JP2008013570A - T1rヘテロオリゴマー味覚受容体、この受容体を発現する細胞株、および味覚化合物 - Google Patents
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- G—PHYSICS
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- G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
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Abstract
【解決手段】本発明は、T1R1/T1R3受容体もしくはT1R2/T1R3受容体又はそれらのフラグメントもしくはサブユニットに特異的に結合する化合物に関する。また本発明は、うま味刺激物質及び甘味刺激物質にそれぞれ応答する化合物を同定するためのアッセイにT1R1/T1R3及びT1R2/T1R3からなるヘテロ−オリゴマー及びキメラの味覚受容体を用いることに関する。さらに本発明は、構成的又は誘導的な発現条件下において、T1R1とT1R3の組合せ又はT1R2とT1R3の組合せを安定に又は一過的に共発現する細胞株の構成に関する。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/494071号(2003年8月6日出願)及び米国仮特許出願第60/552064号(2004年3月9日出願)に基づく優先権を主張するものであり、両出願の内容は、この引用によりそっくり本明細書に記載されたものとする。
本発明は部分的に、複数のT1R受容体が集まって機能しうる味覚受容体を形成するという発見に関する。特に、T1R1とT1R3の共発現によって、グルタミン酸一ナトリウムを含むうま味刺激物質に応答する味覚受容体がもたらされるということが見出された。さらに、T1R2受容体とT1R3受容体の共発現によって、天然に存在する甘味料及び人工甘味料を含む甘味刺激物質に応答する味覚受容体がもたらされるということも見出された。
味覚系は、外界の化学組成物について感覚情報を提供する。哺乳動物は、少なくとも5つの基本的な味覚の様相(モダリティ)(甘味、苦味、酸味、塩味、及びうま味)を有すると考えられている(例えば非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4参照)。それぞれの味覚の様相は、舌の表面に存在する味覚受容体細胞において発現される1つ又は複数の独特なタンパク質の受容体によって媒介されると考えられている(非特許文献5)。苦味、甘味、及びうま味の刺激物質を認識する味覚受容体は、Gタンパク質結合受容体(Gタンパク質共役受容体)(GPCR)のスーパーファミリーに属する(非特許文献6、非特許文献7)(他の味覚の様相は、イオンチャンネルにより媒介されると考えられている)。
本発明は、ヒト及びラットのT1Rの種々の組合せから構成されるキメラの受容体、例えば、ヒトT1R2サブユニット及びラットT1R3サブユニットから構成されるキメラT1R2/T1R3受容体、ラットT1R2サブユニット及びヒトT1R3サブユニットから構成されるキメラのT1R2/T1R3受容体、ヒト細胞外ドメイン、ラット膜貫通ドメイン及びラット細胞内ドメインから構成されるキメラT1R2受容体サブユニット、並びにラット細胞外ドメイン、ヒト膜貫通ドメイン及びヒト細胞内ドメインから構成されるキメラのT1R3受容体サブユニットを提供する。
(項目1)
rT1R2/rT1R3ではなくhT1R2/hT1R3から構成されるT1R2/T1R3受容体に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目2)
rT1R2/hT1R3ではなくhT1R2/rT1R3から構成されるT1R2/T1R3受容体に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目3)
hT1R2/hT1R3受容体のT1R2のN末端細胞外ドメインに特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目4)
hT1R2/rT1R3ではなくrT1R2/hT1R3から構成されるT1R2/T1R3受容体に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目5)
rT1R2/rT1R3又はhT1R2/h3−r3ではなくhT1R2/hT1R3及びrT1R2/r3−h3に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目6)
rT1R2/rT1R3又はh2−r2/hT1R3ではなくhT1R2/hT1R3及びr2−h2/rT1R3に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目7)
hT1R2/hT1R3及びhT1R2/rT1R3受容体のT1R2のビーナス・フライトラップ・ドメイン(Venus Flytrap Domain)(VFD)に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目8)
T1R2/T1R3受容体のT1R2サブユニットのヒトのN末端ビーナス・フライトラップ・ドメインのアミノ酸残基144及び302に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目9)
T1R2/T1R3受容体のT1R2サブユニットのN末端ビーナス・フライトラップ・ドメインに特異的に結合する天然に存在しない化合物であって、約12×5×5オングストロームである、天然に存在しない化合物。
(項目10)
hT1R2/hT1R3受容体のT1R2の高システイン領域に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目11)
hT1R2/hT1R3受容体のT1R2の膜貫通ドメイン(TM)に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目12)
T1R2/T1R3のT1R3サブユニットのヒトのN末端細胞外ドメインに特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目13)
hT1R2/hT1R3受容体のT1R3のビーナス・フライトラップ・ドメイン(VFD)に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目14)
hT1R2/hT1R3受容体のT1R3の膜貫通ドメイン(TM)に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目15)
T1R2/T1R3のT1R3サブユニットのヒトの膜貫通ドメインの細胞外ループ2及び細胞外ループ3に特異的に結合する天然に存在しない化合物。
(項目16)
FLIPR(モレキュラー・デバイシズ(Molecular Devices))装置を用いる蛍光に基づくアッセイにおいて、フルクトースについての最大活性に対し、活性による蛍光を、化合物に依存して少なくとも25%増加させる、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
FLIPR(モレキュラー・デバイシズ(Molecular Devices))装置を用いる蛍光に基づくアッセイにおいて、甘味料についてのEC 50 を、化合物に依存して少なくとも2倍減少させる、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
野生型又はキメラの受容体でトランスフェクトされた100の細胞のうち少なくとも10が、化合物に依存して蛍光を増加させるようになる、項目1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
最大未満のレベルの甘味料に応答して蛍光細胞の数を、化合物に依存して少なくとも2倍増加させる、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
甘味料単独への応答と比べて、最大未満のレベルの甘味料に対する細胞の応答を、化合物に依存して少なくとも1.25倍増加させる、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
上記応答は、蛍光、カルシウムのレベル、IP3のレベル、cAMPのレベル、GTPγS結合、又はレポーター遺伝子の活性(例えばルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ)により測定される、項目20の化合物。
(項目22)
以下の特徴:
コントロールと比べて少なくとも50%減少したEC 50 、
少なくとも約25%増加した細胞内Ca2+レベル、
少なくとも約25%増加した細胞内cAMP、
少なくとも約25%増加した細胞内cGMP、
少なくとも約25%増加した細胞内IP 3 、又は
少なくとも約25%増加したGTPγSのGタンパク質結合、
の1つ以上を細胞において有する、項目1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
ヒトのT1R2サブユニット及びラットのT1R3サブユニットを備える、キメラのT1R2/T1R3受容体。
(項目24)
ラットのT1R2サブユニット及びヒトのT1R3サブユニットを備える、キメラのT1R2/T1R3受容体。
(項目25)
ヒトの細胞外ドメイン、ラットの膜貫通ドメイン及びラットの細胞内ドメインを備える、キメラのT1R2受容体サブユニット。
(項目26)
ラットの細胞外ドメイン、ヒトの膜貫通ドメイン及びヒトの細胞内ドメインを備える、キメラのT1R3受容体サブユニット。
(項目27)
T1R1/hT1R3受容体のT1R1のN末端細胞外ドメインに結合する天然に存在しない化合物。
(項目28)
T1R1/T1R3うま味受容体のT1R1のVFDに結合する天然に存在しない化合物。
(項目29)
T1R1/hT1R3受容体のT1R1の高システイン領域に結合する天然に存在しない化合物。
(項目30)
T1R1/T1R3うま味受容体のT1R1のTMドメインに結合する天然に存在しない化合物。
(項目31)
T1R1/hT1R3受容体のT1R3のN末端細胞外ドメインに結合する天然に存在しない化合物。
(項目32)
T1R1/T1R3うま味受容体のT1R3のVFDに結合する天然に存在しない化合物。
(項目33)
T1R1/hT1R3受容体のT1R3の高システイン領域に結合する天然に存在しない化合物。
(項目34)
T1R1/T1R3うま味受容体のT1R3のTMドメインに結合する天然に存在しない化合物。
(項目35)
h1TM/h3TMから構成されるトランケートされたうま味受容体のT1R1のTMドメインに結合する天然に存在しない化合物。
(項目36)
h1TM/h3TMから構成されるトランケートされた甘味受容体のT1R3のTMドメインに結合する天然に存在しない化合物。
(項目37)
mGluR−h1/mGluR−h3から構成されるキメラの受容体のT1R1のTMドメインに結合する天然に存在しない化合物。
(項目38)
mGluR−h1/mGluR−h3から構成されるキメラの受容体のT1R3のTMドメインに結合する天然に存在しない化合物。
(項目39)
FLIPR(モレキュラー・デバイシズ(Molecular Devices))装置を用いる蛍光に基づくアッセイにおいて、グルタメートの最大活性に対し、活性による蛍光を、化合物に依存して少なくとも25%増加させる、項目27〜38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
FLIPR(モレキュラー・デバイシズ(Molecular Devices))装置を用いる蛍光に基づくアッセイにおいて、グルタメートについてのEC50を、化合物に依存して少なくとも2倍減少させる、項目27〜38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
トランスフェクトされた100の細胞のうち少なくとも10が、蛍光顕微鏡で測定される蛍光を、化合物に依存して増加させる、項目27〜38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
最大未満のレベルのグルタメートに応答して蛍光細胞の数を、化合物に依存して少なくとも2倍増加させる、項目27〜38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
グルタメート単独への応答と比べて、最大未満のレベルのグルタメートに対する細胞の応答を、化合物に依存して少なくとも1.25倍増加させる、項目27〜38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
上記応答は、蛍光、カルシウムのレベル、IP3のレベル、cAMPのレベル、ΓTIIγS結合、又はレポーター遺伝子の活性により測定される、項目43の化合物。
(項目45)
項目23〜26のいずれか一項に記載の受容体の1つ以上に結合する化合物、項目23〜26のいずれか一項に記載の受容体の1つ以上を活性化する化合物、阻害する化合物、増強する化合物及び/又は調節する化合物を同定することにより、味覚を調節する化合物を同定する方法。
(項目46)
甘味知覚を調節する化合物を同定する方法であって、甘味受容体に対するその化合物の効果と、項目1〜22のいずれか一項に記載の化合物の効果とを比較することを包含し、甘味知覚の増強がその化合物の甘味増強にほぼ等しいか又はそれより大きいことにより甘味知覚を増強する化合物が示される、方法。
(項目47)
うま味知覚を調節する化合物を同定する方法であって、うま味受容体に対するその化合物の効果と、項目27〜44のいずれか一項に記載の化合物の効果とを比較することを包含し、うま味知覚の増強がその化合物のうま味増強にほぼ等しいか又はそれより大きいことによりうま味知覚を増強する化合物が示される、方法。
(項目48)
項目23〜26のいずれか一項に記載の受容体の1つ以上を安定に発現する細胞により発現される受容体に結合する化合物、項目23〜26のいずれか一項に記載の受容体の1つ以上を安定に発現する細胞により発現される受容体を活性化する化合物、阻害する化合物、及び/又は調節する化合物を同定することにより、味知覚を調節する化合物を同定する方法。
(項目49)
食料品又は医薬品のうま味を調節する方法であって、
少なくとも1つの食料品もしくは医薬品、又はそれらの前駆体を用意すること、及び
その食料品もしくは医薬品又はそれらの前駆体と、項目27〜44のいずれか一項に記載の少なくとも1つの天然に存在しない化合物又はその摂食可能な塩のうま味を調節する量以上とを合わせて、改変した食料品又は医薬品を調製し、それにより、食料品又は医薬品のうま味を調節すること
を包含する、方法。
(項目50)
食料品又は医薬品のうま味を阻害する方法であって、
少なくとも1つの食料品もしくは医薬品、又はそれらの前駆体を用意すること、及び
その食料品もしくは医薬品又はそれらの前駆体と、項目27〜44のいずれか一項に記載の少なくとも1つの天然に存在しない化合物又はその摂食可能な塩のうま味を阻害する量以上とを合わせて、改変した食料品又は医薬品を調製し、それにより、食料品又は医薬品のうま味を阻害すること
を包含する、方法。
(項目51)
食料品又は医薬品のうま味を増加させる方法であって、
少なくとも1つの食料品もしくは医薬品、又はそれらの前駆体を用意すること、及び
その食料品もしくは医薬品又はそれらの前駆体と、項目27〜44のいずれか一項に記載の少なくとも1つの天然に存在しない化合物又はその摂食可能な塩のうま味を増加させる量以上とを合わせて、改変した食料品又は医薬品を調製し、それにより、食料品又は医薬品のうま味を増加させること
を包含する、方法。
(項目52)
食料品又は医薬品の甘味を調節する方法であって、
少なくとも1つの食料品もしくは医薬品、又はそれらの前駆体を用意すること、及び
その食料品もしくは医薬品又はそれらの前駆体と、項目1〜22及び60〜61のいずれか一項に記載の少なくとも1つの天然に存在しない化合物又はその摂食可能な塩の甘味を調節する量以上とを合わせて、改変した食料品又は医薬品を調製し、それにより、食料品又は医薬品の甘味を調節すること
を包含する、方法。
(項目53)
食料品又は医薬品の甘味を阻害する方法であって、
少なくとも1つの食料品もしくは医薬品、又はそれらの前駆体を用意すること、及び
その食料品もしくは医薬品又はそれらの前駆体と、項目1〜22及び60〜61のいずれか一項に記載の少なくとも1つの天然に存在しない化合物又はその摂食可能な塩の甘味を阻害する量以上とを合わせて、改変した食料品又は医薬品を調製し、それにより、食料品又は医薬品の甘味を阻害すること
を包含する、方法。
(項目54)
食料品又は医薬品の甘味を増加させる方法であって、
少なくとも1つの食料品もしくは医薬品、又はそれらの前駆体を用意すること、及び
その食料品もしくは医薬品又はそれらの前駆体と、項目1〜22又は60〜61のいずれか一項に記載の少なくとも1つの天然に存在しない化合物又はその摂食可能な塩の甘味を増加させる量以上とを合わせて、改変した食料品又は医薬品を調製し、それにより、食料品又は医薬品の甘味を増加させること
を包含する、方法。
(項目55)
シクラメート及びNHDC並びにそれらの誘導体をうま味受容体に接触させることを包含する、うま味知覚を増強する方法。
(項目56)
ラクチソール誘導体をうま味受容体に接触させることを包含する、うま味知覚を増強する方法。
(項目57)
シクラメート及びNHDC並びにそれらの誘導体を甘味受容体に接触させることを包含する、甘味知覚を増強する方法。
(項目58)
ラクチソール誘導体を甘味受容体に接触させることを包含する、甘味知覚を増強する方法。
(項目59)
上記化合物が、ショ糖、フルクトース、グルコース、エリトリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、所定の公知の天然のテルペノイド類、フラボノイド類、もしくはタンパク質甘味料、ジ−ペプチド類、トリ−ペプチド類、アルパルテーム、サッカリン、スクラロース、ハロゲン化糖類、アセスルファム−K、シクラメート、スクラロース、アリテーム、グルタミン酸一ナトリウム(MSG)、イノシン一リン酸(IMP)、アデノシン一リン酸、又はグアノシン一リン酸(GMP)ではない、項目27〜44のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
上記化合物が、ショ糖、フルクトース、グルコース、エリトリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、所定の公知の天然のテルペノイド類、フラボノイド類、もしくはタンパク質甘味料、ジ−ペプチド類、トリ−ペプチド類、アルパルテーム、サッカリン、スクラロース、ハロゲン化糖類、アセスルファム−K、シクラメート、スクラロース、及びアリテーム、ネオテーム、ペリラルチン、SC−45647、SC−40014、モネリン、NC−002740−01、タウマチン、CC−00100、NC−00420、アリテーム、SC−44102、ズルチン、NC−00576、グリシルリチン酸、ステビオシド、Na−サッカリン、D−トリプトファン、シクラメート、DHB、グリコール酸、グリシン、D(−)フルクトース、ホモフロノール(homofuronol)、D(−)タガトース、マルトース、D(+)グルコース、D−ソルビトール、D(+)ガラクトース、α−ラクトース、L()フルクトース、L(+)、化合物403249、又はグルコースではない、項目1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
上記化合物が、ショ糖、フルクトース、グルコース、エリトリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、所定の公知の天然のテルペノイド類、フラボノイド類、もしくはタンパク質甘味料、ジ−ペプチド類、トリ−ペプチド類、アルパルテーム、サッカリン、スクラロース、ハロゲン化糖類、アセスルファム−K、シクラメート、スクラロース、及びアリテーム、ネオテーム、ペリラルチン、SC−45647、SC−40014、モネリン、NC−002740−01、タウマチン、CC−00100、NC−00420、アリテーム、SC−44102、ズルチン、NC−00576、グリシルリチン酸、ステビオシド、Na−サッカリン、D−トリプトファン、シクラメート、DHB、グリコール酸、グリシン、D(−)フルクトース、ホモフロノール(homofuronol)、D(−)タガトース、マルトース、D(+)グルコース、D−ソルビトール、D(+)ガラクトース、α−ラクトース、L()フルクトース、L(+)、化合物403249、グルコース、又は化合物6364395ではない、項目1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
上記化合物が、ショ糖、フルクトース、グルコース、エリトリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、所定の公知の天然のテルペノイド類、フラボノイド類、もしくはタンパク質甘味料、ジ−ペプチド類、トリ−ペプチド類、アルパルテーム、サッカリン、スクラロース、ハロゲン化糖類、アセスルファム−K、シクラメート、スクラロース、アリテーム、グルタミン酸一ナトリウム(MSG)、イノシン一リン酸(IMP)、アデノシン一リン酸、又は化合物6364395、グアノシン一リン酸(GMP)ではない、項目27〜44のいずれか一項に記載の化合物。
al.,Nat.Genet.28:58−63(2001)、Montmayeur et al.,Nat.Neurosci 4:492−8(2001)、Sainz et al.,J.Neurochem 77:896−903(2001))。さらに、二量体化が、Cファミリー受容体の共通の主題として出ている。メタボトロピックグルタミン酸受容体及びカルシウムセンシング受容体はホモ二量体である(Romomano et al.,J.Biol.Chem.271:28612−6(1996)、Okamoto et al.,J.Biol.Chem.273:13089−96(1998)、Han et al.,J.Biol.Chem.274:100008−13(1999)、Bai et al.,J.Biol.Chem.273:23605−10(1998))。そして、構造上関連するGABAB受容体は、ヘテロ二量体である(Jones et al.,Nature 396:674−9(1998)、Kaupmann et al.,Nature 396:683−687(1998)、White
et al.,Nature 396:679−682(1998)、Kuner et al.,Science 283:74−77(1999))。本発明者らは、異種細胞におけるT1R類の機能的な共発現によって、ヒトT1R2がヒトT1R3と共同して甘味受容体として機能することを明らかにし、そして、ヒトT1R1がヒトT1R3と共同してうま味受容体として機能することを明らかにした。
T1Rファミリーコンセンサス配列1:(配列番号2)
(TR)C(FL)(RQP)R(RT)(SPV)(VERKT)FL(AE)(WL)(RHG)E
T1Rファミリーコンセンサス配列2:(配列番号3)
(LQ)P(EGT)(NRC)YN(RE)A(RK)(CGF)(VLI)T(FL)(AS)(ML)
これらのコンセンサス配列は、ここに示されるT1Rポリペプチドに存在するコンセンサス配列を包含するものである。一方、他の生物からのT1R族のメンバーは、ここに具体的に示される包括的なコンセンサス配列に対し、約75%又はそれ以上の同一性を有するコンセンサス配列を含むと予想することができる。
ここで用いる以下の用語は、特に断らないかぎり、それらに当てられた以下のような意味を有する。
EC50比=EC50(フルクトース)/EC50(フルクトース+[化合物])
ここで、[化合物]はフルクトースの用量応答を引き出す(又は増強もしくは強化する)ため使用された化合物の濃度を表す。それらの濃度は、pM〜mMの範囲で変えることができ、より好ましくは、低nM〜μMの範囲で変えることができる。強い甘味増強剤は、使用される化合物の低い濃度において高いEC50比を有する。
EC50比=EC50(MSG)/EC50(MSG+[化合物])
ここで、[化合物]はMSGの用量応答を引き出す(又は増強もしくは強化する)ため使用された化合物の濃度を表す。それらの濃度は、pM〜mMの範囲で変えることができ、より好ましくは、低nM〜μMの範囲で変えることができる。強いうま味増強剤は、使用される化合物の低い濃度において高いEC50比を有する。
るアミノ酸残基に代わる非天然の残基、又はc)二次構造の模倣を生じる残基(すなわち、二次構造(例えば、βターン、γターン、βシート、αヘリックス構造など)を誘導又は安定化するため)。その残基のすべて又はあるものが天然のペプチド結合以外の化学的手段によって連結されるとき、ポリペプチドは模倣物として特徴づけることができる。個々のペプチド模倣物の残基は、ペプチド結合、他の化学結合又は結合手段(例えば、グルタルアルデヒド、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、二官能マレイミド類、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくはN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC))によって連結できる。通常のアミド結合(ペプチド結合)による連結の代わりとなりうる連結基には、例えば、ケトメチレン(例えば、−C(=O)−NH−に対して−C(=O)−CH2−)、アミノメチレン(CH2−NH)、エチレン、オレフィン(CH=CH)、エーテル(CH2−O)、チオエーテル(CH2−S)、テトラゾール(CN4)、チアゾール、レトロアミド、又はエステルがある(例えば、Spatola,Chemistry and Biochemistry of Amino Acids,Peptides and Proteins,Vol.7,pp267−357,“Peptide Backbone Modifications,”Marcell Dekker,NY(1983)参照)。また、ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基の代わりにすべて又はあるものについて非天然残基を含むことにより、模倣物として特徴づけることができる。非天然残基は、科学文献及び特許文献に十分に記載されている。
上述したように、T1R受容体上には異なる複数のドメインがある。T1R1、T1R2、及びT1R3はそれぞれ、N末端細胞外ドメイン(ビーナス・フライトラップ・ドメインとしても知られる)、7つの膜貫通領域及び対応する細胞質及び細胞外のループからなる膜貫通ドメイン、高システインドメイン、並びにC末端ドメインを含む。各領域は、その領域に特異的に結合する一連の特定の化合物を決める。
また、食料品又は医薬品のうま味を調節する方法が開示され、該方法は、少なくとも1つの食料品もしくは医薬品、又はそれらの前駆体を用意すること、及び該食料品もしくは医薬品又はそれらの前駆体と、ここに開示される少なくとも1つの天然に存在しない化合物又はその摂食可能な塩のうま味を調節する量以上とを合わせて、改質した食料品又は医薬品を調製し、それにより、食料品又は医薬品のうま味を調節すること、を備える。また、食料品又は医薬品のうま味を阻害する方法が開示され、該方法は、少なくとも1つの食料品もしくは医薬品、又はそれらの前駆体を用意すること、及び該食料品もしくは医薬品又はそれらの前駆体と、ここに開示される少なくとも1つの天然に存在しない化合物又はその摂食可能な塩のうま味を阻害する量以上とを合わせて、改質した食料品又は医薬品を調製し、それにより、食料品又は医薬品のうま味を阻害すること、を備える。
本発明のT1R類又はそのフラグメントもしくは改変体の単離及び発現は、以下に記載するように行うことができる。味覚受容体のリガンド結合領域をコードする核酸の増幅にPCRプライマーを用いることができ、また、それらの核酸のライブラリーを必要に応じて生成させることができる。次いで、それらの核酸又はライブラリーの機能的発現のため、個々の発現ベクター又は発現ベクターのライブラリーを用いて、宿主細胞を感染させ又はトランスフェクトすることができる。それらの遺伝子及びベクターは、インビトロ又はインビボで調製し発現させることができる。当業者に明らかなとおり、核酸の発現を改変又は制御するための必要な表現型は、本発明のベクター内において遺伝子及び核酸の発現又は活性を調節すること(例えばプロモーター、エンハンサーなど)により、得ることができる。発現又は活性を増加又は減少させるのに望ましい公知の方法のいずれかを用いることができる。本発明は、当該技術において知られている任意の方法又はプロトコル(それらは科学文献及び特許文献に十分に記載されている)と組合せて実施することができる。
例えば、リガンド結合ドメイン、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、経膜ドメイン、細胞質ドメイン、N末端ドメイン、C末端ドメイン、又はそれらの任意の組合せのようなドメインは、異種タンパク質に共有結合することができる。例えば、T1Rの細胞外ドメインを、異種GPCR膜貫通ドメインに結合することができ、あるいは、異種GPCR細胞外ドメインを、T1Rの膜貫通ドメインに結合することができる。他の好ましい異種タンパク質、例えば緑色蛍光タンパク質を用いることができる。
明の範囲内である。クローニングした遺伝子又は核酸(例えば、本発明のT1R、フラグメント、又は改変体をコードするcDNA)の高レベルな発現を得るため、当業者は、典型的に、対象の核酸配列を発現ベクターにサブクローニングする(該発現ベクターは、転写を誘導するための強いプロモーター、転写/翻訳ターミネーター、そして、タンパク質をコードする核酸の場合、翻訳開始のためのリボソーム結合部位を含む)。適当な細菌のプロモーターは、当該技術においてよく知られており、例えばSambrook et al.に記載されている。しかし、細菌又は真核細胞の発現系を用いることができる。
核酸ハイブリダイゼーション技術を用いる遺伝子の発現及びT1R遺伝子の検出に加えて、T1R類を検出するため、例えば、味覚受容体細胞及びT1Rファミリーのメンバーの改変体を同定するため、イムノアッセイも用いることができる。イムノアッセイは、T1R類を定性的又は定量的に分析するため、用いることができる。適用可能な技術の包括的な概観は、Harlow&Lane,Antibodies:A Laboratory Manual(1988)で見ることができる。
T1Rファミリーのメンバーと特異的に反応するポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体を生産する方法は、当業者に知られている(例えば、Coligan,Current Protocols in Immunology(1991)、Harlow&Lane(上記)、Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice(2nd ed.1986)、及びKohler&Milstein,Nature,256:495−497(1975)参照)。そのような技法には、ファージ又は類似のベクターにおける組換え抗体のライブラリーから抗体を選択することによる抗体の調製、そして、ウサギ又はマウスを免疫化することによるポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の調製がある(例えば、Huse et al.,Science,246:1275−1281(1989)、Ward et al.,Nature,341:544−546(1989)参照)。
モノクローナル抗体及びポリクローナル血清を、収集し、そして、イムノアッセイ(例えば、固体支持体に固定化された免疫原を用いる固相イムノアッセイ)において、免疫原タンパク質に対して力価検定する。典型的に、104以上の力価を有するポリクローナル抗血清を、選択し、そして、競合結合イムノアッセイを用いて、非T1Rポリペプチドに対するその交差反応性について試験するか、あるいは、他のT1Rファミリーのメンバー又は他の生物からの他の関連するタンパク質に対するその交差反応性について試験する。特異的ポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体は、通常、少なくとも約0.1mMのKd、より一般的には少なくとも約1pMのKd、場合によって少なくとも約0.1pMの又はそれより良いKd、さらに場合によって約0.01pMの又はそれより良いKdで結合する。
T1Rタンパク質、フラグメント、及び改変体は、多くのよく知られた免疫学的結合アッセイ(例えば、米国特許第4366241号、第4376110号、第4517288号、及び第4837168号参照)のいずれかを用いて検出かつ/又は定量することができる。一般的なイムノアッセイの検討について、Methods in Cell Biology:Antibodies in Cell Biology,volume 37(Asai,ed.1993)、Basic and Clinical Immunology(Stites&Terr,eds.,7th ed.1991)も参照されたい。免疫学的結合アッセイ(又はイムノアッセイ)は、典型的に、選択したタンパク質又は抗原(この場合、T1Rファミリーのメンバー又はその抗原性部分配列)に特異的に結合する抗体を使用する。抗体(例えば抗T1R)は、当業者にとって周知である上述したような多くの手段のいずれかによって生産できる。
サンプル中のT1Rポリペプチドを検出するためのイムノアッセイは、競合的なもの又は非競合的なもののいずれでもよい。非競合イムノアッセイは、抗原の量が直接測定されるアッセイである。1つの好ましい「サンドイッチ」アッセイにおいて、例えば、抗T1R抗体を固体の基材に直接結合させることができ、その上で抗体は固定化される。その固定化された抗体は、次いで試験サンプル中に存在するT1Rポリペプチドを捕捉する。そしてT1Rポリペプチドは、固定化され、次に標識試薬(例えば、標識を保持する第二のT1R抗体)に結合される。一方、第二の抗体は、標識がなくともよいが、その後、第二の抗体が由来する種の抗体に特異的な第三の標識された抗体に結合させることができる。第二又は第三の抗体は、典型的に、検出可能な成分(例えばビオチン)で修飾され、該検出可能な成分には、他の分子(例えばストレプトアビジン)が特異的に結合し、検出可能な部位をもたらす。
競合アッセイにおいて、サンプル中に存在するT1Rポリペプチドの量は、サンプル中に存在する未知のT1Rポリペプチドによって抗T1R抗体から排除(競合排除)される既知の添加した(外因性の)T1Rポリペプチドの量を測定することにより間接的に測定される。競合アッセイの1つにおいて、既知量のT1Rポリペプチドをサンプルに添加し、次に該サンプルを、T1Rに特異的に結合する抗体と接触させる。抗体に結合された外因性T1Rポリペプチドの量は、サンプル中に存在するT1Rポリペプチドの濃度に反比例する。特に好ましい態様において、抗体は固体の基材に固定化される。抗体に結合されたT1Rポリペプチドの量は、T1R/抗体複合体に存在するT1Rポリペプチドの量を測定するか、又は、残りの複合化されなかったタンパク質の量を測定するかのいずれかによって決定することができる。T1Rポリペプチドの量は、標識されたT1R分子を提供することにより検出することができる。
競合的結合型のイムノアッセイは、交差反応測定にも用いることができる。例えば、ここに開示される核酸配列で少なくとも部分的にコードされるタンパク質を、固体支持体に固定化することができる。タンパク質(例えばT1Rポリペプチド及びホモログ)を、固定化された抗原に対する抗血清の結合と競合するアッセイに添加する。固定化されたタンパク質に対する抗血清の結合と競合する添加タンパク質の能力を、ここに開示される核酸配列でコードされるT1Rポリペプチドのそれ自身と競合する能力に対して比較する。標準的計算を用いて、上記タンパク質についての交差反応の割合を算出する。上記の添加タンパク質のそれぞれに対し10%未満の交差反応性を有する抗血清を選択し、プールする。交差反応性の抗体を、必要に応じて、検討された添加タンパク質(例えば遠い関係にあるホモログ)を用いる免疫吸着法により、プールされた抗血清から取り出す。さらに、T1Rのメンバーを同定するのに使用される保存されたモチーフに相当するアミノ酸配列を含むペプチドを、交差反応測定に用いることができる。
サンプル中のT1Rポリペプチドの存在を検出及び定量するため、ウェスタンブロット(イムノブロット)解析が用いられる。この手法は一般的に、分子量に基づくゲル電気泳動によって試料タンパク質を分離し、分離したタンパク質を適当な固体支持体(例えば、ニトロセルロースフィルター、ナイロンフィルター、又は誘導体化ナイロンフィルター)に移し、そして、T1Rポリペプチドに特異的に結合する抗体とともに該試料をインキュベートすることを含む。抗T1Rポリペプチド抗体は、固体支持体上のT1Rポリペプチドに特異的に結合する。これらの抗体は、直接標識してもよいし、その代わりに、抗T1R抗体に特異的に結合する標識された抗体(例えば、標識されたヒツジ抗マウス抗体)を用いて、その後に検出してもよい。
当業者に明らかなとおり、イムノアッセイにおいて、非特異的結合を最小限にすることはしばしば必要である。特に、アッセイが、固体基材に固定化された抗原又は抗体を用いる場合、基材への非特異的結合量を最小にすることが望ましい。そのような非特異的結合を減らす手段は、当業者にとって周知である。典型的に、この手法は、タンパク質組成物で基材を被覆することを伴う。特に、ウシ血清アルブミン(BSA)、脱脂粉乳、及びゼラチンのようなタンパク質組成物が広く用いられており、粉乳が最も好ましい。
アッセイに使用される特定の標識又は検出可能な基は、それが、アッセイに使用される抗体の特異的結合を顕著に妨害しない限り、本発明の重要な局面ではない。検出可能な基は、検出可能な物理的又は化学的特性を有する任意の材料とすることができる。そのような検出可能な標識は、イムノアッセイの分野において十分に開発されており、一般に、そのような方法に有用な多くの任意の標識を本発明に適用できる。かくして、標識は、分光手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、電気的手段、光学的手段、又は化学的手段により検出可能な任意の組成物である。本発明において有用な標識には、磁気ビーズ(例えばDYNABEADSTM)、蛍光色素(例えば、フルオレセインイソチオシアネート、Texasレッド、ローダミン等)、放射性標識(例えば3H、125I、14C、35S)、酵素(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、及びELISAで通常使用される他の酵素)、及び比色標識(例えば、コロイド状金又は着色ガラス又はプラスチックビーズ(例えばポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど))がある。
試験化合物が本発明のT1R受容体に特異的に結合するかどうかインビトロ及びインビボの両方で判定するための組成物及び方法を以下に記載する。本発明のT1Rポリペプチドに結合するリガンドの効果を評価するため、細胞の生理機能の多くの様相をモニターすることができる。これらのアッセイは、化学的感覚受容体を発現する無傷細胞について行うことができ、透過性細胞について行うことができ、あるいは、標準的な方法により作られた膜フラクションについて行うことができ、また、インビトロのデノボ合成タンパク質について行うことができる。
アッセイのT1Rタンパク質又はポリペプチドは、実施例1に示すもの又はそれらのフラグメントもしくは保存的に改変された改変体から選ばれるT1Rポリペプチド配列を有するポリペプチドより選択することが好ましい。必要に応じて、該フラグメント及び改変体は、抗T1R抗体に結合する抗原性のフラグメント又は改変体とすることができる。必要に応じて、該フラグメント及び改変体は、甘味料又はうま味物質に結合又はそれによって活性化することができる。
味の伝達は、本発明のT1Rポリペプチドを用い、可溶性又は固体の状態の反応により、インビトロで調べることもできる。特定の態様において、T1Rリガンド結合ドメインを、リガンド結合用アッセイに対する可溶性又は固体の状態の反応において、インビトロで用いることができる。
他の態様において、蛍光偏光(FP)に基づくアッセイを、リガンド結合を検出かつモニターするため、用いてもよい。蛍光偏光は、平衡結合、核酸のハイブリダイゼーション及び酵素活性を測定するための用途の広い実験手法である。蛍光偏光アッセイは、分離工程(例えば、遠心分離、ろ過、クロマトグラフィー、沈殿、又は電気泳動)を必要としない点で、均質である。これらのアッセイは、リアルタイムで直接溶液において行われ、固定化相を必要としない。偏光値は、繰り返し測定でき、そして、試薬の添加後にも測定できる。というのも、偏光の測定は、迅速で、試料を破壊しないからである。一般的に、この手法は、低ピコモル濃度〜マイクロモル濃度レベルの蛍光団(蛍光体)の偏光値を測定するため、用いることができる。この章は、本発明のT1Rポリペプチドに対するリガンドの結合を測定するため、どのようにして蛍光偏光を簡便かつ定量的な方法で用いることができるか説明する。
ここで、IntIIは、励起光面に平行な発光の強度であり、Int⊥は励起光面に垂直な発光の強度である。光強度の比であるPは無次元数である。例えば、Beacon(登録商標)及びBeacon2000(商標)システムを、これらのアッセイとともに用いることができる。そのようなシステムは、典型的に、ミリ偏光単位(1偏光単位=1000mP単位)で偏光を表す。
回転緩和時間は、小分子(例えばフルオレセイン)について小さく(約1ナノ秒)、大きな分子(例えば免疫グロブリン)について大きい(約100ナノ秒)。粘度及び温度が一定に維持される場合、回転緩和時間及び従って偏光は、分子体積に直接関係する。分子体積の変化は、蛍光標識された分子の他の分子との相互作用、解離、重合、分解、ハイブリダイゼーション、又は構造変化に起因し得る。例えば、蛍光偏光は、プロテアーゼ、DNアーゼ、及びRNアーゼによる大きなフルオレセイン標識ポリマーの酵素的開裂を測定するのに、使用されてきた。またそれは、タンパク質/タンパク質相互作用、抗体/抗原結合、及びタンパク質/DNA結合について平衡結合を測定するのに使用されてきた。
さらに他の態様において、本発明は、ヘテロオリゴマーのT1Rポリペプチド複合体、又はT1Rポリペプチドを共発現する細胞又は組織を用いる可溶性アッセイを提供する。好ましくは、該細胞は、機能的なT1R1/T1R3(うま味)味覚受容体又は機能的なT1R2/T1R3(甘味)味覚受容体を安定に共発現する細胞株を含むものとなる。他の態様において、本発明は、高スループット型の固相系インビトロアッセイを提供し、そこにおいて、T1Rポリペプチド又はT1Rポリペプチドを発現する細胞もしくは組織は、固相の基材に付着され、味刺激化合物はT1R受容体に接触させられ、そして、結合が、適当なタグを用いて又はT1R受容体に対して生じさせられた抗体を用いて、検出される。
処理の好ましい態様において、分泌経路を介するその成熟及びターゲッティングを促進する異種シャペロン配列とともに又は好ましくはそれなしで、変更されていない形態において、あるいは、キメラの、改変体のもしくはトランケートされた受容体として、T1Rのタンパク質又はポリペプチドの組合せを、真核細胞において一過的に又は安定に共発現させる。そのようなT1Rポリペプチドは、任意の真核細胞(例えばHEK−293細胞)において発現できる。細胞は、機能的なGタンパク質(例えばGα15)もしくは先に特定したキメラのGタンパク質、又は他のGタンパク質(キメラの受容体を、細胞内シグナル伝達経路に又はホスホリパーゼCのようなシグナル伝達タンパク質に、結合させることができるもの)を含むことが好ましい。また、T1R1/T1R3又はT1R2/T1R3を安定に共発現する細胞を生産することが好ましい。というのも、そのような細胞は、味刺激物質に対して、より高い応答性(実験例に示されるとおり)を示すことが見出されたからである(同じT1Rの組合せを一過的に発現する細胞との比較において)。そのような細胞におけるT1R受容体の活性化は、任意の標準的な方法により検出することができ、例えば、細胞でのFluo−4依存性蛍光を検出して細胞内カルシウムの変化を調べることにより検出することができる。そのようなアッセイは、本願に示す実験による知見の基礎となっている。
nns&Simon(上記))である。味伝達の調節は、細胞内Ca2+レベルの変化を測定することにより、検定される。細胞内Ca2+レベルは、T1Rポリペプチドに結合する分子の投与によるT1Rシグナル伝達経路の調節に応答して、変化する。Ca2+レベルの変化は、必要に応じて、蛍光Ca2+指示色素(指示染料)及び蛍光イメージングを用いて測定される。
本発明のT1R味覚受容体配列の組合せを発現するヒト以外の動物も、受容体アッセイに用いることができる。哺乳動物の味覚膜貫通受容体複合体にインビボで試験化合物が特異的に結合するかどうかを判定するため、そのような発現を用いることができる。そのような判定は、化学感覚受容体又はそのリガンド結合領域をコードする核酸で安定に又は一過的にトランスフェクトされたヒト以外の動物を試験化合物と接触させ、そして、受容体ポリペプチド複合体への特異的な結合により該動物が試験化合物に反応するかどうか判定することにより、行われる。
T1Rファミリーのメンバーの調節剤として試験される化合物は、任意の小さな化合物又は生物学的実体、例えば、タンパク質、核酸、又は脂質とすることができる。それらの例には、5’IMP及び5’GMPがある。基本的に任意の化合物を、本発明のアッセイにおいて、調節剤又はリガンドの候補として用いることができるが、水溶液に溶解性の化合物がもっともよく試験される。アッセイ工程を自動化し、任意の便利な所より化合物を供給することにより、アッセイを、大きな化学物質ライブラリーをスクリーニングするよう、設計することができる。複数のそのようなアッセイは、典型的に平行して行われる(例えば、ロボットによるアッセイにおいて、マイクロタイタープレート上でのマイクロタイターの様式で行われる)。明らかなとおり、化学物質ライブラリーは、多くの化学反応の1つによって合成することができる(例えば、Senomyx所有の化学法)。さらに、多数の化合物販売業者が存在する。例えば、Sigma(St.Louis,MO)、Aldrich(St.Louis.MO)、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)、Fluka Chemika−Biochemica Analytika(Buchs,Switzerland)などがある。
Biosystems,Foster City,CA)、9050Plus(Millipore,Bedford,MA)参照)。さらに、多数のコンビナトリアルライブラリー自体が市販されている(例えば、ComGenex,Princeton,NJ、Tripos,Inc.,St.Louis,MO、3D Pharmaceuticals,Exton,PA、Martek Biosciences、Columbia,MDなど参照)。
T1R遺伝子及びそのホモログは、化学感覚受容体細胞の同定のための、法医学及び父子鑑定のための、そして、味覚伝達を調べるための有用な手段である。T1R核酸に特異的にハイブリダイズするT1Rファミリーのメンバーに特異的な試薬、例えば、T1Rプローブ及びT1Rプライマー、並びにT1Rポリペプチドに特異的に結合するT1R特異的試薬、例えばT1R抗体は、味覚細胞の発現及び味覚伝達の調節を調べるため、用いられる。
試料中のT1Rファミリーメンバーに対するDNA及びRNAの存在についての核酸アッセイは、当業者に知られた多数の手法(例えば、サザン解析、ノーザン解析、ドットブロット、RNアーゼ保護(プロテクション)、S1解析、PCRのような増幅法、及びin situハイブリダイゼーション)を含む。in situハイブリダイゼーションでは、例えば、目的とする核酸を、細胞内でハイブリダイゼーションに利用できるよう、その細胞環境から遊離させる一方、その後の判定及び分析のため、細胞の形態を保存する。以下の論文は、in situハイブリダイゼーション技術の概観を提供している。Singer et al.,Biotechniques,4:230250(1986)、Haase et al.,Methods in Virology,vol.VII,pp.189−226(1984)、及びNucleic Acid Hybridization:A Practical Approach(Names et al.,eds.1987)。さらに、T1Rポリペプチドは、上述した種々のイムノアッセイ法を用いて検出することができる。試験サンプルは、典型的に、正のコントロール(例えば、組換えT1Rポリペプチドを発現するサンプル)及び負のコントロールの両方と比較される。
また、本発明は、T1Rファミリーのメンバーの調節剤についてスクリーニングを行うためのキットを提供する。そのようなキットは、容易に入手できる材料及び試薬から調製することができる。例えば、そのようなキットは、以下の材料の任意の1つ以上を備えることができる。T1Rの核酸又はタンパク質、反応チューブ、及びT1R活性を試験するための説明書。必要に応じて、キットは、生物学的に活性なT1R受容体、又は、生物学的に活性なT1Rを含む味覚受容体を安定に又は一過的に発現する細胞株を含む。多種多様なキット及び成分を、キットの予定される使用者及び使用者の特定の要求に応じて、本発明に従い、調製することができる。
イントロンを含まないhT1R発現コンストラクトの生産
イントロンを含まないhT1R発現コンストラクトを、cDNAに基づく方法とゲノムDNAに基づく方法との組合せによりクローニングした。完全長hT1R1発現コンストラクトを生成させるため、クローニングしたhT1R1インターバル(アクセッション番号AL159177)において特定した2つの5’コードエキソンをPCRオーバーラップにより合わせ、そして、5’−トランケート精巣cDNAクローンに結合した。hT1R2発現コンストラクトを、部分的に配列決定したhT1R2ゲノムインターバルから生成させた。2つの欠落したhT1R2の5’エキソンを、対応するラットのコード配列から得られたプローブを用いて、クローニングしたゲノムインターバルのショットガンライブラリーをスクリーニングすることにより、特定した。次いで、コードエキソンをPCRオーバーラップにより合わせて完全長の発現コンストラクトを生成させた。hT1R3発現コンストラクトを、配列決定したhT1R3ゲノムインターバル(アクセッション番号AL139287)からPCRオーバーラップによって生成させた。ラットT1R3を、hT1R3に基づく縮重PCRにより生成されたrT1R3エキソンフラグメントを用いて、ラット味覚組織由来cDNAライブラリーから単離した。部分的hT1R1cDNA、rT1R2cDNA、及び部分的hT1R2ゲノム配列は、Charles Zuker博士(University of California,San Diego)から入手した。
ヒト及びラットのT1Rの配列の整列
上で特定したものから選ばれたT1R配列クローンを、対応するラットのT1R類と整列させた。図1に示すとおり、ヒトT1R1、ヒトT1R2及びヒトT1R3並びにラットT1R3は、上述したT1R類(アクセッション番号AAD18069のrT1R1及びアクセッション番号AAD18070のrT1R2)、ラットmGluR1メタボトロピックグルタミン酸受容体(アクセッション番号P23385)、及びヒトカルシウムセンシング受容体(アクセッション番号P41180)と整列した。比較を分かりやすくするため、mGluR1及びカルシウムセンシング受容体のC末端を切り取っている(トランケートしている)。7つの可能性のある膜貫通セグメントは青色の枠で囲まれている。mGluR1結晶構造中グルタミン酸側鎖カルブチレート(carbutylate)に接触する残基は赤色の枠で囲まれ、グルタミン酸のα−アミノ酸部分に接触する残基は緑色の枠で囲まれている。サブユニット間ジスルフィドに基づく構造に関係するmGluR1及びカルシウムセンシング受容体のシステイン残基は、紫色の円で囲まれている。これらのシステインは、T1R1及びT1R2において保存されていない一方、類似する可能性のあるT1R3システイン残基を含む整列の低下した領域に存在する(同様に円で囲まれる)。
hT1R2及びhT1R3が味覚組織で発現されることのRT−PCRによる実証
図2に示すとおり、hT1R2及びhT1R3は味覚組織で発現される。両遺伝子の発現は、切除したヒトの有郭乳頭からのRT−PCRによって検出できる。
異種細胞においてT1R類を異型発現させるための方法
Gα15を安定して発現するHEK−293派生体(Chandrashekar et al.,Cell 100(6):703−11(2000))を、10%FBS、MEM非必須アミノ酸(Gibco BRL)及び3μg/mlブラストサイジンが補足されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Gibco BRL)において37℃で増殖させ、維持した。カルシウムイメージング実験のため、細胞を、まず24ウェル組織培養プレート上に播種し(約10万細胞/ウェル)、そしてMirus TransIt−293(Pan Vera)を用いたリポフェクションによりトランスフェクトした。グルタミン酸による脱感作及びグルコースによる脱感作を最小限にするため、補足DMEMを、トランスフェクション後約24時間で、低グルコースDMEM/GlutaMAX(Gibco BRL)に置き換えた。24時間後、ダルベッコPBS緩衝液(DPBS、Gibco BRL)中3μMのカルシウム色素Fluo−4(Molecular Probes)に細胞を室温で1.5時間さらした。250μlのDPBSで置換した後、味刺激物質を補足した200μlのDPBSを添加することにより、室温において刺激を行った。カルシウム動員を、Imaging Workbench 4.0ソフトウェア(Axon)を用いてAxiovert S100TV顕微鏡(Zeiss)でモニターした。T1R1/T1R3応答及びT1R2/T1R3応答は、顕著に一時的であり(カルシウムの増加が15秒より長く続くことはめったになかった)そして非同期的であった。応答細胞の数は、従って時間の経過に対して比較的一定であった。従って、特定の時点(典型的に刺激物質添加後30秒)において応答細胞の数を肉眼で数えることにより、細胞の応答を定量した。
ヒトT1R2/T1R3は甘味受容体として機能する
安定してGα15を発現するHEK細胞を、ヒトのT1R2、T1R3及びT1R2/T1R3で一過的にトランスフェクトし、ショ糖の濃度増加に対する細胞内カルシウムの増加について検定した(図3(a))。また、いくつかの甘味刺激物質に対してT1R2/T1R3の用量応答性を測定した(図3(b))。応答細胞の最大百分率は、10〜30%の範囲で、それぞれの甘味料によって異なっていた。分かりやすくするため、用量応答性は、応答細胞の最大百分率に対して正規化した。図3の値は、4つの独立した応答の平均値±s.e.(標準誤差)を表す。X軸の丸印は、味覚試験で測定した精神物理学的検知閾値を示している。グルマリン(ろ過した10g/lのギムネマ(Gymnema sylvestre)水抽出物の50倍希釈物)は、250mMショ糖に対するT1R2/T1R3の応答を阻害した一方、20μMイソプロテレノールに対する内因性β2−アドレナリン受容体の応答を阻害しなかった(図3(b))。図3(c)は、種々の甘味料(ショ糖、アスパルテーム、D−トリプトファン、及びサッカリン)に対するT1R2/T1R3共発現細胞株の正規化した応答を示す。
ラットT1R2/T1R3もまた甘味受容体として機能する
安定してGα15を発現するHEK細胞を、hT1R2/hT1R3、rT1R2/rT1R3、hT1R2/rT1R3、及びrT1R2/hT1R3で一過的にトランスフェクトした。次いでこれらのトランスフェクトされた細胞を、350mMショ糖、25mMトリプトファン、15mMアスパルテーム、及び0.05%のモネリンに対する細胞内カルシウムの増加について検定した。ショ糖及びアスパルテームについての結果は、図4に示され、rT1R2/rT1R3もまた甘味受容体として機能することを示している。さらに、これらの結果は、T1R2がT1R2/T1R3のリガンド特異性を支配し得ることを示唆する。
自動化された蛍光に基づくアッセイを用いるT1R2/T1R3応答
Gα15を安定して発現するHEK細胞を、hT1R2及びhT1R3で一過的にトランスフェクトした。これらの細胞にカルシウム色素Fluo−4を添加し、甘味料に対するその応答を蛍光プレートリーダーを用いて測定した。図5は、シクラメート(12.5mM)応答を、hT1R2/hT1R3を発現する細胞及びhT1R3(J19−22)のみを発現する細胞について示している。得られた蛍光の結果は、該味刺激物質に対する応答がhT1R2/hT1R3を発現する細胞においてのみ起こったことを示している。図6は、正規化した用量応答曲線を示し、その結果は、hT1R2とhT1R3が共同で、それらの種々の甘味刺激物質との用量特異的相互作用に基づき、ヒトの味覚受容体として機能することを明らかにしている。特に、図6は、ショ糖、トリプトファン、及び種々の他の市販甘味料について用量応答性を示している。アッセイで得られた順位序列及び閾値がヒトの甘味についての値をよく反映していることから、これらの結果は、T1R2/T1R3がヒトの甘味受容体であることを示している。
mGluR1のリガンド結合残基はT1R1に保存されている
図6に示すとおり、mGluR1の主要なリガンド結合残基はT1R1において保存されている。グルタミン酸とmGluR1との相互作用は、図1と同じ色分けで強調表示したいくつかの主要な残基によって示される。
ヒトT1R1/T1R3はうま味受容体として機能する
Gα15を安定して発現するHEK細胞を、ヒトのT1R1、T1R3、及びT1R1/T1R3で一過的にトランスフェクトし、そして、増加する濃度のグルタミン酸塩(図8(a))、及び0.5mMグルタミン酸塩)、0.2mMのIMP、及び0.5mMのグルタミン酸塩+0.2mMのIMP(図8(b))に対する細胞内カルシウムの増加について検定した。ヒトT1R1/T1R3の用量応答性を、0.2mMのIMPがある場合とない場合で、グルタミン酸塩について測定した(図8(c))。応答細胞の最大百分率は、グルタミン酸塩について約5%であり、グルタミン酸塩+IMPについて約10%であった。分かりやすくするため、用量応答性は、応答細胞の最大百分率に対して正規化している。値は、4つの独立した応答の平均値±s.e.(標準誤差)を表す。X軸の丸印は、味覚試験で測定した味覚の検知閾値を示している。
エキスポートシーケンスとしてのPDZIP
6残基PDZIP配列(SVSTW(配列番号1))を、hT1R2のC末端に融合し、そのキメラ受容体(すなわちhT1R2−PDZIP)をHEK−293宿主細胞にトランスフェクトした。次いでhT1R2の表面発現を、免疫蛍光検査及びFACS走査データを用いてモニターした。図9A及び9Bに示すように、PDZIP配列が含まれることにより、hT1R2と比較して、hT1R2−PDZIPの表面発現は増加した。より具体的に図9Aから明らかなとおり、myc標識hT1R2の免疫蛍光染色は、PDZIPが、原形質膜上のhT1R2タンパク質の量を顕著に増加させることを示している。図9Bは同じ結果を明らかにしているFACS分析データを示す(myc標識hT1R2を発現する細胞は点線で示され、myc標識hT1R2−PDZIPを発現する細胞は実線で示される)。特に、図10Aは、HBS緩衝液中のトランスフェクトされていないGα15安定宿主細胞を示し、図10Bは、甘味料プールNo.5(サッカリン、シクラミン酸ナトリウム、アセスルファムK、及びアスパルテーム、それぞれHBS緩衝液中20mM)におけるhT1R2−PDZIPでトランスフェクトされたGα15安定宿主細胞を示し、図10Cは、甘味料プールNo.5におけるT1R3−PDZIPでトランスフェクトされたGα15安定宿主細胞を示し、そして、図10Dは、甘味料プールNo.5におけるhT1R2−PDZIP/hT1R3−PDZIPで共トランスフェクトされたGα15安定宿主細胞を示す。さらに図10E〜10Hは、HBS緩衝液中のショ糖 E:0mM、F:30mM、G:60mM、H:250mMに対するhT1R2/hT1R3共トランスフェクトGα15安定宿主細胞の用量依存性応答を示している。図10I〜10Lは、それぞれの甘味料 I:アスパルテーム(1.5mM)、J:アセスルファムK(1mM)、K:ネオテーム(20mM)、L:シクラミン酸ナトリウム(20mM)に対するhT1R2/hT1R3共トランスフェクトGα15安定宿主細胞の応答を示している。図10のカルシウムイメージによって明らかなとおり、hT1R2及びhT1R3はともに、甘味刺激物質により引き起こされる活性にとって必要である。
T1R1/T1R3又はT1R2/T1R3を安定して共発現する細胞株の生成
hT1R1又はhT1R2の発現コンストラクト(T1R1に対しプラスミドSAV2485、T1R2はSAV2486)とhT1R3(T1R3に対しプラスミドSXV550)とをそれぞれ含む線状化したPEAK10由来(Edge Biosystems)ベクターとpCDNA3.1/ZEO由来(Invitrogen)ベクターとをGα15発現細胞株にトランスフェクトすることにより、ヒトT1R2/T1R3又はヒトT1R1/T1R3を安定に共発現するヒト細胞株を生成させた。具体的に、T1R2/T1R3安定細胞株は、安定してGα15を発現するAurora BioscienceのHEK−293細胞株に、線状化したSAV2486及びSXV550を共トランスフェクトすることにより生成させた。T1R1/T1R3安定細胞株は、安定してGα15を発現する同じHEK−293細胞株に、線状化したSAV2485及びSXV550を共トランスフェクトすることにより生成させた。SAV2485/SXV550及びSAV2486/SXV550のトランスフェクションの後、ピューロマイシン耐性でかつゼオシン耐性のコロニーを選別し、増殖させ、そして、甘味刺激物質又はうま味刺激物質に対する応答についてカルシウムイメージングにより検査した。GlutaMAX、10%透析FBS、及び0.003mg/mlブラストサイジンを補足した低グルコースDMEM中、37℃で、0.0005mg/mlピューロマイシン(CALBIOCHEM)及び0.1mg/mlゼオシン(Invitrogen)において細胞を選別した。耐性コロニーを増殖させ、その甘味刺激物質に対する応答を蛍光顕微鏡法により評価した。VIPR−II装置(Aurora Biosciences)における自動化蛍光イメージングのため、T1R2/T1R3安定細胞をまず96ウェルプレート上に播種した(約100000細胞/ウェル)。24時間後、細胞を、PBS中0.005mMのカルシウム色素fluo−3−AM(Molecular Probes)に1時間室温においてさらした。70μlのPBSで置換した後、味刺激物質を補足した70μlのPBSを添加することにより、室温で刺激を行った。化合物添加後20〜30秒の蛍光(480nm励起、535nm発光)反応を平均し、化合物添加前に測定したバックグラウンドの蛍光に対して補正し、そして、カルシウムイオノホアであるイオノマイシン(CALBIOCHEM)0.001mMへの応答に対して正規化した。
うま味刺激物質に選択的に応答するT1R1/T1R3を誘導的に共発現する細胞株の生成
うま味受容体を安定して発現したT1R1/T1R3 HEK293細胞株は、一過的にトランスフェクトされた細胞に比して、向上した強い活性を示す。しかし、それらは細胞増殖中に活性を急速に失い得るという欠点がある。
種々のL−アミノ酸の存在下で試験されI−17クローンの応答が得られた実験結果を、図14と図15に示す。図14は、1mMのIMPがある場合とない場合において、濃度10mMで種々のアミノ酸をI−17細胞株に接触させた実験結果を示す。
ラクチソール(lactisole)はヒトT1R2/T1R3及びT1R1/T1R3の受容体活性並びに甘味及びうま味を阻害する
ラクチソール(アラルキルカルボン酸)は選択的甘味阻害剤であると考えられた(例えばLindley(1986)米国特許第4567053及びSchiffman et
al.,Chem Senses 24:439−447(1999)参照)。種々の濃度のラクチソールの存在下、T1R2/T1R3で一過的にトランスフェクトされたHEK−Gα15細胞の150mMショ糖に対する応答を測定した。ラクチソールは、24μMのIC50でヒトT1R2/T1R3の活性を阻害している。
甘味受容体上のリガンド相互作用部位のマッピング
T1R2R−HのヒトT1R3との共発現を介して、ヒトの甘味受容体の一部(T1R2のN末端ドメイン)をラットのタンパク質配列で置換した。アスパルテーム及びネオテームに対する応答がなくなる。これは、ヒトT1R2のN末端ドメインがアスパルテーム及びネオテームを認識するのに必要であることを示している。また同様に、ラットT1R2のN末端ドメインを、T1R2H−RをラットT1R3と共発現することにより、ヒトタンパク質配列で置換した。このキメラ受容体は、アスパルテーム及びネオテームに応答する能力を獲得しており、これは、これら2つの甘味料を認識するのに、ヒトT1R2の同じドメインでも十分である(甘味受容体の状況において)ことを示唆している(図22B)。これらのインビトロ機能発現データは、重要な相互作用の決定要素がN末端の細胞外ドメインに位置することを示している。
受容体−Gタンパク質相互作用のマッピング
ヒト及びラットの甘味受容体はまた、それらのGタンパク質共役効率が異なっている。ヒト及びラットの両方の受容体がGα15/ilに効率よく共役できるにも係わらず、ヒトの受容体のみがGα15に効率よく共役することができる(図24A)。この種による違いにより、上述と同じキメラ受容体を用いて受容体Gタンパク質相互作用のマッピングが可能になる。T1R3ではなくT1R2がGα15共役にとって重要であるようだ。というのも、ヒトT1R2のC末端を対応するラットの配列で置換すると、共役がなくなり、そして、ラットT1R2のC末端の半分をヒトの配列で置換すると、受容体がGα15に共役できるようになり、ショ糖及びアセスルファムKに応答できるようになったからである(図24)。T1R3のC末端配列同士を入れ替えても、Gα15共役には影響がなかった(図24B)。この知見は、機能的発現系でのGタンパク質共役においてT1R2が重要な役割を果たすことを明らかにしている。ガストデューシン(gustducin)(Wong,G.T.,K.S.Gannon,and R.F.Margolskee,Nature,1996.381(6585):p.796−800)は、甘味受容体に対する内因性Gタンパク質であるといわれており、そして、T1R2は、味覚細胞でインビボ共役に係わっているサブユニットであり得る。GABABRはヘテロメリックファミリーCのGPCRのその他の例であるが、一方のサブユニット(GABABR1)はリガンド結合に係わっており、他方(GABABR2)はGタンパク質共役に係わっている(Margeta−Mitrovic,M.,Paroc Natl Acad Sci USA,2001.98(25):p.14643−8;Margeta−Mitrovic,M.,Proc Natl Acad Sci USA,2001.98(25):p.14649−54)。リガンド認識とGタンパク質共役の両方にT1R2が必要である点において、甘味受容体はGABABRと異なる。
ラクチソールはヒトT1R1/T1R3と拮抗しヒトのうま味を阻害する
T1R1/T1R3は甘味受容体と同様にヘテロメリック受容体として機能するため、ラクチソールはT1R1/T1R3活性に対して類似の効果を有するはずであるという仮説が立てられた。というのも、T1R3は、甘味受容体とうま味受容体の間で共通するサブユニットだからである。実際、ラクチソールは、ヒトT1R1/T1R3と拮抗した(図25A)。ラクチソールは、T1R1/T1R3の非競合的阻害剤として作用する。というのも、そのIC50値は明らかにグルタミン酸塩濃度に依存しておらず(図25B)、また、ラクチソールは、アゴニストのEC50を顕著に変化させることなく、受容体の最大活性を減少させるからである(図25C)。これらの結果は、ラクチソールがL−グルタミン酸とは異なる部位に結合することを示すとともに、グルタミン酸結合ポケットがT1R1に位置するという仮説と合致する。ラクチソールは甘味受容体の競合的阻害剤であるようだ。というのも、そのIC50は甘味料の濃度に依存しており、また、ラクチソールは、最大活性に顕著な影響を及ぼすことなく甘味料のEC50を増加させるからである。
シクラメートはヒトT1R1/T1R3受容体活性を高める
T1R類の同じヘテロメリックモデル(図26)に基づいて、シクラメートも、T1R3に作用することによりヒトT1R1/T1R3うま味受容体の活性を調節するであろうことが予測された。シクラメート単独ではT1R1/T1R3に作用を及ぼさなかったが、L−グルタミン酸塩が存在すると、それは受容体の活性を高めた(図27E)。この作用はヒトT1R1/T1R3に特異的である。というのも、シクラメートは、カルバコールの存在下、内因性ムスカリンアセチルコリン受容体の活性に影響を及ぼさなかったからである(図27E)。注目すべきことに、シクラメートは、甘味受容体(図23B)とうま味受容体に対して同等のEC50を有する。シクラメートは、IMPがある場合とない場合において、約2倍、L−グルタミン酸塩に対する用量応答曲線を再現可能に左側にシフトさせる(図25F)。IMPは、受容体の感度を高めるより顕著な効果を有し、そして、シクラメートの効果はIMPの存在下で認められる(図25F)。このことは、受容体の増強においてIMPとは異なるメカニズムを示唆している。IMPはT1R1に結合するようである。というのも、それが甘味受容体に作用を及ぼさないからである。他の甘味料(ショ糖、アスパルテーム、サッカリン、及びD−トリプロファンを含む)は、ヒトT1R1/T1R3活性に影響を及ぼさなかった。
甘味物質についてのHTSプロトコル
HEK293細胞株誘導体(Chandrashekar,J.,Mueller,K.L.,Hoon,M.A.,Adler,E.,Feng,L.,Guo,W.,Zuker,C.S.Ryba,N.J.,Cell,2000,100,703−711)であってGα15及びhT1R2/hT1R3(Li,X.,Staszewski,L.,Xu,H.,Durick,K.,Zoller,M.,Adler,E.Proc Natl Acad Sci USA 2002,99,4692−4696,国際特許番号WO03/001876A2(この引用によりそれらの内容はそっくり本明細書に記載されたものとする)を安定して発現するものを、甘味増強特性を有する化合物を同定するため用いた。
ヒトの被験者を用いた甘味物質に対する香味増強測定
味覚官能検査の基本的なスクリーニング:官能試験員となる可能性のある者を、5つの基本的な味に相当する溶液を格付け評価する能力について試験した。官能試験員は、以下の5つの化合物(ショ糖(甘味)、塩化ナトリウム(塩味)、クエン酸(酸味)、カフェイン(苦味)、及びグルタミン酸一ナトリウム(うま味))のそれぞれについて5つの異なる濃度の強さを格付け評価した。官能試験員は、一セッションあたり合計25のサンプル(5種の溶液それぞれについて5つのサンプル)を試験した。第一のセッションにおいて、官能試験員は、課題となっている味の強さについて5つの濃度を格付けした。これを、他のサンプルを用いてさらに四回繰り返した。第二のセッションにおいて、官能試験員は、ラベルド・マグニチュード・スケール(Labeled Magnitude Scale)(LMS)と呼ばれるラインスケールを用いて、各サンプルの5つの濃度の強さを格付けした。LMSは、官能試験員がサンプルの評価を行いやすくするため、強度について固定した尺度を用いる(例えば、かろうじて検知可能、弱い、普通、強い、非常に強い、想定される限り最も強い)。サンプルは、10mlの容量で室温において味見され、3桁の盲検コードでラベルされた。サンプルは、各サンプル溶液(例えばショ糖、クエン酸等)内でランダムにバランスのとれた順番で提示された。
うま味物質についてのHTSプロトコル
HEK−Gα15細胞を、GeneSwitch系(Invitrogen)を用いてT1R1/T1R3を誘導的に発現するよう設計した。ヒトのT1R1及びT1R3に対してpGene由来ゼオシン耐性発現ベクター(T1R1に対しプラスミドSXV603、T1R3に対しSXV611)と、GeneSwitchタンパク質を運ぶピューロマイシン耐性pSwitch由来ベクター(プラスミドSXV628)とを線状化し、HEK−Gα15細胞株に共トランスフェクトした。ゼオシン耐性でかつピューロマイシン耐性のコロニーを選別し、増殖させ、種々の量のミフェプリストンで誘導し、うま味刺激物質に対する応答についてカルシウムイメージングにより試験した。GlutaMAX、(10%透析FBS、及び3μg/mlブラストサイジンを補足したダルベッコ改変イーグル培地中、37℃で、0.5μg/mlピューロマイシン(CALBIOCHEM)及び100μg/mlゼオシン(Invitrogen)において細胞を選別した。耐性コロニーを増殖させ、10−10Mミフェプリストンで誘導した後、そのうま味刺激物質に対する応答を、Li et al.,PNAS(2002)99(7):4692−4696の方法に従う蛍光顕微鏡法により測定した。FLIPR装置(Molecular Device)での自動化蛍光イメージングのため、1つのクローン(クローンI−17と命名)からの細胞を、10−10Mミフェプリストンの存在下、96ウェル又は384ウェルのプレートに播種(約80000細胞/ウェル)し、48時間インキュベートした。次いで、細胞を、PBS中3μMのカルシウム色素fluo−4−AM(Molecular Probes)に、室温で1.5時間さらした。50μlのPBSで置換した後、種々の刺激物質を補足した50μlのPBSを添加することにより、室温で刺激を行った。4つの個々の測定からの最大蛍光を、平均し、化合物添加前に測定したバックグラウンドの蛍光に対して補正し、そして、0.002mMイオノマイシン(CALBIOCHEM)への応答に対して正規化した。
うま味物質についての味覚試験のプロトコル
官能試験者の基礎訓練:味検査員は、訓練において、文献に記載される三点比較法を用いることにより、以下の標準味化合物水溶液の味を評価した(各5mL、含んで吐き出す)。甘味についてショ糖(50mM)、酸味についてクエン酸(5mM)又は乳酸(20mM)、塩味についてNaCl(12mM)、苦味についてキニーネ(10μM)又はカフェイン(1mM)、及びうま味すなわち「セイボリー」味についてグルタミン酸一ナトリウム(8mM)。
化合物2725761及び3756807についての定量的味覚試験
上述した手順に従い、化合物2725761及び3756807について定量的味覚試験を行った。それらによるうま味強度の添加物効果に加えて、それらがともにMSGに対してある増強を示すことがわかった。
化合物2725761及び3756807の合成
実施例22に示す化合物2725761及び3756807を、それらの対応する酸及びアミンから調製する。生成物を、通常の方法、例えば塩基及び酸水溶液による洗浄、あるいは分取HPLCによって精製する。それらの化合物の構造を、通常の分析法、例えばNMR及びLCMSに基づき確認した。この方法はまた、表1〜5にある化合物の任意のものを合成するのに用いることができる。
細胞系アッセイ
10%FBS及びMEM非必須アミノ酸(Gibco BRL)を補足されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)において37℃で細胞を増殖維持した。Gα15細胞用培地はさらに3μg/ml−1のブラストサイジン(Gibco BRL)を含んだ。カルシウムイメージング実験のため、細胞を、まず48ウェル組織培養プレート上に播種(約30000細胞/ウェル)し、Mirus TransIt−293(PanVera)を用いてトランスフェクトした。トランスフェクション効率(RFP発現ベクターを用いる共トランスフェクションにより見積もった)は、典型的に約60%であった。グルタミン酸による脱感作及びグルコースによる脱感作を最小限にするため、補足DMEMを、トランスフェクション後約24時間で、GlutaMAX及び10%透析FBSが補足された低グルコースDMEM(Gibco BRL)に置き換えた。さらに24時間後、ダルベッコPBS緩衝液(DPBS、Gibco BRL)中3μMのカルシウム色素fluo−4−AM(Molecular Probes)に細胞を室温で1.5時間さらした。100μlのDPBSで置換した後、味刺激物質を補足された100μlのDPBSを添加することにより、室温において刺激を行った。倒立型10X/0.5LWD plano fluor対物レンズ(Zeiss)及び冷却CCDカメラ(Princeton Instruments)を装備するAxiovert S100顕微鏡において、カルシウム動員をモニターした。蛍光イメージを、480nmの励起及び535nmの発光において得、Imaging Workbench 4.0ソフトウェア(Axon Instruments)を用いて解析した。刺激物質添加後30秒で応答細胞の数を数えることにより、T1R受容体の活性を定量した。
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