JP2013525334A - グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC，EC 2.3.2.5)の阻害剤としての新規複素環誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC，EC 2.3.2.5)の阻害剤としての新規複素環誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC，EC 2.3.2.5)の阻害剤としての新規複素環誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
(発明の背景)
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の文献(1963 Nature 4874, 1299))。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体において発見された(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転化を、TRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。加えて、初期のQC局在化実験は、ウシ下垂体における触媒の推定産物との同時局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能をさらに改良した(Bockers, T. M.らの文献(1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453))。対照的に、植物のQCの生理機能は、これほど明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの文献(2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570))。他の植物に由来する推定上のQCが、配列比較により最近同定された(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の文献(1963 Nature 4874, 1299))。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体において発見された(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転化を、TRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。加えて、初期のQC局在化実験は、ウシ下垂体における触媒の推定産物との同時局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能をさらに改良した(Bockers, T. M.らの文献(1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453))。対照的に、植物のQCの生理機能は、これほど明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの文献(2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570))。他の植物に由来する推定上のQCが、配列比較により最近同定された(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従うことがわかった(Pohl, T.らの文献(1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063)；Consalvo, A. P.らの文献(1988 Anal Biochem 175, 131-138)；Gololobov, M. Y.らの文献(1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398))。しかし、C.パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳動物由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明らかにしなかった(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。植物QCが新たな酵素ファミリーに属するように見える(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))のに対し、哺乳動物QCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有することがわかり(Bateman, R. C.らの文献(2001 Biochemistry 40, 11246-11250))、このことは、植物と動物に由来するQCは進化の起源が異なっているという結論につながる。
最近、組換えヒトQCに加え、脳抽出物由来のQC活性が、N-末端グルタミニルに加えグルタミン酸の両方の環化を触媒することが示された。シクラーゼが触媒するGlu1-転化はおよそpH6.0で好ましいのに対し、pGlu-誘導体へのGln1-転化が至適pHおよそ8.0で起こるという知見は、最も特筆すべきである。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、組換えヒトQCの阻害及びブタ下垂体抽出物由来のQC-活性の阻害により抑制することができるので、酵素QCは、アルツハイマー病治療のための薬物開発の標的である。
QCの阻害剤は、WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950,及びWO2008/065141に記載されている。
EP 02 011 349.4は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードするポリヌクレオチドに加え、それによりコードされるポリペプチド、及びグルタミニルシクラーゼ活性を低下させる作用物質のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。このような作用物質は、殺虫剤として有用である。
WO 00/42022は、癌などの増殖性疾患の治療に有用であると主張された一連のMEK阻害剤を開示している。WO 03/077914は、癌及び炎症などの過剰増殖性疾患の治療に有用であると主張された一連のMEK阻害剤を開示している。Roy及び Bhaduri(1979)の文献Indian J Chem 17B, 164-166は、4,6-ジニトロ-5-置換-アミノ-ベンゾイミダゾール化合物の合成を開示している。Soskicら(1996)の文献Arzneimittel-Forschung 46(8), 741-746は、ドーパミン作動性リガンドとして有用であると主張されたベンゾイミダゾールエチルアミン化合物の合成を開示している。Braeunigerら(1966)の文献Archiv der Pharmazie 299(3), 193-196は、植物の成長の刺激剤として有用であると主張された一連のベンゾイミダゾール化合物を開示している。WO 2007/053131は、抗生剤として有用であると主張された一連のアクリルアミド誘導体を開示している。WO 01/05770は、cGMP-PDE阻害剤として有用であると主張された一連のベンゾイミダゾロン誘導体を開示している。
(定義)
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は結合定数であり、これは阻害剤の酵素への結合及び酵素からのその後の放出を説明するものである。別の尺度は「IC50」値であり、これは、所与の基質濃度で、50％の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映するものである。
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は結合定数であり、これは阻害剤の酵素への結合及び酵素からのその後の放出を説明するものである。別の尺度は「IC50」値であり、これは、所与の基質濃度で、50％の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映するものである。
用語「DP IV-阻害剤」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤」は、当業者に一般に公知であり、DP IV酵素又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
「DP IV-活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV-様酵素の触媒活性として定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓、及び小腸を含む哺乳動物の体の様々な組織において見られるポストプロリン(より少ない程度にポストアラニン、ポストセリン、又はポストグリシン)切断セリンプロテアーゼであり、該組織において該酵素は、プロリン又はアラニンが生物学的活性ペプチドの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場合に、該ペプチドのN-末端からジペプチドを高い特異性で除去する。
用語「PEP-阻害剤」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤」は、一般に当業者に公知であり、プロリルエンドペプチダーゼ(PEP, プロリルオリゴペプチダーゼ, POP)の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
「PEP-活性」は、プロリンがペプチド基質又はタンパク質基質のN-末端から数えて3以降のアミノ酸位置にあるペプチド又はタンパク質内のポストプロリン結合を加水分解することが可能であるエンドプロテアーゼの触媒活性と定義される。
本明細書において使用される用語「QC」は、グルタミニルシクラーゼ(QC)及びQC-様酵素を含む。QC及びQC-様酵素は、さらにQC活性と定義される、同じ又は類似した酵素活性を有する。これに関して、QC-様酵素は、基本的にそれらの分子構造がQCとは異なり得る。QC-様酵素の例は、ヒト(GenBank NM_017659)、マウス(GenBank BC058181)、カニクイザル(Macaca fascicularis)(GenBank AB168255)、アカゲザル(Macaca mulatta)(GenBank XM_001110995)、イヌ(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、ドブネズミ(Rattus norvegicus)(GenBank XM_001066591)、ハツカネズミ(Mus musculus)(GenBank BC058181)、及びウシ(Bos taurus)(GenBank BT026254)由来の、グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ-様タンパク質(QPCTL)類がある。
本明細書において使用される用語「QC活性」は、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への、又はN-末端L-ホモグルタミン若しくはL-β-ホモグルタミンの環状ピロ-ホモグルタミン誘導体への、アンモニアの遊離下での分子内環化と定義される。したがってスキーム1及び2を参照されたい。
スキーム1：QCによるグルタミンの環化
スキーム2：QCによるL-ホモグルタミンの環化
スキーム1：QCによるグルタミンの環化
本明細書において使用される用語「EC」は、さらにEC活性と定義される、グルタミン酸シクラーゼ(EC)としてのQC及びQC-様酵素の活性を含む。
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化と定義される。したがってスキーム3を参照されたい。
スキーム3：QC(EC)による非帯電のグルタミルペプチドのN-末端環化
用語「QC阻害剤」、「グルタミニルシクラーゼ阻害剤」は、一般に当業者に公知であり、グルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化と定義される。したがってスキーム3を参照されたい。
スキーム3：QC(EC)による非帯電のグルタミルペプチドのN-末端環化
(QC阻害の効能)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、さらにより好ましくは0.1μM以下若しくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、Ki値が、より低いμM、好ましくはnM、さらにより好ましくはpMの範囲である阻害剤が意図されている。したがって、本明細書においては便宜上「QC阻害剤」として活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の主題を特定の作用機構に限定するものではないことは理解されるであろう。
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、さらにより好ましくは0.1μM以下若しくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、Ki値が、より低いμM、好ましくはnM、さらにより好ましくはpMの範囲である阻害剤が意図されている。したがって、本明細書においては便宜上「QC阻害剤」として活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の主題を特定の作用機構に限定するものではないことは理解されるであろう。
(QC阻害剤の分子量)
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g／モル以下、400g／モル以下、好ましくは350g／モル以下、さらにより好ましくは300g／モル以下、及びさらには250g／モル以下である小分子であろう。
本明細書において使用される用語「対象」は、治療、観察、又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g／モル以下、400g／モル以下、好ましくは350g／モル以下、さらにより好ましくは300g／モル以下、及びさらには250g／モル以下である小分子であろう。
本明細書において使用される用語「対象」は、治療、観察、又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書において使用される用語「治療上有効な量」は、治療される疾患又は障害の症状を緩和することを含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により探求される、組織の系、動物、又はヒトにおいて生物学的応答又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方の用途を包含している。例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得る化合物又は臨床薬及び保健医療において許容し得る化合物を包含している。
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方の用途を包含している。例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得る化合物又は臨床薬及び保健医療において許容し得る化合物を包含している。
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、表現「アルキル」は、特に限定しない限りは、C1-12アルキル基、好適にはC1-8アルキル基、例えばC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。好適なアルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル(例えばn-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル)、ペンチル(例えばn-ペンチル)、ヘキシル(例えばn-ヘキシル)、ヘプチル(例えばn-ヘプチル)、及びオクチル(例えばn-オクチル)がある。例えば、「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」の表現において、表現「アルキ(alk)」は、「アルキル」の定義に従い解釈されるべきである。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばn-プロポキシ)、ブトキシ(例えばn-ブトキシ)、ペントキシ(例えばn-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えばn-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えばn-ヘプトキシ)、及びオクトキシ(例えばn-オクトキシ)がある。典型的なチオアルキル基には、メチルチオ-がある。典型的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えばCF3がある。
表現「アルケニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルケニル基、好適にはC2-6アルケニル基、例えば、C2-4アルケニル基を意味し、少なくとも1個の二重結合を任意の所望する位置に含み、かつ三重結合は含まない。アルケニル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。1個の二重結合を含む典型的なアルケニル基には、プロペニル及びブテニルがある。2個の二重結合を含む典型的なアルケニル基には、ペンタジエニル、例えば(1E,3E)-ペンタジエニルがある。
表現「アルキニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルキニル基、好適にはC2-6アルキニル基、例えば、C2-4アルキニル基を意味し、少なくとも1個の三重結合を任意の所望する位置に含み、かつ1個以上の二重結合を含んでも含んでいなくてもよい。アルキニル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。典型的なアルキニル基には、プロピニル及びブチニルがある。
表現「アルキレン」は、式-(CH2)n-の鎖を意味し、式中nは、特に限定しない限りは、整数であり、例えば2〜5である。
表現「アルキレン」は、式-(CH2)n-の鎖を意味し、式中nは、特に限定しない限りは、整数であり、例えば2〜5である。
表現「シクロアルキル」は、特に限定しない限りは、C3-10シクロアルキル基(すなわち、3〜10個の環炭素原子)、より好適にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シクロアルキル基を示す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。環炭素原子の最も好適な数は、3〜6個である。
表現「ヘテロシクリル」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば1、2、又は3個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されたカルボシクリル基を指す。ヘテロシクリル基の具体例は、1個以上(例えば1、2、又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S、又はOから選択されるヘテロ原子により置換されたシクロアルキル基(例えばシクロペンチル、又はより特定するとシクロヘキシル)である。1個のヘテロ原子を含む典型的なヘテロシクリル基には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、及びピペリジンがあり、2個のヘテロ原子を含む典型的なヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ジオキソラン、及びジオキサンがある。ヘテロシクリル基のさらなる具体例は、1個以上(例えば1、2、又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されたシクロアルケニル基(例えばシクロヘキセニル基)である。このような基の例は、ジヒドロピラニル(例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。
表現「アリール」は、特に限定しない限りは、C6-12アリール基、好適にはC6-10アリール基、より好適にはC6-8アリール基を示す。アリール基は、少なくとも1個の芳香環(例えば1、2、又は3個の環)を含む。1個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、フェニルである。2個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、ナフチルである。
表現「ヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば、1、2、3又は4個、好適には1、2、又は3個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されたアリール残基か、若しくはN、S、及びOから選択される1個以上(例えば、1、2、3、又は4個、好適には1、2、又は3個)の環原子を含む5員の芳香環を示す。1個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記がある：5員環(例えば、ピロール、フラン、チオフェン)；及び6員環(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、及びピリジン-4-イルなどのピリジン)。2個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記がある：5員環(例えば、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルなどのイミダゾール)；6員環(例えば、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン)。3個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記がある：1,2,3-トリアゾール及び1,2,4-トリアゾール。4個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基にはテトラゾールがある。典型的な二環式ヘテロアリール基には下記がある：インドール(例えば、インドール-6-イル)、ベンゾフラン、ベンズチオフェン(benzthiophene)、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール(benzthiazole)、キナゾリン及びプリン。
表現「-アルキルアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているアリール残基を示す。
表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているヘテロアリール残基を示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、及び臭素(Br)を含む。
用語「アミノ」は、-NH2基を指す。
用語「フェニルにより置換されたフェニル」はビフェニルを指す。
用語
は、立体化学が定義されていない単結合を示す。
表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているヘテロアリール残基を示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、及び臭素(Br)を含む。
用語「アミノ」は、-NH2基を指す。
用語「フェニルにより置換されたフェニル」はビフェニルを指す。
用語
ベンゾイミダゾリルが、下記式：
として表されるベンゾイミダゾール-5-イルとして示される場合、当業者は、下記式：
として表されるベンゾイミダゾール-6-イルが等価の構造であることを認識するであろう。本明細書で採用されるように、2つの形態のベンゾイミダゾリルは、用語「ベンゾイミダゾール-5-イル」によって包含される。
(立体異性体：)
請求項記載の化合物の可能性のある全ての立体異性体が、本発明に含まれる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて該化合物は鏡像異性体として存在し得る。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
請求項記載の化合物の可能性のある全ての立体異性体が、本発明に含まれる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて該化合物は鏡像異性体として存在し得る。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
(立体異性体の製造及び単離：)
本発明の化合物の製造プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離され得る。該化合物は、ラセミ体の形態で製造されてもよいか、又は個別の鏡像異性体が、鏡像特異的合成若しくは分割のいずれかにより製造されてもよい。該化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの光学活性のある酸との塩形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成などの、標準技術により、該化合物の成分鏡像異性体に分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離、及びキラル補助基の除去によっても分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割され得る。
本発明の化合物の製造プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離され得る。該化合物は、ラセミ体の形態で製造されてもよいか、又は個別の鏡像異性体が、鏡像特異的合成若しくは分割のいずれかにより製造されてもよい。該化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの光学活性のある酸との塩形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成などの、標準技術により、該化合物の成分鏡像異性体に分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離、及びキラル補助基の除去によっても分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割され得る。
(医薬として許容し得る塩：)
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮すると、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩、溶媒和物、又は多形体も意図されるが、但しその状況下でそのようなものが可能又は適切であることを条件とする。
医薬品において使用するのに好適な式(I)の化合物の塩及び溶媒和物並びにそれらの生理的に機能する誘導体は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得るものである。しかし、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮すると、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩、溶媒和物、又は多形体も意図されるが、但しその状況下でそのようなものが可能又は適切であることを条件とする。
医薬品において使用するのに好適な式(I)の化合物の塩及び溶媒和物並びにそれらの生理的に機能する誘導体は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得るものである。しかし、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
本発明の好適な塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されたものがある。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシ、又はハロ置換されたケイ皮酸であり、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-若しくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、及びトリフルオロ酢酸から形成されたものがある。医薬として許容し得る塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩がある。
本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形は全て、本発明の範囲により包含されるものとする。
本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形は全て、本発明の範囲により包含されるものとする。
(多形結晶形：)
さらに、該化合物の結晶形の一部は、多形体として存在することがあり、かつそれ自体、本発明に含まれるものとする。さらに、該化合物の一部は、水と(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されるものとする。また、該化合物の塩を含む該化合物は、それらの水和物の形で得ることができるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことがある。
さらに、該化合物の結晶形の一部は、多形体として存在することがあり、かつそれ自体、本発明に含まれるものとする。さらに、該化合物の一部は、水と(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されるものとする。また、該化合物の塩を含む該化合物は、それらの水和物の形で得ることができるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことがある。
(プロドラッグ：)
本発明はさらに、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、所望の治療活性のある化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の官能基誘導体であろう。したがってこれらの場合、本発明の治療法、用語「投与する」は、請求項記載の化合物の1種以上のプロドラッグ型による、記載された様々な障害の治療を包含するものとし、該プロドラッグ型は、対象への投与後にインビボで先に明記された化合物に転化する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、例えば、H. Bundgaard編「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier, 1985)に説明されている。
本発明はさらに、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、所望の治療活性のある化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の官能基誘導体であろう。したがってこれらの場合、本発明の治療法、用語「投与する」は、請求項記載の化合物の1種以上のプロドラッグ型による、記載された様々な障害の治療を包含するものとし、該プロドラッグ型は、対象への投与後にインビボで先に明記された化合物に転化する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、例えば、H. Bundgaard編「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier, 1985)に説明されている。
(保護基：)
本発明の化合物の製造プロセスの間に、着目される任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。このことは、J.F.W. McOmie編「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Press, 1973)；並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons, 1991)に記載されているものなど、通常の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。保護基は、その後の都合良い工程において、当該技術分野由来の公知の方法を用いて除去することができる。
本明細書では、用語「組成物」は、請求項記載の化合物を治療上有効な量で含む製品に加え、請求項記載の化合物の組み合わせから直接的に又は間接的に結果として生じる任意の製品を包含するものとする。
本発明の化合物の製造プロセスの間に、着目される任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。このことは、J.F.W. McOmie編「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Press, 1973)；並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons, 1991)に記載されているものなど、通常の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。保護基は、その後の都合良い工程において、当該技術分野由来の公知の方法を用いて除去することができる。
本明細書では、用語「組成物」は、請求項記載の化合物を治療上有効な量で含む製品に加え、請求項記載の化合物の組み合わせから直接的に又は間接的に結果として生じる任意の製品を包含するものとする。
(生薬製剤のための担体及び添加剤)
したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。
前記混合物に添加することができる担体には、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素、及び着色料があるが、これらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤がある。
したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。
前記混合物に添加することができる担体には、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素、及び着色料があるが、これらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤がある。
標的を定めることのできる薬剤担体としての可溶性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンがあり得る。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成する上で有用であるある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリアクチン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロックコポリマーと組み合わせることができる。
好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース若しくはβラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガカントなどの天然及び合成のゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されない。
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限定されない。
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限定されない。
本発明によると、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体が提供される：
（式中、
Xが-(CH2)2-を表す場合にR1とR2のどちらもプロピルを表さないように、Xは結合又は-(CH2)m-基を表し；
mは、1〜3から選択される整数を表し；
R1は、水素、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合したアリール-、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール-、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換されたアリール-、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェノキシにより置換されたアリール-、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表し；
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
R2は、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合したアリール-、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール-、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換されたアリール-、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェノキシにより置換されたアリール-、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表し；
かつ、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
Hetは、二環式ヘテロアリール基を表し；
該二環式ヘテロアリール基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
nが2を表す場合に前記Ra基の両方がニトロを表すことがないように、nは0〜3から選択される整数を表し；かつ
Raは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-NH2、-NHC1-4アルキル、及び-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)を表し；
但し、式(I)の化合物が下記以外であることを条件とする：
5-ジエチルアミノ-ベンゾイミダゾリル；
N-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(E2)；
N-(4-メトキシベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(E4)；
N-(4-ニトロベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン；
(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-メチルメタンアミン；
4-(ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル；
6-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノ-5-ニトロニコチノニトリル；
4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-3-ニトロベンゾトリフルオリド；
5-アミノ-6-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノニコチノニトリル；及び
3-アミノ-4-(ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)ベンゾニトリル）。
（式中、
Xが-(CH2)2-を表す場合にR1とR2のどちらもプロピルを表さないように、Xは結合又は-(CH2)m-基を表し；
mは、1〜3から選択される整数を表し；
R1は、水素、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合したアリール-、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール-、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換されたアリール-、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェノキシにより置換されたアリール-、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表し；
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
R2は、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合したアリール-、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール-、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換されたアリール-、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェノキシにより置換されたアリール-、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表し；
かつ、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
Hetは、二環式ヘテロアリール基を表し；
該二環式ヘテロアリール基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
nが2を表す場合に前記Ra基の両方がニトロを表すことがないように、nは0〜3から選択される整数を表し；かつ
Raは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-NH2、-NHC1-4アルキル、及び-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)を表し；
但し、式(I)の化合物が下記以外であることを条件とする：
5-ジエチルアミノ-ベンゾイミダゾリル；
N-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(E2)；
N-(4-メトキシベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(E4)；
N-(4-ニトロベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン；
(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-メチルメタンアミン；
4-(ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル；
6-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノ-5-ニトロニコチノニトリル；
4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-3-ニトロベンゾトリフルオリド；
5-アミノ-6-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノニコチノニトリル；及び
3-アミノ-4-(ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)ベンゾニトリル）。
（発明の詳細な説明）
但し書きの第1の化合物、5-ジエチルアミノ-ベンゾイミダゾリルは、関連する治療上の適応が全くない市販の化合物である。
但し書きの第2の化合物、N-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミンは、Braeunigerら(1966)の文献、Archiv der Pharmazie 299(3)、193-196において化合物(IV)として言及されている。
但し書きの第3の化合物、N-(4-メトキシベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミンは、Braeunigerら(1966)の文献、Archiv der Pharmazie 299(3)、193-196において化合物(VI)として言及されている。
但し書きの第4の化合物、N-(4-ニトロベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミンは、Braeunigerら(1966)の文献、Archiv der Pharmazie 299(3)、193-196において化合物(VIII)として言及されている。
但し書きの第5の化合物、(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-メチルメタンアミンは、WO 2007/053131において実施例76の調製に使用される中間体として言及されている。
但し書きの第1の化合物、5-ジエチルアミノ-ベンゾイミダゾリルは、関連する治療上の適応が全くない市販の化合物である。
但し書きの第2の化合物、N-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミンは、Braeunigerら(1966)の文献、Archiv der Pharmazie 299(3)、193-196において化合物(IV)として言及されている。
但し書きの第3の化合物、N-(4-メトキシベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミンは、Braeunigerら(1966)の文献、Archiv der Pharmazie 299(3)、193-196において化合物(VI)として言及されている。
但し書きの第4の化合物、N-(4-ニトロベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミンは、Braeunigerら(1966)の文献、Archiv der Pharmazie 299(3)、193-196において化合物(VIII)として言及されている。
但し書きの第5の化合物、(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-メチルメタンアミンは、WO 2007/053131において実施例76の調製に使用される中間体として言及されている。
但し書きの第6の化合物、4-(ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリルは、WO 01/05770において調製12 (22)として言及されている。
但し書きの第7の化合物、6-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノ-5-ニトロニコチノニトリルは、WO 01/05770において調製9 (8)として言及されている。
但し書きの第8の化合物、4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-3-ニトロベンゾトリフルオリドは、WO 01/05770において調製12 (10)として言及されている。
但し書きの第9の化合物、5-アミノ-6-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノニコチノニトリルは、WO 01/05770において調製15 (58)として言及されている。
但し書きの第10の化合物、3-アミノ-4-(ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)ベンゾニトリルは、WO 01/05770において調製15 (60)として言及されている。
但し書きの第7の化合物、6-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノ-5-ニトロニコチノニトリルは、WO 01/05770において調製9 (8)として言及されている。
但し書きの第8の化合物、4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-3-ニトロベンゾトリフルオリドは、WO 01/05770において調製12 (10)として言及されている。
但し書きの第9の化合物、5-アミノ-6-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノニコチノニトリルは、WO 01/05770において調製15 (58)として言及されている。
但し書きの第10の化合物、3-アミノ-4-(ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)ベンゾニトリルは、WO 01/05770において調製15 (60)として言及されている。
言及され得る本発明の特別な態様において、全ての互変異性体及び立体異性体式を含む、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体が提供される：
（式中、
Xは、結合又は-(CH2)m-基を表し；
mは、1〜3から選択される整数を表し；
R1は、水素、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合したアリール-、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール-、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換されたアリール-、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェノキシにより置換されたアリール-、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表し；
かつ、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
R2は、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合したアリール-、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール-、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換されたアリール-、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェノキシにより置換されたアリール-、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表し；かつ
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
Hetは、二環式ヘテロアリール基を表し；
該二環式ヘテロアリール基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
nは、0〜3から選択される整数を表し；かつ
Raは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)を表し；
但し、式(I)の化合物が5-ジエチルアミノ-ベンゾイミダゾリル以外であることを条件とする）。
（式中、
Xは、結合又は-(CH2)m-基を表し；
mは、1〜3から選択される整数を表し；
R1は、水素、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合したアリール-、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール-、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換されたアリール-、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェノキシにより置換されたアリール-、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表し；
かつ、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
R2は、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合したアリール-、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール-、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換されたアリール-、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェノキシにより置換されたアリール-、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表し；かつ
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
Hetは、二環式ヘテロアリール基を表し；
該二環式ヘテロアリール基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
nは、0〜3から選択される整数を表し；かつ
Raは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)を表し；
但し、式(I)の化合物が5-ジエチルアミノ-ベンゾイミダゾリル以外であることを条件とする）。
シクロアルキル及びヘテロシクリルが置換される場合、それらは典型的には、1又は2個の置換基(例えば、1個の置換基)により置換される。典型的には、置換基はメチルである。より典型的には、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は非置換である。
アリール、Het、及びヘテロアリールが置換される場合、それらは典型的には、1、2、又は3個(例えば、1又は2個)の置換基により置換される。アリール、Het、及びヘテロアリールの置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C2-6アルケニル(例えば、ブテン-3-イル)、C2-6アルキニル(例えば、ブチン-3-イル)、C1-6ハロアルキル(例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル)、-C1-6チオアルキル(例えば、-S-メチル)、-SOC1-4アルキル(例えば、-SOメチル)、-SO2C1-4アルキル(例えば、-SO2メチル)、C1-6アルコキシ-(例えば、メトキシ、エトキシ)、-O-C3-8シクロアルキル(例えば、-O-シクロペンチル)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、-SO2C3-8シクロアルキル(例えば、-SO2シクロヘキシル)、-SOC3-6シクロアルキル(例えば、-SOシクロプロピル)、C3-6アルケニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、C3-6アルキニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、-C(O)C1-6アルキル(例えば、-C(O)エチル)、-C(O)OC1-6アルキル(例えば、-C(O)O-メチル)、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-(例えば、メトキシ-エチル-)、ニトロ、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル(例えば、-NHメチル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-N(メチル)2)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)N(メチル)2)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)NHメチル)、-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)(例えば、-C(O)NHシクロプロピル)から選択される。より典型的には、置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C1-6ハロアルキル(例えば、C1-6フルオロアルキル、例えば、CF3)、C1-6アルコキシ(例えば、OMe)、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるだろう。
アリール、Het、及びヘテロアリールが置換される場合、それらは典型的には、1、2、又は3個(例えば、1又は2個)の置換基により置換される。アリール、Het、及びヘテロアリールの置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C2-6アルケニル(例えば、ブテン-3-イル)、C2-6アルキニル(例えば、ブチン-3-イル)、C1-6ハロアルキル(例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル)、-C1-6チオアルキル(例えば、-S-メチル)、-SOC1-4アルキル(例えば、-SOメチル)、-SO2C1-4アルキル(例えば、-SO2メチル)、C1-6アルコキシ-(例えば、メトキシ、エトキシ)、-O-C3-8シクロアルキル(例えば、-O-シクロペンチル)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、-SO2C3-8シクロアルキル(例えば、-SO2シクロヘキシル)、-SOC3-6シクロアルキル(例えば、-SOシクロプロピル)、C3-6アルケニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、C3-6アルキニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、-C(O)C1-6アルキル(例えば、-C(O)エチル)、-C(O)OC1-6アルキル(例えば、-C(O)O-メチル)、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-(例えば、メトキシ-エチル-)、ニトロ、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル(例えば、-NHメチル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-N(メチル)2)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)N(メチル)2)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)NHメチル)、-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)(例えば、-C(O)NHシクロプロピル)から選択される。より典型的には、置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C1-6ハロアルキル(例えば、C1-6フルオロアルキル、例えば、CF3)、C1-6アルコキシ(例えば、OMe)、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるだろう。
R1又はR2が、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキルアリール、又は-C1-6アルキル-Hetを表す場合、アルキルが分岐している例には下記がある：
。
。
R1又はR2が、アリール又は-C1-6アルキルアリールを表す場合、前記アリールは、好適には任意に置換されたフェニルを表す。R1及びR2の例示的な置換されたフェニル基には、2-ブロモフェニル、2-ブロモ-4-フルオロフェニル-、2-ブロモ-5-フルオロフェニル-、2-クロロフェニル-、2-フルオロフェニル-、3-クロロフェニル-、3-ブロモフェニル-、3-フルオロフェニル-、4-クロロフェニル-、4-フルオロフェニル-、4-ブロモフェニル-、4-ブロモ-2-フルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル-、2,3-ジフルオロフェニル-、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル-、2,4-ジフルオロフェニル-、2,4,6-トリフルオロフェニル-、2,5-ジクロロフェニル-、2,6-ジクロロフェニル-、2,6-ジフルオロフェニル-、3,4-ジクロロフェニル-、3,4-ジフルオロフェニル-、3,5-ジフルオロフェニル-、2,4,5-トリフルオロフェニル-、3,4,5-トリフルオロフェニル-、2,4-ジメチルフェニル-、3-メチルフェニル-、3,4-ジメチルフェニル-、4-メチルフェニル-、4-イソプロピルフェニル-、4-tert-ブチルフェニル-、2,4,6-トリメチルフェニル-、2-イソプロピル-6-メチルフェニル-、2-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-(トリフルオロメチル)フェニル-、2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、2-メトキシフェニル-、2,4-ジメトキシフェニル-、2,6-ジメトキシフェニル-、3-メトキシフェニル-、4-メトキシフェニル-、4-エトキシフェニル-、4-プロポキシフェニル-、4-ブトキシフェニル-、4-ペントキシフェニル-、4-イソプロピルオキシフェニル-、3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル-、3,4,5-トリメトキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル-、3,5-ジメトキシフェニル-、4-テトラフロオロエチルオキシフェニル、4-シアノフェニル-、4-チオメチルフェニル-、及び4-ジメチルアミノフェニルがある。或いは、R2は非置換のフェニル-を表してもよい。さらなる例示的な置換フェニル基には、2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-フルオロ-3-(メチル)フェニル-、3-フルオロ-4-(メトキシ)フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロ-3-メチルフェニル、4-ブロモ-4-エチルフェニル、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(メチル)フェニル-、2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ)フェニル-、及び2-フルオロ-4,5-(ジメトキシ)フェニル-がある。
R1又はR2が、アリール又は-C1-6アルキルアリールを表す場合、前記アリールは、好適には、任意に置換されたナフチルを表す。例には、非置換のナフチル(例えば、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-3-イル)、並びに置換ナフチル(例えば、4-メチル-ナフタレン-2-イル-、5-メチル-ナフタレン-3-イル-、7-メチル-ナフタレン-3-イル-、及び4-フルオロ-ナフタレン-2-イル-)がある。
R1又はR2が、シクロアルキル又は-C1-6アルキルシクロアルキルを表す場合、前記シクロアルキルは、好適には、任意に置換されたシクロアルキルを表す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがある。置換カルボシクリルの例には、2-メチル-シクロヘキシル-、3-メチル-シクロヘキシル-、及び4-メチル-シクロヘキシル-がある。
R1又はR2が、シクロアルキル又は-C1-6アルキルシクロアルキルを表す場合、前記シクロアルキルは、好適には、任意に置換されたシクロアルキルを表す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがある。置換カルボシクリルの例には、2-メチル-シクロヘキシル-、3-メチル-シクロヘキシル-、及び4-メチル-シクロヘキシル-がある。
R1又はR2が-C1-6アルキル-Hetを表す場合、Hetの好適な例には、任意に置換されていてよい二環式環(例えば、9員又は10員の環)がある。例の9員環には、1H-インドリル(例えば、1H-インドール-3-イル、1H-インドール-5-イル)、ベンゾチオフェニル(例えば、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、特に、2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)、ベンゾ[1,2,5]-オキサジアゾリル(例えば、ベンゾ[1,2,5]-オキサジアゾール-5-イル)、ベンゾ[d]チアゾリル(例えば、ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)、ベンゾ[1,2,5]-チアジアゾリル(例えば、ベンゾ[1,2,5]-チアジアゾール-5-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-6-イル)がある。例の10員環には、キノリニル(例えば、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-6-イル、キノリン-8-イル)がある。言及され得る具体的な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル)、及びアルコキシ-(例えば、メトキシ-)から選択される1つ以上、例えば、1、2、又は3個の基である。例の置換9員環には、1-メチル-1H-インドール-3-イル、2-メチル-1H-インドール-3-イル、6-メチル-1H-インドール-3-イル、及び5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イルがある。例の置換10員環には、2-クロロ-キノリン-3-イル、8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル、2-メチル-キノリン-6-イル、オキソ-クロメニル(例えば、4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)及び6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルがある。
R1又はR2が、フェニルにより置換されたアリール若しくは-C1-6アルキルアリール又はヘテロアリール基（単環式ヘテロアリールなど）により置換されたアリール若しくは-C1-6アルキルアリールを表し、前記フェニル及びヘテロアリール基のいずれも任意に置換されていてよい場合、典型的には、窒素原子に直接結合しているアリール環は非置換であり、末端フェニル環又は単環式ヘテロアリール環は、1、2、又は3個(例えば、1又は2個、例えば、1個）の置換基により任意に置換されている。典型的には、末端フェニル又は単環式ヘテロアリール基は非置換である。典型的には、末端フェニル又は単環式ヘテロアリール基はアリール環(すなわち、フェニル)を4位で置換する。
R1又はR2が、フェニルにより置換されたアリール又は-C1-6アルキルアリールを表し、前記アリール又はフェニル基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には、-ビフェニル-4-イル及び-CH2-ビフェニル-4-イルがある。
R1又はR2が、単環式ヘテロアリール基により置換されたアリール又は-C1-6アルキルアリールを表し、前記アリール及びヘテロアリール基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には、(4-チオフェン-2-イル)-ベンジル-及び(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル-がある。
R1又はR2が、単環式ヘテロアリール基により置換されたアリール又は-C1-6アルキルアリールを表し、前記アリール及びヘテロアリール基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には、(4-チオフェン-2-イル)-ベンジル-及び(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル-がある。
R1又はR2が、フェニルオキシにより置換されたアリール又は-C1-6アルキルアリールを表し、前記アリール及びフェニルオキシ基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には、4-ベンジルオキシ-フェニル-、4-(3-メチルベンジルオキシ)フェニル-、及び4-(4-メチルベンジルオキシ)フェニル-がある。
R1又はR2が、ヘテロシクリルに縮合したアリール又は-C1-6アルキルアリールである場合、例には、ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル-、3,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキセピン-9-イル、及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル-がある。
R1又はR2が、ヘテロシクリルに縮合したアリール又は-C1-6アルキルアリールである場合、例には、ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル-、3,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキセピン-9-イル、及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル-がある。
好適には、R1は、水素、C1-6アルキル(例えば、メチル)、-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル、-(CH2)2-フェニル、-(CH2)3-フェニル、又は-CH2-ナフチル)、-C1-6アルキル-Het(例えば、-CH2-ベンゾチアゾリル、-CH2-ベンゾチアジアゾリル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-キノリニル)、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール (例えば、ジヒドロベンゾジオキセピニル)又はヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール (例えば、チオフェニルにより置換された-CH2-フェニル)を表す。
好適には、R2は、-C1-6アルキル(例えば、ブチル、ペンタン-2-イル、又はイソブチル)、-アリール(例えば、フェニル)、-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル、-CH2-ナフチル、-CH(CH3)-フェニル、-(CH2)2-フェニル、又は-(CH2)3-フェニル)、-C1-6アルキルシクロアルキル(例えば、-CH2-シクロヘキシル)、-C1-6アルキル-Het(例えば、-CH2-ベンゾチアゾリル、-CH2-ベンゾチアジアゾリル、-CH2-ベンゾチオフェニル、又は-CH2-キノリニル)、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール (例えば、ジヒドロベンゾジオキセピニル)、又はヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール (例えば、チオフェニルにより置換された-CH2-フェニル)を表す。一実施態様において、R2は、-C1-6アルキル以外の基を表す。さらなる実施態様において、R2は、-アリール(例えば、フェニル)、-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル、-CH2-ナフチル、-CH(CH3)-フェニル、-(CH2)2-フェニル、又は-(CH2)3-フェニル)、-C1-6アルキルシクロアルキル(例えば、-CH2-シクロヘキシル)、-C1-6アルキル-Het(例えば、-CH2-ベンゾチアゾリル、-CH2-ベンゾチアジアゾリル、-CH2-ベンゾチオフェニル、又は-CH2-キノリニル)、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール (例えば、ジヒドロベンゾジオキセピニル)、又はヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール (例えば、チオフェニルにより置換された-CH2-フェニル)を表す。
一実施態様において、R1は水素を表し、R2は、C1-6アルキル(例えば、ブチル、ペンタン-2-イル、又はイソブチル)、-アリール(例えば、フェニル)、-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル、-CH2-ナフチル、-CH(CH3)-フェニル、又は-(CH2)2-フェニル)、-C1-6アルキルシクロアルキル(例えば、-CH2-シクロヘキシル)、-C1-6アルキル-Het(例えば、-CH2-ベンゾチアゾリル、-CH2-ベンゾチアジアゾリル、-CH2-ベンゾチオフェニル、又は-CH2-キノリニル)、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール (例えば、チオフェニルにより置換された-CH2-フェニル)、又はヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール (例えば、ジヒドロベンゾジオキセピニル)を表し；式中、前記フェニル基は、1つ以上のハロゲン(例えば、塩素、フッ素、又は臭素)、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、C1-6アルキル(例えば、メチル又はエチル)、-C1-6チオアルキル(例えば、チオメチル)、又は-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-NMe2)基により任意に置換されており；式中、前記Het基は、1つ以上のハロゲン(例えば、塩素)又はC1-6アルキル(例えば、メチル)基により任意に置換されている。
一実施態様において、R1はC1-6アルキル(例えば、メチル)を表し、R2は、-アリール(例えば、フェニル)又は-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル)を表し；式中、前記フェニル基は、1つ以上のハロゲン(例えば、フッ素)又はC1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)基により任意に置換されている。
一実施態様において、R1は-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル、-(CH2)2-フェニル、-(CH2)3-フェニル、又は-CH2-ナフチル)を表し、R2は、-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル又は-CH2-ナフチル)、-C1-6アルキルシクロアルキル(例えば、-CH2-シクロヘキシル)、又は-C1-6アルキル(例えば、ブチル、イソブチル、又はペンタン-2-イル)を表し；式中、前記フェニル基は、1つ以上のハロゲン(例えば、塩素、フッ素、又は臭素)、シアノ、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル)、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、-C1-6チオアルキル(例えば、チオメチル)、又は-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-NMe2)基により任意に置換されている。
一実施態様において、R1は-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル、-(CH2)2-フェニル、-(CH2)3-フェニル、又は-CH2-ナフチル)を表し、R2は、-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル又は-CH2-ナフチル)、-C1-6アルキルシクロアルキル(例えば、-CH2-シクロヘキシル)、又は-C1-6アルキル(例えば、ブチル、イソブチル、又はペンタン-2-イル)を表し；式中、前記フェニル基は、1つ以上のハロゲン(例えば、塩素、フッ素、又は臭素)、シアノ、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル)、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、-C1-6チオアルキル(例えば、チオメチル)、又は-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-NMe2)基により任意に置換されている。
一実施態様において、R1とR2とは両方とも-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル、-(CH2)2-フェニル、-(CH2)3-フェニル、又は-CH2-ナフチル)を表し；式中、前記フェニル基は、1つ以上のハロゲン(例えば、塩素、フッ素、又は臭素)、シアノ、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル)、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、-C1-6チオアルキル(例えば、チオメチル)、又は-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-NMe2)基により任意に置換されている。
一実施態様において、R1とR2とは両方とも、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール(例えば、ジヒドロベンゾジオキセピニル)を表す。
一実施態様において、R1とR2とは両方とも、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール(例えば、チオフェニルにより置換された-CH2-フェニル)を表す。
一実施態様において、R1とR2とは両方とも、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール(例えば、ジヒドロベンゾジオキセピニル)を表す。
一実施態様において、R1とR2とは両方とも、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール(例えば、チオフェニルにより置換された-CH2-フェニル)を表す。
一実施態様において、R1は-C1-6アルキル-Het(例えば、-CH2-ベンゾチアゾリル、-CH2-ベンゾチアジアゾリル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-キノリニル)を表し、R2は、-C1-6アルキル-Het(例えば、-CH2-ベンゾチアゾリル、-CH2-ベンゾチアジアゾリル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-キノリニル)又は-C1-6アルキルカルボシクリル(例えば、-CH2-フェニル)を表し；式中、前記Het基は、1つ以上のハロゲン(例えば、塩素)又はC1-6アルキル(例えば、メチル)基により任意に置換されており；式中、前記フェニル基は、1つ以上の-C1-6チオアルキル(例えば、チオメチル)、C1-6アルキル(例えば、エチル)、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、ハロゲン(例えば、塩素)、又は-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-NMe2)基により任意に置換されている。
一実施態様において、R1とR2とは両方とも-C1-6アルキル-Het(例えば、-CH2-ベンゾチアゾリル、-CH2-ベンゾチアジアゾリル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-キノリニル)を表し；式中、前記Het基は、1つ以上のハロゲン(例えば、塩素)又はC1-6アルキル(例えば、メチル)基により任意に置換されている。
一実施態様において、R1はアリール(例えば、フェニル)を表し、R2は-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル)を表す。
一実施態様において、R1はアリール(例えば、フェニル)を表し、R2は-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル)を表す。
好適には、Xは結合又は-CH2-基を表す。より好適には、Xは結合を表す。Xが-(CH2)m-基を表す場合、mは、好適には1又は2から選択される整数を表し、より好適には1を表す。
好適には、nは0から2の整数、より好適には0又は1を表す。一実施態様において、nは0を表す。存在する場合、Ra置換基がベンゾイミダゾリル基のフェニル環に存在することが理解されるだろう。
好適には、nは0から2の整数、より好適には0又は1を表す。一実施態様において、nは0を表す。存在する場合、Ra置換基がベンゾイミダゾリル基のフェニル環に存在することが理解されるだろう。
（プロセス）
本発明のさらなる態様によると、下記を含む、式(I)の化合物を製造するプロセスが提供される。
(a)式(II)の化合物
（式中、Ra及びnは式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりであり、L1は、臭素などの好適な脱離基を表す）を、式NHR1R2の化合物（式中、R1及びR2は式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）と反応させることにより、式(I)の化合物(式中、Xは結合を表す）を製造すること。プロセス(a)は、典型的には、THFなどの好適な溶媒中の、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、Pd2dba3及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下での反応、それに続いてアルゴン雰囲気下で24時間65℃に加熱することを含む。プロセス(a)の方法論の非限定的な例は、本明細書の方法1に記載されている。
本発明のさらなる態様によると、下記を含む、式(I)の化合物を製造するプロセスが提供される。
(a)式(II)の化合物
(b)式（III)の化合物：
(式中、Ra及びnは式（I)の化合物に関して先に定義されたとおりであり、Cy1はR2のアリール基又はHet基を表す）のアルキル化により、式(I)の化合物（式中、Xは結合を表し、R1は水素を表し、R2は、-C1-6アルキルアリール、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたC1-6アルキルアリール、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表す）を製造すること。プロセス(b)は、典型的には、エタノールなどの好適な室温の溶媒中で、式(III)の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤に添加することを含む。プロセス(b)の方法論の非限定的な例は、本明細書の方法２に記載されている。
(c)式（IV)の化合物：
（式中、Ra及びnは式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）を、式H-CO-R2の化合物（式中、R2は式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）と反応させることにより、式(I)の化合物（式中、Xは結合を表し、R1は水素を表し、R2は-C1-6アルキル、-C1-6アルキルアリール、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表す）を製造すること。プロセス(c)は、典型的には、メタノールなどの好適な溶媒中での反応、それに続いて水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の添加を含む。プロセス(c)の方法論の非限定的な例は、本明細書の方法3に記載されている。
(d)式(IV)の化合物：
又は任意に保護してあるその誘導体（式中、Ra及びnは式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）を、式L2-R2の化合物（式中、L2は臭素などの好適な脱離基を表し、R2は式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）と反応させることにより、式(I)の化合物（式中、Xは結合を表し、R1は水素を表し、R2は先に定義されたとおりであり；或いは、Xは結合を表し、R1及びR2は同じ基を表す）を製造すること。プロセス(d)は、典型的には、式（IV)の化合物をDMFなどの好適な溶媒に溶解させ、それに続いて、式L2-R2の化合物及び炭酸カリウムにより処理することを含む。プロセス(d)の方法論の非限定的な例は、本明細書の方法4及び5に記載されている。
(e)式(VI)の化合物：
（式中、Ra及びnは式（I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）を、式HNR1R2の化合物（式中、R1及びR2は式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）と反応させることにより、式(I)の化合物(式中、Xは-(CH2)m-基を表す）を製造すること。プロセス(f)は、典型的には、式(VI)の化合物をテトラヒドロフランなどの好適な溶媒に溶解させ、それに続いて式HNR1R2の化合物、NaBH(AcO)3、及びエタノールを加えることを含む。プロセス(f)の方法論の非限定的な例は本明細書の方法7に記載されている。
(f)式(I)の化合物の相互変換。相互変換反応の一例は、式(V)の化合物：
（式中、R2、n、及びRaは式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）を、式L4-R1aの化合物（L4は臭素などの好適な脱離基を表し、R1aは、式(I)の化合物に関して先に定義された、水素以外のR1基を表す）と反応させることにより、式(I)の化合物(式中、R1は水素以外の基を表す）を製造することである。この相互変換は、典型的には、式(V)の化合物をDMFなどの好適な溶媒に溶解させ、それに続いて、式L4-R1aの化合物及び炭酸カリウムにより処理することを含む。この相互変換の方法論の非限定的な例は、本明細書の方法６に記載されている。
(g)保護されている式(I)の化合物を脱保護すること。
(g)保護されている式(I)の化合物を脱保護すること。
式(I)の化合物及び中間体化合物は、当業者に公知の技術に類似した技術又は本願明細書に説明された技術を用いて製造することもできる。
新規中間体は、本発明の態様として請求項に記載されている。
新規中間体は、本発明の態様として請求項に記載されている。
(治療的用途)
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40)及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルキン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)、及びペプチドQYNADである。さらなる詳細については、表１を参照されたい。本発明の化合物及び／又は組み合わせ並びに、少なくとも1種のQC(EC)阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節により治療することができる病態の治療に有用である。
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40)及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルキン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)、及びペプチドQYNADである。さらなる詳細については、表１を参照されたい。本発明の化合物及び／又は組み合わせ並びに、少なくとも1種のQC(EC)阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節により治療することができる病態の治療に有用である。
表1：最後のpGluに環化される傾向があるN-末端グルタミン残基を有する生理的活性ペプチドのアミノ酸配列
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11、及び22位に存在する。そのなかでも、22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への変異(アミロイド前駆体タンパク質APP 693、Swissprot P05067に対応)は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス変異として説明されている。
3、11及び／又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40(42／43)よりも、より細胞傷害性があり、かつより疎水性であることが説明されている(Saido T.C.の文献(2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429))。
複数のN-末端変種、例えばAβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)、及びAβ(11-42)は、異なる部位でのβ-セクレターゼ酵素β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(BACE)によるか(Huse J.T.らの文献(2002 J. Biol. Chem. 277 (18):16278-16284))、及び／又は完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)からのアミノペプチダーゼ処理若しくはジペプチジルアミノペプチダーゼ処理により、作製することができる。全ての場合において、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒される。
3、11及び／又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40(42／43)よりも、より細胞傷害性があり、かつより疎水性であることが説明されている(Saido T.C.の文献(2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429))。
複数のN-末端変種、例えばAβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)、及びAβ(11-42)は、異なる部位でのβ-セクレターゼ酵素β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(BACE)によるか(Huse J.T.らの文献(2002 J. Biol. Chem. 277 (18):16278-16284))、及び／又は完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)からのアミノペプチダーゼ処理若しくはジペプチジルアミノペプチダーゼ処理により、作製することができる。全ての場合において、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒される。
経上皮伝達細胞(transepithelial transducing cell)、特にガストリン(G)細胞は、胃酸分泌を胃内の食物到達と調和させる。最近の研究は、複数の活性生成物がガストリン前駆体から形成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存在することを示した。生合成前駆体及び中間体(プロガストリン及びGly-ガストリン)は、推定増殖因子であり；それらの産物であるアミド化したガストリンは、上皮細胞増殖、酸産生壁細胞、及びヒスタミン分泌腸クロム親和性細胞様(ECL)細胞の分化、並びにECL細胞におけるヒスタミンの合成及び貯蔵に関連した遺伝子の発現、さらには酸分泌の急性の刺激を調節する。また、ガストリンは、上皮増殖因子(EGF)ファミリーのメンバーの産生を刺激し、これは次に壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の増殖は刺激する。十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことがわかっているヘリコバクターピロリに感染した対象において、血漿ガストリン濃度は高い(Dockray, G.J.の文献(1999 J Physiol 15 315-324))。
ペプチドホルモンであるガストリンは、幽門洞G細胞から放出され、CCK-2受容体を介し、酸分泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することがわかっている。動員されたヒスタミンは、壁細胞上に局在したH(2)受容体に結合することにより、酸分泌を誘導する。最近の研究は、ガストリンが、その完全にアミド化された型又はあまり処理されていない型(プロガストリン及びグリシン延長型ガストリン(glycine-extended gastrin))の両方において胃腸管の増殖因子でもあることを示唆している。アミド化したガストリンの主要な栄養作用は、胃の酸分泌粘膜に関してであり、ここで該ガストリンは胃幹細胞及びECL細胞の増殖の増加を引き起こし、結果的に壁細胞及びECL細胞塊増大を生じることが確立されている。その一方で、あまり処理されていないガストリン(例えばグリシン延長型ガストリン)の主要な栄養標的は、結腸粘膜であるように見える(Koh, T.J.及びChen, D.の文献(2000 Regul Pept 9337-44))。
ニューロテンシン(NT)は、統合失調症において誤調節されることが先に明らかにされた神経伝達物質系を特異的に調節する、この障害の病態生理に関与した神経ペプチドである。脳脊髄液(CSF)NT濃度が測定された臨床試験は、統合失調症患者のサブセットのCSF NT濃度の低下が、有効な抗精神病薬治療により回復したことを明らかにした。抗精神病薬の作用機序におけるNT系の関与と調和した多数の証拠も存在する。中枢神経系に投与されたNTの行動的及び生化学的効果は、全身投与された抗精神病薬の効果に極めて類似しており、かつ抗精神病薬は、NT神経伝達を増強する。これらの知見を結びつけると、NTが内在性抗精神病薬として機能するという仮説になった。さらに、定型又は非定型の抗精神病薬は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドーパミン末端領域におけるNT神経伝達を差次的に変更し、かつこれらの効果は、副作用の起きやすさ及び有効性をそれぞれ予測する(Binder, E.B.らの文献(2001 Biol Psychiatry 50 856-872))。
受精促進ペプチド(FPP)は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)に関連したトリペプチドであり、精漿中に存在する。最近インビトロ及びインビボにおいて得られた証拠は、FPPが、精子受精能の調節において重要な役割を果たすことを示した。具体的には、FPPは最初に、受精していない(受精能未獲得の)精子の「スイッチを入れ」て、より迅速に受精するように刺激するが、次に、精子が、自然誘発的な先体の喪失を受けず、したがって受精能を失わないよう、受精能獲得を停止する。これらの反応は、アデニリルシクラーゼ(AC)／cAMPシグナル伝達経路を調節することがわかっているアデノシンにより模倣され及び事実上増強される。FPP及びアデノシンの両方は、受精能未獲得の細胞においてcAMP産生を刺激するが、受精能獲得細胞においてはこれを阻害することが示されており、FPP受容体はどういうわけかアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を実現している。これらの事象は、様々なタンパク質のチロシンリン酸化状態に影響を及ぼし、該タンパク質の一部は最初の「スイッチを入れる」際に重要であり、その他は恐らく先体反応自体に関与している。カルシトニン及びアンジオテンシンIIも精漿中に存在するが、これらはインビトロにおいて受精能未獲得の精子に及ぼす類似した効果を有し、かつFPPに対する反応を増強することができる。これらの分子は、インビボにおいて同様の効果を有し、受精能を刺激しかつその後維持することにより、受胎率に影響を及ぼす。FPP、アデノシン、カルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はこれらの受容体の欠損のいずれかが、雄性不妊の一因である(Fraser, L. R.及びAdeoya-Osiguwa, S. A.の文献(2001 Vitam Horm 63, 1-28))。
CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、及びフラクタルキンは、骨髄前駆細胞の増殖の抑制、新生物、炎症性宿主反応、癌、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、脈管炎、液性及び細胞性免疫応答、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症性腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリング、心不全、臓器移植後の動脈疾患、及び静脈移植血管の不全などの病態生理学的容態において、重要な役割を果たす。
多くの研究が、特にアテローム性動脈硬化(Gu, L.らの文献(Mol.Cell, 2, 275-281 (1998))；Gosling, J.らの文献(J Clin.Invest, 103, 773-778 (1999)))；関節リウマチ(Gong, J. H.らの文献(J Exp.Med, 186, 131-137 (1997))；Ogata, H.らの文献(J Pathol, 182, 106-114 (1997)))；膵炎(Bhatia, M.らの文献(Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol, 288, G1259-G1265 (2005)))；アルツハイマー病(Yamamoto, M.らの文献(Am.J Pathol., 166, 1475-1485 (2005)))；肺線維症(Inoshima, I.らの文献(Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol, 286, L1038-L1044 (2004)))；腎線維症(Wada, T.らの文献(J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948 (2004)))、及び移植片拒絶反応(Saiura, A.らの文献(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890 (2004)))の発症に関するMCP-1の重要な役割を強調している。さらに、MCP-1は、妊娠中毒症において(Katabuchi, H.らの文献(Med Electron Microsc, 36, 253-262 (2003)))、腫瘍発達(Ohta, M.らの文献、Int.J Oncol, 22, 773-778；(2003)；Li, S.らの文献(J Exp.Med 202, 617-624 (2005)))、神経因性疼痛(White, F. A.らの文献(Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A, (2005)))、及びエイズ(Park, I. W.、Wang, J. F.、及びGroopman, J. E.の文献(Blood 97, 352-358 (2001))；Coll, B.らの文献(Cytokine, 34, 51-55 (2006)))においてパラクリン因子として役割を果たし得る。
MCP-1レベルは、アルツハイマー病患者及び軽度認知障害(MCI)を示している患者の脳脊髄液において高い(Galimberti, D.らの論文、Arch.Neurol. 63, 538-543 (2006))。さらに、MCP-1は、MCI及び初期のアルツハイマー病の患者の血清中において高いレベルを示す(Clerici, F.らの文献(Neurobiol.Aging, 27, 1763-1768 (2006)))。
最近B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及びメラノーマに対する細胞傷害性Tリンパ球ペプチドを基にしたワクチンがいくつか、臨床試験において研究された。単独で又は他の腫瘍抗原と組み合わせた、ひとつの興味深いメラノーマワクチン候補は、デカペプチドELAである。このペプチドは、N-末端グルタミン酸を有するMelan-A／MART-1抗原免疫優性ペプチドアナログである。グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基に加え、グルタミンのアミノ基及びγ-カルボキサミド基は容易に縮合し、ピログルタミン酸誘導体を形成することが報告されている。この安定性の問題点を克服するために、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の替わりにピログルタミン酸を有する、薬理学的特性を失っていない医薬として興味深いいくつかのペプチドが開発されている。残念ながらELAと比べ、ピログルタミン酸誘導体(PyrELA)及びN-末端にアセチル-キャップが付いた誘導体(AcELA)は、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)活性を誘起しなかった。PyrELA及びAcELAには明らかに小さい修飾が導入されたにもかかわらず、これら2つの誘導体は、恐らく、特異的クラスI主要組織適合遺伝子複合体に対する親和性がELAよりも低い。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形成は避けなければならない(Beck A.らの文献(2001, J Pept Res 57(6): 528-38))。
オレキシンAは、食物摂取及び睡眠-覚醒の調節において、恐らくこれらの相補的な恒常性維持機能の複雑な行動反応及び生理反応を調和させることにより、重要な役割を果たす神経ペプチドである。オレキシンAは、エネルギー代謝、自律神経機能、ホルモン平衡、及び体液の調節に関する恒常性維持調節における役割も果たす。
最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で、健常者と比べ、高いレベルのペンタペプチドQYNADが同定された(Brinkmeier H.らの文献(Nature Medicine 6, 808-811 (2000)))。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)の作用機序、特に中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関与する、ナトリウムチャネルと相互作用しかつ該チャネルを遮断して軸索機能障害の促進をもたらす該ペンタペプチドの有効性に関する文献においては大きな論争が存在する。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化したピログルタミン酸型であるpEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルを遮断し、その結果軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、有髄軸索において高密度で発現し、哺乳動物の脳及び脊髄内で軸索に沿った活動電位を伝導する上で必須の役割を果たす。したがってこれらは、炎症性自己免疫疾患、特に多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症の病態生理のいくつかの局面に関与していることが推測される。
さらにQYNADは、酵素グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)の基質であり、これは哺乳動物の脳、特にヒト脳内にも存在する。グルタミニルシクラーゼは、pEYNADの前駆体QYNADからのpEYNADの形成を効果的に触媒する。
したがって、本発明は、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、再狭窄、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病を予防又は軽減又は治療するための医薬品の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
さらに、本発明の化合物を哺乳動物へ投与することにより、骨髄前駆細胞の増殖を刺激することが可能である。
加えて、本発明のQC阻害剤の投与は、雄性受精能の抑制をもたらすことができる。
好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化、及び多発性硬化症を治療するための、他の薬剤と併用する、QC(EC)活性の阻害剤の使用を提供する。
また、本発明は、治療上活性のある量の少なくとも1種の式(I)の化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、上記疾病を治療する方法も提供する。
加えて、本発明のQC阻害剤の投与は、雄性受精能の抑制をもたらすことができる。
好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化、及び多発性硬化症を治療するための、他の薬剤と併用する、QC(EC)活性の阻害剤の使用を提供する。
また、本発明は、治療上活性のある量の少なくとも1種の式(I)の化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、上記疾病を治療する方法も提供する。
最も好ましくは、前記方法及び対応する使用は、治療上活性のある量の少なくとも1種の式(I)の化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療のためである。
さらに好ましくは、本発明は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄の治療のための治療法及び対応する使用を提供する。
さらに好ましくは、本発明は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄の治療のための治療法及び対応する使用を提供する。
(医薬併用)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の薬剤と任意に組み合わせて含む、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
最も好ましくは、前記QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の薬剤と任意に組み合わせて含む、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
最も好ましくは、前記QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。
より具体的には、上記の他の薬剤は、β-アミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害剤、PEP-阻害剤、LiCl、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、アミノペプチダーゼの阻害剤、好ましくはジペプチジルペプチダーゼの阻害剤、最も好ましくはDP IV阻害剤；中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、MCP-1アンタゴニスト、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788／MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される。
さらに他の薬剤は、例えば、下記からなる群から選択される抗不安薬又は抗うつ薬であってもよい：
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドプシロン、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドプシロン、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
さらなる実施態様において、他の薬剤は、例えば、下記からなる群から選択される、抗多発性硬化症薬であってもよい：
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチクロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、アルファフェロン、ヒトαインターフェロン(オムニフェロン(Omniferon)、アルファロイコフェロン(Alpha Leukoferon)と同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、アボネックス、べトロン(Betron)(レビフ)のようなインターフェロンβ-1a、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、ベタセロンのような組換えインターフェロンβ-1b、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン(α-イムノカイン-NNSO3)、ZD-7349のような環状ペプチド、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードするプラスミド、例えば、BHT-3009；
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseと同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001と同義)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4／VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネリン、シルダルボ(Sirdalvo）、シルダルード、ミオニジン(Mionidine）と同義)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸、及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル(コパクソン、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFと同義)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リソフィリンと同義)、
hh)エタンアミニウム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフェリン、CD-271と同義)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
pp)α-4／β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導性物質、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア増殖因子2と同義)、
vv)カテプシンS-阻害剤、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチクロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、アルファフェロン、ヒトαインターフェロン(オムニフェロン(Omniferon)、アルファロイコフェロン(Alpha Leukoferon)と同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、アボネックス、べトロン(Betron)(レビフ)のようなインターフェロンβ-1a、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、ベタセロンのような組換えインターフェロンβ-1b、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン(α-イムノカイン-NNSO3)、ZD-7349のような環状ペプチド、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードするプラスミド、例えば、BHT-3009；
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseと同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001と同義)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4／VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネリン、シルダルボ(Sirdalvo）、シルダルード、ミオニジン(Mionidine）と同義)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸、及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル(コパクソン、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFと同義)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リソフィリンと同義)、
hh)エタンアミニウム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフェリン、CD-271と同義)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
pp)α-4／β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導性物質、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア増殖因子2と同義)、
vv)カテプシンS-阻害剤、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
さらに、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、少なくとも1種の他の上記の薬剤と任意に組み合わせて含む、例えば、非経口、経腸、又は経口投与のための医薬組成物を提供する。
これらの組み合わせは、特に有益な効果を提供する。それゆえ、このような組み合わせは、上記の疾病の治療に有効かつ有用であることが示されている。したがって、本発明は、これらの病態を治療する方法を提供する。
該方法は、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤の同時投与、又はこれらの連続投与のいずれかを含む。
同時投与には、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤とを含む製剤の投与、又は各薬剤の別々な製剤の本質的に同時の投与を含む。
これらの組み合わせは、特に有益な効果を提供する。それゆえ、このような組み合わせは、上記の疾病の治療に有効かつ有用であることが示されている。したがって、本発明は、これらの病態を治療する方法を提供する。
該方法は、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤の同時投与、又はこれらの連続投与のいずれかを含む。
同時投与には、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤とを含む製剤の投与、又は各薬剤の別々な製剤の本質的に同時の投与を含む。
β-アミロイド抗体及びこれを含有する組成物は、例えば、
に記載されている。
β-アミロイド抗体は、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、又はヒト化抗体から選択されてよい。さらに前記抗体は、能動及び受動免疫療法、すなわちワクチン及びモノクローナル抗体の開発に役立ち得る。好適なβ-アミロイド抗体の例は、ACU-5A5、huC091(Acumen/メルク社)；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience社(ファイザー社))；アブリンクス社／ベーリンガーインゲルハイム社のナノボディ治療薬；Intellect Neurosciences/IBL社のβ-アミロイド特異的ヒト化モノクローナル抗体；m266、m266.2(イーライリリー社)；AAB-02(エラン社)；バピネオズマブ(エラン社)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB社)；ABP-102(Abiogen Pharma社)；BA-27、BC-05(武田薬品工業)；R-1450(ロシュ社)；ESBA-212(ESBATech社)；AZD-3102(アストラゼネカ社)、及びMindset BioPharmaceuticals社のβ-アミロイド抗体である。
特に好ましいのは、AβペプチドのN末端を認識する抗体である。Aβ-N末端を認識する好適な抗体は、例えばAcl-24(AC Immune社)である。βアミロイドペプチドに対するモノクローナル抗体は、WO 2007/068412に開示されている。それぞれのキメラ抗体及びヒト化抗体はWO 2008/011348に開示されている。アミロイド関連疾患を治療するためのワクチン組成物を製造する方法は、WO2007/068411に開示されている。
好適なシステインプロテアーゼ阻害剤は、カテプシンBの阻害剤である。カテプシンBの阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
に記載されている。
好適なPIMTエンハンサーの例は、10-アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピンであり、WO 98/15647及びWO 03/057204に各々開示されている。本発明に従いさらに有用であるのは、WO 2004/039773に記載されたPIMT活性のモジュレーターである。
βセクレターゼの阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
に記載されている。
本発明の目的に好適なβセクレターゼ阻害剤の例は、WY-25105(ワイス社)；Posiphen、(+)-フェンセリン(TorreyPines/NIH)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(イーライリリー社)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(エラン社／ファイザー社)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学)；OM-99-2、OM-003(Athenagen社)；AZ-12304146(アストラゼネカ社／Astex社)；GW-840736X(グラクソスミスクライン社)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals社)、及びCT-21166(CoMentis社)である。
γセクレターゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
に記載されている。
本発明の目的に好適なγセクレターゼ阻害剤は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(ワイス社)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(メルク社)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(イーライリリー社)；BMS-299897、BMS-433796(ブリストルマイヤーズスクイブ社)；E-2012(エーザイ社)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics社)；及びNGX-555(TorreyPines Therapeutics社)である。
DP IV-阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
に記載されている。
本発明の目的に好適なDP IV-阻害剤は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタグリプチン(メルク社)；ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(ノバルティス社)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories社)；デナグリプチン、TA-6666(グラクソスミスクライン社)；SYR-322(Takeda San Diego社)；タラボスタット(Point Therapeutics社)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(ロシェ・ホールディング社)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals社)；TS-021(大正製薬)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals社)；ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holdings社)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals社)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo社)；MP-513(三菱ウェルファーマ)；DP-893、CP-867534-01(ファイザー社)；TSL-225、TMC-2A(田辺製薬)；PHX-1149(Phenomenix社)；サクサグリプチン(ブリストルマイヤーズスクイブ社)；PSN-9301((OSI) Prosidion社)、S-40755(Servier社)；KRP-104(ActivX Biosciences社)；スルフォスチン(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology)；P32/98(Probiodrug社)；BI-A、BI-B(ベーリンガーインゲルハイム社)；SK-0403(三和化学研究所)；及びNNC-72-2138(ノボノルディスク社)である。
他の好ましいDP IV-阻害剤は、下記である：
(i)WO 1999/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジンのようなイソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩；
(ii)WO 2003/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド；
(iii)WO 2003/033524に開示されたペプチジルケトン；
(vi)WO 2003/040174に開示された置換アミノケトン；
(v)WO 2001/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害剤；
(vi)WO 1999/67278及びWO 1999/67279に開示されたDP IV-阻害剤プロドラッグ；並びに
(v)WO 2003/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害剤。
(i)WO 1999/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジンのようなイソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩；
(ii)WO 2003/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド；
(iii)WO 2003/033524に開示されたペプチジルケトン；
(vi)WO 2003/040174に開示された置換アミノケトン；
(v)WO 2001/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害剤；
(vi)WO 1999/67278及びWO 1999/67279に開示されたDP IV-阻害剤プロドラッグ；並びに
(v)WO 2003/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害剤。
本発明の目的に好適なβアミロイド合成阻害剤は、例えば、Bisnorcymserine(Axonyx社)；(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869；フルリザン)(Myriad Genetics社)；ニトロフルルビプロフェン(NicOx社)；BGC-20-0406(三共製薬)、及びBGC-20-0466(BTG社)である。
本発明の目的に好適なアミロイドタンパク質沈着阻害剤は、例えば、SP-233(Samaritan Pharmaceuticals社)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics社)；AAB-001(バピネオズマブ)、AAB-002、ACC-001(エラン社)；コロストリニン(ReGen Therapeutics社)；トラミプロセート(Neurochem社)；AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)(Vaxin社)；MPI-127585、MPI-423948(メイヨー財団)；SP-08(ジョージタウン大学)；ACU-5A5(Acumen社/メルク社)；トランスサイレチン(ニューヨーク州立大学)；PTI-777、DP-74、DP 68、エクセブリル(ProteoTech社)；m266(イーライリリー社)；EGb-761(Dr. Willmar Schwabe社)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals社)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences社)；AGT-160(ArmaGen Technologies社)；TAK-070(武田薬品工業)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096及びCHF-5105(Chiesi Farmaceutici社)がある。
本発明の目的に好適なPDE-4阻害剤は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biologico Chemioterapica ABC社)；イズジラスト点眼薬、チペルカスト、イブジラスト(杏林製薬)；テオフィリン(エラン社)；シロミラスト(グラクソスミスクライン社)；Atopik(Barrier Therapeutics社)；トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害剤BHN(ファイザー社)；アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma社)；ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン(Altana社)、テトミラスト(大塚製薬)；チペルカスト、イブジラスト(杏林製薬)、CC-10004(セルジーン社)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals社)；MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals社)；オグレミラスト、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals社)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion社)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics社)；ND-1251(Neuro3d社)；4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience社)；AVE-8112(サノフィアベンティス社)；CR-3465(Rottapharm社)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique社)；KF-19514(協和醗酵工業)；ONO-6126(小野薬品工業)；OS-0217(大日本製薬)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma社)；IC-485(ICOS社)；RBx-14016、及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories社)である。好ましいPDE-4-阻害剤は、ロリプラムである。
MAO阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351 , WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, W099/57119, W099/13878, WO98/40102, WO98/01157, WO96/20946, WO94/07890 及び W092/21333に記載されている。
本発明の目的に好適なMAO阻害剤は、例えば、リネゾリド(ファルマシア社)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；ブジピン(Altana社)；GPX-325(BioResearch Ireland社)；イソカルボキサジド；フェネルジン；トラニルシプロミン；インダンタドール(Chiesi Farmaceutici社)；モクロベミド(ロシェ・ホールディング社)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo社)；CX-1370(Burroughs Wellcome社)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals社)；デソキシペガニン(HF Arzneimittelforschung社)；ビフェメラン(三菱東京製薬)；RS-1636(三共製薬)；エスプロン(BASF社)；ラサジリン(Teva Pharmaceutical Industries社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；サフィナミド(ファイザー社)、及びNW-1048(Newron Pharmaceuticals社)である。
本発明の目的に好適なヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、ABT-239、ABT-834(アボット・ラボラトリーズ)；3874-H1(Aventis Pharma社)；UCL-2173(ベルリン自由大学)、UCL-1470(BioProjet, Societe Civile de Recherche)；DWP-302(Daewoong Pharmaceutical社)；GSK-189254A、GSK-207040A(グラクソスミスクライン社)；シプラリサント、GT-2203(Gliatech社)；シプロキシファン(INSERM)、1S,2S-2-(2-アミノエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン(北海道大学)；JNJ-17216498、JNJ-5207852(ジョンソン&ジョンソン社)；NNC-0038-0000-1049(ノボノルディスク社)；及び、Sch-79687(Schering-Plough社)がある。
PEP阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
に記載されている。
本発明の目的に好適なプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug社)、Z-321(ゼリア新薬工業)；ONO-1603(小野薬品工業)；JTP-4819(日本たばこ産業)、及びS-17092(Servier社)である。
QC阻害剤と組み合わせて本発明により使用することができる他の好適な化合物は、NPY、NPY模倣物又はNPYアゴニスト若しくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである。
本発明により好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
NPY受容体の好適なリガンド又はアンタゴニストは、WO 2000/68197に開示されたような、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン由来の化合物である。
QC阻害剤と組み合わせて本発明により使用することができる他の好適な化合物は、NPY、NPY模倣物又はNPYアゴニスト若しくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである。
本発明により好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
NPY受容体の好適なリガンド又はアンタゴニストは、WO 2000/68197に開示されたような、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン由来の化合物である。
言及され得るNPY受容体アンタゴニストには、
に開示されたものを含む。好ましいNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示された化合物がある。より好ましい化合物には、アミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストがある。言及され得るアミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストには、
に開示されたものがある。好ましいアミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示された化合物がある。
特に好ましい化合物には、アミノ酸系のNPYアンタゴニストがある。言及され得るアミノ酸系の化合物は、国際特許出願WO 1994/17035、WO 1997/19911、WO 1997/19913、WO 1997/19914、又は好ましくはWO 1999/15498に開示されたものを含む。好ましいアミノ酸系のNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されたものがあり、例えば、BIBP3226であり、特に(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミド(国際特許出願WO 1999/15498の実施例4)である。
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO 2004/087158、WO 1991/10664に開示されている。
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO 2004/087158、WO 1991/10664に開示されている。
本発明の目的に好適なM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals社)；セビメリン(Evoxac)(雪印乳業)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics社)；サブコメリン(グラクソスミスクライン社)；アルバメリン(H Lundbeck社)；LY-593093(イーライリリー社)；VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社)；WAY-132983(ワイス社)、及びCI-1017/(PD-151832)(ファイザー社)である。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
に記載されている。
本発明の目的に好適なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジル(エーザイ社)；リバスチグミン(ノバルティス社)；(-)-フェンセリン(TorreyPines Therapeutics社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；ヒューペルジンA(メイヨー財団)；ガランタミン(ジョンソン&ジョンソン社)；Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals社)；BGC-20-1259(三共製薬)；フィゾスチグミン(Forest Laboratories社)；NP-0361(Neuropharma社)；ZT-1(Debiopharm社)；タクリン(ワーナーランバート社)；メトリホナート(バイエル社)、及びINM-176(Whanln社)である。
NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
に記載されている。
本発明の目的に好適なNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン(Merz社)；トピラマート(ジョンソン&ジョンソン社)；AVP-923(Neurodex)(Center for Neurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings社)；ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz and Forest社)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals社)；デキサナビノール(HU-211；シンナビドール(Sinnabidol）；PA-50211)(Pharmos社)；EpiCept NP-1(ダルハウジー大学)；インダンタドール(V-3381；CNP-3381)(Vernalis社)；ペルジンフォテル(EAA-090, WAY-126090, EAA-129)(ワイス社)；RGH-896(Gedeon Richter社)；トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(PD-196860, CI-1041)(ファイザー社)；CGX-1007(Cognetix社)；デルセミン(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals社)；EVT-101(ロシュ・ホールディング社)；アカンプロサート(Synchroneuron社)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm社)；AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN))、7-クロロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen社)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals社)；YT-1006(Yaupon Therapeutics社)；ED-1812(Sosei R&D社)；ヒマンタン(himantane)(塩酸N-2-(アダマンチル)-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS)；Lancicemine(AR-R-15896)(アストラゼネカ社)；EVT-102、Ro-25-6981及びRo-63-1908(Hoffmann-La Roche社/Evotec社)である。
さらに、本発明は、QC阻害剤を、アンジオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤；アンジオテンシンII受容体遮断薬；利尿薬；カルシウムチャネル遮断薬(CCB)；β受容体遮断薬；血小板凝集阻害剤；コレステロール吸収モジュレーター；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物；レニン阻害剤；IL-6阻害剤；抗炎症性コルチコステロイド；抗増殖薬；一酸化窒素ドナー；細胞外マトリックス合成の阻害剤；増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤；MCP-1アンタゴニスト及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される別の治療薬と組み合わせて投与し、各々の単剤療法成分単独よりも有益な又は相乗的な治療効果を提供する、アテローム性動脈硬化、再狭窄、又は関節炎の治療に有用な併用療法に関する。
アンジオテンシンII受容体遮断薬は、アンジオテンシンII受容体のAT1受容体亜型に結合するが該受容体の活性化を起こさない、活性のある物質であると理解される。AT1受容体の遮断の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば降圧薬として使用することができる。
本発明の組み合わせにおいて使用してもよい好適なアンジオテンシンII受容体遮断薬には、様々な構造特徴を有するAT1受容体アンタゴニストがあり、非ペプチド性構造を有するものが好ましい。例えば、バルサルタン(EP 443983)、ロサルタン(EP 253310)、カンデサルタン(EP 459136)、エプロサルタン(EP 403159)、イルベサルタン(EP 454511)、オルメサルタン(EP 503785)、タソサルタン(EP 539086)、テルミサルタン(EP 522314)、下記式のE-4177と指定された化合物
下記式のSC-52458と指定された化合物、及び
下記式のZD-8731と指定された化合物
からなる群から選択される化合物、又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を挙げてもよい。
下記式のSC-52458と指定された化合物、及び
下記式のZD-8731と指定された化合物
からなる群から選択される化合物、又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を挙げてもよい。
好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、認可されかつ市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、バルサルタン又はその医薬として許容し得る塩である。
ACE阻害剤によるアンジオテンシンIIへのアンジオテンシンの酵素的分解の妨害は、血圧調節について成功している変形であり、したがって高血圧症の治療のための治療法も利用可能にする。
本発明の組み合わせにおいて使用され得る好適なACE阻害剤は、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット；カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、及びトランドラプリルからなる群から選択された化合物又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩である。
ACE阻害剤によるアンジオテンシンIIへのアンジオテンシンの酵素的分解の妨害は、血圧調節について成功している変形であり、したがって高血圧症の治療のための治療法も利用可能にする。
本発明の組み合わせにおいて使用され得る好適なACE阻害剤は、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット；カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、及びトランドラプリルからなる群から選択された化合物又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩である。
好ましいACE阻害剤は、市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、ベナゼプリル及びエナラプリルである。
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、及びクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライド若しくはトリアムテレン又はそれらの医薬として許容し得る塩をさらに含む。
CCBのクラスは、ジヒドロピリジン(DHP)及び非DHP、例えばジルチアゼム型CCB及びベラパミル型CCBを本質的に含む。
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、及びクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライド若しくはトリアムテレン又はそれらの医薬として許容し得る塩をさらに含む。
CCBのクラスは、ジヒドロピリジン(DHP)及び非DHP、例えばジルチアゼム型CCB及びベラパミル型CCBを本質的に含む。
前述の組み合わせにおいて有用なCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン及びニバルジピンからなる群から選択される代表的DHPであり、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル及びベラパミルからなる群から選択される代表的非DHPであり、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を含む。これらのCCB類は全て、例えば抗高血圧薬、抗狭心症薬、又は抗不整脈薬として、治療的に使われる。
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びベラパミル、又は例えば特定のCCBに依存するもの、それらの医薬として許容し得る塩を含む。DHPとして特に好ましいのは、アムロジピン又はその医薬として許容し得る塩、特にベシル酸塩である。非DHPの特に好ましい代表は、ベラパミル又はその医薬として許容し得る塩、特にそれらの塩酸塩である。
本発明での使用に適しているβ遮断薬には、β-アドレナリン作動性遮断剤(β受容体遮断薬)があり、これはエピネフリンとβアドレナリン作動性受容体を競合し、エピネフリンの作用を妨げる。好ましくは、β遮断薬は、αアドレナリン作動性受容体と比較して、βアドレナリン作動性受容体について選択的であり、有意なα-遮断作用を有しない。好適なβ遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、及びチモロールから選択される化合物がある。β遮断薬が酸若しくは塩基である場合、又は他の方法で医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグを形成することが可能である場合、これらの形態は本明細書中に包含されると考えられ、該化合物は、遊離形でも、生理的に加水分解可能で許容し得るエステルなどの医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグの形でも投与され得るものと理解される。例えば、メトプロロールはその酒石酸塩として好適に投与され、プロプラノロールは塩酸塩として好適に投与されるなどである。
血小板凝集阻害剤は、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、及びアスピリンを含む。
コレステロール吸収モジュレーターは、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)、及びKT6-971(寿製薬、日本)を含む。
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼ阻害剤又はスタチンとも称される)は、血液中のコレステロールなどの脂質レベルを低下させるために用いることができる活性作用物質であると理解される。
コレステロール吸収モジュレーターは、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)、及びKT6-971(寿製薬、日本)を含む。
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼ阻害剤又はスタチンとも称される)は、血液中のコレステロールなどの脂質レベルを低下させるために用いることができる活性作用物質であると理解される。
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤のクラスは、様々な構造特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される化合物、又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を挙げることができる。
好ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはシンバスタチン、又はそれらの医薬として許容し得る塩である。
HDLを増加させる化合物には、コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤があるが、これに限定されない。CETP阻害剤の例には、2002年7月30日に発行された米国特許第6,426,365号の実施例26において開示されたJTT7O5及びその医薬として許容し得る塩がある。
インターロイキン-6媒介型炎症の阻害は、内在性コレステロール合成の調節及びイソプレノイド枯渇によって間接的に、又は、インターロイキン-6阻害剤／抗体、インターロイキン-6受容体阻害剤／抗体、インターロイキン-6アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASON)、gp130タンパク質阻害剤／抗体、チロシンキナーゼ阻害剤/抗体、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤／抗体、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤／抗体、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤／抗体、核因子κB(NF-κB)阻害剤／抗体、IκBキナーゼ(IKK)阻害剤／抗体、活性化タンパク質-1(AP-1)阻害剤／抗体、STAT転写因子阻害剤／抗体、変更されたIL-6、IL-6若しくはIL-6受容体の部分ペプチド、又はSOCS(サイトカインシグナル伝達のサプレッサー)タンパク質、PPARγ及び／又はPPARβ／δ活性化因子／リガンド、又はそれらの機能断片を利用するシグナル伝達経路の直接的な阻害によって、成し遂げることができる。
好適な抗炎症性コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
好適な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、及びタキソールである。
好適な細胞外マトリックス合成阻害剤は、ハロフギノンである。
好適な増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤は、例えばras阻害剤R115777である。
好適な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、及びタキソールである。
好適な細胞外マトリックス合成阻害剤は、ハロフギノンである。
好適な増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤は、例えばras阻害剤R115777である。
好適なチロシンキナーゼ阻害剤は、チルホスチンである。
好適なレニン阻害剤は、例えばWO 2006/116435に開示されている。好ましいレニン阻害剤は、アリスキレン、好ましくはそのヘミフマル酸塩の形である。
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくはモノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害剤、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害剤、VCAM-1遺伝子発現阻害剤、及び抗C5aモノクローナル抗体から選択されてよい。
MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
に記載されている。
好適なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243(Telik社)；NOX-E36(Noxxon Pharma社)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals社)；ABN-912、NIBR-177(ノバルティス社)；CC-11006(セルジーン社)；SSR-150106(サノフィアベンティス社)；MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals社)；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(Atherio Genics社)；PRS-211095、PRS-211092(Pharmos社)；抗-C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラツマブ(neutrazumab)(G2 Therapies社)；AZD-6942(アストラゼネカ社)；2-メルカプトイミダゾール(ジョンソン&ジョンソン社)；TEI-E00526、TEI-6122(Deltagen社)；RS-504393(ロシェ・ホールディング社)；SB-282241、SB-380732、ADR-7(グラクソスミスクライン社)；抗-MCP-1モノクローナル抗体(ジョンソン&ジョンソン社)がある。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、概して神経変性疾患を含む炎症性疾患の治療に有用になり得る。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、概して神経変性疾患を含む炎症性疾患の治療に有用になり得る。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
最も好ましくは、QC阻害剤は、下記群から選択される1種以上の化合物と組み合わせられる：
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226；(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、又はシムバスタチン；デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202、及びベタフェロン。
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226；(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、又はシムバスタチン；デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202、及びベタフェロン。
特に、下記の組み合わせが考えられる：
−アテローム性動脈硬化の治療及び／又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アトルバスタチンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはラパマイシンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはパクリタキセルとの組み合わせ、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、AChE阻害剤、好ましくはドネペジルとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはアロネックス(Aronex)との組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはベタフェロンとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはレビフとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、コパクソンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−関節リウマチの予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される
−関節リウマチの予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体の組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される。
−アテローム性動脈硬化の治療及び／又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アトルバスタチンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはラパマイシンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはパクリタキセルとの組み合わせ、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、AChE阻害剤、好ましくはドネペジルとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはアロネックス(Aronex)との組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはベタフェロンとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはレビフとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、コパクソンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−関節リウマチの予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される
−関節リウマチの予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体の組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜94のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される。
このような併用療法は、アルツハイマー病(AD)、家族性アルツハイマー病(FAD)、家族性デンマーク型認知症(FDD)、及びダウン症候群における神経変性、さらにはアテローム性動脈硬化、関節リウマチ、再狭窄、及び膵炎に対して特に有用である。
そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるものよりも良好な治療効果(増殖の減少、並びに増殖に対する刺激である炎症の減少)をもたらすことがある。
QC阻害剤とさらなる化合物との具体的な組み合わせに関して、この点について特に、引用により本明細書中に組み込まれているWO 2004/098625が引用される。
そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるものよりも良好な治療効果(増殖の減少、並びに増殖に対する刺激である炎症の減少)をもたらすことがある。
QC阻害剤とさらなる化合物との具体的な組み合わせに関して、この点について特に、引用により本明細書中に組み込まれているWO 2004/098625が引用される。
(医薬組成物)
本発明の医薬組成物を製造するために、少なくとも1種の式(I)の化合物を、少なくとも1種のその他の上記の薬剤と任意に組み合わせて、有効成分(類)として使用することができる。この有効成分(類)は、従来の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、該担体は、例えば経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい製剤の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の製造において、通常の医薬媒体のいずれを使用してもよい。したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加物には、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関しては、好適な担体及び添加物には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。錠剤及びカプセル剤は、投与の容易さのために最も有利な経口単位剤形であり、その場合固形医薬担体が明らかに使用される。所望の場合、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関しては、該担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解の補助又は保存の目的に他の成分を含んでよい。
本発明の医薬組成物を製造するために、少なくとも1種の式(I)の化合物を、少なくとも1種のその他の上記の薬剤と任意に組み合わせて、有効成分(類)として使用することができる。この有効成分(類)は、従来の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、該担体は、例えば経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい製剤の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の製造において、通常の医薬媒体のいずれを使用してもよい。したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加物には、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関しては、好適な担体及び添加物には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。錠剤及びカプセル剤は、投与の容易さのために最も有利な経口単位剤形であり、その場合固形医薬担体が明らかに使用される。所望の場合、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関しては、該担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解の補助又は保存の目的に他の成分を含んでよい。
注射用懸濁剤を製造することもでき、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な有効成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各有効成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の用量で与えられてよい。しかし該用量は、患者の必要要件、治療される病態の重症度、及び使用される化合物に応じて変動してよい。連日の投与又は間欠投与(post-periodic)のいずれかの使用を、利用することができる。
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のために、又は吸入若しくは吸引による投与のために：錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は坐剤などの単位剤形である。或いは、本組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に好適な形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を製造するために、主要な有効成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、有効成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同等に有効な剤形に容易に分割できることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各有効成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように、コーティングされるか、又は他の方法で配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗して内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にするか、又は放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料と多くのポリマー酸を含む。
本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形には、水溶液、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、若しくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、さらにはエリキシル剤及び同様の医薬溶媒がある。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチンがある。
該医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定されない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に好適な組成物には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤、及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、及び散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体剤形がある。非経口的投与に有用な剤形には、無菌の液剤、乳剤、及び懸濁剤がある。
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。さらに本発明の化合物は、好適な鼻腔内溶媒の局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的であろう。
例えば錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに望ましい場合若しくは必要な場合は、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤もこの混合物へ混合することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成のゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限定されない。
好適な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばトラガカントゴム、アカシアゴムのような天然及び合成のゴム、メチル-セルロースなど。非経口的投与には、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に適切な保存料を含有する等張製剤が利用される。
本発明の化合物又は組み合わせは、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、標的を定めることのできる薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンがあり得る。さらに本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリアクチン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
本発明の化合物又は組み合わせは、対処される障害の治療に必要な場合はいつでも、前述の組成物のいずれにおいても、当該技術分野において確立された投薬計画に従って投与することができる。
本製品の1日量は、哺乳動物1個体あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動し得る。経口投与に関して、該組成物は、好ましくは、症状により治療される患者に用量を調節するために、各有効成分又はそれらの組合せを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。該化合物又は組み合わせは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、製剤の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した因子により、用量調節が必要となるであろう。
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を、少なくとも1種のその他の前述の薬剤及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含有する医薬組成物の製造方法も提供する。
該組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
該組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
特に単位用量を含む、本発明の化合物の好適な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明又は言及された化合物に関する単位量を含む、公知の用量を含む。
（全般的な合成の説明）
（方法1）
5-ブロモベンゾイミダゾール(1当量)をTHF(3 ml)に溶解させた。それぞれのアミン(1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1MのTHF溶液(2.2当量)を加え、該混合物を、アルゴン雰囲気下で、24時間65℃に加熱した。室温に冷却した後、該混合物を5N HCl水溶液により酸性化し、さらに10分間撹拌を続けた。該混合物を、NaHCO3の飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×20 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、塩基性Al2O3及びCHCl3/MeOH勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
（方法1）
（方法2）
ベンゾイミダゾール-5-アミン(1当量)を、乾燥トルエン(50 ml)に懸濁させた。それぞれのアルデヒド(1.1当量)を加えた後、該混合物を3時間還流加熱した。真空中で溶媒を除き、残留物を乾燥EtOH(100 ml)に溶解させた。この溶液を、NaBH4(1.5当量)の室温のEtOH(50 ml)溶液に滴加した。1時間攪拌した後、該混合物をさらに4時間還流加熱した。5N NaOH(5当量)を加えた後、該反応物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を半分に濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル(3×100 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
（方法3）
ベンゾイミダゾール-5-アミン(1当量)をMeOH(10 ml)に溶解させ、それぞれのアルデヒド又はケトン(1.1当量)により処理した。モルシーブ3Åを加えた後、該混合物を室温で24時間攪拌した。NaBH4(2当量)を加え、該混合物を1時間攪拌し、さらに4時間還流加熱した。5N NaOH(5当量)を加えた後、該混合物を60℃で一晩撹拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
（方法4）
N1-Boc-ベンゾイミダゾール-5-アミン(1当量)をDMF(5 ml)に溶解させ、K2CO3(2.5当量)及びそれぞれのベンジルハライド(2.5当量)により処理した。室温で24時間攪拌した後、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をTHF(5 ml)に再溶解させ、5N NaOCH3(3当量)により処理し、室温で1時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
（方法5）
ベンゾイミダゾール-5-アミン(1当量)のDMF(5 ml)溶液を、K2CO3(2.2当量)及びそれぞれのアルキルハライド(2.2当量)により処理し、室温で24時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
（方法6）
対応するN-モノ置換ベンゾイミダゾール-5-アミン誘導体(1当量)をDMF(5 ml)に溶解させ、K2CO3(1.1当量)及びそれぞれのアルキルハライド(1.1当量)で処理し、室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
（方法7）
（1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-メチルアミン）
ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(1当量)をTHF(10 ml)に溶解させた。それぞれのアミン(1当量)、NaBH(AcO)3(1.5当量)、及びAcOH(1.5当量)を加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を1M NaOH水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
（1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-メチルアミン）
（実施例の合成）
（実施例1：N-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(1.0 g；5 mmol；1当量)、アニリン(559 mg；0.547 ml；6 mmol；1.2当量)、リチウムビス(トリメチルシリル）アミド 1MのTHF溶液(11 ml；11 mmol；2.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル)(45 mg；0.12 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(45 mg；0.05 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びTHF(5 ml)から出発して合成した；収量：0.565 g (54.1%)；
（実施例1：N-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(1.0 g；5 mmol；1当量)、アニリン(559 mg；0.547 ml；6 mmol；1.2当量)、リチウムビス(トリメチルシリル）アミド 1MのTHF溶液(11 ml；11 mmol；2.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル)(45 mg；0.12 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(45 mg；0.05 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びTHF(5 ml)から出発して合成した；収量：0.565 g (54.1%)；
（実施例2：N-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、ベンジルアミン(128 mg；0.127 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.150 g (67.3%)；
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、ベンジルアミン(128 mg；0.127 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.150 g (67.3%)；
（実施例2(代替手順)：N-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(146 mg；1 mmol；1当量)をMeOH(10 ml)に溶解させた。ベンジルアミン(0.109 ml；1 mmol；1当量)を加え、該混合物を一晩撹拌した。NaBH4(57 mg；1.5 mmol；1.5当量)を加え、撹拌を一晩続けた。該反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用してシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.045 g (19%)；
ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(146 mg；1 mmol；1当量)をMeOH(10 ml)に溶解させた。ベンジルアミン(0.109 ml；1 mmol；1当量)を加え、該混合物を一晩撹拌した。NaBH4(57 mg；1.5 mmol；1.5当量)を加え、撹拌を一晩続けた。該反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用してシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.045 g (19%)；
（実施例3：N-フェネチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、フェニルエチルアミン(146 mg；0.152 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.051 g (21.5%)：
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、フェニルエチルアミン(146 mg；0.152 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.051 g (21.5%)：
（実施例4： N-(4-メトキシベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、4-メトキシベンジルアミン(165 mg；0.156 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミド 1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.058 g (22.9%)；
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、4-メトキシベンジルアミン(165 mg；0.156 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミド 1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.058 g (22.9%)；
或いは、該化合物は、方法2に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(2.66 g；20 mmol；1当量)、4-メトキシベンズアルデヒド(3.26 g；2.9 ml；24 mmol；1.2当量)、NaBH4(1.14 g；30 mmol；1.5当量)、及び5N NaOH(20 ml；100 mmol；5当量)から出発して合成した；収量：4.53 g (89.5%)；MS m/z： 254.3 [M+H]+。
（実施例5：N-(3,4-ジメトキシベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、3,4-ジメトキシベンジルアミン(201 mg；0.181 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.064 g (22.6%)；
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、3,4-ジメトキシベンジルアミン(201 mg；0.181 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.064 g (22.6%)；
（実施例6：N-(4-クロロベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、4-クロロベンジルアミン(170 mg；0.146 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.064 g (24.9%)；
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、4-クロロベンジルアミン(170 mg；0.146 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.064 g (24.9%)；
或いは、該化合物は、方法2に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(2.66 g；20 mmol；1当量)、4-クロロベンズアルデヒド(3.09 g；22 mmol；1.1当量)、NaBH4(1.14 g；30 mmol；1.5当量)、及び5N NaOH (20 ml；100 mmol；5当量)から出発して合成した；収量：3.94 g (76.7%)；MS m/z： 258.3/260.3 [M+H]+。
（実施例7：N-(1-フェニルエチル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、1-フェニルエチルアミン(145 mg；0.154 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3 (9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.069 mg (29.1%)；
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、1-フェニルエチルアミン(145 mg；0.154 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3 (9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.069 mg (29.1%)；
（実施例8：N-(4-メチルベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルベンジルアミン(145 mg；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.058 g (24.5%)；
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルベンジルアミン(145 mg；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.058 g (24.5%)；
（実施例9：N-(4-フルオロベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、4-フルオロベンジルアミン(150 mg；0.137 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.096 mg (39.8%)；
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、4-フルオロベンジルアミン(150 mg；0.137 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.096 mg (39.8%)；
（実施例10：N,N-ジベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、ジベンジルアミン(0.231 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成したが、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；収量：0.127 g (41%)；
該化合物は、方法1に従って、5-ブロモベンゾイミダゾール(200 mg；1 mmol；1当量)、ジベンジルアミン(0.231 ml；1.2 mmol；1.2当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(9 mg；0.024 mmol；0.024当量；2.4 mol%)、Pd2dba3(9 mg；0.01 mmol；0.01当量；1 mol%)、及びリチウムビス(トリメチルシリル）アミドの1MのTHF溶液(2.2 ml；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成したが、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；収量：0.127 g (41%)；
（実施例11：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法2に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(2.66 g；20 mmol；1当量)、4-メチルチオベンズアルデヒド(3.35 g；2.9 ml；22 mmol；1.1当量)、NaBH4(1.14 g；30 mmol；1.5当量)、及び5N NaOH (20 ml；100 mmol；5当量)から出発して合成した；収量：3.79 g (70.5%)；MS m/z： 270.5 [M+H]+。
該化合物は、方法2に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(2.66 g；20 mmol；1当量)、4-メチルチオベンズアルデヒド(3.35 g；2.9 ml；22 mmol；1.1当量)、NaBH4(1.14 g；30 mmol；1.5当量)、及び5N NaOH (20 ml；100 mmol；5当量)から出発して合成した；収量：3.79 g (70.5%)；MS m/z： 270.5 [M+H]+。
（実施例11(代替手順)：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例26の合成から生成物を単離した。収量：0.055 (20.4%)；
方法5に従って、実施例26の合成から生成物を単離した。収量：0.055 (20.4%)；
(実施例12：N-(4-エチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法2に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(2.66 g；20 mmol；1当量)、4-エチルベンズアルデヒド(2.95 g；3.02 ml；22 mmol；1.1当量)、NaBH4 (1.14 g；30 mmol；1.5当量)、及び5N NaOH(20 ml；100 mmol；5当量)から出発して合成した；収量：3.31 g (65.9%)；
該化合物は、方法2に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(2.66 g；20 mmol；1当量)、4-エチルベンズアルデヒド(2.95 g；3.02 ml；22 mmol；1.1当量)、NaBH4 (1.14 g；30 mmol；1.5当量)、及び5N NaOH(20 ml；100 mmol；5当量)から出発して合成した；収量：3.31 g (65.9%)；
（実施例13：N-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法2に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(2.66 g；20 mmol；1当量)、4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(3.28 g；22 mmol；1.1当量)、NaBH4(1.14 g；30 mmol；1.5当量)、及び5N NaOH(20 ml；100 mmol；5当量)から出発して合成した；収量：3.24 g (61.0%)；
該化合物は、方法2に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(2.66 g；20 mmol；1当量)、4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(3.28 g；22 mmol；1.1当量)、NaBH4(1.14 g；30 mmol；1.5当量)、及び5N NaOH(20 ml；100 mmol；5当量)から出発して合成した；収量：3.24 g (61.0%)；
（実施例14：N-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法3に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミン(399 mg；3 mmol；1当量)、シクロヘキシルメチルアルデヒド(370 mg；0.400 ml；3.3 mmol；1.1当量)、及びNaBH4(228 mg；6 mmol；2当量)から出発して合成した；収量：0.389 g (56.6%)；
該化合物は、方法3に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミン(399 mg；3 mmol；1当量)、シクロヘキシルメチルアルデヒド(370 mg；0.400 ml；3.3 mmol；1.1当量)、及びNaBH4(228 mg；6 mmol；2当量)から出発して合成した；収量：0.389 g (56.6%)；
（実施例15：N-ブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法3に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミン(399 mg；3 mmol；1当量)、n-ブタナール(238 mg；0.291 ml；3.3 mmol；1.1当量)、及びNaBH4(228 mg；6 mmol；2当量)から出発して合成した；収量：0.311 (54.9%)；
該化合物は、方法3に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミン(399 mg；3 mmol；1当量)、n-ブタナール(238 mg；0.291 ml；3.3 mmol；1.1当量)、及びNaBH4(228 mg；6 mmol；2当量)から出発して合成した；収量：0.311 (54.9%)；
（実施例16：N-(ペンタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法3に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミン(399 mg；3 mmol；1当量)、2-ペンタナール(284 mg；0.351 ml；3.3 mmol；1.1 当量)、及びNaBH4(228 mg；6 mmol；2当量)から出発して合成した；収量：0.264 g (43.3%)；
該化合物は、方法3に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミン(399 mg；3 mmol；1当量)、2-ペンタナール(284 mg；0.351 ml；3.3 mmol；1.1 当量)、及びNaBH4(228 mg；6 mmol；2当量)から出発して合成した；収量：0.264 g (43.3%)；
（実施例17：N-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法3に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミン(399 mg；3 mmol；1当量)、イソブチルアルデヒド(238 mg；0.301 ml；3.3 mmol；1.1当量)、及びNaBH4(228 mg；6 mmol；2当量)から出発して合成した；収量：0.246 g (43.4%)；
該化合物は、方法3に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミン(399 mg；3 mmol；1当量)、イソブチルアルデヒド(238 mg；0.301 ml；3.3 mmol；1.1当量)、及びNaBH4(228 mg；6 mmol；2当量)から出発して合成した；収量：0.246 g (43.4%)；
（実施例18：N,N-ビス(2,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法4に従って、N1-Boc-ベンゾイミダゾール-5-アミン(233 mg；1 mmol；1当量)、2,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(563 mg；2.5 mmol；2.5当量)、及びK2CO3(345 mg；2.5 mmol；2.5当量)から出発して合成した；収量：0.172 (40.9%)；
該化合物は、方法4に従って、N1-Boc-ベンゾイミダゾール-5-アミン(233 mg；1 mmol；1当量)、2,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(563 mg；2.5 mmol；2.5当量)、及びK2CO3(345 mg；2.5 mmol；2.5当量)から出発して合成した；収量：0.172 (40.9%)；
（実施例19：N,N-ビス(4-シアノベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法4に従って、N1-Boc-ベンゾイミダゾール-5-アミン(233 mg；1 mmol；1当量)、4-ブロモメチルベンゾニトリル(490 mg；2.5 mmol；2.5当量)、及びK2CO3(345 mg；2.5 mmol；2.5当量)から出発して合成した；収量：0.176 g (48.4%)；
該化合物は、方法4に従って、N1-Boc-ベンゾイミダゾール-5-アミン(233 mg；1 mmol；1当量)、4-ブロモメチルベンゾニトリル(490 mg；2.5 mmol；2.5当量)、及びK2CO3(345 mg；2.5 mmol；2.5当量)から出発して合成した；収量：0.176 g (48.4%)；
（実施例20：N,N-ビス((4-メチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルベンジルブロミド(407 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.109 g (32.0%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルベンジルブロミド(407 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.109 g (32.0%)；
（実施例21：N,N-ビス(4-イソプロピルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-イソプロピルベンジルブロミド(469 mg；0.376 ml；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.147 g (36.9%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-イソプロピルベンジルブロミド(469 mg；0.376 ml；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.147 g (36.9%)；
（実施例22：N,N-ビス(4-tert-ブチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-tert-ブチルベンジルブロミド(500 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.250 g (58.7%)；
該化合物は、方法5に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-tert-ブチルベンジルブロミド(500 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.250 g (58.7%)；
（実施例23：N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-メトキシベンジルブロミド(442 mg；0.317 ml；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.137 mg (36.7%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-メトキシベンジルブロミド(442 mg；0.317 ml；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.137 mg (36.7%)；
（実施例24：N,N-ビス(3-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、3-メトキシベンジルブロミド(442 mg；0.308 ml；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.143 g (38.3%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、3-メトキシベンジルブロミド(442 mg；0.308 ml；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.143 g (38.3%)；
（実施例25：N,N-ビス((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-9-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾジオキセピン(535 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.098 g (21.4%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾジオキセピン(535 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.098 g (21.4%)；
（実施例26：N,N-ビス(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルヒオベンジル（hiobenzyl）ブロミド(478 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.182 g (44.9%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルヒオベンジル（hiobenzyl）ブロミド(478 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.182 g (44.9%)；
（実施例27：N,N-ビス(4-ブロモベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-ブロモベンジルブロミド(550 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.153 g (32.5%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-ブロモベンジルブロミド(550 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.153 g (32.5%)；
（実施例28：N,N-ビス(3-ブロモベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、3-ブロモベンジルブロミド(550 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.227 g (48.2%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、3-ブロモベンジルブロミド(550 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.227 g (48.2%)；
（実施例29：N,N-ビス(2-フルオロベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、2-フルオロベンジルブロミド(416 mg；0.265 ml；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.063 g (18.1%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、2-フルオロベンジルブロミド(416 mg；0.265 ml；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.063 g (18.1%)；
（実施例30：N,N-ビス(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、3,5-ジフルオロベンジルブロミド(455 mg；0.285 ml；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.065 g (16.7%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、3,5-ジフルオロベンジルブロミド(455 mg；0.285 ml；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.065 g (16.7%)；
（実施例31：N,N-ビス(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、2-フルオロ-3-メチルベンジルブロミド(447 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.072 g (19.1%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、2-フルオロ-3-メチルベンジルブロミド(447 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.072 g (19.1%)；
（実施例32：N,N-ビス(4-(チオフェン-2-イル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-(チオフェン-2-イル)ベンジルブロミド(557 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.09 g (18.9%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、4-(チオフェン-2-イル)ベンジルブロミド(557 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.09 g (18.9%)；
（実施例33：N,N-ビス((ナフタレン-2-イル)メチル))-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、ナフタレン-2-イル-メチルブロミド(486 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.12 g (29.1%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、ナフタレン-2-イル-メチルブロミド(486 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.12 g (29.1%)；
（実施例34：N,N-ビス((ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチルブロミド(502 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.037 g (8.7%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチルブロミド(502 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.037 g (8.7%)；
（実施例35：N,N-ビス-((ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル-メチルブロミド(504 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.128 mg (29.8%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル-メチルブロミド(504 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.128 mg (29.8%)；
（実施例36：N,N-ビス((5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチルブロミド(576 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.187 g (37.9%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチルブロミド(576 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.187 g (37.9%)；
（実施例37：N,N-ビス((2-メチルキノリン-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、(2-メチルキノリン-6-イル)メチルブロミド(519 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.067 g (15.1%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、(2-メチルキノリン-6-イル)メチルブロミド(519 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した；収量：0.067 g (15.1%)；
（実施例38：N-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-9-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例25の合成から生成物を単離した。収量：0.052 g (17.6%)；
方法5に従って、実施例25の合成から生成物を単離した。収量：0.052 g (17.6%)；
（実施例39：N-(3-ブロモベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例28の合成から生成物を単離した。収量：0.075 g (24.8%)；
方法5に従って、実施例28の合成から生成物を単離した。収量：0.075 g (24.8%)；
（実施例40：N-(2,5-ジクロロベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、2,5-ジクロロベンジルブロミド(528 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した。収量：0.045 g (15.4%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、2,5-ジクロロベンジルブロミド(528 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した。収量：0.045 g (15.4%)；
（実施例41：N-(2-フルオロベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例29の合成から生成物を単離した。収量：0.042 g (17.4%)；
方法5に従って、実施例29の合成から生成物を単離した。収量：0.042 g (17.4%)；
（実施例42：N-(3,5-ジフルオロベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例30の合成から生成物を単離した。収量：0.053 g (20.5%)；
方法5に従って、実施例30の合成から生成物を単離した。収量：0.053 g (20.5%)；
（実施例43：N-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例31の合成から生成物を単離した。収量；0.061 g (23.9%)；
方法5に従って、実施例31の合成から生成物を単離した。収量；0.061 g (23.9%)；
（実施例44：N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジルブロミド(566 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した。収量：0.034 g (11.0%)；
該化合物は、方法5に従って、ベンゾイミダゾール-5-アミン(133 mg；1 mmol；1当量)、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジルブロミド(566 mg；2.2 mmol；2.2当量)、及びK2CO3(304 mg；2.2 mmol；2.2当量)から出発して合成した。収量：0.034 g (11.0%)；
（実施例45：N-(4-(チオフェン-2-イル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例32の合成から生成物を単離した。収量：0.097 g (31.8%)；
方法5に従って、実施例32の合成から生成物を単離した。収量：0.097 g (31.8%)；
（実施例46：N-((ナフタレン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例33の合成から生成物を単離した。収量：0.072 g (26.4%)；
方法5に従って、実施例33の合成から生成物を単離した。収量：0.072 g (26.4%)；
（実施例47：N-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例34の合成から生成物を単離した。収量：0.043 g (15.4%)；
方法5に従って、実施例34の合成から生成物を単離した。収量：0.043 g (15.4%)；
（実施例48：N-((ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例35の合成から生成物を単離した。収量：0.044 g (15.7%)；
方法5に従って、実施例35の合成から生成物を単離した。収量：0.044 g (15.7%)；
（実施例49：N-((5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例36の合成から生成物を単離した。収量：0.064 g (20.4%)；
方法5に従って、実施例36の合成から生成物を単離した。収量：0.064 g (20.4%)；
（実施例50：N-((2-メチルキノリン-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
方法5に従って、実施例37の合成から生成物を単離した。収量：0.011 g (3.8%)；
方法5に従って、実施例37の合成から生成物を単離した。収量：0.011 g (3.8%)；
（実施例51：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、ベンジルブロミド(188 mg；0.131 ml；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.119 g (33.1%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、ベンジルブロミド(188 mg；0.131 ml；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.119 g (33.1%)；
（実施例52：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-(4-メチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、4-メチル-ベンジルブロミド(204 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.144 g (38.6%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、4-メチル-ベンジルブロミド(204 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.144 g (38.6%)；
（実施例53：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-(4-イソプロピルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、4-イソプロピル-ベンジルブロミド(234 mg；0.188 ml；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.197 g (49.1%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、4-イソプロピル-ベンジルブロミド(234 mg；0.188 ml；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.197 g (49.1%)；
（実施例54：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、4-メトキシベンジルブロミド(221 mg；0.158 ml；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.144 g (37.0%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、4-メトキシベンジルブロミド(221 mg；0.158 ml；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.144 g (37.0%)；
（実施例55：N-(3-メトキシベンジル)-N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、3-メトキシ-ベンジルブロミド(221 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.126 g (32.4%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、3-メトキシ-ベンジルブロミド(221 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.126 g (32.4%)；
（実施例56：N-(3,5-ジメトキシベンジル)-N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、3,5-ジメトキシベンジルクロリド(205 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.019 g (4.5%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、3,5-ジメトキシベンジルクロリド(205 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.019 g (4.5%)；
（実施例57：N-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンジル)-N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンジルクロリド(225 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.022 g (5.0%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンジルクロリド(225 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.022 g (5.0%)；
（実施例58：N-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、2-フルオロ-3-メチルベンジルブロミド(223 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.119 g (30.4%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、2-フルオロ-3-メチルベンジルブロミド(223 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.119 g (30.4%)；
（実施例59：N-(3,5-ジフルオロベンジル)-N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、3,5-ジフルオロ-ベンジルブロミド(228 mg；0.143 ml；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.149 g (37.7%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、3,5-ジフルオロ-ベンジルブロミド(228 mg；0.143 ml；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.149 g (37.7%)；
（実施例60：N-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、3,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(248 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.161 g (39.0%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、3,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(248 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.161 g (39.0%)；
（実施例61：N-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、2,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(248 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.134 g (31.3%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、2,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(248 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.134 g (31.3%)；
（実施例62：N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジル)-N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、2,3,5,6-テトラ-フルオロ-4-メチルベンジルブロミド(283 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.094 (21.1%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、2,3,5,6-テトラ-フルオロ-4-メチルベンジルブロミド(283 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.094 (21.1%)；
（実施例63：N-(2,5-ジクロロベンジル)-N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、2,5-ジクロロベンジルブロミド(264 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.088 g (20.6%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、2,5-ジクロロベンジルブロミド(264 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.088 g (20.6%)；
（実施例64：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-(4-ブロモベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、4-ブロモベンジルブロミド(275 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.251 g (57.3%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、4-ブロモベンジルブロミド(275 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.251 g (57.3%)；
（実施例65：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-((5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチルブロミド(288 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.173 g (38.4%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチルブロミド(288 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.173 g (38.4%)；
（実施例66：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)メチルブロミド(251 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.155 g (37.3%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)メチルブロミド(251 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.155 g (37.3%)；
（実施例67：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-((ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、ベンゾ[c]-[1,2,5]チアジアゾール-6-イル)メチルブロミド(252 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.181 g (43.4%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メチルチオ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(270 mg；1 mmol；1当量)、ベンゾ[c]-[1,2,5]チアジアゾール-6-イル)メチルブロミド(252 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.181 g (43.4%)；
（実施例68：N-(4-エチルベンジル)-N-(4-メチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルベンジルブロミド(204 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.131 g (36.9%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルベンジルブロミド(204 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.131 g (36.9%)；
（実施例69：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-(4-エチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(239 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.166 g (42.9%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(239 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.166 g (42.9%)；
（実施例70：N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジル)-N-(4-エチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジルブロミド(283 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.051 g (11.9%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジルブロミド(283 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.051 g (11.9%)；
（実施例71：N-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-N-(4-エチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、3,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(248 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.078 g (19.7%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、3,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(248 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.078 g (19.7%)；
（実施例72：N-(4-シアノベンジル)-N-(4-エチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、4-シアノベンジルブロミド(216 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.127 g (34.7%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、4-シアノベンジルブロミド(216 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.127 g (34.7%)；
（実施例73：N-(4-エチルベンジル)-N-((5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、(5-クロロベンゾ[b]-チオフェン-3-イル)メチルブロミド(288 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.125 g (29.0%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、(5-クロロベンゾ[b]-チオフェン-3-イル)メチルブロミド(288 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.125 g (29.0%)；
（実施例74：N-(4-エチルベンジル)-N-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)メチルブロミド(251 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.118 g (29.6%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)メチルブロミド(251 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.118 g (29.6%)；
（実施例75：N-(4-エチルベンジル)-N-((ベンゾ [c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ-[c][1,2,5]-チアジアゾール-6-イル)メチルブロミド(252 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.115 g (28.8%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-エチルベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(251 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ-[c][1,2,5]-チアジアゾール-6-イル)メチルブロミド(252 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.115 g (28.8%)；
（実施例76：N-(4-メトキシベンジル)-N-((ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メトキシベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(253 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ-[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)メチルブロミド(252 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.173 g (43.1%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-メトキシベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(253 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ-[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)メチルブロミド(252 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.173 g (43.1%)；
（実施例77：N-(4-クロロベンジル)-N-((ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-クロロベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(258 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ-[c][1,2,5]-チアジアゾール-6-イル)メチルブロミド(252 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.151 g (37.2%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-クロロベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(258 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ-[c][1,2,5]-チアジアゾール-6-イル)メチルブロミド(252 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.151 g (37.2%)；
（実施例78：N-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)-N-(4-メチルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-ジメチルアミノ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(266 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルベンジルブロミド(204 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.112 g (30.3%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-ジメチルアミノ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(266 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルベンジルブロミド(204 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.112 g (30.3%)；
（実施例79：N-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-ジメチルアミノ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(266 mg；1 mmol；1当量)、4-メトキシベンジルブロミド(221 mg；0.158 ml；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.120 g (31.1%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-ジメチルアミノ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(266 mg；1 mmol；1当量)、4-メトキシベンジルブロミド(221 mg；0.158 ml；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.120 g (31.1%)；
（実施例80：N-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)-N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-ジメチルアミノ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(266 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(239 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.087 g (21.6%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-ジメチルアミノ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(266 mg；1 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(239 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.087 g (21.6%)；
（実施例81：N-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)-N-((ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(4-ジメチルアミノ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(266 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)メチル)ブロミド(252 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.167 g (40.3%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(4-ジメチルアミノ)ベンジル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(266 mg；1 mmol；1当量)、(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)メチル)ブロミド(252 mg；1.1 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(152 mg；1.1 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.167 g (40.3%)；
（実施例82：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-シクロヘキシルメチル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(115 mg；0.5 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(120 mg；0.55 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(76 mg；0.55 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.068 g (37.3%)；
該化合物は、方法6に従って、N-シクロヘキシルメチル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(115 mg；0.5 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(120 mg；0.55 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(76 mg；0.55 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.068 g (37.3%)；
（実施例83：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-ブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-ブチル-ベンゾイミダゾール-5)6)-アミン(95 mg 0.5 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(120 mg；0.55 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(76 mg；0.55 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.073 g (44.9%)
該化合物は、方法6に従って、N-ブチル-ベンゾイミダゾール-5)6)-アミン(95 mg 0.5 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(120 mg；0.55 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(76 mg；0.55 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.073 g (44.9%)
（実施例84：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-イソブチル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(95 mg；0.5 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(120 mg；0.55 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(76 mg；0.55 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.066 g (40.6%)；
該化合物は、方法6に従って、N-イソブチル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(95 mg；0.5 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(120 mg；0.55 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(76 mg；0.55 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.066 g (40.6%)；
（実施例85：N-(4-(メチルチオ)ベンジル)-N-(ペンタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
該化合物は、方法6に従って、N-(ペンタン-2-イル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(102 mg；0.5 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(120 mg；0.55 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(76 mg；0.55 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.038 g (22.4%)；
該化合物は、方法6に従って、N-(ペンタン-2-イル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(102 mg；0.5 mmol；1当量)、4-メチルチオベンジルブロミド(120 mg；0.55 mmol；1.1当量)、及びK2CO3(76 mg；0.55 mmol；1.1当量)から出発して合成した；収量：0.038 g (22.4%)；
（実施例86：N-(4-メトキシベンジル)-N-ベンジル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
N1-Boc-N-(4-メトキシベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(353 mg；1 mmol；1当量)をDMF(5 ml)に溶解させ、K2CO3(166 mg；1.2 mmol；1.2当量)及びベンジルブロミド(0.143 ml；1.2 mmol；1.2当量)で処理し、室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をTHF(5 ml)に溶かし、5N NaOCH3で処理し、室温で2時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.049 g (14.3%)；
N1-Boc-N-(4-メトキシベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(353 mg；1 mmol；1当量)をDMF(5 ml)に溶解させ、K2CO3(166 mg；1.2 mmol；1.2当量)及びベンジルブロミド(0.143 ml；1.2 mmol；1.2当量)で処理し、室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をTHF(5 ml)に溶かし、5N NaOCH3で処理し、室温で2時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.049 g (14.3%)；
（実施例87：N-(4-メトキシベンジル)-N-((ナフタレン-2-イル)メチル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
N1-Boc-N-(4-メトキシベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(353 mg；1 mmol；1当量)をDMF(5 ml)に溶解させ、K2CO3(166 mg；1.2 mmol；1.2当量)及びナフタレン-2-イル-メチル-ブロミド(265 mg；1.2 mmol；1.2当量)で処理し、室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をTHF(5 ml)に溶かし、5N NaOCH3で処理し、室温で2時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.058 mg (14.8%)；
N1-Boc-N-(4-メトキシベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(353 mg；1 mmol；1当量)をDMF(5 ml)に溶解させ、K2CO3(166 mg；1.2 mmol；1.2当量)及びナフタレン-2-イル-メチル-ブロミド(265 mg；1.2 mmol；1.2当量)で処理し、室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をTHF(5 ml)に溶かし、5N NaOCH3で処理し、室温で2時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.058 mg (14.8%)；
（実施例88：N-(4-メトキシベンジル)-N-フェネチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
N1-トリチル-N-(4-メトキシフェニル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(990 mg；2 mmol；1当量)をTHF(5 ml)に溶解させ、0℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル）アミド 1MのTHF溶液(2.4 ml；2.4 mmol；1.2当量)で処理した。フェニルエチルブロミド(0.330 ml；2.4 mmol；2.4当量)を加え、該混合物を室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMeOH(5 ml)に溶解させ、TFA(1 ml)で処理した。1時間還流加熱した後、該混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.058 g (8.1%)；
N1-トリチル-N-(4-メトキシフェニル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(990 mg；2 mmol；1当量)をTHF(5 ml)に溶解させ、0℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル）アミド 1MのTHF溶液(2.4 ml；2.4 mmol；1.2当量)で処理した。フェニルエチルブロミド(0.330 ml；2.4 mmol；2.4当量)を加え、該混合物を室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMeOH(5 ml)に溶解させ、TFA(1 ml)で処理した。1時間還流加熱した後、該混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.058 g (8.1%)；
（実施例89：N-(4-メトキシベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
N1-Boc-N-(4-メトキシベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(353 mg；1 mmol；1当量)をDMF(5 ml)に溶かし、K2CO3(166 mg；1.2 mmol；1.2当量)及びフェニルプロピルブロミド(0.183 ml；1.2 mmol；1.2当量)で処理し、室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をTHF(5 ml)に溶かし、5N NaOCH3で処理し、室温で2時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.015 g (4.0%)；
N1-Boc-N-(4-メトキシベンジル)ベンゾイミダゾール-5-アミン(353 mg；1 mmol；1当量)をDMF(5 ml)に溶かし、K2CO3(166 mg；1.2 mmol；1.2当量)及びフェニルプロピルブロミド(0.183 ml；1.2 mmol；1.2当量)で処理し、室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をTHF(5 ml)に溶かし、5N NaOCH3で処理し、室温で2時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.015 g (4.0%)；
（実施例90：N-ベンジル-N-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
N1-トリチル-N-フェニル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(1.13 g；2.5 mmol；1当量)をTHF(5 ml)に溶解させ、0℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル）アミド 1MのTHF溶液(3 ml；3 mmol；1.2当量)で処理した。ベンジルブロミド(3 mmol；1.2当量)を加え、室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMeOH(5 ml)に溶解させ、TFA(1 ml)で処理した。一晩還流加熱した後、該混合物を、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.046 g (6.2%)；
N1-トリチル-N-フェニル-ベンゾイミダゾール-5-アミン(1.13 g；2.5 mmol；1当量)をTHF(5 ml)に溶解させ、0℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル）アミド 1MのTHF溶液(3 ml；3 mmol；1.2当量)で処理した。ベンジルブロミド(3 mmol；1.2当量)を加え、室温で24時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMeOH(5 ml)に溶解させ、TFA(1 ml)で処理した。一晩還流加熱した後、該混合物を、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×25 ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.046 g (6.2%)；
（実施例91：N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ベンゼンアミン）
該化合物は、先に記載されたとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(146 mg；1mmol；1当量)、アニリン (0.095 ml；1 mmol；1当量)、NaBH(AcO)3(318 mg；1.5 mmol；1.5当量)、及びAcOH(0.095 ml；1.5 mmol；1.5当量)から出発して合成した。収量：0.160 g (71%)；
該化合物は、先に記載されたとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(146 mg；1mmol；1当量)、アニリン (0.095 ml；1 mmol；1当量)、NaBH(AcO)3(318 mg；1.5 mmol；1.5当量)、及びAcOH(0.095 ml；1.5 mmol；1.5当量)から出発して合成した。収量：0.160 g (71%)；
（実施例92：N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-フェニルエタンアミン）
該化合物は、先に記載されたとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(146 mg；1mmol；1当量)、フェニルエチルアミン(0.126 ml；1 mmol；1当量)；NaBH(AcO)3(318 mg；1.5 mmol；1.5当量)、及びAcOH(0.095 ml；1.5 mmol；1.5当量)から出発して合成した。収量：0.040 g (16%)；
該化合物は、先に記載されたとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(146 mg；1mmol；1当量)、フェニルエチルアミン(0.126 ml；1 mmol；1当量)；NaBH(AcO)3(318 mg；1.5 mmol；1.5当量)、及びAcOH(0.095 ml；1.5 mmol；1.5当量)から出発して合成した。収量：0.040 g (16%)；
（実施例93：N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)(4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンアミン）
該化合物は、先に記載されたとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(146 mg；1mmol；1当量)、4-メトキシ-N-メチルアニリン(137 mg g；1 mmol；1当量)；NaBH(AcO)3(318 mg；1.5 mmol；1.5当量)、及びAcOH(0.095 ml；1.5 mmol；1.5当量)から出発して合成した。収量：0.030 g (11%)；
該化合物は、先に記載されたとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(146 mg；1mmol；1当量)、4-メトキシ-N-メチルアニリン(137 mg g；1 mmol；1当量)；NaBH(AcO)3(318 mg；1.5 mmol；1.5当量)、及びAcOH(0.095 ml；1.5 mmol；1.5当量)から出発して合成した。収量：0.030 g (11%)；
（実施例94：N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)(4-フルオロフェニル)-N-メチルメタンアミン）
該化合物は、先に記載されたとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(146 mg；1mmol；1当量)、4-フルオロ-N-メチルアニリン(0.147 ml；1 mmol；1当量)；NaBH(AcO)3 (318 mg；1.5 mmol；1.5当量)、及びAcOH (0.095 ml；1.5 mmol；1.5当量)から出発して合成した。収量：0.035 g (13%)；
該化合物は、先に記載されたとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボアルデヒド(146 mg；1mmol；1当量)、4-フルオロ-N-メチルアニリン(0.147 ml；1 mmol；1当量)；NaBH(AcO)3 (318 mg；1.5 mmol；1.5当量)、及びAcOH (0.095 ml；1.5 mmol；1.5当量)から出発して合成した。収量：0.035 g (13%)；
(分析法）
分析HPLCシステムは、Li-Chrospher(登録商標) 100 RP 18(5μm)、分析カラム(長さ：125mm、直径：4mm)、及び記録波長としてλ＝214nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。化合物は、流量1mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、両方とも0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、下記の勾配を適用した：方法[A]：0分〜5分, 5％の(A); 5分〜17分, 5〜15％の(A); 17分〜29分, 15〜95％の(A); 29分〜32分, 95％の(A); 32分〜33分, 95〜5%の(A); 33分〜38分, 5%(A)；方法[B]：0分〜25分, 20〜80％の(A); 25分〜30分, 80〜95％の(A); 30分〜31分, 95〜20％の(A); 31分〜40分, 20％の(A)。全ての報告された化合物の純度は、214nmでのピーク面積の百分率により決定した。
ESI-Massスペクトルは、正イオン化モードを利用してSCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社製)で得た。
分析HPLCシステムは、Li-Chrospher(登録商標) 100 RP 18(5μm)、分析カラム(長さ：125mm、直径：4mm)、及び記録波長としてλ＝214nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。化合物は、流量1mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、両方とも0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、下記の勾配を適用した：方法[A]：0分〜5分, 5％の(A); 5分〜17分, 5〜15％の(A); 17分〜29分, 15〜95％の(A); 29分〜32分, 95％の(A); 32分〜33分, 95〜5%の(A); 33分〜38分, 5%(A)；方法[B]：0分〜25分, 20〜80％の(A); 25分〜30分, 80〜95％の(A); 30分〜31分, 95〜20％の(A); 31分〜40分, 20％の(A)。全ての報告された化合物の純度は、214nmでのピーク面積の百分率により決定した。
ESI-Massスペクトルは、正イオン化モードを利用してSCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社製)で得た。
(活性スクリーニング)
(蛍光アッセイ)
全ての測定は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer社)により30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光定量的に評価した。試料は、最終容積250μlにおける、0.2mM蛍光発生基質、20mM EDTA含有0.2Mトリス／HCl(pH8.0)中の0.25Uピログルタミルアミノぺプチダーゼ(Unizyme社、ホルショルム、デンマーク)、及び適宜希釈した一定分量のQCからなった。励起／発光波長は、320／410nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、記載した条件下で、1分あたりにH-Gln-βNAから1μmolのpGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されている。
(蛍光アッセイ)
全ての測定は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer社)により30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光定量的に評価した。試料は、最終容積250μlにおける、0.2mM蛍光発生基質、20mM EDTA含有0.2Mトリス／HCl(pH8.0)中の0.25Uピログルタミルアミノぺプチダーゼ(Unizyme社、ホルショルム、デンマーク)、及び適宜希釈した一定分量のQCからなった。励起／発光波長は、320／410nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、記載した条件下で、1分あたりにH-Gln-βNAから1μmolのpGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されている。
第二の蛍光アッセイにおいて、QC活性は、H-Gln-AMCを基質として用いて決定した。反応は、マイクロプレート用NOVOStar読み取り装置(BMG labtechnologies社)を利用して、30℃で行った。該試料は、最終容積250μlにおける、多様な濃度の蛍光発生基質、5mM EDTA含有0.05Mトリス／HCl(pH8.0)中の0.1Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Qiagen社)、及び適宜希釈した一定分量のQCからなった。励起／発光波長は、380／460nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下での7-アミノ-4-メチルクマリンの標準曲線から決定した。該反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
(QCの分光光度アッセイ)
この新規アッセイを用いて、ほとんどのQC基質の反応速度パラメータを決定した。QC活性は、補助的な酵素としてグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の不連続アッセイ(Bateman, R. C. J.の文献(1989 J Neurosci Methods 30, 23-28))を適応させることにより導いた連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250μlにおける、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸、及び30U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により出発し、340nmでの吸光度の低下を8〜15分間モニタリングすることにより追跡した。
この新規アッセイを用いて、ほとんどのQC基質の反応速度パラメータを決定した。QC活性は、補助的な酵素としてグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の不連続アッセイ(Bateman, R. C. J.の文献(1989 J Neurosci Methods 30, 23-28))を適応させることにより導いた連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250μlにおける、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸、及び30U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により出発し、340nmでの吸光度の低下を8〜15分間モニタリングすることにより追跡した。
初速度を評価し、酵素活性を、アッセイ条件下でのアンモニアの標準曲線から決定した。全ての試料は、マイクロプレート用SPECTRAFluor Plus読み取り装置又はSunrise読み取り装置(両方ともTECAN社製)のいずれかを用い、30℃で測定した。反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
(阻害剤アッセイ)
阻害剤の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、4mMの各阻害剤及び1KMの基質濃度を含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害剤の補助的な酵素に対する影響を最初に調べた。あらゆる場合において、いずれの酵素についても影響は全く検出されず、したがってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害定数は、GraFitソフトウェアを用い、反応進行曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にあてはめることにより評価した。
阻害剤の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、4mMの各阻害剤及び1KMの基質濃度を含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害剤の補助的な酵素に対する影響を最初に調べた。あらゆる場合において、いずれの酵素についても影響は全く検出されず、したがってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害定数は、GraFitソフトウェアを用い、反応進行曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にあてはめることにより評価した。
(結果)
実施例10〜11、19〜20、23〜27、34、37、44〜49、51〜52、54〜57、59〜60、62、66〜69、71〜72、74〜76、78、80〜81、83、86〜87、及び89を試験すると、10μM未満のhQC IC50値を与えた。特定の具体的な値を以下の表に与える：
実施例10〜11、19〜20、23〜27、34、37、44〜49、51〜52、54〜57、59〜60、62、66〜69、71〜72、74〜76、78、80〜81、83、86〜87、及び89を試験すると、10μM未満のhQC IC50値を与えた。特定の具体的な値を以下の表に与える：
(分析方法)
(HPLC：)
方法［A］：分析的HPLCシステムは、LUNA(登録商標)RP 18(5μm)、分析カラム(長さ：125mm、直径：4mm)、及び記録波長としてλ＝214nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。化合物は、流量1mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、両方とも0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、下記の勾配を適用した：：0分〜5分→5％の(A)、5分〜17分→5〜15％の(A)、15分〜27分→15〜95％の(A)、27分〜30分→95％の(A)、方法[B]：0分〜15分→5〜60％の(A)、15分〜20分→60〜95％の(A)、20分〜23分→95％の(A)、方法[C]：0分〜20分→5〜60％の(A)、20分〜25分→60〜95％の(A)。25分〜30分→95％の(A)。
(HPLC：)
方法［A］：分析的HPLCシステムは、LUNA(登録商標)RP 18(5μm)、分析カラム(長さ：125mm、直径：4mm)、及び記録波長としてλ＝214nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。化合物は、流量1mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、両方とも0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、下記の勾配を適用した：：0分〜5分→5％の(A)、5分〜17分→5〜15％の(A)、15分〜27分→15〜95％の(A)、27分〜30分→95％の(A)、方法[B]：0分〜15分→5〜60％の(A)、15分〜20分→60〜95％の(A)、20分〜23分→95％の(A)、方法[C]：0分〜20分→5〜60％の(A)、20分〜25分→60〜95％の(A)。25分〜30分→95％の(A)。
方法［B］：分析的HPLCシステムは、Waters SunFire RP 18(2.5μm)、分析カラム(長さ：50mm、直径：2.1mm)、及び記録波長としてλ＝254nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、Agilent MSD 1100から構成された。化合物は、流量0.6mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、かつ溶離剤(C)は2％ギ酸含有アセトニトリルであり、下記の勾配を適用した：
すべての報告された化合物の純度は、214nmでのピーク面積の百分率によって決定した。
(質量分析、NMR分光法)
ESI-質量スペクトルは、SCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社)で、正イオン化モードを利用して得た。
1H NMR-スペクトル(500MHz)をBRUKER AC 500で記録した。溶媒は、特に明記しない限り、DMSO-D6とした。化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場側での百万分率(ppm)で表す。分裂パターンを次のように示した：s (一重線)、d(二重線)、dd(二重の二重線)、t(三重線)、m(多重線)及びbr(広幅のシグナル)。
ESI-質量スペクトルは、SCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社)で、正イオン化モードを利用して得た。
1H NMR-スペクトル(500MHz)をBRUKER AC 500で記録した。溶媒は、特に明記しない限り、DMSO-D6とした。化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場側での百万分率(ppm)で表す。分裂パターンを次のように示した：s (一重線)、d(二重線)、dd(二重の二重線)、t(三重線)、m(多重線)及びbr(広幅のシグナル)。
(MALDI-TOF質量分析)
マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析を、線形飛行時間型分析器を備えたHewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レーザー、電位加速源(5kV)及び1.0m飛行管を装備した。検出器の操作は、正イオンモードであり、シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングする。試料(5μl)は、等容積のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水を溶媒とする1mlアセトニトリル/0.1％TFA(1：1(v/v))中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)30mg及びクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka社)44mgを溶解することにより製造した、DHAP/DAHCを使用した。少量(ほぼ1μl)のマトリックス被検体-混合物を、プローブチップに移し、直ちに真空チャンバー(Hewlett-Packard社G2024A試料製造付属品)内で蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析を、線形飛行時間型分析器を備えたHewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レーザー、電位加速源(5kV)及び1.0m飛行管を装備した。検出器の操作は、正イオンモードであり、シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングする。試料(5μl)は、等容積のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水を溶媒とする1mlアセトニトリル/0.1％TFA(1：1(v/v))中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)30mg及びクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka社)44mgを溶解することにより製造した、DHAP/DAHCを使用した。少量(ほぼ1μl)のマトリックス被検体-混合物を、プローブチップに移し、直ちに真空チャンバー(Hewlett-Packard社G2024A試料製造付属品)内で蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
Glu1-環化の長時間試験に関して、Aβ-由来のペプチドを、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.2)又は0.1Mビス-トリス緩衝液(pH6.5)の100μl中で30℃でインキュベートした。ペプチドを、0.5mM [Aβ(3-11)a]又は0.15mM [Aβ(3-21)a]の濃度で適用し、0.2U QCを全24時間添加した。Aβ(3-21)aの場合、このアッセイは、1％DMSOを含有した。異なる時点で、試料をアッセイチューブから採取し、ZipTips(Millipore社)を製造元の推奨に従い用いてペプチドを抽出し、マトリックス溶液(1:1(v/v))と混合し、引き続き質量スペクトルを記録した。陰性対照は、QCを含まないか、又は熱で失活した酵素を含むかのいずれかであった。阻害剤試験に関して、試料組成物は、阻害化合物(5mM又は2mMの本発明の試験化合物)を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。
本発明の化合物及び組み合わせは、従来技術の他の化合物よりも、例えば、より強力、より選択的である点、副作用がより少ない点、より良い製剤特性及び安定性を有する点、より良い薬物動態特性を有する点、バイオアベイラビリティーが高い点、血液脳関門を通過することができかつ哺乳動物の脳でより有効である点、他の薬剤との組み合わせにおいてより適合性があるか若しくは有効である点、又はより容易に合成される点で有利であり得る。
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈が別途要求しない限り、語句「を含む(comprise)」並びに「を含む(comprises)」及び「を含んでいる」のような変形体が、言及された整数、工程、整数群又は工程群を含むが、その他の整数、工程、整数群又は工程群を除外しないことを意味することは理解されるであろう。
本発明の明細書を通じて言及された全ての特許及び特許出願は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、先に列挙した群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組み合わせを包含する。
本発明は、先に列挙した群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組み合わせを包含する。
(略語)
(DHQ)2PHAL ヒドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル
AcOH 酢酸
DAD ダイオードアレイ検出器
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEA ジエチルアミン
DHAP/DAHC ジヒドロキシアセトンリン酸/ジヒドロ-5-アザシチジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン-N,N,N',N'-四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
LD-TOF レーザー脱離飛行時間型質量分析
ML アルカリ性母液(mother lye)
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
Pd2dba3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCN トリメチルシリルシアニド
(DHQ)2PHAL ヒドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル
AcOH 酢酸
DAD ダイオードアレイ検出器
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEA ジエチルアミン
DHAP/DAHC ジヒドロキシアセトンリン酸/ジヒドロ-5-アザシチジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン-N,N,N',N'-四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
LD-TOF レーザー脱離飛行時間型質量分析
ML アルカリ性母液(mother lye)
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
Pd2dba3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCN トリメチルシリルシアニド
Claims (26)
- 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体：
（式中、
Xが-(CH2)2-を表す場合にR1とR2のどちらもプロピルを表さないように、Xは結合又は-(CH2)m-基を表し；
mは、1〜3から選択される整数を表し；
R1は、水素、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合したアリール-、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール-、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換されたアリール-、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェノキシにより置換されたアリール-、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表し；
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
R2は、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合したアリール-、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール-、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換されたアリール-、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェノキシにより置換されたアリール-、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表し；
かつ、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
Hetは、二環式ヘテロアリール基を表し；
該二環式ヘテロアリール基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてよく；
nが2を表す場合に前記Ra基の両方がニトロを表すことがないように、nは0〜3から選択される整数を表し；かつ
Raは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-NH2、-NHC1-4アルキル、及び-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)を表し；
但し、式(I)の化合物が下記以外であることを条件とする：
5-ジエチルアミノ-ベンゾイミダゾリル；
N-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(E2)；
N-(4-メトキシベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(E4)；
N-(4-ニトロベンジル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン；
(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-メチルメタンアミン；
4-(ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル；
6-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノ-5-ニトロニコチノニトリル；
4-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-3-ニトロベンゾトリフルオリド；
5-アミノ-6-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノニコチノニトリル；及び
3-アミノ-4-(ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)ベンゾニトリル）。 - R1が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルアリール、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、又はヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリールを表す、請求項１記載の化合物。
- R2が、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、又はヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリールを表す、請求項１又は請求項２記載の化合物。
- R1が水素を表し、R2が、C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、又はヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリールを表す（式中、前記フェニル基は、1つ以上のハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、-C1-6チオアルキル、又は-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)基により任意に置換されており；式中、前記Het基は、1つ以上のハロゲン又はC1-6アルキル基により任意に置換されている）、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
- R1がC1-6アルキルを表し、R2が、-アリール又は-C1-6アルキルアリールを表す（式中、前記フェニル基は、1つ以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されている）、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル、-(CH2)2-フェニル、-(CH2)3-フェニル、又は-CH2-ナフチル)を表し、R2が、-C1-6アルキルアリール(例えば、-CH2-フェニル又は-CH2-ナフチル)、-C1-6アルキルシクロアルキル(例えば、-CH2-シクロヘキシル)、又は-C1-6アルキル(例えば、ブチル、イソブチル、又はペンタン-2-イル)を表す（式中、前記フェニル基は、1つ以上のハロゲン(例えば、塩素、フッ素、又は臭素)、シアノ、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル)、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、-C1-6チオアルキル(例えば、チオメチル)、又は-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-NMe2)基により任意に置換されている）、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- R1とR2とが両方とも-C1-6アルキルアリールを表す（式中、前記フェニル基は、1つ以上のハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C1-6チオアルキル、又は-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)基により任意に置換されている）、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- R1とR2とが両方とも、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリールを表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- R1とR2とが両方とも、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリールを表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- R1が-C1-6アルキル-Hetを表し、R2が、-C1-6アルキル-Het又は-C1-6アルキルカルボシクリルを表す（式中、前記Het基は、1つ以上のハロゲン又はC1-6アルキル基により任意に置換されており；式中、前記フェニル基は、1つ以上の-C1-6チオアルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、又は-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)基により任意に置換されている）、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- R1とR2とが両方とも、-C1-6アルキル-Hetを表す（式中、前記Het基は、1つ以上のハロゲン又はC1-6アルキル基により任意に置換されている）、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- R1がアリールを表し、R2が-C1-6アルキルアリールを表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- Xが結合又は-CH2-基を表す、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
- Xが結合を表す、請求項１３記載の化合物。
- 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、実施例１〜９４のいずれか１つ記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体。
- 医薬として使用するための、但し書きのない請求項１〜１５記載の化合物。
- 任意に1種以上の治療上許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせた、但し書きのない請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項１７記載の医薬組成物。
- PEP-阻害剤、LiCl、DP IV又はDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788／MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項１７又は１８記載の医薬組成物。
- ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病の治療において使用するための、但し書きのない請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又は請求項１７〜１９のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療において使用するための、但し書きのない請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又は請求項１７〜１９のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾病の治療において使用するための、但し書きのない請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又は請求項１７〜１９のいずれか一項記載の医薬組成物。
- ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病の治療又は予防の方法であって、対象に、有効量の但し書きのない請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又は請求項１７〜１９のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療又は予防の方法であって、対象に、有効量の但し書きのない請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又は請求項１７〜１９のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾病の治療又は予防の方法であって、対象に、有効量の但し書きのない請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又は請求項１７〜１９のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 下記を含む、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法：
(a)式(II)の化合物
（式中、Ra及びnは請求項１に定義されたとおりであり、L1は、臭素などの好適な脱離基を表す）を、式NHR1R2の化合物（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）と反応させることにより、式(I)の化合物（式中、Xは結合を表す）を製造すること；
(b)式（III)の化合物：
(式中、Ra及びnは請求項１に定義されたとおりであり、Cy1はR2のアリール基又はHet基を表す）のアルキル化により、式(I)の化合物（式中、Xは結合を表し、R1は水素を表し、R2は、-C1-6アルキルアリール、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表す）を製造すること；
(c)式（IV)の化合物：
（式中、Ra及びnは請求項１に定義されたとおりである）を、式H-CO-R2の化合物（式中、R2は請求項１に定義されたとおりである）と反応させることにより、式(I)の化合物（式中、Xは結合を表し、R1は水素を表し、R2は-C1-6アルキル、-C1-6アルキルアリール、-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキル-Het、ヘテロシクリルに縮合した-C1-6アルキルアリール、ヘテロアリールにより置換された-C1-6アルキルアリール、フェニルにより置換された-C1-6アルキルアリール、又はフェノキシにより置換された-C1-6アルキルアリールを表す）を製造すること；
(d)式(IV)の化合物：
又は任意に保護してあるその誘導体（式中、Ra及びnは請求項１に定義されたとおりである）を、式L2-R2の化合物（式中、L2は臭素などの好適な脱離基を表し、R2は請求項１に定義されたとおりである）と反応させることにより、式(I)の化合物（式中、Xは結合を表し、R1は水素を表し、R2は請求項１に定義されたとおりであり；或いは、Xは結合を表し、R1及びR2は同じ基を表す）を製造すること；
(e)式(VI)の化合物：
（式中、Ra及びnは請求項１に定義されたとおりである）を、式HNR1R2の化合物（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）と反応させることにより、式(I)の化合物（式中、Xは-(CH2)m-基を表す）を製造すること；
(f)式(V)の化合物：
（式中、R2、n、及びRaは請求項１に定義されたとおりである）を、式L4-R1aの化合物（L4は臭素などの好適な脱離基を表し、R1aは、請求項１に定義された、水素以外のR1基を表す）と反応させることにより、式(I)の化合物（式中、R1は水素以外の基を表す）を製造することなどの、式(I)の化合物の相互変換；及び/又は
(g)保護されている式(I)の化合物を脱保護すること。
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|---|---|---|---|---|
| CN103992310B (zh) * | 2013-05-14 | 2016-07-06 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组取代苯并杂环胺衍生物及其制备方法和作为impdh抑制剂的相关应用 |
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| GB201705263D0 (en) * | 2017-03-31 | 2017-05-17 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
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| CN115572256A (zh) * | 2021-06-21 | 2023-01-06 | 武汉睿健医药科技有限公司 | Oct4高选择性活化剂 |
| WO2022266794A1 (zh) * | 2021-06-21 | 2022-12-29 | 武汉睿健医药科技有限公司 | Oct4高选择性活化剂 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6224244A (ja) * | 1985-07-24 | 1987-02-02 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| JPS63250385A (ja) * | 1987-04-04 | 1988-10-18 | Tokuyama Soda Co Ltd | ハロゲン化複素環式化合物の製造方法 |
| WO1995004723A1 (fr) * | 1993-08-04 | 1995-02-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'imidazolylalkylamine et composition pharmaceutique contenant ledit derive |
| WO2008055950A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2008128985A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| JP2008540329A (ja) * | 2005-05-13 | 2008-11-20 | 大塚製薬株式会社 | ピロリジン化合物 |
Family Cites Families (553)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5736816A (ja) | 1980-08-14 | 1982-02-27 | Toshiba Corp | Chodendokoirunoseizohoho |
| JPS57192573A (en) | 1981-05-25 | 1982-11-26 | Hochiki Co | Fire fighting agent |
| JPS60165712A (ja) | 1984-02-08 | 1985-08-28 | パイオニア株式会社 | 可変調整部品の自動調整方法 |
| JPS6126111A (ja) | 1984-07-16 | 1986-02-05 | Shin Meiwa Ind Co Ltd | 産業用ロボツト |
| JPS6137764A (ja) | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 |
| JPS6152021A (ja) | 1984-08-22 | 1986-03-14 | Fujitsu Ltd | スケルチ回路 |
| JPS6172439A (ja) | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Sanyo Electric Co Ltd | デ−タ転送方式 |
| US4772587A (en) | 1985-04-16 | 1988-09-20 | Suntory Limited | Dipeptide derivative of fatty acid |
| DE3680578D1 (de) | 1985-04-16 | 1991-09-05 | Suntory Ltd | Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung. |
| JPH0623190B2 (ja) | 1985-04-16 | 1994-03-30 | サントリー株式会社 | インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 |
| JPS6255644A (ja) * | 1985-09-04 | 1987-03-11 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| JPS62114957A (ja) | 1985-11-13 | 1987-05-26 | Suntory Ltd | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途 |
| JPH0714878B2 (ja) | 1985-11-14 | 1995-02-22 | サントリー株式会社 | ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
| JPH0764834B2 (ja) | 1985-11-29 | 1995-07-12 | サントリー株式会社 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途 |
| CA1320734C (en) | 1986-02-04 | 1993-07-27 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
| US5198458A (en) | 1986-02-04 | 1993-03-30 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
| CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| JPS6386485A (ja) | 1986-09-30 | 1988-04-16 | Agency Of Ind Science & Technol | トンネル型ジヨセフソン接合素子 |
| SE8604566D0 (sv) * | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
| US5223482A (en) | 1986-11-17 | 1993-06-29 | Scios Nova Inc. | Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use |
| JPH08806B2 (ja) | 1986-11-18 | 1996-01-10 | サントリー株式会社 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
| US5254550A (en) | 1986-11-20 | 1993-10-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| EP0268190B1 (en) | 1986-11-20 | 1993-06-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prolinal derivatives |
| JPS63162672A (ja) | 1986-12-25 | 1988-07-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤 |
| JPH089591B2 (ja) | 1986-12-29 | 1996-01-31 | 小野薬品工業株式会社 | 新規なプロリナール誘導体 |
| US5262431A (en) | 1986-12-29 | 1993-11-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| ATE84787T1 (de) | 1986-12-29 | 1993-02-15 | Ono Pharmaceutical Co | Prolin-derivate. |
| DE3879522T2 (de) | 1987-02-04 | 1993-09-02 | Ono Pharmaceutical Co | Prolinalderivate. |
| ES2052619T3 (es) | 1987-02-23 | 1994-07-16 | Ono Pharmaceutical Co | Un procedimiento para la preparacion de los nuevos derivados de tiazolidina. |
| JPS6442465A (en) | 1987-08-07 | 1989-02-14 | Wakunaga Pharma Co Ltd | N-acylprolylpyrrolidine derivative, production and use thereof |
| JP2649237B2 (ja) | 1988-03-07 | 1997-09-03 | キッセイ薬品工業 株式会社 | チアゾリジン誘導体 |
| US4857524A (en) | 1987-08-08 | 1989-08-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine compounds and therapeutic method |
| JP2515558B2 (ja) | 1987-09-10 | 1996-07-10 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なペプチドおよびそれを有効成分とする抗健忘症剤 |
| CA1339014C (en) | 1987-10-08 | 1997-03-25 | Ronald E. Majocha | Antibodies to a4 amyloid peptide |
| JPH0742309B2 (ja) | 1987-11-30 | 1995-05-10 | キッセイ薬品工業株式会社 | チアゾリジン誘導体 |
| JPH01250370A (ja) | 1987-12-23 | 1989-10-05 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途 |
| US5053414A (en) | 1988-04-08 | 1991-10-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| US5328899A (en) | 1988-07-15 | 1994-07-12 | The Salk Institute For Biological Studies | NPY peptide analogs |
| ZA896376B (en) | 1988-08-26 | 1990-05-30 | Merrell Dow Pharma | Neuropeptide y agonists |
| ZA896374B (en) | 1988-08-26 | 1990-05-30 | Merrell Dow Pharma | Neuropeptide y antagonists |
| JP2531989B2 (ja) | 1988-09-14 | 1996-09-04 | 吉富製薬株式会社 | ピリジン化合物 |
| CA2004028C (en) | 1988-12-08 | 1998-09-22 | Motoki Torizuka | Condensed benzene derivative |
| JPH02207070A (ja) | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体 |
| WO1990012005A1 (en) | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
| WO1990012870A1 (en) | 1989-04-14 | 1990-11-01 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | Monoclonal antibody to amyloid peptide |
| WO1990012871A1 (en) | 1989-04-14 | 1990-11-01 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10 |
| EP0955294B1 (en) | 1989-06-14 | 2003-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acid |
| DE3939797A1 (de) | 1989-12-01 | 1991-06-06 | Basf Ag | Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide |
| US4985560A (en) | 1990-01-12 | 1991-01-15 | American Home Products Corporation | Pyridazino(4,5-b)indolizines |
| DK0443983T3 (da) | 1990-02-19 | 1996-03-18 | Ciba Geigy Ag | Acrylforbindelser |
| JPH04211648A (ja) | 1990-07-27 | 1992-08-03 | Nippon Kayaku Co Ltd | ケト酸アミド誘導体 |
| JPH03255080A (ja) | 1990-03-05 | 1991-11-13 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゼン化合物 |
| TW201738B (ja) | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| US5073549A (en) | 1990-03-22 | 1991-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use |
| US4999349A (en) | 1990-03-22 | 1991-03-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors |
| US5196444A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| WO1991018891A1 (en) | 1990-06-04 | 1991-12-12 | Pfizer Inc. | Aromatic pyrrolidine and thiazolidine amides |
| AU643300B2 (en) | 1990-06-07 | 1993-11-11 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same |
| US5506256A (en) | 1990-07-27 | 1996-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
| EP0468469A2 (en) | 1990-07-27 | 1992-01-29 | Japan Tobacco Inc. | Proline derivatives |
| JPH05186498A (ja) | 1991-12-27 | 1993-07-27 | Japan Tobacco Inc | プロリン誘導体 |
| JPH04235162A (ja) | 1990-08-09 | 1992-08-24 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規コハク酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬 |
| JPH04208299A (ja) | 1990-11-30 | 1992-07-29 | Ajinomoto Co Inc | プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド |
| CA2061607C (en) | 1991-02-21 | 1999-01-19 | Hiroaki Yanagisawa | 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| US5104880A (en) | 1991-05-01 | 1992-04-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors |
| AU1992592A (en) | 1991-05-24 | 1993-01-08 | Pharmavene, Inc. | Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors |
| CA2089890A1 (en) | 1991-06-20 | 1992-12-21 | Makoto Yoshihama | Prolyl endopeptidase inhibitors sna-115 and sna-115t, production thereof, and strain which produces said inhibitors |
| DE4121975A1 (de) | 1991-07-03 | 1993-01-07 | Basf Ag | Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen |
| CZ281628B6 (cs) | 1991-07-29 | 1996-11-13 | Warner-Lambert Company | Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| TW226375B (ja) | 1991-10-24 | 1994-07-11 | American Home Prod | |
| WO1993012139A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-24 | Garvan Institute Of Medical Research | A novel molecule which inhibits neuropeptide tyrosine biological function |
| JPH05301826A (ja) | 1991-12-24 | 1993-11-16 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
| JPH05201970A (ja) | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Japan Tobacco Inc | 新規プロリン誘導体 |
| JP3318622B2 (ja) | 1992-05-27 | 2002-08-26 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
| GB9212308D0 (en) | 1992-06-10 | 1992-07-22 | Ici Plc | Therapeutic compositions |
| GB9213215D0 (en) | 1992-06-20 | 1992-08-05 | Wellcome Found | Peptides |
| JPH06116284A (ja) | 1992-10-02 | 1994-04-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規ペプチド |
| DE69329067T2 (de) | 1992-10-05 | 2001-05-10 | Ube Industries | Pyridmidin-derivate |
| US5260286A (en) | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| KR0165704B1 (ko) | 1992-11-20 | 1999-01-15 | 미즈노 마사루 | 프롤릴 엔도펩티다아제 억제 활성을 갖는 화합물 및 그 약학적 용도 |
| US5354758A (en) | 1992-12-16 | 1994-10-11 | Japan Tobacco Inc. | Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists |
| JPH06192298A (ja) | 1992-12-24 | 1994-07-12 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規機能性ペプチド |
| DE4326465A1 (de) | 1993-01-20 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1308461A3 (en) | 1993-01-25 | 2004-02-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibodies to beta-amyloids or their derivatives and use thereof |
| JPH06234693A (ja) | 1993-02-09 | 1994-08-23 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 新規イソテトラセノン系物質及びその製造法 |
| FR2701480B1 (fr) | 1993-02-15 | 1995-05-24 | Sanofi Elf | Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP0611769A1 (en) | 1993-02-16 | 1994-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Silylated acetylcholinesterase inhibitors |
| AU4982293A (en) | 1993-03-02 | 1994-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel heterocyclic compound |
| FR2702150B1 (fr) | 1993-03-03 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de dérivés de 2H-1,2-4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA. |
| FR2703050B1 (fr) | 1993-03-24 | 1995-04-28 | Adir | Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0627400A1 (en) | 1993-06-04 | 1994-12-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic acetylcholinesterase inhibitors |
| JPH11501281A (ja) | 1993-06-18 | 1999-02-02 | ユニバーシティ オブ シンシナティ | 神経ペプチドｙアンタゴニスト及びアゴニスト |
| AU6983894A (en) | 1993-06-30 | 1995-01-24 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine derivative and medicine containing the same |
| FR2707645B1 (fr) | 1993-07-16 | 1995-08-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés d'imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| FR2707643B1 (fr) | 1993-07-16 | 1995-08-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| US5756763A (en) | 1993-07-23 | 1998-05-26 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Pyrrolidine derivatives |
| FR2711993B1 (fr) | 1993-11-05 | 1995-12-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation. |
| NZ276600A (en) | 1993-12-02 | 1997-09-22 | Merrell Pharma Inc | 2-acylpyrrolidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions |
| IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2717812B1 (fr) | 1994-03-28 | 1996-05-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| FR2717811B1 (fr) | 1994-03-28 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| FR2717805B1 (fr) | 1994-03-28 | 1996-05-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant . |
| FR2717813B1 (fr) | 1994-03-28 | 1996-05-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant . |
| JPH07267988A (ja) | 1994-03-31 | 1995-10-17 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規ペプチド |
| GB9410320D0 (en) | 1994-05-24 | 1994-07-13 | Fisons Corp | Novel therapeutic method |
| GB9418443D0 (en) | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5663192A (en) | 1994-10-20 | 1997-09-02 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic neuropeptide Y receptor antagonists |
| EP0716854A3 (en) | 1994-10-20 | 1996-08-28 | Lilly Co Eli | Compositions for inhibiting neuropeptide Y |
| US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| FR2726275B1 (fr) | 1994-11-02 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants |
| IL116584A0 (en) | 1994-12-29 | 1996-03-31 | Res Dev Foundation | Novel flavin adenine dinucleotide analogue inhibitors of monoamine oxidase |
| US5691368A (en) | 1995-01-11 | 1997-11-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors |
| GB9500601D0 (en) | 1995-01-12 | 1995-03-01 | Wellcome Found | Modified peptides |
| US5786180A (en) | 1995-02-14 | 1998-07-28 | Bayer Corporation | Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide |
| US5552411A (en) | 1995-05-26 | 1996-09-03 | Warner-Lambert Company | Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents |
| US5554621A (en) | 1995-06-07 | 1996-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives |
| IL117997A0 (en) | 1995-06-07 | 1996-10-31 | Pfizer | Neuropeptide Y1 specific ligands |
| US5635503A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives |
| US5668151A (en) | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives |
| JP3727383B2 (ja) | 1995-07-31 | 2005-12-14 | 月桂冠株式会社 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
| IL120724A0 (en) | 1995-09-01 | 1997-08-14 | Lilly Co Eli | Indolyl neuropeptide Y receptor antagonists |
| AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
| ES2100129B1 (es) | 1995-10-11 | 1998-02-16 | Medichem Sa | Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
| DE19544686A1 (de) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19544687A1 (de) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19544685A1 (de) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AU1328197A (en) | 1995-12-01 | 1997-06-19 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
| AU7626496A (en) | 1995-12-01 | 1997-06-27 | Ciba-Geigy Ag | Heteroaryl compounds |
| WO1997020822A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist |
| AU7692696A (en) | 1995-12-01 | 1997-06-27 | Novartis Ag | Heteroaryl derivatives |
| WO1997020823A2 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists |
| JPH09157253A (ja) | 1995-12-12 | 1997-06-17 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノ酸誘導体 |
| ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610736B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
| ZA9610745B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| AU2242197A (en) | 1996-01-09 | 1997-08-01 | Eli Lilly And Company | Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists |
| GB9605027D0 (en) | 1996-03-09 | 1996-05-08 | Pfizer Ltd | Quinoxalinediones |
| US5662723A (en) | 1996-03-22 | 1997-09-02 | Libbey Glass Inc. | Apparatus and method for forming a decorative pattern on glassware having an edge |
| DK0892796T3 (da) | 1996-04-12 | 2001-11-19 | Aventis Pharma Inc | Isatinderivater som acetylcholinesteraseinhibitorer og analgetika |
| DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| WO1997046250A1 (en) | 1996-06-04 | 1997-12-11 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5) |
| AU3451797A (en) | 1996-07-05 | 1998-02-02 | Andrew Peter Worsley | Compositions for the treatment of peripheral neuropathies containing antidepressants and/or monoamine oxidase inhibitors and/or vitamin b12 and/or precursors or inducers of a neurotransmitter |
| EP0918761B1 (en) | 1996-07-23 | 2003-05-02 | Neurogen Corporation | Certain amido- and amino-substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptite y1 specific ligands |
| CA2260982A1 (en) | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Neurogen Corporation | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide-y1 specific ligands |
| ES2186907T3 (es) | 1996-07-23 | 2003-05-16 | Neurogen Corp | Ciertos derivados de bencilamina sustituidos; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1. |
| AU3967297A (en) | 1996-08-01 | 1998-02-25 | Cocensys, Inc. | Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache |
| US6184235B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-02-06 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists |
| ES2176776T3 (es) | 1996-08-23 | 2002-12-01 | Agouron Pharma | Ligandos del neuropeptido-y. |
| JP3880664B2 (ja) | 1996-09-04 | 2007-02-14 | 月桂冠株式会社 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害ペプチド |
| AU4424697A (en) | 1996-09-11 | 1998-04-02 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity |
| WO1998015647A1 (en) | 1996-10-08 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Modulation of apoptosis |
| FR2754709B1 (fr) | 1996-10-23 | 1999-03-05 | Sanofi Sa | Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition |
| TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US6011155A (en) | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| AU5716898A (en) | 1997-01-08 | 1998-08-03 | Warner-Lambert Company | Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease |
| US20030068316A1 (en) | 1997-02-05 | 2003-04-10 | Klein William L. | Anti-ADDL antibodies and uses thereof |
| JP2894445B2 (ja) | 1997-02-12 | 1999-05-24 | 日本たばこ産業株式会社 | Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物 |
| WO1998040102A1 (en) | 1997-03-13 | 1998-09-17 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors |
| EP0994728B1 (en) | 1997-04-09 | 2008-07-30 | Intellect Neurosciences, Inc. | Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, dna encoding and methods of use thereof |
| US8173127B2 (en) | 1997-04-09 | 2012-05-08 | Intellect Neurosciences, Inc. | Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| CA2286660A1 (en) | 1997-04-16 | 1998-10-22 | Arqule, Inc. | Synthesis and use of .alpha.-ketoamide derivatives and arrays |
| WO1998050075A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| CA2289190A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Algos Pharmaceutical Corporation | Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain |
| CZ293248B6 (cs) | 1997-06-30 | 2004-03-17 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | 1-Aminocyklohexanový derivát a farmaceutická kompozice na jeho bázi |
| GB9716657D0 (en) | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9716879D0 (en) | 1997-08-08 | 1997-10-15 | Shire Int Licensing Bv | Treatment of attention deficit disorders |
| AU7696098A (en) | 1997-08-11 | 1999-03-01 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| SE9703376D0 (sv) | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | A new combination |
| SE9703414D0 (sv) | 1997-09-23 | 1997-09-23 | Astra Ab | New compounds |
| TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
| US7179892B2 (en) | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
| EP1052994A2 (en) | 1998-02-02 | 2000-11-22 | Trustees Of Tufts College | Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism |
| AU3034299A (en) | 1998-03-09 | 1999-09-27 | Fondatech Benelux N.V. | Serine peptidase modulators |
| US6007841A (en) | 1998-03-13 | 1999-12-28 | Algos Pharmaceutical Corporation | Analgesic composition and method for treating pain |
| GB9805561D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Merck Sharp & Dohme | A combination of therapeutic agents |
| US6541208B1 (en) | 1998-03-17 | 2003-04-01 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Diagnostic method for distinguishing HIV-associated dementia from other forms of dementia |
| DE19812331A1 (de) | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Merck Patent Gmbh | Piperidinderivate |
| US6054451A (en) | 1998-04-21 | 2000-04-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Analgesic composition and method for alleviating pain |
| AU3879899A (en) | 1998-05-04 | 1999-11-23 | Neotherapeutics, Inc. | Novel dopamine-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use |
| WO1999057120A1 (en) | 1998-05-04 | 1999-11-11 | Neotherapeutics, Inc. | Novel serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use |
| DK1078005T3 (da) | 1998-05-21 | 2010-08-09 | Univ Tennessee Res Foundation | Fremgangsmåder til amyloidfjernelse ved anvendelse af anti-amyloidantistoffer |
| DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| PE20000728A1 (es) | 1998-06-26 | 2000-08-21 | Cocensys Inc | Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda |
| US6262081B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-07-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | Composition for and method of treating neurological disorders |
| DE19834591A1 (de) | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| IL125809A (en) | 1998-08-17 | 2005-08-31 | Finetech Lab Ltd | Process and intermediates for production of donepezil and related compounds |
| IT1304904B1 (it) | 1998-09-11 | 2001-04-05 | Eisai Co Ltd | Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche |
| PL348107A1 (en) | 1998-10-16 | 2002-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Therapy for improving cognition |
| CA2351224A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| EP1133230A4 (en) | 1998-11-23 | 2004-05-26 | Bonnie M Davis | DOSAGE FORMULAS FOR ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS |
| WO2000030674A1 (en) | 1998-11-26 | 2000-06-02 | Ferring Bv | Neuropeptide y y4 agents in the treatment of reproductive disorders |
| ATE306264T1 (de) | 1998-12-11 | 2005-10-15 | Bonnie M Davis | Verwendung von acetylcholinesterase inhibitoren zur modulierung der hypothalamus-hypophysen- gonadenachse |
| CA2355470C (en) | 1999-01-13 | 2008-09-30 | Warner-Lambert Company | Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors |
| GB9902453D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902452D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902459D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902455D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902461D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| AU3195600A (en) | 1999-03-23 | 2000-10-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Tricyclic indole-2-carboxylic acid compound used as nmda receptor antagonist |
| CA2363984A1 (en) | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Merck Frosst Canada & Co. | Antibodies that recognize app cleaved by caspases and methods of use |
| US6121311A (en) | 1999-04-28 | 2000-09-19 | Japan Tobacco Inc. | Method for treating cocainism |
| CA2373035A1 (en) | 1999-05-05 | 2000-11-16 | Scott Dax | 3a,4,5,9b-tetrahydro-1h-benz[e]indol-2-yl amine-derived neuropeptide y receptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders |
| JP3148739B2 (ja) | 1999-05-19 | 2001-03-26 | ドーマー株式会社 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
| PT1409654E (pt) | 1999-06-16 | 2008-11-25 | Boston Biomedical Res Inst | Controlo imunológico dos níveis de beta-amilóide in vivo |
| US6172081B1 (en) | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
| US6110949A (en) | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US6107317A (en) | 1999-06-24 | 2000-08-22 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| WO2001000215A1 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Wake Forest University | Compositions for treating or preventing neurodegeneration and cognitive decline |
| US6316449B1 (en) | 1999-07-08 | 2001-11-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists |
| EP1196391A1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazolone derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors |
| DE19936719A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate |
| DE19936521A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate |
| EP1307219A4 (en) | 1999-08-13 | 2005-04-06 | Univ Columbia | PROCESS FOR INHIBITING THE BINDING OF BETA FOLDED FIBRILLES TO RAGE (ADVANCED GLYCATION ENDPRODUCT RECEPTOR) |
| EP1078632A1 (en) | 1999-08-16 | 2001-02-28 | Sanofi-Synthelabo | Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity |
| DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| TWI283577B (en) | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
| UA72558C2 (uk) | 1999-11-01 | 2005-03-15 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda |
| WO2001034594A1 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| WO2001053255A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Merck Sharp & Dohme Limited | Gamma-secretase inhibitors |
| WO2001055105A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-08-02 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| AU3327701A (en) | 2000-02-03 | 2001-08-14 | Millennium Pharm Inc | Humanized anti-ccr2 antibodies and methods of use therefor |
| PL218883B1 (pl) | 2000-02-24 | 2015-02-27 | Lilly Co Eli | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwciało do zastosowania w leczeniu klinicznej lub przedklinicznej choroby Alzheimera |
| GB0005251D0 (en) | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| WO2001066096A2 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Immune Network Ltd. | Compositions for prevention and treatment of dementia |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| US6992081B2 (en) | 2000-03-23 | 2006-01-31 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat Alzheimer's disease |
| CA2401749A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods to treat alzheimer's disease |
| GB0008710D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| EP1285656A4 (en) | 2000-04-13 | 2006-07-12 | Eisai Co Ltd | ACETYLCHOLINESTERASE HEMMER CONTAINING 1-BENZYLPYRIDINIUM SALT |
| KR20020093950A (ko) | 2000-04-26 | 2002-12-16 | 워너-램버트 캄파니 | 아형 선택적인 ｎｍｄａ 수용체 길항제로서의시클로헥실아민 유도체 |
| GB0010188D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| GB0010183D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| US20010036949A1 (en) | 2000-05-09 | 2001-11-01 | Coe Jotham Wadsworth | Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal |
| AU2001261487A1 (en) | 2000-06-01 | 2001-12-11 | Warner Lambert Company | Cyclohexylamine derivatives as subtype selective nmda receptor antagonists |
| JP2003535851A (ja) | 2000-06-06 | 2003-12-02 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 二環式シクロヘキシルアミン類およびそれらのｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしての使用 |
| HUP0301628A3 (en) | 2000-06-22 | 2007-05-29 | Pharmos Corp | Novel non-psychotropic cannabinoids |
| GB0015488D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6713276B2 (en) | 2000-06-28 | 2004-03-30 | Scios, Inc. | Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2 |
| US6686449B2 (en) | 2000-06-30 | 2004-02-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Mutant presenilin 1 polypeptides |
| ATE314343T1 (de) | 2000-06-30 | 2006-01-15 | Elan Pharm Inc | Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit |
| WO2002002560A2 (en) | 2000-07-04 | 2002-01-10 | Novo Nordisk A/S | Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
| GB0016681D0 (en) | 2000-07-06 | 2000-08-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| US6556971B1 (en) | 2000-09-01 | 2003-04-29 | Snap-On Technologies, Inc. | Computer-implemented speech recognition system training |
| US20040236450A1 (en) | 2000-09-25 | 2004-11-25 | Motorwiz, Inc. | Model-based machine diagnostics and prognostics using theory of noise and communications |
| US20020151591A1 (en) | 2000-10-17 | 2002-10-17 | Anabella Villalobos | Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders |
| HU227197B1 (en) | 2000-10-24 | 2010-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2248397T3 (es) | 2000-11-02 | 2006-03-16 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Sulfamidas como inhibidores de la gamma-secretasa. |
| WO2002041842A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-30 | Proteotech. Inc. | Antibody pti-hs7 for treatment of alzheimer's disease and other amyloidoses and parkinson's disease |
| TWI243162B (en) | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| PE20020574A1 (es) | 2000-12-06 | 2002-07-02 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta |
| US6495335B2 (en) | 2000-12-07 | 2002-12-17 | Mario Chojkier | Compositions and methods for diagnosing alzheimer's disease |
| US6670364B2 (en) | 2001-01-31 | 2003-12-30 | Telik, Inc. | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| TWI245761B (en) | 2001-03-01 | 2005-12-21 | Telik Inc | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| AU2002250256B2 (en) | 2001-03-08 | 2008-04-03 | Emory University | pH-dependent NMDA receptor antagonists |
| US6649196B2 (en) | 2001-03-12 | 2003-11-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of reducing β-amyloid polypeptides |
| US6815175B2 (en) | 2001-03-16 | 2004-11-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder |
| TWI236474B (en) | 2001-04-03 | 2005-07-21 | Telik Inc | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| US6573287B2 (en) | 2001-04-12 | 2003-06-03 | Bristo-Myers Squibb Company | 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| WO2002088307A2 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Eli Lilly And Company | Humanized antibodies |
| AU2002258808A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-11 | Eli Lilly And Company | Humanized antibodies |
| FR2824825B1 (fr) | 2001-05-15 | 2005-05-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| SI20922A (sl) | 2001-05-18 | 2002-12-31 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Monoklonsko protitelo, ki nevtralizira aktivnost katepsina B, in njegove uporabe |
| US6562783B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-05-13 | Neurologic, Inc. | Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors |
| DE60226729D1 (de) | 2001-06-01 | 2008-07-03 | Elan Pharm Inc | Hydroxyalkylaminderivate als beta-secretase-inhibitoren und deren verwendung zur behandlung der alzheimerschen krankheit oder ähnlicher krankheiten |
| ATE381539T1 (de) | 2001-06-20 | 2008-01-15 | Merck & Co Inc | Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes |
| JP2005500308A (ja) | 2001-06-20 | 2005-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
| GB0115517D0 (en) | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| US6982264B2 (en) | 2001-06-27 | 2006-01-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alcohols useful in treatment of Alzheimer's disease |
| DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
| CA2419888A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Probiodrug Ag | Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis |
| CN1321682C (zh) | 2001-06-27 | 2007-06-20 | 前体生物药物股份有限公司 | 新的二肽基肽酶iv抑制剂和它们作为抗癌药的用途 |
| ATE370943T1 (de) | 2001-06-27 | 2007-09-15 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren |
| DE60222667T2 (de) | 2001-06-27 | 2008-07-17 | Smithkline Beecham Corp. | Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren |
| US7196201B2 (en) | 2001-06-27 | 2007-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DE10154689A1 (de) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Probiodrug Ag | Substituierte Aminoketonverbindungen |
| EP1404675B1 (en) | 2001-07-03 | 2008-03-12 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| IL159393A (en) | 2001-07-24 | 2011-01-31 | Richter Gedeon Vegyeszet | Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and uses thereof |
| US20040234990A1 (en) | 2001-07-31 | 2004-11-25 | Hiroto Komano | Method of screening alzheimer's disease-associated gene |
| JP4729717B2 (ja) | 2001-08-03 | 2011-07-20 | 株式会社医学生物学研究所 | ＧＭ１ガングリオシド結合型アミロイドβタンパク質を認識する抗体、及び該抗体をコードするＤＮＡ |
| CA2455861A1 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Schering Corporation | Sulfonamide derivatives as gamma secretase inhibitors |
| ATE515495T1 (de) | 2001-08-03 | 2011-07-15 | Schering Corp | Gamma sekretase inhibitoren |
| US20060073149A1 (en) | 2001-08-17 | 2006-04-06 | Bales Kelly R | Rapid improvement of cognition in condition related to abeta |
| WO2003016466A2 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Eli Lilly And Company | ANTI-Aβ ANTIBODIES |
| EP1423127A1 (en) | 2001-08-30 | 2004-06-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors |
| WO2003024942A1 (fr) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Mitsubishi Pharma Corporation | Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse |
| JP2005509603A (ja) | 2001-09-19 | 2005-04-14 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物 |
| AU2002359301B2 (en) | 2001-10-23 | 2008-07-03 | Comentis, Inc. | Beta-secretase inhibitors and methods of use |
| GB0125445D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Protease Inhibitors |
| GB0125446D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Novel anti-diabetic agents |
| US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
| WO2003039467A2 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | Diagenics International Corporation | Monoclonal antibodies specific for beta-amyloid. |
| EP1447095B1 (en) | 2001-11-02 | 2012-06-13 | Kensuke Egashira | Preventives and/or remedies for post-transplant arteriosclerosis as rejection of organ transplant |
| US20050208050A1 (en) | 2001-11-09 | 2005-09-22 | Gerd Multhaup | Compounds for the diagnosis/prevention/treatment of alzheimer's disease |
| AU2002360403A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-06-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | (4-phenyl) piperidin-3-yl-phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease |
| US7479482B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-01-20 | New York University | Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid β, prion protein, amylin, α-synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto |
| AU2002357767C1 (en) | 2001-11-26 | 2009-03-19 | Trustees Of Tufts College | Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes |
| AU2002354433A1 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-17 | Japan As Represented By Secretary Of Chubu National Hospital | Alzheimer's disease-associated gene and protein and use thereof |
| WO2003051374A2 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | New York State Office Of Mental Health | SEQUESTRATION OF Aβ IN THE PERIPHERY IN THE ABSENCE OF IMMUNOMODULATING AGENT AS A THERAPEUTIC APPROACH FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF BETA-AMYLOID RELATED DISEASES |
| TW200303302A (en) | 2001-12-19 | 2003-09-01 | Atherogenics Inc | Chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| WO2003055514A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Antigenics Inc. | Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof |
| AU2002360732A1 (en) | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Guilford Pharmaceuticals | Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
| US6727261B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
| WO2003057204A2 (en) | 2002-01-08 | 2003-07-17 | Nordic Bioscience A/S | Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system |
| US20050239899A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-10-27 | Wolfgang Fecke | Beta-secretase inhibitors |
| EP1534310A4 (en) | 2002-01-31 | 2006-05-31 | Univ Tel Aviv Future Tech Dev | PEPTIDES, ANTIBODIES AGAINST DISEASES ASSOCIATED WITH AMYLOID AND METHODS USING SAID PEPTIDES AND ANTIBODIES TO DIAGNOSE AND TREAT THESE DISEASES |
| US20040171614A1 (en) | 2002-02-06 | 2004-09-02 | Schering-Plough Corporation | Novel gamma secretase inhibitors |
| TW200302717A (en) | 2002-02-06 | 2003-08-16 | Schering Corp | Novel gamma secretase inhibitors |
| JP4359146B2 (ja) | 2002-02-13 | 2009-11-04 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なピリジン−およびピリミジン−誘導体 |
| ATE309988T1 (de) | 2002-02-13 | 2005-12-15 | Hoffmann La Roche | Neue pyridin- und quinolin-derivate |
| AR038568A1 (es) | 2002-02-20 | 2005-01-19 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-a beta y su uso |
| HUP0200849A2 (hu) | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| ES2407849T3 (es) | 2002-03-13 | 2013-06-14 | Array Biopharma, Inc. | Derivados de bencimidazol alquilados N3 como inhibidores de MEK |
| CA2478389A1 (en) | 2002-03-25 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| EP1491531B1 (en) | 2002-03-29 | 2007-12-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative |
| US20070134247A9 (en) | 2002-04-12 | 2007-06-14 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Prevention of brain inflammation as a result of induced autoimmune response |
| MXPA04010255A (es) | 2002-04-19 | 2008-03-04 | Univ Toronto | Metodos inmunologicos y composiciones para el tratamiento de la enfermedad de alzheimier. |
| AU2003235283A1 (en) | 2002-04-24 | 2003-11-10 | Hiroshi Mori | Gamma-secretase inhibitors |
| AU2003228674A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| US7205336B2 (en) | 2002-05-17 | 2007-04-17 | Merck & Co., Inc. | β-secretase inhibitors |
| PL373903A1 (en) | 2002-05-31 | 2005-09-19 | H.Lundbeck A/S | A combination of an nmda-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| WO2003101449A2 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof |
| JP2005533771A (ja) | 2002-06-04 | 2005-11-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのフッ素化環式アミド |
| CA2485641C (en) | 2002-06-06 | 2010-12-14 | Eisai Co., Ltd. | Novel condensed imidazole derivatives |
| ATE357487T1 (de) | 2002-06-19 | 2007-04-15 | Cytec Surface Specialties Sa | Halb-glänzende pulverbeschichtungszusammensetzungen |
| AU2003248259A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel azetidine derivative or salt thereof |
| ATE451369T1 (de) | 2002-07-15 | 2009-12-15 | Merck & Co Inc | Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes |
| AU2003251993A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-02-09 | Inge Grundke-Iqbal | NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR USE IN INHIBITING ABNORMAL HYPERPHOSPHORYLATION OF MICROTUBULE ASSOCIATED PROTEIN tau |
| US7557137B2 (en) | 2002-08-05 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors |
| CN107674077A (zh) | 2002-08-21 | 2018-02-09 | 勃林格殷格翰制药两合公司 | 8‑[3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途 |
| DE10238470A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10238477A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2004024921A1 (ja) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | ヒト抗ヒトｍｃｐ−１抗体及び該抗体フラグメント |
| AU2003270643A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-04-30 | The Regents Of The University Of California | Immunogens and corresponding antibodies specific for high molecular weight aggregation intermediates common to amyloids formed from proteins of differing sequence |
| WO2005025516A2 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-24 | The Regents Of The University Of California | Monoclonal antibodies specific for conformational epitopes of prefibrillar aggregates |
| ES2201929B1 (es) | 2002-09-12 | 2005-05-16 | Araclon Biotech, S.L. | Anticuerpos policlonales, metodo de preparacion y uso de los mismos. |
| EP1560811B9 (en) | 2002-09-19 | 2008-03-05 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
| US20050282871A1 (en) | 2002-09-20 | 2005-12-22 | Burrill Ii Leland C | 3-(3,5-Disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors |
| US7273889B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Innovative Drug Delivery Systems, Inc. | NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity |
| WO2004029629A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses |
| WO2004031400A2 (en) | 2002-10-01 | 2004-04-15 | Northwestern University | Amyloid beta-derived diffusible ligands (addls), addl-surrogates, addl-binding molecules, and uses thereof |
| GB0223038D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| GB0223039D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| ES2291680T3 (es) | 2002-10-07 | 2008-03-01 | MERCK & CO., INC. | Antidiabeticos beta-amino heterociclicos inhibidores de la dipeptidil peptidasa. |
| AU2003269850A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Novo Nordisk A/S | Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors |
| GB0223494D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Neuropharma Sa | Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| BR0315157A (pt) | 2002-10-09 | 2005-08-09 | Rinat Neuroscience Corp | Métodos de tratar doença de alzheimer empregando-se anticorpos direcionados contra peptìdeo beta amilóide e composições deste |
| DK1556362T3 (da) | 2002-10-18 | 2008-06-09 | Merck & Co Inc | Heterocykliske beta-aminodipeptidylpeptidaseinhibitorer til behandling eller forebyggelse af diabetes |
| TW200418446A (en) | 2002-10-24 | 2004-10-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors |
| US20040082543A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| WO2004039773A2 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-13 | Nordic Bioscience A/S | Coumpounds modulating the activity of gapdh and/or iamt |
| WO2004041795A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
| GB0225474D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2846667B1 (fr) | 2002-11-06 | 2004-12-31 | Pasteur Institut | Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives |
| WO2004043940A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-27 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2004043916A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Merck & Co., Inc. | Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| AU2002952946A0 (en) | 2002-11-27 | 2002-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
| EP1578414A4 (en) | 2002-12-04 | 2007-10-24 | Merck & Co Inc | PHENYLALANINE DERIVATIVES ALSDIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
| US7420079B2 (en) | 2002-12-09 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof |
| WO2004056727A2 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Atherogenics, Inc. | Process of making chalcone derivatives |
| CA2508947A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7371853B2 (en) | 2003-01-07 | 2008-05-13 | Merck & Co., Inc. | Macrocyclic β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease |
| US7265128B2 (en) | 2003-01-17 | 2007-09-04 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7388019B2 (en) | 2003-01-31 | 2008-06-17 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| BRPI0407058A (pt) | 2003-02-01 | 2006-01-17 | Neuralab Ltd | Métodos de profilaxia e de tratamento de uma doença, composição farmacêutica, e, uso de um fragmento |
| WO2004069826A1 (en) | 2003-02-04 | 2004-08-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors |
| ATE468886T1 (de) | 2003-02-10 | 2010-06-15 | Applied Molecular Evolution | Abeta-bindende moleküle |
| WO2004071454A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
| BRPI0407597A (pt) | 2003-02-18 | 2006-02-21 | Roskamp Res Llc | propriedades anti-angiogênicas e anti-tumorais de inibidores de beta e gama secretase |
| US8663650B2 (en) | 2003-02-21 | 2014-03-04 | Ac Immune Sa | Methods and compositions comprising supramolecular constructs |
| WO2004076434A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Aic | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AU2003207881A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-17 | Aic | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1454627A1 (en) | 2003-03-06 | 2004-09-08 | MyoContract Ltd. | Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors |
| WO2004084830A2 (en) | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Buck Institute | Method for treating alzheimer’s dementia |
| US20040191334A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-09-30 | Pang-Chui Shaw | Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases |
| JP4887139B2 (ja) | 2003-03-25 | 2012-02-29 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| CA2520853A1 (en) | 2003-03-28 | 2005-03-31 | Centocor, Inc. | Anti-amyloid antibodies, compositions, methods and uses |
| CA2520125A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Muscarinic m1 receptor agonists for pain management |
| EP1611144B1 (en) | 2003-04-09 | 2010-09-15 | Wyeth LLC | Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists |
| GB0308382D0 (en) | 2003-04-10 | 2003-05-21 | Univ Cambridge Tech | Therapeutic methods and means |
| GB0308318D0 (en) | 2003-04-10 | 2003-05-14 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO2004089362A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors |
| CA2524009C (en) | 2003-05-05 | 2014-04-29 | Probiodrug Ag | Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases |
| JP4806628B2 (ja) | 2003-05-05 | 2011-11-02 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤 |
| US20040229848A1 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Hans-Ulrich Demuth | Glutaminyl based DP IV-inhibitors |
| ES2246177B1 (es) | 2003-05-08 | 2007-03-01 | Universidad De Zaragoza. | Uso de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades amiloideas. |
| AU2003902260A0 (en) | 2003-05-09 | 2003-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
| US7368457B2 (en) | 2003-05-13 | 2008-05-06 | Schering Corporation | Bridged N-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors |
| JP2006528693A (ja) | 2003-05-14 | 2006-12-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体 |
| EP1625122A1 (en) | 2003-05-14 | 2006-02-15 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7410964B2 (en) | 2003-05-16 | 2008-08-12 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors |
| AU2004251636B2 (en) | 2003-05-27 | 2006-11-09 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Combination of an NMDA receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders |
| TWI306458B (en) | 2003-05-30 | 2009-02-21 | Elan Pharma Int Ltd | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| AU2003902828A0 (en) | 2003-06-05 | 2003-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
| EP1635818B1 (en) | 2003-06-06 | 2010-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| AU2003902946A0 (en) | 2003-06-12 | 2003-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
| AU2004249163A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| PT1638970E (pt) | 2003-06-20 | 2010-12-13 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv |
| NZ543863A (en) | 2003-06-20 | 2009-05-31 | Hoffmann La Roche | Hexahydropyridoisoquinolines as DPP-IV inhibitors |
| WO2005004802A2 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| CA2530927A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-06 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides antibodies directed thereagainst and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases |
| EP1643986A4 (en) | 2003-07-01 | 2009-04-08 | Merck & Co Inc | PHENYLCARBOXYLATE BETA-SECRETASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
| WO2005007614A1 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-27 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 6011 | Monoamine oxidase inhibitors |
| CA2532630A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Rvx Therapeutics, Inc. | Use of lymphocytes transformed with .alpha.-2-heremans-schmid glycoprotein (ahsg) to treat tgf-.beta.-mediated cancer |
| WO2005008250A1 (en) | 2003-07-21 | 2005-01-27 | Angiogenetics Sweden Ab | Compounds and methods for promoting angiogenesis by using a gamma-secretase inhibitor or inhibiting the gamma-secretase pathway |
| AU2004258751C1 (en) | 2003-07-28 | 2008-07-17 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity |
| JP2007500704A (ja) | 2003-07-31 | 2007-01-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ−阻害剤としてのヘキサヒドロジアゼピノン |
| US20050124016A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-06-09 | Enh Research Institute | Antibodies specific for toxic amyloid beta protein oligomers |
| GB0318447D0 (en) | 2003-08-05 | 2003-09-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| DE602004010206T2 (de) | 2003-08-13 | 2008-10-09 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren. |
| EP1656359B1 (en) | 2003-08-14 | 2012-11-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| WO2005018424A2 (en) | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits |
| WO2005023762A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
| AU2003298171A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-29 | Cellzome Ag | Protein complexes associated with app-processing |
| EP1697342A2 (en) | 2003-09-08 | 2006-09-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
| US20070031416A1 (en) | 2003-09-09 | 2007-02-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of antibody |
| WO2005025554A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Japan Tobacco Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
| GB0322140D0 (en) | 2003-09-22 | 2003-10-22 | Pfizer Ltd | Combinations |
| CA2539042A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Merck Sharp & Dohme Limited | Gamma-secretase inhibitors |
| CA2540452A1 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Merck & Co., Inc. | Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| WO2005033106A1 (en) | 2003-10-06 | 2005-04-14 | Alangudi Sankaranarayanan | Azolidinecarbonitriles and their use as dpp-iv inhibitors |
| AU2004283803B2 (en) | 2003-10-06 | 2010-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted dibenzo-azepine and benzo-diazepine derivatives useful as gamma-secretase inhibitors |
| EP1673366A1 (en) | 2003-10-08 | 2006-06-28 | Pfizer, Inc. | 1-"2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists |
| WO2005039548A2 (en) | 2003-10-15 | 2005-05-06 | Probiodrug Ag | Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases |
| GB0324236D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2007508336A (ja) | 2003-10-16 | 2007-04-05 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | モノアミン神経伝達物質再取り込みインヒビター及びアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む医薬組成物 |
| TW200519105A (en) | 2003-10-20 | 2005-06-16 | Lg Life Science Ltd | Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent |
| US20050113458A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-26 | Forest Laboratories, Inc. | Use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic a-beta peptides in amyloidopathies |
| EP1824846A2 (en) | 2003-11-03 | 2007-08-29 | Probiodrug AG | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
| CN1870990A (zh) | 2003-11-04 | 2006-11-29 | 默克公司 | 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物 |
| ES2298837T3 (es) | 2003-11-11 | 2008-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados del acido fosfinico, inhibidores de beta-secretasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. |
| CA2545311C (en) | 2003-11-12 | 2012-01-03 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
| EP1689713B1 (en) | 2003-11-24 | 2011-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease |
| DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| UY28650A1 (es) | 2003-12-05 | 2005-02-28 | Forest Laboratories | Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta |
| EP1541143A1 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-15 | Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Dpp-iv inhibitors |
| EP1541148A1 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-15 | Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Dpp-iv inhibitors |
| WO2005058849A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them |
| AU2004311749A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Merck & Co., Inc. | Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease |
| AU2005205882A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors antagonist |
| WO2005072705A1 (en) | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Neuromolecular, Inc. | Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions |
| WO2005075426A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
| CA2554809C (en) | 2004-02-05 | 2014-04-29 | Probiodrug Ag | Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US20050209218A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-09-22 | Meyerson Laurence R | Methods and compositions for the treatment of psychiatric conditions |
| US20050182044A1 (en) | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| ES2326666T3 (es) | 2004-02-18 | 2009-10-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas, su preparacion y su uso como inhibidores de dpp-iv. |
| EP1717250A4 (en) | 2004-02-20 | 2008-10-01 | Immuno Biological Lab Co Ltd | MONOCLONAL ANTIBODY AND ITS USE |
| BRPI0507972A (pt) | 2004-02-23 | 2007-07-24 | Tufts College | composto ,composição farmacêutica , uso de um composto, método para inibição da atividade proteolìtica de uma enzima de clivagem pós prolina e composição farmacêutica embalada |
| EP1593671A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
| US7687504B2 (en) | 2004-03-09 | 2010-03-30 | National Health Research Institutes | Pyrrolidine compounds |
| CA2559302C (en) | 2004-03-15 | 2012-06-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 6-amino-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007529556A (ja) | 2004-03-19 | 2007-10-25 | アクソニクス インコーポレイテッド | 認知障害の処置に有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸拮抗剤 |
| WO2005095339A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Pfizer Products Inc. | Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| WO2005097103A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Diabetes and metabolic syndrome therapy utilizing cathepsin b inhibitors |
| WO2005097768A2 (en) | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Schering Corporation | Novel gamma secretase inhibitors |
| JP2007533743A (ja) | 2004-04-20 | 2007-11-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アルツハイマー病治療のためのβ−セクレターゼ阻害薬として有用な１，３，５−置換フェニル誘導体化合物 |
| JP4764418B2 (ja) | 2004-04-20 | 2011-09-07 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物 |
| WO2005102390A2 (en) | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Pfizer Japan, Inc. | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists |
| WO2005105133A2 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells |
| US7763249B2 (en) | 2004-04-27 | 2010-07-27 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Human anti-amyloid β peptide antibody and fragment of said antibody |
| WO2005108382A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Merck & Co., Inc. | 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2005116014A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-08 | Pfizer Products Inc. | Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| CA2566053A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Merck & Co., Inc. | Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| WO2005116029A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| EP1598341A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-23 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| WO2007053131A2 (en) | 2004-06-04 | 2007-05-10 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as antibiotic agents |
| US7687638B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-03-30 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DE602005022871D1 (de) | 2004-06-07 | 2010-09-23 | Univ Ramot | Verfahren zur passiven immunisierung gegen eine durch amyloidaggregation gekennzeichnete krankheit oder erkrankung mit vermindertem nervenentzündungsrisiko |
| EP1604980A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| EP1604989A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| EP1604662A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus |
| AU2005257904A1 (en) | 2004-06-15 | 2006-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease |
| GB0413389D0 (en) | 2004-06-16 | 2004-07-21 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0401601D0 (sv) | 2004-06-21 | 2004-06-21 | Bioarctic Neuroscience Ab | Protofibril specific antibodies and uses thereof |
| CN101014598B (zh) | 2004-06-21 | 2012-06-13 | 默沙东公司 | 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基环己烷化合物 |
| ATE461926T1 (de) | 2004-06-30 | 2010-04-15 | Schering Corp | Substituierte n-arylsulfonylheterocyclische amine als gamma-sekretase-hemmer |
| EP1784425A4 (en) | 2004-06-30 | 2009-02-18 | Centocor Inc | ANTI-MCP-1 ANTIBODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND USES |
| EP1769002A1 (en) | 2004-07-02 | 2007-04-04 | Northwestern University | Monolocal antibodies that target pathological assemblies of amyloid beta; (abeta) |
| CA2573848A1 (en) | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7955812B2 (en) | 2004-07-19 | 2011-06-07 | The General Hospital Corporation | Methods of diagnosing alzheimer's disease by detecting antibodies to cross-linked β-amyloid oligomers |
| US20080038192A1 (en) | 2004-07-19 | 2008-02-14 | Neurochem Inc. | Diagnostic Methods Of Multiple Organ Amyloidosis |
| ATE491693T1 (de) | 2004-07-22 | 2011-01-15 | Schering Corp | Substituierte amide als inhibitoren der beta- sekretase |
| EP1781644B1 (en) | 2004-07-28 | 2008-05-28 | Schering Corporation | Macrocyclic beta-secretase inhibitors |
| HUP0401523A3 (en) | 2004-07-29 | 2007-05-02 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| EP2298807A3 (en) | 2004-07-30 | 2011-05-18 | Rinat Neuroscience Corp. | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
| EP1623983A1 (en) | 2004-08-05 | 2006-02-08 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors |
| AU2005272396A1 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Antibody and utilization of the same |
| JP2008510810A (ja) | 2004-08-23 | 2008-04-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合トリアゾール誘導体 |
| AU2005276631A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors |
| JP2008510759A (ja) | 2004-08-25 | 2008-04-10 | サンセラ ファーマシューティカルズ （シュバイツ） アーゲー | α−ケトカルボニルカルパイン阻害剤 |
| US7388007B2 (en) | 2004-08-26 | 2008-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors |
| TWI374935B (en) | 2004-08-27 | 2012-10-21 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Production of α-abeta |
| WO2006029850A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-03-23 | The Genetics Company, Inc. | Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors |
| WO2006034277A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Comentis, Inc. | Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof |
| CA2580265A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Comentis, Inc. | Amino-containing compounds which inhibit memapsin 2 beta-secretase activity and methods of use thereof |
| US20060246075A1 (en) | 2004-09-29 | 2006-11-02 | Marc Mercken | Anti-amyloid antibodies, compositions, methods and uses |
| EP1796669B1 (en) | 2004-10-01 | 2010-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2006042103A2 (en) | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Reversible inhibitors of cathepsin b |
| CN101035536A (zh) | 2004-10-08 | 2007-09-12 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物的组合 |
| EP1807087A2 (en) | 2004-10-12 | 2007-07-18 | Ernir Snorrason | Inhibitors of acetylcholinesterase for treating skin diseases |
| JP2008515989A (ja) | 2004-10-13 | 2008-05-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アルツハイマー病を治療するためのβ−セクレターゼ阻害薬として有用なスピロピペリジン化合物 |
| EP1816996A4 (en) | 2004-10-15 | 2009-08-12 | Biopharmacopae Design Internat | THERAPEUTIC METHODS AND COMPOSITIONS COMPRISING PLANT EXTRACTS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| WO2006047248A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Novartis Ag | Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin |
| RU2007119382A (ru) | 2004-10-25 | 2008-11-27 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Антитела против addl и их применение |
| US20080199879A1 (en) | 2004-10-28 | 2008-08-21 | Sanko Junyaku Co., Ltd. | Method of Assaying Alzheimer's Disease and Diagnostic Reagent |
| CN101052618A (zh) | 2004-10-29 | 2007-10-10 | 默克公司 | 用作治疗阿尔茨海默氏病的β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物 |
| US7678783B2 (en) | 2004-11-17 | 2010-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| DE05852057T1 (de) | 2004-11-23 | 2007-11-29 | Neuromolecular Pharmaceuticals Inc., Emeryville | Zusammensetzung aus einer beschichtung oder matrix mit verzögerter freisetzung und einem nmda-rezeptorantagonisten sowie verfahren zur verabreichung eines solchen nmda-rezeptorantagonisten an ein subjekt |
| CA2587360A1 (en) | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Merck & Co., Inc. | 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| CN101061119A (zh) | 2004-11-23 | 2007-10-24 | 默克公司 | 治疗阿尔茨海默氏病的大环氨基吡啶β－分泌酶抑制剂 |
| WO2006058236A2 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. | Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease |
| JP4999698B2 (ja) | 2004-11-29 | 2012-08-15 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合アミノピペリジン |
| WO2006058628A2 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Substituted benzoquinolizines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| US20080139458A1 (en) | 2004-12-03 | 2008-06-12 | Jay Gregory D | Methods of Treatment For Injured or Diseased Joints |
| CA2590337C (en) | 2004-12-15 | 2017-07-11 | Neuralab Limited | Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
| WO2006066171A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Neuralab Limited | Amyloid βετα antibodies for use in improving cognition |
| WO2006066233A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Neuralab Limited | An immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies |
| EP1838854B1 (en) | 2004-12-15 | 2012-10-31 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Antibodies that recognize Beta Amyloid Peptide |
| US7411093B2 (en) | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
| WO2006066747A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-aminopiperidine derivatives |
| JP2008524331A (ja) | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
| WO2006071274A2 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or nmda receptor antagonists for the treatment of alzheimer’s disease |
| WO2006070394A1 (en) | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors |
| JP2008526861A (ja) | 2005-01-06 | 2008-07-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 炎症性障害を治療するための薬剤併用療法および医薬組成物 |
| US7820674B2 (en) | 2005-01-19 | 2010-10-26 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| EP1841455A1 (en) | 2005-01-24 | 2007-10-10 | Amgen Inc. | Humanized anti-amyloid antibody |
| TW200640529A (en) | 2005-02-28 | 2006-12-01 | Thomas Christian Lines | Composition for treating mental health disorders |
| WO2006094674A1 (en) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Michael Hermanussen | Nmda receptor antagonists in the medical intervention of metabolic disorders |
| ES2259270B1 (es) | 2005-03-09 | 2007-11-01 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Metodo de diagnostico in vitro de la enfermedad de alzheimer mediante un anticuerpo monoclonal. |
| US7745470B2 (en) | 2005-03-10 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Isophthalates as beta-secretase inhibitors |
| FR2883285B1 (fr) | 2005-03-17 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique |
| ES2318918B1 (es) | 2005-04-01 | 2010-02-16 | Biotherapix Molecular Medicines, S.L.U. | Anticuerpos humanos con capacidad de union al peptido beta-amiloide y sus aplicaciones. |
| CA2605771A1 (en) | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Novartis Ag | Methods of treating atherosclerosis |
| UY29504A1 (es) | 2005-04-29 | 2006-10-31 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos. |
| TW200716174A (en) | 2005-05-19 | 2007-05-01 | Centocor Inc | Anti-MCP-1 antibodies, compositions, methods and uses |
| WO2006137354A1 (ja) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. | アミロイド線維形成に対する阻害活性を有する抗体 |
| JP5237797B2 (ja) * | 2005-06-23 | 2013-07-17 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ベンゾイミダゾール化合物を調製するためのＳＮＡｒ法 |
| MX2008007477A (es) | 2005-12-12 | 2008-09-03 | Ac Immune Sa | Anticuerpos monoclonales especificos 1-42 beta con propiedades terapeuticas. |
| CN101330923B (zh) | 2005-12-12 | 2015-01-07 | Ac免疫有限公司 | 治疗性疫苗 |
| GB0704100D0 (en) | 2006-03-17 | 2007-04-11 | Vodafone Plc | Improvements in an ehspa architecture |
| MX2009000476A (es) | 2006-07-14 | 2009-01-28 | Ac Immune Sa | Anticuerpo humanizado contra beta amiloide. |
| ES2468546T3 (es) | 2006-11-09 | 2014-06-16 | Probiodrug Ag | Nuevos inhibidores de glutaminil ciclasa |
| EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| DK2091948T3 (da) | 2006-11-30 | 2012-07-23 | Probiodrug Ag | Nye inhibitorer af glutaminylcyclase |
-
2011
- 2011-04-21 EP EP11715924.4A patent/EP2560953B1/en active Active
- 2011-04-21 JP JP2013505486A patent/JP5945532B2/ja active Active
- 2011-04-21 US US13/091,276 patent/US8541596B2/en active Active
- 2011-04-21 WO PCT/EP2011/056396 patent/WO2011131748A2/en active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6224244A (ja) * | 1985-07-24 | 1987-02-02 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| JPS63250385A (ja) * | 1987-04-04 | 1988-10-18 | Tokuyama Soda Co Ltd | ハロゲン化複素環式化合物の製造方法 |
| WO1995004723A1 (fr) * | 1993-08-04 | 1995-02-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'imidazolylalkylamine et composition pharmaceutique contenant ledit derive |
| JP2008540329A (ja) * | 2005-05-13 | 2008-11-20 | 大塚製薬株式会社 | ピロリジン化合物 |
| WO2008055950A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2008128985A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6015018529; Ｍｏｌｎａｒ， Ｉｓｔｖａｎ: '１９７． Ｉｎ ４，５-Ｓｔｅｌｌｕｎｇ ｕｎｇｌｅｉｃｈ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅ ｏ-Ｎｉｔｒａｎｉｌｉｎｅ' Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ ＡＣＴＡ ｖｏｌ．４６ ｎｏ．５, 1963, ｐ．１７７９-１７８３ * |
| JPN7015001227; Ａｂｕｚａｒ， Ｓｙｅｄ ｅｔ ａｌ．: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎ-ａｒｙｌ- ＆ Ｎ-ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ-ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃｓ' Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｂ： Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．１９Ｂ ｎｏ．７, 198007, ｐ．５９９-６００ * |
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