ない； ５）C1-5アルキルX4COR22（ここで、X4は、−Ｏ−また
は−NR23−（ここで、R23は、水素、C1-3アルキルまた
はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し）を表し、そして
R22は、−NR24R25または−OR26（ここで、R24、R25およ
びR26は同じであるか違うものであり得、それぞれ、水
素、C1-4アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを
表す））； ６）C1-5アルキルX5R27（ここで、X5は−Ｏ−、−Ｓ
−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR28CO−、−CONR29
−、−SO2NR30−、−NR31SO2−、または−NR32−（ここ
で、R28、R29、R30、R31およびR32は、それぞれ独立
に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アル
キルを表す）であるかまたはX5はカルボニルであり、R
27は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、Ｓお
よびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原
子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表
し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキ
ル、C1-4ヒドロキシアルキルおよびC1-4アルコキシ、な
らびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、C1-4
アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-4アルキル）カル
バモイル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルコキシカ
ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
得るか、またはR27はC1-3アルキルであり、但しR27がC
1-3アルキルである場合、X5は−Ｓ−、−SO−、−SO
2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2−であり、X1は−C
H2−ではない）； ７）C1-3アルコキシC2-4アルキル（但し、X1が−Ｓ−で
あるか、あるいはX1が−SO−または−SO2−である）；
および ８）X1が−Ｏ−である、C1-3アルコキシC2-4アルキルま
たはC1-4アルキル； そして、付け加えてR4は以下の５つの群から選択され得
る： ９）C1-5アルキルX6C1-5アルキルR33（ここで、X6は−
Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR34CO−、−CONR
35−、−SO2NR36−、−NR37SO2−、または−NR38−（こ
こで、R34、R35、R36、R37およびR38は、それぞれ独立
に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アル
キルを表す）を表し、そしてR33は、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択さ
れる１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または
６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシア
ルキル、C1-4アルコキシ、カルバモイル、C1-4アルキル
カルバモイル、N,N−ジ（C1-4アルキル）カルバモイ
ル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルコキシカルボニ
ルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）； 10）R39（ここで、R39は、ピロリジン−３−イル、ピペ
リジン−３−イル、およびピペリジン−４−イルから選
択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4
アルコキシ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイ
ル、N,N−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アル
カノイル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）； 11）C1-5アルキルR40（ここで、R40はピペラジン−１−
イルであり、これは、C1-4アルカノイル、C1-4アルコキ
シカルボニル、C1-4ヒドロキシアルキル、および−CONR
41R42（ここで、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素
またはC1-4アルキルである）から選択される少なくとも
１つの置換基を有する； 12）C1-5アルキルR43（ここで、R43はモルホリノであ
り、これはオキソ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアル
キル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイ
ル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される１
つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、R4がC1-5ア
ルキルR43である場合、X1は−Ｓ−、−SO−、−SO2−、
−SO2NR9−、または−NR10SO2−である;'および 13）C1-5アルキルR44（ここで、R44はモルホリノであ
り、これはオキソ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアル
キル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイ
ル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される少
なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得
る）； ただし、更なる条件として、R4が８）群から選択される
場合、R1および／またはR2はニトロであるか、または少
なくとも１つのR3がC1-3アルカノイルオキシである；］ 好ましくは、ｍは２である。
有利には、R1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシま
たはアミノである。
好ましくは、R1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシま
たはエトキシであり、より好ましくは、水素、メチルま
たはメトキシであり、最も好ましくは、水素またはメト
キシであるが、とりわけメトキシが好ましい。
好ましくは、R2は、水素、フルオロ、アミノまたはニト
ロであるが、とりわけ水素が好ましい。
本発明の一つの実施態様において、R3は、ヒドロキシ、
ハロゲノ、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表す。
有利には、本発明の別の実施態様において、一つのR3置
換基は、メタヒドロキシであり、そして別の一つはハロ
ゲノおよびメチルから選択される。
本発明の別の実施態様において、（R3）ｍを有するフェ
ニル基は、好ましくは、以下の式11である： ここで： Raは、水素、メチル、フルオロまたはクロロ、好ましく
は水素またはフルオロを表し； Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまた
はクロロ、特に水素、メチルまたはクロロを表し； Rcは、水素またはヒドロキシを表し； Rdは、水素、フルオロまたはクロロ、特に水素またはフ
ルオロをあらわす。
本発明の特定の局面において、（R3）ｍを有するフェニ
ル基は、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、２−
フルオロ−５−ヒドロフェニル基、または４−クロロ−
２−フルオロフェニル基、または４−ブロモ−２−フル
オロフェニル基、特別に４−クロロ−２−フルオロフェ
ニル基または４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、よ
り特別に４−クロロ−２−フルオロフェニル基である。
有利には、X1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−NR7CO−、−NR10S
O2−、または−NR11−（ここで、R7、R10、およびR
11は、それぞれ独立に、水素、C1-2アルキルまたはC1-2
アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、X1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−NR7CO−、−NR
10SO2−（ここで、R7およびR10は、それぞれ独立に、水
素、またはC1-2アルキルを表す）を表す。
より好ましくは、X1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−NR7CO−
（ここで、R7は、水素またはメチルを表す）を表す。
とりわけX1は、−Ｏ−、または−NHCO−、または−Ｓ−
を表し、特別に−Ｏ−、または−Ｓ−、より特別に−Ｏ
−を表す。
都合良くは、X2およびX3は同じであるかまたは違うもの
であり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO
2−、−NR17CO−、or−NR21−（ここで、R17およびR21
はそれぞれ独立に、水素、C1-2アルキルまたはC1-2アル
コキシエチルを表す）を表す。
有利には、X2およびX3は同じであるかまたは違うもので
あり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、
または−NR21−（ここで、R21は、水素、C1-2アルキル
またはC1-2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、X2およびX3は同じであるかまたは違うもの
であり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、または−NR21−
（ここで、R21は、水素、C1-2アルキルまたはC1-2アル
コキシエチルを表す）を表す。
本発明の特定の局面において、X3は−Ｏ−であり、X2は
−NR17CO−（ここで、R17は、水素、またはメチルを表
す）である。
有利にはX4は−Ｏ−または−NR23−（ここで、R23は、
水素、C1-3アルキルまたはC1-2アルコキシエチル）を表
す。
有利には、X5は−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−N
R28CO−、−NR31SO2−、または−NR32−（ここで、
R28、R31、およびR32はそれぞれ独立に、水素、C1-2ア
ルキルまたはC1-2アルコキシエチルを表す）を表すか、
またはX5はカルボニルである。
好ましくは、X5は−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、
または−NR32−（ここで、R32は、水素、C1-2アルキル
またはC1-2アルコキシエチルを表す）を表す。
より好ましくは、X5は−Ｏ−、または−NR32−（ここ
で、R32は、水素、またはC1-2アルキルを表す）を表
す。
有利には、X6は−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−N
R34CO−、−NR37SO2−、または−NR38−（ここで、
R34、R37、およびR38はそれぞれ独立に、水素、C1-2ア
ルキルまたはC1-2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、X6は−Ｏ−を表す。
簡便には、R4は下の８つの群の１つから選択され： １）C1-5アルキルR12（ここで、R12は、1,3−ジオキソ
ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジ
チオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピロ
リジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル、ならび
にピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペ
リジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン
−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される
基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキルおよびC1-4アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-4アル
キル）カルバモイル、C1-4アルカノイル、およびC1-4ア
ルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置
換基を有し得る）、またはC2-5アルキルR45（ここで、R
45は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イ
ル、およびチオモルホリノから選択される基であり、こ
の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキ
ル、C1-4ヒドロキシアルキルおよびC1-4アルコキシ、な
らびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、C1-4
アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-4アルキル）カル
バモイル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルコキシカ
ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
得る）； ２）C3-5アルケニルR46（ここで、R46は、Ｏ、Ｓおよび
Ｎから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を
有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、
このヘテロ環式基は炭素原子でC3-5アルケニルと結合し
ており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル
およびC1-4アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基と
して、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイ
ル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される１
つまたは２つの置換基を有し得る）または、C4-5アルケ
ニルR47（ここで、R47は、１つはＮであり、もう１つは
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でC4-5アルケ
ニルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロ
キシアルキルおよびC1-4アルコキシ、ならびにさらに可
能な置換基として、カルバモイル、C1-4アルキルカルバ
モイル、N,N−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4
アルカノイル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選
択される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ３）C3-5アルキニルR48（ここで、R48は、Ｏ、Ｓおよび
Ｎから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を
有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、
このヘテロ環式基は炭素原子でC3-5アルキニルと結合し
ており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル
およびC1-4アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基と
して、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイ
ル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される１
つまたは２つの置換基を有し得る）または、C4-5アルキ
ニルR49（ここで、R49は、１つはＮであり、もう１つは
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でC4-5アルケ
ニルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロ
キシアルキルおよびC1-4アルコキシ、ならびにさらに可
能な置換基として、カルバモイル、C1-4アルキルカルバ
モイル、N,N−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4
アルカノイル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選
択される１つまたは２つの置換基を有し得る）： ４）C2-3アルキルX2C2-3アルキルX3R16（ここで、X2お
よびX3は前文で定義したとおりであり、R16は水素また
はC1-3アルキルを表す）、ただしX1は、R4がC2-3アルキ
ルX2C2-3アルキルX3R16である場合は、−CH2−であり得
ない； ５）C2-3アルキルX4COR22（ここで、X4は前文で定義し
たとおりであり、そしてR22は、−NR24R25または−OR26
（ここで、R24、R25およびR26は同じであるか違うもの
であり得、それぞれ独立に、水素、C1-4アルキルまたは
C1-2アルコキシエチルを表す））； ６）C2-4アルキルX5R27（ここで、X5は前文で定義した
とおりであり、R27は、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキルおよびC
1-3アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、
カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C
1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイル、およ
びC1-4アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得るか、またはR27はC1-3アルキル
であり、但しR27がC1-3アルキルである場合、X5は−Ｓ
−、−SO−、−SO2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2
−であり、X1は−CH2−ではない）； ７）C1-3アルコキシC2-4アルキル（但し、X1が−Ｓ−で
あるか、またはX1が−SO−または−SO2−である）；お
よび ８）X1が−Ｏ−である、C1-3アルコキシC2-4アルキルま
たはC1-4アルキル； そして、さらにR4は都合良く以下の４つの群から選択さ
れ得る： ９）C2-4アルキルX6C2-4アルキルR33（ここで、X6は前
文で定義されたとおりであり、そしてR33は、Ｏ、Ｓお
よびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原
子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を有
し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アル
コキシ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,
N−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイ
ル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される１
つまたは２つの置換基を有し得る）； 10）C2-4アルキルR40（ここで、R40はピペラジン−１−
イルであり、これは、C2-3アルカノイル、C2-3アルコキ
シカルボニル、C1-3ヒドロキシカルボニル、およびCONR
41R42（ここで、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素
またはC1-3アルキルである）から選択される少なくとも
１つの置換基を有する）； 11）C2-4アルキルR43（ここで、R43はモルホリノであ
り、これはオキソ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアル
キル、カルバモイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイ
ル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選択される１
つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、R4がC2-4ア
ルキルR43である場合、X1は−Ｓ−、−SO−、−SO2−、
−SO2NR9−、または−NR10SO2−である；および 12）C2-4アルキルR44（ここで、R44はモルホリノであ
り、これはオキソ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアル
キル、カルバモイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイ
ル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選択される少
なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得
る）； ただし、更なる条件として、R4が８）群から選択される
場合、R1および／またはR2はニトロであるか、または少
なくとも１つのR3がC1-3アルカノイルオキシである。さ
らに、簡便な置換基（value）R4には、C2-3アルキルX2
メチルX3R16（ここで、X2およびX3は前文で定義された
とおりであり、そしてR16は、水素またはC1-3アルキル
を表す）があり、ただしX1は、R4がC2-3アルキルX2メチ
ルX3R16である場合は、−CH2−であり得ない。
有利には、R4は以下の７つの群の１つから選択され： １）C1-4アルキルR12（ここで、R12は、1,3−ジオキソ
ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジ
チオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピロ
リジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル、ならび
にピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペ
リジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン
−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される
基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキルおよびC1-3アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アル
キル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3ア
ルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置
換基を有し得る）、またはC2-4アルキルR45（ここで、R
45は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イ
ル、およびチオモルホリノから選択される基であり、こ
の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキ
ル、C1-3ヒドロキシアルキルおよびC1-3アルコキシ、な
らびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、C1-3
アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カル
バモイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3アルコキシカ
ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
得る）； ２）１−R46プロプ−１−エン−３−イル、１−R46ブト
−２−エン−４−イル、１−R46ブト−１−エン−３−
イル、１−R46ペント−２−エン−４−イル、または２
−R46ペント−３−エン−５−イル（ここで、R46は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル
基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロ
キシアルキルおよびC1-3アルコキシ、ならびにさらに可
能な置換基として、カルバモイル、C1-3アルキルカルバ
モイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3
アルカノイル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選
択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、
１−R47ブト−２−エン−４−イル、１−R47ペント−２
−エン−４−イル、または２−R47ペント−３−エン−
５−イル（ここで、R47は、１つはＮであり、もう１つ
はＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つ
のヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ
環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルケニ
ル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロ
キシアルキルおよびC1-3アルコキシ、ならびにさらに可
能な置換基として、カルバモイル、C1-3アルキルカルバ
モイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3
アルカノイル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選
択される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ３）１−R48プロプ−１−イン−３−イル、１−R48ブト
−２−イン−４−イル、１−R48ブト−１−イン−３−
イル、１−R48ペント−２−イン−４−イル、または２
−R48ペント−３−イン−５−イル（ここで、R48は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルキニル
基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロ
キシアルキルおよびC1-3アルコキシ、ならびにさらに可
能な置換基として、カルバモイル、C1-3アルキルカルバ
モイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3
アルカノイル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選
択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、
１−R49ブト−２−イン−４−イル、１−R49ペント−２
−イン−４−イル、または２−R49ペント−３−イン−
５−イル（ここで、R49は、１つはＮであり、もう１つ
はＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つ
のヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ
環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルキニ
ル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロ
キシアルキルおよびC1-3アルコキシ、ならびにさらに可
能な置換基として、カルバモイル、C1-3アルキルカルバ
モイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3
アルカノイル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選
択される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ４）C2-3アルキルX2C2-3アルキルX3R16（ここで、X2お
よびX3は前文で定義したとおりであり、R16は水素また
はC1-3アルキルを表す）、ただしX1は、R4がC2-3アルキ
ルX2C2-3アルキルX3R16である場合は、−CH2−であり得
ない； ５）C2-3アルキルX4COR22（ここで、X4は前文で定義し
たとおりであり、そしてR22は、−NR24R25または−OR26
（ここで、R24、R25およびR26は同じであるか違うもの
であり得、それぞれ、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ア
ルコキシC2-3アルキルを表す））； ６）C2-3アルキルX5R27（ここで、X5は前文で定義した
とおりであり、R27は、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される
基を表し、これらの基は炭素原子でX5と結合しており、
そしてこれらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアルキルおよびC1-2アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アル
キル）カルバモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシ
カルボニルから選択される１つの置換基を有し得るか、
またはR27はC1-3アルキルであり、但しR27がC1-3アルキ
ルである場合、X5は−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−SO2NR
30−、または−NR31SO2−であり、X1は−CH2−ではな
い）；および ７）C1-2アルコキシC2-3アルキル（但しX1が−Ｓ−であ
るか、またはX1が−SO−または−SO2−である）；そし
て、さらにR4は以下の４つの群から有利に選択され得
る： ８）C2-3アルキルX6C2-3アルキルR33（ここで、X6は前
文で定義されたとおりであり、そしてR33は、Ｏ、Ｓお
よびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原
子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表
し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アル
コキシ、カルバモイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,
N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイ
ル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選択される１
つまたは２つの置換基を有し得る）； ９）C2-3アルキルR40（ここで、R40はピペラジン−１−
イルであり、これは、アセチル、C1-2アルコキシカルボ
ニル、C1-2ヒドロキシアルキル、およびCONR41R42（こ
こで、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素またはC1-2
アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換
基を有する）； 10）C2-3アルキルR43（ここで、R43はモルホリノであ
り、これはオキソ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアル
キル、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、および
C1-2アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２
つの置換基を有し得る）ただし、R4がC2-3アルキルR43
である場合、X1は−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−SO2NR9
−、または−NR10SO2−である；および 11）C2-3アルキルR44（ここで、R44はモルホリノであ
り、これはオキソ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアル
キル、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、および
C1-2アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１
つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）。
さらに、有利な置換基（value）R4には、C2-3アルキルX
2メチルX3R16（ここで、X2およびX3は前文で定義された
とおりであり、そしてR16は、水素またはC1-3アルキル
を表す）があり、ただしX1は、R4がC2-3アルキルX2メチ
ルX3R16である場合は、−CH2−であり得ない。
好ましくは、R4は下の７つの群の１つから選択され： １）C1-3アルキルR12（ここで、R12は、1,3−ジオキソ
ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジ
チオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピロ
リジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル、ならび
にピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペ
リジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン
−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される
基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキルおよびC1-2アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アル
キル）カルバモイル、アセチル、およびC1-3アルコキシ
カルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有
し得る）、またはC2-3アルキルR45（ここで、R45は、イ
ミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およ
びチオモルホリノから選択される基であり、この基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒ
ドロキシアルキルおよびC1-2アルコキシ、ならびにさら
に可能な置換基として、カルバモイル、C1-2アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、
アセチル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）； ２）１−R46ブト−２−エン−４−イル（ここで、R
46は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは
２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘ
テロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアル
ケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒ
ドロキシアルキルおよびC1-3アルコキシ、ならびにさら
に可能な置換基として、カルバモイル、C1-3アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、
アセチル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−
R47ブト−２−エン−４−イル（ここで、R47は、１つは
Ｎであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択さ
れる１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または
６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は
窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘ
テロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3ア
ルキル、C1-3ヒドロキシアルキルおよびC1-3アルコキ
シ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイ
ル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキ
ル）カルバモイル、アセチル、およびC1-3アルコキシカ
ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
得る）； ３）１−R48ブト−２−イン−４−イル（ここで、R
48は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは
２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘ
テロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアル
ケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒ
ドロキシアルキルおよびC1-3アルコキシ、ならびにさら
に可能な置換基として、カルバモイル、C1-3アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、
アセチル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−
R49ブト−２−エン−４−イル（ここで、R47は、１つは
Ｎであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択さ
れる１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または
６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は
窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘ
テロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3ア
ルキル、C1-3ヒドロキシアルキルおよびC1-3アルコキ
シ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイ
ル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキ
ル）カルバモイル、アセチル、およびC1-3アルコキシカ
ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
得る）； ４）C2-3アルキルX2C2-3アルキルX3R16（ここで、X2お
よびX3は前文で定義したとおりであり、R16は水素また
はC1-3アルキルを表す）、ただしX1は、R4がC2-3アルキ
ルX2C2-3アルキルX3R16である場合は、−CH2−であり得
ない； ５）２−（3,3−ジメチルウレイド）エチル、３−（3,3
−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレ
イド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、
２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（N,
N−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（N,N−
ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカ
ルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキ
シ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、ま
たは２−（1,3,3−トリメチルウレイド）エチル、３−
（1,3,3−トリメチルウレイド）プロピル、２−（イソ
プロポキシカルボニルアミノ）エチル、３−（イソプロ
ポキシカルボニルアミノ）プロピル、２−（イソブトキ
シカルボニルアミノ）エチル、３−（イソブトキシカル
ボニルアミノ）プロピル、２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）エチル、または３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピル； ６）C2-3アルキルX5R27（ここで、X5は前文で定義した
とおりであり、そしてR27は、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択
される基であり、これらの基は炭素原子でX5と結合して
おり、そしてこれらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアルキルおよびC
1-2アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、
カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C
1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、およびC1-2ア
ルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置
換基を有し得るか、またはR27はC1-2アルキルであり、
但しR27はC1-2アルキルである場合、X5が−Ｓ−、−SO
−、−SO2−、−SO2NR30−、または−NR31 2−であり、X
1が−CH2−ではない）；および ７）C1-2アルコキシC2-3アルキル（但し、X1が−Ｓ−で
あるか、またはX1が−SO−または−SO2−である）；そ
して、さらにR4は好ましくは以下の４つの群から選択さ
れ得る： ８）C2-3アルキルX6C2-3アルキルR33（ここで、X6は前
文で定義されたとおりであり、そしてR33は、Ｏ、Ｓお
よびＮから独立に選択され、そのうちの少なくとも一つ
はＮである、１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員
環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ
環式基は窒素原子でC2-3アルキルと結合しており、そし
てこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アル
コキシ、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,
N−ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、およ
びC1-2アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得る）； ９）C2-3アルキルR43（ここで、R43はモルホリノであ
り、これはオキソ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアル
キル、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、および
C1-2アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２
つの置換基を有し得る）ただし、R4がC2-3アルキルR43
である場合、X1は−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−SO2NR9
−、または−NR10SO2−である）；および 10）C2-3アルキルR44（ここで、R44はモルホリノであ
り、これはオキソ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアル
キル、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-2アルカリ）カルバモイル、アセチル、および
C1-2アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１
つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）。
さらに、好ましい置換基（value）R4には、C2-3アルキ
ルX2メチルX3R16（ここで、X2およびX3は前文で定義さ
れたとおりであり、そしてR16は、水素またはC1-3アル
キルを表す）があり、ただしX1は、R4がC2-3アルキルX2
メチルX3R16である場合は、−CH2−であり得ない。
より好ましくは、R4は下の５つの群の１つから選択さ
れ： １）C1-2アルキルR12（ここで、R12は、1,3−ジオキソ
ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジ
チオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピロ
リジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル、ならび
にピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペ
リジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン
−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される
基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアルキルおよびC1-2アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アル
キル）カルバモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシ
カルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有
し得る）、またはC2-3アルキルR45（ここで、R45は、イ
ミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およ
びチオモルホリノから選択される基であり、この基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2アルキル、C1-2ヒ
ドロキシアルキルおよびC1-2アルコキシ、ならびにさら
に可能な置換基として、カルバモイル、C1-2アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、
アセチル、およびC1-2アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）； ２）１−R50ブト−２−エン−４−イル（ここで、R
50は、イミダゾリジン−１−イル、1,3−ジオキソラン
−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジチオ
ラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピペリジ
ン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３
−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノおよびチオ
モルホリノおよびピペリジノから選択される基であり、
この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2アルキ
ル、C1-2ヒドロキシアルキルおよびC1-2アルコキシ、な
らびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、C1-2
アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アルキル）カル
バモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシカルボニル
から選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ３）１−R51ブト−２−エン−４−イル（ここで、R
51は、イミダゾリジン−１−イル、1,3−ジオキソラン
−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジチオ
ラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピペリジ
ン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３
−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノおよびチオ
モルホリノおよびピペリジノから選択される基であり、
この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2アルキ
ル、C1-2ヒドロキシアルキルおよびC1-2アルコキシ、な
らびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、C1-2
アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アルキル）カル
バモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシカルボニル
から選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ４）C2-3アルキルX2C2-3アルキルX3R16（ここで、X2お
よびX3は前文で定義したとおりであり、R16は水素また
はC1-3アルキルを表す）、ただしX1は、R4がC2-3アルキ
ルX2C2-3アルキルX3R16である場合は、−CH2−であり得
ない； ５）X1が−Ｓ−であるか、またはX1が−SO−または−SO
2−であるC1-2アルコキシC2-3アルキル；そして、さら
にR4はより好ましくは以下の４つの群から選択され得
る： ６）２−（3,3−ジメチルウレイド）エチル、３−（3,3
−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレ
イド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、
２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（N,
N−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（N,N−
ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカ
ルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキ
シ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、ま
たは２−（1,3,3−トリメチルウレイド）エチル、３−
（1,3,3−トリメチルウレイド）プロピル、２−（イソ
プロポキシカルボニルアミノ）エチル、３−（イソプロ
ポキシカルボニルアミノ）プロピル、２−（イソブトキ
シカルボニルアミノ）エチル、３−（イソブトキシカル
ボニルアミノ）プロピル、２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）エチル、または３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピル； ７）C2-3アルキルX5R27（ここで、R27はC1-2アルキルで
あり、X5が−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−SO2NR30−、ま
たは−NR31SO2−であり、そして但しX1は−CH2ではな
い）； ８）C2-3アルキルX6C2-3アルキルR33（ここで、X6は前
文で定義されたとおりであり、そしてR33は、モルホリ
ノ、２−オキシピロリジン−１−イル、ピロリジン−１
−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルおよび４−
メチルピペラジン−１−イルから選択された基を表
す）；および ９）C2-3アルキルR43（ここで、R43は、オキソ、C1-2ア
ルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1-2
アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アルキル）カル
バモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシカルボニル
から選択される１つまたは２つの置換基を有し得るモル
ホリノである）ただし、R4がC2-3アルキルR43である場
合、X1は−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−SO2NR9−、また
は−NR10SO2−である。
さらに、より好ましい置換基（value）R4には、C2-3
アルキルX2メチルX3R16（ここで、X2およびX3は前文で
定義されたとおりであり、そしてR16は、水素またはC
1-3アルキルを表す）があり、ただしX1は、R4がC2-3ア
ルキルX2メチルX3R16である場合は、−CH2−であり得な
い。
最も好ましくは、R4は下の５つの群の１つから選択さ
れ： １）C1-3アルキルR12（ここで、R12は、1,3−ジオキソ
ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジ
チオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピロ
リジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルまたはピ
ペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジ
ン−４−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−
メチルピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−
４−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチ
ルピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−イル、１−
メチルピペラジン−２−イル、４−メチルピペラジン−
２−イル、1,4−ジメチルピペラジン−２−イル、モル
ホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、４−メチル
モルホリン−２−イルまたは４−メチルモルホリン−３
−イルである）またはC2-3アルキルR45（ここで、R
45は、ピロリジン−１−イルまたはチオモルホリノまた
は1,1−ジオキソチオモルホリノ、２−オキソピロリジ
ン−１−イル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリ
ジン−１−イル、２−（N,N−ジメチルカルバモイル）
ピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−
１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは
３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イルであ
る）； ２）１−R50ブト−２−エン−４−イル（ここで、R
50は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、1,3−ジ
オキソラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、
1,3−ジチオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イ
ル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−４
−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン
−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノおよび
チオモノホリノまたは４−メチルピペラジン−１−イ
ル、ピペリジノまたは３−メチル−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イルである）； ３）１−R51ブト−２−イン−４−イル（ここで、R
51は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、1,3−ジ
オキソラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、
1,3−ジチオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イ
ル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピぺリジン−４
−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン
−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノおよび
チオモルホリノまたは４−メチルピペラジン−１−イ
ル、ピペリジノまたは３−メチル−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イルである）； ４）C2-3アルキルX2C2-3アルキルX3R16（ここで、X2お
よびX3は前文で定義したとおりであり、R16は水素また
はC1-3アルキルを表す）、ただしX1は、R4がC2-3アルキ
ルX2C2-3アルキルX3R16である場合は、−CH2−であり得
ない；ならびに、 ５）X1が−Ｓ−であるか、またはX1が−SO−または−SO
2−であるC1-2アルコキシC2-3アルキル；そして、さら
にR4は最も好ましくは以下の３つの群から選択され得
る： ６）C2-3アルキルX5R27（ここで、R27はC1-2アルキルで
あり、X5が−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−SO2NR30−、ま
たは−NR31SO2−であり、そして但しX1は−CH2−ではな
い）； ７）C2-3アルキルX6C2-3アルキルR33（ここで、X6は前
文で定義されたとおりであり、そしてR33は、ピロリジ
ン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、およ
びモルホリノから選択された基を表す）；ならびに ８）C2-3アルキルR43（ここで、R43は、オキソ、C1-2ア
ルキル、C1-3ヒドロキシアルキルから選択される１つま
たは２つの置換基を有し得るモルホリノである）ただ
し、R4がC2-3アルキルR43である場合、X1は−Ｓ−、−S
O−、−SO2−、−SO2NR9−、または−NR10SO2−であ
る。
さらに、最も好ましい置換基（value）R4には、C2-3
アルキルX2メチルX3R16（ここで、X2およびX3は前文で
定義されたとおりであり、そしてR16は、水素またはC
1-3アルキルを表す）があり、ただしX1は、R4がC2-3ア
ルキルX2メチルX3R16である場合は、−CH2−であり得な
い。
R4−X1基の特に好ましい置換基（value）は、３−
（メチルスルホニル）プロポキシ、（１−メチルピペリ
ジン−３−イル）メトキシ、４−（ピロリジン−１−イ
ル）ブト−２−エン−１−イルオキシ、２−（２−メト
キシエトキシ）エトキシ、３−（1,1−ジオキソチオモ
ルホリノ）プロポキシ、２−（２−ピロリジン−１−イ
ル）エトキシ）エトキシ、２−（２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−モルホリ
ノプロピルチオ、２−（［Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−
メチル］アミノ）エトキシ、２−（２−オキソピロリジ
ン−１−イル）エトキシ、２−チオモルホリノエトキ
シ、３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プ
ロポキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プ
ロポキシおよび２−（２−モルホリノエトキシ）エトキ
シである。
R4−X1基のより特に好ましい置換基（value）は、３
−（メチルスルホニル）プロポキシ、（１−メチルピペ
リジン−３−イル）メトキシおよび４−（ピロリジン−
１−イル）ブト−２−エン−１−イルオキシである。
本発明の特定の局面において、以下の式I aの化合物
およびその塩が提供される： ［ここで、： R1aは、水素またはメトキシであり； R2aは、水素であり； （R3a）maを有するフェニル基は、４−クロロ−２−フ
ルオロフェニル基、または４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル基であり； X1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NR5aCO−、または−NR6aSO2
−（ここで、R5aおよびR6aはそれぞれ独立に、水素また
はC1-2アルキルである）； R4aは下の11の群の１つから選択され： １）C1-4アルキルR7a（ここで、R7aは、1,3−ジオキソ
ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジ
チオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピロ
リジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル、ならび
にピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペ
リジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン
−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される
基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキ
シ、カルバモイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−
ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、
およびC1-3アルコキシカルボニルから選択される１つま
たは２つの置換基を有し得る）、またはC2-4アルキルR
8a（ここで、R8aは、イミダゾリジン−１−イル、ピペ
リジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択され
る基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アル
コキシ、カルバモイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,
N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイ
ル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選択される１
つまたは２つの置換基を有し得る）； ２）１−R9aプロプ−１−エン−３−イル、１−R9aブト
−２−エン−４−イル、１−R9aブト−１−エン−３−
イル、１−R9aペント−２−エン−４−イル、または２
−R9aペント−３−エン−５−イル（ここで、R9aは、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル
基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロ
キシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバモイル、C1-3ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバ
モイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3アルコキシカル
ボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）または、１−R10aブト−２−エン−４−イル、１−
R10aペント−２−エン−４−イル、または２−R10aペン
ト−３−エン−５−イル（ここで、R10aは、１つはＮで
あり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される
１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキ
ル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバ
モイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3ア
ルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3
アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
置換基を有し得る）； ３）１−R11aプロプ−１−イン−３−イル、１−R11aブ
ト−２−イン−４−イル、１−R11aブト−１−イン−３
−イル、１−R11aペント−２−イン−４−イル、または
２−R11aペント−３−イン−５−イル（ここで、R
11aは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でア
ルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基
は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C
1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバモイ
ル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキ
ル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3アル
コキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換
基を有し得る）または、１−R12aブト−２−イン−４−
イル、１−R12aペント−２−イン−４−イル、または２
−R12aペント−３−イン−５−イル（ここで、R12aは、
１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に
選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環
または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環
式基は窒素原子でアルキニル基と結合しており、そして
このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキ
シ、カルバモイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−
ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、
およびC1-3アルコキシカルボニルから選択される１つま
たは２つの置換基を有し得る）； ４）C2-3アルキルX2aC2-3アルキルX3aR13a（ここで、X
2aおよびX3aは同じであるか違うものであり得、それぞ
れ−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR14aCO−、ま
たは−NR15a−（ここで、R14aおよびR15aは、それぞれ
独立に、水素、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシエチ
ルを表す）を表し、R13aは水素またはC1-3アルキルを表
す）； ５）C2-3アルキルX4aCOR16a（ここで、X4aは、−Ｏ−ま
たは−NR17a−（ここで、R17aは、水素、C1-3アルキル
またはC1-2アルコキシエチルを表す）を表し、そしてR
16aは、−NR18aR19aまたは−OR20a（ここで、R18a4、R
19aおよびR20aは同じであるか違うものであり得、それ
ぞれ独立に、水素、C1-4アルキルまたはC1-2アルコキシ
エチルを表す）を表す）； ６）C2-3アルキルX5aR21a（ここで、X5aはカルボニル、
−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR22aCO−、−NR
23aSO2−、または−NR24a−（ここで、R22a、R23a、お
よびR24aは、それぞれ独立に、水素、C1-2アルキルまた
はC1-2アルコキシエチルを表す）を表し、そしてR
21aは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニ
ルおよびピペリジニルから選択される基を表し、これら
の基は炭素原子でX5aと結合しており、そしてこれらの
基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2アルキル、
C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、カルバモイ
ル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アルキ
ル）カルバモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシカ
ルボニルから選択される１つの置換基を有し得るか、ま
たはR21aはC1-3アルキルであり、但しR21aがC1-3アルキ
ルである場合、X5aは−Ｓ−、−SO−、−SO2−、または
−NR23aSO2−である）；および ７）C1-2アルコキシC2-3アルキル（但しX1aは−Ｓ−で
ある）； ８）C2-3アルキルX6aC2-3アルキルR25a（ここで、X6aは
−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR26aCO−、−NR
27aSO2−、または−NR28a−（ここで、R26a、R27a、お
よびR28aは、それぞれ独立に、水素、C1-2アルキルまた
はC1-2アルコキシエチルを表す）を表し、そしてR
25aは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシア
ルキル、C1-3アルコキシ、カルバモイル、C1-3アルキル
カルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイ
ル、C2-3アルカノイル、およびC1-3アルコキシカルボニ
ルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）； ９）C2-3アルキルR29a（ここで、R29aはピペラジン−１
−イルであり、これは、アセチル、C1-2アルコキシカル
ボニル、C1-2ヒドロキシアルキル、およびCONR30aR31a
（ここで、R30aおよびR31aはそれぞれ独立に、水素また
はC1-2アルキルである）から選択される少なくとも１つ
の置換基を有する）； 10）C2-3アルキルR32a（ここで、R32aはモルホリノであ
り、これはオキソ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアル
キル、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、および
C1-2アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２
つの置換基を有し得る）ただし、R4aがC2-3アルキルR
32aである場合、X1aは−Ｓ−または−NR6aSO2−である
（ここで、R6aは前文で定義されたとおりである）；お
よび 11）C2-3アルキルR33a（ここで、R33aはモルホリノであ
り、これはオキソ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアル
キル、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N
−ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、および
C1-2アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１
つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）。
さらに、置換基（value）R4aには、C2-3アルキルX2aメ
チルX3aR13a（ここで、X2aおよびX3aは前文で定義され
たとおりであり、そしてR13aは、水素またはC1-3アルキ
ルを表す）がある；］ VEGFおよびEGFレセプターチロシンキナーゼに対する実
質的に等価なそれらの活性という長所による、本発明の
好ましい化合物およびそれらの塩、特にそれらの塩酸塩
は、以下を含む： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（1,
3−ジオキソラン−２−イルメトキシ）−６−メトキシ
キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（４−モルホリノブト−２−イン−１−イル
オキシ）キナゾリン、 （Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（４−モルホリノブト−２−エン−
１−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３
−（2,6−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）−６−メ
トキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニ
ル］アミノ）プロポキシ）キナゾリン、 ７−（２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ］エ
トキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニ
ル］アミノ）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）
キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）
キナゾリン。
VEGFおよびEGFレセプターチロシンキナーゼに対する実
質的に等価なそれらの活性という長所による、本発明の
より好ましい化合物およびそれらの塩、特にそれらの塩
酸塩は、以下を含む： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリ
ン、 （Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−
７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）
プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）
プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）
エトキシ）キナゾリン、 （Ｓ）−７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１
−イル）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキ
シ）キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）
プロポキシ）キナゾリン。
VEGFおよびEGFレセプターチロシンキナーゼに対する実
質的に等価なそれらの活性という長所による、本発明の
特に好ましい化合物およびそれらの塩、特にそれらの塩
酸塩は、以下を含む： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシキナ
ゾリン、および ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキ
シキナゾリン。
VEGFおよびEGFレセプターチロシンキナーゼに対する実
質的に等価なそれらの活性という長所による、本発明の
さらなる特に好ましい化合物およびそれらの塩、特にそ
れらの塩酸塩は、以下を含む： ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３
−（1,1−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６
−メトキシキナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）
キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（２−ピロリジン−１−イルエトキ
シ）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（２−［４−メチルピペラジン−１−
イル］エトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−モルホリノプロピルチオ）キナゾリ
ン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセチ
ル］アミノ）エトキシ）キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）
エトキシ）キナゾリン。
VEGFおよびEGFレセプターチロシンキナーゼに対する実
質的に等価なそれらの活性という長所による、本発明の
とりわけ好ましい化合物およびそれらの塩、特にそれら
の塩酸塩は、以下を含む： （Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）ブ
ト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）キ
ナゾリン、 （Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エ
トキシ）キナゾリン、および （Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イ
ル）メトキシキナゾリン、中でも４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（メ
チルスルホニル）プロポキシ）キナゾリンおよびその
塩、特にその塩酸塩は、より特別に好ましい。
本発明の特定の局面において好ましい化合物およびそ
れらの塩、特にその塩酸塩は以下のものである： ４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２
−（1,3−ジオキソラン−２−イル）エトキシ）−６−
メトキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）
キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキ
シ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（1,
3−ジオキソラン−２−イルメトキシ）−６−メトキシ
キナゾリン、４ −（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン。
疑いを避けるために、本明細書において基は「前文の
定義」または「前文で定義される」によって条件を付け
られ、その所定の基は最初に発生し、そして最も広義の
定義ならびにその基の好適な定義のそれぞれおよび全て
を包含することが理解される。
本明細書中で他に述べられない限り、用語「アルキ
ル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両者を含むが、
「プロピル」のような個々のアルキル基に関しては、直
鎖型のみに特定する。類似の慣例は他の一般的な用語に
適用される。他に述べられない限り、用語「アルキル」
は、都合良く、１個〜６個の炭素原子、好ましくは１個
〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書中で
使用される、用語「アルコキシ」は、他に述べられない
限り、「アルキル」−Ｏ−基を含み、ここで「アルキ
ル」は前文で定義される。本明細書中で使用される、用
語「アリール」は、他に述べられない限り、C6-10アリ
ール基に関するものを含み、それらは、所望であれば、
ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオ
ロメチルおよびシアノ（ここで、アルキルおよびアルコ
キシは前文で定義される）から選択される１つ以上の置
換基を有し得る。本明細書中で使用される、用語「アリ
ールオキシ」は、他に述べられない限り、「アリール」
−Ｏ−基を含み、ここで「アリール」は前文で定義され
る。本明細書中で使用される、用語「スルホニルオキ
シ」は、アルキルスルホニルオキシおよびアリールスル
ホニルオキシ基を意味し、ここで「アルキル」および
「アリール」は前文で定義される。本明細書中で使用さ
れる、用語「アルカノイル」は、他に述べられない限
り、ホルミルおよびアルキルＣ＝Ｏ基を含み（ここで
「アルキル」は前文で定義される）、例えば、C2アルカ
ノイルはエタノイルでありそしてCH3C＝Ｏを意味し、C1
アルカノイルはホルミルでありそしてCHOを意味する。
本明細書中で他に述べられない限り、用語「アルケニ
ル」は、直鎖および分岐鎖アルケニル基の両者を含む
が、「２−ブテニル」のような個々のアルキル基に関し
ては、直鎖型のみに特定する。他に述べられない限り、
用語「アルケニル」は、都合良く、２個〜５個の炭素原
子、好ましくは３個〜５個の炭素原子を有する鎖を意味
する。本明細書中で他に述べられない限り、用語「アル
キニル」は、直鎖および分岐鎖アルケニル基の両者を含
むが、「２−ブチニル」のような個々のアルキル基に関
しては、直鎖型のみに特定する。他の述べられない限
り、用語「アルキニル」は、都合良く、２個〜５個の炭
素原子、好ましくは３個〜５個の炭素原子を有する鎖を
意味する。
式Ｉにおいて、前文で定義されたように、水素はキナ
ゾリン基の２位および８位に存在する。
本発明内で、式Ｉの化合物またはその塩が互変異性現
象を現し、そして本明細書中で記述される式が可能な互
変異性体の１つのみを表記し得ることが理解されるべき
である。本発明が、VEGFレセプターチロシンキナーゼ活
性を阻害する任意の互変異性体を包含し、そして式の記
述において利用されるいずれか一つの互変異性体のみに
限定されるのではないことが理解されるべきである。
式Ｉの特定の化合物およびその塩が、溶媒和して、な
らびに非溶媒和した形（例えば水和した形で）で存在し
得ることもまた、理解されるべきである。本発明が、VE
GFレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害する全てのそ
のような溶媒和した形を包含することが理解されるべき
である。
疑いを避けるために、X1が、例えば、式−NR7CO−基
である場合、キナゾリン環に結合されるのはR7基を有す
る窒素原子であり、そしてカルボニル（CO）基はR4に結
合されるが、一方、X1が、例えば、式−CONR8−基であ
る場合、キナゾリン環に結合されるのはカルボニル基で
あり、そしてR8基を有する窒素原子はR4に結合されるこ
とが理解されるべきである。類似の慣例は、−NR10SO2
−および−SO2NR9−のようなその他の２原子連結X1基に
適用される。X1が−NR11−である場合、キナゾリン環お
よびR4に連結されるのはR11基を有する窒素原子であ
る。類似の慣例はその他の基に適用され、従って、例え
ば、R4が式C1-5アルキルX5R27の基でありそしてX5が−N
R28CO−である場合、キナゾリン環に結合したアルキル
鎖に結合されるのはR28基を有する窒素原子であり、そ
してカルボニル（CO）基はR27に結合されるが、一方、X
5が、例えば、式−CONR29−の基である場合、キナゾリ
ン環に結合したアルキル鎖に結合されるのはカルボニル
基であり、そしてR29基を有する窒素原子はR27に結合さ
れる。X1が−NR11−を表し、そしてR11がC1-3アルコキ
シC2-3アルキルである場合、X1の窒素原子に連結される
のはC2-3アルキル部分であり、そして類似の慣例が他の
基に適用される。
疑いを避けるために、式Ｉの化合物において、R4が、
例えば、式C1-5アルキルX2C1-5アルキルX3R16の基であ
る場合、X1に結合されるのは末端のC1-5アルキル部分で
あり、同様にR4が、例えば、式C2-5アルケニルR14の基
である場合、X1に結合されるのは末端のC2-5アルケニル
部分であり、そして同様な慣例が他の基に適用されるこ
とが理解されるべきである。R4が、基１−R33プロプ−
１−エン−３−イルである場合、R33が結合されるのは
１番目の炭素であり、そしてX1に連結されるのは３番目
の炭素であり、同様にR4が、基２−R33ペント−３−エ
ン−５−イルである場合、基R33が結合されるのは２番
目の炭素であり、そしてX1に連結されるのは５番目の炭
素であり、そして同様な慣例が他の基に適用される。
本発明は、前文で定義される式Ｉの化合物ならびにそ
の塩に関する。薬学的組成物における使用のための塩
は、薬学的に受容可能な塩であるが、しかしその他の塩
は、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なその塩の製
造において有用であり得る。本発明の薬学的に受容可能
な塩は、例えば、前文で定義される式Ｉの化合物であっ
て、そのような塩を形成するのに十分に塩基性である化
合物の酸付加塩を含む。そのような酸付加塩には、例え
ば、薬学的に受容可能なアニオンを供給する無機酸また
は有機酸（例えば、ハロゲン化水素（特に塩酸または臭
化水素酸、とりわけ塩酸が好ましい）、あるいは硫酸ま
たはリン酸、あるいはトリフルオロ酢酸、クエン酸また
はマレイン酸）との塩を含む。加えて、式Ｉの化合物が
十分に酸性である場合、薬学的に受容可能な塩は、薬学
的に受容可能なカチオンを供給する無機塩基または有機
塩基と形成され得る。そのような無機塩基または有機塩
基との塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩の
ようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウ
ム塩のようなアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム
塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン，、トリメ
チルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−
（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩を含む。
本発明の（前文で定義された）式Ｉの化合物、または
その塩、およびその他の化合物は、化学的に関連した化
合物の調製に適用し得ることが公知である任意のプロセ
スによって調製され得る。そのようなプロセスは、例え
ば、欧州特許出願、公開公報第0520722号、0566226号、
0602851号、および0635498号に図示されているものを含
む。そのようなプロセスは、本発明のさらなる特徴とし
て提供され、そして後文で記載される。必要とされる出
発材料は、有機化学の標準的な手順によって得られる。
そのような出発材料の調製は、以下に伴う非制限的な実
施例中に記載される。または、必要とされる出発材料
は、有機化学の当業者の技術範囲内にある、以下に図示
される手順と類似の手順によって得られる。
従って、以下のプロセス（ａ）〜（ｇ）、および
（ｉ）〜（ｖ）は、本発明のさらなる特徴を構成する。
式Ｉの化合物の合成 （ａ）式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式IIIの化
合物： （ここで、R1、R2、X1およびR4は、上記に定義した通り
であり、およびL1は、置換可能な部分である）と、式IV
の化合物： （ここで、R3およびｍは、上記に定義した通りである）
との反応により調製され得、これにより式Ｉの化合物お
よびその塩が得られる。簡便な置換可能な部分L1は、例
えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくはC1 〜 ４アルコ
キシ）、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基であ
り、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、
メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニ
ルオキシ基である。
この反応は、酸かまたは塩基かのいずれかの存在下で
有利に行われる。このような酸は、例えば、無水無機酸
（例えば、塩化水素）である。このような塩基は、例え
ば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、2,6−ルチジ
ン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
ルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジ
アザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン）、あるい
は例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカー
ボネートまたは水酸化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、また
は水酸化カリウム）である。あるいは、このような塩基
は、例えば、アルカリ金属の水素化物（例えば、水素化
ナトリウム）、またはアルカリ金属またはアルカリ土類
金属アミド（例えば、ナトリウムアミドまたはナトリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド）である。反応は、
好ましくは不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、ア
ルカノールまたはエステル（例えば、メタノール、エタ
ノール、２−プロパノールまたは酢酸エチル）、ハロゲ
ン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンま
たは四塩化炭素）、エーテル（例えば、テトラヒドロフ
ランまたは1,4−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒
（例えば、トルエン）、または２極性の非プロトン性溶
媒（例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまた
はジメチルスルホキシド）の存在下で行われる。反応
は、簡便には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、好ま
しくは20〜80℃の範囲で行われる。
本発明の化合物は、このプロセスから遊離塩基の形態
で得られ得るか、あるいは式Ｈ−L1（ここで、L1は、上
記に定義した通りである）の酸との塩の形態で得られる
得る。塩から遊離塩基の形態を得ることが所望される場
合、塩は、従来の手順を使用して上記に定義したような
塩基で処理され得る。
（ｂ）以下の式II aの基： （ここで、R3およびｍは、上記に定義した通りである）
が、１つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を表す
場合、式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式Ｖの化合
物： （ここで、X1、ｍ、R1、R2、R3およびR4は、上記に定義
した通りであり、Ｐは、フェノール性ヒドロキシ保護基
を表し、そしてp1は、保護されたヒドロキシ基の数と等
しい１〜５の整数であり、その結果、ｍ−p1は、保護さ
れたヒドロキシではないR3置換基の数と等しくなる）の
脱保護により調製され得る。フェノール性ヒドロキシ保
護基Ｐの選択は、標準の有機化学者の知識の範囲内にあ
り、例えば、標準のテキスト（例えば、「Protective G
roups in Organic Synthesis」T.W.GreeneおよびR.G.M.
Wuts、第２版、Wiley（1991））に含まれるものであ
る。これには、エーテル（例えば、メチル、メトキシメ
チル、アリルおよびベンジル、およびC1-4アルコキシお
よびニトロから選択した２個までの置換基で置換したベ
ンジル）、シリルエーテル（例えば、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、エステ
ル（例えば、アセテートおよびベンゾエート）およびカ
ーボネート（例えば、メチルおよびベンジル、およびC
1-4アルコキシおよびニトロから選択した２個までの置
換基で置換したベンジル）が含まれる。このようなフェ
ノール性ヒドロキシ保護基の除去は、標準テキストに示
されたこれらの反応条件（例えば、上記に示されたも
の）を含めて、このような変換のための任意の公知の手
順により、または関連手順により行われ得る。反応条件
は、出発化合物または生成化合物の範囲内の他の部位に
おいて所望でない反応が生じずに、ヒドロキシ誘導体が
生成されるようなものが好ましい。例えば、保護基Ｐが
アセテートである場合、変換は、好ましくはプロトン性
溶媒または共溶媒（例えば、水またはアルコール（例え
ば、メタノールまたはエタノール））の存在下で、上記
に定義したような塩基（これには、アンモニア、および
そのモノおよびジアルキル化誘導体を含む）によるキナ
ゾリン誘導体の処理により簡便に行われ得る。このよう
な反応は、上記に定義したようなさらなる不活性溶媒ま
たは希釈剤の存在下で、そして０〜50℃の範囲の温度
で、簡便には約20℃で行われ得る。
（ｃ）置換基X1が、−Ｏ−、−Ｓ−または−NR11−また
は−SO2−、−CONR8−または−SO2NR9−であるこれらの
式Ｉの化合物およびその塩の生成は、以下の式VIの化合
物： （ここで、ｍ、X1、R1、R2およびR3は、上記に定義した
通りである）と、以下の式VIIの化合物： R4−L1 （VII） （ここで、R4およびL1は、上記に定義した通りである）
との、簡便には上記に定義したような塩基の存在下での
反応により達成され得る;L1は、置換可能な部分、例え
ば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基（例えば、ブロ
モまたはメタンスルホニルオキシ基）である。好都合に
は、L1は、Ｏ−+P（R52）３（ここで、R52は、ブチルま
たはフェニルである）基であり、そしてこのような場合
には、式VIIの化合物は、好都合には、その場で形成さ
れる。反応は、好ましくは塩基（上記プロセス（ａ）に
定義した）の存在下で、そして有利には不活性溶媒また
は希釈剤（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下
で、有利には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、簡便
には約50℃で行われる。
（ｄ）式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式VIIIの化
合物： と、以下の式IXの化合物： R4−X1−Ｈ （IX） （ここで、L1、R1、R2、R3、R4、ｍおよびX1は、すべて
上記に定義した通りである）との反応により調製され得
る。反応は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）に定義
した）の存在下で、そして有利には不活性溶媒または希
釈剤（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、有
利には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、簡便には約1
00℃で行われ得る。
（ｅ）式Ｉの化合物およびその塩であって、ここで、R4
が、C1 〜 ５アルキルR53である［ここで、R53は、以下の
３つの群の１つから選択される： １）X7R27（ここで、X7は、−Ｏ−、−Ｓ−、−SO2−、
−NR54CO−、−NR55SO2−または−NR56−（ここで、
R54、R55およびR56は、それぞれ独立して、水素、C1 〜
３アルキルまたはC1 〜 ３アルコキシC2 〜 ３アルキルを表
す）およびR27は、上記に定義した通りである）；およ
び ２）X8C1 〜 ５アルキルX3R16（ここで、X8は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−SO2−、−NR57CO−、−NR58SO2−または−NR
59−（ここで、R57、R58およびR59は、それぞれ独立し
て、水素、C1 〜 ３アルキルまたはC1 〜 ３アルコキシC2 〜
３アルキルを表す）そしてX3およびR16は上記の定義の
通りである；ならびに、 ３）X9C1 〜 ５アルキルR33（ここで、X9は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−SO2−、−NR60CO−、−NR61SO2−または−NR62
−（ここで、R60、R61およびR62は、それぞれ独立し
て、水素、C1 〜 ３アルキルまたはC1 〜 ３アルコキシC2 〜
３アルキルを表す）そしてR33は上記の定義の通りであ
る）；］化合物は、以下の式Ｘの化合物： （ここで、L1、X1、R1、R2、R3およびｍは、上記に定義
した通りであり、そしてR63は、C1 〜 ５アルキルであ
る）と、以下の式XIの化合物： R53−Ｈ （XI） （ここで、R53は、上記に定義した通りである）との反
応により調製されて、式Ｉの化合物を与え得る。この反
応は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）に定義した）
の存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈剤
（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして
例えば、０〜150℃の範囲の温度で、簡便には約50℃で
行われ得る。
式Ｉの化合物（ここで、R4は、C2 〜 ５アルキルR45で
あり、ここで、R45は、上記に定義した通りである）
は、式Ｘの化合物（ここで、R63は、C2 〜 ５アルキルで
ある）と、以下の式XI aの化合物： R45−Ｈ （XI a） （ここで、R45は、上記に定義した通りである）との反
応により調製されて、式Ｉの化合物を与え得る。反応
は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）に定義した）の
存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈剤（上
記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして例え
ば、０〜150℃の範囲の温度で、簡便には約50℃で行わ
れ得る。
（ｆ）置換基R1が−NR5R6により表され、ここで、R5お
よびR6の１つまたは両方がC1 〜 ３アルキルであるこれら
の式Ｉの化合物およびその塩の生成は、置換基R1がアミ
ノ基でる式Ｉの化合物と、アルキル化剤との反応によ
り、好ましくは上記に定義したような塩基の存在下で、
行われ得る。このようなアルキル化剤は、上記に定義し
たような置換可能な部分（例えば、C1 〜 ３アルキルハラ
イド（例えば、C1 〜 ３アルキルクロライド、ブロマイド
またはヨーダイド））を有するC1 〜 ３アルキル部分であ
る。反応は、好ましくは不活性溶媒または希釈剤（上記
プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして例え
ば、10〜100℃の範囲の温度で、簡便には室温付近で行
われる。
（ｇ）置換基R1、R2またはR3の１つ以上がアミノ基であ
る式Ｉの化合物およびその塩の生成は、キナゾリンおよ
び／またはアニリン環の対応する位置（単数または複
数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数ま
たは複数）である、式Ｉの対応する化合物の還元により
行われ得る。還元は、簡便には以下のプロセス（ｉ）に
記載するように行われ得る。キナゾリンおよび／または
アニリン環の対応する位置（単数または複数）の置換基
（単数または複数）がニトロ基（単数または複数）であ
る式Ｉの化合物およびその塩の生成は、上記および以下
のプロセス（ａ〜ｅ）および（ｉ〜ｖ）に記載するプロ
セスにより、キナゾリンおよび／またはアニリン環の対
応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複
数）が、ニトロ基（単数または複数）である式（Ｉ〜XX
VII）の化合物から選択されるキナゾリン化合物を使用
して、行われ得る。
中間体の合成 （ｉ）式IIIの化合物およびその塩は、本発明のさらな
る特徴を構成する。L1がハロゲノであるこのような化合
物は、例えば、式XIIの化合物： （ここで、R1、R2、R4およびX1は、上記に定義した通り
である）をハロゲン化することにより調製され得る。
簡便なハロゲン化剤には、無機酸ハライド（例えば、
塩化チオニル、塩化リン（III）、オキシ塩化リン
（Ｖ）および塩化リン（Ｖ））が挙げられる。ハロゲン
化反応は、簡便には不活性溶媒または不活性希釈剤（例
えば、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリク
ロロメタンまたは四塩化炭素）、または芳香族炭化水素
溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン））の存在下で
行われる。反応は、簡便には例えば、10〜150℃の範囲
の温度で、好ましくは40〜100℃の範囲で行われる。
本発明のさらなる特徴を構成する式XIIの化合物およ
びその塩は、例えば、式XIIIの化合物： （ここで、R1、R2およびL1は、上記に定義した通りであ
る）と、上記に定義した式IXの化合物とを反応させるこ
とにより調製され得る。反応は、簡便には塩基（上記プ
ロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして有利には
不活性溶媒または希釈剤（上記プロセス（ａ）に定義し
た）の存在下で、有利には例えば、10〜150℃の範囲の
温度で、簡便には約100℃で行われ得る。
式XIIの化合物およびその塩はまた、式XIVの化合物： （ここで、R1、R2、R4およびX1は、上記に定義した通り
であり、そしてA1は、ヒドロキシ、アルコキシ（好まし
くは、C1 〜 ４アルコキシ）またはアミノ基である）を環
化する（cyclising）ことにより調製され得、これによ
り式XIIの化合物またはその塩を形成する。この環化
は、A1がヒドロキシまたはアルコキシ基である式XIVの
化合物と、環化（cyclisation）をもたらすために有効
なホルムアミドまたはその等価物とを反応させることに
より行われ得、これにより式XIIの化合物またはその塩
（例えば、［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ
−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムクロライド）
が得られる。環化は、簡便には溶媒としてのホルムアミ
ドの存在下または不活性溶媒または希釈剤（例えば、エ
ーテル（例えば、1,4−ジオキサン（dioxan））の存在
下で行われ得る。環化は、簡便には高温、好ましくは80
〜200℃の範囲で行われ得る。式XIIの化合物はまた、A1
がアミノ基である式XIVの化合物と、環化をもたらすた
めに有効なギ酸またはその等価物とを反応させることに
より調製され得、これにより式XIIの化合物またはその
塩が得られる。環化をもたらすために有効なギ酸の等価
物としては、例えば、トリ−C1 〜 ４アルコキシメタン
（例えば、トリエトキシメタンおよびトリメトキシメタ
ン）が挙げられる。環化は、簡便には触媒量の無水酸
（例えば、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン
酸））の存在下または不活性溶媒または希釈剤（例え
ば、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロ
ロメタンまたは四塩化炭素）、エーテル（例えば、ジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、または芳香
族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）の存在下で行われ
る。環化は、簡便には例えば、10〜100℃の範囲の温度
で、好ましくは20〜50℃の範囲の温度で行われる。
本発明のさらなる特徴を構成する式XIVの化合物およ
びその塩は、例えば、式XVの化合物： （ここで、R1、R2、R4、X1およびA1は、上記に定義した
通りである）のニトロ基の還元により調製され得、上記
に定義した式XIVの化合物を得る。ニトロ基の還元は、
簡便にはこのような変換について公知の任意の手順によ
り行われ得る。この還元は、例えば、ニトロ化合物の溶
液の水素化により、上記に定義したような不活性溶媒ま
たは希釈剤の存在下、水素化反応を触媒するのに効果的
な金属（例えば、パラジウムまたは白金）の存在下で行
われ得る。さらなる還元剤は、例えば、活性化金属（例
えば、活性化鉄（例えば、塩酸のような酸の希釈溶液で
鉄粉末を洗浄することにより生成される）である。従っ
て、例えば、還元は、ニトロ化合物と活性化金属との混
合物を、溶媒または希釈剤（例えば、水とアルコール
（例えば、メタノールまたはエタノール）との混合物）
の存在下で、例えば、50〜150℃の範囲の温度、簡便に
は約70℃に加熱することにより行われ得る。
本発明のさらなる特徴を構成する式XVの化合物および
その塩は、例えば、式XVIの化合物： （ここで、R1、R2、L1およびA1は、上記に定義した通り
である）と、上記に定義した式IXの化合物とを反応させ
ることにより調製され得、式XVの化合物を得る。式XVI
および式IXの化合物の反応は、簡便には上記プロセス
（ｄ）に記載するような条件下で行われる。
式XVの化合物およびその塩はまた、例えば、式XVIIの
化合物： （ここで、R1、R2、X1およびA1は、上記に定義した通り
であるが、ただし、X1は−CH2−ではない）と、上記に
定義した式VIIの化合物とを反応させることにより調製
され得、上記に定義した式XVの化合物を得る。式XVIIお
よびVIIの化合物の反応は、簡便には上記プロセス
（ｃ）に記載するような条件下で行われる。
式IIIの化合物およびその塩はまた、例えば、式XVIII
の化合物： （ここで、R1、R2およびX1は、上記に定義した通りであ
るが、ただし、X1は−CH2−ではなく、そしてL2は、置
換可能な保護部分を表す）と、上記に定義した式VIIの
化合物とを反応させることにより調製され得、これによ
り、L1がL2により表される式IIIの化合物を得る。
式XVIIIの化合物では、L2がフェノキシ基（所望であ
るならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノから選択され
る５つまでの置換基、好ましくは２つまでの置換基を有
し得る）を表すものが簡便に使用される。反応は、簡便
には上記プロセス（ｃ）に記載するような条件下で行わ
れ得る。
上記に定義した式XVIIIの化合物およびその塩は、例
えば、式XIXの化合物： （ここで、R1、R2、Ｐ、X1およびL2は、上記に定義した
通りであるが、但し、X1は、−CH2−ではない）を脱保
護することにより調製され得る。脱保護は、文献で周知
の技術により行われ得、例えば、Ｐがベンジル基を表す
場合、脱保護は、水素化分解またはトリフルオロ酢酸に
よる処理により行われ得る。
式IIIの１つの化合物は、所望であるならば、L1部分
が異なる別の式IIIの化合物へと変換され得る。従っ
て、例えば、L1がハロゲノ以外（例えば、必要に応じて
置換されたフェノキシ）の式IIIの化合物は、式IIIの化
合物（L1がハロゲノ以外である）の加水分解により、L1
がハロゲノである式IIIの化合物へと変換され得、上記
に定義したような式XIIの化合物を得、続いて式XIIの化
合物にハライドが導入され、従って上記に定義したよう
に得られ、L1がハロゲンを表す式IIIの化合物を得る。
（ii）式Ｖの化合物およびその塩は、本発明のさらなる
特徴を構成し、そして例えば、上記に定義したような式
IIIの化合物と、式XXの化合物： （ここで、R3、ｍ、p1、およびＰは、上記に定義した通
りである）との反応により調製され得る。反応は、例え
ば、上記プロセス（ａ）に記載するように行われ得る。
式Ｖの化合物およびその塩はまた、式XXIの化合物： （ここで、R1、R2、L1、R3、ｍ、p1およびＰは、上記に
定義した通りである）と、上記に定義した式IXの化合物
とを反応させることにより調製され得る。反応は、例え
ば、上記プロセス（ｄ）に記載するように行われ得る。
式Ｖの化合物およびその塩はまた、式XXIIの化合物： （ここで、R1、R2、R3、X1、Ｐ、p1およびｍは、上記に
定義した通りであるが、ただし、X1は−CH2−ではな
い）と、上記に定義した式VIIの化合物とを反応させる
ことにより調製され得る。反応は、例えば、上記プロセ
ス（ｃ）に記載するように行われ得る。
式XXIの化合物およびその塩はまた、式XXIIIの化合
物： （ここで、R1、R2、およびL1は、上記に定義した通りで
あり、４−位および７−位のL1は、同一であってもよ
く、または異なってもよい）と、上記に定義した式XXの
化合物とを反応させることにより調製され得る。反応
は、例えば、上記（ａ）に記載されるようなプロセスに
より行われ得る。
式XXIIの化合物およびその塩は、上記（ａ）に記載す
るような条件下で、上記に定義したような式XIXの化合
物と式XXの化合物とを反応させ、式XXIVの化合物： （ここで、R1、R2、R3、Ｐ、X1、p1およびｍは、上記に
定義した通りであるが、ただし、X1は、−CH2−ではな
い）を与え、次いで例えば、上記（ｉ）に記載するよう
に式XXIVの化合物を脱保護することにより製造され得
る。
（iii）上記に定義したような式VIの化合物およびその
塩は、式XXVの化合物： （ここで、R1、R2、R3、Ｐ、X1およびｍは、上記に定義
した通りである）を、例えば、上記（ｉ）に記載するプ
ロセスにより脱保護することにより製造され得る。
式XXVの化合物およびその塩は、上記（ａ）に記載す
る条件下で、上記で定義したような式XIXおよびIVの化
合物を反応させることにより製造され得、式XXVの化合
物またはその塩を得る。
（iv）上記に定義したような式VIIIの化合物およびその
塩は、上記に定義したような式XXIIIおよびIVの化合物
を反応させることにより製造され得、反応は、例えば、
上記（ａ）に記載するプロセスにより行われ得る。
（Ｖ）上記に定義したような式Ｘの化合物およびその塩
は、例えば、上記に定義したような式VIの化合物と式XX
VIの化合物： L1−R63−L1 （XXVI） （ここで、L1およびR63は、上記に定義した通りであ
る）とを反応させることにより製造され得、式Ｘの化合
物を得る。反応は、例えば、上記（ｃ）に記載するプロ
セスにより行われ得る。
式Ｘの化合物およびその塩はまた、例えば、式XXVII
の化合物： （ここで、L1、R63、X1、R1、R2、R3、Ｐ、ｍおよびp1
は、上記に定義した通りである）を、例えば、上記
（ｂ）に記載するプロセスにより脱保護することにより
製造され得る。
式XXVIIの化合物およびその塩は、例えば、上記
（ｃ）の記載する条件下で、上記に定義したような式XX
IIおよびXXVIの化合物を反応させることにより製造され
得る。
式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる
場合、これは、従来の手順を使用して、例えば、上記化
合物と、例えば、酸（この酸は、薬学的に受容可能なア
ニオンである）との反応により得られ得る。
本明細書中に定義した多くの中間体は、新規であり
（例えば、式III、Ｖ、XII、XIVおよびXVの中間体）、
そしてこれらは、本発明のさらなる特徴として提供され
る。
式VIII、Ｘ、XXI、XXII、XXIV、XXVおよびXXVIIの中
間体はまた、本発明のさらなる特徴として提供される。
VEGFレセプター（例えば、Fltおよび／またはKDR）に
関連するチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、かつ脈
管形成および／または増加した血管透過性を阻害する化
合物の同定は、所望されており、そして本発明の目的で
ある。これらの特性は、例えば、以下に記載する１つ以
上の手順を使用して評価され得る： （ａ）インビトロレセプターのチロシンキナーゼ阻害試
験 このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ活性
を阻害する能力を決定する。VEGFまたは表皮成長因子
（EGF）レセプター細胞質ドメインをコードするDNAは、
全遺伝子合成（Edwards M、International Biotechnolo
gy Lab 5（３）、19〜25、1987）により、またはクロー
ニングにより得られ得る。次いで、これらは、適切な発
現系において発現され得、チロシンキナーゼ活性を有す
るポリペプチドが得られ得る。例えば、昆虫細胞（inse
ct cell）において組換えタンパク質の発現により得ら
れたVEGFおよびEGFレセプターの細胞質ドメインが、固
有のチロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。VE
GFレセプターFlt（Genbank受託番号X51602）の場合、大
部分の細胞質ドメインをコードする1.7kbのDNAフラグメ
ント（メチオニン783から始まり、かつ終止コドンを含
み、Shibuyaら（Oncogene,1990,5:519−524）に記載さ
れている）を、cDNAから単離し、そしてバキュロウイル
ストランスプレースメントベクター（baculovirus tran
splacement vector）（例えば、pAcYM1（Baculovirus E
xpression System:A Laboratory Guide,L.A.Kingおよび
R.D.Possee,Chapman and Hall,1992を参照のこと）また
はpAc360またはpBlueBacHis（Invitrogen Corporation
から入手可能））にクローニングした。この組換え構築
物を、ウイルスDNA（例えば、Pharmingen BaculoGold）
と共に昆虫細胞（例えば、Spodoptera frugiperda 21
（Sf21））に共トランスフェクトし、組換えバキュロウ
イルスを調製した（組換えDNA分子のアセンブリ方法お
よび組換えバキュロウイルスの調製および使用の詳細
は、標準のテキスト（例えば、Sambrookら、1989、Mole
cular Cloning−A Laboratory Manual、第２版、Cold S
pring Harbour Laboratory Press、およびO'Reillyら、
1992、Baculovirus Expression Vectors−A Laboratory
Manual、W.H.Freeman and Co、New York）に見出され
得る。他のチロシンキナーゼについてアッセイにおける
使用のために、メチオニン806から開始する細胞質フラ
グメント（KDR、Genbank受託番号L04947）およびメチオ
ニン688から開始する細胞質フラグメント（EGFレセプタ
ー、Genbank受託番号X00588）は、同様の方法でクロー
ニングおよび発現され得る。
cFltチロシンキナーゼ活性の発現のために、Sf21細胞
をプラークピュア（plaquepure）cFlt組換えウイルスに
よって感染多重度３で感染させ、そして48時間後に収集
した。収集した細胞を、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩
水（PBS）（10mMリン酸ナトリウム（pH7.4）、138mM塩
化ナトリウム、2.7mM塩化カリウム）で洗浄し、次いで
氷冷したHNTG/PMSF（20mM Hepes（pH7.5）、150mM塩化
ナトリウム、10％（v/v）グリセロール、１％（v/v）Tr
iton X100、1.5mM塩化マグネシウム、1mMエチレングリ
コール−ビス（βアミノエチルエーテル）N,N,N',N'−
四酢酸（EGTA）、1mM PMSF（フェニルメチルスルホニル
フルオライド）;PMSFは、新しく調製されたメタノール
中の100mM溶液から、使用する直前に添加される）に、1
000万個の細胞当たり1mlのHNTG/PMSFを使用して再懸濁
した。懸濁液を４℃にて13,000rpmで10分間遠心分離
し、上清（酵素ストック）を取り出し、そして−70℃で
アリコート中で保存した。新しいストック酵素の各バッ
チを、酵素希釈剤（100mM Hepes（pH7.4）、0.2mMオル
トバナジン酸ナトリウム、0.1％（v/v）Triton X100、
0.2mMジチオトレイトールによる希釈により、アッセイ
において滴定した。代表的なバッチについて、ストック
酵素は、１に対し2000の酵素希釈剤で希釈し、希釈酵素
の50μｌを各アッセイウェルについて使用する。
基質溶液のストックを、チロシンを含有するランダム
共重合体（例えば、ポリ（Glu、Ala、Tyr）6:3:1（Sigm
a P3899）から調製し、1mg/mlのストックとしてPBS中に
−20℃で保存し、そしてプレートコーティングするため
に、１に対し500にPBSで希釈した。
アッセイの前日に、100μｌの希釈した基質溶液を、
アッセイプレートの全てのウェル（Nunc maxisorp 96ウ
ェル免疫プレート）に分配し、これを密閉し、そして一
晩４℃で放置した。
アッセイの当日に、基質溶液を捨て、そしてアッセイ
プレートウェルをPBST（0.05％（v/v）Tween 20を含有
するPBS）で１回、そして50mM Hepes（pH7.4）で１回洗
浄した。
試験化合物を10％ジメチルスルホキシド（DMSO）で希
釈し、そして25μｌの希釈した化合物を洗浄したアッセ
イプレート中のウェルに移した。「全」コントロールウ
ェルは、化合物の代わりに10％DMSOを含んだ。８μＭの
アデノシン−5'−三リン酸（ATP）を含有する25μｌの4
0mM塩化マンガン（II）を、ATPを含まない塩化マンガン
（II）を含んだ「ブランク」コントロールウェルを除い
て、全ての試験ウェルに添加した。反応を開始するため
に、50μｌの新しく希釈した酵素を各ウェルに添加し、
そしてプレートを室温で20分間インキュベートした。次
いで、液体を捨て、そしてウェルをPBSTで２回洗浄し
た。１に対し6000に、0.5％（w/v）ウシ血清アルブミン
（BSA）を含有するPBSTで希釈した、マウスIgG抗ホスホ
チロシン抗体（Upstate Biotechnology Inc.製品05−32
1）100μｌを、各ウェルに添加し、そしてプレートを、
液体を捨ててウェルをPBSTで２回洗浄する前に、１時間
室温でインキュベートした。１に対し500に、0.5％（w/
v）BSAを含有するPBSTで希釈した、西洋ワサビペルオキ
シダーゼ（HRP）−結合ヒツジ抗マウスIg抗体（Amersha
m製品NXA 931）100μｌを添加し、そしてプレートを、
液体を捨ててウェルをPBSTで２回洗浄する前に、１時間
室温でインキュベートした。新しく調製した50mMリン酸
−クエン酸緩衝液（pH5.0）＋0.03％過ホウ酸ナトリウ
ム（蒸留水100mlあたり過ホウ酸ナトリウム（PCSB）カ
プセル（Sigma P4922）を有するリン酸クエン酸緩衝液
１によって製造された）50ml中の50mgのABTS錠剤（Boeh
ringer 1204 521）１つを使用して新しく調製した、2,
2'−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−
スルホン酸）（ABTS）溶液100μｌを、各ウェルに添加
した。次いで、プレートを、プレートリーディング分光
光度計（plate reading spectrophotometer）を使用し
て405nmで測定した、「全」コントロールウェルの光学
密度の値がおよそ1.0になるまで、20〜60分間室温でイ
ンキュベートした。「ブランク」（ATPを含まない）お
よび「全」（化合物を含まない）コントロールの値は、
酵素活性の50％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決
定するために使用した。
（ｂ）インビトロのHUVEC増殖アッセイ このアッセイは、試験化合物のヒト臍帯静脈内皮細胞
（HUVEC）の成長因子刺激増殖（growth factor stimula
ted prolification）を阻害する能力を決定する。
HUVEC細胞をMCDB 131（Gibco BRL）＋7.5％（v/v）ウ
シ胎児血清（FCS）中に単離し、そしてMCDB 131＋２％
（v/v）FCS＋３μg/mlヘパリン＋１μg/mlヒドロコルチ
ゾン中で、96ウェルプレート中に1000細胞／ウェルの濃
度でプレートアウト（plate out）（透過（passage）２
〜８で）した。最低４時間後に適切な成長因子（即ち、
VEGF 3ng/ml、EGF 3ng/ml、またはｂ−FGF 0.3ng/ml）
および化合物を投与した。次で、この培養物を４日間37
℃にて7.5％の二酸化炭素とともにインキュベートし
た。４日目に、培養物を１μCi/ウェルのトリチウム化
チミジン（Amersham製品TRA 61）でパルス（pulse）
し、そして４時間インキュベートした。細胞を、96ウェ
ルプレートハーベスター（96−well plate harvester）
（Tomtek）を使用して収集し、次いでトリチウムの導入
をβプレートカウンター（Beta plate counter）でアッ
セイした。放射能の細胞への導入（cpmで表される）
を、成長因子で刺激した細胞増殖の化合物による阻害を
測定するために使用した。
（ｃ）インビボのラット子宮浮腫（uterine oedema）ア
ッセイ この試験は、エストロゲン刺激後の最初の４〜６時間
に発生するラットの子宮の重量の急激な増加を低減す
る、化合物の能力を測定する。この早期の子宮重量の増
加は、子宮の脈管構造の透過性の増加に起因する浮腫に
よるものとして長い間知られてきた。最近、Cullinan−
BoveおよびKoos（Endocrinology,1993,133:829−837）
は、子宮におけるVEGF mRNAの発現の増加との近接した
時間の関係を示した。本発明者らは、VEGFに対するモノ
クローナル抗体を中和するラットの前処理が、子宮の重
量の急激な増加を有意に低減することを見出して、重量
の増加は実質的にVEGFにより媒介されることを確認し
た。
20〜22日齢のラットの群を、溶媒中のエストラジオー
ルベンゾエート（2.5μg/ラット）の単一の皮下的用量
で、または溶剤のみで処理した。後者は、刺激されなか
ったコントロールとして機能した。試験化合物を、エス
トラジオールベンゾエートの投与前に、種々の時間にて
経口投与した。エストラジオールベンゾエートの投与の
５時間後、ラットを安楽死させ、そしてそれらの子宮を
切除し、ブロット（blot）し、そして重量を測定した。
試験化合物およびエストラジオールベンゾエートで処理
した試験群の子宮の重量の増加と、エストラジオールベ
ンゾエートのみで処理した試験群の子宮の重量の増加と
を、Student T検定を使用して比較した。エストラジオ
ールベンゾエートの効果の阻害は、ｐ＜0.05の場合に有
意と考えた。
本発明のさらなる局面によれば、この上で定義した式
Ｉの化合物を含む薬学的組成物、あるいは薬学的に受容
可能な賦形剤またはキャリアに関連する、上記に定義さ
れるようなその薬学的に受容可能な塩が提供される。
組成物は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセ
ル）、例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳剤としての非
経口的注射（これには、静脈内注射、皮下注射、筋肉内
注射、脈管内注射または輸液が含まれる）、例えば、軟
膏またはクリームとしての局所的投与、あるいは例えば
坐剤としての直腸投与に適切な形態であり得る。一般
に、上記組成物は、従来の方法で従来の賦形剤を使用し
て調製され得る。
本発明の組成物は、有利には単位用量形態で提供され
る。化合物は、通常、動物の身体面積の平方メートルあ
たり５〜5000mgの範囲内の単位用量（すなわち、およそ
0.1〜100mg/kg）で、温血動物に投与される。単位用量
の範囲は、例えば、１〜100mg/kgであり、好ましくは１
〜50mg/kgであることが意図され、そしてこれは通常治
療的有効用量を提供する。単位用量形態（例えば、錠剤
またはカプセル）は、通常、例えば、１〜250mgの活性
成分を含む。
本発明のさらなる局面によれば、療法によるヒトまた
は動物の身体の処置方法における使用のための、上記に
定義した式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩
が提供される。
本発明者らは、本発明の化合物が、VEGFレセプターチ
ロシンキナーゼ活性を阻害し、従って抗脈管形成効果お
よび／または血管透過性の低減をもたらすそれらの能力
のために興味深いものであることを見出している。
本発明のさらなる特徴は、医薬として使用するための
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、簡
便には、ヒトのような温血動物における抗脈管形成およ
び／または血管透過性低減効果を生じる医薬として使用
するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能
な塩である。
従って、本発明のさらなる局面によれば、ヒトのよう
な温血動物における抗脈管形成および／または血管透過
性の低減効果の産出における使用のための医薬の製造に
おける、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩
の使用が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、上記に定義した式Ｉ
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量をこ
のような処置が必要な温血動物（例えば、ヒト）に投与
する工程を含む、温血動物における抗脈管形成および／
または血管透過性の低減効果を産出するための方法が提
供される。
先に記載したように、特定の疾患状態の療法的または
予防法的処置のために必要とされる用量の大きさは、処
置される宿主、投与経路、および処置される状態の重篤
性に依存して必然的に変化する。好ましくは、毎日の用
量は、１〜50mg/kgの範囲が用いられる。しかし、毎日
の用量は、処置される宿主、特定の投与経路および処置
される状態の重篤性に依存して必然的に変化する。従っ
て、最適用量は、任意の特定の患者を処置する担当医に
より決定され得る。
上記に定義した抗脈管形成および／または血管透過性
の低減処置は、単独の療法として適用されてもよく、ま
たは本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質およ
び／または処置を含んでもよい。このような共同の処置
は、同時の、継続的なまたは分離した、処置の個々の要
素の投与として達成され得る。医療腫瘍学の分野におい
て、癌を有する各々の患者を処置するために、異なる形
態の処置の組合せの使用は、通常の実施である。医療腫
瘍学において、上記に定義した抗脈管形成および／また
は血管透過性の低減処置に加えて、このような共同の処
置の他の要素（単数または複数）は、手術、放射線療法
または化学療法であり得る。このような化学療法は、治
療用薬剤の３つの主要な分類を包含し得る。
（ｉ）上記に定義したものと異なる機構により作用する
他の抗脈管形成剤（例えば、リノミド（linomide）、イ
ンテグリンαｖβ３機能のインヒビター、アンジオスタ
チン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリド
マイド）； （ii）細胞増殖抑制剤（例えば、抗エストロゲン（例え
ば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、
ドロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxyfene））、
プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロ
マターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール（an
astrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール
（vorazole）、エグゼメスタン（exemestane））、抗プ
ロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、
ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、LHRH
アゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレ
リン、ルプロリド（luprolide））、テストステロン５
α−ジヒドロレダクターゼのインヒビター（例えば、フ
ィナステリド）、抗侵襲剤（例えば、マリマスタット
（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼインヒビ
ターおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ
ーレセプター機能のインヒビター）および成長因子機能
のインヒビター（このような成長因子は、例えば、血小
板由来成長因子および肝細胞成長因子を含み、このよう
なインヒビターは、成長因子抗体、成長因子レセプター
抗体、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／ト
レオニンキナーゼインヒビターを含む）；および （iii）医療腫瘍学において使用されるような抗増殖細
胞／抗悪性腫瘍薬およびその組合せ（例えば、抗代謝剤
（例えば、メトトレキサートのような葉酸代謝拮抗薬、
５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プ
リンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシ
ド（arabinoside）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソ
ルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダル
ビシンのようなアントラサイクリン、マイトマシン−
Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン；白金誘導体
（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル
化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラ
ン、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン
（busulphan）、シクロホスファミド（cyclophosphamid
e）、イホスファミド、ニトロソ尿素類（nitrosoure
a）、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリ
スチン（vincrisitine）のようなビンカ（vinca）アル
カロイドおよびタキソール（taxol）のようなタキソイ
ド（taxoid）、タキソテール（taxotere）；トポイソメ
ラーゼ（topoisomerase）インヒビター（例えば、エト
ポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン
（topotecan）のようなエピポドフィロトキシン（epipo
dophyllotoxin））。
先に記載したように、本発明で定義した化合物は、そ
の抗脈管形成および／または血管透過性を低減する効果
のために興味深いものである。本発明のこのような化合
物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、
血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再
狭窄、自己免疫疾患、急性炎症および網膜血管増殖によ
る眼球疾患を含む、広範囲の疾患状態に有効であると予
想される。特に、本発明のこのような化合物は、例え
ば、結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および
再発性の固体腫瘍の増殖を有利に遅滞させると予想され
ている。より詳細には、本発明のこのような化合物は、
VEGFに関連した原発性および再発性のこれらの固体腫
瘍、特に、その増殖および拡大（spread）についてVEGF
に有意に依存するこれらの腫瘍（例えば、結腸、胸部、
前立腺、肺、陰門および皮膚の特定の腫瘍を含む）の増
殖を阻害すると予想されている。
治療用医薬におけるそれらの使用に加えて、式Ｉの化
合物およびその薬学的に受容可能な塩はまた、新しい治
療薬剤の探索の部分として、実験動物（例えば、ネコ、
イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス）におけるVE
GFレセプターチロシンキナーゼ活性のインヒビターの効
果の評価のインビトロおよびインビボ試験系の開発およ
び標準化において、薬理学的ツール（tool）として有効
である。
本明細書中のいずれかの場所で使用する用語「エーテ
ル」は、ジエチルエーテルを示すことは、理解されるべ
きである。
ここで、本発明は、以下の非限定的な実施例において
例示される。他に記載しない限り： ［（ｉ）エバポレーションは、ロータリーエバポレーシ
ョンにより真空中で行い、後処理手順は、残留固体（例
えば、乾燥剤）の除去後に濾過により行った； （ii）操作は、不活性ガス（例えば、アルゴン）の雰囲
気下で18〜25℃の範囲の室温で行った； （iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ（flas
h）手順による）および中圧（medium pressure）液体カ
ラムクロマトグラフィー（MPLC）を、E.Merck,Darmstad
t,Germanyから入手したMerck Kieselgelシリカ（Art.93
85）またはMerck Lichroprep RP−18（Art.9303）逆相
シリカで行った； （iv）収率は、例示のみのために与え、必ずしも獲得可
能な最大のものではない； （ｖ）融点は校正しておらず、そしてMettler SP62自動
融点測定装置、油浴装置またはKofflerホットプレート
装置を使用して決定した； （vi）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般には、プロ
トン）磁気共鳴（NMR）およびマススペクトル技術で確
認し；プロトン磁気共鳴の化学シフトの値は、δスケー
ルで測定し、そしてピークの多重度を以下のように示
す;s,シングレット;d,ダブレット;t,トリプレット;m,マ
ルチプレット;br,ブロード;q,クォーテット； （vii）中間体は、一般に完全には特徴付けせず、そし
て純度は、薄層クロマトグラフィー（TLC）、高速液体
クロマトグラフィー（HPLC）、赤外（IR）またはNMR分
析により評価した； （viii）以下の略号を使用した： DMF N,N−ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド THF テトラヒドロフラン TFA トリフルオロ酢酸 NMP １−メチル−２−ピロリジノン。］ 実施例１ ４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−
ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（1.51g、4mmol）
のDMF（30ml）溶液に、炭酸カリウム（2.2g、16mmol）
を添加し、この混合物を15分間攪拌した。次いで、２−
ブロモエチルメチルエーテル（667mg、4.8mmol）を滴下
した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、60℃
で17時間加熱し、最終的に、冷却させた。不溶性物質を
濾過により除去し、その濾過パッドをDMFで洗浄した。
この濾液を、酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして
溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メ
チレン／メタノール（95/5に続いて93/7）で溶出するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製生成
物をエーテルで粉末化して、白色の粉末として、４−
（３−アセトキシ−４−メチルアニリン）−６−メトキ
シ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（1.34
g、84％）を得た。
m.p.180−183℃1 H NMRスペクトル：（CDCl3）2.16（s,3H）;2.34（s,3
H）;3.47（s,3H）;3.87（t,2H）;3.99（s,3H）;4.31
（t,2H）;6.98（s,1H）;7.21（d,1H）7.24（d,1H）;7.4
2（d,1H）;7.50（s,1H）;8.64（s,1H） MS−ESI:420［MNa］＋ 元素分析：実測値 C 63.1 H 6.1 N 10.4 C21H23N3O5 計算値 C 63.5 H 5.8 N 10.6％ 出発物質を以下のように調製した： ２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベン
ズアミド（J.Med.Chem.1977、第20巻、146−149ペー
ジ、10g,0.04mol）、およびジオキサン（100ml）中のGo
ld's試薬（7.4g,0.05mol）の混合物を撹拌し、そして還
流下24時間加熱した。この反応混合物に、酢酸ナトリウ
ム（3.02g,0.037mol）および酢酸（1.65ml,0.029mol）
を添加し、そしてさらに３時間加熱した。この混合物を
エバポレートし、水を残渣に加え、固体を濾過で除去
し、水で洗浄し、（MgSO4で）乾燥した。酢酸からの再
結晶を行い、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−3,4
−ジヒドロキナゾリン−４−オン（8.7g,84％）を得
た。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−3,4−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン（2.82g,0.01mol）、塩化チオニ
ル（40ml）およびDMF（0.28ml）の混合物を撹拌し、そ
して還流下１時間加熱した。この混合物をエバポレート
し、残渣をトルエンにとり入れ、そして乾燥状態までエ
バポレートして、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６
−メトキシキナゾリン（3.45g）を得た。
室温にて、２−メチル−５−ニトロフェノール（2.5
g、16.3mmol）および1M水酸化ナトリウム水溶液（24.5m
l）の混合物に、無水酢酸（1.9ml、20.3mmol）を添加し
た。この混合物を40分間攪拌し、その固形分を濾過によ
り除去し、その濾過を酢酸エチルで抽出した。その有機
相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
し（MgSO4）、そしてエバポレートし、２−アセトキシ
−４−ニトロトルエン（3.1g、100％）を得た。酢酸エ
チル（50ml）中のこの物質（3.1g、15.9mmol）およびチ
ャコール上10％パラジウム触媒（0.12g）の混合物を、
水素雰囲気下にて、室温で、２時間攪拌した。この触媒
を濾過により除去し、その濾液をエバポレートし、３−
アセトキシ−４−メチルアニリン（2.45g、94％）を得
た。
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナ
ゾリン（2.18g、7.25mmol）、３−アセトキシ−４−メ
チルアニリン（1.32g、8mmol）および２−プロパノール
（50ml）の混合物を攪拌し、そして加熱して、１時間還
流させた。この混合物を室温まで冷却させた。その沈殿
物を濾過により集め、２−プロパノールおよびエーテル
で洗浄して、４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリ
ノ）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリンを
得た。４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−
７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリン（2.68
g、5.75mmol）、メタノール（50ml）中のチャコール上1
0％パラジウム触媒（0.27g）、DMF（12ml）およびトリ
クロロメタン（50ml）の混合物を、室温で、15気圧の水
素下にて、30分間攪拌した。この触媒を濾過により除去
し、その濾液をエバポレートした。その残留固形物をエ
ーテルで粉末化し、濾過により集め、そして真空中にて
50℃で乾燥して、４−（３−アセトキシ−４−メチルア
ニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（2.1g、100％）を得た。
実施例２ ２−（２−ブロモエチル）−1,3−ジオキソラン（258
mg、1.4mmol）のDMF（0.5ml）溶液を、DMF（2ml）中の
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒド
ロキシ−６−メトキシキナゾリン（329mg、1.02mmol）
および炭酸カリウム（264mg,2mmol）の混合物に添加し
た。この混合物を100℃で３時間加熱し、そして冷却さ
せた。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、そ
の残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの
間で分配した。その有機相を分離し、そして相分離紙に
通した。この溶媒をエバポレーションにより除去し、そ
の残渣を、塩化メチレン／メタノール（95/5）で溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４
−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−（２−1,3−
ジオキソラン−２−イル）エトキシ）−６−メトキシキ
ナゾリン（71mg、17％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.1（m,2H）;3.8（m,2
H）;3.95（m,5H）;4.25（t,2H）;5.05（t,1H）;7.18
（s,1H）;7.3（m,1H）;7.55（m,2H）;7.8（s,1H）;8.35
（s,1H）;9.5（s,1H） MS−ESI:420［MH］＋ 元素分析：実測値 C 57.4 H 4.7 N 9.1 C20H19N3O4ClF 計算値 C 57.2 H 5.6 N 10.0％ 出発物質を以下のように調製した： ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナ
ゾリン（1.2g、4mmol）（実施例１の出発物質について
記述したように調製した）および４−クロロ−２−フル
オロアニリン（444μｌ、4mmol）の２−プロパノール
（40ml）溶液を1.5時間還流した。冷却した後、その沈
殿物を濾過により集め、２−プロパノールで次いでエー
テルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、７−ベンジ
ルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（1.13g、64
％）を得た。
m.p.239−242℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.0（s,3H）;5.36（s,2
H）;7.39−7.52（m,9H）;8.1（s,1H）:8.75（s,1H） MS−ESI:410［MH］＋ 元素分析：実測値 C 59.2 H 4.3 N 9.4 C22H17N3O2ClF 1HCl 計算値 C 59.2 H 4.1 N 9.41
％ ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド
（892mg、2mmol）のTFA（10ml）溶液を50分間還流し
た。冷却した後、この混合物を氷水に注いだ。この沈殿
物を濾過により集め、メタノール（10ml）に溶解し、そ
してアンモニア水でpH11まで塩基性化した。エバポレー
ションにより濃縮した後、その固体生成物を濾過により
集め、水で次いでエーテルで洗浄し、そして真空下にて
乾燥して、黄色の固形物（460mg、72％）として、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキ
シ−６−メトキシキナゾリンを得た。
m.p.141−143℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.95（s,3H）;7.05（s,1
H）;7.35（d,1H）;7.54−7.59（m,2H）;7.78（s,1H）;
8.29（s,1H） MS−ESI:320−322［MH］＋ 実施例３ DMF（4ml）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（40
3mg、1.26mmol）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）および炭酸カリウム（650m
g、4.7mmol）の混合物に、１−（２−クロロエチル）ピ
ロリジンヒドロクロリド（200mg、1.2mmol）を添加し
た。この混合物を100℃まで加熱し、この反応系を100℃
で維持しつつ、１−（２−クロロエチル）ピロリジンヒ
ドロクロリド（全体で800mg）の追加部分を、４時間に
わたって、定期的に添加した。次いで、この反応混合物
を冷却させ、揮発性物質をエバポレーションにより除去
した。その残渣を塩化メチレンと水との間で分配し、分
離し、そして有機相を相分離紙に通した。塩化メチレン
／メタノール（95/5）で溶出するカラムクロマトグラフ
ィーにより、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イ
ル）エトキシ）キナゾリン（50mg、10％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.8−2.1（m,4H）;3.1
（m,2H）;3.55−3.7（m,4H）;4.05（s,3H）;4.6（t,2
H）;7.4（m,2H）;7.58（d,1H）;7.65（dt,1H）;8.5（s,
1H）;8.8（s,1H） MS−ESI:417［MH］− 元素分析：実測値 C 60.2 H 5.4 N 12.3 C21H22N4O2ClF 計算値 C 60.5 H 5.3 N 13.4％ 実施例４ DMF（8ml）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（295m
g、0.92mmol）（これは、実施例２での出発物質につい
て記述のように調製した）および炭酸カリウム（130m
g、0.94mmol）に、１−（３−クロロプロピル）ピロリ
ジン（230mg、0.96mmol）の溶液を添加した。この混合
物を90分間100℃で加熱し、そして冷却させた。揮発性
物質をエバポレーションにより除去し、その残渣を水と
塩化メチレンとの間で分配した。その有機相を分離し、
そして相分離紙に通し、その溶媒を減圧下にて除去し
た。その残渣をアセトンに溶解し、そしてエーテル中の
塩化水素（1M溶液2ml、2mmol）を添加した。この混合物
を室温で30分間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により集
め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−
１−イル）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド水和
物（320mg、67％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.8−2.0（m,6H）;3−3.
6（m,6H）;4.05（s,3H）;4.3（t,2H）;7.4（m,2H）;7.5
5（d,1H）;7.6（m,1H）;8.4（s,1H）;8.8（s,1H） MS−ESI:431［MH］＋ 元素分析：実測値 C 51.0 H 5.9 N 10.6 C22H24N4O2ClF 1.8H2O 1.5HCl 計算値 C 51.0 H 5.7
N 10.8％ 出発物質を以下のように調製した： １−ブロモ−３−クロロプロパン（3.2g、20mmol）の
トルエン（20ml）溶液に、ピロリジン（3g、42mmol）を
添加した。この混合物を室温で１晩攪拌し、次いで、60
℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、沈澱物を濾過に
より除去した。エバポレーションにより、トルエンのバ
ルクを除去して、オイルを得た。1H NMRにより、このオ
イルは、トルエンと１−（３−クロロプロピル）ピロリ
ジンの1:1（モル：モル）混合物であることが明らかと
なった。この物質を、さらに精製することなく、使用し
た。1 H NMRスペクトル：（DDCl3）1.75（m,4H）;2.0（q,2
H）;2.35（s,3H.トルエン）:2.45−2.6（m,6H）;3.6
（t,2H）;7.15−7.3（m,5H,トルエン） 実施例５ 塩化メチレン（6ml）中のトリブチルホスフィン（320
mg、1.58mmol）および４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（200mg、0.63mmol）（これは、実施例２での出発物質
について記述のように調製した）に、０℃で、アルゴン
下にて、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（90
mg、0.75mmol）の塩化メチレン（1ml）溶液を添加し
た。得られた混合物に、1,1'−（アゾジカルボニル）ジ
ピペリジン（400mg、1.6mmol）を少しずつ添加した。こ
の混合物を室温まで暖め、そしてアルゴン下にて２時間
攪拌した。エーテル（5ml）を添加し、沈殿した固形物
を濾過により除去した。この濾液から、エバポレーショ
ンにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチ
レン／メタノール（90/10）で溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製した。得られた部分精製生成物を
アセトンに溶解し、エーテル性塩化水素（1M溶液0.6m
l、0.6mmol）を添加した。得られた沈殿生成物を濾過に
より集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（128mg、44％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.25（s,3H）;3.45（dd,
2H）;3.6（dd,2H）;3.8（t,2H）;4.0（s,3H）;4.3（t,2
H）;7.4（s,1H）;7.45（dd,1H）;7.55−7.7（m,2H）;8.
3（s,1H）;8.75（s,1H）;11.5（br s,1H） MS−ESI:422［MH］＋ 元素分析：実測値 C 52.3 H 4.7 N 9.1 C20H21N3O4ClF 1HCl 計算値 C 52.4 H 4.8 N 9.2％ 実施例６ DMF（2ml）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（25
8mg、0.81mmol）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）および炭酸カリウム（200m
g、1.5mmol）に、２−（ブロモメチル）−1,3−ジオキ
サン（190mg、1.1mmol）のDMF（1ml）溶液を添加した。
この混合物を４時間100℃で加熱し、次いで、冷却させ
た。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、その
残渣を水と塩化メチレンとの間で分配した。その有機相
を分離し、相分離紙に通し、そして塩化メチレン／メタ
ノール（95/5）で溶出するカラムクロマトグラフィーに
より精製して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（1,3−ジオキソラン−２−イルメトキシ）
−６−メトキシキナゾリン（130mg、38％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.8−4.1（m,7H）;4.15
（d,2H）;5.30（ｔ、1H）;7.22（s,1H）;7.30（m,1H）;
7.55（m,2H）;7.80（s,1H）;8.35（s,1H）;9.55（s,1
H）.0.3のメタノールをまた含む。
MS−ESI:406［MH］＋ 元素分析：実測値 C 55.1 H 4.5 N 9.5 C19H17N3O4ClF 0.3H2O 計算値 C 55.1 H 4.5 N 10.
0％ 0.3メタノール 実施例７ 6,7−ジメトキシ−５−ニトロ−3,4−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン（1.75g、7.0mmol）および塩化チオニル
（25ml）およびDMF（３滴）の混合物を、還流状態で２
時間加熱した。過剰の塩化チオニルをエバポレーション
により除去し、その残渣をトルエンと共沸した。この残
渣に、２−プロパノール（40ml）中の３−ヒドロキシ−
４−メチルアニリン（0.94g、7.6mmol）を添加し、この
混合物を還流状態で２時間加熱した。この混合物を冷却
させ、その沈殿物を濾過により集め、２−プロパノール
で洗浄し、そして乾燥して、6,7−ジメトキシ−４−
（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−５−ニトロ
キナゾリンヒドロクロリド（2.02g、81％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.90（s,3H）;4.05（s,1
H）;6.50（d,1H）;6.65（s,1H）;6.97（d,1H）;7.57
（s,1H）;8.15（s,1H） MS−ESI:357［MH］＋ 元素分析：実測値 C 52.0 H 4.3 N 13.9 C17H16N4O5 1HCl 計算値 C 52.0 H 4.3 N 14.3％ 出発物質を以下のように調製した： 4,5−ジメトキシアントラニル酸（19.7g）およびホル
ムアミド（10ml）の混合物を攪拌し、そして190℃で５
時間加熱した。この混合物をほぼ80℃まで冷却させ、そ
して水（50ml）を添加した。この混合物を室温で３時間
保存した。その沈殿物を単離し、水で洗浄し、そして乾
燥して、6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−
４−オン（3.65g）を得た。
水（40ml）中の6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン（10g、48mmol）に、発煙硝酸（47m
l）を添加した。この反応混合物を120℃で１時間加熱
し、次いで、冷却させ、そして水で希釈した。得られた
沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥し
て、6,7−ジメトキシ−５−ニトロ−3,4−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン（3.9g、32％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.87（s,3H）;4.05（s,1
H）;7.42（s,1H）;8.13（s,1H） MS−ESI:251［MH］＋ 実施例８ ナトリウム（148mg、6.4mmol）を２メトキシエタノー
ル（10ml）に添加し、この混合物を15分間攪拌して、完
全な溶液を得、揮発性物質をエバポレーションにより除
去した。その残渣をDMSO（5ml）に溶解し、７−クロロ
−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ニ
トロキナゾリンヒドロクロリド（500mg、1.3mmol）を添
加した。この混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、酢
酸（1ml）の水（20ml）溶液で希釈した。得られた沈殿
物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥し、そして塩化
メチレン／メタノール（96/4）で溶出するカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メ
チレン／イソヘキサンから再結晶して、黄色の固形物と
して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７
−（２−メトキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン
（304mg、60％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.15（s,3H）;3.60（m,2
H）;4.31（m,2H）;7.24（m,1H）;7.4−7.5（m,3H）;8.4
2（s,1H）;9.03（s,1H） MS−ESI:393［MH］＋ 元素分析：実測値 C 51.8 H 3.7 N 14.1 C17H14N4O4ClF 計算値 C 52.0 H 3.6 N 14.3％ 出発物質を以下のように調製した： 塩化チオニン（300ml）中の７−クロロ−６−ニトロ
−3,4−ジヒドロキナゾリン−４−オン（40g、0.18mo
l）（J.Org.Chem.1975、40、356）、オキシ塩化リン（5
0ml）およびDMF（1ml）の混合物を、還流状態で４時間
加熱した。この反応混合物を冷却させ、エバポレーショ
ンおよびトルエンとの共沸により、揮発性物質を除去し
た。その残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化
し、そして塩化メチレン（４×100ml）で抽出した。こ
の抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして相分離紙
で濾過した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そ
の残渣をエーテル／イソヘキサンで粉末化して、淡黄色
の固形物として、4,7−ジクロロ−６−ニトロキナゾリ
ン（35.2g、81％）を得た。
２−プロパノール（600ml）中の4,7−ジクロロ−６−
ニトロキナゾリン（24.4g、0.1mol）、４−クロロ−２
−フルオロアニリンおよびエーテル性塩化水素（1M溶液
100ml）の混合物を、還流状態で1.5時間加熱した。この
混合物を冷却させ、そしてアセトンで希釈した。この固
体生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして
乾燥して、黄色の粉末として、７−クロロ−４−（４−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ニトロキナゾリ
ンヒドロクロリド（35.0g、90％）を得た。
MS−ESI:353［MH］＋ 実施例９ ４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロ
キシ−６−メトキシキナゾリン（250mg、0.78mmol）
（これは、実施例２での出発物質について記述のように
調製した）の塩化メチレン（4ml）溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（410mg、1.5mmol）および１−メチル−３
−ピロリジノール（0.128ml、1.5mmol）を添加した。ジ
エチルアゾジカルボキシレート（0.246ml、1.5mmol）を
滴下し、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。追加
のトリフェニルホスフィン（61mg、0.23mmol）に続いて
ジエチルアゾジカルボキシレート（37μｌ、0.23mmol）
を添加し、この混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を
エバポレーションにより除去し、その残渣を、塩化メチ
レン／メタノール（80/20）に続いて塩化メチレン／メ
タノール／トリエチルアミン（80/20/0.5）で溶出する
カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生
成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、不溶物を濾
過により除去した。この濾液に、塩酸の２−プロパノー
ル溶液（5M溶液0.5ml）を添加し、そして揮発性物質を
エバポレーションにより除去した。その残渣を２−プロ
パノールおよびエーテルで粉末化し、濾過により集め、
そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピロリジン−
３−イルオキシ）キナゾリンヒドロクロリド水和物（14
9mg、40％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.13−2.83（m,
2H）;2.92（s,3H）;2.99（s,3H）;3.20−3.32（m,1H）;
3.44−3.59（m,1H）;3.72−3.81（m,1H）;3.96−4.14
（m,2H）;4.01（s,3H）;5.35−5.43（m,1H）;7.42−7.4
7（m,2H）;7.58−7.63（m,2H）;8.21（s,1H）;8.88（s,
1H） MS−ESI:403［MH］＋ 元素分析：実測値 C 48.8 H 5.2 N 11.0 C20H20N4O2ClF 1H2O 2HCl 計算値 C 48.7 H 4.9 N
11.4％ 実施例10 ４−モルホリノ−２−ブチン−１−オール（182mg、
1.1mmol）（J.Am.Chem.Soc.1957、79、6184）の塩化メ
チレン（4ml）攪拌溶液に、アルゴン下にて、４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−
６−メトキシキナゾリン（250mg、0.78mmol）（これ
は、実施例２での出発物質について記述のように調製し
た）およびトリフェニルホスフィン（512mg、1.9mmol）
を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（0.307m
l、1.9mmol）を滴下し、この反応混合物を室温で30分間
攪拌した。追加の４−モルホリノ−２−ブチン−１−オ
ール（60mg、0.39mmol）、トリフェニルホスフィン（10
2mg、0.39mmol）に続いてジエチルアゾジカルボキシレ
ート（61μｌ、0.39mmol）を添加し、この混合物を室温
でさらに15分間攪拌した。溶媒をエバポレーションによ
り除去し、その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル
／メタノール（60/37/3に続いて60/35/5および55/37/
8）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。得られた精製油を、塩化メチレンおよびメタノール
の混合物に溶解し、そしてエーテル性塩化水素（2.9M溶
液1ml）を添加した。揮発性物質をエバポレーションに
より除去し、固体残渣をエーテルに懸濁し、そして濾過
により集めた。その生成物を２−プロパノール／メタノ
ール／エーテルから再結晶し、濾過により集め、２−プ
ロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして乾燥して、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（４−モルホリノブト−２−イン−１−イル
オキシ）キナゾリンヒドロクロリド水和物（75mg、18
％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）3.10（m,2H）;
3.46（m,2H）;3.72（m,2H）;3.99（m,2H）;4.03（s,3
H）;4.29（s,2H）;5.28（s,2H）;7.47（dd,2H）;7.62
（s,1H）;7.62（t,1H）;7.69（dd,1H）;8.29（s,1H）;
8.89（s,1H） MS−ESI:457［MH］＋ 元素分析：実測値 C 50.8 H 4.9 N 10.3 C23H22N4O3ClF 1H2O 2HCl 計算値 C 50.4 H 4.7 N
10.2％ 実施例11 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
キナゾリン（180mg、0.4mmol）のTHF（2ml）およびベン
ゼン（2ml）攪拌溶液に、アルゴン下にて、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（23mg、
0.02mmol）に続いて、ナトリウムトリイソプロピルシリ
ルチオレート（102mg、0.48mmol）（Tetrahedron.Lett.
1994、35、3221）のTHF（2ml）溶液を添加した。この反
応混合物を還流状態で２時間加熱し、次いで、冷却させ
た。DMF（1ml）中の２−ブロモエチルメチルエーテル
（83mg、0.6mmol）に次いで、テトラブチルアンモニウ
ムフルオライドのTHF溶液（1M溶液0.5ml、0.5mmol）を
滴下し、この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この
混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、そして揮発性物質をエバポレー
ションにより除去した。その残渣を、塩化メチレン／ア
セトン（95/5）で溶出する中性アルミナを用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を
エーテルで粉末化し、濾過により集め、そして塩化メチ
レン（4ml）に溶解した。エーテル性塩化水素（3M溶液
0.4ml）を添加し、この溶液をエーテルで希釈し、得ら
れた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥して、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（２−メトキシエチルチオ）キナゾリンヒドロク
ロリド（80mg、46％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）3.33（t,2H）;
3.34（s,3H）;3.71（t,2H）;4.07（s,3H）;7.48（dd,1
H）;7.64（t,1H）;7.69（dd,1H）;7.73（s,1H）;8.10
（s,1H）;8.89（s,1H）． MS−ESI:394［MH］＋ 元素分析：実測値 C 50.1 H 4.3 N 9.8 S 7.3 C18H17N3O2ClFS 1HCl 計算値 C 50.2 H 4.2 N 9.8
S 7.4％ 出発物質を以下のように調製した： ４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロ
キシ−６−メトキシキナゾリン（959mg、3mmol）（これ
は、実施例２での出発物質について記述のように調製し
た）の塩化メチレン（2.2ml）およびピリジン（2.2ml）
攪拌懸濁液に、アルゴン下にて、０℃で、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物（0.55ml、3.3mmol）を添加し
た。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温まで暖
め、そしてさらに1.5時間攪拌した。揮発性物質を蒸発
により除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸
およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして溶
媒をエバポレーションにより除去した。その残渣をエー
テル／石油エーテルで粉末化して、ベージュ色の固形物
として、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（トリフルオロメチルスルホニルオ
キシ）キナゾリン（270mg、60％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.07（s,3H）;7.39（dd,
1H）;7.57−7.62（m,2H）;7.92（s,1H）;8.21（s,1H）;
8.49（s,1H） MS−ESI:452［MH］＋ 実施例12 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（225mg、0.70mmo
l）（これは、実施例２での出発物質について記述のよ
うに調製した）およびトリブチルホスフィン（0.51ml、
2.08mmol）の塩化メチレン（10ml）攪拌溶液に、窒素下
にて、塩化メチレン（1ml）中の４−（２−ヒドロキシ
エチル）チオモルホリン（114mg、0.78mmol）（J.Am.Ch
em.Soc.1934、56、1720）に続いて、1,1'−（アゾジカ
ルボニル）ジピペリジン（525mg、2.08mmol）を添加し
た。この混合物を3.5時間攪拌し、そしてさらに18時間
放置させた。エーテル（8ml）を添加し、沈殿物を濾過
により除去し、その濾液から、エバポレーションによ
り、溶媒を除去した。その残渣をアセトンに溶解し、エ
ーテル性塩化水素（1M溶液2.5ml）を添加した。沈殿し
た生成物を濾過により集め、そして塩化メチレン／メタ
ノール／アンモニア水（150/8/1）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエ
ーテルで粉末化して、淡黄色の固形物として、４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン（70mg、
22％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.56（t,2H）;3.92（s,3
H）;4.59（t,2H）;7.31（dd,1H）;7.35（s,1H）;7.46
（d,1H）;7.53（dd,1H）;8.33（s,1H）;8.68（s,1H）;1
1.7（br s,1H） MS−ESI:449［MH］＋ 元素分析：実測値 C 56.4 H 5.1 N 12.3 C21H22N4O2ClFS 計算値 C 56.2 H 4.9 N 12.5％ 実施例13 ４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロ
キシ−６−メトキシキナゾリン（4.0g、12.5mmol）（こ
れは、実施例２での出発物質について記述のように調製
した）およびトリフェニルホスフィン（9.81g、37.5mmo
l）の塩化メチレン（200ml）攪拌混合物に、窒素下に
て、（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタ
ノール（2.29g、18mmol）の塩化メチレン（10ml）溶液
を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（5.87m
l、37mmol）を滴下し、この反応混合物を室温で18時間
攪拌した。揮発性物質をエバポレーションにより除去
し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニ
ア水（100/0/0〜85/15/0.1の勾配）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を酢
酸エチルで粉末化し、濾過により集め、酢酸エチルで洗
浄し、そして乾燥して、（Ｒ）−４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−３−イル）メトキシキナゾリン（2.78
g、52％）を得た。
［α］Ｄ＋11.7゜1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.08（m,1H）;1.50（m,1
H）;1.64（m,1H）;1.80（m,3H）;2.07（m,1H）;2.16
（s,3H）;2.62（d,1H）;2.81（d,1H）;3.92（s,3H）;4.
02（d,2H）;7.18（s,1H）;7.32（d,1H）;7.55（m,2H）;
7.79（s,1H）;8.34（s,1H）;9.50（s,1H） MS−ESI:431［MH］− 元素分析：実測値 C 60.7 H 5.4 N 13.3 C22H24N4O2ClF 計算値 C 61.3 H 5.6 N 13.0％ 出発物質を以下のように調製した： （Ｒ）−エチルニペコテート（5.7g、365mmol）（こ
れは、J.Org.Chem.1991、（56）、1168に記述のように
して、Ｌ（＋）酒石酸での処理により、エチルニペコテ
ートの分割によって得た）を、38.5％ホルムアルデヒド
水溶液（45ml）およびギ酸（90ml）に溶解し、この混合
物を還流状態で18時間加熱した。この混合物を冷却さ
せ、そして冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴
下した。この混合物を、水酸化ナトリウムの添加により
pH12に調整し、この混合物を塩化メチレンで抽出した。
その有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、溶媒をエバポレーションにより除去して、無色の
オイルとして、（Ｒ）−エチル１−メチルピペリジン−
３−カルボキシレート（4.51g、73％）を得た。
MS−ESI:172［MH］＋ 水素化リチウムアルミニウム（1M THF溶液36.6ml、3
6.6mmol）のエーテル（85ml）攪拌溶液（これは、20℃
の反応温度を維持するために、冷却した）に、（Ｒ）−
エチル１−メチルピペリジン−３−カルボキシレート
（5.69g、33mmol）のエーテル（20ml）溶液を滴下し
た。この混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、水
（1.4ml）、15％水酸化ナトリウム水溶液（1.4ml）に次
いで、水（4.3ml）を添加した。不溶物を濾過により除
去し、この濾液から、エバポレーションにより、揮発性
物質を除去して、無色のオイルとして、（Ｒ）−（１−
メチルピペリジン−３−イル）メタノール（4.02g、94
％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.06（q,1H）;1.51−1.9
4（m,5H）;2.04（s,3H）;2.34（br s,1H）;2.62（m,1
H）;2.78（d,1H）;3.49（m,1H）;3.59（m,1H） MS−ESI:130［MH］＋ 実施例14 実施例13の方法と類似の方法を用いて、（Ｓ）−（１
−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（185g、1.
1mmol）（これは、Ｄ（−）−酒石酸で分割したこと以
外は、実施例13の出発物質について記述のようにして調
製した）を、４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−
７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（319mg、1mm
ol）（これは、実施例２での出発物質について記述のよ
うに調製した）、トリフェニルホスフィン（785mg、3mm
ol）およびジエチルアゾジカルボキシレート（0.475m
l、3mmol）で処理して、後処理および精製後、（Ｓ）−
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキ
シキナゾリン（187mg、44％）を得た。
実施例15 実施例13および14の最終化合物を、例えば、任意の相
対割合で混合して、ラセミ混合物を得た。
他方、このラセミ化合物は、以下のようにして、製造
した： 塩化メチレン（10ml）中の４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（240mg、0.75mmol）（これは、実施例２での出
発物質について記述のように調製した）、１−メチル−
３−ピペリジンメタノール（115mg、0.89mmol）および
トリブチルホスフィン（440mg、2.2mmol）の混合物に、
1,1'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（560mg、2.2
mmol）を少しずつ添加した。この混合物を18時間攪拌
し、エーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により除
去した。この濾液から、エバポレーションにより、揮発
性物質を除去し、その残渣をアセトンに溶解し、エーテ
ル性塩化水素（1M溶液1.5ml、1.5mmol）を添加した。沈
殿した生成物を濾過にり集め、そして塩化メチレン／メ
タノール／アンモニア水（75/8/1）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。精製した固体生成物
をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥し
て、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イルメト
キシ）キナゾリン（105mg、33％）を得た。
m.p.211−212℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.08（m,1H）;1.50（m,1
H）;1.78（m,4H）;2.08（m,1H）;2.16（m,3H）;2.62
（m,1H）;2.82（m,1H）;3.95（s,3H）;4.00（d,2H）;7.
18（s,1H）;7.32（m,1H）;7.52（dd,1H）;7.58（t,1
H）;7.79（s,1H）;8.35（s,1H）;9.52（s,1H） MS−ESI:431［MH］＋ 元素分析：実測値 C 59.9 H 5.5 N 12.9 C22H24N4O2ClF 0.5H2O 計算値 C 60.0 H 5.7 N 12.
7％ 実施例16 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（1.5g、4.7mmol）
（これは、実施例２での出発物質について記述のように
調製した）およびトリブチルホスフィン（4.0ml、16mmo
l）の塩化メチレン（50ml）攪拌溶液に、窒素下にて、
３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール（0.6
g、4.3mmol）に続いて、1,1'−（アゾジカルボニル）ジ
ピペリジン（4.2g、16mmol）を少しずつ添加した。この
混合物を18時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により集
め、そして乾燥して、粗生成物（1.36g）を得た。この
濾液から、エバポレーションにより、溶媒を除去し、そ
の残渣を、塩化メチレン／メタノール（100/0〜90/10の
勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。半精製した生成物をアセトンで粉末化し、濾過に
より固体生成物を集め、そして乾燥して、追加の粗生成
物（0.53g）を得た。この粉末化からの濾液を、前と同
じカラムクロマトグラフィーにより再精製して、追加の
粗生成物（0.23g）を得た。粗生成物を合わせ、そして
アセトン／メタノール／塩化メチレンに溶解し、そして
エーテル性塩化水素（1M溶液6ml）を添加した。沈殿し
た生成物を濾過により集め、そしてメタノール／塩化メ
チレン／ヘキサンから再結晶して、４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−
（メチルスルホニル）プロポキシ）キナゾリンヒドロク
ロリド（640mg、29％）を得た。
m.p.＞250℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.25（q,2H）;3.02（s,3
H）;3.36（t,2H）;4.00（s,3H）;4.30（t,2H）:7.35
（s,1H）;7.42（d,1H）;7.60（t,1H）;7.65（d,1H）;8.
25（s,1H）;8.78（s,1H）;11.5（br s,1H） MS−ESI:440［MH］＋ 元素分析：実測値 C 47.8 H 4.2 N 8.8 S 6.7 C19H19N3O4ClFS 1HCl 計算値 C 47.4 H 4.2 N 9.0
S 6.8％ この出発物質を以下のように調製した： OXONE（E.I.du Pont de Nemours ＆ Co.,Inc.の商
標）（30g）の水（150ml）溶液に、３−（メチルチオ）
プロパン−１−オール（5.3g、50mmol）のメタノール
（500ml）溶液を添加し、この混合物を室温で24時間攪
拌した。沈殿した固形物を濾過により除去し、その濾液
から、エバポレーションにより、メタノールを除去し
た。その水性残渣を塩化ナトリウムで飽和させ、そして
塩化メチレン（４×25ml）で抽出した。この水性残渣
を、次いで、塩化アンモニウムで飽和させ、そして酢酸
エチル（４×25ml）で抽出した。これらの抽出物を合わ
せ、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレーションにより
溶媒を除去して、オイルとして、３−（メチルスルホニ
ル）プロパン−１−オール（610mg、９％）を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）2.10（m,2H）;2.96（s,3
H）;3.20（t,2H）;3.80（t,2H） MS−ESI:139［MH］＋ 実施例17 塩化メチレン（300ml）中の（Ｅ）−４−（ピロリジ
ン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール（3.97g、2
8mmol）、４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７
−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（3.0g、9mmo
l）（これは、実施例２での出発物質について記述のよ
うに調製した）およびトリフェニルホスフィン（9.84
g、38mmol）の攪拌混合物に、ジエチルアゾジカルボキ
シレート（5.91ml、37mmol）を滴下した。この反応混合
物を室温で18時間攪拌した。エバポレーションにより、
揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタ
ノール（80/20〜70/30の勾配）で溶出するカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メ
チレン／メタノールに溶解し、1Mエーテル性塩化水素
（25ml）を添加した。沈殿した生成物を濾過により集
め、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、（Ｅ）−４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン
−１−イルオキシ）キナゾリンヒドロクロリド（1.62
g、33％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.85−1.95（m,
2H）;2.0−2.15（m,2H）;3.0−3.1（m,2H）;3.5−3.6
（m,2H）;3.95（d,2H）;4.1（s,3H）;4.95（d,2H）;6.1
（td,1H）;6.35（td,1H）;7.4（s,1H）;7.45（dd,1H）;
7.6−7.7（m,2H）;8.15（s,1H）;8.90（s,1H） MS−EI:443［MH］＋ 元素分析：実測値 C 52.7 H 5.3 N 10.8 C21H24N4O2ClF 0.6H2O 1.85HCl 計算値 C 53.0 H 5.
2 N 10.7％ 出発物質を以下のように調製した： ０℃まで冷却したトルエン（15ml）およびピリジン
（10.3ml）中の２−ブチン−1,4−ジオール（10g、116m
mol）攪拌溶液に、塩化チオニル（9.3ml、128mmol）を
滴下した。この混合物を室温で3.5時間攪拌し、次い
で、氷水に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、そ
の有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で次いで、
ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレ
ーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を、
石油エーテル／エーテル（7/3）で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、４−クロロブト−２−
イン−１−オール（4.74g、39％）を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）1.68（t,1H）;4.18（d,2
H）;4.33（d,2H） ４−クロロブト−２−イン−１−オール（4.7g、45mm
ol）のトルエン（40ml）溶液に、ピロリジン（7.8ml、9
4mmol）を滴下し、この混合物を攪拌し、そして60℃で
１時間加熱した。エバポレーションにより、揮発性物質
を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（96
/4）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、４
−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オー
ル（4.3g、69％）を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）1.82（t,4H）;2.63（t,4
H）;3.44（t,2H）,4.29（t,2H） 無水THF（8ml）中の水素化リチウムアルミニウム（2.
35g、62mmol）の懸濁液に、４−（ピロリジン−１−イ
ル）ブト−２−イン−１−オール（4.3g、31mmol）のTH
F（20ml）溶液を滴下し、混合物を撹拌し、60℃で２時
間加熱した。この混合物を５℃まで冷却し、そして2M水
酸化ナトリウム水溶液（28ml）を滴下した。得られた懸
濁液を濾過し、その濾液から、エバポレーションによ
り、揮発性物質を除去した。その残渣を塩化メチレン／
酢酸エチルの混合物に溶解し、乾燥し（MgSO4）、そし
て蒸発により、溶媒を除去した。この残渣を、塩化メチ
レン／メタノール（97/3）で溶出する酸化アルミニウム
を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、
（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン
−１−オール（3.09g、70％）を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）1.82（m,4H）;2.61（m,4
H）;3.17（m,2H）;4.13（s,2H）;5.84（m,2H） 実施例18 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−
（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
（150mg、0.34mmol）の１−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン（5ml）溶液を、100℃で30分間加熱した。こ
の反応混合物を冷却させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で
塩基性にし、そして酢酸エチル（３×50ml）で抽出し
た。これらの抽出物を合わせ、水で２回洗浄し、次い
で、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。エ
バポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣
をアセトン／メタノール（10/1）（50ml）に溶解し、そ
してエーテル性塩化水素を添加した。得られた沈殿物を
濾過により集め、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そ
して真空下にて乾燥して、４−（ブロモ−２−フルオロ
アニリノ）−７−（３−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジニル］プロポキシ）−６−メトキシキナゾ
リンヒドロクロリド（180mg、80％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.35（br t,2H）;3.2−
3.8（br m,12H）;3.80（t,2H）;4.02（s,3H）;4.35（t,
2H）;7.45（s,1H）;7.30（s,1H）;7.50−7.58（m,2H）;
7.76（dd,1H）;8.42（s,1H）;8.80（s,1H）;11.82（br
s,1H） MS−ESI:534［MH］＋ 出発物質を以下のように調製した： DMF（25ml）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロア
ニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（1.2g、3.3mmol）（これは、実施例48での出発物質に
ついて記述のように調製した）、１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン（1.6ml、16mmol）および炭酸カリウム（2.1
g、15mmol）の混合物を、45℃で３時間加熱した。この
混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３
×70ml）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およ
びブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポ
レーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を
ヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、濾過により集め、そ
して真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フル
オロアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−
メトキシキナゾリン（492mg、34％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.24（m,2H）;3.80（t,2
H）;3.95（s,3H）;4.26（t,2H）;7.20（s,1H）;7.42−
7.55（m,2H）;7.63（dd,1H）;7.80（s,1H）;8.35（s,1
H）;9.52（s,1H） MS−ESI:440［MH］＋ 実施例19 ４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−
（エチルチオ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
（75mg、0.18mmol）のメタノール（10ml）溶液に、OXON
E（E.I.du Pont de Nemours ＆ Co.,Inc.の商標）（390
mg）の水（2ml）溶液を添加し、この混合物を室温で18
時間攪拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル（３×25ml）で抽
出した。これらの抽出物を合わせ、水で２回洗浄し、次
いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエ
バポレーションにより、溶媒を除去した。この固体残渣
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（クロロ
−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（エチルスルホ
ニル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（35mg、
43％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.24（t,3H）;2.22（m,2
H）;3.15（q,2H）;3.95（s,3H）;4.25（t,2H）;7.20
（s,1H）;7.35（dd,1H）;7.5−7.6（m,2H）;7.80（s,1
H）;8.35（s,1H）;9.54（s,1H） MS−ESI:454［MH］＋ 元素分析：実測値 C 51.7 H 4.6 N 9.2 C20H21N3O4ClFS 0.5H2O 計算値 C 51.9 H 4.8 N 9.
1％ 出発物質を以下のように調製した： DMF（20ml）中の４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（957mg、3mmol）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）、１−ブロモ−３−クロロ
プロパン（2.36g、15mmol）および炭酸カリウム（2.1
g、15mmol）の混合物を、40℃で1.5時間加熱した。この
混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３
×50ml）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およ
びブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポ
レーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を
ヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、濾過により集め、そ
して真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フル
オロアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−
メトキシキナゾリン（650mg、55％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.26（m,2H）;3.82（t,2
H）;3.95（s,3H）;4.26（t,2H）;7.20（s,1H）;7.32（d
d,1H）;7.48−7.60（m,2H）;7.80（s,1H）;8.35（s,1
H）;9.52（s,1H） MS−EI:396［MH］＋ DMF（10ml）中のナトリウムエタンチオレート（120m
g、1.5mmol）および４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキ
シキナゾリン（227mg、0.57mmol）の混合物を攪拌し、
そして70℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却さ
せ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×75ml）で抽出
した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、
次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（MgS
O4）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残
渣を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（エチルチ
オ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（86mg、40
％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.20（t,3H）;2.03（m,2
H）;2.66（t,2H）;3.95（s,3H）;4.20（t,2H）;7.18
（s,1H）;7.33（dd,1H）;7.5−7.6（m,2H）;7.78（s,1
H）;8.35（s,1H）;9.52（s,1H） MS−ESI:422［MH］＋ 実施例20 DMF（50ml）中の４−（クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（3.28
g、10mmol）（これは、実施例２での出発物質について
記述のように調製した）、１−ブロモ−３−テトラヒド
ロピラニルオキシプロパン（2.5g、11mmol）および炭酸
カリウム（5.0g、36mmol）の混合物を攪拌し、そして90
℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水
（500ml）で希釈し、そして酢酸エチル（３×100ml）で
抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×
３）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（Mg
SO4）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その
残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより、精製した。精製した生成物を酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶して、４−（クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシ−７−（３−テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシプロポキシ）キナゾリン（2.25g、4
9％）を得た。
m.p.184−185℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.35−1.54（m,4H）;1.5
5−1.75（m,2H）;2.05（m,2H）;3.35−3.45（m,1H）;3.
66−3.84（m,2H）;3.95（s,3H）;4.23（t,2H）;4.60
（s,1H）;7.18（s,1H）;7.32（dd,1H）;7.5−7.6（m,2
H）;7.78（s,1H）;8.35（s,1H）;9.53（s,1H） MS−ESI:462［MH］＋ 元素分析：実測値 C 59.6 H 5.3 N 9.1 C23H25N3O4ClF 計算値 C 59.9 H 5.4 N 9.4％ 実施例21 DMF（10ml）中のナトリウムメタンチオレート（70m
g、1mmol）および４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ
キナゾリン（200mg、0.5mmol）（これは、実施例19での
出発物質について記述のように調製した）の混合物を攪
拌し、70℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却さ
せ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×25ml）で抽出
した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、
次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（MgS
O4）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残
渣を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（３−メチルチオプロポキシ）キナゾリン（143mg、35
％）を得た。
m.p.169−170℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.0−2.12（m,2H）;2.08
（s,3H）;2.64（t,2H）;3.93（s,3H）;4.21（t,2H）;7.
18（s,1H）;7.33（d,1H）;7.50−7.61（m,2H）;7.78
（s,1H）;8.34（s,1H）;9.53（s,1H） MS−ESI:408［MH］＋ 実施例22 DMF（10ml）中の４−（ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（250m
g、0.7mmol）（これは、実施例48での出発物質について
記述のように調製した）、２−クロロエチルメチルスル
フィド（0.1ml、1mmol）および炭酸カリウム（1.0g、7m
mol）の混合物を攪拌し、そして50℃で４時間加熱し
た。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢
酸エチル（３×25ml）で抽出した。これらの抽出物を合
わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラインで洗浄
し、そして乾燥した（MgSO4）。エバポレーションによ
り、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルで溶出する
カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生
成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（４
−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン（100mg、34
％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.20（s,3H）;2.90（t,2
H）;3.92（s,3H）;4.30（t,2H）;7.20（s,1H）;7.42−
7.54（m,2H）;7.62（dd,1H）;7.80（s,1H）;8.36（s,1
H）;9.54（s,1H） MS−ESI:438［MH］＋ 元素分析：実測値 C 48.8 H 3.9 N 9.8 S 7.3 C18H17N3O2BrFS 計算値 C 49.3 H 3.9 N 9.6 S 7.
3％ 実施例23 ７−（２−ブロモエトキシ）−４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（130m
g、0.36mmol）（これは、実施例62での出発物質につい
て記述のように調製した）の１−エトキシカルボニルピ
ペラジン（1.5ml）溶液を攪拌し、そして100℃で２時間
加熱した。この混合物を冷却させ、水で希釈し、そして
酢酸エチル（３×25ml）で抽出した。これらの抽出物を
合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラインで洗浄
し、そして乾燥した（MgSO4）。エバポレーションによ
り、溶媒を除去し、その残渣をアセトンに溶解し、そし
て1Mエーテル性塩化水素（2ml）を添加した。得られた
沈殿物を濾過により集め、次いで、塩化メチレン／メタ
ノール／アンモニア水（94/5/1）で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。精製した生成物をアセ
トンに溶解し、そして1Mエーテル性塩化水素（2ml）を
添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、エーテル
で洗浄し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−（２−（４−エトキシカルボニ
ルピペラジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキ
ナゾリンヒドロクロリド（85mg、46％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.20（t,3H）;3.1−3.6
（m,8H）;3.66（br s,2H）;4.00（s,3H）;4.08（q,2
H）;4.65（br s,2H）;7.40（m,2H）;7.90（t,1H）;7.65
（dd,1H）;8.40（s,1H）;8.80（s,1H）;11.66（br s,1
H） MS−ESI:504［MH］＋ 元素分析：実測値 C 48.6 H 5.0 N 12.2 C24H27N5O4ClF 1H2O 2HCl 計算値 C 48.5 H 5.2 N
11.8％ 実施例24 DMF（10ml）中の４−（ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（306m
g、0.84mmol）（これは、実施例48での出発物質につい
て記述のように調製した）、２−クロロエチルエチルス
ルフィド（0.15ml、1.3mmol）および炭酸カリウム（0.5
g、3.6mmol）の混合物を攪拌し、そして50℃で１時間加
熱した。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そし
て酢酸エチル（３×25ml）で抽出した。これらの抽出物
を合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラインで洗
浄し、そして乾燥した（MgSO4）。エバポレーションに
より、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルで溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した
生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−
（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エ
チルチオエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（221m
g、58％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.24（t,3H）;2.66（q,2
H）;2.94（t,2H）;3.95（s,3H）;4.30（t,2H）;7.20
（s,1H）;7.45（t,1H）;7.52（d,1H）;7.65（dd,1H）;
7.80（s,1H）;9.55（s,1H） MS−ESI:452［MH］＋ 実施例25 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−
（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシキナゾリン
（125mg、0.28mmol）（これは、実施例24に記述のよう
に調製した）のメタノール（10ml）溶液に、OXONE（E.
I.du Pont de Nemours ＆ Co.,Inc.の商標）（150mg）
の水（2ml）溶液を添加した。この反応混合物を室温で1
6時間攪拌し、そのメタノールをエバポレーションによ
り除去し、水性残渣を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化
し、次いで、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。これ
らの抽出を合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラ
インで洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。エバポレー
ションにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチ
ル、次いで塩化メチレン／メタノール（9/1）で溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４
−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エチル
スルフィニルエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（32
mg、31％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.21（t,3H）;2.72−2.8
4（m,1H）;2.86−2.96（m,1H）;3.04−3.12（m,1H）;3.
94（s,3H）;4.42−4.58（m,2H）;7.26（s,1H）;7.42−
7.55（m,2H）;7.64（dd,1H）;7.82（s,1H）;8.35（s,1
H）;9.55（s,1H） MS−ESI:468［MH］＋ 実施例26 実施例25と類似の方法を用いて、４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メ
チルチオプロポキシ）キナゾリン（250mg、0.6mmol）
（これは、実施例21に記述のように調製した）を、OXON
E（E.I.du Pont de Nemours ＆ Co.,Inc.の商標）（84m
g）で処理し、この生成物を精製し、そして単離して、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）キナ
ゾリン（75mg、29％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.18（t,2H）;2.60（s,3
H）;2.78−2.98（m,2H）;3.95（s,3H）;4.25（t,2H）;
7.20（s,1H）;7.35（dd,1H）;7.50−7.61（m,2H）;7.80
（s,1H）;8.53（s,1H）;9.55（s,1H） MS−ESI:424［MH］＋ 元素分析：実測値 C 53.4 H 4.5 N 9.8 C19H19N3O4ClFS 計算値 C 53.9 H 4.5 N 9.8％ 実施例27 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−
（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシキナゾリン
（320mg、0.7mmol）（これは、実施例24に記述のように
調製した）のメタノール（10ml）溶液に、OXONE（E.I.d
u Pont de Nemours ＆ Co.,Inc.の商標）（800mg）の水
（3ml）溶液を添加した。この反応混合物を室温で20時
間攪拌し、そのメタノールをエバポレーションにより除
去し、その水性残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性
化し、塩化ナトリウムで飽和し、次いで、酢酸エチル
（３×50ml）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、乾
燥し（MgSO4）、エバポレーションにより、溶媒を除去
した。その残渣を、アセトン／メタノールに溶解し、1M
エーテル性塩化水素（2ml）を添加した。エバポレーシ
ョンにより、揮発性物質を除去し、その残渣を２−プロ
パノール／ヘキサンで粉末化し、濾過により集め、そし
て乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（２−エチルスルホニルエトキシ）−６−メ
トキシキナゾリンヒドロクロリド（200mg、55％）を得
た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.28（t,3H）;3.25（q,2
H）;3.74（t,2H）;4.00（s,3H）;4.54（t,2H）;7.43
（s,1H）;7.54（m,1H）;7.56（s,1H）;7.75（d,1H）;8.
36（s,1H）;8.78（s,1H）;11.61（br s,1H） MS−ESI:484［MH］＋ 実施例28 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−
（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシキナゾリン
（220mg、0.56mmol）のメタノール（10ml）溶液に、OXO
NE（E.I.du Pont de Nemours ＆ Co.,Inc.の商標）（80
0mg）の水（3ml）溶液を添加した。この反応混合物を室
温で20時間攪拌し、そのメタノールをエバポレーション
により除去し、その水性残渣を炭酸水素ナトリウム溶液
で塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和し、次いで、酢酸
エチル（３×50ml）で抽出した。これらの抽出物を合わ
せ、乾燥し（MgSO4）、エバポレーションにより、溶媒
を除去した。その残渣を、アセトン／メタノールに溶解
し、1Mエーテル性塩化水素（1.2ml）を添加した。エバ
ポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を
２−プロパノールで粉末化し、濾過により集め、そして
乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−７−（２−エチルスルホニルエトキシ）−６−メトキ
シキナゾリンヒドロクロリド（24mg、９％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.25（t,3H）;3.30（q,2
H）;3.75（t,2H）;4.00（s,3H）;4.55（t,2H）;7.36
（s,1H）;7.41（dd,1H）;7.58（t,1H）;7.64（dd,1H）;
8.22（s,1H）;8.78（s,1H） MS−ESI:440［MH］＋ この出発物質を以下のように調製した： DMF（10ml）中の４−（クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（450m
g、1.4mg）（これは、実施例２での出発物質について記
述のように調製した）、２−クロロエチルエチルスルフ
ィド（0.2ml、1.7mmol）および炭酸カリウム（1.5g、11
mmol）の混合物を攪拌し、そして50℃で２時間加熱し
た。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢
酸エチル（３×50ml）で抽出した。これらの抽出物を合
わせ、0.1M水酸化ナトリウム溶液（×２）、水、次いで
ブラインで洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。エバポ
レーションにより、溶媒を除去して、粗４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エチルチオエ
トキシ）−６−メトキシキナゾリン（230mg、57％）を
得、これを、直線使用した。
実施例29 NMP（10ml）中の４−（クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（400m
g、1.3mg）（これは、実施例２での出発物質について記
述のように調製した）、２−クロロエチルメチルスルフ
ィド（0.168ml、1.7mmol）および炭酸カリウム（347m
g、2.5mmol）の混合物を攪拌し、そして90℃で１時間加
熱し、次いで、冷却させ、そして室温で16時間攪拌し
た。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで
抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し、次い
で、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。エ
バポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を酢酸
エチル／ヘキサンで粉末化し、そして濾過により集め
て、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン
（220mg、44％）を得た。
m.p.174〜176℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.20（s,3H）;2.92（t,2
H）;3.94（s,3H）;4.32（t,2H）;7.20（s,1H）;7.32
（d,1H）;7.49−7.6（m,2H）;7.80（s,1H）;8.36（s,1
H）;9.55（s,1H） MS−ESI:452［MH］＋ 実施例30 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン
（200mg、0.5mmol）（これは、実施例29に記述のように
調製した）のメタノール（10ml）溶液に、OXONE（E.I.d
u Pont de Nemours ＆ Co.,Inc.の商標）（652mg）の水
（1.6ml）溶液を添加し、この混合物を室温で18時間攪
拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバポ
レーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、酢酸
エチル／ヘキサンで粉末化し、濾過により集め、そして
乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシ−７−（２−メチルスルホニルエトキ
シ）キナゾリン（172mg、80％）を得た。
m.p.227−230℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.18（s,3H）;3.70（t,2
H）;3.92（s,3H）;4.50（t,2H）;7.22−7.38（m,2H）7.
42（s,1H）;7.48−7.60（m,2H）;8.37（s,1H）;9.55
（s,1H） MS−ESI:426［MH］＋ 元素分析：実測値 C 46.0 H 3.6 N 8.7 C18H17N3O4ClFS 2.2H2O 計算値 C 46.4 H 4.1 N 9.
0％ 実施例31 塩基メチレン（20ml）中の４−（４−ブロモ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（225mg、7.0mmol）（これは、実施例48での出発
物質について記述のように調製した）およびトリブチル
ホスフィン（1.42ml、6.1mmol）の混合物に、５℃で、
1,1'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（1.56g、6.2
mmol）に続いて、３−（メチルチオ）−１−プロパノー
ル（0.32ml、3mmol）を添加した。この混合物を５℃で
１時間攪拌し、次いで、室温で18時間攪拌した。濾過に
より、不溶物を除去し、エバポレーションにより、この
濾液から、揮発性物質を除去した。その残渣を、酢酸エ
チル／メタノール（100/0から95/5に上げた）で溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４
−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（３−メチルチオプロポキシ）キナゾリン（400mg、5
0％）を得た。
m.p.250〜252℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.08（t,2H）;2.64（t,2
H）;4.00（s,3H）;4.28（t,2H）;7.40（s,1H）;7.48−
7.58（m,2H）;7.78（d,1H）;8.30（s,1H）;8.80（s,1
H） MS−ESI:452［MH］＋ 実施例32 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（３−メチルチオプロポキシ）キナゾリン
（300mg、0.66mmol）（これは、実施例31に記述のよう
に調製した）のメタノール（15ml）溶液に、OXONE（E.
I.du Pont de Nemours ＆ Co,Inc.の商標）（800mg）の
水（4.5ml）溶液を添加し、この混合物を室温で４時間
攪拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバ
ポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、酢
酸エチル／ヘキサンで粉末化し、濾過により集め、そし
て乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロ
ポキシ）キナゾリン（235mg、73％）を得た。
m.p.＞250℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.30（t,2H）;3.20（s,3
H）;3.30（t,2H）;4.10（s,3H）;4.30（t,2H）;7.38
（s,1H）;7.5−7.6（m,2H）;7.78（d,1H）;8.30（s,1
H）;8.80（s,1H） MS−ESI:484［MH］＋ 元素分析：実測値 C 42.8 H 3.8 N 7.8 C19H19N3O4BrFS 0.5H2O 計算値 C 43.1 H 3.9 N 7.
9％ 実施例33 塩化メチレン（6ml）中の４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（150mg、0.47mmol）（これは、実施例２での出
発物質について記述のように調製した）、２−（シクロ
ペンチルオキシ）エタノール（91mg、0.7mmol）（米国
特許第4,515,814号）およびトリブチルホスフィン（284
mg、1.4mmol）の混合物に、０℃で、1,1'−（アゾジカ
ルボニル）ジピペリジン（355mg、1.4mmol）を少しずつ
添加した。次いで、この混合物を室温まで暖め、そして
3.5時間攪拌した。エーテル（3ml）を添加し、濾過によ
り、不溶物を除去し、そしてエバポレーションにより、
この濾液から、揮発性物質を除去した。その残渣をアセ
トンに溶解し、そして1Mエーテル性塩化水素（0.6ml）
を添加した。この混合物を60時間放置し、その沈殿物を
濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥して、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２
−シクロペンチルオキシエトキシ）−６−メトキシキナ
ゾリンヒドロクロリド（130mg、60％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.4−1.8（m,8H）;3.75
（t,2H）;4.00（s,4H）;4.30（t,2H）;7.37（s,1H）;7.
42（dd,1H）;7.60（t,1H）7.64（dd,1H）;8.25（s,1
H）;8.78（s,1H） MS−ESI:432［MH］＋ 元素分析：実測値 C 55.8 H 5.0 N 8.8 C22H23N3O3ClF 1H2O 1HCl 計算値 C 56.0 H 5.2 N
8.9％ 実施例34 塩化メチレン（20ml）中のトリフェニルホスフィン
（1.57g、6mmol）、４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（640mg、2mmol）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）およびＮ−（tert−ブトキ
シカルボニル）エタノールアミン（0.354g、2.2mmol）
の混合物に、０℃で、ジエチルアゾカルボキシレート
（0.94ml、6mmol）を滴下した。この反応混合物を室温
まで暖め、そして４時間攪拌した。この反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水に
次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして
エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣
を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（100/8/
1）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。この生成物をアセトニトリルから再結晶し、濾過に
より集め、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥して、７−
（２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ］エトキ
シ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６
−メトキシキナゾリン（235mg、25％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.36（s,9H）;3.34（q,2
H）;3.91（s,3H）;4.15（t,2H）;6.98（t,1H）;7.19
（s,1H）;7.33（dd,1H）;7.56（m,2H）;7.78（s,1H）8.
34（s,1H）;9.51（s,1H） MS−ESI:463［MH］＋ 元素分析：実測値 C 57.0 H 5.1 N 12.5 C11H24N4O4ClF 計算値 C 57.1 H 5.1 N 12.1％ 実施例35 室温で、アルゴン下にて、グルタルイミド（120mg、
1.06mmol）のDMF（5ml）溶液に、水素化ナトリウム（鉱
油中の60％分散物55mg、1.1mmol）を添加し、この混合
物を30分間攪拌した。DMF（2ml）中の７−（２−ブロモ
エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシキナゾリン（428mg、1mmol）（これ
は、実施例62での出発物質について記述のように調製し
た）を添加し、得られた淡緑色の溶液を18時間攪拌し、
次いで、水でクエンチした。エバポレーションにより、
揮発性物質を除去し、その残渣を水と酢酸エチルの間で
分配したその有機相を分離し、水で洗浄し、そして乾燥
した（MgSO4）。エバポレーションにより、溶媒を除去
し、その残渣を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタ
ノール（9/1）で溶出するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。精製した生成物を酢酸エチルおよびヘキ
サンから再結晶し、濾過により集め、そしてエーテルで
洗浄して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−７−（２−（2,6−ジオキソピペリジノ）エトキシ）
−６−メトキシキナゾリン（252mg、55％）を得た。
m.p.202−203℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.84（m,2H）;2.63（t,4
H）;3.91（s,3H）;4.08（t,2H）;4.17（t,2H）;7.10
（s,1H）;7.34（dd,1H）;7.55（m,2H）;7.79（s,1H）8.
34（s,1H）;9.52（s,1H） MS−ESI:459［MH］＋ 元素分析：実測値 C 57.2 H 4.2 N 11.9 C22H20N4O4ClF 計算値 C 57.6 H 4.3 N 12.2％ 実施例36 ７−（３−アミノプロポキシ）−４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−６−メトキシナゾリントリフ
ルオロアセテート（151mg、0.4mmol）およびトリエチル
アミン（0.2ml、1.4mmol）のTHF（15ml）攪拌溶液に、
イソブチルクロロホルメート（88mg、5.9mmol）を添加
した。この反応混合物を室温で30分間攪拌し、そしてエ
バポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残
渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥
し（MgSO4）、そしてエバポレーションにより、溶媒を
除去した。その残渣をアセトニトリルから再結晶して、
白色の固形物として、４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−７−（３−［Ｎ−イソブトキシカルボニル
アミノ］プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（41.2
mg、20％）を得た。
m.p.136−137℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）0.87（d,6H）;1.80（m,1
H）;1.93（t,2H）;3.16（q,2H）;3.71（d,2H）;3.94
（s,3H）;4.15（t,2H）;7.16（s,2H）;7.32（dd,1H）;
7.55（m,2H）;7.79（s,1H）;8.34（s,1H）;9.50（s,1
H） MS−ESI:477［MH］＋ 元素分析：実測値 C 57.1 H 4.9 N 11.6 C23H26N4O4ClF 計算値 C 57.1 H 5.5 N 11.6％ この出発物質を以下のように調製した： ３−アミノ−１−プロパノール（10.1g、134mmol）の
塩化メチレン（100ml）攪拌溶液に、ジ−tert−ブチル
ジカーボネート（32g、148mmol）の塩化メチレン（70m
l）溶液を滴下した。この反応混合物を一晩攪拌し、次
いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水に次いで、ブ
ラインで洗浄した。その有機層を乾燥し（MgSO4）、そ
してエバポレーションにより、揮発性物質を除去して、
無色のオイルとして、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１−プロパノール（23.3g、100％）を得
た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）1.48（s,9H）;1.68（m,2
H）;2.90（br s,1H）;3.30（m,2H）;3.65（m,2H）;4.78
（br s,1H） MS−ESI:176［MH］＋ ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（1.0g、3.1mmol）
（これは、実施例２での出発物質について記述のように
調製した）の塩化メチレン（25ml）懸濁液に、トリフェ
ニルホスフィン（2.46g、9.3ml）を添加し、この懸濁液
を０℃で30分間攪拌した。３−（Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−１−プロパノール（0.65g、3.7mmo
l）の塩化メチレン（3ml）溶液を添加し、次いで、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（1.47ml、7.6mmol）を滴
下した。この反応混合物を室温まで暖め、そして18時間
攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭
酸水素ナトリウム水溶液、水に次いで、ブラインで洗浄
した。得られた溶液を乾燥し（MgSO4）、そしてエバポ
レーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化
メチレン／メタノール／トリエチルアミン（100/0/0に
次いで、95/4/1）で溶出するカラムクロマトグラフィー
により精製して、７−（３−（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（620m
g、42％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.36（s,9H）;1.89（t,2
H）;3.11（q,2H）;3.91（s,3H）;4.14（t,2H）;6.89
（m,1H）;7.16（s,1H）;7.31（dd,1H）;7.56（m,2H）;
7.77（s,1H）;8.32（s,1H）;9.51（s,1H） MS−ESI:477［MH］＋ ７−（３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）
プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシキナゾリン（610mg、1.28mmol）
を、TFA（10ml）にゆっくりと添加した。この反応系を
室温で２時間攪拌し、エバポレーションおよびトルエン
を用いた共沸により、揮発性物質を除去して、オイルと
して、７−（３−アミノプロポキシ）−４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン
トリフルオロアセテート（455mg、94％）を得た。
実施例37 N,N−ジメチルアセトアミド（2ml）中の７−（２−ブ
ロモエトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシキナゾリン（425mg、1mmol）（こ
れは、実施例62での出発物質について記述のように調製
した）および１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリ
ジン（128mg、1ml）の混合物を、65℃で３時間攪拌し
た。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水
（75/8/1）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過
により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、淡黄
色の粉末として、４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ
−（１−メチルピペリジン−４−イル）］アミノ）エト
キシ）キナゾリン（180mg、38％）を得た。
m.p.191−192℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.44（m,2H）;1.70（m,2
H）;1.86（m,2H）;2.15（s,3H）;2.30（s,3H）;2.78
（m,2H）;2.88（t,2H）;3.94（s,3H）;4.18（t,2H）7.1
9（s,1H）;7.33（m,1H）;7.52（m,1H）;7.58（t,1H）;
7.78（s,1H）8.34（s,1H）;9.48（s,1H） MS−ESI:474［MH］＋ 元素分析：実測値 C 60.9 H 6.3 N 14.7 C24H29N5O2ClF 計算値 C 60.8 H 6.2 N 14.8％ 実施例38 塩化メチレン（12ml）中の４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（240mg、0.75mmol）（これは、実施例２での出
発物質について記述のように調製した）、テトラヒドロ
−３−フランメタノール（90mg、0.88mmol）およびトリ
ブチルホスフィン（440mg、2.2mmol）の混合物に、1,1'
−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（560mg、2.2mmo
l）を少しずつ添加し、この混合物を18時間攪拌した。
この混合物をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過
により除去した。エバポレーションにより、溶媒を濾過
から除去し、その残渣をアセトンに溶解し、エーテル性
塩化水素（1M溶液0.75ml、0.75mmol）を添加した。この
混合物をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を、濾過に
より集めた。この固形物を、塩化メチレン／アセトニト
リル／メタノール（50/50/1〜50/50/2の勾配）で溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した
生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして
乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イル
メトキシ）キナゾリン（93mg、31％）を得た。
m.p.201−202℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.70（m,1H）;2.05（m,1
H）;2.72（m,1H）;3.56（m,1H）;3.66（q,1H）;3.79
（m,2H）;3.94（s,3H）;4.08（m,2H）;7.20（s,1H）;7.
32（m,1H）;7.52（dd,1H）;7.58（t,1H）;7.78（t,1
H）;8.35（s,1H）;9.52（s,1H） MS−ESI:404［MH］＋ 元素分析：実測値 C 59.2 H 4.6 N 10.6 C20H19N3O3ClF 計算値 C 59.5 H 4.7 N 10.4％ 実施例39 塩化メチレン（105ml）中の４−（４−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキ
ナゾリン（2.4g、7.5mmol）（これは、実施例２での出
発物質について記述のように調製した）、トリブチルホ
スフィン（4.4g、22mmol）および１−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−ピペリジノン（1.1g、8.5mmol）の混合
物に、1,1'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（5.6
g、22mmol）を少しずつ添加した。この混合物を18時間
攪拌し、エーテル（100ml）で希釈し、得られた沈殿物
を濾過により除去した。この濾液から、エバポレーショ
ンにより、揮発性物質を除去し、その残渣をアセトンに
溶解し、エーテル性塩化水素（1M溶液15ml、15mmol）を
添加した。この固形物を濾過により集め、そして塩化メ
チレン／メタノール／アンモニア水（150/8/1）で溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製し
た生成物をアセトンに溶解し、そしてエーテル性塩化水
素（1M溶液、0.15ml、015mmol）を加えた。得られた沈
澱物を濾過により集め、エーテル洗浄し、そして乾燥し
て、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（2.1g、60
％）を得た。
m.p.250〜252℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.92（m,2H）;2.22（t,2
H）;3.52（t,2H）3.68（t,2H）;4.02（s,3H）;4.30（t,
2H）;7.38（s,1H）;7.42（m,1H）;7.58（t,1H）;7.66
（dd,1H）;8.35（s,1H）8.79（s,1H）;11.69（br s,1
H） MS−ESI:431［MH］＋ 元素分析：実測値 C 53.5 H 4.4 N 12.2 C21H20N4O3ClF 0.1H2O 1HCl 計算値 C 53.8 H 4.6
N 11.9％ 実施例40 塩化メチレン（10ml）中の４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（225mg、7.0mmol）（これは、実施例２での出発
物質について記述のように調製した）、トリブチルホス
フィン（420mg、2.1mmol）および１−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−イミダゾリジノン（100mg、7.7mmol）の
混合物に、1,1'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
（525mg、2.1mmol）を少しずつ添加した。この混合物を
18時間攪拌し、エーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾
過により除去した。この濾液から、エバポレーションに
より、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン
／メタノール／アンモニア水（150/8/1）で溶出するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成
物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、エーテルで
洗浄し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フル
オロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン
（19mg、６％）を得た。
m.p.＞250℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.27（t,2H）;3.53（m,4
H）;3.97（s,3H）;4.27（t,2H）;6.39（s,1H）;7.26
（s,1H）;7.35（m,1H）;7.57（dd,1H）;7.61（t,1H）;
7.82（s,1H）;8.38（s,1H）;9.55（s,1H） MS−ESI:432［MH］＋ 元素分析：実測値 C 53.7 H 4.4 N 15.4 C20H19N5O3ClF 1H2O 計算値 C 53.4 H 4.7 N 15.6
％ 実施例41 塩化メチレン（10ml）中の４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（225mg、7.0mmol）（これは、実施例２での出発
物質について記述のように調製した）、トリブチルホス
フィン（420mg、2.1mmol）および４−（２−ヒドロキシ
エチル）−1,1−ジオキソチオモルホリン（140mg、7.8m
mol）の混合物に、1,1'−（アゾジカルボニル）ジピペ
リジン（525mg、2.1mmol）を少しずつ添加した。この混
合物を18時間攪拌し、エーテルで希釈し、得られた沈殿
物を濾過により除去した。この濾液から、エバポレーシ
ョンにより、揮発性物質を除去し、その残渣をアセトン
およびエーテル性塩化水素（1M溶液14ml、14mmol）に溶
解し、その沈殿物を濾過により集めた。その残渣を、塩
化メチレン／メタノール／アンモニア水（150/8/1）で
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精
製した生成物をエーテル／塩化メチレンで粉末化し、濾
過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−７−（２−（1,1−ジオキソチ
オモルホリノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン
（120mg、36％）を得た。
m.p.246−249℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.03（t,2H）;3.10（br
s,8H）;3.95（s,3H）;4.27（t,2H）;7.24（s,1H）;7.38
（m,1H）;7.53（dd,1H）;7.58（t,1H）7.80（s,1H）;8.
35（s,1H）;9.52（s,1H） MS−ESI:481［MH］＋ 元素分析：実測値 C 52.0 H 4.6 N 11.9 S 6.6 C21H22N4O4ClFS 計算値 C 52.4 H 4.6 N 11.6 S
6.7％ 実施例42 DMF（5ml）中の７−（３−カルボキシプロポキシ）−
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシキナゾリン（164mg、0.4mmol）、モルホリン（0.11
g、1.26mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（200
mg、1.64mmol）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
（94mg、4.9ml）を添加した。この反応混合物を室温で2
4時間攪拌し、エバポレーションにより、揮発性物質を
除去した。その残渣に水を添加し、その水性混合物を塩
化メチレン（３×30ml）で抽出した。これらの抽出物を
合わせ、エバポレーションにより、溶媒を除去した。そ
の残渣をエーテルで粉末化し、その沈殿物を濾過により
集めた。その固形物を、塩化メチレン／メタノール／ア
ンモニア水（100/8/1）で溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。精製した生成物をアセトンで粉
末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（３−モルホリノカルボニルプロポキシ）キナゾリン
（88mg、46％）を得た。
m.p.216−217℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.02（m,2H）;2.5（m,2
H）;3.45（m,4H）;3.55（m,4H）;3.92（s,3H）;4.15
（t,2H）;7.18（s,1H）;7.32（d,1H）;7.55（m,2H）;7.
78（s,1H）;8.34（s,1H）9.52（s,1H） MS−ESI:475［MH］＋ 元素分析：実測値 C 58.2 H 5.2 N 12.2 C23H24N4O4ClF 計算値 C 58.2 H 5.1 N 11.8％ この出発物質を以下のように調製した： DMF（10ml）中の４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（319.5mg、1mmol）（これは、実施例２での出発物質に
ついて記述のように調製した）および無水炭酸カリウム
（690mg、5mmol）の混合物に、４−クロロ酪酸エチル
（0.154ml、1.1mmol）を添加した。この混合物を攪拌
し、そして105℃で４時間加熱し、次いで、冷却した。
この混合物を塩化メチレンで希釈し、その不溶物を濾過
により除去した。この濾液から、エバポレーションによ
り、溶媒を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノ
ール／アンモニア水（100/8/1）で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエー
テルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−
エトキシカルボニルプロポキシ）−６−メトキシキナゾ
リン（230mg、53％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.18（t,3H）;2.02（m,2
H）;2.48（m,2H）;3.94（s,3H）;4.06（q,2H）;4.15
（t,2H）;7.18（s,1H）7.32（m,1H）;7.54（m,2H）;7.7
8（s,1H）;8.34（s,1H）;9.52（s,1H） MS−ESI:434［MH］＋ 元素分析：実測値 C 58.0 H 4.8 N 9.8 C21H21N3O4ClF 計算値 C 58.1 H 4.9 N 9.7％ 水酸化ナトリウム水溶液（2M溶液4ml、8mmol）、水
（2ml）およびメタノール（0.5ml）中の４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−エトキシカル
ボニルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（220m
g、0.5mmol）の混合物を攪拌し、そして40℃で３時間加
熱した。この混合物を冷却し、次いで、2M塩酸で酸性化
した。得られた白色の沈殿物を濾過により集め、そして
アセトンおよび水で洗浄して、７−（３−カルボキシプ
ロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシキナゾリン（170mg、83％）を得
た。
実施例43 DMF（7.5ml）中の７−（３−カルボキシプロポキシ）
−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メ
トキシキナゾリン（250mg、0.62mmol）（これは、実施
例42での出発物質について記述のように調製した）、１
−メチルピペラジン（0.21ml、2.32mmol）および４−ジ
メチルアミノピリジン（300mg、2.46mol）の混合物に、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドヒドロクロリド（145mg、0.75mmol）を添加
した。この反応混合物を室温で24時間攪拌し、エバポレ
ーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣に水
を添加し、その水性混合物を塩化メチレン（３×30ml）
で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、
エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を
エーテルで粉末化し、その沈殿物を濾過により集めた。
その固形物を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア
水（100/8/1）で溶出するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、
濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−
（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロポ
キシ）キナゾリン（133mg、44％）を得た。
m.p.248−250℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.00（t,2H）;2.15（s,3
H）;2.25（m,4H）;2.45（m,2H）;3.45（m,4H）;3.92
（s,3H）;4.15（t,2H）;7.18（s,1H）7.30（d,1H）;7.5
5（m,2H）;7.78（s,1H）;8.34（s,1H）;9.52（s,1H） MS−ESI:488［MH］＋ 元素分析：実測値 C 58.6 H 5.5 N 13.9 C24H27N5O3ClF 0.2H2O 計算値 C 58.6 H 5.6 N 14.
3％ 実施例44 ７−（３−カルボキシプロポキシ）−４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン
（260mg、0.64mmol）（これは、実施例42での出発物質
について記述のように調製した）の塩化メチレン（25m
l）懸濁液に、オキサリルクロライド（0.4ml、2.2mmo
l）を添加し、続いて、DMF1滴を添加した。この混合物
を室温で2.5時間攪拌し、そしてエバポレーションによ
り、揮発性物質を除去した。その固体残渣に、ピロリジ
ン（0.13ml、2.1mmol）のN,N−ジメチルアセトアミド
（8ml）溶液を添加し、この混合物を室温で２時間攪拌
した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、
その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水
（100/8/1）で溶出するカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。精製した生成物をアセトンで粉末化し、濾
過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロ
リジン−１−イルカルボニルプロポキシ）キナゾリン
（206mg、70％）を得た。
m.p.254〜256℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.76（m,2H）;1.85（m,2
H）;2.02（m,2H）;2.41（t,2H）;3.26（t,2H）;3.38
（t,2H）;3.95（s,3H）;4.15（t,2H）;7.18（s,1H）;7.
32（d,1H）;7.55（m,2H）;7.78（s,1H）;8.34（s,1H）;
9.52（s,1H） MS−ESI:459［MH］＋ 元素分析：実測値 C 59.9 H 5.3 N 12.0 C23H24N4O3ClF 計算値 C 60.2 H 5.3 N 12.2％ 実施例45 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−
（2,2−ジメトキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリ
ン（210mg、0.52mmol）、水（5ml）およびTFA（5ml）の
混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、60℃で１時間加
熱した。この溶液を冷却し、次いで、水で希釈し、得ら
れた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥した。その固
形物をメタノール（10ml）およびシクロペンチルアミン
（0.057ml、0.57mmol）に溶解し、そして乾燥した３Å
モレキュラーシーブ（2.5g）を添加した。この混合物を
30分間攪拌し、氷酢酸（0.20ml、3.2mmol）およびシア
ノホウ水素化ナトリウム（150mg、2.4mmol）を添加し
た。この反応系を４時間攪拌し、次いで、18時間放置し
た。その不溶物を濾過により除去し、その濾液から、エ
バポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、
塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（100/8/1）
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
精製した生成物をエーテル／ヘキサンで粉末化し、濾過
により集め、そして乾燥して、４−（４クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−（２−シクロペンチルアミノエ
トキシ）−６−メトキシキナゾリン（80mg、36％）を得
た。
m.p.171−173℃1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.55（m,8H）;2.94（t,2
H）;3.08（m,1H）;3.94（s,3H）;4.19（t,2H）;7.19
（s,1H）;7.33（m,1H）;7.52（dd,1H）;7.59（t,1H）;
7.78（s,1H）;8.34（s,1H）;9.50（s,1H） MS−ESI:431［MH］＋ この出発物質を以下のように調製した： DMF（30ml）中の４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（1.0g、3.13ml）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）および無水炭酸カリウム
（2.16g、15.6mmol）の混合物に、ブロモアセトアルデ
ヒドジメチルアセタール（0.74ml、3.1mmol）を添加し
た。この混合物を攪拌し、そして110℃で４時間加熱
し、次いで、冷却し、そしてエバポレーションにより、
揮発性物質を除去した。その残渣に水を添加し、その水
性混合物を塩化メチレンで抽出した（×４）。これらの
抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして相分離紙を
通して濾過により、乾燥した。エバポレーションによ
り、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉末化
し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−（2,2−ジメトキシ
エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（440mg、35％）
を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.36（s,6H）;3.94（s,3
H）;4.05（d,2H）;4.75（t,1H）;7.22（s,1H）;7.32
（m,1H）;7.52（m,1H）;7.58（t,1H）;7.80（s,1H）;8.
35（s,1H）;9.52（s,1H） MS−ESI:408［MH］＋ 実施例46 トリフェニルホスフィン（2.59g、9.89mmol）の塩化
メチレン（150ml）溶液（これは、５℃に冷却した）
に、ジエチルアゾジカルボキシレート（1.55ml、9.89mm
ol）、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７
−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（1.2g、3.3mmo
l）（これは、実施例48での出発物質について記述のよ
うに調製した）、および（Ｅ）−４−（ピロリジン−１
−イル）ブト−２−エン−１−オール（697mg、4.9mmo
l）（これは、実施例17での出発物質について記述のよ
うに調製した）の塩化メチレン（5ml）溶液を連続的に
添加した。この混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、
塩化メチレン（100ml）を添加し、引き続いて、トリフ
ェニルホスフィン（432mg、1.6mmol）、（Ｅ）−４−
（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール
（232mg、1.6mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレ
ート（246μｌ、1.6mmol）を連続的に添加した。この混
合物を室温で30分間攪拌し、次いで、エバポレーション
により、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／
メタノール（8/2に続いて7/3および6/4）で溶出するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。半精製した生
成物を、塩化メチレン／メタノール（8/2に続いて7.5/
2.5）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより再精
製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、3.7M
エーテル性塩化水素（3ml）を添加し、そしてエバポレ
ーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣をエ
ーテルで粉末化し、濾過により集め、そして真空下にて
乾燥して、（Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシ−７−（４−ピロリジン−１−
イルブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリンヒド
ロクロリド（600mg、32％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.8−1.9（m,2
H）;2.0−2.1（m,2H）;3.0−3.1（m,2H）;3.45−3.55
（m,2H）;3.88（d,2H）,4.01（d,2H）;4.9（d,2H）;6.0
（td,1H）;6.3（td,1H）;7.41（s,1H）;7.5−7.65（m,2
H）;7.82（d,1H）;8.13（s,1H）;8.88（s,1H） MS−ESI:487［M.］＋ 元素分析：実測値 C 48.2 H 4.9 N 9.6 C23H24N4O2BrF 0.5H2O 2HCl 計算値 C 48.5 H 4.8
N 9.8％ 実施例47 窒素下にて、塩化メチレン（5ml）中の４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（160mg、0.5mmol）（これは、実施
例２での出発物質について記述のように調製した）、ト
リフェニルホスフィン（393mg、1.5mmol）および１−
（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピロリジノン（107m
g、0.75mmol）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシ
レート（261mg、1.5mmol）を滴下した。この混合物を室
温で20分間攪拌し、次いで、塩化メチレン／酢酸エチル
／メタノール（60/35/5に続いて60/30/10）で溶出する
シリカカラムに直接注ぐことにより精製した。精製した
生成物をエーテルで粉末化し、そして濾過により集め
た。固形物を酢酸エチルに溶解し、そして酢酸エチル
（0.4ml）中の3Mエーテル性塩化水素（3ml）で処理し
た。その沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄
し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（２
−オキソピロリジン）−１−イル）プロポキシ）キナゾ
リンヒドロクロリド（170mg、70％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.9−2.0（m,2
H）;2.0−2.1（m,2H）;2.21（t,2H）;3.4−3.5（m,4
H）;4.02（s,3H）;4.20（t,3H）;4.20（t,2H）;7.32
（s,1H）;7.46（dd,1H）;7.63（t,1H）;7.71（dd,1H）;
8.17（s,1H）;8.87（s,1H） MS−ESI:445［MH］＋ 元素分析：実測値 C 54.9 H 4.7 N 11.6 C22H22N4O3ClF 0.3H2O 0.85HCl 計算値 C 54.9 H 4.
9 N 11.6％ この出発物質を以下のように調製した： γ−ブチロラクトン（8.6g、0.1ml）および３−アミ
ノ−１−プロパノール（9g、0.12mol）の溶液を、還流
状態で18時間加熱した。この粗生成物混合物を減圧下に
て蒸留して、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピ
ロリジノン（2.5g、17％）を得た。
b.p.約130℃（約0.05mmHg下）1 H NMRスペクトル：（CDCl3）1.7−1.8（m,3H）;2.0−
2.15（m,2H）;2.44（t,2H）;3.4−3.5（m,4H）;3.54
（t,2H） MS−（EI）:143［M.］＋ 実施例48 実施例47の方法と類似の方法を用いて、塩化メチレン
（5ml）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（146m
g、0.mmol）を、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２
−ピロリジノン（86mg、0.6mmol）、トリフェニルホス
フィン（314mg、1.2mmol）およびジエチルアゾジカルボ
キシレート（209mg、1.2mmol）で処理し、そして精製し
単離して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロリジン）
−１−イル）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（140mg、67％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.9−2.0（m,2
H）;2.0−2.1（m,2H）;2.21（t,2H）;3.4−3.5（m,4
H）;4.02（s,3H）;4.20（t,2H）;7.32（s,1H）;7.5−7.
65（m,2H）;7.82（d,1H）;8.15（s,1H）;8.87（s,1H） MS−ESI:490［MH］＋ 元素分析：実測値 C 49.9 H 4.4 N 10.5 C22H22N4O3BrF 0.2H2O 0.95HCl 計算値 C 50.1 H 4.
5 N 10.6％ この出発物質を以下のように調製した： ２−プロパノール（200ml）中の７−ベンジルオキシ
−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（8.35g、27.8m
mol）（これは、実施例１での出発物質について記述の
ように調製した）および４−ブロモ−２−フルオロアニ
リン（5.65g、29.7mmol）の溶液を、還流状態で４時間
加熱した。得られた沈殿物を濾過により集め、２−プロ
パノールで洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、そて真
空下にて乾燥して、７−ベンジルオキシ−４−（４−ブ
ロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリ
ンヒドロクロリド（9.46g、78％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CD3COOD）4.0（s,3H）;5.
37（s,2H）7.35−7.5（m,4H）;7.52−7.62（m,4H）;7.8
（d,1H）;8.14（9s,1H）;8.79（s,1H） MS−ESI:456［MH］＋ 元素分析：実測値 C 54.0 H 3.7 N 8.7 C22H17N3O2BrF 0.9HCl 計算値 C 54.2 H 3.7 N 8.6
％ ７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド
（9.4g、19.1mmol）のTFA（90ml）溶液を、還流状態で5
0分間加熱した。この混合物を冷却し、そして氷に注い
だ。得られた沈殿物を濾過により集め、そしてメタノー
ル（70ml）に溶解した。この溶液を、濃アンモニア水溶
液でpH9〜10に調整した。この混合物を、エバポレーシ
ョンにより、開始容量の半分まで濃縮した。得られた沈
殿物を濾過により集め、水で洗浄し、次いで、エーテル
で洗浄し、そして真空下で乾燥して、４−（４−ブロモ
−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メト
キシキナゾリン（5.66g、82％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CD3COOD）3.95（s,3H）;
7.09（s,1H）;7.48（s,1H）;7.54（t,1H）;7.64（d,1
H）7.79（s,1H）;8.31（s,1H） MS−ESI:366［MH］＋ 元素分析：実測値 C 49.5 H 3.1 N 11.3 C15H11N3O2BrF 計算値 C 49.5 H 3.0 N 11.5％ 実施例49 ０℃に冷却した塩化メチレン（3ml）中の４−（４−
ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（３−メチルアミノプロポキシ）キナゾリン（109mg、
0.25mmol）およびトリエチルアミン（30mg、0.3mmol）
の混合物に、メタンスルホニルクロライド（32mg、0.27
5mmol）を滴下した。この溶液を０℃で２時間攪拌し、
そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去し
た。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、その有機
層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そ
してエバポレーションにより、溶媒を除去した。固形物
をエーテルで粉末化し、そして濾過により集めた。その
固形物をメタノール含有塩化メチレン（0.5ml）に溶解
し、酢酸エチル中の3M塩化水素（0.3ml）を添加した。
この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、そしてエバポレーシ
ョンにより濃縮した。得られた固体生成物を濾過により
集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニ
ル］アミノ）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（85mg、61％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.1−2.2（m,2
H）;2.82（s,3H）;2.89（s,3H）;3.29（t,2H）;4.02
（s,3H）;4.27（t,2H）7.35（s,1H）;7.55−7.65（m,2
H）;7.79（d,1H）;8.12（s,1H）;8.88（s,1H） MS−（EI）:512［M.］＋ 元素分析：実測値 C 43.5 H 4.2 N 10.0 C20H22N4O4BrFS 0.6H2O 0.75HCl 計算値 C 43.5 H
4.4 N 10.2％ この出発物質を以下のように調製した： 窒素下にて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（364m
g、1mmol）（これは、実施例48での出発物質について記
述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（786m
g、3mmol）および３−メチルアミノ−１−プロパノール
（178mg、2mmol）（J.Am.Chem.Soc.、1954、76、2789）
の塩化メチレン（4ml）懸濁液に、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（522mg、3mmol）を滴下した。この混合物
を室温で１時間加熱し、この反応混合物に、中性アルミ
ナ（約20g）を添加し、そしてエバポレーションによ
り、溶媒を除去した。その粉末を中性アルミナカラムに
注ぎ、そして塩化メチレン／メタノールの混合物（95/5
に続いて90/10および80/20）で溶出した。精製した生成
物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、エーテルで
洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−
メチルアミノプロポキシ）キナゾリン（220mg、50％）
を得た。
実施例50 窒素下にて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（146m
g、0.4mmol）（これは、実施例48での出発物質について
記述のように調製した）およびトリフェニルホスフィン
（314mg、1.2mmol）の塩化メチレン（4ml）懸濁液に、
ジエチルアゾジカルボキシレート（209mg、1.2mmol）の
塩化メチレン（1ml）溶液に次いで、（Ｓ）−１−（３
−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−２−カルボキサ
ミド（97mg、0.56mmol）を滴下した。この混合物を室温
で１時間加熱し、追加のトリフェニルホスフィン（109m
g、0.4mmol）および（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（40mg、0.23
mmol）を添加し、続いて、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（70mg、0.4mmol）を滴下した。この混合物を室温
で30分間攪拌し、追加の（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ
プロピル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（34mg、
0.2mmol）を添加した。次いで、この混合物を室温で２
時間攪拌し、この混合物を、シリカカラムに直接注いで
塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（60/35/5）で
溶出することにより、精製した。精製した生成物をエー
テルで粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、
そして真空下にて乾燥した。その固形物を塩化メチレン
に溶解し、酢酸エチル中の3M塩化水素（0.4ml）を添加
した。得られた沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで
洗浄し、そして真空下にて乾燥して、（Ｓ）−４−（４
−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（２−
カルバモイルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６
−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（110mg、47％）
を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD;60℃）1.9−2.0
（m,2H）;2.0−2.1（m,2H）;2.15−2.25（m,2H）;3.2−
3.3（m,1H）;3.3−3.5（m,2H）;3.7−3.8（m,1H）;4.02
（s,3H）;4.15−4.2（m,1H）;4.3−4.4（m,2H）;7.4
（s,1H）;7.5−7.6（m,2H）;7.75（d,1H）;8.2（s,1
H）;8.83（s,1H） MS−（EI）:518［M.］＋ 元素分析：実測値 C 46.0 H 4.9 N 11.2 C23H25N5O3BrF 0.8H2O 1.9HCl 計算値 C 45.9 H 4.8
N 11.6％ この出発物質を以下のように調製した： アセトニトリル（10ml）中の（Ｓ）−ピロリジン−２
−カルボキサミド（399mg、3.5mmol）および炭酸カリウ
ム（966mg、7mmol）の混合物に、３−ブロモ−１−プロ
パノール（584mg、4.2mmol）を添加した。この混合物を
還流状態で５時間加熱し、そして室温で18時間攪拌し
た。この不溶物を濾過により除去し、その濾液から、エ
バポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、
塩化メチレン／メタノール（9/1に続いて8/2）で溶出す
るシリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製して、
（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン
−２−カルボキサミド（365mg、60％）を得た。
MS−（EI）:173［M.］＋ 実施例51 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリン
（113mg、0.3mmol）（これは、実施例60での出発物質に
ついて記述のように調製した）およびトリエチルアミン
（33mg、0.33mmol）の塩化メチレン（3ml）溶液に、メ
トキシアセチルクロライド（34mg、0.31mmol）を添加し
た。この混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、酢酸エ
チルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離
し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレーションによ
り、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／アセ
トニトリル／メタノール（6/3/1）で溶出するシリカ上
のクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体生
成物を塩化メチレンおよびエーテルで粉末化し、濾過に
より集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥し
た。この固形物を塩化メチレン／メタノールの（1/1）
混合物に溶解し、酢酸エチル中の2M塩化水素（0.5ml）
を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、得られた
沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真
空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシアセチル］アミノ）エトキシ）キナゾリン
ヒドロクロリド（62mg、42％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD;80℃）2.9−3.2
（br s,3H）;3.35（s,3H）;3.8−3.9（br s,2H）;4.05
（s,3H）;4.0−4.3（m,2H）;4.4（t,2H）;7.4（s,1H）;
7.45（d,1H）;7.6−7.7（m,2H）;8.1（s,1H）;8.8（s,1
H） MS−ESI:449［MH］＋ 元素分析：実測値 C 48.8 H 4.6 N 10.7 C21H22N4O4ClF 0.9H2O 1.35HCl 計算値 C 49.0 H 4.
9 N 10.9％ 実施例52 窒素下にて、塩化メチレン（5ml）中の４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（250mg、0.78mmol）（これは、実
施例２での出発物質について記述のように調製した）、
トリフェニルホスフィン（615mg、2.3mmol）および４−
（２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン（170m
g、1.17mmol）（EP580402A2）の混合物に、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（400mg、2.3mmol）を滴下した。
この混合物を室温で４時間攪拌し、塩化メチレン（5m
l）を添加し、攪拌を室温でさらに18時間継続した。THF
（5ml）、４−（２−ヒドロキシエチル）−３−モルホ
リノン（113mg、0.78mmol）およびトリフェニルホスフ
ィン（204mg、0.78mmol）を添加し、次いで、ジエチル
アゾジカルボキシレート（136mg、0.78mmol）を滴下し
た。この混合物を室温で５分間攪拌し、そして塩化メチ
レン／酢酸エチル／メタノール（5/4/1）で溶出するシ
リカカラム上に直接注ぐことにより、精製した。精製し
た固形物を塩化メチレンに溶解し、そして2Mメタノール
性塩化水素（0.5ml）を添加した。この混合物をエバポ
レーションにより濃縮し、次いで、エーテルで希釈し
た。得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄
し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（３
−オキソモルホリノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロ
リド（150mg、39％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）3.6（t,2H）;3.
8−3.9（m,4H）;4.05（s,3H）;4.1（s,3H）;4.4（t,2
H）;7.3（s,1H）;7.45（d.1H）;7.65（t,1H）;7.7（d,1
H）;8.1（s,1H）;8.9（s,1H） MS−ESI:469［MNa］＋ 元素分析：実測値 C 51.6 H 4.4 N 11.8 C21H20N4O4ClF 0.35H2O 0.95HCl 計算値 C 51.7 H
4.5 N 11.5％ 実施例53 窒素下にて、塩化メチレン（4ml）中の４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（128mg、0.4mmol）（これは、実施
例２での出発物質について記述のように調製した）、ト
リフェニルホスフィン（314mg、1.2mmol）および２−
（２−モルホリノエトキシ）エタノール（97mg、0.56mm
ol）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（20
9mg、1.2mmol）を滴下した。この混合物を室温で１時間
攪拌し、トリフェニルホスフィン（105mg、0.4mmol）、
２−（２−モルホリノエトキシ）エタノール（49mg、0.
28mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレート（70m
g、0.4mmol）を添加した。この混合物を室温で１時間攪
拌し、そして塩化メチレン／アセトニトリル／メタノー
ル（6/3/1）で溶出するシリカカラム上に直接注ぐこと
により、精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化
し、濾過により集め、そして塩化メチレンに溶解した。
2Mエーテル性塩化水素（0.5ml）を添加し、得られた沈
殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空
下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モルホリノエ
トキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（100m
g、45％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）3.1−3.2（m,2
H）;3.3−3.5（m,5H）;3.7−3.8（m,2H）;3.9−4.0（m,
5H）;4.02（s,3H）;4.4（br s,2H）;7.46（s,1H）;7.48
（d,1H）;7.6（t,1H）;7.7（d,1H）;8.25（s,1H）;8.89
（s,1H） MS−ESI:477［MH］＋ 元素分析：実測値 C 48.8 H 5.6 N 9.9 C23H26N4O4ClF 1H2O 1.95HCl 計算値 C 48.8 H 5.3
N 9.9％ この出発物質を以下のように調製した： アセトニトリル（50ml）中のモルホリン（2.58g、30m
mol）および炭酸カリウム（5.5g、40mmol）の混合物
に、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（1.25g、1
0mmol）を添加した。この混合物を還流状態で６時間加
熱し、次いで、室温で18時間攪拌した。その不溶物を濾
過により除去し、その濾液から、エバポレーションによ
り、揮発性物質を除去した。その残渣を、塩化メチレン
／メタノール（95/5に続いて90/10および80/20）で溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−
（２−モルホリノエトキシ）エタノール（600mg、34
％）を得た。1 H NMR Spectrum:（CDCl3）2.5（br s,4H）;2.59（t,2
H）;3.6−3.85（m,10H） MS−（EI）:175［M.］＋ 実施例54 塩化メチレン（4ml）中の４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（128mg、0.4mmol）（これは、実施例２での出発
物質について記述のように調製した）、トリフェニルホ
スフィン（314mg、1.2mmol）および（Ｓ）−１−（３−
ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−２−カルボキサミ
ド（97mg、0.56mmol）（これは、実施例50での出発物質
について記述のように調製した）の混合物に、ジエチル
アゾジカルボキシレート（209mg、1.2mmol）を滴下し
た。この混合物を室温で２時間攪拌し、追加のトリフェ
ニルホスフィン（105mg、0.4mmol）および（Ｓ）−１−
（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−２−カルボ
キサミド（49mg、0.28mmol）を加え、続いて、ジエチル
アゾジカルボキシレート（70mg、0.4mmol）を滴下し
た。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして塩化メチ
レン／アセトニトリル／メタノール（6/3/1に続いて60/
25/15）で溶出するシリカカラム上に直接注ぐことによ
り、精製した。精製したオイルをエーテルで粉末化し、
濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて
乾燥した。その固形物を塩化メチレンに溶解し、そして
2Mエーテル性塩化水素（0.5ml）を添加した。この混合
物をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により集
め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、
（Ｓ）−７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１
−イル）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド
（70mg、32％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.8−2.0（m,2
H）;2.05−2.15（m,2H）;2.2−2.3（m,2H）;3.1−3.5
（m,2H）;3.7−3.8（m,1H）;4.02（s,3H）;4.05−4.2
（m,2H）;4.3（m,2H）;7.04（s,1H）;7.45（d,1H）;7.6
5（t,1H）;7.7（d,1H）;8.22（s,1H）;8.88（s,1H） MS−ESI:474［MH］＋ 元素分析：実測値 C 49.4 H 12.4 N 5.3 C23H25N5O3ClF 1.5H2O 1.55HCl 計算値 C 49.5 H 1
2.6 N 5.3％ 実施例55 塩化メチレン（4ml）中の４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（128mg、0.4mmol）（これは、実施例２での出発
物質について記述のように調製した）、シス−３−（2,
6−ジメチルモルホリノ）−１−プロパノール（97mg、
0.56mmol）およびトリフェニルホスフィン（314mg、1.2
mmol）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（209mg、1.2mmol）を窒素下で滴下した。この混合物を
室温で１時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、
溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノー
ル（95/5に続いて90/10）で溶出するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレ
ンに溶解し、そして2Mエーテル性塩化水素（1ml）を添
加した。この溶液をエーテルで希釈し、そして放置し
た。得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄
し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−７−（３−（2,6−ジメチルモ
ルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンヒド
ロクロリド（130mg、59％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.17（d,6H）;
2.3−2.4（m,2H）;2.7（t,2H）;3.25−3.35（m,2H）;3.
55（d,2H）;3.9−4.0（m,2H）;4.03（s,3H）;4.35（t,2
H）;7.43（s,1H）;7.45（d,1H）;7.63（t,1H）;7.70
（d,1H）;8.25（s,1H）;8.88（s,1H） MS−ESI:475［MH］＋ 元素分析：実測値 C 51.7 H 6.0 N 9.7 C24H28N4O3ClF 0.6H2O 1.95HCl 計算値 C 51.8 H 5.
6 N 10.0％ この出発物質を以下のように調製した： 2,6−ジメチルモルホリン（1.15g、10mmol）（異性体
混合物として、Aldrich Chemical Company Limitedから
入手した）のアセトニトリル（15ml）溶液に、３−クロ
ロ−１−プロパノール（1.04g、11mmol）に続いて炭酸
カリウム（2.07g、15mmol）を添加した。この混合物を
還流状態で一晩加熱し、そして冷却させて、その不溶物
を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーション
により、揮発性物質を除去した。その残渣を、塩化メチ
レン／アセトニトリル／メタノール（60/35/5に続いて6
0/30/10）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、シス−３−（2,6−ジメチルモル
ホリノ）−１−プロパノール（500mg）を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）1.16（d,6H）;1.7−1.8
（m,4H）;2.61（t,2H）;2.91（d,2H）;3.6−3.7（m,2
H）;3.81（t,2H） MS−ESI:173［M.］＋ 実施例56 無水THF（2ml）およびベンゼン（2ml）中の４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キナゾリン
（180mg、0.4mmol）（これは、実施例11での出発物質に
ついて記述のように調製した）の溶液を酸素パージし、
そして窒素下に置いた。テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（Ｏ）（23mg、0.02mmol）に続い
て、ナトリウムトリイソプロピルシリルチオレート（10
2mg、0.48mmol）（Tetrahedron Lett.1994、35、3221）
のTHF（2ml）溶液を添加し、この混合物を還流状態で２
時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、４−
（３−クロロプロピル）モルホリン（98mg、0.6mmol）
（J.Am.Chem.Soc.1945、67、736）、DMF（2ml）および
テトラブチルアンモニウムフルオライド（THF中の1M溶
液0.5ml、0.5mmol）を連続的に添加した。この混合物を
室温で１時間攪拌し、エバポレーションにより、揮発性
物質を除去し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で分
配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥
し（MgSO4）、そしてエバポレーションにより、溶媒を
除去した。この残渣を、塩化メチレン／アセトン（90/1
0に続いて80/20）で溶出する中性アルミナ上で精製し
た。精製した生成物を、エーテルおよびヘキサンの混合
物中で粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そ
して真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フル
オロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノ
プロピルチオ）キナゾリンヒドロクロリド（65mg、30
％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.1−2.2（m,2
H）;3.1−3.2（m,2H）;3.22（t,2H）;3.3−3.4（m,2
H）;3.47（d,2H）;3.74（t,2H）;4.0（d,2H）;4.08（s,
3H）;7.48（d,1H）;7.64（t,2H）;7.68（d,1H）;7.86
（s,1H）;8.19（s,1H）;8.91（s,1H） MS−ESI:463［MH］＋ 元素分析：実測値 C 47.6 H 5.16 N 47.6 C22H24N4O2ClFS 1.2H2O 1.85HCl 計算値 C 47.8 H
5.16 N 47.8％ 実施例57 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（２−メトキシエチルチオ）キナゾリン
（275mg、0.7mmol）（これは、実施例11での出発物質に
ついて記述のように調製した）の塩化メチレン（6ml）
溶液に、３−クロロ過安息香酸（188mg、1.05mmol）を
少しずつ添加した。この混合物を室温で30分間攪拌し、
塩化メチレン（20ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（Mg
SO4）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。この残渣を、塩化メチレン／アセトン（8/2に続い
て7/3および6/4）で溶出するカラムクロマトグラフィー
により精製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解
し、そして3Mエーテル性塩化水素（0.5ml）を添加し
た。この混合物をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を
濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて
乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシ−７−（２−メトキシエチルスルフィニ
ル）キナゾリンヒドロクロリド（110mg、38％）を得
た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）3.05（td,1H）;
3.24（s,3H）;3.5−3.6（m,1H）;3.7−3.8（m,2H）;4.1
（s,3H）;7.5（d,1H）;7.65（t,1H）;7.75（d,1H）;8.2
（s,1H）;8.4（s,1H）;9.0（s,1H） MS−ESI:410［MH］＋ 元素分析：実測値 C 47.9 H 4.2 N 9.3 C18H17N3O3ClFS 0.5H2O 0.85HCl 計算値 C 48.0 H
4.2 N 9.3％ 実施例58 窒素下、５℃に冷却した、塩化メチレン（5ml）中の
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒド
ロキシ−６−メトキシキナゾリン（159mg、0.5mmol）
（これは、実施例２での出発物質について記述のように
調製した）、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン
（115mg、1mmol）およびトリフェニルホスフィン（328m
g、1.25mmol）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（218mg、1.25mmol）を滴下した。この混合物を室
温で１時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、溶
媒を除去し、その残渣を、2M塩酸とエーテルとの間で分
配した。その水層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH9に調整し、そして塩化メチレンで抽出した。その
塩化メチレン層をブラインで洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（97/3）で
溶出する中性アルミナ上で精製した。精製した生成物を
エーテルで粉砕し、濾過により集め、そして乾燥して、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）
キナゾリン（180mg、79％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.9−2.0（m,1
H）;2.05−2.15（m,2H）;2.35−2.45（m,1H）;2.85and
2.90（2s,3H）;3.05−3.25（m,2H）;3.45（m,1H）;3.6
（d,1H）;4.1and4.12（2s,3H）;4.8−4.9（m,0.5H）;5
−5.05（m,0.5H）;7.4−7.7（m,4H）;82（d,1H）;8.9
（s,1H） MS−ESI:417［MH］＋ 実施例59 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（３−メチルアミノプロポキシ）キナゾリ
ン（170mg、0.43mmol）およびトリエチルアミン（67μ
ｌ、0.48mmol）の塩化メチレン（3ml）溶液に、メタン
スルホニルクロライド（35μｌ、0.46mmol）を滴下し
た。この混合物を室温で５時間攪拌し、そしてエバポレ
ーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、酢
酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、
水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO
4）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタ
ノール（70/28/2）で溶出するシリカ上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メ
チレン／メタノール（1/1）の混合物に溶解し、そして2
Mエーテル性塩化水素（1ml）を添加した。エバポレーシ
ョンにより、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテル
で粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして
真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（［Ｎ−メチル
−Ｎ−メチルスルホニル］アミノ）プロポキシ）キナゾ
リンヒドロクロリド（133mg、61％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.1−2.2（m,2
H）;2.82（s,3H）;2.89（s,3H）;3.3（t,2H）;4.02（s,
3H）;4.27（t,2H）;7.36（s,1H）;7.46（d,1H）;7.6−
7.7（m,2H）;8.14（s,1H）;8.88（s,1H） MS−ESI:469［MH］＋ Elemental analysis:Found C 48.1 H 4.7 N 10.8 C20H22N4O4ClFS 0.9HCl Requires C 47.9 H 4.6 N
11.2％ この出発物質を以下のように調製した： THF（12ml）および水（12ml）の混合物中の３−メチ
ルアミノ−１−プロパノール（2g、22mmol）（J.Am.Che
m.Soc.、1954、76、2789）溶液に、ジ−tert−ブチルジ
カーボネート（4.9g、22mmol）のTHF（12ml）溶液を滴
下した。この混合物を室温で18時間攪拌し、そしてエバ
ポレーションにより、THFを除去した。この水性残渣を
エーテルで抽出した。これらの抽出物を合わせ、0.1M塩
酸で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO
4）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去して
３−（［Ｎ−（tert−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチ
ル］アミノ）−１−プロパノール（3.95g、95％）を得
た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）1.46（s,9H）;1.6−1.8
（m,2H）;2.83（s,3H）;3.3−3.4（br s,2H）;3.5−3.6
（br s,2H） MS−（EI）:190［MH］＋ 窒素下にて、３−（［Ｎ−（tert−ブチルカルボニ
ル）−Ｎ−メチル］アミノ）−１−プロパノール（1.77
g、9.4mmol）、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（2g、
6.26mmol）（これは、実施例２での出発物質について記
述のように調製した）およびトリフェニルホスフィン
（4.1g、15mmol）の塩化メチレン（50ml）溶液に、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（2.4ml、15mmol）を滴下
した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして追加の
３−（［Ｎ−（tert−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチ
ル］アミノ）−１−プロパノール（236mg、1.2mmol）、
トリフェニルホスフィン（820mg、3.1mmol）およびジエ
チルアゾジカルボキレート（492μｌ、3.1mmol）を添加
した。この溶液を室温で１時間攪拌し、そしてエバポレ
ーションにより濃縮した。その残渣を、アセトニトリル
で溶出するカラムクロマトグラフィー上で精製した。精
製した生成物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そ
して塩化メチレン／メタノール（97/3）で溶出するカラ
ムクロマトグラフィーにより再精製して、７−（３−
（［Ｎ−（tert−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］ア
ミノ）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシキナゾリン（2.2g、72％）を
得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.3（s,9H）;2.
0−2.1（m,2H）;2.8−2.9（br s,3H）;3.4−3.5（m,2
H）;4.0（s,3H）;4.25（t,2H）;7.3（s,1H）;7.45（d,1
H）;7.6−7.7（m,2H）;8.08（s,1H）;8.88（s,1H） MS−（EI）:491［MH］＋ 元素分析：実測値 C 58.6 H 5.8 N 11.3 C24H28N4O4ClF 計算値 C 58.7 H 5.7 N 11.4％ 塩化メチレン（6ml）およびTFA（5ml）の混合物中の
７−（３−（［Ｎ−（tert−ブチルカルボニル）−Ｎ−
メチル］アミノ）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（2.1
g、4.3mmol）の溶液を、室温で１時間攪拌した。トルエ
ンを添加し、そしてエバポレーションにより、揮発性物
質を除去した。その残渣を水に溶解し、この溶液を、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7〜８に調整した。得
られた沈殿物を、遠心分離および濾液のデカントにより
分離し、その固体生成物を水で完全に洗浄した。固形物
を塩化メチレン／メタノールから再結晶し、その生成物
を濾過により集め、水で洗浄し、次いで、エーテルで洗
浄し、そして真空下にて五酸化リンで乾燥して、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（３−メチルアミノプロポキシ）キナゾリン（1.
4g、83％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.2−2.3（m,2
H）;2.65（s,3H）;3.1−3.2（m,2H）;4.05（s,3H）;4.3
2（t,2H）;7.37（s,1H）;7.48（d,1H）;7.64（t,1H）;
7.67（d,1H）;8.11（s,1H）;8.9（s,1H） MS−（EI）:391［MH］＋ 実施例60 窒素下にて、50℃で、４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノ
エトキシ）キナゾリン（100mg、0.26mmol）のアセトン
溶液に、トリエチルアミン（44μｌ、0.32mmol）に次い
で、２−ブロモエチルメチルエーテル（40mg、0.29mmo
l）のアセトン（0.5ml）溶液を添加した。この混合物を
50℃で７時間攪拌し、その混合物を冷却させ、そして酢
酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、
ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレ
ーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を、
塩化メチレン／メタノール（92/8）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩
化メチレンに溶解し、不溶物を濾過により除去し、その
濾液に、2.2Mエーテル性塩化水素（0.5ml）を添加し
た。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして真
空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−（２−メ
トキシエチル）−Ｎ−メチル］アミノ）エトキシ）キナ
ゾリンヒドロクロリド（22mg、16％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）3.0（s,3H）;3.
35（s,3H）;3.4−3.6（m,2H）;3.65−3.85（m,4H）;4.0
3（s,3H）;4.64（t,2H）;7.45（s,1H）;7.47（d,1H）;
7.63（t,1H）;7.69（d,1H）;8.23（s,1H）;8.9（s,1H） MS−ESI:435［MH］＋ 元素分析：実測値 C 48.9 H 5.3 N 10.4 C21H24N4O3ClF 0.8H2O 1.85HCl 計算値 C 48.8 H 5.
3 N 10.8％ この出発物質を以下のように調製した： 窒素下にて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（2.56
mg、8mmol）（これは、実施例２での出発物質について
記述のように調製した）、２−（［Ｎ−（tert−ブチル
カルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エタノール（2.1
g、1.2mmol）（Synth.Commun.1993、23、2443）および
トリフェニルホスフィン（6.3g、24mmol）の塩化メチレ
ン（50ml）懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（3.13g、24mmol）を滴下した。この混合物を室温で1.5
時間攪拌し、追加の２−（［Ｎ−（tert−ブチルカルボ
ニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エタノール（0.21g、1.2
mmol）、トリフェニルホスフィン（630mg、2.4mmol）お
よびジエチルアゾジカルボキシレート（0.31g、2.4mmo
l）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、この混合
物を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン／エーテ
ル／メタノール（60/30/10）で溶出することにより精製
して、７−（２−（［Ｎ−（tert−ブチルカルボニル）
−Ｎ−メチル］アミノ）エトキシ）−４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン
（3.8g、99％）を得た。
塩化メチレン（5ml）およびTFA（10ml）中の７−（２
−（［Ｎ−（tert−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］
アミノ）エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシキナゾリン（2.38g、5mmol）
の溶液を、室温で１時間攪拌した。トルエンを添加し、
そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去し
た。その残渣を2M塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。
その水層を、炭酸水素ナトリウムでpH8に調整し、そし
て酢酸エチルで抽出した。これらの有機抽出物を合わ
せ、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバ
ポレーションにより、溶媒を除去して、４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２
−メチルアミノエトキシ）キナゾリン（700mg、37％）
を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.75（s,3H）;
3.5−3.6（m,2H）;4.05（s,3H）;4.5（t,2H）;7.4（s,1
H）;7.4−7.5（m,1H）;7.65（t,1H）;7.7（d,1H）;8.15
（s,1H）;8.8（s,1H） 実施例61 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリン
（150mg、0.4mmol）（これは、実施例60での出発物質に
ついて記述のように調製した）およびトリエチルアミン
（61μｌ、0.44ml）の塩化メチレン（4ml）溶液に、ジ
メチルカルバミルクロライド（38μｌ、0.42mmol）を添
加した。この混合物を室温で2.5時間攪拌し、得られた
沈殿物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。
その固形物を、塩化メチレン／メタノール（92/8）で溶
出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製
した生成物を塩化メチレン／メタノール（1/1）に溶解
し、2.9Mエーテル性塩化水素（1ml）を添加し、揮発性
物質をエバポレーションによって除去した。残渣をエー
テルで粉末化し、その固体生成物を濾過により集め、エ
ーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（２−（N',N',N−トリメチルウレイド）エトキシ）
キナゾリンヒドロクロリド）80mg、41％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.73（s,6H）;
2.91（s,3H）;3.59（t,2H）;4.0（s,3H）;4.34（t,2
H）;7.36（s,1H）;7.5（d,1H）;7.63（t,1H）;7.68（d,
1H）;8.1（s,1H）;8.9（s,1H） MS−（EI）:447［M.］＋ 元素分析：実測値 C 51.2 H 5.1 N 13.9 C21H23N5O3ClF 0.5H2O 1HCl 計算値 C 51.1 H 5.1
N 14.2％ 実施例62 ７−（２−ブロモエトキシ）−４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（150m
g、0.35mmol）および１−アセチルピペラジン（135mg、
1mmol）を、140℃で10分間にわたり、共に加熱した。こ
の混合物を冷却させ、そして塩化メチレン／酢酸エチル
の混合物に溶解した。この溶液を水で洗浄し、次いで、
ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレ
ーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メ
チレン／メタノール（9/1）で溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチ
レンに溶解し、そして2.9Mエーテル性塩化水素を添加し
た。その沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、
そして真空下にて乾燥して、７−（２−（４−アセチル
ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒ
ドロクロリド（152mg、79％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD;50℃）2.07（s,3
H）;3.3−3.7（br s,8H）;3.75（t,2H）;4.05（s,3H）;
4.65（t,2H）;7.45（br s,2H）;7.6−7.7（m,2H）;8.15
（s,1H）;8.9（s,1H） MS−（EI）:473［M.］＋ 元素分析：実測値 C 49.8 H 5.0 N 12.5 C23H25N5O3ClF 0.5H2O 1.9HCl 計算値 C 50.0 H 5.1
N 12.7％ この出発物質を以下のように調製した： DMF（50ml）中の４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（5g、15.6mmol）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）および炭酸カリウム（8.6
g、62mmol）の混合物に、1,2−ジブロモエタン（5.4m
l、62mmol）を添加し、この混合物を室温で18時間攪拌
した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過により集め
た。その固形物を、塩化メチレン／メタノール（95/5）
で溶出する中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより
精製した。半精製した生成物を、塩化メチレン／メタノ
ール（97/3）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィー
により、再精製した。精製した生成物をエーテルで粉砕
し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下
にて乾燥して、７−（２−ブロモエトキシ）−４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナ
ゾリン（3.58g、5.4％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.28（s,3H）;3.96（s,3
H）;4.48（t,2H）;4.85（t,2H）;7.21（s,1H）;7.34
（d,1H）;7.5−7.6（m,2H）;7.80（s,1H）;8.36（s,1
H）;9.55（s,1H） 実施例63 １−メチルピペラジン（2ml）中の７−（２−（２−
ブロモエトキシ）エトキシ）−４−（４−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（150m
g、0.32mmol）の混合物を、100℃で１時間加熱した。こ
の混合物を冷却させ、そして酢酸エチルと水との間で分
配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、次いで、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレー
ションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチ
レン／メタノール（85/15に続いて80/20）で溶出するシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精
製した固体生成物を塩化メチレン／メタノール（1/1）
に溶解し、そして2.9Mエーテル性塩化水素を添加した。
エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その固
形物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで
洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−
（２−［４−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ）
エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（54mg、28％）を
得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD;50℃）2.9（s,3
H）;3.5−3.8（m,10H）;3.95（br s,4H）;4.03（s,3
H）;4.4（m,2H）;7.40−7.45（m,1H）;7.42（s,1H）;7.
55−7.65（m,2H）;8.15（s,H）;8.8（s,1H） MS−ESI:490［MH］＋ 元素分析：実測値 C 46.0 H 5.6 N 10.9 C24H29N5O3ClF 1.5H2O 2.9HCl 計算値 C 46.3 H 5.6
N 11.2％ この出発物質を以下のように調製した： DMF（10ml）中の４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（1g、3.1mmol）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）および炭酸カリウム（1.73
g、12mmol）の混合物に、２−ブロモエチルエーテル
（1.57ml、12mmol）を添加した。この混合物を室温で18
時間攪拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。
その有機層を分離し、水で洗浄し、次いで、ブラインで
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレーションに
より、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／ア
セトニトリル／メタノール（60/38/2）で溶出するシリ
カ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製
した生成物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エー
テルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、７−（２−
（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン
（763mg、52％）を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）3.5（t,2H）;3.9（t,2
H）;3.95（t,2H）;4.03（s,3H）;4.35（t,2H）;7.03
（s,1H）;7.2−7.4（m,4H）;8.55（t,1H）;8.7（s,1H） MS−ESI:472［MH］＋ 実施例64 ７−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
キナゾリン（150mg、0.32mmol）（これは、実施例63で
の出発物質について記述のように調製した）のピロリジ
ン（2ml）溶液を、80℃で５時間加熱した。この混合物
を冷却させ、そして酢酸エチルと水との間で分配した。
その有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、
乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレーションにより、溶
媒を除去した。この残渣を、塩化メチレン／メタノール
／トリエチルアミン（80/20/0に続いて80/20/1）で溶出
するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そして2.
9Mエーテル性塩化水素（1ml）を添加した。エバポレー
ションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテ
ルで粉砕し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥し
て、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（２−（２−ピロリジン−１−イルエト
キシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（35mg、20
％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.8−1.9（m,2
H）;1.95−2.1（m,2H）;3.05−3.15（m,2H）;3.45（t,2
H）;3.55−3.65（m,2H）;3.8−3.85（m,2H）;3.95−4.0
（m,2H）;4.01（s,3H）;4.4（br s,2H）;7.39（s,1H）;
7.48（d,1H）;7.65（t,1H）;7.7（d,1H）;8.11（s,1
H）;8.89（s,1H） MS−ESI:461［MH］＋ 元素分析 実測値 C 49.4 H 5.4 N 10.1 C23H26N4O3ClF 1.2H2O 2HCl 計算値 C 49.7 H 5.5
N 10.1％ 実施例65 DMF（5ml）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（25
0mg、0.78mmol）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）および炭酸カリウム（324m
g、2.3mmol）の混合物に、１−（２−（２−ブロモエチ
ル）エトキシ）−２−ピロリジノン（272mg、1.1mmol）
を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間攪拌した。
この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その有機
層を分離し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、
乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレーションにより、溶
媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／アセトニト
リル／メタノール（60/37/3）で溶出するアルミナ上の
カラムクロマトグラフィーにより精製した。半精製した
生成物を、塩化メチレン／メタノール（95/5）で溶出す
るシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより再精製し
た。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そして2.
9Mエーテル性塩化水素（1ml）を添加した。エバポレー
ションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテ
ルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そし
て真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−［２−
オキソピロリジン−１−イル］エトキシ）エトキシ）キ
ナゾリンヒドロクロリド（63mg、16％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.85−1.95（m,
2H）;2.2（t,2H）;3.35−3.45（m,4H）;3.65（t,2H）;
3.9（br s,2H）;4.02（s,3H）;4.35（br s,2H）;7.35
（s,1H）;7.45（d,1H）;7.65（t,1H）;7.7（d,1H）;8.1
5（s,1H）;8.88（s,1H） MS−ESI:475［MH］＋ 元素分析：実測値 C 53.2 H 5.0 N 11.1 C23H24N4O4ClF 0.6H2O 0.85HCl 計算値 C 53.5 H 5.
1 N 10.8％ この出発物質を以下のように調製した： 水素化ナトリウム（741mg、18mmol、ペンタンで予備
洗浄した）の無水トルエン（60ml）懸濁液に、２−ピロ
リジノン（1.5g、17.6mmol）の無水トルエン（8ml）溶
液を滴下し、この混合物を100℃で1.5時間攪拌した。こ
の混合物を室温まで冷却させ、テトラブチルアンモニウ
ムブロマイド（57mg、0.176mmol）を添加し、続いて、
２−ブロモエチルエーテル（8ml、35mmol）を添加し
た。この混合物を室温で21時間攪拌し、その不溶物を濾
過により除去し、その固形物をエーテルで洗浄した。そ
の濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除
去し、その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メ
タノール（60/38/2）で溶出するシリカ上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、１−（２−（２−ブロ
モエチル）エトキシ）−２−ピロリジノン（971mg、23
％）を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）2.0−2.1（m,2H）;2.4
（t,2H）;3.4−3.5（m,4H）;3.52（t,2H）;3.65（t,1
H）;3.78（t,2H） MS−（EI）:237［Ｍ］＋ 実施例66 塩化メチレン（4ml）中の（Ｅ）−４−モルホリノブ
ト−２−エン−１−オール（151mg、0.96mmol）（J.Me
d.Chem.1972、15、110〜112）、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ
キナゾリン（220mg、0.688mmol）これは、実施例２での
出発物質について記述のように調製した）およびトリフ
ェニルホスフィン（541mg、2mmol）の混合物に、ジエチ
ルアゾジカルボキシレート（325μｌ、2mmol）を滴下し
た。この混合物を室温で30分間攪拌し、追加の（Ｅ）−
４−モルホリノブト−２−エン−１−オール（10mg、0.
06mmol）、トリフェニルホスフィン（36mg、0.137mmo
l）およびジエチルアゾジカルボキシレート（22μｌ、
0.14mmol）を添加した。この混合物を20分時間攪拌し、
そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去し
た。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（92/8）で
溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、
精製した。精製した固形物を塩化メチレンに溶解し、そ
して2Mエーテル性塩化水素（3ml）を添加した。エバポ
レーションにより、揮発性物質を除去し、その固形物を
エーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄
し、そして真空下にて乾燥して、（Ｅ）−４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（４−モルホリノブト−２−エン−１−イルオキシ）キ
ナゾリンヒドロクロリド（165mg、45％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）3.1−3.15（m,2
H）;3.35−3.45（m,2H）;3.75（t,2H）;3.9（d,2H）;4.
0（d,2H）;4.03（s,3H）;4.95（d,2H）;6.05（td,1H）;
6.3（td,1H）;7.45（s,1H）;7.47（d,1H）;7.62（t,1
H）;7.7（d,1H）;8.25（s,1H）;8.88（s,1H） MS−ESI:459［MH］＋ 元素分析：実測値 C 50.3 H 5.3 N 10.1 C23H24N4O3ClF 1.4H2O 1.8HCl 計算値 C 50.2 H 5.2
N 10.2％ 実施例67 窒素下にて、塩化メチレン（10ml）中の４−（４−ブ
ロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（284mg、0.78mmol）（これは、実
施例48での出発物質について記述のように調製した）、
トリフェニルホスフィン（613mg、2.34mmol）および４
−（２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン（170m
g、1.17mmol）（EP580402A2）の混合物に、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（368μｌ、2.34mmol）を滴下し
た。この混合物を室温で2.5時間攪拌し、そして不溶物
を濾過により除去した。その濾液を、シリカカラムに直
接注いで塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（60/3
5/5）で溶出することにより、精製した。精製した生成
物をエーテルで粉砕し、そして濾過により集めた。その
固形物を、数滴のメタノールを含有する塩化メチレンに
溶解し、そして3.8Mエーテル性塩化水素（0.5ml）を添
加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去
し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そ
して真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フル
オロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキ
ソモルホリノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（108mg、26％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）3.56（t,2H）;
3.8−3.9（m,4H）;4.06（s,3H）;4.06（s,2H）;4.4（t,
2H）;7.35（s,1H）;7.5−7.6（m,2H）;7.8（d,1H）;8.1
3（s,1H）;8.87（s,1H） MS−ESI:491［MH］＋ 元素分析 実測値 C 47.1 H 4.1 N 10.5 C21H20N4O4BrF 0.3H2O 0.95HCl 計算値 C 47.5 H 4.
1 N 10.5％ 実施例68 窒素下にて、塩化メチレン（8ml）中の４−（４−ブ
ロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（218mg、0.6mml）（これは、実施
例48での出発物質について記述のように調製した）、ト
リフェニルホスフィン（95μｌ、0.84mmol）および１−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン（95μ
ｌ、0.84mmol）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシ
レート（283μｌ、1.8mmol）を滴下した。この混合物を
室温で４時間攪拌し、次いで、シリカカラムに直接注い
で塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（60/32.
5/4.5）で溶出することにより、精製した。精製した生
成物をエーテルで粉砕し、そして濾過により集めた。そ
の固形物を、塩化メチレン／メタノール（1/1）に溶解
し、そして2Mエーテル性塩化水素（1ml）を添加した。
エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残
渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして真空下
にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリジ
ン−１−イル）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（182mg、60％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.9−2.0（m,2
H）;2.24（t,2H）;3.53（t,2H）;3.7（t,2H）;4.01（s,
3H）;4.34（t,2H）;7.36（s,1H）;7.5−7.6（m,2H）;7.
75（d,1H）;8.16（s,1H）;8.87（s,1H） MS−ESI:477［MH］＋ 元素分析：実測値 C 50.2 H 4.3 N 10.9 C21H20N4O3BrF 0.8HCl 計算値 C 50.0 H 4.2 N 11.
1％ 実施例69 窒素下にて、塩化メチレン（7ml）中の４−（４−ブ
ロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（182mg、0.5mmol）（これは、実施
例48での出発物質について記述のように調製した）、ト
リフェニルホスフィン（393mg、1.5mmol）および２−
（２−メトキシエトキシ）エタノール（84μｌ、0.7mmo
l）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（236
μｌ、1.5mmol）を滴下した。この混合物を室温で４時
間攪拌し、その反応混合物を、シリカカラムに直接注い
で酢酸エチル／石油エーテル（9/1に続いて10/0）で溶
出することにより、精製した。精製した生成物をエーテ
ルで粉砕し、そして濾過により集めた。その固形物を、
塩化メチレン／メタノールに溶解し、そして2Mエーテル
性塩化水素（1ml）を添加した。この混合物をエバポレ
ーションにより濃縮し、その沈殿物を濾過により集め、
エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−
（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナ
ゾリンヒドロクロリド（84mg、34％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）3.26（s,3H）;
3.47（m,2H）;3.64（m,2H）;3.85（m,2H）;4.02（s,3
H）;4.35（m,2H）;7.35（s,1H）;7.5−7.7（m,2H）;7.8
2（d,1H）;8.12（s,1H）;8.87（s,1H） MS−ESI:468［MH］＋ 元素分析 実測値 C 47.5 H 4.4 N 8.7 C20H21N3O4BrF 0.65H2O 0.65HCl 計算値 C 47.9 H
4.6 N 8.3％ 実施例70 窒素下にて、塩化メチレン（10ml）中の４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（383mg、1.2mmol）（これは、実施
例２での出発物質について記述のように調製した）、４
−（３−ヒドロキシプロピル）−3,5−ジオキソモルホ
リン（291mg、1.68mmol）およびトリフェニルホスフィ
ン（944mg、3.6mmol）の混合物に、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（567μｌ、3.6mmol）を滴下した。この混
合物を室温で６時間攪拌し、そして不溶物を濾過により
除去した。この濾液を、シリカカラムに直接注いで塩化
メチレン／アセトニトリル／メタノール（60/34/6に続
いて60/24/16および60/16/24）で溶出することにより、
精製した。半精製した生成物を、塩化メチレン／アセト
ニトリル／メタノール（5/4/1）で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより、再精製した。精製した生成物を
塩化メチレン／メタノールに溶解し、2Mエーテル性塩化
水素（1ml）を添加し、そしてエバポレーションによ
り、揮発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉砕
し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下
にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（３−（3,5−ジオキソモルホリノ）プロポ
キシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（56m
g、10％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.0−2.1（m,2
H）;3.35（t,2H）;3.98（s,2H）;4.01（s,3H）;4.24
（t,2H）;7.33（s,1H）;7.45（d,1H）;7.62（t,1H）;7.
68（d,1H）;8.13（s,1H）;8.87（s,1H） MS−ESI:475［MH］＋ 元素分析：実測値 C 48.9 H 4.4 C22H20N4O5ClF 1.4H2O 1HCl 計算値 C 49.2 H 4.5 この出発物質を以下のように調製した： 無水ジグリコール酸（2.32g、20mmol）の３−アミノ
−１−プロパノール（6ml）溶液を、180℃で３時間還流
した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、
その残渣を、塩化メチレン／メタノール（8/2）で溶出
するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、４−（３−ヒドロキシプロピル）−3,5−ジオキソ
モルホリン（3.46g、99％）を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）2.75−2.8（m,2H）;3.1
（br s,1H）;3,45−3.5（m,2H）;3.75（t,2H）;4.04
（s,2H） MS−（EI）:174［MH］＋ 実施例71 窒素下にて、塩化メチレン（10ml）中の４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（319.5mg、1mmol）（これは、実施
例２での出発物質について記述のように調製した）、ト
リフェニルホスフィン（768mg、3mmol）および４−（２
−ヒドロキシエチル）−3,5−ジオキソモルホリン（223
mg、1.4mmol）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシ
レート（472μｌ、3mmol）を滴下した。この混合物を室
温で4.5時間攪拌し、そして不溶物を濾過により除去し
た。この濾液から、エバポレーションにより、溶媒を除
去し、その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メ
タノール（85/12.5/2.5）で溶出するカラムクロマトグ
ラフィーにより、精製した。精製した生成物を塩化メチ
レンに溶解し、2Mエーテル性塩化水素（1ml）を添加
し、この混合物をエーテルで希釈した。得られた沈殿物
を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下に
て乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（２−（3,5−ジオキソモルホリノ）エトキ
シ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（97mg、
20％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）4.0（s,3H）;4.
19（d,2H）;4.39（t,2H）;4.45（s,4H）;7.35（s,1H）;
7.45（d,1H）;7.67（t,1H）;7.69（d,1H）;8.12（s,1
H）;8.87（s,1H） MS−ESI:461［MH］＋ 元素分析：実測値 C 49.9 H 3.9 N 11.1 C21H18N4O5ClF 0.5H2O 0.9HCl 計算値 C 50.2 H 4.0
N 11.1％ この出発物質を以下のように調製した： 無水ジグリコール酸（2.32g、20mmol）のピリジン（1
0ml）溶液に、エタノールアミン（2.44g、40mmol）を滴
下した。この混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、還
流状態で２時間加熱した。エバポレーションにより、揮
発性物質を除去し、その残渣を180℃で２時間加熱し
た。この反応混合物を冷却させ、そして塩化メチレン／
メタノール（9/1）で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、４−（２−ヒドロキシエチル）−3,
5−ジオキソモルホリン（400mg、12.5％）を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）1.6（br s,1H）;3.8（t,2
H）;4.05（t,2H）;4.4（s,4H） MS−EI:160［MH］＋ 実施例72 窒素下にて、塩化メチレン（10ml）中の４−（４−ブ
ロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（292mg、0.8mmol）（これは、実施
例48での出発物質について記述のように調製した）、ト
リフェニルホスフィン（629mg、2.4mmol）および２−
（２−モルホリノエトキシ）エタノール（196mg、1.12m
mol）（これは、実施例53での出発物質について記述の
ように調製した）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキ
シレート（378μｌ、2.4mmol）を滴下した。この混合物
を室温で3.5時間攪拌し、この混合物を、シリカカラム
に直接注いで塩化メチレン／アセトニトリル／メタノー
ル（6/3/1）で溶出することにより、精製した。精製し
た生成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、濾過に
より、不溶物を除去した。この濾液に、2Mエーテル性塩
化水素（1ml）を添加し、エバポレーションにより、揮
発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉砕し、濾
過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾
燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）
エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（232mg、49％）
を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）3.1−3.2（m,2
H）;3.35−3.4（br s,2H）;3.45（d,2H）;3.75（t,2
H）;3.9−4.0（m,6H）;4.02（s,3H）;4.4（br s,2H）;
7.45（s,1H）;7.5−7.6（m,2H）;7.8（m,1H）;8.22（s,
1H）;8.87（s,1H） MS−ESI:523［MH］＋ 元素分析：実測値 C 46.3 H 4.9 N 9.2 C23H26N4O4BrF 0.5H2O 1.8HCl 計算値 C 46.3 H 4.9
N 9.4％ 実施例73 窒素下にて、塩化メチレン（4ml）中の４−（４−ブ
ロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（170mg、0.46mmol）（これは、実
施例48での出発物質について記述のように調製した）、
トリフェニルホスフィン（367mg、1.4mmol）および３−
（1,1−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール
（135mg、0.7mmol）の混合物に、ジエチルアゾジカルボ
キシレート（220μｌ、1.4mmol）を滴下した。この混合
物を室温で１時間攪拌し、追加のトリフェニルホスフィ
ン（61mg、0.23mmol）、３−（1,1−ジオキソチオモル
ホリノ）−１−プロパノール（30mg、0.23mmol）および
ジエチルアゾジカルボキシレート（37μｌ、0.23mmol）
を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、この混
合物を、シリカカラムに注いで塩化メチレン／メタノー
ル（95/5）で溶出することにより、精製した。精製した
生成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、2.2Mエー
テル性塩化水素（1ml）を添加し、そしてエバポレーシ
ョンにより、揮発性物質を除去した。その残渣をエーテ
ルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そし
て真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオ
ロアニリノ）−７−（３−（1,1−ジオキソチオモルホ
リノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロク
ロリド（138mg、47％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.3−2.4（m,2
H）;3.5（t,2H）;3.7−3.8（br s,4H）;3.85（br s,4
H）;4.03（s,3H）;4.35（t,2H）;7.4（s,1H）;7.5−7.6
（m,2H）;7.8（d,1H）;8.21（s,1H）;8.88（s,1H） MS−ESI:539［MH］＋ 元素分析：実測値 C 42.1 H 4.6 N 8.6 C22H24N4O4BrF 1.1H2O 1.85HCl 計算値 C 42.2 H 4.
5 N 8.9％ この出発物質を以下のように調製した： ３−アミノ−１−プロパノール（650μｌ、8.4mmol）
およびビニルスルホン（1g、8.4mmol）の混合物を、110
℃で45分間加熱した。この混合物を冷却させ、そして塩
化メチレン／メタノール（95/5）で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、３−（1,1−ジオキソ
チオモルホリノ）−１−プロパノール（800mg、90％）
を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3）1.7−1.8（m,2H）;2.73
（t,2H）;3.06（br s,8H）;3.25（s,1H）;3.78（t,2H） MS−ESI:194［MH+］ 実施例74 アセトニトリル（15ml）中の４−（４−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチル
アミノエトキシ）キナゾリン（94mg、0.25mmol）（これ
は、実施例60での出発物質について記述のように調製し
た）およびトリエチルアミン（80μｌ、0.5mmol）の混
合物に、２−メトキシエチルスルホニルクロライド（42
mg、0.26mmol）（J.Amer.Chem.Soc.1992、114、1743〜1
749）をアセトニトリル（1ml）溶液を添加した。この混
合物を室温で10分間攪拌し、そしてエバポレーションに
より、揮発性物質を除去し、その残渣を塩化メチレンと
水の間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗
浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレーションによ
り、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタ
ノール（97/3）で溶出するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。精製した生成物を塩化メチレン（5ml）
に溶解し、2.2Mエーテル性塩化水素（2ml）を添加し、
そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去し
た。その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エ
ーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−（［Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニル）］ア
ミノ）エトキシ）−６−メトキシ−キナゾリンヒドロク
ロリド（86mg、64％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.96（s,3H）;
3.28（s,3H）;3.47（t,2H）;3.6−3.7（m,4H）;4.02
（s,3H）;4.37（t,2H）;7.37（s,1H）;7.46（d,1H）;7.
64（t,1H）;7.7（d,1H）;8.15（s,1H）;8.88（s,1H） MS−ESI499［MH］＋ 元素分析：実測値 C 47.2 H 4.9 N 10.2 C21H24N4O5ClFS1HCl 計算値 C 47.1 H 4.7 N 10.5
％ 実施例75 実施例74の方法と類似の方法を用いて、アセトニトリ
ル（17ml）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノエトキ
シ）キナゾリン（102mg、0.27mmol）（これは、実施例6
0での出発物質について記述のように調製した）および
トリエチルアミン（0.1ml、0.72mmol）の混合物を３−
モルホリノプロピルスルホニルクロライド（75mg、0.28
mmol）（WO930181）で処理して、精製およびヒドロクロ
リド塩形成後、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エト
キシ）キナゾリンヒドロクロリド（96mg、54％）を得
た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.1−2.2（m,2
H）;3.0（s,3H）;3.05−3.15（m,2H）;3.2−3.3（m,2
H）;3.3−3.4（m,2H）;3.45（d,2H）;3.65−3.8（m,4
H）;3.95（d,2H）;4.03（s,3H）;4.39（t,2H）;7.42
（s,1H）;7.45（d,1H）;7.65（t,1H）;7.7（d,1H）;8.2
（s,1H）;8.9（s,1H） MS−ESI:568［MH］＋ 実施例76 窒素下にて、０℃に冷却した塩化メチレン（10ml）中
の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（111mg、0.35mmo
l）（これは、実施例２での出発物質について記述のよ
うに調製した）、トリフェニルホスフィン（312mg、1.1
9mmol）および（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）ピロリジン
（84mg、0.42mmol）の混合物に、ジエチルアゾジカルボ
キシレート（0.18ml、1.4mmol）を滴下した。この混合
物を０℃で15分間攪拌し、この混合物を室温まで暖め、
次いで、22時間攪拌した。追加の（Ｓ）−１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−２−（N,N−ジメチルカルバモイ
ル）ピロリジン（10mg、0.05mmol）、トリフェニルホス
フィン（35mg、0.13mmol）およびジエチルアゾジカルボ
キシレート（20μｌ、0.13mmol）を添加し、この混合物
をさらに２時間攪拌した。この混合物を水と塩化メチレ
ンとの間で分配し、その水相を、2M塩酸でpH2に調整し
た。この水相を分離し、炭酸水素ナトリウムでpH9に調
整し、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽
出物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除
去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（85/1
5に続いて75/25および60/40）で溶出するシリカ上カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物
を塩化メチレン（5ml）およびメタノール（1ml）に溶解
し、3.9Mエーテル性塩化水素（0.5ml）を添加し、この
混合物をエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過に
より集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥し
て、（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（３−（２−N,N−ジメチルカルバモイル）
ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキ
ナゾリンヒドロクロリド（86mg、32％）を得た。1 H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）1.8−1.95（m,2
H）;2.1−2.3（m,4H）;2.92（s,3H）;3.0（s,3H）;3.2
−3.45（m,3H）;3.75−3.85（m,1H）;4.0（s,3H）;4.32
（t,2H）;4.75（t,1H）;7.4（s,1H）;7.45（d,1H）;7.6
5（t,1H）;7.7（d,1H）;8.25（s,1H）;8.9（s,1H） MS−ESI:502［MH］＋ 元素分析：実測値 C 50.2 H 5.5 N 11.6 C25H29N5O3ClF 1H2O 2HCl 計算値 C 50.6 H 5.6 N
11.8％ この出発物質を以下のように調製した： アセトニトリル（6ml）中の（Ｓ）−２−（N,N−ジメ
チルカルバモイル）ピロリジン（426mg、3mmol）（Che
m.Pharm.Bull.1973、21、2112〜2116）、３−ブロモ−
１−プロパノール（0.41ml、4.5mmol）および炭酸カリ
ウム（829mg、6mmol）の混合物を、還流状態で８時間加
熱した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥
し（MgSO）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除
去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（90/1
0〜60/40の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィー
により精製して、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）ピロリジン
（290mg、48％）を得た。1 H NMRスペクトル：（CDCl3;CD3COOD）1.8−2.1（m,4
H）;2.2−2.3（m,1H）;2.6−2.7（m,1H）;3.0（s,3H）;
3.10（s,3H）;3.4−3.6（m,3H）;3.75−3.85（m,3H）;
5.05（m,1H） MS−ESI:223［MNa］＋ 実施例77 以下は、ヒトの治療または予防用途のための、式Ｉの
化合物を含有する代表的な薬学的投薬形態、またはそれ
らの薬学的に受容可能な塩（以下、化合物Ｘ）を例示す
る： （ａ）錠剤Ｉ mg/錠剤 化合物Ｘ ……100 ラクトースPh.Eur ……182.75 クロスカルメロースナトリウム ……12.0 トウモロコシデンプンペースト（５％w/v ペースト） ……2.25 ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｂ）錠剤II mg/錠剤 化合物Ｘ ……50 ラクトースPh.Eur ……223.75 クロスカルメロースナトリウム ……6.0 トウモロコシデンプン ……15.0 ポリビニルピロリドン（５％w/v ペースト） ……2.25 ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｃ）錠剤III mg/錠剤 化合物Ｘ ……1.0 ラクトースPh.Eur ……93.25 クロスカルメロースナトリウム ……4.0 トウモロコシデンプンペースト（５％w/v ペースト） ……0.75 ステアリン酸マグネシウム ……1.0 （ｄ）カプセル mg/錠剤 化合物Ｘ ……10 ラクトースPh.Eur ……488.5 ステアリン酸マグネシウム ……1.5 （ｅ）注射剤Ｉ （50mg/ml） 化合物Ｘ ……5.0％w/v 1N水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％w/v 0.1N塩酸（pH7.6に調整するために） ポリエチレングリコール400 ……4.5％w/v 100％にするための注射用の水 （ｆ）注射剤II （10mg/ml） 化合物Ｘ ……1.0％w/v リン酸ナトリウムBP ……3.6％w/v 0.1N水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％w/v 100％にするための注射用の水 （ｇ）注射剤III （1mg/ml、pH6に緩衝化） 化合物Ｘ ……0.1％w/v リン酸ナトリウムBP ……2.26％w/v クエン酸 ……0.38w/v ポリエチレングリコール400 ……3.5w/v 100％にするための注射用の水 注記 上記調合物は、薬学分野で周知の通常の方法により、
得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えば、酢
酸フタル酸セルロースの被覆を与えるために、通常の手
段により、腸溶コーティングすることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 405/12 405/12 (72)発明者 トーマス，アンドリュー ピーター イギリス国 エスケー10 ４ティージー チェシャー，マッククレスフィール ド，アルダレイ パーク，メアサイド （番地なし) (72)発明者 ヘネクイン，ローレン フランサイス アンドレ フランス国 レイムズ セデック エフ ―51064，ボーテ ポスタル 401，ゾー ン インダストリエル スッド―エス ト，ゼネカ ファーマ エマ．アー．内 (72)発明者 ジョンストン，クレイグ イギリス国 エスケー10 ４ティージー チェシャー，マッククレスフィール ド，アルダレイ パーク，メアサイド （番地なし) (72)発明者 ストークス，イライン ソフィー エリ ザベス イギリス国 エスケー10 ４ティージー チェシャー，マッククレスフィール ド，アルダレイ パーク，メアサイド （番地なし) (72)発明者 ローマン，ジャン―ジャック マルセル フランス国 レイムズ セデック エフ ―51064，ボーテ ポスタル 401，ゾー ン インダストリエル スッド―エス ト，ゼネカ ファーマ エス．アー．内 (72)発明者 クレイトン，エドワード イギリス国 エスケー10 ４ティージー チェシャー，マッククレスフィール ド，アルダレイ パーク，メアサイド （番地なし) (56)参考文献 特開 平６−73025（ＪＰ，Ａ) 特表2000−508657（ＪＰ，Ａ) 特表2000−517291（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／016960（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/94 A61K 31/517 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 405/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の式Ｉのキナゾリン誘導体およびその
    塩： ［ここで： ｍは、１〜２の整数であり； R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフル
    オロメチル、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
    C1-3アルキルチオ、または、−NR5R6（ここで、R5およ
    びR6は、同じであるかまたは違うものであり得、それぞ
    れ水素またはC1-3アルキルを表す）を表し； R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノ
    またはニトロを表し； R3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3アル
    コキシ、C1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、アミノまたはニトロを表し； X1は、−Ｏ−、−CH2−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−
    NR7CO−、−CONR8−、−SO2NR9−、−NR10SO2−、また
    は−NR11−（ここで、R7、R8、R9、R10およびR11は、そ
    れぞれ独立に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキ
    シC2-3アルキルを表し）を表し； R4は、以下の13の群の１つから選択される： １）C1-5アルキルR12（ここで、R12は、Ｏ、ＳおよびＮ
    から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有
    する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、こ
    のヘテロ環式基は炭素原子でC1-5アルキルと結合してお
    り、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、
    ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C
    1-4アルコキシ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモ
    イル、N,N−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4ア
    ルカノイル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択
    される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはC
    1-5アルキルR13（ここで、R13は、ピロリジン−１−イ
    ル、イミダゾリジン−１−イル、およびチオモルホリノ
    から選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキ
    シ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキ
    ル、C1-4アルコキシ、カルバモイル、C1-4アルキルカル
    バモイル、N,N−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C
    1-4アルカノイル、およびC1-4アルコキシカルボニルか
    ら選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ２）C2-5アルケニルR14（ここで、R14は、Ｏ、Ｓおよび
    Ｎから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を
    有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、
    このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
    C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキ
    シ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N−
    ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイル、
    およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される１また
    は２つの置換基を有し得る）； ３）C2-5アルキニルR15（ここで、R15は、Ｏ、Ｓおよび
    Ｎから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を
    有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、
    このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
    C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキ
    シ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N−
    ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイル、
    およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される１また
    は２つの置換基を有し得る）； ４）C1-5アルキルX2C1-5アルキルX3R16（ここで、X2お
    よびX3は同じであるか違うものであり得、それぞれ−Ｏ
    −、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR17CO−、−CONR18
    −、−SO2NR19−、−NR20SO2−、または−NR21−（ここ
    で、R17、R18、R19、R20およびR21は、それぞれ独立
    に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アル
    キルを表す）であり、R16は水素またはC1-3アルキルを
    表す）、ただしX1は、R4がC1-5アルキルX2C1-5アルキル
    X3R16である場合は、−CH2−であり得ない； ５）C1-5アルキルX4COR22（ここで、X4は、−Ｏ−また
    は−NR23−（ここで、R23は、水素、C1-3アルキルまた
    はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し）を表し、そして
    R22は、−NR24R25または−OR26（ここで、R24、R25およ
    びR26は同じであるか違うものであり得、それぞれ、水
    素、C1-4アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを
    表す）を表す）； ６）C1-5アルキルX5R27（ここで、X5は−Ｏ−、−Ｓ
    −、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR28CO−、−CONR29
    −、−SO2NR30−、−NR31SO2−、または−NR32−（ここ
    で、R28、R29、R30、R31およびR32は、それぞれ独立
    に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アル
    キルを表す）であるかまたはX5はカルボニルであり、R
    27は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、Ｓお
    よびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原
    子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表
    し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ
    環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキ
    ル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、カルバ
    モイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-4ア
    ルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイル、およびC1-4
    アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
    置換基を有し得るか、またはR27はC1-3アルキルであ
    り、但しR27がC1-3アルキルである場合、X5は−Ｓ−、
    −SO−、−SO2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2−で
    あり、X1は−CH2−ではない）； ７）C1-3アルコキシC2-4アルキル（但し、X1が−Ｓ−、
    −SO−、または−SO2−である）； ８）X1が−Ｏ−である、C1-3アルコキシC2-4アルキルま
    たはC1-4アルキル； ９）C1-5アルキルX6C1-5アルキルR33（ここで、X6は−
    Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR34CO−、−CONR
    35−、−SO2NR36−、−NR37SO2−、または−NR38−（こ
    こで、R34、R35、R36、R37およびR38は、それぞれ独立
    に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アル
    キルを表す）を表し、そしてR33は、シクロペンチル、
    シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択さ
    れる１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または
    ６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチ
    ル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシア
    ルキル、C1-4アルコキシ、カルバモイル、C1-4アルキル
    カルバモイル、N,N−ジ（C1-4アルキル）カルバモイ
    ル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルコキシカルボニ
    ルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
    る）； 10）R39（ここで、R39は、ピロリジン−３−イル、ピペ
    リジン−３−イル、およびピペリジン−４−イルから選
    択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
    ロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4
    アルコキシ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイ
    ル、N,N−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アル
    カノイル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択さ
    れる１つまたは２つの置換基を有し得る）； 11）C1-5アルキルR40（ここで、R40はピペラジン−１−
    イルであり、これは、C1-4アルカノイル、C1-4アルコキ
    シカルボニル、C1-4ヒドロキシアルキル、および−CONR
    41R42（ここで、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素
    またはC1-4アルキルである）から選択される少なくとも
    １つの置換基を有する）； 12）C1-5アルキルR43（ここで、R43はモルホリノであ
    り、これはオキソ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアル
    キル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N
    −ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイ
    ル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される１
    つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、R4がC1-5ア
    ルキルR43である場合、X1は−Ｓ−、−SO−、−SO2−、
    −SO2NR9−、または−NR10SO2−である；および 13）C1-5アルキルR44（ここで、R44はモルホリノであ
    り、これはオキソ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアル
    キル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、N,N
    −ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノイ
    ル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される少
    なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得
    る）； ただし、更なる条件として、R4が８）群から選択される
    場合、R1および／またはR2はニトロであるか、または少
    なくとも１つのR3がC1-3アルカノイルオキシである；］ 但し、該誘導体は、４−（３−クロロ−４−フルオロア
    ニリノ）−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンでも、
    6,7−ジメトキシ−４−（3'−メチルアニリノ）−５−
    ニトロキナゾリンでも、７−メトキシ−４−（3'−メチ
    ルアニリノ）−６−ニトロキナゾリンでもない。
  2. 【請求項２】請求項１に記載のキナゾリン誘導体であっ
    て、ここでR1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたは
    エトキシである、キナゾリン誘導体。
  3. 【請求項３】R1がメトキシを表す、請求項１または請求
    項２に記載のキナゾリン誘導体。
  4. 【請求項４】R2が水素である、請求項１〜３のいずれか
    一つに記載のキナゾリン誘導体。
  5. 【請求項５】前記の請求項のいずれか一つに記載のキナ
    ゾリン誘導体であって、ここで（R3）ｍを有するフェニ
    ル基は以下の式IIである、キナゾリン誘導体： ここで： Raは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し； Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまた
    はクロロを表し； Rcは、水素またはヒドロキシを表し： Rdは、水素、フルオロまたはクロロを表す。
  6. 【請求項６】ｍが２である、前記の請求項のいずれか一
    つに記載のキナゾリン誘導体。
  7. 【請求項７】（R3）ｍを有する前記フェニル基が、４−
    クロロ−２−フルオロフェニル基または４−ブロモ−２
    −フルオロフェニル基である、前記の請求項のいずれか
    一つに記載のキナゾリン誘導体。
  8. 【請求項８】前記の請求項のいずれか一つに記載のキナ
    ゾリン誘導体であって、ここでX1は、−Ｏ−、−Ｓ−、
    −NR7CO−、−NR10SO2−、または−NR11−（ここで、
    R7、R10、およびR11は、それぞれ独立に、水素、C1-2ア
    ルキルまたはC1-2アルコキシエチルを表す）を表す、キ
    ナゾリン誘導体。
  9. 【請求項９】X1が−Ｏ−を表す、前記の請求項のいずれ
    か一つに記載のキナゾリン誘導体。
  10. 【請求項１０】請求項１〜７のいずれか一つに記載のキ
    ナゾリン誘導体であって、ここでR4は下の11の群の１つ
    から選択される、キナゾリン誘導体： １）C1-4アルキルR12（ここで、R12は、1,3−ジオキソ
    ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジ
    チオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピロ
    リジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン
    −２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−
    イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルお
    よびピペラジン−２−イルから選択される基であり、こ
    の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキ
    ル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバ
    モイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3ア
    ルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3
    アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
    置換基を有し得る）、またはC2-4アルキルR45（ここ
    で、R45は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−
    １−イル、およびチオモルホリノから選択される基であ
    り、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3ア
    ルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、カ
    ルバモイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C
    1-3アルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およ
    びC1-3アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
    ２つの置換基を有し得る）； ２）１−R46プロプ−１−エン−３−イル、１−R46ブト
    −２−エン−４−イル、１−R46ブト−１−エン−３−
    イル、１−R46ペント−２−エン−４−イル、または２
    −R46ペント−３−エン−５−イル（ここで、R46は、
    Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
    ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
    式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル
    基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
    ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロ
    キシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバモイル、C1-3ア
    ルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバ
    モイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3アルコキシカル
    ボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
    る）または、１−R47ブト−２−エン−４−イル、１−R
    47ペント−２−エン−４−イル、または２−R47ペント
    −３−エン−５−イル（ここで、R47は、１つはＮであ
    り、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１
    つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環
    の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原
    子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環
    式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキ
    ル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバ
    モイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3ア
    ルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3
    アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
    置換基を有し得る）； ３）１−R48プロプ−１−イン−３−イル、１−R48ブト
    −２−イン−４−イル、１−R48ブト−１−イン−３−
    イル、１−R48ペント−２−イン−４−イル、または２
    −R48ペント−３−イン−５−イル（ここで、R48は、
    Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
    ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
    式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルキニル
    基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
    ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロ
    キシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバモイル、C1-3ア
    ルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバ
    モイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3アルコキシカル
    ボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
    る）または、１−R49ブト−２−イン−４−イル、１−R
    49ペント−２−イン−４−イル、または２−R49ペント
    −３−イン−５−イル（ここで、R49は、１つはＮであ
    り、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１
    つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環
    の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原
    子でアルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環
    式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキ
    ル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバ
    モイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3ア
    ルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3
    アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
    置換基を有し得る）； ４）C2-3アルキルX2C1-3アルキルX3R16（ここで、X2お
    よびX3は請求項１で定義したとおりであり、R16は水素
    またはC1-3アルキルを表す）、ただしX1は、R4がC2-3ア
    ルキルX2C1-3アルキルX3R16である場合は、−CH2−であ
    り得ない； ５）C2-3アルキルX4COR22（ここで、X4は請求項１で定
    義したとおりであり、そしてR22は、−NR24R25または−
    OR26（ここで、R24、R25およびR26は同じであるか違う
    ものであり得、それぞれ、水素、C1-4アルキルまたはC
    1-2アルコキシエチルを表す））； ６）C2-3アルキルX5R27（ここで、X5は請求項１で定義
    したとおりであり、R27は、シクロペンチル、シクロヘ
    キシル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択さ
    れる基を表し、この基は炭素原子でX5と結合しており、
    そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2
    アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、
    カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C
    1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、およびC1-2ア
    ルコキシカルボニルから選択される１つの置換基を有し
    得るか、またはR27はC1-3アルキルであり、但しR27がC
    1-3アルキルである場合、X5は−Ｓ−、−SO−、−SO
    2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2−であり、X1は−C
    H2−ではない）； ７）C1-2アルコキシC2-3アルキル（但し、X1が−Ｓ−、
    −SO−、または−SO2−である）； ８）C2-3アルキルX6C2-3アルキルR33（ここで、X6は請
    求項１で定義されたとおりであり、そしてR33は、Ｏ、
    ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテ
    ロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基
    を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
    ロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3
    アルコキシ、カルバモイル、C1-3アルキルカルバモイ
    ル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3アル
    カノイル、およびC1-3アルコキシカルボニルから選択さ
    れる１つまたは２つの置換基を有し得る）； ９）C2-3アルキルR40（ここで、R40はピペラジン−１−
    イルであり、これは、アセチル、C1-2アルコキシカルボ
    ニル、C1-2ヒドロキシアルキル、およびCONR41R42（こ
    こで、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素またはC1-2
    アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換
    基を有する）； 10）C2-3アルキルR43（ここで、R43はモルホリノであ
    り、これはオキソ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアル
    キル、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N
    −ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、および
    C1-2アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２
    つの置換基を有し得る）ただし、R4がC2-3アルキルR43
    である場合、X1は−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−SO2NR9
    −、または−NR10SO2−である；および 11）C2-3アルキルR44（ここで、R44はモルホリノであ
    り、これはオキソ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアル
    キル、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N
    −ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、および
    C1-2アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１
    つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）。
  11. 【請求項１１】請求項10に記載のキナゾリン誘導体であ
    って、ここでR4は下の９つの群の１つから選択される、
    キナゾリン誘導体： １）C1-3アルキルR12（ここで、R12は、1,3−ジオキソ
    ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジ
    チオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピロ
    リジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン
    −２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−
    イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルお
    よびピペラジン−２−イルから選択される基であり、こ
    の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2アルキ
    ル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、カルバ
    モイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2ア
    ルキル）カルバモイル、アセチル、およびC1-2アルコキ
    シカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を
    有し得る）、またはC2-3アルキルR45（ここで、R45は、
    イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、お
    よびチオモルホリノから選択される基であり、この基
    は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2アルキル、C
    1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、カルバモイ
    ル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アルキ
    ル）カルバモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシカ
    ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
    得る）； ２）１−R50ブト−２−エン−４−イル（ここで、R
    50は、イミダゾリジン−１−イル、1,3−ジオキソラン
    −２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジチオ
    ラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピペリジ
    ン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３
    −イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモル
    ホリノおよびピペリジノから選択される基であり、この
    基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2アルキル、
    C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、カルバモイ
    ル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アルキ
    ル）カルバモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシカ
    ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
    得る）； ３）１−R51ブト−２−イン−４−イル（ここで、R
    51は、イミダゾリジン−１−イル、1,3−ジオキソラン
    −２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジチオ
    ラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピペリジ
    ン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３
    −イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモノ
    ホリノおよびピペリジノから選択される基であり、この
    基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2アルキル、
    C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、カルバモイ
    ル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アルキ
    ル）カルバモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシカ
    ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
    得る）； ４）C2-3アルキルX2C1-3アルキルX3R16（ここで、X2お
    よびX3は請求項１で定義したとおりであり、R16は水素
    またはC1-3アルキルを表す）、ただしX1は、R4がC2-3ア
    ルキルX2C1-3アルキルX3R16である場合は、−CH2−であ
    り得ない； ５）C1-2アルコキシC2-3アルキル（但し、X1が−Ｓ−、
    −SO−、または−SO2−である）； ６）２−（3,3−ジメチルウレイド）エチル、３−（3,3
    −ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレ
    イド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、
    ２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（N,
    N−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（N,N−
    ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メ
    チルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカ
    ルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキ
    シ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、２
    −（1,3,3−トリメチルウレイド）エチル、３−（1,3,3
    −トリメチルウレイド）プロピル、２−（イソプロポキ
    シカルボニルアミノ）エチル、３−（イソプロポキシカ
    ルボニルアミノ）プロピル、２−（イソブトキシカルボ
    ニルアミノ）エチル、３−（イソブトキシカルボニルア
    ミノ）プロピル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
    ノ）エチル、または３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
    ノ）プロピル； ７）C2-3アルキルX5R27（ここで、R27はC1-2アルキルで
    あり、X5が−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−SO2NR30−、ま
    たは−NR31SO2−であり、そして但しX1は−CH2−ではな
    い）； ８）C2-3アルキルX6C2-3アルキルR33（ここで、X6は請
    求項１で定義されたとおりであり、そしてR33は、モル
    ホリノ、２−オキソピロリジン−１−イル、ピロリジン
    −１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルおよび
    ４−メチルピペラジン−１−イルから選択された基を表
    す）；および ９）C2-3アルキルR43（ここで、R43は、オキソ、C1-2ア
    ルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1-2
    アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アルキル）カル
    バモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシカルボニル
    から選択される１つまたは２つの置換基を有し得るモル
    ホリノである）ただし、R4がC2-3アルキルR43である場
    合、X1は−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−SO2NR9−、また
    は−NR10SO2−である。
  12. 【請求項１２】請求項10または請求項11に記載のキナゾ
    リン誘導体であって、ここでR4は下の８つの群の１つか
    ら選択される、キナゾリン誘導体： １）C1-2アルキルR12（ここで、R12は、1,3−ジオキソ
    ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジ
    チオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピロ
    リジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン
    −２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−
    イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−メチルピ
    ペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イ
    ル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロ
    リジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチル
    ピペラジン−２−イル、４−メチルピペラジン−２−イ
    ル、1,4−ジメチルピペラジン−２−イル、モルホリン
    −２−イル、モルホリン−３−イル、４−メチルモルホ
    リン−２−イルまたは４−メチルモルホリン−３−イル
    である）、またはC2-3アルキルR45（ここで、R45は、ピ
    ロリジン−１−イル、チオモルホリノ、1,1−ジオキソ
    チオモルホリノ、２−オキソピロリジン−１−イル、２
    −（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、
    ２−（N,N−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−２−
    イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−オ
    キソイミダゾリジン−１−イルまたは３−メチル−２−
    オキソイミダゾリジン−１−イルである）； ２）１−R50ブト−２−エン−４−イル（ここで、R
    50は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、1,3−ジ
    オキソラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、
    1,3−ジチオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イ
    ル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４
    −イル、ピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン
    −３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオ
    モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリ
    ジノまたは３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１
    −イルである）； ３）１−R51ブト−２−イン−４−イル（ここで、R
    51は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、1,3−ジ
    オキソラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、
    1,3−ジチオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イ
    ル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−１
    −イル、ピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン
    −３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオ
    モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリ
    ジノまたは３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１
    −イルである）； ４）C2-3アルキルX2C1-3アルキルX3R16（ここで、X2お
    よびX3は請求項１で定義したとおりであり、R16は水素
    またはC1-3アルキルを表す）、ただしX1は、R4がC2-3ア
    ルキルX2C2-3アルキルX3R16である場合は、−CH2−であ
    り得ない； ５）C1-2アルコキシC2-3アルキル（但し、X1は−Ｓ−、
    −SO−、または−SO2−である）； ６）C2-3アルキルX5R27（ここで、R27はC1-2アルキルで
    あり、X5が−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−SO2NR30−、ま
    たは−NR31SO2−であり、そして但しX1は−CH2−ではな
    い）； ７）C2-3アルキルX6C2-3アルキルR33（ここで、X6は請
    求項１で定義されたとおりであり、そしてR33は、ピロ
    リジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、
    およびモルホリノから選択された基を表す）；および ８）C2-3アルキルR43（ここで、R43は、オキソ、C1-2ア
    ルキル、C1-2ヒドロキシアルキルから選択される１つま
    たは２つの置換基を有し得るモルホリノである）ただ
    し、R4がC2-3アルキルR43である場合、X1は−Ｓ−、−S
    O−、−SO2−、−SO2NR9−、または−NR10SO2−であ
    る。
  13. 【請求項１３】請求項１に記載の式I aの化合物および
    その塩： ［ここで、： R1aは、水素またはメトキシであり； R2aは、水素であり； （R3a）maを有するフェニル基は、４−クロロ−２−フ
    ルオロフェニル基、または４−ブロモ−２−フルオロフ
    ェニル基であり； X1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NR5aCO−、または−NR6aSO2
    −（ここで、R5aおよびR6aはそれぞれ独立に、水素また
    はC1-2アルキルである）であり； R4aは下の11の群の１つから選択される： １）C1-4アルキルR7a（ここで、R7aは、1,3−ジオキソ
    ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル、1,3−ジ
    チオラン−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、ピロ
    リジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン
    −２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−
    イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルお
    よびピペラジン−２−イルから選択される基であり、こ
    の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキ
    ル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、カルバ
    モイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3ア
    ルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3
    アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
    置換基を有し得る）、またはC2-4アルキルR8a（ここ
    で、R8aは、イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−
    １−イル、およびチオモルホリノから選択される基であ
    り、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3ア
    ルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、カ
    ルバモイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C
    1-3アルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およ
    びC1-3アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
    ２つの置換基を有し得る）； ２）１−R9aプロプ−１−エン−３−イル、１−R9aブト
    −２−エン−４−イル、１−R9aブト−１−エン−３−
    イル、１−R9aペント−２−エン−４−イル、または２
    −R9aペント−３−エン−５−イル（ここで、R9aは、
    Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
    ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
    式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル
    基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
    ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロ
    キシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバモイル、C1-3ア
    ルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバ
    モイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3アルコキシカル
    ボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
    る）または１−R10aブト−２−エン−４−イル、１−R
    10aペント−２−エン−４−イル、または２−R10aペン
    ト−３−エン−５−イル（ここで、R10aは、１つはＮで
    あり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される
    １つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員
    環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素
    原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
    環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキ
    ル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバ
    モイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3ア
    ルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3
    アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
    置換基を有し得る）； ３）１−R11aプロプ−１−イン−３−イル、１−R11aブ
    ト−２−イン−４−イル、１−R11aブト−１−イン−３
    −イル、１−R11aペント−２−イン−４−イル、または
    ２−R11aペント−３−イン−５−イル（ここで、R
    11aは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
    は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
    ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でア
    ルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基
    は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C
    1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、カルバモイ
    ル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキ
    ル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、およびC1-3アル
    コキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換
    基を有し得る）または、１−R12aブト−２−イン−４−
    イル、１−R12aペント−２−イン−４−イル、または２
    −R12aペント−３−イン−５−イル（ここで、R12aは、
    １つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に
    選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環
    または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環
    式基は窒素原子でアルキニル基と結合しており、そして
    このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
    C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキ
    シ、カルバモイル、C1-3アルキルカルバモイル、N,N−
    ジ（C1-3アルキル）カルバモイル、C2-3アルカノイル、
    およびC1-3アルコキシカルボニルから選択される１つま
    たは２つの置換基を有し得る）； ４）C2-3アルキルX2aC1-3アルキルX3aR13a（ここで、X
    2aおよびX3aは同じであるか違うものであり得、それぞ
    れ−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR14aCO−、ま
    たは−NR15a−（ここで、R14aおよびR15aは、それぞれ
    独立に、水素、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシエチ
    ルを表す）を表し、R13aは水素またはC1-3アルキルを表
    す）； ５）C2-3アルキルX4aCOR16a（ここで、X4aは、−Ｏ−ま
    たは−NR17a−（ここで、R17aは、水素、C1-3アルキル
    またはC1-2アルコキシエチルを表す）を表し、そしてR
    16aは、−NR18aR19aまたは−OR20a（ここで、R18a、R
    19aおよびR20aは同じであるか違うものであり得、それ
    ぞれ独立に、水素、C1-4アルキルまたはC1-2アルコキシ
    エチルを表す）を表す）； ６）C2-3アルキルX5aR21a（ここで、X5aはカルボニル、
    −Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR22aCO−、−NR
    23aSO2−、または−NR24a−（ここで、R22a、R23a、お
    よびR24aは、それぞれ独立に、水素、C1-2アルキルまた
    はC1-2アルコキシエチルを表す）を表し、そしてR
    21aは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニ
    ルおよびピペリジニルから選択される基を表し、これら
    の基は炭素原子でX5aと結合しており、そしてこれらの
    基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2アルキル、
    C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、カルバモイ
    ル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N−ジ（C1-2アルキ
    ル）カルバモイル、アセチル、およびC1-2アルコキシカ
    ルボニルから選択される１つの置換基を有し得るか、ま
    たはR21aはC1-3アルキルであり、但しR21aがC1-3アルキ
    ルである場合、X5aは−Ｓ−、−SO−、−SO2−、または
    −NR23aSO2−である）； ７）C1-2アルコキシC2-3アルキル（但しX1aは−Ｓ−で
    ある）； ８）C2-3アルキルX6aC2-3アルキルR25a（ここで、X6aは
    −Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR26aCO−、−NR
    27aSO2−、または−NR28a−（ここで、R26a、R27a、お
    よびR28aは、それぞれ独立に、水素、C1-2アルキルまた
    はC1-2アルコキシエチルを表す）を表し、そしてR
    25aは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
    は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
    ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシア
    ルキル、C1-3アルコキシ、カルバモイル、C1-3アルキル
    カルバモイル、N,N−ジ（C1-3アルキル）カルバモイ
    ル、C2-3アルカノイル、およびC1-3アルコキシカルボニ
    ルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
    る）； ９）C2-3アルキルR29a（ここで、R29aはピペラジン−１
    −イルであり、これは、アセチル、C1-2アルコキシカル
    ボニル、C1-2ヒドロキシアルキル、およびCONR30aR31a
    （ここで、R30aおよびR31aはそれぞれ独立に、水素また
    はC1-2アルキルである）から選択される少なくとも１つ
    の置換基を有する）； 10）C2-3アルキルR32a（ここで、R32aはモルホリノであ
    り、これはオキソ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアル
    キル、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N
    −ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、および
    C1-2アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２
    つの置換基を有し得る）ただし、R4aがC2-3アルキルR
    32aである場合、X1aは−Ｓ−または−NR6aSO2−である
    （ここで、R6aは本明細書で定義されたとおりであ
    る）；および 11）C2-3アルキルR33a（ここで、R33aはモルホリノであ
    り、これはオキソ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアル
    キル、カルバモイル、C1-2アルキルカルバモイル、N,N
    −ジ（C1-2アルキル）カルバモイル、アセチル、および
    C1-2アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１
    つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）；］。
  14. 【請求項１４】以下から選択される、請求項１に記載の
    キナゾリン誘導体およびその塩： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（1,
    3−ジオキソラン−２−イルメトキシ）−６−メトキシ
    キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（４−モルホリノブト−２−イン−１−イル
    オキシ）キナゾリン、 （Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
    ６−メトキシ−７−（４−モルホリノブト−２−エン−
    １−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３
    −（2,6−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）−６−メ
    トキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニ
    ル］アミノ）プロポキシ）キナゾリン、 ７−（２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ］エ
    トキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
    −６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニ
    ル］アミノ）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イ
    ル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）
    キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）
    キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリ
    ン、 （Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−
    ７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）
    プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）
    プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）
    エトキシ）キナゾリン、 （Ｓ）−７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１
    −イル）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオ
    ロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキ
    シ）キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）
    プロポキシ）キナゾリン。
  15. 【請求項１５】以下から選択される、請求項１に記載の
    キナゾリン誘導体およびその塩： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）
    キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキ
    シキナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３
    −（1,1−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６
    −メトキシキナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）
    キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（２−ピロリジン−１−イルエトキ
    シ）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（２−［４−メチルピペラジン−１−
    イル］エトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（３−モルホリノプロピルチオ）キナゾリ
    ン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセチ
    ル］アミノ）エトキシ）キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）
    エトキシ）キナゾリン。
  16. 【請求項１６】以下から選択される、請求項１に記載の
    キナゾリン誘導体およびその塩： （Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
    ６−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）ブ
    ト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）キ
    ナゾリン、 （Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
    ６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イ
    ル）メトキシキナゾリン、および （Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
    ６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イ
    ル）メトキシキナゾリン。
  17. 【請求項１７】以下から選択される、請求項１に記載の
    キナゾリン誘導体およびその塩： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）キ
    ナゾリン。
  18. 【請求項１８】請求項１に記載の以下の式Ｉのキナゾリ
    ン誘導体およびその塩： ［ここで： ｍは、１〜２の整数であり； R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフル
    オロメチル、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
    C1-3アルキルチオ、または、−NR5R6（ここで、R5およ
    びR6は、同じであるかまたは違うものであり得、それぞ
    れ水素またはC1-3アルキルを表す）を表し； R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノ
    またはニトロを表し； R3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3アル
    コキシ、C1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、アミノまたはニトロを表し； X1は、−Ｏ−、−CH2−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−
    NR7CO−、−CONR8−、−SO2NR9−、−NR10SO2−、また
    は−NR11−（ここで、R7、R8、R9、R10およびR11は、そ
    れぞれ独立に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキ
    シC2-3アルキルを表す）を表し； R4は、以下の８つの群の１つから選択される： １）C1-5アルキルR12（ここで、R12は、Ｏ、ＳおよびＮ
    から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有
    する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、こ
    のヘテロ環式基は炭素原子でC1-5アルキルと結合してお
    り、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、
    ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、お
    よびC1-4アルコキシから選択される１つまたは２つの置
    換基を有し得る）、またはC1-5アルキルR13（ここで、R
    13は、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イ
    ル、およびチオモルホリノから選択される基であり、こ
    の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキ
    ル、C1-4ヒドロキシアルキル、およびC1-4アルコキシか
    ら選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ２）C2-5アルケニルR14（ここで、R14は、Ｏ、Ｓおよび
    Ｎから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を
    有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、
    このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
    C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、およびC1-4ア
    ルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を有し
    得る）； ３）C2-5アルキニルR15（ここで、R15は、Ｏ、Ｓおよび
    Ｎから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を
    有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、
    このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
    C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキルおよびC1-4アル
    コキシから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
    る）； ４）C1-5アルキルX2C1-5アルキルX3R16（ここで、X2お
    よびX3は同じであるか違うものであり得、それぞれ−Ｏ
    −、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR17CO−、−CONR18
    −、−SO2NR19−、−NR20SO2−、または−NR21−（ここ
    で、R17、R18、R19、R20およびR21は、それぞれ独立
    に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アル
    キルを表す）であり、R16は水素またはC1-3アルキルを
    表す）、ただしR4がC1-5アルキルX2C1-5アルキルX3R16
    である場合は、X1は−CH2−であり得ない； ５）C1-5アルキルX4COR22（ここで、X4は、−Ｏ−また
    は−NR23−（ここで、R23は、水素、C1-3アルキルまた
    はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し）を表し、そして
    R22は、−NR24R25または−OR26（ここで、R24、R25およ
    びR26は同じであるか違うものであり得、それぞれ、水
    素、C1-4アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを
    表す）を表す； ６）C1-5アルキルX5R27（ここで、X5は−Ｏ−、−Ｓ
    −、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR28CO−、−CONR29
    −、−SO2NR30−、−NR31SO2−、または−NR32−（ここ
    で、R28、R29、R30、R31およびR32は、それぞれ独立
    に、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アル
    キルを表す）を表し、R27は、シクロペンチル、シクロ
    ヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１
    つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環
    の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シク
    ロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
    シ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキ
    ル、およびC1-4アルコキシから選択される１つまたは２
    つの置換基を有し得る）； ７）C1-3アルコキシC2-4アルキル（但し、X1が−Ｓ−で
    ある）；および ８）X1が−Ｏ−である、C1-3アルコキシC2-4アルキルま
    たはC1-4アルキル； ただし、更なる条件として、R4が８）群から選択される
    場合、R1および／またはR2はニトロであるか、または少
    なくとも１つのR3がC1-3アルカノイルオキシである；］ 但し、該誘導体は、４−（３−クロロ−４−フルオロア
    ニリノ）−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンでも、
    6,7−ジメトキシ−４−（3'−メチルアニリノ）−５−
    ニトロキナゾリンでも、７−メトキシ−４−（3'−メチ
    ルアニリノ）−６−ニトロキナゾリンでもない。
  19. 【請求項１９】R1がメトキシを表す、請求項18に記載の
    キナゾリン誘導体。
  20. 【請求項２０】R2が水素を表す、請求項18または請求項
    19に記載のキナゾリン誘導体。
  21. 【請求項２１】請求項18〜20のいずれか一つに記載のキ
    ナゾリン誘導体であって、ここで（R3）ｍを有するフェ
    ニル基は以下の式IIである、キナゾリン誘導体： ここで： Raは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し； Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまた
    はクロロを表し； Rcは、水素またはヒドロキシを表し； Rdは、水素、フルオロまたはクロロを表す。
  22. 【請求項２２】X1が−Ｏ−を表す、請求項18〜21のいず
    れか一つに記載のキナゾリン誘導体。
  23. 【請求項２３】薬学的に受容可能な塩の形態の、前記の
    請求項のいずれか１つに記載のキナゾリン誘導体。
  24. 【請求項２４】以下を包含する、（請求項１に記載の）
    式Ｉのキナゾリン誘導体またはその塩を調製するプロセ
    ス： （ａ）式IIIの化合物： （ここで、R1、R2、X1、およびR4は、請求項１に記載の
    通りであり、L1は置換可能な部分である）と、 式IVの化合物： （ここで、R3およびｍは、請求項１に記載の通りであ
    る）との反応により、式Ｉの化合物およびその塩を得る
    工程； （ｂ）式Ｉの化合物およびその塩を調製するために（こ
    こで式II aの基： （ここで、R3およびｍは、請求項１に記載の通りであ
    る）が、１つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を
    表す）、以下の式Ｖの化合物： （ここで、X1、ｍ、R1、R2、R3、およびR4は、請求項１
    に記載の通りであり、Ｐは、フェノール性ヒドロキシ保
    護基を表し、そしてp1は、保護されたヒドロキシ基の数
    と等しい１〜５の整数であり、その結果、ｍ−p1は、保
    護されたヒドロキシではないR3置換基の数と等しくな
    る）を脱保護する工程； （ｃ）前記置換基X1が−Ｏ−、−Ｓ−、−NR11−、−SO
    2−、−CONR8−、または−SO2NR9−である式Ｉの化合物
    およびその塩を調製するために、以下の式VIの化合物： （ここで、ｍ、X1、R1、R2、およびR3は、請求項１に記
    載の通りである）と、以下の式VIIの化合物： R4−L1 （VII） （ここで、R4は、請求項１に記載の通りであり、そして
    L1は、上記に定義した通りである）とを反応させる工
    程； （ｄ）以下の式VIIIの化合物： と、以下の式IXの化合物： R4−X1−Ｈ （IX） （ここで、R1、R2、R3、R4、ｍおよびX1は、請求項１に
    記載の通りであり、そしてL1は、上記で定義した通りで
    ある）とを反応させる工程； （ｅ）式Ｉの化合物およびその塩であって、ここで、R4
    が、C1-5アルキルR53、［ここで、R53は、以下の３つの
    群の１つから選択される： １）X7R27（ここで、X7は、−Ｏ−、−Ｓ−、−SO2−、
    −NR54CO−、−NR55SO2−または−NR56−を表し（ここ
    で、R54、R55およびR56は、それぞれ独立して、水素、C
    1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表
    す）、そしてR27は、請求項１に定義した通りであ
    る）； ２）X8C1-5アルキルX3R16（ここで、X8は、−Ｏ−、−
    Ｓ−、−SO2−、−NR57CO−、−NR58SO2−または−NR59
    −を表し（ここで、R57、R58およびR59は、それぞれ独
    立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3
    アルキルを表す）、そしてX3およびR16は、請求項１に
    定義した通りである）；および ３）X9C1-5アルキルR33（ここで、X9は、−Ｏ−、−Ｓ
    −、−SO2−、−NR60CO−、−NR61SO2−または−NR62−
    を表し（ここで、R60、R61およびR62は、それぞれ独立
    して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3ア
    ルキルを表す）、そしてR33は、請求項１に定義した通
    りである）；］である、該化合物およびその塩を調製す
    るために、以下の式Ｘの化合物： （ここで、X1、R1、R2、R3およびｍは、請求項１に記載
    の通りであり、L1は、上記で定義した通りであり、そし
    てR63は、C1-5アルキルを表す）と、以下の式XIの化合
    物： R53−Ｈ （XI） （ここで、R53は、上記で定義した通りである）とを反
    応させ、式Ｉの化合物を得る工程； 式Ｉの化合物を調製するために（ここで、R4が、C2-5ア
    ルキルR45（ここでR45が、イミダゾリジン−１−イル、
    ピロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択
    される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ア
    ルコキシ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、
    N,N−ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカノ
    イル、およびC1-4アルコキシカルボニルから選択される
    １つまたは２つの置換基を有し得る）である）、式Ｘ
    （ここでR63はC2-5アルキルである）の化合物と、以下
    の式XI aの化合物： R45−Ｈ （XI a） （ここで、R45は、上記で定義した通りである）とを反
    応させ、式Ｉの化合物を提供する工程； （ｆ）式Ｉの化合物およびその塩（ここで置換基R1が−
    NR5R6により表され、R5およびR6の１つまたは両方がC
    1-3アルキルである）を調製するために、置換基R1がア
    ミノ基である式Ｉの化合物と、アルキル化剤とを反応さ
    せる工程； （ｇ）置換基R1、R2またはR3の１つ以上がアミノ基であ
    る、式Ｉの化合物およびその塩を調製するために、キナ
    ゾリン環および／またはアニリノ環の対応する位置（単
    数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ
    基（単数または複数）である、式Ｉの対応する化合物を
    還元する工程； および式Ｉのキナゾリン誘導体を薬学的に受容可能な塩
    が必要とされる場合、得られた化合物と、酸または塩基
    とを反応させ、それにより所望の薬学的に受容可能な塩
    を得る、工程 を包含する、プロセス。
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