CN104939806B - 用于基于荧光的成像和监测的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于基于荧光的成像和监测的装置和方法。本发明提供了一种用于靶的基于荧光的成像和监测装置，包括：发射用于照亮靶的光的光源，发射的光包括使与靶相关的至少一种生物标记物发荧光的至少一个波长或波长带；以及用于检测所述荧光的光检测器。

Description

用于基于荧光的成像和监测的装置和方法
本申请是申请日为2009年5月20日的题为“用于基于荧光的成像和监测的装置和方法”的中国专利申请No.200980128426.2的分案申请。
技术领域
本发明披露了一种用于基于荧光的成像和监测的装置和方法。尤其是，所述装置和方法可以适于监测如伤口护理中的生物化学和/或生物和非生物物质，用于人类和动物应用。
背景技术
伤口护理是一项主要的临床挑战。愈合和慢性未愈合伤口与许多生物组织改变相关，包括炎症、增生、结缔组织的重塑和一个常见问题，细菌感染。伤口感染的部分是临床上不明显的，并且加剧与伤口护理相关的增长的经济负担，尤其在老年人群中。目前，金标准伤口评估包括在白光下伤口部位的直接肉眼检查，结合不加区别的细菌拭子和组织活组织检查的收集，导致延迟的、昂贵的和经常是不敏感的细菌学结果。这会影响处理的定时和有效性。定性和主观视觉评估仅提供了伤口部位的总体观察，但并不提供关于存在于组织和细胞水平上的潜在的生物和分子改变的信息。在临床伤口管理中，探寻“生物和分子”信息以改善这样的隐性改变的早期鉴定的相对简单和补充的方法是期望的。高风险伤口的早期识别可以指导治疗介入并提供随时间的反应监测，由此极大地减少特别是由于慢性伤口造成的发病率和死亡率。
伤口护理和管理是主要的临床挑战，其代表对于全球健康护理的重要的负担和挑战[Bowler et al.,Clin Microbiol Rev.2001,14:244-269；Cutting et al.,Journal ofWound Care.1994,3:198-201；Dow et al.,Ostomy/Wound Management.1999,45:23-40]。伤口通常被分为：没有组织损失的伤口(例如，在手术中)，和具有组织损失的伤口，如烧伤伤口，作为外伤、擦伤或作为慢性疾病中的二次事件(如，静脉淤滞、糖尿病溃疡或褥疮(压力性溃疡，pressure sores)和医源性伤口，如皮肤移植供体部位和皮肤磨削术、藏毛窦、未愈合手术伤口和慢性腔洞伤口)造成的伤口。伤口也通过所涉及的层被分类，表面伤口仅涉及表皮，部分厚度的伤口仅涉及表皮和真皮，而全厚伤口涉及皮下脂肪或更深组织。虽然损伤后组织连续性的恢复是一种自然现象，但是感染、愈合质量、愈合速度、液体损失和其他增加愈合时间的并发症代表主要的临床挑战。多数伤口愈合而没有任何并发症。然而，涉及日益增加的更多的组织损失的慢性未愈合伤口导致对于伤口护理实施者和研究者的较大的挑战。不像其中存在相对较少的组织损失，并且伤口通常愈合而没有显著的并发症的手术切口，慢性伤口扰乱愈合的正常过程，其通常本身不足以实现修复。延迟的愈合通常是折衷的伤口生理学的结果[Winter(1962)Nature.193:293-294]并通常在免疫抑制的和行动不便的老年个体中，与静脉淤滞和糖尿病溃疡，或长期的局部压力一起发生。这些慢性情况(病症)增加了护理的成本并降低了患者的生活质量。随着这些群体在数量上增长，对于先进的伤口护理产品的需求将增加。
急性和慢性伤口的常规的临床评估方法持续是未达最佳的。它们通常基于完全的患者史，利用环境白光和“肉眼”的简单视觉评定的定性和主观临床评估，并且有时可以涉及在白光照明下利用彩色摄影以捕获伤口的一般表观[Perednia(1991)J Am AcadDermatol.25:89-108]。朝向愈合的进展的规则重新评估和介入的适当修改也是必要的。伤口评估术语是不统一的，围绕伤口评估的许多问题仍是未解答的，对于临床实践中要测量的关键伤口参数仍未达成一致，并且可获得的伤口评估技术的准确性和可靠性变化。视觉评估通常与用于诊断的细菌学培养的拭取(swabbing)和/或组织活组织检查组合。细菌拭子在伤口检查时被收集并具有提供特定的细菌/微生物种类(物种)的鉴定的著名优点[Bowler,2001；Cutting,1994；Dow,1999；Dow G.In:Krasner et al.eds.Chronic WoundCare:A Clinical Source Book for Healthcare Professionals,3rd ed.Wayne Pa.:HMPCommunications.2001:343-356]。然而，通常，多个拭子和/或活组织检查物(biopsies)从伤口部位被随机收集，并且一些拭取技术实际上可以在收集过程中在伤口周围散布微生物，由此影响患者愈合时间和发病率[Dow,1999]。这可能尤其是与较大的慢性(未愈合)伤口有关的问题，其中尽管许多拭子被收集，但是利用目前的拭取和活组织检查方案的用于细菌存在的检测产率不是最佳的(诊断学上不敏感的)。因此，用于从伤口部位获得拭子或组织活组织检查物用于随后的细菌学培养的目前的方法是基于非靶向的或“盲性”拭取或钻孔活组织检查方法，并且未被最优化以最小化对伤口的创伤或最大化细菌学测试的诊断产率。此外，获得用于细菌学的拭子和活组织检查样品可能是费力的、侵入性的、痛苦的、昂贵的，并且更重要地，细菌学培养结果通常需要约2-3天以从实验室返回并且可能是没有结果的[Serena et al.(2008)Int J Low Extrem Wounds.7(l):32-5.；Gardner et al.,(2007)WOUNDS.19(2):31-38]，由此延迟准确的诊断和处理[Dow,1999]。因此，细菌拭子不提供伤口的感染状态的实时检测。虽然伤口拭取似乎是直接了当的，但如果不正确地进行，它可以导致不适当的处理，患者发病率和增加的住院[Bowler,2001；Cutting,1994；Dow,1999；Dow,2001]。在生物学水平客观和迅速地评价创伤修复(其可能比基于简单的外观或形态更详细)，并辅助用于细菌学的拭子和组织活组织检查样品的收集的靶向的非侵入性成像方法的缺乏是临床伤口评估和处理中的主要障碍。可替换的方法是高度期望的。
随着伤口(慢性和急性)愈合，在伤口部位处在组织和细胞水平上发生许多关键生物改变[Cutting,1994]。伤口愈合涉及生物过程的复杂和动态的相互作用，所述过程被分成四个交叠的阶段-止血、炎症(发炎)、细胞增生、和结缔组织的成熟或重塑-其影响伤口愈合的病理生理学[Physiological basis of wound healing,in Developments in woundcare,PJB Publications Ltd.,5-17,1994]。在伤口愈合过程期间发生的常见主要并发症(其可以在几天到几个月的范围内)是由细菌和其他微生物造成的感染[Cutting,1994；Dow,1999]。这可以导致对于愈合过程的严重的障碍并导致重大的并发症。所有的伤口包含在从污染，通过菌落形成(colonization)，关键的菌落形成到感染的水平的细菌，并且细菌感染的诊断是基于临床症状和迹象(如，视觉和嗅觉提示)。
最常使用的用于伤口感染的术语包括：伤口污染、伤口菌落形成、伤口感染和最近的临界菌落形成。伤口污染是指伤口内细菌的存在而没有任何宿主反应[Ayton M.NursTimes 1985,81(46):suppl 16-19]，伤口菌落形成是指伤口内细菌的存在，其增加或引发宿主反应[Ayton,1985]，临界菌落形成是指造成伤口愈合的延迟的细菌的增殖，通常与先前未报到的疼痛的恶化相关，但是仍然没有明显的宿主反应[Falanga et al.,J InvestDermatol1994,102(1):125-27；Kingsley A,Nurs Stand 2001,15(30):50-54,56,58]。伤口感染是指组织中细菌的沉积和增殖，伴随相关的宿主反应[Ayton,1985]。实践中，术语“临界菌落形成”可以用于描述被认为从菌落形成移动到局部感染的伤口。然而，临床环境内的挑战是确保该情况被有把握地快速识别，并且细菌生物负担被尽早减少，也许通过局部抗菌剂的使用。取决于它们的结构和代谢能力，潜在的伤口病原体可以被分为不同的组，如细菌、真菌、孢子、原生动物和病毒[Cooper et al.,Wound Infection andMicrobiology.:Medical Communications(UK)Ltd for Johnson&Johnson Medical,2003]。虽然病毒通常并不造成伤口感染，但细菌可以影响在一些病毒疾病的期间形成的皮肤损伤。这样的感染可以发生在许多环境中，包括健康护理环境(医院，诊所)和家庭或慢性护理设施中。伤口感染的控制被日益复杂化，然而处理不总是由微生物诊断指导。微生物的多样性和多数慢性和急性伤口中多微生物菌群的高发生率确信了鉴定来自伤口培养物的一个或多个细菌病原体的价值。伤口感染的病因的早期识别可以帮助伤口护理实施者采取适当的措施。此外，错误的胶原蛋白形成起因于增加的细菌负担并导致通常导致伤口损害的过度血管化的脆的松散的肉芽组织[Sapico et al.(1986)Diagn Microbiol InfectDis.5:31-38]。
准确和临床相关的伤口评估是重要的临床工具，但是该过程目前仍然是重要的挑战。临床实践中目前的视觉评估仅提供了伤口部位的总体观察(例如，脓物质和结痂(痂皮形成，crusting)的存在)。目前最佳的临床实践不能充分地使用关于发生于组织和细胞水平的潜在的关键生物学改变的关键的重要的客观信息(如，污染、菌落形成、感染、基质重塑、炎症、细菌/微生物感染、和坏死)，原因是这样的指征i)在伤口检查时不容易获得，以及ii)它们目前没有整合到常规伤口管理过程中。利用白光的伤口健康状态的直接视觉评估依赖于伤口中和伤口周围的颜色和局部解剖/结构变化的检测，因此在检测组织重塑中的细微变化时可能是无能力和不可靠的。更重要地，伤口的直接视觉评估通常不能检测细菌感染的存在，因为细菌在白光照明下是隐蔽的。使用用于鉴定有机体和它们的抗生素易感性的微生物学测试来临床上诊断感染。虽然，细菌感染的身体指征在大多数伤口中利用白光可以容易地观察到(如，脓性渗出物、结痂、肿胀、红斑)，但是这通常是显著延迟的，并且患者已经处于发病率(和其他与感染相关的并发症)和死亡率的增加的风险中。因此，标准白光直接视觉检查不能检测伤口内细菌本身的早期存在或鉴定细菌的类型。
干细胞的植入和移植目前变得感兴趣，如用于伤口护理和处理。然而，目前有挑战性的是在植入或移植后追踪干细胞的增殖。追踪和鉴定癌细胞也已经是挑战性的。如果这样的细胞能够以最小侵入或非侵入的方式被监测，则将会是期望的。
还有用的是提供一种用于检测其它靶表面(包括非生物学靶)的污染的方式。
发明内容
披露了一种用于基于荧光的监测的装置和方法，在一些方面中，所述装置包括用于生物化学和/或有机物质，例如伤口的实时、非侵入性成像的光学(例如，荧光和/或反射)装置。该装置可以是紧凑的、便携的、和/或手持的，并且可以提供高分辨率和/或高对比度图像。这样的装置可以容易地整合到目前的伤口护理实践中。该成像装置可以迅速和方便地为临床医生/健康护理工作者提供伤口的有价值的生物学信息：包括结缔组织改变的成像，细菌污染/感染的早期检测。该装置还可以方便伤口边缘勾画、细菌拭子/活组织检查样品的图像指导的收集、外源性分子生物标记物-靶向的和活化的光学(如，吸收、散射、荧光、反射)对比剂的成像，并且可以允许伤口管理中对于适应性介入的治疗反应的纵向监测。通过开发具有专用的图像分析和诊断算法的无线能力，所述装置可以被无缝地整合到远程医疗(如E-健康)基础结构中，用于远程访问伤口护理方面的专家。除了其它应用外，这样的装置还可以具有伤口护理之外的应用，包括癌症的早期检测，新兴的光动力学疗法的监测，干细胞的检测和监测，以及作为皮肤病和整容术诊所(临床)中的仪器。
在一些方面中，提供了一种用于靶的基于荧光的成像和监测的装置，包括：发射用于照亮靶的光的光源；包括至少一个波长或波长带的发射的光，其使与靶相关的至少一个生物标记物发荧光；以及用于检测荧光的光检测器。
在一些实施例中，所述装置可以进一步包括与所述光检测器对准的滤波器(滤光器)支架，所述滤波器支架具有多个可选择的可与所述光检测器对准的滤光片，每个滤光片用于选择待被检测的各自波长或波长带的光。
在一些实施例中，所述靶可以选自以下中的至少一种：手术域、伤口、肿瘤、器官、皮肤靶，生物学靶、非生物学靶、食品、植物材料、口腔靶，耳鼻喉靶、眼睛靶、生殖器靶、或肛门靶。
在一些实施例中，所述装置的所有部件可以被安装在便携式框架或固定式机座(固定式支架)上。
在一些实施例中，所述装置可以进一步包括用于确定所述装置与所述靶的距离的装置或测量部件。在一些实施例中，所述装置可以包括以固定的距离分开的至少两个光源，用于使所述装置与所述靶的距离成三角形。在一些实施例中，所述装置可以包括用于确定所述装置与所述靶的距离的超声源。在一些实施例中，所述装置可以包括用于确定所述装置与所述靶的距离的物理量器。
在一些实施例中，所述装置可以进一步包括用于数据的传输和接收的数据端口。所述至少一种生物标记物可以选自以下中的至少一种：细菌、真菌、酵母、孢子、病毒、微生物、寄生虫、结缔组织、组织成分、渗出物、pH、血管、还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、微小动植物、血管内皮生长因子(VEGF)、内皮生长因子(EGF)、上皮生长因子、上皮细胞膜抗原(ECMA)、缺氧诱导因子(HIF-I)、碳酸酐酶IX(CAIX)、层粘连蛋白、纤维蛋白、纤连蛋白、成纤维细胞生长因子、转化生长因子(TGF)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)、氧化氮合酶(NOS)、可诱导的和内皮NOS、细胞中的溶酶体、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、肝细胞生长因子(HGF)、抗神经肽、中性内肽酶(NEP)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、精氨酸酶、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞、角质形成细胞生长因子(KGF)、巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、和巨噬细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-I)、多形核嗜中性粒细胞(PMN)、巨噬细胞、成肌纤维细胞、白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、一氧化氮(NO)、c-myc、β-连环蛋白、内皮祖细胞(EPC)、基质金属蛋白酶(MMP)或MMP抑制剂。
在一些实施例中，所述发射光可以包括约400nm至约450nm、约450nm至约500nm、约500nm至约550nm、约600nm至约650nm、约650nm至约700nm、约700nm至约750nm、以及它们的组合的波长或波长带。
在一些实施例中，所述装置可以进一步包括存储器，用于记录所述至少一种生物标记物的荧光数据。
在一些实施例中，所述装置可以进一步包括处理器，用于比较所述至少一种生物标记物的所述荧光光谱与生物标记物的荧光光谱的预定查找表。
在一些方面中，提供了一种用于靶的基于荧光的成像和监测的试剂盒，包括：如上所述的装置；以及具有可由所述装置检测的荧光波长或波长带的用于标记靶处的生物标记物的荧光对比剂。
在一些实施例中，所述生物标记物可以是细菌，而所述对比剂可以是氨基乙酰丙酸(ALA)或PpIX。
在一些实施例中，所述对比剂可以选自以下中的至少一种：荧光染料、发色染料、量子点(QDot)、分子信标、具有荧光剂的纳米颗粒、以及散射或吸收纳米颗粒。
在一些实施例中，所述对比剂可以包括用于靶向所述生物标记物的至少一个部分。例如，所述至少一个部分选自以下中的至少一种：抗体、抗体片段、肽、适配子、siRNA、寡聚物、受体-结合分子、酶抑制剂、或毒素。
在一些实施例中，所述生物标记物可以选自以下中的至少一种：细菌、真菌、酵母、孢子、病毒、微生物、寄生虫、结缔组织、组织成分、渗出物、pH、血管、还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、微小动植物、血管内皮生长因子(VEGF)、内皮生长因子(EGF)、上皮生长因子、上皮细胞膜抗原(ECMA)、缺氧诱导因子(HIF-1)、碳酸酐酶IX(CAIX)、层粘连蛋白、纤维蛋白、纤连蛋白、成纤维细胞生长因子、转化生长因子(TGF)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)、氧化氮合酶(NOS)、可诱导的和内皮NOS、细胞中的溶酶体、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、肝细胞生长因子(HGF)、抗神经肽、中性内肽酶(NEP)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、精氨酸酶、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞、角质形成细胞生长因子(KGF)、巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、巨噬细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-I)、多形核嗜中性粒细胞(PMN)、巨噬细胞、成肌纤维细胞、白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、一氧化氮(NO)、c-myc、β-连环蛋白、和内皮祖细胞(EPC)、基质金属蛋白酶(MMP)、或MMP抑制剂。
在一些实施例中，所述试剂盒可以进一步包括用于测量或校正图像参数的校正靶。
在一些方面中，提供了一种用于基于荧光的成像和监测靶的方法，包括：用光源照亮所述靶，所述光源发射使至少一个生物标记物发荧光的至少一个波长或波长带的光；以及用图像检测器检测至少一个生物标记物的荧光。
在一些实施例中，所述靶可以选自以下中的至少一种：手术域、伤口、肿瘤、器官、皮肤靶、生物学靶、非生物学靶、食品、植物材料、口腔靶、耳鼻喉靶、眼睛靶、生殖器靶、或肛门靶。
在一些实施例中，检测荧光可以包括检测所述生物标记物的荧光带。
在一些实施例中，所述方法进一步包括比较所述至少一种生物标记物的所述荧光带与生物标记物的荧光光谱的预定的查找表。
在一些实施例中，所述至少一种生物标记物可以选自以下中的至少一种：细菌、真菌、酵母、孢子、病毒、微生物、寄生虫、结缔组织、组织成分、渗出物、pH、血管、还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、微小动植物、血管内皮生长因子(VEGF)、内皮生长因子(EGF)、上皮生长因子、上皮细胞膜抗原(ECMA)、缺氧诱导因子(HIF-I)、碳酸酐酶IX(CAIX)、层粘连蛋白、纤维蛋白、纤连蛋白、成纤维细胞生长因子、转化生长因子(TGF)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)、氧化氮合酶(NOS)、可诱导的和内皮NOS、细胞中的溶酶体、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、肝细胞生长因子(HGF)、抗神经肽、中性内肽酶(NEP)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、精氨酸酶、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞、角质形成细胞生长因子(KGF)、巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、和巨噬细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-I)、多形核嗜中性粒细胞(PMN)、巨噬细胞、成肌纤维细胞、白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、一氧化氮(NO)、c-myc、β-连环蛋白、内皮祖细胞(EPC)、基质金属蛋白酶(MMP)或MMP抑制剂。
在一些实施例中，所述方法可以进一步包括用至少一种荧光对比剂标记在所述靶处的选择的生物标记物。
在一些实施例中，所述对比剂可以为氨基乙酰丙酸(ALA)。
在一些实施例中，所述对比剂可以选自以下中的至少一种：荧光分子、发色染料、量子点(QDot)、分子信标、具有荧光剂的纳米颗粒、以及散射或吸收纳米颗粒。
在一些实施例中，所述方法可以包括用两种或更多对比剂的组合来标记所述靶处的所述选择的生物标记物，其中，所述组合对于所述选择的生物标记物是特异性的。
在一些实施例中，所述方法可以进一步包括提供上述装置或试剂盒。
在一些实施例中，所述方法可以进一步包括以分开的时间间隔对照射的靶成像以获得来自所述靶的荧光信号的多个图像，以及评估来自每个图像的所述荧光信号以确定所述荧光信号的变化，所述变化表示所述靶处的变化。
在一些实施例中，确定的变化可以与已知或预期的变化进行比较。
在一些实施例中，所述靶可以是生物的，并且所述靶被评估以随时间监测治疗性处理的效果。
在一些实施例中，所述治疗性处理可以选自以下中的至少一种：药物处理、用含药物的生物聚合物处理、清创术、光动力学处理、高压氧疗法(HOT)、低水平的光疗法、用抗-基质金属蛋白酶处理、或用伤口护理产品处理。
在一些实施例中，所述伤口护理产品可以选自以下中的至少一种：水凝胶、TheramersTM、含银凝胶、人造皮肤、ADD干细胞、潮湿伤口敷料、水状胶体伤口敷料、透明膜敷料、抗菌剂、抗-基质金属蛋白酶、活性伤口敷料、或透明质酸。
在一些实施例中，所述治疗性处理的效果可以在生物水平、和生理水平中的至少一个上进行监测。
在一些实施例中，检测荧光包括检测来自以下中的至少一个的荧光：所述靶的表面，以及所述靶的表面之下。
在一些实施例中，所述方法可以用于在医学或治疗过程中提供图像-指导。例如，所述医学或治疗过程可以选自以下中的至少一种：拭取、刷洗、抽吸、活组织检查、高压氧疗法、光动力学处理、或低水平光疗法。
在一些实施例中，所述方法可以与另外的成像技术结合。例如，所述成像技术可以选自以下中的至少一种：热成像、超声、白-光照相、和光学器件。
在一些实施例中，所述方法可以用于在PDT中监测药物动力学、生物分布和光漂白中的至少一个。
在一些实施例中，所述方法可以用于检测细菌菌株的存在或位置。例如，所述细菌菌株可以为选自以下中的至少一种：葡萄球菌细菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、单核细胞增生利斯特氏菌、阪崎肠杆菌、弯曲杆菌种细菌、大肠型细菌、大肠杆菌细菌、疮疱丙酸杆菌、或沙门氏菌属。
在一些实施例中，所述方法可以用于区分两种或更多不同的细菌菌株的存在或位置。例如，所述不同的细菌菌株包括金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，并且所述不同的细菌菌株可以是基于它们的自发荧光发射信号来区分的。
在一些实施例中，所述方法可以用于评估清洁或清创过程。
在一些实施例中，所述的方法可以进一步包括：存储涉及检测的荧光的数据；以及将所述数据传输至接收装置。例如，所述接收装置可以为远程医疗系统中的组件。
在一些实施例中，所述传输可以是无线进行的。
在一些实施例中，所述靶可以是人或动物靶。
在一些实施例中，所述方法可以用于污染的检测。
在一些实施例中，所述方法可以用于来自伤口的拭子或拭子培养物的直接评估。
附图说明
图1为用于基于荧光的监测的装置的示意图；
图1B示出了利用用于基于荧光的监测的装置的临床伤口护理设施的实例；
图2示出了用于基于荧光的监测的装置的手持的实施方式的图像；
图3示出了利用用于基于荧光的监测的装置捕获的活细菌培养物的图像；
图3J示出了利用用于基于荧光的监测的装置监测的细菌的实例；
图4示出了模拟的动物伤口模型的图像，其示出了利用用于基于荧光的监测的装置的细菌的非侵入性自发荧光检测；
图5示出了猪肉样品的皮肤表面的图像，其示出了利用用于基于荧光的监测的装置的胶原蛋白和多种细菌种类的非侵入性自发荧光检测；
图6示出了猪肉样品的肌肉表面的图像，其示出了用于基于荧光的监测的装置在结缔组织和细菌的自发荧光检测中的应用；
图7示出了显示利用用于基于荧光的监测的装置来检测来自生长在琼脂板中的细菌和猪肉上的模拟伤口的表面上的细菌的荧光的图像和光谱图；
图8示出了细菌培养物的图像，其示出了用于基于荧光的监测的装置，有和没有对比剂；
图9示出了显示装置用于基于荧光的监测的应用的图像，所述装置用于猪肉样品的皮肤表面上的结缔组织和多种细菌种类的自发荧光检测；
图10示出了显示装置用于基于荧光的监测的应用的图像，所述装置用于猪肉样品中细菌感染的荧光对比-增强的检测；
图10G示出了装置用于基于荧光的监测的应用的实施例，所述装置用于监测光动力处理的有效性；
图11示出了显示装置用于基于荧光的监测的应用的图像，所述装置用于血液和微脉管系统的成像；
图12示出了装置显示用于基于荧光的监测的应用的图像，所述装置用于口腔和皮肤表面的成像；
图12J示出了装置用于基于荧光的监测的应用的实施例，所述装置用于使皮肤表面成像；
图13示出了显示装置用于基于荧光的监测的应用的图像，所述装置用于检测体内外源性荧光对比剂；
图14示出了显示装置用于基于荧光的监测的应用的图像，所述装置用于利用成像对比剂的荧光-图像指导的手术；
图15示出了显示装置用于基于荧光的监测的应用的图像，所述装置用于荧光-图像指导的手术的录像记录；
图16示出了显示装置用于基于荧光的监测的应用的图像，所述装置用于在小鼠心脏梗塞模型中组织的自发荧光-图像指导的手术切除；
图17示出了显示装置用于基于荧光的监测的应用的图像，所述装置用于小鼠脑的自发荧光-图像指导的手术；
图18示出了显示用于基于荧光的监测的装置用于在小鼠中使癌症干细胞成像的图像；
图19示出了显示用于基于荧光的监测的装置用于使肝脏和肺中的癌症干细胞成像中的图像；
图19H和图19I示出了用于基于荧光的监测的装置在使肿瘤成像的应用中的实施例；
图20示出了显示用于基于荧光的监测的装置在使小鼠模型成像中的应用的图像；
图20B示出了用于基于荧光的监测的装置的应用的实施例，所述装置用于使小动物模型成像；
图21示出了随时间的伤口愈合的阶段；
图22是示出了已知与伤口愈合相关的组织、细胞和分子生物标记物的实例的表；
图23是比较健康伤口与慢性伤口的图；
图24示出了慢性伤口的监测的实施例；
图24B-24P示出了用于基于荧光的监测的装置在使临床患者体内的伤口和情况(病症)成像中的应用的实施例；
图24Q示出了用于基于荧光的监测的装置在使对光动力学治疗的细菌反应成像中的应用的实施例；
图24R示出了用于基于荧光的监测的装置的应用的实施例，所述装置用于使组织成像；
图25是示出利用用于基于荧光的监测的装置管理慢性伤口的流程图；
图26和图27示出了用于基于荧光的监测的装置的应用的实施例，所述装置用于检测食品中的污染；
图28-28C示出了用于基于荧光的监测的装置的应用的实施例，所述装置用于检测表面污染；
图29-31示出了用于基于荧光的监测的装置的应用的实施例，所述装置用于法医应用；
图32示出了用于基于荧光的监测的装置的应用的实施例，所述装置用于分类动物；
图33示出了包括用于基于荧光的监测的装置的试剂盒的实施例；以及
图34示出了用于基于荧光的监测的装置的应用的实施例，所述装置用于使美容或皮肤病学物质成像。
具体实施方式
伤口进展目前被手动监测。National Pressure Ulcer Advisory Panel(NPUAP)开发了Pressure Ulcer Scale for Healing(PUSH)工具，其概述了表征褥疮(压力性溃疡，pressure ulcers)的五步方法。该工具利用三个参数来确定定量分数，然后所述定量分数被用于监测随时间的褥疮。定性参数包括伤口尺寸、组织类型、和渗出物或排出物的量，并且在敷料后存在的热读数被去除。伤口可以通过其气味和颜色进一步被表征。伤口这样的评估目前并不包括关于伤口的关键的生物和分子信息。因此，伤口的所有描述是有点主观的，并由主治医师或护士通过手工记录。
期望的是稳固的、成本有效的非侵入性和快速的基于成像的方法或装置，用于客观地评估伤口在生物学、生物化学和细胞水平上的改变，并用于快速地、灵敏地和非侵入地检测伤口内细菌/微生物的最早的存在。这样的用于检测伤口中关键的生物组织改变的方法或装置可以连同常规临床伤口管理方法用作辅助角色，以便指导患者护理中关键的临床-病理决定。这样的装置可以是紧凑的、便携的且能够以安全和方便的方式实时的非侵入的和/或非接触的探寻伤口，其可以允许它无缝地介入(适于)例行的伤口管理实践，并对于临床医生、护士和伤口专家是用户友好的。这还可以包括该装置在家庭-护理环境(包括由患者自己-使用)，以及在军事战场环境中的使用。此外，这样的基于成像的装置可以通过将有价值的“生物学-告知的”图像-指导并入临床伤口评估过程而提供实时监测伤口处理反应和愈合的能力。这可能会最终导致潜在的新的诊断、处理计划、处理反应监测和由此的“适应性”介入策略，其可以允许在个体患者水平上伤口-愈合反应的增强。个体患者中在伤口愈合问题下全身的、局部的、和分子因素的精确的鉴定可以允许更好的适合(设计)的处理。
许多成像技术已经变得可用，其提供满足用于疾病的改进的临床诊断和处理的需求的潜力。其中，荧光成像似乎对于改进临床伤口评估和管理是有希望的。当被短波长光(如，紫外或短可见波长)激发时，组织(如，结缔组织如胶原蛋白和弹性蛋白、代谢辅酶、蛋白质等)的大多数内源性生物成分产生在紫外、可见、近红外和红外波长范围内的较长波长的荧光[DaCosta et al.,Photochem Photobiol.2003Oct,78(4):384-92]。出现基于光的成像技术的最临床成熟的方式，组织自发荧光成像已经被用于以最小侵入的方式改善胃肠道[Dacosta(2002)J Gastroenterol Hepatol.Suppl:S85-104]、口腔[Poh et al.,HeadNeck.2007Jan,29(l):71-6]、和肺[Hanibuchi et al.,(2007)J Med Invest.54:261-6]和膀胱[D'Hallewin et al.(2002)Eur Urol.42(5):417-25]中的早期癌症和其它疾病的内窥镜检测。
组织自发荧光成像提供了实时获得正常和疾病组织的生物相关信息的独特方式，由此允许区分正常和患病的组织状态[DaCosta,2003；DaCosta et al.J ClinPathol.2005,58(7):766-74]。这是部分基于在块状(bulk)组织和细胞水平上存在的内在不同的光-组织相互作用(如，光的吸收和散射)、组织形态学的改变和组织的血液含量的变化。在组织中，血液是主要的光吸收组织成分(即，发色团)。这种类型的技术适于对中空器官(如，GI道、口腔、肺、膀胱)或暴露的组织表面(如，皮肤)中的疾病成像。尽管该指征，但目前的内窥镜荧光成像系统较大，涉及复杂的诊断算术并是昂贵的，并且至今，这样的仪器主要在较大的临床中心被发现并且非常少的系统是商业上可获得的。目前，对于伤口成像，不存在这样的光学或基于荧光的成像装置。然而，由于伤口易于接近，因此自发荧光成像装置可用于伤口的快速、非侵入性和非接触性实时成像，以检测和探查伤口的丰富的生物信息，从而克服目前的限制并改善临床护理和管理。
本发明披露了一种用于基于荧光的成像和监测的方法和装置。所述装置的一个实施方式是便携的光学数字成像装置。所述装置可以利用白光、组织荧光和反射成像的组合，并可以提供实时伤口成像、评估、记录/记载、监测和/或护理管理。所述装置可以为手持的、紧凑的、和/或轻量的。该装置和方法可以适于监测人类和动物中的伤口。
用于所述装置的其它应用可以包括：
·小和大(如，兽医)动物的基于临床和基于研究的成像。
·检测和监测肉类、家禽、乳品、鱼类、农业工业中食物/动物产品制备中的污染(如，细菌污染)。
·公共(如健康护理)和私人设置中的“表面污染”(如，细菌或生物污染)的检测。
·人类和/或兽医患者中癌症的多光谱成像和检测。
·作为研究工具用于人类疾病(如，伤口和癌症)的实验动物模型中的癌症的多光谱成像和监测。
·非生物表面上例如潜在指纹和生物液体的法医检测。
·口腔中牙菌斑、载体和癌的成像和监测。
·临床微生物学实验室中的成像和监测装置。
·测试抗菌(如抗生素)、杀菌剂。
所述装置可以通常包括：i)一个或多个激发/照明光源和ii)检测装置(如，数字成像检测装置)，其可以组合有一个或多个光发射滤波器、或光谱滤波机构，并且其可以具有观察/控制屏(如，触敏屏)、图像捕获和缩放控制器。所述装置还可以具有：iii)有线和/或无线数据传送端口/模块，iv)电功率源和电源/控制开关，和/或v)外壳，其可以为紧凑的和/或轻量的，并且其可以具有用于检测装置和/或手柄球头的连接的机构。激发/照明光源可以为在约405nm(如，+/-5nm)处发光的LED阵列，并且可以连接有中心在约405nm处的另外的带通滤波器以从LED阵列输出去除/最小化邻近(side)光谱带的光，使得并不造成光泄露到具有其自身的光滤波器(滤光器)的成像检测器。所述数字成像检测装置可以为数码相机，例如具有至少ISO800的灵敏度(感光度)，但是更优选ISO3200的灵敏度，并且可以组合有一个或多个光发射滤波器，或其他同等有效的(如，小型化的)机械化的光谱过滤机构(如，声-光可调谐滤光器或液晶可调谐滤光器)。所述数字成像检测装置可以具有触敏的观察和/或控制屏、图像捕获和缩放控制器。外壳可以为外部硬塑料或聚合物壳，封装数字成像检测装置，具有按钮以便所有必需的装置控制器可以由使用者容易地接近和操作。小型散热器或小的机械风扇、或其他散热装置可以被埋置到装置中，从而当需要时使过量的热从激发光源中被去除。完整的装置，包括所有其埋置的附件和连接物，可以利用标准AC/DC电源和/或通过可再充电电池组被供电。完整的装置还可以被连接或安装至外部机械设备(如，三脚架、或可移动的具有旋转臂的支架)，允许所述装置在具有所述装置的自动(hands-free)操作的临床室内的移动性。可替换地，所述装置可以被设置有移动框架使得它是便携的。所述装置可以利用用水湿润的潮湿丝网(纱布)清洁，同时手柄可以利用用酒精湿润的潮湿丝网清洁。所述装置可以包括允许使用者控制装置的软件，包括成像参数的控制、图像的可视化、图形数据和使用者信息的存储、图像和/或相关数据的传送、和/或相关图像分析(如，诊断运算)。
所述装置的实例的示意图在图1中示出。所示出的装置定位成对靶物体10或靶表面成像。在所示的实例中，所述装置具有数字图像获取装置1，如数码相机、录像机、摄像机、具有内置式数码相机的移动电话、具有数码相机的“智能”手机、个人数字助理(PDA)、具有数码相机的膝上型电脑/PC、或网络摄像机。数字图像获取装置1具有透镜2，其可以被排列成对准(指向)靶物体10并可以检测从物体10或表面发射的光学信号。所述装置具有光滤波器架3，其可以容纳一个或多个光滤波器4。每个光滤波器4可以具有不同的离散光谱带宽并可以为带通滤波器。这些光滤波器4可以被选择并在数码相机透镜前移动以选择性地检测基于光的波长的特定光学信号。所述装置可以包括光源5，其产生激发光以照亮物体10以便引出待被成像的光学信号(如，荧光)，例如，蓝光(如400-450nm)，或单一或多个波长的任何其他组合(如，在紫外/可见/近红外/红外范围内的波长)。光源5可以包括LED阵列、激光二极管和/或以多种几何形状排列的过滤的光。所述装置可以包括方法或设备6(如，散热器或冷却风扇)以使热消散和冷却照明光源5。所述装置可以包括方法或设备7(如，光学带通滤波器)以从用于照亮被成像的物体10的光源5去除任何不期望的波长的光。所述装置可以包括方法或设备8，以使用光学方式(如，使用发射准直光束的紧凑小型激光二极管)来测量和测定成像装置与物体10之间的距离。例如，所述装置可以利用两个光源，如两个激光二极管，作为三角测量设备的部分以维持所述装置与物体10之间的恒定距离。其他光源可以是可能的。所述装置还可以使用超声、或物理测量，如尺子，以测定用于维持的恒定距离。所述装置还可以包括方法或设备9(如，枢轴)，以允许激发光源5、8的操作和定向，以便操纵这些源5、8，从而改变对于变化的距离的照在物体10上的光的照明角度。
靶物体10可以被标记11标记，以允许物体的多个图像被采集并随后被共登记用于分析。标记11可以涉及，例如，使用不同颜色的外源性荧光染料，其在被光源5照亮时可以产生多个不同的光学信号并在物体10的图像内是可以被检测的，由此可以允许通过共登记它们之间的不同颜色与距离定向感兴趣的同一区域的多个图像(如，随时间采集的)。数字图像获取装置1可以包括一个或多个：界面12，用于头部-安装的显示器；界面13，用于外部打印机；界面14，用于平板计算机、膝上型计算机、台式计算机或其它计算机装置；界面15，用于允许成像数据有线或无线传送到远处位点或另一装置的装置；界面16，用于全球定位系统(GPS)装置；界面17，用于允许额外存储器的使用的装置；以及界面18，用于麦克风。
所述装置可以包括电源19，如AC/DC电源，小型电池组、或可再充电电池组。可替换地，所述装置可以适于连接至外部电源。所述装置可以具有外壳(housing)20，其容纳作为一个整体的所有部件。所述外壳20可以装配有将任何数字成像装置固定在其内的装置(方式)。外壳20可以被设计成手持的、紧凑的、和/或便携的。外壳20可以为一个或多个罩(外壳，enclosure)。
仍参照图1，b)示出了典型的伤口护理设施中所述装置的实例，a)示出了典型的临床伤口护理设施，示出了检查椅和辅助桌，b-c)所述装置的实例在其硬壳容器中示出。所述装置可以被整合到例行伤口护理实践，允许患者的实时成像，d)所述装置的实例(箭头)被示出置于“伤口护理车”上，以显示所述装置的大小，e)所述装置可以被用于在白光照明下成像，而f)示出了被用于在暗淡的室内灯下采集伤口的荧光图像的装置。g)所述装置可以用于远程医学/远程健康基础结构中，例如患者的伤口的荧光图像可以通过电子邮件经由无线通信装置被发送至伤口护理专家，如利用无线/WiFi互联网连接的在另一医院的智能手机。利用该装置，高分辨率荧光图像可以作为电子邮件附件被发送到来自遥远的伤口护理位置的伤口护理专家用于与在专门的临床伤口护理和管理中心处的临床专家、微生物学家等进行立即的磋商。
实施例
下面描述用于基于荧光的监测的装置的实施例。提供了所有的实施例仅用于说明的目的，并且不旨在是限制性的。实施例中描述的参数如波长、尺寸、和孵育时间可以是近似的，并且仅作为实施例被提供。
在该实施例中，所述装置利用两个紫外/蓝光(如，405nm+/-10nm发射、窄发射光谱)LED阵列(Opto Diode Corporation,Newbury Park,California)，每个作为激发或照明光源位于成像检测组件的任一侧上。这些阵列具有每个约1瓦的输出功率，从2.5×2.5cm2发射，具有70度的照明束角。所述LED阵列可以被用于从约10cm的距离照亮组织表面，这意味着皮肤表面上的总光学功率密度是约0.08W/cm2。在这样的低功率处，对于靶伤口或皮肤表面，或眼睛，没有来自激发光的已知的潜在损害。然而，在成像过程期间，将光直接对着任何个体的眼睛可能是不可取的。还应当注意，根据由International ElectrotechnicalCommission(IEC)制定的国际标准，405nm光对健康并不造成风险，如在以下网址上进一步详述的：
http://www.iec.ch/online_news/etech/arch_2006/etech_0906/focus.htm
一个或多个光源可以例如通过使用内置式枢轴被(如，手动地)铰接以改变成像的表面上的照明角度和光斑尺寸，并且例如通过电连接至壁装电源插座(wall outlet)和/或独立的便携式可再充电电池组被供电。激发/照明光可以通过光源来产生，所述光源包括，但不限于，包括环状或阵列形式的任何布置中的单独的或多个发光二极管(LED)、波长-过滤的灯泡、或激光。也可以使用在紫外(UV)、可见(VIS)、远红、近红外(NIR)和红外(IR)范围内具有特定波长特征的所选择的单一和多个激发/照明光源，并且可以由LED阵列、有机LED、激光二极管、或以多个几何形状排列的过滤的光构成。激发/照明光源可以被“调谐”以允许成像时从所述装置发出的光强度被调节。光强度可以是可变的。LED阵列可以被连接至单独的冷却风扇或散热片以消散在它们的操作期间产生的热。LED阵列可以发出狭窄的405nm的光，其可以利用商购的带通滤波器(Chroma Technology Corp,Rockingham,VT,USA)被光谱过滤以减少发出的光潜在地“泄露”到检测光学装置中。当所述装置被维持在待成像的组织表面(如伤口)之上时，照明光源可以将窄带宽或宽带宽紫外/蓝色波长或其他波长或波长带的光照射到组织/伤口表面上，由此在感兴趣的区域内产生平坦和均匀的区域。光还可以照亮或激发组织到某一浅深度之下。该激发/照明光与正常和患病的组织相互作用并且可以造成在组织内产生的光学信号(如，吸收、荧光和/或反射)。
通过相应地改变激发和发射波长，成像装置可以在组织内(如伤口)的表面处和某一深度处探寻组织成分(如，伤口内的结缔组织和细菌)。例如，通过从紫外/蓝色(约400-500nm)改变到绿色(约500-540nm)波长的光，可以实现较深组织/细菌荧光源的激发，例如在伤口中。类似地，通过检测较长的波长，来自组织中的较深的组织和/或细菌源的荧光发射可以在组织表面处被检测。对于伤口评估，探寻表面和/或表面下荧光的能力可以是有用的，例如，在细菌污染、菌落形成、临界菌落形成和/或感染的检测和潜在鉴定中，其可以发生在表面处和通常发生在伤口内的深处(如，在慢性未愈合伤口中)。在一个实施例中，参照图6，c)示出了伤口清理后皮肤表面下(即，深处)的细菌的检测。所述装置用于检测伤口内和周围组织的表面处和深处的细菌的这种应用可以在伤口护理中心常规使用的其他临床迹象和症状的背景中被评估。
所述装置的示例性实施方式在图2中示出。所述装置可以与作为图像获取装置的任何标准的紧凑数字成像装置(如，电荷耦合器件(CCD)或互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器)一起使用。a)中示出的示例性装置具有外部电源、用于照亮待成像的目标/表面的两个LED阵列、以及商购的数码相机，其牢固地固定至装配有用于成像的方便手柄的轻质金属框架。多带通滤波器被保持在所述数码相机前方以允许从被成像的目标/表面发射的监测的光学信号的波长过滤。照相机的录像/USB输出电缆允许将成像数据转移到用于存储和随后的分析的计算机。该实施例使用商购的8.1兆像素索尼数码相机(Sony Cybershot DSC-T200Digital Camera,Sony Corporation,North America)。该照相机可能是合适的，因为i)其可以被容易地整合到封装框(enclosure frame)中的修长的竖向设计，ii)其较大的3.5英寸宽屏触摸板LCD，用于容易地控制，iii)其Carl Zeiss 5x光学变焦透镜，以及iv)其在低光中的应用(如ISO 3200)。所述装置可以具有内置式闪光灯，其允许标准白光成像(如，高清晰度静止画面或具有录音输出的录像)。照相机接口(界面)端口可以支持有线(如USB)或无线(如，蓝牙、WiFi、和类似模式)数据传送或第三方附加模块到多种外部装置上，如：头固定式显示器、外部打印机、平板计算机、膝上型计算机、个人台式计算机、无线装置以允许成像数据传送到远处位置/其他装置，全球定位系统(GPS)装置，允许使用额外存储器的装置、和麦克风。数码相机通过可再充电电池、或AC/DC电源供电。数字成像装置可以包括，但不限于：数码照相机、网络摄像机、数码SLR照相机、摄像机/录像机、具有内嵌的数码相机的移动电话、SmartphonesTM、个人数字助理(PDA)、和膝上型计算机/平板PC、或个人台式计算机，其全部包含/或被连接至数字成像检测器/传感器。
通过激发/照明光源产生的该光信号可以利用滤光片(如，可从ChromaTechnology Corp,Rockingham,VT,USA获得的那些)通过成像装置来检测，其拒绝激发光，但是允许来自待检测的组织的发射光的选择的波长，由此在显示器上形成图像。在数码相机透镜前存在连接至封装框的滤光片支架，其可以容纳具有不同的离散光谱带宽的一个或更多个滤光片，如图2的b)和c)中所示。b)示出了具有LED阵列的装置，其打开以发射明亮的紫外/蓝光，具有在适当位置处的单一发射滤波器，c)示出了利用多滤光片支架的装置，用于选择用于期望的波长-特异性成像的适当的滤波器，d)示出了被握在一只手中同时对脚的皮肤表面成像的装置。
这些带通滤波器可以被选择和排列在数码相机透镜前以基于期望的光的波长选择性地检测来自组织/伤口表面的特定光学信号。也可以实现检测的光学信号的光谱过滤(如，吸收、荧光、反射)，例如，利用液晶可调谐滤波器(LCTF)，或声光可调谐滤波器(AOTF)，其是固态电可调的光谱带通滤波器。光谱过滤还可以涉及连续可变的滤波器，和/或手动带通滤光片的使用。这些装置可以被置于成像检测器之前，以产生组织的多谱的、高谱的、和/或波长选择性成像。
所述装置可以通过利用以合理的方式连接至激发/照明光源和成像检测装置的光学或可变定向的偏振滤波器(如，与光学波片的使用结合的线性或环形)而修改。以这种方式，所述装置可以被用于用偏振光照明和非偏振光检测，或反之亦然，或者偏振光照明和偏振光检测，用白光反射和/或荧光成像来使组织表面成像。这可以允许具有最小的镜面反射(如，来自白光成像的眩光)的伤口的成像，以及能够使伤口和周围正常组织内的结缔组织(如，胶原蛋白和弹性蛋白)中的荧光偏振成像和/或各向异性-依赖性改变。这可以产生关于与愈合期间伤口重塑相关的结缔组织纤维的空间定向和组织的有用的信息[Yasui etal.,(2004)Appl.Opt.43:2861-2867]。
成像装置的所有部件可以被整合到单一结构中，如具有手柄的人机工程学设计的封闭结构，允许它被一只或两只手舒适地握住。所述装置还可以没有任何手柄地被提供。所述装置可以为轻质的、便携的，并且可以使得能够利用白光、荧光和/或反射成像模式对任何靶表面(例如，皮肤和/或口腔，其也是可接近的)的实时数字成像(如，静止画面和/或录像)。所述装置可以经过身体表面被扫描用于通过从表面的不同距离处握住它而成像，并且可以在明亮的环境/房间中使用以使白光反射/荧光成像。所述装置可以用于昏暗或黑暗环境/房间中以最佳化组织荧光信号，并使来自房间光线的背景信号最小化。所述装置可以用于伤口和周围正常组织的直接(如，用肉眼)或间接(如，经由数字成像装置的观察屏)可视化。
所述装置还可以被体现为不是手持或便携的，例如被连接至安装机构(如，三角架或支架)用于用作用于物体、材料、和表面(如身体)的白光、荧光和反射成像的相对固定的光学成像装置。这可以允许所述装置被用在桌或台上或用于物体、材料和表面的“装配线”成像。在一些实施方式中，安装机构可以是移动的。
该装置的其他特征可以包括数字图像和录像记录，可能用声音记录的能力，用于记录(文件编制)的方法(如，用图像存储和分析软件)，以及有线或无线数据传送用于远处的远程医疗/E-健康需要。例如，图2的e)和f)示出了所述装置的实施方式，其中所述图像获取装置是移动通信装置，如移动电话。该实施例中使用的移动电话是Samsung Model A-900，其装备有1.3兆像素数码相机。电话被安装到用于方便成像的支持框架中。e)示出了所述装置使具有荧光油墨的一片纸成像的应用，示出了字“Wound”。f)示出了荧光油墨着染色的手指的成像，和常见皮肤细菌P.Acnes的检测。来自移动电话的图像可以被无线地发送至另一移动电话，或无线地(如经由蓝牙连接)发送到用于图像存储和分析的个人计算机。这证明装置进行实时手持荧光成像和无线传送到远处位置/个人(作为远程医疗/E-健康伤口护理基础结构的部分)的能力。
为了证明成像装置在伤口护理和其他相关应用中的能力，利用描述的特定实施例进行了许多可行性实验。应当注意，在所有的荧光成像实验期间，Sony照相机(SonyCybershot DSC-T200Digital Camera,Sony Corporation,North America)设置被设定成使得在没有闪光的情况下，并且用“Macro”成像模式设置来捕获图像。图像以8兆像素捕获。闪光被用于捕获白光反射图像。所有的图像均被存储在xD存储卡上用于随后传送到个人电脑用于长期存储和图像分析。
用所述装置捕获的所有白光反射和荧光图像/影片被输入到Adobe Photoshop中用于图像分析。然而，图像分析软件利用MatLabTM(Mathworks)被设计以允许多种基于图像的光谱算法(如，红与绿荧光比等)被用来提取用于定量检测/诊断价值的相关图像数据(如，空间和光谱数据)。图像后处理也包括图像的数学变换(运算)。
细菌学样品的成像
所述成像装置可以用于临床微生物实验室中的成像和/或监测。所述装置可以用于细菌菌落的定量成像和在常见微生物学实验中量化菌落生长。细菌菌落的荧光成像可以用于确定生长动力学。软件可以用于提供细菌菌落的自动计数。
为了证明所述装置在细菌学/培养实验室中的效用，活细菌培养物在绵羊血琼脂板上生长。细菌种类包括酿脓链球菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、麦皮葡萄球菌、大肠杆菌、和铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)(American Type Culture Collection,ATCC)。它们在标准孵育条件下在37℃下生长和维持并在“指数生长期”用于实验。一旦菌落在板中被检测到(孵育后约24h)，所述装置被用于在暗室内使包含各个细菌种类的琼脂板成像。利用紫外/蓝色(约405nm)激发光，所述装置被用于使每个琼脂板的组合的绿和红色自发荧光(约490-550nm和约610-640nm发射)和仅红色自发荧光(约635+/-10nm，对于发荧光的内源性卟啉的峰值发射波长)成像。每个细菌种类的荧光图像被随时间采集用于比较和监测菌落生长。
现在参考图3。a)示出了被用于使在绵羊血琼脂板上生长的活细菌培养物成像以检测细菌的自发荧光的装置。b)示出了由铜绿假单胞菌发射的自发荧光的图像。所述装置还可以用于利用荧光检测、定量和/或监测随时间的细菌菌落生长，如c)中显示的，具有在琼脂板上孵育24小时后自发荧光的金黄色葡萄球菌的生长的荧光图像。注意在下面的图像中清晰的单一细菌菌落的存在。利用紫外/蓝(如405nm)激发光，所述装置被用于检测来自几个活细菌种类的结合的绿和红(如，490-550nm+610-640nm)和仅红色(如，635+/-10nm，对于发荧光的内源性卟啉的峰值发射波长)发射自发荧光，所述活细菌种类包括在d)中示出的酿脓链球菌；在e)中示出的粘质沙雷氏菌；在f)中示出的金黄色葡萄球菌；在g)中示出的麦皮葡萄球菌；在h)中示出色大肠杆菌；以及在i)中示出色铜绿假单胞菌。作为实例，注意通过细菌菌落的装置获得的自发荧光图像可以提供有用的图像对比，用于简单的细菌菌落形成的纵向定量测量和生长动力学，以及潜在监测对治疗介入、用抗生素、光动力学疗法(PDT)、低水平光疗法、高压氧疗法(HOT)，或先进的伤口护理产品的反应的方式。
结合使用所述装置的显著地细菌自发荧光信噪比成像的高空间分辨率的照相机检测仪允许非常小(如<1mm直径)的菌落的检测。所述装置提供使在标准琼脂板上生长的个体细菌菌落(colonies)成像的便携和敏感的方式。这提供了定量和监测细菌菌落生长动力学的方式，如在c)中所看到的，以及利用荧光潜在地监测对治疗介入随时间的反应，如抗生素或光动力学疗法(PDT)。因此，所述装置可以用作微生物学实验室中的有用工具。
图3J示出了a)标准细菌学实验室实践中的成像装置的使用的实施例。b)这里，组合顾客私有的图像分析软件的包含金黄色葡萄球菌的皮氏培养皿(Petri dish)的荧光成像允许细菌菌落被快速计数，并且这里培养皿的荧光图像显示在37℃下在琼脂上生长的约182(+/-3)个菌落(明亮的蓝绿色斑点)。(约405nm激发，约500-550nm发射(绿色)，约>600nm发射(红色))。
除了提供细菌菌株的检测外，所述装置还可以用于区别例如伤口和周围组织中不同细菌菌株(如，金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌)的存在和/或位置。这可以基于不同细菌菌株的不同自发荧光发射信号标志(signatures)，包括当通过紫外/蓝光如约405nm的光激发时在490-550nm和610-640nm发射波长带内的那些。波长的其它组合可以用于区别图像上的其他种类(species)。该信息可以用于选择适当的处理，如抗生素的选择。
细菌学样品的这样的成像可以适用于伤口护理的监测。
在伤口愈合的监测中的应用
所述装置可以在上述任何伤口上(如，在体表上)扫描，使得激发光可以照亮伤口区域。然后可以利用所述装置来检查伤口，使得操作者例如可以经由成像装置上的观察仪(viewer)或经由外部显示装置(如，平视显示器(前导显示器)、电视显示器、计算机监视器、LCD投影仪或头固定式显示器)来实时观察伤口。还可以将实时从所述装置获得的图像传到(如，经由无线通信)远处的观察位置，例如用于远程医疗目的，或直接将图像发送至打印机或计算机存储装置(computer memory storage)。成像可以在具有伤口的患者的例行临床评估内进行。
在成像前，可以将可靠标记物(如，利用永久荧光墨水笔)置于接近伤口边缘或周边的皮肤的表面上。例如，四个点，来自单独的永久荧光墨水笔的不同荧光的墨水颜色的每个，其可以作为试剂盒被提供给临床操作者，可以置于接近伤口边缘或边界的正常皮肤表面上。这些颜色可以通过所述装置，利用激发光和匹配四个墨水点的发射波长的多光谱带通滤波器被成像。图像分析可以随后通过共-记录(共显示)可靠标记物用于图像内排列来进行。因此，使用者可能不需要排列不同成像段(imaging sessions)之间的成像装置。这种技术可以促进伤口的纵向(即，随时间)成像，并且临床操作者因此能够随时间使伤口成像而不需要在每个图像获取期间排列成像装置。
此外，为了辅助荧光图像的强度校正，一次性简单的荧光标准“带”在伤口成像期间可以被放入视野中(如，通过利用将所述带暂时粘附至皮肤的温和粘合剂)。所述带可以用一种或几种不同浓度的不同的荧光染料浸渍，其当通过激发光源照明时，可以产生预定和校正的荧光强度，其可以具有单一(如405nm)或多个荧光发射波长或波长带，用于图像强度校正。所述一次性带还可能具有来自单独的永久荧光墨水笔的如上所述的四个点(如，不同直径或尺寸的每个和不同荧光墨水颜色的每个，具有邻近于它放置的独特的黑点)。在所述带放置在接近伤口边缘或边界的正常皮肤表面上的情况下，所述装置可以用于采集白光和荧光图像。所述带可以提供方便的方式以随时间采集给定伤口的多个图像，然后利用图像分析排列图像。并且，荧光“强度校正”带还可以包含添加的线性测量设备，如固定长度的尺子以辅助伤口的空间距离测量。这样的带可以为校正靶的实例，所述校正靶可以与所述装置一起使用以辅助图像参数(如伤口尺寸、荧光强度等)的校正或测量，并且可以使用其他类似的校正靶。
可以期望的是增加成像结果的一致性并复制所述装置与伤口表面之间的距离，这是因为如果在多个成像段期间距离改变，则组织荧光强度会轻微改变。因此，在一个实施方式中，所述装置可以具有两个光源，如低功率激光束，其可以用于三角形化(triangulate)单独的束到皮肤的表面上，以便确定所述装置与伤口表面之间的固定或可变的距离。这可以利用激光光源之间的简单的几何布置来进行，并且可以允许临床操作者在多成像段期间容易地可视化皮肤表面上的激光靶向点并调节所述装置与伤口的距离。维持恒定距离的其他方法可以包括使用超声，或使用物理测量，如尺子。
在白光成像中的应用
所述装置可以被用于利用放置在成像视野内的测量设备(如，尺子)来采集具有正常周围正常组织的总的伤口的白光图像。这可以允许伤口的视觉评估和定量参数如伤口面积、周长、直径、和形态分布的计算/确定。伤口愈合可以通过直到伤口愈合的多个时间点(如在临床访问时)伤口面积的平面测量来评估。可以将伤口愈合的时程与通过利用方程
Figure BDA0000726700500000261
(R，半径；A，平面伤口面积；π，常数3.14)的伤口半径减小的多个时间点测量值计算的预期愈合时间进行比较。关于伤口的该定量信息可以用于追踪和监测随时间伤口外观的变化，以便评估和确定由天然方式或由任何治疗介入造成的伤口愈合的程度。该数据可以电子地存储在患者的健康记录中用于将来参考。白光成像可以在患者的最初的临床评估期间由操作员进行。
在自发荧光成像中的应用：
所述装置可以被设计成检测所有或大部分组织自发荧光(AF)。例如，使用多谱带带通滤波器，所述装置可以使从下面的组织生物分子发出的组织自发荧光以及血液-相关的光学吸收成像，例如，在405nm激发下：显示绿色的胶原蛋白(I型、II型、III型、IV型、V型及其他)，显示淡绿-黄色-橙色的弹性蛋白，还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide)(FAD)，其发射蓝-绿色自发荧光信号，以及细菌/微生物，其大部分表现出具有宽的(如，绿和红色)自发荧光发射。
图像分析可以包括计算图像中红-与-绿AF的比率。强度计算可以从伤口图像内感兴趣的区域获得。假-着色图像可以绘制(映射，mapped)到伤口的白光图像上。
伤口愈合中的实施例
现在参照图4。以用细菌污染的伤口模型来测试所述装置。为此，从肉贩(butcher)处购买带有皮的猪肉。为了模拟伤口，手术刀(scalpel)被用于在皮肤中制作尺寸为1.5cm2至4cm2并且足够深以看到肌肉层的切口。所述装置被用于使一些肉样品成像而没有将细菌添加至模拟的伤口。为此，将肉样品在室温下放置24小时，以便细菌在肉上生长，然后为了比较，利用所述装置，使用白光反射和自发荧光两者进行成像。
为了测试所述装置检测典型的伤口中存在的结缔组织和几种常见细菌的能力，通过将六个细菌种类施加至皮肤表面上六个小的1.5cm2伤口切口部位的每一个来制备具有模拟伤口的猪肉样品：酿脓链球菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、和铜绿假单胞菌。另外的小的切口在肉皮上制作，其中没有加入细菌，以用作对照。然而，预期来自其他六个切口部位的细菌将也许迟早污染该部位。所述装置被用于利用白光反射和紫外/蓝光-诱导的组织自发荧光发射对细菌-负载(laden)的肉样品成像，成像利用双发射频带(450-505nm和590-650nm)发射滤波器和单一频带(635+/-10nm)发射滤波器，在左侧和单一带通滤波器持续三天，以24h的时间间隔，其间肉样品被维持在37℃。成像还在泡沫聚苯乙烯容器上进行，肉样品在该容器上储存三天。
图4示出了被用于在模拟动物伤口模型中细菌的非侵入性自发荧光检测的装置的结果。在标准白光成像下，细菌在伤口部位内是隐藏的，如a)中所示，并且在b)中放大。然而，在紫外/蓝色激发光下，所述装置能够允许伤口部位内细菌的存在的鉴定，这是基于针对来自结缔组织(如，胶原和弹性蛋白)的明亮绿色荧光背景的来自细菌卟啉的红色荧光的显著增加，如c)中所看到的并且在d)中放大。b)和d)的比较表明针对来自结缔组织(如胶原和弹性蛋白)的明亮绿色荧光背景的来自细菌卟啉的红色荧光的显著增加。注意到利用自发荧光，细菌菌落也在皮肤表面上被检测到，这是基于它们的使单独的菌落作为皮肤上的断续(punctuate)的绿色斑点出现的绿色荧光发射。这些在白光检查下没有看到。结缔组织的荧光成像辅助确定伤口边缘，如e)和f)中所示，并且一些区域的皮肤(在c中标记“*”)显示比其他区域更多的红色荧光，潜在地表明产生卟啉的细菌的皮下感染。e)和f)也显示所述装置检测手术伤口内的红色荧光细菌，其在白光成像下是隐藏的。
所述装置绘制伤口部位内和周围皮肤上的细菌的生物分布，并且由此可以辅助靶向需要用于微生物学测试的拭取或活组织检查的特定组织区域。此外，利用所述成像装置可以允许监测细菌感染的组织对多种医疗处理的反应，所述医疗处理包括抗生素和其他疗法，如光动力学疗法(PDT)、高压氧疗法(HOT)、低水平光疗法、或抗-基质金属蛋白酶(MMP)的使用。所述装置可以用于伤口的表面处以及组织深度内，以及周围正常组织的细菌生物分布的可视化。所述装置由此可以用于表明感染的空间分布。
具有对比剂的装置在监测伤口中的应用
所述装置可以与外源性对比剂一起使用，如低剂量的前药氨基乙酰丙酸(ALA)。ALA可以局部地给予伤口，并且成像可以在1-3小时后进行，用于伤口细菌的增强的红色荧光。
前药氨基乙酰丙酸(ALA)诱导几乎所有的活细胞中的卟啉形成。暴露于ALA的许多细菌种类能够诱导原卟啉IX(PpIX)荧光。超低剂量ALA的使用可以在细菌中诱导PpIX形成，并因此可以增加红色荧光发射，其可以增强用所述装置成像的细菌的红-与-绿色荧光对比度。ALA本身是非发荧光的，但是PpIX在约630nm、680和710nm处是发荧光的，其中630nm发射最强。所述成像装置随后可以被用于对来自伤口和周围组织的绿色和红色荧光进行成像。在ALA(约20μg/mL)应用于伤口后，利用所述成像装置获得红色(如，在630nm处的峰值)荧光显著/可观的增加所需的时间在10-30分钟的范围内，但是该时间可以被最优化，并且也取决于也可以被最优化的ALA剂量。
因此，临床操作员可以预先混合ALA，其通常以给定剂量，以与生理盐水的冻干形式或商购的乳膏/软膏/水凝胶/敷料等的其他类型商业上被提供，并且通过在成像前，喷雾它，灌注它，或仔细地将药剂施加至伤口区域来局部给予所述药剂。其后约10-30分钟，虽然该时间可以变化，荧光成像可以在昏暗灯光或暗室中进行。细菌在白光下隐藏，并且在伤口中和伤口周围可能微弱的自发荧光可以作为明亮的红色荧光区出现。基于独特的细菌荧光信号，荧光成像可以用于直接靶向的伤口的拭取、活组织检查和/或细针抽吸，用于细菌培养，并且对于浅和深伤口，这可以在不同的深度进行。
所述装置也可以与外源性“前药”药剂一起使用，所述药剂包括，但不限于ALA，其是FDA批准用于临床治疗性指征的，以提高细菌/微生物中卟啉的内源性生产，并从而增加从这些细菌发出的独特“卟啉”荧光信号的强度，以改善所述装置的检测灵敏度和特异性。因此，所述装置可以被用于使在培养物中或患者的伤口中生长的细菌中的光敏剂-诱导的荧光(如，PpIX)方便地成像，用于随后的图像-指导的靶向的拭取/活组织检查或处理，例如利用光动力学疗法(PDT)或高压氧疗法(HOT)。当与例如可消耗的、商购的荧光对比剂一起使用时，所述装置具有增加用于伤口中和伤口周围的细菌的灵敏的检测的信号背景比的能力。应当注意，ALA是商业上可获得的。
在一个实施例中，所述装置被用于利用紫外/蓝色激发光使活细菌培养物(金黄色葡萄球菌，成像前在琼脂板上生长24h)成像。在金黄色葡萄球菌与约20μg/mL的ALA在37℃下孵育30分钟后，与没有接受任何ALA的那些菌落相比，检测到来自细菌的红色荧光的显著增加。因此，所述装置可以开发对比剂策略的用途，以增加用于例如伤口中细菌的灵敏的检测的信号背景比。ALS将培养物中细菌的PpIX荧光增加到显著的水平所需的时间为约0.5h，这提示该方法可以临床实施。对模拟的细菌污染的肉样品的测试揭示了与从细菌培养物获得的那些类似的结果。通过喷雾到猪皮上的伤口上，0.2μg/mL ALA的局部施加导致在ALA给予后约2h，细菌卟啉红色荧光对比度的显著增加。这表明所述装置可以允许伤口部位和皮肤表面上的其他位置内具有荧光成像的细菌污染的检测，其先前在白光成像下是隐藏的。
与外源性分子-靶向和活化的成像剂的使用
商购的荧光分子细菌学检测和存活力试剂盒的可用性可以为伤口护理中的装置提供另一应用。这样的试剂盒可以用于快速定量地区分活细菌和死细菌，甚至在包含一系列的细菌类型的混合群中。常规的细菌存活力的直接计数测定(分析)通常基于代谢特征或膜完整性。然而，依赖于代谢特征的方法经常仅对细菌群的有限的亚类起作用，并且用于评估细菌膜完整性的方法通常具有高水平的背景荧光。两种类型的测定还对生长和染色条件非常敏感。
合适的外源性光学分子靶向探针可以利用商购的荧光标记试剂盒来制备，如Alexa Fluor活性酯和试剂盒(如,Zenon Antibody Labeling Kits和/或EnzChekProtease Assay Kits,Invitrogen)，用于标记蛋白质、单克隆抗体、核酸和寡核苷酸(Invitrogen)。例如，这些荧光染料生物结合物覆盖下面的波长范围：Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 405、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor488、Alexa Fluor 500、Alexa Fluor514、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 555、Alexa Fluor 568、AlexaFluor 594、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 635、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor680、Alexa Fluor 700和Alexa Fluor 750染料，其中陈述的数目是指染料的激发波长。这些试剂盒可以提供良好区分的荧光发射光谱，提供许多选择用于多色荧光检测和荧光共振能量转移，其基于用(具有)成像装置适当选择荧光发射滤波器。荧光染料提供了在常见激发源的最大输出的波长处的高吸光度，它们是它们的生物结合物的明亮的且不常见的光稳定的荧光，并提供活性染料的良好的水溶性，用于便于临床检查室内的结合和结合物对沉淀和聚集的抗性。染料的荧光光谱在宽的范围内对pH是不敏感的，这使得它们特别可用于伤口成像，这是因为伤口pH可以变化。此外，存在其他商业或非商业的荧光剂，其可以适于伤口的生物成像并可以与所描述的装置结合，包括例如来自VisEn Medical(Boston,Mass.,USA)的荧光血池剂(fluorescent blood poolingagents)和多种伤口-酶或蛋白酶活化的探针。
这些靶向荧光生物结合物可以在利用成像装置以荧光模式的伤口的临床检查前，利用这样的标记试剂盒制备，并且可以被存储在不透光的容器中以避免光漂白(photobleaching)。这样的荧光生物结合物可以在利用所述装置的伤口的荧光成像前，在溶液中以已知和适当的浓度制备，然后被局部地给予/直接施加至伤口和周围正常组织(如，经由气溶胶/喷雾、灌洗(lavage)技术)，或在饮液中口服给予或经由静脉注射全身给予。这样的染料可以依赖于靶向部分而靶向特定生物成分，并且可以包括：细菌、真菌、酵母、孢子、病毒、微生物、寄生虫、渗出物、pH、血管、还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、微生物、特定类型的结缔组织(如胶原，弹性蛋白)、组织成分、血管内皮生长因子(VEGF)、内皮生长因子(EGF)、上皮生长因子、上皮细胞膜抗原(ECMA)、缺氧诱导因子(HIF-I)、碳酸酐酶IX((CAIX)、层粘连蛋白、纤维蛋白、纤连蛋白(纤维粘连蛋)、成纤维细胞生长因子、转化生长因子(TGF)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、酶(如半胱氨酸蛋白酶(caspases)、基质金属蛋白酶(MMP)等)、金属蛋白酶的组织抑制剂(如TIMP)、氧化氮合酶(NOS)、可诱导的和内皮NOS、细胞中的溶酶体、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、肝细胞生长因子(HGF)、抗神经肽、中性内肽酶(NEP)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、精氨酸酶、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞、角质形成细胞生长因子(KGF)、巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、和巨噬细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-I)、多形核嗜中性粒细胞(PMN)和巨噬细胞、成肌纤维细胞、白介素-1(IL-I)和肿瘤坏死因子(TNF)、一氧化氮(NO)(试剂盒，来自Calbiochem，Model DAF-2DA)、和c-myc和β-连环蛋白、来自骨髓的循环内皮祖细胞(EPC)。外源性光学试剂可以包括，但不限于，下面中的任何一种：活化的分子信标(如，靶向的)、具有荧光剂的纳米颗粒(如，在表面上标记的和/或包含或携带荧光剂)，以及散射或吸收纳米颗粒(如，金、银)。
LIVE/DEAD BacLightTM Bacterial Viability Kits(来自Invitrogen,MolecularProbes)分析利用
Figure BDA0000726700500000311
9绿色荧光核酸染色剂和红色荧光核酸染色剂、碘化丙啶的混合物，虽然这些荧光染料可以被交换为其他现存或出现的荧光剂。这些染色剂在他们的光谱特征和他们穿透健康细菌细胞的能力方面不同。当单独使用时，SYTO 9染色剂标记具有完整和损伤的膜的细菌。相反，碘化丙啶仅穿透具有损伤的膜的细菌，当两种染料均存在时，与SYTO 9染色剂竞争核酸结合位点。当以推荐的比例混合时，SYTO9染色剂和碘化丙啶产生具有完整细胞膜的细菌的绿色荧光染色和具有损伤的膜的细菌的红色荧光染色。因此，具有完整的膜的活细菌发绿色荧光，而具有损伤的膜的死细菌发红色荧光。背景仍然是实际上不发荧光的。因此，绿色与红色荧光强度的比率可以提供细菌存活力的定量指数。
活细菌和死细菌可以通过具有合适的滤光片设置的成像装置来单独地观察或同时观察。并且，类似的荧光分析试剂盒可用于细菌的革兰氏标记(即，阳性/阴性)鉴定，其在伤口处理计划中是有用的参数，并且可以与成像装置联合使用。这样的荧光剂是一般的并可适用于大多数细菌类型，并且可以用于确定细菌存活力和/或革兰氏标记(直接在伤口上/内或从伤口部位获得的体外拭取或组织活组织检查来源的培养物样品上(如浅处或深处))用于利用成像装置的实时定量评估。这样的荧光性荧光剂可以在利用所述装置的伤口的荧光成像前，以已知和适当的浓度预先在溶液中制备，然后局部(如，经由气溶胶/喷雾、灌洗技术)给予/直接施加至伤口和周围正常组织，或者也许经由静脉注射全身给予。成像可以随后在用于试剂与靶反应的限定时间后相应地进行。在用所述装置成像前可能需要未标记的试剂的冲洗。为此，可以使用生理盐水。靶-结合的荧光剂可以停留在伤口和周围组织内用于荧光成像。
因此，当与荧光报告系统一起使用时，成像装置可以提供暴露于抗微生物剂后评估细菌存活力的相对快速的方式。重复地测量相同的患者或动物的能力可以减少处理实验内的变异性(variability)并允许在确定处理效力方面相等或较大的置信度。这种非侵入的和便携的成像技术可以减少在这样的研究期间使用的动物的数量并对于在药物研发期间测试化合物的评估具有应用。
许多商购的有机荧光团具有依赖于氢离子浓度的性能，使它们可用作用于测量pH的探针，并且它们通常具有pH敏感的UV/可见光吸收性能。在细胞内研究中采用的多数商购的pH敏感的荧光染料在酸性介质中提供减少的荧光信号，或可替换地，所述染料的pKa在5-8pH单位的临界细胞内pH窗口之外。然而，其他pH敏感的荧光剂通过增加它们的荧光强度而响应。例如，Invitrogen/Molecular Probes提供了各种荧光pH指示剂、它们的结合物和用于生物系统中pH测量的其他试剂。其中，几个探针具有独特的光学反应和专门的定位特征：例如，可见光-可激发的SNARF pH指示剂能够使研究者利用双发射或双激发比例技术来确定生理范围内的细胞内pH，由此提供用于共聚焦激光扫描显微镜和流式细胞仪的有用工具。LysoSensor探针以及基于Oregon Green荧光团的指示剂可以用于估计细胞的酸性细胞器中的pH。还存在结合于可以使用的葡聚糖的荧光pH指示剂。在加载到细胞内后，指示剂葡聚糖可以被充分的停留，可以不结合于细胞的蛋白质并且可以具有减少的区室化的倾向。再次，这样的荧光剂可以在利用所述装置的伤口荧光成像前，以已知和适当的浓度在溶液中预先制备，然后局部(如，经由气溶胶/喷雾、灌洗技术)给予/直接施加至伤口和周围正常组织，或例如经由静脉内注射或口服全身给予。
实施例
现在参照图24。作为一个实例，所述成像装置可以被临床用于确定慢性伤口的愈合状态和伤口清创术的成功。例如，在图中示出了患有糖尿病的个人中的典型的脚部溃疡，其中(i)未愈合边缘(即，结痂)，包含具有指示愈合损伤的分子标记物的致溃疡细胞和(ii)表型正常但是生理上受损的细胞，其可以被刺激以愈合。不管清创术后伤口的外观，它可能不是正在愈合的，并可能需要被评估抑制和/或角化过度组织的特定分子标记物(如，c-myc和β-连环蛋白)的存在。利用所述成像装置结合针对这样的分子靶的外源性荧光标记的分子探针，临床医生能够确定分子生物标记物的原位表达。利用所述装置，一旦伤口被清创，伤口区域的荧光成像和图像分析可以允许活组织检查靶向用于随后的免疫组织化学，并且这可以确定清创术的程度是否是足够的。如果清创术的程度不足，则如下面的左图所示，对于c-myc(其显示绿色)和核β-连环蛋白(其显示紫色)阳性的细胞可以基于它们的荧光被发现，表明致溃疡细胞的存在，其可以防止伤口正确地愈合并表明另外的清创术是必须的。愈合的缺乏还可以通过较厚的表皮、较厚的角质化层、和角质层中细胞核的存在来区分。如果清创术是成功的，则如在下面的右下图中，没有发现c-myc或β-连环蛋白的着色，表明致溃疡细胞的缺乏和成功的清创术。这些抑制的标记物可以是有用的，但是目的是如由新上皮的出现、伤口的减少的面积、和没有引流液限定的实际的愈合。该信息可以利用荧光成像装置来收集并电子存储在患者的病历卡中，其可以提供结合病理学和微生物学报告的客观分析。通过利用所述成像装置比较预期的愈合时间与实际的愈合(即，愈合进展)时间，可以在每个患者的基础上实施适应性的处理策略。
图24B示出了用于对褥疮的伤口愈合成像的装置的使用实例。a)示出了用所述装置采集的具有褥疮的糖尿病患者的右脚的白光图像。b)相应的荧光图像显示细菌的明亮红色荧光(细菌学结果确认金黄色葡萄球菌的大量生长的存在)，其在标准白光检查下是不可见的(黄色箭头)。注意到围绕未愈合伤口周围的金黄色葡萄球菌细菌的大量生长(长的黄色箭头)。c-d)示出了b)中原始荧光图像的光谱-分离的(未混合的)红-绿-蓝色图像，其被用于产生利用数学算法计算的绿色(如胶原蛋白)和红色(如细菌)荧光强度的光谱-编码的图像地图，并以具有色标的假彩色显示。f-g)示出了通过计算红色/绿色荧光强度比增强内源性细菌自发荧光信号的对比度以揭示开放伤口内和周围细菌(红-橙-黄色)的存在和生物分布而使用的图像处理方法的实例。这些数据说明使用惯常或商购的图像分析软件以算术地分析通过所述装置获得的荧光图像并以对于临床应用有意义的方式显示它们的能力，并且这可以实时进行。(标度条1cm)。
图24C示出了用于使慢性未愈合伤口成像的装置的使用实例。a)用所述装置采集的具有坏疽性脓皮病(Pyoderma gangrenosum)的女性患者的左乳房的白光图像，表明慢性未愈合伤口(蓝色箭头)和愈合的伤口(红色箭头)。细菌通常不能通过在伤口的常规临床检查中使用的标准白光显影而被可视化。b)示出了相同伤口的相应荧光图像(在该实施例中，利用405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。注意到未愈合的伤口在荧光下显示暗色(主要是由于激发和荧光发射光的血液吸收)，而细菌在愈合的伤口中显示为不连续的明亮红色斑点(红色箭头)。在荧光下，由于内源性胶原蛋白荧光(405nm激发)，正常的周围皮肤显示青绿色。相反，在伤口边界周围，未愈合的伤口(蓝色箭头)显示具有非常明亮的红色荧光带，用拭子培养物(细菌学)确认包含金黄色葡萄球菌的大量生长(具有少量革兰氏阳性杆菌和稀少的革兰氏阳性球菌，通过显微镜确认)。c)a、b)中的愈合的伤口的白光图像，以及d)显示来自在白光下隐藏的细菌的明亮的红色荧光的相应的荧光图像(粉色箭头)。未愈合乳房伤口的e)白光和f)相应荧光图像。注意细菌(金黄色葡萄球菌)显示主要位于伤口的边缘/边界周围(黄色箭头)，而较少的细菌位于伤口内(X)，通过利用荧光成像直接可视化的细菌的生物分布确定，但是在白光下是不可见的(黑色箭头，e)。(标度条(cm))。
图24D进一步示出了利用成像装置的实例的慢性未愈合伤口的成像。a)具有坏疽性脓皮病的女性患者的左乳房的用所述装置采集的白光图像，示出了慢性未愈合伤口(蓝色箭头)和愈合伤口(蓝色箭头)。细菌不能通过伤口的临床检查中使用的标准白光显像被可视化，b)相同伤口的相应的荧光图像(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。虽然乳头在白光下看起来是正常的，没有明显的细菌污染，但是荧光成像表明从乳头导管发源的细菌的存在。乳头的拭子显示细菌为表皮葡萄球菌(在培养物中发现的临时生长)。(标度条(cm))。
图24E示出了利用成像装置成像的慢性未愈合伤口的中心区和边界。a)用所述装置采集的具有坏疽性脓皮病的女性患者的左乳房的白光图像，示出了慢性未愈合伤口的中心区和边界。a)白光和b)未愈合乳房伤口的相应荧光图像(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。注意细菌(金黄色葡萄球菌；通过细菌拭取显示)显示主要定位于伤口的边缘/边界周围，而较少的细菌定位在伤口内(X)，通过利用荧光成像直接可视化的细菌的生物分布确定，但是在白光下是不可见的。(以cm为单位的标度条)。
图24F示出了利用所述成像装置的慢性未愈合伤口的另外的图像。a)用所述装置采集的具有坏疽性脓皮病的女性患者的左乳房的白光图像，示出了慢性未愈合伤口。细菌不能通过在伤口的临床检查中使用的标准白光显示而被可视化。b)相同伤口的相应荧光图像(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。荧光成像显示在清洁前(b)和清洁后(c)伤口边缘/边界周围的细菌的存在。在该实施例中，清洁涉及标准纱网(纱布)和磷酸缓冲盐水的使用以擦拭伤口的表面(内部和外部)5分钟。在清洁后，细菌的红色荧光略微减少，表明一些红色荧光细菌可以停留在伤口的边缘周围的组织表面之下。少量的细菌(红色荧光)在清洁后保留在伤口中心内。这表明成像装置用来实时监测伤口清洁的效果。作为另外的实例，d)示出了位于左腓的同一患者中的慢性未愈合伤口的白光图像。e)示出了清洁前(e)和清洁后(f)的相应荧光图像。伤口的中心区的拭取揭示金黄色葡萄球菌的偶尔生长，在边缘(黄色箭头)处具有金黄色葡萄球菌的重度生长。清洁导致伤口表面上发荧光的细菌(金黄色葡萄球菌)的减少，如利用手持式光学成像装置所测定的。成像装置的使用导致白光隐藏的细菌的实时检测，并且这允许患者被处理方式的改变，使得在荧光成像后，伤口和周围(细菌污染的)被彻底地重新清洁或首次清洁，因为细菌的重新检测。并且，注意用于辅助成像-聚焦的一次性粘合测量-校正“带”的使用，并且该“带”可以被粘合至体表的任何部分(如，接近伤口)以允许伤口空间测量。校正带还可以是清楚地发荧光的并可以用于将患者特异性信息添加到图像，包括用于“条码”目的的多种外源性荧光染料的使用-其信息可以被直接整合到伤口的荧光图像中。(以cm为单位的标度条)。
图24G示出了用于随时间监测伤口愈合的成像装置的使用。所述成像装置被用于追踪来自具有坏疽性脓皮病的女性患者的左乳房的未愈合慢性伤口的愈合状态和细菌生物分布(如污染)的变化。在六周的时间期间，示出了利用所述成像装置在白光和荧光模式下采集的，(b-n)愈合的伤口和(c-o)慢性未愈合伤口的白光图像(a-m)和相应的荧光图像。(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm激发(红色))。在b-n)中，检测到小的明亮红色荧光细菌菌落的存在(黄色箭头)，并且在愈合的伤口内它们的定位随时间改变。细菌拭子确认在显微镜上没有检测到细菌，并且在培养物中没有观察到细菌生长。相反，在c-o)中，未愈合的伤口在伤口边界周围具有非常明亮的红色荧光带，用拭子培养物(细菌学)确认包含金黄色葡萄球菌的重度生长(通过显微镜确认的具有少量革兰氏阳性杆菌和稀少的革兰氏阳性球菌)，其生物分布随时间改变(即，c-o)。这些数据表明所述成像装置可以产生实时的生物学和分子信息以及被用于监测伤口中随时间的形态和分子改变。
图24H示出了所述装置在随时间监测伤口状态中的应用的另一实施例。所述成像装置被用于追踪来自具有坏疽性脓皮病的21岁女性患者的左腓的伤口的愈合状态和细菌生物分布(例如，污染)的变化。示出了在六周期间，利用高压氧疗法(HOT)处理的(b-j)伤口的白光图像(a-i)和相应的荧光图像。(荧光参数：405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。a-i)白光图像显示伤口中在其愈合时清晰地肉眼可见的改变，其通过从第一周(约2cm长直径)到第六周(约0.75cm长轴直径)随时间的尺寸(如闭合)的减小表明。在b-j)中，伤口中和伤口周围的内源性细菌荧光(自发荧光)的实时荧光成像可以随时间被追踪，并与白光图像和伤口闭合测量关联(a-i)。b)示出了在伤口的紧邻边界处的清晰的荧光的绿色带(黄色箭头；显示被金黄色葡萄球菌的重度生长污染)，并且该带随着伤口愈合随时间改变。红色荧光细菌也可以在进一步从远离伤口处看到(橙色箭头)，并且它们的生物分布随时间变化(b-j)。伤口-与-伤口周围-与-正常组织的边界可以通过图像j)中的荧光清楚地看到。正常皮肤中的结缔组织(在该实施例中，胶原)显示为浅绿色荧光(j)，并且在多种伤口处理(包括如这里的情况，慢性伤口的高压氧疗法)期间，伤口愈合期间的结缔组织重塑可以随时间被监测。
图24I示出了成像装置在诊所中例行伤口评估期间靶向细菌拭子中的应用。在荧光成像下，利用实时荧光图像-指导，拭子可以被指向或靶向细菌污染/感染的特定区域。这可以通过在例行拭取过程期间减少细菌的扩散来降低未感染的组织的污染的潜力，其可能是常规伤口拭取方法中的问题。来自该样品的拭子结果被确定为金黄色葡萄球菌(具有少的革兰氏阳性杆菌和稀少的革兰氏阳性球菌，通过显微镜确认)。
图24J示出了在患有糖尿病相关的未愈合脚部溃疡的患者中的a)白光和b)用所述成像装置制备的相应荧光图像的共-记录的实施例。利用具有交叉-激光观测的非接触性温度测量探针(a中的插图)，在正常皮肤上(黄色“3和4”)和脚部溃疡内(黄色“1和2”)(感染有铜绿假单胞菌，如通过细菌学培养确认的)进行直接温度测量，表明在临床检查期间将基于温度的信息添加到伤口评估的能力。感染的伤口具有升高的温度，如通过与正常皮肤表面上的30.75℃比较，感染伤口中的平均34.45℃所看到的，并且这些数据表明用于实时的伤口健康/感染评估的包括白光、荧光和热信息的多形态测量的可能性。注意该患者的右脚上的两个未愈合伤口均包含铜绿假单胞菌(除了革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌)的重度生长，其在该实施例中显示为伤口内的明亮绿色荧光区(b)。
图24K示出了用于监测褥疮的成像装置的使用的实施例。a)示出了用所述成像装置采集的具有褥疮的高加索人糖尿病患者的右脚的白光图像。b)相应的荧光图像示出细菌的明亮的红色荧光(细菌学结果确认金黄色葡萄球菌的重度生长的存在)，其在标准白光检查下是不可见的(黄色箭头)。死皮肤显示为白色/苍白的浅绿色(白色箭头)。注意未愈合的开放伤口的外缘周围金黄色葡萄球菌细菌的重度生长(黄色箭头)。c)示出了局部应施加的银抗微生物敷料的荧光成像。所述成像装置可以用于检测来自先进的伤口护理产品(如水凝胶，伤口敷料等)的内源性荧光信号或来自这样的产品的荧光信号，其用具有在所述装置上的成像检测器的检测灵敏度内的发射波长的荧光染料制备。所述装置可以用于先进的伤口护理处理产品的图像指导的递送/应用(施加)和随后随时间监测它们的分布和清除。
图24L示出了用于监测褥疮的装置的使用的实施例。a)用所述装置采集的具有褥疮的高加索人糖尿病患者的右脚的白光图像。b)相应的荧光图像显示伤口边缘处的细菌的明亮的红色荧光区(细菌学结果确认金黄色葡萄球菌,SA重度生长的存在)，以及明亮的绿色荧光细菌(细菌学结果确认铜绿假单胞菌,PA的重度生长的存在)，其在标准白光检查下均是不可见的。c)对伤口采取的荧光光谱揭示这两种细菌种类之间的独特的光谱差异：SA具有特征性红色(约630nm)自发荧光发射峰，而PA缺乏红色荧光但是具有在约480nm处的强绿色自发荧光峰。
图24M示出了用于监测慢性未愈合伤口的所述装置的应用的实施例。a)示出了用所述成像装置采集的患有II型糖尿病的44岁黑人男性患者中的慢性未愈合伤口的白光图像。细菌不能通过在伤口的常规临床检查中使用的标准白光可视化(显影)(a-g)被可视化。b-h)相同的伤口的相应荧光图像(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。该患者呈现有多个开放的未愈合伤口。利用荧光图像-指导从每个伤口区采集的拭子培养物揭示显示明亮绿色荧光的铜绿假单胞菌(黄色箭头)，以及显示红色荧光的粘质沙雷氏菌(圆圈)的重度生长。(以cm为单位的标度条)。
图24N为示出了“校正”靶的使用的实施例的示意图，其可以是用于在用所述成像装置的伤口成像期间使用的顾客定制设计的、多用途的、和/或可丢弃的。所述带(其在该实施例中是粘性的)可以包含以下中的一个或多个的组合：空间测量工具(如长度规)、用于整合患者特异性医疗信息的信息条形码、以及用于在成像其间实时荧光图像校正的荧光染料的浸渍的浓度梯度。对于后者，多浓度的各种外源性荧光染料或其他荧光剂(如，量子点)可以被用于多路荧光强度校正，例如当多于一个外源性荧光标记的探针被体内用于伤口的组织/细胞/分子靶向的分子成像时。
图24O示出了所述成像装置用于检测细菌，例如用于监测处理(治疗)反应的实施方式的应用的实施例。a)由Invitrogen Corp.(即，BacLight产品)出售的活/死细菌染色(染色剂)的荧光显微镜图像。b)由Invitrogen Corp出售的革兰氏染色细菌标记染色的荧光显微镜图像。利用具有这样的产品的成像装置(c)，在伤口或其他体表的细菌拭取后，例如在口颊的拭取中，活(绿色)和死(红色)细菌(e)可以离体被实时区分(如在拭子或组织活组织检查物上)，如在d)中。该实时细菌革兰氏染色或基于活/死图像的评估可以用于实时或相对较快的细菌学结果，其可以用于精细处理，如抗生素或其他消毒处理，或用于监测处理反应。
图24P示出了用于趾甲感染的成像的所述装置的应用的实施例。受试者的右趾的a)白光和b)相应的自发荧光展示了荧光成像提供的与白光可视化相比增强的感染的对比度(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。
图24Q示出了利用所述装置成像以用于检测感染有细菌的肉对消毒剂(如过氧化氢(Virox5TM))的反应的实施例。a)在皮氏培养皿中制备离体猪组织样品，并在b)Virox5TM的局部施加和荧光成像(用手持式装置)c)之前，用金黄色葡萄球菌污染。组织的破坏开始迅速发生，由消毒剂造成，同时细菌的荧光特征的改变变得明显(如，红色荧光颜色开始变成橙色荧光颜色，如在d)中所看到的)，尤其是在样品的温和搅拌和随时间过去后，这里与Virox5TM溶液孵育约5分钟。这些数据表明所述装置在监测细菌消毒中的应用，例如在临床和非临床环境中(405nm激发；490-550nm和>600nm发射)。
除了荧光-增强前药外，在药物方面的发展能够使荧光生物标记物广泛用于在分子水平上诊断疾病。生物组织中荧光生物标记物信号的精确测量可以为朝向获得关于疾病进展和处理反应的生物分子信心的关键参数，但是在历史上提出了重大的挑战。至今，这种类型的先进的分子成像还没有被报道用于伤口护理。
这里描述的装置还可以与发荧光的、光散射的、或光吸收的外源性荧光对比剂结合使用，其可以被动地使用和/或靶向伤口内的独特和特异性分子靶，以改善伤口感染的检测和诊断。这些靶可以为伤口或正常周围组织中具有已知的检测和/或诊断价值的任何生物和/或分子成分(如正常组织和伤口生物标记物)。所有外源性药剂可以被局部和/或全身地递送至伤口，并且可以包括，但不限于，可以与选择的适当的波长的荧光/散射部分(如，有机荧光染料、量子点和其他荧光半导体纳米颗粒、胶态金属(如金、银等))偶联/结合的任何外源性药剂/药物(如，胶囊化的脂质体、珠或其他生物相容性载体药剂)。荧光和/或光散射药剂/探针，和/或发色(即，吸收)药剂/染料可以利用标准生物结合技术制备以包括用于靶向特异性生物标记物的部分。这样的部分可以包括单克隆抗体(如，整体和/或片段)，以及其他组织-特异性部分(包括，但不限于，肽、寡聚物、适配子、受体-结合分子、酶抑制剂、毒素等)。所述装置还可以用于临床前伤口模型中光产生蛋白的原位可活化的启动子-受控的表达的成像。此外，伤口感染也可以利用所述成像装置被检测并随后利用光热疗法处理，如与特异性靶向细菌的特异性抗体结合的光-吸收金纳米颗粒。
图24R示出了用于生物组织上荧光染料/探针/药剂的成像的成像装置的应用的实例。a)一块肉的白光成像(离体)没有揭示荧光染料的存在，而在b)中，所述装置允许准确的荧光检测和荧光染料的生物分布的监测。虽然显示用于离体组织，但这些能力可以被转移到体内应用，包括但不限于，例如，使组织内的荧光光敏剂的生物分布成像，用于伤口、癌症、感染、或其他疾病的光动力学疗法(PDT)。白光成像可以提供用于荧光成像的结构环境(解剖背景)。这些能力还可以被用于监测荧光剂(包括光敏剂)的光漂白以及用于多个PDT处理的图像-指导的递送(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。可以提供所述装置用于在PDT中检测药物动力学、生物分布、和/或光漂白。类似地，所述装置可以用于监测低水平的光疗法。
所述装置还可以与其他分子-感测剂如“分子信标”或“智能探针”一起使用，其仅在独特和特异性生物靶(如，与伤口健康相关的酶)存在的情况下产生荧光。这样的探针可以用于鉴定例如特异性细菌种类或GRAM信号。例如，皮肤伤口愈合是高度复杂的过程，涉及与多个迁移和重塑事件相关的五个重叠阶段(发炎、肉芽组织形成、上皮形成、基质产生、和重塑)，所述事件被认为需要基质金属蛋白酶(MMP)和它们的抑制剂TIMP的作用。人类急性和慢性伤口以及多种不同的伤口愈合模式的体内分析已经涉及在正常伤口修复期间MMP和TIMP的功能性作用，而它们的活性的反调节被认为有助于受损的伤口愈合。需要细胞外基质的降解以去除损伤的组织和临时的基质并允许血管形成和表皮细胞再生。相反，在慢性或未愈合的伤口中，蛋白酶以它们的非活性形式的过度表达被认为有助于潜在的病理并抑制正常组织修复过程。分子信标是可活化的荧光报道物，其利用荧光共振能量转移(FRET)原理以控制应答特异性生物刺激的荧光发射。它们通常包括疾病特异性连接物，其使得猝灭剂接近荧光团以沉默其荧光。在特异性连接物-靶相互作用(如，核酸杂交、蛋白酶特异性肽裂解、磷酸酶特异性磷脂裂解)后，猝灭剂从荧光团附近被去除以恢复其荧光。这些智能探针可以提供比靶向探针大几个数量级的灵敏度，因为从无荧光的到高度荧光的内建的高程度的信号放大。依赖于它们的特异性连接物-靶相互作用，它们还能够在蛋白或基因表达水平探寻特异性分子异常。因为这些优点，智能探针最近已经被承认是超越传统探针的“巨大突破”用于早期癌症检测。这样的外源性药剂可以被用于，例如，伤口感染的相对快速的、非侵入的、灵敏的和特异性的光学检测，以鉴定存在的特异性细菌/微生物种类和原位微生物诊断，从而监测伤口的健康状态，并且实时报告处理和护理的效果。
此外，当与外源性光学试剂组合使用时，所述装置可以用于鉴定患者对各种已确立的和实验性处理的最小限度的反应，能够进行快速非侵入性或非接触性的处理的视觉定量评估，已进行治疗的及时改变，以便最优化处理结果。
此外，利用成像装置的体外和动物模型测试系统内的抗菌效果的实时监测可以增强抗生素的作用的基本理解并且方便体内疾病的独特研究。
实施例
图5示出了被用于猪肉样品的皮肤表面上的胶原和不同细菌种类的非侵入性自发荧光检测的装置的实施例。与白光成像相比，自发荧光成像能够在它们被局部施加至在皮肤上制作的小切口后24h检测几个细菌种类的存在(即，酿脓链球菌，粘质沙雷氏菌，金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，大肠杆菌，和铜绿假单胞菌)。a)示出了用于测试的猪肉的白光图像。几个细菌种类在第0天被施加至在皮肤上制作的小切口，并被标记如下：1)酿脓链球菌，2)粘质沙雷氏菌，3)金黄色葡萄球菌，4)表皮葡萄球菌，5)大肠杆菌，以及6)铜绿假单胞菌。所述成像装置被用于随时间检测胶原和细菌的自发荧光。结缔组织荧光是强烈的，并且也是容易检测的。一些细菌种类(如铜绿假单胞菌)产生饱和装置的照相机的显著的绿色自发荧光(450-505nm)。b)示出了在第0天的自发荧光图像，在c)中放大。
所述装置能够检测细菌在肉的表面上随时间的扩散。d)示出了在第1天的图像，并且f)示出了第3天的图像，当肉样品被维持在37℃下。红色荧光可以在c)中的一些伤口部位(5，6)中被看到。如d)中所示和e)中放大的，在24h后，所述装置检测来自伤口部位5)大肠杆菌和6)铜绿假单胞菌的细菌自发荧光的显著增加，其中后者产生显著的绿色和红色自发荧光。c)和e)示出了所述装置利用双频带(450-505nm绿色和590-650nm)(左侧)和单一带通滤波器(635+/-10nm)(右侧)监测伤口表面的荧光。如f)中所示，到第3天，所述装置检测来自其他伤口部位的细菌自发荧光(绿色和红色)的显著增加，以及在其中保存肉样品的泡沫聚苯乙烯容器上的细菌污染(通过f中的箭头示出)。所述装置还能够检测细菌在肉的表面上的扩散。这表明在模拟的伤口上的细菌种类的实时检测，那些细菌随时间的生长，以及所述装置提供伤口中细菌生长的纵向监测的能力。所述装置可以提供伤口表面上细菌的生物分布的关键信息，其可以用于靶向细菌拭取和组织活组织检查。注意，在d)和f)中，来自猪肉样品的边缘处的内源性胶原的强烈绿色荧光信号。
该实施例表明所述装置在仅基于自发荧光实时检测结缔组织和细菌生长的生物学变化中的应用，表明所述装置提供伤口中的细菌生长的纵向监测的实际能力。
现在参照图6，其示出了用于猪肉样品的肌肉表面上的结缔组织(如，胶原，弹性蛋白)和细菌的自发荧光检测的所述装置的实施例。a)表明用于测试的猪肉的白光图像没有显示细菌/微生物污染或酸败的明显迹象。然而，如b)中所看到的，在蓝色/紫外光激发下用所述装置对相同区域的成像揭示肌肉的明亮红色荧光区，表明与肌肉的相邻侧相比细菌污染的潜力。胶原的极其明亮的绿色自发荧光也可以在皮肤的边缘处被看到。在c)中，所述装置被用于手术探寻可疑的红色荧光，进一步提供用于随后的病理学或细菌学的靶向的活组织检查。也注意所述装置通过荧光检测手术期间手术仪器(如，钳子)的污染(箭头)的能力。在d)中，所述装置被用于靶向怀疑被细菌感染的区域的利用纤维光学探针的荧光光谱的收集(插图显示所述装置被用于靶向b，c)中的红色荧光肌肉的相同区域中的光谱探针)。e)示出了所述装置被用于检测其上保存有肉样品的泡沫聚苯乙烯容器的表面上被不同细菌的薄膜污染的实施例。细菌的自发荧光显示为在紫外/蓝色激发光下来自预先被施加于肉的不同细菌种类的绿色和红色荧光的条纹。因此，所述装置能够检测非生物学表面上的细菌，其中它们在标准白光观察下是隐藏的(如a中)。
除了伤口中和皮肤表面上细菌的检测外，所述装置还能够鉴定肌肉组织的可疑区域，其然后可以通过用于病理学验证的手术或靶向的活组织检查，或通过利用纤维光学探针的其他光学方式如荧光光谱，进一步探查。并且，它检测其上保存了肉样品的泡沫聚苯乙烯容器的表面上的通过不同细菌的污染。细菌的自发荧光在紫外/蓝色激发光下显示为来自预先施加于肉的不同细菌种类的绿色和红色荧光的条纹。
为了确定在培养物中和模拟的皮肤伤口中生长的细菌的自发荧光特征，超光谱/多光谱荧光成像被用于定量测量在紫外/蓝光激发下来自细菌的荧光强度光谱。现在参照图7。在图7中，所述装置被用于检测来自在琼脂板中和猪肉的模拟伤口的表面上生长的细菌的荧光，如上面对于图4和图5讨论的。细菌自发荧光利用所述装置在培养物(a)和肉样品(d)中在绿色和红色波长范围内被检测。超光谱/多光谱成像被用于培养物中(b)细菌(大肠杆菌)成像和测量来自细菌的定量荧光强度光谱(红线-卟啉，绿色-细胞质，蓝色-琼脂背景)(c)。红色箭头显示在细菌中检测的卟啉荧光的635nm峰。超光谱/多光谱成像还确认与大肠杆菌(d中的左方块)相比(其中检测到显著的卟啉红色荧光)，来自铜绿假单胞菌((具有很少的卟啉荧光，f中的黄线)的强绿色荧光(*,d中的右方块)。e)和g)显示分别对应于铜绿假单胞菌(和大肠杆菌的颜色-编码的超光谱/多光谱图像，来自生长(在37℃下孵育)2天后的肉表面；以及f)和h)示出了相应的颜色-编码的荧光光谱。在i)中，还测量了溶液中的不同细菌种类的激发-发射矩阵(matrices)(EEM)，表明选择用于成像装置中的滤光片的最佳激发和发射波长带宽的能力。对于大肠杆菌的EEM显示强的绿色荧光以及来自内源性细菌卟啉的显著的红色荧光(箭头)。
该实施例表明细菌发出绿色和红色自发荧光，其中一些种类(如铜绿假单胞菌)产生更多的前者。大肠杆菌产生来自内源性卟啉的显著的红色自发荧光。这样的细菌种类之间的内在的光谱差异是有意义的，这是因为它可以提供仅利用自发荧光区分不同的细菌种类的方式。还测量了在这些试验性研究中使用的细菌种类中的每一种的激发-发射矩阵(EEM)，其确认在紫外/蓝色光激发下，所有的种类产生显著的绿色和/或红色荧光，后者由卟啉产生。源自激发-发射矩阵的光谱信息可以辅助最优化成像装置中用于滤光片的激发和发射波长带宽的选择，以允许离体和体内细菌种类间的差异化。以这种方式，所述装置可以用于基于这些生物成分的独特的自发荧光标记来检测伤口和周围正常组织内的内源性结缔组织(如胶原和弹性蛋白)以及细菌和/或其他微生物，如酵母、真菌和霉菌的存在和量的细微变化。
除了荧光增强性前药外，药物方面的进展使得能够广泛地使用荧光生物标记物以在分子水平上诊断疾病。生物组织中荧光生物标记物信号的精确测量可以是朝向获得关于疾病进展和处理反应的生物分子信息的关键参数，但是历史上显示是重大的挑战。至今，这种类型的先进的分子成像还没有被报道用于伤口护理。通过使用这里描述的装置，用于诊断目的的这样的生物标记物的成像和监测可以是可能的。
利用外源性对比剂的伤口模型的成像
当用于评估伤口时，组织自发荧光成像可以检测伤口愈合期间结缔组织重塑中的相对变化以及细菌污染、菌落形成和/或感染伤口的早期存在(包括，但不限于，细菌诱导的伤口渗出物和炎症的产生)。当大多数伤口通过紫外/蓝光照明时，结缔组织基质中的内源性组织(如，胶原和弹性蛋白)发出特征性强绿色荧光信号，而内源性细菌由于内源性卟啉的产生而发出独特的红色荧光信号。这些细菌包括，但不限于，在伤口部位处通常发现的常见种类(如，葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、和假单胞菌种类)。通过利用自发荧光，关键的伤口信息被实时获得以提供伤口健康状态的关键的生物学决定因素的早期检测的方式，其可以辅助分层患者用于最佳的伤口护理和处理。
前药氨基乙酰丙酸(ALA)在几乎所有的活细胞中诱导卟啉形成。暴露于ALA的许多细菌种类能够诱导原卟啉IX(PpIX)荧光[Dietel et al.,(2007).Journal ofPhotochemistry and Photobiology B:Biology.86:77-86]。研究了超低剂量ALA用于诱导细菌中PpIX形成并因此增加红色荧光发射，以便增强采用所述成像装置的细菌的红色-与-绿色荧光对比度。所述装置被用于利用紫外/蓝色激发光对活细菌培养物(金黄色葡萄球菌，成像前在琼脂板上生长24h)成像，如图8中所看到的，其显示被用在细菌学/培养实验室中的所述装置。
在a)中，所述装置被用于在白光下(圆圈)使活细菌培养物(金黄色葡萄球菌，在成像前在琼脂板上生长24h)成像。在b)中，紫外/蓝色激发光显示细菌的红色自发荧光，其可以从来自琼脂生长培养基的背景弱绿色自发荧光辨别。在c)中，为了增加金黄色葡萄球菌针对背景琼脂的红色-与-绿色荧光对比度，通常在光动力学疗法(PDT)中使用的超低剂量(约20μg/mL)的光敏剂氨基乙酰丙酸(ALA，在磷酸缓冲盐水中)被局部地加入到琼脂板中的一些菌落中(标注为圆圈中的“ALA+”)，而其余的琼脂板为ALA-阴性的。在37℃下孵育30分钟后，所述装置被再次用于在紫外/蓝色光激发下使琼脂板成像，因此显示与没有接受任何ALA的那些菌落(方形)相比，来自金黄色葡萄球菌细菌的红色荧光的显著增加(来自ALA-诱导的原卟啉IX，PpIX)。比较b)与c)表明ALA的添加对于增加的细菌荧光可以是有利的。d)显示来自c)的RBG图像，其中来自琼脂板的绿色荧光被去除，因此揭示了用ALA处理的金黄色葡萄球菌(s.aureus)菌落中的增加的红色细菌荧光。这表明所述装置开发对比剂策略的用途以增加用于例如伤口中细菌的灵敏检测的信号背景比的能力。ALA将PpIX荧光增加到可检测的水平所需的时间为30分钟，这表明该技术方法也可以是临床实施的。此外，这还说明所述装置可以用于方便地对细菌中的光敏剂荧光(如PpIX)成像，所述细菌生长在培养物中或患者的伤口中用于随后的利用PDT的处理。
金黄色葡萄球菌与约20μg/mL的ALA在37℃下孵育30分钟后，与那些没有接受任何ALA的菌落(方形)相比，检测到来自细菌的红色荧光的显著增加。这表明所述装置开发对比剂策略的用途以增加用于例如伤口中细菌的灵敏检测的信号背景比的能力。ALA将培养物中细菌的PpIX荧光增加到显著水平所需的时间为大约0.5h，其表明该技术方法也可以是临床实施的。对模拟的细菌污染的肉样品的测试揭示与由细菌培养物获得的那些类似的结果。通过喷雾到猪皮肤的伤口上的0.2μg/mL ALA的局部施加导致在ALA给予后约2h细菌卟啉红色荧光对比度的显著增加。这可以允许在伤口部位内和皮肤表面上的其他位置用荧光成像检测细菌污染，其先前在白光成像下是隐藏的，如参照图9和图10所示出的。
图9示出了所述装置在猪肉样品的皮肤表面上的结缔组织和不同细菌种类的自发荧光检测中的应用的实施例。为了确定对于用所述装置成像，细菌荧光的强度是否被增强，通过利用常规喷雾瓶喷雾，将非毒性前药氨基乙酰丙酸(ALA)(约0.2mg/mL PBS)局部施加于皮肤表面。所述肉样品然后被置于37℃的不透光培养箱中约3-4h，直到利用所述成像装置进行白光和荧光成像。
参照图9，a)示出了用于测试的猪肉的白光图像。在b)中，几个细菌种类被施加于在皮肤上制作的小切口[(1)酿脓链球菌，2)粘质沙雷氏菌，3)金黄色葡萄球菌，4)表皮葡萄球菌，5)大肠杆菌，和6)铜绿假单胞菌)]。在紫外/蓝色激发光下，所述装置显示细菌自发荧光(在伤口部位的绿色和红色荧光)。内源性卟啉红色荧光的存在也可以在皮肤表面的其他区域中看到(红色箭头)。明亮的胶原荧光也可以在样品的边缘处被看到(蓝色箭头)。支持肉样品的泡沫聚苯乙烯容器的表面上的细菌也可以通过用所述装置的自发荧光检测，但是在白光下是隐藏的(左板)。这表明所述装置可以用于医院、长期护理设施、老年人家庭、和其他健康护理设置(其中污染可以为感染的首要来源)中各种表面、材料、仪器(如，手术仪器)上细菌或微生物和其他病原体的存在的检测和成像。所述装置可以与指示生物和病原体策略的标准检测、鉴定和计数一起使用。
在c)中，非毒性前药氨基乙酰丙酸(ALA)(0.2mg/mL)被局部施加于皮肤表面以便确定细菌荧光是否可以被增强。结果是，ALA给予后约1h，皮肤组织和伤口部位上，以及其中保存肉样品的泡沫聚苯乙烯容器的表面上(箭头)，细菌卟啉荧光(明亮的红色荧光)的显著增强。这表明通过荧光图像指导的活组织检查靶向的可能性，以及所述装置在检测和利用例如PDT的感染区的随后的处理中的应用。
图10示出了所述装置在猪肉样品的细菌感染的荧光对比增强的检测中的应用的实施例。a)示出了猪肉的白光图像。几个细菌种类被施加于在皮肤上制作的小切口(箭头)。在b)中，非毒性前药氨基乙酰丙酸(ALA)(0.2μg/mL)通过利用常规喷雾瓶喷雾而被局部施加至皮肤表面，并且成像装置被用于使所得到的ALA-诱导的原卟啉IX(PpIX)红色荧光成像。利用紫外/蓝色光(405nm)的皮肤表面的成像(ALA给予后约2h)，导致细菌卟啉红色荧光对比度的显著增加，表明在模拟的手术伤口切口(箭头)和皮肤表面的其他地方内具有荧光成像的细菌污染的存在的检测，其先前在白光成像下是隐藏的(a和b中的圆圈)。注意皮肤表面的一些区域(其没有暴露于氧，因为样品被“皮肤朝下”放置在容器中)并不发射明亮的红色荧光，可能由于对用于PpIX的细菌产生的氧的可疑的依赖性。一些细菌产生明亮的绿色自发荧光信号，其也可以通过所述装置检测。在c)中，在另一猪肉样品中，在白光成像下隐藏的细菌(圆圈)仅利用自发荧光成像被容易地检测(插图)。然而，如d)中所示，低剂量ALA的局部施加在2h后造成细菌荧光的显著增加，表明作为荧光成像对比增强剂的外源性前药在细菌污染的提高的检测方面的效用。注意样品中结缔组织中内源性胶原和弹性蛋白的明亮的绿色自发荧光。在e)和f)中，ALA-诱导的荧光允许提供图像-指导的活组织检查-靶向的可能性的皮肤表面上隐藏的细菌的检测(圆圈)，以及所述装置在检测和随后利用例如PDT的感染区域的处理中的应用。
所述装置还可以与外源性“前药”药剂联合使用，所述药剂包括，但不限于，ALA，其是FDA批准用于临床治疗指征的，以增加细菌/微生物中的卟啉的内源性生产，并由此增加从这些细菌发射的独特的“卟啉”荧光信号的强度，以改善所述装置的检测灵敏度和特异性。因此，所述装置可以用于使培养物中或患者的伤口中生长的细菌中的光敏剂-诱导的荧光(如PpIX)方便地成像，用于随后的图像-指导的靶向的拭取或活组织检查，或利用光动力学疗法(PDT)的处理[Jori et al.Lasers Surg Med.2006Jun；38(5):468-81；Doughertyet al.(1998)J.Natl.Cancer Inst.90,889-905；Carruth(1998)Int.J.Clin.Pract.52,39-42；Bissonnette et al.(1997)Dermatol.Clin.15,507-519]。PDT可以提供对目前抗生素处理的辅助或其中抗生素不再起作用(如耐药的菌株)的替换方式。可获得的证据表明多-抗生素耐性的菌株作为天然菌株容易通过PDT被杀死，并且细菌不容易对PDT发展抗性。这对于处理经历癌症治疗的患者、显示对抗生素的抗性的HIV患者和具有持续口腔感染的老年人中的伤口是至关重要的[Hamblin et al.(2004)Photochem Photobiol Sci.3:436-50]。
所述装置可以用于利用低功率激发/照明蓝色/紫外光来检测伤口和周围正常组织中的细菌或微生物，但是还可以其后直接用于消灭它们，例如，利用PDT或其他疗法。通过利用高功率红色激发/照明光，在伤口部位内通过PDT，细菌或微生物中的内源性卟啉可以被消灭。因此，该装置可以具有用作用于临床伤口护理的一体化非侵入性或非接触性“发现和处理”仪器的能力。此外，一旦细菌或微生物被检测到，所述装置可以用于利用PDT处理和/或消毒伤口部位，然后所述部位可以在其后不久被重新成像，以确定PDT处理的效果。在一些实施方式中，所述装置可以仅用于检测/仅诊断目的，并且可以不进行任何治疗性处理本身。所述装置可以持续地被使用直到整个伤口和周围正常组织已经被消毒，并且伤口可以其后作为标准临床跟踪的部分以纵向方式被监测。来自所述装置的荧光图像可以被用于确定PDT光敏剂或光产品的生物分布[Gudgin et al.(1995)J.Photochem.Photobiol.B:Biol.29,91-93；Konig et al.(1993)J.Photochem.Photobiol.B:Biol.18,287-290]，因为这些中的多数是内在地发荧光的，并且因此所述装置可以用作靶向PDT处理光的方式。所述装置可以因此经由成像，指导PDT处理的完成(完整性)。类似地，所述装置可以被用于指导其他治疗。
由于一些光敏剂已知是可光漂白的[Jongen et al.(1997)Phys.Med.Biol.42,1701-1716；Georgakoudi et al.(1997)Photochem.Photobiol.65,135-144；Rhodes etal.(1997)J.Investig.Dermatol.108,87-91；Grossweiner(1986)Lasers Surg.Med.6,462-466；Robinson et al.(1998)Photochem.Photobiol.67.140-149；Rotomskis et al.(1996)J.Photochem.Photobiol.B:Biol.33,61-67]，所述装置的荧光成像能力可以用于确定光敏剂的光漂白的程度或速率。该信息可以用于最优化PDT剂量测定[Grossweiner(1997)J.Photochem.Photobiol.B:Biol.38,258-268]，以便确保疾病的足够的处理，同时最小化对周围正常组织的损伤。所述装置(在一个实施方式中，具有这样的激发光源，其可以被选择用于特定的激发波长和强度)也可以被用于递送光用于与任何商购的和/或实验性PDT光敏剂结合的PDT。因此，它可以在现有的临床PDT指征(如，用于皮肤表面或中空器官)和/或商业/学术研究和未来PDT光敏剂的开发的场所内(临床前和临床的)具有应用。
图10G示出了所述装置在监测细菌对光动力学疗法(PDT)的反应中的应用的实施例。在皮氏培养皿中制备离体猪组织，并且在利用所述装置进行样品的BL和荧光成像前24h用生物发光(BL)金黄色葡萄球菌污染。生物发光和相应的荧光成像在PDT前和后，在a，d)未污染的，和b，e)SA-污染的肌肉组织上进行。注意，金黄色葡萄球菌产生红色荧光颜色(e中的白色箭头)。PDT通过以下方式在细菌-污染的肉样品上(通过黄色圆圈标记)进行：所述样品与称为亚甲蓝(MB)的常见光敏剂孵育约30分钟，随后去除过量的MB(以及用PBS冲洗)，并且随后以约10J/cm2暴露于约670nm光源(这里LED阵列)约10分钟，以便造成光动力学处理。比较b)和c)中的BL强度标度显示了在PDT之后处理的肉样品中BL强度的显著降低(如，PDT已经杀死了可测量比例的生物发光细菌，由此降低BL信号强度)，并且金黄色葡萄球菌细菌(红色)的荧光特征(如，强度和生物分布)的改变可以利用手持式成像装置在PDT之后被看到。注意到肉样品上的强烈绿色荧光(e中的粉色箭头)是通过非-BL铜绿假单胞菌在实验期间的肉样品的无意识的交叉污染造成的(通过细菌学确认)，并且所述装置检测到此。这些数据表明所述装置在监测PDT用于处理生物(和非生物)样品中的细菌污染的应用中的用途。(405nm激发；；490-550nm和>600nm发射)。
该装置可以在临床微生物学实验室中被用作成像和/或监测装置。例如，所述装置可以在常见微生物学分析中用于细菌菌落的定量成像和量化菌落生长。细菌菌落的荧光成像可以被用于确定生长动力学。
伤口中血液的成像
血管生成，新血管的生长是在损伤或创伤后愈合伤口和恢复血流到组织所需的重要天然过程。被设计成“打开”新的毛细管生长的血管生成疗法是通过提供用于处理极有害的和威胁生命的情况的统一的方法的变革性医疗。血管生成是伤口愈合所需的生理过程。损伤后立即地，血管生成被多个分子信号引发，包括止血因子、炎症、细胞因子生长因子、和细胞-基质相互作用。新的毛细管经由生物事件的级联增生以在伤口床中形成肉芽组织。该过程可以持续直到愈合的最终阶段，当血管生成通过以下被停止：生长因子的减少的水平，炎症的消退，稳定的组织基质，以及血管生成的内源性抑制剂。血管生成途径的缺陷损害肉芽形成并延迟愈合，并且这些在慢性伤口中是明显的[Tonnesen et al.(2000)J InvestigDermatol Symp Proc.5(l):40-6]。通过用选择的窄波长带(如蓝色、绿色和红色部分)的光照亮组织表面或检测几个窄带宽的可见光谱内的白光的反射(如，来自白光的血液吸收光谱的峰吸收的选择的波长)，所述装置也可以用于对伤口内和周围(包括周围正常组织)的血液和微脉管网络的存在成像，由此也揭示红斑和炎症的区域。
现在参照图11。所述装置可以使用单独的滤光片(如405nm、546nm、600nm，每个+/-25nm)，以便显示对伤口中的血液和微脉管系统成像的可能性。伤口的白光图像可以用所述装置收集，然后装备有被置于成像检测器前的三带通滤波器(如405nm、546nm、600nm，每个+/-25nm)的所述装置可以对来自伤口的蓝色(B)、绿色(G)、和红色(R)反射的光成分的分离的窄带宽进行成像。这些波长带可以基于血液(包含氧化和去氧血红蛋白)的峰吸收波长，在可见光波长范围内被选择。所得的图像可以产生视野中通过血液的可见光的相对吸收，和因此产生的反射。所得的“血液吸收”图像产生伤口和周围正常组织中血液和/或微脉管网络的存在的高对比图像。临床医生可以选择与所述装置一起使用的适当的滤光片设置，以获得伤口内血液和/或微脉管分布的图像，并结合该信息与自发荧光成像和用外源性对比剂的成像中的一个或两个。这可以提供在形态学、形状学、解剖学、生理学、生物学和分子水平上的伤口和周围正常组织的综合的信息集，其目前可能在常规伤口护理实践中是不可能的。
图11示出了所述装置用于对伤口中的血液和微脉管系统成像的的应用的实施例。所述装置被用于对一片染有血液的滤纸(a)和手术期间小鼠的耳朵(b)成像。利用成像装置，以非荧光模式，收集每个试样的白光图像，然后所述装置被装备有置于成像检测器(405nm、546nm、600nm，每个+/-25nm)之前的三带通滤波器，以对来自试样的蓝色(B)、绿色(G)、和红色(R)反射的光成分的分离的窄带宽成像。基于可见光波长范围中(a中的插图)的血液的峰吸收波长来选择这些波长带，示出了对于血液中氧-和去氧的血红蛋白的吸收光谱分布。这表明利用简单的多频带透射滤波器，可以将三个B、G、R图像结合成单一的“白光等效”图像，其测量视野中通过血液的光的相对吸收。所得的“血液吸收”图像产生包含氧-和去氧血红蛋白的血液的存在的高对比图像。所述装置可以与较窄的带宽滤波器一起使用，以产生例如伤口中血液吸收的较高对比图像。
由于观察血管内事件的困难，体内伤口修复期间随时间的血管生成的调节很大程度上是未开发的。虽然成像装置的最初测试是探索性的，但是现存的原型装置的简单修改可以允许体内伤口愈合过程期间血液供应和微脉管网络中的动态变化的纵向成像。
皮肤和口腔的成像
该装置可以适合于对皮肤、嘴和口腔成像。所述装置可以允许检测由于小的皮肤损伤(如切口、磨损)造成的结缔组织改变和经常在正常皮肤上发现的内源性细菌(如，疮疱丙酸杆菌，或P.acnes)
所述装置还可以适合于口腔中的牙菌斑、龋齿(carries)和/或癌症的多光谱成像和/或监测。所述装置可以用于基于异常或癌性组织中独特的自发荧光信号的存在来检测菌斑、牙周病、龋齿和癌症以及局部口腔感染的存在。所述装置可以使用白光、荧光，有或没有自发荧光或外源性荧光剂，以及反射成像以提供口腔中牙周病、菌斑、以及龋齿和癌症的实时检测和诊断。所述装置可以记录用于医疗记录分类的图像。不同于通过现存的产品如VELscope System(由Vancouver-based company LED Medical Diagnostics Inc.(LED-MD)制造)使用的直接(即，裸眼)观察方法，本装置可以提供组织白光、荧光和反射信息的数字成像和记录。
在皮肤病学中，所述装置可以用于检测正常皮肤上的细菌。例如，图12示出了患者面部的正常皮肤的高分辨率自发荧光成像，其中检测到来自常见细菌疮疱丙酸杆菌的清晰的红色荧光。
图12示出了所述装置用于患者的口腔和皮肤表面的非侵入性高分辨率数字静止或视频成像的应用的实施例。如a)中所示，所述装置可以用于嘴和口腔的成像。紫外/蓝色光激发激发了来自牙齿的自发荧光，与富含血液的齿龈相比，其显示为强绿色荧光。利用该装置，基于牙齿和齿龈组织的自发荧光，牙周病和龋齿可以容易地被检测。从通常在皮肤毛孔内发现的疮疱丙酸杆菌(P.acnes)可以检测到嘴唇边缘的红色荧光。红色荧光通过内源性细菌卟啉产生。注意嘴唇上个体的毛孔(红色箭头)中P.acnes的检测。类似地，在b)中，来自舌头的正常菌群中的内源性卟啉的红色荧光作为舌头表面上的明亮的红色荧光“毯”被容易地检测。所述装置还可以用于基于正常与前-和瘤性组织之间的光学性能(如，吸收、散射、自发荧光)方面的差异，检测口腔中的早期癌症。所述装置可以用于“扫描”粘膜癌症的口腔，或测定抗癌治疗如PDT或其他技术的作用。所述装置还可以用于对皮肤表面成像。在c)-e)中，所述装置通过检测由皮肤表面的紫外/蓝色光激发产生的自发荧光对患者面部上的皮肤成像。来自P.acnes的红色荧光可以在面部的区域(e)中被容易地检测。所述装置可以用于成像和/或监测皮肤病学介入(如局部乳膏，药物和其他抗生素等)对患者皮肤的潜在作用。在f)和g)中，所述装置还被用于对患者皮肤上的小切口(箭头，h)、擦痕和磨损，以及手指上的牛皮癣(箭头，i)成像。在紫外/蓝光下，所述装置检测来自伤口部位和周围正常皮肤的结缔组织成分(如胶原和弹性蛋白)的组织自发荧光，以产生细微皮肤损伤的高分辨率图像。P.acnes是寻常痤疮(即，丘疹)的病因，并且是人类皮肤的毛皮脂腺的常见驻留物，并在白光可视化下是隐藏的。在不需要外源性药剂/药物的情况下，可以获得这些自发荧光图像，并显示了所述装置检测单一皮肤毛孔中的细菌卟啉荧光的能力。
图12J示出了所述成像装置用于实时荧光检测皮肤上的常见细菌群的应用的实施例。a)检测到鼻子上和鼻子周围的红色荧光，来自常在皮肤毛孔内发现的疮疱丙酸杆菌(P.acnes)。b)荧光成像还可以用于同时检测和监测皮肤上的多于一个的细菌种类，例如，疮疱丙酸杆菌显示为红色荧光(红色箭头)而铜绿假单胞菌显示为明亮的绿色(绿色箭头)。这些数据表明所述装置在区别不同细菌种类的相对浓度/水平，测定它们在体表的生物分布，和监测对皮肤病学和美容学应用中的抗菌处理的反应中的应用。c)示出了在来自从健康志愿者的鼻子上的正常皮肤采集的拭子的琼脂板上生长的培养物的荧光图像的实例。细菌学结果显示铜绿假单胞菌的存在。
这样的成像和记录皮肤表面上的细菌的存在和生物分布的能力使得所述装置可潜在地用于皮肤病学和美容学领域中。例如，荧光成像可以在皮肤病学处理和/或药物/美容制剂(如，局部软膏，药物和其他抗生素，皮肤消毒剂，痤疮处理等)施加至正常和异常皮肤状况之前，期间和之后进行，所述状况包括，但不限于，疤痕、过度着色、痤疮、牛皮癣、湿疹、皮疹等。荧光/反射图像-指导的纹身去除(如利用手术或可利用的激光处理)也可以为采用所述装置的选项。所述装置还可以用于对患者皮肤上的微小切口、擦痕和磨损成像，并且在紫外/蓝光下，来自伤口部位和周围正常皮肤的结缔组织成分(如胶原和弹性蛋白)的组织自发荧光辅助检测微小皮肤伤口愈合期间结缔组织中的白光隐藏的变化(如在图12h，12i中看到的)。此外，所述装置还可以用作实际的、成本有效的和敏感的基于图像的工具，用于以非侵入性的方式早期检测隐藏的皮肤癌症和非癌性(即，良性)损伤[Chwirot etal.(1998)Eur J Cancer.34(11):1730-4]。所述装置于是可以用于为损伤的手术切除或PDT提供图像指导。对于后者，荧光成像可以监测PDT反应并借助受影响的区域的多个纵向图像扫描来确定随时间的处理的完整性。所述装置可以实时用于确定PDT光敏剂定位和生物分布和光漂白，并且这可以被绘制到待处理的区域的白光图像上用于解剖比较。然后可以利用所述装置的白光和荧光成像能力来检测正常和疾病或烧伤组织之间的光学性能的变化。所述装置还可以用于成像、评估和纵向监测烧伤中的愈合过程或测定烧伤患者的处理中皮肤移植物或暂时的皮肤替代物的反应[Bishop(2004)Crit Care Nurs Clin NorthAm.200416(1):145-77]。所述装置还可以用于在具有电离辐射的患者的处理期间检测和监测晚期辐射引起的皮肤损伤[Charles(2007)J Radiol Prot.27(3):253-74]。
此外，所述装置可以用于对嘴和口腔成像，尤其在其中所述装置是小型和紧凑的实施方式中。试验性成像研究表明所述装置可以检测口腔中的内源性细菌(如，舌头表面上和齿龈线上的牙齿之间)，表明在龋齿(caries)和牙周病的临床检测中的应用[Pretty(2006)J Dent.34(10):727-39]。此外，组织自发荧光已经显示在检测口癌中是有用的[Kois et al.(2006)Dent Today.25(10):94,96-7]。所述装置可以用于基于正常、瘤形成前的口腔组织和瘤形成口腔组织之间的光学性能(如吸收、散射、自发荧光)的差异来检测口腔中的早期癌症。此外，所述装置可以用于“扫描”口腔用于粘膜癌，并监测对治疗的反应。
总之，所述装置可以用于成像和/或监测靶，如皮肤靶、口腔靶、耳鼻喉靶、眼睛靶、生殖器靶、肛门靶、和患者上的任何其他合适的靶。
在恶性伤口中的应用
恶性伤口还已知为肿瘤坏死、霉菌样生长伤口、溃疡形成癌性伤口、或恶性皮肤伤口。恶性伤口对于患者、家庭，甚至对于有经验的临床医生都可能是情感和身体的挑战。霉菌样生长和溃疡形成伤口可能是难看、恶臭和痛苦的。这些伤口可以为疾病进展的指征，并且可以变得感染，导致延迟的/阻碍的愈合和相关的病态，因此，导致患者降低的生命质量。
许多癌症患者具有这样的知识，它们的疾病是进展的和不能治愈的。对于非常少数的这些人，这种现实以恶臭、渗出、坏死的皮肤损伤的形式存在，其可能是疾病进展的持续性的身体提醒物(Mortimer PS.In:Doyle et al.editors.Oxford Textbook ofPalliative Medicine(2nd ed).Oxford:Oxford University Press,1998,617-27；Englund F.RCN Contact 1993；Winter:2-3)。这些损伤通常被称为“霉菌样生长伤口”，术语“霉菌样生长”指的是溃疡形成和增生性生长的恶性过程(Grocott P.J Wound Care1995；4(5):240-2)。具有占主导的增生性生长模式的损伤可以发展为小结“真菌”或“花椰菜”状损伤，而溃疡形成的损伤将产生具有火山口(crater)样外观的伤口(Grocott P.JWound Care 1999,8(5):232-4；Collier M.Nurs Times1997；93(44):suppl 1-4)。这样的损伤还可以以增生性和溃疡形成的区域的混合的外观存在(Young T.Community Nurse1997；3(9):41-4)。
恶性伤口可以以以下方式之一发展：
·作为原发皮肤肿瘤的结果，如鳞状细胞癌或黑色素瘤。
·通过潜在的肿瘤，如乳腺癌，或血液恶性肿瘤如皮肤T细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿病)，通过皮肤的结构的直接侵入。
·来自远距离肿瘤的转移性扩散。转移可以沿着组织平面、毛细管或淋巴管发生。
恶性伤口通常难以管理，与它们的位置、气味、过量渗出物、和出血倾向有关。每个恶性伤口在其外观和呈现的症状方面可以是独特的。与恶性伤口相关的常见症状包括：恶臭、过量渗出物、感染、出血、伤口周围皮肤的浸软和剥落、瘙痒、疼痛、敷料的不良美学和美容作用。目前，护理方法主要是整体的并主要是缓和的，目的是控制伤口部位处的症状并减少伤口对患者的日常生活的影响，主要是通过鉴定细菌/微生物感染和监测愈合的迹象。除非病变被控制，否则这些伤口不被预期愈合。
所述装置可以用于进行这样的伤口的临床评估(如，物理和生物检查)。所述装置可以提供：在整个处理中以基线和规律的间隔进行全面的基于图像的伤口评估的方式(即，纵向监测)，伤口评估包括慢性恶性伤口的位置，伤口大小，颜色，任何排出物或引流物的类型和数量，系列白光(如，用于颜色改变)和荧光(如，用于组织结构，细胞，生物，和分子改变)图像，并且可以提供实时的感染的任何迹象和症状的评估，这将影响处理计划和效果。所述装置可以被整合到目前的临床实践中用于这样的恶性伤口的评估和护理。
外源性荧光对比剂的成像
能够在系统水平探测生物系统的高度有效的分析方法的开发是重要的任务，其被需要以便满足系统生物学的新兴领域的需求。光学分子成像是用于体内实时研究特定生物分子的时间和空间动力学以及它们的相互作用的非常有力的工具。光学分子成像中几个最近的发展已经出现，如分子探针的发展(其使得成像更明亮、更稳定和生物学上信息更多)(如FP和半导体纳米晶体，也称为量子点)，成像方法的发展(其提供更高的分辨率和更大的组织穿透性)，以及用于从分子到有机体水平测量生物学事件的应用。这些进展也可以应用于疾病诊断(如伤口护理)和药物筛查。然而，目前的荧光成像装置是较大、复杂的，并涉及昂贵的光学部件和非常敏感的照相机检测器，其使得这样的系统极其昂贵。这里开发的所述装置提供了对于这些成本-限制的系统的备选方案，用于临床前或研究探讨以及可能的这样的方法的临床平移。
现在参照图13。所述装置还用于在荧光下对动物成像以用于总体观察，从而确定整个皮肤表面来自BPD光敏剂的荧光的程度。图13显示了所述装置在体内用于外源性荧光对比剂(如，量子点，QDot)的实时成像和灵敏检测的用途。在a)中，所述装置被用于对具有转移到骨的人类乳腺肿瘤细胞的杀死的大鼠中后腿中的外源性荧光对比剂成像。所述大鼠被预先注射有用于不相关的光动力学治疗实验的称为苯并卟啉衍生物(BPD)的荧光光敏剂。所述大鼠经由左后腿中的皮下注射被给予两种不同的荧光半导体纳米颗粒溶液(这里，QDot)，每个发射在540(+/-15)nm和600(+/-15)nm溶液处的荧光。注射间隔约1cm。所述装置随后被用于利用紫外/蓝色激发光对大鼠的整个身体成像。大鼠皮肤出现红色，并且这可能是由于来自实验前给予大鼠的苯并卟啉衍生物(BPD)光敏剂(其用于随后的PDT)以及灰尘和食物污染(来自其中容纳大鼠的笼子)的荧光的组合。
仍参照图13，在b)中，来自绿色和红色QDot(插图)的荧光在注射部位处的皮肤之下被容易地检测到，其中由于红光的较大组织穿透性，红色Qdot发射较明亮的信号。c)示出了b)中所示的后腿的放大图像。所述装置能够以足够的信噪比同时检测与背景组织自发荧光一起的多个荧光对比剂(绿色和红色箭头)，以便允许其在体内在多路分子靶向的荧光对比剂的临床前和预期的临床荧光成像中的应用。注意绿色荧光弱于红色，这是因为紫外/蓝色激发光和随后的绿色Qdot荧光优先被血液吸收，并且红色Qdot荧光具有较大的通过组织的穿透深度。在d)中，所述装置还用于在荧光下对动物成像以用于总体观察，从而确定整个皮肤表面来自BPD光敏剂的荧光的程度。所述装置还可以用于通过检测皮肤下的表面血管来指导利用针的静脉注射。所述装置由此可以用于检测发荧光肿瘤，如被荧光蛋白转染并以异种移植物或原位模式皮下生长的那些。因此，所述装置可以用于利用多个外源性荧光分子靶向剂可视化多个伤口愈合和/或感染的生物标记物(如，用于基于原位图像的细菌学)。
为了提高荧光对比剂在临床前研究中的应用以及最终用于光学分子成像技术的临床平移，期望能够相对快速的区分和鉴定不同荧光剂。在e)和f)中，所述装置还被用作相对快速的鉴定哪个荧光对比剂在注射前在注射器中的方式，其在标准白光下是不可能的，展示了所述装置作为成本有效的荧光图像指导的技术在荧光图像指导的手术和/或PDT过程期间快速地提供有用的信息中的应用，其中荧光化合物被常规使用，可能甚至在新兴的伤口护理技术中。
荧光-图像指导的手术
新兴领域是荧光成像在诊断性筛查和图像指导的手术中的应用。克服利用白光的标准手术的限制，荧光图像可以在体内基于荧光(如自发荧光或来自外源性靶向的/非靶向的对比剂的荧光)辅助肿瘤的手术切除以及检查肿瘤去除的完全性(如，清楚的边缘)。荧光图像指导的手术已经在临床前和临床展现出存活率的提高[Bogaards et al.(2004)Lasers Surg Med.35:181-90]。例如，在对大鼠的探索性手术期间，所述装置可以提供手术域的标准白光成像。
现在参照图14。进行几个测试以显示所述装置用于小动物中荧光图像指导的手术的应用。探索性手术在安乐死的雌性大鼠上利用成像装置进行。图14示出了所述装置利用成像对比剂用于荧光图像指导的手术的用途的实施例。在探索性手术期间，所述装置提供手术域(这里是指雌性大鼠上的腹部)的标准白光成像(a)。外科医生使用所述装置的观察屏以指导所述过程，容易且快速地在白光与荧光模式之间切换。在b)中，利用紫外/蓝色激发光，所述装置提供不同类型的组织之间增加的对比，这在白光成像期间是不可能的。例如，结缔组织显示为明亮的绿色荧光(绿色箭头)，而皮肤表面(具有红色荧光光敏剂BPD)显示为红色(红色箭头)，并且被预先注射到后腿中的Qdot显示为明亮的红色(蓝色箭头)。荧光成像被用于检测手术过程中手术仪器和设备(如，纱布、带、毯等)的污染。在c)中，所述装置还显示通过在所述过程中检测污损的/污染的手术纱布的应用。与标准白光相比(在其下所有的纱布显示为干净的)，与干净的纱布(右)相比，用于在手术期间清洁皮肤和手术域的纱布显示为红色荧光(左)。
所述装置还被用于动物模型中外源性荧光对比剂的实时检测(如，用于体内试验中的标记的细胞追踪和命运，用于在再生医学的组织工程化研究等)。为此，在手术期间，所述装置以荧光模式被使用以对注入大鼠的心肌和肺内的红色荧光QDot的存在成像(d)。在紫外/蓝色激发光下，红色Qdot可以容易地在心(e)和肺(f)内被检测到，由于在这些器官中的血液的高浓度，其显示为深色，表明所述装置在指导和靶向活组织检查或显微手术过程中的应用，尤其是那些针对癌症的检测和去除的(如，利用自发荧光或荧光对比增强)。注意通过所述装置检测的明亮的红色自发荧光来自结肠中消化的食物材料。在g)中，所述装置显示了其在对小动物成像研究中常用的荧光肿瘤模型成像中的效用。掺杂有荧光染料的固体球形聚合物肿瘤模型以各种尺寸制备并被置于手术域内，以显示所述装置在小动物癌症模型中提供快速“高对比”荧光成像的能力。
这些结果表明所述装置在借助荧光指导检测亚mm大小的损伤中是有用的，其可以用于靶向活组织检查或显微手术过程，尤其是那些针对癌症的检测和去除的(如，利用自发荧光或荧光对比增强)。所述装置还可以在对常规用在小动物成像研究中的荧光肿瘤模型(phantoms)成像中具有作用。
图15示出了用于图9中大鼠的高分辨率荧光图像指导的手术的显像记录的装置的实施例。所述装置能够提供用标准白光(WL)(a)和荧光(FL)(b)采集的静止数字图像和电影，其可以在之间容易地切换。这里，所述装置被用于利用白光和荧光成像捕获大鼠上的手术过程的数字电影。外科医生使用所述装置的数字显示屏以利用荧光指导完整的手术过程，其中白光不能提供足够的信息。在c)-e)中，例如，在紫外/蓝色光激发下，荧光成像为外科医生提供不同类型的组织之间重要的图像对比。血管可以在荧光下被清楚地看到，并且结缔组织可以从胃肠道被辨别。消化的食物材料也可以被辨别。所述装置可以提供用于图像指导的手术介入或活组织检查的实时成像方案，允许外科医生在手术期间进行关键判断。手术的数字静止和/或电影捕获可以允许所述过程的回顾分析用于患者健康记录和医疗员工未来的技能训练。所述装置还可以在手术过程期间记录声音，由此允许每个手术过程的要被收集的完整记录。所述装置的效用还作为高度有用的工具被显示，用于动物中，以及潜在的人类手术中，图像指导的最小侵入的显微手术。
图16示出了所述装置被用于小鼠心肌梗死模型中(a)组织的自发荧光图像指导的手术切除的实施例。在探索性手术期间，所述装置提供开放手术域，这里，小鼠的腹部(b)的标准白光(WL)成像。外科医生使用所述装置的观察屏以指导所述过程，在白光和荧光模式之间容易和快速地切换。利用紫外/蓝色激发光，所述装置提供不同类型的组织之间的高对比度，其在白光成像期间(c)是不可能的。例如，多个内脏器官利用高分辨率自发荧光成像被可视化。在d)中，在手术前和手术期间，所述完整的动物可以用荧光成像(e)。
图17示出了所述装置被用于小鼠脑的非侵入性实时自发荧光图像指导的手术的实施例。在探索性手术期间，所述装置提供开放的手术域的标准白光(WL)成像(a)，这里，可以看到小鼠的头骨。外科医生利用所述装置的观察屏以指导手术过程，在WL和荧光(FL)模式之间容易且快速地切换。b)示出了在组织自发荧光下，通过所述成像装置提供的手术域(这里，完整的头骨)的示图。注意手术区是黑暗的，主要是由于由血液造成的紫外/蓝色激发光和所得的自发荧光的吸收。与来自毛皮的明亮绿色荧光相比，口鼻和眼睛显示明亮的红色荧光。c)示出了在WL下具有去除的头骨盖的手术域，而d)示出了利用所述成像装置用紫外/蓝色激发光的脑表面的自发荧光图像。外源性对比剂(这里，红色荧光量子点)直接注射到脑的右半球中产生明亮的红色荧光(箭头)(e)。这表明所述装置用于对荧光对比剂，特别是对高分辨率荧光图像指导的手术成像的效用。
在临床护理中的应用
虽然目前的伤口管理实践旨在降低患者伤口的发病率和死亡率，但限制是健康护理资源的可利用性。将远程医疗技术并入到伤口护理需求的潜力目前正被开发。伤口护理是需要长期专门护理的慢性和非常虚弱情况的护理的表达。全球改进的生活条件和健康护理的发展的主要影响已经导致人们生活得更长。因此，世界的老年人和具有将需要医疗注意的慢性医疗情况的那些的百分比正在上升。随着健康护理的逐步增加的成本，以及朝向门诊患者护理的工业的推动，这是需要立即的关注的健康护理危机的一部分。
本装置可以提供关于伤口的生物学相关的信息并可以开发新兴远程医疗(如，E-健康)基础结构以提供用于移动伤口护理技术的解决方案并可以极大地影响伤口健康护理处理。伤口护理占由护士和健康护理工人进行的家庭访问的较大的百分比。尽管有最佳实践，但是一些伤口并不如预期的愈合并需要临床专家的服务。这里所述的装置可以使得能够获得专门的临床资源以帮助从患者家里或慢性护理设施的方便处理伤口，其降低客户的行程时间，增加对临床伤口专家的可利用性，并可以减少健康护理系统的成本。
所述成像装置的不同应用已经被讨论，用于伤口评估、监测和护理管理。所述装置可以用于检测和监测伤口愈合过程中结缔组织(如胶原，弹性蛋白)和血液/脉管供应的改变，基于荧光监测伤口中的组织坏死和渗出物，检测和诊断伤口感染，包括潜在地表明伤口的表面和深处细菌或微生物的存在的临界“临床有意义”的分类(如，用于检测污染、菌落形成、临界菌落形成和感染)[Kingsley,Ostomy Wound Manage.2003Jul；49(7A Suppl):l-7]，提供伤口的形态学信息，并鉴定伤口边缘和周围正常组织。组织荧光和反射成像数据可以被“绘制”到伤口的白光图像上，由此允许伤口和周围正常组织内必要的伤口生物化学和光生物学(如荧光)信息的可视化，其至今还不是可能的。伤口的实时成像可以随时间进行以监测伤口愈合的变化，并通过提供关于在组织/细胞水平上存在的潜在的生物改变的有用信息(如基质重塑、炎症、感染和坏死)来潜在地监测处理的有效性。这可以提供用于患者中的检测、诊断和处理监测的定量和客观的伤口信息。尤其是，所述装置可以用于在生物水平上(如细菌水平上)监测和/或追踪治疗的有效性，其可以提供比仅利用白光监测宏观/形态学外观更多的信息。
所述装置可以提供实时非侵入性图像指导的活组织检查靶向，临床操作指导，组织表征，并能够利用常规和新兴模式(如PDT)进行图像指导的处理。此外，所述成像装置的使用可以用于使通过荧光(如，内源性组织自发荧光和/或给予外源性分子-生物标记物靶向的荧光对比剂)获得的关键的生物学和分子伤口信息与现存的和新兴的临床伤口护理评估和处理指导相关联，如由Sibbald et al.提出的NERDS和STONES指导方针(Sibbald etal.Increased Bacterial Burden and Infection:The Story of NERDS and STONES.ADVSKIN WOUND CARE 2006；19:447-61)。用所述装置获得的荧光成像数据可以被用于空间和光谱地表征伤口的表面和深水平处的细菌平衡和负载。所述装置可以提供实时非侵入性图像指导的活组织检查靶向，临床过程指导，组织表征，并且使得能够利用常规和新兴模式(如，光动力学疗法，PDT)进行图像指导的处理。所述装置可以在临床环境中被使用并被整合到常规临床伤口护理方案中，并可以在感染性疾病的领域具有明显的作用。还应当注意，该装置也可以被用于经由常规兽医护理，用于动物和宠物中慢性和急性伤口的实时分析，监测和护理。
该装置可以允许用于较大的患者群(同龄组)基础的实时伤口愈合评估。尤其是，老年人，糖尿病、免疫抑制和行动不便的个体具有慢性伤口和其他皮肤痛苦的增加的发生率，其是产生自不良的循环和行动不便，如褥疮如褥疮性溃疡(bed sores)，静脉淤滞溃疡，和糖尿病溃疡。这些慢性状况(病症)极大地增加护理成本并降低患者的生命质量。随着这些群体数量的增加，对于先进的伤口护理产品的需求将增加。该装置可以通过允许在许多环境中(包括医院、门诊部、慢性护理设施、家庭内访问健康护理、急诊室和健康护理设施中的其他关键区域)监测慢性和急性伤口的成本有效的方式来影响患者护理。此外，这样的“手持”和便携式成像装置可以被护理和救护车员工容易地携带和使用。疤痕形成的早期鉴定(其涉及伤口的结缔组织产生和重塑)，以及细菌感染可以被检测和适当地处理目前困难的一些事情。此外，包括多个敷料类型(如，膜、水状胶体、泡沫、抗菌剂、藻酸盐、非粘合的，浸渍的)、水凝胶、伤口清洁剂和清除剂、组织工程化的产品(如，皮肤置换，替换，和组织工程化的产品如基于合成的聚合物的生物组织和生长因子)，伤口清洁剂，药物产品，和物理治疗的先进的伤口护理产品的最近的开发也可以受益于这里开发的所述装置，因为它可以允许基于图像纵向监测这样的处理的有效性。物理疗法可以包括水疗法，、电刺激、电磁刺激装置、紫外线疗法、高压氧疗法、超声装置，激光/发光二极管(LED)器件，和伤口成像/记录。
伤口组织分析通常对于皮肤伤口的愈合的评估是必须的。伤口中肉芽组织、纤维和坏死的百分比，以及处理期间它们的变化可以提供可以指导伤口处理的有用信息。图像分析可以包括先进的统计模式识别和分类算法，以基于伤口和周围正常组织的光学信息来鉴定用所述装置收集的荧光伤口图像内的单独像素。因此，图像分析可以允许伤口图像被绘制到伤口的各个成分，包括总伤口面积、上皮形成、肉芽形成、脱皮、坏死、超肉芽形成、感染、逐渐损害和包围组织边缘。这具有提供伤口愈合率的相对快速的测定、以及告知指导患者管理决定的增加的优点。
图25示出了用于在临床伤口护理环境中成像装置的项目管理工作流程。所述装置可以被容易地整合到例行伤口评估、诊断、处理和反应的纵向监测，并可以实时提供伤口的关键生物学和分子信息用于适应性介入期间快速的决策。
该装置可以容易地被整合到现存的健康护理计算机基础结构(如，由增加数量的内科医生或其他健康护理专业人士使用的台式和便携式PC)用于常规临床环境中患者伤口管理的纵向图像分类。所述装置的无线接收和传输数据能力可以允许通过现存和未来的无线远程医疗基础结构来远程监测伤口护理和愈合。所述装置可以用于经由互联网或通过无线服务，如移动电话，PDA或智能电话服务，将必须的医疗数据(如伤口健康状态)传输到远处位置，其可以允许远程医疗介入，在军事医疗应用中对于战场伤口管理具有进一步的效用。所述装置可以允许伤口位置的实时表面成像并可以在临床环境中由护理点员工容易地携带。使用成本有效的高度灵敏的商购数字成像装置，如数码相机、便携式电话、PDA、膝上型计算机、平板PC、网络摄像机、和智能电话等作为图像捕获或记录部件，所述装置可以提供基于图像的伤口愈合的记录和处理效果的追踪。并且，该技术可以通过潜在地使其适合用于在商购便携式电话中埋置的高分辨率数码相机而还可以适于“无线”模式中的功能，以允许远程医疗介入。
通过利用基于网络的远程医疗和远程医疗监测基础结构，所述成像装置可以被整合到伤口评估系统的“保存并转发”概念中。除了提供数字图像外，这样的系统可以提供满足临床实践指导方针的推荐的临床数据的广泛的集合。目前披露的装置可以整合到待被健康护理设施使用的基于计算机的伤口评估系统(如，具有图像分析软件)以增强现存的临床数据库并支持基于证据的实践指导方针的实施。这样的整合的远程医疗基础结构可以用于在家中或在长期护理设施中监测患者，其可以受益于通过有资格的临床医生的例行监测，但是目前没有获得该护理。该装置可以进一步发展为便携的手持式护理点诊断系统，其可以代表检测、监测、处理、和防止在发达和发展中世界中散布的感染性疾病的主要进展。这种知识可以显著地改进对于实施者可利用的诊断工具，所述实施者在其中定量培养物不可获得的环境中处理慢性伤口。
所述装置可以允许具有光学和数字变焦能力的数字成像(如，埋置在常规可获得的数字成像装置中的那些)。静止或视频图像质量可以是“高清晰度”格式，以实现组织表面的高空间分辨率成像。图像可以被记录为静止/固定帧和/或视频/电影格式，并利用标准成像打印方案打印，其需要(如，经由USB连接)或不需要(如，PictBridge)个人计算机。所述图像/视频数据可以被传输至个人计算机用于数据归档保存和/或图像观看和/或分析/处理。所述装置还可以利用有线或无线能力(如蓝牙)将数据传送至打印机或个人计算机。可视化可以在手持式装置屏幕上进行和/或利用标准输出视频电缆在显示屏/监视器(如头固定式显示器(head-mounted display)和眼镜)上同时观看。该装置可以结合或单独地显示具有成像景象的空间维度的光学波长和荧光/反射强度信息，以允许随时间的距离的定量测量(如，监测组织形态学/形状的变化)。所述装置还可以允许图像和相关患者医疗数据的数字图像/视频保存/分类，例如，利用具有成像分析能力和/或诊断算法的专门的软件。
图像分析
图像分析可以与所述装置一起使用，以定量测量伤口和周围正常组织中的外源性光学分子靶向探针的多个荧光光谱(如，多路成像)的荧光强度和相对变化。所述荧光探针的生物分布可以基于收集的荧光图像被确定，并且这些可以在个别的临床伤口成像段之间随时间被监测用于变化。通过利用所述装置确定光谱-独特的荧光探针的每个和全部的存在和定量的丰度(abundance)的相对变化，临床操作员可以例如，通过利用查找表(其中特定组织，细胞和分子信号与伤口健康，愈合和反应状态关联显示)，实时或接近实时确定给定伤口的健康和/或愈合状态和随时间对处理的反应，其实施例在图21中示出(从Bauer etal.,Vasc&Endovasc Surg2005,39:4改编的)。这可以允许临床医生基于生物学和分子信息确定伤口是否在愈合，其以其它方式用现有技术可能是不可能的。此外，细菌/微生物的存在和丰度和它们对处理的反应可以提供实时改变治疗的方式，而不是用伤口培养物的常规细菌学测试导致的反应评估的延迟。
图像分析技术可以利用在用所述装置成像期间置于视野内的便携的荧光标准，用于校正伤口的最初或最先的图像。所述图像分析也可以允许监测仪上的错误或假颜色显示，用于区分伤口和周围正常组织的不同生物(如，组织、细胞、和分子)成分，包括通过自发荧光鉴定的那些生物标记物和通过使用外源性靶向的或非靶向的荧光/吸收对比剂鉴定的那些。
这样的生物标记物的实施例在图22中列出(从Brem et al.Journal of ClinicalInvestigation,117:5,2007改编)并在图23中示出。在图23中，所述图示出了健康人与具有糖尿病伤口的人的伤口愈合的机制。在健康个体中(左)，通过由角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞、和血小板释放的多个分子信号(如，以细胞因子和趋化因子的形式)的整合，急性伤口愈合过程被指导并维持。在伤口引起的缺氧期间，由巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞释放的血管内皮生长因子(VEGF)诱导骨髓中eNOS的磷酸化和活化，导致NO水平的增加，其触发骨髓EPC迁移到循环。例如，趋化因子SDF-1α促进这些EPC归巢到损伤部位，在那里它们参与新生血管生成。在糖尿病的鼠模型中(右)，骨髓中的eNOS磷酸化被损坏，其直接限制EPC从骨髓迁移到循环中。SDF-1α表达在糖尿病伤口中的上皮细胞和成肌纤维细胞中被降低，其防止EPC归巢到伤口并因此限制伤口愈合。已经表明在伤口组织中建立氧过多(如经由HBO疗法)活化许多NOS异构体，增加NO水平，并增强EPC迁移到循环。然而，需要SDF-1α的局部给予以触发这些细胞归巢到伤口部位。这些结果表明与SDF-1α给予结合的HBO疗法可以是加速糖尿病伤口愈合的潜在治疗选择(单独或与现有的临床方案结合)。
预先指定的色彩图可以用于同时显示伤口和周围正常组织的生物组分，包括结缔组织，血液，微脉管，细菌，微生物等，以及荧光标记的药物/药学药剂。这可以允许伤口区的健康、愈合和感染状态的实时或接近实时(如少于1分钟)的可视化。
所述图像分析算法可以提供下面特征中的一个或多个：
患者数字图像管理
·多个图像获取装置的整合
·记录所有的成像参数，包括所有的外源性荧光对比剂
·多标度和校正设置
·内建的光谱图像非混合和计算算法，用于组织/细菌自发荧光和外源性药剂荧光信号的定量测定
·方便的注释工具
·数字归档
·网络发布
基础图像处理和分析
·完整的一套图像处理和定量分析功能，图像拼接算法将允许以自动或手动模式，将伤口的一系列全景或部分重叠的图像拼接成单个图像。
·容易使用测量工具
·处理参数的直观设置
·方便的手动编辑
报告生成
·具有专业模板的强大的图像报告编制器(图像报告生成程序)，其可以被整合到现有的临床报告基础结构中，或者远程医疗/e-健康患者医疗数据基础结构中。报告可以被输出为例如PDF,、Word、Excel。
自动化方案的较大的文库
·包括定量图像分析的用于伤口的多个区域评估的定制的自动化的方案。
虽然已经描述了图像分析算法、技术、或软件，但是该描述还延伸到用于进行该图像分析的计算装置、系统、和方法。
干细胞治疗和癌症监测
所述装置可以用于人类和/或动物中的癌症的成像和检测。所述装置可以用于基于患者中这样的癌症与周围正常组织之间的荧光特征的内在差异来检测癌症。该装置还可以用于宠物中癌症的基于图像的检测，例如在兽医环境中。
所述装置还可以用作研究工具用于人类疾病(如，伤口或癌症)的实验动物模型中癌症的多光谱成像和监测。所述装置可以用于在癌症的动物模型中检测和/或成像癌症的存在并追踪肿瘤生长，尤其是利用荧光(如，在可见和NIR波长范围中)蛋白转染的肿瘤细胞系。
所述成像装置可以与现有和新兴的用于再调节慢性伤口和加速它们的愈合的细胞疗法联合使用。为此，在用所述装置成像前，荧光标记的干细胞可以被给予至伤口部位。多能干细胞(PSC)，所有更专门的干细胞的前体，能够分化为多种细胞类型，包括成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞，其所有均是用于愈合的关键细胞成分。对不受控制的临床试验的最近的报道表明自体同源骨髓和其培养的细胞的直接应用可以加速未愈合慢性伤口的愈合(Badiavas et al.Arch Dermatol 2003；139(4):510-16)。考虑到慢性伤口中存在的病理生理异常，存在这样的潜力，即干细胞可以重建最佳愈合所需的皮肤、脉管和其他成分。所述装置可以被用于随时间在伤口部位可视化和追踪标记的干细胞，并确定它们的生物分布和治疗作用。利用外源性荧光分子靶向的试剂，例如如上所述的，可以确认干细胞在体内的分化，并且还可以辅助确定伤口对该处理的反应。
例如，该装置可以用于鉴定、追踪和/或监测癌肿瘤干细胞和一般的干细胞(如，在癌症的临床前小动物实验模型和其他临床模型中)。实施例在图中示出。所述装置还可以用于临床细胞治疗(包括利用干细胞的疾病的处理)的成像。
现在参照图18。在a)中，利用白光示出小鼠模型。在b)中，利用荧光成像装置清楚地看到小鼠的单个器官。c)示出了用所述装置成像的小鼠的肝脏，并且没有看到荧光。d)示出了白光中的小鼠的肺。e)示出了用所述装置成像的小鼠的肺，其中癌症肿瘤干细胞作为明亮的荧光斑点被清楚地看到。
现在参照图19，在a)中，图18的小鼠模型的肝脏在荧光成像下是不可见的。b)，d)和f)示出了在白光下小鼠肺的不同视图。c)，e)和g)示出了利用所述装置成像的小鼠肺的相应视图，清楚地显示作为明亮的荧光斑点的癌肿瘤干细胞。
图19H示出了用于具有人类卵巢肿瘤的裸鼠的检测的装置的使用的实施例。a)病毒-处理的和未处理的对照小鼠的白光图像，示出开放的腹腔。b)处理的和对照小鼠的相应的荧光图像示出，与对照相比，来自肠系膜(messentary)(黄色箭头)中肿瘤结节中的光学标记的病毒的橙红色荧光。c)示出了肠系膜的放大视图，示出了与d)对照小鼠相比，肿瘤结节内的病毒光学探针的生物分布，以及检测亚毫米肿瘤结节(蓝色箭头)的能力。注意，探针-荧光可以与背景肠组织自发荧光区别。这些数据显示所述装置用于成像处理反应(包括，但不限于，例如virotherapies和细胞疗法)，以及用于荧光肿瘤样品(c；插图)的图像-指导的手术切除的潜在应用(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。
图19I示出了所述装置用于在术后，在给予分开的外源性绿色和红色肿瘤细胞-靶向探针的具有小鼠结肠肿瘤的裸鼠中检测/可视化的应用的实施例。开放腹腔的a)白光和b)相应的多光谱荧光图像，示出绿色(绿色箭头)和红色(红色箭头)分子探针的同时检测，其可以用光谱未混合软件分析。所述装置也可以被修改以允许内窥镜成像。在该实施例中，c)刚性内窥镜探针被连接至手持式成像装置，并且获得从图像a，b)中的小鼠手术切除的组织的d)白光和e)荧光图像。这些数据表明具有内窥镜探针附件的所述装置在人类和兽医患者体内用于便携的内窥镜实时荧光成像的应用，用于多种检测、诊断或处理监测应用(基于临床和研究的)。f)所述装置(如，具有内窥镜能力)能够对多个光谱独特的“探针”荧光成像，其可以在体内被使用(405nm激发；490-550nm和>600nm发射信道)。
该装置可以用于人类和动物中癌症的多光谱成像和检测。该装置还可以用于基于患者中这样的癌症与周围正常组织之间的荧光特征的内在差异来检测癌症。该装置还可以用于动物中如宠物或家畜中癌症的基于图像的检测，如在兽医环境内。
该装置还可以适合作为研究工具用于人类疾病(如，伤口或癌症)的实验动物模型中癌症的多光谱成像和监测。所述装置可以用于在癌症的动物模型中检测和/或成像癌症的存在并可以用于追踪肿瘤生长，尤其是利用荧光(如，在可见和NIR波长范围中)蛋白转染的肿瘤细胞系。
图像-指导
所述装置还可以用于例如在手术过程中，提供荧光图像指导，甚至无需使用染料或标记物。当利用所述成像装置观察时，或在一些激发光条件下的实施例，一些组织和/或器官可以具有不同的荧光光谱(如内源性荧光)。
图20示出了所述装置用于荧光成像辅助的手术的应用。借助利用所述装置的荧光成像，小鼠模型的不同器官比在白光下可以更清楚地区别。b，c和g示出了在白光下的小鼠模型。a、d-f和h-j示出了如用所述装置成像的小鼠模型。
图20B示出了所述装置用于对小动物模型成像的应用的实施例。这里，小鼠背部皮褶窗室在白光(a、c)和荧光(b、d)下成像。注意通过所述装置获得的高分辨率白光和荧光图像。由于来自笼草垫和食物灰尘材料的内源性自发荧光，脚和脸显示明亮的红色荧光。(405nm激发；490-550nm和>600nm发射信道)。
生物工程化的皮肤
几个生物工程化的皮肤产品或皮肤等效物已经变得商业上可用于急性和慢性伤口以及烧伤伤口的处理。这些已经在人类伤口中被开发和测试。皮肤等效物可以包含活细胞，如成纤维细胞或角质形成细胞，或两者，而其他由非细胞材料或活细胞的提取物制成(Phillips.J Dermαtol Surg Oncol 1993；19(8):794-800)。这些构建物的临床效果比常规“对照”治疗好15-20％，但是对于什么构成适当的对照存在争议。生物工程化的皮肤可以通过递送称为“智能材料”的活细胞起作用，因为它们能够适应于它们的环境。存在这些活性构建物的一些能够释放生长因子和细胞因子的证据(Falanga et al.J InvestDermatol 2002；119(3):653-60)。外源性荧光分子试剂可以与这样的皮肤替代物一起使用以确定移植物(engraftment)的完整性以及伤口对治疗的生物反应。全厚皮肤缺陷的愈合可能需要真皮和表皮成分的广泛的合成和重塑。成纤维细胞在该过程中起重要作用并被并入最新一代的人造皮肤替代物中。
这里描述的成像装置可以用于确定播种在皮肤替代物中的成纤维细胞的命运和播种的成纤维细胞对细胞移动的影响，并且可以确定移植到伤口部位后的皮肤替代物的降解。伤口可以用播种有自体同源成纤维细胞的皮肤替代物或非细胞替代物处理。用荧光细胞标记物标记的播种的成纤维细胞可以随后用所述荧光成像装置在伤口中被检测并随后利用图像分析定量评估，例如如上所述的。
基于聚合物的治疗剂
存在许多用于伤口护理制备的商购医用聚合物产品。例如，RimonTherapeutics生产TheramersTM(www.rimontherapeutics.com)，其是具有本身内和本身的生物活性的医用聚合物，而不使用药物。Rimon Therapeutics生产以下伤口护理产品，其可以被制备为独特地发荧光的(当通过405nm激发光激发时)：Angiogenic TheramerTM，其在伤口或其他缺血组织中诱导新的血管发育(即，血管生成)；MI TheramerTM，其抑制基质金属蛋白酶(MMP)的活性，MMP是一种普遍存在的酶组，其在组织被弱化或破坏的许多情况中被涉及；AMTheramerTM，一种热塑性塑料，其杀灭革兰氏+ve和革兰氏–ve细菌而不损害哺乳动物细胞；以及ThermaGelTM，一种聚合物，其在体温附近可逆地从液体转变为强凝胶。这些均可以通过添加选择的例如在405nm光处被激发的荧光染料或荧光纳米颗粒而被制备成发荧光的，具有较长波长的荧光发射。
通过利用所述成像装置，这样的荧光聚合物药剂的施加可以通过实时荧光成像来指导。这可以允许Theramer药剂被精确地递送/施加(如局部)至伤口部位。在将所述药剂施加至伤口后，所述荧光成像装置随后可以被用于体内和非侵入地定量地确定Theramers对伤口的治疗效果以及追踪它们在伤口中随时间的生物分布。也可以将可能具有另一荧光发射波长的分子信标加入到在伤口酶(如，MMP)的存在下可以发荧光的MI TheramerTM中，并且这可以实时显示伤口对MI TheramerTM的反应。可以使用用于图像指导的Theramer应用到伤口部位的一种荧光发射，和用于治疗反应监测的另一不同的荧光发射，以及用于其他测量的其它荧光发射。MMP抑制和抗微生物处理的相对效果可以随时间被同时确定。利用图像分析，伤口中这些信号的荧光的变化的实时比较可以是可能的。这定量方面增加到所述装置，并增加其临床效用。
应当注意，其他惯常的生物安全的荧光剂可以被加入到目前用于伤口护理的以下材料中。所述荧光材料随后可以利用所述装置被成像并监测。
·潮湿伤口敷料：这提供了导致潮湿的环境，用于与传统辅料相比的更好的愈合率。对于这些敷料，生产商针对的主要消费者基础是超过65岁，患有慢性伤口如褥疮和静脉淤滞溃疡的人。那些患有糖尿病，并且因此发展了溃疡的人形成部分的靶标人群。
·水凝胶：它们为干燥伤口增加水分，形成用于较快的愈合的合适的环境。它们的加入的特征是它们可以被用在感染的伤口上。它们也被设计用于干燥到轻度渗出的伤口。
·水状胶体敷料：水状胶体密封伤口床并防止水分泄漏。它们在吸收渗出物后形成凝胶以提供潮湿的愈合环境。它们被用于轻度到中度渗出的没有感染的伤口。
·藻酸盐敷料：它们吸收伤口渗出物以形成提供用于愈合的潮湿环境的凝胶。它们主要被用于高度渗出的伤口。
·泡沫敷料：它们吸收伤口排出物并维持潮湿的伤口表面，允许环境有助于伤口愈合。它们被用在中度渗出的伤口上。
·透明膜敷料：这些是非吸收的，但是允许湿蒸汽透过，从而确保潮湿的伤口表面。它们被旨在用于干燥到轻度渗出的伤口。实例包括藻酸盐泡沫透明膜敷料。
·抗菌剂：它们提供了抗菌作用以消毒伤口。其中特别感兴趣的是纳米晶体银敷料的使用。所述生物负载，特别是由细菌释放的阻碍愈合和造成疼痛和渗出的积聚的蛋白酶和毒素，伴随银的延伸的释放被显著减少。
·活性伤口敷料：它们包括高度变化的组织工程化的产品。生物材料和皮肤替代物属于该范围；它们全部由生物聚合物如透明质酸和胶原组成或由生物聚合物结合合成聚合物如尼龙组成。这些辅料通过直接或间接与伤口组织相互作用而积极地促进伤口愈合。皮肤替代物是模拟皮肤的结构和功能的生物工程化的装置。
·透明质酸：这是细胞外基质的天然成分，并且在肉芽组织的形成、上皮再形成和重塑中起重要作用。它为皮肤提供水合并作为吸收剂起作用。
可以利用所披露的装置成像的其他伤口护理产品包括Theramers、含银凝胶(如水凝胶)、人造皮肤、ADD干细胞、抗-基质金属蛋白酶、和透明质酸。荧光剂可以被加入到其他产品中以允许利用所述装置的成像。在一些情况中，所述产品可以已经为发光的并可能不需要加入荧光剂。
所述装置也可以用于监测这样的处理随时间的作用。
用于食物产品的应用
所述成像装置还可以用于监测污染的食物产品(如肉制品)。这在例如，肉、禽、乳品、鱼、和农业生产中的食品/动物产品制备中可以是有用的。所述装置可以作为整合的多学科方法的部分用于该部门内的分析实验室服务，其可以提供包括基于图像的污染检测和用于获得用于测试的样品的指导的能力。所述装置可以用于实时检测、鉴定和监测食物产品的细菌和其他微生物肉类污染/掺假的水平。它可以用于食物加工工厂环境中的细菌污染追踪，并由此可以提供用于确定食物安全性和质量的基于图像的方法。在其中所述装置是手持的、紧凑的和便携的实施方式中，所述成像装置可用于食物制备区域，以确定食物产品由于细菌/微生物污染的安全性。所述装置还可以在食物产品的加工期间和最终的食物产品中，例如作为食物安全性和质量调节检查过程的部分，用于收集或取样的肉类样品中(和制备表面上)的细菌/微生物的相对快速的检测和分析。该装置可以在肉类、园艺和水产业工业中，用在实施满足食品安全性和质量的要求的食品安全性检查/检测过程中。所述装置可以用于检测食品污染物，如肉类、禽类、乳品和鱼类工业中存在的污染物。该技术可以用于作为粪便污染物检测系统，因为粪便细菌产生可以容易地通过该装置检测的卟啉。
食物样品和加工线中，食物携带的病原体，如单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes，LM)的检测和精确鉴定，对于确保食物质量保证和追踪食物供应内细菌病原体暴发是关键的。食物生产和加工设备中目前采用的检测方法通常依赖于设备的多个随机表面取样(如，拭取)，和随后的基于分子的诊断分析(如，实时聚合酶链反应，RT-PCR)，其通常在24-72h内可以提供LM的存在的定量确认。然而，给定时间和成本限制，通常每次仅给定食品生产设备的随机选择的区域的病原体污染被测试，并且在设备的“第一遍扫描”表面拭取期间的采样之下的重大潜在问题会导致造成灾难性健康和经济后果的未检测到的病原体，此外，不能够进行i)在“第一遍扫描”拭取期间快速取样所有表面区域以鉴定具有高感染可能性的区域，ii)视觉上记录该初始的筛查过程(如，至今没有成像方法可以获得)，iii)获得实验室结果的延迟，iv)与目前方法相关的高成本，以及v)更重要地，错失致死病原体感染的潜力，已经促使成本有效地提高食物携带的病原体的早期和准确检测的努力。
所述装置可以用于提供相对快速和准确的检测这样病原体的方式。所述装置可以与多色荧光探针“鸡尾酒(cocktail)”(如两种或多种对比剂的组合)的分析一起使用，其可以利用高度特异性的基因探针技术从其他李斯特菌属种类仅明确地鉴定(并可以使其可见)存活的单核细胞增生利斯特氏菌。这可以允许活的LM的实时特异性检测，潜在地最小化对标准费时的富集方法的需求。该方法还可以被扩展到包括其他感兴趣的病原体的检测，包括阪崎肠杆菌、弯曲杆菌种类(C.coli,C.jejuni和C.lari)、大肠型细菌和大肠杆菌种的细菌(包括乳糖-和吲哚-阴性大肠杆菌菌株)、沙门氏菌属、属于金黄色葡萄球菌种的所有细菌和分别属于葡萄球菌属的所有细菌、以及铜绿假单胞菌。通过选择合适的探针或探针的组合，其他细菌可以是可检测的。例如，两种或更多对比剂的组合可以被设计成对某一细菌是特异性的，并且可以在利用所述成像装置成像时导致独特的可检测的荧光信号。
所述成像装置可以被用于(如，当与施加的外源性细菌特异性对比剂(包括多靶向探针或探针的组合)结合时)相对快速的“第一遍扫描”筛查食物制备和处理表面，用于靶向拭取和微生物测试。该装置可以允许装备和食物制品的任何表面的相对快速的基于图像的监视，并可以实时捕获食物-携带的细菌/病原体的荧光信号。所述装置可以与，例如，多色荧光探针“鸡尾酒”(及其组合)的分析结合使用，其可以利用高度特异的基因探针技术从其他李斯特菌属种类仅明确地鉴定(并可以使其可见)存活的单核细胞增生利斯特氏菌，如上所述。这样的探针“鸡尾酒”可以基于已知对这样的病原体敏感，并且已知产生信号荧光反应的探针的特定组合，被设计成特异性靶向一些病原体。除了这样的病原体的检测外，所述装置还可以允许待被区分的不同菌株的存在和/或定位，这是基于它们不同的信号荧光反应。
图26示出了所述成像装置用于食品供应中的肉制品的实时检查的应用的实施例。这里，一片猪肉的a)白光和b)相应的自发荧光成像显示包括骨和腱(白色箭头)、脂肪、和肌肉的各种组织之间的差异。“边缘切割”的骨的c)白光和b)相应的自发荧光成像，其中软骨(蓝色箭头)由于胶原自发荧光而在荧光下显示为明亮的绿色，而包括骨髓(红色箭头)的多种类型的内部骨组织可以利用荧光来区分。后者的观察可以另外地表明手持式光学成像装置在人类和兽医患者的整形外科手术期间实时荧光图像指导中的应用，如上讨论的。(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。
图27示出了所述成像装置用于食品供应中的肉制品的实时检查的应用的实施例。这里，已经在37℃下被维持2天的一片猪肉的a)白光和b)相应的自发荧光成像。自发荧光成像显示肉表面的混合细菌污染的存在(红色荧光区；黄色箭头)，包括，例如，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。
表面污染
所述成像装置可以用于检测表面污染，如用于检测健康护理环境中的“表面细菌污染”。该装置可以用于检测和成像医院、慢性护理设施、和老年家庭(其中污染是感染的主要来源)中的多种表面/材料/仪器(尤其是那些与手术相关的)上的细菌/微生物和其他病原体的存在。所述装置可以与指示生物和病原体策略的标准检测、鉴定和计数联合使用。
图28示出了在污染物的环境取样/检测的实施例中，所述成像装置用于土壤和藻类样品的实时检查的应用的实施例。包含土壤和矿物样品的皮氏培养皿的A)白光和b)相应的自发荧光图像。c)用于检测荧光土壤污染物/危险材料的成像装置的实施例。这里，例如，荧光标记的液体在荧光成像前被加入到土壤中以说明所述成像装置用于检测和监测环境污物和污染物的潜在应用。用于获得在实验室条件下生长的绿藻类培养物的d)白光和e)自发荧光图像的成像装置的实施例，示出了所述成像装置用于水状况(如，饮用水净化/安全测试，或大规模生产工厂中的藻类生长)的实时基于荧光图像的监测的潜在效用。作为用于检测植物中的疾病的成像装置的实施例，f)示出了常见室内植物的白光图像，而g)示出了影响植物叶子的显示明亮绿色(黄色箭头)的真菌感染的相应的自发荧光图像，其是与显示为明亮红棕色的健康叶组织相比。(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。因此，所述装置可用于对植物材料成像。
图28B示出了所述成像装置用于在公众和私人环境中检测生物液体的白光隐藏的污染的应用的实施例。污染马桶座圈和浴室梳妆台工作台面的生物液体的a)白光和bc)相应的自发荧光。这些数据表明所述成像装置可以用于检测通过潜在危险的生物/感染液体/样品的表面污染，用于图像指导的靶向取样，清洁或监测。(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。
图28C示出了所述装置利用荧光成像来检测手术仪器(b；绿色箭头)的细菌污染的应用的实施例。(405nm激发；490-550nm和>600nm发射信道)。
法医应用
所述成像装置对表面污染物和靶成像的用途可用于法医应用中。例如，所述装置可用于非生物表面上潜在的指纹和生物液体的法医检测。所述装置可以提供数字成像(如，借助白光、荧光和/或反射)潜在的指纹和生物液体，以及法医感兴趣的其他物质的相对便宜的、紧凑的和便携的方式。前者可以利用商购的指纹荧光染料被制备为发荧光的，而后者可以利用液体的自发荧光或外源性施加的“靶向的”荧光染料试剂(如Luminol)被检测。图像可以被数字地记录。所述装置还可以在尸体解剖过程期间被使用以检测瘀伤形成。
图29示出了所述成像装置用于利用外源性荧光泄露-示踪染料进行液体泄漏物的实时荧光检测的应用的实施例。a)典型的水龙头的白光图像，b)相应的荧光图像(示出泄露的液体(具有添加的荧光染料)的存在)，以及白光和荧光的合成图像。注意泄漏物(在该实施例中，水)在白光下是不可见的，但是利用荧光被容易地检测到。这些数据表明所述成像装置可用于液体/流体的泄漏物的相对快速的基于图像的追踪和检测(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。
图30示出了所述成像装置用于表面污染物的实时荧光检测的应用的实施例。a)典型的实验台表面的白光图像和b)利用所述成像装置被成像的区域。c)荧光成像可以被用于监测在白光下不容易被可视化的污染物(a、b)。
所述成像装置还可以用于检测潜在的指纹，例如通过利用荧光染料以增强桌面上的指纹脊。这可以，例如，通过包括与超强力胶水(如，氰基丙烯酸盐)结合的荧光染料进行，以开发针对背景表面的指纹对比剂。远红外和近红外荧光染料可以用于减少背景自发荧光的潜力。这些数据表明所述成像装置例如在法医应用中，在非生物和生物污染物以及指纹的相对快速的基于图像的检测中的应用。(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。
所述装置还可以用在抗-伪造品应用中。图31示出了所述成像装置被用于在a)白光和b，c)自发荧光模式下对常见货币(在该实施例中，加拿大$20票证)成像的实施例。在白光(a)下是不可见的，特殊的抗-伪造措施可以在荧光下被看到：即，埋置的荧光纤维(b)和埋置的钞票的水印(c)可以被光谱区分(箭头)。这些数据表明所述装置可以用于抗-伪造用途。(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。
分类(cataloguing)
所述成像装置可以允许动物，如实验室动物的基于荧光的分类。图32示出了所述成像装置用于实验室动物的鉴定“条形码”标签的实时荧光检测的应用的实施例。所述图示出了a)典型的实验室大鼠的白光图像和b)用荧光条形码标记的大鼠的荧光图像。与条形码图案/条组合的多个荧光染料/颜色的使用可以用于动物的“多重分类”，例如用于纵向研究探讨。这些数据表明所述成像装置用于实验室动物的相对快速的高通量的基于图像的条形码分类的应用，用在c)中，研究实验室中“病原体-抑制”动物群和用于动物基因型分型(如，转基因动物，例如在c)中的插图。(405nm激发，500-550nm发射(绿色)，>600nm发射(红色))。所述装置还可以用于在其他应用中(如，存货追踪和销售点追踪)基于荧光的条形码或其他编码系统的成像。
用于装置的试剂盒
所述成像装置可以被设置在试剂盒中，例如，包括所述装置和荧光对比剂。所述对比剂可以为上面描述的那些中的任何一种或多种。例如，所述对比剂可以用于标记伤口中的生物标记物，其中所述试剂盒用于伤口监测应用。
图33示出了包括成像装置的试剂盒的实施例。a)示出了手柄和触敏观察屏，而b)示出了外部容纳和激发光源。所述成像装置可以被用于扫描人类和兽医患者的体表用于基于成像的伤口评估，或用于非伤口成像应用。所述装置和任何附件(如，电力供应(电源)/电池电源)，潜在的外源性荧光对比剂等)可以被方便地置于硬壳容器中用于在临床和非临床环境(包括远处位置、家庭护理和研究实验室环境)内运输。
美容和皮肤病应用
所述成像装置还可以用于对美容或皮肤病产品成像。
图34示出了所述装置用于对美容产品成像的应用的实施例。例如，四种商购的美容乳膏在a)白光和b)荧光成像模式下被示出，示出了乳膏与背景皮肤之间的荧光对比。这些数据说明手持式成像装置用在对美容(如，皮肤的再水合、胶原重塑、修复晒伤、皮肤脱落)和/或皮肤病学药剂或药物的存在和潜在生物学作用成像中的潜在应用((405nm激发；490-550nm和>600nm发射信道))。
所述成像装置可以以白光和荧光模式使用以改善这些处理的施用以及非侵入地和定量地随时间监测它们的效果。所述装置可以与其他成像模式(例如，尤其是热成像方法)结合使用。
该装置还可以用于测试抗菌、抗生、或消毒试剂。通过该装置提供的荧光成像可以被例如与白光成像结合使用，以在例如用于伤口处理的药物开发、优化和评估期间，定量地检测药物处理对细菌培养物和其他模型系统的效用。
这里描述的所有实施例和实施方式仅是用于说明的目的，并且不旨在是限制性的。本领域技术人员将理解，其他变化是可能的。提及的所有参考文献的全部内容以引用方式并入本文中。

Claims (24)

1.一种用于基于荧光的成像的便携式手持装置，包括：
数字图像检测器装置，包括配置为检测光信号的图像传感器；
壳体；
至少一个光源，配置为发射具有400nm和450nm之间的波长的激发光，以照射伤口和伤口周围区域；
电源，容纳在所述壳体中并配置为向所述至少一个光源提供功率；
至少一个光滤波器，配置为分离来自发射光的激发光，并选择特定的荧光和/或吸收带，所述至少一个光滤波器配置为允许响应所述激发光对所述伤口和所述伤口周围区域的照射且具有490nm至550nm波长以及大于600nm波长的光信号穿过所述至少一个光滤波器，并由所述图像传感器接收，所述至少一个光滤波器进一步配置为防止具有对应于所述激发光波长的波长的光信号穿过；以及
处理器，包括图像分析软件，配置为接收来自所述传感器的检测的光信号，以及在空间和/或时间上共登记包含在所述检测的光信号中的内源荧光数据、外源荧光数据、吸光度数据、和反射数据的一种或多种，以产生所述伤口和所述伤口周围区域的光照部分的合成图像；
其中，所述合成图像包含存在于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分中的不同细菌菌株的荧光表达，并且其中，所述处理器进一步配置为区分所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分中不同细菌菌株的存在和/或位置，并且
其中，所述处理器进一步配置为基于所述细菌菌株的识别，识别适当的抗生素治疗。
2.根据权利要求1所述的便携式手持装置，其中，所述处理器配置为，基于对应细菌自发荧光和组织自发荧光的接收的滤过信号，产生所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的合成图像。
3.根据权利要求2所述的便携式手持装置，其中，所述合成图像包含存在于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分中的至少胶原蛋白、弹性蛋白、和细菌的荧光表达。
4.根据权利要求3所述的便携式手持装置，其中，所述合成图像进一步包含伤口形状、伤口解剖学、伤口区域、伤口边缘、和坏死组织中至少一个的白光表达。
5.根据权利要求1所述的便携式手持装置，其中，所述至少一个光滤波器配置为允许具有490nm至550nm以及610nm至640nm波长的光信号穿过并由所述传感器接收。
6.根据任一前述权利要求所述的便携式手持装置，其中，所述处理器进一步配置为，比较所述合成图像与所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的一个或多个存储的图像，以识别所述合成图像和所述存储的图像之间的一个或多个变化。
7.根据权利要求6所述的便携式手持装置，其中，所述处理器进一步配置为，至少部分基于所述合成图像和所述存储的图像的所述比较，识别伤口感染、伤口愈合、和伤口愈合失败中至少一种的标识。
8.根据权利要求6所述的便携式手持装置，其中，所述处理器配置为，至少部分基于所述图像的所述比较，输出伤口清洁方案、伤口清创方案、伤口采样方案、伤口处理方案、和其他伤口介入策略中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的便携式手持装置，其中，所述处理器进一步配置为，至少部分基于所述合成图像和所述存储的图像的所述比较，识别存在于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分中的细菌、真菌、酵母、和其他微生物中至少一种的数量、分布、菌落形成、污染、临界菌落形成、和感染中至少一种的变化。
10.根据权利要求1所述的便携式手持装置，其中，所述合成图像包含存在于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分中的各种细菌和组织组分的混合红-蓝-绿荧光图像。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的便携式手持装置，其中，所述装置进一步包括嵌入在所述壳体中的至少一个散热元件。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的便携式手持装置，进一步包括至少一个界面，用于连接至包括固定式显示器、打印机、计算机、外部记忆装置、电源、再充电电源、和内窥镜装置中至少一种的外部部件。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的便携式手持装置，其中，所述装置进一步包括热传感器，配置为检测热信号，其中所述处理器配置为接收来自所述热传感器的检测的热信号，并将热数据与包含在所述检测的光信号中的内源荧光数据、外源荧光数据、吸光度数据、和反射数据的一种或多种相关联。
14.一种便携式手持装置，用于收集涉及靶的数据，所述装置包括：
组件，配置为接收移动通信装置，所述组件包括：
壳体或框架，配置为接收移动通信装置；
至少一个光源，配置为发射具有400nm和450nm之间的波长的激发光，用于照亮所述靶；
电源，配置为向所述至少一个光源提供功率；以及
至少一个光谱过滤机构，配置为响应所述激发光的照射，过滤发出自光照的所述靶的光信号，所述至少一个光谱过滤机构允许具有490nm至550nm波长以及大于600nm波长的光信号穿过所述至少一个光谱过滤机构，其中，所述至少一个光谱过滤机构选择性地相对于置于所述壳体或框架中的移动通信装置的照相机的透镜，在白光成像的第一位置和荧光成像的第二位置之间可移动；以及
移动通信装置，配置为接收和保护在所述组件的所述壳体或框架中，所述移动通信装置具有置于所述装置的第一侧上的触摸屏显示器以及置于面对所述第一侧的所述装置第二侧上的所述移动通信装置的照相机的透镜，其中，所述移动通信装置接收在所述壳体或框架中，因而定位所述照相机的图像传感器以检测滤过所述光谱过滤机构的光信号，并且响应存在于光照的所述靶中的任何细菌的激发；
其中，当所述移动通信装置保护在所述壳体或框架中时，所述触摸屏显示器的至少部分是用户可使用的和可视的，
其中，所述检测的滤过信号作为所述靶的光照部分的图像在所述移动通信装置的所述触摸屏显示器上是可视的，所述图像包含存在于所述靶的所述光照部分的细菌的荧光表达，
其中，所述移动通信装置包括存储所述靶的所述光照部分的图像的存储器，
其中，所述靶是伤口和伤口周围区域；
其中，所述手持装置的处理器配置为比较所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的实时合成图像与不同的伤口的图像；并且
其中，所述处理器配置为，至少部分基于所述图像的所述比较，输出伤口清洁方案、伤口清创方案、伤口采样方案、伤口处理方案、和伤口介入策略中的至少一种。
15.根据权利要求14所述的便携式手持装置，其中，所述处理器进一步配置为，至少部分基于所述实时合成图像和所述不同的伤口的图像的所述比较，识别伤口感染、伤口愈合、和伤口愈合失败中至少一种的标识。
16.根据权利要求14所述的便携式手持装置，其中，所述光谱过滤机构允许具有490nm至550nm和610nm至640nm的波长的光信号穿过所述至少一个光滤波器，并且其中，所述滤过信号作为所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的图像在所述移动通信装置的所述触摸屏显示器上是可视的，所述图像包含存在于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分中的不同细菌菌株的荧光表达，并且其中，所述处理器进一步配置为区分所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分中的细菌菌株，并且基于细菌菌株的识别，识别适当的抗生素治疗。
17.一种用于获取关于组织中的伤口的数据的系统，包括：
至少一个光源，配置为用具有400nm和450nm之间的波长的激发光的均匀场直接照射靶表面，所述靶表面包括至少部分的伤口和所述伤口周围区域；
光学传感器，配置为检测响应所述激发光对所述伤口和所述伤口周围区域的照射的信号，每个信号指示所述伤口和所述伤口周围区域的光照部分的内源荧光、外源荧光、吸光度、和反射中的至少一种；
热传感器，配置为检测关于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的热信息；
处理器，配置为接收检测的信号和检测的热信息，并输出关于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的数据，输出数据包括至少两个所述伤口的所述光照部分的伤口尺寸、所述伤口的所述光照部分的细菌负荷，以及至少一个相关于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的温度，
其中，所述输出数据包含所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分中的细菌和组织组分的至少一种荧光表达，且其中，所述处理器配置为分析所述至少一种荧光表达，以基于接收的信号或输出表达，辨识、分类、和/或量化所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的各种组分，
其中，所述处理器进一步配置为计算荧光强度，并且使用计算的强度以识别所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分之内的细菌的存在和生物分布；以及
显示器，用于显示由所述处理器输出的关于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的输出数据，
所述系统还包括至少一个光滤波器，所述至少一个光滤波器配置为允许具有490nm至550nm波长以及大于600nm波长的光信号穿过所述至少一个光滤波器，并由所述光学传感器接收，所述至少一个光滤波器进一步配置为阻挡具有与所述激发光对应的波长的光信号。
18.根据权利要求17所述的系统，其中，所述处理器进一步配置为使用计算的强度以产生所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分中荧光强度的图像地图，以彩色显示。
19.根据权利要求17所述的系统，其中，所述输出数据进一步包含所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的热图像。
20.根据权利要求19所述的系统，其中，所述输出数据进一步包含所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的白光图像。
21.根据权利要求20所述的系统，其中，所述热图像提供关于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的温度数据，所述白光图像提供关于所述伤口和所述伤口周围区域的所述光照部分的伤口尺寸数据，并且所述荧光表达包含至少一个荧光图像，所述至少一个荧光图像提供伤口尺寸数据、细菌负荷数据、和伤口愈合数据中的至少一种。
22.根据权利要求17所述的系统，其中，所述处理器进一步配置为，至少部分基于所述输出数据，确定伤口清洁方案、伤口清创方案、伤口采样方案、伤口处理方案、和其他伤口介入策略中的至少一种。
23.根据权利要求17所述的系统，其中，所述处理器进一步配置为，至少部分基于所述输出数据，识别伤口感染、伤口愈合、和伤口愈合失败中至少一种的标识。
24.根据权利要求23所述的系统，其中，所述处理器配置为，将指示感染的荧光数据与指示伤口感染的温度数据相关联。
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