JP2016023189A - エピメタボリックシフター(コエンザイムq10)を使用した疾患の処置方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】コエンザイムQ10、カプリル/カプリン酸トリグリセリド、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル/PEG−100、ステアリルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、プロピレングリコール、フェノキシエタノール、精製水、カルボマー分散液、乳酸、トリエタノールアミン、及び二酸化チタンを含む、水中油エマルジョンである、コエンザイムQ10の細胞への適用が、正常な細胞増殖に対する効果なしに、又はいくつかの場合において有効な効果と共に、癌細胞におけるアポトーシス応答の選択的誘導を生じる、攻撃性腫瘍性障害を処置又は予防するための製薬組成物。
【選択図】なし
Description
本出願は、“Methods for Treatment of Oncological Disorders Using an Epimetabolic Shifter(Coenzyme Q10)”という名称の2009年5月11日に出願された米国仮出願番号61/177,241(代理人整理番号:117732−00601)、“Methods for Treatment of Oncological Disorders Using Epimetabolic Shifters,Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers”という名称の2009年5月11日に出願された米国仮出願番号61/177,243(代理人整理番号:117732−00701)、“Methods for the Diagnosis of Oncological Disorders Using Epimetabolic Shifters,Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers”という名称の2009年5月11日に出願された米国仮出願番号61/177,244(代理人整理番号:117732−00801)、“Methods for Treatment of Metabolic Disorders Using Epimetabolic Shifters,Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers”という名称の2009年5月11日に出願された米国仮出願番号61/177,245(代理人整理番号:117732−00901)、および“Methods for the Diagnosis of Metabolic Disorders Using Epimetabolic Shifters,Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers”という名称の2009年5月11日に出願された米国仮出願番号61/177,246(代理人整理番号:117732−01001)の優先権を主張する。上述の各出願の内容全体は、参照により本明細書に組み入れられている。
本明細書で使用する場合、以下の用語のそれぞれが、本セクションおける用語と関連する意味を有する。
本発明は、環境影響因子の投与により腫瘍性障害を処置する方法を提供する。「環境影響因子(Env−influencers)」は、有効な方法でヒトの疾患環境に影響を及ぼすかまたはヒトの疾患環境を調節する分子であり、これによりヒトの疾患環境を、正常な環境または正常な状態に通じる健康な環境にシフトさせる、そのような環境に戻して再度確立させる、あるいはそのような環境を維持することが可能となる。env影響因子は、下で定義するような多次元細胞内分子(MIM)およびエピメタボリックシフター(エピシフター)の両方を含む。
「多次元細胞内分子(MIM)」という用語は、体によって自然に産生されるおよび/またはヒトの少なくとも1つの細胞中に存在する内因性分子の単離されたものまたは合成産生されたものである。MIMは、以下の機能の1つ以上、2つ以上、3つ以上、またはすべてによって特徴付けられる。MIMは細胞に進入することが可能であり、細胞への進入は、分子の生物活性部分が完全に細胞に進入する限り、細胞への完全または部分進入を含む。MIMは、細胞内でシグナル伝達および/または遺伝子発現機構を誘導することが可能である。MIMは、治療薬および担体の両方、例えば薬物送達効果を有するという点で多次元である。MIMはまた、疾患状態において1つの方法で作用し、正常な状態においては異なる方法で作用するという点で多次元である。例えばCoQ−10の場合、VEGFの存在下での黒色腫細胞へのCoQ−10の投与は、Bcl2レベルの低下をもたらし、次に黒色腫細胞の発癌能の低下をもたらす。対照的に、正常な線維芽細胞において、CoQ−10およびVEFGの同時投与は、Bcl2のレベルに対する効果は有さない。好ましくはMIMは、疾患状態の細胞において選択的に作用し、正常な状態の(マッチング)細胞において実質的に効果を有さない。好ましくはMIMは、疾患状態の細胞を、表現型、代謝状態、遺伝子型、mRNA/タンパク質発現レベルなどで正常な状態の(マッチング細胞)に選択的に近づける。
nは0または1の整数であり;
R1、R2、R3およびR4は存在するとき、水素およびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される、またはR1およびR2は、これらが結合されている炭素と共にまとめられてカルボニル(C=O)基を形成し;
Wは−COOHまたは−N(CH3)3+であり;ならびに
Xは、水素、負の電荷またはNa+などのアルカリ金属カチオンである。
本明細書で使用する場合、「エピメタボリックシフター」(エピシフター)は、健常(または正常な)状態から疾患状態へのおよびまたはその逆の代謝シフトを調節して、これによりヒトにおける細胞、組織、器官系および/または宿主の健康を維持または再建する分子(内因性または外因性)である。エピシフターは、組織微小環境の正常化を達成することができる。例えば、エピシフターは、細胞に添加されたまたは細胞で消耗されたときに、細胞の微小環境(例えば代謝状態)に影響を及ぼすことができるいずれの分子も含む。当業者は、本発明のエピシフターが2つ以上の分子の混合物を含むことも意図され、混合物が上述の機能の1つ以上によって特徴付けられることを認識するであろう。混合物中の分子は、混合物がエピシフターとして機能するような比で存在する。epi−shifterの例としては、CoQ−10;ビタミンD3;フィブロネクチンのようなECM成分;TNFaまたは任意のインターロイキン(例えば、IL−5、IL−12、IL−23)のような免疫調節因子;血管新生因子;およびアポトーシス因子が挙げられるが、これらに限定されない。
目的の分子および化合物を分離および同定するために用いた本発明の技法および方法は、限定されるわけではないが:液体クロマトグラフィー(LC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析(MS)、ガスクロマトグラフィー(GC)、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC−MS)、ガスクロマトグラフィー/質量分析(GC−MS)、核磁気共鳴(NMR)、磁気共鳴画像法(MRI)、フーリエ変換赤外(FT−IR)、および誘導結合プラズマ質量分析(ICP−MS)を含む。質量分析技法は、限定されるわけではないが、扇形磁場2重収束型装置、透過型4重極装置、4重極イオントラップ型装置、飛行時間型装置(TOF)、フーリエ変換サイクロトロン共鳴型装置(FT−MS)およびマトリクス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析(MALDI−TOF MS)の使用を含むことが、さらに理解される。
環境影響因子(例えばMIMまたはエピシフター)は、候補エピシフターが適用された細胞の細胞生体エネルギー分子レベル(例えばATP、ピルビン酸、ADP、NADH、NAD、NADPH、NADP、アセチルCoA、FADH2)の変化によって同定され得る。生体エネルギー分子レベルの例示的なアッセイは、比色(colorometric)、蛍光、および/または生物発光ベースの方法を使用する。このようなアッセイの例は下で提供される。
環境影響因子(例えばMIMまたはエピシフター)は、細胞エネルギー特性の変化によっても同定され得る。細胞エネルギー特性の測定の1例は、分子酸素の消費および/または細胞培養物の培地のpHの変化のリアルタイム測定である。例えば潜在的エピシフターが細胞の代謝状態を調節する能力は、例えばXF24アナライザ(Seahorse,Inc.)を使用して分析され得る。本技術によって、細胞微小環境の生体エネルギーを評価するための、細胞の単層における酸素およびpH変化のリアルタイム検出が可能となる。XF24アナライザは、どちらも細胞エネルギー特性の主要な指標である、好気性代謝の尺度である酸素消費速度(OCR)および解糖の尺度である細胞外酸化(ECAR)を測定および比較する。
酸化的リン酸化は、ミトコンドリアの膜に埋め込まれたタンパク質複合体を介して真核生物中で行われる栄養化合物の酸化を介して、ATPが発生されるプロセスである。大半の生物の細胞における主なATP源として、酸化的リン酸化活性の変化は、細胞内での代謝およびエネルギーバランスを強力に改変することができる。本発明のいくつかの実施形態において、環境影響因子(例えばMIMまたはエピシフター)は、酸化的リン酸化に対するその効果によって検出および/または同定され得る。いくつかの実施形態において、環境影響因子(例えばMIMまたはエピシフター)は、限定されるわけではないが、電子輸送鎖およびATP合成を含む、酸化的リン酸化の特異的な態様に対するその効果によって検出および/または同定され得る。
本発明のいくつかの実施形態において、環境影響因子(例えばMIMまたはエピシフター)は、細胞増殖および/または炎症に関連する分子の産生または活性に対するその影響によって同定および評価され得る。これらの分子は、限定されるわけではないが、サイトカイン、成長因子、ホルモン、細胞外マトリクスの構成要素、ケモカイン、神経ペプチド、神経伝達物質、ニューロトロフィンおよび細胞シグナル伝達に関与する他の分子、ならびにシグナル伝達に関与する細胞内分子などの細胞内分子を含む。
環境影響因子(例えばMIMまたはエピシフター)は、細胞死の見込みの上昇または低下を証明する、アポトーシス、壊死もしくは細胞変化を受ける細胞試料の原形質膜完全性の変化および/または細胞の数もしくはパーセンテージの変化によって同定され得る。
本発明は、ヒトにおいて腫瘍性障害を処置または予防する方法を提供する。上記方法は、腫瘍性障害を処置または予防するために十分な量のCoQ10をヒトに投与し、それにより、腫瘍性障害を処置または予防する工程を含む。
本発明は、腫瘍性障害の治療ターゲットを同定する方法を提供する。本発明は、このような方法によって同定された治療ターゲットをさらに提供する。治療ターゲットの同定は概して、env影響因子または候補env影響因子の細胞または株化細胞のパネルへの外因性適用、および続いての、処置細胞に対して誘導された変化の、未処置細胞と比較した評価を包含する。監視される誘導された細胞変化は、限定されるわけではないが、細胞の形態、生理機能または組成物、例えばRNA、タンパク質、脂質または代謝産物のレベルに対する変化を含む。候補env影響因子による処置の結果として誘導された細胞変化は、本明細書に記載するアッセイのいずれを使用しても監視することができる。例えばmRNAレベルでの遺伝子発現の変化はリアルタイムPCRアレイによって評価することができるが、タンパク質レベルでの遺伝子発現の変化は抗体マイクロアレイおよび2次元ゲル電気泳動を使用することによって監視することができる。候補env影響因子によって調節されているとして(例えばmRNAレベルおよび/またはタンパク質レベルで)同定された遺伝子は次に、経路分析を使用するシステム・バイオロジー・パースペクティブ(Systems Biology perspective using analysis)(Ingenuity IPAソフトウェア)からおよび公知の文献の検討によって評価される。潜在的な治療ターゲットとして同定された遺伝子は次に、ウェスタンブロット分析、siRNAノックダウン、または組換えタンパク質産生およびキャラクタリゼーション方法などの確認アッセイに供する。次にスクリーニングアッセイを使用して、ターゲットのモジュレーターを同定することができる。治療ターゲットのモジュレーターは、腫瘍性障害の新規治療剤として有用である。治療ターゲットのモジュレーターは、本明細書で詳細に記載するスクリーニングアッセイを使用して、または当業者に公知の所定の方法を使用することによって、日常的に同定することができる。
本発明は、本発明の同定された治療ターゲットの発現および/または活性を調節する、モジュレーター、すなわち候補または試験化合物または薬剤(例えばタンパク質、ペプチド、ペプチドミメティック、ペプトイド、小型分子または他の薬物)を同定するための方法(本明細書では「スクリーニングアッセイ」とも呼ばれる)も提供する。このようなアッセイは通例、本発明の治療ターゲットと1つ以上のアッセイ構成要素との間の反応を備える。他の構成要素は、試験化合物自体、または試験化合物および本発明のマーカーの天然結合パートナーの組合せのどちらかであり得る。本明細書に記載するアッセイなどのアッセイを介して同定された化合物は、腫瘍性障害を処置または予防するのに有用であり得る。
本発明は、CoQ10を含有する組成物を提供する。CoQ10は、被検体への投与に適している薬学的組成物中に取り込ませることができる。典型的に、薬学的組成物はCoQ10と薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する場合、「製薬的に許容され得る担体」は、ありとあらゆる溶媒、分散剤、媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに生理学的に適合性である同様のものを含む。製薬的に許容され得る担体の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの1つ以上、ならびにその組合せを含む。多くの場合において、等張性剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを包含することが好ましいであろう。薬学的に許容される担体にはさらに、環境影響因子の貯蔵期間を延ばすかあるいは有効性を高める、湿潤剤もしくは乳化剤、保存剤または緩衝液のような少量の補助物質が含まれ得る。
特定の実施形態において、CoQ10および/またはその薬学的組成物は、少なくとも1種類の他の治療薬とともに併用療法において使用することができる。CoQ10および/またはその薬学的組成物と他の治療薬は、付加的に、またはより好ましくは相乗的に作用し得る。1つの実施形態においては、CoQ10および/またはその薬学的組成物は、別の治療薬の投与と同時に投与される。別の実施形態において、化合物および/またはその製薬組成物は、他の治療剤の投与の前にまたはそれに続いて投与される。
潜在的なMIMとしてCoQ10を評価するために、酸化型のCoQ10を癌株化細胞および正常な対照株化細胞の両方を含む株化細胞のパネルに外部から添加して、パネルの各株化細胞について細胞微小環境プロフィールに誘導された変化を影響評価した。mRNAレベルおよびタンパク質レベルの両方を含む、細胞形態/生理機能に対するおよび細胞組成物に対する変化を、正常細胞との比較として罹患細胞について評価および比較した。これらの実験結果は、CoQ10、および特にCoQ10の酸化型をMIMとして同定した。
株化細胞が目的の分子によって処置された細胞ベースアッセイから、処置細胞対非処置細胞の相違をmRNAアレイ、タンパク質抗体アレイ、および2次元ゲル電気泳動によって評価する。比較試料分析からMIMまたはエピシフターによって調節されることが同定されたタンパク質を、経路分析を使用するシステム・バイオロジー・パースペクティブ(Systems Biology perspective using analysis)(Ingenuity IPAソフトウェア)および公知の文献の検討から評価した。潜在的な治療ターゲットまたはバイオマーカーターゲットとして同定されたタンパク質に、ウェスタンブロット分析、siRNAノックダウン、または組換えタンパク質産生およびキャラクタリゼーション方法などの確認アッセイに供する。
コエンザイムQ10ストック
500μMコエンザイムQ10(細胞増殖培地中5%イソプロパノール)を以下のように調製した。500μMコエンザイムQ10ストック10mLは、毎回更新した。分子量:863.34
(0.0005mol/L)(0.010L)(863.34g/mol)=0.004317g
500μMストック10mLを作製するために、4.32mgコエンザイムQ10を15mLファルコンチューブに秤量して、イソプロパノール500μLを添加した。溶液を完全に溶解するために撹拌しながら、50〜60℃の水浴で加温した。本溶液に培地9.5mL(細胞を培養したのと同じ培地)を添加した。
細胞をAmerican Type Culture CollectionまたはGibcoから取得した。細胞を5%ウシ胎仔血清、0.25ug/mLアンホテリシン、100ug/mLストレプトマイシン、および100UmL−1ペニシリンを補足したDMEM/F−12培地で培養した。細胞を37℃の95%空気および5%CO2の雰囲気中で維持した。
細胞をQ10に曝露する前に85%コンフルエントまで培養した。補足培地をQ10によって50および100マイクロモル濃度に調整した。フラスコを対照、50μMQ10、および100μMQ10によって3通り処置した。タンパク質を処置フラスコおよび対照フラスコから4、8、12、および24時間後に単離した。タンパク質の単離のために、細胞はpH7.4の氷冷PBS 5mLによって3回洗浄した。細胞を次にPBS 3mL中でこすり取り、遠心分離によってペレット化し、pH7.4の溶解緩衝液(プロテアーゼ阻害剤およびリン酸阻害剤を含む、80mM TRIS−HCl、1%SDS)に再懸濁させた。BCA法を使用してタンパク質濃度を定量した。
下に挙げる株化細胞を増殖させて、それぞれについて細胞バンクを樹立した。各種のアッセイのための細胞の大規模産生を遂行して、分析のために材料を収集した。一般に、株化細胞の維持に細胞特異的培地が不要であるとき、細胞増殖増殖に使用した培地は5%血清を含むDMEMF−12であった。細胞は通例、続いての分割ならびに細胞アッセイおよび標準実施方法における使用の前に、75〜80%コンフルエント(クリアスペーシング(clear spacing))まで増殖させた。実験のために以下の株化細胞を樹立した:
SK−MEL−28(非転移性皮膚黒色腫)
SK−MEL−2(転移性皮膚黒色腫)
HEKa(ケラチノサイト、皮膚対照)
HEMa(メラノサイト、皮膚対照)
nFIB(新生児線維芽細胞)
HEP−G2(肝臓癌)[SBH株化細胞]
SkBr−3(乳癌、Her2過剰発現)
MCF−7(乳癌、p53突然変異)
PC−3(前立腺癌)[SBH株化細胞]
SkBr−3(ヒト乳腺癌)
NCI−ES−0808
SCC(扁平上皮細胞癌腫)
PaCa−2
NIH−3T3
細胞をAmerican Type Culture CollectionまたはGibcoから取得した。細胞を5%ウシ胎仔血清、0.25ug/mLアンホテリシン、100ug/mLストレプトマイシン、および100UmL−1ペニシリンを補足したDMEM/F−12培地で培養した。細胞を37℃の95%空気および5%CO2の雰囲気中で維持した。
SK−MEL28細胞を100μM Q10または対照ビヒクルによって処置した。Q10の製剤は以下の通りである。15mLキャップ付きチューブに、Q10 4.32mg(Cytotechより供給)を移し、次にイソプロパノール500μlの添加により溶解させた。得られた溶液を65℃の水浴で加温して、高速でボルテックスした。Q10/イソプロパノール溶液の体積を平衡にした細胞培養培地の添加により、10mLにした。ストック溶液を次にボルテックスして、Q10の溶解性を最大にした。ストック溶液を希釈して(培地8mLによりストック2mL)100μ MQ10の最終濃度を取得した。対照ビヒクルでは、培地9.5mLをイソプロパノール500μLに添加した。対照ストック(ストック2mL)を培地8mLでさらに希釈した。細胞を処置開始の6、16、24、48または72時間後に収集した。
SCC細胞を100μM Q10(上記のように調製)によって6時間または24時間のどちらかで処置した。対照細胞は未処置細胞であった。処置後、各種の時間にて収集およびペレット化して、ペレットを急速凍結させ、RNAを下記のようにXTALにて単離するまで−80℃にて貯蔵した。
RNeasy Miniキット(Qiagen,Inc.,Valencia CA)キットをメーカーの説明書に従って使用して、細胞を各種の処置時間にRNA単離のために溶解させた。RNAを260nmにおける光学密度を測定することによって定量した。
第1鎖cDNAを、RT2第1鎖合成キット(SABiosciences.,Frederick MD)をメーカーの推奨に従って使用して、全RNA 1μgから合成した
第1鎖合成からの生成物を水で希釈して、SYBRグリーン・マスター・ミックス(SABiosciences.,Frederick MD)と混合し、PCRアレイ上に添加した。リアルタイムPCRをBiorad CFX96でPCRアレイ(アポトーシスアレイ、糖尿病アレイ、酸化ストレスアレイおよび抗酸化防御アレイならびに熱ショックタンパク質アレイ)(SABiosciences,Frederick MD)に対して実行した。
早期および後期アポトーシスでの細胞のパーセンテージをコエンザイムQ10処置の24時間後に定量した。早期および後期アポトーシスを、コエンザイムQ10に対する各種の癌株化細胞の感受性の相違を理解するためのマーカーとして使用した。試験した各種の株化細胞は、PaCa2、HepG2、PC−3、SKBr3、MCF−7およびSK−MEL28であった。細胞を96ウェルプレート内で一晩接着させた。これらの細胞を対照ビヒクル、50μM Q10または100μMコエンザイムQ10のいずれかによって処置した。24時間後、アポトーシス細胞の存在がPCA96フローサイトメータ(Guava Technologies,Hayward、CA)で推定された。加えていくつかの細胞を、アポトーシスの正の対照としての4μMスタウロスポリンで2時間処置した。細胞を最初にPBSで洗浄して、Accumax(Innovative Cell Technologies,San Diego、CA)50μLによって室温にて剥離させた。1%プルロニックF−68(Sigma−Aldrich,St.Louis、MO)を含有する培養培地の添加によって、解離を停止させた。ネキシン試薬100μL(Guava Technologies,Hayward、CA)を各ウェルに添加した。暗所での20分間のインキュベーションの後、アッセイを低結合プレートにて遂行して、細胞の基質への再結合を最小限に抑えた。ネキシン試薬は2種類の染料を含有している。アネキシン−V−PEは、早期アポトーシス細胞の特徴である、ホスファチジル(phosphotidyl)セリンを細胞の外部にて検出する。第2の染料7−AADは、生(健常)および早期アポトーシス細胞から排除されるが、後期アポトーシス細胞のみに浸透する。4つの細胞集団;生、早期アポトーシス細胞、後期アポトーシスおよび破片のパーセンテージは、Cytosoft 2.5.7ソフトウェア(Guava Technologies,Hayward、CA)を使用して決定した。
試料当りおよそ50μgのタンパク質を、免疫ブロッティングによってアッセイした。すべての処置は対照を用いて3通り実行した。タンパク質を12%TRIS−HClゲル上で分離し、電気泳動を介してニトロセルロース膜に移し、1次抗体によるインキュベーションの前に5%牛乳およびTBST溶液を使用して遮断した。1次抗体を5%BSAおよびTBST溶液中4℃にて一晩インキュベートした。2次抗体を4℃にて1時間インキュベートした。すべての抗体をCell Signaling Technologyから購入した。抗体は、1:5000の比のβアクチンを除いて、1:1000の比で使用した。ブロットを展開させて、結果はNIH Java(登録商標)ベースの濃度計分析ソフトウェアImage Jを使用して定量した。すべてのブロットはプローブも行い、そのそれぞれのβアクチン発現に正規化した。
等電点電気泳動(IEF)の前に、試料を40mM Tris、7M尿素、2Mチオ尿素、および1%C7両性イオン洗剤中に溶解させて、トリブチルホスフィンによって還元し、10mMアクリルアミドによって室温にて90分間アルキル化した。試料を10kDaカットオフAmicon Ultraデバイスに通した後、7M尿素、2Mチオ尿素、および2% CHAPSから成る少なくとも3倍量の再懸濁緩衝液によって、試料の伝導率を低下させる。タンパク質100マイクログラムに、11cm pH3〜10、pH4〜7またはpH6〜11の固定化pH勾配ストリップ(GE,Amersham、USA)にて100,000ボルト時までIEFに供した。IEFの後、固定化pH勾配ストリップを6M尿素、2%SDS、50mM Tris酢酸緩衝液、pH7.0、および0.01%ブロムフェノールブルー中で平衡にして、8〜16%Tris−HClプレキャストゲル1mm(Bio−Rad、USA)でSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動に供した。ゲルは2通り実行した。これらにどちらも固定、SYPRO Ruby、80mL/ゲル(Invitrogen、USA)での染色およびFuji FLA−5100レーザスキャナでの撮像、またはPVDF膜上への移動を行った。
すべてのゲル画像の分析は、Progenesis Discovery and Pro(Nonlinear Dynamics Inc.,Newcastle upon Tyne、UK)を使用して遂行した。スポット検出、マッチング、バックグラウンド除去、正規化、およびフィルタリングの後、SYPRO Rubyゲル画像のデータをエクスポートした。Progenesis Discoveryでスチューデントのt検定を使用して群間の対比較を遂行し、発現が著しく改変されたスポットを同定した(p>0.05)。
抗体マイクロアレイ(Panorama XP725抗体アレイ、Sigma)を利用して700超のタンパク質抗体をスクリーニングし、Q10処置細胞(SK−MEL−28、SCC)におけるタンパク質濃度レベルの変化を影響評価した。細胞抽出物におけるタンパク質の発現は、スライド上にスポットされた対応する抗体にタンパク質が結合されたときに検出される。結合の前に、タンパク質を蛍光描出および定量的分析に使用される蛍光染料で直接標識する。アレイを異なるCyDye(Cy3またはCy5)によってそれぞれ標識された2つの試料のタンパク質発現プロフィールを比較するために使用して(試験試料対参照試料)、2つの試料を等しいタンパク質濃度でアレイ上に同時に適用する。次に各試料の蛍光シグナル強度を試料の染料標識に対応する波長にて個別に記録して、比較する。
実験詳細事項:100μM Q10によって24または48時間処置されたSKMEL−28細胞、NCI−ES0808細胞およびNIH−3T3細胞を、t=0にて収集された細胞と共に、T160フラスコから洗浄およびこすり落としによって収集した。細胞を遠心分離して、ペレット化し、急速凍結させ、ミトコンドリアが単離されるまで−80℃にて貯蔵した。細胞ペレットを解凍して、再懸濁させ、ダウンスホモジナイザで破砕した。ホモジネートを遠心分離して、培養細胞用ミトコンドリア単離キット(Mitochondria Isolation kit for Cultured cells)(MitoSciences,Eugene OR、カタログ番号MS852)によって推奨された試薬およびプロトコルを使用してミトコンドリアを単離した。ミトコンドリア画分をアリコートし、−80℃で保存した。
コエンザイムQ10(Q10)および還元型ユビキノール−10(Q10H2)の同時決定の方法は、最近公開された方法(Ruiz−Jimenez,2007,J.Chromatogr.A,1175,242−248)に基づいて、LC−MS/MSを陽イオンモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)と共に使用することによって行った。Q10およびQ10H2の両方の高選択的同定および高感受性定量は、他の選択された脂質の同定と共に可能である。100μM Q10によって処置されたSK−MEL−28からのミトコンドリア濃縮試料の一定分量に、タンパク質沈殿(1−プロパノール300μl中で超音波処理された充填細胞100μl)、液液抽出(上清に水100μlを添加して、X3をn−ヘキサン200μlで抽出する)、合せたヘキサン抽出物の蒸発乾固および95:5 メタノール/ヘキサン(v/v)50μlでの再構成に基づく、慣習的な前処置に供した。分析は、Prism RP 1×100mm、5μm粒径カラムを備えたWaters Quattro II 3連4重極質量分析計(Keystone Scientific)でのLC−MS/MSによった。流速50μl/分での20%イソプロピルアルコール80%メタノール中の4mMギ酸アンモニウムによる定組成溶離。各試料10μlを注入した。MRM分析は、m/z882.7>197.00(Q10H2)およびm/z880.80>197.00(Q10)トランジションをコーン電圧40および衝突エネルギー30と共に使用して遂行した。
いくつかの株化細胞のQ10に対する感受性を、適用の24時間後に2種類の染料、7AADおよびアネキシン−V−PEの組合せを含有する試薬(ネキシン試薬)を使用することによって試験した。7AAD染料は、透過性細胞膜によって細胞;主に後期アポトーシスにある細胞の中に進入するであろう。アネキシン−V−PEは、早期アポトーシス細胞の原形質膜の外面に露出されたホスファチジル(Phosphotidyl)セリンに結合する染料である。それゆえネキシン試薬を使用して、フローサイトメータでアポトーシス細胞の異なる集団を区別することができる。
Q10によって処置した試料の細胞ペレットをプロテオミクス法によって分析した。細胞ペレットを溶解させて、2次元ゲルおよびウェスタンブロット分析で使用するために処置した。3つの細胞タイプ(SKMEL−28、SCC、およびnFib)をQ10によって処置して、2次元ゲル電気泳動によるプロテオミクスキャラクタリゼーションに供した。
ウェスタンブロットおよび2次元ゲル電気泳動によって処理および評価された第1の実験セットは、皮膚癌株化細胞SKMEL−28であった。本実験セットは、0、50または100μM Q10によって3、6、12、および24時間処置されたSK−MEL−28細胞を包含していた。
別の皮膚癌株化細胞の扁平上皮細胞癌腫(SCC)も調製して、前のSK−MEL−28分析の追跡実験として、2次元ゲル電気泳動によって分析した。SCC細胞を100μM Q10によって、収集前に6時間または24時間処置した。未処置細胞の対照も収集した。細胞ペレットを溶解させ、試料に2次元電気泳動に供した(2通り)。比較試験での600個を超えるタンパク質スポットの分析を遂行して、対照試料を6時間および24時間処置に対して比較した。
複数の一連の証拠は、ミトコンドリアタンパク質の役割および癌生物学およびQ10応答のより綿密な評価が正当化されることを示唆した。第1に、正常細胞におけるエネルギー産生のためのミトコンドリア酸化的リン酸化プロセスには、Q10の不可欠の役割がある。しかし、癌細胞に出現するのは、Q10を必要としない解糖の代わりの経路によるエネルギー産生への代謝シフトである。第2に、細胞のアポトーシス応答は、ミトコンドリアタンパク質の出現を必要とする。Q10は、癌細胞における刺激アポトーシスとして樹立されてきた(Bcl−2ファミリータンパク質、シトクロムc)。最後に、ミトコンドリアインポート受容体タンパク質TOM22のタンパク質レベルの調節によって例示されるように(本明細書に記載する実験を参照)、新たなミトコンドリアタンパク質がQ10処置によって調節されていることが同定された。
皮膚癌SKMEL−28細胞を100μM Q10または偽ビヒクルによって6、19、または48時間にわたって処置した。細胞をT−160フラスコ(各時点ごとに4個)から洗浄およびこすり落としによって収集した。細胞を遠心分離により回収し、ペレットを急速冷凍し、−80℃で保存した。細胞ペレットを再懸濁し、2mLのDounceホモジナイザーを使用して破壊した。試薬および方法は、培養細胞用ミトコンドリア単離キット(MitoSciences,カタログ番号MS852)から取得した。結果として生じたミトコンドリア試料一定分量75μL(1試料に付き、4〜5個の一定分量)に分け、−80℃にて貯蔵した。
2次元ゲル電気泳動は、100μM Q10によって6、19、および48時間処置されたSK−MEL−28ミトコンドリア濃縮試料に2個の一定分量から溶解されたタンパク質に対して(対応する偽ビヒクル対照と共に)遂行した。試料に2次元電気泳動に供した(2通り)。525個のタンパク質スポットの分析を遂行して、対照試料を残りの時点の試料に対して比較した(図11)。
コエンザイムQ10(Q10)および還元型ユビキノール−10(Q10H2)の同時決定の方法は、最近公開された方法(Ruiz−Jimenez,2007,J.Chroma A,1175,242−248)に基づいて、LC−MS/MSを陽イオンモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)と共に使用することによって実行した。Q10およびQ10H2の両方の高選択的同定および高感受性定量は、他の選択された脂質の同定と共に可能である。100μM Q10によって処置されたSK−MEL−28からのミトコンドリア濃縮試料の一定分量に、タンパク質沈殿、液液抽出、合せたヘキサン抽出物の蒸発乾固および95:5 メタノール/ヘキサン(v/v)での再構成に基づく、慣習的な前処置に供した。
実験1:アポトーシスアレイ
実施例3で上述したように、癌細胞のQ10への曝露は、アポトーシスプロセスによりこれらの細胞の部分に死を誘導する。Q10応答に関与するタンパク質を同定するために、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)法を用いて、アポトーシスにターゲットされた経路アレイに関与する遺伝子/タンパク質についてのmRNAのレベルの変化を同定した。
RT−PCRのアッセイ方法を利用して、合計84のアポトーシス経路関連タンパク質に対するmRNAレベルの変化の尺度を提供した。Q10(24時間)を用いた、SkBr3に対するリアルタイムPCRアポトーシス分析による実験は、以下のmRNA:Bcl2、Bcl2L1、Bcl2L11、Birc6、Bax、Xiap、Hprt1、Apaf1、Abl1、Brafが影響されていることを同定した。これらの結果は再度、Q10処置に対する癌細胞のアポトーシス応答を裏付ける証拠を提供した。
アポトーシス関連タンパク質の調査から、複数のアポトーシス促進因子および抗アポトーシス因子がBCL−2ファミリー中にあること、またはこれらの因子と相互作用するタンパク質が発現レベルを調節したこと(BCL2L11、BNIP2、BAG1、HRK、BAK1、BCL2、BCL2L1)が観察された。これらのタンパク質は、ミトコンドリア外膜透過を支配する。アポトーシス応答の早期マーカーは、カスパーゼ3/7タンパク質によるアポトーシスの以前の観察結果と一致する、カスパーゼ−9の上方調節(16時間)によって観察される。ストレスシグナル伝達経路の誘導は、ミトコンドリアからのシトクロムcの放出およびapaf−1(アポトソーム)の活性化を引き起こし、次にカスパーゼ−9のプロ酵素を切断して活性型とする。いったん開始されると、カスパーゼ−9はプロカスパーゼ−3およびプロカスパーゼ−7の切断を進めて、追加のアポトーシス経路を始動させる。
Q10応答に関与するタンパク質を同定するために、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)法を用いて、酸化ストレスおよび抗酸化防御にターゲットされた経路アレイに関与する遺伝子/タンパク質についてのmRNAのレベルの変化を同定した。
1つのRhoグアノシントリホスファターゼ(GTPアーゼ)、通常Rac1またはRac2(Racは、Rho関連C3ボツリヌス毒素基質を表す)
・5つの「phox」ユニット(Phoxは、食細胞オキシダーゼを表す。)
○P91−PHOX(ヘムを含有する)
○p22phox
○p40phox
○p47phox(NCF1)
○p67phox(NCF2)
SKMEL−28細胞を使用して、さらなる実験を行った。リアルタイムPCR法(RT−PCR)を使用して、100μM Q10によって処置されたSKMEL−28細胞中に存在するmRNAのレベルを未処置細胞のレベルと各種の時点にて比較した。PCRアレイ(SABiosciences)は、経路または疾患に焦点を合せた遺伝子ならびに適切なRNA品質管理のための、96ウェルプレートでの最適化リアルタイムPCRプライマアッセイのセットである。PCRアレイは、マイクロアレイのリアルタイムPCR感受性および多遺伝子プロファイリング能力を用いて遺伝子発現分析を遂行する。
・5つの「phox」(食細胞オキシダーゼ)ユニット
P91−PHOX(ヘムを含有する)
p22phox
p40phox
p47phox(NCF1)
p67phox(NCF2)
SCC細胞に熱ショックアレイを実行して、調節された遺伝子のデータを下の表13にまとめる。
本実施例に記載した実験を遂行して、Q10が、複数の遺伝子に影響を有し、細胞の代謝状態を変更するであろうという仮説全体を試験した。100μM Q10によって処置したSKMEL−28細胞からのmRNAを糖尿病および関連経路に関与するターゲットタンパク質のパネルに対して評価した。本実験からの結果は、解糖経路およびインスリンプロセシングに関与する複数のタンパク質のmRNA発現レベルが改変されることを証明している(表14にまとめる)。
Q10の存在によるタンパク質濃度の評価を、抗体マイクロアレイ法の利用によって評価した。マイクロアレイは、700超のタンパク質の抗体を含有し、広範囲のタンパク質タイプおよび潜在的な経路マーカーをサンプリングした。
抗体マイクロアレイ(Panorama XP725抗体アレイ,Sigma)を利用して700超のタンパク質抗体をスクリーニングし、50μM Q10によって24時間処置されたSK−MEL−28細胞におけるタンパク質濃度レベルの変化を影響評価した。
ウェスタンブロットおよび2次元ゲル電気泳動によって処理および評価された第1の実験を皮膚癌株化細胞SKMEL−28に対して行った。本実験セットは、50または100μM Q10によって3、6、12、および24時間処置されたSK−MEL−28細胞を包含していた。
100uM Q10によって処置された試料に、処置後の各種の時間に糖尿病アレイを実行した。実験は本質的に上記のように実施された。Q10処理に際して調節されることが見い出された様々な遺伝子が以下の表23に要約される。これらの結果は、以下の遺伝子がQ10処理によって調節されることを示した:ABCC8、ACLY、ADRB3、CCL5、CEACAM1、CEBRA、FOXG1、FOXP3、G6PD、GLP1R、GPD1、HNF4A、ICAM1、IGFBP5、INPPL1、IRS2、MAPK14、ME1、NFKB1、PARP1、PIK3C2B、PIK3CD、PPARGC1B、PRKAG2、PTPN1、PYGL、SLC2A4、SNAP25、HNF1B、TNRFSF1A、TRIB3、VAPA、VEGFA、IL4RおよびIL6。
処理後の様々な時点において100μM Q10で処理された試料について血管新生アレイが実行された。実験は本質的に上記のように実施された。Q10処理の際に調節されることが見い出された種々の遺伝子が以下の表24に要約される。これらの結果は、以下の遺伝子がQ10処理によって調節されることを示した:AKT1、ANGPTL4、ANGPEP、CCL2、CDH4、CXCL1、EDG1、EFNA3、EFNB2、EGF、FGF1、ID3、IL1B、IL8、KDR、NRP1、PECAM1、PROK2、SERPINF1、SPHK1、STAB1、TGFB1、VEGFA、およびVEGFB。
処理後の様々な時点において100μM Q10で処理された試料についてアポトーシスアレイが実行された。実験は本質的に上記のように実施された。Q10処理に際して調節されることが見い出された様々な遺伝子が以下の表25に要約される。これらの結果は、以下の遺伝子がQ10処理によって調節されることを示した:ABL1、AKT1、Bcl2L1、BclAF1、CASP1、CASP2、CASP6、CIDEA、FADD、LTA、TNF、TNFSF10A、およびTNFSF10。
HepG2(肝臓癌)細胞は、24時間ビヒクルと、または様々な時間の間100μM Q10のいずれかで処理された。処理は、PaCa2細胞において利用された手順に従って(上記、実施例9−11)、ウェルあたり1×105細胞で開始された。しかし、これらのサンプルから抽出されたRNAの総量は、予測されたものよりも低かった。逆転写は、通常、1μgの総RNA(260nmにおける測定によって決定される)を使用して行われる。逆転写あたりに使用できる最大量は8μlである。RNA濃度が低いので、ビヒクル、ならびに16時間および48時間Q10処理された試料を使用するRT−PCRアレイ分析が、0.44μgのRNAを使用して実施された。これらのアレイは、以下の表26において要約されるように、100μM Q10処理を用いる、HepG2遺伝子調節における傾向およびパターンの初期の分析を提供した。結果は、遺伝子PPARGC1A、PRKAA1、およびSNAP25の各々が処理の16時間後に下方調節されたことを示した(それぞれ、約20倍、6倍、および5倍)。処理後48時間において、PPARGC1AおよびPRKAA1は正常化され、またはわずかに上方調節されたのに対して、SNAP25は約2倍下方調節された。
HepG2(肝臓癌)細胞は、24時間ビヒクルと、または様々な時間の間100μM Q10のいずれかで処理された。処理は、PaCa2細胞において利用された手順に従って(上記、実施例9−11)、ウェルあたり1×105細胞で開始された。しかし、これらのサンプルから抽出されたRNAの総量は、予測されたものよりも低かった。逆転写は、通常、1μgの総RNA(260nmにおける測定によって決定される)を使用して行われる。逆転写あたりに使用できる最大量は8μlである。RNA濃度が低いので、ビヒクル、ならびに16時間および48時間Q10処理された試料を使用するRT−PCRアレイ分析が、0.44μgのRNAを使用して実施された。これらのアレイは、以下の表27において要約されるように、100μM Q10処理を用いる、HepG2遺伝子調節における傾向およびパターンの初期の分析を提供した。Q10処理に際して調節されることが見い出された様々な遺伝子が以下の表27に要約される。結果は、遺伝子ANGPTL3、ANGPTL4、CXCL1、CXCL3、CXCL5、ENG、MMP2、およびTIMP3の各々が処理の16時間後に上方調節されたことを示した(それぞれ、対照のそれよりも、約5.5倍、3倍、3倍、3.2倍、3倍、3倍、1倍、および6.5倍、6倍および5倍)。ID3は、Q10処理の16時間後に、対照の約5倍下方調節された。処理の48時間後に、ANGPTL3、CXCL1、CXCL3、ENG、およびTIMP3はまだ上方調節されたのに対して(それぞれ、対照よりも約3.5倍、1.5倍、3.175倍、2倍、および3倍)、ANGPTL4、CXCL5、ID3、およびMMP2は、対照よりも、それぞれ、約1倍、1倍、2倍、および18倍下方調節された。
アポトーシスアレイは、上記のように、16時間および48時間、100μM Q10で処理された試料について実行された。しかし、48時間のアレイは、SYBRの代わりに蛍光団としてFAMを選んで実行された。FAMとSYBRの両方は同じ波長で蛍光を発する。
潜在的なMIMとしての候補分子(例えば、環境影響因子)を評価するために、選択された候補MIMが、疾患(癌)細胞系統と正常対照細胞系統の両方を含む細胞系統のパネルに外因的に加えられ、パネル中の各細胞系統の細胞微少環境プロフィールに対して誘導された変化が評価される。例えば、mRNAおよびタンパク質のレベルを含む、細胞形態学、生理学、および/または細胞組成に対する変化が評価され、正常細胞との比較と同様に、疾患細胞について比較される。
対照細胞系統(ケラチン形成細胞およびメラニン形成細胞の初代培養)およびいくつかの皮膚癌細胞系統(非転移性皮膚黒色腫であるSK−MEL−28;転移性皮膚黒色腫であるSK−MEL−2;または扁平上皮細胞癌であるSCC;膵臓癌細胞系統であるPaCa2;または肝臓癌細胞系統であるHEP−G2)からなる皮膚細胞系統のパネルが様々なレベルのコエンザイムQ10で処置された。癌細胞系統は、対照細胞系統と比較したときに、用量依存的応答の変化を示し、癌細胞においてのみ、アポトーシスおよび細胞死の誘導を伴った。詳細な例示的な実験は、例えば、本明細書の実施例3に提示される。
対照細胞系統(例えば、ケラチン形成細胞およびメラニン形成細胞の初代培養)および癌細胞系統(例えば、非転移性皮膚黒色腫であるSK−MEL−28;転移性皮膚黒色腫であるSK−MEL−2;または扁平上皮細胞癌であるSCC;膵臓癌細胞系統であるPaCa2;または肝臓癌細胞系統であるHEP−G2)からなる皮膚細胞系統のパネルが様々なレベルの候補エピシフターで処置された。細胞形態学/生理学の変化は、候補エピシフターに対する細胞の感受性およびアポトーシス性応答を調べることによって評価される。これらの実験は、実施例3に詳細に記載されるように実行される。手短に述べると、候補エピシフターに対する細胞系統の感受性は、様々な時間、および適用される濃度の範囲にわたって細胞生存を監視することによって評価される。候補エピシフターに対する細胞系統のアポトーシス性応答は、例えば、フローサイトメトリー方法論と組み合わせたネキシン試薬を使用することによって評価される。ネキシン試薬は、2種の染料、7AADおよびアネキシン−V−PEの組み合わせを含み、初期および後期のアポトーシスにおける細胞集団の定量化を可能にする。例えば、Apostrand(商標)ELISA方法論を使用する、一本鎖DNAを測定するさらなるアポトーシスアッセイが使用されてもよい。疾患および対照の細胞系統の感受性およびアポトーシス性応答が評価および比較される。候補エピシフターは、正常または対照細胞と比較された場合に、癌細胞において優勢にまたは選択的に細胞増殖を阻害するそれらの能力に基づいて評価される。候補エピシフターはさらに、正常または対照細胞と比較された場合に、癌細胞において優勢にまたは選択的にアポトーシスを誘導するそれらの能力に基づいて評価される。
は、細胞代謝プロセスに付随するかまたはそれに関与することが知られている遺伝子を調節するそれらの能力に基づいて評価される。腫瘍性障害に特に関連するものとして、候補エピシフターは、例えば、アポトーシス、癌生物学、および細胞増殖に付随することが知られている遺伝子を調節するそれらの能力に基づいて評価される。
のレベル、ならびに候補エピシフターの型は、当業者に公知である日常的な方法を使用して決定される。例えば、経時的かつ一定の範囲の用量にわたるミトコンドリアにおける候補エピシフターのレベルは、候補エピシフターを用いて処置された細胞からのミトコンドリア富化調製物を分析することによって決定される。時間経過にわたってのミトコンドリアにおける候補エピシフターのレベルは、観察された他の細胞の変化、例えば、代謝経路およびアポトーシス経路に関連する特定のタンパク質のmRNAおよびタンパク質のレベルの調節と比較および相関できる。
ビタミンD3、すなわち、1α、25−ジヒドロキシビタミンD3(カルシトリオールとしてもまた知られる)は、ビタミンDから2段階酵素プロセスによって合成されるビタミンD代謝物である。ビタミンD3はその遍在性核ビタミンD受容体(VDR)と相互作用し、カルシウムおよびリン酸の恒常性ならびに細胞分裂および分化に関与する遺伝子の広範なスペクトルの転写を調節する。ビタミンD3は、扁平上皮細胞癌、前立腺腺癌、卵巣癌、乳癌、および肺癌を含む多数のモデル系において抗癌効果を有することが報告されている(Deeb et al.2007 Nature Reviews Cancer 7:684−700に概説されている)。
種々の発癌性および正常細胞系統に対するコエンザイムQ10処置の効果が試験および比較された。コエンザイムQ10に対する細胞の感度は、アポトーシスの誘導を監視することによって評価された。細胞のCoQ10処置は、材料および方法において以下に詳細に記載されるように実行された。アポトーシスの誘導は、以下に記載されるように、早期アポトーシスの指標(例えば、Bcl−2発現、カスパーゼ活性化、およびアネキシンVアッセイを使用することによって)を監視することによって処置された細胞中で評価された。これらの研究から、細胞系統のパネルにおいてアポトーシスを誘導するために必要である最小限のCoQ投薬量、例えば、CoQ10の濃度および処置の時間が決定された。
細胞の調製および処置
ディッシュまたはフラスコで調製された細胞
細胞は、37℃インキュベーター中、5%CO2レベルで、10%ウシ胎仔血清(FBS)、1%PSA(ペニシリン、ストレプトマイシン、アムホテリシンB)(InvitrogenおよびCellgro)を補充した関連培地を有するT−75フラスコ中で、70−80%コンフルエンスに達するまで培養された。処置のために細胞を収穫するために、フラスコに1mLトリプシンが加えられ、吸引され、さらに3mLでトリプシン処置され、そして37℃で3−5分間インキュベートされた。次いで、細胞は、等量の培地で中和され、その結果生じた溶液は10,000rpmで8分間遠心分離された。上清は吸引され、細胞は8.5mlの培地で再懸濁された。500μlの再懸濁物と9.5mlのイソプロパノールの混合物が、コールターカウンターによって2回読み取られ、各ディッシュに播種される適切な細胞の数が決定された。対照および0−200μMの濃度範囲の群が3連で試験された。500μM CoQ−10ストック溶液から段階希釈が実施されて、適切なディッシュ中での所望の実験濃度を達成した。ディッシュは、細胞型および実験プロトコールに依存して、5%CO2レベルで0−72時間の間、37℃インキュベーター中でインキュベートされた。
ディッシュ中で調製される細胞
細胞処置インキュベーション時間が完了後、タンパク質の単離が実施された。すべての処置群のディッシュは、2mlの氷冷1×リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で2回、1mlで1回洗浄された。PBSは最初の2回の洗浄後のみ、ディッシュから吸引された。細胞は穏やかにかき取られ、3回目の洗浄からの最終量を使用して微量遠心分離チューブに収集され、10,000rpmで10分間遠心分離された。遠心分離後、上清は吸引され、ペレットは50μLの溶解緩衝液(100μLの溶解緩衝液毎に1μLのプロテアーゼおよびホスファターゼ(phosphotase)インヒビター)で溶解された。次いで、試料は−20℃で一晩凍結された。
細胞処置インキュベーション時間が完了後、タンパク質の単離が実施された。すべての処置群のフラスコは、5mlの氷冷1×PBSで2回、3mlで1回洗浄された。PBSは最初の2回の洗浄後のみ、フラスコから吸引された。細胞は穏やかにかき取られ、3回目の洗浄からの最終量を使用して15mL遠心分離チューブに収集され、10,000rpmで10分間遠心分離された。遠心分離後、上清は吸引され、ペレットは適切な量の溶解緩衝液(100μLの溶解緩衝液毎に1μLのプロテアーゼおよびホスファターゼ(phosphotase)インヒビター)で溶解された。溶解緩衝液の量はペレットサイズに依存した。試料は微量遠心チューブに移され、−20℃で一晩凍結された。
試料は−4℃で融解し、超音波処理して、タンパク質単離の翌日における均質化を確実にした。タンパク質の定量は、マイクロBCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して実施された。イムノブロッティングのための試料を調製するために、βメルカプトエタノール(Sigma)対試料緩衝液(Bio−Rad)1:19溶液が調製された。試料は、βメルカプトエタノール−試料緩衝液を用いて1:1に希釈され、95℃で5分間煮沸し、そして−20℃で一晩凍結させた。
Bcl−2、カスパーゼ、9、シトクロムc
ウェルあたりロードするための試料の量は、BCAタンパク質アッセイから得られたそのままの平均タンパク質濃度を使用して決定された。約30−60μgのタンパク質が各処置の時点のためにロードされた。タンパク質は、12% Tris−HClレディーゲル(Bio−Rad)またはハンドキャストゲル上で、1×泳動緩衝液中で、85および100ボルトにて3連で泳動された。次いで、タンパク質は、100ボルトで1時間、ニトロセルロースペーパーに転写され、5%ミルク溶液中でさらに1時間ブロッキングされた。膜は、一晩、−4℃で一次抗体(1μL Ab:1000μL TBST)(Cell Signaling)中に配置された。翌日、膜は、10分間を3回、各々Tris緩衝化生理食塩水Tween−20(TBST)で洗浄され、および二次抗体(抗ウサギ;1μL Ab:1000μL TBST)が−4℃で1時間適用された。膜は、再度、10分間を3回、TBSTで洗浄され、ピコまたはフェムト基質を使用する化学発光が完了した(Pierce)。次いで、膜は、最良の視覚的結果を生じる時間間隔で発色された。発色後、膜は、アクチンレベルが測定可能になるまで、TBST中で−4℃に維持された。
膜は、−4℃で1時間、一次アクチン抗体(1μL Ab:5000μL TBST)(Cell Signaling)中に配置され、10分間を3回、各々TBSTで洗浄され、二次抗体(抗マウス;1μL Ab:1000μL TBST)が−4℃で1時間適用された。膜は、再度、10分間を3回、各々TBSTで洗浄され、ピコ基質を使用する化学発光が完了した(Pierce)。次いで、膜は、最良の視覚的結果を生じる時間間隔で発色された。
細胞は、PBS10X中で2回洗浄し、結合緩衝液(0.1M HEPES、pH7.4;1.4M NaCl;25mM CaCl2)に再懸濁された。100μlの試料が、5μlのアネキシン−PE染料または7−ADDとともに、培養チューブに加えられた。細胞は混合され、遮光して、室温にて15分間インキュベートされた。その後、400μlの1×結合緩衝液が各試料に加えられ、これらはフローサイトメトリーによる分析に供された。
脂溶性生物活性剤としてCoQ10を有する濃縮物が製造された。約10キログラム(kg)のポリソルベート80が真空ケトルに配置され、約50℃〜約65℃の温度まで加熱された。約8.8kgのCoQ10がポリソルベート80に加えられ、約50℃〜約65℃に維持された温度で、真空が適用され、内容物が約15分間混合された。得られた材料は、本明細書ではCoQ10相または第1相と称してもよい。真空ケトルを密封し、真空を適用し、そしてポリソルベート/CoQ10の混合物の温度を約50℃〜約55℃にして、CoQ10はポリソルベート80に溶解された。
架橋アクリル酸ポリマー分散液が、クリーム組成物中の粘性剤としての使用のために調製された。利用されたアクリル酸、カルボマー940は、表31において下記に示される以下の成分を用いて2%分散液中で調製された:
クリームエマルジョンベースは、実施例1のリポソームを有するCoQ10濃縮物との組み合わせのためのいくつかの相を利用して形成された。相A、B、C、およびDが合わされてベースクリームを形成した。相Eは実施例1のCoQ10 22%濃縮物であった(22%w/w CoQ10)。クリームエマルジョンベースの調製および引き続く実施例1のCoQ10 22%濃縮物の付加の詳細は、以下に示される。
上記の実施例3において製造されたCoQ10を有するクリーム(すなわち、CoQ10クリーム1.5%、CoQ10クリーム3%、およびCoQ10クリーム5%)がブタ皮膚に適用された。局所用量研究が、各々1匹は雄性であり、1匹は雌性である、各2匹ずつのブタに対して行われた。各動物は6つの試験領域;各々の側に3つの試験領域を有した。各ブタについて、1つの側(3部位)に7日間、1日に1回投薬されたのに対し、各ブタについて、逆の試験側(3試験領域)は1日目に1回のみ投薬された。エトキシジグリコールとともに調製された実施例3からのクリームは、雄性動物に対して使用された。雌性動物は、5%エトキシジグリコールの代わりに5%1,3−ブチレングリコールを含んだこと以外は、上記の実施例3において製造された試料と同じ成分を含んだ3つの試験製剤を受容した。1.5重量% CoQ10 22%濃縮物、3重量% CoQ10 22%濃縮物、および5重量% CoQ10 22%濃縮物を有する、1,3−ブチレングリコールで作製されたこれらの製剤の詳細は、それぞれ、表45、46、および47において以下に示される。
クリームは、ペンチレングリコール(1,2−ペンタンジオール;ハイドロライト−5,Symrise)の代わりにプロピレングリコールが利用されたこと以外は、上記の実施例3に記載されたのと同様に製造された。濃縮物は、上記の実施例1に記載されたように最初に製造され、成分は表52において以下に列挙されている。
CoQ10 21%濃縮物組成物は、以下に記載されるように、A相およびB相を合わせることによって調製された。A相は、ユビデカレノン USP(CoQ10)を21%w/wで、およびポリソルベート80 NFを25%w/wで含んだ。B相は、プロピレングリコール USPを10.00%w/wで、フェノキシエタノール NFを0.50%w/wで、レシチン NF(ホスホリポン 85G)を8.00%w/wで、および精製水 USPを35.50%w/wで含んだ。すべての重量パーセンテージは、全体のCoQ10 21%濃縮物組成物の重量に対してである。それらのパーセンテージおよびさらなる詳細は以下の表に列挙されている。
0.5kgのCoQ10 21%濃縮物組成物が、以下に記載されるように、A相およびB相を合わせることによって調製された。A相は、ユビデカレノン USP(CoQ10)を21%w/wで、およびポリソルベート80 NFを25%w/wで含んだ。B相は、プロピレングリコール USPを10.00%w/wで、フェノキシエタノール NFを0.50%w/wで、レシチン NF(ホスホリポン 85G)を8.00%w/wで、および精製水 USPを35.50%w/wで含んだ。すべての重量パーセンテージは、全体のCoQ10クリーム 21%濃縮物組成物の重量に対してである。それらのパーセンテージ、量、およびさらなる詳細は以下の表に列挙されている。
CoQ10 21%濃縮物の20kgバッチが、A相、B相、およびC相の成分を合わせることによって調製された。A相はポリソルベート80 NFを25.00%w/wで、およびユビデカレノン USPを21.00%w/wで含んだ。B相は、プロピレングリコール USPを10.00%w/wで、およびフェノキシエタノール NFを0.50%w/wで含んだ。C相は、精製水 USPを35.50%w/wで、およびレシチンNFを8.00%w/wで含んだ。パーセンテージ、量、およびさらなる詳細は以下の表において提示される。
CoQ10クリーム 1.5%組成物は、以下に記載されるようにA相−E相を合わせることによって調製された。A相はアルキルC12−15ベンゾエート NFを5.000%w/w、セチルアルコール NFを2.000%w/w、ステアリン酸グリセリル/PEG−100 ステアリン酸を4.5%w/w、およびステアリルアルコール NFを1.5%w/w含んだ。パーセンテージおよび量は以下の表に反映される。
1.5% CoQ10クリーム組成物は以下に記載されるようにA相−E相を合わせることによって調製された。A相はアルキルC12−15ベンゾエート NFを5.000%w/w、セチルアルコール NFを2.000%w/w、ステアリン酸グリセリル/PEG−100 ステアリン酸を4.5%w/w、およびステアリルアルコール NFを1.5%w/w含んだ。パーセンテージ、量、およびさらなる詳細は以下の表に反映される。
CoQ10クリーム1.5%組成物の20kgバッチは、A相−E相の成分を合わせることによって調製された。各層についての成分の重量パーセンテージ、量、およびさらなる詳細は以下の表において提示される。
18kgバッチのカルボマー分散液 2.0%組成物が、以下に記載されるようなA相−C相を合わせることによって調製された。A相は、プロピレングリコール USPを0.50%w/wおよびフェノキシエタノール NFを5.00%w/wで含んだ。B相は精製水 USPを92.50%w/wで含み、一方、C相はカルボマー940 NFを2.00%w/wを含んだ。すべての重量パーセンテージは、全体のCoQ10クリーム 2.0%組成物の重量に対してである。成分のパーセンテージおよび量は以下の表に列挙されている。
3kgバッチのカルボマー分散液 2.0%組成物は、以下に記載されるA相−C相を合わせることによって調製された。A相は、プロピレングリコール USPを5.00%w/wおよびフェノキシエタノール NFを0.50%w/wで含んだ。B相は精製水 USPを92.50%w/wで含み、一方、C相はカルボマー940 NFを2.00%w/wを含んだ。すべての重量パーセンテージは、全体のCoQ10クリーム 2.0%組成物の重量に対してである。パーセンテージ、量およびさらなる詳細は以下の表に列挙されている。
18kgバッチのカルボマー分散液 2%は、A相、B相、およびC相の成分を合わせることによって調製された。A相は、フェノキシエタノール NFを0.50%w/w、プロピレングリコール USPを5.00%w/w、精製水 USPを92.50%w/wおよびカルボマー940 NFを2.00%w/w含んでいた。
CoQ10クリーム 3.0%組成物は、以下の相を合わせることによって調製された。A相は、アルキルC12−15ベンゾエート NFを4.00%w/w、セチルアルコール NFを2.00%w/w、ステアリン酸グリセリル/PEG−100 ステアリン酸を4.50%w/w、およびステアリルアルコール NFを1.5%w/w含んだ。パーセンテージ、量およびさらなる詳細は以下の表に列挙されている。
0.5kgバッチのCoQ10クリーム 3.0%組成物は、以下の相を合わせることによって調製された。A相は、C12−15アルキルベンゾエートを4.00%w/w、セチルアルコール NFを2.00%w/w、ステアリン酸グリセリル/PEG−100 ステアリン酸を4.50%w/w、およびステアリルアルコール NFを1.5%w/w含んだ。パーセンテージおよび量は以下の表に列挙されている。
0.5kgバッチのCoQ10クリーム 3.0%組成物は、以下の相を合わせることによって調製された。A相は、トリカプリル酸グリセリル/トリカプリン酸グリセリルを4.00%w/w、セチルアルコール NFを2.00%w/w、ステアリン酸グリセリル/PEG−100 ステアリン酸を4.50%w/w、およびステアリルアルコール NFを1.5%w/wを含んだ。パーセンテージおよび量は以下の表に列挙されている。
20kgバッチのCoQ10クリーム 3.0%組成物は、A相−E相の成分を合わせることによって調製された。各相の成分の重量パーセント、量、およびさらなる詳細は以下の表に提示されている。
上記のような(例えば、実施例15および16)CoQ10クリーム 3.0%組成物は、インサイチュで皮下扁平上皮細胞癌(SCCIS)に局所適用された。35例の対象が、3.0% CoQ10油中水型エマルジョンクリームベース医薬で局所処置された。この医薬品は、遮光容器中、室温にて出荷および保存された。
基底細胞癌(BCC)は、最も一般的な型の皮膚悪性腫瘍であり、米国において全体として最も一般的な型の癌である。.米国癌協会(The American Cancer Society)は、800,000を超える基底細胞癌の新規な症例が毎年診断されていると見積もっている。表在性基底細胞癌(sBCC)はまれに転移し、通常は外科的切除または局所製剤を通して治癒可能である。
72例のBALB/cマウスが、各8匹のマウスの9グループにランダムに分けられた(グループI−IX)。グループIは未処置であった。0日目に、グループII−VIIIは、0.1gの試験物品(C−14放射性標識API 31510でスパイクした3%w/wCoQ10クリームを含む水中油型クリームエマルジョン)で、5mg/cm2の速度で局所処置された。放射活性API 31510は3%クリームバッチに加えられ、約50μCi/gの生成物または5μCi/適用用量の比活性を有する実験クリーム製剤を生じた。試験物品は、ガラス棒を用いて、グループII−IXの各マウスの背の皮膚に局所適用された。投薬直後にグループII動物は屠殺され、測定された量の血液、尿、糞便、および標的器官(肝臓、膵臓、および脾臓)が収集され、秤量された。血液は血清について処理され、各器官はホモジナイズされた。グループIII−VIIIは、投薬後、それぞれ、2、4、8、12、18、および24時間後に屠殺され、同じ試料が収集された。グループIXは、7日間の間(0日目−6日目)、0.1gの試験物品を用いて局所的に処置された。6日目の試験物品の最終適用の24時間後である7日目に、グループIおよびIXが屠殺され、同じ試料が以前の群と同様に収集された。各試料は、1分間あたりの崩壊(DPM)について測定され、平均DPM/試料型が各グループについて計算された。
過去50年にわたって、悪性形質転換の根底にある原因としての特定のプロセスに影響を与える内因性/外因性因子に関わりがある膨大な量の情報が生じてきた。臨床的および基礎的文献は、DNA構造および機能の変化が、癌を遺伝病として規定する、癌の開始および進行において顕著な役割を果たすという証拠を提供している(Wooster,2010;Haiman,2010)。1920年代初頭、発癌の病因論の根本的な変化を特徴付けることに従事していたOtto Warburgおよび他の研究者は、2つの主要な観察(a)Warburg効果としてもまた知られる、酸素の存在下でのエネルギー産生のためのATPの生成においてグルコースを輸送および利用する細胞の能力、ならびに(b)ミトコンドリアATPの産生の減少に導く電子伝達の変化を含む、ミトコンドリアの構造および機能の変動を記述した。過去数年間は、癌の病因論、すなわち、癌を転移性疾患として見ることにおける細胞バイオエネルギーの中心的な役割を調べることの復活であった。
本明細書に提示されるデータは、コエンザイムQ10を用いた正常および癌細胞の処置が、解糖−ミトコンドリア酸化ストレス連続体の中で鍵となる生化学的末端を調節するタンパク質の発現の変化に関与することを実証する。ウェスタンブロッティングおよび酸素消費によるタンパク質発現の評価を説明するデータの組み合わせは、正常細胞において、コエンザイムQ10の曝露後に、正常な解糖およびミトコンドリア速度の有意な変化がないことを実証する。したがって、正常細胞系統、例えば、HDFa(正常ヒト成体線維芽細胞)、HASMC(正常ヒト大動脈平滑筋細胞)、nFib(正常線維芽細胞)、およびHeKa(正常ヒトケラチン生成細胞)におけるタンパク質の発現の値およびミトコンドリア呼吸速度は、ベースライン生理学的状態を表すと見なすことができる。癌細胞系統、例えば、HepG2(肝臓癌)、PaCa−2(膵臓癌)、MCF7(乳癌)、SK−MEL(黒色腫)、およびSCC−25(扁平上皮細胞癌)におけるタンパク質の発現およびミトコンドリア呼吸速度の何らかの逸脱は、この場合は、癌における疾患の開始/進行に起因する変化を表す。実験的証拠は、癌細胞に対するコエンザイムQ10の曝露が、正常細胞を彷彿とさせる細胞の病態生理学的再組織化と関わりがあるという仮説に対するサポートを提供する。具体的には、本明細書に提供されるデータは、癌細胞中でのコエンザイムQ10曝露は、正常細胞において観察される細胞構造に対する、細胞構造の全体的な再組織化の誘導の原因である、解糖経路におけるシフトおよびミトコンドリアの酸化的リン酸化と関わりがあることを実証する。
ウェスタンブロット実験1
実験のために使用された細胞はHDFa細胞およびMCF−7細胞であり、これらは、2つの異なる濃度、50μMおよび100μMでコエンザイムQ10で処置されるかまたは処置されず、そして処置の24時間後に収穫された。全細胞ペレットが1mLのC7緩衝液中で一度に再懸濁され、ラベルされた15mLチューブに移された。次いで、試料は、低温室にて、氷上で、番号14の設定で6回の超音波パルスを使用して超音波処理された。超音波処理後、試料は2500gで短時間遠心分離し、試料は2mlチューブに移された。50mL試料チューブに残っている泡を使用して、各試料のpHが確認された(pHは9.0であるはずである)。
転写後、各ブロットは、2枚のWhatman濾紙の間に配置され、15−20分間乾燥された。乾燥後、ブロットは、日付、試料の型、およびブロット1かブロット2のいずれかをHB鉛筆でラベルされた。分子量マーカーは、鉛筆で輪郭が描かれ、1本線は青色であり、2本線は着色マーカーであった。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で1時間室温でブロッキングされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄された。ブロット1は5% BSAを有するTBST中のIDH1に対する一次抗体(Cell Signaling番号3997)(1:1000希釈)でプローブされ、ブロット2は、振盪しながら4℃で一晩のインキュベーションによって、1:1000希釈の5% BSA中のATPクエン酸リアーゼについてのウサギポリクローナル抗体(Cell Signaling番号4332)を用いた。一次抗体との一晩のインキュベーション後、ブロットは、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(抗ウサギ;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とともにインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
上記のブロットは、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。2つのブロットは完全な剥がしについてチェックするためにレーザースキャナーでスキャンされた。次いで、ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして1:5000希釈の5% BSA中のアクチンに対する抗体(Sigmaカタログ番号A5316、クローンAC−74)で、振盪しながら、室温で1時間プローブされた。アクチンに対する一次抗体との1時間のインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(抗マウス;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、各ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
この実験において使用された細胞は、SKMEL28、SCC−25、nFib、およびHekaであり、これらは、2つの異なる濃度、50μMおよび100μMでコエンザイムQ10で処置されるかまたは処置されず、そして処置の3、6、および/または24時間後に収穫された。試料は、上記のように、処理され、4−12% Bis−Tris Novex NuPAGEゲル上で泳動された。ゲルは、本質的に上記のように、泳動され、転写され、そして染色された。
転写後、ブロットは15−20分間乾燥され、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄された。次いで、これは、5% BSAを有するTBST中のIDH1に対する一次抗体(Cell Signaling番号3997)(1:1000希釈)を用いて、振盪しながら、4℃で一晩のインキュベーションによってプローブされた。IDH1に対する一次抗体との一晩のインキュベーション後、ブロットは、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、二次抗体(抗ウサギ;1:10,000希釈)を用いて、室温で1時間プローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とともにインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼブロットが、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。ブロットは完全な剥がしについてチェックするためにレーザースキャナーでスキャンされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄された。次いで、これは、1:1000希釈の5% BSA中のATPクエン酸リアーゼについてのウサギポリクローナル抗体(Cell Signaling番号4332)で、振盪しながら、4℃で一晩プローブされた。ATPクエン酸リアーゼに対する一次抗体との一晩のインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(抗ウサギ;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
ATPクエン酸リアーゼブロットが、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。ブロットは完全な剥がしについてチェックするためにレーザースキャナーでスキャンされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、1:5000希釈の5% BSA中のアクチンに対する抗体(Sigma カタログ番号A5316、クローンAC−74)で、振盪しながら、室温で1時間プローブされた。アクチンに対する一次抗体との1時間のインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(抗マウス;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、各ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
この実験において使用された細胞は、HepG2細胞、HASMC細胞、およびPACA2細胞であり、これらは、2つの異なる濃度、50μMおよび100μMでコエンザイムQ10で処置されるかまたは処置されず、そして処置の48時間後に収穫された。この実験において(ウェスタンブロット実験3)、および本実施例において以下に記載される実験のすべてにおいて(すなわち、ウェスタンブロット実験4〜9)、細胞は、5mM グルコース(「5G」)または22mM グルコース(「22G」)のいずれかでさらに処置された。細胞に由来する試料は処理され、そして上記のように4−12% Bis−Tris Novex NuPAGEゲル上で泳動された。ゲルは、本質的に上記のように、泳動され、転写され、そして染色された。
IDH1、ATPクエン酸リアーゼ、およびアクチンのレベルは、本質的に、上記のように、IDH1、ATPクエン酸リアーゼ、およびアクチンに対する一次抗体でブロットをプローブすることによって決定された。
この実験において使用された細胞はHepG2であり、これらは、2つの異なる濃度、50μMおよび100μMでコエンザイムQ10で処置されるかまたは処置されず、そして処置の24または48時間後に収穫された。本実験では、細胞をさらに、5mMのグルコース(「5G」)または22mMのグルコース(「22G」)のいずれかで処理した。細胞に由来する試料は処理され、そして上記のように4−12% Bis−Tris Novex NuPAGEゲル上で泳動された。ゲルは、本質的に上記のように、泳動され、転写され、そして染色された。
転写後、各ブロットは15−20分間乾燥され、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。次いで、このブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で、室温で1時間ブロッキングされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、5% BSA中の乳酸デヒドロゲナーゼに対する一次抗体(abcam ab2101;ポリクローナル)(1:1000希釈)を用いて、振盪しながら、4℃で一晩のインキュベーションによってプローブされた。乳酸デヒドロゲナーゼに対する一次抗体との一晩のインキュベーション後、ブロットは、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、二次抗体(ウサギ抗ヤギ;1:10,000希釈)を用いて、室温で1時間プローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とともにインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
乳酸デヒドロゲナーゼブロットが、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。2つのブロットは完全な剥がしについてチェックするためにレーザースキャナーでスキャンされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、1:500希釈の5% BSA中のピルビン酸キナーゼM2に対するウサギポリクローナル抗体(NOVUS BIOLOGICALS カタログ番号H00005315−D01P)で、振盪しながら、室温で1時間プローブされた。ピルビン酸キナーゼM2に対する一次抗体との一晩のインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(抗ウサギ;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、各ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
ピルビン酸キナーゼブロットが、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。2つのブロットは完全な剥がしについてチェックするためにレーザースキャナーでスキャンされた。抗体が剥がされたことおよびECF試薬が働いたことを確認した後、ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、1:5000希釈の5% BSA中のピルビン酸デヒドロゲナーゼに対する抗体(ABNOVA カタログ番号H00005162−M03)で、振盪しながら、4℃で一晩プローブされた。ピルビン酸デヒドロゲナーゼに対する一次抗体との一晩のインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(抗マウス;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、各ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
この実験において使用された細胞はMIAPACA2(PACA2)であり、これらは、2つの異なる濃度、50μMおよび100μMでコエンザイムQ10で処置されるかまたは処置されず、そして処置の24または48時間後に収穫された。本実験では、細胞をさらに、5mMのグルコース(「5G」)または22mMのグルコース(「22G」)のいずれかで処理した。これらの細胞に由来する試料を、原則として上記のように処理し、ゲル泳動を行い、移動させ、染色し、スキャンした。
LDHおよびPDHのレベルは、本質的に上記のように、LDHおよびPDHに対する一次抗体でブロットを連続的にプローブすることによって決定された。
ブロットは、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。2つのブロットは完全な剥がしについてチェックするためにレーザースキャナーでスキャンされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、5% BSA中のカスパーゼ3に対する抗体(Santacruz Biotechnology番号sc7272、1:200希釈)で、振盪しながら、4℃で一晩プローブされた。カスパーゼ3に対する一次抗体との一晩のインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(抗マウス;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、各ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
このウェスタンブロット実験において使用された細胞はPC−3、HepG2、MCF−7、HDFa、およびPACA2であり、これらは、2コエンザイムQ10 IV製剤で処置されるかまたは処置されず、そして処置の24時間後に収穫された。本実験では、細胞をさらに、5mMのグルコース(「5G」)または22mMのグルコース(「22G」)のいずれかで処理した。これらの細胞に由来する試料を、原則として上記のように処理し、ゲル泳動を行い、移動させ、染色し、スキャンした。
カスパーゼ3およびアクチンのレベルは、本質的に上記に記載されるように、カスパーゼ3およびアクチンに対する一次抗体を用いて、ブロットを連続的にプローブすることによって決定された。
この実験において使用された細胞はヒト大動脈平滑筋(HASMC)細胞であり、これは、2つの異なる濃度、50μMおよび100μMでコエンザイムQ10で処置されるかまたは処置されず、そして処置の24または48時間後に収穫された。本質的に上記のように、HASMC試料は処置され、ゲルは、泳動され、転写され、染色され、そしてスキャンされた。
アクチンのレベルは、本質的に上記のように、アクチンに対する一次抗体でブロットをプローブすることによって決定された。
アクチンブロットが、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。ブロットは完全な剥がしについてチェックするためにレーザースキャナーでスキャンされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、1:200希釈の5% BSA中のHif 1α、カスパーゼ3、またはPDHBに対する抗体で、穏やかに振盪しながら、4℃で一晩プローブされた。Hif 1αに対する一次抗体(Abcam ab2185;抗ウサギ)は、5% BSA中で1:500希釈であった。カスパーゼ3に対する一次抗体(Santacruz sc7272;抗ウサギ)は、5% BSA中で1:200希釈であった。ピルビン酸デヒドロゲナーゼβ(PDHB)に対する一次抗体(Novus Biologicals H00005162−M03;抗マウス)は、5% BSA中で1:500希釈であった。一次抗体とのインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、室温にて1時間、二次抗体(PDHB抗マウス;Hif 1a、およびカスパーゼ3抗ウサギ;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、各ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
上記のブロットは、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。ブロットは完全な剥がしについてチェックするためにレーザースキャナーでスキャンされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、TBS−T中の5% BSA中のPKM2、SDHB、またはSDHCに対する一次抗体で、穏やかに振盪しながら、インキュベーションにより、4℃で一晩プローブされた。SDHCに対する一次抗体(ABNOVA H00006391−M02;抗マウス)は1:500希釈であった。SDHBに対する一次抗体は、Abcam ab4714−200から;抗マウス;1:1000希釈であっった。ピルビン酸キナーゼM2(PKM2)に対する一次抗体は、Novus Biologicals H00005315−D0IPから;抗ウサギ;1:500希釈であった。一次抗体とのインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(SDHB&C 抗マウス;およびPKM2 抗ウサギ;1:10,000希釈)でプローブされた。1時間のインキュベーション後、ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
上記のブロットは、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。ブロットは完全な剥がしについてチェックするためにレーザースキャナーでスキャンされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、5% BSA中のLDHまたはBikに対する一次抗体で、穏やかに振盪しながら、インキュベーションにより、4℃で一晩プローブされた。LDHに対する一次抗体はAbcam ab2101から;抗ヤギ;1:1000希釈であった。Bikに対する一次抗体は、Cell Signaling番号9942から;抗ウサギ;1:1000希釈であった。一次抗体との一晩のインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(LDH抗ヤギ;Jackson LaboratoriesおよびBik抗ウサギ;1:10,000希釈)でプローブされた。1時間のインキュベーション後、ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
使用された細胞はHepG2細胞であり、これは、2つの異なる濃度、50μMおよび100μMでコエンザイムQ10で処置されるかまたは処置されず、そして処置の24または48時間後に収穫された。本実験では、細胞をさらに、5mMのグルコース(「5G」)または22mMのグルコース(「22G」)のいずれかで処理した。これらの細胞に由来する試料を、原則として上記のように処理し、ゲル泳動を行い、移動させ、染色し、スキャンした。
アクチンのレベルは、本質的に上記のように、アクチンに対する一次抗体でブロットをプローブすることによって決定された。
アクチンブロットが、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、5% BSA中のカスパーゼ3またはMMP−6に対する抗体で、穏やかに振盪しながら、インキュベーションにより、4℃で一晩プローブされた。カスパーゼ3に対する一次抗体(Abcam ab44976−100;抗ウサギ)は5% BSA中1:500希釈であった。MMP−6に対する一次抗体(Santacruz scMM0029−ZB5;抗マウス)は5% BSA中1:100希釈であった。一次抗体との一晩のインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、室温にて1時間、二次抗体(MMP−6 抗マウス;カスパーゼ3 抗ウサギ;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、各ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
上記のブロットは、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、穏やかに振盪を伴う、5% BSA中または5% ミルク中のLDHに対する一次抗体とのインキュベーションによって、4℃で一晩プローブされた。LDH 080309b1に対する一次抗体(Abcam ab2101;抗ヤギ)は5% BSA中1:1000希釈であった。LDH 080309b2に対する一次抗体(Abcam ab2101;抗ヤギ)は5% ミルク中1:1000希釈であった。一次抗体とのインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、二次抗体(Jackson Immuno Research 抗ヤギ;1:10,000希釈;305−055−045)で1時間プローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
上記のブロットは、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、穏やかに振盪しながら、4℃で一晩のインキュベーションによって、5% BSA中のトランスアルドラーゼまたはHif1aに対する一次抗体で一晩プローブされた。トランスアルドラーゼに対する抗体(Abcam ab67467;抗マウス)は1:500希釈であった。Hif1aに対する抗体(Abcam ab2185;抗ウサギ)は1:500希釈であった。一次抗体とのインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(抗マウスまたは抗ウサギ;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
上記のブロットは、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、穏やかに振盪しながら、4℃で一晩のインキュベーションによって、5% BSA中のIGFBP3またはTP53に対する一次抗体で一晩プローブされた。IGFBP3に対する一次抗体(Abcam ab76001;抗ウサギ)は1:100希釈であった。TP53に対する一次抗体(Sigma Aldrich AV02055;抗ウサギ)は1:100希釈であった。一次抗体とのインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(抗ウサギ;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
上記のブロットは、メタノールと30分間インキュベートされ、続いて2回のTBS−Tを用いる10分間の洗浄、次いで50℃のストリッピング緩衝液との30分間のインキュベーション、続いて、100ml以上のTBS−Tを用いる各30分間の2回の洗浄によって剥がされた。ブロットは、メタノールで5秒間活性化され、水で5分間、そしてTBSTで15分間洗浄された。ブロットは、TBS−T中の5%ブロッキング試薬で室温で1時間ブロックされ、次いで、TBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、そして、穏やかに振盪しながら、4℃で一晩のインキュベーションによって、5% BSA中のトランスアルドラーゼまたはPDHBに対する一次抗体で一晩プローブされた。トランスアルドラーゼに対する一次抗体(Santacruz sc51440;抗ヤギ)は1:200希釈であった。PDHBに対する一次抗体(Novus Biologicals H00005162−M03;抗マウス)は1:500希釈であった。一次抗体とのインキュベーション後、膜はTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、旋回角度可変シェーカー上で、室温にて1時間、二次抗体(抗ヤギまたは抗マウス;1:10,000希釈)でプローブされた。二次抗体との1時間のインキュベーション後、ブロットはTBS−T(1×−15’;2×各5’)で3回洗浄され、次いで、5分間、ECF試薬とインキュベートされ、次いで、各ブロットは、5100 Fuji Laserスキャナーで、25μM解像度、16ビット、緑色レーザー、400V、および500Vでスキャンされた。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ−1−(IDH−1)
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ−1−(IDH−1)は、ミトコンドリア基質の中に通常存在するTCA回路の一部である酵素の1つである。しかし、IDH1は、イソクエン酸からα−ケトグルタル酸への酸化的脱カルボキシル化を触媒し、2段階工程で二酸化炭素を生成する細胞質ゾル型の酵素である。IDH1は、細胞質ゾルおよびペルオキシソームに存在するNADP+依存性型である。IDH1はSer113リン酸化によって不活性化され、クエン酸回路がないものを含む多くの種において発現される。IDH1は、部分的にHIF−1の活性化を通して、不活性化が腫瘍形成に寄与する腫瘍抑制因子として通常は機能しているようである(Bayley 2010;Reitman,2010)。最近の研究は、膠芽細胞腫の病因学におけるIDH1の不活性化変異に関わっている(Bleeker,2009;Bleeker,2010)。
ATPクエン酸リアーゼ(ACL)は、細胞質ゾル中でアセチル−CoAおよびオキサロ酢酸の形成を触媒するホモテトラマー(〜126kd)酵素である。この反応は、糖生成と同様に、脂肪酸、コレステロール、およびアセチルコリンの生合成のための最初の非常に重要なステップである(Towle et al.,1997)。栄養およびホルモンがこの鍵となる酵素の発現レベルおよびリン酸化状態を調節している。AktおよびPKAによるACLのSer454リン酸化が報告されている(Berwick.,DC MW et al.,2002;Pierce MW et al.,1982)。
ピルビン酸キナーゼは、解糖経路に関わる酵素である。これは、ホスホエノールピルビン酸(PEP)からアデノシン二リン酸(ADP)へのリン酸の転移の原因であり、ATPおよびピルビン酸を生成する。PKM2は、解糖のピルビン酸キナーゼのアイソザイムであり、その発現は組織の代謝機能によって特徴付けられ、すなわち、M2アイソザイムは、胚細胞などの高いエネルギーの必要性を伴う正常細胞を迅速に増殖させる際に発現され、高い率の核酸合成を必要とする肺細胞および膵島細胞などの少数の分化した正常細胞においてもまた発現される。PKM2は、細胞のエネルギーの要求に合致するために解糖経路に対するそれらの依存性に起因して、腫瘍細胞中で高度に発現されている。通常は胚に限定されていると考えられているPKM2アイソフォームは、癌性細胞中で再発現されている。PKM2を発現する細胞は、より強力な好気性解糖表現型を好み(代謝表現型のシフトを示す)、乳酸産生の増加および酸化的リン酸化の減少を伴う。したがって、癌細胞におけるPKM2の発現の減少は、解糖経路を経由してエネルギー生成をシフトまたは下方調節し、これは、癌の処置において有用であるストラテジーである。データは、正常細胞および癌細胞におけるPKM2の変動する発現パターンを実証し、癌細胞は正常と比較してより高いレベルの発現を実証する。コエンザイムQ10での細胞の処置は、正常細胞および癌細胞において、PKM2のより上側のおよびより下側のバンドレベルの発現パターンを変化させた(図81−85)。試験された癌細胞においてPKM2発現の用量依存的な減少が存在し、および癌細胞において大きな変化は観察されなかった。結果は以下の表に要約される。
LDHは、NADH およびNAD+の同時相互変換を伴う、ピルビン酸および乳酸の相互交換を触媒する酵素である。これは、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を負担して、還元当量の生成およびATP生成のための低い細胞酸素の緊張の下で、ピルビン酸をラクテート(乳酸)に転換する能力を有する。癌細胞は、典型的には、ATPおよび還元当量および還元ミトコンドリアOXPHOSを生成するために解糖流入を維持するためにLDHの発現の増加を実証する。したがって、癌細胞における還元当量は、TCA回路にピルビン酸が入ることを容易にするための乳酸の生成から代謝をシフトする。コエンザイムQ10を用いる処置は、癌における乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)発現を減少させ、これは正常細胞においては最小の効果を伴うものであり、細胞質ピルビン酸から乳酸への転換を最小化することによって、解糖からミトコンドリアOXPHOSへのATPの生成のための癌細胞の生体エネルギーのシフトを誘発する際のコエンザイムQ10の役割を支持する。結果は以下の表に要約される。
ピルビン酸デヒドロゲナーゼベータ(PDH−E1)は、ピルビン酸をアセチルCoAに転換するピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDC)の一部である第1の酵素成分である。PDH−E1は、その活性のためにチアミンをコファクターとして必要とし、ミトコンドリアにおけるTCAサイクルに入るためにピルビン酸からアセチルCoAへの転換のために必須であるPDC複合体における最初の2つの生化学反応を実施する。したがって、癌細胞におけるPDH−E1の発現の増加に伴って、同時に起こるPKM2およびLDHの発現の減少は、ATPの生成のためにミトコンドリアOXPHOSを増強することに向けてピルビン酸が入ることの速度を増強する。データは、正常細胞および癌細胞系統におけるPDH−E1の発現のために、この酵素のベースライン発現が、正常細胞と比較して、癌細胞で減少されていることを示す。コエンザイムQ10を用いる処置は、癌細胞におけるPDH−E1タンパク質の発現の進行的な増加に関連し、正常細胞においては最小限の変化を伴う。結果は以下の表に要約される。
アポトーシスの開始の制御は、しばしば、開始因子のカスパーゼである、カスパーゼ−2、−9、および−8/10のレベルで発揮される。外部のアポトーシスの経路において、カスパーゼ−8は、一旦活性になると、実行因子のカスパーゼ(例えば、カスパーゼ−3)を直接切断し、活性化する。活性型カスパーゼ−3は、他のカスパーゼ(6、7、および9)ならびに細胞中の関連する標的(例えば、PARPおよびDFF)を活性化する。これらの研究において、エフェクターカスパーゼ−3タンパク質のレベルは、コエンザイムQ10に応答して、癌細胞系統および正常細胞系統において測定された。アポトーシスの制御は開始因子カスパーゼを通してであり、その代わりに、多数のシグナル伝達経路が、エフェクターカスパーゼの直接阻害を通してアポトーシスシグナルの伝達を遮断することが注目されるべきである。例えば、P38 MAPKは、カスパーゼ−3をリン酸化し、その活性を抑制する(Alvarado−Kristensson et al.,2004)。興味深いことに、同じ研究におけるタンパク質ホスファターゼ(PP2A)またはプロテインキナーゼCデルタ(PKCデルタ)の活性化(Voss et al.,2005)は、カスパーゼ−3活性化を増幅し、そしてアポトーシスシグナルの伝達を強化するように、p38 MAPKの効果と反対に作用できる。それゆえに、カスパーゼ−3活性化のレベルにおける事象またはカスパーゼ3活性化後の事象は、いくつかの場合において細胞の究極の運命を決定するかもしれない。
コハク酸−コエンザイムQ還元酵素としてもまた知られるコハク酸デヒドロゲナーゼは、TCAと電子伝達系の両方に関わるミトコンドリア内膜の複合体である。TCAにおいては、この複合体は、ユビキノンからユビキノールへの同時に起こる還元に伴って、コハク酸からフマル酸への酸化を触媒する(Baysal et al.,Science 2000;およびTomlinson et al.,Nature Genetics 2002)。SDHのB、C、およびDサブユニットにおける生殖系列突然変異は、家族性傍神経節腫または平滑筋腫の開始事象であることが見い出された(Baysal et al.,Science 2000)。
低酸素誘導因子(Hif)は、αおよびβサブユニットから構成される転写因子である。酸素正常状態下では、Hif1αのタンパク質レベルは、翻訳後事象の結果を介するその連続的な分解により、非常に低い。解糖と酸化的リン酸化の間のシフトは、一般的には、ピルビン酸の異化的な運命を決定する2つの酵素PDHおよびLDHの相対的な活性によって制御されると考えられる。Hifは、PDKを刺激することによって、LDHレベルを誘導し、PDH活性を阻害することによって、この決定的な分岐(bifurgation)点を制御する。ミトコンドリアから細胞質ゾルにピルビン酸代謝を迂回させるこの能力により、Hifは、癌細胞における生体エネルギーのスイッチの決定的な媒介因子であると考えられる。
この実施例は、ストレッサー(例えば、高血糖、低酸素、乳酸)の非存在下および/または存在下で、本発明の代表的なMIM/エピシフター−CoQ10−による処置への細胞の曝露が、正常な生理学的条件下での正常細胞において観察される値を代表する解糖/乳酸生合成およびミトコンドリア酸化的リン酸化(ECARおよびOCR値によって測定されるような)へのシフトと関連することを実証する。
・腫瘍の血管新生
・細胞周期のターンオーバーを制御する停止メカニズムの活性化の増加
・免疫学的監視に対する細胞の回避システムを容易にする免疫調節メカニズム
・解糖流入および乳酸利用への依存性を増加する代謝制御エレメント
・発癌性を増加させるように働く、Bcl−2、IAP、EndoG、AIFなどの鍵となるアポトーシス遺伝子ファミリーの異常調節。
この実施例は、CoQ10生合成の特定の前駆体、例えば、ベンゾキノン環の生合成のためのもの、およびイソプレノイド反復の生合成のためのもの、ならびにベンゾキノン環へのそれらの付属物(「ビルディングブロック成分」)が、単独で投与でき、もしくは標的細胞と組み合わせて投与でき、ならびにアポトーシス阻害剤Bcl−2の下方調節、および/またはアポトーシス促進因子カスパーゼ−3の上方調節をもたらすことを実証する。特定の前駆体またはそれらの組み合わせは、細胞増殖もまた阻害し得る。データは、CoQ10投与と実質的に同じ結果を達成するために、CoQ10前駆体がCoQ10の代わりに使用されてもよいことを示唆する。
静脈内投与されたコエンザイムQ10の製剤が、動物モデルにおける膵臓癌を処置するために評価された。誘導された膵臓癌を有するラットが、グループにランダム分けされ、以下の9の処置のいずれかを受けた。
・グループA:対照
・グループB:生理食塩水溶液
・グループC:ビヒクル
・グループD:5mg/kg コエンザイムQ10
・グループE:10mg/kg コエンザイムQ10
・グループF:25mg/kg コエンザイムQ10
・グループG:50mg/kg コエンザイムQ10
・グループH:5mg/kg ドキソルビシン
・グループI50mg/kg コエンザイムQ10 および5mg/kg ドキソルビシン
当業者は、日常的な範囲を超えない実験を使用して、本明細書に記載された特定の実施形態および方法の多くの等価物を認識し、またはそれを確認することが可能である。このような等価物は、添付の特許請求の範囲の範囲に包含されることが意図される。
Claims (57)
- ヒトにおいて腫瘍性障害を処置または予防するための方法であって、処置または予防が生じるように、ヒトにコエンザイムQ10(CoQ10)を局所投与する工程を含む、方法。
- CoQ10が、腫瘍性障害の癌性細胞においてアポトーシスまたは細胞死の機構を誘導する、請求項1に記載の方法。
- CoQ10が、腫瘍性障害の癌性細胞において血管形成を阻害する、請求項1に記載の方法。
- CoQ10が、腫瘍性障害の癌性細胞中の微小環境内の免疫関連エレメントの調節を誘導する、請求項1に記載の方法。
- CoQ10が、腫瘍性障害の癌性細胞において細胞周期制御の変化を誘導する、請求項1に記載の方法。
- 局所投与が、処置されている障害についてヒトにおいて有効性をもたらすように選択された用量により行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記障害の処置または予防が、酸化型のコエンザイムQ10により生じる、請求項1または6に記載の方法。
- ヒトの集団が処置され、前記集団の少なくとも25%に、組織病理学、臨床的観察、写真解析、CTスキャン、MRI造影、癌についての血液、血清、もしくは血漿マーカーを含む当該分野で認識されている終点により測定した場合に、症候の縮小が認められる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトの集団が処置され、前記集団の少なくとも25%が、処置されている障害について治療効果のある全身性コエンザイムQ10レベルを有していた、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置されている腫瘍性障害が、治療有効レベルの有効成分が全身に送達されるという見込みで通常は局所投与により処置される障害ではない、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 処置されているヒトの組織中のコエンザイムQ10の濃度が、健康な状態または正常な状態の典型であるヒト組織の対照基準のコエンザイムQ10濃度とは異なる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトに投与されるコエンザイムQ10の形態が、ヒトの体内の体循環において見られる主要な形態とは異なる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置が、HNF4−α、Bcl−xl、Bcl−xS、BNIP−2、Bcl−2、Birc6、Bcl−2−L11(Bim)、XIAP、BRAF、Bax、c−Jun、Bmf、PUMA、cMyc、トランスアルドラーゼ1、COQ1、COQ3、COQ6、プレニルトランスフェラーゼ、4−ヒドロキシ安息香酸、好中球細胞質因子2、一酸化窒素合成酵素2A、スーパーオキシドジスムターゼ2、VDAC、Baxチャンネル、ANT、チトクロームc、複合体1、複合体II、複合体III、複合体IV、Foxo 3a、DJ−1、IDH−1、Cpt1C、およびCamキナーゼII、ならびに、表2〜4および6〜28に列挙する遺伝子のうちの任意の1つもしくは複数からなる群より選択されるタンパク質とのコエンザイムQ10の相互作用により生じる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- コエンザイムQ10が、局所用基剤中で、皮膚1平方センチメートルあたり約0.01ミリグラム〜約0.5ミリグラムの範囲のコエンザイムQ10の用量で標的組織に対して適用される、請求項6に記載の方法。
- コエンザイムQ10が、局所用基剤中で、皮膚1平方センチメートルあたり約0.09ミリグラム〜約0.15ミリグラムの範囲のコエンザイムQ10の用量で標的組織に対して適用される、請求項6に記載の方法。
- コエンザイムQ10が、局所用基剤中で、皮膚1平方センチメートルあたり約0.12ミリグラムのコエンザイムQ10の用量で標的組織に対して適用される、請求項6に記載の方法。
- 前記腫瘍性障害が扁平上皮細胞癌である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍性障害が基底細胞癌である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍性障害がSCCであり、前記方法が、前癌病変である日光性角化症のSCCへの進行を予防する、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍性障害が黒色腫である、請求項6に記載の方法。
- コエンザイムQ10が、6週間以上にわたり24時間あたり1回または複数回局所適用される、請求項14〜20のいずれか1項に記載の方法。
- コエンザイムQ10が、皮膚1平方センチメートルあたり0.5ミリグラム〜10ミリグラムのCoQ10クリームの投薬量でCoQ10クリームの形態で投与され、ここでは、前記CoQ10クリームに1%〜5%のコエンザイムQ10が含まれる、請求項6に記載の方法。
- 前記CoQ10クリームに約3%のコエンザイムQ10が含まれる、請求項22に記載の方法。
- コエンザイムQ10が、皮膚1平方センチメートルあたり3ミリグラム〜5ミリグラムのCoQ10クリームの投薬量でCoQ10クリームの形態で投与され、ここでは、前記CoQ10クリームに1%〜5%のコエンザイムQ10が含まれる、請求項6に記載の方法。
- 前記CoQ10クリームに約3%のコエンザイムQ10が含まれる、請求項24に記載の方法。
- ヒトにおいて攻撃性腫瘍性障害を処置または予防するための方法であって、攻撃性腫瘍性障害の処置または予防が生じるように、攻撃性が低いもしくは非攻撃性の腫瘍性障害に使用または選択される投薬計画よりも低い選択された用量で、コエンザイムQ10をヒトに投与する工程を含む、方法。
- 前記攻撃性腫瘍性障害が、膵臓癌、肝細胞癌、ユーイング肉腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、脳癌(星状細胞腫、神経膠芽腫)、神経内分泌癌、結腸癌、肺癌、骨肉腫、アンドロゲン依存性前立腺癌、卵巣癌、および非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- ヒトにおいて非攻撃性腫瘍性障害を処置または予防するための方法であって、非攻撃性腫瘍性障害の処置または予防が生じるように、攻撃性腫瘍性障害に使用もしくは選択される投薬計画よりも高い選択された用量で、コエンザイムQ10をヒトに投与する工程を含む、方法。
- 前記非攻撃性腫瘍性障害が、非転移性乳癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、小細胞性肺癌、および急性リンパ球性白血病からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- ヒトにおいて腫瘍性障害を処置または予防するための方法であって、腫瘍性障害の処置が生じるように、コエンザイムQ10をヒトに投与する工程を含み、ここでは、コエンザイムQ10は、処置の間、その酸化型で維持されるように投与される、方法。
- 以下の工程を含む、ヒトにおいてグルコースの嫌気的使用を遮断するため、およびミトコンドリアの酸化的リン酸化を増大させるための方法:
(1)腫瘍性障害に罹患しているヒト被検体を選択する工程、および
(2)前記ヒトに治療有効量のコエンザイムQ10またはコエンザイムQ10の生合成経路の中間体を投与し、それにより、グルコースの嫌気的使用を遮断し、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を増大させる工程。 - (1)HNF4−α、Bcl−xl、Bcl−xS、BNIP−2、Bcl−2、Birc6、Bcl−2−L11(Bim)、XIAP、BRAF、Bax、c−Jun、Bmf、PUMA、cMyc、トランスアルドラーゼ1、COQ1、COQ3、COQ6、プレニルトランスフェラーゼ、4−ヒドロキシ安息香酸、好中球細胞質因子2、一酸化窒素合成酵素2A、スーパーオキシドジスムターゼ2、VDAC、Baxチャンネル、ANT、チトクロームc、複合体1、複合体II、複合体III、複合体IV、Foxo 3a、DJ−1、IDH−1、Cpt1C、およびCamキナーゼIIからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の発現をアップレギュレーションさせる工程、ならびに/あるいは
(2)HNF4−α、Bcl−xl、Bcl−xS、BNIP−2、Bcl−2、Birc6、Bcl−2−L11(Bim)、XIAP、BRAF、Bax、c−Jun、Bmf、PUMA、cMyc、トランスアルドラーゼ1、COQ1、COQ3、COQ6、プレニルトランスフェラーゼ、4−ヒドロキシ安息香酸、好中球細胞質因子2、一酸化窒素合成酵素2A、スーパーオキシドジスムターゼ2、VDAC、Baxチャンネル、ANT、チトクロームc、複合体1、複合体II、複合体III、複合体IV、Foxo 3a、DJ−1、IDH−1、Cpt1C、およびCamキナーゼIIからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の発現をダウンレギュレーションさせる工程をさらに含み、
それにより、グルコースの嫌気的使用を遮断し、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を増大させる、請求項31に記載の方法。 - 以下の工程を含む、ヒトにおいてグルコースの嫌気的使用を遮断するため、およびミトコンドリアの酸化的リン酸化を増大させるための方法:
(1)攻撃性腫瘍性障害に罹患しているヒト被検体を選択する工程、および
(2)前記ヒトに治療有効量のコエンザイムQ10またはコエンザイムQ10の生合成経路の中間体を投与し、それにより、グルコースの嫌気的使用を遮断し、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を増大させる工程。 - 前記攻撃性腫瘍性障害が、膵臓癌、肝細胞癌、ユーイング肉腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、脳癌(星状細胞腫、神経膠芽腫)、神経内分泌癌、結腸癌、肺癌、骨肉腫、アンドロゲン依存性前立腺癌、卵巣癌、および非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 以下の工程を含む、ヒトにおいてグルコースの嫌気的使用を遮断するため、およびミトコンドリアの酸化的リン酸化を増大させるための方法:
(1)非攻撃性腫瘍性障害に罹患しているヒト被検体を選択する工程、および
(2)前記ヒトに治療有効量のコエンザイムQ10またはコエンザイムQ10の生合成経路の中間体を投与し、それにより、グルコースの嫌気的使用を遮断し、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を増大させる工程。 - 前記非攻撃性腫瘍性障害が、非転移性乳癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、小細胞性肺癌、および急性リンパ球性白血病からなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記中間体が以下を含む、請求項31、33、または35に記載の方法:
(a)ベンゾキノンまたはベンゾキノン環の生合成を容易にする少なくとも1つの分子、ならびに
(b)イソプレノイドユニットの合成および/またはイソプレノイドユニットのベンゾキノン環への結合を容易にする少なくとも1つの分子。 - ベンゾキノン環の生合成を容易にする前記少なくとも1つの分子が:L−フェニルアラニン、DL−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、L−チロシン、DL−チロシン、D−チロシン、4−ヒドロキシ−フェニルピルビン酸、3−メトキシ−4−ヒドロキシマンデル酸(バニリンマンデル酸またはVMA)、バニリン酸、ピリドキシン、またはパンテノールを備える、請求項37に記載の方法。
- イソプレノイドユニットの合成および/またはイソプレノイドユニットのベンゾキノン環への結合を容易にする前記少なくとも1つの分子が:酢酸フェニル、4−ヒドロキシベンゾエート、メバロン酸、アセチルグリシン、アセチル−CoA、またはファルネシルを備える、請求項37に記載の方法。
- 前記中間体が以下を含む、請求項31、33、または35に記載の方法:
(a)L−フェニルアラニン、L−チロシン、および4−ヒドロキシフェニルピルビン酸の1つ以上;ならびに
(b)4−ヒドロキシベンゾエート、酢酸フェニル、およびベンゾキノンの1つ以上。 - 前記中間体が以下のとおりである、請求項31、33、または35に記載の方法:
(a)Bcl−2発現を阻害するおよび/もしくはカスパーゼ−3発現を増進する;ならびに/または
(b)細胞増殖を阻害する。 - ヒトにおいて腫瘍性障害を処置するための方法であって、ヒトの細胞膜の透過性が調節され、処置が生じるような投薬計画において、その必要があるヒトにコエンザイムQ10を投与する工程を含む、方法。
- 前記処置が、以下からなる群より選択されるタンパク質とのCoQ10の相互作用を介して生じる、請求項26、28、30、31、33、および42のいずれか1項に記載の方法:HNF4−α、Bcl−xl、Bcl−xS、BNIP−2、Bcl−2、Birc6、Bcl−2−L11(Bim)、XIAP、BRAF、Bax、c−Jun、Bmf、PUMA、cMyc、トランスアルドラーゼ1、COQ1、COQ3、COQ6、プレニルトランスフェラーゼ、4−ヒドロキシ安息香酸、好中球細胞質因子2、一酸化窒素合成酵素2A、スーパーオキシドジスムターゼ2、VDAC、Baxチャンネル、ANT、チトクロームc、複合体1、複合体II、複合体III、複合体IV、Foxo 3a、DJ−1、IDH−1、Cpt1C、およびCamキナーゼII、ならびに、表2〜4および6〜28に列挙する遺伝子のうちの任意の1つもしくは複数。
- 前記腫瘍性障害が、白血病、リンパ腫、黒色腫、癌腫、および肉腫からなる群より選択される、請求項1、26、28、30、31、33、および42のいずれか1項に記載の方法。
- 外科手術、放射線療法、ホルモン療法、抗体療法、成長因子を用いた療法、サイトカイン、および化学療法から成る群より選択される処置レジメンをさらに備える、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、コエンザイムQ10クリーム3%を調製する方法:
(1)相A、相B、相C、相D、および相Eを調製する工程;ならびに、
(2)3%CoQ10クリームの水中油エマルジョンが形成されるように、相A、B、C、D、およびEを混合する工程。 - 以下のとおりである、請求項46に記載の方法:
(1)相Aの成分には、4.00%w/wのアルキルC12〜15安息香酸NF、2.00%w/wのセチルアルコールNF、4.5%w/wのステアリン酸グリセリル/PEG−100、および1.50%w/wのステアリルアルコールNFが含まれ;
(2)相Bの成分には、5.00%w/wのジエチレングリコールモノエチルエーテルNF、2.00%w/wのグリセリンUSP、1.50%w/wのプロピレングリコールUSP、0.475%w/wのフェノキシエタノールNF、16.725%w/wの精製水USP、および40.00%w/wの2%カルボマー分散液が含まれ;
(3)相Cの成分には、0.50%w/wの乳酸USP、2.00%w/wの乳酸ナトリウム溶液USP、1.30%w/wのトロラミンNF、および2.50%w/wの精製水USPが含まれ;
(4)相Dの成分には、1.00%w/wの二酸化チタンUSPが含まれ;
(5)相Eの成分には、15%w/wのCoQ10 21%濃縮物が含まれ;
ここでは、重量百分率は、CoQ10クリーム3%全体に対する百分率である。 - 以下のとおりである、請求項46に記載の方法:
(1)相Aの成分には、4.00%w/wのカプリル/カプリン酸トリグリセリド、2.00%w/wのセチルアルコールNF、4.5%のステアリン酸グリセリル/PEG−100、および1.5%w/wのステアリルアルコールNFが含まれ;
(2)相Bの成分には、5.00%w/wのジエチレングリコールモノエチルエーテルNF、2.00%w/wのグリセリンUSP、1.50%w/wのプロピレングリコールUSP、0.475%w/wのフェノキシエタノールNF、16.725%w/wの精製水USP、および40.00%w/wの2%カルボマー分散液が含まれ;
(3)相Cの成分には、0.50%w/wの乳酸USP、2.00%w/wの乳酸ナトリウム溶液USP、1.30%w/wのトリエタノールアミンNF、および2.50%w/wの精製水USPが含まれ;
(4)相Dの成分には、1.00%w/wの二酸化チタンUSPが含まれ;
(5)相Eの成分には、15%w/wのCoQ10 21%濃縮物が含まれ;
ここでは、各成分の重量百分率は、CoQ10クリーム3%全体に対する百分率である。 - 以下のとおりである、請求項47または48のいずれか1項に記載の方法:
(1)相Aの成分が適切な容器に添加され、水浴中で70〜80℃に加熱される;
(2)カルボマー分散液を含まない相Bの成分が適切な容器に添加され、混合された相Bが形成されるように混合される;
(3)相Cの成分が適切な容器に添加され、水浴中で70〜80℃に加熱される;
(4)相Eの成分が適切な容器に入れられ、融解した相Eが形成されるように、水浴を使用して50〜60℃で融解させられる;
(5)カルボマー分散液がMix Tankに添加され、混合しながら70〜80℃に加熱される;
(6)混合された相BがMix Tankに添加され、その間、温度が70〜80℃で維持される;
(7)相Cの成分がMix Tankに添加され、その間、温度が70〜80℃で維持される;
(8)相Dの成分がMix Tankに添加され、混合され、ホモジナイズされる;ここでは、上記方法には以下の工程がさらに含まれる:
(a)ホモジナイズを停止し、Mix Tankの内容物を50〜60℃に冷却する工程;
(b)混合を中断し、融解させた相EをMix Tankに添加して、分散液を形成させる工程;
(c)分散液が滑らかで均一になるまで、混合を再開する工程;ならびに
(d)Mix Tankの内容物を45〜50℃に冷却する工程。 - CoQ10クリーム3%を含有している薬学的組成物であって、前記クリームが以下を含む、薬学的組成物;
(1)前記組成物の4.00%w/wのC12〜15アルキル安息香酸、前記組成物の2.00%w/wのセチルアルコール、1.5%w/wのステアリルアルコール、4.5%w/wのステアリン酸グリセリルおよびPEG−100を有している相A;
(2)2.000%w/wのグリセリン、1.5%w/wのプロピレングリコール、5.0%w/wのエトキシジグリコール、0.475%w/wのフェノキシエタノール、40.00%w/wのカルボマー分散液、16.725%w/wの精製水を有している相B;
(3)1.300%w/wのトリエタノールアミン、0.500%w/wの乳酸、2.000%w/wの乳酸ナトリウム溶液、2.5%w/wの水を有している相C;
(4)1.000%w/wの二酸化チタンを有している相D;ならびに
(5)15.000%w/wのCoQ10 21%濃縮物を有している相E。 - 前記カルボマー分散液に、水、フェノキシエタノール、プロピレングリコール、およびカルボマー940が含まれている、請求項50に記載の薬学的組成物。
- CoQ10クリーム3%を含有している薬学的組成物であって、前記クリームが以下を含む、薬学的組成物;
(1)前記組成物の4.00%w/wのカプリル/カプリン酸トリグリセリド、前記組成物の2.00%w/wのセチルアルコール、1.5%w/wのステアリルアルコール、4.5%w/wのステアリン酸グリセリルおよびPEG−100を有している相A;
(2)2.000%w/wのグリセリン、1.5%w/wのプロピレングリコール、5.0%w/wのエトキシジグリコール、0.475%w/wのフェノキシエタノール、40.00%w/wのカルボマー分散液、16.725%w/wの精製水を有している相B;
(3)1.300%w/wのトリエタノールアミン、0.500%w/wの乳酸、2.000%w/wの乳酸ナトリウム溶液、2.5%w/wの水を有している相C;
(4)1.000%w/wの二酸化チタンを有している相D;ならびに
(5)15.000%w/wのCoQ10 21%濃縮物を有している相E。 - CoQ10クリーム1.5%を含有している薬学的組成物であって、前記クリームが以下を含む、薬学的組成物;
(1)5.000%w/wのC12〜15アルキル安息香酸、2.000%w/wのセチルアルコール、1.5%w/wのステアリルアルコール、4.500%w/wのステアリン酸グリセリルおよびPEG−100を有している相A;
(2)2.000%w/wのグリセリン、1.750%w/wのプロピレングリコール、5.000%w/wのエトキシジグリコール、0.463%w/wのフェノキシエタノール、50%w/wのカルボマー分散液、および11.377%w/wの精製水を有している相B;
(3)1.3%w/wのトリエタノールアミン、0.400%w/wの乳酸、2.000%w/wの乳酸ナトリウム溶液、および4.210%w/wの水を有している相C;
(4)1.000%w/wの二酸化チタンを有している相D;ならびに
(5)1.500%w/wのCoQ10 21%濃縮物を有している相E。 - CoQ10クリーム1.5%を含有している薬学的組成物であって、前記クリームが以下を含む、薬学的組成物;
(1)5.000%w/wのカプリル/カプリン酸トリグリセリド、2.000%w/wのセチルアルコール、1.5%w/wのステアリルアルコール、4.500%w/wのステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸PEG−100を有している相A;
(2)2.000%w/wのグリセリン、1.750%w/wのプロピレン、5.000%w/wのエトキシジグリコール、0.463%w/wのフェノキシエタノール、50%w/wのカルボマー分散液、および11.377%w/wの精製水を有している相B;
(3)1.3%w/wのトリエタノールアミン、0.400%w/wの乳酸、2.000%w/wの乳酸ナトリウム溶液、および4.210%w/wの水を有している相C;
(4)1.000%w/wの二酸化チタンを有している相D;ならびに
(5)1.500%w/wのCoQ10 21%濃縮物を有している相E。 - 前記カルボマー分散液が、水、フェノキシエタノール、およびプロピレングリコールを含む、請求項53に記載の薬学的組成物。
- ヒトにおいてCoQ10反応性障害を処置または予防するための方法であって、処置または予防が生じるように、ヒトにコエンザイムQ10(CoQ10)を局所投与する工程を含む、方法。
- CoQ10反応性障害が腫瘍性障害である、請求項56に記載の方法。
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