JP2022064957A - 螢光に基づく画像化およびモニタリング用装置ならびにその方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】最小限に侵襲的かまたは非侵襲的な方法で、移植後における幹細胞および癌細胞をモニタリングすること、ならびに非生体標的を含む他の標的表面の汚染を検知するための方法を提供すること。【解決手段】蛍光に基づく標的の画像化およびモニタリング用装置であって：前記標的を照射するための光を発する光源を含み、前記光は前記標的に関連付けられる少なくとも１つのバイオマーカが蛍光を発するようにする少なくとも１つの波長または波長帯域を含み；前記装置はさらに、前記蛍光を検出するための光検出器を含む、装置。【選択図】図１

Description

螢光に基づく画像化およびモニタリング用装置ならびにその方法が開示される。特に、本装置および方法は、ヒトに対する適用および動物に対する適用のために、例えば創傷ケアにおいて、生化学物質ならびに／または生体物質および非生体物質をモニタリングするのに好適であってもよい。
創傷ケアは大きな臨床的課題である。治癒する創傷および慢性的な難治性創傷は、炎症、増殖、結合組織の再構築、および一般的な大きな問題である細菌感染を含む、多数の生体組織変化と関連がある。一部の創傷感染は臨床的に明らかではなく、特に高齢人口において、創傷ケアに関連して増大しつつある経済的負担に寄与する。現在、最も基準となる創傷評価は、白色光下における創傷部位の直接的目視検査と、細菌の綿棒採取試料および組織生検材料の無差別な収集との組合わせを含み、これは、遅れた、費用のかかる、そして感度の悪いことが多い細菌学的結果をもたらす。これは、処置のタイミングおよび有効性に影響するかもしれない。定性的および主観的な視覚的評価は、単に創傷部位の総体的な視覚的観察を与えるだけであり、組織および細胞のレベルで生じている、根底にある生体変化および分子変化に関する情報を提供しない。そのような潜在的な変化の早期同定を改善する「生体および分子」情報を利用する比較的単純で相補的な方法が、臨床創傷管理においては望ましい。リスクが高い創傷を早期に認識することで、治療介入が導かれ、応答監視を経時的に行うことにより、特に慢性創傷による病的状態および死亡率の両方が大幅に低減するであろう。
創傷ケアおよび管理は、世界的規模で健康管理に大きな負担および課題を呈する大きな臨床的課題である[非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３]。創傷は、一般に、（例えば外科手術における）組織欠損のない創傷、熱傷創傷のような組織欠損のある創傷、外傷、擦過傷の結果として引き起こされるかまたは慢性疾患における二次的事象としての創傷（例えば静脈うっ血、糖尿病性潰瘍または褥瘡、および医原性創傷、たとえば植皮片供与部位および皮膚擦傷法、毛巣嚢胞、難治性手術創および慢性の腔創傷など）に分類される。創傷は、含まれる層によっても分類される。表在性創傷は表皮のみを含む。部分的な厚みの創傷は表皮と真皮のみを含む。全厚みの創傷は皮下脂肪またはより深部の組織を含む。負傷後の組織連続性の回復は自然現象であるが、感染、治癒の質、治癒の速度、体液喪失、および治癒時間を増大させる他の合併症は、大きな臨床的課題を代表する。大半の創傷は合併症を伴わずに治癒する。しかしながら、累進的により多くの組織欠損を伴う、慢性の難治性創傷は、創傷ケア従事者および研究者にとって大きな課題になっている。組織欠損が相対的にほとんどなく、一般に創傷が著しい合併症を伴わずに治癒する外科切開とは異なり、慢性創傷は、修復を達成するのに多くの場合それ自体では十分ではない通常の治癒過程をも崩壊させる。治癒遅延は、一般に、創傷生理の妥協の結果として生じ[非
特許文献４]、典型的には、静脈うっ血、糖尿病性潰瘍、または免疫抑制された高齢者お
よび運動規制された高齢者における長期の局所的圧力が伴われる。これらの慢性症状は、治療費を増加させ、患者のクオリティ・オブ・ライフを低下させる。これらのグループの数が増えるにつれ、高度な創傷ケア製品に対するニーズが増加することになる。
急性創傷および慢性創傷に対する従来の臨床評価法は、最適状態には及ばない状態が続いている。それらは、通常、周囲の白色光および「肉眼」を用いる単純な視覚的評価での、完全な患者病歴の定性的および主観的な臨床評価に基づいており、白色光照明下での創傷の一般的な外観を捕らえるために、時としてカラー写真の使用を伴い得る[非特許文献
５]。さらに、治癒への進行状況および介入の適切な修正に対する定期的な再評価が必要
である。創傷評価用語は一様ではなく、創傷評価を取り巻く多くの質問に答えがないままであり、診療において測定すべき重要な創傷パラメータにおいてはまだ合意には到達せず、利用可能な創傷評価手法の精度および信頼性には変動がある。視覚的評価は、診断のための細菌学的培養のために、綿棒による材料採取および組織生検材料と頻繁に組合わせられる。細菌の綿棒採取材料は創傷検査時に採集され、特定の細菌種／微生物種の同定を与えるという顕著な利点を有する。[非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許
文献６]。しかしながら、しばしば、多数の綿棒採取材料および／または生検材料が創傷
部位から無作為に集められ、一部の綿棒採取手法は、実際には、収集過程において、創傷とともに、微生物を周囲に広げ、したがって、患者の治癒時間と病的状態に影響するかもしれない[Dow, 1999]。このことは、特に、現在の綿棒採取および生検手順を用いる、細
菌の存在に対する検出量が最適状態に及ばない（診断的に感度が低い）、大きな慢性（難治性）創傷では、多くの綿棒採取材料が採集されるにもかかわらず、問題であるかもしれない。したがって、後の細菌学的培養のために創傷部位から綿棒採取材料または組織生検材料を得る現在の方法は、標的のない、もしくは「盲目的な」綿棒採取またはパンチ生検アプローチに基づいており、創傷に対して外傷を最小限にするようにも、細菌学的試験の診断率を最大にするようにも、最適化されていない。加えて、細菌学のために綿棒採取材料および生検材料を得ることは、労力を要し、侵襲的で、痛みを伴い、高額となり得、さらに重要なことには、細菌学的培養結果は、検査室から戻るのに約２～３日かかることが多く、決定的ではないことがあり得、[非特許文献７；非特許文献８]、したがって、正確な診断および処置を遅らせ得る[非特許文献３]。このように、細菌の綿棒採取材料では、創傷の感染状態をリアルタイムに検出できない。創傷に対する綿棒の使用は、直接的にみえるが、正確に行なわれなければ、不適切な処置、患者の病的状態、および入院期間の増加に至り得る [非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献６]。（単なる
外観または形態学に基づくよりも詳細であろう）生体レベルで創傷修復を客観的かつ迅速に評価し、細菌学のための綿棒採取材料および組織生検材料の採集の標的化を支援する非侵襲的画像化法の欠如は、臨床創傷評価および処置における大きな障害である。代替的方法が非常に望ましい。
創傷（慢性または急性）が治癒するにつれ、多くの重要な生体変化が、創傷部位において、組織および細胞レベルにおいて生じる [非特許文献２]。創傷治癒は、創傷治癒の病
態生理学に影響する４つの重複する段階－止血、炎症、細胞増殖、ならびに結合組織の成熟および再構築－に分割される生体過程の複雑かつ動的な相互作用を伴う[非特許文献９]。数日から数ヶ月の範囲にわたり得る、創傷治癒過程において生じる一般的な大きな合併症は、細菌および他の微生物によって引き起こされる感染である[非特許文献２；非特許
文献２]。これは、治癒過程への深刻な障害をもたらす結果となり、著しい合併症に至り
得る。すべての創傷は、汚染から、コロニー形成、臨界的コロニー形成を介して、感染にわたる、さまざまなレベルで、細菌を含み、細菌感染の診断は、臨床的症状および兆候（たとえば、視覚的および嗅覚的手がかり）に基づく。
創傷感染に対して最も一般的に用いられる用語は、創傷汚染、創傷コロニー形成、創傷感染、およびより最近では、臨界的コロニー形成を含む。創傷汚染とは、宿主反応を伴わない、創傷内における細菌の存在を指し[非特許文献１０]、創傷コロニー形成とは、宿主反応を増大または開始させる、創傷内における細菌の存在を指し[非特許文献１０]、臨界的コロニー形成とは、通常は、先に報告されてはいないが、明白な宿主反応はまだない痛みの悪化を伴って、創傷治癒における遅延を引き起こす細菌の増殖を指す[非特許文献１
１；非特許文献１２]。創傷感染とは、関連付けられる宿主反応を伴う、組織における細
菌の堆積および増殖を指す[非特許文献１０]。実際には、「臨界的コロニー形成」という語は、コロニー形成から局所的感染に移行しつつあると考えられる創傷を説明するために用いられ得る。しかしながら、臨床環境内における課題は、確実に、この状況を確信を持って迅速に認識して、恐らくは局所用抗菌剤の使用を通じて、可能な限りすみやかに細菌
のバイオバーデンを減らすことである。考えられ得る創傷病原体は、それらの構造および代謝能力よって、異なる群、たとえば細菌、真菌、胞子、原生動物およびウイルスに分類され得る[非特許文献１３]。ウイルスは通常は創傷感染を引き起こさないが、細菌は、あるウイルス病の過程で形成される皮膚病変に感染し得る。そのような感染は、医療環境（病院、診療所）および自宅または慢性ケア施設を含むいくつかの環境において生じ得る。創傷感染の管理はますます複雑になり、しかしながら、処置は必ずしも微生物学的診断によっては導かれない。大抵の慢性創傷および急性創傷における微生物の多様性および多微生物相の高発生率のために、創傷培養物から１つ以上の細菌病原体を同定することに価値があることが信じられる。創傷感染を引き起こす病原体の早期認識は、創傷ケア従事者が適切な手段をとる際において手助けとなり得る。さらに、不完全なコラーゲン形成は、増加した細菌負荷によって生じ、結果として、通常は創離開に至る、過剰に血管新生された脆く緩い肉芽粗織が形成される[非特許文献１４]。
正確かつ臨床的に関係のある創傷評価は、重要な臨床ツールである。しかし、この過程は、現在、実質的な課題を残している。臨床実務における現在の視覚的評価は、創傷部位の総体的な視覚的観察（たとえば化膿性物質および結痂の存在）を与えるだけである。現在最高の臨床実務でも、組織および細胞レベルで生じている、根底にある鍵となる生体変化（たとえば汚染、コロニー形成、感染、基質再構築、炎症、細菌／微生物感染、および壊死）についての非常に重要な客観的情報を十分に利用できていない。というのも、そのような指標は、ｉ）創傷検査時には容易に入手可能ではなく、ｉｉ）現時点では、従来の創傷管理過程には統合されていないからである。白色光を用いる創傷の健康状態の直接的な視覚的評価は、創傷およびその付近の色ならびに局所解剖学上／組織上の変化の検出に依存し、したがって、組織再構築におけるかすかな変化を検出することはできず、信頼性がないであろう。より重要なことには、創傷の直接的な視覚的評価では、細菌が白色光照明下では肉眼では見えないため、しばしば細菌感染の存在を検出できない。感染の臨床診断は、有機体およびそれらの抗生物質感受性を同定するために用いられる微生物学的試験で行なわれる。細菌感染の身体的兆候は、大抵の創傷においては、白色光を用いて容易に観察され得る（たとえば化膿性滲出物、結痂、腫れ、紅斑）が、それは大きく遅延することが多く、患者はすでに病的状態（および感染に伴う他の合併症）および死亡の危険性が増している。したがって、標準的な白色光を用いた直接的視覚化では、細菌自体の早期の存在を検出できず、創傷内の細菌の種類を同定できない。
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幹細胞の移植は、例えば創傷ケアおよび処置に対して、最近、関心が持たれている。しかしながら、移植後における幹細胞の増殖を追跡することが、現在、課題となっている。癌細胞の追跡および同定も課題である。最小限に侵襲的かまたは非侵襲的な方法でそのような細胞をモニタリングすることができれば、望ましいだろう。
さらに、非生体標的を含む他の標的表面の汚染を検知するための方法を提供することも有用である。
蛍光に基づくモニタリング用装置および方法が開示される。ある局面では、この装置は、たとえば創傷など、生化学物質および／または有機物質のリアルタイムでの非侵襲的画像化のための光学（たとえば蛍光および／または反射）装置を含む。この装置は、コンパクトで、携帯可能で、および／または手持ち式であってもよく、高解像度および／または高コントラスト画像を提供してもよい。そのような装置を、現在の創傷ケア実務に容易に統合してもよい。この画像化装置によって、臨床医／医療従事者に、結合組織変化の画像化、細菌汚染／感染の早期検出を含む、貴重な創傷の生体情報を迅速かつ便利に提供してもよい。さらに、この装置によって、創傷の縁部輪郭化、細菌綿棒試料／生検試料の画像誘導採集、体外由来の分子バイオマーカ標的化および活性化された光学的（たとえば吸収、散乱、蛍光、反射）造影剤の画像化を容易にしてもよく、創傷管理における適合的介入のための治療応答性の経時的モニタリングを可能にしてもよい。専用画像解析および診断アルゴリズム有する無線能力を利用することにより、この装置を、創傷ケアの専門家への遠隔アクセスのために、遠隔医療（たとえばＥヘルスなど）基盤にシームレスに統合してもよい。そのような装置は、他の適用例に加えて、癌の早期検出、台頭する光力学療法のモニタリング、幹細胞の検出およびモニタリング、ならびに皮膚科学および美容術クリニックにおける器具を含む、創傷ケア以外の適用例を有してもよい。
ある局面においては、蛍光に基づく標的の画像化およびモニタリング用装置であって、標的を照射するための光を発する光源を含み、該発光は標的に関連付けられる少なくとも１つのバイオマーカが蛍光を発するようにする少なくとも１つの波長または波長帯域を含み；さらに、蛍光を検出するための光検出器を含む、装置が提供される。
ある例では、この装置は、光検出器と整列するフィルタホルダをさらに含み、前記フィルタホルダは光検出器と選択的に整列可能な複数の光学フィルタを有し、各光学フィルタは検出されるべきそれぞれの波長または波長帯域の光を選択するためのものであってもよい。
ある例では、標的は、手術部位、創傷、腫瘍、器官、皮膚標的、生体標的、非生体標的、食物製品、植物系物質、口腔標的、耳鼻咽喉標的、眼球標的、生殖器標的、または肛門標的の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、この装置のすべての構成要素は携帯可能な枠または定置型の台の上に取付けられてもよい。
ある例では、この装置は、この装置から標的までの距離を測定するための手段または測定用構成要素をさらに含んでもよい。ある例では、この装置は、一定の距離をおいて離して設けられ、この装置から標的までの距離を三角測量するための少なくとも２つの光源を含んでもよい。ある例では、この装置は、この装置から標的までの距離を測定するための超音波源を含んでもよい。ある例では、この装置は、この装置から標的までの距離を測定するための物理的度量器を含んでもよい。
ある例では、この装置は、データの送受信のためのデータポートをさらに含んでもよい
。少なくとも１つのバイオマーカは、細菌、真菌、酵母、胞子、ウイルス、微生物、寄生生物、結合組織、組織成分、滲出物、ｐＨ、血管、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、微生物、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、上皮増殖因子、上皮細胞膜抗原（ＥＣＭＡ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ－１）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、ラミニン、フィブリン、フィブロネクチン、線維芽細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、メタロプロテイナーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）、惹起性内皮ＮＯＳ、細胞のリソソーム、マクロファージ、好中球、リンパ球、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、抗神経ペプチド、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、好中球エラスターゼ、カテプシン、アルギナーゼ、線維芽細胞、内皮細胞および角化細胞、角化細胞増殖因子（ＫＧＦ）、マクロファージ炎症蛋白－２（ＭＩＰ－２）、マクロファージ炎症蛋白－２（ＭＩＰ－２）、およびマクロファージ走化タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、多形核好中球（ＰＭＮ）、マクロファージ、筋線維芽細胞、インターロイキン１（ＩＬ－１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ｃ－ｍｙｃ、ベータ－カテニン、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）またはＭＭＰ阻害物質の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、該発光は、約４００ｎｍから約４５０ｎｍの範囲、約４５０ｎｍから約５００ｎｍの範囲、約５００ｎｍから約５５０ｎｍの範囲、約６００ｎｍから約６５０ｎｍの範囲、約６５０ｎｍから約７００ｎｍの範囲、約７００ｎｍから約７５０ｎｍの範囲、およびそれらの組合せから選択される波長または波長帯域を含んでもよい。
ある例では、この装置は、少なくとも１つのバイオマーカの蛍光データを記録するためのメモリをさらに含んでもよい。
ある例では、この装置は、少なくとも１つのバイオマーカの蛍光スペクトルを、予め定められたバイオマーカの蛍光スペクトルの参照テーブルと比較するためのプロセッサをさらに含んでもよい。
ある局面においては、蛍光に基づく標的の画像化およびモニタリング用キットであって、上記の装置；およびこの装置によって検出可能な蛍光波長または波長帯域で標的のバイオマーカを標識するための蛍光発光造影剤を含む、キットが提供される。
ある例では、バイオマーカは細菌であってもよく、造影剤はアミノレブリン酸（ＡＬＡ）またはＰｐＩＸであってもよい。
ある例では、造影剤は、蛍光染料、色素産生染料、量子ドット（Ｑドット）、分子ビーコン、蛍光剤を有するナノ粒子、および散乱ナノ粒子または吸収ナノ粒子の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、造影剤は、バイオマーカを標的化するための少なくとも１つの部分を含んでもよい。たとえば、少なくとも１つの部分は、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、オリゴマー、受容体結合分子、酵素阻害物質または毒素の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、バイオマーカは、細菌、真菌、酵母、胞子、ウイルス、微生物、寄生生物、結合組織、組織成分、滲出物、ｐＨ、血管、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、微生物、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、上皮増殖因子、上皮細胞膜抗原（ＥＣＭＡ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ－１）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、ラミニン、フィブリン、フィブロネクチン、線維芽細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、メタロプロテイナーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）、惹起性内皮ＮＯＳ、細胞のリソソーム、マクロファージ、好中球、リンパ球、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、抗神経ペプチド、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、好中球エラスターゼ、カテプシン、アルギナーゼ、線維芽細胞、内皮細胞および角化細胞
、角化細胞増殖因子（ＫＧＦ）、マクロファージ炎症蛋白－２（ＭＩＰ－２）、およびマクロファージ走化タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、多形核好中球（ＰＭＮ）、マクロファージ、筋線維芽細胞、インターロイキン１（ＩＬ－１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ｃ－ｍｙｃ、ベータ－カテニン、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）またはＭＭＰ阻害物質の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、このキットは、画像パラメータを測定または較正するための較正標的をさらに含んでもよい。
ある局面においては、蛍光に基づく標的の画像化およびモニタリング方法であって、少なくとも１つのバイオマーカを蛍光発光させる少なくとも１つの波長または波長帯域の光を発する光源で標的を照射すること；および少なくとも１つのバイオマーカの蛍光を画像検出器で検出することを含む方法が提供される。
ある例では、標的は、手術部位、創傷、腫瘍、器官、皮膚標的、生体標的、非生体標的、食物製品、植物系物質、口腔標的、耳鼻咽喉標的、眼球標的、生殖器標的、または肛門標的の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、蛍光を検出することは、バイオマーカの蛍光帯を検出することを含んでもよい。
ある例では、この方法は、少なくとも１つのバイオマーカの蛍光帯を、予め定められたバイオマーカの蛍光スペクトルの参照テーブルと比較することをさらに含んでもよい。
ある例では、少なくとも１つのバイオマーカは、細菌、真菌、酵母、胞子、ウイルス、微生物、寄生生物、結合組織、組織成分、滲出物、ｐＨ、血管、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、微生物、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、上皮増殖因子、上皮細胞膜抗原（ＥＣＭＡ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ－１）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、ラミニン、フィブリン、フィブロネクチン、線維芽細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、メタロプロテイナーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）、惹起性内皮ＮＯＳ、細胞のリソソーム、マクロファージ、好中球、リンパ球、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、抗神経ペプチド、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、好中球エラスターゼ、カテプシン、アルギナーゼ、線維芽細胞、内皮細胞および角化細胞、角化細胞増殖因子（ＫＧＦ）、マクロファージ炎症蛋白－２（ＭＩＰ－２）、マクロファージ炎症蛋白－２（ＭＩＰ－２）、およびマクロファージ走化タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、多形核好中球（ＰＭＮ）、マクロファージ、筋線維芽細胞、インターロイキン１（ＩＬ－１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ｃ－ｍｙｃ、ベータ－カテニン、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）またはＭＭＰ阻害物質の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、この方法は、標的における選択されたバイオマーカを少なくとも１つの蛍光発光造影剤で標識することをさらに含んでもよい。
ある例では、造影剤はアミノレブリン酸（ＡＬＡ）であってもよい。
ある例では、造影剤は、蛍光分子、色素産生染料、量子ドット（Ｑドット）、分子ビーコン、蛍光剤を有するナノ粒子、または散乱ナノ粒子もしくは吸収ナノ粒子の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、この方法は、標的における選択されたバイオマーカを２つ以上の造影剤の組合せで標識することを含み、該組合せは選択されたバイオマーカに特異的であってもよい。
ある例では、この方法は、上記の装置またはキットを設けることをさらに含んでもよい。
ある例では、この方法は、照射された標的を別々の時間間隔で画像化して、標的からの蛍光シグナルからなる複数の画像を得ること、および各画像からの蛍光シグナルを評価し
て、蛍光シグナルにおける変化を判断することをさらに含み、該変化は標的における変化を示すものであってもよい。
ある例では、判断された変化を、既知のまたは期待される変化と比較してもよい。
ある例では、標的は生体標的であってもよく、標的を評価することにより、治療処置の効果を経時的にモニタリングしてもよい。
ある例では、治療処置は、薬物処置、薬物を含有するバイオポリマーを用いた処置、創傷郭清、光力学治療、高圧酸素療法（ＨＯＴ）、低レベル光線療法、抗マトリックスメタロプロテイナーゼを用いた処置、または創傷ケア製品を用いた処置の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、創傷ケア製品は、ヒドロゲル、Theramers（商標）、銀を含有するゲル、
人工皮膚、ＡＤＤ幹細胞、水分含有創傷被覆剤、親水コロイド創傷被覆剤、透明膜創傷被覆剤、抗菌剤、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ、活性創傷被覆剤、またはヒアルロン酸の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、治療処置の効果を、生体レベルおよび生理学的レベルのうちの少なくとも１つでモニタリングしてもよい。
ある例では、蛍光を検出することは、標的の表面および標的の表面下のうちの少なくとも１つからの蛍光を検出することを含んでもよい。
ある例では、この方法は、画像誘導を医療手順または治療手順において提供するために用いられてもよい。たとえば、医療手順または治療手順は、綿棒試料採取、ブラッシング、吸引、生検、高圧酸素療法、光力学療法、または低レベル光線療法の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、この方法は、追加的な画像化技術との組合せにおいて用いられてもよい。たとえば、画像化技術は、熱を介した画像化、超音波、白色光写真術、または光学装置の少なくとも１つから選択されてもよい。
ある例では、この方法は、ＰＤＴにおける薬物動態、生体分布および光退色の少なくとも１つをモニタリングするために用いられてもよい。
ある例では、この方法は、細菌株の存在または位置を検出するために用いられてもよい。たとえば、細菌株は、スタフィロコッカス細菌、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、リステリア・モノサイトゲネス、エンテロバクター・サカザキ、カンピロバクター種細菌、大腸菌群、エシェリキア・コリ細菌、プロピオニバクテリウム・アクネス、またはサルモネラの少なくとも１つから選択される少なくとも１つであってもよい。
ある例では、この方法は、２つ以上の異なる細菌株の存在または位置を区別するために用いられてもよい。たとえば、異なる細菌株はスタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサを含み、前記異なる細菌株はそれらの自己蛍光発光の特性に基づいて区別されてもよい。
ある例では、この方法は、清掃または創傷郭清手順を評価するために用いられてもよい。
ある例では、この方法は、検出された蛍光に関するデータを保存すること；およびデータを受信装置に送信することをさらに含んでもよい。たとえば、受信装置は遠隔医療システムにおける構成要素であってもよい。
ある例では、送信は無線で行なわれてもよい。
ある例では、標的は人間の標的または動物の標的であってもよい。
ある例では、この方法は、汚染の検出のために用いられてもよい。
ある例では、この方法は、創傷からの綿棒採取試料または綿棒採取試料培養物の直接評価のために用いられてもよい。
蛍光に基づくモニタリング用装置の概略図である。 蛍光に基づくモニタリング用装置を用いる創傷ケア臨床設備の例を示す。 蛍光に基づくモニタリング用装置の手持ち式実施例の画像を示す。 蛍光に基づくモニタリング用装置を用いて取り込んだ、生きた細菌培養物の画像を示す。 蛍光に基づくモニタリング用装置を用いた、細菌のモニタリングの例を示す。 蛍光に基づくモニタリング用装置を用いた、細菌の非侵襲的自己蛍光検出を示す、模擬動物創傷モデルの画像を示す。 蛍光に基づくモニタリング用装置を用いた、コラーゲンおよびさまざまな細菌種の非侵襲的自己蛍光検出を示す、豚肉試料の皮膚表面の画像を示す。 結合組織と細菌の自己蛍光検出のために、螢光に基づくモニタリング用装置の使用を示す、豚肉試料の筋肉表面の画像を示す。 寒天プレートの中および豚肉上の模擬創傷表面上で成長する細菌から螢光を検出するよう、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す、画像およびスペクトルプロットを示す。 造影剤ありおよびなしで、螢光に基づくモニタリング用装置を示す、細菌培養物の画像を示す。 豚肉試料の皮膚表面上の結合組織およびさまざまな細菌種の自己蛍光検出のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 豚肉試料中の細菌感染の蛍光コントラスト増強検出のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 光力学治療の有効性のモニタリングのために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いる例を示す。 血液および微小血管系の画像化のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 口腔および皮膚表面の画像化のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 皮膚表面の画像化のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いる例を示す。 ｉｎ ｖｉｖｏでの体外由来の螢光造影剤の検出のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 画像化造影剤を用いる蛍光画像誘導手術のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 蛍光画像誘導手術の録画のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 マウス心筋梗塞モデルにおける組織の自己蛍光画像誘導外科的切除のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 マウスの脳の自己蛍光画像誘導手術のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 マウスの癌幹細胞を画像化する際に、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 肝臓および肺の癌幹細胞を画像化する際に、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 腫瘍の画像化のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いる例を示す。 腫瘍の画像化のために、螢光に基づくモニタリング用装置を用いる例を示す。 マウスモデルを画像化する際に、螢光に基づくモニタリング用装置を用いることを示す画像を示す。 小動物モデルの画像化のために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 創傷治癒の段階を経時的に示す。 創傷治癒と関連付けられると知られている、組織バイオマーカ、細胞バイオマーカおよび分子バイオマーカの例を示す表である。 健康な創傷を慢性創傷と比較する図である。 慢性創傷のモニタリングの例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 臨床患者における創傷および状態を画像化するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 光力学療法に対する細菌の応答の画像化のために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 組織の画像化のために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 蛍光に基づくモニタリング用装置を用いた、慢性創傷の管理を示すフローチャートである。 食品の汚染の検出のために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 食品の汚染の検出のために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 表面汚染を検知するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 表面汚染を検知するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 表面汚染を検知するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 法医学の適用のために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 法医学の適用のために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 法医学の適用のために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 動物のカタログを作成するために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。 螢光に基づくモニタリング用装置を含むキットの例を示す。 化粧品または皮膚学的物質の画像化のために、螢光に基づくモニタリング用装置を使用する例を示す。
創傷の進行は、現在のところ、手作業でモニタリングされている。米国褥瘡諮問委員会(The National Pressure Ulcer Advisory Panel (NPUAP))は、褥瘡を特徴づける５段階法で要約される治癒のための褥瘡尺度(Pressure Ulcer Scale for Healing (PUSH))ツール
を開発した。このツールは３つのパラメータを用いて定量的スコアを決定し、その定量的スコアを用いて褥瘡を経時的にモニタリングする。この定量的パラメータには、創傷寸法、組織の種類、および滲出物または分泌物の量、ならびに創傷被覆剤除去後の熱的示度が含まれる。創傷は、さらに、その臭いと色とによって特徴付けられ得る。そのような創傷の評価は、現在のところ、創傷に関する重大な生体情報および分子情報を含んでいない。したがって、創傷の記述はすべて、多少主観的で、主治医または看護師のいずれかによって手で書き留められている。
望ましいものは、創傷の変化を生体レベル、生化学的レベルおよび細胞レベルで客観的に評価するための、ならびに創傷内の細菌／微生物の最も初期の存在を、迅速に、感度よく、非侵襲的に検出するための、堅牢で、対費用効果が高く、非侵入的で、迅速な、画像化に基づいた方法または装置である。創傷の重大な生体組織変化の検出のためのそのような方法または装置は、患者のケアにおいて重要な臨床病理学的決定を導くために、従来の臨床創傷管理法の付加的役割を担ってもよい。そのような装置は、コンパクトで、携帯可能で、日常的創傷管理業務に継ぎ目なく嵌まり、臨床医、看護師および創傷専門家にとって使い易いように、安全で便利な態様で、創傷のリアルタイムの非侵襲的および／または非接触的な調査が可能であってもよい。これは、さらに、在宅医療環境（患者による自己使用を含む）および軍事的戦場環境における本装置の使用を含んでもよい。加えて、そのような画像に基づいた装置は、貴重な「生体情報を受けた」画像誘導を臨床創傷評価過程に組込むことにより、創傷治療応答および治癒をリアルタイムでモニタリングする能力を与えてもよい。これは、究極的には、考えられ得る新たな診断、処置計画、治療応答性モニタリング、およびしたがって個々の患者レベルにおける創傷治癒応答の向上を可能にするであろう「適合的」介入策に至るだろう。個々の患者における創傷治癒問題の根底にある、全身性要因、局所的要因および分子的要因の正確な同定によって、より良いテーラーメイドの処置が可能になるであろう。
疾患の臨床診断および処置の改善に対する要求の充足を可能にしうる多くの画像化技術が利用可能となっている。これらのうち、螢光画像化は、臨床創傷評価および管理の改善に関し、有望に見える。短波長の光（たとえば紫外線または短い波長の可視光など）によって励起された時、組織の大抵の体内由来生体成分（たとえば、コラーゲン、エラスチン、メタボリックコエンザイム、タンパク質などのような結合組織）は、紫外線、可視光、近赤外線、および赤外線の波長範囲において、より長い波長の螢光を生じる [DaCosta et
al., Photochem Photobiol. 2003 Oct, 78(4):384-92]。台頭しつつある光学に基づく画
像技術のうちで最も臨床的に成熟している組織自己蛍光画像化は、早期癌および他の疾患の内視鏡検出を、胃腸管において[Dacosta (2002) J Gastroenterol Hepatol. Suppl:S85-104]、口腔において[Poh et al., Head Neck. 2007 Jan, 29(1):71-6]、ならびに肺において[Hanibuchi et al.,(2007) J Med Invest. 54:261-6] および膀胱において[D'Hallewin et al. (2002) Eur Urol. 42(5):417-25]、最小限に侵襲的な態様で改善するべく用いられている。
組織自己蛍光画像化は、正常組織および病変組織の生体関連情報をリアルタイムで得る独自の手段を提供し、したがって、正常組織状態と病変組織状態との間の区別を可能にする[DaCosta, 2003; DaCosta et al. J Clin Pathol. 2005, 58(7):766-74]。これは、一
部は、バルク組織レベルおよび細胞レベルにて生ずる、固有に異なる光－組織相互作用（たとえば、光の吸収および散乱など）、組織形態における変化、ならびに組織の血液量における変化に基づく。組織においては、血液は、光を吸収する主な組織成分（つまり発色団）である。この種の技術は、管腔器官（たとえば消化管、口腔、肺、膀胱）または露出した組織表面（たとえば皮膚）における疾患の画像化に適している。このような暗示にもかかわらず、現在の内視鏡蛍光画像化システムは、大型で、複雑な診断アルゴリズムを伴い、高価であり、今日まで、そのような機器は、主として大規模な臨床センターにおいて見られ、市販のシステムはほとんどない。現在、そのような光学的または螢光に基づく画像化装置は、創傷画像化のためには存在しない。しかしながら、創傷に接近することは容易であるので、自己蛍光画像化装置は、迅速で、非侵襲的で、非接触での、リアルタイムの創傷の画像化に役立ち、それによって豊富な創傷の生体情報を検出および利用して、現在の限界を克服し、臨床看護および管理を改善するであろう。
螢光に基づく画像化およびモニタリングのための方法ならびに装置が開示される。本装置の１つの実施形態は、携帯可能な光学デジタル画像化装置である。本装置は、白色光、組織蛍光および反射画像化の組合せを利用してもよく、リアルタイムの創傷画像化、評価、記録／文書化、モニタリングおよび／またはケア管理を提供してもよい。本装置は、手で持ってもよく、コンパクトおよび／または軽量であってもよい。本装置および方法は、ヒトおよび動物における創傷のモニタリングに好適であってもよい。
本装置のための他の用途は次のものを含んでもよい：
・小動物および大型動物（たとえば家畜）の臨床的および研究に基づく画像化。
・精肉業、養鶏業、酪農業、魚業、農業における食物／動物系産品の調製における汚染（たとえば細菌汚染）の検出およびモニタリング。
・公的（たとえば医療）環境および私的環境における「表面汚染」（たとえば細菌汚染または生物汚染）の検出。
・ヒトの患者および／または家畜の患者における癌のマルチスペクトル画像化および検出。
・ヒトの疾患（たとえば創傷および癌）の実験動物モデルにおける癌のマルチスペクトル画像化およびモニタリング用の研究ツールとして。
・非生物表面における潜伏指紋および体液などの法医学的検出。
・口腔内における歯垢、齲蝕および癌の画像化ならびにモニタリング。
・臨床微生物検査室における画像化およびモニタリング装置。
・抗菌剤（たとえば抗生物質）、殺菌剤の試験。
本装置は、一般に、ｉ）１つ以上の励起／照明光源およびｉｉ）検出器装置 (たとえばデジタル画像化検出器装置)を含んでもよく, それは、１つ以上の光学発光フィルタまた
はスペクトルフィルタ処理機構と組合わされてもよく、表示／制御スクリーン (たとえば接触感応スクリーン）、画像キャプチャおよびズーム制御を有してもよい。本装置は、さらに、ｉｉｉ）有線／無線データ転送ポート／モジュール、ｉｖ）電源および電力／制御
スイッチ、ならびに／またはｖ）コンパクトおよび／もしくは軽量であってもよく、検出器装置および／もしくは取っ手握りの取付のための機構を有してもよい筐体を有してもよい。励起／照明光源は、約４０５ｎｍ（たとえば±５ｎｍ）で発光するＬＥＤアレイであってもよく、それ自体の光学フィルタを有する画像化検出器への光の漏洩を引き起こさないように、ＬＥＤアレイ出力からの光のサイドスペクトル帯域を除去／最小限にするよう、中心が約４０５ｎｍにある追加のバンドパスフィルタと組合わされてもよい。デジタル画像化検出器装置は、たとえば少なくともＩＳＯ８００感度、より好ましくはＩＳＯ３２００感度を有するデジタルカメラであってもよく、１つ以上の光学発光フィルタまたは他の等しく効果的な（たとえば小型化された）機械化されたスペクトルフィルタ処理機構（たとえば音響光学的チューナブルフィルタまたは液晶チューナブルフィルタ）と組合わされてもよい。デジタル画像化検出器装置は、接触感応型表示および／または制御スクリーン、画像キャプチャおよびズーム制御を有してもよい。筐体は、外側の硬いプラスチックまたはポリマー外郭であってもよく、デジタル画像化検出器装置を囲み、釦を有し、すべての必要な装置制御がユーザにより容易にアクセスされ操作されてもよい。小型ヒートシンクもしくは小さな機械的ファン、または他の熱放散装置を装置に埋め込んで、必要な場合には、過剰な熱を励起光源から取り除いてもよい。その埋め込まれた補機および取付物を含む、完全な装置は、標準的なＡＣ／ＤＣ電力を用いて、または再充電可能なバッテリパックによって、電源を与えられてもよい。さらに、その完全な装置を、外部の機械的装置（たとえば三脚、または回転するアームを備えた可動台）に取付またはマウントして、該装置の、診療室における、手を使わない操作での可動性を可能にしてもよい。代替的に、装置に、移動式枠を、それが携帯可能であるように設けてもよい。装置は、水で湿らせたガーゼで清掃してもよく、一方、取っ手は、アルコールで湿らせたガーゼで清掃してもよい。本装置は、ユーザが、画像化パラメータの制御、画像の視覚化、画像データおよびユーザ情報の保存、画像および／もしくは関連データの転送、ならびに／または関連する画像解析（たとえば診断アルゴリズム）を含む、装置の制御を行なうことを可能にするソフトウェアを含んでもよい。
本装置の例の概略図を図１に示す。本装置は、標的物１０または標的表面を画像化するよう位置決めされて示される。図示される例では、本装置は、デジタルカメラ、ビデオレコーダ、カムコーダ、埋込み型デジタルカメラを有するセルラー電話、デジタルカメラを有する「スマート」フォン、携帯情報端末（ＰＤＡ）、デジタルカメラを有するラップトップ／ＰＣ、またはウェブカムなどの、デジタル画像取得装置１を有する。デジタル画像取得装置１はレンズ２を有し、レンズ２は、標的物１０を指すよう整列させてもよく、標的物１０または表面から出る光信号を検出してもよい。本装置は、１つ以上の光学フィルタ４を収容してもよい光学フィルタホルダ３を有する。各光学フィルタ４は、異なる離散的なスペクトル帯域幅を有してもよく、バンドパスフィルタであってもよい。これらの光学フィルタ４を選択し、デジタルカメラレンズから移動させて、光の波長に基づいて、特定の光信号を選択的に検出してもよい。本装置は、たとえば青色光（たとえば４００ｎｍから４５０ｎｍ）、または単一波長もしくは複数波長（たとえば、紫外線範囲／可視光範囲／近赤外線範囲／赤外線範囲の波長）の任意の他の組合せで画像化される光信号（たとえば螢光）を誘導するために標的物１０を照射するよう励起光を生じさせる光源５を含んでもよい。光源５は、さまざまな形状で配置された、ＬＥＤアレイ、レーザダイオードおよび／またはフィルタ処理された光を含んでもよい。本装置は、熱を放散し、照明光源５を冷却するよう、方法または装置６（たとえばヒートシンクまたは冷却ファン）を含んでもよい。本装置は、画像化されている標的物１０を照射するよう用いられる光源５から望ましくないどのような波長の光も取り除くよう、方法または装置７（たとえば光学バンドパスフィルタ）を含んでもよい。本装置は、画像化装置と標的物１０との間の距離を測定し判断する光学的手段（たとえば、視準光ビームを発するコンパクトな小型レーザダイオードの使用）を使用するよう、方法または装置８を含んでもよい。たとえば、本装置は、装置と標的物１０の間に一定の距離を維持するよう、三角測量装置の一部として、２つの
レーザダイオードのような２つの光源を用いてもよい。他の光源が可能であってもよい。本装置は、さらに、維持すべき一定の距離を判断するために、超音波、または定規のような物理的尺度を用いてもよい。本装置は、さらに、異なる距離に対して標的物１０に当たる光の照明角度を変更するよう励起光源５および８を操作するように、励起光源５および８の操作および向き付けを可能にするよう、方法または装置９（たとえばピボット）を含んでもよい。
標的物１０にマーク１１で印をつけて、標的物の複数の画像を得、ついで解析のためにともに登録することを可能にしてもよい。マーク１１は、たとえば、異なる色を有する体外由来の蛍光染料の使用を伴ってもよく、それらは、光源５により照射されると複数の異なる光信号を生じさせてもよく、標的物１０の画像内において検出可能であってもよく、したがって、対象の同じ領域の（たとえば経時的にとられる）複数の画像の向き付けを、異なる色およびそれらの間の距離をともに登録することにより行なってもよい。デジタル画像取得装置１は、頭部装着型表示装置のためのインターフェース１２；外部プリンタのためのインターフェース１３；タブレットコンピューター、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータまたは他のコンピュータ装置のためのインターフェース１４；遠隔地または別の装置への画像化データの有線または無線転送を可能にする装置のためのインターフェース１５；全地球測位システム（ＧＰＳ）装置のためのインターフェース１６；追加メモリの使用を可能にする装置のためのインターフェース１７；およびマイクロホンのためのインターフェース１８のうちの１つ以上を含んでもよい。
本装置は、ＡＣ／ＤＣ電源、コンパクトなバッテリバンクまたは再充電可能バッテリパックのような電源１９を含んでもよい。代替的に、本装置は、外部電源に接続することに対して適合されてもよい。本装置は、すべての構成要素を１つの実体に収容するハウジング２０を有してもよい。ハウジング２０は、任意のデジタル画像化装置をその中に固定する手段を備えてもよい。ハウジング２０は、手で持ち、コンパクトで、および／または携帯可能であるよう設計されてもよい。ハウジング２０は、１つ以上の筐体であってもよい。
さらに、図１を参照する。ｂ）は、典型的な創傷治療施設での本装置の例を示す。ａ）は、診察椅子および付属のテーブルを示す、典型的な臨床創傷治療設備を示す。ｂ～ｃ）本装置の一例を、そのハードケース容器において示す。本装置を日常的創傷ケア業務に統合して、患者のリアルタイムの画像化を可能にしてもよい。ｄ）本装置のサイズを示すために、本装置の一例（矢印）が、「創傷ケアカート」に置かれて示される。ｅ）本装置は、白色光照明下で画像化するために用いてもよく、一方、ｆ）は、かすかな室内光の下で創傷の蛍光画像をとるために用いられる本装置を示す。ｇ）本装置は、たとえば、遠隔医療／遠隔保健基盤において用いられてもよく、たとえば、患者の創傷の蛍光画像を、無線／ＷｉＦｉインターネット接続を用いて、別の病院でのスマートフォンのような無線通信装置を介して創傷ケア専門家のもとへ電子メールで送ってもよい。本装置を用いて、専門化された臨床創傷ケアおよび管理センターの臨床専門家、微生物学者などとの即時相談のために、高解像度蛍光画像を、遠隔地の創傷治療所から創傷ケア専門家に、電子メール添付物として送ってもよい。
実施例
蛍光に基づくモニタリング用装置の一実施例を以下に記載する。実施例は、すべて、例示目的のためだけに与えられ、制限を与えるようには意図されない。実施例に記載される波長、寸法、インキュベーション時間のようなパラメータは近似のものであってもよく、例としてのみ与えられる。
この実施例では、本装置は、２つの紫色／青色光（たとえば４０５ｎｍ±１０ｎｍ発光の、狭い発光スペクトル）ＬＥＤアレイ(Opto Diode Corporation, Newbury Park, California)を用い、それらの各々は、画像化検出器アセンブリのどちらかの側に、励起または照明光源として置かれる。これらのアレイは、２．５×２．５ｃｍ２から出て、７０度の照明ビーム角を有する、各々約１ワットの出力を有する。ＬＥＤアレイは約１０ｃｍの距離から組織表面を照射するよう用いられてもよく、それは、皮膚表面上の合計光出力密度が約０．０８Ｗ／ｃｍ２であることを意味する。そのような低い出力では、励起光からの、標的創傷もしくは皮膚表面、または目に対する既知の考えられ得る害はない。しかしながら、画像化手順中においてどのような個人の眼に対しても光を直接向けることは避けた方がよい。さらに、http://www.iec.ch/online_news/etech/arch_2006/etech_0906/focus.htmというウェブサイトにさらに詳細に示されるように、国際電気標準会議（ＩＥＣ）によって公式化された国際規格によると、４０５ｎｍの光は健康に被害をもたらさないことも注記されるべきである。
１つ以上の光源は、画像化された表面上の照明角およびスポットサイズを変更するよう、たとえば内蔵ピボットの使用により、（たとえば手動により）関節で繋がれてもよく、たとえば壁コンセントおよび／または別個の携帯可能な再充電可能バッテリパックへの電気的接続によって電力を供給される。励起／照明光線は、リングもしくはアレイの形式を含む任意の構成の個々のもしくは複数の発光ダイオード（ＬＥＤ）、波長フィルタ処理された白熱電球、またはレーザを含むが、それらに限定はされない光源によって生じてもよい。紫外線（ＵＶ）、可視光（ＶＩＳ）、遠赤外線、近赤外線（ＮＩＲ）および赤外線（ＩＲ）範囲における特定の波長特性を備えた、選択された単一および複数の励起／照明光源を用いてもよく、さまざまな形状で構成されるＬＥＤアレイ、有機ＬＥＤ、レーザダイオード、またはフィルタ処理された光からなってもよい。励起／照明光源を「同調させ」て、本装置から発する光強度を画像化している間に調整してもよい。光強度は可変であってもよい。ＬＥＤアレイを個々の冷却ファンまたはヒートシンクに取付けて、それらの動作中に生じた熱を放散してもよい。ＬＥＤアレイによって、狭い４０５ｎｍの光を発してもよく、それを、市販のバンドパスフィルタ(Chroma Technology Corp, Rockingham, VT,
USA)を用いてスペクトルをフィルタ処理することにより、発せられた光の検出器光学素
子への「漏洩」の可能性を低減してもよい。本装置が画像化されるべき組織表面（たとえば創傷）上に保持される場合、照明光源は、狭帯域幅もしくは広帯域幅の紫色／青色波長または他の波長もしくは他の帯域幅の光を、組織／創傷表面に照射し、それによって、平坦かつ一様なフィールドを対象領域内に生じさせてもよい。光は、さらに、組織をある浅い深さまで照射または励起してもよい。この励起／照射光は、正常組織および病変組織と相互作用し、光信号（たとえば、吸収、蛍光および／または反射）を組織内に引き起こしてもよい。
励起および発光波長をこのように変更することにより、画像化装置は、表面および組織（たとえば創傷）の一定の深さにおいて、組織成分（たとえば創傷中の結合組織および細菌）を調べてもよい。たとえば、紫色／青色（～４００ｎｍから５００ｎｍ）の波長の光から緑（～５００ｎｍから５４０ｎｍ）の波長の光に変更することにより、より深部の組織／細菌蛍光源の励起を、たとえば創傷において達成してもよい。同様に、より長い波長を検出することによって、組織および／または組織中のより深部の細菌源からの蛍光発光を、組織表面において検出してもよい。創傷評価については、表面蛍光および／または表面下蛍光を調べる能力が、たとえば細菌汚染、コロニー形成、臨界的コロニー形成および／または感染の検出ならびに考えられ得る同定において有用かもしれない。なぜならば、それらは、表面およびしばしば創傷（たとえば慢性的な難治性創傷）の深部で生ずるかもしれないからである。図６に関連する一実施例において、ｃ）は、創傷清掃後における皮膚表面下（つまり深部）における細菌の検出を示す。創傷および周囲組織の表面ならびに深部において細菌を検出するために本装置をこのように用いることは、創傷ケアセンター
において従来用いられている他の臨床上の兆候および症状の関係において評価されてもよい。
本装置の例示的実施形態を図２に示す。本装置は、任意の標準的なコンパクトなデジタル画像化装置（たとえば電荷結合素子（ＣＣＤ）または相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）センサ）を画像取得装置として、用いてもよい。ａ）に示される例示的装置は、外部電源、画像化されるべき物体／表面を照射する２つのＬＥＤアレイ、および画像化のために便利な取っ手を備える軽量の金属枠にしっかりと固定された市販のデジタルカメラを有する。マルチバンドフィルタをデジタルカメラの前に保持することにより、画像化されている物体／表面から放たれる検出された光信号の波長フィルタ処理を可能にする。カメラのビデオ／ＵＳＢ出力ケーブルによって、画像化データをコンピュータに転送し、保存および後の解析を可能にする。この実施例は、市販の８．１メガピクセルのソニーのデジタルカメラ(Sony Cybershot DSC-T200 Digital Camera, Sony Corporation, North America)を用いる。このカメラが好適であろう理由は、ｉ）筐体枠に容易に統合されるであろう
そのスリムな垂直設計、ｉｉ）制御を容易にするための大きな３．５インチワイドスクリーンタッチパネルＬＣＤ、ｉｉｉ）Carl Zeiss 5x光学ズームレンズ、およびｉｖ）低照
度（たとえばＩＳＯ３２００）での使用、である。本装置は、標準的な白色光画像化（たとえば、高解像度静止画または音声記録出力を伴う高解像度ビデオ）を可能にする内蔵フラッシュ装置を有してもよい。カメラインターフェースポートによって、頭部装着型ディスプレイ、外部プリンタ、タブレットコンピュータ、ラップトップコンピュータ、個人のデスクトップコンピュータ、無線装置などのようなさまざまな外部装置に対する有線（たとえばＵＳＢ）もしくは無線（たとえばBluetooth（登録商標）、WiFi、および同様のモ
ダリティ）データ転送またはサードパーティアドオンモジュールをサポートして、画像化データを、遠隔地／他の装置、全地球測位システム（ＧＰＳ）装置、追加記憶の使用を可能にする装置、およびマイクロホンに転送することを可能にしてもよい。デジタルカメラは、再充電可能なバッテリまたはＡＣ／ＤＣ電源によって電源を与えられる。デジタル画像化装置は、デジタルカメラ、ウェブカム、デジタルＳＬＲカメラ、カムコーダ／ビデオレコーダ、埋め込まれたデジタルカメラを備えたセルラー電話、スマートフォンＴＭ、携帯情報端末（ＰＤＡ）、およびラップトップコンピュータ／タブレットＰＣ、または個人のデスクトップコンピュータを含んでもよいが、それらに限定されるものではなく、それらのすべては、デジタル画像化検出器／センサを含むかまたはそれに接続される。
励起／照射光源による生ずる光信号は、励起光は拒絶するが、組織からの発光の、選択された波長は検出され、ディスプレイ上に画像を形成する光学フィルタ(たとえばChroma Technology Corp, Rockingham, VT, USAから入手可能なもの)を用いて、画像化装置によ
り検出されてもよい。図２のｂ）およびｃ）に示されるように、異なる離散的なスペクトル帯域幅を有する１つ以上の光学フィルタを収容してもよい光学フィルタホルダがデジタルカメラレンズから筐体枠に取付けられる。ｂ）は、単一の発光フィルタを適所に伴い、オンにされると明るい紫色／青色光を発するＬＥＤアレイを伴う装置を示す。ｃ）は、所望される波長に特化された画像化のために適切なフィルタを選択するよう用いられる複数光学フィルタホルダを用いる装置を示す。ｄ）は、足の皮膚表面の画像化中において片手で保持される装置を示す。
これらのバンドパスフィルタを選択してデジタルカメラレンズの前に整列させることにより、組織／創傷表面からの特定の光信号を、所望の波長の光に基づいて、選択的に検出してもよい。検出された光信号（たとえば吸収、螢光、反射）のスペクトルフィルタ処理は、たとえば、液晶チューナブルフィルタ（ＬＣＴＦ）または電子的チューナブル固体スペクトルバンドパスフィルタである音響光学的チューナブルフィルタ（ＡＯＴＦ）を用いて達成してもよい。スペクトルフィルタ処理は、連続可変フィルタおよび／または手動バンドパス光学フィルタの使用を伴ってもよい。これらの装置を画像化検出器の前に置いて
、組織のマルチスペクトル画像化、ハイパースペクトル画像化、および／または波長選択的画像化を行なってもよい。
励起／照明光源および画像化検出器装置に妥当な態様で取付けられる光学的にまたは可変に配向される偏光フィルタ（たとえば、光学波長板の使用と組合わされた線形または円形）を用いて、本装置を修正してもよい。このようにして、本装置を用いて、組織表面の画像化を、偏光照明および非偏光検出もしくはその逆、または偏光照明および偏光検出で、白色光反射および／または蛍光画像化を用いて行なってもよい。これにより、最小限にされた鏡面反射（たとえば白色光画像化からのグレア）での創傷の画像化、ならびに創傷および周囲の正常組織内における結合組織（たとえばコラーゲンおよびエラスチン）における蛍光偏光および／または異方性依存性変化の画像化を可能にしてもよい。これにより、治癒中における創傷再構築に伴われる結合組織線維の空間的方向付けおよび組織化についての有用な情報がもたらされてもよい[Yasui et al., (2004) Appl. Opt. 43: 2861-2867]。
画像化装置のすべての構成要素を、単一の構造、たとえば取っ手を伴う、人間工学的に設計された閉じた構造などに統合して、それが片手または両手で快適に保持されるようにしてもよい。本装置は、さらに、取っ手を設けられなくてもよい。本装置は、軽量で携帯可能であってもよく、任意の標的表面（たとえば、接近可能でもある皮膚および／または口腔）のリアルタイムのデジタル画像化（たとえば静止画および／またはビデオ）を、白色光画像化モード、蛍光画像化モードおよび／または反射画像化モードを用いて可能にしてもよい。画像化のために、本装置を身体表面から可変距離で保持することにより、本装置で身体表面を走査してもよく、本装置を照明のある環境／室内で用いて、白色光反射／蛍光を画像化してもよい。本装置を薄暗いまたは暗い環境／室内で用いて、組織蛍光シグナルを最適化し、部屋の照明からのバックグラウンドシグナルを最小限にしてもよい。本装置を、創傷および周囲の正常組織の直接的（たとえば肉眼での）視覚化または間接的（たとえばデジタル画像化装置の表示スクリーンを介しての）視覚化のために用いてもよい。
本装置は、さらに、手で保持されるかまたは携帯可能なように実施されなくてもよく、たとえば、物体、材料、および表面（たとえば身体）の白色光画像化、蛍光画像化、および反射画像化のため、相対的に定置型の光学画像化装置としての使用のために、取付け機構（たとえば三脚またはスタンド）に取付けられるように実施されてもよい。これにより、本装置を、机もしくはテーブルの上において、または物体、材料、および表面の「アセンブリライン」画像化のために用いてもよい。いくつかの実施例では、この取付け機構は移動式であってもよい。
この装置の他の特徴は、デジタル画像、およびおそらくは音声を伴うビデオ録画、(た
とえば画像保存および解析ソフトウェアを伴う）文書化法、ならびに、遠隔医療／イーヘルス（E-health）ニーズに対する有線または無線データ送信能力を含んでもよい。たとえば、図２のｅ）およびｆ）は、画像取得装置がセルラー電話などのモバイル通信装置である場合の本装置の実施形態を示す。この例において用いられるセルラー電話はSamsung Model A-900であり、それは１．３メガピクセルデジタルカメラを備えている。セルラー電
話は、便利な画像化のために保持枠に嵌められる。ｅ）は、蛍光インクで「Wound（創傷
）」という語を示した紙片を画像化する本装置の使用を示す。ｆ）は、蛍光インクで染色された指の画像化、および一般的な皮膚細菌Ｐ．アクネス(P. Acnes)の検出を示す。セルラー電話からの画像は、無線で他のセルラー電話に送られてもよく、または無線で（たとえばBluetooth（登録商標）接続能力を介して）画像保存および解析のためにパソコンに
送られてもよい。これは、本装置が有する、リアルタイムでの手持ち式蛍光画像化、および遠隔医療／イーヘルス（E-health）創傷ケア基盤の一部としての遠隔地／遠隔地にいる
人への無線送信を行なう能力を示す。
創傷ケアおよび他の関連の適用における画像化装置の能力を示すために、多数の実行可能性実験を、記載される特定の実施例を用いて行なった。すべての蛍光画像化実験中において、ソニーのカメラ(Sony Cybershot DSC-T200 Digital Camera, Sony Corporation, North America)の環境を設定し、フラッシュなしで、「マクロ」画像化モードを設定して
、画像を取り込んだ。画像は８メガピクセルで取り込んだ。フラッシュを用いて、白色光反射画像を取り込んだ。画像はすべて、後でパソコンに転送して長期保存および画像解析するため、ｘＤメモリカードに保存した。
本装置で取り込んだすべての白色光反射画像／動画および蛍光画像／動画を、画像解析のため、Adobe Photoshopにインポートした。しかしながら、画像解析ソフトウェアを、MatLabTM(Mathworks)を用いて設計して、さまざまな画像に基づくスペクトルアルゴリズム(たとえば赤色対緑色蛍光比など）を用いて、定量的検出／診断値のために直接関係のあ
る画像データ（たとえば空間的およびスペクトルデータ）を抽出するようにした。画像後処理は、画像の数学的操作も含んだ。
細菌学的試料の画像化
画像化装置は、臨床微生物検査室における画像化および／またはモニタリングに有用であってもよい。本装置を、細菌コロニーの定量的画像化、および通常の微生物学的アッセイにおけるコロニー成長の定量化に用いてもよい。細菌コロニーの蛍光画像化を用いて、成長の動態を測定してもよい。ソフトウェアを用いて、細菌コロニーを自動計数してもよい。
細菌学／培養検査室における本装置の実用性を示すため、生きた細菌培養物を羊の血液寒天プレート上で成長させた。細菌種は、ストレプトコッカス・ピオゲネス（streptococcus pyogenes）、セラチア・マルセセンス（serratia marcescens）、スタフィロコッカ
ス・アウレウス（staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミデス（staphylococcus epidermidis）、エシェリキア・コリ（escherichia coli）、およびシュー
ドモナス・エルギノーサ（pseudomonas aeruginosa）を含んだ（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ））。これらを、標準的なインキュベーション条件下において、３７℃で成長させて維持し、「指数成長段階」中における実験に対して用いた。コロニーが寒天プレートにおいて検出されると（接種後～２４時間）、本装置を用いて、個々の細菌種を含む寒天プレートを、暗室で画像化した。紫色／青色（約４０５ｎｍ）励起光を用い、本装置を用いて、各寒天プレートの、緑と赤を組合わせた自己蛍光（約４９０ｎｍから５５０ｎｍおよび約６１０ｎｍから６４０ｎｍの発光）および赤のみの自己蛍光（約６３５±１０ｎｍ、蛍光性の体内由来のポルフィリンに対するピーク発光波長）の両方を画像化した。各細菌種の蛍光画像を経時的に捕え、比較およびコロニー成長のモニタリングを行なった。
ここで図３を参照する。ａ）は、本装置を用いて、羊の血液寒天プレート上で成長する生きた細菌の培養物を画像化して、細菌の自己蛍光を検出しているところを示す。ｂ）は、シュードモナス・エルギノーサが発した自己蛍光の画像を示す。さらに、本装置を用い、接種後２４時間、寒天プレート上における自己蛍光性スタフィロコッカス・アウレウスの成長の蛍光画像化を用いてｃ）に示されるように、細菌コロニー成長を、蛍光を用いて経時的に、検出、定量化および／またはモニタリングした。下側の画像における、明確に区別可能な単一の細菌コロニーの存在に注目されたい。紫色／青色（たとえば４０５ｎｍ）励起光を用い、本装置を用いて、ｄ）に示されるストレプトコッカス・ピオゲネス、ｅ）に示されるセラチア・マルセセンス、ｆ）に示されるスタフィロコッカス・アウレウス、ｇ）に示されるスタフィロコッカス・エピデルミデス、ｈ）に示されるエシェリキア・
コリ、およびｉ）に示されるシュードモナス・エルギノーサを含むいくつかの生きた細菌種からの、緑と赤を組合わせた（たとえば４９０ｎｍから５５０ｎｍ＋６１０ｎｍから６４０ｎｍ）発光自己蛍光および赤のみ（たとえば６３５±１０ｎｍ、蛍光性の体内由来のポルフィリンに対するピーク発光波長）の発光自己蛍光の両方を検出した。本装置により得られる細菌コロニーの自己蛍光画像によって、細菌コロニー化および成長の動態の、単純な、経時的な、定量的測定のための有用な画像コントラスト、ならびに抗生物質、光力学療法（ＰＤＴ）、低レベル光線療法、高圧酸素療法（ＨＯＴ）、または先進創傷ケア製品などを例として、治療介入に対する応答に対する考えられ得るモニタリング手段を提供してもよいことに注目されたい。
カメラ検出器の空間的高解像度と本装置での有意な細菌自己蛍光シグナル対ノイズ画像化との組合わせは、非常に小さな（たとえば１ｍｍより小さい直径の）コロニーの検出を可能にした。本装置により、標準的な寒天プレートにおいて成長する個々の細菌コロニーを画像化する、携帯可能で高感度な手段が提供された。これにより、ｃ）に示されるように、細菌コロニー成長の動態を定量化しモニタリングする手段、および蛍光を用いて経時的に、抗生物質または光力学療法（ＰＤＴ）などを例として、治療介入に対する応答に対する考えられ得るモニタリングが提供された。したがって、本装置は、微生物検査室において有用なツールとして供されるであろう。
図３Ｊは、ａ）標準的な細菌検査室作業における画像化装置の使用例を示す。ｂ）ここでは、スタフィロコッカス・アウレウスを含むペトリ皿の蛍光画像化と、カスタムの、著作権のある画像解析ソフトウェアとの組合わせにより、細菌コロニーを迅速に計数でき、ここでは、培養皿の蛍光画像は、寒天上で３７℃で成長する～１８２（±３）のコロニー（明るい青みを帯びた緑の点）を示す（約４０５ｎｍの励起、約５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、約６００ｎｍより大きい発光（赤））。
細菌株の検出に加えて、たとえば創傷および周囲の組織において、異なる細菌株(たと
えばスタフィロコッカス・アウレウスまたはシュードモナス・エルギノーサ)の存在およ
び／または位置を区別するために、本装置を用いてもよい。これは、４０５ｎｍ付近の光のような紫色／青色光によって励起されたときの、４９０ｎｍから５５０ｎｍおよび６１０ｎｍから６４０ｎｍの発光波長帯内のものを含む、異なる細菌株の、異なる自己蛍光発光の特性に基づいてもよい。他の波長の組み合わせを用いて、画像上の他の種を区別してもよい。この情報を用いて、抗生物質の選択など、適切な処置を選択してもよい。
細菌学的試料のこのような画像化は、創傷ケアのモニタリングに適用可能であろう。
創傷治癒のモニタリングにおける使用
励起光を創傷領域に照射させて、本装置で任意の創傷上（たとえば身体表面上）を走査してもよい。ついで、操作者が、リアルタイムで、たとえば画像化装置上のビューワーまたは外部の表示装置（たとえばヘッドアップディスプレイ、テレビディスプレイ、コンピュータモニタ、ＬＤＣプロジェクタ、または頭部装着型ディスプレイ）を介して創傷を見て、本装置を用いて創傷を検査してもよい。本装置から得られた画像をリアルタイムで(
たとえば無線通信を介して)遠隔の表示場所に、たとえば遠隔医療の目的で送信すること
、または画像を直接プリンタもしくはコンピュータメモリ保存部に送ることも可能であってもよい。画像化は、創傷を有する患者の日常的臨床評価の中で行なわれてもよい。
画像化の前に、基準点マーカ（たとえば不滅蛍光インクペンを用いる）を、創傷の縁部または周縁付近の皮膚表面の上においてもよい。たとえば、臨床作業者にキットとして与えられてもよい別々の不滅蛍光インクペンから選ばれる各々異なる蛍光インク色の４つの点を、正常な皮膚表面上、創傷の縁部または境界の付近に置いてもよい。これらの色は、励起光および４つのインク点の発光波長に一致するマルチスペクトルバンドフィルタを用
いて、本装置により画像化されてもよい。ついで、画像間の位置調整のために基準点マーカをともに登録することにより、画像解析を行なってもよい。したがって、ユーザは、画像化装置を、異なる画像化セッション間において位置調整する必要がなくてもよい。この技術は、経時的な創傷の画像化を容易にし、したがって、臨床作業者は、すべての画像取得中において画像化装置を位置調整する必要がなく、経時的に創傷を画像化することができるだろう。
加えて、蛍光画像の強度較正を支援するために、使い捨ての、単純な、蛍光性の、標準的な「条片」を、創傷画像化中に、（たとえばその条片を皮膚に一時的に貼り付ける穏やかな接着剤を用いて）視野内に置いてもよい。その条片は、さまざまな濃度の、１つ以上の異なる蛍光染料で、含浸してもよく、その条片が励起光源によって照射されると、予め定められた、較正された蛍光強度を生じることができ、その蛍光は、画像強度較正のために単一（たとえば４０５ｎｍ）もしくは複数の蛍光発光波長または波長帯を有してもよい。使い捨ての条片は、さらに、別々の不滅蛍光インクペンから選ばれる上記の４つの点（たとえば、各々、異なる直径またはサイズを有し、各々、異なる蛍光インク色であり、隣に独自の黒点が置かれる）を有してもよい。正常な皮膚表面上、創傷の縁部または境界の付近に条片を置いた状態で、本装置を用いて、白色光画像および蛍光画像を撮ってもよい。条片によって、所与の創傷の複数の画像を経時的に撮り、ついでそれらの画像を、画像解析を用いて位置調整させる、便利な方法が提供されてもよい。さらに、蛍光性の「強度較正」条片は、創傷の空間的距離測定を支援するよう一定の長さを有する定規のような、追加された線形測定装置を含んでもよい。そのような条片は、画像パラメータ（たとえば創傷の大きさ、蛍光強度など）の較正または測定を支援するよう本装置とともに用いてもよい較正標的の例であってもよく、他の同様の較正標的を用いてもよい。
本装置と創傷表面との間の距離が複数の画像化セッション中に変動する場合、組織蛍光強度は僅かに変動するかもしれないため、画像化結果の整合性を増大させ、本装置と創傷表面との間の距離を再現することが望ましいかもしれない。したがって、ある実施形態では、本装置は、低電力レーザビームのような２つの光源を有してもよく、それらを用いて、皮膚表面への個々のビームを三角法で測定して、本装置と創傷表面との間の一定の距離または可変距離を判断してもよい。これは、レーザ光源間の単純な幾何学的配置を用いることによって行なわれてもよく、臨床作業者が、レーザ標的点を皮膚表面上において容易に視覚化し、複数の画像化セッション中において本装置と創傷表面との間の距離を調整することを可能にする。一定の距離を維持するほかの方法は、超音波の使用、または定規のような物理的な物差しの使用を含んでもよい。
白色光画像化における使用
本装置を用い、画像化視野内に置かれた測定装置（たとえば定規）を用いて、正常な周囲の正常組織とともに創傷全体の白色光画像を撮ってもよい。これにより、創傷の視覚的評価、ならびに創傷の領域、周囲、直径および局所解剖学プロファイルなどの定量的パラメータの計算／判断が可能になる。創傷治癒の評価は、創傷治癒までの複数の時点（たとえば通院時）における創傷領域の面積測定によって行なってもよい。創傷治癒の時間的過程を、等式Ｒ＝√Ａ／π（Ｒ：半径、Ａ：面積測定創傷領域、π：定数３．１４）を用いて、創傷の半径の低下についての複数の時点での測定から計算される治癒時間の予想値と比較してもよい。この創傷の定量的情報を用いて、創傷の外観における変化を経時的に追跡およびモニタリングして、自然な手段または任意の治療介入による創傷治癒の程度を評価および判断してもよい。このデータは、将来の参照のために、患者の健康状態記録に電子的に保存してもよい。白色光画像化は、作業者による患者の初期臨床評価中に行なわれてもよい。
自己蛍光画像化における使用
本装置の設計は、組織自己蛍光（ＡＦ）のすべてまたは大部分を検出するようになされてもよい。たとえば、マルチスペクトルバンドフィルタを用いて、本装置によって、たとえば４０５ｎｍの励起下で、以下の組織生体分子：緑に見えるコラーゲン（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型他）、緑がかった黄色オレンジに見えるエラスチン、青緑色の自己蛍光シグナルを発する還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、およびほとんどが広い（たとえば緑および赤）自己蛍光発光を有するように見える細菌／微生物から発せられる組織自己蛍光、および血液に関連付けられる光吸収を画像化してもよい。
画像解析は、画像中の赤対緑ＡＦの比を計算することを含んでもよい。強度計算は創傷画像内の対象領域から得られてもよい。擬似着色画像を創傷の白色光画像にマッピングしてもよい。
創傷治癒における例
ここで図４を参照する。細菌で汚染された創傷のモデルにおいて本装置の試験を行なった。この試験のために、豚肉を皮膚付きで肉屋から購入した。創傷を模擬的に再現するため、メスを用いた切開を、皮膚においては１．５ｃｍ２から４ｃｍ２までの大きさの範囲で、筋肉層が見えるほど十分深く行なった。本装置を用いて、いくつかの肉試料の画像化を、模擬創傷に細菌を追加することなく行なった。そうするため、肉試料を室温にて２４時間放置して、肉上の細菌を成長させ、ついで、本装置を用い、比較のため、白色光反射および自己蛍光の両方を用いて、画像化を行なった。
結合組織および典型的創傷に存在するいくつかの一般的な細菌を検出する本装置の能力を試験するため、皮膚表面上の６つの小さな１．５ｃｍ２創傷切開部位の各々に６つの細菌種：ストレプトコッカス・ピオゲネス、セラチア・マルセセンス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、エシェリキア・コリ、およびシュードモナス・エルギノーサを塗布することにより、模擬創傷を有する豚肉の試料を準備した。追加の小さな切開を肉の皮膚に形成し、そこには細菌を追加せず、対照とした。しかしながら、他の６つの切開部からの細菌によっておそらくこの部位もやがては汚染されるであろうことが予測された。本装置を用い、細菌を多く含んだ肉試料を画像化した。その際、白色光反射および紫色／青色光誘導組織自己蛍光発光を用い、左側においては２発光帯域（４５０ｎｍから５０５ｎｍおよび５９０ｎｍから６５０ｎｍ）発光フィルタおよび単一帯域（６３５±１０ｎｍ）発光フィルタの両方、ならびに単一帯域フィルタを用いて、３日間にわたり、２４時間間隔で画像化を行ない、その期間中、肉試料は３７℃に維持した。画像化は、肉試料が３日間保管される発泡スチロール容器上においても行なわれた。
図４は、動物の模擬創傷モデルにおける細菌の非侵襲的自己蛍光検出のために本装置が用いられた結果を示す。標準的な白色光画像化においては、ａ）において示され、およびｂ）において拡大されるように、細菌は、創傷部位内において肉眼では見えなかった。しかしながら、紫色／青色励起光下では、本装置は、ｃ）において見られ、およびｄ）において拡大されるように、結合組織（たとえばコラーゲンおよびエラスチン）からの明るい緑色蛍光バックグラウンドに対する細菌性ポルフィリンからの赤色蛍光における劇的な増大に基づいて、創傷部位内における細菌の存在の同定を可能にすることができた。ｂ）およびｄ）の比較は、結合組織（たとえばコラーゲンおよびエラスチン）からの明るい緑色蛍光バックグラウンドに対する細菌性ポルフィリンからの赤色蛍光における劇的な増大を示す。自己蛍光で、個々のコロニーを皮膚上において断続的な緑色の点として現すそれらの緑色蛍光発光に基づいても、細菌コロニーが皮膚表面で検出されたことは、特筆された。これらは、白色光検査においては見られなかった。結合組織の蛍光画像化は、ｅ）およびｆ）に見られるように創傷の縁部の判断を支援し、皮膚の一部の領域（ｃにおいて「＊
」で記される）は、他の領域よりもより赤色蛍光色に見え、ポルフィリン産生細菌の皮下感染の可能性を示した。ｅ）およびｆ）は、さらに、白色光画像化では肉眼では見えない、手術創内における赤色蛍光性細菌を本装置が検出したことを示す。
本装置により、創傷部位内および周囲の皮膚上における細菌の生体分布をマッピングし、したがって、本装置は、微生物学的試験のために綿棒による試料採取または生検を必要とする特定の組織領域の標的化を支援できる。さらに、画像化装置を用いることにより、抗生物質、および光力学療法（ＰＤＴ）、高圧酸素療法（ＨＯＴ）、低レベル光線療法または抗マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のような他の療法の使用を含む、さまざまな医学的療法に対する細菌感染組織の応答のモニタリングを可能にしてもよい。本装置は、創傷の表面および創傷の深部の組織内における細菌の生体分布の視覚化に対して有用であってもよく、ならびにさらには、周囲の正常組織に対して有用であってもよい。本装置は、したがって、感染の空間的分布を示すのに有用であってもよい。
創傷のモニタリングにおける、造影剤を伴う本装置の使用
本装置は、たとえば、低用量のプロドラッグアミノレブリン酸（ＡＬＡ）など、体外由来の造影剤とともに用いられてもよい。ＡＬＡは、創傷に対して局所的に投与されてもよく、画像化は、創傷細菌の赤色蛍光を高めるため、１～３時間後に行なってもよい。
プロドラッグアミノレブリン酸（ＡＬＡ）は、ほとんどすべての生細胞において、ポルフィリン形成を誘導する。ＡＬＡに暴露された多くの細菌種は、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蛍光を誘導することができる。超低用量のＡＬＡの使用によって、細菌内にＰｐＩＸ形成を誘導してもよく、その結果、赤色蛍光発光を高めてもよく、それによって、本装置で画像化される細菌の赤色対緑色蛍光コントラストを向上させてもよい。ＡＬＡは、それ自体は非蛍光性であるが、ＰｐＩＸは、６３０ｎｍ、６８０ｎｍおよび７１０ｎｍ付近において蛍光性であり、６３０ｎｍ発光が最も強い。次いで、画像化装置を用いて、創傷および周囲組織からの緑色および赤色蛍光を画像化してもよい。ＡＬＡ（～２０μｇ／ｍＬ）が創傷に与えられた後、画像化装置を用いて、赤色（たとえばピークが６３０ｎｍ）蛍光における有意な／測定可能な増加を得るのに必要な時間は、１０分～３０分の範囲であるが、この時間は最適化され得、その時間は、これも最適化し得るＡＬＡの用量にも依存する。
したがって、臨床作業者は、ＡＬＡを予め混合し得る。ＡＬＡは、通常は、生理的塩類溶液を伴う凍結乾燥された状態、または他の種類の市販のクリーム／軟膏／ヒドロゲル／創傷被覆剤などで、所与の用量で市場に提供されており、臨床作業者は、その作用剤を、画像化の前に、創傷領域に対して、噴霧するか、注ぐか、または慎重に塗布することにより、局所的に投与し得る。約１０分～３０分後（この時間は変動してもよい）、蛍光画像化を、かすかに照らされるかまたは暗い部屋で行なうことができる。白色光下、肉眼では見えない細菌およびおそらくは不十分な自己蛍光は、創傷およびその周りにおいて、明るい赤色蛍光領域として現われるだろう。蛍光画像を用いて、独自の細菌蛍光シグナルに基づき、細菌培養のために、創傷に対する標的化された綿棒の使用、生検および／または細針吸引を指示してもよく、それは、表在性創傷および深在性創傷のため、さまざまな深さで行なわれてもよい。
さらに、本装置を、臨床治療剤の適用でＦＤＡに認可されているＡＬＡを含むが、それに限定はされない体外由来の「プロドラッグ」作用剤と組合せて用いることにより、細菌／微生物におけるポルフィリンの体内産生を増加させ、それによって、これらの細菌から発せられる独自の「ポルフィリン」蛍光シグナルの強度を増大させ、本装置の検出感度および特異性を改善してもよい。したがって、本装置を用いて、後に行う、画像誘導による標的化された綿棒試料採取／生検、またはたとえば光力学療法（ＰＤＴ）または高圧酸素
療法（ＨＯＴ）を用いる治療のために、培養物または患者の創傷において成長する細菌中の光増感剤により誘導された蛍光（たとえばＰｐＩＸ）を簡便に画像化してもよい。本装置は、たとえば、市販の消耗品の蛍光造影剤とともに用いられるとき、創傷およびその付近において、細菌の高感度検出のためにシグナル対バックグラウンドを増加させる能力を有する。ＡＬＡは市場で入手可能であることに注目されたい。
一実施例では、本装置を用いることにより、紫色／青色励起光を用いて、生きた細菌培養物（画像化前２４時間の間、寒天プレート上において成長させたスタフィロコッカス・アウレウス）を画像化した。スタフィロコッカス・アウレウスを～２０μｇ／ｍＬのＡＬＡと共に３７℃で３０分間培養した後、ＡＬＡを全く受けなかったコロニーと比較して、その細菌からの赤色蛍光において有意な増大が検出された。したがって、本装置は、造影剤法を用いることを利用して、たとえば創傷において、細菌の高感度検出のためにシグナル対バックグラウンドを増加させてもよい。ＡＬＡが、培養物において細菌のＰｐＩＸ蛍光を有意なレベルにまで増加させるのに必要な時間は、約０．５時間であり、これは、この方法が臨床的に見て実用的であろうことを示唆する。摸擬的に細菌汚染された肉の試料に対する試験は、細菌培養物から得られるものと同様の結果となった。豚の皮膚上の創傷に０．２μｇ／ｍＬのＡＬＡを噴霧することにより局所的に与えた結果、ＡＬＡ投与後約２時間で、細菌性ポルフィリンの赤色蛍光コントラストの劇的な増加がもたらされた。このことは、これまでは白色光画像化では肉眼では見えなかった創傷部位内および皮膚表面の他の部分における細菌汚染が、本装置によって、蛍光画像化で検出できるであろうことを示す。
体外由来の分子標的され活性化された画像化剤に伴われる使用
市販の蛍光分子細菌学的検出および生存性のキットの利用可能性によって、創傷ケアにおける本装置に関する他の使用法が提供されてもよい。そのようなキットを用いることにより、生きている細菌と死んでいる細菌とを、ある範囲の細菌種類を含む混合集団においてさえも、迅速に定量的に区別してもよい。従来の、細菌生存率の直接計数アッセイは、典型的には、代謝特性または膜の完全性に基づく。しかしながら、代謝特性に依存する方法は、限られた部分集合の細菌群に対してしか働かないことが多く、細菌膜の完全性を評価する方法は、共通して、高レベルのバックグラウンド蛍光を有する。これらの種類の測定は、両方とも、成長条件および染色条件に対して非常に敏感であることも欠点である。
タンパク質、モノクローナル抗体、核酸およびオリゴヌクレオチド(Invitrogen)に標識するための、Alexa Fluor活性エステルおよびキット（たとえばZenon抗体標識キット（Zenon Antibody Labeling Kits）および／またはEnzChekプロテアーゼアッセイキット（EnzChek Protease Assay Kits, Invitrogen）)のような、市販の蛍光標識キットを用いて、
好適な、体外由来の、光学分子標的化プローブを調製してもよい。たとえば、これらの蛍光染料生体結合物は、以下の波長範囲：Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 405、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 500、Alexa Fluor 514、Alexa Fluor 532、Alexa
Fluor 546、Alexa Fluor 555、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 635、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680、Alexa Fluor 700およびAlexa Fluor 750の染料をカバーし、ここで示される数字は
、染料の励起波長を示す。これらのキットは、十分に区別された蛍光発光スペクトルを提供して、画像化装置に付随する蛍光発光フィルタの適切な選択に基づいて、複数色蛍光検出および蛍光共振エネルギ転送のための多くの選択肢を与えてもよい。これらの蛍光染料は、一般的な励起源の最大出力の波長において、高い吸収度を提供し、それらは、それらの生体結合物の、明るく、そして並外れた光安定性のある蛍光であり、また臨床検査室内における結合を容易にすると共に、結合物が沈殿および凝集しないように、十分な水溶性を有する。染料の蛍光スペクトルは、広い範囲のｐＨに反応しない。創傷ｐＨは変動し得るため、このことは、それらの染料を創傷画像化に対して特に有用なものにする。加えて
、創傷の生体画像化に対して適切であり、上記の装置と組合せることのできる、他の市販または非市販の蛍光剤が存在し、たとえばVisEn Medical (Boston, Mass., USA)の蛍光鬱血剤およびさまざまな創傷酵素またはプロテアーゼ活性化プローブが含まれる。
これらの標的化蛍光生体結合物は、画像化装置を蛍光モードで用いる創傷の臨床検査の前に、そのような標識キットを用いて調製されてもよく、光退色を避けるため、遮光性容器に保存されてもよい。そのような蛍光生体結合物は、装置を用いる創傷の蛍光画像化に先立って、ある公知の適切な濃度の溶液として調製されてもよく、次いで、直接、創傷および周囲の正常組織に、局所的に（たとえばエアロゾル／スプレー、洗浄技術などを用いて）投与／適用するか、または飲料を用いて経口、もしくは静脈注入を介して全身的に投与してもよい。そのような染料は、標的部分によって、特定の生体成分を標的としてもよく、細菌、真菌、酵母、胞子、ウイルス、微生物、寄生生物、滲出物、ｐＨ、血管、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、微生物、特定の種類の結合組織（たとえばコラーゲン、エラスチン）、組織成分、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、上皮増殖因子、上皮細胞膜抗原（ＥＣＭＡ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ－１）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、ラミニン、フィブリン、フィブロネクチン、線維芽細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、酵素（たとえばカスパーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）など）、メタロプロテイナーゼの組織阻害物質（たとえばＴＩＭＰ）、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）、惹起性内皮ＮＯＳ、細胞のリソソーム、マクロファージ、好中球、リンパ球、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、抗神経ペプチド、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、好中球エラスターゼ、カテプシン、アルギナーゼ、線維芽細胞、内皮細胞および角化細胞、角化細胞増殖因子（ＫＧＦ）、マクロファージ炎症タンパク質－２（ＭＩＰ－２）、マクロファージ炎症タンパク質－２（ＭＩＰ－２）、およびマクロファージ走化タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、多形核好中球（ＰＭＮ）およびマクロファージ、筋線維芽細胞、インターロイキン１（ＩＬ－１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、一酸化窒素（ＮＯ）（Calbiochem, Model DAF-2 DAのキット）、および骨髄由来のｃ－ｍｙｃおよびベータ－カテニン、循環する内皮前駆細胞（ＥＰＣ）を含んでもよい。体外由来の光学的作用剤は、（たとえば標的化された）活性化された分子ビーコン、蛍光剤を有するナノ粒子（たとえば、表面上に標識をつけられる、および／もしくは蛍光剤を含有または担持する）、および散乱ナノ粒子または吸収ナノ粒子（たとえば金、銀）のうちのいずれを含んでもよいが、それらに限定されるものではない。
LIVE/DEAD BacLight（商標）細菌生存能力キット（Invitrogen、Molecular Probe(分子プローブ）)アッセイは、ＳＹＴＯ（登録商標）９緑色蛍光核酸染色剤および赤色蛍光核
酸染色剤、ヨウ化プロピジウムの混合物を利用するが、これらの蛍光染料は、他の既存のまたは新たな蛍光剤と交換してもよい。これらの染色剤は、それらのスペクトル特性、およびそれらが有する健康な細胞を貫通する能力の両方において違いがある。単独で用いられると、ＳＹＴＯ９染色剤は、無傷の膜を有する細菌および損傷を受けた膜を有する細菌を両方とも標識した。対照的に、ヨウ化プロピジウムは、損傷を受けた膜を有する細菌のみを貫通し、両方の染料が存在する場合の核酸結合部位に対するＳＹＴＯ９染色剤に匹敵する。推奨される割合で混合されると、ＳＹＴＯ９染色剤およびヨウ化プロピジウムは、無傷の細胞膜を有する細菌の緑色蛍光染色、および損傷を受けた膜を有する細菌の赤色蛍光染色を生じさせる。したがって、無傷の膜を有する生きた細菌は緑色に蛍光発光し、損傷を受けた膜を有する死んだ細菌は赤色に蛍光発光する。バックグラウンドは、事実上、非発光性のままである。この結果、緑色蛍光強度の赤色蛍光強度に対する比は、細菌生存能力の定量的指標を与えるであろう。
生きている細菌および死んだ細菌の観察を、好適な光学フィルタセットを伴う画像化装
置によって、別々に、または同時に行なってもよい。同様に、同様の蛍光アッセイキットが、細菌のグラム染色（つまり陽性／陰性）同定について利用可能であり、そのような同定は、創傷治療計画において有用なパラメータであり、画像化装置と組合せて用いられてもよい。そのような蛍光剤は、一般的であり、大抵の細菌種類に対して適用可能であり、またそれらを用いて、画像化装置を用いたリアルタイムの定量評価のために、直接創傷上／内において、または創傷部位から（たとえば表層から、もしくは深部において）得られたｅｘ ｖｉｖｏ綿棒採取もしくは組織生検由来の培養物試料において、細菌生存性および／またはグラム染色を判断してもよい。そのような蛍光の蛍光剤は、装置を用いる創傷の蛍光画像化に先立って、ある公知の適切な濃度の溶液として調製されてもよく、次いで、直接、創傷および周囲の正常組織に局所的に（たとえばエアロゾル／スプレー、洗浄技術などを用いて）、またはおそらくは静脈注入を介して全身的に投与／適用してもよい。次いで、蛍光剤が標的と反応するよう規定された時間の後、画像化を然るべく行なってもよい。本装置を用いての画像化に先立って、標識を付けられていない蛍光剤の洗い落としが必要であるかもしれない。このために、生理的塩類溶液を用いてもよい。標的に結合された蛍光剤は、蛍光画像化のため、創傷および周囲組織内に留まってもよい。
したがって、蛍光レポーターシステムとともに用いられる場合、画像化装置によって、抗菌剤との接触後に細菌生存能力を評価する相対的に迅速な手段を提供してもよい。同じ患者または動物を繰返し測定する能力により、処置実験内における変動性が低減され、処置効果を判断する際における同等またはより大きな信頼性が得られた。この非侵襲的で携帯可能な画像化技術は、そのような研究中に用いられる動物の数を低減し、また、薬物の発見における試験化合物の評価に対して適用できる。
多数の市販の有機発蛍光団は、水素イオン濃度に依存する特性を有し、それらを、ｐＨを測定するためのプローブとして有用なものにし、それらは、典型的には、ｐＨ感応性ＵＶ／可視光吸収特性を有する。細胞内研究において用いられる市販のｐＨ感応性蛍光染料の大半は、酸性の培地で蛍光シグナルが低いか、または、代替的に、染料のｐＫａは、５～８ｐＨ単位間の臨界細胞内ｐＨ窓の外にある。しかしながら、他のｐＨ感応性蛍光剤は、それらの蛍光強度を増加させることにより応答する。たとえば、Invitrogen/Molecular
Probesは、さまざまな蛍光ｐＨ指示薬、それらの結合物、および生体系におけるｐＨ測
定のための他の試薬を提供する。これらの中には、独自の光学的応答性および特化された局在化特性を有するいくつかのプローブがある：たとえば、可視光励起可能ＳＮＡＲＦｐＨ指示薬によって、研究者は、二重発光または二重励起比率計技術を用いて、生理学的範囲の細胞内ｐＨを判断することができ、したがって、共焦点レーザ走査顕微鏡検査法およびフローサイトメトリーのための有用なツールが与えられる。LysoSensorプローブ、およびOregon Green発蛍光団に基づく指示薬を用いて、細胞の酸性の細胞小器官のｐＨを推定してもよい。用いられてもよいデキストランに結合された蛍光ｐＨ指示物質もある。細胞に与えられた後、指示物質デキストランは十分に保持され、細胞タンパク質に結合しなくともよく、区画する傾向が小さくてもよい。ここでも、そのような蛍光剤は、装置を用いる創傷の蛍光画像化に先立って、ある公知の適切な濃度の溶液として調製されてもよく、次いで、直接、創傷および周囲の正常組織に、局所的に（たとえばエアロゾル／スプレー、洗浄技術などを用いて）、またはたとえば静脈注入もしくは経口で全身的に投与／適用してもよい。
実施例
ここで、図２４を参照する。一実施例として、画像化装置を臨床的に用いて、慢性創傷の治癒状態および創傷郭清の成功を判断してもよい。たとえば、糖尿病患者の典型的な足部潰瘍を、（ｉ）治癒障害を示す分子マーカを伴う潰瘍誘発細胞が含まれる非治癒縁部（胼胝）、および（ii）刺激することで治癒可能な、表現型においては正常であるが、生理学的には損傷のある細胞とともに、図に示す。創傷郭清後の創傷の外観にもかかわらず、
それは、治癒していないかもしれず、特定の阻害の分子マーカおよび／または角質増殖組織（たとえばｃ－ｍｙｃおよびβ－カテニン）の存在に対する評価を必要とするかもしれない。そのような分子標的に対する体外由来の蛍光標識がされた分子プローブと組合せて画像化装置を用いることにより、臨床医は、分子バイオマーカのｉｎ ｓｉｔｕ発現を判断することができる。本装置を用いて、一旦創傷が郭清されると、創傷領域の蛍光画像化および画像解析によって、その後の免疫組織化学のために標的化した生検が可能となり、これにより、創傷郭清の程度が十分であったかどうかを判断してもよい。創傷郭清の程度が、左下図に示されるように不十分であった場合には、（緑色に見える）ｃ－ｍｙｃに陽性であり（紫色に見える）核β－カテニンに陽性である細胞を、それらの蛍光に基づいて見つけ出すことができ、これによって創傷が適切に治癒することを妨げる潰瘍誘発細胞が存在することと、さらなる創傷郭清が必要であることとが分かる。治癒していないことは、厚みの増大した表皮、厚みの増大した角化層、および角化層中の核の存在によっても示されるかもしれない。創傷郭清が、右下図において示されるように成功した場合、ｃ－ｍｙｃまたはβ－カテニンに対する染色は全く見られず、これによって潰瘍誘発細胞が存在しないことおよび創傷郭清が成功したことが分かる。これらの阻害マーカは有用であるかもしれないが、その目的は、新しい表皮の出現、創傷領域の減少、および排液／排膿がないことにより規定される実際の治癒である。この情報を、蛍光画像化装置を用いて収集し、患者の医療記録に電子的に保存してもよく、それによって、病理学的報告および微生物学的報告と繋げられた客観的な分析が提供され得る。予測される治癒時間と実際の治癒（つまり治癒進行）時間との比較を、画像化装置を用いて行なうことにより、適合的治療戦略を患者単位で実施してもよい。
図２４Ｂは、褥瘡の創傷治癒を画像化するための本装置の使用例を示す。ａ）本装置で得られた、褥瘡のある糖尿病患者の右足の白色光画像を示す。ｂ）対応の蛍光画像は、標準的な白色光検査では見えない細菌の明るい赤色蛍光を示す（細菌学的結果では、スタフィロコッカス・アウレウスの猛烈な成長の存在が確認された）（黄色矢印）。難治性創傷の周縁付近のスタフィロコッカス・アウレウスの猛烈な成長に注目されたい（長い黄色矢印）。ｃ～ｄ）はｂ）における未加工蛍光画像の、スペクトルにおいて分離された（混合されていない）赤色－緑色－青色画像を示し、それらを用いて、数学的アルゴリズムを用いて計算されカラースケールを用いて仮の色で表示される緑色（たとえばコラーゲン）および赤色（たとえば細菌）の蛍光強度の、スペクトルにおいてコード化された画像マップを形成する。ｆ～ｇ）は、赤色／緑色蛍光強度比を計算して体内由来の細菌自己蛍光シグナルのコントラストを増大させて、開いた創傷内およびその付近における細菌の存在ならびに生体分布（赤色－オレンジ色－黄色）を明らかにする、画像処理法の例を示す。これらのデータは、カスタムまたは市販の画像解析ソフトウェアを用いて、本装置により得られる蛍光画像の数学的解析を行ない、それらの画像を臨床上の使用のために意味のある態様で表示する能力を示し、それはリアルタイムで行なわれてもよい（目盛尺１ｃｍ）。
図２４Ｃは、慢性的な難治性創傷を画像化するための本装置の使用例を示す。ａ）本装置で得られた、壊疽性膿皮症の女性患者の左胸の白色光画像には、慢性の難治性創傷（青色矢印）および治癒した創傷（赤色矢印）が示されている。細菌は、典型的には、従来の創傷の臨床検査において用いられる標準的な白色光視覚化によっては視覚化され得ない。ｂ）同じ創傷に対する対応の蛍光画像（この例では、４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑色）、＞６００ｎｍの発光（赤色）を用いた）を示す。この非治癒創傷は、蛍光下では、（主に励起および蛍光発光の血液吸収のため）暗く色づいて見え、一方、細菌は、治癒した創傷において、断続的な明るい赤色の点として現われている（赤色矢印）。蛍光下では、正常な周囲の皮膚は、体内由来のコラーゲン蛍光（４０５ｎｍ励起）のため、シアン－緑色に見える。対照的に、非治癒創傷（青色矢印）は、創傷の境界付近において、非常に明るい赤色蛍光の帯を有するように見え、綿棒採取培養物（細菌学）でスタフィロコッカス・アウレウスの猛烈な成長（わずかなグラム陽性桿菌およびまば
らなグラム陽性球菌を伴うことが顕微鏡検査法で確認された）を含むことが確認された。ｃ）ａ，ｂ）における治癒した創傷の白色光画像、およびｄ）白色光下では肉眼では見えない細菌からの明るい赤色蛍光（ピンク色矢印）を示す対応の蛍光画像である。治癒していない胸の創傷のｅ）白色光画像およびｆ）その対応の蛍光画像である。細菌（スタフィロコッカス・アウレウス）は主に創傷の縁部／境界付近（黄色矢印）に局在化しているように見え、一方、蛍光画像化を用いて直接視覚化されるが、白色光下では見えない（黒色矢印、ｅ）細菌の生体分布によって判断されるように、創傷（Ｘ）内にある細菌はより少ない（目盛尺はｃｍ単位）。
図２４Ｄには、画像化装置の一例を用いた慢性の難治性創傷の画像化がさらに示される。ａ）本装置で得られた、壊疽性膿皮症の女性患者の左胸の白色光画像であり、慢性の難治性創傷（青色矢印）および治癒した創傷（青色矢印）を示している。細菌は、従来の創傷の臨床検査において用いられる標準的な白色光視覚化によっては視覚化され得ない。ｂ）同じ創傷に対する対応の蛍光画像（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑色）、＞６００ｎｍの発光（赤色））を示す。乳頭は、白色光下では、明らかな細菌の汚染がなく、正常に見える一方、蛍光画像化は、乳管から発せられる細菌の存在を示している。乳頭の綿棒採取試料は、細菌がスタフィロコッカス・エピデルミデスであることを示した（培養物上において、成長が時おり見られた）（目盛尺はｃｍ単位）。
図２４Ｅは、画像化装置を用いて画像化された慢性的な難治性創傷の中央領域および境界を示す。ａ）本装置で得られた、壊疽性膿皮症の女性患者の左胸の白色光画像であり、慢性の難治性創傷の中央領域および境界を示している。治癒していない胸部創傷のａ）白色光画像およびｂ）対応の蛍光画像を示す（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑色）、＞６００ｎｍの発光（赤色））。細菌（スタフィロコッカス・アウレウス；細菌の綿棒採取により示される）は，主に、創傷の縁部／境界付近に局在化するように見え、一方、蛍光画像化を用いて直接視覚化されるが、白色光下では見えない細菌の生体分布によって判断されるように、創傷（Ｘ）内にある細菌はより少ない（目盛尺はｃｍ単位）。
図２４Ｆは、画像化装置を用いた慢性の難治性創傷のさらなる画像を示す。ａ）本装置を用いて得られた、壊疽性膿皮症の女性患者の左胸の白色光画像であり、慢性の難治性創傷を示している。細菌は、創傷の臨床検査において用いられる標準的な白色光視覚化によっては視覚化され得ない。ｂ）同じ創傷に対する対応の蛍光画像（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑色）、＞６００ｎｍの発光（赤色））を示す。蛍光画像化は、清掃前（ｂ）および清掃後（ｃ）における創傷の縁部および創傷境界付近における細菌の存在を示している。この実施例では、清掃は、標準的なガーゼおよびリン酸緩衝生理食塩水を用いて創傷表面（内外とも）を５分間拭うことを伴った。清掃後、細菌の赤色蛍光はかなり減少するが、赤色蛍光細菌の一部は創傷の縁部付近の組織表面下に存在するかもしれないことを示している。清掃後、少量の細菌（赤色蛍光）が創傷内に残った。これは、画像化装置を用いた創傷清掃の効果のリアルタイムでのモニタリングを示す。さらなる例として、ｄ）は、同じ患者の左脹脛上にある慢性の難治性創傷の白色光画像を示す。ｅ）は、清掃前（ｅ）および清掃後（ｆ）の、対応の蛍光画像を示す。創傷の中央領域の綿棒試料採取により、スタフィロコッカス・アウレウスの時おりの成長が、縁部におけるスタフィロコッカス・アウレウスの猛烈な成長とともに明らかにされた（黄色矢印）。清掃の結果、手持ち式光学画像化装置を用いて判断したように、創傷表面上における蛍光細菌（スタフィロコッカス・アウレウス）の低減がもたらされた。画像化装置を用いた結果、白色光下では肉眼では見えない細菌がリアルタイムで検出された。このことによって、患者の処置方法が、蛍光画像化後、創傷および周囲（細菌汚染された）を完全に再清掃するか、または細菌のｄｅ ｎｏｖｏ検出のために初めて清掃するように変化することが可能となった。さらに、画像化－焦点化を支援するための使い捨ての接着性測定－較正
「条片」の使用に注目されたい。この「条片」を身体表面の任意の部分（たとえば創傷付近）に接着して、創傷の空間的測定を可能にしてもよい。この較正条片は、さらに、他と異なった蛍光性であってもよく、それを用いて、「バーコード化」目的のために複数の体外由来の蛍光染料を用いることを含んで、患者に特有の情報を画像に追加してもよく、その情報は、創傷の蛍光画像に直接統合できる（目盛尺はｃｍ単位）。
図２４Ｇは、創傷治癒を経時的にモニタリングするための画像化装置の使用を示す。画像化装置は、壊疽性膿皮症の女性患者の左胸からの難治性の慢性創傷の治癒状態および細菌の生体分布（たとえば汚染）における変化を追跡するために用いられる。白色光モードおよび蛍光モードの両方で画像化装置を用いて取られた、白色光画像（ａ～ｍ）および対応する（ｂ～ｎ）治癒した創傷と（ｃ～ｏ）慢性の難治性創傷の蛍光画像を６週間の過程にわたって示す（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑色）、＞６００ｎｍの発光（赤色））。ｂ～ｎ）では、小さな明るい赤色蛍光細菌コロニーの存在が検出され（黄色矢印）、それらの局在化は治癒した創傷内において経時的に変化する。細菌の綿棒採取によって、顕微鏡下では細菌は検出されず、培養物において細菌成長は観察されないことが確認された。ｃ～ｏ）では、対照的に、非治癒創傷は創傷境界付近において非常に明るい赤色蛍光の帯を有し、綿棒培養物（細菌学）でスタフィロコッカス・アウレウスの猛烈な成長（わずかなグラム陽性桿菌およびまばらなグラム陽性球菌を伴うことが顕微鏡検査法で確認された）を含むことが確認され、それは、生体分布において、経時的に変化する（つまりｃ～ｏ）。これらのデータは、画像化装置によりリアルタイムの生体情報および分子情報をもたらしてもよく、ならびに、画像化装置を用いて創傷における形態学的変化および分子変化を経時的にモニタリングしてもよいことを示す。
図２４Ｈは、創傷の状態を経時的にモニタリングするための本装置の別の使用例を示す。画像化装置は、２１歳の壊疽性膿皮症の女性患者の左脹脛の創傷の治癒状態および細菌の生体分布（たとえば汚染）における変化を追跡するために用いられる。高圧酸素療法（ＨＯＴ）を用いて治療されている創傷の白色光画像（ａ～ｉ）および対応の蛍光画像（ｂ～ｊ）を６週間の過程にわたって示す（蛍光パラメータ：４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑色）、＞６００ｎｍの発光（赤色））。ａ～ｉ）白色光画像は、創傷が治癒するにつれ、顕微鏡下における創傷のはっきりとした変化を明らかにし、それは、第１週（～２ｃｍ長径直径）から第６週（～０．７５ｃｍ長軸直径）までの経時的な大きさの低減（たとえば終止）によって示された。ｂ～ｊ）では、創傷内および創傷付近における体内由来の細菌蛍光（自己蛍光）のリアルタイムの蛍光画像化を経時的に追跡し得、白色光画像および創傷終止測定と相関付け得る（ａ～ｉ）。ｂ）は、創傷の正に境界においてはっきりとした蛍光の緑色の帯を示す（黄色矢印；スタフィロコッカス・アウレウスの猛烈な成長での汚染が示される）、この帯は創傷が治癒するにつれ経時的に変化する。赤色蛍光細菌が、さらに、創傷からさらに離れたところで見られ（オレンジ色矢印）、それらの生体分布は経時的に変化する（ｂ～ｊ）。創傷－創傷の縁部－正常細胞の境界は画像ｊ）で蛍光により明瞭に見ることができる。正常な皮膚における結合組織（この例においてはコラーゲン）は薄緑色蛍光（ｊ）として現われる。創傷治癒中における結合組織再構築は、この場合の慢性創傷の高圧酸素療法を含んでさまざまな創傷治療の中で経時的にモニタリングを行なうことができる。
図２４Ｉは、診療所での日常的創傷評価における細菌綿棒採取を標的に向けるための画像化装置の使用を示す。蛍光画像化の下では、蛍光画像誘導をリアルタイムで用いて、綿棒を特定の細菌汚染／感染領域に向けるかまたはそれを標的とすることができる。これは、従来の創傷綿棒試料採取法では問題となりえた、日常的な綿棒使用手順中における細菌の分散を低減することにより、非感染組織の汚染の可能性を減らすことができる。この試料の綿棒採取による結果は、スタフィロコッカス・アウレウス（わずかなグラム陽性桿菌およびまばらなグラム陽性球菌を伴うことが顕微鏡で確認された）であると判断された。
図２４Ｊは、糖尿病に合併する難治性の足部潰瘍を有する患者において、画像化装置を用いて形成されたａ）白色光画像およびｂ）対応の蛍光画像の共同登録の例を示す。クロスレーザ照準を伴う非接触型温度測定プローブ（ａにおける挿入図）を用いて、直接温度測定を、正常な皮膚上（黄色「３および４」）および足部潰瘍内（黄色「１および２」）（シュードモナス・エルギノーサに感染していたことが細菌学的培養で確認された）において行なった。これから、臨床検査中において温度に基づく情報を創傷評価に追加する能力が示された。正常な皮膚表面上における３０．７５℃と比較して、感染創傷では平均３４．４５℃で示されるように、感染創傷は温度が上昇している。これらのデータは、創傷の健康／感染をリアルタイムで評価するための白色光情報、蛍光情報および熱情報を含む多様式測定の可能性を示す。この患者の右足上の両方の難治性創傷は（グラム陽性球菌およびグラム陰性桿菌に加えて）シュードモナス・エルギノーサの猛烈な成長を含んでいたことに注目されたい。それはこの例では創傷（ｂ）内に明るい緑色蛍光領域として現われている。
図２４Ｋは、褥瘡をモニタリングするための画像化装置の使用例を示す。ａ）画像化装置で撮られた、褥瘡を有する白人の糖尿病患者の右足の白色光画像を示す。ｂ）対応の蛍光画像は、標準的な白色光検査（黄色矢印）では見えない細菌の明るい赤色蛍光を示す（細菌学的結果では、スタフィロコッカス・アウレウスの猛烈な成長の存在が確認された）。壊死した皮膚は白い／淡いライトグリーンの色として現われている（白色矢印）。難治性の開いた創傷の周縁付近におけるスタフィロコッカス・アウレウスの猛烈な成長に注目されたい（黄色矢印）。ｃ）は、局所的に塗布された銀の抗菌性創傷被覆剤の蛍光画像化を示す。画像化装置を用いて、高度な創傷ケア製品（たとえばヒドロゲル、創傷被覆剤など）からの体内由来の蛍光シグナル、または装置の画像化検出器が検出可能な発光波長を有する蛍光性染料で調製されたそのような製品からの蛍光シグナルも検出してもよい。本装置を用いて、高度な創傷ケア処置製品の画像誘導による送達／適用を行ない、その後それらの分布および除去を経時的にモニタリングしてもよい。
図２４Ｌは、褥瘡をモニタリングするための本装置の使用例を示す。ａ）本装置で撮られた、褥瘡を有する白人の糖尿病患者の右足の白色光画像を示す。ｂ）対応の蛍光画像は、創傷の縁部における細菌の明るい赤色蛍光領域（細菌学的結果では、スタフィロコッカス・アウレウス、ＳＡの猛烈な成長の存在が確認された）、および明るい緑色蛍光性細菌（細菌学的結果では、シュードモナス・エルギノーサ、ＰＡの猛烈な成長の存在が確認された）を示し、それらは両方とも標準的な白色光検査では見えないものである。ｃ）創傷の蛍光分光は、これら２種類の細菌種間における独自のスペクトルの違いを明らかにした：ＳＡは特徴的な赤色（約６３０ｎｍ）の自己蛍光発光ピークを有し、一方、ＰＡは、赤色蛍光は欠いているが、強い緑色自己蛍光ピークを４８０ｎｍ付近に有している。
図２４Ｍは、慢性的な難治性創傷をモニタリングするための本装置の使用例を示す。ａ）画像化装置で得られた、ＩＩ型糖尿病を患う４４歳の黒人男性患者の慢性の難治性創傷の白色光画像を示す。細菌は、従来の創傷の臨床検査で用いられる標準的な白色光視覚化（ａ～ｇ）によっては視覚化され得ない。ｂ～ｈ）同じ創傷に対する対応の蛍光画像（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑色）、＞６００ｎｍの発光（赤色））を示す。この患者は複数の開いた難治性創傷を呈した。蛍光画像誘導を用いて各創傷領域から得た綿棒採取試料培養物は、明るい緑色蛍光色に見えるシュードモナス・エルギノーサ（黄色矢印）および赤色蛍光色に見えるセラチア・マルセセンス（円内）の猛烈な成長を明らかにした（目盛尺はｃｍ単位）。
図２４Ｎは、画像化装置での創傷画像化中に用いるための、カスタム設計で、多目的で、および／または使い捨て可能であってもよい、「較正」目標の使用例を示す概略図であ
る。この条片は、この例においては接着性であり、空間測定ツール（たとえば長さスケール）、患者に特有の医療情報を統合するための情報バーコード、および画像化中におけるリアルタイムの蛍光画像較正のための含浸された蛍光染料の濃度勾配のうちの１つ以上の組合せを含んでもよい。後者に対しては、複数の濃度のさまざまな体外由来の蛍光染料または他の蛍光剤（たとえば量子ドットなど）を、たとえば、２つ以上の体外由来の蛍光標識されたプローブをｉｎ ｖｉｖｏでの創傷の組織／細胞／分子を標的にした分子画像化に対して用いる際に、多重化された蛍光強度較正に対して用いてもよい。
図２４Ｏは、たとえば治療応答性をモニタリングするために細菌をモニタリングするための画像化装置の実施形態の使用例を示す。ａ）Invitrogen Corp.によって販売されている生きた／死んでいる細菌染色（つまりBacLight製品）の蛍光分光画像。ｂ）Invitrogen
Corp.によって販売されているグラム染色細菌標識染色の蛍光分光画像。画像化装置（ｃ）をそのような製品とともに用いて、生きた（緑色）細菌および死んでいる（赤色）細菌（ｅ）を、ｄ）におけるように、たとえば、口腔の頬側頬への綿棒の使用における創傷または他の身体表面に対する細菌綿棒採取に続いて、リアルタイムでｅｘ ｖｉｖｏで（たとえば綿棒上または組織生検上において）区別してもよい。このリアルタイムの細菌グラム染色または生死画像に基づく評価は、抗生物質もしくは他の消毒処置などのような処置の改良、または治療応答性をモニタリングするために用いられてもよい、リアルタイムのまたは相対的に迅速な細菌学的結果に有用であろう。
図２４Ｐは、爪先の爪の感染の画像化に用いられる本装置の使用例を示す。対象者の右爪先のａ）白色光およびｂ）対応の自己蛍光によれば、蛍光画像化が、白色光可視化と比較して、改善された感染のコントラストを示す（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑色）、＞６００ｎｍの発光（赤色））。
図２４Ｑは、細菌に感染した肉の消毒薬（たとえば過酸化水素水（Virox5TM）など）に対する応答をモニタリングするために本装置を用いた画像化の例を示す。ａ）ｅｘ ｖｉｖｏの豚の組織試料をペトリ皿に準備し、ｂ）Virox5TMの局所的投与および（手持ち式装置を用いての）蛍光画像化に先立って、スタフィロコッカス・アウレウスで汚染した。ｃ）組織の分解が、消毒薬により引き起されて、急速に生じ始め、一方、特に、試料の緩やかな攪拌後、経時的に、ここではVirox5TM溶液での約５分間のインキュベーション後、細菌の蛍光特性における変化が明らかとなった（たとえばｄ）に見られるように、赤色蛍光色がオレンジ色蛍光色に変化し始める）。これらのデータは、たとえば、臨床環境および非臨床環境において細菌消毒をモニタリングするための本装置の使用を示唆する（４０５ｎｍの励起；４９０ｎｍから５５０ｎｍおよび＞６００ｎｍの発光）。
蛍光を向上させるプロドラッグに加えて、医学の進歩により、蛍光性バイオマーカを広範囲に用いて疾患を分子レベルで診断することが可能となった。生体組織における蛍光性バイオマーカシグナルの正確な測定は、疾患の進行および治療応答性についての生体分子情報を得ることに向けた重要なパラメータであるかもしれないが、歴史的に、大きな課題を投げかけてきた。今日まで、この種類の高度な分子画像化は、創傷ケアに関しては報告されてはいない。
ここに記載される装置は、さらに、創傷感染の検出および診断を改善するよう、受動的に用いられ、および／または創傷内の独自かつ特定の分子標的に向けられ得る、蛍光性で、光を散乱させるか、または光を吸収する、体外由来の蛍光造影剤と組合せて用いられてもよい。これらの分子標的は、公知の検出値および／または診断値を有する創傷または正常な周囲組織（たとえば正常組織および創傷バイオマーカ）における任意の生体成分および／または分子成分であってもよい。すべての体外由来の物質を、創傷に、局所的および／または全身的に送達してもよく、限定はされないが、適切な波長選択された蛍光性／散
乱部分（たとえば有機蛍光染料、量子ドットおよび他の蛍光性半導体ナノ粒子、コロイド金属（たとえば金、銀など））とカップリング／結合され得る任意の体外由来物質／薬物（たとえばカプセル化されたリポソーム、ビーズまたは他の生体適合性担体物質）を含んでもよい。蛍光剤／プローブおよび／もしくは光散乱剤／プローブ、ならびに／または色素産生（つまり吸収）剤／染料を、標準的な生体結合技術を用いて調製することにより、特異的バイオマーカを標的とするための部分を含んでもよい。そのような部分は、モノクローナル抗体（たとえば全体および／またはフラグメント）、および他の組織特異的部分（限定はされないが、ペプチド、オリゴマー、アプタマー、レセプター結合分子、酵素抑制因子、毒素などを含む）を含んでもよい。さらに、臨床前創傷モデルにおいて、光を発生させるタンパク質の、ｉｎ ｓｉｔｕでの、活性化可能な、プロモータにより制御される発現を画像化するために、本装置を用いてもよい。さらに、画像化装置を用いて、創傷感染を検出し、特異的に細菌を標的とする特異的抗体と結合された光吸収性の金のナノ粒子などの光熱療法を用いて処置してもよい。
図２４Ｒは、生体組織上における蛍光染料／蛍光プローブ／蛍光剤の画像化のために用いられる画像化装置の使用例を示す。ａ）肉片（ｅｘ ｖｉｖｏ）の白色光画像化は蛍光染料の存在を示さず、一方、ｂ）では、本装置は、蛍光染料の生体分布の正確な蛍光検出およびモニタリングを可能にする。ｅｘ ｖｉｖｏ組織に対しては示されないが、これらの能力を、たとえば、創傷、癌、感染または他の疾患の光力学療法（ＰＤＴ）のために、組織内において蛍光性光増感剤の生体分布の画像化を含むがそれに限定はされないｉｎ ｖｉｖｏ適用例に移してもよい。白色光画像化によって、蛍光画像化に対する解剖学的情況が提供されてもよい。さらに、これらの能力を、蛍光剤（光増感剤を含む）の光退色のモニタリング、および複数のＰＤＴ処置の画像誘導による送達（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、＞６００ｎｍの発光（赤））に用いてもよい。本装置は、ＰＤＴにおける薬物動態、生体分布、および／または光退色のモニタリングに供されてもよい。同様に、本装置は、低レベル光線療法のモニタリングに対して有用であってもよい。
本装置を、さらに、「分子ビーコン」または「スマートプローブ」など、独自の特異的生体標的（たとえば創傷健康に関連付けられる酵素など）の存在下でのみ蛍光を生じる他の分子感応剤とともに用いてもよい。そのようなプローブは、たとえば、特定の細菌種またはグラム染色を同定することに対して有用であってもよい。たとえば、皮膚の創傷治癒は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）およびそれらの阻害物質、ＴＩＭＰの作用を必要とすると考えられている数多くの遊走性事象および再構築化事象と関連付けられる５つの重複する段階（炎症、肉芽組織形成、上皮化、基質産生、および再構築）を伴う非常に複雑な過程である。ヒトの急性創傷および慢性創傷ならびにさまざまな異なる創傷治癒モデルのｉｎ ｖｉｖｏ解析は、正常な創傷修復中におけるＭＭＰおよびＴＩＭＰの機能的役割を結び付ける一方で、それらの活動の調節解除は創傷治癒の障害に寄与すると考えられる。細胞外基質の劣化は、損傷組織および暫定的な基質を除去し、脈管形成および再上皮化を可能にするよう、必要とされる。対照的に、慢性創傷および難治性創傷においては、非活性形のプロテイナーゼの過剰発現は、根本的な病態に寄与し、正常な組織修復過程を阻害すると考えられる。分子ビーコンは、蛍光共鳴エネルギ移動（ＦＲＥＴ）原理を用いることにより特定の生体刺激に応答して蛍光発光を制御する活性化可能な蛍光性レポーターである。それらは、通常、消光物質を発蛍光団の近くに持ってきてその蛍光を消光する疾患特異的リンカーを含む。特異的リンカー－標的相互作用（たとえば核酸ハイブリダイゼーション、プロテアーゼ特異的ペプチド開裂、ホスホリパーゼ特異的リン脂質開裂など）で、消光物質は発蛍光団付近から除去され、その蛍光を回復させる。これらのスマートプローブは、非蛍光から高蛍光までの、内蔵型の高程度のシグナル増幅のため、標的プローブよりも数桁倍の感度を提供してもよい。それらの特異的リンカー－標的相互作用に依存して、それらは、さらに、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベルに
おいて、特定の分子異常を調べることができてもよい。これらの利点のため、スマートプローブは、近年、癌の早期検出に関し、従来のプローブを越える「量子跳躍」と称されている。そのような体外由来の物質を、たとえば、相対的に迅速に、非侵襲的に、感度よく、そして特定的に、光学的に創傷感染の検出をするために用いて、存在する特定の細菌／微生物種およびｉｎ ｓｉｔｕの微生物診断を同定し、創傷の衛生状態をモニタリングし、処置および看護の有効性についてリアルタイムで報告してもよい。
加えて、体外由来の光学的物質と組み合わせて用いられる際、本装置を用いて、さまざまな確立された治療および実験的治療に最小限に応答する患者を同定し、治療応答性に関する迅速な非侵襲的または非接触型の視覚的な定量的評価を可能にして、処置結果を最適にするよう、治療法において適時の変更をなしてもよい。
さらに、画像化装置を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、および動物モデル試験システム内において、抗菌効果をリアルタイムでモニタリングすることによって、抗生物質の作用に対する基本的理解を深め、ｉｎ ｖｉｖｏの疾患における独自の研究を容易にしてもよい。
実施例
図５は、豚肉試料の皮膚表面上におけるコラーゲンおよびさまざまな細菌種の非侵襲的自己蛍光検出のために本装置が用いられる例を示す。白色光画像化とは対照的に、自己蛍光画像化は、皮膚に形成された小さな切開に数種類の細菌種（つまりストレプトコッカス・ピオゲネス、セラチア・マルセセンス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、エシェリキア・コリ、およびシュードモナス・エルギノーサ）を局所的に与えた２４時間後に、それら細菌種の存在を検出することができた。ａ）は、試験のために用いられる豚肉の白色光画像を示す。いくつかの細菌種を、第０日目に、皮膚に形成された小さな切開に与え、１）ストレプトコッカス・ピオゲネス、２）セラチア・マルセセンス、３）スタフィロコッカス・アウレウス、４）スタフィロコッカス・エピデルミデス、５）エシェリキア・コリ、および６）シュードモナス・エルギノーサとして標識した。画像化装置を用いて、コラーゲンおよび細菌の自己蛍光を経時的に検出した。結合組織蛍光も強いものであり、容易に検出された。ある細菌種（たとえばシュードモナス・エルギノーサ）は、装置のカメラを飽和させる有意な緑色蛍光（４５０ｎｍから５０５ｎｍ）を生じさせた。ｂ）は、第０日目における自己蛍光画像を示し、ｃ）はそれを拡大して示す。
本装置は、さらに、肉の表面にわたる細菌の広がりを経時的に検出することができた。ｄ）は、肉の試料を３７℃で維持した状態での第１日目の画像を示し、ｆ）は第３日目の画像を示す。赤色蛍光が、ｃ）において創傷部位（５、６）のいくつかに見られる。ｄ）において示され、ｅ）において拡大されるように、２４時間後、本装置は、創傷部位５）エシェリキア・コリおよび６）シュードモナス・エルギノーサからの細菌自己蛍光における劇的な増大を検出し、後者においては、有意な緑色および赤色自己蛍光を生じた。ｃ）およびｅ）は、左側においては２帯域フィルタ（４５０ｎｍから５０５ｎｍ緑および５９０ｎｍから６５０ｎｍ）、および右側においては１帯域フィルタ（６３５±１０ｎｍ）を用いて、創傷表面の蛍光を検出する装置を示す。ｆ）において示されるように、第３日目までに、装置は、他の創傷部位からの（緑色および赤色における）細菌の自己蛍光の有意な増大、ならびに肉試料を保持した発泡スチロール容器上における細菌汚染（ｆにおいて矢印で示される）を検出する。本装置は、さらに、肉の表面にわたる細菌の広がりを検出することもできた。このことは、模擬創傷上における細菌種の検出、それらの細菌の経時的成長、および創傷における細菌成長の経時的モニタリングを提供する本装置の能力を示す。本装置は、創傷表面上における細菌の生体分布に関する重要な情報を提供することができ、この情報は細菌綿棒採取および組織生検を標的化するのに有用であり得る。ｄ）お
よびｆ）において、豚肉試料の縁部における体内由来コラーゲンからの強い緑色蛍光シグナルに注目されたい。
この実施例は、結合組織の生体変化および細菌成長を、自己蛍光のみに基づいて、リアルタイムで検出することに本装置が用いられることを示し、創傷における細菌成長の経時的モニタリングを提供する本装置の実用的な能力を示唆する。
ここで図６を参照する。図６には、豚肉試料の筋肉表面における結合組織（たとえばコラーゲン、エラスチン）および細菌の自己蛍光検出に用いられる本装置の例を示す。ａ）は、試験に用いられる豚肉の白色光画像では細菌／微生物汚染または腐敗の明らかな兆候は示されないことを示す。しかしながら、ｂ）でわかるように、本装置を用いて青色／紫色光励起の下で同じ領域を画像化すると、筋肉の明るい赤色蛍光領域が現われ、筋肉の隣接側と比較して、細菌汚染の可能性を示した。コラーゲンの極端に明るい緑色自己蛍光が、さらに、皮膚の縁部において見られる。ｃ）では、本装置を用いて、さらに、不審な赤色蛍光を外科的に探索して、標的とされた生検材料を、後の病理または細菌学のために提供した。さらに、蛍光によって、手術中において手術器具（たとえば鉗子など）の汚染（矢印）を検出する本装置の能力にも注目されたい。ｄ）では、本装置を用い、光ファイバプローブを用いて、細菌感染したと疑われる領域の蛍光分光の集まりを標的とした（挿入図は、装置を用いて、分光プローブをｂ、ｃ）における赤色蛍光の筋肉の同領域において進めているところを示す）。ｅ）は、本装置を用いて、肉の試料が保存される発泡スチロール容器の表面上におけるさまざまな薄い細菌の層による汚染を検出する例を示す。細菌の自己蛍光は、紫色／青色励起光下において、肉に対して先に与えられたさまざまな細菌種からの緑色および赤色蛍光の縞模様として現われている。このように、本装置は、非生体表面上における細菌を（ａにおけるように）標準的な白色光観察下では肉眼では見えないような場合でも検出することができる。
創傷内および皮膚表面上における細菌の検出に加えて、本装置は、さらに、不審な筋肉組織の領域を同定することもでき、次いで、それらを、病理学的検証のために外科手術もしくは標的化された生検によって、または光ファイバプローブを用いる蛍光分光法のような他の光学的手段によって、さらに探索してもよい。さらに、それは、肉のサンプルが保持された発泡スチロール容器の表面上におけるさまざまな細菌による汚染を検出した。細菌の自己蛍光は、紫色／青色励起光下において、肉に対して先に与えられたさまざまな細菌種からの緑色および赤色蛍光の縞模様として現われている。
培養物および模擬皮膚創傷において成長する細菌の自己蛍光特性を判断するために、ハイパースペクトル／マルチスペクトル蛍光画像化を用いて、紫色／青色励起光の下、細菌からの蛍光強度スペクトルを定量的に測定した。ここで図７を参照する。図７においては、本装置を用いて、図４および図５について上述したように、寒天プレートおよび豚肉における模擬創傷の表面において成長する細菌から蛍光を検出した。本装置を用いて、培養物（ａ）および肉の試料（ｄ）において、細菌自己蛍光が、緑色波長範囲および赤色波長範囲において検出された。ハイパースペクトル／マルチスペクトル画像化を用いて、培養物（ｂ）における細菌（エシェリキア・コリ）を画像化し、その細菌からの定量的蛍光強度スペクトルを測定した（赤色線－ポルフィリン、緑－細胞質、青－寒天バックグラウンド）（ｃ）。赤色矢印は、細菌において検出されるポルフィリン蛍光の６３５ｎｍピークを示す。ハイパースペクトル／マルチスペクトル画像化は、有意なポルフィリン赤色蛍光が検出されたエシェリキア・コリ（ｄにおける左側の四角形）と比較して、シュードモナス・エルギノーサからの強い緑色蛍光（＊、ｄ）における右側の四角形）（わずかなポルフィリン蛍光を伴う、ｆの黄色い線）も確認した。ｅ）およびｇ）は、（３７℃でインキュベートされた）成長の２日後における肉の表面からの、シュードモナス・エルギノーサおよびエシェリキア・コリにそれぞれ対応するカラーコード化されたハイパースペクトル
／マルチスペクトル画像を示し；ｆ）およびｈ）は、対応のカラーコード化された蛍光分光を示す。ｉ）では、励起発光マトリックス（ＥＥＭ）が、さらに、溶液中のさまざまな細菌種に対して測定され、画像化装置における光学フィルタとの使用に対して最適な励起および発光波長帯域幅を選択する能力を示した。エシェリキア・コリに対するＥＥＭは、強い緑色蛍光および体内由来の細菌性ポルフィリンからの有意な赤色蛍光を示す（矢印）。
この例は、細菌が緑色および赤色自己蛍光を発光し、ある種（たとえばシュードモナス・エルギノーサ）は前者をより多く生じさせることを示す。エシェリキア・コリは、体内由来のポルフィリンからの有意な赤色自己蛍光を生じた。細菌種間のそのような固有のスペクトル差異は、自己蛍光のみを用いて、異なる細菌種間を区別する手段を提供するであろうため、有意義である。励起発光マトリックス（ＥＥＭ）を、さらに、これらの試験的研究において用いられる細菌種の各々に対して測定し、それによって、紫色／青色光励起の下では、すべての種が有意な緑色および／または赤色蛍光を生じ、後者はポルフィリンによって生じたことが確認された。励起－発光マトリックスから導き出されたスペクトル情報によって、画像化装置において光学フィルタとともに用いるために、励起および発光波長帯域幅の選択を最適化することを支援して、ｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて細菌種間の区別を可能にしてもよい。このように、本装置を用いて、創傷および周囲の正常組織内における体内由来の結合組織（たとえばコラーゲンおよびエラスチン）ならびに細菌および／または酵母、真菌および黴などの他の微生物の存在および量におけるかすかな変化を、それらの生体成分の独自の自己蛍光の特性に基づいて検出してもよい。
蛍光を向上させるプロドラッグに加えて、医学の進歩により、蛍光性バイオマーカを広範囲に用いて疾患を分子レベルで診断することが可能となった。生体組織における蛍光性バイオマーカシグナルの正確な測定は、疾患の進行および治療応答性についての生体分子情報を得ることに向けた重要なパラメータであるかもしれないが、歴史的に、大きな課題を投げかけてきた。今日まで、この種類の高度な分子画像化は、創傷ケアに関しては報告されてはいない。ここに記載される装置を用いることにより、診断目的でのそのようなバイオマーカの画像化およびモニタリングが可能となるであろう。
体外由来の造影剤を用いた創傷モデルの画像化
創傷の評価に用いられる際、組織自己蛍光画像化によって、創傷治癒中の結合組織再構築における相対的変化、ならびに汚染しているか、コロニー化しているか、および／または創傷に感染している細菌（細菌により誘発される創傷滲出物および炎症を含むが、それらに限定されるものではない）の早期の存在を検出してもよい。ほとんどの創傷は紫色／青色光によって照射されると、結合組織基質内の体内由来組織（たとえばコラーゲンおよびエラスチン）は特徴的な強い緑色蛍光シグナルを発し、一方、体内由来の細菌は、体内由来のポルフィリンの産生のため、独自の赤色蛍光シグナルを発する。これらの細菌は、創傷部位において典型的に見出される一般的な種（たとえばスタフィロコッカス、ストレプトコッカス、エシェリキア・コリ、およびシュードモナス種）を含むが、それらに限定されるものではない。自己蛍光を用いることにより、重要な創傷情報をリアルタイムで得て、創傷健康状態の鍵となる生体決定要因の早期検出手段を提供し、それにより、創傷治療および処置の最適化のため患者を分類することを支援してもよい。
プロドラッグアミノレブリン酸（ＡＬＡ）は、ほとんどすべての生細胞において、ポルフィリン形成を誘導する。ＡＬＡに暴露された多くの細菌種は、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蛍光を誘導することができる [Dietel et al., (2007). Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 86: 77-86]。画像化装置を用いて細菌の赤色対緑色蛍光コントラストを向上させるために、細菌内にＰｐＩＸ形成を誘導し、したがって赤色蛍光発光を増大させる超低用量ＡＬＡの使用について研究した。本装置を用いて、図
８に示されるように、紫色／青色励起光を用いて、生きた細菌培養物（画像化に先立って２４時間寒天プレート上において成長させたスタフィロコッカス・アウレウス）を画像化した。図８は装置が細菌／培養物検査室にて用いられるのを示す。
ａ）では、本装置を用いて、白色光の下（円内）、生きた細菌培養物（画像化に先立って２４時間寒天プレート上において成長させたスタフィロコッカス・アウレウス）を画像化した。ｂ）では、紫色／青色励起光によって細菌の赤色自己蛍光を示し、それは、寒天成長培地からのバックグラウンドの弱い緑色自己蛍光から識別可能である。ｃ）では、バックグラウンドの寒天に対してスタフィロコッカス・アウレウスの赤色対緑色蛍光コントラストを増大させるため、光力学療法（ＰＤＴ）において一般的に用いられる超低用量（～２０μｇ／ｍＬ）の光増感剤アミノレブリン酸（ＡＬＡ、リン酸塩緩衝食塩水中）を寒天プレートにおいて局所的にコロニーのいくつかに添加し（円内において「ＡＬＡ＋」として記される）、一方、寒天プレートの残りの部分はＡＬＡ陰性であった。３７℃での３０分間のインキュベーション後、再び本装置を用いて、寒天プレートを紫色／青色光励起下で画像化し、ＡＬＡを全く受けなかったコロニー（四角内）と比較して、スタフィロコッカス・アウレウス細菌からの（ＡＬＡにより誘導されるプロトポルフィリンＩＸ、ＰｐＩＸからの）赤色蛍光における有意な増大を明らかとなった。ｂ）をｃ）と比較すると、ＡＬＡの添加は、細菌蛍光の増大に有益であるかもしれないことが示される。ｄ）は、寒天プレートからの緑色蛍光が取除かれたｃ）からのＲＢＧ画像を示し、したがって、ＡＬＡで処理されたスタフィロコッカス・アウレウスコロニーにおける赤色細菌蛍光の増大を明らかとなった。このことは、たとえば創傷において、細菌を高感度で検出するためにシグナル対バックグラウンドを増大させるよう造影剤法を用いることを利用する本装置の能力を示す。ＡＬＡがＰｐＩＸ蛍光を検出可能なレベルにまで増加させるのに必要な時間は３０分であり、それは、この技術策が臨床的にも実用的であろうことを示す。さらに、このことは、本装置を用いて、ＰＤＴを用いる後の処置のために、培養物内または患者の創傷内において成長する細菌における光増感剤蛍光（たとえばＰｐＩＸ）を便利に画像化してもよいことも示す。
３７℃での～２０μｇ／ｍＬのＡＬＡの、スタフィロコッカス・アウレウスの３０分間のインキュベーション後、ＡＬＡを全く受けなかったコロニー（四角内）と比較して、細菌からの赤色蛍光における有意な増大が検出された。このことは、たとえば創傷において、細菌を高感度で検出するためにシグナル対バックグラウンドを増大させるよう造影剤法を用いることを利用する本装置の能力を示す。ＡＬＡが培養物中の細菌のＰｐＩＸ蛍光を検出可能なレベルにまで増加させるのに必要な時間は約０．５時間であり、それは、この技術策が臨床的にも実用的であろうことを示す。摸擬的に再現された細菌汚染された肉の試料における試験は、細菌培養物から得られた結果と同様の結果を示した。０．２μｇ／ｍＬのＡＬＡを豚の皮膚上の創傷に噴霧することにより局所的に与えた結果、ＡＬＡ投与後約２時間で、細菌性ポルフィリンの赤色蛍光コントラストの劇的な増大がもたらされた。これは、図９および図１０を参照して示されるように、先においては白色光画像化では肉眼では見えなかった、創傷部位内および皮膚表面上の他の部分における蛍光画像化での細菌汚染の検出を可能にするであろう。
図９は、豚肉試料の皮膚表面における結合組織およびさまざまな細菌種の自己蛍光検出のための本装置の使用例を示す。細菌蛍光の強度が本装置での画像化のために向上されるかどうかを判断するために、非毒性のプロドラッグアミノレブリン酸（ＡＬＡ）（～０．２ｍｇ／ｍＬ ＰＢＳ）を、局所的に、皮膚表面に、一般的な噴霧器ビンを用いての噴霧により与えた。次いで、豚肉試料を、本装置を用いて白色光画像化および蛍光画像化を行なうまで、耐光性インキュベータ内に、３７℃で、約３～４時間置いた。
図９を参照する。ａ）は、試験のために用いられる豚肉の白色光画像を示す。ｂ）では
、数種類の細菌種を、皮膚に形成された小さな切開に与えた［（１）ストレプトコッカス・ピオゲネス、２）セラチア・マルセセンス、３）スタフィロコッカス・アウレウス、４）スタフィロコッカス・エピデルミデス、５）エシェリキア・コリ、および６）シュードモナス・エルギノーサ］。紫色／青色励起光下では、装置は細菌の自己蛍光（創傷部位における緑色および赤色蛍光）を示す。体内由来のポルフィリンの赤色蛍光の存在が皮膚表面の他の領域においても見られ得る（赤色矢印）。明るいコラーゲンの蛍光が、さらに、試料の縁部において見られ得る（青色矢印）。豚肉試料を保持する発泡スチロール容器の表面上における細菌はまた、本装置を用いた自己蛍光によって検出されるが、白色光下では肉眼では見えない（左側パネル）。このことは、病院、長期ケア施設、高齢者施設、および汚染が主な感染源であるであろう他の医療環境で、さまざまな表面、物質および器具（たとえば外科手術用器具など）上における細菌または微生物および他の病原体の存在の検出および画像化に対して本装置を用いることができることを示す。本装置は、指標となる有機体の標準的検出、同定および列挙、ならびに病原体の対応策と関連付けて用いてもよい。
ｃ）では、非毒性のプロドラッグアミノレブリン酸（ＡＬＡ）（０．２μｇ／ｍＬ）を局所的に皮膚表面に与えて、細菌の蛍光が増大するか否かを判断した。その結果、ＡＬＡ投与の約１時間後、皮膚組織および創傷部位の両方、ならびに豚肉試料が保持された発泡スチロール容器の表面上における細菌性ポルフィリン蛍光（明るい赤色蛍光）が劇的に増大した（矢印）。このことは、たとえば、蛍光画像誘導による生検標的化の可能性、ならびに感染領域の検出およびＰＤＴを用いたその後の処置のための本装置使用の可能性を示す。
図１０は、蛍光コントラストが増大された、豚肉試料における細菌感染の検出のための、本装置の使用例を示す。ａ）は、豚肉の白色光画像を示す。数種類の細菌種を、皮膚に形成された小さな切開に与えた（矢印）。ｂ）では、非毒性のプロドラッグアミノレブリン酸（ＡＬＡ）（～０．２ｍｇ／ｍＬ）を局所的に皮膚表面に、一般的な噴霧器ビンを用いての噴霧により与えて、画像化装置を用い、得られたＡＬＡ誘導プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）赤色蛍光を画像化した。紫色／青色光（４０５ｎｍ）を用いた皮膚表面の画像（ＡＬＡ投与後～２時間）は、細菌性ポルフィリンの赤色蛍光コントラストの劇的な増大をもたらす結果となり、先に白色光画像化では肉眼では見えなかった、模擬手術創切開（矢印）内および皮膚表面上の他の部分における蛍光画像化で細菌汚染の存在を検出したことを示す（ａおよびｂの円内）。試料が容器内において「皮膚を下側にして」置かれたために酸素に触れなかった皮膚表面の領域は、おそらく、細菌のＰｐＩＸ産生の酸素への依存性が推定されるため、明るい赤色蛍光を発していないことに注意されたい。一部の細菌は明るい緑色蛍光シグナルを生じ、これも本装置によって検出されている。ｃ）では、別の豚肉試料において、白色光画像化（円内）では肉眼では見えない細菌が、自己蛍光画像化のみで容易に検出される（挿入図）。しかしながら、ｄ）に示されるように、低用量ＡＬＡの局所的適用は２時間後において細菌の蛍光の劇的な増大を引き起し、体外由来のプロドラッグを蛍光画像化コントラスト向上剤として細菌感染の検出向上のために利用することを示す。試料の結合組織における体内由来のコラーゲンおよびエラスチンの明るい緑色自己蛍光に注目されたい。ｅ）およびｆ）では、ＡＬＡ誘導蛍光は、皮膚表面上における肉眼では見えない細菌の検出（円内）を可能にし、たとえば、画像誘導による生検標的化の可能性、ならびに感染領域の検出およびＰＤＴを用いたその後の処置のための本装置使用の可能性を与えた。
さらに、本装置を、臨床治療指示に関してＦＤＡにより認可されているＡＬＡを含むが、それに限定はされない体外由来の「プロドラッグ」作用剤を組合せて用いることにより、細菌／微生物におけるポルフィリンの体内産生を増加させ、それによって、これらの細菌から発せられる独自の「ポルフィリン」蛍光シグナルの強度を増大させ、本装置の検出
感度および特異性を改善してもよい。したがって、本装置を用いて、後で画像誘導による標的化された綿棒試料採取／生検または光力学療法（ＰＤＴ）を用いる処置を行なうために、培養物または患者の創傷において成長する細菌における、光増感剤で誘導された蛍光（たとえばＰｐＩＸ）を簡便に画像化してもよい[Jori et al. Lasers Surg Med. 2006 Jun; 38(5):468-81; Dougherty et al. (1998) J. Natl. Cancer Inst. 90, 889-905; Carruth (1998) Int. J. Clin. Pract. 52, 39-42; Bissonnette et al. (1997) Dermatol. Clin. 15, 507-519]。抗生物質がもはや効かない場合（たとえば薬剤耐性株）、ＰＤＴは現在の抗生物質処置またはその代替物を補助してもよい。入手可能な証拠によると、複数抗生物質耐性株はナイーブな株と同様にＰＤＴによって容易に死滅し、細菌はＰＤＴに対する耐性を容易には発達させないであろうことが示唆されている。このことは、癌治療を受けている患者、抗生物質に耐性を示すＨＩＶ患者、および持続性の口腔感染のある高齢者における創傷治療のために不可欠であろう[Hamblin et al. (2004) Photochem Photobiol Sci. 3:436-50]。
本装置を用い、低出力励起／照明青色／紫色光を用いて創傷および周囲の正常組織において細菌および微生物を検出してもよいが、その直後、たとえばＰＤＴまたは他の療法を用いてそれらを破壊してもよい。高出力赤色励起／照明光を用いることにより、細菌および微生物における体内由来のポルフィリンを創傷部位内においてＰＤＴにより破壊し得る。したがって、本装置は、臨床創傷ケアのためのオールインワンの非侵襲的または非接触型の「発見および処置」器具として働く能力を有するであろう。さらに、一旦細菌または微生物が検出されれば、本装置を用いて創傷部位をＰＤＴで処置および／または消毒し、創傷部位をその後すぐに再画像化して、ＰＤＴ処置の有効性を判断してもよい。ある実施形態では、本装置を検出／診断目的のためにのみ用いて、それ自体ではどのような治療的処置も行なわなくてもよい。創傷および周囲の正常組織全体が消毒されるまで本装置を連続的に用いてもよく、その後、創傷を経時的な態様で標準的な臨床的経過観察の一部としてモニタリングしてもよい。本装置からの蛍光画像を用いてＰＤＴ光増感剤または光産物の生体分布を判断してもよい[Gudgin et al. (1995) J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 29, 91-93; Konig et al. (1993) J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 18, 287-290]
。なぜならば、これらのほとんどは固有に蛍光性であるからである。したがって、本装置はＰＤＴ処置光を標的に向ける手段として供されてもよい。したがって、本装置により、画像化を介して、ＰＤＴ処置の完了まで導いてもよい。同様に、本装置を用いて他の療法を導いてもよい。
いくつかの光増感剤は光退色するとして公知である[Jongen et al. (1997) Phys. Med.
Biol. 42, 1701-1716; Georgakoudi et al. (1997) Photochem. Photobiol. 65, 135-144; Rhodes et al. (1997) J. Investig. Dermatol. 108, 87-91; Grossweiner (1986) Lasers Surg. Med. 6, 462-466; Robinson et al. (1998) Photochem. Photobiol. 67. 140-149; Rotomskis et al. (1996) J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 33, 61-67]ので、本装置の蛍光画像化能力を用いて光増感剤の光退色の程度または速度を測定してもよい。この情報は、十分な疾患の処置を保証しつつ、その一方で同時に周囲の正常組織に対する損傷を最小限にするために、ＰＤＴ線量測定を最適化するのに有用であろう[Grossweiner
(1997) J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 38, 258-268]。ある実施形態において、特定の励起波長および強度に選択されてもよい励起光源とともに本装置を用いて、任意の市販のおよび／または実験的なＰＤＴ光増感剤と組合せたＰＤＴのために光を照射してもよい。したがって、それは、既存のＰＤＴの臨床適用（たとえば皮膚表面または中空器官に対してなど）ならびに／または前臨床および臨床の両方で将来のＰＤＴ光感応剤の商業的／学術的研究および開発の分野において利用性を有するであろう。
図１０Ｇは、光力学療法（ＰＤＴ）に対する細菌の応答をモニタリングするための本装置の使用例を示す。ｅｘ ｖｉｖｏの豚の組織をペトリ皿に準備し、生物発光性（ＢＬ）
スタフィロコッカス・アウレウスで２４時間汚染した後、本装置を用いて試料のＢＬおよび蛍光画像化を行なった。生物発光性および対応の蛍光画像化は、ａ、ｄ）汚染されていない筋肉組織に対して、およびｂ、ｅ）ＳＡで汚染された筋肉組織に対してＰＤＴ前およびＰＤＴ後に行なわれた。スタフィロコッカス・アウレウスは赤色蛍光色を生じたことに注目されたい（ｅにおいて白色矢印）。ＰＤＴは、細菌に汚染された肉の試料（黄色い丸印で記される）において以下のように行なわれた。試料を、メチレンブルー（ＭＢ）と称される一般的な光増感剤とともに約３０分間インキュベーションし、続いて、過剰なＭＢを除去し（そしてＰＢＳで濯ぎ）、その後、約６７０ｎｍの光源（ここではＬＥＤアレイ）を約１０分間、～１０Ｊ／ｃｍ2で照射して光力学処置を行なった。ｂ）およびｃ）に
おけるＢＬ強度スケールの比較は、ＰＤＴ後、処置された肉の試料におけるＢＬ強度の顕著な減少を示し（たとえば、ＰＤＴは、測定可能な割合の生物発光性細菌を死滅させ、したがってＢＬシグナル強度を減少させた）、スタフィロコッカス・アウレウス細菌（赤色）の蛍光特性（たとえば強度および生体分布）における変化が、ＰＤＴ後において、手持ち式の画像化装置を用いて見られ得る。肉の試料上における強い緑色蛍光（ｅにおいてピンク色矢印）が、実験中における非ＢＬシュードモナス・エルギノーサによる肉試料の意図しない相互汚染によって引起された（細菌学的に確認された）ことに注目されたい。本装置はそれを検出した。これらのデータは、生体（および非生体）試料における細菌汚染の処置のためのＰＤＴの使用をモニタリングするために、本装置を用いることを示唆する。（４０５ｎｍの励起；４９０ｎｍから５５０ｎｍおよび＞６００ｎｍの発光）。
本装置を、臨床微生物検査室における画像化および／またはモニタリング装置として用いてもよい。たとえば、本装置を、細菌コロニーの定量的画像化、および一般的な微生物学アッセイにおけるコロニー成長を定量化することに対して用いてもよい。細菌コロニーの蛍光画像化を用いて、成長の動態を計測してもよい。
創傷における血液の画像化
血管新生、つまり新たな血管の成長は、創傷を治癒するため、および負傷または傷害後に組織への血流を回復するために必要とされる重要な自然な過程である。血管新生療法は、新たな毛細管成長を「オンにする」ために設計されており、有害であり生命を脅かす状態の治療に統一されたアプローチを提供することにより、医療に革命を起こしつつある。血管新生は、創傷治癒のために必要とされる生理学的過程である。負傷直後、血管新生は複数の分子シグナルによって開始され、それらのシグナルは、止血因子、炎症、サイトカイン成長因子、および細胞－基質の相互作用を含む。新たな毛細管は、生体事象の連なりを介して増殖し、創床において肉芽組織を形成する。この過程は、創傷の最終段階まで持続されてもよく、最終段階では、血管新生は、成長因子のレベル低下、炎症の解消、安定化された組織基質、および体内由来の血管新生阻害物質によって停止される。血管新生経路における欠陥は、肉芽を損ない、治癒を遅らせ、これらのことは慢性創傷において明らかである[Tonnesen et al. (2000) J Investig Dermatol Symp Proc. 5(1):40-6]。選択
された狭い帯域幅（たとえば青色、緑色および赤色成分）の光で組織表面を照射するか、またはいくつかの狭い帯域幅の可視スペクトル（たとえば白色光の血液吸収スペクトルから選択されたピーク吸収の波長）内において、白色光の反射を検出することにより、本装置を用いて、創傷内および周囲の正常組織を含むその付近において血液および微小血管網の存在を画像化し、したがって、紅斑および炎症の領域を明らかにしてもよい。
ここで図１１を参照する。本装置は、個々の光学フィルタ（たとえば４０５ｎｍ、５４６ｎｍ、６００ｎｍ、各々±２５ｎｍ）を用いて、創傷における血液および微小血管系の画像化の可能性を示してもよい。創傷の白色光画像を本装置で集め、次いで、トリプルバンドパスフィルタ（たとえば４０５ｎｍ、５４６ｎｍ、６００ｎｍ、各々±２５ｎｍ）を備えた本装置を画像化検出器の前に置いて、別々の狭い帯域幅の青色（Ｂ）、緑色（Ｇ）、および赤色（Ｒ）の創傷からの反射光成分を画像化してもよい。これらの波長帯域は、
可視光波長範囲の中で、酸素化ヘモグロビンおよび還元ヘモグロビンの両方を含む血液のピーク吸収波長に基づいて選択してもよい。得られた画像は、視野において血液による可視光の相対的な吸収およびそれによる反射を与えてもよい。得られた「血液吸収」画像は、創傷および周囲の正常組織における血液および／または微小血管網の存在の高コントラスト画像を与える。臨床医は、本装置とともに用いるための適切な光学フィルタセットを選択して、創傷内における血液および／または微小血管分布の画像を得、この情報を、蛍光画像化および体外由来の造影剤を用いる画像化の一方または両方と組合せてもよい。これにより、現時点では従来の創傷ケア実務においては可能ではないであろう、形態学的レベル、局所解剖学的レベル、解剖学的レベル、生理学的レベル、生体レベルおよび分子レベルにおける創傷および周囲の正常組織の包括的な情報のセットが提供されてもよい。
図１１は、創傷における血液および微小血管系の画像化に用いられる本装置の例を示す。本装置を用いて、血液で染色されたフィルタ紙片（ａ）および外科手術中におけるマウスの耳（ｂ）を画像化した。各標本の白色光画像を、本装置を用いて、非蛍光モードにおいて集め、次いで、画像化検出器前に置かれるトリプルバンドパスフィルタを本装置に備えることにより（たとえば４０５ｎｍ、５４６ｎｍ、６００ｎｍ、各々±２５ｎｍ）、別々の狭い帯域幅の青色（Ｂ）、緑色（Ｇ）、および赤色（Ｒ）の標本からの反射光成分を画像化した。これらの波長帯域は、可視光波長範囲の中で血液のピーク吸収波長に基づいて選択された（ａにおける挿入図）。血液における酸素化ヘモグロビンおよび還元ヘモグロビンに対する吸収スペクトル特性を示す。このことは、単純なマルチバンド透過フィルタを用いて、３つのＢ、Ｇ、Ｒ画像を単一の「白色光等価」画像に組合せて、視野において血液による光の相対的な吸収を測定することが可能であることを示す。得られた「血液吸収」画像は、酸素化ヘモグロビンおよび還元ヘモグロビンの両方を含む血液の存在を示す高コントラスト画像を与える。本装置を、より狭い帯域幅フィルタとともに用いて、たとえば、創傷における血液吸収の、より高いコントラスト画像を与えてもよい。
ｉｎ ｖｉｖｏでの創傷修復中における経時的な血管新生の規制は、血管内において事象を観察することにおける難しさのため、ほとんど探求されていなかった。画像化装置の初期試験は調査のためのものであったが、既存の試作装置に対する簡単な修正によって、創傷治癒過程中においてｉｎ ｖｉｖｏで血液供給および微小血管網における動的変化の経時的画像化を可能にし得る。
皮膚および口腔の画像化
本装置は、皮膚、口および口腔を画像化することに対して好適であってもよい。本装置によって、軽度の皮膚負傷（たとえば切傷、擦傷など）による結合組織変化、および正常な皮膚に一般的に見られる体内由来の細菌（たとえばプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)またはＰ・アクネス(P. acnes)）の検出を可能にしてもよい
。
本装置は、さらに、口腔における歯石、齲食および／または癌のマルチスペクトル画像化および／またはモニタリングに対して好適であってもよい。本装置を用いて、歯石、歯周病、齲食および癌ならびに局所的な口の感染症の存在を、異常組織または癌組織における独自の自己蛍光の特性の存在に基づいて検出してもよい。本装置は、白色光画像化、自己蛍光もしくは体外由来の蛍光剤を伴うかまたは伴わない蛍光画像化、および反射画像化を用いて、口腔内における歯周病、歯石、齲食および癌のリアルタイムでの検出ならびに診断を行なってもよい。本装置は、画像を、医療記録カタログ化のために記録してもよい。バンクーバーに拠点を置くLED Medical Diagnostics Inc. (LED-MD)によるVELscope Systemのような既存の製品を用いた直接的な（つまり裸眼による）観察アプローチとは異なり、本装置は、組織の白色光情報、蛍光情報および反射情報のデジタル画像化および記録を提供してもよい。
皮膚病学において、本装置を用いて、正常な皮膚上における細菌を検出してもよい。たとえば、図１２は、患者の顔の正常な皮膚の高解像度自己蛍光画像化を示しており、一般的な細菌のプロピオニバクテリウム・アクネスからのはっきりとした赤色蛍光が検出されている。
図１２は、患者の口腔および皮膚表面の、非侵襲的な高解像度デジタル静止画像化またはビデオ画像化への本装置の使用例を示す。ａ）に示されるように、本装置を口および口腔の画像化に用いてもよい。紫色／青色光励起は、血液の多い歯茎と比較して、歯からの自己蛍光を励起し、それは、強い緑色蛍光として現われる。歯周病および齲食は、本装置を用いて、歯および歯茎組織の自己蛍光に基づいて、容易に検出できる。口唇の縁部で、毛穴内に通常見られるプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐ・アクネス）からの赤色蛍光が、検出される。この赤色蛍光は、体内由来の細菌性ポルフィリンによって生ずる。口唇上における個々の毛穴（赤色矢印）におけるＰ．アクネスの検出に注目されたい。同様に、ｂ）では、舌の正常な細菌相における体内由来のポルフィリンからの赤色蛍光が、舌表面上における明るい赤色蛍光の「覆い」として容易に検出される。さらに、本装置を用いて、口腔内の早期癌を、正常組織と腫瘍前組織および腫瘍組織との間における光学特性（たとえば吸収、散乱、自己蛍光など）の差異に基づいて検出してもよい。本装置を用いて、口腔を「走査」して粘膜癌を探すか、またはＰＤＴもしくは他の治療法などの抗癌治療の効果を判断してもよい。さらに、本装置を用いて、皮膚表面を画像化してもよい。ｃ）～ｅ）では、本装置によって、皮膚表面の紫色／青色光励起により生ずる自己蛍光を検出することにより、患者の顔上の皮膚が画像化される。Ｐ．アクネスからの赤色蛍光を顔の領域において容易に検出してもよい（ｅ）。本装置を用いて、患者の皮膚上における皮膚病学的介入（たとえば局所的クリーム、薬物および他の抗生物質など）の考えられ得る効果を画像化／またはモニタリングしてもよい。ｆ）およびｇ）では、さらに、本装置を用いて、患者の皮膚における軽度の切傷（矢印ｈ）、掻傷および擦傷、ならびに指の乾癬（矢印ｉ）を画像化してもよい。紫色／青色光下では、本装置は、創傷部位および周囲の正常な皮膚からの結合組織成分（たとえばコラーゲンおよびエラスチン）からの組織自己蛍光を検出して、かすかな皮膚病変の高解像度画像をもたらした。Ｐ．アクネスは、尋常性ざ瘡（つまりニキビ）の原因となる作用因であり、ヒトの皮膚の毛嚢脂腺に通常住み着いており、白色光可視化では肉眼では見えない。体外由来の物質／薬物を必要とせずに、これらの自己蛍光画像が得られ、単一の毛穴においても細菌性ポルフィリン蛍光を検出する本装置の能力が示された。
図１２Ｊは、皮膚上の一般的な細菌相のリアルタイムでの蛍光検出のための本装置の使用例を示す。ａ）鼻およびその付近で、毛穴内に一般的に見られるプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐ・アクネス）からの赤色蛍光が検出される。ｂ）蛍光画像化を用いて、皮膚上の２つ以上の細菌種を同時に検出してもよく、たとえばプロピオニバクテリウム・アクネスは赤色蛍光性（赤色矢印）として現れ、一方、シュードモナス・エルギノーサは明るい緑色（緑色矢印）として現れる。これらのデータは、相対的な濃度／レベルのさまざまな細菌種を区別し、身体表面上のそれらの生体分布を判断し、および皮膚病適用および美容適用における抗菌処置への応答をモニタリングするために、本装置を用いることを示唆する。ｃ）は、健康なボランティアの鼻上の正常な皮膚から得られた綿棒採取試料から、寒天上において成長させた培養物の蛍光画像の一例を示す。細菌学的結果は、シュードモナス・エルギノーサの存在を示した。
皮膚表面上における細菌の存在および生体分布を画像化および文書化するそのような能力によって、本装置は皮膚病分野および美容分野において潜在的に有用である。たとえば、正常な皮膚状態、および瘢痕、色素沈着過剰、ざ瘡、乾癬、湿疹、発疹などを含むがそれらに限定はされない異常な皮膚状態に対する皮膚病学的処置および／または医薬品／化
粧品処方（たとえば局所的クリーム、薬物および他の抗生物質、皮膚消毒剤、ざ瘡治療など）の適用前、適用中および適用後に蛍光画像化を行なってもよい。蛍光／反射画像誘導による入れ墨除去（たとえば外科手術または利用可能なレーザ治療を用いるなど）も本装置とともにある選択肢であってもよい。本装置を用いて、患者の皮膚上における軽度の切傷、掻傷および擦傷を画像化して、紫色／青色光の下、創傷部位および周囲の正常皮膚の結合組織成分（たとえばコラーゲンおよびエラスチン）からの組織自己蛍光によって、（図１２ｈ、ｉに示されるように）軽度の皮膚創傷の治癒中における結合組織における白色光では肉眼で見えない変化を検出することが支援された。加えて、本装置は、さらに、肉眼では見えない皮膚癌および非癌性（つまり良性）病変を非侵襲的態様において早期に検出するのための、実用的で、対費用効果が高く、高感度の画像に基づくツールとして供されてもよい[Chwirot et al. (1998) Eur J Cancer. 34(11):1730-4]。次いで、本装置を
用いて、病変の外科的切除またはＰＤＴのための画像誘導を提供してもよい。後者の場合、蛍光画像化によってＰＤＴ応答をモニタリングし、冒された領域の経時的な複数画像走査で、処置が完了したかどうかを経時的に判断してもよい。本装置を、ＰＤＴ光増感剤局所化および生体分布および光退色を判断するために、リアルタイムで用いてもよく、それを、解剖学的比較のため、処置されるべき領域の白色光画像にマッピングしてもよい。正常組織と疾患または熱傷組織との間における光学特性における変化を、本装置の白色光画像化能力および蛍光画像化能力の両方を用いて検出してもよい。本装置を用いて、熱傷における治癒過程を画像化し、評価し、経時的にモニタリングするか、または熱傷患者の処置における皮膚移植もしくは一時的な皮膚置換の応答を判断してもよい[Bishop (2004) Crit Care Nurs Clin North Am. 200416(1):145-77]。本装置は、電離放射線を伴う患者の処置中において、後で生ずる、放射線により引起される皮膚損傷を検出およびモニタリングすることに供されてもよい[Charles (2007) J Radiol Prot. 27(3):253-74]。
加えて、本装置を用いて、特に本装置が小さくコンパクトである実施形態において、口および口腔を画像化してもよい。試験的な画像化研究により、本装置によって、口腔内（たとえば舌表面上および歯茎線上の歯間など）における体内由来細菌を検出してもよく、これは、齲食および歯周病の臨床検出における使用を示唆することが示された[Pretty (2006) J Dent. 34(10):727-39]。加えて、組織自己蛍光は、口腔癌の検出に有用であるこ
とが示された[Kois et al. (2006) Dent Today. 25(10):94, 96-7]。本装置を用いて、口腔内の早期癌を、口の正常組織、腫瘍前組織および腫瘍組織の間における光学特性（たとえば吸収、散乱、自己蛍光など）の差異に基づいて検出してもよい。加えて、本装置を用いて、口腔を「走査」して粘膜癌を探し、治療に対する応答をモニタリングしてもよい。
一般に、本装置を用いて、対象の皮膚標的、口腔標的、耳鼻咽喉標的、眼球標的、生殖器標的、肛門部標的、および任意の他の好適な標的といった標的を画像化および／またはモニタリングしてもよい。
悪性創傷における使用
悪性創傷は、腫瘍壊死、菌状発育性創傷、潰瘍化癌性創傷または悪性皮膚創傷としても知られる。悪性創傷は、患者、家族にとって、さらには経験豊富な臨床医にとっても精神的および肉体的な課題であり得る。菌状発育性創傷および潰瘍化創傷は、見苦しく、悪臭を放ち、痛みを伴い得る。これらの創傷は、疾患の進行を示すものであり、感染して、治癒の遅延／妨害および関連の病的状態、ならびにそれらによる患者のクオリティ・オブ・ライフの低減に繋がり得る。
多くの癌患者は、彼らの病が進行性であり不治の病であるという知識を持って生きている。これらの人々のうちの非常に少数には、この現実は、悪臭を放つ、滲出性の壊死性皮膚病変の形で現われるかもしれず、それは、病の進行を常に身体的に思い出させるものであり得る(Mortimer PS. In: Doyle et al. editors. Oxford Textbook of Palliative Me
dicine (2nd ed). Oxford: Oxford University Press, 1998, 617-27; Englund F. RCN Contact 1993; Winter: 2-3)。これらの病変は、「菌状発育性創傷」として一般的に知ら
れており、「菌状発育性」という用語は、潰瘍化および増殖性の両方の成長の悪性過程を指す(Grocott P. J Wound Care 1995; 4(5): 240-2)。増殖的成長パターンが支配的であ
る病変は結節性の「真菌」状または「カリフラワー」状病変に発展するかもしれず、一方、潰瘍化する病変はクレーター状の外観を伴う創傷を生ずることになる(Grocott P. J Wound Care 1999, 8(5): 232-4; Collier M. Nurs Times 1997; 93(44): suppl 1-4)。そのような病変は、増殖する領域および潰瘍化する領域の両方が混在する外観を呈する場合もある(Young T. Community Nurse 1997; 3(9): 41-4)。
悪性創傷は以下の態様のうちの１つに発展する場合がある：
・偏平上皮癌またはメラノーマのような原発性皮膚腫瘍の結果として。
・たとえば乳癌など、下にある腫瘍、または皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫）のような血液悪性疾患による皮膚の構造の直接的浸潤を通じて。
・遠隔腫瘍の転移的拡散から。転移は、細胞面、毛細管またはリンパ管に沿って生ずる場合がある。
悪性創傷は、それらの位置、臭い、過度の滲出物および出血の傾向に関連して、管理が困難であることが多い。各悪性創傷は、その外観およびそれが呈する症状において独自であるかもしれない。悪性創傷に関連付けられる共通の症状は、悪臭、過度の滲出物、感染、出血、創傷皮膚周囲の解離および擦過創、そう痒症、痛み、創傷被覆剤による美的および美容的効果の低減を含む。現在、ケアに対する方策は、主に、細菌／微生物感染を同定し、治癒の兆しをモニタリングすることによって、創傷部位における症状を管理し、患者の日常生活における創傷の影響を低減するという目的を伴って、全人的であり、主に緩和的である。病状が制御されない場合、これらの創傷は治癒が期待されない。
上記の装置は、そのような創傷の臨床評価（たとえば身体検査および生体検査など）を実行するのに有用であってもよい。本装置は、ベースラインおよび治療全体にわたって定期的間隔における徹底的な画像に基づく創傷評価手段（つまり経時的モニタリング）と、創傷の位置、大きさ、および任意の排出物またはドレナージの色、種類および量の創傷評価と、慢性の悪性創傷の（たとえば色の変化に対する）連続する白色光画像および（たとえば組織構造上の変化、細胞変化、生体変化、および分子変化などに対する）蛍光画像を提供してもよい。また、本装置は、処置計画および効率に影響を与えるであろう感染の任意の兆しおよび症状のリアルタイムでの評価をも提供してもよい。本装置を、そのような悪性創傷の評価および治療のために、現在の臨床実務に統合してもよい。
体外由来の蛍光造影剤の画像化
生体系を系レベルで探索することができる非常に効率のよい分析方法の開発は、台頭しつつあるシステムバイオロジーの分野の要件を満たすために必要とされる重要な課題である。光学的分子画像化はｉｎ ｖｉｖｏでリアルタイムで特定の生体分子およびそれらの相互作用の時間的および空間的力学を研究するための非常に強力なツールである。画像化を、より明るくし、より安定させ、より多くの生体情報を与える分子プローブ（たとえばＦＰおよび半導体ナノ結晶、量子ドットとも称される）の開発、より高い解像度およびより大きな組織貫通を与える画像化策の発展、ならびに分子から有機体レベルまでの生体事象を測定するための適用例など、近年、光学的分子画像化において、いくつかの進歩があった。これらの進歩は、疾患診断（たとえば創傷ケア）および薬物スクリーニングに適用されてもよい。しかしながら、現在の蛍光画像化装置は、大型で、複雑であり、高価な光学的構成要素および非常に感度のよいカメラ検出器を伴い、それは、そのようなシステムを極めて高価なものにする。ここで開発された装置は、前臨床またはリサーチ研究、およびそのような方法の臨床現場への移行の可能性のために、これら費用が制限されたシステ
ムの代替物を提供する。
ここで図１３を参照する。本装置を用いて、蛍光下の全身観察のために動物を画像化して、皮膚表面くまなくＢＰＤ光増感剤からの蛍光の程度を計測した。図１３は、ｉｎ ｖｉｖｏでの体外由来の蛍光造影剤のリアルタイムの画像化および高感度検出における本装置の利用性を示す（たとえば量子ドット、Ｑドット）。ａ）では、本装置を用いて、後脚の骨に転移させたヒトの乳房腫瘍細胞を持つ犠牲にしたラットにおいて、体外由来の蛍光造影剤を画像化した。ラットは、先に、関係のない光力学療法実験のため、ベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）と称される蛍光光増感剤を注射された。ラットは、各々５４０（±１５）ｎｍおよび６００（±１５）ｎｍで蛍光を発光する２つの別々の蛍光半導体ナノ粒子溶液（ここではＱドット）を皮下注射で左後脚に投与された。注射は、約１ｃｍ離して行なわれた。次いで、本装置を用い、紫色／青色励起光を用いて、ラットの全身を画像化した。ラットの皮膚は赤く見えた。これは、おそらく、後のＰＤＴのために、実験前にラットに投与されたベンゾポルフォリン誘導体（ＢＰＤ）光増感剤からの蛍光と、ラットが収容されていたケージからの埃および食物汚染との組合せのためであった。
図１３をまだ参照する。ｂ）では、緑色および赤色Ｑドットからの蛍光（挿入図）が、注入部位において、皮膚の下に容易に検出された。赤色Ｑドットはより明るいシグナルを放っており、これは、赤色光がより組織を貫通するためであった。ｃ）は、ｂ）に示される後脚の拡大画像を示す。本装置は、十分なシグナル対ノイズ（緑色矢印および赤色矢印）で、バックグラウンドの組織自己蛍光とともに、複数蛍光造影剤を同時に検出することができ、本装置を用いて、前臨床のおよび予想される臨床のｉｎ ｖｉｖｏでの多重化された分子標的蛍光造影剤の蛍光画像化が可能となった。緑色蛍光は赤色蛍光より弱いことに注意されたい。それは、紫色／青色励起光およびその後の緑色Ｑドット蛍光の両方が優先的に血液によって吸収され、赤色Ｑドット蛍光光はより大きな組織貫通深さを有するからである。ｄ）では、本装置を用いて、蛍光下の全身観察のために動物を画像化して、皮膚表面くまなくＢＰＤ光増感剤の蛍光の程度を測定した。本装置は、皮膚下の表面血管を検出することにより、針を用いた静脈注射を誘導することに有用であってもよい。従って、本装置を用いて、蛍光タンパクを形質移入して、皮下で異種移植片または同所移植モデルにおいて成長させた腫瘍のような蛍光性腫瘍を検出してもよい。したがって、本装置を、（たとえばｉｎ ｓｉｔｕの画像に基づく細菌学のために）多重化された体外由来の蛍光分子標的化剤を用いた複数の創傷治癒および／または感染性バイオマーカの視覚化に対して用いてもよい。
前臨床リサーチにおける蛍光造影剤の使用、および究極的には光学的分子画像化技術の臨床現場への移行のための蛍光造影剤の使用を改善するためには、さまざまな蛍光剤を相対的に迅速に区別し同定できることが望ましい。ｅ）およびｆ）では、どの蛍光造影剤が注射前において注射器内にあったかを相対的に迅速に同定する手段として本装置が用いられており、それは、標準的な白色光下では可能ではなかったことであった。おそらくは台頭する創傷ケア技術においてでさえ、蛍光性化合物が一般的に用いられる蛍光画像誘導外科および／またはＰＤＴ手順中において有用な情報を迅速に与えるための対費用効果の高い蛍光画像誘導技術としての本装置の利用性を示された。
蛍光画像誘導手術
ある１つの台頭しつつある分野は、診断スクリーニングおよび画像誘導手術に対する蛍光画像化の使用である。白色光を用いた標準的な手術の限界を克服して、蛍光画像を用いることで、蛍光（たとえば体外由来の標的化／非標的化された造影剤からの自己蛍光または蛍光）に基づくｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍の外科的切除、および腫瘍除去の完全性（たとえば明瞭な縁部）に対するチェックを支援してもよい。蛍光画像誘導手術は、前臨床的および臨床的に、生存率の改善を示した[Bogaards et al. (2004) Lasers Surg Med. 35:18
1-90]。たとえば、ラットに対する実験的な手術において、本装置によって、手術部位の
標準的白色光画像化を提供してもよい。
ここで図１４を参照する。いくつかの試験を行なって、小動物における蛍光画像誘導手術に対する本装置の利用性を示した。画像化装置を用いて、実験的手術を、安楽死させた雌のラットに対して行なった。図１４は、画像化造影剤を用いた蛍光画像誘導手術に対する本装置の使用例を示す。実験手術中、本装置は、手術部位、ここでは雌のラットの腹部に対して標準的な白色光画像化を提供した（ａ）。外科医は、本装置の表示スクリーンを用いて手順を誘導し、白色光モードと蛍光モードとの間で容易にかつ迅速に切換を行なった。ｂ）では、紫色／青色励起光を用いて、本装置は、白色光画像化中においては可能ではなかった、異なる種類の組織間における追加のコントラストを与えた。たとえば、における結合組織は明るい緑色蛍光色（緑色矢印）に見え、一方、皮膚表面（赤色蛍光性光増感剤（ＢＰＤ）を伴う）は赤く現われ（赤色矢印）、後脚に先に注射されたＱドットは明るい赤色に見えた（青色矢印）。蛍光画像化を用いて、手術手順中における手術器具および備品（たとえばガーゼ、テープ、ブランケットなど）の汚染を検出した。ｃ）では、装置は、手術手順中において汚された／汚染された手術用ガーゼを検出することにより、さらに利用性を示した。すべてのガーゼが清潔に見えた標準的な白色光と比較して、手術中において皮膚および手術部位を清掃するために用いたガーゼは、清潔なガーゼ（右側）と比較して赤い蛍光色（左側）に見えた。
本装置を、動物モデルにおける体外由来の蛍光造影剤のリアルタイムの検出のためにも（たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ実験での標識された細胞追跡および結果のために、再生医療における細胞工学研究のために）用いた。このために、手術中、装置を蛍光モードにおいて用いて、ラットの心筋および肺内に注射された赤色蛍光性Ｑドットの存在を画像化した（ｄ）。紫色／青色励起光下では、赤色Ｑドットは心臓（ｅ）および肺（ｆ）内において容易に検出され得、それらは、これらの器官における血液の高い濃度のために暗く現われた。そこで、生検または顕微鏡手術手順、特に（たとえば自己蛍光または蛍光コントラスト向上を用いた）癌の検出および除去を目的とするものを誘導し標的するための本装置の利用性が示された。結腸において消化された食物材料から本装置によって検出される明るい赤色蛍光に注目されたい。ｇ）では、本装置は、小動物画像化調査において通常用いられる蛍光性の腫瘍模型を画像化する際における利用性を示した。蛍光染料を投与された固体の球形ポリマー腫瘍模型をさまざまな大きさで準備し、手術部位内に配置して、小動物癌モデルにおいて迅速な「高コントラスト」蛍光画像化を提供することにおける本装置の能力が示された。
これらの結果は、本装置は蛍光誘導でミリメートル未満の大きさの病変を検出する際に有用であろうことを示した。それは、生検または顕微鏡手術手順、特に（たとえば自己蛍光または蛍光コントラスト向上を用いた）癌の検出および除去を目的とするものを標的するために有用であろう。本装置は、さらに、小動物画像化調査において通常用いられる蛍光性の腫瘍模型を画像化する際における利用性も有するだろう。
図１５は、図９におけるラットの高解像度蛍光画像誘導手術のビデオ記録のために用いられる装置の例を示す。本装置は、容易に切換えられてもよい標準的な白色光（ＷＬ）（ａ）および蛍光（ＦＬ）（ｂ）で得た静止デジタル画および動画の両方を提供する能力があってもよい。ここでは、本装置を用い、白色光画像化および蛍光画像化の両方を用いて、ラットにおける手術手順のデジタル動画を取り込んだ。外科医は、本装置のデジタル表示スクリーンを用いて、白色光画像によっては十分な情報が提供できない場合には蛍光を用いて完全な外科手順を誘導した。ｃ）～ｅ）では、たとえば、紫色／青色光励起の下、蛍光画像化は、外科医に対して、異なる種類の組織間における有意な画像コントラストを提供した。血管は蛍光下でははっきりと見え、結合組織は胃腸管から区別され得る。消化
された食物も区別され得る。本装置は、画像誘導手術介入または生検のためにリアルタイムの画像策を提供してもよく、それにより、外科医は、手術手順中に重大な判断をなすことができる。手術のデジタル静止画および／または動画を取り込むことにより、患者の医療記録および医療従事者の将来の技術訓練のために、後で手術手順の分析が可能となる。さらに、本装置を用いて、手術手順中に音声を記録してもよく、それによって、各手順の完全な記録を収集することができる。本装置の利用性は、動物およびおそらくは人間の手順における画像誘導による最小限に侵襲的な顕微鏡手術に対する非常に有用な道具としても示された。
図１６は、マウスの心筋梗塞モデルにおける組織の自己蛍光画像誘導外科的切除に対して用いられる本装置の例を示す（ａ）。実験手術中、本装置は、開いた手術部位、ここではマウスの腹部に対して標準的な白色光（ＷＬ）画像化を提供した（ｂ）。外科医は、本装置の表示スクリーンを用いて手順を誘導し、白色光モードと蛍光モードとの間で容易にかつ迅速に切換を行なった。紫色／青色励起光を用いて、本装置は、白色光画像化中においては可能ではなかった、異なる種類の組織間における高いコントラストを与えた（ｃ）。たとえば、高解像度自己蛍光画像化を用いて、さまざまな内部器官を可視化した。ｄ）では、無傷の動物を、手術前および手術中において蛍光を用いて画像化し得る（ｅ）。
図１７は、マウスの脳の非侵襲的リアルタイムの自己蛍光画像誘導手術に対して用いられる本装置の例を示す。実験手術中、本装置は、開いた手術部位対して標準的な白色光（ＷＬ）画像化を提供し（a）、マウスの頭骨が見える。外科医は、本装置の表示スクリー
ンを用いて手順を誘導し、ＷＬモードと蛍光（ＦＬ）モードとの間で容易にかつ迅速に切換を行なった。ｂ）は、組織自己蛍光下において画像化装置により与えられる手術部位（ここでは無傷の頭骨）の図を示す。主に、紫色／青色励起光および引起される自己蛍光の血液による吸収のため、手術領域は暗いことに注目されたい。鼻および目は、毛皮からの明るい緑色蛍光と比較して、明るい赤色蛍光色に見える。ｃ）は、ＷＬ下での頭蓋冠が除去された手術部位を示し、一方、ｄ）は、紫色／青色励起光を用いた画像化装置での脳の表面の自己蛍光画像を示す。脳の右半球に対する体外由来の造影剤（ここでは赤色蛍光性量子ドット）の直接注射は、明るい赤色蛍光（矢印）を生じさせる（ｅ）。このことは、特に、高解像度蛍光画像誘導手術に関して蛍光造影剤を画像化するための本装置の利用性を示す。
臨床ケアにおける使用
現在の創傷管理実務は患者の創傷の病的状態および死亡率を減少させることを目指しているが、１つの限界は、医療資源の利用可能性である。遠隔医療技術を創傷ケアのニーズに組込む可能性が現在探られている。創傷ケアは、長期的な特化された看護を必要とする慢性的な衰弱状態に対する看護を代表するものである。医療における改善された生存状態および進歩の大きな効果は、世界的に、人々がより長命であることに至っている。したがって、医療上の注意を必要とするであろう慢性的な医療状態を伴う世界中の高齢者および人々の割合は増加しつつある。医療コストが上昇し、業界が外来患者の治療に向かって推し進められる中、これは、今すぐ配慮を必要とする医療危機の一部である。
本装置は、創傷に関する生体関連情報を提供してもよく、台頭しつつある遠隔医療（たとえばＥヘルス）基盤を利用して、機動性のある創傷ケア技術のための解決策を提供してもよく、創傷医療処置に対して大きな影響を与えるであろう。創傷ケアは、看護師および医療従事者によって行なわれる自宅訪問の大きな割合を占める。最高の技量にもかかわらず、創傷の一部は期待通りには治癒せず、臨床専門家の対応を必要とする。ここに記載される装置は、特化された臨床資源に対するアクセスを可能にして、患者の自宅または長期的看護施設の都合から創傷の治療を支援してもよく、これにより、顧客の移動時間が減少し、臨床創傷専門家の利用度が増し、医療システムに対するコストが低減されるであろう
。
創傷評価、モニタリングおよび看護管理に関して、画像化装置のさまざまな使用法を論じてきた。本装置を用いて、創傷治癒過程において結合組織（たとえばコラーゲン、エラスチン）および血液／脈管供給における変化を検出およびモニタリングし、蛍光に基づいて創傷における組織壊死および滲出物をモニタリングし、創傷表面および深部において（たとえば汚染、コロニー形成、臨界的コロニー形成および感染を検出するために）細菌および微生物の存在の重要な「臨床上有意な」分類を示すことを潜在的に含んで創傷感染を検出および診断し[Kingsley, Ostomy Wound Manage. 2003 Jul; 49(7A Suppl):1-7]、創
傷の局所解剖学的情報を提供し、創傷の縁部および周囲の正常組織を同定してもよい。組織蛍光および反射画像化データを創傷の白色光画像に「マッピング」してもよく、それによって、今日までは可能ではなかった、創傷および周囲の正常組織内における必要不可欠な創傷生化学および光生物学的（たとえば蛍光）情報の可視化を可能にしてもよい。創傷のリアルタイムの画像化を経時的に行なうことにより、創傷治癒における変化をモニタリングし、組織／細胞レベルで生じている根底の生体変化（たとえば基質再構築、炎症、感染および壊死など）についての有用な情報を提供することによって、処置の有効性を潜在的にモニタリングしてもよい。これにより、患者における検出、診断および処置モニタリングのための定量的および客観的な創傷情報を提供してもよい。特に、本装置を用いて、治療法の有効性を生体レベルで（つまり細菌レベルで）モニタリングおよび／または追跡してもよく、それにより、白色光を用いて顕微鏡的／形態学的外観のみをモニタリングするよりも多い情報を提供してもよい。
本装置によって、リアルタイムの、非侵襲的な、画像誘導生検標的化、臨床手順誘導、組織特徴付けを提供してもよく、従来の様相および新しく起こりつつある様相（たとえばＰＤＴ）を用いた画像誘導処置を可能にしてもよい。加えて、画像化装置を用いて、蛍光（たとえば体内由来の組織自己蛍光および／または体外由来の分子バイオマーカ標的化蛍光造影剤など）により得られる重要な生体および分子創傷情報を、Sibbald et al.により提案されるＮＥＲＤＳおよびＳＴＯＮＥＳのような(Sibbald et al. Increased Bacterial Burden and Infection: The Story of NERDS and STONES. ADV SKIN WOUND CARE 2006;19:447-61)、既存の、および新たに起こりつつある臨床創傷ケア評価および処置ガイドと相関付けてもよい。本装置を用いて得られる蛍光画像化データを用いて、細菌バランスおよび負荷を、創傷の表在レベルおよび深在レベルにおいて、空間的に、およびスペクトルで、特徴付けてもよい。本装置によって、リアルタイムの、非侵襲的な、画像誘導生検標的化、臨床手順誘導、組織特徴付けを提供してもよく、従来の様相および新しく起こりつつある様相（たとえば光力学療法、ＰＤＴ）を用いた画像誘導処置を可能にしてもよい。本装置を臨床環境内において用い、従来の臨床創傷ケア措置と統合してもよく、本装置は、感染性疾患の分野において明確な役割を有してもよい。同様に、従来の獣医学的医療を介する、動物およびペットの慢性創傷および急性創傷に対するリアルタイムの分析、モニタリングおよび治療に対して本装置を用いてもよいことにも注目されたい。
本装置は、患者の大きな同時発生集団ベースに対してのリアルタイムの創傷治癒評価を可能にしてもよい。特に、高齢者、糖尿病患者、免疫を抑制された個体、および拘束された個体は、循環の悪化および拘束からくる慢性創傷および他の皮膚の患難、たとえば、床ずれ、鬱血性潰瘍、および糖尿病性潰瘍などのような褥瘡の発生率が高くなる。これらの慢性的状態は医療コストを大きく増大させ、患者のクオリティ・オブ・ライフを下げる。これらの群の人々は数が増えつつあり、先進創傷ケア製品に対するニーズが大きくなることになる。本装置は、病院、救急診療所、長期看護施設、自宅内訪問医療、緊急救命室、および他の医療施設における重要な領域において慢性創傷および急性創傷をモニタリングする対費用効果の高い手段を可能にすることによって、患者の看護に影響を与えるであろう。さらに、そのような「手持ち式の」携帯可能な画像化装置は、看護職員および救急車
乗務員によって容易に持ち運ばれ、用いられてもよい。創傷の結合組織生成および再構築に関連する瘢痕化および細菌感染の早期同定は、現在は難しいが、検出され、適切に処置され得る。加えて、複数種類の創傷被覆剤（たとえばフィルム、親水コロイド、発泡剤、抗菌剤、アルギン酸塩、浸透性の）、ヒドロゲル、創傷洗浄剤、創傷清拭剤、組織工学製品（たとえば合成の、ポリマーに基づく生体組織および成長因子のような、皮膚置換物、代用物、および組織工学製品など）、創傷洗浄剤、医薬品、および物理療法を含む、先進創傷ケア製品における最近の発展も、ここに開発された装置からの恩恵を受けてもよい。なぜならば、本装置は、そのような処置の有効性を画像に基づいて経時的にモニタリングすることを可能にするであろうからである。物理療法は、水治療法、電気刺激、電磁気刺激装置、紫外線療法、高圧酸素療法、超音波装置、レーザ／発光ダイオード（ＬＥＤ）装置、および創傷画像化／文書化を含んでもよい。
創傷組織分析は、典型的には、皮膚創傷の治癒の評価に対して必要とされる。創傷における肉芽組織、線維素および壊死の割合、ならびに治療中のそれらの変化によって、創傷処置を誘導してもよい有用な情報を提供してもよい。画像解析は、高度な統計学的パターン認識および分類アルゴリズムを含んで、創傷および周囲の正常組織の光学的情報に基づき、本装置を用いて収集された蛍光創傷画像内において個々の画素を識別してもよい。このように、画像解析によって、全創傷領域、上皮化、肉芽、創蓋、壊死の、過剰増殖した肉芽、感染の、侵食の、および周囲組織縁部を含む創傷のさまざまな成分に、創傷画像をマッピングすることが可能であってもよい。このことは、創傷治癒速度の相対的に迅速な測定ができ、患者管理判断のガイドを知らせる、という利点を追加する。
図２５は、臨床創傷ケア環境における画像化装置に対する、計画された管理ワークフローを示す。本装置は、日常的な創傷評価、診断、処置、および応答の経時的モニタリングに容易に統合してもよく、本装置によって、適合的介入中における迅速な判断のために、創傷の重要な生体および分子情報をリアルタイムで与えてもよい。
本装置は、従来の臨床環境内における患者の創傷管理のための経時的な画像カタログ化のために、（たとえば、ますます多くの医者または他の医療専門家によって用いられるデスクトップおよびポケットＰＣなどのような）既存の医療コンピュータ基盤に容易に統合されてもよい。本装置のデータ無線受信送信能力によって、既存および将来の無線遠隔医療基盤を介して、創傷ケアのモニタリングおよび遠隔治癒を可能にしてもよい。本装置を用いて、必要不可欠な医療データ（たとえば創傷健康状態など）を、インターネット、またはセルラー電話、ＰＤＡもしくはスマートフォンサービスなどの無線サービスを介して、遠隔地に転送してもよく、それによって、遠隔医療介入を可能にし、戦場における創傷管理に対する軍事的医療適用におけるさらなる利用性を与えてもよい。本装置によって、創傷部位のリアルタイムの表面画像化を可能にしてもよく、本装置は、臨床環境において患者のすぐ傍で医療行為を行なう者によって容易に担持されてもよい。デジタルカメラ、セルラー電話、ＰＤＡ、ラップトップコンピュータ、タブレットＰＣ、ウェブカム、およびスマートフォンなどのような、対費用効果の高い、非常に高感度な市販のデジタル画像化装置を、画像取り込みまたは記録構成要素として用いて、本装置によって、画像に基づく創傷治癒および処置有効性追跡の文書化を提供してもよい。さらに、この技術を、「無線」モードにおいても機能するように適合させて、おそらくは、それを、市販のセルラー電話に埋込まれた高解像度デジタルカメラとの使用に対して適合させることにより、遠隔医療介入を可能にしてもよい。
ウェブに基づく遠隔医療および遠隔医療モニタリング基盤を利用することによって、画像化装置を創傷評価システムの「蓄積交換式」概念に統合してもよい。デジタル画像を提供することに加えて、そのようなシステムによって、診療ガイドラインの推奨事項を満たす包括的な臨床データのセットを呈示してもよい。現在開示される装置を、（たとえば画
像解析ソフトウェアを有する）コンピュータに基づく創傷評価システムに組込んで、医療施設において用いることにより、既存の臨床データベースを改善し、証拠に基づく実務ガイドラインの実施をサポートしてもよい。そのような統合された遠隔医療基盤を、有資格臨床医による日常的なモニタリングの恩恵を受けられるかもしれないが、現在はこのようなケアに対するアクセスを有さない、自宅または長期介護施設の患者をモニタリングすることに対して用いてもよい。本装置を、さらに、携帯型の手持ち式の、患者のすぐ傍で診療を行なうシステムへと発展させてもよく、それは、先進国および発展途上国における感染病の広がりを検出、モニタリング、処置および防止することにおける大きな進歩を呈示するだろう。このような知識は、定量的培養物を入手し難い環境において慢性創傷に対する治療を行なう開業医にとって入手可能な診断ツールを大きく改善するであろう。
本装置によって、光学およびデジタルズーム能力（たとえば一般的に入手可能なデジタル画像化装置に埋込まれたものなど）を用いたデジタル画像化を可能にしてもよい。静止画質、またはビデオ画質は、組織表面の空間的に高解像度の画像化を達成するよう、「高精細度」形式であってもよい。画像は、静止／コマ止めフレームとして、および／またはビデオ／動画形式にて記録されてもよく、パソコンを必要とする（たとえばＵＳＢを介して接続される）またはパソコンを必要としない（たとえばPictBridgeなど）標準的な画像化印刷プロトコルを用いて印刷されてもよい。画像／ビデオデータは、データアーカイブ保存ならびに／または画像表示および／もしくは解析／操作のために、パソコンに転送されてもよい。さらに、本装置は、有線または無線能力（たとえばBluetooth（登録商標）
）を用いて、データをプリンタまたはパソコンに転送してもよい。視覚化は、手持ち式の装置のスクリーン上において、および／または標準的な出力ビデオケーブルを用いてビデオスクリーン／モニタ（たとえば頭部装着型ディスプレイおよび眼鏡など）上において同時に表示することに加えて行なってもよい。本装置は、組合せた状態または別個の状態で、光学的波長および蛍光／反射強度情報を、画像化された場面の空間寸法とともに表示することによって、距離の経時的な定量的測定（たとえば組織形態／トポロジー変化をモニタリングすることなど）を可能にしてもよい。さらに、本装置により、たとえば、画像化解析能力および／または診断アルゴリズムを伴う専用のソフトウェアを用いて、画像および関連の患者の医療データのデジタル画像／ビデオ保存／カタログ化を可能にしてもよい。
画像解析
画像解析を、本装置とともに用いて、創傷および周囲の正常組織において、体外由来の光学的分子標的化プローブの複数の蛍光スペクトル（たとえば多重化画像化）における蛍光強度および相対的な変化を定量的に測定してもよい。蛍光性プローブの生体分布は、収集された蛍光画像に基づいて判断してもよく、これらを、個々の臨床創傷画像化セッション間で経時的にモニタリングして変化があるかどうかを見てもよい。本装置を用いて、スペクトルが独自の蛍光性プローブの各々およびすべての存在ならびに相対的変化を存在量において定量的に計測することにより、臨床作業者は、たとえば、図２１に一例が示される、特異的組織シグナル、細胞シグナルおよび分子シグナルが創傷の健康、治癒および応答状態との相関関係において表示される参照テーブルを用いることによって、所与の創傷の健康および／または治癒状態ならびに経時的な治療応答をリアルタイムまたは近リアルタイムで判断してもよい(Bauer et al., Vasc & Endovasc Surg 2005, 39:4から適合される)。これにより、臨床医によって、既存の技術を用いて他の態様では可能ではないであ
ろう、生体および分子情報に基づいて、創傷が治癒しつつあるかどうかを判断することが可能となってもよい。さらに、細菌／微生物の存在および存在量ならびにそれらの治療応答によって、創傷培養物に対する従来の細菌学的試験を伴う応答評価において遅延を引起す代わりに、治療法をリアルタイムで適合させる手段が提供されてもよい。
画像解析技術を用い、本装置を用いた画像化中において、視野内に配置された携帯可能
な蛍光基準を用いて、創傷の最初または第１の画像を較正してもよい。画像解析によって、自己蛍光により同定されるバイオマーカ、および体外由来の、標的化された、または標的化されない蛍光／吸収造影剤の使用により同定されるものを含む、創傷および周囲の正常組織が有する異なる生体（たとえば組織、細胞、および分子）成分を差別化するために、モニタ上において仮の色表示または擬似色表示を可能としてもよい。
このようなバイオマーカの例を、図２２に挙げ(Brem et al. Journal of Clinical Investigation, 117:5, 2007から適合される)、図２３に示す。図２３は、糖尿病性創傷を有する人々に対する健康な人々における創傷治癒のメカニズムを示す。健康な個体（左側）では、急性創傷治癒過程は、角化細胞、線維芽細胞、内皮細胞、マクロファージ、および血小板によって放出される複数の分子シグナル（たとえばサイトカインおよびケモカインの形式である）の統合を介して誘導および維持される。創傷により誘発された低酸素の間、マクロファージ、線維芽細胞および内皮細胞によって放出された血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、骨髄におけるｅＮＯＳのリン酸化および活性化を誘導し、その結果、ＮＯレベルの増加に至り、それは、骨髄ＥＰＣを循環に動員する引き金となる。たとえば、ケモカインＳＤＦ－１αは、これらＥＰＣの負傷部位へのホーミングを促進し、そこにおいて、それらは血管新生(neovasculogenesis)にかかわる。糖尿病のネズミモデル（右側
）では、骨髄におけるｅＮＯＳリン酸化が損なわれ、それは、骨髄の循環へのＥＰＣ動員を直接制限する。ＳＤＦ－１α発現は、糖尿病性創傷における上皮細胞および筋線維芽細胞において減少し、それは、ＥＰＣの創傷へのホーミングを妨げ、したがって、創傷治癒を制限する。（たとえばＨＢＯ療法を介して）創傷組織の酸素過剰状態を確立することは、多くのＮＯＳイソフォームを活性化し、ＮＯレベルを増大させ、循環に対するＥＰＣ動員を向上させることが示された。しかしながら、ＳＤＦ－１αの局所的投与が、これらの細胞の創傷部位へのホーミングの引き金を引くために必要とされた。これらの結果は、ＨＢＯ療法とＳＤＦ－１α投与との組合せは、糖尿病性創傷治癒を、単独または既存の臨床実施要項との組合せを加速する可能性のある治療上の選択肢であるかもしれないことを示唆する。
予め割当てられたカラーマップを用いて、結合組織、血液、微小血管分布、細菌、微生物などを含む創傷および周囲の正常組織の生体成分、ならびに蛍光で標識された薬物／薬剤を同時に表示してもよい。これにより、創傷領域の健康、治癒および感染状態のリアルタイムまたは近リアルタイム（たとえば１分未満）における視覚化が可能となってもよい。
画像解析アルゴリズムによって、以下の特徴のうちの１つ以上が与えられてもよい：
患者のデジタル画像管理
・さまざまな画像取得装置の統合
・すべての体外由来の蛍光造影剤を含むすべての画像化パラメータを記録する
・複数のスケールおよび較正環境
・組織／細菌自己蛍光および体外由来の物質蛍光シグナルの定量的計測のための、内蔵型スペクトル画像非混合および計算アルゴリズム
・便利な注釈ツール
・デジタルアーカイブ化
・ウェブ公開
基本的な画像処理および解析
・画像処理および定量的解析機能からなる完全な一式
画像つなぎ合わせアルゴリズムによって、一連の創傷のパノラマ画像または部分的に重複した画像が、単一の画像に、自動化モードまたは手動モードのいずれかにおいてつなぎ合わせることが可能となる。
・測定ツールの使用が容易
・処理パラメータの直感的設定
・便利な手動エディタ
レポート生成
・既存の臨床報告基盤または遠隔医療／ｅヘルス患者医療データ基盤に統合されてもよい専門的テンプレートを伴う強力な画像報告生成器。報告は、たとえば、ＰＤＦ、ワード、エクセルなどにエクスポートされてもよい。
自動化された解決策の大きなライブラリ
・定量的画像解析を含むさまざまな分野の創傷評価に対するカスタマイズされた自動化解決策。
画像解析アルゴリズム、技術またはソフトウェアを記載してきたが、この記載は、この画像解析を実施するための計算装置、システムおよび方法にも拡張する。
幹細胞療法および癌のモニタリング
本装置を、人間および／または動物における癌の画像化および検出に対して用いてもよい。本装置を用いて、患者における癌と周囲の正常組織との間における蛍光特性における固有の差異に基づいて、癌を検出してもよい。さらに、本装置を用いて、たとえば獣医学環境において、画像に基づくペットの癌の検出を行なってもよい。
さらに、本装置を、ヒトの疾患（たとえば創傷または癌）の実験動物モデルにおける癌のマルチスペクトル画像化およびモニタリングのためのリサーチツールとして用いてもよい。本装置を用いて、特に、蛍光性の（たとえば可視光波長範囲およびＮＩＲ波長範囲における）タンパク質形質移入された腫瘍細胞株を用いて、癌の動物モデルにおいて癌の存在を検出および／または画像化し、腫瘍の成長を追跡してもよい。
慢性創傷の再条件付けおよびそれらの治癒の加速に有用な既存の細胞療法ならびに台頭しつつある細胞療法の両方との関連において本装置を用いてもよい。このため、蛍光で標識された幹細胞を、本装置を用いた画像化前に、創傷部位に投与してもよい。多能性幹細胞（ＰＳＣ)、つまりすべてのより分化した幹細胞に対する前駆体は、すべて治癒に対し
て重要な細胞成分である、線維芽細胞、内皮細胞および角化細胞を含むさまざまな細胞種に分化することができる。非管理下にて行なわれたある臨床試験についての最近の報告では、自家骨髄およびその培養された細胞を直接適用することによって、難治性の慢性創傷の治癒が加速されるかもしれないことが示唆されている(Badiavas et al. Arch Dermatol
2003; 139(4): 510-16)。慢性創傷に存在する病理生理学的異常を考えると、幹細胞によって、最適治癒のために必要とされる皮膚成分、脈管成分および他の成分が再構築されるかもしれない可能性がある。本装置を用いて、標識された幹細胞を創傷部位において経時的に視覚化および追跡し、それらの生体分布および治療上の効果を判断してもよい。たとえば、上記の体外由来の蛍光分子標的化された物質を用いることにより、幹細胞の分化をｉｎ ｖｉｖｏで確認し、さらに、この処置に対する創傷の応答を判断する際の支援としてもよい。
たとえば、本装置を用いて、一般的に（たとえば前臨床の小動物実験癌モデルおよび他の臨床モデルにおいて）、癌腫瘍幹細胞および幹細胞一般を同定、追跡および／またはモニタリングしてもよい。一例を図に示す。さらに、本装置は、幹細胞を用いた疾患の治療を含む、臨床細胞療法の画像化に対して有用であってもよい。
ここで図１８を参照する。ａ）では、白色光を用いてマウスのモデルを示す。ｂ）では、蛍光画像化装置を用いて、マウスの個々の器官が明瞭に見える。ｃ）は、本装置を用いて画像化されたマウスの肝臓を示し、蛍光は見えない。ｄ）は、白色光におけるマウスの
肺を示す。ｅ）は、本装置を用いて画像化したマウスの肺を示し、癌腫瘍幹細胞が明るい蛍光点としてはっきりと見える。
ここで図１９を参照する。ａ）では、図１８のマウスのモデルの肝臓は蛍光画像化では可視ではない。ｂ）、ｄ）およびｆ）は、白色光におけるマウスの肺を示す異なる画像を示す。ｃ）、ｅ）およびｇ）は、本装置を用いて画像化されたマウスの肺を示す対応の画像を示し、癌腫瘍幹細胞を明るい蛍光点としてはっきりと示している。
図１９Ｈは、ヒトの卵巣腫瘍を持つヌードマウスの検出のための本装置の使用例を示す。ａ）は、ウイルス処置されたマウスおよびウイルス処置されなかった対照マウスの白色光画像であり、開いた腹腔を示す。ｂ）処置されたマウスおよび対照マウスの、対応の蛍光画像は、対照と比較して、腸間膜における腫瘍小結節における光学的に標識されたウイルスからのオレンジ色－赤色蛍光を示す（黄色矢印）。ｃ）は、腸間膜の拡大図を示し、ｄ）対照マウスと比較して、腫瘍小結節内におけるウイルス光学プローブの生体分布、およびミリメートル未満の腫瘍小結節の検出能力を示す（青色矢印）。プローブ蛍光はバックグラウンドの腸組織自己蛍光から区別されてもよいことに注目されたい。これらのデータは、たとえば、ウイルス療法および細胞療法を含むが、それらに限定はされない治療応答を画像化すること、および蛍光性の腫瘍標本の画像誘導手術切除に対する本装置の使用の可能性を示す（ｃ；挿入図）（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、＞６００ｎｍの発光（赤））。
図１９Ｉは、術後に別々の体外由来の緑色および赤色腫瘍細胞標的化プローブの蛍光性カクテルを投与された、マウス結腸腫瘍を有するヌードマウスにおける検出／視覚化のための本装置の使用例を示す。開いた腹腔のａ）白色光画像、およびｂ）対応のマルチスペクトル蛍光画像であり、緑色（緑色矢印）分子プローブおよび赤色（赤色矢印）分子プローブの両方の同時検出を示し、それをスペクトル非ミキシングソフトウェアを用いて解析してもよい。本装置を修正して、内視鏡画像化も可能にしてもよい。この例では、ｃ）剛性の内視鏡プローブを手持ち式の画像化装置に取付け、画像ａ、ｂ）におけるマウスから外科的に切除した組織のｄ）白色光画像およびｅ）蛍光画像を得た。これらのデータは、（臨床および研究に基づく）さまざまな検出、診断または処置モニタリング適用例に対してヒトおよび家畜の患者におけるｉｎ ｖｉｖｏでの携帯可能な内視鏡リアルタイムの蛍光画像化のために内視鏡プローブ付属品とともに本装置を用いることを示唆する。ｆ）（たとえば内視鏡能力を備えた）本装置は、ｉｎ ｖｉｖｏで用いられてもよい複数のスペクトルが独自の「プローブ」の蛍光画像化の能力があってもよい（４０５ｎｍの励起；４９０ｎｍから５５０ｎｍおよび＞６００ｎｍの発光チャネル）。
本装置を、ヒトおよび動物における癌のマルチスペクトル画像化および検出に対して用いてもよい。さらに、本装置を用いて、患者におけるそのような癌と周囲の正常組織との間の蛍光特性における固有の差異に基づいて癌を検出してもよい。さらに、たとえば、獣医学的環境内で、ペットまたは家畜などのような動物において、画像に基づく癌の検出のために、本装置を用いてもよい。
さらに、本装置は、ヒトの疾患（たとえば創傷および癌）の実験動物モデルにおける癌のマルチスペクトル画像化およびモニタリングのためのリサーチツールとして好適であってもよい。本装置を用いて、特に、蛍光性の（たとえば可視光波長範囲およびＮＩＲ波長範囲における）タンパク質形質移入された腫瘍細胞株を用いて、癌の動物モデルにおいて癌の存在を検出および／または画像化し、腫瘍の成長を追跡してもよい。
画像誘導
本装置は、さらに、たとえば外科手術手順において、染料またはマーカの使用がなくて
も、蛍光画像誘導を提供するのに有用であってもよい。ある組織および／または器官は、画像化装置を用いて観察されると、またはたとえばある励起光条件下では、異なる蛍光スペクトル（たとえば自家蛍光）を有してもよい。
図２０は、蛍光画像化により支援される外科手術に対する本装置の有用性を示す。本装置を用いた蛍光画像化の支援により、マウスのモデルが有するさまざまな器官は、白色光下においてよりもより明瞭に区別可能であろう。ｂ、ｃおよびｇは、白色光下におけるマウスのモデルを示す。ａ、ｄ～ｆおよびｈ～ｊは、本装置で画像化されたマウスのモデルを示す。
図２０Ｂは、小動物モデルを画像化するための本装置の使用例を示す。ここでは、マウスの背面の皮下脂肪ウインドウチャンバを、白色光下（ａ、ｃ）および蛍光下（ｂ、ｄ）で画像化する。本装置によって得られた高解像度の白色光画像および蛍光画像に注目されたい。足および顔は、ケージの寝床材料および食物粉材料からの自家自己蛍光のため、明るい赤色蛍光色に見える（４０５ｎｍの励起；４９０ｎｍから５５０ｎｍおよび＞６００ｎｍの発光チャネル）。
生体工学皮膚
いくつかの生体工学皮膚製品または皮膚等価物が、急性創傷および慢性創傷ならびに熱傷の処置向けに、市場で入手可能となっている。これらは、ヒトの創傷において開発され試験されてきた。皮膚の等価物は、線維芽細胞もしくは角化細胞またはそれらの両方などのような生細胞を含んでもよく、一方、他のものは、無細胞材料または生細胞の抽出物からなってもよい(Phillips.J Dermatol Surg Oncol 1993; 19(8): 794-800)。これらの構
築物の臨床効果は従来の「制御」療法よりも１５～２０％よいが、何によって適切な制御が構成されるかについては議論がある。生体工学皮膚は、「スマートマテリアル」として知られる生細胞を送達することによって働いてもよい。なぜならば、それらはそれらの環境に適合する能力があるからである。これらの生きた構築物の一部は成長因子およびサイトカインを放出することができるという証拠がある(Falanga et al. J Invest Dermatol 2002; 119(3): 653-60)。体外由来の蛍光性分子物質をそのような皮膚代用物との関連に
おいて用いることにより、移植の完全性、および治療法に対する創傷の生体応答を判断してもよい。全厚みにわたる皮膚欠陥の治癒は、真皮成分および上皮成分の大規模な合成ならびに再構築を必要とするかもしれない。線維芽細胞はこの過程において重要な役割を演じ、最新世代の人工真皮代用物に組込まれつつある。
ここに記載される画像化装置を用いて、皮膚代用物に接種された線維芽細胞の結果および接種された線維芽細胞の細胞遊走に対する影響を判断してもよく、創傷部位への移植後における真皮代用物劣化を判断し得る。創傷は、自家線維芽細胞を接種された真皮代用物または無細胞代用物で処置されてもよい。次いで、蛍光性細胞マーカで標識された接種線維芽細胞を、創傷において、蛍光画像化装置で検出し、次いで、たとえば上記のようにして、画像解析を用いて定量的に評価してもよい。
ポリマーに基づく治療薬
創傷ケアのために作られた市販の医療用ポリマー製品が数多くある。たとえば、Rimon Therapeuticsは、薬物の使用なしで、それら自体において、およびそれら自体から生体活性を有する医療用ポリマーであるTheramers（商標）(www.rimontherapeutics.com)を製造している。Rimon Therapeuticsは、４０５ｎｍ励起光で励起されると独自の蛍光を発するよう製造される以下のような創傷ケア製品：創傷または他の虚血組織において新たな血管の発達（つまり血管新生）を誘発するAngiogenic Theramer（商標）；組織が弱められる
かまたは破壊される数多くの状況において関係付けられる、遍在性の酵素群であるマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の活性を阻害するMI Theramer（商標）；哺乳類の
細胞を傷付けることなくグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌を死滅させる熱可塑性物質であるAM Theramer（商標）；および体温付近で液体から強いゲルに可逆的に変化するポ
リマーであるThermaGel（商標）を製造している。これらは、各々、たとえば４０５ｎｍ
の光で、より長い波長の蛍光発光で励起されるよう選択される蛍光染料または蛍光ナノ粒子の添加によって蛍光を発するようにされ得る。
画像化装置を用いることにより、このような蛍光性ポリマー剤の適用を、蛍光画像化により、リアルタイムで誘導してもよい。これにより、Theramer剤を正確に（たとえば局所的に）創傷部位に送達／適用することができる。創傷に対する薬剤の適用後、次いで、蛍光画像化装置を用いて、Theramerの創傷に対する治療効果を判断し、これらの創傷における生体分布を、経時的に、ｉｎ ｖｉｖｏで、非侵襲的に追跡してもよい。さらに、おそらくは別の蛍光発光波長を有する分子ビーコンを、創傷酵素（たとえばＭＭＰ）の存在下で蛍光発光し得るMI Theramer（商標）に添加することも可能であり、これによって、MI Theramer（商標）に対する創傷の応答をリアルタイムで示してもよい。創傷部位に対する画像誘導されたTheramerの適用に対して１つの蛍光発光を用い、治療応答モニタリングのために別の異なる蛍光発光を用い、他の測定のために他の蛍光発光を用いることが可能であるかもしれない。ＭＭＰ阻害および抗菌処置の相対的有効性を同時に経時的に判断してもよい。画像解析を用いて、創傷におけるこれらのシグナルの蛍光の変化のリアルタイムの比較が可能であろう。これは、装置に対して定量的な局面を加え、その臨床上の有用性を増大させる。
他のカスタムの、生体に安全な蛍光剤を、創傷ケアに対して現在用いられている以下の材料に添加してもよいことに注目されたい。次いで、蛍光材料を、本装置を用いて画像化しモニタリングしてもよい。
・湿性創傷被覆剤：これは、これまでの創傷被覆剤と比較して、よりよい治癒率のため、湿性促進環境を与える。これらの創傷被覆剤について製造業者がターゲットとする主な消費者ベースは、褥瘡および鬱血性潰瘍などの慢性創傷で苦しむ６５歳以上の人々である。糖尿病およびその結果進行した潰瘍に苦しむ人々はターゲット人口の一部を形成する。
・ヒドロゲル：これは乾いた創傷に水分を与え、より速い治癒のための好適な環境を形成する。それらのさらなる特徴は、それらを感染創傷において用いてもよいという点である。これらは、乾いた創傷から軽度の滲出性の創傷に対してまで設計される。
・親水コロイド創傷被覆剤：親水コロイドは創床を封止し、水分の損失を防ぐ。それらは、滲出物を吸収するとゲルを形成し、水分を有する治癒環境を与える。これらは、感染を伴わない、経度の創傷から中程度の滲出性の創傷にまで用いられる。
・アルギン酸創傷被覆剤：これらは創傷滲出物を吸収して、治癒のための水分を有する環境を提供するゲルを形成する。それらは、主に、重度の滲出性の創傷に対して用いられる。
・発泡創傷被覆剤：これらは創傷の排出物を吸収し、水分を有する創傷表面を維持して、創傷治癒の助けとなる環境を可能にする。これらは、中程度の滲出性の創傷に対して用いられる。
・透明フィルム創傷被覆剤：これらは、非吸収性であるが、水蒸気の透過を可能にし、したがって、水分を有する創傷表面を保証する。それらは、乾いた創傷から軽度に滲出性の創傷に対してまで意図されるものである。それらの例には、アルギン酸塩発泡透明フィルム創傷被覆剤が含まれる。
・抗菌剤：これらは、創傷を消毒する抗菌作用を与える。特に重要なのは、ナノ結晶性銀創傷被覆剤の使用である。バイオバーデン、特に、細菌から放出された、治癒を妨害し痛みおよび滲出を引起すプロテアーゼおよび毒素の蓄積が、銀の延長放出で有意に低減される。
・活性創傷被覆材：これらは非常に先進の組織工学製品を含む。バイオマテリアルおよび皮膚代用物はこの分類に入り；これらは、全体的に、ヒアルロン酸およびコラーゲンのような生体高分子からなるか、またはナイロンのような合成ポリマーと結合した生体高分子からなる。これらの創傷被覆剤は、創傷組織と直接的または間接的に相互作用することによって、創傷治癒を活発に促進する。皮膚代用物は、皮膚の構造および機能の役に扮する生体工学装置である。
・ヒアルロン酸：これは細胞外基質の天然成分であり、肉芽組織の形成、再上皮化および再構築において重要な役割を演ずる。ヒアルロン酸は、皮膚に対して水分補給を行ない、吸収剤として作用する。
ここに開示される装置を用いて画像化されてもよい他の創傷ケア製品は、Theramer、銀含有ゲル（たとえばヒドロゲル）、人工皮膚、ＡＤＤ幹細胞、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ、およびヒアルロン酸を含む。蛍光剤を他の製品に添加して、本装置を用いた画像化を可能にしてもよい。いくつかの場合においては、これらの製品は既に発光性であってもよく、蛍光剤の添加を必要としなくてもよい。
本装置を用いて、さらに、そのような処置の効果を経時的にモニタリングしてもよい。
食物製品に対する適用
画像化装置は、食物製品（たとえば精肉製品）の汚染をモニタリングするのに有用であってもよい。これは、たとえば、精肉業、養鶏業、酪農業、漁業および農業における食物／動物系製品の調理において有用であってもよい。本装置は、このセクタ内における分析検査所業務に対する統合された集学的アプローチの一部として用いられてもよく、それによって、試験のための標本を得るための、画像に基づく汚染の検出および誘導を含む能力が与えられてもよい。食物製品に対する細菌および他の微生物の肉汚染／混入のレベルのリアルタイムの検出、同定およびモニタリングに対して本装置を用いてもよい。それを、食物処理工場環境における細菌汚染追跡に対して用いてもよく、そのようにして、画像に基づく食物の安全性および品質の判断法を提供してもよい。本装置が手持ち式で、コンパクトで携帯可能である実施形態では、画像化装置は、細菌／微生物汚染に対する食物製品の安全性を判断するよう、食品調理エリアにおいて有用であってもよい。処理中、および最終的な食物製品において、たとえば、食品安全性および品質管理検査過程の一部として、収集または標本化された肉標本（および調理表面）において細菌／微生物を相対的に迅速に検出および分析するために本装置を用いてもよい。本装置を、精肉業、園芸業、および水産養殖業において、食物の安全性および品質に対する要件を満たす食物安全性検査／検出手順を実施する際に用いてもよい。本装置を用いて、食物汚染物質、たとえば精肉業、養鶏業および漁業において見られる汚染物質を検出してもよい。この技術は、糞便汚染検出システムとして有用であってもよく、なぜならば、糞便細菌は、本装置によって容易に検出されるであろうポルフィリンを産生するからである。
食物試料および処理ラインにおけるリステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)（ＬＭ）などのような食物媒介性病原体の検出および正確な同定は、食物品質保証を確実にすること、および食物供給における細菌病原体の大発生を追跡することの両方において重要であろう。食物製造および処理施設において用いられる現在の検出法は、典型的には、装置の複数無作為表面試料採取（たとえば綿棒採取など）、およびその後に行な
われる、典型的には２４～７２時間内にＬＭの存在の定量的確認を与えるであろう、分子に基づく診断アッセイ（たとえばリアルタイムのポリメラーゼ連鎖反応、ＲＴ－ＰＣＲ）に依存する。しかしながら、時間および費用の制約のため、典型的には、所与の食物製造施設のうち無作為抽出で選択されたゾーンのみが病原体汚染に関して一度に検査され、「初回通過」した装置の表面綿棒採取中におけるサンプリング不足の大きな可能性は、病原体の未検出をもたらす結果となり、悲劇的な健康問題および経済問題を引起すかもしれない。加えて、ｉ）「初回通過」綿棒採取中においてすべての表面領域を迅速にサンプリングして高い感染確率を有する領域を同定できないこと、ii）この最初のスクリーニング過程を視覚的に文書化できないこと（たとえば、今日まで、利用可能な画像化法はない）、iii）検査所結果を得る際の遅れ、iv）現在の方法に関連付けられる高いコスト、および
ｖ）より重要なことには、致命的な病原体感染を見逃す可能性は、食物媒介性病原体の早期および正確な検出を、対費用効果が高いように改善する努力を促した。
本装置は、そのような病原体を相対的に迅速かつ正確に検出する方法を提供することにおいて有用であってもよい。非常に特異的な遺伝子プローブ技術を用いて、生存可能なリステリア・モノサイトゲネスのみを他のリステリア種から明快に同定（および可視化）してもよい多色蛍光プローブ「カクテル」（たとえば２つ以上の造影剤の組合せ）のアッセイと共に本装置を用いてもよい。これにより、生きているＬＭをリアルタイムで特異的に検出することが可能であってもよく、おそらくは、時間のかかる標準的な増菌の必要性を最小限にするであろう。さらに、この方法は、エンテロバクター・サカザキ(Enterobacter sakazakii)、カンピロバクター(Camylobacter)種（カンピロバクター・コリ(C. coli)
、カンピロバクター・ジェジュニ(C. jejuni)およびカンピロバクター・ラリ(C. lari）
）、大腸菌群およびエシェリキア・コリ種の細菌（ラクトース陰性およびインドル陰性エシェリキア・コリ株を含む）、サルモネラ(Salmonella)（属）、スタフィロコッカス・アウレウス種に属するすべての細菌、および別に、ブドウ球菌(Staphylococcus)属に属するすべての細菌、ならびにシュードモナス・エルギノーサを含む、他の対象の病原体の検出を含むよう拡張されてもよい。他の細菌は、好適なプローブまたは好適なプローブの組合せを選択することにより検出可能であってもよい。たとえば、２つ以上の造影剤の組合せを、ある細菌に対して特異的であるように設計してもよく、その結果、画像化装置を用いて画像化した際に独自の検出可能な蛍光の特性をもたらしてもよい。
（たとえば、複数標的プローブまたはプローブの組合せを含む、適用される体外由来の細菌特異的造影剤と組合された場合）画像化装置は、相対的に迅速な食物調理の「初回通過」スクリーニング、および標的に向けられる綿棒試料採取および微生物試験のための表面の取扱いのために用いられてもよい。本装置は、相対的に迅速な、画像に基づく設備および食物製品の任意の表面の調査を可能にしてもよく、食物媒介性細菌／病原体の蛍光の特性をリアルタイムで捉えてもよい。本装置を、たとえば、上記のように、非常に特異的な遺伝子プローブ技術を用いて、生存可能なリステリア・モノサイトゲネスのみを他のリステリア種から明快に同定（および可視化）してもよい多色蛍光プローブ「カクテル」（およびその組合せ）のアッセイと共に用いてもよい。そのようなプローブ「カクテル」は、そのような病原体に対し感度を有するとして公知であり、かつ特性の蛍光応答を与えるとして公知であるある特定のプローブの組合せに基づいて、具体的にある病原体を標的化するよう設計されてもよい。そのような病原体の検出に加えて、本装置によって、異なる株の存在および／または位置を、それらの異なるサイン蛍光応答に基づいて区別できてもよい。
図２６は、食物供給における肉製品のリアルタイムの検査に対する画像化装置の使用例を示す。ここで、豚肉片のａ）白色光画像化およびｂ）対応の自己蛍光画像化は、骨および腱（白色矢印）、脂肪および筋肉を含むさまざまな組織間における差異を示す。骨の「縁部切込み」のｃ）白色光画像化およびｂ）対応の自己蛍光画像化であり、ここにおいて
は、軟骨（青色矢印）は、蛍光下、コラーゲン自己蛍光のため、明るい緑色に見え、一方、骨髄を含むさまざまな種類の内部骨組織（赤色矢印）は蛍光を用いて区別され得る。後者の観察は、さらに、上述のとおり、ヒトおよび家畜の患者の整形外科手術中におけるリアルタイムの蛍光画像誘導に対する手持ち式の光学画像化装置の使用を示唆する（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、＞６００ｎｍの発光（赤））。
図２７は、食物供給における肉製品のリアルタイムの検査に対する画像化装置の使用例を示す。ここで、３７℃で２日間維持された豚肉片のａ）白色光画像化およびｂ）対応の自己蛍光画像化を示す。自己蛍光画像化は、肉の表面上における、たとえば、スタフィロコッカス・アウレウスおよびエシェリキア・コリを含む混合細菌汚染の存在を示す（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、＞６００ｎｍの発光（赤））。
表面汚染
画像化装置は、医療環境における「表面細菌汚染」の検出のような、表面汚染の検出に対して有用であってもよい。本装置は、汚染が主な感染源である病院、長期ケア施設、および高齢者施設におけるさまざまな表面／物質／器具（特に、外科手術に関するもの）上における細菌／微生物および他の病原体の存在の検出および画像化に対して用いてもよい。本装置は、指標となる有機体の標準的検出、同定および列挙、ならびに病原体の対応策と関連付けて用いてもよい。
図２８は、汚染物質の環境での試料化／検出の例における、土壌および藻類試料のリアルタイムの検査に対する画像化装置の使用例を示す。土壌および鉱物試料を含むペトリ皿のａ）白色光画像およびｂ）対応の自己蛍光画像である。ｃ）蛍光性の土壌汚染物質／有害物質を検出するよう用いられる画像化装置の例である。ここで、たとえば、フルオロセインで標識された流体を蛍光画像化前に土壌に添加して、環境汚染物質の検出およびモニタリングに対する画像化装置の使用の可能性を示す。ｄ）は、検査所条件下で成長させた緑色藻類培養物の白色光画像およびｅ）自己蛍光画像を得るよう用いられる画像化装置の例であり、水の状態（たとえば飲料水浄化／安全性試験、または大型製造工場における藻類成長など）をリアルタイムで蛍光画像に基づいてモニタリングすることに対する本装置の利用可能性を示す。植物の病気を検出するよう用いられる画像化装置の例として、ｆ）は一般的な家庭用植物の白色光画像を示し、一方、ｇ）は、明るい赤みがかった茶色に見える健康な葉の組織と比較して、明るい緑色（黄色矢印）に見える、植物の葉に影響を与えている真菌の感染の、対応の自己蛍光画像を示す（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、＞６００ｎｍの発光（赤））。したがって、本装置は植物由来物質の画像化に対して有用であろう。
図２８Ｂは、公共の環境および私的環境における、白色光下では肉眼では見えない体液の汚染の検出に対して用いられる画像化装置の使用例を示す。便座および浴室化粧テーブル上部を汚染する体液のａ）白色光およびｂｃ）対応の自己蛍光である。これらのデータは、画像誘導標的化試料採取、清掃またはモニタリングのために、おそらくは有害な生体／感染性流体／試料による表面汚染を検出するのに画像化装置を用いてもよいことを示唆する（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、＞６００ｎｍの発光（赤））。
図２８Ｃは、蛍光画像化を用いる手術器具の細菌汚染（ｂ；緑色矢印）の検出に対する本装置の使用例を示す（４０５ｎｍの励起；４９０ｎｍから５５０ｎｍおよび＞６００ｎｍの発光チャネル）。
法医学における使用
表面汚染物質および標的を画像化するよう画像化装置を使用することは法医学面での適
用例において有用であってもよい。たとえば、本装置は、非生体表面上における潜伏指紋および体液の法医学的検出に有用であってもよい。本装置は、潜伏指紋および体液ならびに他の法医学上の対象となる他の物質を（たとえば白色光、蛍光および／または反射で）デジタル画像化するための、相対的に安価で、コンパクトで携帯可能な手段を提供してもよい。前者は、市販の指紋蛍光染料を用いて蛍光を放つようにされてもよく、後者は、流体の自己蛍光または体外由来的に適用された「標的化された」蛍光染料剤（Luminolなど
）を用いて検出してもよい。画像はデジタルで記録されてもよい。さらに、本装置を、挫傷を検出する検視手順中に用いてもよい。
図２９は、体外由来の蛍光性漏洩追跡子染料を用いる液体漏洩のリアルタイムの蛍光検出を行なうための画像化装置の使用例を示す。ａ）典型的な蛇口の白色光画像、ｂ）対応の蛍光画像（漏洩する流体の存在を示す（蛍光染料が加えられた状態である）、および白色光と蛍光との合成画像である。漏洩（この例においては水）は、白色光下では可視ではないが、蛍光を用いると容易に検出されることに注目されたい。これらのデータは、相対的に迅速に、画像に基づいて、液体／流体の漏洩を追跡および検出することに対して、画像化装置は有用であろうことを示唆する（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、＞６００ｎｍの発光（赤））。
図３０は、表面汚染物質のリアルタイムの蛍光検出に対する画像化装置の使用例を示す。ａ）典型的な検査所の検査台表面の白色光画像、およびｂ）画像化装置を用いて画像化されるべき領域を示す。ｃ）蛍光画像化を用いて、白色光下（ａ、ｂ）では容易には視覚化されない汚染物質を検出してもよい。
さらに、画像化装置を用いての潜伏指紋の検出を、たとえば、蛍光染料を用いてテーブル表面上の指紋隆線を強めるようにして行なってもよい。これは、たとえば、バックグラウンドの表面に対して指紋のコントラストを明確にするよう瞬間接着剤（たとえばシアノアクリレート）と組合された蛍光染料を含むことによってなされてもよい。遠赤および近赤外線蛍光染料を用いてバックグラウンドの自己蛍光の可能性を減じてもよい。これらのデータは、たとえば、法医学面での適用例における、相対的に迅速な、画像に基づく、非生体汚染物質および生体汚染物質ならびに指紋の検出を行なうことに対して、画像化装置を使用することを示唆する（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、＞６００ｎｍの発光（赤））。
さらに、本装置は、偽造品対策における適用例において有用であってもよい。図３１は、画像化装置が、ａ）白色光モードおよびｂ、ｃ）自己蛍光モードにおいて一般的な通貨（この例においては２０ドルカナダ紙幣）を画像化するために用いられる例を示し（ａ）、特別な偽造品対策手段を蛍光下で見てもよく、つまり埋込まれた蛍光ファイバ（ｂ）および埋込まれた紙幣の透かし（ｃ）をスペクトルにより区別し得る（矢印）。これらのデータは、偽造品対策目的のために本装置を用いてもよいことを示唆する（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、＞６００ｎｍの発光（赤））。
カタログ化
画像化装置は、蛍光に基づいて実験動物のような動物をカタログ化することを可能にしてもよい。図３２は、実験動物に対する識別「バーコード」タグ付けのリアルタイムの蛍光検出を行なうことに対する画像化装置の使用例を示す。この図は、ａ）典型的な実験ラットの白色光画像、およびｂ）蛍光バーコードでタグ付けされたラットの蛍光画像を示す。バーコードパターン／バーとの組合せにおける複数の蛍光染料／色の使用は、たとえば、経時的リサーチ研究のための動物の「多重化されたカタログ化」に対して用いられてもよい。これらのデータは、たとえば、ｃ）研究検査室における「病原体汚染物質」動物コロニーにおける使用、および動物の遺伝子型同定（たとえば遺伝子組換動物、ｃにおける
挿入図）に関する、相対的に迅速な高出力の画像に基づく実験動物のバーコードカタログ化に対する画像化装置の使用を示唆する（４０５ｎｍの励起、５００ｎｍから５５０ｎｍの発光（緑）、＞６００ｎｍの発光（赤））。さらに、在庫追跡および店頭追跡のような、他の適用例における、蛍光に基づくバーコード化または他のコード化システムの画像化に対して本装置を用いてもよい。
装置のためのキット
画像化装置は、たとえば、本装置および蛍光を発する造影剤を含むキットにおいて提供されてもよい。造影剤は上に記載されるもののうちの任意の１つ以上の造影剤であってもよい。たとえば、キットが創傷モニタリング適用例のためのものである場合、造影剤は創傷においてバイオマーカを標識するためのものであってもよい。
図３３は、画像化装置を含むキットの一例を示す。ａ）は、取っ手および接触感応型表示スクリーンを示し、ｂ）は外部ハウジングおよび励起光源を示す。画像化装置を用いて、画像に基づく創傷評価または非創傷画像化適用例のために、人間の患者および家畜の患者の両方の身体表面を走査してもよい。本装置および任意の付属品（たとえば電気／バッテリ電源）、考えられ得る体外由来の蛍光造影剤など）を、臨床環境および非臨床環境（遠隔地、自宅看護環境および研究検査室環境を含む）内における移動のために、ハードケースの容器に便利なように入れてもよい。
化粧または皮膚科学用途
さらに、画像化装置を、化粧品または皮膚科学関連製品を画像化するために用いてもよい。
図３４は、化粧品の画像化に対する本装置の使用例を示す。たとえば、４つの市販の化粧クリームが、ａ）白色光画像化モードおよびｂ）蛍光画像化モードにおいて示されており、クリームとバックグラウンドの皮膚との間における蛍光コントラストを示している。これらのデータは、化粧品の存在および考えられ得る生体的影響（たとえば皮膚の水和、コラーゲン再構築、日焼けダメージの修復、皮膚剥離など）ならびに／または皮膚病薬剤もしくは薬物の存在および考えられ得る生体的影響を画像化する際に用いることに対する手持ち式画像化装置の使用の可能性を示す（４０５ｎｍの励起；４９０ｎｍから５５０ｎｍおよび＞６００ｎｍの発光チャネル）。
画像化装置を白色光モードおよび蛍光モードにおいて用いて、これらの処置の投与を改善し、それらの有効性を経時的に非侵襲的かつ定量的にモニタリングしてもよい。他の画像化様式、たとえば特に熱画像化法との組合せで本装置を用いてもよい。
さらに、本装置を用いて、抗菌剤、抗生物質剤または消毒剤をテストしてもよい。本装置によって提供される蛍光画像化を、たとえば白色光画像化との組合せにおいて用いて、たとえば創傷治療のために、細菌培養物および他のモデルシステムにおいて、薬剤の送達、最適化および評価中において、薬物処置の有効性を定量的に検出してもよい。
ここに記載されるすべての実施例および実施形態は例示目的のみのためのものであり、限定的であるようには意図されない。当業者であれば、他の変形物が可能であることを理解するであろう。言及される引用例は、すべて、それらの全体をここに引用により援用する。

Claims (55)

  1. 蛍光に基づく標的の画像化およびモニタリング用装置であって：
    前記標的を照射するための光を発する光源を含み、前記光は前記標的に関連付けられる少なくとも１つのバイオマーカが蛍光を発するようにする少なくとも１つの波長または波長帯域を含み；前記装置はさらに、
    前記蛍光を検出するための光検出器を含む、装置。
  2. 前記光検出器と整列するフィルタホルダをさらに含み、前記フィルタホルダは前記光検出器と選択的に整列可能な複数の光学フィルタを有し、各光学フィルタは検出されるべきそれぞれの波長または波長帯域の光を選択するためのものである、請求項１に記載の装置。
  3. 前記標的は、手術部位、創傷、腫瘍、器官、皮膚標的、生体標的、非生体標的、食物製品、植物系物質、口腔標的、耳鼻咽喉標的、眼球標的、生殖器標的、および肛門標的からなる群から選択される、請求項１または２に記載の装置。
  4. 前記装置のすべての構成要素は携帯可能な枠上に取付けられる、請求項１から３のいずれかに記載の装置。
  5. 前記装置は定置型の台の上に取付けられる、請求項１から３のいずれかに記載の装置。
  6. 前記装置から前記標的までの距離を測定するための手段をさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の装置。
  7. 前記距離を測定するための手段は、一定の距離をおいて離して設けられ、前記装置から前記標的までの距離を三角測量するための少なくとも２つの光源を含む、請求項６に記載の装置。
  8. 前記距離を測定するための手段は、前記装置から前記標的までの距離を測定するための超音波源を含む、請求項６に記載の装置。
  9. 前記距離を測定するための手段は、前記装置から前記標的までの距離を測定するための物理的度量器を含む、請求項６に記載の装置。
  10. データの送受信のためのデータポートをさらに含む、請求項１から９のいずれかに記載の装置。
  11. 前記少なくとも１つのバイオマーカは、細菌、真菌、酵母、胞子、ウイルス、微生物、寄生生物、結合組織、組織成分、滲出物、ｐＨ、血管、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、微生物、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、上皮増殖因子、上皮細胞膜抗原（ＥＣＭＡ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ－１）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、ラミニン、フィブリン、フィブロネクチン、線維芽細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、メタロプロテイナーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）、惹起性内皮ＮＯＳ、細胞のリソソーム、マクロファージ、好中球、リンパ球、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、抗神経ペプチド、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、好中球エラスターゼ、カテプシン、アルギナーゼ、線維芽細胞、内皮細胞および角化細胞、角化細胞増殖因子（ＫＧＦ）、マクロファージ炎症蛋白－２（ＭＩＰ－２）、
    マクロファージ炎症蛋白－２（ＭＩＰ－２）、およびマクロファージ走化タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、多形核好中球（ＰＭＮ）、マクロファージ、筋線維芽細胞、インターロイキン１（ＩＬ－１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ｃ－ｍｙｃ、ベータ－カテニン、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）およびＭＭＰ阻害物質からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の装置。
  12. 前記光は約４００ｎｍから約４５０ｎｍの波長を含む、請求項１から１１のいずれかに記載の装置。
  13. 前記光は、約４５０ｎｍから約５００ｎｍの範囲、約５００ｎｍから約５５０ｎｍの範囲、約６００ｎｍから約６５０ｎｍの範囲、約６５０ｎｍから約７００ｎｍの範囲、約７００ｎｍから約７５０ｎｍの範囲、およびそれらの組合せから選択される波長帯域を含む、請求項１から１２のいずれかに記載の装置。
  14. 前記少なくとも１つのバイオマーカの蛍光データを記録するためのメモリをさらに含む、請求項１から１３のいずれかに記載の装置。
  15. 前記少なくとも１つのバイオマーカの蛍光スペクトルを、予め定められたバイオマーカの蛍光スペクトルの参照テーブルと比較するためのプロセッサをさらに含む、請求項１４に記載の装置。
  16. 蛍光に基づく標的の画像化およびモニタリング用キットであって、
    請求項１から１５のいずれかに記載の装置；および
    前記装置によって検出可能な蛍光波長または波長帯域で前記標的のバイオマーカを標識するための蛍光発光造影剤を含む、キット。
  17. 前記バイオマーカは細菌であり、前記造影剤はアミノレブリン酸（ＡＬＡ）またはＰｐＩＸである、請求項１６に記載のキット。
  18. 前記造影剤は、蛍光染料、色素産生染料、量子ドット（Ｑドット）、分子ビーコン、蛍光剤を有するナノ粒子、および散乱ナノ粒子または吸収ナノ粒子からなる群から選択される、請求項１６に記載のキット。
  19. 前記造影剤は、前記バイオマーカを標的化するための少なくとも１つの部分を含む、請求項１８に記載のキット。
  20. 前記少なくとも１つの部分は、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、オリゴマー、受容体結合分子、酵素阻害物質および毒素からなる群から選択される、請求項１９に記載のキット。
  21. 前記バイオマーカは、細菌、真菌、酵母、胞子、ウイルス、微生物、寄生生物、結合組織、組織成分、滲出物、ｐＨ、血管、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、微生物、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、上皮増殖因子、上皮細胞膜抗原（ＥＣＭＡ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ－１）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、ラミニン、フィブリン、フィブロネクチン、線維芽細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、メタロプロテイナーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）、惹起性内皮ＮＯＳ、細胞のリソソーム、マクロファージ、好中球、リンパ球、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、抗神経ペプチド、中性エンドペプチ
    ダーゼ（ＮＥＰ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、好中球エラスターゼ、カテプシン、アルギナーゼ、線維芽細胞、内皮細胞および角化細胞、角化細胞増殖因子（ＫＧＦ）、マクロファージ炎症蛋白－２（ＭＩＰ－２）、およびマクロファージ走化タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、多形核好中球（ＰＭＮ）、マクロファージ、筋線維芽細胞、インターロイキン１（ＩＬ－１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ｃ－ｍｙｃ、ベータ－カテニン、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）およびＭＭＰ阻害物質からなる群から選択される、請求項１６に記載のキット。
  22. 画像パラメータを測定または較正するための較正標的をさらに含む、請求項１６から２１のいずれかに記載のキット。
  23. 蛍光に基づく標的の画像化およびモニタリング方法であって、
    少なくとも１つのバイオマーカを蛍光発光させる少なくとも１つの波長または波長帯域の光を発する光源で前記標的を照射すること；および
    前記少なくとも１つのバイオマーカの蛍光を画像検出器で検出することを含む、方法。
  24. 前記標的は、手術部位、創傷、腫瘍、器官、皮膚標的、生体標的、非生体標的、食物製品、植物系物質、口腔標的、耳鼻咽喉標的、眼球標的、生殖器標的、および肛門標的からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記蛍光を検出することは、前記バイオマーカの蛍光帯を検出することを含む、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記少なくとも１つのバイオマーカの蛍光帯を、予め定められたバイオマーカの蛍光スペクトルの参照テーブルと比較することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記少なくとも１つのバイオマーカは、細菌、真菌、酵母、胞子、ウイルス、微生物、寄生生物、結合組織、組織成分、滲出物、ｐＨ、血管、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、微生物、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、上皮増殖因子、上皮細胞膜抗原（ＥＣＭＡ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ－１）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、ラミニン、フィブリン、フィブロネクチン、線維芽細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、メタロプロテイナーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）、惹起性内皮ＮＯＳ、細胞のリソソーム、マクロファージ、好中球、リンパ球、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、抗神経ペプチド、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、好中球エラスターゼ、カテプシン、アルギナーゼ、線維芽細胞、内皮細胞および角化細胞、角化細胞増殖因子（ＫＧＦ）、マクロファージ炎症蛋白－２（ＭＩＰ－２）、マクロファージ炎症蛋白－２（ＭＩＰ－２）、およびマクロファージ走化タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、多形核好中球（ＰＭＮ）、マクロファージ、筋線維芽細胞、インターロイキン１（ＩＬ－１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ｃ－ｍｙｃ、ベータ－カテニン、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）およびＭＭＰ阻害物質からなる群から選択される、請求項２３から２６のいずれかに記載の方法。
  28. 前記標的における選択されたバイオマーカを少なくとも１つの蛍光発光造影剤で標識付けすることをさらに含む、請求項２３から２７のいずれかに記載の方法。
  29. 前記造影剤はアミノレブリン酸（ＡＬＡ）である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記造影剤は、蛍光分子、色素産生染料、量子ドット（Ｑドット）、分子ビーコン、蛍光剤を有するナノ粒子、および散乱ナノ粒子または吸収ナノ粒子からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記標的における前記選択されたバイオマーカを２つ以上の造影剤の組合せで標識することを含み、前記組合せは前記選択されたバイオマーカに特異的である、請求項２８～３０のいずれかに記載の方法。
  32. 請求項１から１５のいずれかに記載の装置を設けることをさらに含む、請求項２３から３１のいずれかに記載の方法。
  33. 照射された標的を別々の時間間隔で画像化して、前記標的からの蛍光シグナルからなる複数の画像を得ること、および各画像からの前記蛍光シグナルを評価して、前記蛍光シグナルにおける変化を判断することをさらに含み、前記変化は前記標的における変化を示すものである、請求項２３から３２のいずれかに記載の方法。
  34. 前記判断された変化を、既知のまたは期待される変化と比較する、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記標的は生体標的であり、前記標的を評価することにより、治療処置の効果を経時的にモニタリングする、請求項３３または３４に記載の方法。
  36. 前記治療処置は、薬物処置、薬物を含有するバイオポリマーを用いた処置、創傷郭清、光力学治療、高圧酸素療法（ＨＯＴ）、低レベル光線療法、抗マトリックスメタロプロテイナーゼを用いた処置、および創傷ケア製品を用いた処置からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記創傷ケア製品は、ヒドロゲル、Theramers（商標）、銀を含有するゲル、人工皮膚
    、ＡＤＤ幹細胞、水分含有創傷被覆剤、親水コロイド創傷被覆剤、透明膜創傷被覆剤、抗菌剤、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ、活性創傷被覆剤、およびヒアルロン酸からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 治療処置の効果を、生体レベルおよび生理学的レベルのうちの少なくとも１つでモニタリングする、請求項３６から３７のいずれかに記載の方法。
  39. 蛍光の検出が、前記標的の表面および前記標的の表面下のうちの少なくとも１つからの蛍光を検出することを含む、請求項２３から３８のいずれかに記載の方法。
  40. 画像誘導を医療手順または治療手順において提供するための、請求項２３から３９のいずれかに記載の方法。
  41. 前記医療手順または前記治療手順は、綿棒試料採取、ブラッシング、吸引、生検、高圧酸素療法、光力学療法、および低レベル光線療法からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 追加的な画像化技術を組合せる、請求項２３から４１のいずれかに記載の方法。
  43. 前記画像化技術は、熱を介した画像化、超音波、白色光写真術、および光学装置からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. ＰＤＴにおける薬物動態、生体分布および光退色の少なくとも１つをモニタリングするための、請求項２３から４３のいずれかに記載の方法。
  45. 細菌株の存在または位置を検出するための、請求項２３から４３のいずれかに記載の方法。
  46. 前記細菌株は、スタフィロコッカス細菌、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、リステリア・モノサイトゲネス、エンテロバクター・サカザキ、カンピロバクター種細菌、大腸菌群、エシェリキア・コリ細菌、プロピオニバクテリウム・アクネス、およびサルモネラからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項４５に記載の方法。
  47. ２つ以上の異なる細菌株の存在または位置を区別するための、請求項４５～４６のいずれかに記載の方法。
  48. 前記異なる細菌株はスタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサを含み、前記異なる細菌株はそれらの自己蛍光発光の特性に基づいて区別される、請求項４７に記載の方法。
  49. 清掃または創傷郭清手順を評価するための、請求項２３から４３のいずれかに記載の方法。
  50. 検出された蛍光に関するデータを保存すること；および
    前記データを受信装置に送信することをさらに含む、請求項２３から４３のいずれかに記載の方法。
  51. 前記受信装置は遠隔医療システムにおける構成要素である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記送信は無線で行なわれる、請求項５０または５１の方法。
  53. 前記標的は人間の標的または動物の標的である、請求項２３から４３のいずれかに記載の方法。
  54. 汚染の検出のための、請求項２３から４３のいずれかに記載の方法。
  55. 創傷からの綿棒採取試料または綿棒採取試料培養物の直接評価のための、請求項２３から４３のいずれか１つに記載の方法。
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