JP2013237688A - 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体 - Google Patents

潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害剤を提供する。
【解決手段】下記一般式(I)の３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体、及び該化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体。前記化合物、溶媒和物もしくは多形体に加えて、神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を付加的に含有する医薬組成物。
Figure 2013237688

【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、アンモニアを遊離しながらのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-
オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水を遊離しながらのN-末端グルタミン酸
残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する、グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.
3.2.5)に関する。
(発明の背景)
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グ
ルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMes
serにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された
(Messer, M.の論文、1963 Nature 4874, 1299)。24年後、対応する酵素活性が、動物の下
垂体で発見された(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536；Fisch
er, W. H.及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632)。哺乳
類のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転換が、TRH及びGnRHの前駆体について示されて
いる(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536；Fischer, W. H.及
びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632)。加えて、最初のQC
局在化実験は、ウシ下垂体におけるその触媒の推定上の生成物との同時局在を明らかにし
、ペプチドホルモン合成において示唆された機能を更に強化した(Bockers, T. M.らの論
文、1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453)。対照的に、植物のQCの生理機能は、余り明確
ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が
示唆された(El Moussaoui, A.らの論文、2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570)。他の植
物に由来する推定上のQCが、最近の配列比較により同定された(Dahl, S. W.らの論文、20
00 Protein Expr Purif 20, 27-36)。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する
厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従う
ことがわかった(Pohl, T.らの論文、1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063；Co
nsalvo, A. P.らの論文、1988 Anal Biochem 175, 131-138；Gololobov, M. Y.らの論文
、1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398)。しかしC.パパイヤ由来のQCの一次構造
と哺乳類由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明らか
にしなかった(Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。植物QCは新
たな酵素ファミリーに属するように見える(Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Pu
rif 20, 27-36)のに対し、哺乳類のQCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性
を有することがわかり(Bateman, R. C.らの論文、2001 Biochemistry 40, 11246-11250)
、このことは植物及び動物に由来するQCは、進化の起源が異なるという結論に繋がってい
る。
最近、組み換えヒトQCに加え、脳抽出物由来のQC-活性は、N-末端グルタミニルに加え
グルタミン酸の両方の環化を触媒することが示された。シクラーゼが触媒したGlu1-転換
は、およそpH6.0で好ましいのに対し、pGlu-誘導体へのGln1-転換は、最適pH約8.0で生じ
るという知見は、最も特筆すべきことである。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、組み換
えヒトQCの阻害及びブタ下垂体抽出物由来のQC-活性の阻害により抑制することができる
ので、酵素QCは、アルツハイマー病治療のための薬物開発の標的である。
最初のQC阻害薬は、WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO 2005/039548及びWO 2005/07
5436に開示されている。
EP 02 011 349.4は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードしているポリヌクレオチド
に加え、これらによりコードされたポリペプチド、及びグルタミニルシクラーゼ活性を低
下する作用物質のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。このような作
用物質は、殺虫薬として有用である。
(定義)
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は、結合定数であり、これは阻害薬の酵素への結合及
び引き続きの酵素からの放出を説明している。別の測定値は、「IC50」値であり、これは
、所定の基質濃度で、50％酵素活性を生じる阻害薬濃度を反映している。
用語「DP IV-阻害薬」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬」は、当業者に一般に
公知であり、DP IV又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害薬を意味する。
「DP IV-活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV-様酵素の触媒活性
として定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓及び小腸を含む哺乳類の体の様々な組織
において見つかったポスト-プロリン(より少ない程度にポスト-アラニン、ポスト-セリン
又はポスト-グリシン)開裂セリンプロテアーゼであり、それらの場所でこれらは、プロリ
ン又はアラニンがそれらの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場合に、
高い特異性で生物学的活性ペプチドのN-末端からジペプチドを除去する。
用語「PEP-阻害薬」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害薬」は、一般に当業者に公
知であり、かつプロリルエンドペプチダーゼ(PEP, プロリルオリゴペプチダーゼ, POP)の
触媒活性を阻害する、酵素阻害薬を意味する。
「PEP-活性」は、ペプチド又はタンパク質内のポストプロリン結合を加水分解すること
が可能であるエンドプロテアーゼの触媒活性として定義され、このプロリンは、ペプチド
又はタンパク質基質のN-末端から数えて、3位又はより高い位置のアミノ酸にある。
本明細書において使用される用語「QC」は、グルタミニルシクラーゼ(QC)及びQC-様酵
素を含む。QC及びQC-様酵素は、同じ又は類似した酵素活性を有し、更にQC活性として定
義される。これに関して、QC-様酵素は、基本的にそれらの分子構造がQCとは異なる。QC-
様酵素の例は、ヒト(GenBank NM_017659)、マウス(GenBank BC058181)、カニクイザル(Ge
nBank AB168255)、アカゲザル(GenBank XM_001110995)、イヌ(GenBank XM_541552)、ラッ
ト(GenBank XM_001066591)、マウス(GenBank BC058181)及びウシ(GenBank BT026254)由来
の、グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ-様タンパク質(QPCTL)がある。
本明細書において使用される用語「QC活性」は、N-末端グルタミン残基のピログルタミ
ン酸(pGlu*)への、又はN-末端L-ホモグルタミンもしくはL-β-ホモグルタミンの環状ピロ
-ホモグルタミン誘導体への、アンモニアを遊離しながらの分子内環化として定義される
。従ってスキーム1及び2を参照されたい。
スキーム1：QCによるグルタミンの環化
Figure 2013237688
 スキーム2：QCによるL-ホモグルタミンの環化
Figure 2013237688
本明細書において使用される用語「EC」は、更にEC活性として定義される、グルタミン
酸シクラーゼ(EC)としてのQC及びQC-様酵素の活性を含む。
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピ
ログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化として定義される。従ってスキーム3を参照された
い。
スキーム3：QC(EC)による非帯電のグルタミルペプチドのN-末端環化
Figure 2013237688
 用語「QC-阻害薬」、「グルタミニルシクラーゼ阻害薬」は、一般に当業者に公知であ
り、かつグルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性
を阻害する酵素阻害薬を意味する。
(QC阻害の効能)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学
的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、更により好ましくは0.1
μM以下もしくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用す
る。実際、Ki値が低いマイクロモル、好ましくはナノモル、更により好ましくはピコモル
の範囲である阻害薬が意図されている。従って本明細書においては便宜上「QC阻害薬」と
して本活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の対象を特定の作用
機構に制限することを意図するものではないことは理解されるであろう。
(QC阻害薬の分子量)
一般に、目的の方法又は医学的用途のQC阻害薬は、例えば、500g/mole以下、400g/mole
以下、好ましくは350g/mole以下、更により好ましくは300g/mole以下、及び更には250g/m
ole以下である分子量を伴う小型分子であろう。
本明細書において使用される用語「被験者」は、治療、観察又は実験の対象である、動
物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいう。
本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、治療される疾患又は障害の症状
を緩和することを含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により探求される組織シス
テム、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘起する活性化合物又は医薬品の
量を意味する。
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方
の用途を包含しており：例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得
る化合物又は臨床薬及び健康管理において許容し得る化合物を包含している。
本説明及び「特許請求の範囲」を通じて、表現「アルキル」は、特に限定しない限りは
、C1-12アルキル基、好適にはC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を意味する。アル
キル基は、直鎖又は分枝してよい。好適なアルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピ
ル(例えばn-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブ
チル及びtert-ブチル)、ペンチル(例えばn-ペンチル)、ヘキシル(例えばn-ヘキシル)、ヘ
プチル(例えばn-ヘプチル)及びオクチル(例えばn-オクチル)を含む。例えば、「アルコキ
シ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」の表現において、表現「アルキ(alk)」は
、「アルキル」の定義に従い解釈されなければならない。アルコキシ基の例は、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ(例えばn-プロポキシ)、ブトキシ(例えばn-ブトキシ)、ペントキ
シ(例えばn-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えばn-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えばn-ヘプ
トキシ)及びオクトキシ(例えばn-オクトキシ)を含む。チオアルキル基の例は、メチルチ
オ-を含む。ハロアルキル基の例は、フルオロアルキル、例えばCF3を含む。
表現「アルケニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルケニル基、好適にはC2-6ア
ルケニル基、例えばC2-4アルケニル基を意味し、これは任意の所望の位置に少なくとも1
個の二重結合を含み、かつ三重結合は含まない。アルケニル基は、直鎖又は分枝してよい
。1個の二重結合を含むアルケニル基の例は、ビニル(すなわちエテニル)、プロペニル及
びブテニルを含む。2個の二重結合を含むアルケニル基の例は、ペンタジエニル、例えば(
1E, 3E)-ペンタジエニルを含む。
表現「アルキニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルキニル基、好適にはC2-6ア
ルキニル基、例えばC2-4アルキニル基を意味し、これは任意の所望の位置に少なくとも1
個の三重結合を含み、かつ同じく1個以上の二重結合を含んでも含まなくともよい。アル
キニル基は、直鎖又は分枝してよい。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル及びブ
チニルを含む。
表現「シクロアルキル」は、特に限定しない限りは、C3-10シクロアルキル基(すなわち
、3〜10個の環炭素原子)、より好適にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シクロアルキ
ル基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。環炭素原子の最も好
適な数は、3〜6個である。
表現「シクロアルケニル」は、特に限定しない限りは、C5-10シクロアルケニル基(すな
わち5〜10個の環炭素原子)、より好適にはC5-8シクロアルケニル基、例えばC5-6シクロア
ルケニル基を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。環炭素原子の最も好適な数は、5〜6
個である。
表現「カルボシクリル」は、特に限定しない限りは、全ての環原子が炭素であり、かつ
3〜12個の環炭素原子を、好適には3〜10個の炭素原子を、より好適には3〜8個の炭素原子
を含む、任意の環システムを意味する。カルボシクリル基は、飽和又は部分的に不飽和で
あってよいが、芳香環は含まない。炭素環式基の例は、単環式、二環式、及び三環式の環
システムを含み、特に単環式及び二環式の環システムである。他のカルボシクリル基は、
架橋した環システム(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプテニル)を含む。カルボシクリル基の具
体例は、シクロアルキル基である。カルボシクリル基の更なる例は、シクロアルケニル基
である。
表現「ヘテロシクリル」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば1、2又は3個)の環
原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているカルボシクリル基を
いう。ヘテロシクリル基の具体例は、1個以上(例えば1、2又は3個、特に1又は2個、特別
には1個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているシクロ
アルキル基(例えばシクロペンチル、より特定するとシクロヘキシル)である。1個のヘテ
ロ原子を含むヘテロシクリル基の例は、ピロリジン、テトラヒドロフラン及びピペリジン
を含み、並びに2個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基の例は、モルホリン及びピペラ
ジンを含む。ヘテロシクリル基の更なる具体例は、1個以上(例えば1、2又は3個、特に1又
は2個、特別には1個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されて
いるシクロアルケニル基(例えばシクロヘキセニル基)である。このような基の例は、ジヒ
ドロピラニル(例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。
表現「アリール」は、特に限定しない限りは、C6-12アリール基、好適にはC6-10アリー
ル基、より好適にはC6-8アリール基を意味する。アリール基は、少なくとも1個の芳香環(
例えば1、2又は3個の環)を含むが、部分的又は完全に不飽和の環も含んでよい。1個の芳
香環を伴う典型的アリール基の例は、フェニルである。2個の芳香環を伴う芳香族基の例
は、ナフチルを含む。部分的又は完全に不飽和の環を含むアリール基の例は、ペンタレン
、インデン及びインダンを含む。
表現「ヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば、1、2、3又は4個
、好適には1、2又は3個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換さ
れているか、さもなければ5-員の芳香環が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により
交換されている1個以上(例えば、1、2、3又は4個、好適には1、2又は3個)の環原子を含む
、アリール残基を意味する。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジン(例えば、ピリジ
ン-2-イル、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル)、ピリミジン、ピロール、フラン、チ
オフェン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール(例えば、イミダゾール-1-イル、イ
ミダゾール-2-イル又はイミダゾール-4-イル)、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾ
ール(例えば、ピラゾール-3-イル)、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール又は1,2,
4-トリアゾール)、テトラゾール、ピリダジン、ピラジン及びイソチアゾールを含む。二
環式ヘテロアリール基の例は、キノリン、ベンゾチオフェン、インドール(例えば1H-イン
ドール-6-イル)、ベンズイミダゾール、インダゾール、プリン、クロメン、ベンゾジオキ
ソラン、ベンゾジオキサン(例えば2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)及びベ
ンゾジオキセピンを含む。
前述のアリール基及びヘテロアリール基は、適宜、1個以上(例えば、1、2又は3個、好
適には1又は2個)の一価又は多価の官能基により任意に置換されてよい。好適な置換基は
、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、-チオアルキル(例えば-チオメチ
ル)、-S02アルキル(例えばSO2Me)、アルコキシ-(例えばOMe)、シクロアルキル、-SO2シク
ロアルキル、アルケニルオキシ-、アルキニルオキシ-、-C(O)-アルキル(例えばCOMe)、ア
ルコキシアルキル-、ニトロ、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ及びブロモ)、シアノ
、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル(例えば-C(O)OMe)、-NH2、-NHアルキ
ル(例えば-NHMe)、-N(アルキル)2(例えばジメチルアミノ-)、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)N
H2、及び-C(O)NH(アルキル)を含む。より典型的には、置換基は、アルキル(例えばMe)、
フルオロアルキル(例えばCF3)、アルコキシ(例えばOMe)、ハロゲン及びヒドロキシから選
択されるであろう。更に好適な置換基は、-SOアルキル(例えばSOMe)及び-SOシクロアルキ
ルを含む。別のヘテロアリール基に好適な置換基は、-C(NH)NH2である。
従って置換アリール基の例は、フルオロフェニル-(例えば、4-フルオロ-フェニル-又は
3-フルオロ-フェニル-)、ペンタフルオロ-フェニル-、4-ヒドロキシフェニル-、3-ニトロ
-フェニル-、4-(トリフルオロメチル)-フェニル-及び4-アニリニル-基を含む。置換され
た単環式ヘテロアリール基の例は、メチルフラニル-を含む。置換された二環式ヘテロア
リール基の例は、クロメン-4-オン、クロメン-2-オン及びメチルベンゾチオフェニルを含
む。
表現「-アルキルアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4
アルキレン部分を介して結合されているアリール残基を意味する。-アルキルアリールの
例は、以下を含む：-メチルアリール及び-エチルアリール(例えば、アリールエタ-1-イル
又はアリールエタ-2-イル)；又は、任意に置換されてよいフェニルアルキル-。-アルキル
アリール官能基の具体例は、以下を含む：フェニルメチル-(すなわちベンジル)、フェニ
ルエチル-(例えば2-フェニルエタ-1-イル又は1-フェニル-エタ-1-イル)、p-トリル-メチ
ル-、(p-トリル)-エチル-、(m-トリル)-メチル-、(m-トリル)-エチル-、(o-トリル)-メチ
ル-、(o-トリル)-エチル-、2-(4-エチル-フェニル)-エタ-1-イル-、(2,3-ジメチル-フェ
ニル)-メチル-、(2,4-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,5-ジメチル-フェニル)-メチル-
、(2,6-ジメチル-フェニル)-メチル-、(3,4-ジメチル-フェニル)-メチル-、(3,5-ジメチ
ル-フェニル)-メチル-、(2,4,6-トリメチル-フェニル)-メチル-、(2,3-ジメチル-フェニ
ル)-エチル-、(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,5-ジメチル-フェニル)-エチル-、(
2,6-ジメチル-フェニル)-エチル-、(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル-、(3,5-ジメチル-
フェニル)-エチル-、(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチル-、(2-エチル-フェニル)-メチ
ル-、(3-エチル-フェニル)-メチル-、(4-エチル-フェニル)-メチル-、(2-エチル-フェニ
ル)-エチル-、(3-エチル-フェニル)-エチル-、(4-エチル-フェニル)-エチル-、2-フルオ
ロ-ベンジル、(1-メチル-2-フルオロ-フェニ-6-イル)-メチル-、(1-メチル-2-フルオロ-
フェン-4-イル)-メチル-、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-6-イル)-エチル-、(1-メチル-2
-フルオロ-フェン-4-イル)-エチル-、1H-インデニル-メチル-、2H-インデニル-メチル-、
1H-インデニル-エチル-、2H-インデニル-エチル-、インダニル-メチル-、インダン-1-オ
ン-2-イル-メチル-、インダン-1-オン-2-イル-エチル-、テトラリニル-メチル-、テトラ
リニル-エチル-、フルオレニル-メチル-、フルオレニル-エチル-、ジヒドロナフタリニル
-メチル-、ジヒドロナフタリニル-エチル-、又は(4-シクロヘキシル)-フェニル-メチル-
、(4-シクロヘキシル)-フェニル-エチル-。
表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例え
ばC1-4アルキレン部分を介して結合されているヘテロアリール残基を意味する。-アルキ
ルヘテロアリールの例は、-メチルヘテロアリール及び-エチルヘテロアリール(例えば、
ヘテロアリールエチ-1-イル-及びヘテロアリールエチ-2-イル-)を含む。-アルキルヘテロ
アリール基の具体例は、ピリジニルメチル-、N-メチル-ピロール-2-メチル-N-メチル-ピ
ロール-2-エチル-、N-メチル-ピロール-3-メチル-、N-メチル-ピロール-3-エチル-、2-メ
チル-ピロール-1-メチル-、2-メチル-ピロール-1-エチル-、3-メチル-ピロール-1-メチル
-、3-メチル-ピロール-1-エチル-、4-ピリジノ-メチル-、4-ピリジノ-エチル-、2-(チア
ゾール-2-イル)-エチル-、2-エチル-インドール-1-メチル-、2-エチル-インドール-1-エ
チル-、3-エチル-インドール-1-メチル-、3-エチル-インドール-1-エチル-、4-メチル-ピ
リジン-2-メチル-、4-メチル-ピリジン-2-イル-エチル-、4-メチル-ピリジン-3-メチル-
、4-メチル-ピリジン-3-エチル-を含む。
表現「-アルキル(アリール)2」は、特に限定しない限りは、2個のアリール残基、例え
ばジフェニルメチル-により置換されているアルキル基(例えばC1-4アルキル基)を意味す
る。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)及び臭素(Br)を含む。
(立体異性体：)
主張された化合物の全ての可能性のある立体異性体が、本発明に含まれる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、従ってこれらはエナンチ
オマーとして存在し得る。本化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、これらは加え
てジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、
本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
(立体異性体の調製及び単離：)
本発明の化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は
、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離されてよい。本化合物は、ラセミ
体の形状で調製されるか、又は個別のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成によるか
もしくは分割によるかのいずれかにより、調製されてよい。本化合物は、例えば、(-)-ジ
-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸のような光学活性のあ
る酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再
生などの、標準技術により、それらの成分エナンチオマーに分割されてよい。本化合物は
、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる
分離及びキラル補助基の除去により、分割されてもよい。あるいは本化合物は、キラルHP
LCカラムを用い、分割されてよい。
(医薬として許容し得る塩：)
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形の化合物の間の密接な関係を考慮し、化合物
がこの文脈において言及される限りは、対応する塩又は溶媒和物も、但しその状況下で可
能又は適切であることを条件とし、意図されている。
式(I)の化合物の塩及び溶媒和物並びに医薬品中での使用に適しているそれらの生理的
に機能する誘導体は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得るようなものであ
る。しかし、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物
は、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の調製にお
ける中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
本発明に適した塩は、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されたものを含む。医薬
として許容し得る酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン
酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、
スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、
グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
アリールスルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカ
ルバリル酸、ケイヒ酸、置換ケイヒ酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシ又はハロ置
換されたケイヒ酸、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む)、アスコルビン酸、オレイ
ン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)
、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安
息香酸、2-もしくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベ
ンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸、過塩素酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、サリチル酸、サッカリン酸及びトリフルオロ酢酸から形成されたものを含む。
医薬として許容し得る塩基付加塩は、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムのものの
ようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのもののようなアルカリ土類金属塩
、並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩を含
む。本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形の全ては、本発明の範囲により
包含されることが意図されている。
(多形結晶形：)
更に本化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、かつそのようなものは、
本発明に含まれることが意図されている。加えて一部の本化合物は、水と(すなわち水和
物)又は一般的有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発
明の範囲内に包含されることが意図されている。それらの塩を含む本化合物は同じく、そ
れらの水和物の形で得られるか、又はそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含むことが
できる。
(プロドラッグ：)
本発明は更に、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのよう
なプロドラッグは、所望の治療的活性化合物へインビボにおいて容易に転換可能である化
合物の官能基誘導体(functional derivative)であろう。従ってこれらの場合、本発明の
治療法で、用語「投与する」は、1種以上の主張された化合物のプロドラッグ型であるが
、被験者への投与後に前述の特定された化合物へインビボで転換する型による、説明され
た様々な障害の治療を包含している。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の通常の
手順は、例えば、H. Bundgaard編集の文献「プロドラッグデザイン(Design of Prodrugs)
」(Elsevier、1985年)に説明されている。
(保護基：)
本発明の化合物の調製プロセスの間に、関心のある任意の分子上の感応性のある基又は
反応基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。これは、J.F.W. McOmie編
集の文献「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry」」(Plen
um Press、1973年)；並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における
保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons、1991年)に説
明されているもののような、通常の保護基により実現することができ、これらの文献は引
用により本明細書中に完全に組み込まれている。これらの保護基は、都合の良い引き続き
の工程において、当該技術分野において公知の方法を用い除去することができる。
本明細書において使用される用語「組成物」は、治療的有効量の主張される化合物を含
有する製品に加え、主張される化合物の組み合わせから直接又は間接に生じた任意の製品
を包含することが意図されている。
(ガレン製剤のための担体及び添加剤：)
従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な
担体及び添加剤は、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤
、着色剤などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口
調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤
、結合剤、崩壊剤などを含んでよい。
前述の混合物へ添加することができる担体は、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味
料、甘味料、保存剤、コーティング、崩壊剤、色素及び着色剤を含むが、これらに限定さ
れるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。
ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピ
ランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ
エチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレ
ンオキシドポリリシンを含むことができる。更に、本発明の化合物は、薬物の制御放出を
実行する上で有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸(polyactic acid)
、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセ
タール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両
親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモ
ロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又は
オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるもので
はない。
崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを
含むが、これらに限定されるものではない。
(発明の概要)
本発明に従い、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はそれらの
医薬として許容し得る塩、多形体もしくは溶媒和物が提供される：
Figure 2013237688
 (式中、R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロア
リール又は-アルキルヘテロアリールを表し；
R2は、水素；ハロゲン；アルケニル；アルキニル；-アルケニルアリール；-アルケニルヘ
テロアリール；ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(
O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、アルキル；アル
キル、ハロゲン、ハロアルキル-、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH
及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、カルボシ
クリル；-アルキルカルボシクリル；-アルキルヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリー
ル；1個以上のアルキル基により任意に置換された、ヘテロシクリル；-アルキルアリール
；-アルキル(アリール)2、-アルキルヘテロアリール；-アリール-ヘテロアリール；ヘテ
ロシクリル-アリール-；-アリール-アリール；-ヘテロアリール-アリール；-ヘテロアリ
ール-ヘテロアリール、及び-C(O)R4を表し；
R3は、ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルキル、-C(O)OH及び-C(
O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換された、アルキル；アリール
；ヘテロアリール；-C(O)R5を表し；
R4及びR5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテ
ロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-アルキルカルボシクリル及び-アルキル
ヘテロシクリルを独立して表し、
但し、R1がイミダゾリル、-カルボシクリル-イミダゾリル、-アルケニル-イミダゾリル
又は-アルキル-イミダゾリルである場合、R3は-C(O)R5ではないことを条件とする。)。
本発明の化合物は、グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)及びQC-様酵素の阻害薬
として作用する。
(発明の詳細な説明)
本発明に従い、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はそれらの
医薬として許容し得る塩、多形体もしくは溶媒和物が提供される：
Figure 2013237688
 (式中、R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロア
リール又は-アルキルヘテロアリールを表し；
R2は、水素；ハロゲン；アルケニル；アルキニル；-アルケニルアリール；-アルケニルヘ
テロアリール；ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、
-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、
アルキル、又はカルボシクリル；-アルキルカルボシクリル；-アルキルヘテロシクリル；
アリール；ヘテロアリール；1個以上のアルキル基により任意に置換された、ヘテロシク
リル；-アルキルアリール；-アルキル(アリール)2、-アルキルヘテロアリール；-アリー
ル-ヘテロアリール；ヘテロシクリル-アリール-；-アリール-アリール；-ヘテロアリール
-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール、及び-C(O)R4を表し；
R3は、ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルキル、-C(O)OH及び-C(
O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換された、アルキル；アリール
；ヘテロアリール；-C(O)R5を表し；
R4及びR5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテ
ロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-アルキルカルボシクリル及び-アルキル
ヘテロシクリルを独立して表し、
但し、R1がイミダゾリル、-カルボシクリル-イミダゾリル、-アルケニル-イミダゾリル
又は-アルキル-イミダゾリルである場合、R3は-C(O)R5ではないことを条件とする。)。
US 2003/0149081 A(ZOUら)に開示されている、下記の化合物は、式(I)の範囲から除外
されてよい：
Figure 2013237688
WO 2007/008541 A(KALYPSIS社)に開示されている、下記の化合物は、式(I)の範囲から
除外されてよい：
Figure 2013237688
WO 2006/076009 A(PARATEK PHARMACEUTICALS社)に開示されている、下記の化合物は、
式(I)の範囲から除外されてよい：
Figure 2013237688
ARKIVOC, 2006, P224-255に開示されている、下記の化合物は、式(I)の範囲から除外さ
れてよい：
Figure 2013237688
前記R1がヘテロアリールを表す場合、例は、単環(例えば、5及び6員)及び二環(例えば
、9及び10員、特に9員)のヘテロアリール環、特に窒素原子(例えば、1又は2個の窒素原子
)を含む環である。好適な二環式ヘテロアリール環は、1又は2個の窒素原子を含む、9-員
のヘテロアリール環、特に1又は2個の窒素原子を含む5-員環に縮合されたベンゼン環(例
えば、1H-ベンゾイミダゾリル)である。最も好適には結合部位は、ベンゼン環を介し、例
えばこの基は、1H-ベンゾイミダゾール-5-イルである。前述のヘテロアリール基は、非置
換であってよいか(これはより典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、MeなどのC
1-4アルキル)、アルコキシ-(例えば、OMeなどのC1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、
F)から選択される1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。
前記R1が-カルボシクリル-ヘテロアリールを表す場合、カルボシクリルの例は、シクロ
アルキル(例えば、シクロヘキシル)及びシクロアルケニル(例えば、シクロヘキセニル)を
含み、ヘテロアリール基の例は、単環(例えば、5及び6員、特に5員)の環、特に窒素原子
、例えば、1又は2個の窒素原子を含む環を含む。前述のヘテロアリール基は、非置換であ
ってよいか(これはより典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、MeなどのC1-4ア
ルキル)、アルコキシ-(例えば、OMeなどのC1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)か
ら選択される1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。好適なヘテロ
アリール基は、イミダゾール-1-イルである。-カルボシクリル-ヘテロアリール基の例は
、3-イミダゾール-1-イル-シクロヘキシル-である。
前記R1が-アルケニルヘテロアリール、例えばC2-6アルケニルヘテロアリールを表す場
合、アルケニルの例は、C2-6アルケニル、特にC2-4アルケニル、特にプロペニルを含み、
ヘテロアリール基の例は、単環(例えば、5及び6員、特に5員)の環、特に窒素原子、例え
ば、1又は2個の窒素原子を含む環を含む。前述のヘテロアリール基は、非置換であってよ
いか(これはより典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、MeなどのC1-4アルキル)
、アルコキシ-(例えば、OMeなどのC1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)から選択さ
れる1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。好適なヘテロアリール
基は、イミダゾリル、特にイミダゾール-1-イルである。-アルケニルヘテロアリール基の
例は、3-イミダゾール-1-イル-プロパ-2-エニル-である。
前記R1が-アルキルヘテロアリール、例えばC1-6アルキルヘテロアリールを表す場合、
アルキルの例は、C1-6アルキル、特にC2-4アルキル、特にプロピルを含み、ヘテロアリー
ル基の例は、単環(例えば、5及び6員、特に5員)の環、特に窒素原子、例えば、1又は2個
の窒素原子を含む環を含む。前述のヘテロアリール基は、非置換であってよいか(これは
最も典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、MeなどのC1-4アルキル)、アルコキ
シ-(例えば、OMeなどのC1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)から選択される1個以
上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。好適なヘテロアリール基は、イミ
ダゾール-1-イルである。特に好適な-アルキルヘテロアリール基は、3-イミダゾール-1-
イル-プロピル-である。
前記R1ヘテロアリール基の特定の例は、2又は3個の窒素原子を含む5-員環であり、この
環は、任意に例えば下記式により置換されてよい(例えば、特にメチル又は-C(NH)NH2など
の、1又は2個の基により)：
Figure 2013237688
前記R1ヘテロアリール基の別の例は、2個の窒素原子を含む9-員の二環式環であり、こ
の環は、任意に例えば下記式により置換されてよい：
Figure 2013237688
明らかに、先に示されたヘテロアリール基は、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-ア
ルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールなどの、より大きいR1官能基の一
部として存在してもよい。
前記R2がハロゲンを表す場合、例は、F、Cl、Brである。
前記R2がアルケニル、例えばC2-6アルケニルを表す場合、例は、ビニル、プロペニル(
すなわち、プロペン-1-イル又はプロペン-2-イル)、ブテニル(例えば、ブテン-1-イル又
はブテン-2-イル)、3-メチル-ブタ-1-エニル及びペンタ-1-エニル、特に3-メチル-ブタ-1
-エニル及びペンタ-1-エニルである。
R2が-アルケニルアリール、例えばC2-6アルケニルアリールを表す場合、例は、スチリ
ル(例えば、-スチリル及び-ビニルトリル)である。
前記R2がアルキル、例えばC1-6アルキルを表す場合、これは置換又は非置換であってよ
く、かつ分枝又は非分枝であってよい。非置換のアルキルの例は、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル(例えば、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル及
びヘキシルを含む。置換アルキルの例は、以下を含む：
ハロゲン、例えば1、2又は3個のハロゲン原子により置換されたアルキル、例えばクロロ
メチル又はトリフルオロメチル；
ヒドロキシルにより置換されたアルキル、例えばヒドロキシメチル及び1,2-ジヒドロキシ
-エチル；
-C(O)O-アルキル、例えば-C(O)O-C1-4アルキルにより置換されたアルキル、例えば-CH2C(
O)OMe、-CH2CH2C(O)OMe、-CH2C(O)OEt、-CH2CH2C(O)OEt；
-C(O)OHにより置換されたアルキル、例えば-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH；
アルコキシ-により置換されたアルキル、例えばC1-4アルコキシ(例えばメトキシ-により
置換されたアルキル、例えば-CH2OMe)；
-チオアルキルにより置換されたアルキル、例えばC1-4チオアルキル(例えば-チオメチル
により置換されたアルキル、例えば-CH2SMe)。
前記R2がカルボシクリルを表す場合、これは、置換又は非置換であってよい。非置換カ
ルボシクリルの例は、シクロアルケニル(例えば、シクロヘキサ-1-エニル、シクロヘキサ
-3-エニル)及びシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル)を含む。置換カルボシクリルの例は、以下によ
り置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニルを含む：
-ハロゲン(例えば、1、2又は3個のハロゲン原子、例えばクロロシクロヘキシル)；
-ヒドロキシル(例えば、ヒドロキシシクロヘキシル-及び3,4-ジヒドロキシ-シクロヘキシ
ル-)；
-C(O)O-アルキル、例えば、-C(O)O-C1-4アルキル(例えば、-C(O)OMe又は-C(O)OEtにより
置換されたシクロヘキシル)；
-C(O)OH(例えば、-C(O)OHにより置換されたシクロヘキシル)；
-アルコキシ-、例えば、C1-4アルコキシ(例えば、メトキシ-により置換されたシクロヘキ
シル、又はメトキシ-により置換されたシクロヘキセニル)；
-チオアルキル、例えば、C1-4チオアルキル(例えば、-チオメチルなどの-チオアルキルに
より置換されたシクロヘキシル)；
-ハロアルキル、例えば、C1-4ハロアルキル(例えば、-CF3などの-ハロアルキルにより置
換されたシクロヘキシル)；
-アルキル、例えば、C1-4アルキル、特にメチル(例えば、1又は2個のメチル基により置換
されたシクロヘキシル又はシクロヘキセニル、例えば2-メチル-シクロヘキシル-、2,3-ジ
メチルシクロヘキシル、2-メチル-シクロヘキセニル、2,3-ジメチル-シクロヘキセニル)
。
前記R2が-アルキルカルボシクリルを表す場合、例は、-C1-4アルキルカルボシクリル、
例えば-アルキルシクロアルキル(例えば、-メチルシクロヘキシル又は-エチルシクロヘキ
シル)及び-アルキルシクロアルケニル(例えば、-メチルシクロヘキセニル又は-エチルシ
クロヘキセニル)を含む。
前記R2が-アルキルヘテロシクリルを表す場合、例は、-C1-4アルキルヘテロシクリル、
例えば-メチルピペリジニル、-エチルピペリジニル、-メチル-2,4-ジヒドロピラン及び-
エチル-2,4-ジヒドロピランを含む。
前記R2がアリールを表す場合、これは、単環又は二環であってよいが、単環が適してい
る。特定の例は、フェニル(これは前述のように任意に置換されてよい)。言及され得る具
体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばメチル)及びアルコキシ-(例え
ば、メトキシ-、エトキシ-)から選択される、1個以上の、例えば1、2又は3個の基である
。置換フェニル基の例は、3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル-、3-フルオロ-フェニル-
、5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-、2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル-、2,3,5-トリフ
ルオロ-フェニル-、2,3-ジフルオロ-フェニル-、2,4-ジヒドロキシ-フェニル-、2,5-ジメ
チル-フェニル-、2-フルオロ-フェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル-、2-ヒドロ
キシ-フェニル-、3,4-ジクロロ-フェニル-、3,4-ジメチル-フェニル-、3,5-ビス-トリフ
ルオロメチル-フェニル-、3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル-、3,5-ジクロロ-2-ヒド
ロキシ-フェニル-、3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル-、3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェ
ニル-、3-クロロ-フェニル-、3-フルオロ-フェニル-、3-ヒドロキシ-フェニル-、4-クロ
ロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル-、4-ヒドロ
キシ-フェニル-、4-メトキシ-フェニル-、5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-、5-クロロ-2-
ヒドロキシ-フェニル-、m-トリル及びp-トリルを含む。更なる置換フェニル基の例は、2,
3-ジクロロフェニル-、2,4,5-トリフルオロフェニル-、2,4-ジクロロフェニル-、2-クロ
ロ-3,6-ジフルオロフェニル-及び2,6-ジフルオロフェニル-である。更なる置換アリール
の例は、2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル-である。あるいはR2は非置換フェニル又はナ
フチルを表し、特に非置換フェニルを表す。
前記R2がヘテロアリールを表す場合、例は、任意に置換されてよい、単環式環(例えば
、5又は6員環)及び二環式環(例えば、9又は10員環)である。5員環の例は、ピロリル(例え
ば、ピロール-2-イル)及びイミダゾリル(例えば、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-イミダ
ゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば1H-ピラゾール-3-イル)、フラニル(例えばフラン-2-
イル)、チアゾリル(例えばチアゾール-2-イル)、チオフェニル(例えば、チオフェン-2-イ
ル、チオフェン-3-イル)である。6員環の例は、ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル及
びピリジン-4-イル)である。言及され得る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ルキル(例えばメチル)、アルコキシ-(例えばメトキシ-)、-C(O)O-アルキル及び-C(O)OHか
ら選択される、1個以上の、例えば1、2又は3個の基である。置換された5員環の例は、4,5
-ジメチル-フラン-2-イル-、5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル-、5-メチル-フラン-2-
イル-、6-メチル-ピリジン-2-イル-及びフラン-2-カルボン酸である。置換された6-員環
の例は、1-オキシ-ピリジン-4-イル-である。9員環の例は、1Hインドリル(例えば、1H-イ
ンドール-3-イル、1H-インドール-5-イル)、ベンゾチオフェニル(例えば、ベンゾ[b]チオ
フェン-3-イル、特に2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)、ベンゾ[c][1,2,5]-オキサジアゾ
リル(例えばベンゾ[c][1,2,5]-オキサジアゾール-5-イル)、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾ
ール(例えばベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)である。10員環の例は、キノリニ
ル(例えば、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-8-イル)である。言及され得
る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばメチル)、アルコキシ-(例
えばメトキシ-)、-C(O)Oアルキル及び-C(O)OHから選択される、1個以上の、例えば1、2又
は3個の基である。置換された9-員環の例は、1-メチル-1H-インドール-3-イル、2-メチル
-1H-インドール-3-イル、6-メチル-1H-インドール-3-イルである。置換された10員環の例
は、2-クロロ-キノリン-3-イル、8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル、オキソ-クロメニル(例
えば4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)及び6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルである。
前記R2がヘテロシクリルを表す場合、ヘテロシクリルの例は、5及び6員の複素環式環を
含む。5-員複素環式環の例は、テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロ-フラン-3-イ
ルである。6-員環の例は、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2
-イルである。ヘテロシクリルは、置換又は非置換であってよい。1個以上のアルキル(例
えばMe)基により置換されたヘテロシクリルの例は、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-
イル及び2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イルを含む。
前記R2が-アルキルアリールを表す場合、例は、-C1-4アルキルアリール、例えばベンジ
ル及び2-フェニル-エチル-を含む。
前記R2が-アルキルヘテロアリールを表す場合、例は、-C1-4アルキルヘテロアリール、
例えば-メチル-ピリジン、-メチル-フラン、-メチル-チオフェン及び-メチル-ピロールを
含む。
前記R2が-アリールヘテロアリールを表す場合、例は、-(単環アリール)-(単環ヘテロア
リール)、例えばピリジニル-フェニル-、例えば4-ピリジン-2-イル-フェニル-を含む。
前記R2が-ヘテロアリール-アリールを表す場合、例は、-ピリジニル-フェニルを含む。
前記R2がヘテロシクリル-アリール-を表す場合、例は、4-ピロリジン-1 -イル-フェニ
ル-を含む。
前記R2が-アリール-アリールを表す場合、例は、-(単環アリール)-(単環アリール)、例
えば(4-フェニル)-フェニル及び4-(トリル)-フェニルを含む。
前記R2が-C(O)R4を表す場合、R4が存在し得るヘテロアリールの例は、ベンゾチオフェ
ン(例えば2-ベンゾ[b]チオフェン)、ピリジン(例えばピリジン-4-イル)、チオフェン(例
えばチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル)を含み；R4が存在し得るアルキルの例は、C
1-6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル(例えばn-ブチル
、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルを含み；R4が存在し得
るカルボシクリルの例は、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルを含み；R4が存在し得るアリールの例は、置換又は非置換の
アリール(例えば、フェニル又は4-クロロフェニル)を含み；R4が存在し得るヘテロアリー
ルの例は、置換又は非置換のヘテロアリール(例えばピリジニル)を含み；R4が存在し得る
ヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジニルを含み；R4が存在
し得る-アルキル-カルボシクリルの例は、-C1-4アルキル-カルボシクリル、例えば-メチ
ル-シクロヘキシル及び-エチル-シクロヘキシルを含み；R4が存在し得る-アルキル-ヘテ
ロシクリルの例は、-C1-4アルキル-ヘテロシクリル、例えば-メチル-ピペリジニル、-エ
チル-ピペリジニル、-メチル-2,4-ジヒドロピラン及び-エチル-2,4-ジヒドロピランを含
む。
前記R3がハロゲンを表す場合、例は、F、Cl、Brを含む。
前記R3がアルキル、例えばC1-6アルキルを表す場合、非置換のアルキルの例は、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル(例えば、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルを含む。置換アルキルの例は、ハロゲン、例え
ば1、2又は3個のハロゲン原子により置換されたアルキル、例えばクロロメチル又はトリ
フルオロメチル；ヒドロキシルにより置換されたアルキル、例えば、ヒドロキシメチル及
び1,2-ジヒドロキシ-エチル；-C(O)OHにより置換されたアルキル、例えば、-CH2C(O)OH、
-CH2CH2C(O)OH；アルコキシ-により置換されたアルキル(例えば、メトキシ-などのC1-4ア
ルコキシにより置換されたアルキル、例えば、-CH2OMe)；-チオアルキルにより置換され
たアルキル(例えば、-チオメチルなどのC1-4チオアルキルにより置換されたアルキル、例
えば、-CH2SMe)を含む。R3がアルキルを表す場合、これは非置換、特に例えばメチル又は
イソプロピルが適している。
前記R3がアリールを表す場合、特定の例は、任意に置換されたフェニルを含む。言及さ
れ得る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばメチル)及びアルコキ
シ(例えばメトキシ)から選択される、1個以上の、例えば、1、2又は3個の基である。置換
フェニル基の例は、3-ヒドロキシフェニル-及び4-ヒドロキシフェニル-を含む。あるいは
、R3は、非置換のフェニル又はナフチル、特に非置換のフェニルを表してよい。
前記R3がヘテロアリールを表す場合、例は、任意に置換されてよい単環式環(例えば、5
又は6員環)及び二環式環(例えば、9又は10員環)である。5員環の例は、ピロリル(例えば
、2-ピロリル)及びイミダゾリル、例えば1H-イミダゾール-2-イル又は1H-イミダゾール-4
-イル、ピラゾリル、例えば1H-ピラゾール-3-イル、フラニル(例えばフラン-2-イル)、チ
アゾリル(例えばチアゾール-2-イル)、チオフェニル(例えば、チオフェン-2-イル、チオ
フェン-3-イル)である。6員環の例は、ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル及びピリジ
ン-4-イル)である。言及され得る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(
例えばメチル)、アルコキシ-(例えばメトキシ-)、及び-C(O)OHから選択される、1個以上
の、例えば1、2又は3個の基である。置換された5員環の例は、4,5-ジメチル-フラン-2-イ
ル-、5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル-、5-メチル-フラン-2-イル、6-メチル-ピリジ
ン-2-イル-及びフラン-2-カルボン酸である。置換された6-員環の例は、1-オキシ-ピリジ
ン-4-イル-である。9員環の例は、1Hインドリル(例えば、1H-インドール-3-イル、1H-イ
ンドール-5-イル)、ベンゾチオフェニル(例えば、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、特に2-
ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)、ベンゾ[c][1,2,5]-オキサジアゾリル(例えばベンゾ[c][1
,2,5]-オキサジアゾール-5-イル)、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール(例えばベンゾ[c][1
,2,5]チアジアゾール-5-イル)である。10員環の例は、キノリニル(例えば、キノリン-3-
イル、キノリン-4-イル、キノリン-8-イル)及びオキソ-クロメニル(例えば、4-オキソ-4H
-クロメン-3-イル)である。言及され得る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ルキル(例えばMe)、アルコキシ(例えばメトキシ)、-C(O)Oアルキル及び-C(O)OHから選択
される、1個以上の、例えば1、2又は3個の基である。置換された9-員環の例は、1-メチル
-1H-インドール-3-イル、2-メチル-1H-インドール-3-イル、6-メチル-1H-インドール-3-
イルである。10員環の例は、2-クロロ-キノリン-3-イル、8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル
、及び6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルである。
前記R3が-C(O)R5を表す場合、R5が存在し得るヘテロアリールの例は、ベンゾチオフェ
ン(例えば2-ベンゾ[b]チオフェン)、ピリジン(例えばピリジン-4-イル)、チオフェン(例
えばチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル)を含み；R5が存在し得るアルキルの例は、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル(例えばn-ブチル、iso-ブチル
、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル、ヘキシルのようなC1-6アルキルを含み；R5が存
在し得るカルボシクリルの例は、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み；R5が存在し得るアリールの例は、置換又は非
置換のアリール(例えば、フェニル又は4-クロロフェニル)を含み；R5が存在し得る-アル
キルヘテロアリールの例は、-C1-4アルキルヘテロアリール(例えば-C1-4アルキルピリジ
ニル)を含み；R5が存在し得る-アルキルアリールの例は、-C1-4アルキルアリール(例えば
ベンジル)を含み；R5が存在し得るヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、モルホリニル
又はピペリジニルを含み；R5が存在し得る-アルキル-カルボシクリルの例は、-C1-4アル
キル-シクロアルキル、例えば-メチル-シクロヘキシル及び-エチル-シクロヘキシルを含
み；R5が存在し得る-アルキル-ヘテロシクリルの例は、-C1-4アルキルヘテロシクリル、
例えばアルキル-ピペリジニル(例えば、-メチル-ピペリジニル、-エチル-ピペリジニル)
、-アルキル-ジヒドロピラン(例えば、-メチル-2,4-ジヒドロピラン及び-エチル-2,4-ジ
ヒドロピラン)を含む。
好適には、R1は、ヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールを表す。一実施態様に
おいて、R1は、-アルキルヘテロアリールを表す。別のより好ましい実施態様において、R
1は、ヘテロアリールを表す。更に好適には、R1は、二環式ヘテロアリール、特に9-員の
二環式ヘテロアリールを表す。より好適には、R1は、二環式ヘテロアリール環システム、
特に1個以上の(例えば、1又は2個、好適には1個、より好適には2個)の窒素原子を含む5員
のヘテロアリール環に縮合したフェニル環を表す。R1が二環式ヘテロアリールを表す場合
、好ましくはヘテロアリール基はS原子を含まない。R1が5-員のヘテロアリール環に縮合
したフェニル環を表す場合、好ましくはR1は、フェニル環を介して式(I)のコアへ連結さ
れる。好適にはR1は、非置換のヘテロアリールを表す。特に、R1は好適には、1H-ベンゾ
イミダゾリル、特に1H-ベンゾイミダゾール-5-イルを表す。
好適には、R2は、水素；アルケニル；-アルケニルアリール；ハロゲン、ヒドロキシル
及び-C(O)OHから選択される1個以上の基により任意に置換されてよいアルキル；アリール
；カルボシクリル；ヘテロアリール；1個以上のアルキル(例えばMe)基により任意に置換
されてよいヘテロシクリル；-アルキルアリール；-アルキルヘテロアリール；-アリール-
ヘテロアリール；-ヘテロシクリルアリール；及び、C(O)R4を表す。
より好適には、R2は、アリール、ヘテロアリール、アリール-ヘテロアリール、又は1個
以上のアルキル(例えばMe)基により任意に置換されてよいヘテロシクリル、特にアリール
(例えば任意に置換されたフェニル)、又はヘテロアリール、特にアリールを表す。
本発明の一実施態様において、R2は、アリール、特に単環式アリール(例えば任意に置
換されたフェニル)を表す。R2がアリールを表す場合、R2は好ましくは、置換フェニル、
例えば1個以上のハロゲン原子、例えば2又は3個のハロゲン原子、例えば少なくとも1個の
F原子、例えば2もしくは3個のF原子又は1個のF原子及び1個のBr原子又はそうでなければ2
個のCl原子により置換されたフェニルである。別の本発明の実施態様において、R2は、ヘ
テロアリール、例えば単環式ヘテロアリール、あるいは二環式ヘテロアリール(例えば、
単環式ヘテロアリールへ縮合されたフェニル)を表す。第三の実施態様において、R2は、
ヘテロシクリルを表し、これは任意に置換されてよい。R2が1個以上のアルキル(例えばMe
)基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、この環は好適には、3〜7個の環
員を有する単環であり、ここでこれらの1、2又は3個はヘテロ原子である。好適には、ヘ
テロシクリルは、酸素-含有環システム、特に2個の非隣接酸素原子を含む環を表す。好適
には、ヘテロシクリルは、4〜6員の環、特に5-員の環である。R2が1個以上のアルキル基
により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、好適にはR2は、2,2-ジメチル-1,3-
ジオキソラン-4-イル又は2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イルを表す。
好適には、R3は、ハロゲン；チオアルキル及び-C(O)OHから選択される1個以上の基によ
り任意に置換されたアルキル；アリール；ヘテロアリール及び-C(O)R5、より好適にはハ
ロゲン；チオアルキルにより任意に置換されたアルキル；アリール；ヘテロアリール；及
び、-C(O)R5である。より好適には、R3は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は-
C(O)R5、特にアリール(例えば任意に置換されたフェニル)、ヘテロアリール、又は-C(O)R
5を表す。
一実施態様において、R3は、ハロゲン；チオアルキル及び-C(O)OHから選択される1個以
上の基により任意に置換されたアルキル；アリール及びヘテロアリール、より好適にはロ
ゲン；チオアルキルにより任意に置換されたアルキル；アリール及びヘテロアリールを表
す。より好適には、R3は、アルキル、アリール又はヘテロアリール、特にアリール(例え
ば任意に置換されたフェニル)又はヘテロアリールを表す。
本発明の一実施態様において、R3は、アルキル、好適にはメチル又はイソプロピルを表
す。本発明の第二の実施態様において、R3は、アリール、特に任意に置換されたフェニル
を表す。例えばR3は、フェニル又は3-ヒドロキシ-フェニルを表す。別の本発明の実施態
様において、R3は、ヘテロアリール、好適には二環式ヘテロアリールを表す。特に、R3は
、10-員の二環式環、特に1個以上の窒素原子を含む10-員の複素環システム、例えばイン
ドリル、特に1H-インドール-3-イルを表す。第四の実施態様において、R3は、C(O)R5を表
す。
好適には、R4は、アルキル又はカルボシクリル、特にアルキル(例えばC1-6アルキル)又
はシクロアルキル(例えばC3-6シクロアルキル)、特にC1-4アルキル又はシクロプロピルを
表す。最も好適には、R4は、アルキル、例えばC1-4アルキル、特にプロピルを表す。
好適には、R5は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル(例えばシクロアルキル)
を表す。より好適には、R5は、アルキル又はカルボシクリル、特にアルキル(例えばC1-6
アルキル)又はシクロアルキル(例えばC3-6シクロアルキル)、特にC1-4アルキル(例えばC2
-4アルキル又はあるいはメチル)又はシクロプロピルを表す。ひとつの好ましい実施態様
において、R5は、シクロプロピルを表す。別の好ましい実施態様において、R5は、メチル
を表す。更に好ましい実施態様において、R5は、-ブチルを表す。別の好ましい実施態様
において、R5は、3-メチル-ブチル-を表す。あるいは好適にはR5は、アリール、例えば、
任意に置換されたフェニル(例えば非置換のフェニル)を表す。
関心対象の化合物のセットは、実施例26、62、68、76、77、78、85、86、89、93、95、
97、99、104、106、107、110、112、114、120、121、122、123、127、128、135、136、13
8、143、144、147、148、150、151、154、155、156、157、158、159、162、163、165、16
7、169、173、175、176、177、179、180、181、182、183、184、187、191、192、193、19
4、195、196、197、198、199、200、202、203、204、209、210、213、216、217、218、21
9、225、228、229、230、232、238、240、241、245、249、256、260、269、277、287、30
0、327、350、352、360、368、376、387、390、391、398、403、420、421、422、423、42
6、428、437、440、445、446、457、466、467、468及び471により規定されている。
特に関心のある化合物のセットは、実施例256、269、277、287、300、327、350、352、
368、376、387、403、420、421、422、426、437、440、445、446及び457に規定されてい
る。
本発明の化合物は、1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンとピロリジン-2,3-ジオンの間で、
ケト-エノール-互変異性化を受ける。
Figure 2013237688
従って、式(I)の化合物の両方の互変異性体、ケト及びエノール互変異性体は、本発明
に包含される。
先に条件付けた(proviso above)化合物は、WO 2005/027882に開示されており、例えば
、式2、21及び22の化合物である。WO 2005/027882は、該化合物を、炎症-誘導した及び／
又は免疫-媒介した骨量減少の予防又は治療のための11-β-HSD-1型及び／又は2型阻害薬
として開示している。
更に本発明は、式(I)の化合物又はそれらの保護された誘導体の調製プロセスを提供し
、これは式(II)の化合物：
Figure 2013237688
 又は、それらの保護された誘導体(式中、R1及びR2は、先に規定されている。)の、式(III
)の化合物：
Figure 2013237688
 又はそれらの保護された誘導体(式中、R3は、先に規定されており、かつLは脱離基である
。)との反応を含む。これらの試薬は、典型的には、極性プロトン性有機溶媒(例えば、エ
タノールなどのアルコール)中で、上昇した温度(例えば50℃)で一緒にされる。好適な脱
離基Lは、アルコール(すなわち、式(III)の化合物はエステルである)を含み、例えばLは
アルコキシ(例えばメトキシ又はエトキシ)又はアリールアルコキシ(例えばベンジルオキ
シ)を表す。別の脱離基Lは、-OC(O)R(すなわち、式(III)の化合物は無水物である)を表し
、例えばここでRは、アルキル又はアリールアルキルを表す。
式(II)の化合物又はそれらの保護された誘導体は、式(IV)の化合物：
Figure 2013237688
 又はそれらの保護された誘導体(式中、R2は、先に規定されている。)の、式(V)の化合物
：
Figure 2013237688
 又はそれらの保護された誘導体(式中、R1は、先に規定されている。)との、好適なイミン
-形成反応条件下での反応により調製されてよい。好適な条件は、これらの試薬を、周囲
温度又は上昇した温度で、極性プロトン性溶媒中で一緒にすることを含む。
式(I)の化合物を調製する好適な方法において、式(II)の化合物は、その場で調製され
、(III)との更なる反応の前には単離されない。
式(III)、(IV)及び(V)の化合物は、公知であるか、又はそれ自身公知の常法により調製
することができる。
(治療的用途)
哺乳類におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42
)、(11-40及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7
、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルキン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln
5]-サブスタンスP(5-11)及びペプチドQYNADである。更なる詳細については、表1を参照さ
れたい。これらの化合物及び／又は本発明の組み合わせ及び少なくとも1種のQC(EC)阻害
薬を含有する医薬組成物は、QC活性の変調により治療することができる状態の治療に有用
である。
表1：最終のpGluへ環化される傾向があるN-末端グルタミン残基を持つ生理活性ペプチド
のアミノ酸配列
Figure 2013237688
Figure 2013237688
Figure 2013237688
Figure 2013237688
Figure 2013237688
Figure 2013237688
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11及び22位に認められる。それらの中で
、22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への変異(アミロイド前駆体タンパク質APP 6
93、Swissprot P05067に対応)は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス変異とし
て説明されている。
3、11及び／又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロ
イドβ-ペプチド1-40(42/43)よりも、より細胞毒性があり、かつより疎水性であることが
説明されている(Saido T.C.の論文、2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429)。
複数のN-末端変種、例えばAβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)及びAβ(11-42)は、β-
セクレターゼ酵素である異なる部位でのβ-位アミロイド前駆体タンパク質-切断酵素(BAC
E)によるか (Huse JT.らの論文、2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284)、及び／
又は完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)からのアミノペプチダーゼもしくはジペプチ
ジルアミノペプチダーゼプロセシングにより、作製することができる。全ての場合におい
て、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒される。
経上皮輸送細胞(transepithelial transducing cell)、特にガストリン(G)細胞は、胃
酸分泌を、胃内の食品到達と調和させる。最近の研究は、複数の活性生成物が、ガストリ
ン前駆体から形成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存在
することを示した。生合成前駆体及び中間体(プロガストリン及びGly-ガストリン)は、増
殖因子と推定され；それらの生成物であるアミド化されたガストリンは、上皮細胞増殖、
酸生成する壁細胞及びヒスタミン分泌するエンテロクロマフィン様(ECL)細胞の分化、並
びにECL細胞におけるヒスタミン合成及び貯蔵に関連した遺伝子の発現、更には酸分泌の
急性の刺激を調節する。ガストリンは同じく、上皮増殖因子(EGF)ファミリーの一員の生
成を刺激し、これは次に壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の成長は刺激する。十二
指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことがわかっているヘリコバクターピロリに感染し
た被験者において、血漿ガストリン濃度は上昇する(Dockray, G.J.の論文、1999 J Physi
ol 15 315-324)。
ペプチドホルモンガストリンは、幽門洞G細胞から放出され、CCK-2受容体を介し、酸分
泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することがわかっている。動
員されたヒスタミンは、壁細胞上に局在したH(2)受容体に結合することにより、酸分泌を
誘導する。最近の研究は、ガストリンは、その完全にアミド化された型又はより少なくプ
ロセシングされた型(プロガストリン及びグリシル化ガストリン(glycine-extended gastr
in))の両方も胃腸管の増殖因子であることを示唆している。アミド化されたガストリンの
主要な栄養作用は、胃の酸分泌粘膜に関してであり、ここでこれは胃幹細胞及びECL細胞
の増殖の増加を引き起こし、結果的に壁細胞及びECL細胞の体積の増加を生じることは確
立されている。他方で、より少なくプロセシングされたガストリン(例えばグリシル化ガ
ストリン)の主要な栄養標的は、結腸粘膜であるように見える(Koh, TJ.及びChen, D.の論
文、2000 Regul Pept 9337-44)。
ニューロテンシン(NT)は、精神分裂病において誤調節されることが先に明らかにされた
、神経伝達物質系を特異的に変調する精神分裂病の病態生理に関与した神経ペプチドであ
る。脳脊髄液(CSF)NT濃度が測定された臨床試験は、分裂病患者のサブセットのCSF NT濃
度の低下が、有効な抗精神病薬治療により回復したことを明らかにした。抗精神病薬の作
用機序におけるNTシステムの関与と調和した考えられ得る証拠も存在する。中枢性に投与
されたNTの行動的及び生化学的作用は、全身性に投与された抗精神病薬の作用に極めて類
似しており、かつ抗精神病薬は、NT神経伝達を増強した。この知見の結びつけは、NTは内
在性抗精神病薬として機能するという仮説に繋がる。更に定型又は非定型抗精神病薬は、
黒質線条体及び中脳辺縁系ドパミン末端領域におけるNT神経伝達を示差的に変更し、かつ
これらの作用は、各々の副作用の易罹病性及び有効性を予測する(Binder, E. B.らの論文
、2001 Biol Psychiatry 50 856-872)。
受精促進ペプチド(FPP)は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)に関連したトリペプ
チドであり、これは精漿中に認められる。最近インビトロ及びインビボにおいて得られた
証拠は、FPPは、精子受精能の調節において重要な役割を果たすことを示した。詳細には
、FPPは最初に、受精していない(受精能未獲得の)精子を「スイッチを入れる」よう刺激
し、より迅速に受精するようにするが、次に受精能獲得を停止し、その結果精子は、自然
誘発的な先体の喪失を受けず、従って受精能を失わない。これらの反応は、アデニリルシ
クラーゼ(AC)/cAMPシグナル伝達経路を調節することがわかっているアデノシンにより模
倣され及び事実上増強される。FPP及びアデノシンの両方は、受精能未獲得の細胞におい
てcAMP生成を刺激するが、受精能獲得細胞においてはこれを阻害することが示されており
、FPP受容体は何らかの形でアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を
実現している。これらの事象は、一部は最初の「スイッチを入れる」際に重要であり、他
は恐らく先体反応それ自身に関与しているような、様々なタンパク質のチロシンリン酸化
状態に影響を及ぼす。カルシトニン及びアンジオテンシンIIも精漿中に認められるが、こ
れらはインビトロにおいて受精能未獲得の精子に対し類似した作用を有し、かつFPPに対
する反応を増強することができる。これらの分子は、インビボにおいて同様の作用を有し
、受精能を刺激しかつその後維持することにより、受胎率に影響を及ぼす。FPP、アデノ
シン、カルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はそれらの受容体の
欠損のいずれかが、男性不妊に寄与している(Fraser, L. R.及びAdeoya-Osiguwa, S. A.
の論文、2001 Vitam Horm 63, 1-28)。
CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18及びフラクタルキンは、骨髄前駆細胞の増殖の抑制、
新生物形成、炎症性宿主反応、癌、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、血管
炎、体液性及び細胞性免疫反応、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症性腸疾患、
再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリング、心不
全、臓器移植後の動脈疾患及び静脈移植血管の不全などの、病態生理学的状態において重
要な役割を果たす。
最近B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス及びメラノーマに対する細胞傷害性Tリンパ球ペプ
チド-ベースのワクチンがいくつか、臨床試験において研究された。単独で又は他の腫瘍
抗原と組み合わせた、ひとつの興味深いメラノーマワクチン候補は、デカペプチドELAで
ある。このペプチドは、N-末端グルタミン酸を伴う、Melan-A/MART-1抗原免疫優性ペプチ
ドアナログである。グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基に加え、グルタミン
のアミノ基及びγ-カルボキシアミド基は、容易に縮合し、ピログルタミン酸誘導体を形
成することが報告されている。この安定性の問題点を克服するために、薬理学的特性を失
うことなく、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の代わりにピログルタミン酸を持つ、医
薬として興味深いいくつかのペプチドが、開発されている。残念ながらELAと比べ、ピロ
グルタミン酸誘導体(PyrELA)及び同じくN-末端にアセチル-キャップが付いた誘導体(AcEL
A)は、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)活性を誘起することに失敗した。PyrELA及びAcELAには
明らかに小さい修飾が導入されたにもかかわらず、これらふたつの誘導体は、恐らく、特
異的主要組織適合遺伝子複合体クラスIに関して、ELAよりもより低い親和性を有するであ
ろう。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形成は避けなけばなら
ない(Beck A.らの論文、2001, J Pept Res 57(6):528-38)。
オレキシンAは、恐らくこれらの相補的恒常性維持機能の複雑な行動的及び生理的反応
の調整により、食物摂取及び睡眠-覚醒の調節において重要な役割を果たす神経ペプチド
である。これは、エネルギー代謝、自律神経機能、ホルモン平衡の恒常性調節、及び体液
の調節においても役割を果たす。
最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で、
健常者と比べ、上昇したレベルのペンタペプチドQYNADが同定された(Brinkmeier H.らの
論文、2000, Nature Medicine 6, 808-811)。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD
)の作用機序に関する文献には、特に中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関連している、
軸索機能障害の促進を生じるナトリウムチャネルとの相互作用及びそのブロックにおける
QYNADの有効性において、大きな矛盾が存在する。しかし最近になって、QYNADではなく、
その環化されたピログルタミン酸型pEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルを
ブロックし、軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネル
は、髄鞘形成された軸索において高密度で発現し、哺乳類の脳及び脊髄内で軸索に沿った
活動電位の伝達という必須の(obligatory)役割を果たす。従ってこれらは、炎症性自己免
疫疾患、特に多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害
の病態生理のいくつかの面に関与していることが、推測される。
更にQYNADは、酵素グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)の基質であり、これは同
じく哺乳類の脳、特にヒト脳内に存在する。グルタミニルシクラーゼは、pEYNADのその前
駆体QYNADからの形成を効果的に触媒する。
従って本発明は、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デン
マーク型認知症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバ
クターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン
症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分
裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウ
マチ、アテローム性動脈硬化症、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及
び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神
経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候
群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患を予防又は緩和又
は治療するための医薬品の調製のための式(I)の化合物の使用を提供する。
更に、本発明の化合物を哺乳類へ投与することにより、骨髄前駆細胞の増殖を刺激する
ことが可能である。
加えて、本発明のQC阻害薬の投与は、男性不妊の抑制を導くことができる。
好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化症
及び多発性硬化症を治療するための、他の作用物質と併用する、QC(EC)活性の阻害薬の使
用を提供する。
本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物の治療的有効量を、哺乳類、好ましくはヒト
へ投与することを含む、前述の疾患を治療する方法も提供する。
最も好ましくは、該方法及び対応する使用は、少なくとも1種の式(I)の化合物の治療的
有効量を、哺乳類、好ましくはヒトへ投与することを含む、軽度認識障害、アルツハイマ
ー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群、パーキンソン病
及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のためである。
更に好ましくは、本発明は、関節リウマチ又はアテローム性動脈硬化症の治療のための
、治療法及び対応する使用を提供する。
更に好ましくは、本発明は、膵炎及び再狭窄の治療のための、治療法及び対応する使用
を提供する。
(医薬組み合わせ：)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害薬を、向知性薬、神経
保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬
、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少
なくとも1種の他の作用物質と任意に組み合わせて含有する、組成物、好ましくは医薬組
成物を提供する。
最も好ましくは、該QC阻害薬は、本発明の式(I)の化合物である。
より詳細には、前述の他の作用物質は、PEP-阻害薬、LiCl、ジペプチジルアミノペプチ
ダーゼの阻害薬、好ましくはDP IV酵素又はDP IV-様酵素の阻害薬；アセチルコリンエス
テラーゼ(ACE)阻害薬、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害薬、γセクレターゼの
阻害薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害薬、T
NFα阻害薬、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、シグマ
-1受容体阻害薬、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグ
レン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 20
8、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、デ
ィフリン(Differin)(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリッ
クス-メタロプロテイナーゼ-阻害薬(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブ
ラスチン(trophoblastin))及びSAIK-MSからなる群から選択される。
更に前述の他の作用物質は、β-アミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害薬、MCP
-1アンタゴニストからなる群より選択されてよい。
更に他の作用物質は、例えば、以下からなる群から選択される、抗不安薬又は抗うつ薬
であってよい：
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム
、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸、ロラゼパ
ム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチ
ン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ド
キセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドスピロン(tandopsirone)、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン
、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
更なる実施態様において、他の作用物質は、例えば、以下からなる群から選択される、
多発性硬化症治療薬である：
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MN
A-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279へ合成)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗-顆粒球-マクロファージコロニー-刺激因子(GM-CSF)モノク
ローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX4
0抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabへ合成)、
ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacへ合成)、J-695、プリリキシマブ(Cent
ara、CEN-000029、cM-T412へ合成)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチキュロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、Alfaferone、ヒトαインターフェロン(Omniferon、Al
pha Leukoferonへ合成)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、インターフェロンβ-1a様Avonex、Betron(レ
ビフ)、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパ
ク質、組み換えインターフェロンβ-1b様ベタセロン、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、環状
ペプチド様ZD-7349、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症-特異的自己抗原をコードしているプラスミド及びサイトカインをコー
ドしているプラスミド、例えば、BHT-3009；
l)TNF-αの阻害薬、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuse
へ合成)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001へ合成)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害薬、
q)カテプシンK阻害薬、
r)ニューロン-ターゲティング膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来の
カルパイン阻害薬ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タラン
パネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4A/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン小型-分子アンタゴニスト
、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害薬、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体へ結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例え
ば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネ
リン、Sirdalvo、シルダルード、Mionidineへ合成)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢
酸ガラティラメル(コパクソン、COP-1、コポリマー-1へ合成)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害薬、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、R
WJ-26251へ合成)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFへ合成)
、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リ
ソフィリンへ合成)、
hh)エタナミナム、例えば、SRI-62-834Λ(CRC-8605、NSC-614383へ合成)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)
、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフリン、CD-271へ合成)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖及び分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm)MMP阻害薬、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デア
ザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200へ合成)、
pp)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導性物質、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害薬、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア成長因子2へ合成
)、
vv)カテプシンS-阻害薬、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害薬、例えば、ベンズイミダゾール様MCP-1阻害薬、LKS-
1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
更に、本発明は、少なくとも1種の式(I)のQC阻害薬を、少なくとも1種の他の前述の作
用物質と任意に組み合わせて含有する、例えば、非経口、経腸又は経口投与のための、医
薬組成物を提供する。
これらの組み合わせは、特定の恩恵のある作用を提供する。従ってこのような組み合わ
せは、前述の疾患の治療に効果がありかつ有用であることが示されている。従って、本発
明は、これらの状態を治療する方法を提供する。
本方法は、少なくとも1種の式(I)のQC阻害薬及び少なくとも1種の他の作用物質の同時
投与、又はそれらの連続投与を含む。
同時投与は、少なくとも1種の式(I)のQC阻害薬及び少なくとも1種の他の作用物質を含
有する製剤の投与、又は各作用物質の個別の製剤の本質的に同時の投与を含む。
好適なPIMTエンハンサーの例は、WO 98/15647及びWO 03/057204に各々開示された、10-
アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピンである。本発明に従い更に有用であるのは
、WO 2004/039773に開示されたPIMT活性のモジュレーターである。
βセクレターゼの阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO03/059
346、WO2006/099352、WO2006/078576、WO2006/060109、WO2006/057983、WO2006/057945、
WO2006/055434、WO2006/044497、WO2006/034296、WO2006/034277、WO2006/029850、WO200
6/026204、WO2006/014944、WO2006/014762、WO2006/002004、US 7,109,217、WO2005/1134
84、WO2005/103043、WO2005/103020、WO2005/065195、WO2005/051914、WO2005/044830、W
O2005/032471、WO2005/018545、WO2005/004803、WO2005/004802、WO2004/062625、WO2004
/043916、WO2004/013098、WO03/099202、WO03/043987、WO03/039454、US 6,562,783、WO0
2/098849及びWO02/096897に開示されている。
本発明の目的に適したβセクレターゼ阻害薬の例は、WY-25105(Wyeth社)；Posiphen、(
+)-フェンセリン(TorreyPines/NIH社)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070
102(Eli Lilly社)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PN
U-90530(Elan/Pfizer社)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学)；OM-99-2、OM-003(Ath
enagen社)；AZ-12304146(AstraZeneca/Astex社)；GW-840736X(GlaxoSmithKline社)、及び
DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals社)である。
γセクレターゼ阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2005/008
250、WO2006/004880、US 7,122,675、US 7,030,239、US 6,992,081、US 6,982,264、WO20
05/097768、WO2005/028440、WO2004/101562、US 6,756,511、US 6,683,091、WO03/066592
、WO03/014075、WO03/013527、WO02/36555、WO01/53255、US 7,109,217、US 7,101,895、
US 7,049,296、US 7,034,182、US 6,984,626、WO2005/040126、WO2005/030731、WO2005/0
14553、US 6,890,956、EP1334085、EP1263774、WO2004/101538、WO2004/00958、WO2004/0
89911、WO2004/073630、WO2004/069826、WO2004/039370、WO2004/031139、WO2004/031137
、US 6,713,276、US 6,686,449、WO03/091278、US 6,649,196、US 6,448,229、WO01/7714
4及びWO01/66564に開示されている。
本発明の目的に適したγセクレターゼ阻害薬は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(Wyet
h社)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(Merck社)；LY-450
139、LY-411575、AN-37124(Eli Lilly社)；BMS-299897、BMS-433796(Bristol-Myers Squi
bb社)；E-2012(エーザイ社)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics SA社)；及び、N
GX-555(TorreyPines Therapeutics社)である。
本発明の目的に適したβアミロイド合成阻害剤は、例えば、Bisnorcymserine(Axonyx社
)；(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869；フルリザン)(Myriad Genetics社)；ニトロフルル
ビプロフェン(NicOx)；BGC-20-0406(三共製薬)、及びBGC-20-0466(BTG社)である。
本発明の目的に適したアミロイドタンパク質沈着阻害薬は、例えば、SP-233(Samaritan
Pharmaceuticals社)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics社)；AAB-001(バピネオズマ
ブ)、AAB-002、ACC-001(Elan社)；Colostrinin (ReGen Therapeutics社)；AdPEDI-(アミ
ロイド-β1-6)11)(Vaxin社)；MPI-127585、MPI-423948(メイヨー財団)；SP-08(ジョージ
タウン大学)；ACU-5A5(Acumen/Merck社)；Transthyretin(ニューヨーク州立大学)；PTI-7
77、DP-74、DP 68、Exebryl(ProteoTech社)；m266(Eli Lilly社)；EGb-761(Dr. Willmar
Schwabe社)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals社)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sc
iences社)；AGT-160(ArmaGen Technologies社)；TAK-070(武田薬品工業)；CHF-5022、CHF
-5074、CHF-5096及びCHF-5105(Chiesi Farmaceutici社)がある。
本発明の目的に適したPDE-4阻害薬は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biologico
Chemioterapica ABC社)；イズジラスト(idudilast)点眼薬、チペルカスト(tipelukast)、
イブジラスト(杏林製薬)；テオフィリン(Elan社)；シロミラスト(GlaxoSmithKline社)；A
topik(Barrier Therapeutics社)；トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PD
E 4d阻害薬BHN(Pfizer社)；アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma社)；ロフル
ミラスト、ヒドロキシプマフェントリン(Altana AG)、テトミラスト(大塚製薬)；CC-1000
4(Celgene社)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals社)；MEM-1414、MEM-1917
(Memory Pharmaceuticals社)；オグレミラスト、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals社)
；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion社)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics社)；ND-1
251(Neuro3d社)；4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience社)；AVE-8112(Sanofi-Aventis社)；CR-34
65(Rottapharm社)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique
社)；KF-19514(協和醗酵工業)；ONO-6126(小野薬品工業)；OS-0217(大日本製薬)；IBFB-1
30011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma社)；IC-485(ICOS社)；RBx
-14016、及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories社)である。好ましいPDE-4-阻害薬は、ロ
リプラムである。
MAO阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006/091988、WO2005
/007614、WO2004/089351、WO01/26656、WO01/12176、WO99/57120、WO99/57119、WO99/138
78、WO98/40102、WO98/01157、WO96/20946、WO94/07890、及びWO92/21333に開示されてい
る。
本発明の目的に適したMAO-阻害薬は、例えば、リネゾリド(Pharmacia社)；RWJ-416457(
RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；ブジピン(Altana AG社)；GPX-325(Bi
oResearch Ireland社)；イソカルボキサジド；フェネルジン；トラニルシプロミン；イン
ダンタドール(indantadol)(Chiesi Farmaceutici社)；モクロベミド(Roche Holding AG社
)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo社)；CX-1370(Burroughs Wellcome社)；CX-157(Krenit
sky Pharmaceuticals社)；デソキシペガニン(desoxypeganine)(HF Arzneimittelforschun
g社)；ビフェメラン(三菱東京製薬)；RS-1636(三共製薬)；エスプロン(BASF AG社)；ラサ
ジリン(Teva Pharmaceutical Industries社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；
サフィナミド(Pfizer社)、及びNW-1048(Newron Pharmaceuticals社)である。
本発明の目的に適したヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、A-331440、A-349821(A
bbott Laboratories社)；3874-H1(Aventis Pharma社)；UCL-2173(ベルリン自由大学)、UC
L-1470(BioProjet, Societe Civile de Recherche)；DWP-302(Daewoong Pharmaceutical
社)；GSK-189254A、GSK-207040A(GlaxoSmithKline社)；シプラリサント、GT-2203(Gliate
ch社)；(1S,2S)-2-(2-アミノエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン(北海
道大学)；JNJ-5207852(Johnson & Johnson社)；NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk社)；
及び、Sch-79687(Schering-Plough社)がある。
PEP阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、JP01042465、JP0303129
8、JP04208299、WO00/71144、US5847155；JP09040693、JP10077300、JP05331072、JP0501
5314、WO95/15310、WO93/00361、EP0556482、JP06234693、JP01068396、EP0709373、US 5
,965,556、US 5,756,763、US 6,121,311、JP63264454、JP64000069、JP63162672、EP0268
190、EP0277588、EP0275482、US 4,977,180、US 5,091,406、US 4,983,624、US 5,112,84
7、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US 5,340,832、US 4,956,380、EP03034
34、JP03056486、JP01143897、JP1226880、EP0280956、US 4,857,537、EP0461677、EP034
5428、JP02275858、US5506256、JP06192298、EP0618193、JP03255080、EP0468469、US511
8811、JP05025125、WO93/13065、JP05201970、WO94/12474、EP0670309、EP0451547、JP06
339390、US 5,073,549、US 4,999,349、EP0268281、US 4,743,616、EP0232849、EP022427
2、JP62114978、JP62114957、US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,87
0、EP0201742、EP0201741、US 4,873,342、EP0172458、JP61037764、EP0201743、US 4,77
2,587、EP0372484、US 5,028,604、WO91/18877、JP04009367、JP04235162、US 5,407,950
、WO95/01352、JP01250370、JP02207070、US 5,221,752、EP0468339、JP04211648、WO99/
46272、WO2006/058720、及びPCT/EP2006/061428である。
本発明の目的に適したプロリルエンドペプチダーゼ阻害薬は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-
CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug)、Z-321(ゼリア新薬工業)；ONO-1603(小野
薬品工業)；JTP-4819(日本タバコ産業)、及びS-17092(Servier社)である。
好適なβ-アミロイド抗体の例は、ACU-5A5、huC091(Acumen/Merck社)；PF-4360365、RI
-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience Corp (Pfizer社))；Ablynx/Boeh
ringer Ingelheim社のナノボディ治療薬；Intellect Neurosciences/IBL社のβ-アミロイ
ド-特異的ヒト化モノクローナル抗体；m266、m266.2(Eli Lilly社)；AAB-02(Elan社)；バ
ピネオズマブ(Elan社)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB社)；ABP-102(Abiogen Pha
rma社)；BA-27、BC-05(武田薬品工業)；R-1450(Roche社)；ESBA-212(ESBATech AG社)；AZ
D-3102(AstraZeneca社)、及びMindset BioPharmaceuticals社のβ-アミロイド抗体である
。
好適なシステインプロテアーゼ阻害薬は、カテプシンBの阻害薬である。カテプシンB阻
害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006/060473、WO2006/042103
、WO2006/039807、WO2006/021413、WO2006/021409、WO2005/097103、WO2005/007199、WO2
004/084830、WO2004/078908、WO2004/026851、WO2002/094881、WO2002/027418、WO2002/0
21509、WO1998/046559、WO1996/021655に開示されている。
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくはモノクローナル抗体又は
ヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害薬、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害薬、VC
AM-1遺伝子発現阻害薬、及び抗-C5aモノクローナル抗体から選択されてよい。
MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO02/070509
、WO02/081463、WO02/060900、US2006/670364、US2006/677365、WO2006/097624、US2006/
316449、WO2004/056727、WO03/053368、WO00/198289、WO00/157226、WO00/046195、WO00/
046196、WO00/046199、WO00/046198、WO00/046197、WO99/046991、WO99/007351、WO98/00
6703、WO97/012615、WO2005/105133、WO03/037376、WO2006/125202、WO2006/085961、WO2
004/024921、WO2006/074265に開示されている。
好適なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243(Telik社)；NOX-E36(Noxxon Pharma AG
社)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals社)；ABN-912、NIBR-177(Novartis AG社)；CC-110
06(Celgene社)；SSR-150106(Sanofi-Aventis社)；MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals
社)；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(AtherioGenics社)；PRS-211095、PRS-211092(Phar
mos社)；抗-C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラツマブ(neutrazumab)(G2 Thera
pies社)；AZD-6942(AstraZeneca社)；2-メルカプトイミダゾール(Johnson & Johnson社)
；TEI-E00526、TEI-6122(Deltagen社)；RS-504393(Roche Holding AG社)；SB-282241、SB
-380732、ADR-7(GlaxoSmithKline社)；抗-MCP-1モノクローナル抗体(Johnson & Johnson
社)がある。
QC-阻害薬のMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、概して神経変性疾患を含む炎症疾
患の治療に有用であってよい。
QC-阻害薬のMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に好まし
い。
QC-阻害薬と組み合わせて本発明に従い使用することができる他の好適な化合物は、NPY
、NPY模倣薬又はNPYアゴニストもしくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである
。
本発明に好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
好適なNPY受容体のリガンド又はアンタゴニストは、WO 00/68197に開示されたような、
3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン-誘導体化された化合物
である。
言及され得るNPY受容体アンタゴニストは、欧州特許出願EP 0 614 911、EP 0 747 357
、EP 0 747 356及びEP 0 747 378；国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/1991
3、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308
、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、
WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494及びWO 98/07420；
WO 00/30674、米国特許US 5,552,411、US 5,663,192及びUS 5,567,714；US 6,114,336、
日本国特許出願JP 09157253；国際特許出願WO 94/00486、WO 93/12139、WO 95/00161及び
WO 99/15498；米国特許US 5,328,899；独国特許出願DE 393 97 97；欧州特許出願EP 355
794及びEP 355 793；並びに、日本国特許出願JP 06116284及びJP 07267988に開示された
ものを含む。好ましいNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたそ
のような化合物を含む。より好ましい化合物は、アミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPY
アンタゴニストを含む。言及され得るアミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニ
ストは、欧州特許出願EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356及びEP 0 747 378；国
際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96
/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/2
0822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/034
92、WO 98/03493、WO 98/03494、WO 98/07420及びWO 99/15498；米国特許US 5,552,411、
US 5,663,192及びUS 5,567,714；並びに、日本国特許出願JP 09157253に開示されたもの
を含んでよい。好ましいアミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストは、これ
らの特許文献に具体的に開示されたそのような化合物を含む。
特に好ましい化合物は、アミノ酸-ベースのNPYアンタゴニストを含む。言及され得るア
ミノ酸-ベースの化合物は、国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 9
7/19914、又は好ましくはWO 99/15498に開示されているものである。好ましいアミノ酸-
ベースのNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたものを含み、例
えば、BIBP3226であり、特に(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フ
ェニル)エチル]アルギニンアミドである(国際特許出願WO 99/15498の実施例4)。
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2004/08715
8、WO91/10664に開示されている。
本発明の目的に適したM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive Pharm
aceuticals社)；セビメリン(Evoxac)(雪印乳業)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics社)
；サブコメリン(GlaxoSmithKline社)；アルバメリン(H Lundbeck社)；LY-593093(Eli Lil
ly社)；VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社)；WAY-132983(Wyeth社)、及びCI-101/(PD-151
832)(Pfizer社)である。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば
、WO2006/071274、WO2006/070394、WO2006/040688、WO2005/092009、WO2005/079789、WO2
005/039580、WO2005/027975、WO2004/084884、WO2004/037234、WO2004/032929、WO03/101
458、WO03/091220、WO03/082820、WO03/020289、WO02/32412、WO01/85145、WO01/78728、
WO01/66096、WO00/02549、WO01/00215、WO00/15205、WO00/23057、WO00/33840、WO00/304
46、WO00/23057、WO00/15205、WO00/09483、WO00/07600、WO00/02549、WO99/47131、WO99
/07359、WO98/30243、WO97/38993、WO97/13754、WO94/29255、WO94/20476、WO94/19356、
WO93/03034及びWO92/19238に開示されている。
本発明の目的に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、例えば、ドネペジル(エ
ーザイ社)；リバスチグミン(Novartis AG社)；(-)-フェンセリン(TorreyPines Therapeut
ics社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；ヒューペルジンA(メイヨー財団)；ガ
ランタミン(Johnson & Johnson社)；Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samarit
an Pharmaceuticals社)；BGC-20-1259(三共製薬)；フィゾスチグミン(Forest Laboratori
es社)；NP-0361(Neuropharma社)；ZT-1(Debiopharm)；タクリン(Warner-Lambert社)；メ
トリホナート(Bayer社)、及びINM-176(Whanln社)である。
NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006
/094674、WO2006/058236、WO2006/058059、WO2006/010965、WO2005/000216、WO2005/1023
90、WO2005/079779、WO2005/079756、WO2005/072705、WO2005/070429、WO2005/055996、W
O2005/035522、WO2005/009421、WO2005/000216、WO2004/092189、WO2004/039371、WO2004
/028522、WO2004/009062、WO03/010159、WO02/072542、WO02/34718、WO01/98262、WO01/9
4321、WO01/92204、WO01/81295、WO01/32640、WO01/10833、WO01/10831、WO00/56711、WO
00/29023、WO00/00197、WO99/53922、WO99/48891、WO99/45963、WO99/01416、WO99/07413
、WO99/01416、WO98/50075、WO98/50044、WO98/10757、WO98/05337、WO97/32873、WO97/2
3216、WO97/23215、WO97/23214、WO96/14318、WO96/08485、WO95/31986、WO95/26352、WO
95/26350、WO95/26349、WO95/26342、WO95/12594、WO95/02602、WO95/02601、WO94/20109
、WO94/13641、WO94/09016及びWO93/25534に開示されている。
本発明の目的に適したNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン(Merz社)；ト
ピラマート(Johnson & Johnson社)；AVP-923(Neurodex)(Center for Neurologic Study)
；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings社)；ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz and For
est社)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals社)；デキサナビノール(HU-211；Sinnabidol；
PA-50211)(Pharmos社)；EpiCept NP-1(ダルハウジー大学)；インダンタドール(V-3381；C
NP-3381)(Vernalis社)；ペルジンフォテル(EAA-090, WAY-126090, EAA-129)(Wyeth社)；R
GH-896(Gedeon Richter社)；トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(besonprodi
l)(PD-196860, CI-1041)(Pfizer社)；CGX-1007(Cognetix社)；デルセミン(NPS-1506)(NPS
Pharmaceuticals社)；EVT-101(Roche Holding AG社)；アカンプロサート(Synchroneuron
社)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm社)；AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN))
、7-クロロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen社)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals社)；Y
T-1006(Yaupon Therapeutics社)；ED-1812(Sosei社)；ヒマンタン(himantane)(塩酸N-2-(
アダマンチル)-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS)；Lancicemine(AR-R-15896)(AstraZeneca
社)；EVT-102、Ro-25-6981及びRo-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec社)である。
DP IV-阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、US 6,011,155；US 6
,107,317；US 6,110,949；US 6,124,305；US 6,172,081；WO99/61431、WO99/67278、WO99
/67279、DE19834591、WO97/40832、WO95/15309、WO98/19998、WO00/07617、WO99/38501、
WO99/46272、WO99/38501、WO01/68603、WO01/40180、WO01/81337、WO01/81304、WO01/551
05、WO02/02560、WO01/34594、WO02/38541、WO02/083128、WO03/072556、WO03/002593、W
O03/000250、WO03/000180、WO03/000181、EP1258476、WO03/002553、WO03/002531、WO03/
002530、WO03/004496、WO03/004498、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/03
5057、WO03/035067、WO03/037327、WO03/040174、WO03/045977、WO03/055881、WO03/0571
44、WO03/057666、WO03/068748、WO03/068757、WO03/082817、WO03/101449、WO03/101958
、WO03/104229、WO03/74500、WO2004/007446、WO2004/007468、WO2004/018467、WO2004/0
18468、WO2004/018469、WO2004/026822、WO2004/032836、WO2004/033455、WO2004/037169
、WO2004/041795、WO2004/043940、WO2004/048352、WO2004/050022、WO2004/052850、WO2
004/058266、WO2004/064778、WO2004/069162、WO2004/071454、WO2004/076433、WO2004/0
76434、WO2004/087053、WO2004/089362、WO2004/099185、WO2004/103276、WO2004/103993
、WO2004/108730、WO2004/110436、WO2004/111041、WO2004/112701、WO2005/000846、WO2
005/000848、WO2005/011581、WO2005/016911、WO2005/023762、WO2005/025554、WO2005/0
26148、WO2005/030751、WO2005/033106、WO2005/037828、WO2005/040095、WO2005/044195
、WO2005/047297、WO2005/051950、WO2005/056003、WO2005/056013、WO2005/058849、WO2
005/075426、WO2005/082348、WO2005/085246、WO2005/087235、WO2005/095339、WO2005/0
95343、WO2005/095381、WO2005/108382、WO2005/113510、WO2005/116014、WO2005/116029
、WO2005/118555、WO2005/120494、WO2005/121089、WO2005/121131、WO2005/123685、WO2
006/995613；WO2006/009886；WO2006/013104；WO2006/017292；WO2006/019965；WO2006/0
20017；WO2006/023750；WO2006/039325；WO2006/041976；WO2006/047248；WO2006/058064
；WO2006/058628；WO2006/066747；WO2006/066770、及びWO2006/068978に開示されている
。
本発明の目的に適したDP IV-阻害薬は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタ
グリプチン(Merck社)；ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(Novartis社)；ABT-279
、ABT-341(Abbott Laboratories社)；デナグリプチン、TA-6666(GlaxoSmithKline社)；SY
R-322(Takeda San Diego社)；タラボスタット(Point Therapeutics社)；Ro-0730699、R-1
499、R-1438(Roche Holding AG社)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals社)；TS-021(大
正製薬)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals社)；ALS-2-0426(Alantos Pharmaceutical
s Holding社)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals社)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo
社)；MP-513(三菱ウェルファーマ)；DP-893、CP-867534-01(Pfizer社)；TSL-225、TMC-2A
(田辺製薬)；PHX-1149(Phenomenix社)；サクサグリプチン(Bristol-Myers Squibb社)；PS
N-9301((OSI) Prosidion)、S-40755(Servier)；KRP-104(ActivX Biosciences社)；スルフ
ォスチン(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology
)；P32/98(Probiodrug社)；BI-A、BI-B(Boehringer Ingelheim社)；SK-0403(三和化学研
究所)；及び、NNC-72-2138(Novo Nordisk社)である。
他の好ましいDP IV-阻害薬は、以下である：
(i)WO 99/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベ
ンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、イソロイシルチアゾリジン様L-アロ
-イソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフ
マル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩；
(ii)WO 03/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド；
(iii)WO 03/033524に開示されたペプチジルケトン；
(vi)WO 03/040174に開示された置換アミノケトン；
(v)WO 01/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害薬；
(vi)WO 99/67278及びWO 99/67279に開示されたDP IV-阻害薬プロドラッグ；並びに
(v)WO 03/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害薬
。
最も好ましくは、QC阻害薬は、下記群から選択される1種以上の化合物と組み合わせら
れる：
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、L
Y-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラ
ミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフ
ィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、M
EM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン
、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、
サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmo
c-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、B
IBP3226；(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アル
ギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン
、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマン
チン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、
エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニ
カルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、
アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カル
テオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロー
ル、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロー
ル、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロ
スタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アト
ルバスタチン、ピタバスタチン又はシムバスタチン；デキサメタゾン、クラドリビン、ラ
パマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106
、MLN-1202及びベタフェロン。
特に下記の組み合わせが考慮される：
−アテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻
害薬と、アトルバスタチンの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、免疫抑制
薬、好ましくはラパマイシンの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、免疫抑制
薬、好ましくはパクリタキセルの組み合わせ
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と
、AChE阻害薬、好ましくはドネペジルの組み合わせ
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、イ
ンターフェロン、好ましくはAronexの組み合わせ
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、イ
ンターフェロン、好ましくはベタフェロンの組み合わせ
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、イ
ンターフェロン、好ましくはレビフの組み合わせ
−多発性硬化症の治療及び／又は予防のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、コ
パクソンの組み合わせ。
このような併用療法は、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族
性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、更にはアテローム性動脈硬化症、関節
リウマチ、再狭窄及び膵炎の治療に特に有用である。
そのような併用療法は、いずれかの作用物質単独で生じるものよりも、より良い治療作
用(より少ない斑形成、より少ない増殖、更にはより少ない炎症、増殖の刺激)を生じる。
(医薬組成物)
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物の少なくとも1種を、他の前述の
作用物質の少なくとも1種と任意に組み合わせて、活性成分(類)として使用することがで
きる。この活性成分(類)は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、この
担体は、例えば経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形に応じ多種多
様な形をとることができる。経口剤形での組成物の調製において、通常の医薬媒体のいず
れかを使用してよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製
物に関して、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保
存剤、着色剤などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形
経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑
沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのため
に、最も有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。望ま
しいならば、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされ
てよい。非経口に関して、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保
存のためなどの他の成分を含んでよい。
注射用懸濁剤も調製されてよく、この場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用され
てよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量な
どの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な活性成分(類)の
量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射
剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/k
g)を含有し、かつ各活性成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1
〜50mg/kg/日)の用量で与えられ得る。しかしこれらの用量は、患者の必要要件、治療さ
れる状態の重症度及び使用される化合物に応じて変動してよい。毎日の投与又は定期的(p
ost-periodic)投薬のいずれかの使用を、利用することができる。
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与に関して
、又は吸入もしくは吸引による投与に関して；錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル
、自動噴霧装置又は坐剤などの、単位剤形である。あるいは、本組成物は、毎週1回又は
毎月1回の投与に適した形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不
溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組
成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばト
ウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば
水と混合され、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を
含む、固形の予備製剤組成物を形成する。
これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、活性成分が、組成物
全体に均等に分散され、その結果組成物は、同等の有効な剤形、例えば錠剤、丸剤及びカ
プセル剤などに、容易に分割することができることを意味する。この固形予備製剤組成物
は次に、本発明の各活性成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明
された種類の単位剤形に再分割される。
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされるか、又はそうでなければ延長さ
れた作用の利点をもたらす剤形を提供するように配合され得る。例えばこの錠剤又は丸剤
は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内
側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗し
、かつ内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にし、放出を遅延するよ
うな、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティング
のために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラック、セチルアル
コール及び酢酸セルロースなどである。
本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形は、水性溶液
、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油もし
くはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、更にはエリキシル剤及び同様の医薬溶媒
を含む。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤は、合成及び天然のゴム、例えば
トラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。
本医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、か
つ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤
、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定さ
れるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、丸
剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤及び持続放出製
剤を含む)、顆粒剤、及び散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤
、乳剤及び懸濁剤などの液体剤形を含む。非経口的投与に有用な剤形は、無菌の液剤、乳
剤及び懸濁剤を含む。
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1
日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。更に本発明の化合物は
、好適な鼻腔内溶媒の局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼
付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、こ
の用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的であろう。
例えば錠剤又はカプセル剤の剤形での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用
の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと
組み合わせることができる。更に望ましいかもしくは必要な場合は、好適な結合剤；滑沢
剤、崩壊剤及び着色剤も、この混合物へ混合することができる。好適な結合剤は、デンプ
ン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカ
シアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ス
テアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、デンプ
ン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限
定されるものではない。
好適な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムの
ような天然及び合成ゴム、メチル-セルロースなどを含む。非経口的投与に関して、無菌
の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に好適な保存剤を含有
する等張調製物が利用される。
本発明の化合物又は組み合せは同じく、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、
及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができ
る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの
、様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモ
ノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、ターゲティング可
能な薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーは
、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド
フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基
により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化
合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳
酸(polyactic acid)、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルト
エステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲ
ルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
本発明の化合物又は組み合わせは、前述の組成物のいずれかにおいて、及び対処される
障害の治療に必要な限りは、当該技術分野において確立された投薬計画に従い、投与する
ことができる。
本製品の1日量は、哺乳類1匹あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動して
よい。経口投与に関して、本組成物は好ましくは、治療される患者への症状による用量調
節のために、各活性成分又はそれらの組み合わせを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.
0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供
される。この薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給
される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。本化合物又は組み合
せは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、
その投与様式、調製物の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう
。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した
要因は、用量調節を必要とするであろう。
更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を、少なくとも1種の
その他の前述の作用物質及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含有する医
薬組成物の調製プロセスも提供する。
本組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
本発明の化合物の、特に単位用量を含む、好適な用量は、「英国及び米国薬局方(Briti
sh and US Pharmacopoeias)」、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Scien
ces)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacop
oeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引
用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明又は言及されたこれ
らの化合物に関する単位用量を含む、既知の用量を含む。
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(合成実施例)
(合成スキーム1：)
前述の化合物は、全般的合成スキーム1に従い合成した。選択された実施例に関して、
反応収量を示している。化合物の同一性は、質量分析により確認した。選択された実施例
に関して、その構造は、1H-NMR及び元素分析により確認した。
Figure 2013237688
エタノール中の0.2Mアミン(II)50μlを、96-ウェルプレートに分注した。次にエタノー
ル中の0.2Mアルデヒド(III)50μlを添加した。これらのウェルプレートを、室温で30分間
スタッキングした。引き続き、エタノール中の0.2Mの2-オキソ酸エステル(IV)50μlを添
加した。この反応は、2-オキソ酸及びそれらのNa-塩としても作用する。これらのウェル
プレートを密封し、50℃で24時間スタッキングした。完了後、溶媒を蒸発させた。
全ての化合物を、プロトンの付加([M+H])又はナトリウムイオンの付加([M+Na])のいず
れかとして、又は計算した質量(計算値)及び実験的に決定した質量(検出値)が0.1ダルト
ン以上異ならない場合は両方で、HPLC-MSにより検出した。
全ての化合物は、hQC阻害薬としてのそれらの活性について直ちに試験した。IC50値は
、合成後直接(すなわち精製せずに)試験した場合、0.01〜50μMの範囲であることがわか
った。
(詳細な合成の説明)
(分取的合成)
本発明のある種の化合物は、パラレル合成に使用される本質的経路に従う分取的合成に
より調製した。
(全般的後処理)
適当なアミン(II)(1mmol)及びアルデヒド(II)(1mmol)を、エタノール(5ml, 無水)中で
一緒にした。30分後、2-オキソ酸エステル(IV)(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に
加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、クロマトグラフィー法により精製した
。
これらの化合物の純度は、HPLC-MSにより決定した。DP IVに対するIC50値は、蛍光アッ
セイを用いて測定した。
(精製及び特徴決定)
得られた粗反応生成物を、望ましいピークで質量で誘起するサンプリングを行う、半分
取的HPLC-MSを用い、自動的プロセスで精製した。
(半分取的HPLC-MSによる精製)
器具：
2×Varian PrepStar SD-1
1×Dionex P580ポンプ1 チャネル(MakeUP I)
1×Dionex AXP-MS (MakeUP II)
1×Dionex MSQ
1×Dionex UVD 340V-プレップフローセル
Gilson 215リキッドハンドラー
カラム：
SunFire Prep C18 OBD 5μm 19×50mm
方法：
カラム流量：30ml/分
溶媒A：メタノール、0.3％酢酸
溶媒B：水、0.3％酢酸
勾配のタイムテーブル：
Figure 2013237688
 検出：
UV 254nm、質量分析検出器(API-ES, 陽性)
(化合物の証明)
分析的HPLC-MSによる化合物の証明は、下記の器具、カラム及び方法を用い、精製後に
行った：
(化合物純度に関する分析法)
器具：
Agilent MSD 1100
カラム：
YMC ODS-A 2.1×50, 3μm
方法：
カラム流量：0.600ml/分
溶媒A：アセトニトリル、0.5％酢酸
溶媒B：90％水、10％アセトニトリル、0.5％酢酸
勾配のタイムテーブル：
Figure 2013237688
 検出：
UV 254nm、質量分析検出器(API-ES, 陽性)
化合物77：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-フェニル-5-p-トリル-
1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メチル-ベンズアルデヒド(1mmol
)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエ
ステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後
、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：373.46
RT-UV254nm (分)：3.05
IC50 hQC(nM)：1910
化合物85：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-(1H-インドール-5-イ
ル)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び1H-インドール-5-カルボアルデヒ
ド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸
エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒
の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：398.47
RT-UV254nm (分)：2.94
IC50 hQC(nM)：640
化合物86：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-(4-メトキシ-フェニル
)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メトキシ-ベンズアルデヒド(1mm
ol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチル
エステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発
後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：389.46
RT-UV254nm (分)：2.96
IC50 hQC(nM)：1234
化合物93：5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イ
ル-プロピル)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び1H-インドール-5-カルボアルデヒ
ド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-フェニル-2-オキソ-プロピオン酸
エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒
の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分取的実施例番号：29
分子量(g/mol)：365.44
RT-UV254nm (分)：2.93
IC50 hQC(nM)：1666
化合物107：5-ブチル-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-フェニル-1
,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及びペンタナール(1mmol)を、エタノー
ル(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)
を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマ
トグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：339.44
RT-UV254nm (分)：3.09
IC50 hQC(nM)：524
化合物110：5-(2-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピ
ル)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド(1mm
ol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチル
エステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発
後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：377.42
RT-UV254nm (分)：2.95
IC50 hQC(nM)：740
化合物112：3-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロ
ピル)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1
mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチ
ルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸
発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：375.43
RT-UV254nm (分)：2.79
IC50 hQC(nM)：1960
化合物114：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-(1H-インドール-3-イ
ル)-5-p-トリル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メチル-ベンズアルデヒド(1mmol
)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピ
オン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した
。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：412.50
RT-UV254nm (分)：3.04
IC50 hQC(nM)：266
化合物123：5-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロ
ピル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3,4-ジメチル-ベンズアルデヒド(1
mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プ
ロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌
した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：426.52
RT-UV254nm (分)：3.08
IC50 hQC(nM)：562
化合物127：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-(1H-インドール-3-イ
ル)-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及びベンズアルデヒド(1mmol)を、エタ
ノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸エ
チルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の
蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：398.47
RT-UV254nm (分)：2.96
IC50 hQC(nM)：434
化合物128：5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イ
ル-プロピル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボ
アルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)
-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し
、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：404.47
RT-UV254nm (分)：2.82
IC50 hQC(nM)：804
化合物143：5-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)
-4-(1H-インドール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3-クロロ-ベンズアルデヒド(1mmol
)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピ
オン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した
。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：432.91
RT-UV254nm (分)：2.94
IC50 hQC(nM)：134
化合物144：5-(2-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピ
ル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド(1mm
ol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロ
ピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌し
た。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：416.46
RT-UV254nm (分)：2.98
IC50 hQC(nM)：1044
化合物148：3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロ
ピル)-5-p-トリル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メチル-ベンズアルデヒド(1mmol
)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロ
ピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌し
た。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：389.45
RT-UV254nm (分)：2.78
IC50 hQC(nM)：152
化合物155：3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロ
ピル)-5-(1H-インドール-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び1H-インドール-5-カルボアルデヒ
ド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキ
ソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間
攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：414.47
RT-UV254nm (分)：2.49
IC50 hQC(nM)：370
化合物156：3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロ
ピル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メトキシ-ベンズアルデヒド(1mm
ol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プ
ロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌
した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：389.45
RT-UV254nm (分)：2.53
IC50 hQC(nM)：88
化合物158：5-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3
-イミダゾール-1-イル-プロピル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3,4-ジメトキシ-ベンズアルデヒド
(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)
-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪
拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：403.48
RT-UV254nm (分)：2.97
IC50 hQC(nM)：214
化合物163：5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニ
ル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボ
アルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(4-ヒドロキシ-フェニル
)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し
、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：381.43
RT-UV254nm (分)：2.56
IC50 hQC(nM)：559
化合物180：5-(2-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-
イミダゾール-1-イル-プロピル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド(1mm
ol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プ
ロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌
した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：393.42
RT-UV254nm (分)：2.69
IC50 hQC(nM)：344
化合物191：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-(5-メチル-フラン-2-
イル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び5-メチル-フラン-2-カルボアルデ
ヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエス
テル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、
残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：357.46
RT-UV254nm (分)：3.06
IC50 hQC(nM)：1746
化合物193：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-(4-メトキシ-フェニ
ル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メトキシ-ベンズアルデヒド(1mm
ol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmo
l)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロ
マトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：383.49
RT-UV254nm (分)：3.08
IC50 hQC(nM)：1042
化合物210：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-ペンチル-5-チオフェ
ン-2-イル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及びチオフェン-2-カルボアルデヒド(1
mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1m
mol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をク
ロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：359.49
RT-UV254nm (分)：2.94
IC50 hQC(nM)：588
化合物213：5-フラン-2-イル-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-ペ
ンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及びフラン-2-カルボアルデヒド(1mmol
)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmol)
を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマ
トグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：343.43
RT-UV254nm (分)：2.96
IC50 hQC(nM)：1314
化合物216：5-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)
-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3-クロロ-ベンズアルデヒド(1mmol
)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmol)
を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマ
トグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：387.91
RT-UV254nm (分)：3.26
IC50 hQC(nM)：236
化合物217：5-(2-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピ
ル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド(1mm
ol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmo
l)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロ
マトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：371.46
RT-UV254nm (分)：3.08
IC50 hQC(nM)：1540
化合物218：3-ヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロ
ピル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1
mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1m
mol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をク
ロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：369.47
RT-UV254nm (分)：2.89
IC50 hQC(nM)：613
化合物219：3-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロ
ピル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1
mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1m
mol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をク
ロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：369.47
RT-UV254nm (分)：2.92
IC50 hQC(nM)：698
化合物256：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-ブチリル-3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-
フラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び5-メチル-フラン-2-カルボアルデヒ
ド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ヘプタン酸エチルエ
ステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後
、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：365.39
RT-UV254nm (分)：2.88
IC50 hQC(nM)：203
化合物269：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-
イル-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-カ
ルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(3-ヒドロキシ-フェ
ニル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加
熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：441.47
RT-UV254nm (分)：2.74
IC50 hQC(nM)：22.5
化合物277：4-アセチル-1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-5-(8-ヒドロ
キシ-キノリン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び8-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボア
ルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ペンタン酸エ
チルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の
蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：400.4
IC50 hQC(nM)：5.8
収量：0.112g (24％)；融点：174.00℃、1H NMR δ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): 2.35 (
s, 3H, CH3), 6.38 (s, 1H, CH-N), 6.99 (dd, 3J=7.6 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 7.22 (
dd, 3J=8.3 Hz, 4J=1.3 Hz, 1H, Ar), 7.32 (t, 3J=8.0 Hz, 1H, Ar), 7.53 (d, 3J=8.6
Hz, 1H, Ar), 7.62 (d, 3J=9.0 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.78 (dd, 3J=9.0 Hz, 4J=2.0
Hz, 1H, ベンズイミド), 8.11 (d, 3J=7.0 Hz, 1H, Ar), 8.13 (d, 4J=1.6 Hz, 1H； MS
m/z 401.0 (M+H)+, 計算値：C: 66.00, H: 4.03, N:13.99；実測値：C: 50.16, H: 3.69,
N: 9.22、C22H16N4O4+1.5 C2HF3O2+1.5 H2Oに相当。HPLC (254nm)：保持時間2.6分(98.5
％).
化合物287：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-
イル-4-シクロプロパンカルボニル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-カ
ルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、4-シクロプロピル-2,4
-ジオキソ-酪酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間
攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：417.45
IC50 hQC(nM)：0.7
収量：0.05g(16％)；融点：270.00℃, 分解。1H NMR δ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): 0.
66-0.71 (m, 1H, CH2), 0.77-0.84 (m, 2H, CH2), 0.89-0.95 (m, 1H, CH2), 2.91-2.95
(CH-CH2), 6.36 (s, 1H, CH-N), 7.45-7.50 (m, 3H, Ar), 7.85-7.87 (m, 2H, ベンズイ
ミド), 8.12 (d, 4J=0.9 Hz, 1H, ベンズイミド), 9.03 (s, 1H, ベンズイミド)。MS m/z
418.4 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.74分(100％)。
化合物327：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-5-(8-ヒドロキシ-キノリ
ン-2-イル)-4-(3-メチル-ブチリル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び8-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボア
ルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、6-メチル-2,4-ジオキソ-ヘプ
タン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した
。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：442.48
RT-UV254nm (分)：3.00
IC50 hQC(nM)：4.5
化合物336：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-3
-ヒドロキシ-4-メチルスルファニルメチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び5-クロロ2-ヒドロキシベンズアルデ
ヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、4-メチルスルファニル-2-オキソ-
酪酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。
溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：401.87
RT-UV254nm (分)：2.85
IC50 hQC(nM)：156
化合物350：4-アセチル-1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロ-フェニ
ル)-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(1m
mol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ペンタン酸エチルエステル
(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣
をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：369.33
IC50 hQC(nM)：30.3
収量：0.107g (29％)；融点：135℃, 1H NMR δ (500 MHz, DMSO-D6): 2.34 (s, 3 H, CH
3), 6.34 (S, 1H, CH-N), 6.95-7.01 (m, 1H, Ar), 7.02-7.09 (m, 1H, Ar), 7.14 (q, 3
J=8.3 Hz, 1H, Ar), 7.52 (dd, 3J=9.0 Hz, 4J=1.9 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.69 (d, 3
J=8.7 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.88 (d, 4J=1.7 Hz, 1H, ベンズイミド), 9.03 (s, 1H,
ベンズイミド)。MS m/z 369.0 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.59分(100％)。
化合物372：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-シクロヘキサンカルボニル-5-(3,4-ジ
クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び3,4-ジクロロベンズアルデヒド(1mmo
l)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、4-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-酪酸エチ
ルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸
発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：470.36
IC50 hQC(nM)：13.3
収量：0.004g (7％)；融点：294℃、 1H NMR δ 0.75 (t, 3J=7.4 Hz, 3H, CH3), 0.88-1
.27 (m, 4H, CH2-シクロヘキシル), 1.57-1.70 (m, 4H, CH2-シクロヘキシル), 3.08-3.1
3 (m, 1H, CH-シクロヘキシル), 6.09 (s, 1H, CH-N), 7.19 (dd, 3J=6.2 Hz, 4J=2.1Hz,
1H, Ar), 7.34 (dd, 3J=6.7 Hz, 4J=2.0 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.37 (d, 3J=8.4 Hz,
1H, Ar), 7.47 (d, 3J=8.7 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.58 (d, 4J=2.0 Hz, 1H, Ar), 7.
74 (d, 4J=2.2 Hz, 1H, Bzth), 8.20 (s, 1H, ベンズイミド)。MS m/z 369.0 (M+H)+, HP
LC (254nm)：保持時間 3.39分(100％)。
化合物376：4-アセチル-1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]チアジ
アゾール-5-イル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-カ
ルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ペンタ
ン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。
溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：391.41
RT-UV254nm (分)：2.52
IC50 hQC(nM)：8.7
化合物387：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-ブチリル-3-ヒドロキシ-5-(4-ピリジ
ン-2-イル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び4-ピリジン-2-イル-ベンズアルデヒ
ド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ヘプタン酸エチルエ
ステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後
、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：438.49
RT-UV254nm (分)：2.79
IC50 hQC(nM)：1.2
収量：0.087g (20％)；融点：294℃、 1H NMR δ 0.77 (t, 3J=7.4 Hz, 3H, CH3), 1.44-
1.49 (m, 2H, CH 2-CH3), 2.72 (q, 3J=6.4 Hz, 4J=1.1Hz, 2H, C(O)CH2), 6.13 (s, 1H,
CH-N), 7.25-7.28 (m, 1H, Ar), 7.33 (d, 3J=8.4 Hz, 2H, Ar), 7.36 (dd, 3J=8.7 Hz,
4J=2.0 Hz, 1H, Ar), 7.45 (d, 3J=8.7 Hz, 1H, Ar), 7.76 (dd, 3J=9.6 Hz, 4J=1.7 Hz,
1H, ベンズイミド), 7.78-7.81 (m, 2H, Ar, ベンズイミド), 7.84 (d, 3J=8.5 Hz, 2H,
Ar), 8.15 (s, 1H, ベンズイミド), 8.17 (s, 1H, ベンズイミド), 8.56-8.57 (m, 1H,
ベンズイミド)。MS m/z 439.3 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.79分(100％)。
化合物403：4-アセチル-1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]オキサ
ジアゾール-5-イル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-
カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ペン
タン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した
。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：375.35
IC50 hQC(nM)：28.34
収量：0.06g (16％)；融点：175℃、 1H NMR δ 2.37 (s, 3H, CH3), 6.36 (s, 1H, CH-N
), 7.39 (dd, 3J=9.5 Hz, 4J=1.4 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.70 (d, 3J=1.2 Hz, 2H, Ar
), 7.83 (dd, 3J=9.5 Hz, 4J=0.8 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.06 (t, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar
), 8.20 (d, 4J=1.1Hz, 1H, ベンズイミド), 9.11 (s, 1H, ベンズイミド)。MS m/z 376.
2 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.49分(100％)。
化合物420：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-5-キノリン-3
-イル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びキノリン-3-カルボアルデヒド(1mmol
)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエ
ステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後
、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：418.46
IC50 hQC(nM)：32
収量：0.162g (39％)；融点：108℃、 1H NMR δ 6.95 (s, 1H, CH-N), 7.16 (t, 3J=7.3
Hz, 1H, Ar), 7.31 (t, 3J=7.6 Hz, 2H, Ar), 7.50 (dt, 3J=7.0 Hz, 4J=0.9 Hz, 1H, A
r), 7.65 (dt, 3J=7.0 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 7.75-7.78 (m, 3H, 2H Ar, 1H ベンズ
イミド), 7.81-7.89 (m, 2H, 1H Ar, 1H ベンズイミド), 8.18 (d, 4J=1.5 Hz, 1H, ベン
ズイミド), 8.42 (d, 4J=2.1Hz, 1H, Ar), 8.87 (d, 4J=2.1Hz, 1H, Ar), 9.26 (s, 1H,
ベンズイミド), 10.86 (s, br., 1H, NH)；MS m/z 419.6 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時
間 2.90分(100％)。
化合物421：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5
-イル-4-ブチリル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-
カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ヘプ
タン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した
。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：403.40
RT-UV254nm(分)：2.9
IC50 hQC(nM)：246
収量：0.725g (18％)；融点：266℃, 1H NMR δ 0.75 (t, 3J=7.4 Hz, 3H, CH3), 1.41-1
.49 (m, 2H, CH2-CH3), 2.74 (t, 3J=7.2 Hz, 2H, C(O)CH2), 6.35 (s, 1H, CH-N), 7.36
(dd, 3J=8.2 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.66 (s, 2H, Ar), 7.83 (d, 3J=9.4
Hz, 1H, ベンズイミド), 8.01 (s, 1H, Ar), 8.18 (s, 1H, ベンズイミド), 8.99 (s, 1
H, ベンズイミド)；MS m/z 404.0 (IVH-H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.90分(100％)。
化合物422：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-4-(1H-インドール-3-イル
)-5-キノリン-3-イル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びキノリン-3-カルボアルデヒド(1mmol
)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピ
オン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した
。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：457.49
RT-UV254nm(分)：2.83
IC50 hQC(nM)：575
化合物437：4-アセチル-1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-(5-ブロモ-2-フルオロ-フ
ェニル)-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒ
ド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ペンタン酸エチルエ
ステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後
、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：430.24
IC50 hQC(nM)：118
収量：0.137g (32％)；融点：195℃、 1H NMR δ 0.75 2.36 (s, 3H, CH3), 6.28 (s, 1H
, CH-N), 7.00 (t, 3J=9.5 Hz, 1H, Ar), 7.31-7.34 (m, 2H, Ar), 7.55 (d, 3J=8.7 Hz,
1H, ベンズイミド), 7.65 (d, 3J=8.9 Hz, 1H, Ar), 7.91 (s, 1H, ベンズイミド), 9.0
3 (s, 1H, ベンズイミド)；MS m/z 430.1 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.77分(97％
)。
化合物440：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5
-イル-4-シクロプロパンカルボニル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-
カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、4-シクロプロピル-2
,4-ジオキソ-酪酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時
間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：401.38
IC50 hQC(nM)：11.4
収量：0.032g (8％)；融点：170℃、 1H NMR δ 0.73-0.75 (m, 1H, CH2), 0.83-0.85 (m
, 2H, CH2), 0.94-0.96 (m, 1H, CH2), 2.92-2.94 (CH-CH2), 6.37 (s, 1H, CH-N), 7.40
(dd, 3J=9.5 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 7.64-7.66 (m, 2H, Ar, ベンズイミド), 7.83 (
d, 3J=9.5 Hz, 1H, Ar), 8.05 (s, 1H, ベンズイミド), 8.18 (s, 1H, ベンズイミド), 9
.10 (s, 1H, ベンズイミド)；MS m/z 402.2 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.75分(10
0％)。
化合物445：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-5-(2,3,5-ト
リフルオロ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び2,3,5-トリフルオロベンズアルデヒ
ド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸
エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒
の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：421.38
IC50 hQC(nM)：2.6
収量：0.067g (16％)；融点：150℃、 1H NMR δ 6.89 (s, 1H, CH-N), 7.23 (t, 3J=7.0
Hz, 1H, Ar), 7.26-7.33 (m, 1H, Ar), 7.37 (t, 3J=7.5 Hz, 2H, Ar), 7.66-7.69 (m,
3H, 2H Ar, 1H ベンズイミド), 7.78 (d, 3J=9.0 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.00 (d, 4J=
1.5 Hz, 1H, ベンズイミド), 9.16 (s, 1H, ベンズイミド), 10.83 (s, br., 1H, NH)；M
S m/z 422.1 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.6分(97％)。
化合物446：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-シクロプロパンカルボニル-3-ヒドロ
キシ-5-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び8-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボア
ルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3,4-シクロプロピル-2,4-ジ
オキソ-酪酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌
した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：426.44
IC50 hQC(nM)：1.35
収量：0.174g (41％)；融点：155℃、 1H NMR δ 0.67-0.71 (m, 1H, CH2), 0.77-0.85 (
m, 2H, CH2), 0.88-0.93 (m, 1H, CH2), 2.85-2.96 (CH-CH2), 6.39 (s, 1H, CH-N), 6.9
9 (dd, 3J=6.4 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 7.22 (dd, 3J=7.0 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 7
.31 (t, 3J=7.8 Hz, 1H, Ar), 7.51 (d, 3J=8.6 Hz, 1H, Ar), 7.60 (d, 3J=9.0 Hz, 1H,
ベンズイミド), 7.75 (dd, 3J=9.0 Hz, 4J=1.9 Hz, 1H, Ar), 8.09-8.11 (m, 2H, ベン
ズイミド), 9.03 (s, 1H, ベンズイミド), 9.53 (s, br., 1H, NH)；MS m/z 427.0 (M+H)
+, HPLC (254nm)：保持時間 2.81分(100％)。
化合物466：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ベンゾイル-5-(2,3-ジフルオロフ
ェニル)-3-ヒドロキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び2,3-ジフルオロフェニル-カルボアル
デヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、フェニル-2,4-ジオキソ-酪酸エ
チルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の
蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：431.39
Ki hQC (nM)：3.31
化合物467：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒド
ロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2,3-ジフル
オロベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-プ
ロピオン酸(propionsaure)ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間
攪拌した。その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィ
ー装置に供し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導
体を、HClの10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過
し、乾燥した。
収量：0.150g(46％)；1H-NMR (400 MHz, CD3OD), 1.78 (s, 3H, CH3), 6.06 (s, 1H, CH-
N), 6.94-7.17 (m, 3H, aro), 7.74 (s, 2H, ベンズイミド), 8.08 (s, 1H, ベンズイミ
ド), 9.27 (s, 1H, ベンズイミド)、MS m/z 342.1 (M+H)+, HPLC (254nm)：純度100％。
分子量 (g/mol)：341.3
Ki hQC (nM)：11.6
化合物468：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-ヒドロ
キシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2,3-ジクロ
ロベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-プロ
ピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。その後
この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供し、CH
Cl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HClの10％
水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。
収量：0.086g (23％)；1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6, 回転異性体): 1.62, 1.66 (d, 3J=0.
9 Hz, 3H, CH3), 6.08, 6.28 (s, 1H, CH-N), 6.99, 7.69 (dd, 3J=7.9 Hz, 4J=1.5 Hz,
1H, Ar), 7.22, 7.39 (t, 3J=7.9 Hz, 1H, Ar), 7.33, 7.44 (dd, 3J=8.9 Hz, 4J=1.8 Hz
, 1H, ベンズイミド), 7.50, 7.53 (dd, 3J=7.9 Hz, 4J=1.5 Hz, 1H, Ar), 7.63, 7.66 (
d, 3J=8.0 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.86, 7.91 (d, 4J=1.8 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.
92, 8.96 (s, 1H, ベンズイミド), 9.60, 9.72 (s, br., 1H, NH)；MS m/z 374.1 (M+H)+
、Fp.：162-174℃；計算値：C: 57.77, H: 3.50, N: 11.23、実測値：C: 50.40, H: 4.90
, N: 8.31、C18H13Cl2N3O2+1.0 H2O+1.0 HClに相当。HPLC (254nm)：純度94％。
分子量 (g/mol): 374.1
Ki hQC (nM): 14.6
化合物469：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-
ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2,4,5-トリ
フルオロベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサ
ル-プロピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。
その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供
し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HCl
の10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥
した。
収量：0.190g (53％)；1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6, 回転異性体): 1.69 (s, 3H, CH3), 6
.00, 6.04 (s, 1H, CH-N), 7.48-7.55 (m, 1H, Ar), 7.61 (dd, 3J=8.5 Hz, 4J=1.5 Hz,
1H, ベンズイミド), 7.75, 7.80 (d, 3J=8.9 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.02, 8.06 (d, 4
J=1.8 Hz, 1H, ベンズイミド), 9.40 (s, 1H, ベンズイミド), 9.71 (s, br., 1H, NH)；
MS m/z 360.3 (M+H)+、Fp.：184℃；計算値：C: 60.17, H: 3.37, N: 11.69、実測値：C
: 49.16, H: 4.25, N: 8.69、C18H12F3N3O2+2.0 H2O+1.0 HClに相当；HPLC (254nm)：純
度96％。
分子量 (g/mol)：359.30
Ki hQC (nM)：53.6
化合物470：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロ
キシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2,4-ジクロ
ロベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-プロ
ピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。その後
この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供し、CH
Cl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HClの10％
水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。
分子量 (g/mol)：374.22
化合物471：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3
-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、3-ブロモ-5-
フルオロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサ
ル-プロピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。
その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供
し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HCl
の10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥
した。
収量：0.403g (51％)；1H-NMR 400 MHz, CD3OD, 1.78 (s, 3H, CH3), 6.00 (s, 1H, CH-N
), 6.99-7.10 (m, 1H, aro), 7.36-7.44 (m, 1H, aro) 7.69-7.81 (3H, aro, ベンズイミ
ド), 8.10 (s, 1H, ベンズイミド), 9.28 (s, 1H, ベンズイミド)；MS m/z 404.3 (M+H)+
, HPLC (254nm)：純度97％。
分子量 (g/mol)：402.21
Ki hQC (nM)：33.16
化合物472：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニ
ル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2-クロロ-3,
6-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オ
キサル-プロピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌し
た。その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置
に供し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、
HClの10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾
燥した。
収量：0.092g (26％)；1H-NMR 400 MHz, CD3OD, σ：1.78-1.82 (2 s, 1H+2H, CH3), 6.3
5 (s, 0.4H, CH-N), 6.40 (s, 0.6H, CH-N), 6.90-7.00 (m, 0.6H, aro), 7.16-7.24 (m,
1.6H, aro) 7.68-7.79 (2H, ベンズイミド), 8.04-8.08 (2s, 0.6+0.4H, ベンズイミド)
, 9.28 (s, 1H, ベンズイミド)；MS m/z 376.3 (M+H)+, HPLC (254nm)：純度98％。
分子量 (g/mol)：375.751
Ki: hQC (nM)：55.79
化合物473：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒド
ロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
Figure 2013237688
 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2,6-ジフル
オロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-
プロピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。そ
の後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供し
、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HClの1
0％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した
。
収量：0.098g (28％)；1H-NMR 400 MHz, CD3OD,1.81 (s, 3H, CH3), 6.17(s, 1H, CH-N),
6.72-6.83 (m, 1H, aro), 6.93-7.08 (m, 1H, aro) 7.21-7.37 (m, 1H, aro), 7.74(m,
2H, ベンズイミド), 8.07 (s, 1H, ベンズイミド), 9.28 (s, 1H, ベンズイミド)。MS m/
z 342.0 (M+H)+, HPLC (254nm)：純度99％。
分子量 (g/mol)：341.31
Ki: hQC (nM)：29.2
(本発明の実施例)
(実施例1：グルタミニルシクラーゼ活性のアッセイ)
蛍光分析
全ての測定値は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer)に
より30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光測定により評価した。試料は、最
終容積250μl中において、20mM EDTA及び適宜希釈したQCアリコートを含有する0.2Mトリ
ス/HCl(pH8.0)中の、0.2mM蛍光発生基質、0.25Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Uniz
yme、ホルショルム、デンマーク)からなった。励起/発光波長は、320/410nmであった。こ
のアッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ
条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、説明された条件下で、
1分間にH-Gln-βNAから1μmol pGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されている。
第二の蛍光分析において、QC活性は、H-Gln-AMCを基質として用いて決定した。この反
応は、マイクロプレート用NOVOStarリーダー(BMG labtechnologies社)を用い、30℃で行
った。これらの試料は、最終容積250μl中において、5mM EDTA及び適宜希釈したQCアリコ
ートを含有する0.05Mトリス/HCl(pH8.0)中の、変動する濃度の蛍光発生基質、0.1Uピログ
ルタミルアミノペプチダーゼ(Qiagen社)からなった。励起/発光波長は、380/460nmであっ
た。このアッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、ア
ッセイ条件下での7-アミノ-4-メチルクマリンの標準曲線から決定した。この反応速度デ
ータは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
QCの分光光度アッセイ
この新規アッセイは、ほとんどのQC基質のための反応速度パラメータを決定するために
用いた。QC活性は、補助酵素として、グルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の
非連続アッセイを適応させることにより誘導した(Bateman, R. C. J.の論文、1989 J Neu
rosci Methods 30, 23-28)連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250
μl中に、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸及び30U/mlグルタミン酸デヒド
ロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により開始し、340nmで8〜15分間吸光度の減少
をモニタリングすることにより、納得した(persued)。
最初の速度を評価し、その酵素活性を、アッセイ条件下でのアンモニアの標準曲線から
決定した。全ての試料は、マイクロプレート用SPECTRAFIuor Plus又はSunrise(両方ともT
ECAN社)リーダーを用い、30℃で測定した。反応速度データは、GraFitソフトウェアを用
いて評価した。
阻害薬アッセイ
阻害薬の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説
明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、各阻害薬4mM及
び基質濃度1KMを含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害薬の補助
酵素に対する影響を最初に調べた。各場合において、検出されたいずれの酵素についても
影響はなく、従ってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害定数は、GraFitソフト
ウェアを用い、プログレス曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にフィッティングす
ることにより評価した。
(実施例2：MALDI-TOF質量分析)
マトリクス支援レーザー脱離/イオン化質量分析を、線形時間の飛行解析装置を備えたH
ewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レーザ
ー、電位加速源(5kV)及び1.0m飛行チューブを装備していた。検出器の操作は、陽イオン
モードであり、シグナルは、パーソナルコンピュータに連結されたLeCroy 9350Mデジタル
記憶オシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングした。試料(5μl)は、等量のマ
トリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水中1mlアセトニトリル/0.1％T
FA(1/1, v/v)中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)30mg及びクエン酸水
素ジアンモニウム(Fluka社)44mgを溶解することにより調製した、DHAP/DAHCを使用した。
少量(〜1μl)のマトリックス-被検体-混合物を、プローブチップに移し、直ちに真空チャ
ンバー(Hewlett-Packard社G2024A試料調製アクセサリー)内で蒸発させ、迅速かつ均質な
試料の結晶化を確実にした。Glu1-環化の長時間試験に関して、Aβ-由来のペプチドを、0
.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.2)又は0.1Mビス-トリス緩衝液(pH6.5)の100μl中で30℃で
インキュベーションした。ペプチドを、0.5mM [Aβ(3-11)a]又は0.15mM [Aβ(3-21)a]の
濃度で塗布し、0.2U QCを全部で24時間添加した。Aβ(3-21)aの場合、このアッセイは、1
％DMSOを含有した。様々な時点で、試料をアッセイチューブから採取し、ペプチドをZipT
ips(Millipore社)を製造業者の推奨に従い用いて抽出し、マトリックス溶液(1:1v/v)と混
合し、引き続き質量スペクトルを記録した。陰性対照は、QCを含まないか、又は熱で失活
した酵素を含むかのいずれかであった。阻害試験に関して、試料組成物は、阻害化合物(5
mM又は2mMの式(I)の試験化合物)を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであっ
た。
第一のQC阻害薬は、WO 2004/098591及びWO 2005/075436に開示されていた。当該技術分
野において公知のその他の強力なQC阻害薬は、存在しない。QC阻害薬を含有する神経疾患
の治療のための組み合わせ及び組成物に関しても、同じことが言える。本発明の化合物及
び組み合わせは、それらが、先行技術の他の化合物よりも、例えば、より強力、より選択
的、副作用がより少ない、より良い製剤特性及び安定性、より良い薬物動態特性、より多
くのバイオアベイラビリティを有し、血液脳関門を通過することができかつ哺乳類の脳で
より有効であり、他の薬物との組み合わせにおいてより相溶性があるかもしくは有効であ
り、又はより容易に合成される点で有利である。
本明細書及び以下の「特許請求の範囲」を通じて、状況がそうでないことを必要としな
い限りは、語句「らを含む」並びに「を含む」及び「含んでいる」のような変形は、言及
された整数、工程、整数の群又は工程の群を含むが、いずれか他の整数、工程、整数の群
又は工程の群を除外するものではないことを暗示することは理解されるであろう。
本発明の明細書を通じて言及された全ての特許及び特許出願は、それらの全体が引用に
より本明細書中に組み込まれている。
本発明は、先に引用された好ましい及びより好ましい群及び群の実施態様の全ての組み
合わせを包含している。
表1：最終のpGluへ環化される傾向があるN-末端グルタミン残基を持つ生理活性ペプチドのアミノ酸配列
Figure 2013237688
Figure 2013237688
Figure 2013237688
Figure 2013237688
Figure 2013237688
Figure 2013237688
最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で、健常者と比べ、上昇したレベルのペンタペプチドQYNADが同定された(Brinkmeier H.らの論文、2000, Nature Medicine 6, 808-811)。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)(配列番号:20)の作用機序に関する文献には、特に中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関連している、軸索機能障害の促進を生じるナトリウムチャネルとの相互作用及びそのブロックにおけるQYNADの有効性において、大きな矛盾が存在する。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化されたピログルタミン酸型pEYNAD(配列番号:21)が活性型であり、これがナトリウムチャネルをブロックし、軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、髄鞘形成された軸索において高密度で発現し、哺乳類の脳及び脊髄内で軸索に沿った活動電位の伝達という必須の(obligatory)役割を果たす。従ってこれらは、炎症性自己免疫疾患、特に多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害の病態生理のいくつかの面に関与していることが、推測される。

Claims (36)

  1. 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容
    し得る塩、溶媒和物もしくは多形体：
    Figure 2013237688
     (式中、R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロア
    リール又は-アルキルヘテロアリールを表し；
    R2は、水素；ハロゲン；アルケニル；アルキニル；-アルケニルアリール；-アルケニルヘ
    テロアリール；ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、
    -C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、
    アルキル；アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH
    及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、カルボシ
    クリル；-アルキルカルボシクリル；-アルキルヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリー
    ル；1個以上のアルキル基により任意に置換された、ヘテロシクリル；-アルキルアリール
    ；-アルキル(アリール)2、-アルキルヘテロアリール；-アリール-ヘテロアリール；ヘテ
    ロシクリル-アリール-；-アリール-アリール；-ヘテロアリール-アリール；-ヘテロアリ
    ール-ヘテロアリール、及び-C(O)R4を表し；
    R3は、ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルキル、-C(O)OH及び-C(
    O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換された、アルキル；アリール
    ；ヘテロアリール；-C(O)R5を表し；
    R4及びR5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテ
    ロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-アルキルカルボシクリル及び-アルキル
    ヘテロシクリルを独立して表し；
    但し、R1がイミダゾリル、-カルボシクリル-イミダゾリル、-アルケニル-イミダゾリル又
    は-アルキル-イミダゾリルである場合、R3は-C(O)R5ではないことを条件とする。)。
  2. 下記化合物が、式(I)の範囲から除外される、請求項1記載の化合物：
    Figure 2013237688
    Figure 2013237688
    Figure 2013237688
  3. 前記R1が、-アルキルヘテロアリールを表す、請求項1又は2記載の化合物。
  4. 前記R1が、3-イミダゾール-1-イル-プロピルを表す、請求項3記載の化合物。
  5. 前記R1が、-ヘテロアリールを表す、請求項1又は2記載の化合物。
  6. 前記R1が、二環式ヘテロアリールを表す、請求項5記載の化合物。
  7. 前記R1が、5-員のヘテロアリール環に縮合されたフェニル環を表し、ここでR1が、フェ
    ニル環を介して式(I)のコアへ連結されている、請求項6記載の化合物。
  8. 前記R1が、1H-ベンゾイミダゾール-5-イルを表す、請求項7記載の化合物。
  9. 前記R2が、1個以上のアルキル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、
    アリール-ヘテロアリール又はヘテロシクリルを表す、請求項1〜8のいずれか1項記載の化
    合物。
  10. 前記R2が、ヘテロアリールを表す、請求項9記載の化合物。
  11. 前記R2が、アリールを表す、請求項9記載の化合物。
  12. 前記R2が、置換フェニルを表す、請求項11記載の化合物。
  13. 前記R2が、1個以上のハロゲン原子により置換されたフェニルを表す、請求項12記載の
    化合物。
  14. 前記R3が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は-C(O)R5を表す、請求項1〜13の
    いずれか1項記載の化合物。
  15. 前記R3が、アルキル、アリール又はヘテロアリールを表す、請求項14記載の化合物。
  16. 前記R3が、アリールを表す、請求項14記載の化合物。
  17. 前記R3が、ヘテロアリールを表す、請求項14記載の化合物。
  18. 前記R3が、-C(O)R5を表す、請求項14記載の化合物。
  19. 前記R5が、アルキルを表す、請求項18記載の化合物。
  20. 前記R5が、シクロアルキルを表す、請求項18記載の化合物。
  21. 実施例1-473に規定された化合物、又はそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩
    、溶媒和物もしくは多形体。
  22. 実施例256、269、277、287、300、327、350、352、368、376、387、403、420、421、42
    2、426、437、440、445、446もしくは457に規定された化合物、又はそれらのいずれか1つ
    の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体。
  23. 医薬品として使用するための、請求項1〜22記載の化合物。
  24. 任意に1種以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて、請求項1〜22のい
    ずれか1項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
  25. 神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成
    阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択さ
    れる少なくとも1種の化合物を付加的に含有する、請求項24記載の医薬組成物。
  26. PEP-阻害薬、LiCl、ジペプチジルアミノペプチダーゼの阻害薬、好ましくはDP IV酵素
    又はDP IV-様酵素の阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害薬、PIMTエンハンサ
    ー、βセクレターゼの阻害薬、γセクレターゼの阻害薬、中性エンドペプチダーゼの阻害
    薬、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害薬、TNFα阻害薬、ムスカリン性M1受容体アン
    タゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、シグマ-1受容体阻害薬、ヒスタミンH3アンタゴ
    ニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、β-アミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害薬
    、MCP-1アンタゴニスト、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-S
    R)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキ
    セル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフリン(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(イン
    ターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害薬(例えば、BB 76163)、イ
    ンターフェロン-τ(トロホブラスチン)及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質、
    からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を付加的に含有する、請求項24又は25
    記載の医薬組成物。
  27. ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、
    ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病
    的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラ
    ノーマ、乾癬、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、
    摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホル
    モン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性
    脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1
    〜23のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組成物。
  28. 軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、
    ダウン症候群及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療に使用するた
    めの、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医
    薬組成物。
  29. 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎又は再狭窄からなる群から選択される疾
    患の治療に使用するための、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26の
    いずれか1項記載の医薬組成物。
  30. 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組
    成物の有効量を被験者へ投与することを含む、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピ
    ロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、
    ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不
    妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、体液性及び細胞性
    免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネ
    ルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害
    、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群
    から選択される疾患を治療又は予防する方法。
  31. 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組
    成物の有効量を被験者へ投与することを含む、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性
    英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群及びハンチントン舞踏病からな
    る群から選択される疾患を治療又は予防する方法。
  32. 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組
    成物の有効量を被験者へ投与することを含む、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、
    膵炎又は再狭窄からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法。
  33. ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結
    腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わな
    い胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性
    転移、メラノーマ、乾癬、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走
    プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能
    障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び
    慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の
    製造における、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用。
  34. 軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、
    ダウン症候群及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬
    品の製造における、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用。
  35. 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎又は再狭窄からなる群から選択される疾
    患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用
    。
  36. 式(II)の化合物：
    Figure 2013237688
     又は、それらの保護された誘導体(式中、R1及びR2は、請求項1〜13、21及び22のいずれか
    1項に記載されている。)の、式(III)の化合物：
    Figure 2013237688
     又はそれらの保護された誘導体(式中、R3は、請求項1及び14〜22のいずれか1項に記載さ
    れ、かつLは脱離基である。)との反応を含む、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の
    製造方法。
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EP (1) EP2089383B1 (ja)
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WO (1) WO2008055945A1 (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA028427B1 (ru) 2008-07-21 2017-11-30 Пробиодруг Аг АНТИТЕЛО, СВЯЗЫВАЮЩЕЕСЯ С Aβ-ПЕПТИДАМИ ИЛИ ИХ ВАРИАНТАМИ, КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
TW201016702A (en) * 2008-09-25 2010-05-01 Shionogi & Co Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20110152341A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Probiodrug Ag Cleavage of b-amyloid precursor protein
EP2537029A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Probiodrug AG Methods of diagnosing inflammatory diseases by determining pyroglutamate-modified mcp-1 and screening methods for inhibitors of glutaminyl cyclase
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) * 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2606129B1 (en) 2010-08-19 2015-03-25 Probiodrug AG Crystal structure of glutaminyl cyclase
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US8809508B2 (en) 2011-03-16 2014-08-19 Probiodrug Ag Diagnostic antibody assay
US8945510B2 (en) * 2011-05-27 2015-02-03 Probiodrug Ag Radiolabeled glutaminyl cyclase (QC) inhibitors and uses of same
US9737522B2 (en) 2012-08-09 2017-08-22 Emory University NMDA receptor modulators and uses related thereto
GB201308217D0 (en) 2013-05-08 2013-06-12 Ucl Business Plc Compounds and their use in therapy
WO2015004610A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Adamed Sp. Z O.O. 1,5-dihydropyrrol-2-one derivatives as inhibitors of p53-mdm2/mdm4 protein-protein interaction
WO2016097305A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Probiodrug Ag Novel method for the detection of pglu-abeta peptides
CN106065012A (zh) * 2015-04-24 2016-11-02 广东众生药业股份有限公司 咪唑类化合物
WO2018072702A1 (zh) * 2016-10-20 2018-04-26 南京明德新药研发股份有限公司 一种咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
EP3543231A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-25 ETH Zurich Compounds for treating cns- and neurodegenerative diseases
CN109535140A (zh) * 2018-12-29 2019-03-29 常州大学 一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5340762A (en) * 1976-08-14 1978-04-13 Warner Lambert Co Novel 33hydroxyypyrrolinee22one derivative and its preparation
US20030149081A1 (en) * 2001-10-03 2003-08-07 ZOU Dong Pyrrolidinone derivatives
WO2008120725A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-09 Shionogi & Co., Ltd. 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2008127275A2 (en) * 2006-09-22 2008-10-23 Ptc Therapeutics, Inc. Pyrrolinone compounds as inhibitors of bacterial peptidyl trna hydrolase and uses thereof

Family Cites Families (464)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57192573A (en) 1981-05-25 1982-11-26 Hochiki Co Fire fighting agent
JPS6126111A (ja) 1984-07-16 1986-02-05 Shin Meiwa Ind Co Ltd 産業用ロボツト
JPS6137764A (ja) 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPS6152021A (ja) 1984-08-22 1986-03-14 Fujitsu Ltd スケルチ回路
JPS6172439A (ja) 1984-09-18 1986-04-14 Sanyo Electric Co Ltd デ−タ転送方式
EP0201741B1 (en) 1985-04-16 1991-07-31 Suntory Limited Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
JPH0623190B2 (ja) 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
CA1298033C (en) 1985-04-16 1992-03-24 Takaharu Tanaka Dipeptide derivative of fatty acid
JPS62114957A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Suntory Ltd プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途
JPH0714878B2 (ja) 1985-11-14 1995-02-22 サントリー株式会社 ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH0764834B2 (ja) 1985-11-29 1995-07-12 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途
US5198458A (en) 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1320734C (en) 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
JPH08806B2 (ja) 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
EP0268190B1 (en) 1986-11-20 1993-06-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives
US5254550A (en) 1986-11-20 1993-10-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPS63162672A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤
DE3783754T2 (de) 1986-12-29 1993-08-05 Ono Pharmaceutical Co Prolin-derivate.
JPH089591B2 (ja) 1986-12-29 1996-01-31 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナール誘導体
US5262431A (en) 1986-12-29 1993-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ES2054712T3 (es) 1987-02-04 1994-08-16 Ono Pharmaceutical Co Un procedimiento para la preparacion de los derivados de prolinal.
ES2052619T3 (es) 1987-02-23 1994-07-16 Ono Pharmaceutical Co Un procedimiento para la preparacion de los nuevos derivados de tiazolidina.
JPS6442465A (en) 1987-08-07 1989-02-14 Wakunaga Pharma Co Ltd N-acylprolylpyrrolidine derivative, production and use thereof
JP2649237B2 (ja) 1988-03-07 1997-09-03 キッセイ薬品工業 株式会社 チアゾリジン誘導体
US4857524A (en) 1987-08-08 1989-08-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine compounds and therapeutic method
JP2515558B2 (ja) 1987-09-10 1996-07-10 株式会社ヤクルト本社 新規なペプチドおよびそれを有効成分とする抗健忘症剤
JPH0742309B2 (ja) 1987-11-30 1995-05-10 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾリジン誘導体
JPH01250370A (ja) 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
US5053414A (en) 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5328899A (en) 1988-07-15 1994-07-12 The Salk Institute For Biological Studies NPY peptide analogs
ZA896374B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y antagonists
ZA896376B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y agonists
JP2531989B2 (ja) 1988-09-14 1996-09-04 吉富製薬株式会社 ピリジン化合物
CA2004028C (en) 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
JPH02207070A (ja) 1989-02-07 1990-08-16 Zeria Pharmaceut Co Ltd アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
EP0419683A4 (en) 1989-04-13 1992-03-11 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
DE3939797A1 (de) 1989-12-01 1991-06-06 Basf Ag Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide
US4985560A (en) 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
JPH04211648A (ja) 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
JPH03255080A (ja) 1990-03-05 1991-11-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゼン化合物
US4999349A (en) 1990-03-22 1991-03-12 Bristol-Myers Squibb Co. BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors
US5073549A (en) 1990-03-22 1991-12-17 Bristol-Myers Squibb Company BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use
JPH049367A (ja) 1990-04-26 1992-01-14 Zeria Pharmaceut Co Ltd アリールアルカノイル誘導体，該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬
JP2511605B2 (ja) 1990-06-04 1996-07-03 ファイザー・インコーポレーテッド 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類
AU643300B2 (en) 1990-06-07 1993-11-11 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
EP0468469A2 (en) 1990-07-27 1992-01-29 Japan Tobacco Inc. Proline derivatives
JPH05186498A (ja) 1991-12-27 1993-07-27 Japan Tobacco Inc プロリン誘導体
US5506256A (en) 1990-07-27 1996-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity
JPH04235162A (ja) 1990-08-09 1992-08-24 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規コハク酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬
JPH04208299A (ja) 1990-11-30 1992-07-29 Ajinomoto Co Inc プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
US5104880A (en) 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
WO1992021333A2 (en) 1991-05-24 1992-12-10 Pharmavene, Inc. Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors
CA2089890A1 (en) 1991-06-20 1992-12-21 Makoto Yoshihama Prolyl endopeptidase inhibitors sna-115 and sna-115t, production thereof, and strain which produces said inhibitors
JP3010795B2 (ja) 1991-07-04 2000-02-21 不二製油株式会社 ペプチドの苦味除去方法
CA2113115A1 (en) 1991-07-29 1993-02-18 Vlad E. Gregor Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
EP0672054A4 (en) 1991-12-19 1996-02-07 Garvan Inst Med Res NEW MOLECULE INHIBITING THE BIOLOGICAL FUNCTION OF THE TYROSINE NEUROPEPTIDE.
JPH05301826A (ja) 1991-12-24 1993-11-16 Snow Brand Milk Prod Co Ltd プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH05201970A (ja) 1992-01-24 1993-08-10 Japan Tobacco Inc 新規プロリン誘導体
JP3318622B2 (ja) 1992-05-27 2002-08-26 独立行政法人産業技術総合研究所 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
GB9213215D0 (en) 1992-06-20 1992-08-05 Wellcome Found Peptides
JPH06116284A (ja) 1992-10-02 1994-04-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
DE69329067T2 (de) 1992-10-05 2001-05-10 Ube Industries, Ltd. Pyridmidin-derivate
US5260286A (en) 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
CA2149892C (en) 1992-11-20 1998-12-08 Koji Kobayashi Compound having prolyl endopeptidase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
US5354758A (en) 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
JPH06192298A (ja) 1992-12-24 1994-07-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規機能性ペプチド
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH06234693A (ja) 1993-02-09 1994-08-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規イソテトラセノン系物質及びその製造法
FR2701480B1 (fr) 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0611769A1 (en) 1993-02-16 1994-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Silylated acetylcholinesterase inhibitors
WO1994020476A1 (en) 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
FR2702150B1 (fr) 1993-03-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de dérivés de 2H-1,2-4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA.
FR2703050B1 (fr) 1993-03-24 1995-04-28 Adir Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0627400A1 (en) 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
AU7174494A (en) 1993-06-18 1995-01-17 University Of Cincinnati, The Neuropeptide y antagonists and agonists
WO1995001352A1 (fr) 1993-06-30 1995-01-12 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thiazolidine et medicament le contenant
FR2707645B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2707643B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
WO1995003277A1 (fr) 1993-07-23 1995-02-02 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Nouveau derive de pyrrolidine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
EP0731788B1 (en) 1993-12-02 2002-09-11 Merrell Pharmaceuticals Inc. Prolyl endopeptidase inhibitors
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2717805B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717813B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717811B1 (fr) 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717812B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
JPH07267988A (ja) 1994-03-31 1995-10-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
GB9410320D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Fisons Corp Novel therapeutic method
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5663192A (en) 1994-10-20 1997-09-02 Eli Lilly And Company Heterocyclic neuropeptide Y receptor antagonists
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
IL115613A0 (en) 1994-10-20 1996-01-19 Lilly Co Eli Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
FR2726275B1 (fr) 1994-11-02 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants
IL116584A0 (en) 1994-12-29 1996-03-31 Res Dev Foundation Novel flavin adenine dinucleotide analogue inhibitors of monoamine oxidase
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
GB9500601D0 (en) 1995-01-12 1995-03-01 Wellcome Found Modified peptides
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US5635503A (en) 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
IL117997A0 (en) 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
US5668151A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
JP3727383B2 (ja) 1995-07-31 2005-12-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
MX9703186A (es) 1995-09-01 1997-07-31 Lilly Co Eli Antagonistas del receptor del neuropeptido y de indolilo.
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544685A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544686A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
JPH09157253A (ja) 1995-12-12 1997-06-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸誘導体
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
AU2242197A (en) 1996-01-09 1997-08-01 Eli Lilly And Company Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
GB9605027D0 (en) 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
US5662723A (en) 1996-03-22 1997-09-02 Libbey Glass Inc. Apparatus and method for forming a decorative pattern on glassware having an edge
CA2252039C (en) 1996-04-12 2002-12-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU3295297A (en) 1996-06-04 1998-01-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5)
EP0942751B1 (en) 1996-07-05 2002-09-25 The WWK Trust Compositions for the treatment of peripheral neuropathies containing antidepressants and/or monoamine oxidase inhibitors and/or vitamin b12 and/or precursors or inducers of a neurotransmitter
EP0915860A1 (en) 1996-07-23 1999-05-19 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide-y1 specific ligands
AU3671897A (en) 1996-07-23 1998-02-10 Neurogen Corporation Certain amido- and amino-substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptite y1 specific ligands
WO1998003492A1 (en) 1996-07-23 1998-01-29 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
AU3967297A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
JP3880664B2 (ja) 1996-09-04 2007-02-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害ペプチド
AU4424697A (en) 1996-09-11 1998-04-02 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
AU4944297A (en) 1996-10-08 1998-05-05 Novartis Ag Modulation of apoptosis
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
WO1998030243A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
EP0975366A1 (en) 1997-03-13 2000-02-02 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors
CA2286660A1 (en) 1997-04-16 1998-10-22 Arqule, Inc. Synthesis and use of .alpha.-ketoamide derivatives and arrays
AU7472898A (en) 1997-05-07 1998-11-27 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
WO1998050075A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
TW593225B (en) 1997-06-30 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9716879D0 (en) 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
WO1999007413A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
SE9703376D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703414D0 (sv) 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
JP2002506075A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ セリンペプチダーゼ調節剤
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
GB9805561D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme A combination of therapeutic agents
US6541208B1 (en) 1998-03-17 2003-04-01 University Of Maryland Biotechnology Institute Diagnostic method for distinguishing HIV-associated dementia from other forms of dementia
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
US6054451A (en) 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
AU3879899A (en) 1998-05-04 1999-11-23 Neotherapeutics, Inc. Novel dopamine-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
AU3786299A (en) 1998-05-04 1999-11-23 Neotherapeutics, Inc. Novel serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US6262081B1 (en) 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IL125809A (en) 1998-08-17 2005-08-31 Finetech Lab Ltd Process and intermediates for production of donepezil and related compounds
IT1304904B1 (it) 1998-09-11 2001-04-05 Eisai Co Ltd Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche
WO2000017226A1 (en) 1998-09-23 2000-03-30 The Regents Of The University Of California Synthetic peptides, conjugation reagents and methods
JP2002527469A (ja) 1998-10-16 2002-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 認識を改良するための療法
AU1408699A (en) 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
AU1738800A (en) 1998-11-23 2000-06-13 Bonnie Davis Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors
WO2000030674A1 (en) 1998-11-26 2000-06-02 Ferring Bv Neuropeptide y y4 agents in the treatment of reproductive disorders
AU2354400A (en) 1998-12-11 2000-06-26 Bonnie Davis Use of acetylcholinesterase inhibitors on the modulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1163220A1 (en) 1999-03-23 2001-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Tricyclic indole-2-carboxylic acid compound used as nmda receptor antagonist
US6121311A (en) 1999-04-28 2000-09-19 Japan Tobacco Inc. Method for treating cocainism
EP1177172A1 (en) 1999-05-05 2002-02-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
JP3148739B2 (ja) 1999-05-19 2001-03-26 ドーマー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
AU6053900A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Morris Notelovitz Compositions for treating or preventing neurodegeneration and cognitive decline
DE19936719A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate
DE19936521A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
TWI283577B (en) 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
UA72558C2 (uk) 1999-11-01 2005-03-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1254113A1 (en) 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2001053255A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
GB0005251D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
WO2001066096A2 (en) 2000-03-06 2001-09-13 Immune Network Ltd. Compositions for prevention and treatment of dementia
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
DE60124080T2 (de) 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
WO2001078728A1 (fr) 2000-04-13 2001-10-25 Eisai Co., Ltd. Inhibiteurs d'acetylcholinesterases contenant des sels de 1-benzyl-pyridinium
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
AP2002002664A0 (en) 2000-04-26 2002-12-31 Warner Lambert Co Cyclohexylamine derivative as subtype selective NMDA receptor antagonists.
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US20010036949A1 (en) 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
WO2001092204A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Warner-Lambert Company Cyclohexylamine derivatives as subtype selective nmda receptor antagonists
AU2001263130A1 (en) 2000-06-06 2001-12-17 Warner Lambert Company Bicyclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antagonists
DE60125541T2 (de) 2000-06-22 2007-10-11 Pharmos Corp. Neue nicht psychotropische cannabinoide
GB0015488D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6713276B2 (en) 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
EP1299352B1 (en) 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US6686449B2 (en) 2000-06-30 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Mutant presenilin 1 polypeptides
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
GB0016681D0 (en) 2000-07-06 2000-08-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6556971B1 (en) 2000-09-01 2003-04-29 Snap-On Technologies, Inc. Computer-implemented speech recognition system training
US20040236450A1 (en) 2000-09-25 2004-11-25 Motorwiz, Inc. Model-based machine diagnostics and prognostics using theory of noise and communications
US20020151591A1 (en) 2000-10-17 2002-10-17 Anabella Villalobos Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
HU227197B1 (en) 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU1074702A (en) 2000-11-02 2002-05-15 Merck Sharp & Dohme Sulfamides as gamma-secretase inhibitors
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US6670364B2 (en) 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
TWI245761B (en) 2001-03-01 2005-12-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
JP2005506292A (ja) 2001-03-08 2005-03-03 エモリー　ユニバーシティ ｐＨに依存するＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト
US6649196B2 (en) 2001-03-12 2003-11-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of reducing β-amyloid polypeptides
TWI236474B (en) 2001-04-03 2005-07-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SI20922A (sl) 2001-05-18 2002-12-31 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Monoklonsko protitelo, ki nevtralizira aktivnost katepsina B, in njegove uporabe
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
ATE396174T1 (de) 2001-06-01 2008-06-15 Elan Pharm Inc Hydroxyalkylaminderivate als beta-secretase- inhibitoren und deren verwendung zur behandlung der alzheimerschen krankheit oder ähnlicher krankheiten
EP1406622B1 (en) 2001-06-20 2006-02-22 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
CA2450579A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
AU2002321135B2 (en) 2001-06-27 2007-11-08 Probiodrug Ag Dipepitdyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003002122A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
CN1471538A (zh) 2001-06-27 2004-01-28 前体生物药物股份有限公司 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
SI1409477T1 (sl) 2001-07-24 2009-02-28 Richter Gedeon Nyrt Derivati piperidina kot antagonisti nmda-receptorjev
US6948038B2 (en) * 2001-07-24 2005-09-20 Microsoft Corporation System and method for backing up and restoring data
JP2005504042A (ja) 2001-08-03 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション γセクレターゼインヒビターのようなスルホンアミド誘導体
PL372212A1 (en) 2001-08-03 2005-07-11 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
CA2459146A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
AU2002359301B2 (en) 2001-10-23 2008-07-03 Comentis, Inc. Beta-secretase inhibitors and methods of use
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
WO2003037376A1 (fr) 2001-11-02 2003-05-08 Kensuke Egashira Prophylactiques et/ou remedes pour le traitement de l'arteriosclerose apres transplantation dans le cas de rejet de greffe
MXPA04004772A (es) 2001-11-19 2005-06-06 Elan Pharm Inc Piperidinas y piperazinas 3,4-disustituidas, 3,5-disustituidas y 3,4,5-sustituidas.
US7727964B2 (en) 2001-11-26 2010-06-01 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057204A2 (en) 2002-01-08 2003-07-17 Nordic Bioscience A/S Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system
CA2473441A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
US20040171614A1 (en) 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
EP1476429B1 (en) 2002-02-13 2005-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
ES2345096T3 (es) 2002-02-13 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de piridina y pirimidina.
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
WO2003082817A2 (en) 2002-03-25 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ATE382036T1 (de) 2002-03-29 2008-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd (1-indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)derivat
KR101051249B1 (ko) 2002-04-24 2011-07-21 히로시 모리 감마 세크레타제 저해제
JP4527408B2 (ja) 2002-04-26 2010-08-18 シェーリング コーポレイション ムスカリン性アンタゴニスト
US7205336B2 (en) 2002-05-17 2007-04-17 Merck & Co., Inc. β-secretase inhibitors
DK1509232T3 (da) 2002-05-31 2009-02-23 Lundbeck & Co As H Kombination af en NMDA-antagonist og acetylcholin-esterase inhibitorer til behandling af Alzheimers sygdom
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
CA2487636A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Janice Catherine Parker Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI273104B (en) 2002-06-06 2007-02-11 Eisai Co Ltd Novel fused imidazole derivative
CN100369991C (zh) 2002-06-19 2008-02-20 舒飞士特种化工有限公司 半光粉末涂料组合物
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US20040019118A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Khalid Iqbal NMDA receptor antagonists and their use in inhibiting abnormal hyperphosphorylation of microtubule associated protein tau
US7557137B2 (en) 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
SI1532149T1 (sl) 2002-08-21 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma amino piperidin il ksantini njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE469969T1 (de) 2002-09-12 2010-06-15 Chemo Sero Therapeut Res Inst Menschlicher anti-mensch-mcp-1-antikorper sowie antikorperfragment davon
NZ538567A (en) 2002-09-19 2007-04-27 Abbott Lab Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1539725A1 (en) 2002-09-20 2005-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3-(3,5-disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
US7273889B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
WO2004032836A2 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
GB0223494D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Neuropharma Sa Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP4352001B2 (ja) 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
EP1556019A2 (en) 2002-10-24 2005-07-27 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US20040082543A1 (en) 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
AU2003286776A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
AU2003285296A1 (en) 2002-10-30 2004-05-25 Nordic Bioscience A/S Coumpounds modulating the activity of gapdh and/or iamt
GB0225474D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2278213T3 (es) 2002-11-07 2007-08-01 MERCK & CO., INC. Derivados de fenilamina como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en el tratamiento o la prevencion de la diabetes.
WO2004043916A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
US20040181075A1 (en) 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
CA2508947A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7371853B2 (en) 2003-01-07 2008-05-13 Merck & Co., Inc. Macrocyclic β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US7265128B2 (en) 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1592689A4 (en) 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANOIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
BRPI0407262A (pt) 2003-02-04 2006-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de malonamida como inibidores gama-secretase
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
JP2006517979A (ja) 2003-02-18 2006-08-03 ロスカンプ リサーチ エルエルシー βセクレターゼインヒビターおよびγセクレターゼインヒビターの抗脈管形成特性および抗腫瘍特性
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004076433A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1454627A1 (en) 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2004084830A2 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Buck Institute Method for treating alzheimer’s dementia
US20040191334A1 (en) 2003-03-24 2004-09-30 Pang-Chui Shaw Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1777425A (zh) 2003-03-28 2006-05-24 阿卡蒂亚药品公司 用于疼痛控制的毒蕈碱性m1受体激动剂
CA2521313A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Wyeth Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.o)non-1(7)-3n-2-yl)-al kyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0308382D0 (en) 2003-04-10 2003-05-21 Univ Cambridge Tech Therapeutic methods and means
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
WO2004098625A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
US7732162B2 (en) * 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
JP4806628B2 (ja) * 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
US20040229848A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Hans-Ulrich Demuth Glutaminyl based DP IV-inhibitors
US8338120B2 (en) * 2003-05-05 2012-12-25 Probiodrug Ag Method of treating inflammation with glutaminyl cyclase inhibitors
KR20100106630A (ko) * 2003-05-05 2010-10-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
MXPA05012268A (es) 2003-05-13 2006-02-10 Schering Corp N-arilsulfonilpiperidinas enlazadas como inhibidores de la gamma-secretasa.
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004103276A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
NZ542797A (en) 2003-05-16 2007-12-21 Merck Sharp & Dohme Cyclohexyl sulfones comprising an additional fused ring cyclic sulfonamide group suitable for inhibition of gamma-secretase
WO2005000216A2 (en) 2003-05-27 2005-01-06 Forest Laboratories, Inc. Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CN1798556A (zh) 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
WO2004112701A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
DK1638970T3 (da) 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
AU2004255183A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005004803A2 (en) 2003-07-01 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005007614A1 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 6011 Monoamine oxidase inhibitors
EP1648520B1 (en) 2003-07-16 2010-05-05 RVX Therapeutics, Inc. Compounds and methods for downregulating the effects of tgf-beta
EP1671129A1 (en) 2003-07-21 2006-06-21 Angiogenetics Sweden AB Compounds and methods for promoting angiogenesis by using a gamma-secretase inhibitor or inhibiting the gamma-secretase pathway
WO2005009421A2 (en) 2003-07-28 2005-02-03 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
WO2005011581A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
CN1835936A (zh) 2003-08-14 2006-09-20 默克公司 用于治疗阿尔茨海默氏病的大环β－分泌酶抑制剂
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
DK1663185T3 (da) 2003-09-22 2009-04-06 Onepharm Res & Dev Gmbh Forebyggelse og behandling af inflammationsinduceret og/eller immun-medieret knogletab
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
CA2539042A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
DE602004014170D1 (de) 2003-10-03 2008-07-10 Merck & Co Inc Benzylether- und benzylamino-beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer-krankheit
WO2005033106A1 (en) 2003-10-06 2005-04-14 Alangudi Sankaranarayanan Azolidinecarbonitriles and their use as dpp-iv inhibitors
KR100867035B1 (ko) 2003-10-06 2008-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체
WO2005035522A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Pfizer Japan, Inc. 1-‘2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl!-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP2269608A3 (en) 2003-10-16 2011-02-16 NeuroSearch AS Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
US20050113458A1 (en) 2003-10-22 2005-05-26 Forest Laboratories, Inc. Use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic a-beta peptides in amyloidopathies
US7667044B2 (en) * 2003-11-03 2010-02-23 Probiodrug Ag Compounds for the treatment of neurological disorders
US20050171112A1 (en) * 2003-11-03 2005-08-04 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
EP2338490A3 (en) * 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
EP1824846A2 (en) 2003-11-03 2007-08-29 Probiodrug AG Novel compounds for the treatment of neurological disorders
US7238683B2 (en) 2003-11-04 2007-07-03 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE602004011255T2 (de) 2003-11-11 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphinsäurederivate, inhibitoren von beta-sekretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
PL1689757T3 (pl) 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
ATE517861T1 (de) 2003-11-24 2011-08-15 Merck Sharp & Dohme Benzylether und benzylaminoverbindungen als inhibitoren von beta-secretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28650A1 (es) 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
EP1541148A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
EP1697308B1 (en) 2003-12-19 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005070429A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
WO2005072705A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
BRPI0507485A (pt) * 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
EP1734920A2 (en) 2004-02-13 2006-12-27 Neuromolecular Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and an mao-inhibitor or a gadph-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions
US20050182044A1 (en) 2004-02-17 2005-08-18 Bruinsma Gosse B. Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate
EA010854B1 (ru) 2004-02-18 2008-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, их получение и их применение в качестве ингибиторов dpp-iv
RU2379315C2 (ru) 2004-02-23 2010-01-20 Трастиз Оф Тафтс Колледж Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
AU2005221678B2 (en) 2004-03-09 2008-10-09 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP2007529556A (ja) 2004-03-19 2007-10-25 アクソニクス インコーポレイテッド 認知障害の処置に有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸拮抗剤
WO2005095339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005097103A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Diabetes and metabolic syndrome therapy utilizing cathepsin b inhibitors
WO2005097768A2 (en) 2004-04-05 2005-10-20 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
EP1740559B1 (en) 2004-04-20 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP4764418B2 (ja) 2004-04-20 2011-09-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
US9549895B2 (en) 2004-04-23 2017-01-24 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
AU2005324492B2 (en) 2004-04-23 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
CA2564264A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
GEP20084421B (en) 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1756040A4 (en) 2004-05-13 2008-04-30 Merck & Co Inc PHENYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS FOR USE AS BETA SECRETASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
CA2564884A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1598341A1 (en) 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1604662A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1604989A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604980A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
JP2008502684A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−３−イル化合物
GB0413389D0 (en) 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101014598B (zh) 2004-06-21 2012-06-13 默沙东公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基环己烷化合物
EP1789404B1 (en) 2004-06-30 2010-03-24 Schering Corporation Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors
CA2572289A1 (en) 2004-06-30 2006-08-17 Centocor, Inc. Anti-mcp-1 antibodies, compositions, methods and uses
EP1778220A1 (en) 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1781625B1 (en) 2004-07-22 2010-12-15 Schering Corporation Substituted amide beta secretase inhibitors
CN101027297B (zh) 2004-07-28 2010-09-08 先灵公司 大环β-分泌酶抑制剂
HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2007-05-02 Richter Gedeon Vegyeszet Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
EP1623983A1 (en) 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
CA2576465A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2578006A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
EP1781687A1 (en) 2004-08-25 2007-05-09 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
US7388007B2 (en) 2004-08-26 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
JP2008513364A (ja) 2004-09-14 2008-05-01 ザ ジェネティクス カンパニー，インコーポレイテッド ヒドラゾン誘導体およびβ−セクレターゼインヒビターとしてのその使用
WO2006034296A2 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc. Amino-containing compounds which inhibit memapsin 2 beta-secretase activity and methods of use thereof
AU2005286844A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
WO2006058064A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1796669B1 (en) 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006042103A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
EP1802308A1 (en) 2004-10-08 2007-07-04 Novartis AG Combination of organic compounds
US9186345B2 (en) 2004-10-12 2015-11-17 Hakon Hakonarson Method of treating skin diseases
EP1804794B1 (en) 2004-10-13 2013-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer s disease
US20090004302A1 (en) 2004-10-15 2009-01-01 Biopharmacopae Design International Inc. Methods and Therapeutic Compositions Comprising Plant Extracts for the Treatment of Cancer
AU2005299808B2 (en) 2004-10-25 2009-08-20 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin
WO2006060109A1 (en) 2004-10-29 2006-06-08 Merck & Co., Inc. 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7678783B2 (en) 2004-11-17 2010-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7951949B2 (en) 2004-11-23 2011-05-31 Merck, Sharp & Dohme, Corp. Macrocyclic aminopyridyl beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2006058059A2 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising a sustained release coating or matrix and an nmda receptor antagonist, method for administration such nmda antagonist to a subject
EP1817311B1 (en) 2004-11-23 2012-10-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1845968A2 (en) 2004-11-24 2007-10-24 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
WO2006058628A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoquinolizines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP1827478A4 (en) 2004-12-03 2009-08-05 Mucosal Therapeutics Llc METHODS OF TREATING JOINED OR SICK JOINTS
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
WO2006066747A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aminopiperidine derivatives
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060142186A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Voyager Pharmaceutical Corporation Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or NMDA receptor antagonists for the treatment of alzheimer's disease
EP1831172B1 (en) 2004-12-28 2009-02-18 Council of Scientific and Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
AU2006204038A1 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy and pharmaceutical compositions for treating inflammatory disorders
EP1855679B1 (en) 2005-01-19 2016-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
TW200640529A (en) 2005-02-28 2006-12-01 Thomas Christian Lines Composition for treating mental health disorders
EP1858501A1 (en) 2005-03-07 2007-11-28 Michael Hermanussen Nmda receptor antagonists in the medical intervention of metabolic disorders
US7745470B2 (en) 2005-03-10 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isophthalates as beta-secretase inhibitors
US8834891B2 (en) 2005-03-14 2014-09-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. Immunogenic compositions comprising Lawsonia intracellularis
FR2883285B1 (fr) 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
EP1868685A2 (en) 2005-03-18 2007-12-26 onepharm GmbH 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASES
PE20061444A1 (es) 2005-05-19 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpo anti-mcp-1, composiciones, metodos y usos
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
US20070203236A1 (en) 2006-01-11 2007-08-30 Smith Jeffrey W Novel antagonists of the human fatty acid synthase thioesterase
GB0704100D0 (en) 2006-03-17 2007-04-11 Vodafone Plc Improvements in an ehspa architecture
EA016584B1 (ru) * 2006-09-21 2012-06-29 Пробиодруг Аг Новые гены, родственные гену глутаминилциклазы
ATE554085T1 (de) * 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5340762A (en) * 1976-08-14 1978-04-13 Warner Lambert Co Novel 33hydroxyypyrrolinee22one derivative and its preparation
US20030149081A1 (en) * 2001-10-03 2003-08-07 ZOU Dong Pyrrolidinone derivatives
JP2005523238A (ja) * 2001-10-03 2005-08-04 ユ セ ベ ソシエテ アノニム ピロリジノン誘導体
WO2008127275A2 (en) * 2006-09-22 2008-10-23 Ptc Therapeutics, Inc. Pyrrolinone compounds as inhibitors of bacterial peptidyl trna hydrolase and uses thereof
WO2008120725A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-09 Shionogi & Co., Ltd. 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6014037507; Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ Ｖｏｌ．５４４, 1940, ｐ．２８０-２８６ *

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