AT503309B1 - Vorrichtung zur bestimmung von atherosklerotischem belag durch messung von optischen gewebeeigenschaften - Google Patents

Abstract

Vorrichtung zur Bestimmung von atherosklerotischem Belag unter Verwendung der optischen Koherenztomographie zum Messen von optischen Eigenschaften von Gewebe, enthaltend das Rückreflexionsvermögen von heterogenen Schichten, wie etwa von einer Plaquekappe, Lipidpoolzusammensetzung und Makrophagenpräsenz. Mittels der Vorrichtung wird ebenfalls das räumlich und zeitlich abhängigen Reflexionsvermögen, die Mehrwellenlängenreflexion, LCI (Low Coherence Interferometry), Polarisation und Quantifikation des Makrophagengehalts gemessen.

Description

ostirftächkfc« Patentamt AT503 309B1 2011-08-15

Beschreibung

GEBIET DER ERFINDUNG

[0001] Die Erfindung liefert eine Vorrichtung zur Charakterisierung von atherosklerotischem Plaque durch Messung von optischen Eigenschaften von Gewebe, beispielsweise durch optische Kohärenztomographie.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

[0002] Herzinfarkt ist einer der Haupttodesursachen in Industrieländern. Die Ruptur (Platzen) von gefährdetem atherosklerotischem Plaque wird gegenwärtig als ein wichtiger Mechanismus für das Auftreten eines akuten Herzinfarktes angesehen, der oft einen plötzlichen Tod zur Folge hat. Neueste Entwicklungen in der Herzforschung haben anatomische, biomechanische und molekulare Merkmale von atherosklerotischem Plaque identifiziert, die maßgeblich beteiligt sind an der Ruptur. Bei einer Mehrzahl von gefährdetem Plaque enthalten diese Merkmale, 1) das Vorhandensein von aktivierten Makrophagen (Fresszellen) an der Schulter oder am Rand des Plaques, 2) eine dünne fibröse Kappe (Fibrous Cap) (< 60 pm) und 3) einen großen Lipidpool. Der Lipidpool beaufschlagt die fibröse Kappe mit Kraft, so dass diese kompromittiert wird. Sobald diese platzt (aufbricht), tritt das Lipid in das Gefäßlumen ein, was Thrombose, Arterienverschluss, Myokardischämie und einen Infarkt verursacht. Zusätzlich zu lipidreichem Plaque mit einer dünnen fibrösen Kappe sind vor kurzem andere Plaquetypen als gefährdetes Plaque erkannt worden. Dieses Plaque (fettreiche Ablagerungen) enthält eine Oberflächenerosion, wo die Intima entblößt worden ist, was eine raue Oberfläche zur Folge hat mit dem Risiko der Erzeugung von Blutplättchenaggregation und akuter Thrombose.

[0003] Herzkranzarterien, die kein Plaque aufweisen, haben eine geschichtete Struktur, die aus einer Intima, Media und Adventitia besteht. Ein einfaches Modell eines lipidreichen Plaques ist eine Struktur mit zwei Schichten, die eine fibröse Kappe und einen darunter liegenden Lipidpool enthält. Andere atherosklerotische Plaquetypen enthalten eine Schicht, entweder fibrös oder verkalkt. Die Forschung zeigt, dass die getrennten Schichten, die in atherosklerotischem Plaque vorhanden sind, unterschiedliche Ausbreitungs-, Absorptions- und Anisotropiekoeffizienten haben. Man glaubt, dass die Messung dieser Parameter unter Verwendung von Licht eine Charakterisierung des Plaquetyps in vivo erlaubt und eine Diagnose von gefährdetem Plaque.

[0004] Man glaubt, dass der Zellreichtum in fibrösen Kappen von atherosklerotischem Plaque, der sich erklärt durch die Infiltration von Makrophagen (Durchschnittsgröße 20-50 pm), die strukturelle Integrität der Kappe schwächt und der Grund dafür ist, dass Plaque reißt. Makrophagen und andere plaquebezogene Zellen produzieren proteolytische Enzyme, beispielsweise Matrixmetalloproteasen, die Extrazellulärmatrix digerieren und die Integrität (Unversehrtheit) der fibrösen Kappe beeinträchtigt. Aktivierte Makrophagen stehen stark in Zusammenhang mit lokalen Thrombosen in Patienten, die an einem akuten Herzinfarkt gestorben sind, und sind häufiger nachgewiesen in Koronarartherienproben, die von Patienten genommen worden sind, die an akuten Koronarsyndromen litten, verglichen mit Patienten mit stabiler Angina. Dies zeugt dafür, dass eine Bildgebungstechnologie, die in der Lage ist, Makrophagen in Patienten zu identifizieren, eine wertvolle Information liefern würde für die Beurteilung der Wahrscheinlichkeit einer Plaqueruptur. Ergebnisse von intrakoronarer OCT, die kürzlich an Patienten durchgeführt wurde, haben eine verbesserte Fähigkeit gezeigt zum Charakterisieren einer Plaquemikrostruktur, verglichen mit IVUS. Bis heute ist jedoch die Verwendung von OCT zur Charakterisierung der zellularen Komponenten der fibrösen Kappe nicht vollständig untersucht.

[0005] Ein Mittel wäre wünschenswert zum Verwenden von zurückgesendetem Licht, um die optischen Eigenschaften von atherosklerotischem Plaque zu messen, die Plaquekappendicke zu bestimmen oder Plaque mit Oberflächenerosionen zu identifizieren und als Ergebnis eine Koronarplaqueverwundbarkeit (Gefährdung) zu beurteilen. 1 /40

Sst<n*icfctKHe$ p8t«!5t»St AT503 309B1 2011-08-15 [0006] Ein Verfahren, das Plaque detektiert, welches droht aufzuplatzen, könnte ein wertvolles Werkzeug werden zum Leiten von Risikopatienten, und kann akute Ereignisse verhindern. Viele unterschiedliche kathederbasierte Verfahren werden untersucht zum Detektieren von anfälligem Plaque. Diese Verfahren enthalten IVUS (Intravaskular Ultraschall), OCT (Optical Coherence Tomographie), Fluoreszenz Spektroskopie und Infrarotspektroskopie. Während IVUS und OCT verwendet werden, um Querschnittsbilder von Gewebe zu erhalten, hat nur OCT gezeigt, dass es eine ausreichende Auflösung liefert, um das Vorhandensein einer dünnen fibrösen Kappe zu detektieren. Fluoreszenz- und Infrarotspektroskopie sind Verfahren, die primär das Vorhandensein von Lipiden innerhalb der Gefäßwand detektieren. Von den vier vorgeschlagenen Techniken ist nur OCT für die räumlichen Auflösungsparameter geeignet, die direkt verantworlich sind für Plaqueruptur.

HINTERGRUNDPRINZIPIEN

[0007] Das zurückreflektierte Licht, das in einem trüben Medium gestreut wird, beispielsweise in einem Gewebe, wird durch die optischen Eigenschaften des Mediums beeinträchtigt. Die optischen Eigenschaften, die die Lichtausbreitung in Gewebe bestimmen, sind der Absorptionskoeffizient pa, der Streuungskoeffizient ps und der Gesamtdämpfungskoeffizient pt, wobei gilt μ» = Ms + Pa [0008] Der Absorptionskoeffizient ist linear zur Konzentration des Absorbers, so dass gilt pa = £[Ab] [0009] wobei ε der molare Extinktionskoeffizient des Absorbers ist und [Ab] die Molarkonzentration des Absorbers.

[0010] Oft wird der mittlere Kosinus der Streuungsphasenfunktion g mit ps kombiniert, um den

Transportstreukoeffizienten zu bilden:

Ms' = Ms(1-9) [0011] Die Ausbreitung von Licht, die beschrieben wird durch Verwendung des Transportstreuungskoeffizienten, kann als isotrop angesehen werden, da der Streuungskoeffizient mit dem anisotropen Koeffizienten g normalisiert ist.

[0012] Die Ausbreitung von Licht innerhalb mehreren streuenden Medien wird durch die Strahlungstransportgleichung beschrieben. Die Lösungen der Strahlungstransportgleichung durch Verwendung von Diffusionstheorienäherungen erlauben die Verwendung des zurückgesendeten Lichts, um die optischen Eigenschaften von homogenen stark streuenden Medien vorherzusagen. Die Anwendung dieser Techniken zur Diagnose von Neoplasie ist jedoch problematisch, aufgrund der Gewebeinhomogenitäten und der großen Gewebetiefe, die geprüft werden muss, um kleine Tumore zu identifizieren, die tief in dem Gewebe liegen. In dem begrenzten Bereich von atherosklerotischem Plaque ist jedoch die Gewebestruktur wenige heterogen und die Pathologie (der pathologische Befund) erfolgt an der Oberfläche des Gewebes. Diese zwei Merkmale der Arterienpathologie erlauben eine Charakterisierung von atherosklerotischem Plaque durch Messung der optischen Eigenschaften.

[0013] Die Fig. 1A und 1B zeigen schematisch die räumlichen Zurückgebung (Zurücksendung) (r) für ein fibröses Plaque (Fig. 1A) und für ein lipidreiches Plaque mit einer fibrösen Kappe (Fig. 1B). Die unterschiedlichen optischen Eigenschaften der zwei Schichten ergeben ein unterschiedliches Rückgebungsprofil. Dieses Profil kann gemessen und die optischen Eigenschaften und Dicken der Schichten können bestimmt werden, indem eine Zweischichtdiffusionsnäherung für die Strahlungstransportgleichung verwendet wird. In den Fig. 1A und 1B fällt ein einzelner Lichtstrahl auf die Probe, die als ein Zweischichtmodell dargestellt ist. Die Diffusion von Licht durch die Medien erzeugt ein räumliches Rückgebungsprofil, welches von den optischen Eigenschaften der Medien abhängt (Fig. 1A). In Fig. 1B ist der dreidimensionale optische Fluss als Isokontur dargestellt. Wie man in dieser einfachen Darstellung erkennen kann, beeinflusst die zusätzliche Schicht die räumliche Abhängigkeit des dreidimensionalen Flusses und das Rück- 2/40 ös-mschisciies Patentamt AT503 309B1 2011-08-15 gebungsprofil an der Oberfläche des Modells. Dieser Effekt hängt von den optischen Eigenschaften und Dicken der Schichten ab und stellt ein Verfahren dar zum Messen der optischen Eigenschaften, um den Plaqueaufbau und die Kappendicke zu charakterisieren. Fig. 2 zeigt die Ergebnisse einer vorläufigen Studie, die durchgeführt wurde, um die unterschiedlichen Radialrückgebungen für unterschiedliche Plaquetypen zu demonstrieren, wobei eine gaußsche Kurve für die Raumrückgebungsprofile für eine normale Aorta und für zwei lipidreiche Plaque gemessen wurde, von denen ein Plaque eine dicke fibröse Kappe aufwies und das andere Plaque eine dünne fibröse Kappe. Die Tendenz zur Reduzierung der Rückgebungsverteilungsbreite ist ein Ergebnis einer Reduzierung der Lichtmenge, die von der fibrösen Kappe gestreut wird (λ = 633 nm).

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

[0014] Die Erfindung beschreibt eine Vorrichtung zum Bestimmen der Dicke der fibrösen Kappe und zum Messen der gewebeoptischen Eigenschaften. Gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung ist das Vorhandensein eines großen Lipidpools, der unter der Kappe liegt, messbar. Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel kann eine Makrophagendegration identifiziert werden. Darüber hinaus erlaubt die Verwendung dieser Techniken eine Bestimmung von Plaque, welches Oberflächenerosionen aufweist.

[0015] Verschiedene Verfahren zum Messen der optischen Eigenschaften von Gewebe können potentiell verwendet werden, um die Struktur von atherosklerotischem Plaque zu untersuchen. Einige der Verfahren, die im Folgenden beschrieben werden, können modifiziert werden, was einem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt ist, um mehrere Schichten aufzunehmen. Diese Techniken können als getrennte Messungen verwendet werden oder in Kombination.

RÄUMLICH ABHÄNGIGE REFLEXIONSMESSUNGEN

[0016] Ein einzelner Punkt der Probe wird mit einer einzelnen oder mit mehreren Lichtwellenlängen bestrahlt. Das zurückgegebene Licht wird als Funktion des Abstandes von der Probe r gemessen. Unter Verwendung der Diffusionsapproximation und/oder Monte Carlo Simulationsergebnissen, kann dieses Radialrückgebungsprofil, kombiniert mit dem gesamten Reflexionsvermögen der Probe, die Absorptions- und Transportstreukoeffizienten eines homogen Mediums liefern. In der Vergangenheit wurde die Diffusionstheorie verwendet, um die optischen Eigenschaften eines Mediums mit zwei Schichten zu berechnen und die Schichtdicken zu bestimmen. Zusätzlich zu den gewebeoptischen Eigenschaften beeinflusst die Kappendicke diese räumliche Rückgebungsverteilung (Fig. 2F). Das Einfügen von experimentell gemessenen räumlichen Rückgebungsverteilungen in Monte Carlo Simulationen (beispielsweise durch das Levenberg-Marquardt Verfahren) kann die Bestimmung der Kappendicke für lipidreiches Plaque erlauben.

MEHR-WELLENLÄNGEN REFLEXIONSMESSUNGEN

[0017] Messungen des Reflexionsvermögens können erfolgen, indem zwei Wellenlängen mit unterschiedlichen Eindringungstiefen verwendet werden. Wenn die Absorption für die zwei Wellenlängen in atherosklerotischem Plaque ähnlich sind, dann liefert das Verhältnis der Reflexionen für die zwei Wellenlängen eine Schätzung der Kappendicke. LCI (LOWCOHERENCE INTERFEROMETRY) [0018] Die Kohärenzmessung im Gewebe hat sich als leistungsfähiges Verfahren herauskristallisiert zum Messen der optischen Eigenschaften von geschichtetem Gewebe. Mehrere lineare Einpassungen (Fits) des LCI axialen Reflexionsvermögens erlaubt die Bestimmung des Ge-samtdämpfungskoeffizientens für jede Schicht. Die Übergänge zwischen unterschiedlichen linearen Fits bestimmt die Schichtdicken des Gewebes. 3/40

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QUANTIFIKATION DES MAKROPHAGEGEHALTS

[0019] Es werden Verfahren zur Qualifikation des Makrophagegehalts der Kappe geliefert. Ein hoher Makrophagengehalt ist kennzeichnend für eine Plaqueruptur. Verschiedene Algorithmen werden präsentiert zum Bestimmen der Makrophagendichte einschließlich Fokus Tracking, Korrektur des Fokus, Intensitätsnormalisierung, Berechnung der Makrophagendichte innerhalb ROI und Clusteranalyse oder Threshold Applikation. OCT misst die Intensität von Licht, welches von innerhalb einer Probe zurückkommt. Proben, die eine größere Ungleichartigkeit des optischen Brechungsindex aufweisen, haben eine stärkere optische Streuung und folglich ein stärkeres OCT Signal. Wenn die charakteristische Größenskala der Heterogenität-Berechnungsindex größer als die Auflösung ist, hat das OCT Signal eine größere Varianz. Frühere Untersuchungen zur Messung der optischen Eigenschaften von Gewebe (menschlichem Gewebe) haben gezeigt, dass der Brechungsindex von Lipid und Kollagen signifikant unterschiedlich sind. Kappen, die Makrophagen enthalten, sollten mehrere starke Rückreflexionen aufweisen, was eine relativ hohe OCT Signalvarianz zur Folge hat.

[0020] Eine Gemeinsamkeit der meisten hier beschriebenen Verfahren enthält die Verwendung einer einzelnen Faser, um die Probe zu bestrahlen, und eine Mehrzahl (kleine Anzahl) von Fasern für die Detektion. Ein Ausführungsbeispiel eines Katheders zur Durchführung dieser Messungen enthält eine optische Faseranordnung (Fibre Optic Array) (ein- oder zweidimensional), eine Linse und ein Prisma, welches in einem Innengehäuse enthalten ist, das zur Rotation ausgelegt ist. Licht von einer Eingangsfaser wird durch die Linse fokussiert, von dem Prisma reflektiert und auf eine Arterienwand gerichtet. Licht, das von der Probe reflektiert wird, kann durch andere Fasern in dem Faserbündel gesammelt werden. Ein Bild der optischen Eigenschaften kann erhalten werden, indem das Innengehäuse gedreht (rotiert) wird. Da diese Techniken implementiert werden können, indem optische Fasern verwendet werden, können diese Messungen erfolgen, indem eine intravaskuläre Vorrichtung verwendet wird.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

[0021] Die verschiedenen Merkmale und Vorteile der Erfindung werden durch die beigefügten Zeichnungen verdeutlicht, wobei gleiche Bezugszeichen gleiche oder ähnliche Teile in den Figuren kennzeichnen.

[0022] Fig. 1A [0023] Fig. 1B [0024] Fig. 2 [0025] Fig. 3 [0026] Fig. 4A [0027] Fig. 4B [0028] Fig. 4C zeigt eine schematische räumliche Rückgebung (r) für ein fibröses Plaque; Fig. 1A den Durchschnittsphotonenweg, der beeinträchtigt wird durch den Streuungs-, Absorptions- und Anisotropiekoeffizienten; zeigt eine schematische Ansicht der räumlichen Rückgebung (r) für lipidreiches Plaque mit einer fibrösen Kappe; Fig. 1B ist eine Querschnittsansicht der dreidimensionalen Fluenz (als Isokonturplot); zeigt gaußsche Passungen der räumlichen Rückgebungsprofile, die von einer normalen Aorta und zwei lipidreichen Plaque gemessen wurden, wobei eines eine dicke fibröse Kappe aufweist und das andere eine dünne fibröse Kappe; zeigt eine Monte Carlo Simulation der Strahlungsrückgebung; zeigt einen Graphen eines eintreffenden kurzen temporären Impulses; zeigt einen Graphen eines ausgehenden Impulses mit Abklingen und Impulsdämpfung- und ausbreitung; zeigt einen Graphen eines abgehenden Impulses, der von einer Kappe mit einem Lipidpool reflektiert wird, mit zwei Dämpfungskurvenflanken (Steigungen); 4/40 0sti!fskhfä£K« pafcfismt

[0029] Fig. 5A und 5B [0030] Fig. 5C [0031] Fig. 6A und 6B [0032] Fig. 7A [0033] Fig. 7B [0034] Fig. 8 [0035] Fig. 9 [0036] Fig. 10A [0037] Fig. 10B [0038] Fig. 10C [0039] Fig. 10D [0040] Fig. 11 [0041] Fig. 12A und 12B [0042] Fig. 13A-C [0043] Fig. 14A und 14B AT503 309B1 2011-08-15 zeigen schematische Ansichten eines verallgemeinerten Katheders und Detektorsystems gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung; zeigt eine schematische Ansicht eines Systems mit einer Kurzimpulslichtquelle und zeittorgesteuerter Elektronik; zeigen Graphen einer Lichtschwingung mit unterschiedlichen Amplituden Ai und A2; zeigt eine Kappendicke als Funktion der Frequenz (F), wobei zwei Peaks Alp (Amplitude des Lipidpools) und ACap (Amplitude der Kappe) mit optischen Eigenschaften in Beziehung gesetzt sind; zeigt einen Phasenausdruck (Plot) des Winkels F als Funktion von Φ im Bogenmaß, und ebenfalls abhängig von der Kappendicke und den optischen Eigenschaften; zeigt eine schematische Ansicht gemäß einem alternativen Ausführungsbeispiel eines Systems gemäß der Erfindung; zeigt radiometrische Monte Carlo Wellenlängen-Raumreflexionsverteilun-gen für zwei verschiedene Kappendicken; zeigt ein Histogramm oder PDF (Probability Distribution Function) für verschiedene Geweberegionen; zeigt ein OCT Bild, welches eine lipidreiche Region, eine Verkalkung und eine fibröse Kappe enthält; zeigt ein OCT Bild, welches eine fibröse Kappe und einen Lipidpool mit unterschiedlichen Gesamtdämpfungskoeffizienten zeigt; zeigt ein OCT Bild einer großen Intimakalkablagerung mit einem größeren Gesamtdämpfungskoeffizienten als entweder die fibröse Kappe oder der Lipidpool gemäß Fig. 10C; zeigt eine schematische Ansicht eines polarisierungssensitiven OCT Systems gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung; zeigen OCT Bilder eines menschlichen Koronararterienplaque, erfasst in vivo. A. Polarisierung unabhängiges Bild zeigt das Vorhandensein von fibrösen Plaque von der 11 Uhr Stellung bis zur 8 Uhr Stellung (im Uhrzeigersinn). B. Polarisierungssensitives Bild zeigt das Vorhandensein von Bändern (Pfeile) innerhalb des fibrösen Plaque; zeigen Bilder, die aufgenommen wurden unter Verwendung von polarisierungssensitivem OCT. Fig. 13A zeigt ein OCT Polarisation Diversity Bild; Fig. 13 B ein polarisierungssensitives Bild; und 13C die Histologie des gleichen Gebiets; zeigen Graphen, die die Korrelation zwischen dem unbearbeiteten Signal (Raw) (A) und Logarithmus zur Basis 10 (B) OCT NSD und CD 68 % Bereichfärbung (Diamanten-NSD Daten; durchgezogene Linie - lineare Passung). 5/40 ostertekhiiöses Patentamt AT503 309B1 2011-08-15

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSBEISPIELE RAUMABHÄNGIGES REFLEKTIONSVERMÖGEN

[0044] Die Fig. 1A und 1B zeigen schematische Darstellungen der räumlichen Rückgebung. Fig. 2 zeigt einen Graphen von Raumrückgebungsprofilen, die durch Experiment von athe-rosklerotischem aortischen Plaque in vitro gewonnen wurden. Beide Figuren zeigen ein Experiment von einfallendem sichtbarem Licht (Wellenlänge 633 um) und Licht, das zurückkommt (Raumrückgabeverteilung) unter Verwendung eines CCT Arrays. Fig. 2 zeigt gaußsche Passungen der Raumrückgabeprofile, die von einer normalen Aorta und zwei lipidreichen Plaques gemessen wurden, wobei eines eine dicke fibröse Kappe aufweist und das andere eine dünne fibröse Kappe. Die Tendenz zur Reduzierung der Rückgabeverteilungsbreite ist ein Ergebnis einer Verringerung der Lichtmenge, die von der fibrösen Kappe gestreut wird (λ = 633 nm). Fig. 2 zeigt das Licht, das dort mit einer Distanz = 0 eintritt, und eine Rückgabe ist grafisch als Funktion der Distanz dargestellt, von dort, wo das Licht in die Kappe eintritt. Die durchgezogene Linie gilt für eine normale Aorta; die gepunktete Linie für dickes Kappenplaque (ungefähr 150 pm) und die gestrichelte Linie für dünnes Kappenplaque (ungefähr 40 pm). Die Idee liegt darin, dass die optischen Eigenschaften in dem Lipidpool anders sind als in der Kappe, so dass, wenn Licht auf ein dickes Kappenplaque einfällt, das räumliche Reflexionsvermögungsprofil primär durch die optischen Kappeneigenschaften beeinflusst wird. Für dünnere Kappen ist das räumliche Reflexionsvermögen mehr abhängig von den lipidoptischen Eigenschaften. Mit anderen Worten, für dickes Kappenplaque ist das räumliche Reflexionsprofil ähnlicher dem räumlichen Reflektionsvermögen von einem semi-infiniten Lipidpool. Diese Technik kann verbessert werden, indem Wellenlängen ausgewählt werden (beispielsweise 450 - 500 nm, 1050 -1350 nm und 1600 - 1850 nm), die vorzugsweise von dem Lipid absorbiert werden.

[0045] Es sind bereits Versuche unternommen worden, die optischen Eigenschaften von athe-rosklerotischem Plaque zu messen, jedoch haben diese Studien eine Reihe von Nachteilen und Ungenauigkeiten. Darüber hinaus sind die einzelnen optischen Eigenschaften von atherosklero-tischen Kappen und Lipidpoolen nicht unabhängig gemessen worden.

[0046] Tabelle 1 zeigt die optischen Eigenschaften der Kappe und des Lipidpools, wobei Monte Carlo Simulationen bei 633 nm und 476 nm durchgeführt wurden.

[0047] Tabelle 1A-Kappe

[0049] Fig. 3 zeigt die Ergebnisse einer Monte Carlo Simulation (eine „Random Walk" Technik, die Fachleuten bekannt ist) einer Radialrücksendung (Distanz in mm) als Funktion der Rücksendung oder Reflexion (a. u.). Die durchgezogene Linie repräsentiert die Radialrücksendung bei 476 nm für eine dicke Kappe (150 pm) und die gestrichelte Linie für eine dünne Kappe (65 pm). Das räumlich abhängige Reflexionsvermögen für die dünne Kappe ist kleiner als für dickes Kappenplaque, aufgrund des erhöhten Teilchenflusses (Fluenz) in dem Lipidpool und der dar- 6/40

Sst<n*icfctKHe$ p8t«!5t»St AT503 309B1 2011-08-15 aus resultierenden erhöhten Absorption.

[0050] Mehrere Wellenlängen können verwendet werden, um die Genauigkeit dieser Technik zu verbessern. Räumliche Reflexionsvermögensmessungen können erhalten werden für eine ausreichende Anzahl an Wellenlängen, um für mehrere Freiheitsgrade, die in dem N-geschichteten Modell vorhanden sind, zu lösen. Variable, die bestimmt werden müssen, um die Kappendicke genau zu bestimmen, enthalten den Absorptionskoeffizienten, die Transportstreukoeffizienten für jede Schicht und die Schichtdicke.

[0051] Ein Verfahren, hilfreich zum Verständnis der Erfindung, zum Messen von optischen Eigenschaften von Plaque und der Kappendicke ist folgendermaßen: [0052] 1) Durchführen von Monte Carlo Simulationen, indem die optischen Eigenschaften der

Kappe und des Lipidpools und die Kappendicken variiert werden; [0053] 2) Entwickeln einer Tabelle der Monte Carlo Ergebnisse; [0054] 3) Durchführen von räumlichen Reflexionsverteilungsmessungen für N Wellenlängen; [0055] 4) Einpassen der gemessenen räumlichen Reflexionsverteilung in bekannte Monte

Carlo Simulationsergebnisse (beispielsweise durch das Levenberg-Marquardt Verfahren); und [0056] 5) Ausgeben der optischen Eigenschaften und der Kappendicke von der zuvor berech neten Monte Carlo Simulation, die die experimentellen Messungen nahe annähern.

ZEITABHÄNGIGKEIT

[0057] Fig. 4A (i) zeigt einen Graphen eines eintretenden zeitlich kurzen Impuls und Fig. 4B zeigt einen Graphen des Abklingens (Dämpfung) und der Ausbreitung des austretenden Impulses, was die Messung des effektiven Dämpfungskoeffizientens erlaubt: peff = 1/[3ps(ps + pa)] oder des Gesamtdämpfungskoeffizientens pt = ps + pa, wobei pt der Gesamtstreukoeffizient ist, pa der Absorptionskoeffizient und ps der Streukoeffizient. Fig. 4 B ist kennzeichnend für einen Flüssigpool (Lipidpool), in den ein Impuls eintritt und unter Einwirkung der optischen Eigenschaften der Kappe und des Lipidpools sich ausbreitet, wodurch die Abklingkurve (Dämpfungskurve) geändert wird. Für eine Zweischichtstruktur erfolgt eine Überlagerung (Superposition) von zwei Dämpfungskurven, eine aufgrund der optischen Eigenschaften der Kappe und die andere aufgrund der optischen Eigenschaften des Lipidpool. In Fig. 4C sind zwei Dämpfungskurven gezeigt, die Steigung „1“ ganz links ist e'Mlt aufgrund der Kappe alleine und die Steigung „2“ ganz rechts ist e'M2t aufgrund der Kappe plus Lipidpool. In diesem Graphen gilt μ! = ptkaPPe und μ2 = ptkappe plus Lipid. Die Bestimmung des Abgrenzungsbereichs, wo sich der exponentielle Abfall ändert, erlaubt die Messung der Kappendicke.

[0058] Die Fig. 5A und 5B zeigen schematische Darstellungen einer prinzipiellen Ansicht eines Katheders 10, der eine Lichtquelle 12, einen Strahlsplitter 14, eine Sonde 16, eine Faser 18, eine Linse 20 (optional), ein Reflexionselement 22 (welches optional ist; alternativ kann es direkt durch den Katheder 10 verlaufen), einen Detektor 24 (beispielsweise ein CCD, jedoch nicht darauf beschränkt, ein eindimensionales Array, zweidimensionales Array und dergleichen), einen optionalen Polarisierer 26, eine Drehkupplung 28 und eine Probe. An dem proximalen Ende der Kathedervorrichtung 10 befindet sich die Kupplung 28, die den einfallenden Lichtstrahl drehen und übertragen kann, zum Durchführen einer Querschnitts- oder Längsbild-gebung der gefäßoptischen Eigenschaften. Es ist ebenfalls möglich, ein Bildfaserbündel 32 zu verwenden, welches rotieren kann. Ebenfalls optional kann ein Strahlungsport (Anschluss) 34 bereitgestellt sein. Ferner können optional eine Mehrzahl von Linsen 20 oder mindestens ein polarisierendes Filter 36 (nicht gezeigt) bereitgestellt werden, in Abhängigkeit von dem Bildge-bungsverfahren, welches zu verwenden ist.

[0059] Fig. 5C zeigt schematisch ein System 50 mit einer Quelle kurzer Impulse (Kurzimpulsquelle 52), die einen Lichtstrahl 54 in den Strahlsplitter (BS) 55 leitet, in und aus der Sonde 56 heraus. Das System 50 enthält eine zeittorgesteuerte Elektronik 58, die einem Fachmann auf 7/40

Sst<n*icfctKHe$ p8t«!5t»St AT503 309B1 2011-08-15 diesem Gebiet bekannt ist; beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, eine Kerrlinse 60, eine Streakkamera, einen Hochgeschwindigkeitsfotodiodendetektor oder dergleichen.

[0060] Die Fig. 6A und 6B zeigen Graphen, bei denen anstelle der Eingabe eines Lichtimpulses ein oszillierendes Licht mit einer Amplitude eingegeben und mit einer Amplitude A2 ausgegeben wird, wobei eine Phasenverschiebung (Φ) zwischen den zwei Peaks (Spitzenwerten) in den Fig. 6A und 6B auftritt und eine Amplitudenreduzierung erfolgt, wobei A2 < Ai.

[0061] Fig. 7A zeigt Kappendicken als Funktion der Frequenz (F), wo zwei Peaks ALp (Amplitude des Lipidpools) und ACap (Amplitude der Kappe) in Bezug gesetzt werden zu optischen Eigenschaften. Die Fig. 7B zeigt eine Phasendarstellung des Winkels F als Funktion von Φ im Bogenmaß, und hängt ebenfalls von der Kappendicke und den optischen Eigenschaften ab.

[0062] Fig. 8 zeigt schematisch ein alternatives Ausführungsbeispiel eines Systems 70 mit einer Lichtquelle 72, einem Modulator 74, einem Strahlsplitter 76 und einer Sonde 78. Es enthält ebenfalls einen Demodulator 80, entweder optisch oder elektronisch, und einen Detektor 82.

[0063] Man kann ebenfalls die Raumfrequenz- und Raumzeit- und/oder modulierte Phasen-und Amplitudenmessungen kombinieren. REFLEXIONSVERMÖGENSMESSUNGEN MIT MEHREREN WELLENGÄNGEN.

[0064] Die Verwendung der unterschiedlichen Eindringungstiefe von Licht in die fibröse Kappe liefert ein einfaches Verfahren zum Schätzen der Kappendicke. Diese Technik kann durchgeführt werden, indem eine Einzelpunktmessung oder eine Mehrpunktemessung als ein raumabhängiges Reflexionsprofil verwendet wird (wie oben erwähnt). Das Prinzip hinter diesem Verfahren wird durch die folgenden Aspekte verdeutlicht: [0065] 1) A1 ist eine kleinere Wellenlänge und ein Ergebnis reduziert Eindringungstiefe.

[0066] 2) A2 ist eine größere Wellenlänge und ein Ergebnis erhöhter Eindringungstiefe.

[0067] 3) Beide, λ1 und A2, werden durch das Lipid absorbiert und vorbestimmt durch die

Kappe gestreut (s. oben diskutierte Wellenlängen).

[0068] 4) Wenn die Kappe dünn ist, dann ist das Rückstrahlungsvermögen (IA1) größer als IA2, und das Verhältnis R = IA1/IA2 ist groß. Dies liegt daran, dass A1-Licht zu dem Detektor zurückgestreut wird, bevor es absorbiert wird, wohingegen das A2-Licht die Kappe durchdringt und absorbiert wird.

[0069] 5) Wenn die Kappe dick ist, dann ist das Rückstrahlungsvermögen (IA1) ungefähr gleich IA2, und das Verhältnis R = IA1/IA2 « K2, und IA1 und IA2 sind jeweils groß.

[0070] 6) Wenn die Kappe sehr dünn ist (also sehr gefährdetes Plaque kennzeichnet) treten beide Wellenlängen in die Kappe ein, das Verhältnis R = IA1/IA2 « K1, und jedes individuelle IA1 und IA2 sind relativ klein.

[0071] 7) Zusätzliche Wellenlängen und/oder Raumreflexionsmessungen können verwendet werden, um die Genauigkeit dieser Technik zu erhöhen.

[0072] Fig. 9 zeigt Monte Carlo Wellenlängenverhältnisraumreflexionsverteilungen für zwei unterschiedliche Kappendicken. Für diese Simulation tritt die maximale Differenz zwischen Verhältnissen für zwei Kappendicken (65 pm und 150 pm) an einer Quellendetektorseparation bei d = 200 pm auf. Diese Simulation zeigt, dass die Empfindlichkeit dieser Technik verbessert werden kann, indem Raumreflexionsmessungen verwendet werden (beispielsweise Quelle und Detektorort sind mit einem Abstand d voneinander getrennt).

[0073] Es gibt viele verschiedene radiometrische Wellenlängengleichungen, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt: [0074] 1) R = IA1/IA2 [0075] 2) R = (IA1 - IA2)/(IA1 + IA2) 8/40 Österreichisches patenömt AT503 309B1 2011-08-15 [0076] 3) R = Ιλ1/(Ιλ1 + Ιλ2) [0077] 4) R = (Ιλ1-Ιλ2)/Ιλ2 [0078] Die Eignung der Gleichung hängt davon ab, ob die Gesamtreflexion berücksichtigt werden muss (normalisiert), für eine Korrektur für Intrapatiente- und Interpatiente-Variation der optischen Eigenschaften der Kappe und des Lipidpools. LCI (Low Coherence Interferometry) [0079] Die LCI Bildgebung oder OCT (Optical Coherence Tomography) ist eine nicht invasive Querschnittsbildgebungstechnik, die in der Lage ist, Hochauflösungsbilder von optischer Zurückstreuung innerhalb Gewebe zu liefern. OCT wird gegenwärtig als handelsübliches Produkt vertrieben und wird in den kommenden Jahren in viele klinische Bereiche Einzug gehalten. Gegenwärtige OCT Systeme haben eine Auflösung von 10 pm. Obwohl diese Auflösung eine Bildgebung des morphologischen Gewebeaufbaus erlaubt, werden zellulare Merkmale nicht direkt durch OCT aufgelöst. Als Ergebnis müssen quantitative/qualitative Algorithmen verwendet werden, um die Aufbaumerkmale, die durch OCT visualisiert werden, zu korrelieren, um koronaratherosklerotische Plaquetypen zu identifizieren.

[0080] Die Interpretation der OCT Bilder basiert auf verschiedenen Hypothesen, die direkt durch klinisches Experiment gestützt werden: [0081] 1. Die OCT Signalstärke erhöht sich mit Kern (N) Dichte.

[0082] 2. Die OCT Signalstärke erhöht sich mit der fibrösen Gewebedichte.

[0083] 3. Lipid hat ein kleines OCT Signal.

[0084] 4. Eine Kalkablagerung kann ein kleines oder ein großes (oder alternativ ein kleines und ein großes) OCT Signal haben.

[0085] 5. Der jeweilige Brechungsindex von fibrösem Gewebe, Lipid und Kalk ist verschieden.

Als Ergebnis kann für gut begrenzte Strukturen ein hohes OCT Signal (Fresnelrefle-xion) an der Schnittstelle zwischen unterschiedlichen Gewebetypen beobachtet werden.

[0086] Ein Algorithmus zur Merkmalsextraktion von OCT Bildern wird im Folgenden beschrieben. Die abschließende Diagnose von koronarer Pathologie kann bestimmt werden, indem ein Einstufungsschema verwendet wird, welches einige oder alle der hier beschriebenen Parameter aufweist. QUALITATIVE MERKMALE TABELLE 2

Histopathalogischer Befund OCT Merkmale Intima Hyperplasie signalreiche Schicht am nähersten Lumen Media Signalarme mittlere Schicht Adventitia signalreiche, heterogene äußere Schicht interne elastische Lamina signalreiches Band (ungefähr 20 pm) zwischen der Intima und Media externe elastische Lamina signalreiches Band (ungefähr 20 pm) zwischen Media und Aventitia atherosklerotisches Plaque Verlust der geschichteten Erscheinung; Verengung von Lumen fibröses Gewebe homogene, signalreiche Region Lipidpool heterogene, schlecht abgezeichnete, Signalarme (echolose) Region fibröse Kappe signalreiches Band, das echolose Region überlagert 9/40

ösjmsehisdses Patentamt AT503 309B1 2011-08-15

Makroverkalkung

Histopathalogischer Befund

Mikroverkalkung Dissektion Thrombose große, heterogene, scharf umrissene, Signalarme oder signalreiche Region OCT Merkmale

Punkthochsignalregion Intima/Media-Fehler (Defekt) homogene, gut definierte Struktur an Luminaloberfläche, die in Gefäßlumen wegsteht_ [0087] Tabelle 2 beschreibt die OCT Qualitätsmerkmale entsprechend dem histologischen Befund. Tabelle 2 überlagert sich teilweise mit veröffentlichten Daten. Jedoch sind viele OCT Merkmale, die in Tabelle 2 beschrieben sind, nicht in der Literatur genannt.

[0088] Wir haben vor kurzem ferner zwei Typen von Lipidpools bemerkt, nämlich homogene und heterogene. Die homogenen Lipidpools haben ein stark reduziertes Signal und weisen an der Schnittstelle eine Fresnelreflexion auf. Heterogene Lipidpools haben ein größeres Signal verglichen mit den homogenen Lipidpools und weisen keine sichtbare Fresnelreflexion auf.

QUANTITATIVE MERKMALE

[0089] Während viele OCT Querschnittsbilder von menschlichen Koronalarterien jederzeit charakterisiert werden können, indem einfache, qualitative Merkmale verwendet werden, sind heterogene Plaques mit komplexen Komponenten schwierig zu interpretieren. In diesen Fällen ist die Erscheinungsform von lipidreichem Plaque mit dünnen fibrösen Kappen ähnlich zu dem von fibrösem Plaque mit Kalkablagerungen. Bis heute haben wenige Entwickler die Bildverarbeitungsalgorithmen für OCT verbessert. Vorläufige Studien schlagen vor, dass wesentliche Verbesserungen erzielt werden können, indem die Gewebebestandteile durch systematische Analyse des zweidimensionalen OCT Signals identifiziert werden und dass Algorithmen entwickelt werden können zum Verwenden dieser Information zur Kontrastverbesserung und Segmentation.

[0090] In gegenwärtigen OCT Systemen enthält die Intensität von Licht, welches von diskreten Orten innerhalb der Probe zurückkommt, den Bilddatensatz. Das Signal, das von irgendeinem Ort detektiert wird, wird durch die Dämpfung, die entlang des optischen Weges zwischen dem Katheder und dem Ort auftritt, und durch die tatsächliche Reflektivität an diesem Ort bestimmt, R(z):

(1) [0091] wobei l0 die Einfallslichtintensität ist, pt der gesamte Dämpfungskoeffizient und z der Abstand entlang der optischen Achse. Wenn sich Licht innerhalb des Gewebes ausbreitet, wird es durch Streuung und Absorption gedämpft. In einem homogenen Medium ist der gesamte Dämpfungskoeffizient unabhängig von der Tiefe, aufgrund einer einzelnen exponentiellen Dämpfung des Signals mit der Tiefe. In komplexeren Strukturen nimmt die räumliche Abhängigkeit des Dämpfungskoeffizientens bis zu einer exponentiellen Dämpfungskurve mit lokal sich ändernder Steigung zu.

[0092] Unser Labor hat festgestellt, dass die OCT Daten, die unterschiedliche Komponenten von Plaque darstellen, unterschiedliche lokale Intensitätsverteilungen haben. Diese Realisierung hat die Verwendung von drei Verfahren zur quantitativen Analyse und Segmentation von OCT Daten begründet, die unterschiedliche Gewebetypen repräsentieren. Die Berechnung der Histogramme oder der Wahrscheinlichkeitsverteilungsfunktionen (PDF) für unterschiedliche Geweberegionen hat gezeigt, dass jeder Gewebetyp eine eindeutige PDF aufweist (Fig. 10), wodurch es geeignet erscheint, dass lokale PDF Statistiken, beispielsweise der Mittelwert, die Standardabweichung und Asymmetrie für die Bildsegmentation verwendet werden können. Vorläufige Analysen existierender Daten zeigen, dass separate Plaquekomponenten unterschiedliche lokale räumliche Frequenzverteilungen oder Texturen aufweisen. Aufgrund der 10/40 österreichisches Patentamt AT503 309B1 2011-08-15

Fraktalnatur von biologischem Gewebe wurde die Fraktaldimension (D) als quantitatives Maß der Lokaltextur in OCT Bildern gewählt. Fig. 10B zeigt ein OCT Bild, welches eine lipidreiche Region, eine Kalkablagerung und eine fibröse Kappe enthält. Bei der folgenden Verarbeitung hat man festgestellt, dass unterschiedliche Plaquekomponenten jeweils eine eindeutige Fraktaldimension (D) haben. Fig. 10C zeigt ein OCT Bild, welches eine fibröse Kappe und einen Lipidpool mit unterschiedlichen Gesamtdämpfungskoeffizienten zeigt. Die Fig. 10D zeigt ein OCT Bild einer großen Intimaverkalkung mit einem größeren Gesamtdämpfungskoeffizienten als entweder die fibröse Kappe oder der Lipidpool gemäß Fig. 10C. In Fig. 10B, nach der Lo-kalhistogrammequalisation und Binärsegmentation wurde die Fraktaldimension (Abmessung) für jede Plaquekomponente durch Verwendung des „Box-Counting" Verfahrens berechnet. Anfängliche Resultate ergaben, dass die Fraktaldimensionen für Lipidpools, fibröse Kappen und Verkalkungen diese Gewebetypen unterscheiden. Wie in Gleichung 1 beschrieben, ist das OCT Signal letztendlich eine Funktion des Gewebereflexionsvermögens multipliziert mit einer tiefen abhängigen exponentiellen Dämpfung. Wenn ein Algorithmus für das OCT Signal angewendet wird, ln[l(z)] = ln[lo] + ln[R(z)]-2p,(z)z (2) [0093] wird die exponentielle Dämpfung eine Steigungsänderung -2 pt (z), was ebenfalls als der tiefenabhängige Gesamtdämpfungskoeffizient bekannt ist. In einer vorläufigen Studie wurde pt, (z) gemessen und man hat festgestellt, dass dieser Koeffizient für Kalkablagerungen, fibröse Kappen und Lipidpools verschieden ist.

[0094] Die Erfindung liefert einen Algorithmus zum Berechnen von pt(z) für jeden Punkt in dem Bild, indem eine adaptive lineare Regression verwendet wird, um neue Bilder zu erzeugen, die korrigierte Gesamtdämpfungskoeffizienten und korrigierte Reflexionskoeffizienten darstellen, die eine verbesserte Charakterisierung von Gewebebestandteilen liefern. Der Algorithmus lautet: [0095] 1) Identifizieren der Oberfläche des Gewebes an einer gegebenen transversalen Positi on Oo [0096] 2) Auswählen eines kleinen ROI (beispielsweise 7x1 Pixel) innerhalb der Radialabtas tung, zentriert bei r0, Oo! [0097] 3) Glätten über ROI (beispielsweise lineares Filter); [0098] 4) Filtern der Steigung des axialen Reflexionsvermögens innerhalb des ROI; und [0099] 5) Abbilden der Steigung auf den Gesamtdämpfungskoeffizienten und die Y-Erfassung der Steigung auf ein korrigiertes Reflexionsvermögen für r0, Θο (indem oberflächlichere Gesamtdämpfungskoeffizienten verwendet werden, um den Einfluss bei der gegenwärtigen Tiefe zu kompensieren). SCHRITTE 2-5 WERDEN FÜR DAS GESAMTE BILD WEDERHOLT.

POLARISIERUNG

[00100] Die polarisierungssensitive optische Kohärenztomographie ist in der Lage, die Charakterisierung der Zusammensetzung von atherosklerotischem Plaque zu verbessern. Mit dieser Vorrichtung führt die quantitative hochauflösungs-tiefenaufgelöste Detektion von Plaquedoppelbrechung (Polarisierungsrotation durch das Gewebe) zu zusätzlicher Information, die die Plaquezusammensetzung (Plaqueaufbau) betrifft.

[00101] Fig. 11 zeigt eine schematische Ansicht eines polarisationssensitiven OCT Systems 100 gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung. Eine polarisierte Quelle (beispielsweise s Zustand) 102 fällt auf einen 90/10 Strahlsplitter 104 (BS). Das Licht ist auf den Referenzarm 106 und den Probenarm 108 der Interferometer 110 über Verbreiter 112 gerichtet (C, Port 1 bis Port 2 bis Port 3), und durch einen 90/10 Strahlsplitter 114 neu kombiniert. Die s und p Zustände des neukombinierten Lichts werden auf die Detektoren A und B (116, 118), jeweils durch einen Polarisierungsstrahlsplitter 120 (PBS) gerichtet. 11/40 üSvirreschiÄs Patentamt AT503 309B1 2011-08-15 [00102] Ein polarisierungsunabhängiges OCT Bild kann erhalten werden durch Summieren der Quadrate des Betrags der Interferenz, die durch die Detektoren A und B detektiert werden. Wenn die Polarisierungseigenzustände des elektrischen Feldes, das auf die Probe einfallt, bekannt sind, kann die Doppelbrechung der Probe berechnet werden, indem eine Kombination der Signale, die von A und B detektiert werden, verwendet wird. Dies wird polarisierungssensitive Detektion genannt. Eine quantitative Messung des relativen Grads der Doppelbrechung, die durch die Probe verursacht wird, ist: Φ (r, Θ) = arctan (A(r, 0)/B(r, Θ)) (3) [00103] Durch Analyse der Doppelbrechung kann zusätzliche Information von dem OCT Signal gewonnen werden. Die Fig. 12A und 12B zeigen OCT Bilder von menschlichem Koronalarte-rienplaque, erfasst in vivo. Fig. 12A ist ein polarisationsunabhängiges Bild, welches die Präsenz von fibrösem Plaque zeigt von der 11 Uhr Stellung bis zur 8 Uhr Stellung (im Uhrzeigersinn). Fig. 12B ist ein polarisationssensitives Bild, welches die Präsenz von Bändern (Pfeile) innerhalb des fibrösen Plaques zeigt.

[00104] In dem polarisationsunabhängigen Bild (Fig. 12A) erscheint das Koronarplaque als eine homogene signalreiche Region, die die normal geschichtete Struktur der Arterie verwischt. Fig. 12B zeigt das Doppelbrechungsbild (Φ (r, Θ)) des gleichen Plaques. Die Radialbänder sind innerhalb der Läsion zu sehen und stellen die Drehung der Polarisierung durch die Probe über mehrere Phasen des Arkustangens dar. Die Existenz dieser Bänder begründet, dass dieses Plaque redundante, regelmäßig orientierte Kollagenfasern enthält. Ein weniger stabiles Plaque mit einem reduzierten Kollagengehalt sollte diese Bandstruktur nicht zeigen.

[00105] Der Kollagengehalt ist der hauptspezifische Faktor, der zur Stabilität eines Plaque beiträgt. Als Ergebnis liefert ein Verfahren zum Messen des Kollagengehalts und seiner strukturellen Orientierung zusätzliche Diagnoseinformation zur Differenzierung von stabilem und nicht stabilem Plaque. Da eine Zunahme im Plaquekollagengehalt als eine der hauptwichtigsten Strukturänderungen erkannt worden ist, die auftritt, nach einer Lipidreduzierungstherapie, ermöglicht die Messung des Kollagengehalts mit dieser Technik eine Überwachung der Plaqueregression nach einer pharmakologischen Therapie. Darüber hinaus kann das polarisierungssensitive OCT Signal die Fähigkeit von OCT verbessern, um Lipid von fibrösem Gewebe und fibröses Gewebe von Calzium zu unterscheiden. Letztendlich können andere Bestandteile, die üblicherweise in atherosklerosem Plaque gefunden werden, beispielsweise Cholesterolkristalle ein eindeutiges polarisierungssensitives OCT Signal aufweisen.

[00106] Die Fig. 13A - C zeigen Bilder, die aufgenommen wurden unter Verwendung der polarisierungssensitiven OCT. Fig. 13A ist ein OCT Polarisation Diversity Bild; Fig. 13B ein polarisierungssensitives Bild; und Fig. 13C die Histologie des gleichen Bereichs. Es gibt ein Unterschied zwischen der Polarisierungsdoppelbrechung für Lipid und benachbartem Kollagen. In dem polarisierungssensitiven Bild kann man sehen, dass Bänder vorliegen, was eine Drehung des Polarisierungszustandes bedeutet (gekennzeichnet durch den Pfeil). Darüber hinaus ändert der Lipidpool zufällig den Polarisierungszustand, was ein sehr homogenes Fleckenmuster in Fig. 13B zeigt. Das fibröse Gewebe zeigt ein Bandmuster. Experimentelle Ergebnisse haben ebenfalls gezeigt, dass Verkalkungen, die zur Zeit sehr schwierig von Lipid zu unterscheiden sind, keine zufälligen Änderungen der zurückgegebenen Polarisation aufweisen und ebenfalls keine Doppelbrechung haben.

MAKROPHAGENMESSUNG

[00107] Beispiel 1, welches im Folgenden diskutiert wird, liefert ein Verfahren und einen Algorithmus zum Identifizieren von Makrophagen in fibrösen Kappen. 12/40 österreichisches pafcfitamt AT503 309B1 2011-08-15 BEISPIELE BEISPIEL 1 [00108] Dieses Beispiel war ein Projekt, um das Potential von OCT zu erkunden zur Identifikation von Makrophagen in fibrösen Kappen von atherosklerotischem Plaque.

PROBEN

[00109] 264 atherosklerotische Arteriensegmente (165 Aortas, 99 Karotissinus) wurden erhalten von 59 Patienten (32 männliche und 27 weibliche, mittleres Alter 74,2 plus/minus 13,4 Jahre) durch Autopsie und Untersuchung. 71 von diesen Patienten hatte eine medizinische Geschichte einer symptomatischen kardiovaskulären Erkrankung (27,1 %). Die entnommenen Arterien wurden sofort in phosphatgepufferter Kochsalzlösung bei 4° C eingebracht. Die Zeit zwischen Tod und OCT Bildgebung überschritt nicht 72 Stunden.

OCT BILDGEBUNGSSTUDIEN

[00110] Das OCT System, welches in diesem Beispiel verwendet wurde, wurde bereits im Vorangegangenen beschrieben. OCT Bilder wurden erfasst bei einer Rahmenrate von 4 Rahmen pro Sekunde (500 Eckpixel x 250 Radialpixel), mit einer inversen Grauskalatabelle angezeigt und digital archiviert. Die optische Quelle, die in diesem Experiment verwendet wurde, hatte eine mittlere Wellenlänge von 1310 nm und eine Bandbreite von 70 nm, was eine Axialauflösung von ungefähr 10 pm im Gewebe liefert. Die transversale Auflösung, die durch die Spotgröße des Probenarmstrahls bestimmt wird, betrug 25 pm.

[00111] Vor der OCT Bildgebung wurden die Arterien erwärmt auf 37° C in phosphatgepuffter Kochsalzlösung. Jede Karotissinus und Aorta wurde geöffnet und mit der luminalen Oberfläche freigelegt abgebildet. Die Position des abfragenden (abtastenden) Strahls auf dem Gewebe wurde durch einen sichtbaren Lichtzielstrahl (Laserdiode, 635 nm) abgefragt, der übereinstimmt mit dem infraroten Strahl. Eine präzise Registrierung von OCT und Histologie wurden ausgeführt, indem Farbmarkierungen (Triangle Biomedical Sciences, Durham, NC) für die Gefäße auf der Bildgebungsseite verwendet wurden, beispielsweise für jedes OCT Bild und entsprechende histologische Abschnitte, die visuell erkennbare Referenzpunkte enthielten.

FÄRBEN

[00112] Nach der Bildgebung wurde das Gewebe routinemäßig verarbeitet. Arteriensegmente wurden in 10 % Formalin (Fischer Syntific, Fair Lown, NJ) für mindestens 48 Stunden fixiert. Arterien mit einer wesentlichen Verkalkung wurden entkalkt (Cal-EX, Fisher Syntific) vor der Einbettung in Standardparaffin. Vier Mikroabschnitte wurden an den markierten Bildgebungs-stellen herausgeschnitten und mit Hämatoxilin und Eosin (Η & E) und Trichrome nach Masson gefärbt. Um das Vorhandensein von Makrophagen und glatte Muskelzellen zu visualisieren, wurden jeweils ein Maus-Antimensch CD 68 monoklonaler Antikörper und monoklonaler alpha-Actin Antikörper (Datao Corporation, Cartlinterea, USA) verwendet. Ein Immunhistochemiescher Nachweis bevorzugter Epitopen wurde gemäß der indirekten Meeretichperoxidase Technik durchgeführt. Nach einer Blockierung mit Pferdeserum wurde das Gewebe mit primären Antikörpern inkubiert, gefolgt von Pferde-Antimaus sekundär Antikörper und Streptavidin mit Peroxydase (PioGenex) für anti-(Actin in glatter Muskulatur) oder Avidin-Biotin Meeretichperoxidase-komplex (Dako) für Anti-CD 68. Objektträger wurden entwickelt mit 3-Amino-9-Ethyl-Carbazol (Sigma) und gegengefärbt mit Gill- Hämatoxylin (Fisher Syntific). Sämtliche Objektträger wurden digitalisiert für eine histomorphometrische Analyse (Inside Camera, Diagnostic Instruments, Sterling Ice, Michigan).

KORRELATION ZWISCHEN OCT BILDERN UND HISTOPATHOLOGIE

[00113] 264 OCT Bilder und korrelierende histologische Abschnitte wurden gewonnen, indem 13/40 AT503 309B1 2011-08-15 [pSfc &terr«ächkfes pafentamt die Farbmarkierungen als Referenzpunkte verwendet wurden. Von diesem Satz wurden 26 Plaques, die identifiziert wurden als fibroatheromatisch durch Histologie mit genauer Registrierung zwischen OCT und Histologie, wie durch die Referenzfarbmarkierungen bestimmt und minimale oberflächliche Verkalkung durch Histologie, zur korrelierten Messung des Makrophagendichte ausgewählt.

MORPHOMETRISCHE ANALYSE

[00114] Unter Verwendung der digitalisierten Histologie und OCT wurden Messungen der Makrophangedichte gewonnen, indem eine 500 x 125 pm (lateral x axial) Region, die von Interesse ist (ROI), verwendet wurde, die im Zentrum des Plaque lokalisiert ist (Fig. 1). Für Kappen, die eine Dicke von weniger als 125 pm aufweisen, wurde die Dicke der ROI mit der Kappendicke abgestimmt.

[00115] OCT misst die Intensität von Licht, welches von innerhalb einer Probe zurückkehrt. Proben, die eine höhere Heterogenität des optischen Brechungsindexes aufweisen, haben eine stärkere optische Streuung und folglich ein stärkeres OCT Signal. Wenn die charakteristische Größenskala des Heterogenitäts-Brechungsindex größer ist als die Auslösung, dann hat das OCT Signal eine größere Varianz. Ältere Untersuchungen, die durchgeführt wurden zum Messen der optischen Eigenschaften von menschlichem Gewebe, haben gezeigt, dass der Brechungsindex von Lipid und Kollagen signifikant unterschiedlich ist. Diese Ergebnisse begründen, dass die Kappen, die Makrophagen enthalten, mehrere starke Doppelreflexionen haben, was eine relativ hohe OCT Signalvarianz zur Folge hat. Unter Verwendung von standardmäßigen Bildverarbeitungsverfahren, kann die Varianz o2 innerhalb der ROI eines OCT Bildes dargestellt werden durch: σ

(4) [00116] wobei N die Anzahl an Pixeln in der ROI ist, ROIwidth die Breite der ROI ist, ROIheight die Höhe der ROI ist, S(x, y) das OCT Signal als Funktion der x- und y-Orte innerhalb der ROI ist, und S das durchschnittliche OCT Signal innerhalb der ROI ist.

[00117] Die OCT Bilder enthalten Gewebedoppelreflektionsinformation, die einen großen dynamischen Bereich überspannen (100 dB oder 10 Order of Magnitude). Der dynamische Bereich von OCT ist zu groß, um auf einem standardmäßigen Monitor angezeigt zu werden, der einen dynamischen Bereich von nur zwei bis drei Betragsordnungen aufweist. Als Ergebnis wird der Signalbereich der meisten OCT Bilder komprimiert, indem ein Logarithmus zur Basis 10 der OCT Bilder genommen wird, vor der Anzeige. Obwohl durch den Logarithmus der OCT Bilddaten eine bequeme Bildanzeige ermöglicht wird, verringert die Kompression des Bildbereichs in dieser Weise den Bildkontrast. In dieser Studie haben wir die Fähigkeiten der nicht bearbeiteten (linearen) OCT Daten und den Logarithmus der OCT Daten zur Quantifizierung des Makrophagengehalts innerhalb fibröser Kappen untersucht.

[00118] Vor der Berechnung der Bildstandardabweichung wurden die OCT Daten innerhalb der ROI vorverarbeitet durch Verwendung folgender Schritte: [00119] 1) Der mittlere Hintergrundrauschpegel wurde subtrahiert und [00120] 2) eine Medianfilterung unter Verwendung eines 3x3 Quadratkernels wurde durchge führt, um Speckle Noise zu entfernen (IPLab Spektrum 3.1, Scanalytics, Vienna, VA). In der folgenden Vorverarbeitung wurde σ innerhalb der ROI berechnet und für jede Probe tabelliert. Um die Daten für Abweichungen der OCT Systemeinstellungen zu korrigieren, wurde σ mit dem maximalen und minimalen OCT Signal, welches in dem OCT Bild vorhanden war, normalisiert: (5) NSD — 0/(Smax - Smin) wobei NSD die normalisierte Standardabweichung des OCT Signals ist, Smax der 14/40 ösjmsehisdses Patentamt AT503 309B1 2011-08-15 maximale OCT Bildwert ist und Smin der minimale OCT Bildwert ist.

[00121] Der Prozentbereich von CD 68+ und Actin in glatter Muskulatur wurde quantifiziert (bei einer 100 x Vergrößerung), indem eine automatische Bimodalfarbsegmentierung innerhalb der entsprechenden ROIs der digitalisierten immunhistochemischen gefärbten Objektträger verwendet wurde (IPLab Spectrum 3.1 Scanalytics, Vienna, VA). Das NSD innerhalb jeder Kappe wurde dann mit der immunhistochemischen Färbung von Objektträgern verglichen, die von entsprechenden Orten gewonnen wurden.

STATISTIK

[00122] OCT Messungen von Makrophagen und der Dichte glatter Muskeln wurden verglichen mit histologischen Messungen, indem eine lineare Regression verwendet wurde. Zusätzlich erfolgte eine retrospektive Anwendung eines NSD Schwellenwerts, die Genauigkeit von OCT zur Identifizierung von Kappen mit > 10 % CD 68+ Färbung wurde bestimmt. Alle fortlaufenden Variablen sind ausgedrückt als Mittelwert plus/minus Standardabweichung. Ein p Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

ERGEBNISSE

MAKROPHAGENDICHTE

[00123] Das OCT Signal innerhalb der Kappe ist relativ homogen für die Makrophagendichte, wohingegen für einen hohen Makrophagengehalt das OCT Bild der Kappe heterogen ist mit punktförmigen stark reflektierenden Regionen. Die Beziehung zwischen der Makrophagendichte, die durch Immunhistochemie bestimmt wird, und NSD, welches durch OCT gemessen wird, ist in Fig. 14 dargestellt für rohe Daten (unveränderte Daten) und Logarithmus zur Basis 10 OCT Daten. Für die rohen OCT Daten hat man eine Korrelation von r = 0,84 (p < 0,0001) gefunden zwischen OCT NSD und CD 68+ % Färbung, wohingegen für die Logarithmus zur Basis 10 OCT Daten eine Korrelation von r = 0,47 (p < 0,05) gefunden wurde zwischen OCT NSD und CD 68+ % Färbung.

[00124] Die morphometrische Evaluierung von 26 Objektträgern, die mit CD 68 eingefärbt wurden, zeigte 9 Kappen mit einem CD 68+ Bereich größer als 10 % und 17 Kappen mit einem CD 68+ Bereich weniger als 10 %. ROC (Receiver Operating Characteristic)-Kurven für das rohe Signal (unbearbeitete Signal) und das Logarithmus zur Basis 10 OCT Signal NSD sind in Fig. 4 dargestellt. Für das rohe OCT Signal NSD, ein Bereich von NSDs (6,15 % - 6,35 %) mit 100 % Empfindlichkeit und einer Spezifität (Wert 1,0) zur Differenzierung von Kappen, die mehr als 10 % CD 68+ Färbung enthalten. Für das Logarithmus zur Basis 10 OCT Signal, NSD Werte von 7,65 % - 7,75 % mit 70 % Empfindlichkeit und 75 % Spezifität (Wert 0,44) zur Identifizierung von Kappen, die mehr als 10 % CD 68+ Färbung enthalten. Ein Vergleich von OCT NSD und CD 68+ Färbung ist in Tabelle 3 zusammengefasst. CD 68+% Färbung Cutoff 10 %. Daten in Klammern repräsentieren 95 % Konfidenzintervall. OCT-Optical Coherence Tomography; NSD-normalisierte Standardabweichung des OCT Signals. TABELLE 3 rohes OCT Signal Logarithmus OCT Signal Korrelation (r) 0,84 (p < 0,0001) 0,47 (p < 0,05) NSD Cutoff Empfindlichkeit Spezifität positiver Vorhersagewert negativer Vorhersagewert 6,2 % 1,0(0,69-1,0) 1,0(0,8-1,0) 1,0(0,69-1,0) 1,0(0,8-1,0) 7,7 % 0,70(0,35-0,93) 0,75 (0,48-0,93) 0,64 (0,3-0,89) 0,80 (0,52-0,96) 15/40

Sst<n*icfctKHe$ p8t«!5t»St AT503 309B1 2011-08-15

GLATTMUSKEL-ZELLENDICHTE

[00125] Eine negative Korrelation wurde festgestellt zwischen CD 68 und Glattmuskel-Actin% Bereichsfärbung (r = - 0,44, p < 0,05). Eine statistisch signifikante negative Beziehung zwischen der Glattmuskel-Zellendichte, die durch Immunhistochemie und OCT NSD bestimmt wurde, wurde beobachtet sowohl für rohe (unbehandelte) als auch für Logarithmus zur Basis 10 OCT Daten. Für die rohen OCT Daten hat man eine Korrelation von r = -0,56 (p < 0,005) festgestellt zwischen OCT NSD und Glattmuskel-Actin+% Färbung, wohingegen für die Logarithmus zur Basis 10 OCT Daten eine Korrelation von r = -0,32 (p = 0,12) festgestellt wurde zwischen OCT NSD und der Glattmuskel-Actin+% Färbung.

ANDERE BEFUNDE

[00126] Makrophagen an der Kappen-Lipidpool Schnittstelle: Die CD 68 Einfärbung zeigt eine signifikante Anhäufung von Makrophagen an der Kappen-Lipidpool Schnittstelle in (n = 19) Fällen. In 16 dieser Fälle (84 %) lag ein größeres OCT Signal an der Verbindung zwischen der Kappe und dem Lipidpool vor, wodurch bestätigt wird, dass die Erhöhung des OCT Signals teilweise aufgrund einer Erhöhung von einer Rückreflexion durch Makrophagen an der Kappen-Lipidpool Schnittstelle erfolgte. Für die drei CD 68+ Fälle, bei denen keine Erhöhung des OCT Signals an der Verbindung erfolgte, war entweder die Kappe dicker als 300 pm oder die gesamte Kappe war mit Makrophagen infiltriert. In den drei Fällen, die negativ waren für CD 68 an der Kappen-Lipidpool Schnittstelle, war ein erhöhtes OCT Schnittstellensignal entsprechend den Cholesterolkristallen an der Verbindung vorhanden.

[00127] Obwohl viele neue Ansätze bei der Untersuchung der Plaquecharakterisierung vielversprechend klingen, liefert keiner dieser Ansätze einen direkten Beweis für das Vorhandensein von Makrophagen. Dieses Beispiel demonstriert, dass OCT in der Lage ist, Makrophagen zu visualisieren und den Kappenmakrophagegehalt zu quantifizieren. Da das OCT Signal mit der Anzahl an Brechungsindexfehlabgleichungen im Gewebe zunimmt, haben Kappen, die Makrophagen enthalten, mehrere starke Rückreflexionen. Eine einfache Computeranalyse der ROI innerhalb der OCT Bilder von fibrösen Kappen (NSD) wurde entwickelt, um diese Hypothese zu testen. Bei Validierung gegenüber Immunhistochemie, zeigte dieser Parameter einen hohen Korrelationsgrad mit CD68 Färbung an entsprechenden Orten (r=0,84 für rohe OCT Daten NSD) [00128] Obwohl wenig bekannt ist über die genaue Beziehung zwischen der Kappenmakrophagendichte und der Plaquegefährdung, haben Studien gezeigt, dass Plaque mit einem Makrophagengehalt in einem Bereich von 10 % - 20 % eine größere Wahrscheinlichkeit aufweisen in Zusammenhang zu stehen mit einer instabilen Angina und einem nicht -Q Wave Myocar-dial Infarction. Als ein Ergebnis wurde ein 10 % CD 68+ Bereich als ein Cutoff für den hohen Makrophagengehalt ausgewählt. Bei der Verwendung von ROC, um einen geeigneten NSD Schwellenwert auszuwählen, hat man festgestellt, dass OCT in der Lage ist, genau fibröse Kappen mit niedrigem Makrophagengehalt von fibrösen Kappen mit hohem Makrophagengehalt zu unterscheiden (100 % Empfindlichkeit und Spezifität von rohen OCT Daten NSD).

[00129] Eine erhöhte Anzahl an glatte Muskelzellen ist beobachtet worden innerhalb von Plaque in Patienten, die eine nicht stabile Angina hatten, und innerhalb von erosivem Plaque, welches in einer Untermenge von akuten Herzinfarkten impliziert war. Bei dieser Arbeit hat man festgestellt, dass eine umgekehrte Korrelation existiert zwischen CD 68 und der Glattmuskel-Actinfärbung von entsprechenden Orten innerhalb der Plaquekappen (r = -0,44, p < 0,05). Die negative Korrelation zwischen den rohen OCT Daten NSD und der Glattmuskel-Actinfärbung (r = -0,56, p < 0,005) kann teilweise die inverse Beziehung zwischen Makrophagen und glatten Muskelzellen in den Daten wiederspiegeln. Nichts desto trotz erscheint es, dass das OCT NSD spezifisch ist für den Makrophagengehalt, im Gegensatz zu einer generelleren Metrik der erhöhten Zellulardichte.

[00130] In diesem Beispiel wurde sowohl das rohe OCT Signal als auch der Logarithmus des OCT Signals verarbeitet und mit CD 68 Immunhistochemie-Positivität verglichen. Während der 16/40 ösjmsehisdses Patentamt AT503 309B1 2011-08-15

Logarithmus des OCT Signals einen vergrößerten dynamischen Bereich für die Bildanzeige liefert, verringert er ebenfalls offensichtlich den Kontrast zwischen den Makrophagen und der umgebenden Matrix (Tabelle 3).

ALTERNATIVE VERFAHREN ZUR IDENTIFIZIERUNG VON ENTZÜNDUNG IN ATHERO-SKLEROTISCHEM PLAQUE

[00131] NIR (Diffuse Near-Infrared Reflectance)-Spektroskopie ist ein quantitativer Ansatz, der das Lichtspektrum verwendet, welches von innerhalb der Gefäßwand gestreut wird. Eine Studie, die an Leichnamproben durchgeführt wurde, hat gezeigt, dass chemometrische Analysen des NIR Spektrums eine Identifikation von Plaque erlauben kann, welches reichlich entzündliche Zellen aufweist. Basierend auf der Hypothese, dass eine lokale Entzündung innerhalb von gefährdetem Plaque zu einer lokalen Erhöhung der Temperatur führen kann, sind Studien durchgeführt worden, die einen temperatursensitiven Katheder verwenden. Experimente, die in Patienten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die Temperaturheterogenität und Temperaturdifferenz zwischen atherosklerotischem Plaque und gesunden Gefäßwänden mit Krankheitsstärke zunimmt. Sowohl die NIR Spektroskopie als auch die Thermographie erscheinen vielversprechend für die Beurteilung von Entzündung innerhalb von Plaque, jedoch sind diese Diagnosetechniken nicht spezifisch für Makrophagen und müssen evtl, kombiniert werden mit einer anderen Bildgebungsmodalität, um präzise zu bestimmen, ob entzündete Zellen an die fibröse Kappe gebunden sind, oder nicht, oder im gesamten Plaque vorhanden sind. Kürzlich sind ultrakleine superparamagnetische Teilchen aus Eisenoxyd (USPIOs) vorgeschlagen worden, um entzündliche Änderungen zu zeigen, die mit einer atherosklerotischen Erkrankung in Zusammenhang stehen. Die begrenzte Auflösung von NIR macht jedoch die Lokalisierung von Makrophagen innerhalb dünner fibröser Kappen und Plaqueschultern schwierig. ALTERNATIVE ALGORITHMEN UND VERFAHREN: [00132] Zusätzlich zu den hier im Beispiel 1 beschriebenen Algorithmen, können ebenfalls die folgenden alternativen Ausführungsbeispiele zur Bestimmung des Makrophagengehalts verwendet werden: [00133] Irgendeine Kombination von Techniken, die im Folgenden beschrieben wird, kann in einem Algorithmus zur Bestimmung der Makrophagendichte verwendet werden.

FOKUS TRACKING

[00134] Eine präzise Kenntnis der Position des Fokus der Bildgebungslinse kann erforderlich sein für eine genaue Quantifizierung. Dies kann erfolgen durch Bestimmung des maximalen axialen OCT Signal oder durch einer vorherigen Kenntnis der Position des Fokus auf dem OCT Bild.

KORREKTUR DES FOKUS

[00135] Das OCT Bild kann korrigiert werden, um ein Abbild des wahren Rückstreukoeffizienten zu bilden, durch eine adaptive Korrektur für den Dämpfungskoeffizienten und Extrapolation, indem 1xn Kernels in dem OCT Bild verwendet werden. Das resultierende Bild wäre ein Abbild der wahren Rückstreukoeffizienten, die dämpfungskorrigiert sind.

INTENSITÄTSNORMALISIERUNG

[00136] 1. Die Kalibrierung des OCT Systems vor einer Bildgebung, unter Verwendung eines bekannten Reflexionsvermögensstandards. Alternativ kann die Normalisierung innerhalb des Bildes auftreten, wo die Region, die von Interesse ist für die Makrophagedichtebestimmung, normalisiert ist mit einer benachbarten Region mit einer homogenen Rückstreuung, die vermutlich ein zellfreies fibröses Gewebe darstellt.

[00137] 2. ROIs und/oder Bilder werden normalisiert durch Kalibrierungsdaten, so dass die Rückstreukoeffizientdaten absolut sind. 17/40

Claims (20)

1. Österreichisches patenömt AT503 309B1 2011-08-15 BERECHNUNG DER MAKROPHAGENDICHTE INNERHALB DER ROI [00138] (1) Globaler ROI Mittelwert, Varianz, Standardabweichung, Asymmetrie (Skew); [00139] (2) Fourier-Transformation hochfrequenter Energie; [00140] (3) Lokale Varianz, Standardabweichung; [00141] (4) Segmentation und Blob Anzahl oder Bereichszählung; [00142] (5) Randdichte; [00143] (6) Räumliche Graupegel-Coerscheinungsmatrixparameter; [00144] (7) Fraktaldimension; [00145] (8) Lauflängenmessungen. CLUSTERANALYSE ODER SCHWELLENWERTAPPLIKATION [00146] Die Clusteranalyse oder Schwellenwertapplikation kann erforderlich sein, um Plaques oder ROIs mit hohem Makrophagengehalt gegenüber geringem Makrophagegehalt zu trennen. [00147] Es ist selbstverständlich, dass der Begriff „ein", wie er hier verwendet wird, nicht beabsichtigt nur „ein einziges" Mittel zu kennzeichnen, sondern auch mehrere Mittel. Alle Patente, Anmeldungen und Veröffentlichungen, auf die hier Bezug genommen wurde, sind durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit Bestandteil dieser Anmeldung. Obwohl die Erfindung in Verbindung mit bestimmten Ausführungsbeispielen beschrieben wurde, ist nicht beabsichtigt, den Schutzbereich der Erfindung auf die bestimmten Formen, wie sie oben diskutiert worden sind, zu beschränken, im Gegenteil ist es beabsichtigt, derartige Alternativen. Modifikationen und Äquivalente abzudecken, die den wahren Gedanken und den Schutzbereich der Erfindung, wie er durch die beigefügten Ansprüche definiert wird, einzuschließen. Patentansprüche 1. Vorrichtung zum Erlangen von zumindest einem Merkmal, welches mit zumindest einer Plaque Struktur verknüpft ist, die Vorrichtung aufweisend: zumindest eine erste Einrichtung, die zum Empfangen von zumindest einem interferometri-schen Signal eingerichtet ist, welches verknüpft ist mit zumindest einer ersten elektromagnetischen Strahlung, die von der zumindest einen Plaque Struktur zurückgesendet wird, und mit zumindest einer zweiten elektromagnetischen Strahlung, die von einem Referenzelement zurückgesendet wird, wobei die zumindest eine erste Einrichtung eingerichtet ist um zumindest ein weiteres Signal zu erzeugen, welches mit dem zumindest einen interferometrischen Signal verknüpft ist; und zumindest eine zweite Einrichtung, welche eine Rechenanordnung aufweist, die eingerichtet ist um das zumindest eine Merkmal der zumindest einen Plaque Struktur in Abhängigkeit des zumindest einen weiteren Signals zu ermitteln, wobei das zumindest eine Merkmal mit zumindest einem der folgenden Elemente verknüpft ist: • zumindest einer Lipid enthaltenden Struktur, • zumindest einer Makrophage, • zumindest einem Kollagen und/oder • zumindest einer glatten Muskelzelle. 18/40 öSvirreschiÄs Patentamt AT503 309B1 2011-08-15
2. 2. Vorrichtung, welche eine Rechenanordnung aufweist, die eingerichtet ist zum Erlangen von zumindest einem Merkmal, welches mit zumindest einer Plaque Struktur verknüpft ist, die Vorrichtung aufweisend: zumindest eine Einrichtung, die zum Empfangen von zumindest einem interferometrischen Signal eingerichtet ist, welches verknüpft ist mit zumindest einer ersten elektromagnetischen Strahlung, die von der zumindest einen Plaque Struktur zurückgesendet wird, und mit zumindest einer zweiten elektromagnetischen Strahlung, die von einem Referenzelement zurückgesendet wird, wobei die zumindest eine Einrichtung eingerichtet ist um zumindest ein weiteres Signal zu erzeugen, welches mit dem zumindest einen interferometrischen Signal verknüpft ist, und wobei das weitere Signal verknüpft ist mit Informationen und einer Doppelbrechung von der zumindest einen Plaque Struktur, wobei die Informationen zumindest ein Merkmal aufweisen, welches mit zumindest einem der folgenden Elemente verknüpft ist: • zumindest einer Lipid enthaltenden Struktur, • zumindest einer Makrophage, • zumindest einem Kollagen und/oder • zumindest einer glatten Muskelzelle.
3. 3. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, wobei das zumindest eine Merkmal das Vorhandensein von zumindest einer Lipid enthaltenden Struktur umfasst.
4. 4. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das zumindest eine Merkmal zumindest eine der folgenden Eigenschaften von zumindest einer Kappe umfasst: das Vorhandensein, die Dicke, die räumliche Verteilung und/oder die Zusammensetzung.
5. 5. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das zumindest eine Merkmal zumindest eine der folgenden Eigenschaften von zumindest einem Kollagen umfasst: das Vorhandensein, die Menge, der Typ und/oder die räumliche Verteilung.
6. 6. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das zumindest eine Merkmal zumindest eine der folgenden Eigenschaften von zumindest einer glatten Muskelzelle umfasst: das Vorhandensein, die Menge, der Typ und/oder die räumliche Verteilung.
7. 7. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das zumindest eine Merkmal ferner zumindest eine der folgenden Eigenschaften umfasst: das Vorhandensein, die Menge, der Typ und/oder die räumliche Verteilung von zumindest einem der folgenden Befunde: (i) Intima, (ii) Intima Hyperplasie, (iii) Media, (iv) Adventitia, (v) interne elastiche Lamina, (vi) externe elastiche Lamina, (vii) Verkalkung, (viii) Dissektion, (ix) Thrombose oder (x) Erosion.
8. 8. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das zumindest eine Merkmal ferner zumindest eine optische Eigenschaft der Plaque Struktur umfasst.
9. 9. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 4 bis 8, wobei die zumindest eine zweite Einrichtung ferner eingerichtet ist um bildgebende Daten von zumindest einem Bild von zumindest einem Abschnitt von der zumindest einen Plaque Struktur als Funktion von zumindest einem weiteren Signal zu erzeugen, und wobei das zumindest eine Merkmal durch eine weitere Funktion der Daten bestimmt ist.
10. 10. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 4 bis 9, wobei das zumindest eine Merkmal zumindest eine der folgenden Eigenschaften von zumindest einer Makrophage umfasst: das Vorhandensein, die Menge und/oder die räumliche Verteilung. 19/40 üsisrreschiÄs Patentamt AT503 309B1 2011-08-15
11. 11. Vorrichtung gemäß Anspruch 9, wobei die zumindest eine zweite Einrichtung eingerichtet ist um Signalinformationen über zumindest die Signalstärke, die Signalstandardabweichung, die Signalvarianz, und/oder die statistische Wahrscheinlichkeitsverteilungsfunktion von zumindest einem Abschnitt des zumindest einen Bildes zu ermitteln, und wobei sich die Informationen auf zumindest die Anwesenheit, die Menge und/oder die räumliche Verteilung von zumindest einer Makrophage beziehen.
12. 12. Vorrichtung gemäß Anspruch 11, wobei die zumindest eine zweite Einrichtung zumindest eines der Merkmale der Signalinformationen mit zumindest einer vorbestimmten Information über die zumindest eine Plaque Struktur vergleicht um so zu ermitteln, ob zumindest eine Abnormalität vorliegt.
13. 13. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 12, wobei die zumindest eine zweite Einrichtung zumindest ein Bild als Funktion der Signalinformation erzeugt.
14. 14. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, ferner aufweisend zumindest eine weitere Einrichtung, welche eingerichtet ist um zumindest ein Merkmal der zumindest einen Plaque Struktur in Abhängigkeit der Doppelbrechung der zumindest einen Plaque Struktur zu bestimmen.
15. 15. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 14, wobei das zumindest eine Merkmal mit Cholesterin Kristallen verknüpft ist.
16. 16. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, wobei die zumindest eine Plaque Struktur zumindest eine anatomische Struktur ist.
17. 17. Vorrichtung gemäß Anspruch 16, wobei eine erste von der zumindest einen ersten elektromagnetischen Strahlung zumindest teilweise zurückgesendet wird von einer ersten Tiefe der zumindest einen anatomischen Struktur, und wobei eine zweite der zumindest einen ersten elektromagnetischen Strahlung zumindest teilweise zurückgesendet wird von einer zweiten Tiefe der zumindest einen anatomischen Struktur, wobei die erste Tiefe unterschiedlich ist zu der zweiten Tiefe und wobei die zumindest eine Einrichtung eingerichtet ist um basierend auf einer Kombination der ersten und der zweiten der zumindest einen ersten elektromagnetischen Strahlung Daten zu ermitteln, die mit der räumlichen Anordnung der anatomischen Struktur innerhalb einer Probe verknüpft sind.
18. 18. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 2, 16 oder 17, wobei die zumindest eine Einrichtung eingerichtet ist Daten zu erzeugen, die verwendbar sind um basierend auf den Informationen zumindest ein Bild der zumindest einen anatomischen Struktur herzustellen.
19. 19. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 2 oder 16 bis 18, wobei die ersten und die zweiten der zumindest einen elektromagnetischen Strahlungen Bildsignale sind. Hierzu
20. 20 Blatt Zeichnungen 20/40