HU219407B - Eljárás pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Eljárás pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219407B HU219407B HU9202179A HU9202179A HU219407B HU 219407 B HU219407 B HU 219407B HU 9202179 A HU9202179 A HU 9202179A HU 9202179 A HU9202179 A HU 9202179A HU 219407 B HU219407 B HU 219407B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- isopropyl
- fluorophenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 6
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GWYKHRDRVZCVAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluorophenyl)-2-methylsulfanyl-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(SC)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 GWYKHRDRVZCVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CO MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- RCKBGWJNCCQBON-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluorophenyl)-2-methylsulfonyl-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 RCKBGWJNCCQBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIUYKSKPXAULM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2-(methylamino)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CNC1=NC(C(C)C)=C(C=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ZFIUYKSKPXAULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N dibutylalumane Chemical compound C(CCC)[AlH]CCCC KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktázgátló hatású, új (I) általános képletűpirimidinszármazékok előállítására, mely képletben R1 jelentése 1–4szénatomos alkilcsoport, X jelentése formil-, acetil-, propionil-,butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, 1–4 szénatomos alkil-szulfonil-amino- , 1–4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy di(1–4szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoporttal helyettesített imino-csoport, R2 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, R3 jelentéseizopropilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy nemtoxikus,gyógyászatilag elfogadható sót képező kation, amely abban áll, hogyegy (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése 1–6 szénatomosalkilcsoport, R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, elszappanosítanak, éskívánt esetben – azon vegyületek előállítására, ahol R4 jelentésehidrogénatom, egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R4jelentése gyógyászatilag elfogadható sót képező kation,semlegesítenek; – és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általánosképletű vegyületet más, olyan (I) általános képletű vegyülettéalakítanak, melynek képletében R4 jelentése gyógyászatilag elfogadhatósót képező kation. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás 3-hidroxi-3-metil-glutarilkoenzim A (HMG-CoA) reduktázgátló hatású, új (I) általános képletű pirimidinszármazékok előállítására.
Az ateroszklerózis kezelésére alkalmas hatóanyagok első generációjának képviselői a mevinolin (4,231,938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a szimvasztatin (4,444,784 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), amelyek gombákból származó metabolitok vagy azok kémiai származékai. Újabban kifejlesztettek szintetikus, másodikgenerációs HMG-CoA reduktázgátlókat is, ilyen a fluvasztatin [F. G. Kathawala és munkatársai: 8th Int. Symp. on Atherosclerosis, Abstract Papers, p. 445, Romé (1988)] és a BMY 22089 (2,202,846 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás).
A jelen találmány szerint előállított vegyületek gátolják a koleszterin szintézisében fontos szerepet játszó HMG-CoA reduktázt, és így visszaszorítják a koleszterin bioszintézisét. Ezáltal hiperkoleszterinémia, hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére használhatók.
A 0 367 895 számú európai és a 38 23 045 számú NSZK-beli közrebocsátási iratokban, valamint a 4,929,620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek helyettesített pirimidinszármazékokat, melyek HMG-CoA reduktázinhibitor-hatással rendelkeznek. Azonban ezek a vegyületek szerkezetükben eltérnek a jelen találmány szerint előállított vegyületektől.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoporttal helyettesített iminocsoport,
R2 jelentése 4-fluor-fenil-csoport,
R3 jelentése izopropilcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation.
A találmány tárgyát képezi ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is.
A „nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható só képzésére képes kation” kifejezés az itt használt értelemben alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumiont jelent. Alkálifémekre példaként megemlítjük a lítiumot, nátriumot, káliumot és céziumot, alkáliföldfémekre a berilliumot, magnéziumot és kalciumot. Ezek közül előnyös a nátrium- és kalciumion.
Az iminocsoport helyettesítői közül előnyösek az acetilcsoport, az 1-2 szénatomos alkil-szulfonilamino-csoport, az 1-2 szénatomos alkil-szulfonilvagy di(l-2 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport.
Az „1-4 szénatomos alkil” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, ilyen többek között a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport.
Az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoportok közül előnyös a metánszulfonil-amino-csoport.
Az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül előnyös a metánszulfonilcsoport, a di(l—4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoportok közül előnyös az N,Ndimetil-szulfamoil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket, mely képletben R1, R2, R3, R4 és X jelentése a fentiekben megadott, a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
- egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R1, R2, R3 és X jelentése a fentiekben megadott, elszappanosítunk, és
- azon vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése hidrogénatom, egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése gyógyászatilag elfogadható sót képező kation, semlegesítünk,
- és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet más, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R4 jelentése gyógyászatilag elfogadható sót képező kation.
A (II) általános képletű vegyületeket lúgos közegben célszerű elszappanosítanunk. Ha a (II) általános képletű vegyületek elszappanosítását valamely fém-hidroxid oldatával végezzük, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben R4 jelentése fémkation. Az elszappanosítási poláros oldószerben, például vízben, acetonitrilben, dioxánban, acetonban vagy ezek elegyében, előnyösen bázis jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten, a szokásos módon végezzük.
Fém-hidroxidként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot és ezek analógjait használhatjuk.
Azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R4 jelentése hidrogénatom, az elszappanosítás után a reakcióelegyet savval semlegesítjük, és valamely szerves oldószerrel extraháljuk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható savak többek között a szervetlen savak, mint például a hidrogén-klorid, kénsav és hasonlók.
Kívánt esetben egy találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, melyben R4 jelentése hidrogénatom vagy egy gyógyászatilag elfogadható sót képező kation, egy másik (I) általános képletű vegyületté átalakíthatunk, melyben R4 jelentése gyógyászatilag elfogadható sót képező kation.
Ezzel az átalakítással például nátriumsóból kalciumsót állíthatunk elő. A nátriumsó átalakítását előnyösen úgy végezzük, hogy az elszappanosítás során kapott nátriumsót vizes közegben vízoldható kalciumsóval reagáltatjuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formában képződhetnek, mivel az (I) általános képletben a C* aszimmetriás szénatomot jelöl.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező (II) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében egy többlépéses eljárással állíthatjuk elő, mely az alábbi lépéseket foglalja magában.
(1) Az (a) általános képletű vegyület észtercsoportját, mely képletben R1, R2, R3 és X jelentése a fenti,
HU 219 407 Β „alkil” jelentése pedig egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy megfelelő közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterben vagy toluolban redukálószerrel, mint például lítium-alumínium-hidriddel vagy dibutil-alumínium-hidriddel hidroxilcsoporttá redukáljuk. A reakciót -70 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten 10 perc és 10 óra, előnyösen 10 perc és 3 óra közötti ideig végezzük. Az így kapott alkoholt megfelelő oldószerben, így például metilén-dikloridban oxidálószerrel, mint például tetrapropil-ammónium-perrutenát/4-metil-morfolin-N-oxiddal vagy piridinium-klór-kromáttal (b) általános képletű aldehiddé oxidáljuk, mely képletben R1, R2, R3 és X jelentése a fenti. A reakciót 0 °C és 60 °C közötti, előnyösen környezeti hőmérsékleten, 10 perc és 10 óra, előnyösen 10 perc és 3 óra közötti ideig végezzük.
(2) Az így kapott (b) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott, (3R)- vagy (3S)-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5-oxo6-(trifenil-foszforanilidén)-hexánsav-származékkal egy megfelelő oldószerben, például acetonitriiben, dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban reagáltatjuk, és így egy (c) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, C* aszimmetriás szénatomot jelöl, R jelentése pedig 1-6 szénatomos alkilcsoport. A reakciót 1 -30 órán át, előnyösen 10-15 órán át, melegítés közben végezzük.
(3) A fentiek szerint előállított (c) általános képletű vegyületből, ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott, megfelelő oldószerben, hidrogén-halogenid jelenlétében a terc-butil-dimetil-szilil-csoportot eltávolítjuk, így a (d) általános képletű vegyülethez jutunk, mely képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése a fentiekben megadott. Bármilyen halogénatomot tartalmazó hidrogén-halogenidet használhatunk, ezek közül a hidrogén-fluorid az előnyös. Oldószerként a (2) lépésnél megadott oldószereket alkalmazhatjuk, melyek közül különösen előnyös az acetonitril. A reakciót 0 °C és 60 °C közötti, előnyösen környezeti hőmérsékleten, 0,5 és 10 óra közötti ideig, előnyösen 1-2 órán át végezzük.
(4) A (d) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott, dietil-metoxi-boránnal és nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk valamely alkohol és szerves oldószer elegyében, majd szilikagélen kromatografáljuk, amikor is egy (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, C* aszimmetriás szénatomot jelöl, R jelentése pedig 1-6 szénatomos alkilcsoport. A reakciót -100 °C és 20 °C közötti, előnyösen -85 és -70 °C közötti hőmérsékleten, hűtés közben, 10 perc és 5 óra közötti ideig, előnyösen 30 perc és 2 óra közötti ideig végezzük. Az oldószerelegy alkoholkomponense többek között metanol, etanol, propanol és butanol lehet; és a szerves oldószer azonos a (3) lépésben használttal.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, amely abban áll, hogy egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, mely képletben a helyettesítők jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket ismert, megfelelő gyógyszerészeti segédanyagok, így például kötőanyagok, kenőanyagok, vizes vagy olajos oldódáskönnyítő szerek, emulgeálószerek, szuszpendálószerek és hasonlók felhasználásával a gyógyszer-technológiában szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. így például az orálisan beadható készítmények tabletták, porok, kapszulák és granulátumok, vizes vagy olajos szuszpenziók formájában, vagy folyadék, így például szirup vagy elixír alakjában, míg a parenterálisan beadható készítmények vizes vagy olajos szuszpenziók formájában adagolhatok.
A dózisok az adagolás módjától, a beteg korától, testtömegétől, állapotától és a betegségtől függően változnak, de általában orális adagolás esetén 0,5 és 200 mg/nap, előnyösen 1 és 100 mg/nap között, és parenterális adagolás esetén 0,1 és 100 mg/nap, előnyösen 0,5 és 50 mg/nap között vannak.
A jelen találmányt az alábbi - nem korlátozó jellegű - példákkal és referenciapéldákkal közelebbről ismertetjük.
1. referenciapélda
Etil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metil-tio)-pirimidin-5-karboxilát (III-1) és etil-4-(4-fluor-fenil)-6izopropil-2-(metil-szulfonil)-pirimidin-5-karboxilát (III-2)
81,81 g 4-fluor-benzaldehidet a 61-40272 számon közzétett, nem vizsgált japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint etil-izopropionil-acetáttal (iPr-CO-CH2-CO2Et) reagáltatunk, és így 151,0 g (86,7%) (1) képletű vegyületet kapunk (lásd az 1. reakcióvázlatot). Ebből 44,68 g-ot 65 ml hexametil-foszforamidban 28,24 g S-metil-izokarbamid-hidrogénszulfáttal keverünk 100 °C-on 22 órán át. A reakcióelegyet ezután éterrel extraháljuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves réteget megszárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 26, 61 g (46, 8%) (2) képletű vegyületet különítünk el.
A kapott (2) képletű vegyületet 400 ml benzolban oldjuk, az oldathoz 21,4 g (0,095 mmol) 2,3-diklór-5,6diciano-l,4-benzokinont adunk, és az elegyet 30 percig keveijük, majd szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Ily módon 24,31 g (91,9%) cím szerinti (III-1) képletű vegyülethez jutunk.
Az NMR-spektrum (CDCl3)adatai: δ:
1,10 (t, J=7 Hz, 3H); 1,31 (d, J=7 Hz, 6H); 2,61 (s, 3H); 3,18 (hept, J=7 Hz, 1H); 4,18 (q, J=7 Hz, 2H); 7,12 (m, 2H); 7,65 (m, 2H).
13,28 g (0,04 mmol) (III— 1) képletű vegyület kloroformos oldatához 17,98 g meta-klór-perbenzoesavat
HU 219 407 Β adunk, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezt követően nátrium-szulfát-oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk, végül 13,93 g (95,7%) cím szerinti (III—2) képletű vegyületet kapunk.
Az NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
1,16 (t, J=7 Hz, 3H); 1,37 (d, J=7 Hz, 6H); 3,26 (hept, J=7 Hz, 1H); 3,42 (s, 3H); 4,28 (q, 2H); 7,18 (m, 2H); 7,76 (m, 2H).
2. referenciapélda
A (III—1) vegyület előállítása más eljárással
200 mg (0,594 mmol) (2) képletű vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,5 g (6,10 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonátot és 166 mg (1,1 ekvivalens) jódot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keveijük. A reakció befejeződése után az elegyhez telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, így 166 mg (83,6%) (III-1) képletű vegyületet kapunk gyantaszerű anyag formájában.
Az NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
1,10 (t, 3H, J=7 Hz); 1,31 (d, 6H, J=7 Hz); 2,61 (s, 3H); 3,17 (heptett, 1H, J=7 Hz); 4,18 (q, 2H, J=7 Hz); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,61-7,69 (m, 2H).
3. referenciapélda
A (ΙΙΙ-2) vegyület előállítása más eljárással
1,0 g (2, 97 mmol) (2) képletű vegyület 10 ml acetonnal készült oldatához 1,5 g (9,48 mmol) káliumpermanganátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 1,0 ml ecetsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. Vízzel való hígítás után a reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 1,07 g (2,94 mmol, 99,1%) (III—2) képletű vegyületet kapunk kristályos anyagként.
4. referenciapélda
Etil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[N-metil-N-(metil-szulfonil)-amino]-pirimidin-5-karboxilát (III-3) és etil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[N-metil-N-(dimetil-szulfamoil)-amino]-pirimidin-5-karboxilát (III—4)
52,7 g (144 mmol) (III—2) képletű vegyület 500 ml abszolút etanollal készült oldatához 71,9 ml 5 N etanolos metil-amint adunk részletekben, jeges hűtés közben. A reakcióelegyet ezután környezeti hőmérsékletre melegítjük, 1 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, dietil-éterrel extraháljuk, majd szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 46,9 g (100%) (3) képletű vegyületet kapunk (lásd a 2. reakcióvázlatot), amely 85-86 °C-on olvad.
370 mg (1,213 mmol) (3) képletű vegyület 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 60 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk jeges hűtés közben, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután 208 mg metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, szobahőmérsékletre melegítjük az elegyet, és további 2 órán át keverjük. A szerves réteget vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot dietil-éter és pentán elegyével mossuk, így 322 mg (57,6%) (III-3) képletű vegyületet kapunk.
Az NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
1,10 (t, J=7 Hz, 3H); 1,32 (d, J=7 Hz, 6H); 3,24 (hept. J=7 Hz, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 4,19 (q, J=7 Hz, 2H); 7,14 (m, 2H); 7,68 (m, 2H).
4,13 g (13,0 mmol) (3) képletű vegyület 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 0,57 g 60%-os nátrium-hidridet adunk, az elegyet környezeti hőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keverjük. Ezután ismét lehűtjük, 2,43 g (16,9 mmol) dimetilszulfamoil-kloridot csepegtetünk hozzá, majd 2,5 órán át keverjük. Az elegyet jeges vízzel hígítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson a dietil-étert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyével mossuk, így 4,10 g (74,2%) (ΙΙΙ-4) képletű vegyületet kapunk, amely 114-116 °C-on olvad.
5. referenciapélda
Etil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[N>-metil-N2(metil-szulfonil)-hidrazino]-pirimidin-5-karboxilát (III-6)
2,50 g (6,77 mmol) (III—2) képletű vegyület 50 ml abszolút etanollal készült oldatához 0,80 g (16,93 mmol) N-metil-hidrazint adunk jeges hűtés közben. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére melegítjük, és 2 órán át keveijük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. 2,37 g, előzőek szerint kapott vegyülethez először tetrahidrofuránból és vízmentes piridinből álló elegyet, majd jeges hűtés közben 1,03 g (7,84 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére melegítjük és 1,5 órán át keveijük. Ezt követően 3 ml vízmentes piridint és 1,53 g (11,65 mmol) metánszulfonilkloridot adunk az elegyhez, és további 2 órán át keverjük. Ezután jeges vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, és az olajos maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. így 2,75 g (94%) (ΙΙΙ-6) képletű vegyületet különítünk el (lásd a 3. reakcióvázlatot).
Az NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
1,08 (t, J=7 Hz, 3H); 1,29 (d, J=7 Hz, 6H); 2,96 (s, 3H); 3,24 (hept., J=7 Hz, 1H); 3,59 (s, 3H); 4,16 (q, J=7 Hz, 2H); 7,14 (m, 2H); 7,63 (m, 2H).
6. referenciapélda
Metil-(3R)-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5-oxo6-(trifenil-foszforanilidén)-hexanoát (1) 65 g (164 mmol) (3R)-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-glutársav-l-(R)-(-)-mandulasav-észtert* 60 ml metanolban oldunk. Ehhez az oldathoz nitrogénatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten, 45 perc alatt 310 ml
HU 219 407 Β
1,6 mólos (28%-os) metanolos nátrium-metoxid-oldatot csepegtetünk úgy, hogy a belső hőmérséklet 7 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd jeges hűtés és keverés közben 150 ml tömény sósav, 300 ml viz és 500 ml metilén-diklorid elegyébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves rétegeket híg sósavval, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. így a félésztert kapjuk.
Az 'H-NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
0,08 (s, 3H); 0,09 (s, 3H); 0,86 (s, 9H); 2,52-2,73 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 4, 55 (kvint., 1H, J=6 Hz).
Az IR-spektrum (CHC13) adatai: 2880,1734, 1712, 1438,1305,1096, 836 cm-'.
[a]D=-5,0±0,4° (c=l,04; 23,5 °C; CHC13).
Rf: 0,32 (CHCl3:MeOH=9:1).
* EzavegyületaKOKAI 2-250852 számú leírás 10. oldalán ismertetett eljárással állítható elő.
(2) Az előzőek szerint kapott félésztert 10 ml dietiléterben oldjuk, és trietil-amint, majd etil-klór-karboxilátot csepegtetünk hozzá nitrogénatmoszférában, -78 °C-on. A kapott fehér szuszpenziót 0 °C-on keverjük 1 órán át, majd -78 °C-ra hűtjük. A kivált csapadékot nitrogénatmoszférában kiszűrjük, és a szüredéket 15 ml dietil-éterrel mossuk. 1,29 g (3,6 mmol) metiltrifenil-foszfónium-bromid 5 ml tetrahidrofiiránnal készült szuszpenziójához 2,25 ml (3,6 mmol) 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk nitrogénatmoszférában, -78 °C-on. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük, majd -78 °C-ra hűtjük, és az aktív észter dietil-éteres oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 ml tetrahidrofiiránnal mossuk, és 0 °C-on 1 órán át keveijük, majd 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és etil-acetát elegyét használjuk. Dietil-éter és hexán elegyéből való kristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Az Ή-NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H): 0,83 (s, 9H); 2,4-2,9 (m, 4H); 3,64 (s, 3H); 3,74 (d, 1H); 4,5-4,7 (m, 1H); 7,4-7,8 (m, 15H).
Az IR-spektrum (CHC13) adatai: 2880,1730, 1528, 1437,1250,1106, 835 cm-'.
[a]D=-6,2° (c=l,27; 22,0 °C; CHC13).
Olvadáspont: 77,5-78,5 °C.
Rf=0,48 (CHC13: MeOH=9:1).
1. példa
Nátrium-(+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[Nmetil-N-(metil-szulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-heptenoát (la-1) (1) 322 mg, a 2. referenciapéldában előállított (III-3) vegyület 7 ml vízmentes toluollal készült oldatához 1,4 ml 1,5 mólos, toluolos dibutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk -74 °C-on. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, majd ecetsavat adunk hozzá, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson a dietil-étert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid és dietil-éter 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 277 mg (96,1%) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropiI-2-[N-metil-N-(metil-szulfonil)-amino]-pirimidm-5-il]-metanolt különítünk el [(4) képletű vegyület].
(2) 277 mg előző lépésben kapott vegyület, 190 mg 4-metil-morfolin-N-oxid, 6 mg tetrapropil-ammóniumperrutenát és 1,0 g 4χ 10~·θ m (4 Á) pórusméretű porított molekulaszita 10 ml metilén-dikloriddal készült szuszpenzióját 2 órán át keverjük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrlet kétharmadát desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-dikloridot használunk, így 196 mg (71,2%) 4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[Nmetil-N-(metil-szulfonil)-amino]-5-pirimidin-karbaldehidet különítünk el kristályok formájában [(5) képletű vegyület].
(3) 190 mg előző lépésben előállított aldehid és 450 mg, a 6. referenciapéldában kapott metil-(3R)-3(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5-oxo-6-(trifenil-foszforanilidén)-hexanoát 5 ml acetonitrillel készült oldatát 14 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-dikloridot használunk, így 233 mg (71,3%) metil-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[N-metil-N-(metilszulfonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R)-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5-oxo-(E)-6-heptenoátot [(6) képletű vegyület] kapunk szirup formájában.
(4) 16 g előző lépésben előállított (6) képletű vegyület 100 ml acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 48%-os hidrogén-fluorid 400 ml acetonitrillel készült (1:19) oldatát csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson a dietil-étert lepároljuk, így 13 g (100%) metil-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[N-metil-N-(metil-szulfonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R)-3-hidroxi-5oxo-(E)-6-heptenoátot [(7) képletű vegyület] kapunk szirup formájában.
(5) 13 g, (4) lépésben előállított vegyület 350 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 90 ml metanollal készült oldatához 29,7 ml 1 mólos tetrahidrofurános dietil-metoxi-borán-oldatot adunk -78 °C-on, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután
1,3 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és a keverést további 3 órán át folytatjuk. A 3 óra letelte után 16 ml ecetsavval elegyítjük, majd a pH-t telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, és az elegyet dietiléterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és a dietil-étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz metanolt adunk, és az
HU 219 407 Β elegyet három alkalommal csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 11,4 g (82,5%) metil-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[N-metil-N-(metil-szulfonil)-amino]-pirimidin-5-il-(3R,5S)dihidroxi-(E)-6-heptenoátot [(lb—1) képletű vegyület] különítünk el szirup formájában.
Az NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
1.27 (d, J=7 Hz, 6H); 1,53 (m, 2H); 2,47 (d, J=6 Hz, 2H); 3,36 (hept, J=2 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,45 (dd, J=5 Hz, 16 Hz, 1H); 6,64 (dd, J=2 Hz, 16 Hz, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,64 (m, 2H).
(6) 11,4 g (Ib-1) képletű vegyület 160 ml etanollal készült oldatához jeges hűtés közben 223 ml 0,1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keveijük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így 11,0 g (95,0%) cím szerinti (la— 1) képletű vegyületet kapunk, porszerű kristályos anyagként.
[a]D=+18,9+0,6° (c=1,012; 25,0 °C; víz).
Az NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
1,24 (d, J=7 Hz, 6H); 1,48 (m, 1H); 1,65 (m, 1H);
2.27 (dd, J=2 Hz, 6 Hz, 2H); 3,41 (hept., J=7 Hz, 1H);
3.48 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,73 (m, 1H); 4,32 (m, 1H);
5.49 (dd, J=7 Hz, 1 Hz, 1H); 6,62 (d, J=16 Hz, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,56 (m, 2H).
2. példa
Nátrium-(+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[Nacetil-N-metil-amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-heptenoát (Ia-2) (1) 838 mg, a 4. referenciapéldában előállított etil4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metil-amino)-pirimidin-5-karboxilátot az 1. példa (1) és (2) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 157 mg 4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metil-amino)-pirimidin-5-karbaldehidet kapunk.
(2) A fenti módon kapott 157 mg karbaldehidet 4 ml vízmentes dimetil-formamidban, jeges hűtés közben 25 mg 60%-os nátrium-hidriddel reagáltatunk 30 percig, majd 0,05 ml acetil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután jeget adunk a reakcióelegyhez, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert desztillációval eltávolítjuk, így 167 mg (93,4%) 4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-(N-acetil-N-metil-amino)-pirimidin-5-karbaldehidet kapunk. Ezt a karbaldehidet az 1. példa (3)-(5) lépéseiben leírt módon reagáltatva metil7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N-acetil-N-metilamino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-heptenoáthoz [(Ib-2) képletű vegyület] jutunk.
Az NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
1.27 (d, J=7 Hz, 6H); 1,54 (m, 2H); 2,48 (d, J=6 Hz, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,39 (hept, J=7 Hz, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,58 (széles s, H); 3,74 (s, 3H); 4,21 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 5,50 (dd, J=5 Hz, 16 Hz, 1H); 6,66 (dd, J=2 Hz, 16 Hz); 7,11 (m, 2H); 7,61 (m, 2H).
(3) A fenti módon előállított (lb—2) képletű vegyületet az 1. példa (6) lépése szerint reagáltatva a cím szerinti (la—2) képletű vegyületet kapjuk.
Az NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
1.27 (d, J=7 Hz, 6H); 1,57 (m, 2H); 2,17 (s, 3H);
2.27 (d, J=6 Hz, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,50 (hept, J=7 Hz, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,35 (q, J=6 Hz, 1H); 5,59 (dd, J=5 Hz, 16 Hz, 1H); 6,54 (d, J=16 Hz, 1H); 7,24 (m, 2H); 7,59 (m, 2H).
3-4. példa
Az 1-5. referenciapélda szerint előállított (III—4) és (III-6) képletű vegyületekből kiindulva, és az 1. vagy 2. példában leírt eljárást követve az alábbi vegyületeket állítjuk elő (lásd a 4. reakcióvázlatot).
3. példa
Metil-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[N-metilN-(dimetil-amino-szulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-heptenoát (lb—6)
Kiindulási anyag: (III-4)
Az NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ:
1,26 (d, 6H, J=6, 6 Hz); 1,38-1,62 (m, 2H); 2,47 (d, 2H, J=5, 8 Hz); 2,84 (s, 6H); 3,35 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 5,42 (dd, 1H, J=5,4 Hz, 16 Hz); 6,60 (dd, 1H, J= 1,2 Hz, 16 Hz); 7,03-7,64 (m, 4H).
Nátrium-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[N-metilN-(dimetil-amino-szulfonil)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-heptenoát (la—6)
Hozam: 91,2%.
Az NMR-spektrum (CDC13, CD3OD) adatai: δ:
1,26 (d, 6H, J=6,6 Hz); 1,36-1,69 (m, 2H); 2,15-2,50 (m, 2H); 2,85 (s, 6H); 3,41 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 5,48 (dd, 1H, J=5,6 Hz, 16 Hz); 6,54 (dd, 1H, J=1 Hz, 16 Hz); 7,05-7,66 (m, 4H).
4. példa
Metil-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[N1-metilN2-(metil-szulfonil)-hidrazino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)dihidroxi-(E)-6-heptenoát (lb—7)
Kiindulási anyag: (III-6)
Hozam: 87,8%.
Az NMR-spktrum (CDC13) adatai: δ:
1,24 (d, J=7 Hz, 6H); 1,51 (m, 2H); 2,47 (d, J=6 Hz, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,35 (hept, J=7 Hz, 1H); 3,46 (d, J=2 Hz, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,66 (d, J=2 Hz, 1H); 3,74 (s, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 5,41 (dd, J=5 Hz, 16 Hz, 1H); 6,58 (dd, J=2 Hz, 16 Hz, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,70 (s, 1H).
Nátrium-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[N1-metilN2-(metil-szulfonil)-hidrazino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)dihidroxi-(E)-6-heptenoát (la-7)
Hozam: 74,7%.
Az NMR-spktrum (D2O) adatai: δ:
1,23 (d, J=7 Hz, 6H); 1,51 (m, 2H); 2,26 (d, J=6 Hz, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,37 (hept, J=7 Hz; 1H); 3,44 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 4,29 (q, J=6 Hz, 1H); 5,39 (dd, J=5 Hz, 16 Hz, 1H); 6,58 (d, J= 16 Hz, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,52 (m, 2H).
HU 219 407 Β
5. példa
Az (Ia-1) vegyület kalciumsója
1,50 g (3,00 mmol) (la— 1) képletű vegyületet (nátriumsó) 15 ml vízben oldunk környezeti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Ezután 3,00 ml (3,00 mmol) mólos kalcium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá 3 perc alatt. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 1,32 g kalciumsót kapunk por alakjában. Ez a vegyület 155 °C-on kezd olvadni, de határozott olvadáspont nem állapítható meg.
[a]D=+6,3±0,2° (c=1,011; 25,0 °C, metanol).
Biológiai hatás
A HMG-CoA reduktázt gátló hatás (1) Mikroszómák előállítása patkánymájból
A patkánymáj-mikroszómák előállítására olyan Sprague-Dawley-patkányokat használtunk, amelyek héten át szabadon fogyaszthattak 2% koleszterinamint tartalmazó tápot és vizet. Az így kapott mikroszómákat aztán Kuroda és munkatársai módszere szerint [Biochem. Biophys. Acta, 486, 70 (1977)] tisztítottuk. A 105 000 χ g-nél végzett centrifügálással kapott mikroszómafrakciót olyan pufferoldattal mostuk, amely 7,4 pH-jú 100 mM kálium-foszfát-pufferben 15 mM nikotinamidot és 2 mM magnézium-kloridot tartalmazott. Ezután a frakciót az alkalmazott májjal azonos tömegű, nikotinamidot és magnézium-szulfátot tartalmazó pufferben homogenizáltuk. Ezt a homogenizátumot lehűtöttük, és -80 °C-on tároltuk.
(2) A HMG-CoA reduktázt gátló hatás mérése
100 mikroliter térfogatú, patkánymájból készült mikroszómamintát, amelyet előzőleg -80 °C-on tároltunk, 0 °C-on kiolvasztottunk, és 0,7 ml hideg, 100 mM
7,4 pH-jú pufferrel hígítottunk. Ehhez 0,8 ml 50 mM EDTA-t (amelyet a fenti kálium-foszfát-oldattal pufferoltunk) és 0,4 ml 100 mM ditiotreitoldatot (amelyet szintén a fenti kálium-foszfát-oldattal pufferoltunk) adtunk, és az elegyet 0 °C-on tartottuk. Az 1,675 ml mikroszómaoldatot 670 mikroliter 25 mM NADPHoldattal (amelyet a fenti kálium-foszfát-oldattal pufferoltunk) elegyítettük, és az oldatot 0,5 mM [3-,4C]HMG-CoA (3 mCi/mmol) oldathoz adtuk.
Ezt követően a fenti elegy 45 mikroliteréhez a vizsgálandó vegyület nátriumsójának kálium-foszfáttal készült oldatából 5 mikrolitert adtunk. A kapott elegyet 37 °C-on 30 percig inkubáltuk, majd lehűtöttük. A reakciót 10 mikroliter 2 N hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, az elegyet 37 °C-on 15 percig inkubáltuk, és aztán az elegy 30 mikroliterét szilikagélből készült, 0,5 mm vastagságú vékonyrétegen (Merck AG, Art 5744) kromatografáltuk. A kifejlesztéshez toluol és aceton 1:1 térfogatarányú elegyét használtuk, és a 0,45 és 0,60 Rrérték közötti adszorbenssávot lekapartuk. A terméket 10 ml szcintillátort tartalmazó fiolába tettük, és a fajlagos radioaktivitását szcintillációs számlálóval mértük. A találmány szerinti vegyületek hatásadatait az 1. táblázatban adjuk meg. Ezek a mevinolinnátriumsóra vonatkoztatott összehasonlító adatok, a mevinolin hatását 100-nak véve.
1. táblázat
| Vizsgált vegyület | HMG-CoA reduktázt gátló hatás |
| Ia-1 | 442 |
| Ia-7 | 260 |
| Mevinolin-Na | 100 |
A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek HMG-CoA reduktázt gátló hatása felülmúlja a mevinolinét.
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben
R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilvagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoporttal helyettesített iminocsoport,
R2 jelentése 4-fluor-fenil-csoport,
R3 jelentése izopropilcsoport és
R4 jelentése hidrogénatom vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R1, R2, R3 és X jelentése a tárgyi körben megadott, elszappanosítunk, és kívánt esetben
- azon vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése hidrogénatom, egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése gyógyászatilag elfogadható sót képező kation, semlegesítünk,
- és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet más, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, melynek képletében R4 jelentése gyógyászatilag elfogadható sót képező kation.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szappanosítást poláros oldószerben fém-hidroxid-oldattal végezzük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (+)-7-[4(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N-metil-N-metil-szulfonil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-hepténsav-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)-7-[4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-(N-metil-N-metil-szulfonil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-hepténsavkalciumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyület elszappanosításával kapott (+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N-metilN-metil-szulfonil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-hepténsav-nátriumsót egy kalciumsóval reagáltatjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízoldható kalciumsót használunk, és a reakciót vizes közegben végezzük.
HU 219 407 Β
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízoldható kalciumsóként kalcium-kloridot alkalmazunk.
7. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljá- 5 rással előállított (I) általános képletű vegyületet, mely képletben R1, R2, R3, R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként (+)7-[4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-(N-metil-N-metil-szulfonil-amino)pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-hepténsav-kalciumsót alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18801591 | 1991-07-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202179D0 HU9202179D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT61531A HUT61531A (en) | 1993-01-28 |
| HU219407B true HU219407B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=16216169
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004863A HU220624B1 (hu) | 1991-07-01 | 1992-06-30 | Eljárás (+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N-metil-N-metilszulfonil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-hepténsav-kalciumsó és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU9202179A HU219407B (hu) | 1991-07-01 | 1992-06-30 | Eljárás pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004863A HU220624B1 (hu) | 1991-07-01 | 1992-06-30 | Eljárás (+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N-metil-N-metilszulfonil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-(E)-6-hepténsav-kalciumsó és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5260440A (hu) |
| EP (1) | EP0521471B1 (hu) |
| JP (1) | JP2648897B2 (hu) |
| KR (1) | KR960005951B1 (hu) |
| AT (1) | ATE197149T1 (hu) |
| CA (1) | CA2072945C (hu) |
| CL (1) | CL2010000113A1 (hu) |
| CY (2) | CY2226B1 (hu) |
| DE (2) | DE69231530T2 (hu) |
| DK (1) | DK0521471T3 (hu) |
| ES (1) | ES2153824T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20022693B (hu) |
| GR (1) | GR3035189T3 (hu) |
| HK (1) | HK1011986A1 (hu) |
| HU (2) | HU220624B1 (hu) |
| LU (1) | LU91042I2 (hu) |
| NL (1) | NL300125I2 (hu) |
| PT (1) | PT521471E (hu) |
| TW (1) | TW203044B (hu) |
Families Citing this family (382)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69527684T2 (de) | 1994-09-06 | 2002-11-28 | Ube Industries, Ltd. | Herstellung von 3-oxy-5-oxo-6-Heptensäurederivaten |
| US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
| TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
| US6376476B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-04-23 | Zymogenetics Corporation | Isoprenoid pathway inhibitors for stimulating bone growth |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0000710D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-08 | Zeneca Ltd | Drug combination |
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AR022462A1 (es) * | 1999-02-06 | 2002-09-04 | Astrazeneca Uk Ltd | Uso de un agente que disminuye el colesterol |
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| SK284027B6 (sk) * | 1999-03-10 | 2004-08-03 | Lonza Ag | Spôsob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6- izopropylpyrimidin-2-yl]-N-metylmetánsulfónamidu |
| US6160115A (en) * | 1999-03-10 | 2000-12-12 | Lonza Ag | Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide |
| HU228303B1 (hu) | 1999-07-13 | 2013-03-28 | Lonza Ag | Eljárás 2-amino-4-(4-fluorfenil)-6-alkil-pirimidin-5-karboxilát-származékok elõállítására |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| NZ520813A (en) | 2000-03-24 | 2004-05-28 | Pharmacia Corp | Amidino compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| AR030414A1 (es) * | 2000-04-03 | 2003-08-20 | Astrazeneca Ab | Combinacion farmaceutica que comprende un beta bloqueante y un inhibidor de hmg-coa reductasa , formulacion farmaceutica, equipo transportable de partes , uso de esta combinacion y de esta formulacion para preparar medicamentos |
| US6545170B2 (en) | 2000-04-13 | 2003-04-08 | Pharmacia Corporation | 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| AR030416A1 (es) | 2000-04-13 | 2003-08-20 | Pharmacia Corp | COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA |
| AR032318A1 (es) | 2000-04-13 | 2003-11-05 | Pharmacia Corp | Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa |
| AR034120A1 (es) | 2000-04-13 | 2004-02-04 | Pharmacia Corp | Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico |
| US6787668B2 (en) | 2000-04-13 | 2004-09-07 | Pharmacia Corporation | 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US6956131B2 (en) | 2000-04-13 | 2005-10-18 | Pharmacia Corporation | 2-amino-3, 4 heptenoic compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| GB0011163D0 (en) * | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| SE0002354D0 (sv) * | 2000-06-22 | 2000-06-22 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US6828306B2 (en) * | 2000-07-31 | 2004-12-07 | Ottawa Heart Institute Research Corporation | Charged lipid compositions and methods for their use |
| AR032360A1 (es) | 2000-08-01 | 2003-11-05 | Pharmacia Corp | Compuesto derivado de acido homoiminopiperidinil hexanoico, composicion farmaceutica que lo comprende y compuestos intermediarios que se usan en su preparacion |
| WO2002017913A1 (fr) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Sankyo Company, Limited | Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| AR031129A1 (es) | 2000-09-15 | 2003-09-10 | Pharmacia Corp | Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa |
| AR030741A1 (es) | 2000-09-15 | 2003-09-03 | Pharmacia Corp | Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-5-heptenoico y - heptinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa |
| WO2002030425A1 (fr) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Medicaments pour la prevention ou le traitement de complications du diabete |
| GB0028429D0 (en) * | 2000-11-22 | 2001-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapy |
| WO2002063028A1 (fr) | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Mitsubishi Chemical Corporation | Procede de production d'esters d'acide (3r,5s)-(e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enique |
| HUP0600232A2 (en) | 2001-04-11 | 2006-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
| AU2002318041B2 (en) | 2001-07-13 | 2008-01-03 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| KR20040026705A (ko) * | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| US7238671B2 (en) * | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| RU2353625C2 (ru) * | 2001-10-18 | 2009-04-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний |
| SE0103509D0 (sv) * | 2001-10-19 | 2001-10-19 | Astrazeneca Ab | Rosuvastatin in pre demented states |
| AU2002348276A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US6835838B2 (en) * | 2002-01-28 | 2004-12-28 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| KR101069781B1 (ko) * | 2002-05-14 | 2011-10-05 | 프라샌트 인베스트먼츠, 엘엘씨 | 전송 신호를 생성하는 방법 |
| US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
| EA200401533A1 (ru) * | 2002-05-21 | 2005-06-30 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Способ получения росувастатина |
| US20050182106A1 (en) * | 2002-07-11 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine |
| US20050182036A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor |
| US20050187204A1 (en) * | 2002-08-08 | 2005-08-25 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for lowering blood lipid level |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1625223A4 (en) * | 2002-09-20 | 2009-11-11 | Verenium Corp | CHEMOENZYMATIC PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF STATINES AND STATIN INTERCONNECTIONS |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| DE60332856D1 (de) * | 2002-10-23 | 2010-07-15 | Bristol Myers Squibb Co | Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv |
| US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
| SI1578733T1 (sl) * | 2002-12-10 | 2011-07-29 | Ranbaxy Lab Ltd | Postopek za pridobitev rosuvastatina |
| ATE448209T1 (de) | 2002-12-16 | 2009-11-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen |
| GB0229243D0 (en) * | 2002-12-16 | 2003-01-22 | Avecia Ltd | Compounds and process |
| ATE407670T1 (de) | 2002-12-20 | 2008-09-15 | Pfizer Prod Inc | Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| WO2004066929A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor |
| TW200504021A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| NZ542852A (en) * | 2003-03-17 | 2008-09-26 | Japan Tobacco Inc | Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors |
| CA2519458A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate |
| US7470724B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| KR20060022647A (ko) * | 2003-04-25 | 2006-03-10 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 키나아제 억제 포스포네이트 유사체 |
| WO2004096286A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| US20090247488A1 (en) * | 2003-04-25 | 2009-10-01 | Carina Cannizzaro | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| US7452901B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| US7407965B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| US20050261237A1 (en) * | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
| ES2421520T3 (es) * | 2003-04-28 | 2013-09-03 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Potenciador de la producción de adiponectina |
| US7772272B2 (en) * | 2003-04-28 | 2010-08-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal adipocytes |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| AR041089A1 (es) | 2003-05-15 | 2005-05-04 | Merck & Co Inc | Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas |
| US7166638B2 (en) * | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| KR20060024428A (ko) * | 2003-06-18 | 2006-03-16 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 플루바스타틴 나트륨 결정 형태, 이것의 제조 방법, 상기결정 형태를 포함하는 조성물 및 상기 결정 형태를이용하는 방법 |
| US7368468B2 (en) * | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
| EP1643969A2 (en) * | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for hydrophobic drug delivery |
| US6995183B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| WO2005021511A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Hetero Drugs Limited | A novel process for amorphous rosuvastatin calcium |
| EP1562912A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| US20050053664A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US20050171207A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-08-04 | Myriad Genetics, Incorporated | Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| EP1678148A1 (en) * | 2003-10-22 | 2006-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
| US7432273B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE602004020649D1 (de) * | 2003-11-07 | 2009-05-28 | Jj Pharma Inc | Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe |
| US7576121B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7317109B2 (en) * | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7767828B2 (en) * | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| CA2545311C (en) * | 2003-11-12 | 2012-01-03 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
| KR20060109926A (ko) | 2003-11-19 | 2006-10-23 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들 |
| CA2546701C (en) * | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| ATE507209T1 (de) * | 2003-12-02 | 2011-05-15 | Teva Pharma | Referenzstandard zur charakterisierung von rosuvastatin |
| WO2005054207A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
| WO2005062824A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| US20050159615A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-21 | Entire Interest. | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| US20070179166A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-02 | Valerie Niddam-Hildesheim | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| WO2005063294A1 (ja) | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Kowa Company, Ltd. | γ-セクレターゼ複合体形成阻害剤 |
| US20070161700A1 (en) * | 2004-12-28 | 2007-07-12 | Kowa Company, Ltd. | Inhibitor for the formation of y-secretase complex |
| CZ200486A3 (cs) * | 2004-01-16 | 2005-08-17 | Zentiva, A.S. | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny |
| WO2005077917A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous salts of rosuvastatin |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| EP1563837A1 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent |
| EP1718146A2 (en) * | 2004-02-13 | 2006-11-08 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods used to treat acne and candida |
| EP1719525B1 (en) * | 2004-02-25 | 2014-12-10 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear transfer promoter for cdc42 protein and method of screening the same |
| EP1719524B1 (en) | 2004-02-25 | 2014-11-26 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear transfer promoter for rac protein and method of screening the same |
| US7241800B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| GB0406757D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| CN1323665C (zh) * | 2004-06-16 | 2007-07-04 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 治疗高血脂症的组合物 |
| US7161004B2 (en) * | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
| US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
| US7145040B2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-12-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators |
| TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| JP2008505975A (ja) * | 2004-07-12 | 2008-02-28 | フェノミックス コーポレーション | 制約されたシアノ化合物 |
| CA2573857A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| CZ298330B6 (cs) * | 2004-07-19 | 2007-08-29 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu a jeho použití |
| ES2363160T3 (es) | 2004-07-27 | 2011-07-22 | Gilead Sciences, Inc. | Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih. |
| WO2006017417A2 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins |
| CN100412065C (zh) * | 2004-08-13 | 2008-08-20 | 天津天士力集团有限公司 | 一种4-（对氟苯基）-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的合成方法 |
| WO2006026273A2 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Merck & Co., Inc. | Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions |
| AR051446A1 (es) * | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
| EP1797046A2 (en) * | 2004-09-27 | 2007-06-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium |
| US7517991B2 (en) * | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| CN1763015B (zh) * | 2004-10-22 | 2011-06-22 | 四川抗菌素工业研究所有限公司 | 一种罗舒伐他汀及其药用盐的制备方法及中间体 |
| TW200619191A (en) | 2004-10-27 | 2006-06-16 | Sankyo Co | Phenyl compounds with more than 2 substitutes |
| EP1827448A1 (en) * | 2004-12-15 | 2007-09-05 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| US7872012B2 (en) * | 2004-12-23 | 2011-01-18 | Zhejiang Hisun Pharma Co., Ltd. | Pyrimidinone compounds and preparation and use thereof |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| US7589088B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7635699B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7368458B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006076569A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7314882B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US20060160850A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| CN100351240C (zh) * | 2005-01-19 | 2007-11-28 | 安徽省庆云医药化工有限公司 | 瑞舒伐他汀钙的合成方法 |
| US7932387B2 (en) * | 2005-01-31 | 2011-04-26 | Basf Se | Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt |
| WO2006083012A1 (ja) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Ajinomoto Co., Inc. | ピリミジン化合物の製造方法 |
| ATE421518T1 (de) * | 2005-02-10 | 2009-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren |
| US20070037979A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
| US20070167625A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-07-19 | Anna Balanov | Preparation of rosuvastatin |
| EP1851206B1 (en) * | 2005-02-22 | 2012-08-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
| US20070293535A1 (en) * | 2005-02-24 | 2007-12-20 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame |
| EP1863773A1 (en) * | 2005-03-22 | 2007-12-12 | Unichem Laboratories Limited | Process for preparation of rosuvastatin |
| WO2006106526A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Unichem Laboratories Limited | Process for preparation of calcium salt of rosuvastatin |
| US20060235028A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Li James J | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
| CN1307187C (zh) * | 2005-05-16 | 2007-03-28 | 浙江海正药业股份有限公司 | 瑞舒伐他汀及其中间体的制备方法 |
| US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7825139B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| EP1896074A4 (en) * | 2005-05-25 | 2009-04-22 | Liponex Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF CORONARY ARTERY DISEASE |
| AR053495A1 (es) * | 2005-05-26 | 2007-05-09 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas |
| EP1893585A1 (en) * | 2005-06-01 | 2008-03-05 | Fermion Oy | Process for the preparation of n-[4-(4-fluorophenyl)-5-formyl-6-isopropyl-pyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide |
| US7317012B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
| US7632837B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
| US7629342B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US20060287342A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Mikkilineni Amarendra B | Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7452892B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| TW200726765A (en) * | 2005-06-17 | 2007-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| AU2006261087B2 (en) * | 2005-06-24 | 2010-09-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities |
| US8207333B2 (en) * | 2005-06-24 | 2012-06-26 | Lek Pharmaceuticals D. D. | Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcuim |
| CZ299215B6 (cs) * | 2005-06-29 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| CN101268075A (zh) * | 2005-07-28 | 2008-09-17 | 百时美施贵宝公司 | 作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-1h吡啶并[4,3,b]吲哚 |
| JP2008515931A (ja) * | 2005-08-16 | 2008-05-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 結晶形ロスバスタチン中間体 |
| CA2619867A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin calcium with a low salt by-product content |
| CN100436428C (zh) * | 2005-08-22 | 2008-11-26 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 瑞舒伐他汀及其盐的制备方法 |
| CN100352821C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-12-05 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| EP1919393A2 (en) * | 2005-09-01 | 2008-05-14 | Prescient Medical, Inc. | Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque |
| US20080139457A1 (en) * | 2005-09-16 | 2008-06-12 | Virginia Commonwealth University | Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors |
| KR20090113920A (ko) * | 2005-10-03 | 2009-11-02 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 로수바스타틴의 부분입체 이성질체 정제 |
| CA2625290A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of rosuvastatin |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| AR056155A1 (es) * | 2005-10-26 | 2007-09-19 | Bristol Myers Squibb Co | Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica |
| WO2007053819A2 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
| CN1958593B (zh) * | 2005-11-03 | 2010-05-05 | 上海医药工业研究院 | 一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EP1968593B1 (en) * | 2005-12-20 | 2017-08-23 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical composition comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| WO2007082264A2 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| AU2007208965B2 (en) * | 2006-01-30 | 2011-12-08 | Cadila Healthcare Limited | A process for manufacturing Rosuvastatin Potassium and crystalline and amorphous forms thereof |
| US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| MX2008011442A (es) | 2006-03-07 | 2008-11-18 | Verenium Corp | Aldolasas, acidos nucleicos que las codifican, y metodos para hacer y usar las mismas. |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| HU227696B1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| CA2650607A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease |
| US8455640B2 (en) * | 2006-05-03 | 2013-06-04 | Msn Laboratories Limited | Process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2007139589A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
| US20090203701A1 (en) | 2006-06-29 | 2009-08-13 | Kowa Co., Ltd | Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis |
| US20080044326A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-02-21 | Esencia Co., Ltd. | Sterilizer for baby products |
| CN102772411A (zh) | 2006-07-05 | 2012-11-14 | 奈科明有限责任公司 | 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合 |
| US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
| WO2008015563A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Salts of rosuvastatin and processes for their preparation |
| US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| HU227610B1 (en) * | 2006-09-18 | 2011-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin potassium |
| HUE028475T2 (hu) * | 2006-10-09 | 2016-12-28 | Msn Laboratories Private Ltd | Új eljárás sztatinok és gyógyászatilag elfogadható sóik elõállítására |
| WO2008053334A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin calcium |
| WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| US20100069635A1 (en) * | 2006-11-29 | 2010-03-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rosuvastatin dehydroabietylamine salt |
| WO2008072078A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin caclium |
| WO2008093205A2 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A method for the purification of rosuvastatin intermediate |
| AU2008212622B2 (en) * | 2007-02-08 | 2011-01-27 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparation of rosuvastatin calcium |
| PE20090185A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| US20080249141A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| WO2008124120A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| WO2008130951A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
| PL2172471T3 (pl) | 2007-04-18 | 2013-08-30 | Teva Pharma | Sposób otrzymywania produktów pośrednich inhibitorów reduktazy HMG-CoA |
| PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
| ES2425969T3 (es) | 2007-04-27 | 2013-10-18 | Kyushu University, National University Corporation | Agente para el tratamiento de enfermedades pulmonares |
| JP2010528023A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法 |
| EP2166843A4 (en) | 2007-06-01 | 2010-08-11 | Univ Princeton | TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS BY MODULATION OF HOST CELL METABOLISMS |
| CA2707360A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diphenyl substituted alkanes |
| US20090011994A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| US7884226B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-02-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Purification of rosuvatatin intermediate by thin film evaporation and chemical method |
| WO2009018065A2 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
| EP2022784A1 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-11 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of methyl ester of rosuvastatin |
| JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
| US20110065920A1 (en) * | 2007-08-28 | 2011-03-17 | Ratiopharm Gmbh | Process for preparing pentanoic diacid derivatives |
| CN101376647B (zh) * | 2007-08-31 | 2010-12-08 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法 |
| US20090082380A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosuvastatin |
| HU230981B1 (hu) * | 2007-10-12 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| HU230637B1 (hu) * | 2007-10-12 | 2017-05-29 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására |
| EP2209780B1 (en) | 2007-11-01 | 2014-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof |
| CN108434151A (zh) | 2008-01-11 | 2018-08-24 | 里亚塔医药公司 | 合成三萜类化合物及用以治病之方法 |
| TR200800269A2 (tr) * | 2008-01-15 | 2009-08-21 | Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. | Stabil farmasötik formülasyon ve hazırlama yöntemleri |
| US8653265B2 (en) | 2008-05-27 | 2014-02-18 | Changzhou Pharmaceutical Factory | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
| CN101591301B (zh) * | 2008-05-27 | 2011-01-12 | 常州制药厂有限公司 | 一种3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法 |
| CN101591302B (zh) * | 2008-05-27 | 2011-08-31 | 常州制药厂有限公司 | 一种庚烯酸酯衍生物的制备方法 |
| PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| EP2138165A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| ES2657416T3 (es) | 2008-06-27 | 2018-03-05 | Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Composición farmacéutica que comprende una estatina |
| AU2009268681B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-10-02 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
| EP2161024A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs |
| US8394956B2 (en) * | 2008-09-30 | 2013-03-12 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for preparing pyrimidine propenaldehyde |
| US20130064834A1 (en) | 2008-12-15 | 2013-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9 |
| JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
| EP2373609B1 (en) | 2008-12-19 | 2013-10-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2387566B1 (en) | 2009-01-14 | 2014-05-07 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of rosuvastatin |
| WO2010082072A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Egis Gyógyszergyár | Process for the preparation of rosuvastatin salts |
| EP2387561A4 (en) | 2009-01-19 | 2012-07-25 | Msn Lab Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY (3R, 5S) -7-β-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6 (E) -HEPTENOIC ACID, INCLUDING ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS |
| EP2264015A1 (en) * | 2009-02-02 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US20120046364A1 (en) | 2009-02-10 | 2012-02-23 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use |
| KR101160152B1 (ko) * | 2009-02-24 | 2012-06-27 | 한미사이언스 주식회사 | 스타틴 화합물 또는 그 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체 화합물 |
| GB0904100D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Use of rosuvastatin lactols as medicaments |
| GB0904104D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Atorvastatin and rosuvastatin derivatives |
| TR200902077A2 (tr) | 2009-03-17 | 2010-01-21 | Sanovel İlaç San.Veti̇c.A.Ş. | Stabil rosuvastatin kompozisyonları |
| AU2010229653A1 (en) | 2009-03-27 | 2011-10-20 | Astrazeneca Ab | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with DPP-IV inhibitors |
| TW201039815A (en) | 2009-04-13 | 2010-11-16 | Resolvyx Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for the treatment of inflammation |
| US8470805B2 (en) | 2009-04-30 | 2013-06-25 | Kaohsiung Medical University | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof |
| HUP0900285A2 (en) | 2009-05-07 | 2011-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukoedoe Reszvenytarsasag | Rosuvastatin salts and preparation thereof |
| TR200904341A2 (tr) | 2009-06-03 | 2010-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Rosuvastatin kalsiyum içeren kararlı farmasötik bileşimler. |
| KR101157314B1 (ko) | 2009-06-05 | 2012-06-15 | 주식회사종근당 | 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법 |
| EP2448919A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
| AU2010281913A1 (en) | 2009-08-13 | 2012-04-05 | Synthon B.V. | Pharmaceutical tablet comprising rosuvastatin calcium |
| US8846915B2 (en) | 2009-08-17 | 2014-09-30 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the manufacture of rosuvastatin calcium using crystalline rosuvastatin ethyl ester |
| WO2011060256A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Bilayer tablet formulations |
| PL2498759T3 (pl) | 2009-11-13 | 2019-03-29 | Astrazeneca Ab | Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu |
| RU2564901C2 (ru) | 2009-11-13 | 2015-10-10 | Бристол-Майерс Сквибб Кампани | Композиции метформина с уменьшенной массой |
| AR079336A1 (es) * | 2009-12-11 | 2012-01-18 | Irm Llc | Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9) |
| EP2512514B1 (en) | 2009-12-14 | 2014-11-05 | Kyoto University | Screening method for identifying compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| EP2336116A1 (en) | 2009-12-16 | 2011-06-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2011074016A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Matrix Laboratories Ltd | Novel polymorphic forms of rosuvastatin calcium and process for preparation of the same |
| US8987444B2 (en) | 2010-01-18 | 2015-03-24 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
| CN102212082B (zh) * | 2010-04-05 | 2015-03-04 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体及制备方法 |
| JP2013523894A (ja) | 2010-04-14 | 2013-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規グルコキナーゼアクチベーターおよびその使用方法 |
| CN102219749B (zh) * | 2010-04-14 | 2013-07-17 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种制备瑞苏伐他汀钙的方法 |
| US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
| EP2560970A1 (en) | 2010-04-23 | 2013-02-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | NOVEL INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |
| WO2011139256A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Bilgic Mahmut | Stable rosuvastatin formulations |
| WO2011141934A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Matrix Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of an intermediate of hmg-coa reductase inhibitors |
| WO2011152803A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Mahmut Bilgic | Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin |
| TR201005326A2 (tr) | 2010-06-30 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çoklu dozaj formları. |
| US8476432B2 (en) | 2010-07-01 | 2013-07-02 | Yuhan Corporation | Process for the preparation of HMG-COA reductase inhibitors and intermediates thereof |
| EP2423195A1 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-29 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN101955463B (zh) | 2010-08-04 | 2012-01-04 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| MX2010011006A (es) * | 2010-10-06 | 2012-04-18 | Senosiain S A De C V Lab | Nueva sal de un derivado de pirimidina. |
| EP2626069A4 (en) | 2010-10-06 | 2014-03-19 | Univ Tokyo | A MEDICINAL PRODUCT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF A DERY LYMPH |
| TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| WO2012063115A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Jubilant Life Sciences Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin calcium via novel amine intermediate |
| TR201009399A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Hızlı çözünen efervesan rosuvastatin formülasyonları. |
| HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| HU230987B1 (hu) | 2010-11-29 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| HU229260B1 (en) | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
| WO2012073256A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Cadila Healthcare Limited | Salts of rosuvastatin |
| TWI631963B (zh) | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法 |
| CN102584717B (zh) * | 2011-01-17 | 2014-12-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备罗苏伐他汀的中间体及相关制备方法和用途 |
| HUE025730T2 (hu) | 2011-01-18 | 2016-04-28 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Eljárás sztatinok elõállítására egy bázis alkalmazásával |
| CN103384661B (zh) | 2011-01-20 | 2016-08-10 | 默沙东公司 | 盐皮质激素受体拮抗剂 |
| RU2604139C2 (ru) | 2011-01-28 | 2016-12-10 | Санофи Байотекнолоджи | Фармацевтические композиции, содержащие антитела к pcsk9 человека |
| US9487506B2 (en) | 2011-04-13 | 2016-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| EP2699552A1 (en) * | 2011-04-18 | 2014-02-26 | Basf Se | Multicomponent crystalline system of rosuvastatin calcium salt and vanillin |
| ES2643693T3 (es) | 2011-05-20 | 2017-11-23 | Astrazeneca Uk Limited | Composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica |
| WO2012172564A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-12-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
| WO2013046222A2 (en) * | 2011-08-10 | 2013-04-04 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
| EA028278B1 (ru) | 2011-09-16 | 2017-10-31 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ ЛИПОПРОТЕИНА(а) ПОСРЕДСТВОМ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА ПРОПРОТЕИНКОНВЕРТАЗЫ СУБТИЛИЗИН/КЕКСИН-9 (PCSK9) |
| EP2765859B1 (en) | 2011-10-13 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| EP2785851A2 (en) | 2011-11-28 | 2014-10-08 | Mylan Laboratories, Limited | Process for producing chiral statin side chain intermediates employing candida antarctica lipase b |
| EP2602249B1 (en) | 2011-12-06 | 2015-08-12 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Synthesis of rosuvastatin by means of co-crystals |
| WO2013102193A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Trustees Of Tufts College | Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses |
| EP2809319B1 (en) | 2012-02-02 | 2018-04-18 | The University of Sydney | Improvements in tear film stability |
| PL2844233T3 (pl) | 2012-05-01 | 2020-09-07 | Althera Life Sciences, Llc | Preparat w postaci tabletki do stosowania doustnego składający się ze stałego połączenia rosuwastatyny i ezetymibu w leczeniu hiperlipidemii i chorób sercowo-naczyniowych |
| US9266961B2 (en) | 2012-06-15 | 2016-02-23 | Genentech, Inc. | Anti-PCSK9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use |
| US8729092B2 (en) * | 2012-09-24 | 2014-05-20 | Terence J. Scallen | Rosuvastatin enantiomer compounds |
| CN103709107B (zh) * | 2012-09-29 | 2016-04-20 | 安徽省庆云医药化工有限公司 | 瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制备方法 |
| CN103044339A (zh) * | 2012-10-15 | 2013-04-17 | 武汉市江润精细化工有限责任公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| US9200025B2 (en) | 2012-11-20 | 2015-12-01 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1 |
| WO2014108795A2 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of chiral diol sulfones and statins |
| ITVI20130039A1 (it) * | 2013-02-20 | 2014-08-21 | F I S Fabbrica Italiana Sint I S P A | Processo per la preparazione di intermedi chiave per la sintesi di statine |
| US20160045497A1 (en) | 2013-03-12 | 2016-02-18 | Lg Life Sciences Ltd. | Complex preparation including valsartan and rosuvastatin calcium and manufacturing method therefor |
| RU2639818C2 (ru) | 2013-03-14 | 2017-12-22 | Борюн Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическое комбинированное лекарственное средство |
| SG11201507496UA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Pfizer | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
| EP3004171B1 (en) | 2013-06-07 | 2021-10-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of pcsk9 |
| WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
| TW201513857A (zh) | 2013-07-05 | 2015-04-16 | Cadila Healthcare Ltd | 協同性組成物 |
| JP6114475B2 (ja) | 2013-07-16 | 2017-04-12 | スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド | ロスバスタチンカルシウムを製造するための方法及びその新規な中間体の製造方法 |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| CN118105482A (zh) | 2013-11-12 | 2024-05-31 | 赛诺菲生物技术公司 | 用于与pcsk9抑制剂一起使用的给药方案 |
| JP6536871B2 (ja) | 2013-12-02 | 2019-07-03 | 国立大学法人京都大学 | Ｆｇｆｒ３病の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法 |
| CN103724278B (zh) * | 2013-12-12 | 2019-03-29 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 他汀类中间体及其衍生物的制备方法 |
| KR20150079373A (ko) | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
| WO2015119261A1 (ja) | 2014-02-06 | 2015-08-13 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ロスバスタチンカルシウム及びその中間体の製造方法 |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| WO2015131405A1 (zh) * | 2014-03-07 | 2015-09-11 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法 |
| CN103896979B (zh) * | 2014-03-31 | 2015-03-18 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种化合物的合成方法 |
| CN103951552B (zh) * | 2014-04-11 | 2015-09-30 | 浙江宏元药业有限公司 | 瑞舒伐他汀中间体及其制备方法 |
| CN104151252B (zh) * | 2014-05-07 | 2016-09-28 | 兰州大学 | 一种制备[6-异丙基-4-(4-氟苯基)-2-硫基-5-基]甲酸酯的方法 |
| KR20160147007A (ko) | 2014-05-30 | 2016-12-21 | 화이자 인코포레이티드 | 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체 |
| EP3677277A1 (en) | 2014-07-16 | 2020-07-08 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (hefh) |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| JP6649263B2 (ja) * | 2014-10-10 | 2020-02-19 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | スタチン系化合物の精製方法 |
| CN104356155B (zh) * | 2014-10-20 | 2017-01-18 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种(s)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酰胺的制备方法 |
| CN104529909B (zh) * | 2014-12-26 | 2016-08-24 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法 |
| CN104592130A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-05-06 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀主链的新的制备方法 |
| CN104628653B (zh) * | 2015-01-28 | 2018-04-03 | 湖北益泰药业有限公司 | 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法 |
| KR20160126700A (ko) | 2015-04-24 | 2016-11-02 | 미래파인켐 주식회사 | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 |
| CN104829600B (zh) * | 2015-05-05 | 2017-11-07 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种合成瑞舒伐他汀的中间体的合成工艺 |
| CA2995645A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pcsk9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis |
| US11576859B2 (en) | 2015-10-23 | 2023-02-14 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof |
| CN105367502A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-03-02 | 浙江宏元药业有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法 |
| CA3007633A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Lyndra, Inc. | Geometric configurations for gastric residence systems |
| PL3445751T3 (pl) | 2016-04-18 | 2023-09-18 | Morepen Laboratories Limited | Nowa polimorficzna postać krystalicznej rozuwastatyny wapniowej i nowe procesy otrzymywania krystalicznej i amorficznej rozuwastatyny wapniowej |
| CA3038557A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Lyndra, Inc. | Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs |
| MX2019009213A (es) | 2017-01-23 | 2019-09-27 | Dong Wha Pharm Co Ltd | Formulación compleja que comprende inhibidor de la hmg-coa reductasa y clopidogrel. |
| CN110996906A (zh) | 2017-06-09 | 2020-04-10 | 林德拉有限公司 | 具有调节释放速度的膜的胃驻留系统 |
| CN107698518A (zh) * | 2017-06-20 | 2018-02-16 | 迪沙药业集团（天津）药物研究有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法 |
| WO2019027920A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Gilead Sciences, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| AU2019207625A1 (en) * | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| JP7356968B2 (ja) | 2018-05-08 | 2023-10-05 | 国立大学法人 岡山大学 | 心血管疾患に有用な医薬 |
| WO2020017575A1 (ja) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | 国立大学法人京都大学 | 多能性幹細胞由来の板状軟骨およびその製造方法 |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| SG11202102498UA (en) | 2018-09-26 | 2021-04-29 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis |
| US20220056413A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-24 | Kyoto University | Lubricin-localized cartilage-like tissue, method for producing same and composition comprising same for treating articular cartilage damage |
| SG11202107614PA (en) | 2019-01-18 | 2021-08-30 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
| CN109796414B (zh) * | 2019-02-26 | 2022-05-20 | 中国药科大学 | 一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法 |
| KR20210144657A (ko) | 2019-03-13 | 2021-11-30 | 고쿠리츠다이가쿠호진 하마마츠이카다이가쿠 | 대동맥류의 치료용 의약 조성물 |
| WO2021019499A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | TECNIMEDE - Sociedade Técnico-medicinal, SA | Solid oral multiple-unit immediate release compositions, methods and uses thereof |
| BR112022001514A2 (pt) | 2019-07-31 | 2022-03-22 | Intas Pharmaceuticals Ltd | Composição farmacêutica multicamada e processo para a preparação de uma composição farmacêutica |
| CN114729374A (zh) | 2019-11-22 | 2022-07-08 | 株式会社Api | 羰基还原酶、编码该酶的核酸、以及利用它们的光学活性化合物的制造方法 |
| WO2021126731A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US20230172996A1 (en) | 2020-02-21 | 2023-06-08 | Yoshikazu NAKAOKA | Composition for alleviating pulmonary hypertension, method for predicting prognosis of pulmonary hypertension, method for assisting in determining severity of pulmonary hypertension, and method for assisting in diagnosing pulmonary hypertension |
| TW202302090A (zh) * | 2021-04-30 | 2023-01-16 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 血小板生成素受體激動劑的給藥方案 |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
| GB2622822A (en) | 2022-09-28 | 2024-04-03 | Novumgen Ltd | A rapidly disintegrating tablet of rosuvastatin and its process of preparation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT87929B (pt) | 1987-07-10 | 1995-03-01 | Hoechst Ag | Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| EP0308736A3 (en) | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
| US4868185A (en) | 1987-12-10 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| NO890521L (no) | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Bayer Ag | Substituerte pyrimidiner. |
| JPH03501613A (ja) * | 1988-10-06 | 1991-04-11 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | ピリミジニル置換ヒドロキシ酸、ラクトン及びエステル並びにそれらを含む製薬学的組成物 |
-
1992
- 1992-05-28 JP JP4164009A patent/JP2648897B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-12 US US07/897,793 patent/US5260440A/en not_active Ceased
- 1992-06-29 TW TW081105115A patent/TW203044B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-06-30 DE DE69231530T patent/DE69231530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 AT AT92111090T patent/ATE197149T1/de active
- 1992-06-30 DE DE122009000017C patent/DE122009000017I2/de active Active
- 1992-06-30 ES ES92111090T patent/ES2153824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 PT PT92111090T patent/PT521471E/pt unknown
- 1992-06-30 DK DK92111090T patent/DK0521471T3/da active
- 1992-06-30 EP EP92111090A patent/EP0521471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 HU HU0004863A patent/HU220624B1/hu unknown
- 1992-06-30 HU HU9202179A patent/HU219407B/hu unknown
- 1992-07-01 KR KR1019920011690A patent/KR960005951B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 CA CA002072945A patent/CA2072945C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-27 US US09/141,731 patent/USRE37314E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 HK HK98113237A patent/HK1011986A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-04 GR GR20010400007T patent/GR3035189T3/el unknown
- 2001-06-27 CY CY0100015A patent/CY2226B1/xx unknown
- 2001-10-09 GE GE4516A patent/GEP20022693B/en unknown
-
2003
- 2003-04-25 NL NL300125C patent/NL300125I2/nl unknown
- 2003-09-24 LU LU91042C patent/LU91042I2/fr unknown
-
2010
- 2010-02-10 CL CL2010000113A patent/CL2010000113A1/es unknown
-
2015
- 2015-06-15 CY CY2004008C patent/CY2004008I2/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU0004863D0 (hu) | 2001-02-28 |
| PT521471E (pt) | 2001-04-30 |
| DE69231530D1 (de) | 2000-11-30 |
| CA2072945C (en) | 2001-07-31 |
| US5260440A (en) | 1993-11-09 |
| HK1011986A1 (en) | 1999-07-23 |
| GEP20022693B (en) | 2002-05-10 |
| EP0521471A1 (en) | 1993-01-07 |
| KR930002325A (ko) | 1993-02-23 |
| DE122009000017I1 (de) | 2009-11-05 |
| LU91042I2 (fr) | 2003-11-24 |
| DE122009000017I2 (de) | 2010-10-21 |
| NL300125I1 (nl) | 2003-07-01 |
| JPH05178841A (ja) | 1993-07-20 |
| HU9202179D0 (en) | 1992-10-28 |
| HU220624B1 (hu) | 2002-03-28 |
| NL300125I2 (nl) | 2003-08-01 |
| EP0521471B1 (en) | 2000-10-25 |
| JP2648897B2 (ja) | 1997-09-03 |
| CA2072945A1 (en) | 1993-01-02 |
| TW203044B (hu) | 1993-04-01 |
| KR960005951B1 (ko) | 1996-05-06 |
| DE69231530T2 (de) | 2001-06-13 |
| GR3035189T3 (en) | 2001-04-30 |
| ES2153824T3 (es) | 2001-03-16 |
| USRE37314E1 (en) | 2001-08-07 |
| CL2010000113A1 (es) | 2010-07-02 |
| ATE197149T1 (de) | 2000-11-15 |
| DK0521471T3 (da) | 2001-02-05 |
| CY2004008I2 (el) | 2016-10-05 |
| CY2226B1 (en) | 2003-04-18 |
| HUT61531A (en) | 1993-01-28 |
| CY2004008I1 (el) | 2010-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU219407B (hu) | Eljárás pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| EP0216785B1 (en) | Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| KR960009434B1 (ko) | 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체 | |
| JPH0347167A (ja) | メバロノラクトンの複素環同族体 | |
| US20050124639A1 (en) | Process for the preparation of pyrimidine derivatives | |
| WO2003097614A2 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin | |
| HU210056B (en) | Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US4474971A (en) | (Tetrahydropyran-2-yl)-aldehydes | |
| HU199769B (en) | Process for production of mevalonlacton-analogs and their derivatives and medical compositions containing them | |
| PT89409A (pt) | Processo para a preparacao de novos acidos 3,5-dihidroxicarboxilicos e dos seus derivados, de composicoes farmaceuticas contendo estes compostos, bem como de produtos intermediarios para a sintese dos novos compostos | |
| KR900009006B1 (ko) | 메발로락톤의 동족체 및 그것의 유도체의 제조방법 | |
| JPH04352767A (ja) | ピロ−ル誘導体 | |
| US20110295005A1 (en) | Process for preparing pyrimidine derivatives | |
| KR20140017207A (ko) | 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 | |
| JP3197971B2 (ja) | ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 | |
| HU177601B (en) | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide | |
| US4284562A (en) | Process for preparing pyrrole-2-acetic acids | |
| US4883878A (en) | Process for unsymmetrical dithioacetals and dithioketals | |
| JP3602796B2 (ja) | チオバルビツール酸誘導体の製法 | |
| US4789743A (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines | |
| JPH10130244A (ja) | アシクロヌクレオシドの製造方法 | |
| US5086185A (en) | Process for producing 1,3-substituted tetrahydro-1H-thieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-ylidene pentanoic acid ester | |
| US4943675A (en) | Anilinopyrimidine derivatives | |
| SU667126A3 (ru) | Способ получени производных оксипентановой кислоты или их солей или их рацематов, или их оптически активных антиподов | |
| HU224641B1 (hu) | Eljárás egy propionsavszármazék előállítására |