CN110996906A - 具有调节释放速度的膜的胃驻留系统 - Google Patents

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S·洛
J·赖特
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Abstract

本发明提供了胃驻留系统或胃驻留系统的组件，例如胃驻留系统的区段或细长构件，其具有调节释放速度的膜，本发明还提供了制备和使用这类系统的方法。所述调节释放速度的膜对所述胃驻留系统中存在的活性剂(例如治疗剂、诊断剂或营养剂)的释放提供了良好的控制。所述膜还允许在所述胃驻留系统和胃驻留系统的组件中有更高的药物荷载量，同时维持对活性剂释放的良好控制。所述膜的一些实施方案能在暴露于醇时提供针对活性剂突释的抗性。

Description

具有调节释放速度的膜的胃驻留系统
相关申请的交叉参考
本申请要求了2017年6月9日提交的美国临时专利申请号62/517,732、2017年9月29日提交的美国临时专利申请号62/566,111和2018年4月3日提交的美国临时专利申请号62/652,128的优先权权益。将这些专利申请的全部内容通过引用合并入本文。
发明领域
本发明涉及在胃中保留延长的时间以持续释放药物的系统及其使用方法。
发明背景
胃驻留系统是用于活性剂的递送系统，其在胃中停留数天至数周，或者甚至更长的时间，在此期间药物或其它活性剂可从系统中洗脱出来以在胃肠道中吸收。在国际专利申请WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367和PCT/US2017/034856中描述了这类系统的实例。
胃驻留系统被设计施用于患者的胃，典型地以被吞咽的胶囊的形式施用，或者通过另外的施用方法(例如，管饲或胃管)被导入胃中。胶囊在胃中溶解后，所述系统扩张或展开至一定的尺寸，其保留在胃中并抵抗通过幽门括约肌达所需的驻留时间(例如3天、7天、2周等)。这需要在所需的驻留时间中具有机械稳定性。在驻留期间，所述系统释放一种或多种活性剂，例如一种或多种药物，优选具有最小的突释，这需要认真选择活性剂的载体材料，以提供所需的释放性质。当在胃中驻留时，所述系统不应干扰食物或其它胃内容物的正常通过。所述系统应在所需的驻留时间结束时从胃中排出，并应容易地从患者体内清除。如果所述系统过早从胃进入小肠，则不应导致肠阻塞，并且也应容易地从患者体内清除。这些特性要求认真选择构成系统的材料以及系统的尺寸和排布。
本发明描述了调节释放速度的膜在胃驻留系统中的使用，其提供了活性剂从系统中的释放速度的良好控制。
发明概述
本发明提供了胃驻留系统，其具有被调节释放速度的聚合物膜覆盖的区段。本发明还提供了胃驻留系统的细长构件(elongate member)，其具有被调节释放速度的聚合物膜覆盖的区段。本发明还提供了适合用于胃驻留系统的被调节释放速度的聚合物膜覆盖的区段。本发明还提供了适合用于胃驻留系统的被调节释放速度的聚合物膜覆盖的细长构件。还提供了制造所述区段、细长构件和胃驻留系统的方法。还提供了使用胃驻留系统的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了胃驻留系统，其包含治疗有效量的活性剂或其药学上可接受的盐，其中所述胃驻留系统具有压紧的构造(compacted configuration)和非压紧的构造(noncompacted configuration)，所述胃驻留系统包含附着于中心弹性体(elastomer)上的多个细长构件，每个细长构件包含至少两个通过连接物(linkers)连接的区段，其中所述连接物被配置，使得它们在规定的胃驻留期后不再连接每个细长构件的所述至少两个区段；并且其中所述细长构件包含载体聚合物和所述活性剂或其药学上可接受的盐；其中所述胃驻留系统被配置为历经规定的胃驻留期释放所述活性剂或其药学上可接受的盐。所述连接物的至少一个可以包含肠溶聚合物或者可以包含在水性环境中以时间依赖性方式降解的聚合物。所述系统的胃驻留期可以是约4天、至少约4天、约7天或至少约7天。在一些实施方案中，当施用于人患者时，本文所公开的胃驻留系统可以具有约4天至约8天的胃驻留期。在一些实施方案中，当施用于人患者时，本文所公开的胃驻留系统可以具有约4天至约10天的胃驻留期。在一些实施方案中，当施用于人患者时，本文所公开的胃驻留系统可以具有约7天或至少约7天的胃驻留期。在一些实施方案中，当施用于人患者时，本文所公开的胃驻留系统可以具有约7天或约10天的胃驻留期。
在本文所述的任意一个实施方案中，本发明可以提供胃驻留系统，其包含治疗有效量的活性剂或其药学上可接受的盐，其中所述胃驻留系统具有压紧的构造和非压紧的构造，所述胃驻留系统包含附着于中心弹性体上的多个细长构件，每个细长构件包含至少两个通过连接物连接的区段，其中所述连接物被配置以在规定的胃驻留期后弱化或降解以使所述胃驻留系统通过幽门(例如，在规定的胃驻留期后，连接物可以软化并且变得易弯曲，或者连接物可以不再连接每个细长构件的所述至少两个区段)；并且其中所述细长构件的所述区段包含载体聚合物和金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，或者所述细长构件的所述区段包含：a)载体聚合物，b)至少一种赋形剂，和c)所述活性剂或其药学上可接受的盐；其中所述胃驻留系统被配置以历经规定的胃驻留期释放活性剂或其药学上可接受的盐。所述连接物的至少一个可以包含肠溶聚合物或者可以包含在水性环境中以时间依赖性方式降解的聚合物。所述系统的胃驻留期可以是约4天、至少约4天、约7天或至少约7天。所述系统的胃驻留期可以是约4天至约10天、约4天至约8天、或者约7天至约10天。
在本文所述的任意一个实施方案中，本发明可以提供胃驻留系统，其包含治疗有效量的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，其中所述胃驻留系统具有压紧的构造和非压紧的构造，所述胃驻留系统包含通过连接物附着于中心弹性体上的多个细长构件，其中所述连接物被配置以在规定的胃驻留期后弱化或降解以使所述胃驻留系统通过幽门(例如，在规定的胃驻留期后，连接物可以软化并且变得易弯曲，或者连接物可以不再将细长构件连接至中心弹性体)。所述细长构件包含载体聚合物和金刚烷类药物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述细长构件还包含至少一种赋形剂。所述胃驻留系统被配置以历经规定的胃驻留期释放金刚烷类药物或其药学上可接受的盐。金刚烷类药物或其药学上可接受的盐可以是美金刚或其药学上可接受的盐。所述连接物的至少一个可以包含肠溶聚合物或者可以包含在水性环境中以时间依赖性方式降解的聚合物。所述系统的胃驻留期可以是约4天、至少约4天、约7天或至少约7天。所述系统的胃驻留期可以是约4天至约10天、约4天至约8天、或约7天至约10天。
在本文所述的任意一个实施方案中，本发明可以提供胃驻留系统，其包含治疗有效量的利培酮或其药学上可接受的盐，其中所述胃驻留系统具有压紧的构造和非压紧的构造，所述胃驻留系统包含通过连接物附着于中心弹性体上的多个细长构件，其中所述连接物被配置以在规定的胃驻留期后弱化或降解以使所述胃驻留系统通过幽门(例如，在规定的胃驻留期后，连接物可以软化并且变得易弯曲，或者连接物可以不再将细长构件连接至中心弹性体)。所述细长构件包含载体聚合物和利培酮或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述细长构件还包含至少一种赋形剂。所述胃驻留系统被配置以历经规定的胃驻留期释放利培酮或其药学上可接受的盐。所述连接物的至少一个可以包含肠溶聚合物或者可以包含在水性环境中以时间依赖性方式降解的聚合物。所述系统的胃驻留期可以是约4天、至少约4天、约7天或至少约7天。所述系统的胃驻留期可以是约4天至约10天、约4天至约8天、或约7天至约10天。
在本文所述的任意一个实施方案中，本发明可以提供胃驻留系统，其包含治疗有效量的多西环素或其药学上可接受的盐，其中所述胃驻留系统具有压紧的构造和非压紧的构造，所述胃驻留系统包含通过连接物附着于中心弹性体上的多个细长构件，其中所述连接物被配置以在规定的胃驻留期后弱化或降解以使所述胃驻留系统通过幽门(例如，在规定的胃驻留期后，连接物可以软化并且变得易弯曲，或者连接物可以不再将细长构件连接至中心弹性体)。所述细长构件包含载体聚合物和多西环素或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述细长构件还包含至少一种赋形剂。所述胃驻留系统被配置以历经规定的胃驻留期释放多西环素或其药学上可接受的盐。所述连接物的至少一个可以包含肠溶聚合物或者可以包含在水性环境中以时间依赖性方式降解的聚合物。所述系统的胃驻留期可以是约4天、至少约4天、约7天或至少约7天。所述系统的胃驻留期可以是约4天至约10天、约4天至约8天或约7天至约10天。
在本文所述的任意一个实施方案中，本发明可以提供胃驻留系统，其包含治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，其中所述胃驻留系统具有压紧的构造和非压紧的构造，所述胃驻留系统包含通过连接物附着在中心弹性体上的多个细长构件，其中所述连接物被配置以在规定的胃驻留期后弱化或降解以使所述胃驻留系统通过幽门(例如，在规定的胃驻留期后，连接物可以软化并且变得易弯曲，或者连接物可以不再将细长构件连接至中心弹性体)。所述细长构件包含载体聚合物和多奈哌齐或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述细长构件还包含至少一种赋形剂。所述胃驻留系统被配置以历经规定的胃驻留期释放多奈哌齐或其药学上可接受的盐。所述连接物的至少一个可以包含肠溶聚合物，或者可以包含在水性环境中以时间依赖性方式降解的聚合物。所述系统的胃驻留期可以是约4天、至少约4天、约7天或至少约7天。所述系统的胃驻留期可以是约4天至约10天、约4天至约8天或约7天至约10天。
在一些实施方案中，本发明提供了胃驻留系统，其包含活性剂或其药学上可接受的盐，其中所述胃驻留系统具有压紧的构造和非压紧的构造，所述胃驻留系统包含通过连接物附着在中心弹性体上的多个细长构件，其中所述连接物被配置，使得它们在规定的胃驻留期后不再将所述细长构件连接至所述中心弹性体。所述细长构件包含载体聚合物和活性剂或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述细长构件还包含至少一种赋形剂。所述胃驻留系统被配置以历经规定的胃驻留期释放活性剂或其药学上可接受的盐。所述连接物的至少一个可以包含肠溶聚合物或者可以包含在水性环境中以时间依赖性方式降解的聚合物。所述系统的胃驻留期可以是约4天、至少约4天、约7天或至少约7天。所述系统的胃驻留期可以是约4天至约10天、约4天至约8天或约7天至约10天。
在本文所公开的任意一种胃驻留系统中，所述载体聚合物可以是聚己内酯。可以将一种或多种另外的赋形剂与所述载体聚合物混合。所述一种或多种另外的赋形剂可以选自可溶性赋形剂、不溶性芯吸(wicking)赋形剂、可降解的赋形剂、不溶性可溶胀的赋形剂和表面活性剂。所述一种或多种另外的赋形剂可以选自P407、Eudragit E、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯醇(PVA)、Eudragit RS、Eudragit RL、PLA、PLGA、PLA-PCL、聚二噁烷酮、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、HPMCAS、卵磷脂、牛磺胆酸或牛黄胆酸盐/酯(Taurocholate)、SDS、Soluplus、脂肪酸、Kolliphor RH40；以及二噁烷酮和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲基酯(trimethyl carbonate)和己内酯的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇和乙二醇的线性嵌段共聚物；己内酯和乙交酯的线性共聚物；乙交酯、己内酯和碳酸三亚甲基酯(trimethylene carbonate)的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和丙交酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和聚琥珀酸亚丙基酯(polypropylene succinate)的多轴嵌段共聚物；己内酯、丙交酯、乙交酯和碳酸三亚甲基酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和己内酯的多轴嵌段共聚物；以及丙交酯、己内酯和碳酸三亚甲基酯的线性嵌段共聚物，例如二噁烷酮(80％)和乙二醇(20％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(60％)和乙二醇(40％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(68％)、乙二醇(20％)、碳酸三甲基酯(10％)和己内酯(2％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(88％)、乙交酯(8％)和乙二醇(4％)的线性嵌段共聚物；乙交酯(67％)、聚乙二醇(28％)和乙二醇(5％)的线性嵌段共聚物；己内酯(95％)和乙交酯(5％)的线性共聚物；乙交酯(68％)、己内酯(29％)和碳酸三亚甲基酯(3％)的多轴嵌段共聚物；乙交酯(86％)、碳酸三亚甲基酯(9％)和丙交酯(5％)的多轴嵌段共聚物；乙交酯(70％)、碳酸三亚甲基酯(27％)和聚琥珀酸亚丙基酯(2％)的多轴嵌段共聚物；己内酯(35％)、丙交酯(34％)、乙交酯(17％)和碳酸三亚甲基酯(14％)的多轴嵌段共聚物；乙交酯(55％)、碳酸三亚甲基酯(25％)和己内酯(20％)的多轴嵌段共聚物；以及丙交酯(39％)、己内酯(33％)和碳酸三亚甲基酯(28％)的线性嵌段共聚物。
在本文所公开的任意一种胃驻留系统中，当所述链接物的至少一个是肠溶聚合物时，所述肠溶聚合物可以选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酞纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯(methylcellulosephthalate)、乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯(ethylhydroxycellulose phthalate)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯(polyvinylbutyrate acetate)、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物；以及其共聚物、混合物、共混物和组合。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是特别有用的肠溶聚合物，可以单独使用或以与其它上述肠溶聚合物中的任意一种或多种的共聚物、混合物、共混物或组合的形式使用。
在本文所公开的具有中心弹性体的任意一种胃驻留系统中，所述中心弹性体可以包含硅橡胶。
在本文所公开的任意一种胃驻留系统中，所述系统还可以包含分散剂，所述分散剂选自二氧化硅、亲水性火成二氧化硅、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基纤维素、疏水性胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸锌、海藻酸、卵磷脂、脂肪酸、十二烷基硫酸钠、无毒的金属氧化物、氧化铝、多孔无机材料和极性无机材料。
在本文所公开的任意一种胃驻留系统中，所述活性剂或其药学上可接受的盐可以包含排列在载体聚合物中的颗粒形式的活性剂或其药学上可接受的盐的颗粒，其中所述颗粒物料的至少约80％具有直径约1微米至约50微米的尺寸。
在本文所公开的任意一种胃驻留系统中，所述胃驻留系统可以包含约10mg至约600mg的活性剂或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了延长释放活性剂或其药学上可接受的盐的制剂，其包含约10％至约30％的活性剂或其药学上可接受的盐；约0.1％至约4％的二氧化硅；约5％至约30％的丙烯酸酯聚合物或共聚物；和约0.2％至约10％的聚亚烷基二醇；其中组合物的其余部分包含聚内酯。所述制剂还可以包含约0.1％至约2％的抗氧化材料。所述抗氧化剂材料可以包含一种或多种选自以下的化合物：维生素E、生育酚、维生素E酯、生育酚酯、抗坏血酸或胡萝卜素，例如α-生育酚、维生素E琥珀酸酯(Vitamin E succinate)、α-生育酚琥珀酸酯(alpha-tocopherol succinate)、维生素E乙酸酯(Vitamin E acetate)、α-生育酚乙酸酯(alpha-tocopherol acetate)、维生素E烟酸酯(Vitamin E nicotinate)、α-生育酚烟酸酯(alpha-tocopherol nicotinate)、维生素E亚油酸酯(Vitamin Elinoleate)或α-生育酚亚油酸酯(alpha-tocopherol linoleate)。(维生素E可以指α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚，或上述任意两种或更多种的任意组合。)二氧化硅可以包含亲水性火成二氧化硅颗粒。丙烯酸酯聚合物或共聚物可以包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯的共聚物，例如包含摩尔比为约1:2:0.1的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯的共聚物。聚亚烷基二醇可以选自聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)以及PEG和PPG的嵌段共聚物。当聚亚烷基二醇包含PEG和PPG的嵌段共聚物时，它可以包含式H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH的共聚物，其中x和z为约101，y为约56。聚内酯可以包含聚己内酯，例如具有约60,000至约100,000的平均Mn、约75,000至约85,000的平均Mn或约80,000(80k PCL)的平均Mn的聚己内酯。
在一些实施方案中，本发明提供了一个或多个细长构件，其由包含本文所述的用于延长释放活性剂或其药学上可接受的盐的制剂的材料形成。在一些实施方案中，本发明提供了包含一个或多个细长构件的胃驻留系统，所述细长构件由包含本文所述的用于延长释放活性剂或其药学上可接受的盐的制剂的材料形成。
在一个实施方案中，本发明提供了制备胃驻留系统的方法，其包括制备由包含本文所述的用于延长释放活性剂或其药学上可接受的盐的任意一种制剂的材料形成的至少三个细长构件；和使所述细长构件连接至中心弹性体上，以形成具有从中心弹性体径向突出的细长构件的胃驻留系统。
在本文所公开的治疗方法的任意一个实施方案中，所述胃驻留系统可以以约每周一次为基础施用于患者至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月，或者无限期地施用，或者施用至多约1个月、约2个月或约3个月。
本发明还提供了：用于施用活性剂或其盐的胃驻留系统，所述胃驻留系统具有被调节释放速度的聚合物膜覆盖的区段或细长构件，以及具有被调节释放速度的聚合物膜覆盖的区段的这类胃驻留系统的细长构件，适合用于这类胃驻留系统的被调节释放速度的聚合物膜覆盖的区段，和适合用于这类胃驻留系统的被调节释放速度的聚合物膜覆盖的细长构件。还提供了制备含有活性剂及其盐的区段、细长构件和胃驻留系统的方法。还提供了使用含有活性剂及其盐的胃驻留系统的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了胃驻留系统的区段，所述区段包含载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制活性剂的释放速度，其中在所述区段在模拟胃液中温育7天的过程中，在第5天期间释放的活性剂或其盐的量为在第2天期间释放的活性剂或其盐的量的至少约40％；并且其中在第2天释放所述区段中的活性剂的总量的至少约7％，且在第5天释放活性剂的总量的至少约7％。
在一个实施方案中，本发明提供了胃驻留系统的区段，所述区段包含载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制活性剂的释放速度，其中在所述区段在模拟胃液中温育7天的过程中，在第7天期间释放的活性剂或其盐的量为在第1天期间释放的活性剂或其盐的量的至少约20％；并且其中在第1天释放所述区段中的活性剂的总量的至少约4％，且在第7天释放活性剂的总量的至少约4％。
在一个实施方案中，本发明提供了胃驻留系统的区段，所述区段包含载体聚合物，活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制活性剂的释放速度，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得历经1小时在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂从所述区段中的释放比历经1小时在100％模拟胃液中活性剂从等同区段中的释放高不超过约40％。
在一个实施方案中，本发明提供了胃驻留系统的区段，所述区段包含载体聚合物，活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制活性剂的释放速度，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得历经1小时在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂从所述区段中的释放比历经1小时在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂从第二区段中的释放低至少约40％，所述第二区段包含相同的载体聚合物和活性剂或其盐的组合，但缺少调节释放速度的聚合物膜。
在一个实施方案中，本发明提供了胃驻留系统的区段，所述区段包含载体聚合物，活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制活性剂的释放速度，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得历经初始的6小时在模拟胃液中活性剂从所述区段中的释放比历经初始的6小时在模拟胃液中活性剂从第二区段的释放低至少约40％，所述第二区段包含相同的载体聚合物和活性剂或其盐的组合，但缺少调节释放速度的聚合物膜；并且其中历经7天在模拟胃液中活性剂从所述区段中的释放为所述区段中初始存在的活性剂的总量的至少约60％、至少70％或至少80％。
在一个实施方案中，本发明提供了胃驻留系统的区段，所述区段包含载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜被配置以控制活性剂的释放速度，使得历经初始的7天在模拟胃液中活性剂从所述区段中的释放速度的最佳拟合线性回归模式具有至少约0.8、至少0.85或至少0.9的决定系数(coefficient ofdetermination)R2；并且其中在7天期间的约40％至约60％的时间内所述区段释放约40％至约60％的活性剂或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了胃驻留系统的区段，所述区段包含载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜被配置以控制历经7天在模拟胃液中活性剂从所述区段中的释放，使得7天中的任意一天从所述区段中的释放速度与历经7天从所述区段中的平均每日总释放相比变化不超过约25％。
在本文所述的本发明的任意一个实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜可以包含一种或多种聚酯材料。所述聚合物膜可以包含具有如下形式的重复单元的聚酯：-R1-O-C(＝O)-，其中R1选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。所述聚合物膜可以包含聚己内酯或聚二噁烷酮，例如约10,000至约150,000Mn的聚己内酯、约50,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯、约80,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯、约60,000Mn至约100,000Mn的聚己内酯、约90,000Mn的聚己内酯、约80,000Mn的聚己内酯、约70,000Mn的聚己内酯或具有约1.0dL/g至约2.5dL/g、约1.0dL/g至约2.1dL/g或约1.5dL/g至约2.1dL/g的聚己内酯。
在本文所述的本发明的任意一个实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜可以包含一种或多种致孔剂(porogen)。所述致孔剂可以包含水溶性聚合物、水溶性小分子、无机盐或有机盐。按重量计所述致孔剂可以占所述膜的约1％至约40％。按重量计所述致孔剂可以占所述膜的约1％至约30％。按重量计所述致孔剂可以占所述膜的约5％至约40％。按重量计所述致孔剂可以占所述膜的约5％至约30％。所述致孔剂可以选自碱金属盐、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、苯甲酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硝酸钾、碱土金属盐、氯化钙、硝酸钙、过渡金属盐、三氯化铁、硫酸亚铁、硫酸锌、氯化铜、糖类(saccharides)、糖(sugar)例如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔罗糖、乳糖、纤维素、单糖、二糖、水溶性多糖、山梨醇、甘露醇、有机脂族和芳族油、二醇和多元醇(polyol)、多羟基醇(polyhydric alcohol)、聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇、亚烷基二醇、聚(a,m)亚烷基二醇酯、亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性聚合物材料、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯己内酰胺(polyvinyl caprolactam)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus(聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)、交联聚维酮(copovidone)、Eudragits(E,RS,RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚葡萄糖、聚丙烯酸、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、交联聚丙烯酸(卡波普)、交联PVP(交聚维酮)、交联纤维素(交联羧甲基纤维素)、硅酸钙、黄原胶和结冷胶。所述致孔剂可以选自聚维酮(povidone)、交联聚维酮和聚氧乙烯蓖麻油。
在一个实施方案中，本发明提供了胃驻留系统的区段，所述区段包含载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜包含选自聚己内酯、乙酸纤维素和乙基纤维素的材料。
在本文所公开的任意一个实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜可以占所述区段总重量的约0.1％至约20％。在本文所公开的任意一个实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜可以占所述区段总重量的约0.1％至约15％。在本文所公开的任意一个实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜可以占所述区段总重量的约0.1％至约10％、占所述区段总重量的约0.1％至约5％、占所述区段总重量的约0.5％至约5％、占所述区段总重量的约0.5％至约2％或占所述区段总重量的约1％至约2％。
在本文所公开的任意一个实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜可以具有约1微米至约20微米、例如约5微米至约15微米的厚度。
在本文所公开的任意一个实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜可以包含增塑剂。按重量计所述增塑剂可以占所述膜的约1％至约40％，例如约1％至约30％、或约1％至约20％、或约1％至约15％、或约5％至约20％、或约10％至约20％。所述增塑剂可以选自邻苯二甲酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、磺酰胺、琥珀酸酯、羟基乙酸酯、甘油化物(glycerolate)、苯甲酸酯、肉豆蔻酸酯、卤代苯基化合物(halogenatedphenyls)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG和泊洛沙姆。所述增塑剂可以选自柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸酯。
在本文所公开的任意一个实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜还可以包含可渗透组分，其对于活性剂或其盐而言是可渗透的并且对于水而言是可渗透的。所述可渗透组分可以是聚合物或可溶胀的材料。按重量计所述可渗透组分可以占所述膜的约1％至约30％。所述可渗透组分可以选自SSG、交聚维酮、交联羧甲基纤维素和卡波普(PAA；聚丙烯酸)。与水通过缺乏可渗透剂和缺乏孔(通过除去致孔剂产生的)的调节释放速度的聚合物膜的速度或活性剂通过该膜的速度相比，水通过可渗透组分的速度和活性剂或其盐通过可渗透组分的速度中的至少一个应当更高。在各种实施方案中，与水通过缺乏渗透剂和缺乏孔(通过除去致孔剂产生的)的调节释放速度的聚合物膜的速度或活性剂通过该膜的速度相比，水通过可渗透组分的速度和活性剂或其盐通过可渗透组分的速度快至多约1.5倍、至多约2倍、至多约3倍、至多约4倍、至多约5倍、至多约6倍、至多约7倍、至多约8倍、至多约10倍、至多约15倍、至多约20倍、至多约25倍、至多约50倍或至多约100倍。
本发明还提供了用于施用于患者的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含本文所公开的任意区段实施方案中的至少一种区段。
本发明还提供了用于施用于患者的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含弹性体组件和与所述弹性体组件连接的至少三个细长构件，其中每个细长构件包含近端、远端和介于这两者之间的外表面，每个细长构件的近端与弹性体组件连接并且从弹性体组件径向突出，每个细长构件的远端不与弹性体组件连接并且位于距弹性体组件比近端更大的径向距离处；其中至少一个细长构件包含本文所公开的任意一个区段实施方案的区段，例如被调节释放速度的聚合物膜覆盖的区段，或者其中至少一个细长构件被调节释放速度的聚合物膜覆盖。所述胃驻留系统的中心弹性体可以由液体硅橡胶形成。所述胃驻留系统的细长构件可以通过崩解基质、例如包含HPMC-AS和聚己内酯的崩解基质与中心弹性体连接。
本发明还提供了制备胃驻留系统的区段的方法，所述方法包括用聚合物膜配制物溶液涂覆包含载体聚合物和活性剂或其盐的区段；并且干燥膜涂覆的区段。涂覆可以通过浸渍涂覆、锅涂覆、喷雾涂覆或流化床涂覆进行。用于聚合物膜配制物溶液的溶剂可以包含有机溶剂，例如乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、异丙醇或其任意组合。
本发明还提供了制备胃驻留系统的细长构件的方法，所述方法包括用聚合物膜配制物溶液涂覆包含载体聚合物和活性剂或其药学上可接受的盐的细长构件，以产生膜涂覆的细长构件；并且干燥膜涂覆的细长构件。涂覆可以通过浸渍涂覆、锅涂覆、喷雾涂覆或流化床涂覆进行。用于聚合物膜配制物溶液的溶剂可以包含有机溶剂，例如乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、异丙醇或其任意组合。本发明还提供了制备胃驻留系统的细长构件的方法，所述方法包括将聚合物膜与载体聚合物和活性剂或其药学上可接受的盐的混合物共挤出。
本发明还提供了制备胃驻留系统的区段的方法，所述方法包括将聚合物膜与载体聚合物和活性剂或其盐的混合物共挤出。
本发明还包括将胃驻留系统施用于患者的方法，所述方法包括将含有压紧状态的本文所公开的胃驻留系统的任意一个实施方案的容器施用于患者，其中所述容器进入患者的胃并且在进入胃后溶解，释放胃驻留系统，然后所述胃驻留系统变成非压紧状态。优选地，所述患者是人。所述含有胃驻留系统的容器可以通过吞咽、通过管饲或通过胃造口术管施用。
在胃驻留系统的任意一个实施方案中，胃驻留系统的细长构件、区段或被调节释放速度的聚合物膜覆盖的区段、所述系统、构件或区段中的活性剂不包含金刚烷类药物或其药学上可接受的盐。在胃驻留系统的任意一个实施方案中，胃驻留系统的细长构件、区段或被调节释放速度的聚合物膜覆盖的区段、所述系统、构件或区段中的活性剂不包含美金刚；金刚烷胺；adapromine；硝基美金刚(nitromemantine)；金刚乙胺；布罗曼坦(bromantane)；曲金刚胺；奈拉美生(neramexane)；或者美金刚、金刚烷胺、adapromine、硝基美金刚、金刚乙胺、布罗曼坦、曲金刚胺或奈拉美生的药学上可接受的盐。
在调节释放速度的聚合物膜的任意一个实施方案或被调节释放速度的聚合物膜覆盖的任意一个实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜不含有活性剂；即，所述膜不含有任何预期用于治疗、诊断或营养用途的物质。
在调节释放速度的聚合物膜的任意一个实施方案或被调节释放速度的聚合物膜覆盖的任意一个实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜基本上不增加其覆盖的载体聚合物-活性剂区段的强度。
在可能的情况下，应当考虑，来自本文所公开的任意实施方案的任意特征可以与来自本文所公开的任意其它实施方案的任意特征组合。按照这种方式，所公开的特征的杂合构造也在本发明的范围内。
在本文所公开的任意一个实施方案中，术语“约”在与数值一起使用时可以表示既包括所给出的值，又包括与所给出的值合理接近的值。
附图简要说明
图1A给出了非压紧状态的胃驻留系统的星形设计。
图1B给出了压紧或折叠状态的胃驻留系统的星形设计。
图1C给出了非压紧状态的胃驻留系统的环形设计。
图2A描绘了随时间推移美金刚盐酸盐的代表性制剂的渐缩(tapering)释放曲线。
图2B描绘了基于代表性的整体式(monolithic)基质的制剂的累积释放的平方与时间之间的线性关系，这与基于基质的药物释放的Higuchi模型一致。
图2C描绘了研究的约50种美金刚盐酸盐制剂的线性与释放程度图。
图3A描绘了乙醇释放研究中使用的涂覆溶液的组成。
图3B、3C、3D和3E描绘了在FaSSGF中7天和在40％乙醇、60％FaSSGF中1小时、然后7天的其余时间在FaSSGF中的涂层C5(在3mL二氯甲烷中的1g Eudragit RS)对M18释放(图3B)、涂层C8(在6mL二氯甲烷中的1g 55K PCL)对M18释放(图3C)、涂层C25(在15mL丙酮中的1g乙基纤维素)对M18释放(图3D)和涂层C31(在15mL丙酮中的1.5g乙酸纤维素)对M18释放(图3E)的药物释放曲线。
图4描绘了用于浸渍涂覆PCL膜的溶剂。二氯甲烷和乙酸乙酯均能以高浓度溶解PCL，并形成具有良好性能的均匀涂层。
图5描绘了M77未涂覆的制剂以及仅用PCL涂覆的和用添加了致孔剂(水溶性聚合物,WSP)Kollidon VA64和Kolliphor RH40的PCL涂覆的M77制剂的释放速度曲线。
图6描绘了具有仅有PCL的和添加了致孔剂(Kollidon VA64和Kolliphor RH40)的PCL的浸渍涂层的M77制剂的释放速度曲线的批间差异性。
图7描绘了具有添加了不同水平的致孔剂的PCL浸渍涂层的M77制剂的释放速度曲线的调节作用。
图8描绘了在PCL涂层中具有不同水平的PEG 6000的制剂的释放速度曲线。
图9A描绘了在PCL涂层中具有增加的水平的TEC的制剂的释放速度曲线。
图9B描绘了在PCL涂层中具有增加的水平的TEC的制剂的另外的释放速度曲线。
图10A描绘了在涂层中具有不同比例的PCL:交联聚维酮和10％或30％柠檬酸三乙酯的制剂的释放速度曲线。
图10B描绘了在涂层中具有不同比例的PCL:交联聚维酮和10％或30％柠檬酸三乙酯的制剂的另外的释放速度曲线。
图11描绘了低重量涂层对药物释放速度的影响，其中在涂层中具有不同比例的PCL:交联聚维酮和10％或30％柠檬酸三乙酯。
图12描绘了与未涂覆的剂型相比乙基纤维素涂层对美金刚HCl的持续药物血清水平的影响。
图13描绘了具有PCL涂层的剂量制剂的近似恒定的血浆药物浓度。该剂型由90A硬度(durometer)聚氨酯弹性体热焊接至用在乙酸乙酯中的5％PCL w/v溶液浸渍涂覆的M69药物臂组成。
图14描绘了具有PCL涂层的剂量制剂的近似恒定的血浆药物浓度。该剂型由60A硬度LSR弹性体IR焊接至50/50PCL/HPMAS崩解基质和M77药物臂组成，所述药物臂用在乙酸乙酯中的4.5％PCL/0.5％kollidon VA64 w/v溶液涂覆。
图15描绘了涂覆的药物制剂与无涂层的药物制剂之间的线性与释放程度对比。
图16描绘了由60A硬度剂LSR弹性体IR焊接至50/50PCL/HPMAS崩解基质和用在乙酸乙酯中的4.5％PCL/0.5％kollidon VA64 w/v溶液涂覆的M77药物臂组成的剂型与单剂量Namenda XR(一种商购可获得的美金刚延长释放制剂)的药动学参数对比。左图给出了Namenda XR参比产品单剂量差异性，其中左轴上是Cmax(ng/mL)，点左侧分组，而右轴上是AUC(hr-ng/mL)，点右侧分组。右图给出了剂型差异性，其中左轴上是Cmax(ng/mL)，点左侧分组，而右轴上是AUC(hr-ng/mL)，点右侧分组。与参比产品相比，剂型实现了高几乎7倍的AUC，并且具有更低的Cmax和潜在更低的个体间差异性。
图17描绘了制剂M105和M106的测定。
图18给出了未涂覆的M103、M104、M105和M106制剂在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的溶出。
图19给出了具有不同涂层的M103制剂(涂层C1、C2与未涂覆的)的溶出。
图20给出了具有不同涂层的M104制剂(涂层C1、C2与未涂覆的)的溶出。
图21给出了具有不同涂层的M105制剂(涂层C1、C2与未涂覆的)的溶出。
图22给出了具有不同涂层的M104制剂(涂层C3、C4与未涂覆的)的溶出。
图23给出了具有不同涂层的M104制剂(涂层C5、C6、C7与未涂覆的)的溶出。
图24给出了具有不同涂层的M107制剂(涂层C3、C4、C5与未涂覆的)的溶出。
图25给出了具有不同涂层的M107制剂(涂层C6、C7、C8与未涂覆的)的溶出。
图26给出了多奈哌齐随时间推移从具有不同涂层的制剂(2.5％w/w和5％w/w)与未涂覆的制剂中的释放百分比。
图27给出了多西环素随时间推移从具有不同的基于聚己内酯的涂层(“DX21-PCL”涂层)的制剂与未涂覆的制剂中的释放百分比。
图28给出了多西环素随时间推移从具有不同的基于乙基纤维素的涂层(“DX21-PCL”涂层)的制剂与未涂覆的制剂中的释放百分比。
图29给出了多西环素随时间推移从具有不同的基于聚己内酯的涂层(“DX23-PCL”涂层)的制剂与未涂覆的制剂中的释放百分比。
图30给出了多西环素随时间推移从具有不同的基于乙基纤维素的涂层(“DX23-EC”涂层)的制剂与未涂覆的制剂中的释放百分比。
发明详述
定义
“载体聚合物”是适合用于与用于本发明的活性剂例如药物共混的聚合物。
“活性剂”是预期用于患者、个体或受试者的治疗、诊断或营养应用的任意物质。活性剂包括但不限于药物、营养物、维生素和矿物质。
“分散剂”被定义为有助于活性剂粒度最小化和活性剂颗粒分散于载体聚合物基质中的物质。即，分散剂有助于在系统制造过程中最小化或防止颗粒聚集或絮凝。因此，分散剂具有抗聚集活性和抗絮凝活性，并且有助于维持活性剂颗粒在载体聚合物基质中的均匀分布。
“赋形剂”是加入到活性剂制剂中而非活性剂本身的任意物质。赋形剂包括但不限于粘合剂、涂覆材料、稀释剂、崩解剂、乳化剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和防腐剂。分散剂这一具体类别落入更宽泛的赋形剂类别中。
“弹性聚合物”或“弹性体”(也称为“拉伸聚合物”)是能被施加的力从其原始形状变形一定时间并且然后一旦除去施加的力则基本上恢复至其原始形状的聚合物。
“偶联聚合物”是适合用于将任意其它聚合物偶联在一起、例如将第一载体聚合物-活性剂组件与第二载体聚合物-活性剂组件偶联的聚合物。偶联聚合物典型地在其它组分之间形成连接物区域。
“时间依赖性聚合物”或“时间依赖性偶联聚合物”是当胃驻留系统在胃中展开时以时间依赖性方式降解的聚合物。时间依赖性聚合物典型地不受胃中正常pH变化影响。
“大约恒定的血浆水平”是指在胃驻留系统驻留在胃中的期限内保持在测定的平均血浆水平2倍内的血浆水平(即在平均血浆水平的50％至200％之间)。
“基本上恒定的血浆水平”是指在胃驻留系统驻留在胃中的期限内保持在测定的平均血浆水平±25％内的血浆水平。
“亲水性治疗剂”、“亲水性活性剂”或“亲水性药物”是易溶于水的活性剂。亲水性活性剂被定义为在水中具有1mg/ml或更大的溶解度的活性剂。或者，亲水性活性剂可以被定义为在1-辛醇/水体系中具有小于0.5的log Poct(log分配系数Poct，其中Poct＝(在1-辛醇中的浓度)/(在H2O中的浓度))的活性剂。测量溶解度或log Poct的pH为1.6，接近胃环境。
“疏水性治疗剂”、“疏水性活性剂”或“疏水性药物”是不易溶于水的活性剂。疏水性活性剂被定义为在水中具有小于1mg/ml的溶解度的活性剂。或者，疏水性活性剂可以被定义为在1-辛醇/水系统中具有大于1的log Poct(log分配系数)的活性剂。或者，疏水性治疗剂被定义为在乙醇中比在水中具有更高溶解度的活性剂。或者，疏水性治疗剂可以被定义为在40％乙醇/60％模拟胃液中比在100％模拟胃液中具有更高溶解度的活性剂。
当用于描述材料或系统时，“生物相容的”表示在接触生物体例如人时所述材料或系统不引起不良反应或仅导致最低限度的、可耐受的不良反应。在胃驻留系统的上下文中，生物相容性在胃肠道环境中评价。
“患者”、“个体”或“受试者”是指哺乳动物，优选人或家养动物，例如狗或猫。在一个最优选的实施方案中，患者、个体或受试者是人。
本文所用的颗粒的“直径”是指颗粒的最长尺寸。
用本文所公开的系统和方法“治疗”疾病或障碍被定义为将本文所公开的一种或多种系统与或不与另外的活性剂一起施用于有此需要的患者，以减少或消除所述疾病或障碍或者所述疾病或障碍的一种或多种症状，或者延缓所述疾病或障碍或者所述疾病或障碍的一种或多种症状的进展，或者降低所述疾病或障碍或者所述疾病或障碍的一种或多种症状的严重性。用本文所公开的系统和方法“抑制”疾病或障碍被定义为将本文所公开的一种或多种系统与或不与另外的活性剂一起施用，以抑制所述疾病或障碍的临床表现或者抑制所述疾病或障碍的不良症状的表现。治疗与抑制之间的区别在于治疗发生在所述疾病或障碍的不良症状在患者中有表现之后，而抑制发生在所述疾病或障碍的不良症状在患者中有表现之前。抑制可以是部分的、基本上完全的或完全的。由于一些疾病或障碍是遗传性的，所以可以使用基因筛查来鉴定处于所述疾病或障碍风险中的患者。然后可以使用本发明的系统和方法来治疗处于发生所述疾病或障碍的临床症状的风险中的无症状患者，以便抑制任何不良症状的出现。
本文所公开的系统的“治疗用途”或“治疗应用”被定义为如上所述使用本文所公开的一种或多种系统治疗疾病或障碍。治疗剂例如药物的“治疗有效量”是当施用于患者时足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状、或者延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的进展、或者降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重程度的活性剂的量。治疗有效量可以以单剂量施用于患者，或者可以被分为多剂并且以多剂施用。
本文所公开的系统的“预防性用途”或“预防性应用”被定义为如上所述使用本文所公开的一种或多种系统抑制疾病或障碍。活性剂的“预防有效量”是当施用于患者时足以抑制疾病或障碍的临床表现或者抑制疾病或障碍的不良症状的表现的活性剂的量。预防有效量可以以单剂量施用于患者，或者可以被分为多剂并且以多剂施用。
本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”、“所述”包括复数形式，另有说明或者上下文中清楚显示并非如此的除外。
当本文使用术语“约”或术语“大约”表达数值时，应当理解，既包括给定的值，也包括合理地接近给定的值的值。例如，“约50℃”或“大约50℃”的描述既包括50℃本身的公开，也包括接近50℃的值的公开。因此，短语“约X”或“大约X”包括数值X本身的描述。如果给出了一个范围，例如“大约50℃至60℃”或“约50℃至60℃”，则应当理解为，既包括给定的用端点给出的值，对于每个端点或两个端点又包括接近每个端点或两个端点的值；即，“大约50℃至60℃”(或“约50℃至60℃”)相当于既描述了“50℃至60℃”，又描述了“大约50℃至大约60℃”(或“约50℃至60℃”)。
关于本说明书中公开的数值范围，针对任何组分或组件的任何所公开的上限可以与针对该组分或组件的任何所公开的下限进行组合以提供范围(条件是上限大于其所要组合的下限)。本文明确考虑所公开的上限和下限的这些组合中的每一种。例如，如果特定组分或组件的量的范围以10％至30％、10％至12％和15％至20％的形式给出，则还考虑了10％至20％和15％至30％的范围，而15％下限和12％上限的组合是不可能的，因此也就不考虑。
除非另有说明，否则组合物中成分的百分比以重量百分比或重量/重量百分比表示。应当理解，提及组合物中的相对重量百分比推定组合物中所有组分的总重量百分比总计加和至100。还应当理解的是，一种或多种组分的相对重量百分比可以向上或向下调整，使得组合物中组分的重量百分比合并总计为100，条件是任何特定组分的重量百分比不超出针对该组分所给定的范围的限度。
可以在聚己内酯相(PCL相)和模拟胃液相(SGF相)之间测量活性剂的分配行为，以得到活性剂在两相之间的分配系数PPCL-SGF。还可以计算Log PPCL-SGF。可以使用聚己内酯二醇(MW530):乙酸乙酯的5:1混合物作为PCL相，可以使用禁食态模拟胃液(FaSSGF)作为SGF相，使得PPCL-SGF＝(在聚己内酯二醇中的浓度)/(在FaSSGF中的浓度)。
本文描述的一些实施方案关于它们的各种要素被记载为“包括”或“包含”。在可选的实施方案中，那些要素可以用应用那些要素的过渡性短语“基本上由......组成”来叙述。在进一步的可选的实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡短语“由......组成”来叙述。因此，例如，如果一种组合物或方法在本文中公开为包含A和B，则“基本上由A和B组成”的所述组合物或方法的可选的实施方案以及“由A和B组成”的所述组合物或方法的也被认为已经在本文中公开。同样，关于其各种要素被描述为“基本上由......组成”的实施方案也可被描述为应用于那些要素的“包含”。最后，关于它们的各种要素被描述为“基本上由...组成”的实施方案也可以被描述为应用于那些要素的“由...组成”，并且关于它们的各种要素被描述为“由...组成”的实施方案也可以被描述为应用于那些要素的“基本上由...组成”。
当一种组合物或系统被描述为“基本上由”所列出的要素“组成”时，所述组合物或系统含有明确列出的要素，并且可以含有其它不实质性影响待治疗的病症(对于治疗病症的组合物而言)或所描述的系统的性质(对于包含系统的组合物而言)的要素。然而，所述组合物或系统不含有除了明确列出的那些要素以外的任何实质上影响被治疗的病症(对于治疗系统的组合物而言)或不含有实质上影响系统性质(对于包含系统的组合物而言)的任何其它要素；或者如果所述组合物或系统确实含有除列出的那些要素之外的可能实质上影响待治疗的病症或系统性质的额外要素，则所述组合物或系统不含有实质上影响被治疗的病症或系统性质的那些额外要素的足够浓度或量。当一种方法被描述为“基本上由”所列出的步骤“组成”时，所述方法含有所列出的步骤，并且可以含有其它不实质上影响该方法所治疗的病症或由该方法生产的系统的性质的步骤，但是所述方法不含有除了明确列出的那些步骤之外的实质上影响被治疗的病症或生产的系统的任何其它步骤。
本文提供了多个实施方案。在可能的情况下，考虑来自任意实施方案的任意特征可以与来自任意其它实施方案的任意特征组合。按照这种方式，所公开的特征的杂合构造在本发明的范围内。
除了本文所公开的实施方案和方法外，胃驻留系统、制备和使用这类系统的方法的另外的实施方案公开在国际专利申请WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367和PCT/US2017/034856中，将这些申请通过引用完整地合并入本文。
用于胃驻留系统的药物-聚合物配制物和赋形剂
在胃驻留系统中用于活性剂或其药学上可接受的盐的载体材料的选择影响胃驻留期间药物的释放性质，在下文的章节“用于区段和细长构件的载体聚合物(载体聚合物-活性剂组件)”中更详细地讨论。药物的释放可以通过包括在所述载体聚合物-活性剂组件中的各种赋形剂调节。可溶性赋形剂包括P407、Eudragit E、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)。可溶性芯吸赋形剂包括Eudragit RS和Eudragit RL。可降解的赋形剂包括PLA、PLGA、PLA-PCL、聚二噁烷酮以及己内酯和乙交酯的线性共聚物；乙交酯、己内酯和碳酸三亚甲基酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和丙交酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和聚琥珀酸亚丙基酯的多轴嵌段共聚物；己内酯、丙交酯、乙交酯和碳酸三亚甲基酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和己内酯的多轴嵌段共聚物；以及丙交酯、己内酯和碳酸三亚甲基酯的线性嵌段共聚物；例如，己内酯(95％)和乙交酯(5％)的线性共聚物；乙交酯(68％)、己内酯(29％)和碳酸三亚甲基酯(3％)的多轴嵌段共聚物；乙交酯(86％)、碳酸三亚甲基酯(9％)和丙交酯(5％)的多轴嵌段共聚物；乙交酯(70％)、碳酸三亚甲基酯(27％)和聚琥珀酸亚丙基酯(2％)的多轴嵌段共聚物；己内酯(35％)、丙交酯(34％)、乙交酯(17％)和碳酸三亚甲基酯(14％)的多轴嵌段共聚物；乙交酯(55％)、碳酸三亚甲基酯(25％)和己内酯(20％)的多轴嵌段共聚物；以及丙交酯(39％)、己内酯(33％)和碳酸三亚甲基酯(28％)的线性嵌段共聚物。不溶性可溶胀的赋形剂包括聚乙酸乙烯酯(PVAc)、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、HPMCAS以及二噁烷酮和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲基酯和己内酯的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇和乙二醇的线性嵌段共聚物；例如，二噁烷酮(80％)和乙二醇(20％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(60％)和乙二醇(40％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(68％)、乙二醇(20％)、碳酸三甲基酯(10％)和己内酯(2％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(88％)、乙交酯(8％)和乙二醇(4％)的线性嵌段共聚物；乙交酯(67％)、聚乙二醇(28％)和乙二醇(5％)的线性嵌段共聚物。表面活性剂包括卵磷脂、牛磺胆酸或牛黄胆酸盐/酯、SDS、Soluplus、脂肪酸和Kolliphor RH40。
调节释放速度的聚合物膜
本发明尤其提供了胃驻留系统、胃驻留系统的细长构件、以及用于胃驻留系统的区段和胃驻留系统的细长构件，其涂覆有调节释放速度的膜。将与所述胃驻留系统一起的调节释放速度的膜、例如在胃驻留系统的载体聚合物-活性剂区段上的或者在胃驻留系统的细长构件上的调节释放速度的膜与缺乏调节释放速度的膜的具有载体聚合物-活性剂区段的系统相比提供了多个显著的优点。调节释放速度的聚合物膜减少在初始接触胃液时活性剂的突释。通过使用调节释放速度的聚合物膜改善了驻留期间活性剂释放的线性。这两个优点都提供了对胃驻留系统给药的更好调节。与缺乏这类膜的系统相比，所述调节释放速度的聚合物膜的一些组合物还可以显著减少暴露于醇时的突释。
所述调节释放速度的聚合物膜是涂层，其可以涂覆载体聚合物-活性剂区段的全部或一部分。所述膜可以是连续的、不连续的、平的或有纹路的。它们可以是在区段上的光滑涂层，或者可以遵循可能存在于区段表面上的孔的轮廓。
在一个优选的实施方案中，本文所公开的任何一个胃驻留系统的调节释放速度的膜不覆盖偶联聚合物、肠溶聚合物、肠溶连接物、时间依赖性连接物、崩解聚合物、崩解基质或胃驻留系统的其它连接物。如果调节释放速度的聚合物膜被涂覆在包含一个或多个连接物的细长构件的表面上，所述连接物例如偶联聚合物、肠溶聚合物、肠溶连接物、时间依赖性连接物、崩解聚合物、崩解基质或其它连接物，则所述膜是不连续的并且不覆盖或涂覆所述连接物。这可以如下便利地实现：将调节释放速度的膜涂布到将包含细长构件的区段上，然后将涂覆的区段与连接物连接在一起以形成细长构件而；包含载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)的区段将因此被调节释放速度的膜涂覆，但所述连接物将不被调节释放速度的膜涂覆。
典型地将所述膜涂布在胃驻留系统的区段上。还可以将所述膜涂布在多区段细长构件上，然后将多区段细长构件连接至中心弹性体上。还可以将所述膜涂布在无区段的细长构件(即，仅包含一个区段的细长构件)上，然后将所述无区段的细长构件连接至中心弹性体上。所述无区段的细长构件可以直接或通过连接物例如崩解基质或偶联聚合物连接至中心弹性体上。胃驻留系统的区段的实例如图1A中所示，其中区段102和区段103通过连接物104连接，并且连接至中心弹性体106上。区段102和104包含载体聚合物和活性剂(例如药物)。在胃驻留系统的区段上使用调节释放速度的聚合物膜提供了本文所述的有利特征。
可以调节所述膜的多个参数，以产生所需的活性剂释放特征，这在下文中讨论。
调节释放速度的聚合物膜的化学组成
不同聚合物可用于形成调节释放速度的聚合物膜。聚酯是用于制备调节释放速度的聚合物膜的一类有用的化合物。可用于本发明的聚酯包括具有脂族基团作为其主链的聚酯，包括聚内酯，例如聚己内酯(PCL)；聚羟基乙酸(PGA)；聚乳酸(PLA)；聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)；聚羟基链烷酸酯(PHA)，例如聚羟基丁酸酯(polyhydroxybutyrate,PHB)、聚羟基戊酸酯(polyhydroxyvalerate,PHV)和聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate,PHBV)；聚己二酸亚乙基酯(polyethyleneadipate,PEA)；聚琥珀酸丁二醇酯(polybutylene succinate,PBS)；以及在其主链中具有芳族基团的聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二酯(polyethyleneterephthalate,PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(polybutylene terephthalate,PBT)、聚对苯二甲酸三亚甲基酯(polytrimethylene terephthalate,PTT)和聚萘二甲酸乙二醇酯(polyethylenenaphthalate,PEN)。也可以使用杂聚物，包括嵌段或无规共聚物，例如合并有上述聚酯的单体成分的嵌段或无规共聚物，包括丙交酯和己内酯的共聚物(聚-丙交酯-共-己内酯；PLC)。也可以使用两种或更多种聚酯的混合物。
除了聚酯外，乙酸纤维素(CA)、乙基纤维素(EC)以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(例如Eudragit RS)也可以被用作调节释放速度的聚合物膜。
来自两种或更多种不同化学种类的聚合物的聚合物混合物也可以被用于形成调节速率的聚合物膜。
所述调节释放速度的聚合物膜可以包含具有如下形式的重复单元的聚酯：
-R1-O-C(＝O)-
其中R1选自C1-C12亚烷基，例如C1-C8亚烷基或C1-C4亚烷基；含有2-12个碳原子、2-8个碳原子或2-4个碳原子的醚；和含有3-12个碳原子或3-8个碳原子的聚醚。所述聚醚可以酌情由羟基、氢、-C1-C12烷基、-C1-C8烷基或-C1-C4烷基或者-C1-C12-OH、-C1-C8-OH或-C1-C4-OH(醇)基封端。在一些实施方案中，所述R1基团可以在整个聚合物中是相同的原子团，以形成均聚物。在一些实施方案中，所述R1基团可以选自两种或更多种不同的原子团，以形成杂聚物。所述杂聚物可以是无规共聚物或嵌段共聚物。
所述调节释放速度的聚合物膜可以包含至少两种不同的聚酯，每种不同的聚酯具有如下形式的重复单元：
-Rn-O-C(＝O)-
其中当所述不同的聚酯的至少两种或更多种是均聚物时，所述均聚物的任意一种的Rn基团与任意另一种均聚物的Rn基团不同；并且当所述不同的聚酯的至少两种或更多种是杂聚物时，每种杂均物具有与任意另一种杂聚物的Rn基团变化模式不同的Rn基团变化模式；并且Rn各自选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
用作调节释放速度的聚合物膜的优选的聚酯是聚己内酯和聚二噁烷酮，特别是聚己内酯(PCL)。具有约10,000Mn至约150,000Mn；约20,000Mn至约120,000Mn；约30,000Mn至约120,000Mn；约40,000Mn至约120,000Mn；约50,000Mn至约110,000Mn；约80,000至约120,000Mn；约80,000Mn至约110,000Mn；约60,000Mn至约100,000Mn；约70,000Mn至约90,000Mn；约80,000Mn；约90,000Mn；约100,000Mn；约10,000Mn至约100,000Mn；约10,000Mn至约80,000Mn；约40,000Mn至约70,000Mn；约50,000Mn至约60,000Mn；或约55,000Mn的数均分子量的PCL可以被用于调节释放速度的聚合物膜。优选约80,000Mn至约110,000Mn的PCL，例如约85,000Mn至95,000Mn或约90,000Mn。
聚己内酯也可以特征在于其特性粘度。可以使用约1.0dL/g至约2.5dL/g或约1.5dL/g至约2.1dL/g的PCL。特性粘度可以在25℃下在CHCl3中测量。
调节释放速度的聚合物膜的致孔剂、增塑剂和其它添加剂
可以向调节释放速度的聚合物膜中加入致孔剂、增塑剂，或者既加入致孔剂，又加入增塑剂，以进一步调节载体聚合物-活性剂区段中的活性剂的释放速度。
致孔剂是可溶性添加剂，其从调节释放速度的聚合物膜中溶出，从而在所述膜中产生孔。在一些实施方案中，当胃驻留系统在胃环境中展开时，所述致孔剂从所述膜中溶出。即，在制备区段后，致孔剂保留在被装配入胃驻留系统的区段中，并且被保留在施用于患者的胃驻留系统中；然后，当胃驻留系统被施用于患者并且接触胃环境时，致孔剂从调节释放速度的聚合物膜中溶出。在另一个实施方案中，致孔剂被从所述膜覆盖的载体聚合物-活性剂区段中除去，然后将区段装配入胃驻留系统中，或者致孔剂被从所述胃驻留系统中除去，然后所述胃驻留系统在胃环境中展开。
致孔剂可以是有机或无机材料。致孔剂的实例包括碱金属盐，例如氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、苯甲酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硝酸钾等；碱土金属盐，例如氯化钙、硝酸钙等；和过渡金属盐，例如三氯化铁、硫酸亚铁、硫酸锌、氯化铜等。致孔剂的另外的实例包括糖类和糖，例如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔罗糖、乳糖、纤维素、单糖、二糖和水溶性多糖，致孔剂的另外的实例包括山梨醇、甘露醇、有机脂族和芳族油，包括二醇和多元醇、例如多羟基醇、聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇、亚烷基二醇、聚(a,m)亚烷基二醇酯或亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和水溶性聚合物材料。可以使用的致孔剂的另外的实例包括泊洛沙姆；羟丙甲纤维素(HPMC)；Kolliphor RH40；聚乙烯己内酰胺；聚乙酸乙烯酯(PVAc)；聚乙二醇(PEG)；Soluplus(可从BASF获得；聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)、交联聚维酮；Eudragits(E,RS,RL)；聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸酐)；聚氧乙烯烷基醚；聚山梨酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；聚葡萄糖；聚丙烯酸；藻酸盐；淀粉羟乙酸钠(SSG)；交联聚丙烯酸(卡波普)；交联PVP(交聚维酮)；交联纤维素(交联羧甲基纤维素)；硅酸钙；黄原胶；和结冷胶。一些特别有用的致孔剂包括聚维酮、交联聚维酮和聚氧乙烯蓖麻油。
可以加入致孔剂以按重量计占所述调节释放速度的聚合物膜的约1％至约30％。可以加入致孔剂以按重量计占所述调节释放速度的聚合物膜的约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约8％、约1％至约5％、约1％至约3％、约5％至约30％、约10％至约30％、约15％至约30％、约20％至约30％、或约25％至约30％。致孔剂的优选范围是按重量计占所述调节释放速度的聚合物膜的约5％至约20％、更优选约10％至约20％。
还可以加入增塑剂以进一步调节所述调节释放速度的聚合物膜的性质。可以使用的增塑剂包括以下类别：邻苯二甲酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、磺酰胺、琥珀酸酯、羟基乙酸酯、甘油化物、苯甲酸酯、肉豆蔻酸酯和卤代苯基化合物。可以使用的具体增塑剂包括甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG、泊洛沙姆、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯。特别有用的是甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯(TEC)。
可以加入增塑剂以按重量计占所述调节释放速度的聚合物膜的约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约8％、约1％至约5％、约1％至约3％、约5％至约40％、约10％至约40％、约15％至约40％、约20％至约40％、约25％至约40％、约30％至约40％、约10％至约30％、约15％至约30％、约20％至约30％、约25％至约30％、或约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。优选的增塑剂范围是按重量计占所述调节释放速度的聚合物膜的约5％至约20％，更优选约10％至约20％。
还可以向调节释放速度的聚合物膜中加入加工助剂。可以加入抗粘剂(anti-tackagent)例如硬脂酸镁、滑石粉或甘油单硬脂酸酯以有助于所述膜的加工。这类抗粘剂可以以约0.5％至约5％、约1％至约3％、或约2％的量加入。
调节释放速度的聚合物膜中的可渗透组分
所述调节释放速度的聚合物膜还可以包含可渗透组分，其对于活性剂或其药学上可接受的盐而言是可渗透的、对于水而言是可渗透的、或者对于活性剂或其盐和水这二者均是可渗透的。因此，所述可渗透组分可以起作用以增加水流入胃驻留系统的载体聚合物中的速度以及增加活性剂或其盐从胃驻留系统释放的速度。所述可渗透组分可以是聚合物或可溶胀的材料。所述可渗透组分按重量计可以占所述膜的约1％至约30％。所述可渗透组分可以选自SSG(淀粉羟乙酸钠)、交聚维酮、交联羧甲基纤维素和卡波普(PAA；交联聚丙烯酸)。与水通过缺乏可渗透剂和缺乏孔(通过除去致孔剂产生的)的调节释放速度的聚合物膜的速度或活性剂通过该膜的速度相比，水通过可渗透组分的速度和活性剂或其盐通过可渗透组分的速度中的至少一个应当更高。在各种实施方案中，与水通过缺乏渗透剂和缺乏孔(通过除去致孔剂产生的)的调节释放速度的聚合物膜的速度或活性剂通过该膜的速度相比，水通过可渗透组分的速度、活性剂或其盐通过可渗透组分的速度、或者水通过可渗透组分的速度和活性剂或其盐通过可渗透组分的速度这二者快至多约1.5倍、至多约2倍、至多约3倍、至多约4倍、至多约5倍、至多约6倍、至多约7倍、至多约8倍、至多约10倍、至多约15倍、至多约20倍、至多约25倍、至多约50倍或至多约100倍。
膜组合
可以用于区段和细长构件所用的调节释放速度的聚合物膜的各种选择如下(百分比是重量百分比)：
膜中使用的聚合物，约40％至约80％；致孔剂，约3％至约20％；增塑剂，约3％至约20％；抗粘剂，约0.5％至约5％；
膜中使用的聚合物，约50％至约72％；致孔剂，约5％至约20％；增塑剂，约5％至约20％；抗粘剂，约0.5％至约5％；或
膜中使用的聚合物，约53％至约65％；致孔剂，约10％至约20％；增塑剂，约10％至约20％；抗粘剂，约1％至约3％。
这些选择的任意一个中可以使用的聚合物的实例有聚己内酯和聚二噁烷酮；优选地，使用聚己内酯作为聚合物。
这些选择的任意一个中可以使用的致孔剂的实例有聚维酮、交联聚维酮和聚氧乙烯蓖麻油。
这些选择的任意一个中可以使用的增塑剂的实例包括柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、PEG、泊洛沙姆、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯。
这些选择的任意一个中可以使用的抗粘剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉和甘油单硬脂酸酯。
用于所述调节释放速度的聚合物膜的优选组合是聚己内酯、交联聚维酮、柠檬酸三乙酯和硬脂酸镁。
可以使用的具体的聚合物-致孔剂-增塑剂-抗粘剂组合包括：聚己内酯-聚维酮-柠檬酸三乙酯-硬脂酸镁；聚己内酯-交联聚维酮-柠檬酸三乙酯-硬脂酸镁；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-柠檬酸三乙酯-硬脂酸镁；聚己内酯-聚维酮-甘油三乙酸酯-硬脂酸镁；聚己内酯-交联聚维酮-甘油三乙酸酯-硬脂酸镁；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-甘油三乙酸酯-硬脂酸镁；聚己内酯-聚维酮-PEG-硬脂酸镁；聚己内酯-交联聚维酮-PEG-硬脂酸镁；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-PEG-硬脂酸镁；聚己内酯-聚维酮-泊洛沙姆-硬脂酸镁；聚己内酯-交联聚维酮-泊洛沙姆-硬脂酸镁；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-泊洛沙姆-硬脂酸镁；聚己内酯-聚维酮-柠檬酸三丁酯-硬脂酸镁；聚己内酯-交联聚维酮-柠檬酸三丁酯-硬脂酸镁；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-柠檬酸三丁酯-硬脂酸镁；聚己内酯-聚维酮-癸二酸二丁酯-硬脂酸镁；聚己内酯-交联聚维酮-癸二酸二丁酯-硬脂酸镁；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-癸二酸二丁酯-硬脂酸镁；聚己内酯-聚维酮-柠檬酸三乙酯-滑石粉；聚己内酯-交联聚维酮-柠檬酸三乙酯-滑石粉；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-柠檬酸三乙酯-滑石粉；聚己内酯-聚维酮-甘油三乙酸酯-滑石粉；聚己内酯-交联聚维酮-甘油三乙酸酯-滑石粉；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-甘油三乙酸酯-滑石粉；聚己内酯-聚维酮-PEG-滑石粉；聚己内酯-交联聚维酮-PEG-滑石粉；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-PEG-滑石粉；聚己内酯-聚维酮-泊洛沙姆-滑石粉；聚己内酯-交联聚维酮-泊洛沙姆-滑石粉；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-泊洛沙姆-滑石粉；聚己内酯-聚维酮-柠檬酸三丁酯-滑石粉；聚己内酯-交联聚维酮-柠檬酸三丁酯-滑石粉；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-柠檬酸三丁酯-滑石粉；聚己内酯-聚维酮-癸二酸二丁酯-滑石粉；聚己内酯-交联聚维酮-癸二酸二丁酯-滑石粉；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-癸二酸二丁酯-滑石粉；聚己内酯-聚维酮-柠檬酸三乙酯-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-交联聚维酮-柠檬酸三乙酯-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-柠檬酸三乙酯-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-聚维酮-甘油三乙酸酯-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-交联聚维酮-甘油三乙酸酯-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-甘油三乙酸酯-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-聚维酮-PEG-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-交联聚维酮-PEG-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-PEG-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-聚维酮-泊洛沙姆-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-交联聚维酮-泊洛沙姆-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-泊洛沙姆-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-聚维酮-柠檬酸三丁酯-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-交联聚维酮-柠檬酸三丁酯-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-柠檬酸三丁酯-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-聚维酮-癸二酸二丁酯-甘油单硬脂酸酯；聚己内酯-交联聚维酮-癸二酸二丁酯-甘油单硬脂酸酯；和聚己内酯-聚氧乙烯蓖麻油-癸二酸二丁酯-甘油单硬脂酸酯。
除上述列出的涂覆材料外，来自表COAT-1和表COAT-2的任意涂覆材料可以用作调节释放速度的聚合物膜，例如其量为按重量计占它们所涂布的细长构件或区段的1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％。涂覆材料可以以本文所公开的任意量用于调节释放速度的聚合物膜，例如约1％至约20％。下表中的每行表示涂覆配制物。
表COAT-1
Figure BDA0002379757130000271
Figure BDA0002379757130000281
表COAT-2列出了可以用在膜配制物中的成分的具体量。表COAT-2中列出的量可以在每种成分的±20％改变(例如，具有10％P407的组成可以在8％P407至12％P407之间改变)。涂覆材料可以以本文所公开的任意量用于调节释放速度的聚合物膜，例如约1％至约20％。下表中的每行表示涂覆配制物。
表COAT-2
Figure BDA0002379757130000282
Figure BDA0002379757130000291
Figure BDA0002379757130000301
膜厚度
所述调节释放速度的聚合物膜与它们所覆盖的胃驻留系统的载体聚合物-活性剂区段相比应非常薄。这使得水扩散入载体聚合物-活性剂区段和活性剂扩散出所述区段。
所述调节释放速度的聚合物膜的厚度可以在约1微米至约40微米之间、在约1微米至约30微米之间、或在约1微米至约25微米之间。所述膜典型地在约1微米至约20微米之间，例如在约1微米至约20微米之间、在约1微米至约15微米之间、在约1微米至约10微米之间、在约1微米至约5微米之间、在约1微米至约4微米之间、在约1微米至约3微米之间、在约1微米至约2微米之间、在约2微米至约10微米之间、在约5微米至约20微米之间、在约5微米至约10微米之间、在约10微米至约15微米之间、或在约15微米至约20微米之间。
在另外的实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜基本上不增加其所覆盖的载体聚合物-活性剂区段的强度。在另外的实施方案中，所述调节释放速度的聚合物膜增加所述区段的强度小于约20％、小于约10％、小于约5％或小于约1％。所述区段的强度可以通过WO2017/070612的实施例18和WO 2017/100367的实施例13中所述的4-点弯曲测试(four-point bending flexural test)(ASTM D790)来测量。
膜重量
所述调节释放速度的聚合物膜可以占胃驻留系统的被所述膜覆盖的载体聚合物-活性剂区段的重量的约0.1％至20％。所述调节释放速度的聚合物膜可以占胃驻留系统的被所述膜覆盖的载体聚合物-活性剂区段的重量的约0.1％至15％。所述调节释放速度的聚合物膜可以占胃驻留系统的被所述膜覆盖的载体聚合物-活性剂区段的重量的约0.1％至10％。膜的重量可以占胃驻留系统的被所述膜覆盖的载体聚合物-活性剂区段的约0.1％至约8％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.5％至约10％、约0.5％至约8％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约10％、约1％至约8％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、或约1％至约2％。
调节释放速度的聚合物膜在用于胃驻留系统的区段上的涂布
可以使用各种技术将调节释放速度的聚合物膜涂布在用于胃驻留系统的区段上。所述技术中的数种涉及用调节释放速度的聚合物膜的配制物的溶液涂覆包含载体聚合物和活性剂的区段，从而得到膜涂覆的区段。然后将所述膜涂覆的区段干燥。
将膜涂覆到物体上的各种方法是本领域已知的，包括浸渍涂覆、锅涂覆、喷雾涂覆和流化床涂覆。流化床涂覆也称为Wurster涂覆或空气悬浮涂覆。对于这些涂覆方法，将包括聚合物和任何致孔剂和增塑剂(如果存在的话)的调节释放速度的聚合物膜的制备物制成溶液。用于聚合物膜制剂的溶液的溶剂典型地是有机溶剂，例如乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或其任意组合。优选地，使用美国食品与药物管理局在URLwww.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073395.pdf的指导原则中列出的第3类溶剂(其包括乙醇、丙酮和乙酸乙酯)；但是，对于所述配制物而言如果是碧虚的，也可以使用第2类溶剂(其包括二氯甲烷和甲醇)。只有当配制物不能用适合的第3类或第2类溶剂制备时，才应使用第1类和第4类溶剂。
调节释放速度的聚合物膜也可以通过共挤出整合到区段上，其中区段配制物与调节释放速度的聚合物膜的环绕薄层共挤出。
下面的实施例举例说明了用于制备具有调节释放速度的聚合物膜的区段的一些涂覆技术的使用。
总体系统构造
本发明尤其提供了胃驻留系统、胃驻留系统的细长构件以及用于胃驻留系统的区段和胃驻留系统的细长构件，其涂覆有调节释放速度的聚合物。如所讨论的那样，所述调节释放速度的膜提供了许多优点。
可以将胃驻留系统制备成不同的构造。胃驻留系统的“星形”构造也称为“星状”(或“星号”)构造。在图1A中图示了星形系统100的实例。多个细长构件或“臂”(为了清楚，仅标记了一个所述的臂108)附着在盘状的中心弹性体106上。图1A中所描绘的细长构件或臂由区段102和103构成，它们通过用作连接物区域的偶联聚合物或连接物区域104连接(同样，为了清楚，仅在一个臂上标记了组件)。这种构造允许所述系统在中心弹性体处被折叠或压紧。图1B给出了图1A的胃驻留系统的折叠构造190(为清楚，在图1B中仅给出了两个臂)。图1B的区段192和193、连接物区域194、弹性体196和臂198分别对应于图1A中的区段102和103、连接物区域104、弹性体106和臂108。当折叠时，系统的总长度减少大约两倍，并且系统可以被方便地放置在容器例如胶囊或其它适合用于口服施用的容器中。当胶囊到达胃时，胶囊溶解，从而释放出胃驻留系统。然后胃驻留系统展开成其非压紧状态，其在胃中保留所需的驻留期。
虽然显示连接物区域104的直径略大于图1A中的区段102和103，但它们可以与区段具有相同的直径，以便整个细长构件102-104-103具有光滑的外表面。
在一些实施方案中，所述星形系统可以具有仅由一个区段构成的细长构件或臂，其通过连接物区域连接到中心弹性体上。这对应于其中区段103被省略的图1A。然后，包含区段102的单区段细长构件通过连接物104直接连接到中心弹性体106上。所述连接物可以包含偶联聚合物或崩解基质。
星形系统可以被描述为用于施用于患者的胃的胃驻留系统，其包含弹性体组件和多组至少三个载体聚合物-活性剂组件，所述载体聚合物-活性剂组件包含载体聚合物和活性剂或其盐，连接在弹性体组件上，其中所述多组载体聚合物-活性剂组件中的每一个都是包含近端、远端和介于它们之间的外表面的细长构件；其中每个细长构件的近端连接至弹性体组件上并且从弹性体组件径向突出，每个细长构件的远端不与弹性体组件连接并且位于距弹性体组件比近端更大的径向距离处；其中每个细长构件独立地包含一个或多个区段，每个区段包含近端、远端和介于它们之间的外表面；并且其中，当细长构件中存在两个或更多个区段时，每个区段通过连接物区域与相邻区段连接。所述连接物区域可以是偶联聚合物或崩解基质。所述细长构件可以通过偶联聚合物或崩解基质连接到中心弹性体上，并且可以具有分界面聚合物(interfacing polymer)间插部分(interveneing portion)。对于多组至少三个细长构件而言或者对于多组细长构件而言，细长构件的优选数量是6个，但是也可以使用3、4、5、7、8、9或10个构件。所述细长构件应围绕中心弹性体等间距排列；如果有N个细长构件，则在相邻的细长构件之间将存在约360/N度的角。
图1C给出了胃驻留系统的另一种可能的总体构造120，其是环形构造。区段122通过偶联聚合物或连接物区域124连接(为了清楚，仅标记了一个区段和一个偶联连接)。该设计中的偶联聚合物/连接物区域还必须作为弹性体发挥作用，以使环能够被扭曲成压实的状态以放置在容器例如胶囊中。
在星形构造的一个实施方案中，区段102和103包含与活性剂或药物共混的载体聚合物。在环形构造的一个实施方案中，区段122包含与活性剂或药物共混的载体聚合物。
用作连接物区域的胃驻留系统的偶联聚合物被设计为在系统在胃中驻留期间以受控方式逐渐断裂。如果胃驻留系统以完整形式过早进入小肠，则所述系统被设计为快得多地断裂以避免肠阻塞。通过使用肠溶聚合物作为偶联聚合物可以容易地做到这一点。肠溶聚合物对胃中遇到的酸性pH水平具有相对的抵抗力，但在十二指肠中较高的pH水平下会迅速溶解。肠溶偶联聚合物作为安全要素的使用防止了完整的胃驻留系统不期望地进入小肠。肠溶偶联聚合物的使用还提供了一种在其设计的驻留时间之前除去所述胃驻留系统的方式；如果需要除去所述系统，则患者可以饮用弱碱性溶液例如碳酸氢钠溶液或服用抗酸制剂例如水合氢氧化镁(氧化镁乳)或碳酸钙，其将提高胃中的pH水平并导致肠溶偶联聚合物快速降解。然后所述胃驻留系统将破碎并从患者体内被清除。在图1A所示的系统中，至少用于偶联物104的偶联聚合物是由这类肠溶聚合物制成的。
在另外的实施方案中，可以使用时间依赖性偶联聚合物或连接物。这类时间依赖性偶联聚合物或连接物以可预测的时间依赖性方式降解。在一些实施方案中，所述时间依赖性偶联聚合物或连接物的降解可以不受胃肠系统pH值变化的影响。
在另外的实施方案中，可以在胃驻留系统中使用不同类型的连接物。即，可以使用肠溶连接物(或肠溶偶联聚合物)和时间依赖性连接物(或时间依赖性偶联聚合物)这二者。在一些实施方案中，星形系统的单个多区段细长构件(臂)既可以在区段之间的一些连接物区域使用肠溶连接物，又可以在区段之间的其它连接物区域使用时间依赖性连接物。
连接物区域典型地约100微米至约1毫米宽，例如约200um至约1000um、约300um至约1000um、约400um至约1000um、约500um至约1000um、约600um至约1000um、约700um至约1000um、约800um至约1000um、或约900um至约1000um；或约100um至约900um、约100um至约800um、约100um至约700um、约100um至约600um、约100um至约500um、约100um至约400um、约100um至约300um、或约100um至约200um。连接物区域可以约为100um、约200um、约300um、约400um、约500um、约600um、约700um、约800um、约900um或约1000um宽，其中每个值可以加或减50um(±50um)。
星形系统的中心弹性体聚合物典型地不是肠溶聚合物；然而，如果需要和切实可行，中心弹性体聚合物也可以由这类肠溶聚合物制成。
中心弹性体应具有特定的硬度和压紧设置。硬度是重要的，因为它决定了剂型的折叠力以及它是否将保留在胃中；优选的范围是约60A至约90A。压紧设置应尽可能低，以避免具有以其压紧构造储存在胶囊中时胃驻留系统的永久变形。优选的范围是约10％至约20％的范围。符合这些要求的材料是Dow Corning的QP1系列液体硅橡胶。在具有中心弹性体的任意一个实施方案中，可以使用QP1-270(70A硬度)液体硅橡胶。
胃驻留系统的区段和细长构件可以具有圆形横截面(在这种情况下，所述区段是圆柱形的)、多边形横截面(例如具有三角形截面、矩形截面或正方形截面的区段)或扇形横截面(在这种情况下，所述区段是圆柱形截面)。具有多边形或扇形横截面的区段以及将与胃组织接触的圆柱形截面的端部可以使其尖锐的边缘修圆磨光以提供修圆磨光的角和边缘，以增强体内安全性。也就是说，不是在相交的边缘或平面之间具有尖锐的过渡，而是使用弧形从一个边缘或平面过渡到另一个边缘或平面。因此，“三角形横截面”包括具有大约为三角形形状的横截面，例如具有修圆磨光的角的三角形。具有三角形横截面的臂包括其中边缘被修圆磨光并且臂末端的角被修圆磨光的臂。修圆磨光的角和边缘也称为平边角(fillet corner)、圆化角(filleted corner)、平边缘(fillet edge)或圆化边缘(filleted edge)。
如本文所讨论的，包含载体聚合物和活性的胃驻留系统的区段可以被调节释放速度的聚合物膜覆盖。在一些实施方案中，附着在区段上的任意偶联聚合物、崩解基质或界面聚合物中的一种或多种也被调节释放速度的聚合物膜覆盖。在一些实施方案中，附着在区段上的任意偶联聚合物、崩解基质或界面聚合物中的一种或多种不被调节释放速度的聚合物膜覆盖。如果偶联聚合物(其可以是肠溶聚合物)或崩解基质被调节释放速度的聚合物膜覆盖，则应当对被膜覆盖的偶联聚合物或被膜覆盖的崩解基质测定去偶联或崩解的动力学。
释放特性的评价
可以通过各种测定法来评价活性剂从区段、细长构件和胃驻留系统释放的特性。在实施例中详细描述了活性剂释放的测定法。活性剂从区段、细长构件或胃驻留系统的体外释放可以通过以下方法测定：将区段、细长构件或胃驻留系统浸泡在液体例如水、0.1NHCl、禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)中。优选禁食态模拟胃液(FaSSGF)用于释放测定。模拟胃液表示禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)；当在模拟胃液(SGF)中测定规定限度时，如果在禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)中保持所述限度，则符合所述限度。例如，如果说明区段在模拟胃液中在最初24小时中释放至少10％的活性剂，那么如果所述区段在禁食态模拟胃液中在最初24小时中释放至少10％的活性剂或者如果所述区段在进食态模拟胃液中在最初24小时中释放至少10％的活性剂，则满足所述限度。
典型地，乙醇突释通过以下方法测定：将区段、细长构件或胃驻留系统浸泡在40％乙醇和60％禁食态模拟胃液的溶液中1小时，然后将相同的区段、细长构件或胃驻留系统浸泡在100％禁食态模拟胃液中达测试期的剩余时间，在适宜的时间点测量活性剂的释放。该测试被设计用于模拟在患者胃中具有展开的本发明的胃驻留系统的患者饮用酒精饮料的影响。
虽然可以使用区段、细长构件或胃驻留系统进行体外测试，但是使用区段进行体外测试对于快速评价释放特性是最方便的。当进行体外测试以比较在不同条件下的释放速度(例如，比较在100％FaSSGF中的释放与在40％乙醇/60％FaSSGF中的释放)时，将比较溶液保持在相同温度例如室温、25℃或37℃下。对于所述比较而言，室温(环境温度)是优选的温度；在一个实施方案中，环境温度不低于20℃或超过25℃(不过，其可以在20℃与25℃之间波动)。
可以在动物例如狗(例如，比格犬或猎犬(hound dog))和猪中进行体内试验。对于体内试验而言，使用胃驻留系统，因为各个区段或细长构件不会保留在动物的胃中。可以在适宜的时间点获得血样，并且如果需要，可以通过插管或其它技术对胃内容物进行取样。
根据适宜的法律、法规和官方机构指南在人中进行的临床试验也提供了体内数据。
释放性质
具有调节释放速度的聚合物膜的区段的增加的线性性质提供了比具有相同载体聚合物-活性剂组成、但缺乏调节释放速度的聚合物膜的区段有利的释放性质。例如，包含载体聚合物、活性剂或其盐和被配置用于控制活性剂释放速度的调节释放速度的聚合物膜的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在模拟胃液中历经7天温育，在第5天期间释放的活性剂或其盐的量是在第2天期间释放的活性剂或其盐的量的至少约40％。即，在7天的温育期间，96-120小时(第5天)释放的活性剂或其盐的量是温育的24-48小时(第2天)期间释放的活性剂或其盐的量的至少约40％。在一些实施方案中，第5天的释放是第2天释放的活性剂或盐的量的至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在一些实施方案中，第5天的释放是第2天释放的活性剂或盐的量的至少约40％至约90％、至少约50％至约90％、至少约60％至约90％、至少约70％至约90％、至少约80％至约90％、或至少约40％至约100％。在任意一个这些实施方案中，活性剂的总量的至少约5％在第2天被释放并且活性剂的总量的至少约5％在第5天被释放，活性剂的总量的至少约5％在第2天被释放并且活性剂的总量的至少约7％在第5天被释放，或者活性剂的总量的至少约7％在第2天被释放并且活性剂的总量的至少约7％在第5天被释放。“活性剂的总量”是指最初存在于区段中的活性剂的量。
在另一个实施方案中，包含载体聚合物、活性剂或其盐和被配置用于控制活性剂的释放速度的调节释放速度的聚合物膜的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在模拟胃液中历经7天温育，在第7天期间释放的活性剂或其盐的量是在第1天期间释放的活性剂或其盐的量的至少约20％。即，在7天的温育期间，144-168小时(第7天)释放的活性剂或其盐的量是温育的0-24小时(第1天)期间释放的活性剂或其盐的量的至少约20％。在一些实施方案中，第7天的释放是第1天释放的活性剂或盐的量的至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％或至少约70％。在一些实施方案中，第7天的释放是第1天释放的活性剂或盐的量的至少约20％至约70％、至少约30％至约70％、至少约40％至约70％、至少约50％至约70％、至少约60％至约70％、或至少约20％至约100％。在任意一个这些实施方案中，活性剂的总量的至少约7％在第1天被释放并且活性剂总量的至少约4％在第7天被释放，活性剂的总量的至少约4％在第1天被释放并且活性剂的总量的至少约4％在第7天被释放，或者活性剂的总量的至少约7％在第1天被释放并且活性剂的总量的至少约7％在第7天被释放。“活性剂的总量”是指最初存在于区段中的活性剂的量。
本发明的具有调节释放速度的聚合物膜的区段当初始被浸泡在模拟胃液中时也具有较低的突释。在一个实施方案中，在所述区段具有被配置用以控制活性剂的释放速度的调节释放速度的聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在初始24小时期间在模拟胃液中活性剂从区段中的释放比在初始6小时期间在模拟胃液中活性剂从第二区段中的释放低至少约40％，其中所述第二区段包含载体聚合物和活性剂或其盐的相同组合，但缺乏调节释放速度的聚合物膜；并且其中历经7天期限在模拟胃液中活性剂从具有聚合物膜的区段中的释放是i)历经7天期限活性剂从缺乏聚合物膜的第二区段中的释放的至少约60％或者ii)最初存在于区段中的活性剂总量的至少60％。在另外的实施方案中，在初始24小时期间在模拟胃液中活性剂从具有所述膜的区段中的释放比在初始6小时期间在模拟胃液中活性剂从不具有所述膜的第二区段中的释放低至少约40％、低约40％至约50％、低约40％至约60％、或低约40％至约70％，同时历经7天期限在模拟胃液中活性剂从具有所述膜的区段中的释放是i)历经7天期限在模拟胃液中活性剂从缺乏聚合物膜的第二区段中的释放的至少约60％、至少约70％、至少约80％、或约60％至约80％或者ii)最初存在于区段中的活性剂总量的至少约60％、至少约70％、至少约80％、或约60％至约80％。在另外的实施方案中，历经7天期限在模拟胃液中活性剂从具有所述膜的区段中的释放是i)历经7天期限在模拟胃液中活性剂从不具有所述膜的第二区段中的释放的至少约60％、至少约70％、至少约75％、或至少约80％(例如约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、或约60％至约99％)或者ii)最初存在于区段中的活性剂总量的至少约60％、至少约70％、至少约75％、或至少约80％(例如约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、或约60％至约99％)。
本发明的具有调节释放速度的聚合物膜的区段与缺乏所述膜的区段相比在乙醇检验中具有更低的突释。在一个实施方案中，在所述区段具有被配置用以控制活性剂的释放速度的调节释放速度的聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得历经1小时在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂从区段中的释放比历经1小时在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂从第二区段中的释放低至少约40％，所述第二区段包含载体聚合物和活性剂或其盐的相同组合，但缺乏调节释放速度的聚合物膜。在另外的实施方案中，历经7天期限在模拟胃液中活性剂从具有所述膜的区段中的释放是i)历经7天期限在模拟胃液中活性剂从不具有所述膜的第二区段中的释放的至少约60％、至少约70％、至少约75％、或至少约80％(例如约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、或约60％至约99％)或者ii)最初存在于区段中的活性剂总量的至少约60％、至少约70％、至少约75％、或至少约80％(例如约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、或约60％至约99％)。在一个实施方案中，在所述区段具有被配置用以控制活性剂的释放速度的调节释放速度的聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得历经1小时在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂从区段中的释放与历经1小时在100％模拟胃液中活性剂从等同区段中的释放相比高不超过约40％。在另外的实施方案中，历经7天期限在模拟胃液中活性剂从具有所述膜的区段中的释放是i)历经7天期限在模拟胃液中活性剂从不具有所述膜的第二区段中的释放的至少约60％、至少约70％、至少约75％、或至少约80％(例如约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、或约60％至约99％)或者ii)最初存在于区段中的活性剂总量的至少约60％、至少约70％、至少约75％、或至少约80％(例如约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、或约60％至约99％)。
还改善了活性剂从具有调节释放速度的聚合物膜涂层的区段中释放的线性。在一个实施方案中，在所述区段具有被配置用以控制活性剂的释放速度的调节释放速度的聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得活性剂的释放速度的最佳拟合线性回归模式历经7天的初始期间在模拟胃液中具有至少约0.8、至少约0.85或至少约0.9的决定系数R2(其中所述7天的初始期间是从区段最初浸泡在模拟胃液中的开始时间开始测量；即，所述7天的期间包括t＝0的时间或释放曲线的原点)；并且其中在所述7天的期间的约40％至约60％的时间内所述区段释放约30％至约70％的活性剂或其盐。
在一个实施方案中，在所述区段具有被配置用以控制活性剂的释放速度的调节释放速度的聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在所述7天的任意一天中的释放速度与所述7天的平均每日总释放相比变化不超过约50％、不超过约40％、不超过约30％、不超过约25％、不超过约20％、或不超过约10％。
用于区段和细长构件的载体聚合物(载体聚合物-活性剂组件)
胃驻留系统的区段和细长构件包含载体聚合物-活性剂组件，其包含要在胃环境中从所述胃驻留系统中洗脱的活性剂(或活性剂的药学上可接受的盐)。将活性剂混入载体聚合物中以形成载体聚合物-活性剂混合物。可以使该混合物形成所需的一种或多种形状以用作所述系统中的载体聚合物-活性剂组件。在将药物或药物的盐混入载体聚合物中以形成载体聚合物-药物混合物之后，将药物或药物的盐分布或分散在整个共混的混合物中。如果在载体聚合物-药物共混物中包括赋形剂、抗氧化剂或其它成分，它们也将分布或分散在整个共混的混合物中。
优选地，载体聚合物具有以下特征。它们应是热塑性的，以允许使用热熔挤出或3D打印技术进行挤出。它们还应当具有足够高的熔化强度和粘度，以能够挤出成所要求的几何形状。它们应当具有低的熔化温度(例如，低于约120℃)，以避免在生产过程中使活性剂或药物暴露于高温下。它们应具有足够的机械强度(杨氏模量，抗压强度，拉伸强度)，以免在所需的驻留期间在胃中破裂。它们应当能够与活性剂、治疗剂、药物、赋形剂、分散剂和其它添加剂形成稳定的共混物。
适合用于本发明的举例性载体聚合物包括但不限于亲水性纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、醋酞纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、乙烯/乙烯醇共聚物、聚(乙烯醇)、羧乙烯基聚合物(卡波姆)、
Figure BDA0002379757130000401
酸性羧基聚合物、聚卡波非、聚(环氧乙烷)(Polyox WSR)、多糖及其衍生物、聚环氧烷、聚乙二醇、壳聚糖、藻酸盐、果胶、阿拉伯胶(acacia)、西黄蓍胶、瓜尔胶、槐豆胶、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物、葡聚糖、天然树胶、琼脂、琼脂糖、藻酸钠、角叉菜胶、岩藻依聚糖、红藻胶、昆布糖、沙菜(hypnea)、麒麟菜(eucheuma)、阿拉伯树胶(gum arabic)、印度胶、刺梧桐树胶、阿拉伯半乳聚糖(arbinoglactan)、支链淀粉、明胶、胶凝糖(gellan)、透明质酸、普鲁兰、菌核葡聚糖、黄原胶、木葡聚糖(xyloglucan)、马来酸酐共聚物、乙烯马来酸酐共聚物(ethylenemaleic anhydride copolymer)、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、铵基甲基丙烯酸酯共聚物(ammoniomethacrylate copolymer)(例如Eudragit RL或Eudragit RS)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit NE)、Eudragit E(基于甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯/聚乙基丙烯酸酯(polymethacrylates/polyethacrylates)例如聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯、聚内酯例如聚(己内酯)、聚酸酐例如聚[双-(对羧基苯氧基)-丙烷酸酐]、聚(对苯二甲酸酐)、多肽例如聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚(原酸酯)例如DETOSU与二醇例如己二醇、癸二醇、环己烷二甲醇、乙二醇、聚乙二醇的共聚物以及通过引用合并入本文的美国专利号4,304,767中所描述和公开的那些聚(原酸)酯、淀粉、特别是预胶化淀粉和基于淀粉的聚合物、卡波姆、麦芽糖糊精、淀粉麦芽糖糊精(amylomaltodextrin)、葡聚糖、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(乙烯亚胺)(poly(ethyleneimine))、聚氨酯、聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯、以及它们的共聚物、混合物、共混物和组合。聚己内酯(PCL)是一种优选的载体聚合物。在另一个实施方案中，聚二噁烷酮用作载体聚合物。在胃驻留系统的任意一个实施方案中，胃驻留系统中使用的载体聚合物可以包含聚己内酯例如线性聚己内酯，其数均分子量(Mn)范围为约60千道尔顿(kDa)至约100kDa；75kDa至85kDa；或约80kDa；或约45kDa至约55kDa；或约50kDa至约110,000kDa、或约80kDa至约110,000kDa。
可以向所述载体聚合物中加入另外的赋形剂以调节活性剂的释放。这类赋形剂可以以约1％至15％、优选约5％至10％、更优选约5％或约10％的量加入。这类赋形剂的实例包括泊洛沙姆407(可以以Kolliphor P407的形式获得,Sigma目录号62035)、聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇),CAS编号9003-11-6；H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101，且y为约56)；普流罗尼克P407；Eudragit E、EudragitEPO(可从Evonik获得)；羟丙甲纤维素(可从Sigma获得,目录号H3785)、Kolliphor RH40(可从Sigma获得,目录号07076)、聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)和Soluplus(可从BASF获得；聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)。优选的可溶性赋形剂包括Eudragit E、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯醇(PVA)。优选的不溶性赋形剂包括Eudragit RS和Eudragit RL。优选的不溶性可溶胀的赋形剂包括交聚维酮、交联羧甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和卡波普。EUDRAGIT RS和EUDRAGIT RL是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和带有季铵基团的甲基丙烯酸酯(甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)的共聚物的Evonik(Darmstadt,德国)的注册商标，其具有的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯摩尔比在
Figure BDA0002379757130000411
RL中为约1:2:0.2，在
Figure BDA0002379757130000412
RS中为约1:2:0.1。优选的不溶性可溶胀的赋形剂包括交聚维酮、交联羧甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、卡波普、以及二噁烷酮和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲基酯和己内酯的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇和乙二醇的线性嵌段共聚物；例如二噁烷酮(80％)和乙二醇(20％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(60％)和乙二醇(40％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(68％)、乙二醇(20％)、碳酸三甲基酯(10％)和己内酯(2％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(88％)、乙交酯(8％)和乙二醇(4％)的线性嵌段共聚物；乙交酯(67％)、聚乙二醇(28％)和乙二醇(5％)的线性嵌段共聚物。
可以用于胃驻留系统的区段中的赋形剂的另外的实例在下面的赋形剂表中列出。
赋形剂表
Figure BDA0002379757130000421
用于胃驻留系统的活性剂
可以施用于胃肠道或经由胃肠道施用的活性剂可以用于本发明的胃驻留系统。将活性剂与载体聚合物以及加入载体混合物中的任意另外的赋形剂或另外的添加剂共混，并形成用于胃驻留系统的区段。活性剂包括但不限于药物、前药、生物制品和任何其它可以被施用以对疾患或损伤产生有益作用的物质。可以在本发明的胃驻留系统中使用的活性剂包括他汀类药物，如罗苏伐他汀；非类固醇抗炎药(NSAID)，如美洛昔康；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如依他普仑和西酞普兰；血液稀释剂(blood thinner)，例如氯吡格雷；类固醇，例如泼尼松；抗精神病药，例如阿立哌唑和利培酮；镇痛药，例如丁丙诺啡；阿片类拮抗剂，例如纳洛酮；抗哮喘药，例如孟鲁司特；抗痴呆药，例如美金刚；强心甙，例如地高辛；α阻滞剂，例如坦洛新；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；抗痛风治疗药，例如秋水仙碱；抗组胺药，例如氯雷他定和西替利嗪；阿片类药物，例如洛哌丁胺；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑；抗病毒药，例如恩替卡韦；抗生素，例如多西环素、环丙沙星和阿奇霉素；抗疟药；左甲状腺素；药物滥用治疗剂，例如美沙酮和伐尼克兰(varenicline)；避孕药；兴奋剂，例如咖啡因；以及营养物，例如叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素和其它维生素或矿物质。可用作本发明的胃驻留系统中的活性剂的生物制品包括蛋白质、多肽、多核苷酸和激素。活性剂的举例性类别包括但不限于镇痛药；抗镇痛药；消炎药；解热药；抗抑郁药；抗癫痫药；抗精神病药；神经保护剂；抗增殖药，例如抗癌药；抗组胺药；抗偏头痛药；激素；前列腺素类药物；抗微生物药，例如抗生素、抗真菌药、抗病毒药和抗寄生虫药；抗毒蕈碱药；抗焦虑药；抑菌剂；免疫抑制剂；镇静剂；安眠药；抗精神病药；支气管扩张剂；抗哮喘药；心血管药物；麻醉药；抗凝药；酶抑制剂；甾体药物；类固醇体或非类固醇抗炎药；皮质类固醇；多巴胺能药；电解质；胃肠药物；肌肉松弛剂；营养剂；维生素；拟副交感神经药；兴奋剂；食欲抑制药(anorectic)；抗发作性睡眠药(anti-narcoleptics)；和抗疟药，例如奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜、磺胺类药物(例如磺胺多辛和磺胺甲氧嗪)、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素、青蒿素和青蒿素衍生物(如蒿甲醚、二氢青蒿素、蒿乙醚和青蒿琥酯)。术语“活性剂”包括上述物质的盐、溶剂化物、多晶型物和共晶。在某些实施方案中，所述活性剂选自西替利嗪、罗苏伐他汀、依他普仑、西酞普兰、利培酮、奥氮平、多奈哌齐和伊维菌素。在另一个实施方案中，所述活性剂是用于治疗神经精神病的活性剂，例如抗精神病药或抗痴呆药如美金刚。
在本文所公开的本发明的一些实施方案中，所述活性剂可以排除金刚烷类药物。在本文所公开的本发明的一些实施方案中，所述活性剂可以排除以下活性剂中的一种或多种：美金刚；金刚烷胺；adapromine；硝基美金刚；金刚乙胺；布罗曼坦；奈拉美生；或曲金刚胺；或者美金刚、金刚烷胺、adapromine、硝基美金刚、金刚乙胺、布罗曼坦或曲金刚胺的药学上可接受的盐。在本文所公开的一些实施方案中，所述活性剂可以排除美金刚。在本文所公开的本发明的一些实施方案中，所述活性剂可以排除美金刚的盐或美金刚的药学上可接受的盐。
活性剂的结晶和无定形形式
活性剂可以以任意适合的结晶形式或以无定形形式或以晶体形式和无定形形式两种形式用在本发明的胃驻留系统中。也就是说，胃驻留系统中所含有的活性剂或药物颗粒可以以结晶形式、以无定形形式或以结晶形式(单个结晶形式或多种结晶形式)和无定形形式的混合物形式使用，从而提供所需的释放速度或所需的物理或化学性质。
关注的活性剂类别
胃驻留系统非常适合用于治疗在患者依从性方面存在困难的疾病和障碍，因此，在一些实施方案中，胃驻留系统用于治疗其中患者对用药方案的依从性存在问题的疾病或障碍。这类疾病和障碍包括神经精神病学疾病和障碍、痴呆和其它影响记忆力的疾病和障碍、阿尔茨海默病、精神病、精神分裂症和妄想狂。因此，可以在胃驻留系统中使用的活性剂包括但不限于抗痴呆药、抗阿尔茨海默病药和抗精神病药。
亲水性活性剂
可以用于所述系统中的举例性亲水性活性剂包括利培酮、西替利嗪、美金刚和奥氮平。
疏水性活性剂
可以用于所述系统中的举例性疏水性活性剂包括阿立哌唑、伊维菌素、罗苏伐他汀、西酞普兰和依他普仑。
细长构件和区段的活性剂荷载量
细长构件或构成细长构件的区段包含活性剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，按重量计，活性剂或其盐(例如药物)占细长构件或区段的约10％至约40％，并且因此载体聚合物和共混入载体聚合物中的细长构件或区段的任意其它组分一起构成细长构件或区段的重量的其余部分。在一些实施方案中，按重量计，活性剂或其盐占细长构件或区段的约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、约15％至约40％、约20％至约40％、约25％至约40％、约30％至约40％、约35％至约40％、约15％至约35％、约20％至约35％、或约25％至约40％。
其中按重量计活性剂或其盐占细长构件或区段的超过约40％的细长构件或区段的另外的实施方案在下文的“细长构件和区段的高活性剂荷载量”项下描述。
细长构件和区段的高活性剂荷载量
在本发明的一些实施方案中，细长构件或构成细长构件的区段可具有高荷载量的活性剂或其药学上可接受的盐。“高荷载量”通常是指其中活性剂或盐(例如药物)按重量计占细长构件或区段的超过约40％并且因此载体聚合物和共混入载体聚合物中的细长构件或区段的任意其它组分一起按重量计占细长构件或区段的低于约60％。在重量百分比的计算中不包括不共混入载体聚合物中的细长构件或区段的任何组分；例如，如果细长构件具有散布在细长构件的区段之间的一种或多种崩解基质，则在细长构件的活性剂的重量百分比计算中将不包括此类基质作为细长构件的重量份的一部分。一旦活性剂的荷载量增加到约60％，则将活性剂与载体聚合物恰当地共混就变得越来越困难，并且趋于发生活性剂和聚合物的相分离。因此，细长构件或区段中活性剂的荷载量不应超过细长构件总重量的约60％。
因此，在一些实施方案中，按重量计，细长构件或构成细长构件的区段中活性剂的量可以占至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、或约60％。在一些实施方案中，按重量计，细长构件或构成细长构件的区段中活性剂的量可以占约40％至约60％、约45％至约60％、约50％至约60％、约55％至约60％、约40％至约55％、约40％至约50％、或约40％至约45％。在一些实施方案中，按重量计，细长构件或构成细长构件的区段中活性剂的量可以占约25％至约60％、约30％至约60％、或约35％至约60％。在一些实施方案中，按重量计，细长构件或构成细长构件的区段中活性剂的量可以占约51％至约60％、约52％至约60％、约53％至约60％、约54％至约60％、约55％至约60％、约56％至约60％、或约57％至约60％。在一些实施方案中，按重量计，活性剂或其药学上可接受的盐以占载体聚合物的重量的约67％至约150％的量存在。
高活性剂或活性剂盐荷载量与控制释放速度的聚合物膜的组合为胃驻留系统提供了增加的量的活性剂或活性剂盐，同时在系统的驻留期中维持良好的释放动力学。
调节释放速度的聚合物膜也可以以低于上述高荷载量值的荷载量使用，例如按重量计细长构件或构成细长构件的区段中活性剂的量占约20％至约35％。可以使用涵盖高荷载量和低于高荷载量的荷载量范围，例如约20％至约60％、约25％至约60％、约30％至约60％、约35％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、或约25％至约50％。
用于调节活性剂释放和聚合物共混物稳定性的分散剂
在载体聚合物-活性剂组件中使用分散剂提供了许多优点。活性剂从载体聚合物-活性剂组件中洗脱的速度受之前所提到的许多因素的影响，包括载体聚合物(其本身可以包含多种聚合物和非聚合物组分)的组成和性质；活性剂的物理和化学性质；以及胃的环境。避免活性剂、尤其是亲水性活性剂的突释和在有效释放期间或驻留期间维持活性剂的持续释放是该系统的重要特征。使用本发明的分散剂能更好地控制释放速度和抑制突释。可以通过使用不同浓度的分散剂来调节突释和释放速度。例如，不同浓度的不同分散剂和不同赋形剂可以调节西替利嗪在模拟胃液中的突释。
可用于本发明的分散剂包括：二氧化硅(硅石，SiO2)(亲水性火成二氧化硅)；硬脂酸盐，例如硬脂酸钙和硬脂酸镁；微晶纤维素；羧甲基纤维素；疏水性胶体二氧化硅；羟丙甲纤维素；硅酸镁铝；磷脂；聚氧乙烯硬脂酸酯；乙酸锌；海藻酸；卵磷脂；脂肪酸；十二烷基硫酸钠；和无毒的金属氧化物，例如氧化铝。可以使用多孔无机材料和极性无机材料。亲水性火成二氧化硅是优选的分散剂。一种特别有用的二氧化硅由Cabot Corporation(Boston,Massachusetts,USA)以注册商标
Figure BDA0002379757130000471
M-5P(CAS#112945-52-5)出售，其是具有约200m2/g±15m2/g的BET表面积的亲水性火成二氧化硅。该产品在45微米筛上的筛网残留物小于约0.02％。典型的初级聚集物尺寸是约150至约300nm，而各颗粒尺寸可以是约5nm至约50nm。
除了抗聚集/抗絮凝活性之外，分散剂还可以帮助防止在系统的制造和/或储存期间发生相分离。这对于通过热熔挤出制造所述系统是特别有用的。
分散剂与活性剂物质的重量/重量比可以是约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约4％、约4％至约5％、或约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％或约5％。
分散剂可以占载体聚合物-活性剂组件的约0.1％至约4％，例如约0.1％至约3.5％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2.5％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1.5％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、或约0.2％至约0.8％。
当胃驻留系统被施用时分散剂还可用于调节初始阶段期间活性剂或其药学上可接受的盐的突释量。在每周施用一次的胃驻留系统的实施方案中，在初始施用后大约前六小时中突释小于系统中活性剂总量的约8％、优选小于约6％。在每三天施用一次的胃驻留系统的实施方案中，在初始施用后大约前六小时中突释小于系统中活性剂(或其盐)总量的约12％、优选小于约10％。在每天施用一次的胃驻留系统的实施方案中，在初始施用后大约前六小时突释小于系统中活性剂(或其盐)总量的约40％、优选小于约30％。一般而言，如果每D天施用一个新的胃驻留系统，并且活性剂(或其盐)的总质量为M，则在初始施用后大约前6小时中胃驻留系统释放小于约[(M/D)×0.5]、优选小于约[(M/D)×0.4]、或小于约[(M/D)×3/8]，更优选小于约[(M/D)×0.3]。在另外的实施方案中，在初始施用后大约前六小时中胃驻留系统释放至少约[(M/D)×0.25]，即，在施用的第一天的前四分之一期间，系统释放至少约四分之一的日剂量。
用于胃驻留系统的稳定剂
当暴露于可能存在于胃中的活性氧时，许多活性剂易于氧化降解。由于系统长时间驻留在胃中以及活性剂从系统中释放的时间延长，因此系统中含有的活性剂可能因此氧化。所以，在系统中包括稳定剂或防腐剂是符合需要的，以稳定活性剂，从而防止氧化和其它降解。
稳定剂例如抗氧化剂(包括生育酚、α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和富马酸)可以占载体聚合物-活性剂组件的约0.1％至约4％，例如约0.1％至约3.5％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2.5％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1.5％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、或约0.2％至约0.8％。
系统中可以包括以减少或防止活性剂氧化的抗氧化稳定剂包括α-生育酚(约0.01％v/v至约0.05％v/v)、抗坏血酸(约0.01％w/v至约0.1％w/v)、棕榈酸抗坏血酸酯(约0.01％w/v至约0.1％w/v)、丁化羟基甲苯(约0.01％w/w至约0.1％w/w)、丁基化羟基苯甲醚(约0.01％w/w至约0.1％w/w)和富马酸(至多3600ppm)。维生素E、生育酚、维生素E酯、生育酚酯、抗坏血酸或胡萝卜素例如α-生育酚、维生素E琥珀酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、维生素E乙酸酯、α-生育酚乙酸酯、维生素E烟酸酯、α-生育酚烟酸酯、维生素E亚油酸酯或α-生育酚亚油酸酯可以用作抗氧化稳定剂。
某些活性剂可能对pH敏感，特别是在胃环境中存在的低pH下。可以包括在系统中以减少或防止活性剂在低pH下降解的缓冲化合物或pH稳定剂化合物包括碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。它们典型地以至多约2％w/w的量使用。缓冲化合物或pH稳定剂化合物可占载体聚合物-活性剂组件的约0.1％至约4％，例如约0.1％至约3.5％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2.5％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1.5％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、或约0.2％至约0.8％。
通过将稳定剂共混入熔化的载体聚合物-活性剂或活性剂盐混合物中将一种或多种抗氧化稳定剂、pH稳定剂和其它稳定剂化合物共混入含有活性剂(或其药学上可接受的盐)的聚合物中。可以将一种或多种稳定剂共混入熔化的载体聚合物中，然后将活性剂(或其盐)共混入聚合物-稳定剂混合物中；或者可以将一种或多种稳定剂与活性剂(或其盐)共混，然后将共混的活性剂(或其盐)-稳定剂混合物配制在载体聚合物中；或者可以同时共混一种或多种稳定剂、活性剂(盐)和熔化的载体聚合物。还可以将活性剂(或其盐)与熔化的载体聚合物共混，然后将一种或多种稳定剂共混入聚合物-活性剂或活性剂盐混合物中。
在一个实施方案中，在约24小时的胃驻留期后，系统中小于约10％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一个实施方案中，在约48小时的胃驻留期后，系统中小于约10％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一个实施方案中，在约72小时的胃驻留期后，系统中小于约10％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一个实施方案中，在约96小时的胃驻留期后，系统中小于约10％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一个实施方案中，在约5天的胃驻留期后，系统中小于约10％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一些实施方案中，在约1周的胃驻留期后，系统中小于约10％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一些实施方案中，在约2周的胃驻留期后，系统中小于约10％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。
在一个实施方案中，在约24小时的胃驻留期后，系统中小于约5％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一个实施方案中，在约48小时的胃驻留期后，系统中小于约5％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一个实施方案中，在约72小时的胃驻留期后，系统中小于约5％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一个实施方案中，在约96小时的胃驻留期后，系统中小于约5％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一个实施方案中，在约5天的胃驻留期后，系统中小于约5％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一些实施方案中，在约1周的胃驻留期后，系统中小于约5％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。在一些实施方案中，在约2周的胃驻留期后，系统中小于约5％的活性剂(或其盐)被降解或氧化。
驻留时间
胃驻留系统的驻留时间被定义为在将系统施用于胃与系统从胃中退出之间的时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时或至多约24小时的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时或至多约48小时的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时或至多约72小时的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时或至多约96小时的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天或至多约5天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天或至多约6天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天(约1周)或至多约7天(约1周)的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天或至多约10天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天(约2周)或至多约14天(约2周)的驻留时间。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天至约7天的驻留时间。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天至约10天的驻留时间。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天至约14天的驻留时间。
胃驻留系统在驻留时间的至少一部分期间或者系统在胃中驻留的驻留期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约25％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约50％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约60％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约70％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约75％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约80％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约85％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约90％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约95％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约98％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，所述系统在驻留时间的至少约99％期间释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。
射线不透性(radiopacity)
所述系统任选地是不透射线的，使得它们在需要的情况下可以通过腹部X射线定位。在一些实施方案中，用于构建系统材料中的一种或多种对于X射线可视化而言是足够不透射线的。在另一些实施方案中，不透射线的物质被加入到系统的一种或多种材料中，或者被涂覆到系统的一种或多种材料上，或者被加入到系统的一小部分中。适合的不透射线的物质的实例是硫酸钡、碱式碳酸铋、氯氧化铋和三氧化二铋。优选这些材料不应当共混入用于构建胃驻留系统的聚合物中，以免改变药物从载体聚合物中的释放或其它系统聚合物的所需性质。也可以在一小部分系统组件上使用金属条带(striping)或尖端(tip)，例如钨。
载体聚合物-活性剂/活性剂盐与赋形剂和其它添加剂的组合
载体聚合物-活性剂或载体聚合物-活性剂盐的共混物可以包含各种赋形剂和其它添加剂。下面的表CPE-1列出了赋形剂和其它添加剂的组合，其可以与构成胃驻留系统的细长构件或细长构件的区段的组合物中的活性剂或其盐和载体聚合物组合使用。这些赋形剂和其它添加剂可与活性剂或其盐(其中所述活性剂或活性剂盐按重量计占组合物的约10％至约60％)以及载体聚合物例如聚己内酯组合，从而构成所述组合物的其余部分。赋形剂包括可以单独使用或以任何组合使用的、按重量计量为组合物的约1％至约30％、例如约5％至约20％的以下物质：Kolliphor P407(泊洛沙姆407，聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))，Eudragit RS(聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物]1:2:0.1)，Eudragit RL(聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物]1:2:0.2)，PDO(聚二噁烷酮)，PEG-PCL，SIF(来自BioRelevant的FaSSIF/FaSSGF粉末)，EPO(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)，KollidonVA64(质量比为6:4的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷。
另外的添加剂包括二氧化硅(例如按重量计占组合物的约0.1％-约5％，例如约0.1％至1％、或约0.5％)和抗氧化剂例如α-生育酚(例如按重量计占组合物的约0.1％至约5％，例如约0.1％至1％或约0.5％)。下面的表中的每行表示与载体聚合物和活性剂或其盐一起使用的赋形剂和其它添加剂的配制物。
表CPE-1
与活性剂或其盐和载体聚合物组合的赋形剂和添加剂
EPO,P407,二氧化硅,α-生育酚
EPO,二氧化硅,α-生育酚
Eudragit RL,Eudragit RS,Kolliphor P407,二氧化硅,α-生育酚
Eudragit RL,Kolliphor P407,二氧化硅,α-生育酚
Eudragit RL,Eudragit RS,Kolliphor P407,二氧化硅,α-生育酚
Eudragit RL,Kolliphor P407,二氧化硅,α-生育酚
Eudragit RL,Kolliphor P407,二氧化硅,α-生育酚
Eudragit RS,P407,二氧化硅,α-生育酚
Eudragit RS,二氧化硅,α-生育酚
Kollidon VA64,二氧化硅,α-生育酚
Kolliphor P407,二氧化硅,α-生育酚
Kolliphor RH40,二氧化硅,α-生育酚
PDO,二氧化硅,α-生育酚
PEG-PCL,二氧化硅,α-生育酚
聚乙酸乙烯酯,二氧化硅,α-生育酚
PVP,二氧化硅,α-生育酚
SIF,二氧化硅,α-生育酚
二氧化硅,P188,P407,α-生育酚
二氧化硅,α-生育酚
表CPE-2列出了可以与构成胃驻留系统的细长构件或细长构件区段的组合物中的活性剂或其盐和载体聚合物组合使用的赋形剂和其它添加剂的具体量。
表CPE-2中列出的量可以以每种成分±20％改变(例如，0.5％二氧化硅可以在0.4％与0.6％二氧化硅之间变化，因为0.5％的20％是0.1％)。下面的表的每行表示与载体聚合物和活性剂或其盐一起使用的赋形剂和其它添加剂的配制物。
表CPE-2
Figure BDA0002379757130000531
Figure BDA0002379757130000541
系统的制造/组装：3D打印
使用商购可获得的设备进行胃驻留系统的组件例如臂或臂区段的3D打印。3D打印已用于药物制备；参见Khaled等人,“Desktop 3D printing of controlled releasepharmaceutical bilayer tablets,”International Journal of Pharmaceutics461:105–111(2014)；美国专利US7,276,252；Alhnan等人,“Emergence of 3D Printed DosageForms:Opportunities and Challenges,”Pharm.Res.,2016年5月18日,PubMed PMID:27194002)；Yu等人,“Three-dimensional printing in pharmaceutics:promises andproblems,”J.Pharm.Sci.97(9):3666-3690(2008)；和Ursan等人,“Three-dimensionaldrug printing:A structured review,”J.Am.Pharm.Assoc.53(2):136-44(2013)。
用于3D打印的初始原料是聚合物或聚合物共混物(例如肠溶聚合物、时间依赖性聚合物、或一种或多种活性剂、活性剂盐、药物、赋形剂等与载体聚合物、肠溶聚合物或时间依赖性聚合物的共混物)。将要用于待制造的区段或细长构件的一个区域的聚合物或成分混合并用热熔挤出造粒。聚合物或共混的聚合物材料通过圆形磨具挤出，从而产生缠绕在线轴(spool)上的圆柱形纤维。
将多个线轴送入3D打印机(例如Hyrel Printer,可从Hyrel 3D,Norcross,Georgia,美国获得)，以将它们送入其代表性打印头。打印头加热并熔化喷嘴处的材料，在正在制造的部件(piece)上在特定位置放置一薄层材料(聚合物或聚合物共混物)。材料在几秒钟内冷却并硬化，添加下一层，直到形成完整的结构。剂型的质量取决于进料速率、喷嘴温度和打印机分辨率；可以调节进料速度和喷嘴温度以获得所需的质量。
3D打印可用于制造各个细长构件或细长构件的区段。3D打印也可用于制备大块构造(bulk configuration)，例如固结的“板坯”，类似于通过本文所述的共挤出方法制备的那些。根据需要，可以将所述大块构造切割成各个部件(即，各个细长构件或各个区段)。
在本发明的一些实施方案中，考虑通过3D打印细长构件产生胃驻留系统的整个细长构件或“臂”。在本发明的一些实施方案中，考虑通过3D打印细长构件的区段产生胃驻留系统的细长构件或“臂”的区段。在一些实施方案中，细长构件或其区段是通过以大块构造例如板坯构造3D打印载体聚合物-活性剂或聚合物-活性剂盐共混物和连接物材料的相邻部分而产生的。在3D打印之后，将所述大块构造切割成具有所需形状的细长构件或其区段的部件。在3D打印之后，可以将部分所述大块构造压缩成型为具有所需形状的细长构件或其区段的部件。
3D打印常通过将固体材料的杆状物(rod)或纤维送至打印头来进行，在打印头处其以称作熔融沉积成型(有时也称作挤出沉积)的技术被熔化并沉积，随后固化；参见美国专利US5,121,329和US5,340,433。本文所述的用于制造载体聚合物-药物组件的方法也可以用于制造进料材料，其可以用于通过3D打印来制造胃驻留系统的组件。
系统的制造/组装：共挤出
胃驻留系统的组件可以通过共挤出来制造。本文所讨论的区段的各种构造中的大部分例如“海中岛”构造可以通过3D打印或共挤出来制造。然而，与3D打印相反，共挤出不那么昂贵，并且可以作为连续工艺运行，3D打印通常作为批处理方法运行。
所述“海中岛”构造的共挤出用于纺织工业和用于生产光纤(fiber optics)，但很少用于生物医学系统。参见美国专利US3,531,368；US3,716,614；US4,812,012；和Haslauer等人,J.Biomed.Mater.Res.B Appl.Biomater.103(5):1050-8(2015))。
胃驻留系统的组件例如细长构件(臂)或细长构件(臂)的区段的共挤出可以使用商购可获得的设备组合针对所需的构造定制的共挤出机管道和定制的模具来进行。用于共挤出的初始原料是聚合物或聚合物共混物(例如肠溶聚合物、时间依赖性聚合物、或一种或多种活性剂、药物、赋形剂等与载体聚合物、肠溶聚合物或时间依赖的聚合物的共混物)。将要用于待制造的区段或细长构件的一个区域的聚合物或成分混合并使用热熔挤出造粒。将由此形成的聚合物小球(pellet)放入单螺杆挤出机(single screw extruder)上方的加料斗中并干燥以除去表面水分。将小球重量计量进料到各个单螺杆挤出机中，在挤出机中它们熔化并加压以进行共挤出。
然后将适宜的熔化聚合物通过泵送通过具有多个通道的定制设计的模具，在那里它们形成所需的几何形状。将复合聚合物团块冷却(水冷却、空气冷却或两者)并切割或冲压成所需的形状，包括但不限于诸如三角形棱柱、矩形棱柱或圆柱形截面(饼状楔形)等形状。
在本发明的一些实施方案中，考虑通过共挤出细长构件产生胃驻留系统的整个细长构件或“臂”。在本发明的一些实施方案中，考虑通过共挤出细长构件的区段来产生胃驻留系统的细长构件或“臂”的区段。在一些实施方案中，细长构件或其区段通过以大块构造(例如板坯构造)共挤出载体聚合物-活性剂或载体聚合物-活性剂盐共混物和连接物材料的相邻部分而生产。在共挤出之后，将所述大块构造切割成具有所需形状的细长构件或其区段的部件。在共挤出之后，可以将部分所述大块构造压缩成型为具有所需形状的细长构件或其区段的部件。
在一些实施方案中，细长构件或其区段通过如下方法生产：以大块构造、例如板坯构型共挤出载体聚合物-活性剂或载体聚合物-活性剂盐共混物和连接物材料的相邻部分，同时还共挤出在载体聚合物-活性剂或载体聚合物-活性剂盐共混物内的另外的一种或多种聚合物、连接物材料或者载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)共混物和连接物材料这二者。所述共挤出在载体聚合物-活性剂或载体聚合物-活性剂盐共混物内的另外的一种或多种聚合物、连接物材料或者载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)共混物和连接物材料这二者可以以海中岛构造进行。在共挤出之后，可以将所述大块构造切割成具有所需形状的细长构件或其区段的部件。在共挤出之后，可以将部分所述大块构造压缩模制成具有所需形状的细长构件或其区段的部件。
活性剂粒度和研磨
控制胃驻留系统中使用的粒度对于活性剂的最佳释放和系统的机械稳定性而言都是重要的。当胃液渗透到系统的载体聚合物-活性剂区段时，活性剂的粒度影响溶出可利用的活性剂的表面积。而且，由于系统的“臂”(细长构件)的直径相对较薄(例如1毫米至5毫米)，因此在活性剂从装置洗脱之前和洗脱之后，存在尺寸超过臂直径的几个百分点的活性剂颗粒将产生较弱的臂，此时活性剂颗粒先前占据的空间中留有空隙。这种臂的弱化是不利的，因为它可能导致在所需的驻留期结束之前系统过早破裂和通过。
在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂组件的活性剂颗粒直径小于约100微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约75微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约50微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约40微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约30微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约25微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约20微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约10微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约5微米。
在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂组件的活性剂颗粒的至少约80％直径小于约100微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约75微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约50微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约40微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约30微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约25微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约20微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约10微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约5微米。
在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂组件的活性剂颗粒物料的至少约80％具有约1微米至约100微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约1微米至约75微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约1微米至约50微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，药物颗粒物料的至少约80％具有约1微米至约40微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约1微米至约30微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约1微米至约25微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约1微米至约20微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约1微米至约10微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约1微米至约5微米的直径尺寸。
在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂组件的活性剂颗粒物料的至少约80％具有约2微米至约100微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约2微米至约75微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约2微米至约50微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约2微米至约40微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约2微米至约30微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约2微米至约25微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约2微米至约20微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约2微米至约10微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约2微米至约5微米的直径尺寸。
在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂组件的活性剂颗粒物料的至少约80％具有约5微米至约100微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约5微米至约75微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约5微米至约50微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约5微米至约40微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约5微米至约30微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约5微米至约25微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约5微米至约20微米的直径尺寸。在另一个实施方案中，活性剂颗粒物料的至少约80％具有约5微米至约10微米的直径尺寸。
通过研磨可以容易地调节活性剂的粒度。多种研磨技术可用于将较大的颗粒减小成更小的所需尺寸的颗粒。流能磨是一种干研磨技术，它使用颗粒间碰撞来减小颗粒的尺寸。一类称为空气喷射磨的流能磨以使活性剂颗粒之间的碰撞最大化的方式将空气射入圆柱形腔室中。球磨使用滚动圆柱形腔室，其围绕其主轴旋转。活性剂和研磨材料(例如钢球，由铬钢或CR-NI钢制成；陶瓷球，例如氧化锆；或塑料聚酰胺)碰撞，从而导致活性剂的粒度减小。球磨可以在干燥状态下进行，或者与加入到圆筒中的液体一起进行，其中活性剂和研磨材料不溶于所述液体。有关研磨的更多信息，请参阅如下章节：R.W.Lee等人，标题“Particle Size Reduction”,Water-Insoluble Drug Formulation第2版(Ron Liu,编辑),Boca Raton,Florida:CRC Press,2008；和A.W.Brzeczko等人，标题“Granulation ofPoorly Water-Soluble Drugs”,Handbook of Pharmaceutical GranulationTechnology,第3版(Dilip M.Parikh编辑),Boca Raton,Florida:CRC Press/Taylor&Francis Group,2010(和手册中的其它章节)。流能磨(即，空气喷射磨)是研磨的优选方法，因为它与其它干研磨技术例如球磨相比更易于扩大规模。
研磨添加剂
可以在研磨期间向活性剂材料中加入帮助获得所需尺寸的颗粒并使处理期间具体最小化的物质。硅石(二氧化硅，SiO2)是优选的研磨添加剂，因为它廉价、广泛可用且无毒。可以使用的其它添加剂包括二氧化硅、磷酸钙、粉状纤维素、胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、聚乙二醇、聚乙烯醇和表面活性剂。特别地，直径小于5微米的疏水性颗粒特别易于团聚，并且在研磨这种颗粒时使用亲水性添加剂。可以将重量/重量比为约0.1％至约5％的研磨添加剂例如二氧化硅用于流体磨或球磨，或者约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、或约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％或约5％。
颗粒分选
研磨后，可以使颗粒通过适宜尺寸的筛网，以获得所需尺寸的颗粒。为了获得所需的最大尺寸的颗粒，使颗粒通过具有所需最大尺寸的孔的筛网；过大的颗粒将保留在筛网上，通过筛网的颗粒将具有所需的最大尺寸。为了获得所需的最小尺寸的颗粒，使颗粒通过具有所需最小尺寸的孔的筛网；通过筛网的颗粒过小，所需的颗粒将保留在筛网上。
偶联聚合物
偶联聚合物用于将一个或多个载体聚合物-活性剂组件与一个或多个载体聚合物-活性剂组件连接，以将一个或多个载体聚合物-活性剂组件连接到一个或多个弹性体组件上，或者将一个或多个弹性体组件连接到一个或多个弹性体组件上。因此，偶联聚合物在系统的其它组件之间形成连接物区域。肠溶聚合物和时间依赖性聚合物优选用作偶联聚合物。在一些实施方案中，用肠溶聚合物作为偶联聚合物。在一些实施方案中，使用pH抗性(即，对pH变化的敏感性低于肠溶聚合物)时间依赖性聚合物作为偶联聚合物。在一些实施方案中，使用肠溶聚合物和对pH变化的敏感性低于肠溶聚合物的时间依赖性聚合物二者作为偶联聚合物。
肠溶聚合物在酸性条件下、例如在胃中遇到的条件下相对不溶，但在小肠中遇到的较弱酸性至碱性条件下可溶。在约pH 5或更高的pH下溶解的肠溶聚合物可用作偶联聚合物，因为小肠的初始部分十二指肠的pH范围为约5.4至6.1。如果胃驻留系统完整地通过幽门括约肌，则肠溶偶联聚合物将溶解，并且由偶联聚合物连接的组件将断开，从而使得驻留系统通过小肠和大肠。因此，胃驻留系统被设计为通过偶联聚合物的溶解在肠环境中在48小时内、优选在24小时内、更优选在12小时内、还更优选在1-2小时内快速解偶联，从而避免潜在的肠阻塞。如果在治疗期间由于任何原因必须快速除去胃驻留系统，则患者可以饮用温和的碱性水溶液(例如碳酸氢盐溶液)以诱导胃驻留系统立即解偶联。
“pH抗性的时间依赖性聚合物”(或等效地，“时间依赖的聚合物，其是pH抗性的”)意指，在肠溶聚合物降解至不再将组件连接在一起的点的条件下，时间依赖性聚合物仍然具有足够的机械强度以将组件连接在一起。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7至约pH 8的溶液后，时间依赖性聚合物保留与其暴露于约pH 2至约pH 3的溶液后基本上相同的连接能力，即，其连接强度的约100％，其中所述暴露是暴露约1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7至约pH 8的溶液后，时间依赖性聚合物保留其暴露于约pH2至约pH 3的溶液后至少约90％的连接强度，其中所述暴露是暴露约1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7至约pH 8的溶液后，时间依赖性聚合物保留其暴露于约pH 2至约pH 3的溶液后至少约75％的连接强度，其中所述暴露是暴露约1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7至约pH 8的溶液后，时间依赖性聚合物保留其暴露于约pH 2至约pH 3的溶液后至少约60％的连接强度，其中所述暴露是暴露约1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7至约pH 8的溶液后，时间依赖性聚合物保留其暴露于约pH 2至约pH 3的溶液后至少约50％的连接强度，其中所述暴露是暴露约1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7至约pH 8的溶液后，时间依赖性聚合物保留其暴露于约pH 2至约pH 3的溶液后至少约25％的连接强度，其中所述暴露是暴露约1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，时间依赖性聚合物在暴露于约pH 7至约pH 8的溶液后在约0.2牛顿(N)、约0.3N、约0.4N、约0.5N、约0.75N、约1N、约1.5N、约2N、约2.5N、约3N、约4N或约5N的弯曲力下抵抗断裂，其中所述暴露是暴露约1小时、约1天、约3天或约1周。连接强度可以通过用于测试偶联能力的任意相关试验来测定，例如4点弯曲试验(ASTM D790)。
举例性偶联聚合物包括但不限于醋酞纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物以及它们的共聚物、混合物、共混物和组合。在肠溶聚合物表中列出了可用于本发明的一些肠溶聚合物及其溶解pH。(参见Mukherji,Gour和Clive G.Wilson,“Enteric Coatingfor Colonic Delivery,”Modified-Release Drug Delivery Technology第18章(编辑Michael J.Rathbone,Jonathan Hadgraft,Michael S.Roberts),Drugs and thePharmaceutical Sciences第126卷,纽约:Marcel Dekker,2002.)。优选使用在不大于约5或约5.5的pH下溶解的肠溶聚合物。聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(以商品名EUDRAGIT L100-55出售；EUDRAGIT是Evonik
Figure BDA0002379757130000611
GmbH,Darmstadt,德国的注册商标)是优选的肠溶聚合物。另一种优选的肠溶聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或HPMCAS；Ashland,Inc.,Covington,Kentucky,USA)，其具有约5.5至约7.0的可调的pH截断值。醋酞纤维素、乙酸琥珀酸纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯也是适合的肠溶聚合物。
在一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约4的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约5的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约6的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约7的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约7.5的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4至约5的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4至约6的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4至约7下的pH溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4至约7.5的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5至约6的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5至约7的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5至约7.5的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约6至约7的pH下溶解。在一些实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约6至约7.5的pH下溶解。
肠溶聚合物表
聚合物 溶解pH
醋酞纤维素 6.0-6.4
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50 4.8
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55 5.2
聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯 5.0
甲基丙烯酸-甲丙烯酸甲酯共聚物(1:1) 6.0
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2:1) 6.5-7.5
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(2:1) 5.5
虫胶 7.0
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 7.0
聚(甲基乙烯基醚/马来酸)单乙酯 4.5-5.0
聚(甲基乙烯基醚/马来酸)正丁酯 5.4
用作偶联聚合物的另外的优选聚合物是时间依赖性聚合物，即，在胃环境中以时间依赖性方式降解的聚合物。例如，液体增塑剂甘油三乙酸酯在模拟胃液中在7天中以时间依赖性方式从聚合物制剂中释放，而Plastoid B在模拟胃液中历经7天保持其强度。因此，通过混合Plastoid B和甘油三乙酸酯可以容易地制备以时间依赖性方式降解的聚合物；通过增加混合物中使用的Plastoid B的量(即，在混合物中使用更少的甘油三乙酸酯)可以延长Plastoid B-甘油三乙酸酯混合物的降解时间，而通过减少混合物中使用的Plastoid B的量(即，在混合物中使用更多的甘油三乙酸酯)可以减少降解时间。
各种时间依赖性机制是可用的。随着水通过聚合物渗透，水溶性时间依赖性聚合物分解。这种聚合物的实例是羟丙基甲基纤维素和聚乙酸乙烯酯。酸可溶性时间依赖性聚合物在酸性环境中随时间推移破裂。实例包括Eudragit EPO。时间依赖性聚合物可以使用水溶性增塑剂；当增塑剂被释放时，剩余的聚合物变得脆弱并且在胃力下断裂。这种聚合物的实例包括甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯。
在一些实施方案中，载体聚合物-活性剂组件是由连接有肠溶聚合物的区段构成的细长构件。在一些实施方案中，载体聚合物-活性剂组件通过肠溶聚合物连接到系统的弹性体组件上。在任意一个这些实施方案中，当肠溶聚合物用于区段与区段的连接和用于将细长构件与弹性体组件连接时，用于区段-区段连接的肠溶聚合物可以是与用于将细长构件与弹性体组件连接的肠溶聚合物相同的肠溶聚合物，或者用于区段-区段连接的肠溶聚合物可以是与用于将细长构件与弹性体组件连接的肠溶聚合物不同的肠溶聚合物。用于区段-区段连接的肠溶聚合物可以均是相同的肠溶聚合物，或者可以均是不同的肠溶聚合物，或者区段-区段连接中的一些肠溶聚合物可以是相同的并且区段-区段连接中的一些肠溶聚合物可以是不同的。也就是说，可以独立地选择用于每个区段-区段连接的肠溶聚合物和用于将细长构件与弹性体组件连接的肠溶聚合物。
在一些实施方案中，载体聚合物-药物组件是通过肠溶聚合物、时间依赖性连接物或崩解基质、或者通过肠溶聚合物、时间依赖性连接物和/或崩解基质的任何组合连接至系统的弹性体组件上的无区段的细长构件。
在本文所述的胃驻留系统的任意一个实施方案中，偶联聚合物或连接物可以包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和聚己内酯(PCL)。这些共混物可以用于形成崩解连接物或崩解基质。崩解连接物或崩解基质中的HPMCAS与聚己内酯的比可以是约80％HPMCAS:20％PCL至约20％HPMCAS:80％PCL。HPMCAS与聚己内酯的比可以是约80％HPMCAS:20％PCL至约20％HPMCAS:80％PCL；约70％HPMCAS:30％PCL至约30％HPMCAS:70％PCL；约60％HPMCAS:40％PCL至约40％HPMCAS:60％PCL；约80％HPMCAS:20％PCL至约50％HPMCAS:50％PCL；约80％HPMCAS:20％PCL至约60％HPMCAS:40％PCL；约70％HPMCAS:30％PCL至约50％HPMCAS:50％PCL；约70％HPMCAS:30％PCL至约60％HPMCAS:40％PCL；约20％HPMCAS:80％PCL至约40％HPMCAS:60％PCL；约20％HPMCAS:80％PCL至约50％HPMCAS:50％PCL；约30％HPMCAS:70％PCL至约40％HPMCAS:60％PCL；约30％HPMCAS:70％PCL至约50％HPMCAS:50％PCL；或约80％HPMCAS:20％PCL、约70％HPMCAS:30％PCL、约60％HPMCAS:40％PCL、约50％HPMCAS:50％PCL、约40％HPMCAS:60％PCL、约30％HPMCAS:70％PCL、或约20％HPMCAS:80％PCL。连接物还可以包含增塑剂，其选自甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、蓖麻油、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯(acetyl tributyl citrate)、聚乙二醇单甲醚(polyethylene glycol monomethyl ether)、山梨醇、山梨坦、山梨醇-山梨坦混合物和二乙酰单甘油酯(diacetylated monoglyceride)。
选择连接物以便在规定的一段时间后充分弱化，以使胃驻留系统在所需的驻留期后达到它们去偶联的点并通过幽门并离开胃，或者充分弱化，以便使胃驻留系统不再保留在胃中；也就是说，连接物弱化到解偶联的点(解偶联点)或者弱化到胃驻留系统可以通过幽门的点(幽门通过点，或通过点)。因此，在一个实施方案中，使用在人胃中约2天后；在人胃中约3天后；在人胃中约4天后；在人胃中约5天后；在人胃中约6天后；在人胃中约7天后；在人胃中约8天后；在人胃中约9天后；在人胃中约10天后；或在人胃中约两周后解偶联的连接物。在一个实施方案中，使用在狗胃中约2天之后；在狗胃中约3天之后；在狗胃中约4天后；在狗胃中约5天后；在狗胃中约6天后；在狗胃中约7天后；在狗胃中约8天后；在狗胃中约9天后；在狗胃中约10天后；或在狗胃中约2周后解偶联的连接物。在一个实施方案中，使用在猪胃中约2天之后；在猪胃中约3天后；在猪胃中约4天后；在猪胃中约5天后；在猪胃中约6天后；在猪胃中约7天后；在猪胃中约8天后；在猪胃中约9天后；在猪胃中约10天后；或在猪胃中约2周后解偶联的连接物。在一个实施方案中，使用在禁食态模拟胃液中约2天后；在禁食态模拟胃液中约3天后；在禁食态模拟胃液中约4天后；在禁食态模拟胃液中约5天后；在禁食态模拟胃液中约6天后；在禁食态模拟胃液中约7天后；在禁食态模拟胃液中约8天后；在禁食态模拟胃液中约9天后；在禁食态模拟胃液中约10后；或在禁食态模拟胃液中约2周后解偶联的连接物。在一个实施方案中，使用在进食态模拟胃液中约2天后；在进食态模拟胃液中约3天后；在进食态模拟胃液中约4天后；在禁食态模拟胃液中约5天后；在禁食态模拟胃液中约6天后；在进食态模拟胃液中约7天后；在进食态模拟胃液中约8天后；在进食态模拟胃液中约9天后；在进食态模拟胃液中约10后；或在进食态模拟胃液中约2周后解偶联的连接物。在一个实施方案中，使用在pH 2的水中约2天后；在pH 2的水中约3天后；在pH 2的水中约4天后；在pH 2的水中约5天后；在pH 2的水中约6天后；在pH 2的水中约7天后；在pH 2的水中约8天后；在pH 2的水中约9天后；在pH 2水中约10天后；或在pH 2的水中约2周后解偶联的连接物。在一个实施方案中，使用在pH 1的水中约2天后；在pH 1的水中约3天后；在pH 1的水中约4天后；在pH 1的水中约5天后；在pH 1的水中约6天后；在pH 1的水中约7天后；在pH 1的水中约8天后；在pH 1的水中约9天后；在pH 1的水中约10天后；或在pH 1的水中约2周后解偶联的连接物。
当系统离开胃时，即当系统通过幽门时，出现人、狗或猪的解偶联或幽门通过点。对于在模拟胃液或酸性水中的体外测量，当连接物弱化到其在胃的正常压力(典型地约0.1牛顿至0.2牛顿)下断裂的点时，出现解偶联点或幽门通过点。连接物强度(断裂点)可以通过用于测试偶联能力、即断开连接物所需的力的任何相关试验来测量，例如WO2017/070612的实施例18或WO2017/1003671的实施例12、13、15、17或18中描述的四点弯曲试验(ASTMD790)。在一个实施方案中，当连接物在约0.2N的力下解偶联时，达到解偶联点或幽门通过点。在另一个实施方案中，当连接物在约0.1N的力下解偶联时，达到解偶联点或幽门通过点。
胃驻留系统可以到达幽门通过点而没有任何连接物实际上断裂。如果连接物弱化或降解到它们不能再将胃驻留系统保持在胃中的点，即使一个、一些或所有连接物不断裂，胃驻留系统也将通过幽门并进入小肠(幽门通过点或通过点)。在一些实施方案中，使用在人胃中约2天后；在人胃中约3天后；在人胃中约4天后；在人胃中约5天后；在人胃中约6天后；在人胃中约7天后；在人胃中约8天后；在人胃中约9天后；在人胃中约10天后；或在人胃中约2周后弱化至通过点的连接物。在一些实施方案中，使用在狗胃中约2天后；在狗胃中约3天后；在狗胃中约4天后；在狗胃中约5天后；在狗胃中约6天后；在狗胃中约7天后；在狗胃中约8天后；在狗胃中约9天后；在狗胃中约10天后；或在狗胃中约2周后弱化至通过点的连接物。在一些实施方案中，使用在猪胃中约2天后；在猪胃中约3天后；在猪胃中约4天后；在猪胃中约5天后；在猪胃中约6天后；在猪胃中约7天后；在猪胃中约8天后；在猪胃中约9天后；在猪胃中约10天后；或在猪胃中约2周后弱化至通过点的连接物。在一些实施方案中，使用在禁食态模拟胃液中约2天后；在禁食态模拟胃液中约3天后；在禁食态模拟胃液中约4天后；在禁食态模拟胃液中约5天后；在禁食态模拟胃液中约6天后；在禁食态模拟胃液中约7天后；在禁食态模拟胃液中约8天后；在禁食态模拟胃液中约9天后；在禁食态模拟胃液中约10天后；或在禁食态模拟胃液中约2周后弱化至通过点的连接物。在一些实施方案中，使用在进食态模拟胃液中约2天后；在进食态模拟胃液中约3天后；在进食态模拟胃液中约4天后；在进食态模拟胃液中约5天后；在进食态模拟胃液中约6天后；在进食态模拟胃液中约7天后；在进食态模拟胃液中约8天后；在进食态模拟胃液中约9天后；在进食态模拟胃液中约10天后；或在进食态模拟胃液中约2周后弱化至通过点的连接物。在一些实施方案中，使用在pH 2的水中约2天后；在pH 2的水中约3天后；在pH 2的水中约4天后；在pH 2的水中约5天后；在pH 2的水中约6天后；在pH 2的水中约7天后；在pH 2的水中约8天后；在pH 2的水中约9天后；在pH 2的水中约10天后；或在pH 2的水中约2周后弱化至通过点的连接物。在一些实施方案中，使用在pH 1的水中约2天后；在pH 1的水中约3天后；在pH 1的水中约4天后；在pH1的水中约5天后；在pH 1的水中约6天后；在pH 1的水中约7天后；在pH 1的水中约8天后；在pH 1的水中约9天后；在pH 1的水中约10天后；或在pH 1的水中约2周后弱化至通过点的连接物。
弹性体
弹性体(也称为弹性聚合物或拉伸聚合物)能够使胃驻留系统压紧(例如通过折叠或压缩)成适合通过吞咽含有所述压紧的系统的容器或胶囊而施用至胃的形式。当胶囊在胃中溶解时，胃驻留系统扩张成防止所述系统通过患者幽门括约肌的形状长达所需的系统驻留时间。因此，弹性体必须能以压紧的构造贮存在胶囊中达合理的贮存期，并且能在从胶囊中释放时扩张到其原始形状或者大约其原始形状。在一个实施方案中，所述弹性体是硅酮弹性体。在一个实施方案中，所述弹性体是由液体硅橡胶形成的，例如以Dow CorningQP-1液体硅橡胶盒的形式销售的液体硅橡胶。在一个实施方案中，所述弹性体是交联聚己内酯。在一个实施方案中，所述弹性体是肠溶聚合物，例如肠溶聚合物表中列出的那些。在一些实施方案中，系统中使用的偶联聚合物也是弹性体。弹性体优选用作胃驻留系统的星状或星形设计中的中心聚合物。
在一个实施方案中，偶联聚合物和弹性体均是肠溶聚合物，如果系统进入肠道或者如果患者喝了轻度碱性的溶液以诱导系统通过，则其使系统更完整地断裂成载体聚合物-活性剂部件。
可以使用的弹性体的例子包括硅酮，例如使用Dow Corning QP-1盒形成的那些；聚氨酯交联的聚己内酯；聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)；聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)；以及聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)的混合物。
易弯曲的偶联聚合物、即弹性体偶联聚合物或弹性体被用作胃驻留系统的星状或星形设计中的中心聚合物。用作星状或星形设计中的中心弹性体的特别优选的弹性体是硅橡胶。液体硅橡胶(LSR)可以容易地成型并固化成所需的形状。包含交联的二甲基和甲基-乙烯基硅氧烷共聚物和增强二氧化硅(reinforcing silica)的Dow Corning QP-1系列是此类硅橡胶聚合物的实例(参见例如网站www.dowcorning.com/DataFiles/090276fe8018ed07.pdf)。然后可以将无区段的细长构件或包含载体聚合物-活性剂组件的区段的细长构件连接至中心硅橡胶弹性体上。可以在星形设计中用作中心弹性体的另一种弹性体是交联的聚己内酯。
在国际专利申请号WO 2017/100367中公开了胃驻留系统的具体构造，并且那些构造中的任意一种均可以用于本文所公开的胃驻留系统。
系统尺寸
所述系统必须能够采用压紧的状态，所述压紧的状态具有能使患者吞咽所述系统的尺寸(或者使所述系统通过诸如饲管或胃造口术管等替代方式引入胃中)。典型地，所述系统通过诸如胶囊等容器保持在压紧的状态。在进入胃中后，所述系统随后从容器中释放出来，并采取非压紧的状态，即扩张形态，其尺寸阻止系统通过幽门括约肌，从而使系统驻留在胃中。
因此，所述系统应该能够放置在药房中通常使用的标准尺寸的胶囊类型内。下面的胶囊表中提供了美国使用的标准胶囊尺寸(参见URL www.regulations.gov/#！documentDetail；D＝FDA-2013-N-1434-0002上的“Draft Guidance for Industry onSize,Shape,and Other Physical Attributes of GenericTablets and Capsules”)。由于这些是胶囊的外部尺寸，并且由于胶囊制造商之间的尺寸会略有不同，因此所述系统应能采用比所示的外径小约0.5至1毫米、比胶囊表中所示的长度短约1-2毫米的构造。
胶囊表
胶囊大小 外径(mm) 长度(mm)
000 9.9 26.1
00 8.5 23.3
0 7.6 21.7
1 6.9 19.4
2 6.3 18.0
3 5.8 15.9
4 5.3 14.3
5 4.9 11.1
胶囊可由本领域众所周知的材料制成，例如明胶或羟丙基甲基纤维素。在一个实施方案中，胶囊由在胃环境中溶解而在口腔或食道环境中不溶解的材料制成，这防止所述系统在到达胃之前过早释放。
在一个实施方案中，所述系统将被折叠或压缩为压紧的状态，以便装入胶囊，例如以诸如图1B中所示的方式等方式折叠或压缩为压紧的状态。一旦胶囊在胃中溶解，所述系统采取适合于胃驻留的构造，例如诸如图1A中所示的方式。优选的胶囊尺寸为00和00el(00el尺寸的胶囊具有000胶囊的大约长度和00胶囊的大约宽度)，这对折叠系统的长度和直径施加了限制。
一旦从容器中释放，所述系统采用未压紧的状态，其具有适合于防止胃驻留系统通过幽门括约肌的尺寸。在一个实施方案中，所述系统具有至少两个垂直尺寸，每个至少2cm长；即，所述胃驻留系统在至少两个垂直方向上测量至少约2cm的长度。在另一个实施方案中，当突出到平面上时，为其非压紧的状态的系统的周长具有两个垂直尺寸，每个至少2cm长。所述两个垂直尺寸可以独立地具有约2cm至约7cm、约2cm至约6cm、约2cm至约5cm、约2cm至约4cm、约2cm至约3cm、约3cm至约7cm、约3cm至约6cm、约3cm至约5cm、约3cm至约4cm、约4cm至约7cm、约4cm至约6cm、约4cm至约5cm、或约4cm至约4cm的长度。这些尺寸防止胃驻留系统通过幽门括约肌。对于具有N个臂的星形聚合物(其中N大于或等于3，例如N＝6)，所述臂可以具有这样的尺寸，使得所述系统具有至少两个垂直尺寸，每个长度如上所述。这两个垂直尺寸如上所述选择以促进胃驻留系统的驻留。
所述系统被设计成最终在所需的驻留时间(驻留期)结束时在胃中断裂，在该时间点所述系统的其余组件的尺寸使得所述系统通过幽门括约肌、小肠和大肠。最后，所述系统通过排便或通过系统在小肠和大肠中最后完全溶解而从体内消除。因此，将偶联聚合物或崩解基质以这样的构造放置在本发明的胃驻留系统中：使得当偶联聚合物或崩解基质破裂或溶解时在所需驻留期结束时，胃驻留系统的非偶联组件具有适合于通过幽门括约肌和从消化道清除的尺寸。
系统聚合物组成
用于载体聚合物、偶联聚合物和弹性体的各个聚合物的选择影响系统的许多性质，例如药物洗脱速度(取决于载体聚合物以及其它因素)、药物的驻留时间(取决于任何一种聚合物、主要是偶联聚合物的降解)、如果系统进入肠道则系统的解偶联时间(主要取决于偶联聚合物的肠道降解速度，如本文所述)和压紧状态下的系统贮存期(主要取决于弹性体的性能)。由于系统将被施用于胃肠道，因此所有系统组件都应与胃肠道环境是生物相容的。
药物从载体聚合物-药物组件中洗脱的速度受多种因素影响，包括载体聚合物的组成和性质，其本身可以是几种聚合物和非聚合物组分的混合物；药物的性质例如亲水性/疏水性、电荷状态、pKa和氢键结合能力；以及胃环境的性质。在胃的水性环境中，避免药物的突释(其中突释是指系统最初在胃中展开后活性药物成分的高初始递送)，尤其是亲水性药物，并且历经数天至一周或两周的时间维持药物的持续释放具有挑战性。
系统在胃中的驻留时间通过选择用于连接物区域的偶联聚合物来调节。尽管使用肠溶聚合物，但系统最终在胃中断裂，因为胃的机械活动和波动的pH将最终弱化肠溶偶联聚合物。以时间依赖性方式在胃中降解的偶联聚合物也可以用于调节直至系统断裂的时间，并由此调节驻留时间。一旦系统断裂，则其进入肠道，然后被消除。
用于系统的弹性体对于系统的贮存期至关重要。当系统被压缩时，弹性体经受物理应力。所述应力进而可以导致聚合物蠕变(creep)，如果足够广泛，则其可以防止系统从胶囊或其它容器中释放出来时恢复至其非压紧的构造；这进而会导致系统从胃中过早通过。聚合物蠕变也可以为温度依赖性的，因此当选择弹性体和其它聚合物组分时，也需要考量系统的预期储存条件。
系统组分和聚合物在胃环境中应当不溶胀或者应当具有最小的溶胀度。当在驻留期间在胃环境中时，所述组分的溶胀应不超过约20％、不超过约10％、或优选不超过约5％。
载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)组件的制造方法
将活性剂(或其药学上可接受的盐)合并入聚合物基质的共混温度典型地在约80℃至约120℃范围内，但是对于在该范围外的温度下共混最好的聚合物，可以使用更高或更低的温度。当使用特定大小的活性剂(或其盐)颗粒并且期望在共混期间和之后维持颗粒的大小时，共混可以在低于活性剂(或其盐)的熔点的温度下进行，以便维持所需的颗粒大小。否则，可以使用既熔化聚合物又熔化活性剂(或其盐)的温度。共混温度应低于活性剂(或其盐)的降解温度。在一个实施方案中，小于约2％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约1.5％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约1％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.75％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.5％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.4％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.3％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.2％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.15％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.1％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.05％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.04％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.03％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.02％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。在一个实施方案中，小于约0.01％的活性剂(或其盐)在制造期间降解。
热熔挤出可以用于制备载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)组件。可以使用单螺杆或优选双螺杆系统。如所注意到的，如果需要在共混期间和共混之后维持颗粒的大小，则应使用在不降解活性剂或其盐的温度下熔化的载体聚合物。否则，可以使用既熔化聚合物又熔化活性剂或其盐的温度。
熔化和铸造(casting)也可以用于制备载体聚合物-活性剂(或其盐)组件。将载体聚合物和活性剂(或其盐)以及任意另外的所需的成分混合在一起。熔化载体聚合物并混合熔化物，使得活性剂(或其盐)颗粒最终分布于熔化物中，倾入模具中，使其冷却。
溶剂铸造也可以用于制备载体聚合物-活性剂(或其盐)组件。将聚合物溶于溶剂，加入活性剂(或其盐)颗粒。如果要维持活性剂(或其盐)颗粒的大小，则应使用不溶解活性剂(或其盐)颗粒的溶剂，以避免改变颗粒的大小特性；否则，可以使用既溶解聚合物又溶解活性剂(或其盐)颗粒的溶剂。然后将溶剂-载体聚合物-活性剂(或其盐)颗粒混合物(或溶剂-载体颗粒-活性剂/活性剂盐溶液)混合至均匀分布颗粒(或充分混合溶液)，倾入模具中，并且蒸发溶剂。
系统的制造/组装：将细长构件附着到中心弹性体上
对于星形胃驻留系统，例如图1A中所示的星形胃驻留系统，胃驻留系统的细长构件或“臂”可以以多种方式附着到中心弹性体上。中心聚合物可以用短的“星号”臂铸造或模制，连接物聚合物可以用于将细长构件附着到中心弹性体的星号臂上。或者，中心弹性体可以在细长构件的近端突出到其中的模具中形成。弹性体凝固、固化或以其它方式硬化成其所需的形式，其中细长构件的一部分延伸到中心弹性体的主体中。或者，中心弹性体可制备成具有空腔，细长构件可牢固地插入所述空腔中。
因此，本发明包括制备胃驻留系统的方法，所述方法包括制备至少三个由包含本文所公开的任何药物-载体聚合物-赋形剂配制物的材料形成的细长构件；和将所述细长构件连接到中心弹性体上，以形成胃驻留系统。所述细长构件可以包含至少一个具有控制释放速度的聚合物膜的区段。所述胃驻留系统的细长构件从中心弹性体径向突出，例如以“毂和辐条”排布的方式径向突出。优选的细长构件或“臂”的数量是6。然而，也可以使用具有3、4、5、7或8个细长构件的星形系统。
在一些实施方案中，包含任意载体聚合物-活性剂配制物的细长构件或“臂”、包括包含具有调节释放速度的聚合物膜的区段的壁可以被热焊接、溶剂焊接或者以其它方式附着到另外的元件(element)上，包括崩解基质、偶联聚合物或分界面聚合物，然后将所述另外的原件附着到中心弹性体上。在一些实施方案中，所述臂直接附着到中心弹性体上。崩解基质、偶联聚合物或分界面聚合物可以被焊接或者以其它方式附着到中心弹性体上，然后附着到细长构件上。
在一些实施方案中，包含任何如本文所公开的药物-载体聚合物-赋形剂配制物的臂可以被热焊接到聚己内酯区段，例如附着到中心弹性体上的短聚己内酯“星号”臂。可以将连接物区段焊接到所述短“星号”臂上，然后附着到药物-载体聚合物-赋形剂配制物臂上。将药物-载体聚合物-赋形剂配制物臂在140℃至170℃的温度下热焊接至MW 80,000PCL区段上，然后在8℃冷却24小时，得到更强的焊接。因此，在一个实施方案中，将包含本文所公开的任意药物-载体聚合物-赋形剂配制物的细长构件连接到中心弹性体上以形成胃驻留系统可以包括在约140℃-约170℃温度下将细长构件热焊接到其它系统组件例如星号臂或包含至少约90％、至少约95％或至少约99％聚己内酯(例如MW 80,000PCL)的其它区段上，然后在约2℃至约14℃、例如约5℃至约10℃、或约8℃的温度下冷却连接到其它系统组件上的焊接的构件达约12小时至约48小时。作为替代选择，所述其它系统组件可以使连接物元件。
系统的制造/组装
一旦胃驻留系统的细长构件已经被附着到中心弹性体上，所述系统就准备好了被折叠成其压紧的构造并放入胶囊中以便于储存、运输和最终施用。所述系统可以以自动化机械方法或者手动折叠，并放入适宜尺寸和材料的胶囊中。有关胃驻留系统的制造和组装以及将胃驻留系统包装到胶囊中的更详细内容可以在国际专利申请号WO 2015/191920、WO2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367和PCT/US2017/034856中找到。
载体聚合物-活性剂/调节释放速度的膜的组合
各种载体聚合物-活性剂区段配制物可以与任何给定的调节释放速度的膜一起使用，以提供所需的从膜涂覆的区段中的释放特性。同样，各种调节释放速度的膜可以与任何给定的载体聚合物-活性剂区段配制物一起使用。载体聚合物-活性剂/膜的一种有用的组合包含：区段，其具有约15％至约40％活性剂、约3％至约15％选自P407、二氧化硅和维生素E琥珀酸酯中的一种或多种的赋形剂，区段的其余部分由聚己内酯(PCL)构成；和调节释放速度的膜，其为约75％至约95％聚己内酯，膜的其余部分包含交联聚维酮致孔剂，其中膜的重量占在其所覆盖的区段的重量的约0.5％至约2％，和/或其中膜的厚度在约3微米至约10微米范围内。举例性的组合是27.5％活性剂、6％赋形剂(P407、二氧化硅、维生素E琥珀酸酯)和66.5％PCL，其中所述膜是90％PCL 10％交联聚维酮致孔剂，其中所述膜的重量占其所覆盖的区段的重量的约1％。
载体聚合物-活性剂/膜的另一种有用组合包含：区段，其具有约30％至约50％活性剂、约10％至约30％增塑剂、约0％至约10％选自P407、二氧化硅和维生素E琥珀酸酯中的一种或多种的赋形剂，区段的其余部分由聚己内酯(PCL)构成；和调节释放速度的膜，其是约75％至约95％聚己内酯，所述膜的其余部分包含交联聚维酮致孔剂，其中所述膜的重量占其所覆盖的区段的重量的约0.5％至约3％，和/或其中所述膜的厚度在约3微米至约12微米范围内。
使用胃驻留系统治疗的方法
胃驻留系统可用于治疗需要在延长的时间期限中施用药物或活性剂的病症。在一个优选的实施方案中，将胃驻留系统施用于人。对于服用数月、数年或无限期的活性剂或药物的长期施用，定期施用、例如每周一次或每两周一次施用胃驻留系统可以在患者依从性和便利性方面提供显著的优势。因此，本发明的胃驻留系统可以每3天施用1次、每5天施用1次、每周施用1次、每10天施用1次或每2周施用1次。设定施用频率以与被施用的胃驻留系统的设计的胃驻留期一致，使得大约在其驻留期后胃驻留系统通过胃的相同时间施用新的胃驻留系统。
一旦将胃驻留系统施用于患者，所述系统在胃驻留期间提供活性剂或药物的持续释放。在胃驻留期后，所述系统降解并从胃中排出。因此，对于具有一周的胃驻留期的系统，患者将每周吞咽(或通过其它方法施用于胃)新系统。因此，在一个实施方案中，历经总计所需的治疗期T-总计(其中T-总计是以天计的所需的治疗长度)用胃驻留期为D天(其中D天是以天计的胃驻留期)、在系统中具有活性剂或药物的本发明的胃驻留系统治疗的方法包括在总计所需的治疗期中通过口服施用或其它方法每D天将新的胃驻留系统引入患者的胃中。给患者施用的胃驻留系统的数量将是(T-总计)/(D天)。例如，如果需要对患者治疗一年(T-总计＝365天)并且所述系统的胃驻留期是7天(D天＝7天)，则在365天中将大约52个胃驻留系统施用于患者，因为每7天施用1次新系统。
或者，患者可以在胃驻留系统的有效释放期结束时吞咽(或通过其它方法施用于胃)新的胃驻留系统。“有效释放期”或“有效释放时间”是胃驻留系统释放有效量的系统中所含有的活性剂的时间。因此，在一个实施方案中，历经总计所需的治疗期T-总计(其中T-总计是以天计的所需的治疗长度)、用有效释放期为E天(其中E天是以天计的有效释放期)、在系统中具有活性剂的本发明的胃驻留系统治疗的方法包括在总计所需的治疗期中通过口服施用或其它方法每E天将新的胃驻留系统引入患者的胃中。给患者施用的胃驻留系统的数量将是(T-总计)/E天)。例如，如果需要对患者治疗一年(T-总计＝365天)并且所述系统的有效释放期是7天(E天＝7天)，则在365天中将大约52个胃驻留系统施用于患者，因为每7天施用1次新系统。
胃驻留系统的胃递送药动学
相对于活性剂的常规口服制剂的生物利用度，如以AUCinf所测定的，在施用本发明的胃驻留系统后，所述系统提供了活性剂的高生物利用度。所述系统还提供了活性剂的大约恒定的血浆水平或基本上恒定的血浆水平的维持。
两种不同制剂,即制剂A和制剂B的相对生物利用度FREL被定义为：
FREL＝100x(AUCA x剂量B)/(AUCB x剂量A)
其中AUCA是制剂A的曲线下面积，AUCB是制剂B的曲线下面积，剂量A是所用的制剂A的剂量，剂量B是所用的制剂B的剂量。AUC(药物血浆浓度-时间曲线的曲线下面积)通常在每种制剂施用后的同一时间(t)测量，以便在相同时间点提供制剂的相对生物利用度。AUCinf是指在“无限”时间中、即在从初始施用开始到活性剂的血浆水平降至可忽略的量结束的一段时间内测量或计算的AUC。
在一个实施方案中，本发明的胃驻留系统提供的活性剂的基本上恒定的血浆水平可以是处于或高于当每天以常规口服制剂施用时活性剂的血浆水平的谷水平(即，每天以速释(immediate release)制剂施用的活性剂的Cmin)至处于或低于当每天以常规口服制剂施用时活性剂的峰值血浆水平(即，每天以速释制剂施用的活性剂的Cmax)。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统所提供的活性剂的基本上恒定的血浆水平可以是当每天以常规口服制剂施用时活性剂的峰值血浆水平(即，每天以速释制剂施用的活性剂的Cmax)的约50％至约90％。本发明的胃驻留系统所提供的活性剂的基本上恒定的血浆水平可以是当每天以常规口服制剂施用时活性剂的平均血浆水平(即，每天以速释制剂施用活性剂的Cave)的约75％至约125％。本发明的胃驻留系统所提供的活性剂的基本上恒定的血浆水平可以是处于或高于当每天以常规口服制剂施用时活性剂的血浆水平的谷水平(即，每天以速释制剂施用的活性剂的Cmin)，例如是Cmin的约100％至约150％。
本发明的胃驻留系统可以提供的从所述系统中释放的活性剂的生物利用度是由包含相同量的活性剂的速释形式所提供的生物利用度的至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。如上所述，通过血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf)测量生物利用度。
胃驻留系统的溶出性质、生物利用度和药动学
溶出:本文所述的胃驻留系统在延长的时间期限中提供了活性剂或其药学上可接受的盐的平稳释放(steady release)。所述系统被设计为在胃中在驻留期间释放治疗有效量的活性剂或其盐。可以在体外或体内测量活性剂(或其盐)的释放，以建立活性剂(或其盐)在特定环境中从给定的驻留系统中的溶出性质(洗脱性质，释放速度)。可以将溶出性质规定为历经给定的时间期限从所述系统中洗脱的系统中存在的活性剂(或其盐)的原始量的百分比。
因此，在一些实施方案中，胃驻留系统中所含有的活性剂(或其盐)在给定的环境中在0小时至24小时之间可具有10-20％释放的溶出性质。也就是说，在最初将胃驻留系统引入所关注的环境后的24小时中，所述系统中所含有的初始活性剂(或其盐)的10-20％从所述系统中洗脱。
所关注的环境可以是：1)患者的胃(即，体内环境)，或2)模拟胃液(即，体外环境)。
相对于活性剂(或其盐)的常规口服制剂的生物利用度，如以AUCinf所测定的，在施用本发明的胃驻留系统后，所述系统提供了活性剂(或其盐)的高生物利用度。所述系统还提供了所述活性剂(或其盐)的基本上恒定的血浆水平的维持。
用于释放的所关注的参数包括在胃驻留系统的驻留期间的释放线性、在驻留期间的释放标准偏差(其与释放的线性有关；标准偏差为零表示在整个驻留期间释放是线性的)、在最初六小时驻留期间的释放(即，在初始施用后的突释)和在驻留期间活性剂(或其盐)的总释放。优选的驻留期为7天，但是其它期限例如2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、13或14天也是有用的。
在驻留期间活性剂(或其盐)释放的线性是指在每个24小时的驻留期间释放的量。对于7天的驻留期，符合需要的是每天释放活性剂(或其盐)的量、即活性剂(或其盐)释放的线性最大化。这将最小化驻留期间每日活性剂或活性剂盐释放的标准偏差。在一些实施方案中，在驻留期间胃驻留系统具有的每日活性剂(或其盐)释放的差异度(或标准偏差)小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％或小于约5％。在一些实施方案中，驻留期可以是约3天、约7天、约10天或约2周。
为了维持可预测的和平稳的释放性质，最小化突释、即在初始驻留期间(例如在施用胃驻留系统后6小时、12小时或24小时)的释放是符合需要的。如果T是驻留期间的总活性剂(或其盐)释放(以质量为单位)并且D是驻留期的天数，则完全线性释放将意味着每天释放约T/D的量的活性剂(或其盐)。如果测量突释的时间段是前6小时，则线性释放性质将导致在前6小时期间量为0.25×T/D的活性剂(或其盐)释放。在D天驻留期间释放的活性剂(或其盐)总量的百分比方面，线性释放为每天约100/D％活性剂(或其盐)，并且在前6小时中的线性释放为25/D％。(注意，在本文上下文中100％表示释放的活性剂(或其盐)的总量，与初始制剂中含有多少活性剂(或其盐)无关)。因此，对于7天的驻留期，在前6小时期间的线性释放将为在7天期间释放的活性剂(或其盐)总量的约3.6％。
在一些实施方案中，在施用后的初始6小时期间，胃驻留系统释放在D天驻留期间释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-约2倍T/D、或在D天驻留期间释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-约1.75倍T/D、或在D天驻留期间释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-约1.5倍T/D、或在D天驻留期间释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-约1.25倍T/D、或在D天驻留期间释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-约1倍T/D、或在D天驻留期间释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-约0.8倍T/D、或约0.2-约0.75倍T/D、或约0.2-约0.7倍T/D、或约0.2-约0.6倍T/D、或约0.2-约0.5倍T/D、或约0.2-约0.4倍T/D、或约0.2-约0.3倍T/D、或约0.25-约2倍T/D、或约0.3-约2倍T/D、或约0.4-约2倍T/D、或约0.5-约2倍T/D、或约0.6-约2倍T/D、或约0.7-约2倍T/D、或约0.25-约1.5倍T/D、或约0.3-约1.5倍T/D、或约0.4-约1.5倍T/D、或约0.5-约1.5倍T/D、或约0.6-约1.5倍T/D、或约0.7-约1.5倍T/D、或约0.25-约1.25倍T/D、或约0.3-约1.25倍T/D、或约0.4-约1.25倍T/D、或约0.5-约1.25倍T/D、或约0.6-约1.25倍T/D、或约0.7-约1.25倍T/D、或约0.25-约1倍T/D、或约0.3-约1倍T/D、或约0.4-约1倍T/D、或约0.5-约1倍T/D、或约0.6-约1倍T/D、或约0.7-约1倍T/D、或约0.25倍T/D、或约0.25-约0.8倍T/D、或约0.3-约0.8倍T/D、或约0.4-约0.8倍T/D、或约0.5-约0.8倍T/D、或约0.6-约0.8倍T/D、或约0.7-约0.8倍T/D、或约0.8倍T/D、约1倍T/D、约1.25倍T/D、约1.5倍T/D、或约2倍T/D。
在胃驻留系统的一些实施方案中，在施用后的初始6小时期间，胃驻留系统释放在驻留期间释放的活性剂(或其盐)的总质量的约2％至约10％、或约3％至约10％、或约4％至约10％、或约5％至约10％、或约6％至约10％、或约7％至约10％、或约8％至约10％、或约9％至约10％、或约2％至约9％、或约2％至约8％、或约2％至约7％、或约2％至约6％、或约2％至约5％、或约2％至约4％、或约2％至约3％。
在胃驻留系统的一些实施方案中，其中所述胃驻留系统具有约7天的驻留期，在施用后的初始6小时驻留期间，所述胃驻留系统释放在7天驻留期间释放的活性剂(或其盐)的总质量的约2％至约10％、或约3％至约10％、或约4％至约10％、或约5％至约10％、或约6％至约10％、或约7％至约10％、或约8％至约10％、或约9％至约10％、或约2％至约9％、或约2％至约8％、或约2％至约7％、或约2％至约6％、或约2％至约5％、或约2％至约4％、或约2％至约3％。
在一些实施方案中，在施用后的初始24小时驻留期间，胃驻留系统释放在驻留期间释放的活性剂(或其盐)的总质量的约10％至约35％、或约10％至约30％、或约10％至约25％、或约10％至约20％、或约10％至约15％、或约15％至约35％、或约15％至约35％、或约15％至约30％、或约20％至约30％、或约25％至约35％、或约25％至约30％、或约30％至约35％。
在一些实施方案中，其中该胃驻留系统具有约7天的驻留期，在施用后的初始24小时驻留期间，胃驻留系统释放在7天驻留期间释放的活性剂(或其盐)的总质量的约10％至约35％、或约10％至约30％、或约10％至约25％、或约10％至约20％、或约10％至约15％、或约15％至约35％、或约15％至约35％、或约15％至约30％、或约20％至约30％、或约25％至约35％、或约25％至约30％、或约30％至约35％。
pH降低对释放速度的影响
与从类似组成、但缺乏调节释放速度的聚合物膜的胃驻留系统或胃驻留系统区段中的释放相比，本文所述的包含调节释放速度的聚合物膜的胃驻留系统和胃驻留系统的区段在不同pH值下具有降低的活性剂或其药学上可接受的盐的释放差异性。
某些活性剂或其盐的溶解度可以在不同pH值下改变。例如，利培酮的溶解度在胃pH范围的更偏酸性的端值(例如pH 1.5)下比在胃pH范围的酸性更低的端值(例如pH 4.8)下显著更高。因此，利培酮在更低pH下具有更快的溶出速度，并且在更低pH下具有从胃驻留系统中被更快速释放的趋势。因为胃的pH由于多个因素而随时间推移改变，所以减少给定活性剂或其盐在不同pH值下的释放速度的差异性有助于在给定的时间期限中提供线性的溶出性质。
对于给定的活性剂或其盐在给定的第一pH值和给定的第二pH值下的pH-依赖性释放速度比RRpH可以被表示为：
RRpH＝(第一pH下的释放速度)/(第二pH下的释放速度)。
如果在第一和第二pH下的释放速度相同，则RRpH为1。如果在第一pH下的释放速度高于在第二pH下的释放速度，则RRpH大于1，而如果在第一pH下的释放速度低于在第二pH下的释放速度，则RRpH小于1。为了降低在不同pH值下的释放差异性，使RRpH的值尽可能接近1是符合需要的。
pH-依赖性释放速度比因子RRFpH可以被定义为在两个pH值下释放速度有差别的因子。当RRpH大于1时，RRFpH与RRpH相同，而当RRpH小于1时，RRFpH是RRpH的倒数。
胃驻留系统的释放速度比可以在约1至约6的任意两个不同pH值下测定，并且通常在至少约1个pH单位间隔、例如至少约2个pH单位间隔、至少约3个pH单位间隔、或至少约4个pH单位间隔的pH值下测定。两个有用的值是：第一pH为约1.5且第二pH为约4.8，以代表胃pH的典型低-pH和高-pH端值。可以在调节至所关注的pH的模拟胃液例如FaSSGF中、包括在约pH 1至pH 2、例如在pH 1.5的FaSSGF中测定释放速度比。还可以在所关注的pH下在缓冲系统例如乙酸铵(例如，在约pH 4.8下)中测定释放速度比。可以通过历经一段时间在两个不同pH值下测定从胃驻留系统中的释放来计算释放速度比，所述一段时间例如约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天或约2周。
本文所述的包含调节释放速度的膜的胃驻留系统和胃驻留系统的区段可以具有pH-依赖性释放速度比因子RRFpH，其中第一pH为1.5且第二pH为4.8，或者，作为替代选择，其中第一pH和第二pH均在约pH 1至约pH 6之间且间隔至少约3个pH单位、大于约1、大于约2、大于约3、大于约4、大于约5、大于约6、大于约10、大于约20、或者约1至约20、约1至约10、约1至约6、约1至约4、约1至约3、约1至约2.5、约1至约2.2、约1至约2、约1至约1.9、约1至约1.8、约1至约1.7、约1至约1.6、约1至约1.5、约1至约1.4、约1至约1.3、约1至约1.2、约1至约1.1、约1.1至约2、约1.2至约2、约1.3至约2、约1.4至约2、或约1.5至约2。
本文所述的包含调节释放速度的膜的胃驻留系统和胃驻留系统的区段可以具有pH-依赖性释放速度比RRpH,其中第一pH为约1.5且第二pH为约4.8，或者，作为替代选择，其中第一pH和第二pH均在约pH 1至约pH 6之间且间隔至少约3个pH单位、约0.05至约20、约0.1至约10、约0.2至约5、约0.25至约4、约0.3至约3、0.4至约2.5、约0.5至约2、约0.6至约2、约0.7至约2、约0.8至约2、约0.9至约2、约1至约20、约1至约10、约1至约5、约1至约4、约1至约3、约1至约2、约1.1至约2、约1.2至约2、约1.3至约2、约1.4至约2、或约1.5至约2。本文所述的包含调节释放速度的膜的胃驻留系统和胃驻留系统的区段可以具有pH-依赖性释放速度比RRpH,其中第一pH为1.5且第二pH为4.8，或者，作为替代选择，其中第一pH和第二pH均在约pH 1至约pH 6之间且间隔至少约3个pH单位、约1至约2.5、约1至约2.2、约1至约2、约1至约1.9、约1至约1.8、约1至约1.7、约1至约1.6、约1至约1.5、约1至约1.4、约1至约1.3、约1至约1.2、或约1至约1.1；或者大于约1、大于约1.5、大于约2、大于约3、大于约4、大于约5、大于约10、或大于约20。本文所述的包含调节释放速度的膜的胃驻留系统和胃驻留系统的区段可以具有pH-依赖性释放速度比RRpH,其中第一pH为1.5且第二pH为4.8，或者，作为替代选择，其中第一pH和第二pH均在约pH 1至约pH 6之间且间隔至少约3个pH单位、约0.05至约1、约0.1至约1、约0.25至约1、约0.3至约1、约0.4至约1、约0.5至约1、约0.6至约1、约0.7至约1、约0.8至约1、或约0.9至约1；或者小于约0.9、小于约0.8、小于约0.7、小于约0.6、小于约0.5、小于约0.4、小于约0.3、小于约0.2、小于约0.1、或小于约0.05。
当活性剂或其盐在不同pH值下的溶解度存在显著性差异时，来自胃驻留系统的活性剂及其药学上可接受的盐的pH-依赖性释放速度比倾向于偏移理想值。活性剂或其药学上可接受的盐在用于本文所述的胃驻留系统的两个不同pH值下的溶解度差异可以为约1.25倍或更大、约1.5倍或更大、约3倍或更大、约4倍或更大、约5倍或更大、约10倍或更大，约20倍或更大、约30倍或更大、约40倍或更大、约50倍或更大、约75倍或更大、或约100倍或更大；或者约2至约100倍、约2至约75倍、约2至约50倍、约2至约20倍、约2至约10倍、约5至约100倍、约5至约75倍、约5至约50倍、约5至约20倍、或约5至约10倍，其中所述两个不同pH值在约pH 1至约pH 6、例如约pH 1.5至约pH 4.8之间，或者其中第一pH和第二pH间隔至少约3个pH单位。通常，活性剂或其药学上可接受的盐在两个不同pH值下的溶解度差异越大，用于降低从胃驻留系统中释放的pH-依赖性释放速度的差异的调节释放速度的聚合物膜变得越有用。例如，当活性剂或其药学上可接受的盐在约pH 1至约pH 6(例如约pH 1.5至约pH4.8)之间的两个不同pH值下的溶解度差异为约5倍或更大时，或者在活性剂或其药学上可接受的盐在第一pH值和第二pH值下(其中所述值间隔至少约3个pH单位)的溶解度差异为约5倍或更大(例如，活性剂在pH 1.5下具有12mg/ml的溶解度，在pH 4.8下具有2mg/ml的溶解度，在两个不同pH值下的溶解度差异为6倍)的情况下，调节释放速度的聚合物膜在减少来自胃驻留系统的pH-依赖性释放速度的差异方面非常有用。然而，调节释放速度的聚合物膜可以用于使pH-依赖性释放速度比移动到更接近活性剂或其药学上可接受的盐在两个不同pH值下的溶解度存在任何差异时的pH-依赖性释放速度比，并且调节释放速度的聚合物膜可以用于活性剂在不同pH值下的溶解度不存在显著性差异时的本文所公开的其它目的。
与缺乏调节释放速度的聚合物膜的相同胃驻留系统的偏差相比，用于本文所述的胃驻留系统和胃驻留系统的区段的调节释放速度的聚合物膜可以将胃驻留系统的pH-依赖性释放速度比RRFpH的偏离理想值1的偏差降低约10％、约25％、约33％、约50％、约75％、或约1.25倍、约1.5倍、约2倍或约3倍。pH-依赖性释放速度比RRFpH的偏差被定义为(RRFpH–1)，并且还可以称为pH-依赖性释放速度比RRFpH偏离1的偏差。例如，如果缺乏调节释放速度的聚合物膜的第一个胃驻留系统在pH 1.5下具有任意单位的为9的释放速度，在pH 4.8下具有任意单位的为3的释放速度，则其pH-依赖性释放速度比因子RRFpH为(9/3)＝3，并且它偏移理想值1(其中在两个pH值下的释放速度相等)2个单位。如果与第一个胃驻留系统具有相同组件、但是还包括调节释放速度的聚合物膜的第二个胃驻留系统在pH 1.5下具有任意单位的为4的释放速度，在pH 4.8下具有任意单位的为2的释放速度，则其pH-依赖性释放速度比因子RRFpH为(4/2)＝2，其偏离理想值1的偏差是1个单位。因此，调节释放速度的聚合物涂层将pH-依赖性释放速度比因子RRFpH偏离理想值的偏差降低了2倍，因为缺乏所述膜的系统偏离理想值的偏差是2单位，具有所述膜的系统偏离理想值的偏差是1个单位。
药盒和制品(article of manufacture)
本文还提供了用本发明的胃驻留系统治疗患者的药盒。所述药盒可以含有例如足够数量的胃驻留系统，用于在所需的总治疗时间期限中向患者定期施用。如果以天计的总治疗时间是(T-总计)，并且胃驻留系统具有(D天)的驻留时间，则所述药盒将含有等于((T-总计)/(D天))(近似为整数)的多个胃驻留系统，用于每D天施用一次。或者，如果以天计的总治疗时间是(T-总计)，并且胃驻留系统具有(E天)的有效释放期，则所述药盒将含有等于((T-总计)/(E天))(近似为整数)的多个胃驻留系统，用于每E天施用一次。所述药盒可以在容器(其中所述容器可以是胶囊)中含有例如多个胃驻留系统，并且可以任选地还含有关于给药方案、治疗持续时间或与使用胃驻留系统和/或胃驻留系统中所含有的活性剂和/或药物相关的其它信息的印刷的或计算机可读的说明书。例如，如果为患者规定的总治疗期为1年且胃驻留系统具有1周的驻留时间或1周的有效释放期，则所述药盒可以含有52个胶囊，每个胶囊含有1个胃驻留系统，并且所述药盒还具有一周在同一天(例如，每周六)吞咽一个胶囊的说明书。
本发明还包括制品，其包含足够数量的胃驻留系统，用于在所需的总治疗时间期限中向患者定期施用，并且任选地包含关于给药方案、治疗持续时间或与使用胃驻留系统和/或胃驻留系统中所含有的活性剂或药物相关的其它信息的说明书。所述制品可以以适当的包装供应，所述包装例如分配器、托盘或其它有助于患者以规定的间隔施用胃驻留系统的包装。
举例性实施方案
通过下列实施方案进一步描述了本发明。在适当和切实可行的情况下，所述实施方案中每一个实施方案的特征均可以与其它实施方案中任意一个的特征组合。
实施方案1.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，其中在所述区段在模拟胃液中温育7天期间，在第5天期间从所述区段中释放的所述活性剂或其盐的量是在第2天期间释放的活性剂或其盐的量的至少约40％；并且其中所述区段中活性剂或其盐的总量的至少约7％在第2天被释放，并且活性剂或其盐的总量的至少约7％在第5天被释放。
实施方案2.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，其中在区段在模拟胃液中温育7天期间，在第7天期间从所述区段中释放的所述活性剂或其盐的量是在第1天期间释放的活性剂或其盐的量的至少约20％；并且其中所述区段中活性剂或其盐的总量的至少约4％在第1天被释放，并且活性剂或其盐的总量的至少约4％在第7天被释放。
实施方案3.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物、活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在1小时中在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂或其盐从所述区段中的释放比在1小时中在100％模拟胃液中活性剂或其盐从等同区段中的释放高不超过约40％。
实施方案4.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物、活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在1小时中在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂或其盐从所述区段中的释放比在1小时中在40％乙醇/60％模拟胃液中从第二区段中的释放低至少约40％，所述第二区段包含载体聚合物与活性剂或其盐的相同组合，但缺乏所述调节释放速度的聚合物膜。
实施方案5.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物、活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在初始6小时期间在模拟胃液中活性剂或其盐从所述区段中的释放比在初始6小时期间在模拟胃液中活性剂或其盐从第二区段中的释放低至少约40％，所述第二区段包含载体聚合物与活性剂或其盐的相同组合，但缺乏所述调节释放速度的聚合物膜；并且其中在7天期限中在模拟胃液中活性剂或其盐从所述区段中的释放是所述区段中初始存在的活性剂或其盐的总量的至少约60％。
实施方案6.实施方案5的区段，其中在7天期限中在模拟胃液中活性剂或其盐从所述区段中的释放是所述区段中初始存在的活性剂或其盐的总量的释放的至少约70％。
实施方案7.实施方案5的区段，其中在7天期限中在模拟胃液中活性剂或其盐从所述区段中的释放是所述区段中初始存在的活性剂或其盐的总量的释放的至少约80％。
实施方案8.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜被配置以控制所述活性剂的释放速度，使得在初始的7天期间在模拟胃液中活性剂从所述区段中的释放速度的最佳拟合线性回归模式具有至少约0.8的决定系数R2；并且其中在所述7天期间的约40％至约60％的时间内所述区段释放所述活性剂或其盐的约40％至约60％。
实施方案9.实施方案8的区段，其中所述聚合物膜被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，使得在初始的7天期间在模拟胃液中活性剂或其盐从所述区段中的释放速度的最佳拟合线性回归模式具有至少约0.9的决定系数R2；并且其中在所述7天期间的约40％至约60％的时间内所述区段释放所述活性剂或其盐的约40％至约60％。
实施方案10.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜被配置以控制在初始的7天期间在模拟胃液中活性剂或其盐从所述区段中的释放速度，使得在所述7天的任何一天期间从所述区段的释放速度与所述7天期间从所述区段的平均每日总释放相比变化不超过约25％。
实施方案11.实施方案1-10中任意一项的胃驻留系统区段，其中所述调节释放速度的聚合物膜包含一种或多种聚酯材料。
实施方案12.实施方案11的区段，其中所述聚合物膜包含具有如下形式的重复单元的聚酯：
-R1-O-C(＝O)-
其中R1选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
实施方案13.实施方案11的区段，其中所述聚合物膜包含聚己内酯或聚二噁烷酮。
实施方案14.实施方案11的区段，其中所述聚合物膜包含约10,000至约150,000Mn的聚己内酯。
实施方案15.实施方案11的区段，其中所述聚合物膜包含约80,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯。
实施方案16.实施方案11的区段，其中所述聚合物膜包含约90,000Mn的聚己内酯。
实施方案17.实施方案11的区段，其中所述聚合物膜包含具有约1.5dL/g至约2.1dL/g的特性粘度的聚己内酯。
实施方案18.实施方案1-17中任意一项的区段，其中所述聚合物膜还包含致孔剂。
实施方案19.实施方案1-17中任意一项的区段，其中所述致孔剂包含水溶性聚合物、水溶性小分子、无机盐或有机盐。
实施方案20.实施方案1-17中任意一项的区段，其中所述致孔剂按重量计占所述膜的约1％至约30％。
实施方案21.实施方案1-17中任意一项的区段，其中所述致孔剂选自碱金属盐、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、苯甲酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硝酸钾、碱土金属盐、氯化钙、硝酸钙、过渡金属盐、三氯化铁、硫酸亚铁、硫酸锌、氯化铜、糖类、糖例如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔罗糖、乳糖、纤维素、单糖、二糖、水溶性多糖、山梨醇、甘露醇、有机脂族和芳族油、二醇和多元醇、多羟基醇、聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇、亚烷基二醇、聚(a,m)亚烷基二醇酯、亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性聚合物材料、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus(聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)、交联聚维酮、Eudragits(E,RS,RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚葡萄糖、聚丙烯酸、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、交联聚丙烯酸(卡波普)、交联PVP(交聚维酮)、交联纤维素(交联羧甲基纤维素)、硅酸钙、黄原胶和结冷胶。
实施方案22.实施方案1-17中任意一项的区段，其中所述致孔剂选自聚维酮、交联聚维酮和聚氧乙烯蓖麻油。
实施方案23.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜包含一种或多种聚酯材料。
实施方案24.实施方案23的区段，其中所述聚合物膜包含具有如下形式的重复单元的聚酯：
-R1-O-C(＝O)-
其中R1选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
实施方案25.实施方案23的区段，其中所述聚合物膜包含聚己内酯或聚二噁烷酮。
实施方案26.实施方案23的区段，其中所述聚合物膜包含约10,000至约150,000Mn的聚己内酯。
实施方案27.实施方案23的区段，其中所述聚合物膜包含约80,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯。
实施方案28.实施方案23的区段，其中所述聚合物膜包含约90,000Mn的聚己内酯。
实施方案29.实施方案23的区段，其中所述聚合物膜包含具有约1.5dL/g至约2.1dL/g的特性粘度的聚己内酯。
实施方案30.胃驻留系统区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜包含选自聚己内酯、乙酸纤维素和乙基纤维素的材料。
实施方案31.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜占所述区段的总重量的约0.1％至约10％。
实施方案32.实施方案31的区段，其中所述聚合物膜占所述区段的总重量的约0.1％至约5％。
实施方案33.实施方案31的区段，其中所述聚合物膜占所述区段的总重量的约0.5％至约5％。
实施方案34.实施方案31的区段，其中所述聚合物膜占所述区段的总重量的约0.5％至约2％。
实施方案35.实施方案31的区段，其中所述聚合物膜占所述区段的总重量的约1％至约2％。
实施方案36.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜具有约1微米至约20微米的厚度。
实施方案37.实施方案36的区段，其中所述聚合物膜具有约5微米至约15微米的厚度。
实施方案38.实施方案31-37中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含具有如下形式的重复单元的聚酯：
-R1-O-C(＝O)-
其中R1选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
实施方案39.实施方案31-37中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含聚己内酯或聚二噁烷酮。
实施方案40.实施方案31-37中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含约10,000至约150,000Mn的聚己内酯。
实施方案41.实施方案31-37中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含约80,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯。
实施方案42.实施方案31-37中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含约90,000Mn的聚己内酯。
实施方案43.实施方案31-37中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含具有约1.5dL/g至约2.1dL/g的特性粘度的聚己内酯。
实施方案44.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜还包含致孔剂。
实施方案45.实施方案44的区段，其中所述致孔剂包含水溶性聚合物、水溶性小分子、无机盐或有机盐。
实施方案46.实施方案44或实施方案45的区段，其中所述致孔剂按重量计占所述膜的约1％至约30％。
实施方案47.实施方案44-46中任意一项的区段，其中所述致孔剂选自碱金属盐、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、苯甲酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硝酸钾、碱土金属盐、氯化钙、硝酸钙、过渡金属盐、三氯化铁、硫酸亚铁、硫酸锌、氯化铜、糖类、糖例如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔罗糖、乳糖、纤维素、单糖、二糖、水溶性多糖、山梨醇、甘露醇、有机脂族和芳族油、二醇和多元醇、多羟基醇、聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇、亚烷基二醇、聚(a,m)亚烷基二醇酯、亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性聚合物材料、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus(聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)、交联聚维酮、Eudragits(E,RS,RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚葡萄糖、聚丙烯酸、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、交联聚丙烯酸(卡波普)、交联PVP(交聚维酮)、交联纤维素(交联羧甲基纤维素)、硅酸钙、黄原胶和结冷胶。
实施方案48.实施方案44-46中任意一项的区段，其中所述致孔剂选自聚维酮、交联聚维酮和聚氧乙烯蓖麻油。
实施方案49.实施方案44-48中任意一项的区段，其中所述聚合物膜还包含增塑剂。
实施方案50.实施方案49的区段，其中所述增塑剂按重量计占所述膜的约1％至40％。
实施方案51.实施方案49或实施方案50的区段，其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、磺酰胺、琥珀酸酯、羟基乙酸酯、甘油化物、苯甲酸酯、肉豆蔻酸酯、卤代苯基化合物、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG和泊洛沙姆。
实施方案52.实施方案49或实施方案50的区段，其中所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸酯。
实施方案53.实施方案44-52中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含具有如下形式的重复单元的聚酯：
-R1-O-C(＝O)-
其中R1选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
实施方案54.实施方案44-52中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含聚己内酯或聚二噁烷酮。
实施方案55.实施方案44-52中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含约10,000至约150,000Mn的聚己内酯。
实施方案56.实施方案44-52中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含约80,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯。
实施方案57.实施方案44-52中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含约90,000Mn的聚己内酯。
实施方案58.实施方案44-52中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含具有约1.5dL/g至约2.1dL/g的特性粘度的聚己内酯。
实施方案59.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜还包含可渗透组分，所述可渗透组分对于所述活性剂或其盐而言是可渗透的，并且对于水而言是可渗透的。
实施方案60.实施方案59的区段，其中所述可渗透组分是聚合物或可溶胀材料。
实施方案61.实施方案59或实施方案60的区段，其中所述可渗透组分按重量计占所述膜的约1％至约30％。
实施方案62.实施方案59-61中任意一项的区段，其中所述可渗透组分选自SSG、交联聚维酮、羧甲基纤维素和卡波普(PAA)。
实施方案63.实施方案59-62中任意一项的区段，其中所述聚合物膜还包含增塑剂。
实施方案64.实施方案63的区段，其中所述增塑剂按重量计占所述膜的约1％至40％。
实施方案65.实施方案63或实施方案64的区段，其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、磺酰胺、琥珀酸酯、羟基乙酸酯、甘油化物、苯甲酸酯、肉豆蔻酸酯、卤代苯基化合物、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG、泊洛沙姆、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯。
实施方案66.实施方案63或实施方案64的区段，其中所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸酯。
实施方案67.实施方案59-66中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含具有如下形式的重复单元的聚酯：
-R1-O-C(＝O)-
其中R1选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
实施方案68.实施方案59-66中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含聚己内酯或聚二噁烷酮。
实施方案69.实施方案59-66中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含约10,000至约150,000Mn的聚己内酯。
实施方案70.实施方案59-66中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含约80,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯。
实施方案71.实施方案59-66中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含约90,000Mn的聚己内酯。
实施方案72.实施方案59-66中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含具有约1.5dL/g至约2.1dL/g的特性粘度的聚己内酯。
实施方案73.用于施用于患者的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：弹性体组件和与所述弹性体组件连接的至少三个细长构件，其中每个细长构件包含近端、远端和介于两者之间的外表面，每个细长构件的近端与所述弹性体组件连接并且从所述弹性体组件径向突出，每个细长构件的远端不与弹性体组件连接并且位于距弹性体组件比近端更大的径向距离处；其中至少一个细长构件包含实施方案1-72中任意一项的区段。
实施方案74.用于施用于患者的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含实施方案1-72中任意一项的至少一个区段。
实施方案75.制备胃驻留系统的区段的方法，所述方法包括：用聚合物膜配制物溶液涂覆包含载体聚合物和活性剂或其盐的区段，得到膜涂覆的区段；和干燥所述膜涂覆的区段。
实施方案76.实施方案75的方法，其中所述涂覆通过浸渍涂覆进行。
实施方案77.实施方案75的方法，其中所述涂覆通过锅涂覆进行。
实施方案78.实施方案75的方法，其中所述涂覆通过喷雾涂覆进行。
实施方案79.实施方案75的方法，其中所述涂覆通过流化床涂覆进行。
实施方案80.实施方案75-79中任意一项的方法，其中所述聚合物膜配制物溶剂中所用的溶剂包含有机溶剂。
实施方案81.实施方案80的方法，其中所述聚合物膜配制物中所用的溶剂包含乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、异丙醇或其任意组合。
实施方案82.制备胃驻留系统的区段的方法，所述方法包括：共挤出聚合物膜和载体聚合物与活性剂或其盐的混合物。
实施方案83.实施方案75-82中任意一项的方法，其中所述聚合物膜配制物包含具有如下形式的重复单元的聚酯：
-R1-O-C(＝O)-
其中R1选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
实施方案84.实施方案75-82中任意一项的方法，其中所述聚合物膜配制物包含聚己内酯或聚二噁烷酮。
实施方案85.实施方案75-82中任意一项的方法，其中所述聚合物膜配制物包含约10,000至约150,000Mn的聚己内酯。
实施方案86.实施方案75-82中任意一项的方法，其中所述聚合物膜配制物包含约80,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯。
实施方案87.实施方案75-82中任意一项的方法，其中所述聚合物膜配制物包含约90,000Mn的聚己内酯。
实施方案88.实施方案75-82中任意一项的方法，其中所述聚合物膜配制物包含具有约1.5dL/g至约2.1dL/g的特性粘度的聚己内酯。
实施方案89.实施方案75-88中任意一项的方法，其中所述聚合物膜还包含致孔剂。
实施方案90.实施方案75-88中任意一项的方法，其中所述致孔剂包含水溶性聚合物、水溶性小分子、无机盐或有机盐。
实施方案91.实施方案75-88中任意一项的方法，其中所述致孔剂按重量计占所述膜的约1％至约30％。
实施方案92.实施方案75-88中任意一项的方法，其中所述致孔剂选自碱金属盐、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、苯甲酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硝酸钾、碱土金属盐、氯化钙、硝酸钙、过渡金属盐、三氯化铁、硫酸亚铁、硫酸锌、氯化铜、糖类、糖例如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔罗糖、乳糖、纤维素、单糖、二糖、水溶性多糖、山梨醇、甘露醇、有机脂族和芳族油、二醇和多元醇、多羟基醇、聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇、亚烷基二醇、聚(a,m)亚烷基二醇酯、亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性聚合物材料、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus(聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)、交联聚维酮、Eudragits(E,RS,RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚葡萄糖、聚丙烯酸、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、交联聚丙烯酸(卡波普)、交联PVP(交聚维酮)、交联纤维素(交联羧甲基纤维素)、硅酸钙、黄原胶和结冷胶。
实施方案93.实施方案75-88中任意一项的方法，其中所述致孔剂选自聚维酮、交联聚维酮和聚氧乙烯蓖麻油。
实施方案94.实施方案73的胃驻留系统，其中所述中心弹性体由液体硅橡胶形成。
实施方案95.实施方案73或实施方案94的胃驻留系统，其中所述细长构件通过崩解基质与中心弹性体连接。
实施方案96.实施方案95的胃驻留系统，其中所述崩解基质包含HPMC-AS和聚己内酯。
实施方案97.将胃驻留系统施用于患者的方法，所述方法包括：给患者施用含有压紧状态的实施方案73、74或94-96中任意一项的胃驻留系统的容器，其中所述容器进入患者的胃并且在进入胃后溶解，从而释放出所述胃驻留系统，然后所述胃驻留系统采取其非压紧状态。
实施方案98.实施方案97的方法，其中所述患者是人。
实施方案99.实施方案97或98的方法，其中所述含有胃驻留系统的容器通过吞咽、饲管或胃造口术管被施用。
实施方案100.实施方案1-72中任意一项的区段、实施方案73、74、94、95或96中任意一项的胃驻留系统或实施方案75-93或97-99中任意一项的方法，其中所述活性剂或其盐是金刚烷类药物或金刚烷类药物的盐。
实施方案101.胃驻留系统，所述胃驻留系统包含治疗有效量的活性剂或其药学上可接受的盐，其中：所述胃驻留系统具有压紧的构造和非压紧的构造，
所述胃驻留系统包含多个附着于中心弹性体上的细长构件，其中至少一个细长构件包含：载体聚合物、活性剂或其药学上可接受的盐和涂覆在所述至少一个细长构件的表面上的调节释放速度的聚合物膜；其中所述胃驻留系统被配置以在规定的胃驻留期中释放活性剂或其药学上可接受的盐。
实施方案102.实施方案101的胃驻留系统，其中所述活性剂不是金刚烷类活性剂或金刚烷类活性剂的药学上可接受的盐。
实施方案103.实施方案101或实施方案102的胃驻留系统，其中所述细长构件通过连接物附着于中心弹性体上，其中所述连接物被配置以弱化或降解，从而允许所述胃驻留系统在规定的胃驻留期后通过幽门。
实施方案104.实施方案101或实施方案102的胃驻留系统，其中至少一个细长构件包含至少两个通过连接物连结的区段，其中所述连接物被配置以弱化或降解，从而允许所述胃驻留系统在规定的胃驻留期后通过幽门。
实施方案105.实施方案101-104中任意一项的胃驻留系统，其中所述调节释放速度的聚合物膜包含一种或多种聚酯材料。
实施方案106.实施方案105的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含具有如下形式的重复单元的聚酯：
-R1-O-C(＝O)-
其中R1选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
实施方案107.实施方案106的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含聚己内酯或聚二噁烷酮。
实施方案108.实施方案107的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含约10,000至约150,000Mn的聚己内酯。
实施方案109.实施方案107的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含约80,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯。
实施方案110.实施方案107的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含约90,000Mn的聚己内酯。
实施方案111.实施方案107的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含具有约1.5dL/g至约2.1dL/g的特性粘度的聚己内酯。
实施方案112.实施方案101-111中任意一项的胃驻留系统，其中所述聚合物膜还包含致孔剂。
实施方案113.实施方案112的胃驻留系统，其中所述致孔剂包含水溶性聚合物、水溶性小分子、无机盐或有机盐。
实施方案114.实施方案112或实施方案113的胃驻留系统，其中所述致孔剂按重量计占所述膜的约5％至约30％。
实施方案115.实施方案112-114中任意一项的胃驻留系统，其中所述致孔剂选自碱金属盐、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、苯甲酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硝酸钾、碱土金属盐、氯化钙、硝酸钙、过渡金属盐、三氯化铁、硫酸亚铁、硫酸锌、氯化铜、糖类、糖例如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔罗糖、乳糖、纤维素、单糖、二糖、水溶性多糖、山梨醇、甘露醇、有机脂族和芳族油、二醇和多元醇、多羟基醇、聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇、亚烷基二醇、聚(a,m)亚烷基二醇酯、亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性聚合物材料、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus(聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)、交联聚维酮、Eudragits(E,RS,RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚葡萄糖、聚丙烯酸、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、交联聚丙烯酸(卡波普)、交联PVP(交聚维酮)、交联纤维素(交联羧甲基纤维素)、硅酸钙、黄原胶和结冷胶。
实施方案116.实施方案112-114中任意一项的胃驻留系统，其中所述致孔剂选自聚维酮、交联聚维酮和聚氧乙烯蓖麻油。
实施方案117.实施方案101-116中任意一项的胃驻留系统，其中所述聚合物膜还包含增塑剂。
实施方案118.实施方案117的胃驻留系统，其中所述增塑剂包含柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、PEG、泊洛沙姆、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯。
实施方案119.实施方案117或实施方案118的胃驻留系统，其中所述增塑剂按重量计占所述膜的约5％至约30％。
实施方案120.实施方案101-119中任意一项的胃驻留系统，其中所述聚合物膜还包含抗粘剂。
实施方案121.实施方案120的胃驻留系统，其中所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉和甘油单硬脂酸酯。
实施方案122.实施方案101-121中任意一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚内酯。
实施方案123.实施方案122的胃驻留系统，其中所述聚内酯包含聚己内酯。
实施方案124.实施方案123的胃驻留系统，其中所述聚己内酯具有约60,000至约100,000的平均Mn。
实施方案125.实施方案123的胃驻留系统，其中所述聚己内酯具有约75,000至约85,000的平均Mn。
实施方案126.实施方案123的胃驻留系统，其中所述聚己内酯具有约80,000的平均Mn。
实施方案127.实施方案101-126中任意一项的胃驻留系统，其中所述细长构件还包含至少一种赋形剂。
实施方案128.实施方案127的胃驻留系统，其中所述至少一种赋形剂包含聚亚烷基二醇。
实施方案129.实施方案128的胃驻留系统，其中所述聚亚烷基二醇选自聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)以及PEG和PPG的嵌段共聚物。
实施方案130.实施方案128的胃驻留系统，其中所述聚亚烷基二醇包含PEG和PPG的嵌段共聚物。
实施方案131.实施方案130的胃驻留系统，其中所述PEG和PPG的嵌段共聚物包含H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101，且y为约56。
实施方案132.实施方案101-131中任意一项的胃驻留系统，其中所述细长构件还包含抗氧化剂。
实施方案133.实施方案101-132中任意一项的胃驻留系统，其中所述细长构件还包含二氧化硅。
实施方案134.实施方案101-133中任意一项的胃驻留系统，其中所述中心弹性体包含硅橡胶。
实施方案135.实施方案101-134中任意一项的胃驻留系统，其中所述多个细长构件包含至少三个细长构件。
实施方案136.实施方案101-134中任意一项的胃驻留系统，其中所述多个细长构件是六个细长构件。
实施方案137.实施方案101-136中任意一项的胃驻留系统，其中所述系统在施用于人患者时具有约4天至约8天的胃驻留期。
实施方案138.实施方案101-136中任意一项的胃驻留系统，其中所述系统在施用于人患者时具有约7天至约10天的胃驻留期。
实施方案139.实施方案101-138中任意一项的胃驻留系统，其中所述系统被配置以具有特征如下的溶出性质：在水性环境中在初始24小时期间所述系统中存在的所述活性剂或其药学上可接受的盐的初始量的约10％至20％溶出。
实施方案140.实施方案101-138中任意一项的胃驻留系统，其中所述系统被配置以具有特征如下的溶出性质：在水性环境中在初始48小时期间所述系统中存在的所述活性剂或其药学上可接受的盐的初始量的约20％至40％溶出。
实施方案141.实施方案139或实施方案140的胃驻留系统，其中所述水性环境是哺乳动物的胃。
实施方案142.实施方案139或实施方案140的胃驻留系统，其中所述水性环境是人患者的胃。
实施方案143.实施方案139或实施方案140的胃驻留系统，其中所述水性环境是模拟胃液、禁食态模拟胃液或进食态模拟胃液。
实施方案144.实施方案101-143中任意一项的胃驻留系统，其中所述系统包含约10mg至约400mg的活性剂或其药学上可接受的盐。
实施方案145.胃驻留系统，包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度；其中在所述系统在模拟胃液中的7天温育期间，在第5天期间从所述系统中释放所述活性剂或其盐的量是在第2天期间释放的活性剂或其盐的量的至少约40％；并且其中所述系统中活性剂或其盐的总量的至少约7％在第2天被释放，并且活性剂或其盐的总量的至少约7％在第5天被释放。
实施方案146.胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度；其中在所述系统在模拟胃液中的7天温育期间，在第7天期间从所述系统中释放的所述活性剂或其盐的量是在第1天期间释放的活性剂或其盐的量的至少约20％；并且其中所述系统中的活性剂或其盐的总量的至少约4％在第1天被释放，并且活性剂或其盐的总量的至少约4％在第7天被释放。
实施方案147.胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：载体聚合物、活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度；其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在1小时中在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂或其盐从所述系统中的释放比在1小时中在100％模拟胃液中活性剂或其盐从等同区段中的释放高不超过约40％。
实施方案148.胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：载体聚合物、活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制活性剂或其盐的释放速度，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在1小时中在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂或其盐从所述系统中的释放比在1小时中在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂或其盐从第二系统中的释放低至少约40％，所述第二系统包含载体聚合物与活性剂或其盐的相同组合，但缺乏调节释放速度的聚合物膜。
实施方案149.胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：载体聚合物、活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在初始6小时期间在模拟胃液中活性剂或其盐从所述系统中的释放比在初始6小时期间在模拟胃液中活性剂或其盐从第二系统中的释放低至少约40％，所述第二系统包含载体聚合物和活性剂或其盐的相同组合，但缺乏所述调节释放速度的聚合物膜；并且其中在7天期间在模拟胃液中活性剂或其盐从所述系统中的释放是所述系统中初始存在的活性剂或其盐的总量的至少约60％。
实施方案150.实施方案149的胃驻留系统，其中在7天期间中在模拟胃液中活性剂或其盐从所述系统中的释放是系统中初始存在的活性剂或其盐的总量的释放的至少约70％。
实施方案151.实施方案149的胃驻留系统，其中在7天期间中在模拟胃液中活性剂或其盐从所述系统中的释放是所述系统中初始存在的活性剂或其盐的总量的释放的至少约80％。
实施方案152.胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，使得在初始的7天期间在模拟胃液中活性剂或其盐从所述系统中的释放速度的最佳拟合线性回归模式具有至少约0.8的决定系数R2；并且其中在所述7天期间的约40％至约60％时间内所述系统释放所述活性剂或其盐的约40％至约60％。
实施方案153.提供延长释放活性剂剂型的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：多个细长构件，其包含治疗有效量的活性剂或其药学上可接受的盐和载体聚合物，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐与所述载体聚合物共混，使得所述活性剂或其盐分布在整个所述细长构件中，和涂覆至少一个细长构件的调节释放速度的聚合物膜；其中所述多个细长构件连接至中心弹性体上；并且其中所述胃驻留系统提供活性剂或其药学上可接受的盐的延长释放。
实施方案154.实施方案153的胃驻留系统，其中所述细长构件还包含一种或多种选自赋形剂和抗氧化剂的另外的组分，其中所述一种或多种另外的组分与所述活性剂或其药学上可接受的盐和载体聚合物共混，使得所述活性剂或其盐和一种或多种另外的组分分布在整个细长构件中。
实施方案155.实施方案153或实施方案154的胃驻留系统，其中通过将所述载体聚合物、所述活性剂或其药学上可接受的盐和如果存在的话所述一种或多种另外的组分熔化并混合在一起而将所述载体聚合物与所述活性剂或其药学上可接受的盐和如果存在的话所述一种或多种另外的组分共混。
实施方案156.实施方案153-155中任意一项的胃驻留系统，其中所述细长构件通过连接物连接至中心弹性体上，其中所述连接物被配置以弱化或降解，从而允许所述胃驻留系统在规定的胃驻留期后通过幽门。
实施方案157.实施方案153-155中任意一项的胃驻留系统，其中至少一个细长构件包含至少两个通过连接物连结的区段，其中所述连接物被配置以弱化或降解，从而允许所述胃驻留系统在规定的胃驻留期后通过幽门。
实施方案158.实施方案156的胃驻留系统，其中通过以下方法将所述调节释放速度的聚合物膜涂覆在所述细长构件上：用聚合物膜配制物的溶液涂覆所述细长构件，产生膜涂覆的细长构件；干燥所述膜涂覆的细长构件。
实施方案159.实施方案157的胃驻留系统，其中通过以下方法将所述调节释放速度的聚合物膜涂覆在所述区段上：用聚合物膜制剂的溶液涂覆区段，产生膜涂覆的区段；干燥所述膜涂覆的区段。
实施方案160.实施方案158或实施方案159的胃驻留系统，其中所述涂覆通过浸渍涂覆进行。
实施方案161.实施方案158或实施方案159的胃驻留系统，其中所述涂覆通过锅涂覆进行。
实施方案162.实施方案158或实施方案159的胃驻留系统，其中所述涂覆通过喷雾涂覆进行。
实施方案163.实施方案158或实施方案159的胃驻留系统，其中所述涂覆通过流化床涂覆进行。
实施方案164.实施方案158-163中任意一项的胃驻留系统，其中聚合物膜配制物的溶液中所用的溶剂包含有机溶剂。
实施方案165.实施方案164的胃驻留系统，其中所述聚合物膜配制物中所用的溶剂包含乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、异丙醇或其任意组合。
实施方案166.用调节释放速度的聚合物膜涂覆的胃驻留系统的区段或用调节释放速度的聚合物膜涂覆的胃驻留系统的细长构件，其是通过共挤出聚合物膜、和载体聚合物与活性剂或其药学上可接受的盐的混合物以形成所述区段或细长构件来制备的。
实施方案167.制备用调节释放速度的聚合物膜涂覆的胃驻留系统的区段或用调节释放速度的聚合物膜涂覆的胃驻留系统的细长构件的方法，所述方法包括：共挤出聚合物膜、和载体聚合物与活性剂或其药学上可接受的盐的混合物，以形成所述区段或细长构件。
实施方案168.制备胃驻留系统的方法，所述方法包括：共混包含活性剂或其药学上可接受的盐的活性剂与载体聚合物，以形成载体聚合物-活性剂共混物或载体聚合物-活性剂盐共混物，使得所述活性剂或其盐分布在整个载体聚合物-活性剂共混物或载体聚合物-活性剂盐共混物中；由载体聚合物-活性剂共混物或载体聚合物-活性剂盐共混物形成多个细长构件，其中所述活性剂或其盐分布在整个细长构件中；用调节释放速度的聚合物膜涂覆多个细长构件；和将多个细长构件连接至中心弹性体上。
实施方案169.实施方案168的方法，其中至少一个细长构件包含至少两个通过连接物连结的区段，其中所述连接物被配置，使得它们在规定的胃驻留期后不再连结每个细长构件的所述至少两个区段。
实施方案170.制备胃驻留系统的方法，所述方法包括：共混包含活性剂或其药学上可接受的盐的活性剂与载体聚合物，以形成载体聚合物-活性剂共混物或载体聚合物-活性剂盐共混物，使得活性剂或其盐分布在整个载体聚合物-活性剂共混物或载体聚合物-活性剂盐共混物中；由载体聚合物-活性剂共混物或载体聚合物-活性剂盐共混物形成多个区段，其中所述活性剂或其盐分布在整个区段中；用调节释放速度的聚合物膜涂覆所述区段；通过将至少两个区段通过连接物连结在一起以制备细长构件来形成多个细长构件；和将所述多个细长构件连接至中心弹性体上。
实施方案171.实施方案168-170中任意一项的方法，所述方法还包括将一种或多种选自赋形剂和抗氧化剂的另外的组分与活性剂或其药学上可接受的盐和载体聚合物共混，使得所述活性剂或其盐和一种或多种另外的组分分布在整个载体聚合物-活性剂共混物或载体聚合物-活性剂盐共混物中。
实施方案172.实施方案168-171中任意一项的方法，其中活性剂或其药学上可接受的盐和如果存在的话一种或多种另外的组分的共混包括将载体聚合物、活性剂或其药学上可接受的盐和如果存在的话一种或多种另外的组分熔化并混合在一起。
实施方案173.实施方案168-172中任意一项的方法，其中所述细长构件通过连接物连接至中心弹性体上，其中所述连接物被配置，使得它们在规定的胃驻留期后不再将细长构件连结至中心弹性体上。
实施方案174.实施方案168-173中任意一项的方法，其中将调节释放速度的聚合物膜涂覆在细长构件或区段上包括：用聚合物膜配制物的溶液涂覆细长构件或区段以产生膜涂覆的细长构件或膜涂覆的区段；和干燥所述膜涂覆的细长构件或膜涂覆的区段。
实施方案175.实施方案168-174中任意一项的方法，其中所述涂覆包括浸渍涂覆。
实施方案176.实施方案168-174中任意一项的方法，其中所述涂覆包括锅涂覆。
实施方案177.实施方案168-174中任意一项的方法，其中所述涂覆包括喷雾涂覆。
实施方案178.实施方案168-174中任意一项的方法，其中所述涂覆包括流化床涂覆。
实施方案179.实施方案174-178中任意一项的方法，其中所述聚合物膜配制物的溶液中所用的溶剂包含有机溶剂。
实施方案180.实施方案179的方法，其中所述聚合物膜配制物中所用的溶剂包含乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、异丙醇或其任意组合。
实施方案181.胃驻留系统，其是通过实施方案168-180中任意一项的方法制备的。
实施方案182.制备被调节释放速度的聚合物膜涂覆的胃驻留系统的区段或被调节释放速度的聚合物膜涂覆的胃驻留系统的细长构件的方法，所述方法包括：共挤出聚合物膜、和载体聚合物与活性剂或其药学上可接受的盐的混合物，以形成所述区段或细长构件。
实施方案183.提供延长释放活性剂剂型的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含治疗有效量的活性剂或其药学上可接受的盐和适合于提供所述活性剂或其盐在水性环境中延长释放的调节释放速度的聚合物膜，其中所述系统具有特征如下的溶出性质：在水性环境中在初始24小时期间所述系统中存在的活性剂的初始量的约10％至20％溶出。
实施方案184.实施方案183的胃驻留系统，其中所述系统具有特征如下的溶出性质：在水性环境中在初始48小时期间所述系统中存在的活性剂的初始量的约20％至40％溶出。
实施方案185.实施方案183或实施方案184的胃驻留系统，其中所述水性环境是人患者的胃。
实施方案186.实施方案183或实施方案184的胃驻留系统，其中所述水性环境是模拟胃液。
实施方案187.实施方案183-186中任意一项的胃驻留系统，其中当施用于人患者时所述系统具有至少约4天的胃驻留期。
实施方案188.实施方案187的胃驻留系统，其中所述系统具有约7天的胃驻留期。
实施方案189.实施方案183-188中任意一项的胃驻留系统，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐与适合于提供所述活性剂或其盐的延长释放的组分共混。
实施方案190.实施方案189的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统还包含载体聚合物和至少一种赋形剂，并且所述活性剂或其药学上可接受的盐和所述至少一种赋形剂分散在所述载体聚合物内。
实施方案191.胃驻留系统的区段，所述区段包含：载体聚合物；活性剂或其盐；和调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，其中在所述区段在模拟胃液中的7天温育期间，在第5天期间从所述区段中释放的所述活性剂或其盐的量是在第2天期间释放的活性剂或其盐的量的至少约40％；并且其中区段中活性剂或其盐的总量的至少约7％在第2天被释放，并且活性剂或其盐的总量的至少约7％在第5天被释放。
实施方案192.提供延长释放活性剂剂型的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：多个细长构件，其中至少一个细长构件包含治疗有效量的活性剂或其药学上可接受的盐和载体聚合物，并且其中所述活性剂或其药学上可接受的盐与所述载体聚合物共混，使得所述活性剂或其盐分布在整个所述至少一个细长构件中；其中所述活性剂或其药学上可接受的盐按重量计占所述至少一个细长构件的约40％至约60％；其中所述多个细长构件连接至中心弹性体上；并且其中所述胃驻留系统提供所述活性剂或其药学上可接受的盐的延长释放。
实施方案193.提供延长释放活性剂剂型的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：多个细长构件，其中至少一个细长构件包含治疗有效量的活性剂或其药学上可接受的盐和载体聚合物，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐与载体聚合物共混，使得所述活性剂或其盐分布在整个所述至少一个细长构件中，和涂覆所述至少一个细长的调节释放速度的聚合物膜；其中所述活性剂或其药学上可接受的盐按重量计占所述至少一个细长构件的约40％至约60％；其中所述多个细长构件连接至中心弹性体上；并且其中所述胃驻留系统提供所述活性剂或其药学上可接受的盐的延长释放。
实施方案194.实施方案101-144、152-165、181、183-190、192或193中任意一项的胃驻留系统、或者实施方案166或实施方案191的区段，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐按重量计占实施方案101-144、152-165、181、183-190、192或193的所述至少一个细长构件的约40％至约60％或者按重量计占实施方案166或实施方案191的区段的约40％至约60％，不包括与所述至少一个细长构件或区段连接的任意弹性体或连接物的重量。
实施方案195.实施方案101-144、152-165、181、183-190、192或193中任意一项的胃驻留系统、或者实施方案166或实施方案191的区段，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐按重量计占实施方案101-144、152-165、181、183-190、192或193的所述至少一个细长构件的约51％至约60％或者按重量计占实施方案166或实施方案191的所述区段的约51％至约60％。
实施方案196.实施方案145-152中任意一项的胃驻留系统，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐存在的量按重量计是所述载体聚合物重量的约67％至约150％。
实施方案197.实施方案73、74、94、95、96、101-165、181、183-190、192或193中任意一项的胃驻留系统、或者实施方案1-72、166或191中任意一项的区段、或者实施方案75-93、97-99、167-180或182中任意一项的方法，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐包含多奈哌齐或其盐。
实施方案198.实施方案73、74、94、95、96、101-165、181、183-190、192或193中任意一项的胃驻留系统、或者实施方案1-72、166或191中任意一项的区段、或者实施方案75-93、97-99、167-180或182中任意一项的方法，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐包含多西环素或其盐。
实施方案199.实施方案73、74、94、95、96、101-165、181、183-190、192或193中任意一项的胃驻留系统、或者实施方案1-72、166或191中任意一项的区段、或者实施方案75-93、97-99、167-180或182中任意一项的方法，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐按重量计占所述细长构件或区段的约10％至约40％。
实施方案200.实施方案73、74、94、95、96、101-165、181、183-190、192或193中任意一项的胃驻留系统、或者实施方案1-72、166或191中任意一项的区段、或者实施方案75-93、97-99、167-180或182中任意一项的方法，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐按重量计占所述细长构件或区段的约40％至约60％。
实施例
通过下列非限制性实施例进一步举例说明了本发明。
实施例1:从整体式基质制剂中的药物释放随时间推移减慢
测试整体式聚合物基质制剂随时间推移的药物释放速度。从图2A可以看出，盐酸美金刚的代表性整体式聚合物基质制剂显示出了随时间推移渐缩的释放速度(参见下面的表1)。所有制剂均含有0.5％w/w二氧化硅、0.5％w/wα生育酚、下面列出的药物含量和赋形剂、以及余量的80k聚己内酯(PCL)。M17:20％w/w美金刚，7％Eudragit E,2％P407；M18:20％w/w美金刚，25％Eudragit RS,5％P407；M27:20％w/w美金刚，10％Eudragit RS,5％P407；M48:35％w/w美金刚，2％泊洛沙姆P188。对于整体式聚合物基质制剂，这种随时间推移减慢的药物释放方式与基于基质的药物释放的Higuchi模型一致。在Higuchi模型中，累积释放与时间的平方根成正比，并且正比常数(proportionality constant)取决于基质的性质(孔隙率，曲率)和药物溶解度(Dash等人,Acta Poloniae Pharmaceutica-DrugResearch,Vol.7,No.3,pp.217n223,2010)。对于所研究的多种药物-聚合物共混物，观察到了时间与累积释放的平方之间的线性关系，其代表如图2B所示。尽管药物从基质中的释放可以通过改变聚合物基质的性质而被加速或减速，但每种情况下，释放速度都会随着时间推移而显著减慢。在所研究的整体式基质系统中，第1天递送的药物剂量典型地比第7天递送的剂量大4至6倍。尽管这种渐缩的剂量性质对于某些应用而言是可接受的，但是对于许多适应症而言需要更线性的释放性质。图2C显示了所研究的约50种盐酸美金刚制剂的线性-释放程度。在图2C中绘制了7天的总释放(表1中的X-值)与(第7天释放/第1天释放)比(表1中的Y-值)的关系。优选更接近图右上角的制剂(其中出现了良好的总释放和良好的释放线性)。从图2C可以看出，第7天的药物释放典型地是第1天的释放的10-30％。用第7天的释放与第1天的释放的比来衡量的释放线性与7天的总释放负相关。因此，在开发基于基质的系统时，要在7天的治疗时间中实现完全释放，就要求牺牲释放线性，这与Higuchi模型是一致的。
实施例2A:浸渍涂覆的聚己内酯提供优良的乙醇抗性
作为调节释放速度的聚合物膜，测试了乙酸纤维素(CA)、乙基纤维素(EC)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit RS)和聚己内酯(PCL)。
制剂制备
将盐酸美金刚胺与PCL和其它赋形剂在Haake MiniCTW微型配药机(micro-compounder)上共混。将各组份在100-120℃下分批混合10分钟，然后挤入2-mm圆柱体中。将熔融的挤出物压入具有20-mm三角形横截面的棒形状的压缩模具中，并使其在室温下冷却。
代表性制剂在表1中列出。
表1.代表性美金刚制剂
Figure BDA0002379757130001031
Figure BDA0002379757130001041
Figure BDA0002379757130001051
Figure BDA0002379757130001061
浸渍涂覆
通过将涂覆组份溶解在适宜的有机溶剂中来制备涂覆溶液。乙醇释放研究中所使用的涂覆溶液的组成如图3A所示。用镊子夹住药物臂，将其完全浸入涂覆溶液中，然后立即取出。将涂覆的臂在通风橱中干燥过夜。
体外释放
根据制造商的说明(www.biorelevant.com)制备禁食态模拟胃液(FaSSGF)。将各个涂覆的药物臂在振荡温育箱中在10mL释放介质中于37℃温育7天。典型地在6小时、24小时后、然后是每天用HPLC分析释放介质中的药物含量，分析进行长达7天。在每个时间点，释放介质的全部体积都被替换为新鲜介质。对于乙醇释放研究，将药物臂在含40％乙醇的FaSSGF中温育第一个小时。一小时后，对释放介质取样以进行分析，然后在7天研究的剩余时间将乙醇释放介质替换为FaSSGF。
对乙醇的涂层稳定性
如上所述制备药物臂，并且药物臂含有20％w/w盐酸美金刚、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、25％Eudragit RS、5％P407和余量的80k PCL。使用图3A中描述的涂覆溶液通过浸涂涂覆对臂进行涂覆。历经7天在FaSSGF中评价了从涂覆的药物臂中释放美金刚以及在含40％乙醇的FaSSGF中1小时、然后7天的剩余时间在FaSSGF中从涂覆的药物臂中释放美金刚。在40％乙醇中的1小时期间，以15分钟的间隔分析药物含量。结果如图3B-3E中所示。
在每种情况下，在第一小时期间暴露于乙醇后加速了释放。观察到涂层之间在它们抵抗在乙醇中的剂量倾卸的能力方面存在清晰的差异。乙醇可溶性涂层例如EudragitRS最容易发生剂量倾卸，在6小时中药物释放增加了大于五倍(图3B)。证明不溶于乙醇的涂层(例如PCL)在暴露于乙醇后药物释放的变化最小(图3C)。乙基纤维素(图3D)和乙酸纤维素(图3E)涂层表现出了中等的乙醇稳定性。从乙醇切换为FaSSGF后，释放曲线的其余部分通常类似于未暴露于乙醇的在FaSSGF中观察到的释放曲线。
实施例2B:锅涂覆的聚己内酯
锅涂覆
进行本实验以探索使用药用锅涂覆工艺的乙基纤维素(EC)涂层对M57(20％w/w美金刚，62％w/w 80k PCL，12％w/w Eudragit RL，5％w/w Kolliphor P407，0.5％w/w二氧化硅，0.5％w/wα-生育酚)的载药臂的影响，旨在产生历经7天具有线性释放的剂型。
在具有增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC)的100％丙酮和80:20丙酮:异丙醇中制备EC溶液，其中EC:TEC比是9:1，固体浓度是2.3-10％w/v。然后使用Vector LDCS药物锅涂覆机(pan coater)将所述溶液涂布于载药臂上。将涂覆溶液涂布于预先称重的安慰剂臂床上，其中加入少量载药臂。将锅速设定为20RPM，产品温度为大约35-40℃。涂覆后，将臂干燥大约5分钟以除去任何残留的丙酮。对整批涂覆的安慰剂和载药臂进行称重，以测定所涂布的涂层的质量增加百分比。将涂层涂布至质量增加百分比为约2-7％w/w。
所得的载药臂均具有涂层，所述涂层未很好地粘附。涂覆的安慰剂和活性臂有视觉缺陷，其中涂层清晰地未与药物臂基质接触。可以通过刮擦药物臂的表面轻松去除涂层。由于药物臂具有光滑的表面，所述光滑的表面无法使涂层和表面充分整合，因此可能导致涂层粘附力缺乏。
实施例3:用于PCL浸渍涂覆的溶剂选择
本实施例给出了可用于浸渍涂覆PCL膜的溶剂的研究。
浸渍涂覆需要将涂覆聚合物以足以在被浸渍的材料上留下连续聚合物膜的浓度溶解在挥发性溶剂中。可以通过改变溶液浓度和/或粘度来调节涂覆厚度，进而调节药物释放速度。对于80k PCL涂层而言，要沉积在药物释放中提供一些控制的聚合物层，约3％wt/vol的最低溶液浓度是必需的。对于稳健的涂层性能，优选5-10％wt/vol的浓度。这要求PCL在涂覆溶剂中具有高溶解度，并限制了可用于涂布涂层的溶剂系统。图4总结了用于浸渍涂覆PCL膜的溶剂。二氯甲烷和乙酸乙酯均能以高溶度溶解PCL，并形成具有良好性能的均匀涂层。为了在加工过程中确保操作员的安全，相对于二氯甲烷，选择乙酸乙酯作为优选的溶剂。对于掺入致孔剂的涂层，适当的溶剂选择标准包括溶解足够浓度的致孔剂。如果必要，共溶剂系统例如乙酸乙酯/异丙醇允许将致孔剂添加到PCL涂覆溶液中。
实施例4:包含致孔剂的涂层实现线性和完全释放
可以通过用5％w/v PCL涂覆溶液涂覆药物臂基质来控制未涂覆药物制剂的突释，但是，这也将7天中释放的总药物从～90％(未涂覆)减少至～60％的累积释放。在本实验中，研究了在5％w/v PCL涂层中添加致孔剂以加快线性释放性质并增加7天中释放的累积药物的作用。在禁食态SGF介质中进行了7天溶出测试。
通过将载药的M77制剂(臂)浸渍入涂覆溶液中进行涂覆过程。在乙酸乙酯中以5％w/v制备80k PCL涂覆溶液，其中PCL与致孔剂(Kollidon VA64、Kolliphor RH40和PVP)的比是90:10。在PVP的情况下，使用8:2乙酸乙酯:异丙醇(IPA)共溶剂系统。进行实施例2A中所述的体外释放(溶出)测定，以研究使用各种成孔剂向涂覆溶液加入致孔剂的作用。
向外涂层中添加致孔剂将累积7天释放增加到>80％，这类似于未涂覆制剂的累积7天释放，同时控制了突释。这项研究的溶出度结果表明，具有致孔剂的控制释放涂层使得可控制突释并改善释放的线性，同时实现了高的7天累积药物释放(图5)。
实施例5:致孔剂掺入改善基于PCL的涂层的释放动力学的再现性
通过在两个分开的实验运行(运行1和运行2)时如实施例2中所述将载药的制剂(臂)浸渍入涂覆溶液中来进行涂覆过程。每次运行制备两种涂覆溶液：仅在乙酸乙酯中的5％w/v 80k PCL，和在乙酸乙酯中以5％w/v制备具有致孔剂(Kollidon VA64)的80k PCL溶液，其中PCL与致孔剂的比是90:10。对于运行1和2这二者，均如实施例2的体外释放方法中所述在FaSSGF中将剂型温育7天来进行溶出测定。
这项研究的溶出结果(图6)表明，向80k PCL涂覆溶液中添加致孔剂有助于提高运行1和运行2的药物释放性质的批间重现性。仅含PCL的涂覆溶液导致在运行1和运行2中的释放性质方面有差异性(图6)。
实施例6:通过改变致孔剂的比调节释放速度
进行本实验以研究改变80k PCL和致孔剂涂层的组成对调节浸渍涂覆后剂型的释放速度的影响。以PCL与致孔剂的两种不同比例90:10和70:30，如实施例3和4中所述用适宜的溶剂以5％w/v制备80k PCL和致孔剂的涂覆溶液。如实施例2中所述将药物臂浸渍涂覆并进行7天溶出度测试。
来自本研究的溶出结果(图7)表明，对于测试的不同致孔剂(Kollidon VA64、Kolliphor RH40和PVP)，用70:30PCL:致孔剂比涂覆的药物臂比用90:10PCL:致孔剂比涂覆的臂具有更快的释放性质。在向PCL涂覆溶液中添加不同成孔剂的情况下，增加涂覆溶液中致孔剂的量增加药物从涂覆的制剂中释放的速度(图7)。改变致孔剂的水平使得可调节涂覆的剂型的释放速度(图7)。
实施例7:释放的线性取决于涂层中所用的致孔剂的类型
进行本实验以探索PCL涂层中致孔剂聚(乙二醇)(PEG 6000)的水平如何影响剂量单位的释放速度。使用固定量的增塑剂和不同比例的PCL与PEG 6000制备涂覆溶液。
作为涂覆材料，在乙酸乙酯中以3.3％w/v制备了PCL、PEG 6000和TEC的溶液，其中PCL与PEG 6000的比为70:30、80:20和90:10，并且具有30％柠檬酸三乙酯，具有2％硬脂酸镁作为加工助剂。然后使用Vector LDCS药物锅涂覆机将该溶液涂布到M57(20％w/w美金刚，62％w/w 80k PCL，12％w/w Eudragit RL，5％w/w Kolliphor P407，0.5％w/w二氧化硅，0.5％w/wα-生育酚)载药臂上。将涂覆溶液涂布在预先称重的安慰剂臂床(大约500g)上，其中加入少量载药臂(大约80个臂)。将锅速设定为20-22RPM，产品温度为大约40℃。涂覆后，将臂干燥大约5分钟，以除去任何残留的乙酸乙酯。称重整批涂覆的安慰剂和载药臂，以确定所涂覆的涂层的质量增加百分比。将药物臂涂覆至大约2.5％w/w的质量增加。
本研究的溶出结果表明，将PEG 6000掺入涂层中不导致线性释放性质，在批与批之间不产生一致的结果，如运行1和2所示，二者均用80:20PCL:PEG6000与30％TEC涂覆，质量增加大约2.5％(图8)。在涂覆期间观察到PCL和PEG 6000的相分离，这可能是缺乏控制释放的原因。
实施例8:涂层中的增塑剂浓度可用于调节释放速度(锅涂覆)
进行本实验以探索在药物锅涂覆机中涂覆后PCL涂层中增塑剂TEC的水平如何影响剂量单位的释放速度。使用固定比例的PCL与致孔剂交联聚维酮与不同水平的增塑剂TEC制备涂覆溶液。
在乙酸乙酯中以3.3％w/v制备PCL和交联聚维酮的溶液，其中PCL与交联聚维酮的比为80:20。将柠檬酸三乙酯以10或30％w TEC/w聚合物的水平添加到溶液中。加入硬脂酸镁(2％w/w聚合物)作为加工助剂。然后使用Vector LDCS药物锅涂覆机将该溶液涂布在M77(27.5％w/w美金刚，66.5％w/w 80k PCL，5％w/w Kolliphor P407，5％w/w KolliphorP407，0.5％w/wα-生育酚)载药臂上。将涂覆溶液涂布在预先称重的安慰剂臂床(大约450g)上，其中加入少量载药臂(大约个80臂)。将锅速设定为20-22RPM，产品温度为大约40℃。涂覆后，将臂干燥大约5分钟以除去任何残留的乙酸乙酯。称重整批涂覆的安慰剂和载药臂，以确定所涂布的涂层的质量增加百分比。将药物臂涂覆至大约1.5％和2.5％w/w的质量增加。
这些臂的溶出结果显示，可以通过调节涂覆溶液中TEC的量来调节释放速度(图9A和9B)。当PCL与交联聚维酮的比和涂层％质量增加保持恒定时，增加TEC与PCL的比导致更快速的溶出。
实施例9:通过改变致孔剂的比例调节释放速度(锅涂覆)
进行本实验以探究PCL涂层中成孔剂交联聚维酮的水平如何影响药用锅涂覆后剂量单位的释放速度。使用固定量的增塑剂和不同比例的PCL与交联聚维酮制备涂覆溶液。
在乙酸乙酯中以3.3％w/v制备PCL和交联聚维酮的溶液，其中PCL与交联聚维酮的比为80:20。以10或30％w TEC/w聚合物的水平向溶液中加入柠檬酸三乙酯。加入硬脂酸镁2％w/w聚合物作为加工助剂。然后使用Vector LDCS药物锅涂覆机将溶液涂布在载药臂上。将涂覆溶液涂布在预称重的安慰剂臂床(大约500克)上，其中加入少量(大约80个臂)的M77(27.5％w/w美金刚，66.5％w/w 80k PCL，5％w/w Kolliphor P407，0.5％w/w二氧化硅，0.5％w/wα-生育酚)载药臂。将锅速设定为20-22RPM，产品温度为约40℃。涂覆后，将臂干燥大约5分钟以除去任何残留的乙酸乙酯。称重整批涂覆的安慰剂和载药臂，以确定所涂布的涂层的质量增加百分比。将药物臂涂覆至大约2.5％w/w的质量增加。
这些臂的溶出结果表明，可以通过调节涂覆溶液中PCL:交联聚维酮的比来调节释放速度(图10A和10B)。当TEC的量和涂层的％质量增加保持恒定时，PCL:交联聚维酮的比增加导致更慢的溶出。
实施例10:通过锅涂覆涂布的涂层可以以最低的涂覆质量控制释放速度
进行本实验以探索PCL锅涂覆的载药臂的低涂覆重量(<2.5％w/w质量增加，其得到约6至12μm的涂层厚度范围)是否能控制释放速度并提供线性释放达7天。
在乙酸乙酯中以3.3％w/v制备PCL和交联聚维酮的溶液，其中PCL与交联聚维酮的比为80:20。以10或30％w TEC/w聚合物的水平向溶液中加入柠檬酸三乙酯。加入硬脂酸镁2％w/w聚合物作为加工助剂。然后使用Vector LDCS药物锅涂覆机将溶液涂布在载药臂上。将涂覆溶液涂布在预称重的安慰剂臂床(大约500克)上，其中加入少量(大约80个臂；大约10g)的M77(27.5％w/w美金刚，66.5％w/w 80k PCL，5％w/w Kolliphor P407，0.5％w/w二氧化硅，0.5％w/wα-生育酚)载药臂。将锅速设定为20-22RPM，产品温度为大约40℃。涂覆后，将臂干燥大约5分钟以除去任何残留的乙酸乙酯。称重整批涂覆的安慰剂和载药臂，以确定所涂布的涂层的质量增加百分比。将药物臂涂覆至大约1.5％w/w的质量增加。这些臂的溶出数据表明，在小于2.5％且低至1.5％的涂覆质量增加百分比下可以控制释放速度(图11)。
实施例11:在Wurster涂覆机中涂覆药物-聚合物臂
药物聚合物臂也可以使用Wurster涂覆工艺在流化床中涂覆。在此工艺中，药物聚合物臂在加热的空气中流化并且被涂覆溶液、例如5％w/w在乙酸乙酯中的PCL涂覆，同时通过Wurster柱循环。当药物聚合物臂进入Wurster柱并通过位于柱下方的喷雾区时，溶解的涂覆溶液被涂布在药物聚合物臂上。当臂穿过柱并向下循环回到聚合物药物臂床时，发生溶剂蒸发。继续该过程，直到适当量的涂层已经被涂布在药物聚合物臂上。然后通过关闭涂布喷雾并允许热量和空气流除去残留的溶剂来干燥臂。
实施例12:在没有醇挑战的情况下涂覆的药物臂导致比非涂覆的剂量形式更一致的美金刚HCl药物血清水平
在本研究中使用了八只体重在9.3至11.1kg之间的雄性比格犬(n＝4/组)。在给药之前，将犬禁食12小时。剂型由热焊接到M57(20％w/w美金刚，62％w/w 80k PCL，12％w/wEudragit RL，5％w/w Kolliphor P407，0.5％w/w二氧化硅，0.5％w/wα-生育酚)药物臂上的90A硬度聚氨酯弹性体组成，所述药物臂是用6.67％乙基纤维素w/v丙酮溶液浸渍涂覆的或者是未涂覆的。将美金刚以～155mg/剂型的总荷载量掺入药物-聚合物臂中，用于在7天期间估计～22mg/天的潜在释放。(实施例12-14中用于动物研究的制剂在表2中列出。)
表2.美金刚制剂
Figure BDA0002379757130001131
将涂覆的和未涂覆的剂型放入胶囊中，然后立即给药。将胶囊放在犬的喉咙后部，在吞咽后给犬提供罐头食品的食物追踪。给药前以及给药后2、4、6、24、48、72、96、120、144和168小时从左或右颈静脉采集血样(2mL)。将血样采集到K3EDTA管中，并通过以5,000rpm离心5min采集血浆。使用蛋白质沉淀法、然后在LC-MS/MS上进行定量对血浆样品中的美金刚含量进行分析(图12)。
实施例13:尽管被覆盖的制剂有差异，PCL涂层导致几乎恒定的血浆药物浓度:六只犬的研究
在本研究中使用了六只体重在9.1至10.8kg之间的雄性比格犬。在给药之前，将犬禁食12小时。剂型由热焊接到M69(27.5％w/w美金刚，56.5％w/w 80k PCL，12％w/wEudragit RL，3％w/w Kolliphor P407,0.5％w/w二氧化硅，0.5％w/wα-生育酚)药物臂上的90A硬度聚氨酯弹性体组成，所述药物臂是用5％PCLw/v的乙酸乙酯溶液浸渍涂覆的。将美金刚以～183mg/剂型的总荷载量掺入药物-聚合物臂中，用于在7天期间估计～26mg/天的潜在释放。(关于美金刚制剂，请参见上面的表2。)将涂覆的和未涂覆的剂型放入胶囊中，然后立即给药。
将胶囊放在犬的喉咙后部，在吞咽后给犬提供罐头食品的食物追踪。给药前以及给药后2、4、6、24、48、72、96、120、144和168小时从左或右颈静脉采集血样(2mL)。将血样采集到K3EDTA管中，并通过以5,000rpm离心5min采集血浆。使用蛋白质沉淀法、然后在LC-MS/MS上进行定量对血浆样品中的美金刚含量进行分析。研究结果如图13所示。
实施例14:尽管被覆盖的制剂有差异，PCL涂层导致几乎恒定的血浆药物浓度:十六只犬的研究
在本研究中使用了十六只体重在8.2和10.1kg之间的雄性比格犬。在给药前，将犬禁食12小时，然后接受三种不同的进食方案之一：(给药前1小时进食，给药后1小时进食，给药后4小时进食)。剂型由IR焊接到50/50PCL/HPMAS崩解基质和M77(27.5％w/w美金刚，66.5％w/w 80k PCL，5％w/w Kolliphor P407，0.5％w/w二氧化硅，0.5％w/wα-生育酚)药物臂上的60A硬度LSR弹性体组成，所述药物臂是用4.5％PCL/0.5％kollidon VA64 w/v在乙酸乙酯中的溶液涂覆的。将美金刚以～145mg/剂型的总荷载量掺入药物-聚合物臂中，用于在7天期间估计～21mg/天的潜在释放。(关于美金刚制剂，参见上面的表2。)将涂覆的和未涂覆的剂型放入胶囊中，然后立即给药。
将胶囊放在犬的喉咙后部，在吞咽后给犬提供罐头食品的食物追踪。给药前以及给药后2、4、6、8、24、48、72、96、120、144、168、192和240小时从左或右颈静脉采集血样(2mL)。将血样采集到K3EDTA管中，并通过以5,000rpm离心5min采集血浆。使用蛋白质沉淀法、然后在LC-MS/MS上进行定量对血浆样品中的美金刚含量进行分析。结果如图14所示。
为了进行比较，向相同动物施用含有28mg美金刚的Namenda XR，并以类似方式采集和分析血浆样品。各个动物的药动学参数如图16所示。所述剂型和Namenda XR的平均Cmax值分别为46.1±15.2ng/mL和64.9±20.7ng/mL，所述剂型和Namenda XR的平均AUC值分别为7438±1590hr*ng/mL和1,113±382hr*ng/mL。尽管进食/禁食条件的范围不同，用涂覆的剂型观察到的Cmax和AUC的差异性等于或小于Namenda XR。所述剂型的Cmax和AUC的相对标准偏差(RSD)分别为33％和21％，而Namenda XR的相应RSD为32％和34％。另外，在施用所述剂型后观察到的Cmax低于给予更低剂量的Namenda XR后观察到的Cmax值。施用所述剂型后观察到的AUC比Namenda XR AUC高大约7倍，这表明对于两种制剂，美金刚的生物利用度类似。
实施例15:药物-聚合物基质涂层增加药物释放的线性
评价了约50种美金刚盐酸盐制剂的线性与释放程度的关系，其中与未涂覆制剂相比，根据本发明涂覆了药物-聚合物基质(实施例1)。在图15中用7天中的总释放(表3中的X-值)相对于(第7天释放/第1天释放)(表3中的Y-值)之比进行了作图。优选更接近图右上角的制剂(其中出现了良好的总释放和良好的释放线性)。从图15中可以看出，第7天的药物释放至多为第1天的释放的100％。用第7天的释放与第1天的释放之比所测量的，许多制剂的释放的线性大于30％，包括在第7天显示出接近完全累积释放的许多制剂。在本发明的系统中，有可能在7天的治疗时间中实现完全释放，同时维持接近线性的释放(第7天释放/第1天释放>0.3)。涂层配制物在表3中列出。
表3.涂层配制物
Figure BDA0002379757130001151
Figure BDA0002379757130001161
Figure BDA0002379757130001171
Figure BDA0002379757130001181
实施例16:美金刚高药物荷载
进行本实验以探索高药物荷载的美金刚制剂的挤出。美金刚制剂以35％、40％、45％和55％w/w API(分别命名为M103，M104，M105和M106)挤出。所有挤出均以500g规模进行。将表4中的配方混合并使Leistritz 18”热熔挤出机进行型材挤出。将每种配方袋混以产生均匀的混合物。将共混的粉末进料到挤出机料斗中，并以0.5kg/hr的进料速率进行混合。将挤出物冷却并使用在线切割机造粒，以制备适当尺寸(～0.6-2.0mm)的小球以进行型材挤出。
然后将小球进料到双螺杆挤出机中，并使用定制的三角模具以0.4-0.5kg/hr的进料速率挤出型材。在前10分钟中，每2分钟获取一次型材挤出的药物臂样品，并在该过程的开始、中间和结束时获取一个另外的样品。运行M105和M106的样品进行美金刚含量分析。结果表明，所有样品的测定均具有85-115％的合理均匀度(见图17)。运行样品以在禁食模拟胃液(FaSSGF)中溶出。所有样品均显示在3-4天中完全释放(见图18)。
表4
Figure BDA0002379757130001182
实施例17:控制释放速度的高药物荷载美金刚的涂层
进行本实验以探索当在LCDS锅涂覆机中涂布时，含有聚己内酯、致孔剂交联聚维酮和增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC)的涂层如何控制M103、M104和M105的释放速度。
在乙酸乙酯中以3.3％w/v制备PCL、交联聚维酮和柠檬酸三乙酯的两种溶液。第一种涂覆溶液(C1)含有比例为95:5的PCL:交联聚维酮和10％TEC作为涂覆材料，具有2％硬脂酸镁作为加工助剂。第二种溶液(C2)含有比例为80:20的PCL:交联聚维酮和15％TEC作为涂覆材料，具有2％的硬脂酸镁作为加工助剂。然后使用Vector LDCS药物锅涂覆机将溶液涂布在载药臂上。将涂覆溶液涂布在大约480g安慰剂臂上，其中加入大约5g M105载药臂。将锅速设定为20-22RPM，产品温度为大约40℃。涂覆后，将臂干燥大约5分钟，以除去任何残留的乙酸乙酯。称重整批涂覆的安慰剂和载药臂，以确定所涂覆的涂层的质量增加百分比。将药物臂涂覆至约2.5％和5.0％w/w的质量增加。
对M103和M104重复该过程。再次制备涂覆溶液C1和C2，并将其涂布于含有大约465g安慰剂臂的涂覆锅中，所述安慰剂臂中加入约10g M103和10g M104载药臂。加工条件与上一段中所述的相同。
运行所有涂覆材料用于在FaSSGF中的溶出。结果表明，与用C2配制物涂覆的药物臂相比，C1涂覆溶液中致孔剂和增塑剂的更低的量导致在相似的涂层重量下溶出相对较慢。图19给出了具有C1涂层、C2涂层和未涂覆的制剂M103的溶出图；图20给出了具有C1涂层、C2涂层和未涂覆的制剂M104的溶出图；图21给出了具有C1涂层、C2涂层和未涂覆的制剂M105的溶出图。对于两种涂覆配制物，增加的涂层重量都导致更慢的溶出。这些溶出实验表明，从所测试的所有高药物荷载美金刚制剂中释放的速率均可以用低至1.5％的涂层重量来控制。涂覆的制剂比相应的未涂覆的制剂具有更高的线性。例如，具有C1涂层的制剂M104对于1.5％、2.5％、5.1％的涂层重量分别展现出了0.89、0.84、0.73的相关系数(R2)值，具有C2涂层的制剂M104对于1.5％、2.5％、5.2％的涂层重量分别展现出了0.98、0.98、0.96的相关系数(R2)值，而未涂覆的M104制剂展现出了0.58的相关系数(R2)值。
实施例18:增加释放程度的高药物荷载制剂的涂层
进行本实验以使用聚己内酯涂层增加API从实施例17中释放的程度，其中在LCDS锅涂覆机中涂布时增加致孔剂和增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC)的量以控制M104和M107的释放速度。
在乙酸乙酯中以3.3％w/v制备另外六种PCL、交联聚维酮和柠檬酸三乙酯的溶液。第一种涂覆溶液(C3)含有比例为70:30的PCL:交联聚维酮和30％的TEC作为涂覆材料，具有2％的硬脂酸镁作为加工助剂。第二种溶液(C4)含有比例为80:20的PCL:交联聚维酮和30％的TEC作为涂覆材料，具有2％的硬脂酸镁作为加工助剂。第三种溶液(C5)含有比例为70:30的PCL:交联聚维酮和20％的TEC作为涂覆材料，具有2％的硬脂酸镁作为加工助剂。第四种溶液(C6)含有比例为80:20的PCL:交联聚维酮和20％的TEC作为涂覆材料，具有2％的硬脂酸镁作为加工助剂。第五种溶液(C7)含有比例为75:25的PCL:交联聚维酮和15％的TEC作为涂覆材料，具有2％的硬脂酸镁作为加工助剂。第六种溶液(C8)含有比例为80:20的PCL:交联聚维酮和10％的TEC作为涂覆材料，具有2％的硬脂酸镁作为加工助剂。表5中总结了涂覆配制物。然后使用Vector LDCS药物锅涂覆机将溶液涂布于载药臂上。将涂覆溶液涂布在大约480g安慰剂臂上，其中加入大约5g M105载药臂。将锅速设定为20-22RPM，产品温度为大约40℃。涂覆后，将臂干燥大约5分钟，以除去任何残留的乙酸乙酯。称重整批涂覆的安慰剂和载药臂，以确定所涂覆的涂层的质量增加百分比。将药物臂涂覆至约1.25％和2.5％w/w的质量增加。对于每次运行，M104和M107均在同一批次中涂覆。
运行所有涂覆材料用于在FaSSGF中溶出。结果显示，在所测试的涂层重量下，与未涂覆的臂相比，C3、C4、C5和C7涂覆溶液中致孔剂和增塑剂的增加的量基本上不提供对药物释放的控制。然而，涂层C6和C8在所有涂覆重量下对联众药物臂制剂均在7天中表现出持续释放。仅具有≤20％交联聚维酮和≤20％柠檬酸三乙酯的涂层与未涂覆的药物臂相比表现出控制释放。图22给出了具有C3涂层、C4涂层和未涂覆的制剂M104的溶出图。图23给出了具有C5涂层、C6涂层、C7涂层和未涂覆的制剂M104的溶出图。图24给出了具有C3涂层、C4涂层、C5涂层和未涂覆的制剂M107的溶出图。图25给出了具有C6涂层、C7涂层、C8涂层和未涂覆的制剂M107的溶出图。
表5
Figure BDA0002379757130001211
实施例19:使用PCL的多奈哌齐高药物荷载制剂的锅涂覆
进行本实验以证明在药物锅涂覆机中涂覆后聚己内酯(PCL)涂覆如何影响多奈哌齐从剂量单位的释放速度。在乙酸乙酯中以3.3％w/v制备PCL、交联聚维酮和柠檬酸三乙酯(TEC)的溶液，其中PCL:交联聚维酮:TEC的比为70:17:13。使用Vector LDCS药物锅涂覆机将溶液涂布于含有40％多奈哌齐HCl(w/w)的载药臂上。将涂覆溶液涂布在预先称重的安慰剂臂床(大约450g)上，其中加入少量载药臂(大约80个臂)。将锅速设定为20-22RPM，产品温度为大约40℃。涂覆后，将臂干燥大约5分钟以除去任何残留的乙酸乙酯。称重整批涂覆的安慰剂和载药臂，以确定所涂布的涂层的质量增加百分比。将药物臂涂覆至大约2.5％和5％w/w的质量增加。
将具有或不具有涂层的50mg配制的基质的一式三份样品置于含有10ml FaSSGF的15-ml锥形管中。将管置于37℃、200rpm的温育振荡器中。在大约0.25、1、2、3、4、5、6和7天收集1ml等分试样。在每次采样时，将剩余的介质弃去，并用10ml新鲜的FaSSGF替代。将样品等分试样直接用HPLC分析。结果显示在图26中，结果证明了涂层改善了药物从臂中释放的线性。
实施例20:浸渍涂覆提供多西环素高药物荷载制剂的释放速度控制
药物臂制剂的制备：首先通过添加PCL以在加热的螺杆上形成床、然后添加粉末状的活性药物成分与赋形剂、然后添加余量的所需PCL在Haake MiniCTW微型配药器上将海克多西环素与PCL和其它赋形剂共混。在100℃下以75rpm进行分批混合10分钟，然后将样品以20-30rpm的速度挤出到2-mm的圆柱体中，并进行模压，获得18mm或20mm长的三角形横截面形式，并且使其冷却并在室温下硬化。表6中列出了所用的臂配制物。
表6
Figure BDA0002379757130001221
浸渍涂覆:如下制备涂覆溶液：将赋形剂称量到20mL闪烁瓶中，加入磁力搅拌棒，加入溶剂，加盖并涡旋振荡，在25℃(EC)或40℃(PCL)下搅拌过夜直至得到澄清均匀的溶液。表7中列出了涂覆溶液的组成，以在所给出的溶剂(例如乙酸乙酯)中的溶液中的涂覆材料(例如80k PCL)的百分比表示。用镊子夹住药物臂，将其完全浸入涂覆溶液中，立即取出。将涂覆的臂在通风橱中干燥过夜。
表7
Figure BDA0002379757130001222
体外释放:评价每种制剂在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中7天的释放。切下大约50mg带有或不带有涂层的配制的基质，并将其置于含有10ml FaSSGF的15-ml锥形管中。将管置于37℃、200rpm的温育振荡器中。在大约0.25、1、2、3、4、5、6和7天收集1ml等分试样。在每次采样时，将剩余的介质弃去，并用10ml新鲜的FaSSGF替代。将样品等分试样直接用HPLC分析。
图27给出了具有80k PCL涂层的DX21海克多西环素热熔挤出(HME)制剂的释放曲线。图28给出了具有乙基纤维素涂层的DX21海克多西环素HME制剂的释放曲线。图29给出了具有80k PCL涂层的DX23海克多西环素HME制剂的释放曲线。图30给出了具有乙基纤维素涂层的DX23海克多西环素HME制剂的释放曲线。
结果表明，可以通过使用适合的调节释放速度的膜来调节和控制多西环素的释放，例如通过浸渍涂覆到15％PCL和18％PCL在乙酸乙酯中的溶液中实现了在7天中的高度线性的释放速度，如图27所示。
实施例21:由于用PCL对利培酮高药物荷载制剂进行锅涂覆导致的pH对释放的影响减少
进行本实验以评价在药物锅涂覆机中涂覆后聚己内酯(PCL)涂层是否影响减少介质pH对利培酮从剂量单位中释放的速度的影响。利培酮是一种药物的实例，该药物的溶解度在胃pH范围的酸性较强的一端(例如pH 1.5)显著高于在胃pH范围的酸性较弱的一端(例如pH 4.8)，导致在较低pH值下更快的溶出速度。已证明基于PCL的涂层所赋予的释放速度控制随时间推移降低在不同pH下释放的药物百分比之间的比值。
在乙酸乙酯中以3.3％w/v制备PCL、交联聚维酮和柠檬酸三乙酯(TEC)的溶液，其中PCL:交联聚维酮:TEC的比为68:22:10。使用Vector LDCS药物锅涂覆机将溶液涂布于含有40％利培酮(w/w)的荷载有利培酮的臂的两种不同制剂上。制剂1由40％利培酮、10％Soluplus、5％Kollidon CL、5％P407、0.5％α-生育酚琥珀酸酯、0.5％二氧化硅M5P和39％冷冻研磨的Purac PC17聚己内酯组成。制剂2由40％利培酮、5％磷酸二钙、5％P407、0.5％α-生育酚琥珀酸酯、0.5％二氧化硅M5P和49％冷冻研磨的Purac PC17聚己内酯组成。将涂覆溶液涂布在预先称重的安慰剂臂床(大约450g)上，其中加入少量载药臂(大约40个臂)。将锅速设定为20-22RPM，产品温度为大约40℃。涂覆后，将臂干燥大约5分钟以除去任何残留的乙酸乙酯。称重整批涂覆的安慰剂和载药臂，以确定所涂覆的涂层的质量增加百分比。将药物臂涂覆至大约4.5％w/w的质量增加。
将～50mg具有或不具有涂层的配制的基质样品置于20-ml的玻璃小瓶中，所述玻璃小瓶含有10ml pH 1.5的FaSSGF或pH 4.8的乙酸铵。将管置于37℃、200rpm的温育振荡器中。在大约6和24小时收集1ml等分试样。在每次采样时，将剩余的介质弃去，并用10ml新鲜的FaSSGF或新鲜的pH 4.8乙酸铵缓冲液替代。将样品等分试样直接用HPLC分析。调节释放速度的涂层的存在使在6小时的时间点测量的pH对释放速度的影响大约减半，使在24h的时间点测量的pH对释放的影响降低约1/3。结果显示在表8中，结果证明了涂层减小速度对介质pH的相对依赖性的差异。
表8
Figure BDA0002379757130001241
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尽管为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例的方式更详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是将实践某些改变和调整。因此，这些描述和实施例不应当被解释为是对本发明的范围的限制。

Claims (70)

1.胃驻留系统，所述胃驻留系统包含治疗有效量的活性剂或其药学上可接受的盐，其中：
所述胃驻留系统具有压紧的构造和非压紧的构造，
所述胃驻留系统包含多个附着于中心弹性体上的细长构件，
其中至少一个细长构件包含：
载体聚合物，
所述活性剂或其药学上可接受的盐，和
涂覆在所述至少一个细长构件表面上的调节释放速度的聚合物膜；
其中所述胃驻留系统被配置以便在规定的胃驻留期中释放所述活性剂或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含如下物质中的一种或多种：聚己内酯(PCL)，聚羟基乙酸(PGA)，聚乳酸(PLA)，聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)，聚羟基链烷酸酯(PHA)，聚羟基丁酸酯(PHB)，聚羟基戊酸酯(PHV)，聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(PHBV)，聚己二酸亚乙基酯(PEA)，聚琥珀酸丁二醇酯(PBS)，在其主链中具有一个或多个芳族基团的聚酯，聚对苯二甲酸乙二酯(PET)，聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)，聚对苯二甲酸三亚甲基酯(PTT)，聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)，合并有上述物质中任意一个的单体成分的嵌段或无规共聚物，丙交酯和己内酯的共聚物(聚-丙交酯-共-己内酯；PLC)，乙酸纤维素(CA)，乙基纤维素(EC)，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，Eudragit RS；或上述物质中两种或更多种的混合物。
3.权利要求1的胃驻留系统，其中所述调节释放速度的聚合物膜包含聚己内酯、聚二噁烷酮、聚乳酸或聚(乳酸-共-羟基乙酸)。
4.权利要求1的胃驻留系统，其中所述调节释放速度的聚合物膜包含一种或多种聚酯材料。
5.权利要求1的胃驻留系统，其中所述调节释放速度的聚合物膜包含至少两种不同的聚酯材料。
6.权利要求1的胃驻留系统，其中所述调节释放速度的聚合物膜包含具有如下形式的重复单元的聚酯：
-R1-O-C(＝O)-
其中R1选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
7.权利要求6的胃驻留系统，其中所述聚合物中的所述R1基团是相同的原子团，使得所述聚合物是均聚物。
8.权利要求6的胃驻留系统，其中所述R1基团可以选自两个或更多个不同的原子团，使得所述聚合物是杂聚物。
9.权利要求8的胃驻留系统，其中所述杂聚物是嵌段共聚物。
10.权利要求8的胃驻留系统，其中所述杂聚物是无规共聚物。
11.权利要求1的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含至少两种不同的聚酯，每种不同的聚酯具有如下形式的重复单元：
-Rn-O-C(＝O)-
其中：
当所述不同的聚酯的至少两种或更多种是均聚物时，所述均聚物的任意一种的Rn基团与所述均聚物的任意另一种的Rn基团不同；且
当所述不同的聚酯的至少两种或更多种是杂聚物时，每种杂聚物具有与其它杂聚物中的任意一种的Rn基团变化模式不同的Rn基团变化模式；且
Rn各自选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
12.权利要求1的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含聚己内酯或聚二噁烷酮。
13.权利要求1的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含约50,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯。
14.权利要求1的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含约80,000Mn至约110,000Mn的聚己内酯。
15.权利要求1的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含约60,000Mn至约100,000Mn的聚己内酯。
16.权利要求1的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含具有约1.5dL/g至约2.1dL/g的特性粘度的聚己内酯。
17.权利要求1的胃驻留系统，其中所述聚合物膜包含具有约1.0dL/g至约2.1dL/g的特性粘度的聚己内酯。
18.权利要求1-17中任意一项的胃驻留系统，其中所述聚合物膜还包含致孔剂。
19.权利要求18的胃驻留系统，其中所述致孔剂包含水溶性聚合物、水溶性小分子、无机盐或有机盐。
20.权利要求18或权利要求19的胃驻留系统，其中所述致孔剂按重量计占所述膜的约5％至约40％。
21.权利要求18或权利要求19的胃驻留系统，其中所述致孔剂按重量计占所述膜的约5％至约30％。
22.权利要求18-21中任意一项的胃驻留系统，其中所述致孔剂选自碱金属盐、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、苯甲酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硝酸钾、碱土金属盐、氯化钙、硝酸钙、过渡金属盐、三氯化铁、硫酸亚铁、硫酸锌、氯化铜、糖类、糖例如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔罗糖、乳糖、纤维素、单糖、二糖、水溶性多糖、山梨醇、甘露醇、有机脂族和芳族油、二醇和多元醇、多羟基醇、聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇、亚烷基二醇、聚(a,m)亚烷基二醇酯、亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性聚合物材料、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus(聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)、交联聚维酮、Eudragits(E,RS,RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚葡萄糖、聚丙烯酸、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、交联聚丙烯酸(卡波普)、交联PVP(交聚维酮)、交联纤维素(交联羧甲基纤维素)、硅酸钙、黄原胶和结冷胶。
23.权利要求1-22中任意一项的胃驻留系统，其中所述聚合物膜还包含增塑剂。
24.权利要求23的胃驻留系统，其中所述增塑剂包含柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、PEG、泊洛沙姆、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯。
25.权利要求23或权利要求24的胃驻留系统，其中所述增塑剂按重量计占所述膜的约1％至约30％。
26.权利要求23或权利要求24的胃驻留系统，其中所述增塑剂按重量计占所述膜的约5％至约30％。
27.权利要求1-26中任意一项的胃驻留系统，其中所述聚合物膜还包含抗粘剂。
28.权利要求27的胃驻留系统，其中所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉和甘油单硬脂酸酯。
29.权利要求1-28中任意一项的胃驻留系统，其中所述聚合物膜还包含可渗透组分，所述可渗透组分对于所述活性剂或其盐而言是可渗透的、对于水而言是可渗透的、或者既对所述活性剂或其盐而言是可渗透的，又对水而言是可渗透的。
30.权利要求29的胃驻留系统，其中所述可渗透组分选自淀粉羟乙酸钠(SSG)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素和交联聚丙烯酸。
31.权利要求1-30中任意一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚内酯。
32.权利要求31的胃驻留系统，其中所述载体聚合物的聚内酯包含聚己内酯。
33.权利要求32的胃驻留系统，其中所述载体聚合物的聚己内酯具有约50,000至约110,000的平均Mn。
34.权利要求32的胃驻留系统，其中所述载体聚合物的聚己内酯具有约60,000至约100,000的平均Mn。
35.权利要求32的胃驻留系统，其中所述载体聚合物的聚己内酯具有约80,000至约110,000的平均Mn。
36.权利要求1-35中任意一项的胃驻留系统，其中所述细长构件还包含至少一种赋形剂。
37.权利要求36的胃驻留系统，其中所述至少一种赋形剂选自P407、Eudragit E、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯醇(PVA)、Eudragit RS、Eudragit RL、PLA、PLGA、PLA-PCL、聚二噁烷酮、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、HPMCAS、卵磷脂、牛磺胆酸或牛黄胆酸盐/酯、SDS、Soluplus、脂肪酸、Kolliphor RH40；以及二噁烷酮和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲基酯和己内酯的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇和乙二醇的线性嵌段共聚物；己内酯和乙交酯的线性共聚物；乙交酯、己内酯和碳酸三亚甲基酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和丙交酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和聚琥珀酸亚丙基酯的多轴嵌段共聚物；己内酯、丙交酯、乙交酯和碳酸三亚甲基酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和己内酯的多轴嵌段共聚物；和丙交酯、己内酯和碳酸三亚甲基酯的线性嵌段共聚物。
38.权利要求36的胃驻留系统，其中所述至少一种赋形剂包含聚亚烷基二醇。
39.权利要求1-38中任意一项的胃驻留系统，其中所述细长构件还包含抗氧化剂或还包含二氧化硅。
40.权利要求1-39中任意一项的胃驻留系统，其中所述中心弹性体包含硅橡胶。
41.权利要求1-40中任意一项的胃驻留系统，其中所述细长构件通过连接物附着于中心弹性体上，其中所述连接物被配置以弱化或降解，从而允许在规定的胃驻留期后所述胃驻留系统通过幽门。
42.权利要求1-41中任意一项的胃驻留系统，其中至少一个细长构件包含通过连接物连结的至少两个区段，其中所述连接物被配置以弱化或降解，从而允许在规定的胃驻留期后所述胃驻留系统通过幽门。
43.权利要求41或权利要求42的胃驻留系统，其中所述连接物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和聚己内酯。
44.权利要求1-43中任意一项的胃驻留系统，其中所述系统在施用于人患者时具有约4天至约10天的胃驻留期。
45.权利要求1-44中任意一项的胃驻留系统，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐按重量计占所述至少一个细长构件的约25％至约60％。
46.权利要求1-44中任意一项的胃驻留系统，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐按重量计占所述至少一个细长构件的约40％至约60％。
47.权利要求1-44中任意一项的胃驻留系统，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐存在的量是按重量计占所述载体聚合物重量的约67％至约150％。
48.提供延长释放活性剂剂型的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：
多个细长构件，其中至少一个细长构件包含治疗有效量的活性剂或其药学上可接受的盐和载体聚合物，
其中所述活性剂或其药学上可接受的盐与所述载体聚合物共混，使得所述活性剂或其盐分布在整个所述至少一个细长构件中，和
涂覆所述至少一个细长构件的调节释放速度的聚合物膜；
其中所述活性剂或其药学上可接受的盐按重量计占所述至少一个细长构件的约25％至约60％；
其中多个细长构件连接至中心弹性体上；且
其中所述胃驻留系统提供所述活性剂或其药学上可接受的盐的延长释放。
49.提供延长释放活性剂剂型的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：
多个细长构件，其中至少一个细长构件包含治疗有效量的活性剂或其药学上可接受的盐和载体聚合物，
其中所述活性剂或其药学上可接受的盐与所述载体聚合物共混，使得所述活性剂或其盐分布在整个所述至少一个细长构件中，和
涂覆所述至少一个细长构件的调节释放速度的聚合物膜；
其中所述活性剂或其药学上可接受的盐按重量计占所述至少一个细长构件的约40％至约60％；
其中所述多个细长构件连接至中心弹性体上；且
其中所述胃驻留系统提供所述活性剂或其药学上可接受的盐的延长释放。
50.权利要求1-49中任意一项的胃驻留系统，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐在约pH 1至约pH 6之间的两个不同pH值下具有约5倍或更大的溶解度差异。
51.权利要求1-50中任意一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统在约pH 1至约pH 6之间的两个不同pH值下具有约3或更小的pH-依赖性释放速度比因子。
52.权利要求1-50中任意一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统在约pH 1至约pH 6之间的两个不同pH值下具有约2或更小的pH-依赖性释放速度比因子。
53.权利要求50-52中任意一项的胃驻留系统，其中所述两个不同的pH值是pH 1.5和pH4.8。
54.权利要求50-52中任意一项的胃驻留系统，其中所述两个不同的pH值间隔至少约2个pH单位。
55.权利要求50-54中任意一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统具有的pH-依赖性释放速度比因子偏离1的偏差比包含相同组件、但缺乏所述调节释放速度的聚合物膜的对比胃驻留系统的pH-依赖性释放速度比因子偏离1的偏差小至少约25％。
56.权利要求50-54中任意一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统具有的的pH-依赖性释放速度比因子偏离1的偏差比包含相同组件、但缺乏所述调节释放速度的聚合物膜的对比胃驻留系统的pH-依赖性释放速度比因子偏离1的偏差小至少约50％。
57.权利要求1-56中任意一项的胃驻留系统，其中所述系统被配置以具有特征如下的溶出性质：
i)在水性环境中在初始24小时期间所述系统中存在的所述活性剂或其药学上可接受的盐的初始量的约10％至20％溶出；或
ii)在水性环境中在初始48小时期间所述系统中存在的所述活性剂或其药学上可接受的盐的初始量的约20％至40％溶出；
其中所述水性环境是哺乳动物的胃、人患者的胃中、模拟胃液、禁食态模拟胃液、或进食态模拟胃液。
58.将胃驻留系统施用于患者的方法，所述方法包括：
将含有压紧状态的权利要求1-57中任意一项的胃驻留系统的容器施用于患者，其中所述容器进入所述患者的胃并且在进入胃后溶出，从而释放所述胃驻留系统，其然后采取其非压紧状态。
59.胃驻留系统的区段，所述区段包含：
载体聚合物；
活性剂或其盐；和
调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，其中在所述区段在模拟胃液中的7天温育期中，在第5天期间从所述区段中释放的所述活性剂或其盐的量是在第2天期间释放的活性剂或其盐的量的至少约40％；并且
其中所述区段中的活性剂或其盐的总量的至少约7％在第2天被释放，并且活性剂或其盐的总量的至少约7％在第5天被释放。
60.胃驻留系统的区段，所述区段包含：
载体聚合物；
活性剂或其盐；和
调节释放速度的聚合物膜，其被配置以控制所述活性剂或其盐的释放速度，其中所述调节释放速度的聚合物膜被配置，使得在1小时中在40％乙醇/60％模拟胃液中活性剂或其盐从所述区段中的释放比在1小时中在100％模拟胃液中活性剂或其盐从等同区段中的释放高不超过约40％。
61.胃驻留系统的区段，所述区段包含：
载体聚合物；
活性剂或其盐；和
调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜被配置以控制在7天期间在模拟胃液中所述活性剂或其盐从所述区段中的释放速度，使得在所述7天中的任意一天中从所述区段中的释放速度与所述7天中从所述区段中的平均每日总释放相比变化不超过约25％。
62.胃驻留系统的区段，所述区段包含：
载体聚合物；
活性剂或其盐；和
调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜：
i)占所述区段的总重量的约0.1％至约20％；或
ii)具有约1微米至约40微米的厚度。
63.胃驻留系统的区段，所述区段包含：
载体聚合物；
活性剂或其盐；和
调节释放速度的聚合物膜，其中所述聚合物膜：
i)占所述区段的总重量的约0.1％至约10％；或
ii)具有约1微米至约20微米的厚度。
64.权利要求59-63中任意一项的区段，其中所述聚合物膜包含具有如下形式的重复单元的聚酯：
-R1-O-C(＝O)-
其中R1选自C1-C12亚烷基、含有2-12个碳原子的醚和含有3-12个碳原子的聚醚。
65.用于施用于患者的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含：
弹性体组件，和与所述弹性体组件连接的至少三个细长构件，
其中每个细长构件包含近端、远端和介于两者之间的外表面，每个细长构件的近端与所述弹性体组件连接并且从所述弹性体组件径向突出，每个细长构件的远端不与所述弹性体组件连接并且位于距所述弹性体组件比近端更大的径向距离处；其中至少一个细长构件包含权利要求59-63中任意一项的区段。
66.用于施用于患者的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含权利要求59-63中任意一项的至少一个区段。
67.制备胃驻留系统的区段的方法，所述方法包括：
用聚合物膜配制物的溶液涂覆包含载体聚合物和活性剂或其盐的区段，得到膜涂覆的区段；和
干燥所述膜涂覆的区段。
68.权利要求67的方法，其中所述涂覆包括浸渍涂覆、锅涂覆、喷雾涂覆或流化床涂覆。
69.制备用调节释放速度的聚合物膜涂覆的胃驻留系统的区段或用调节释放速度的聚合物膜涂覆的胃驻留系统的细长构件的方法，所述方法包括：
共挤出聚合物膜和载体聚合物与活性剂或其药学上可接受的盐的混合物，形成所述区段或细长构件。
70.权利要求1-57或65-66中任意一项的胃驻留系统、或者权利要求59-64中任意一项的胃驻留系统的区段，其中所述活性剂或其药学上可接受的盐选自多奈哌齐、多西环素、利培酮、多奈哌齐的药学上可接受的盐、多西环素的药学上可接受的盐、或利培酮的药学上可接受的盐。
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