JP7274428B2 - 放出速度調節フィルムを有する胃内滞留システム - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品の持続放出のために長期間にわたり胃の中に留まるシステム、及びその使用方法に関する。
本出願は、2017年6月9日に出願された米国仮特許出願第62/517,732号、2017年9月29日に出願された米国仮特許出願第62/566,111号、及び2018年4月3日に出願された米国仮特許出願第62/652,128号の優先権の利益を主張する。これらの特許出願の内容全体は、本明細書において参照することにより本明細書に組み込まれる。
「担体ポリマー」は、本発明において使用するための薬剤、例えば薬物とブレンドするために好適なポリマーである。
胃内滞留システム中の薬剤又はその薬学的に許容される塩のための担体材料の選択は、胃内滞留の期間中の薬物の放出プロファイルに影響を及ぼし、以下のセクション「セグメント及び細長部材のための担体ポリマー(担体ポリマー-薬剤成分)」においてより詳細に議論される。薬物の放出は、担体ポリマー-薬剤成分中に含まれる多様な賦形剤によりモジュレートすることができる。可溶性賦形剤としては、P407、オイドラギットE、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP)、及びポリビニルアルコール(PVA)が挙げられる。不溶性ウィッキング性賦形剤としては、オイドラギットRS及びオイドラギットRLが挙げられる。分解性賦形剤としては、PLA、PLGA、PLA-PCL、ポリジオキサノン、並びにカプロラクトン及びグリコリドの直鎖状コポリマー;グリコリド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンのポリアキシャルブロックコポリマー;グリコリド、炭酸トリメチレン、及びラクチドのポリアキシャルブロックコポリマー;グリコリド、炭酸トリメチレン及びコハク酸ポリプロピレンのポリアキシャルブロックコポリマー;カプロラクトン、ラクチド、グリコリド、及び炭酸トリメチレンのポリアキシャルブロックコポリマー;グリコリド、炭酸トリメチレン、及びカプロラクトンのポリアキシャルブロックコポリマー;並びにラクチド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンの直鎖状ブロックコポリマー;例えば、カプロラクトン(95%)及びグリコリド(5%)の直鎖状コポリマー;グリコリド(68%)、カプロラクトン(29%)、及び炭酸トリメチレン(3%)のポリアキシャルブロックコポリマー;グリコリド(86%)、炭酸トリメチレン(9%)、及びラクチド(5%)のポリアキシャルブロックコポリマー;グリコリド(70%)、炭酸トリメチレン(27%)及びコハク酸ポリプロピレン(2%)のポリアキシャルブロックコポリマー;カプロラクトン(35%)、ラクチド(34%)、グリコリド(17%)、及び炭酸トリメチレン(14%)のポリアキシャルブロックコポリマー;グリコリド(55%)、炭酸トリメチレン(25%)、及びカプロラクトン(20%)のポリアキシャルブロックコポリマー;並びにラクチド(39%)、カプロラクトン(33%)、及び炭酸トリメチレン(28%)の直鎖状ブロックコポリマーが挙げられる。不溶性膨潤性賦形剤としては、ポリビニルアセテート(PVAc)、クロスポビドン、クロスカルメロース、HPMCAS、並びにジオキサノン及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー;ラクチド及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー;ラクチド、エチレングリコール、炭酸トリメチル、及びカプロラクトンの直鎖状ブロックコポリマー;ラクチド、グリコリド、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー;グリコリド、ポリエチレングリコール、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー;例えば、ジオキサノン(80%)及びエチレングリコール(20%)の直鎖状ブロックコポリマー;ラクチド(60%)及びエチレングリコール(40%)の直鎖状ブロックコポリマー;ラクチド(68%)、エチレングリコール(20%)、炭酸トリメチル(10%)、及びカプロラクトン(2%)の直鎖状ブロックコポリマー;ラクチド(88%)、グリコリド(8%)、及びエチレングリコール(4%)の直鎖状ブロックコポリマー;グリコリド(67%)、ポリエチレングリコール(28%)、及びエチレングリコール(5%)の直鎖状ブロックコポリマーが挙げられる。界面活性剤としては、レシチン、タウロコレート、SDS、ソルプラス、脂肪酸、及びコリフォールRH40が挙げられる。
本発明は、特に、胃内滞留システム、胃内滞留システムの細長部材、並びに放出速度調節フィルムを用いてコーティングされた、胃内滞留システム及び胃内滞留システムの細長部材において使用するためのセグメントを提供する。胃内滞留システムの担体ポリマー-薬剤セグメント上又は胃内滞留システムの細長部材上など、胃内滞留システムと共に放出速度調節ポリマーフィルムを使用することは、放出速度調節フィルムを欠いた担体ポリマー-薬剤セグメントを有するシステムに対していくつもの顕著な利点を提供する。放出速度調節ポリマーフィルムは、胃液との最初の接触時の薬剤のバースト放出を低減させる。滞留期間にわたる薬剤放出の線形性は、放出速度調節ポリマーフィルムを使用することにより改善される。これらの利点の両方は、胃内滞留システムからの投与のより良好な調節を提供する。放出速度調節ポリマーフィルムの一部の組成物はまた、そのようなフィルムを欠いたシステムと比較して、アルコールへの曝露時のバースト放出を有意に低減させることができる。
放出速度調節ポリマーフィルムを形成するために様々なポリマーを使用することができる。ポリエステルは、放出速度調節ポリマーフィルムの作製のための有用な化合物のクラスである。本発明において使用することができるポリエステルとしては、主鎖として脂肪族基を有するポリエステル、例えば、ポリラクトン、例えばポリカプロラクトン(PCL);ポリグリコール酸(PGA);ポリ乳酸(PLA);ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA);ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)、例えば、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、ポリヒドロシキバレレート(PHV)、及びポリ(3-ヒドロキシブチレート-コ-3-ヒドロキシバレレート)(PHBV);ポリエチレンアジペート(PEA);ポリブチレンサクシネート(PBS)、並びに、主鎖中に芳香族基を有するポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、ポリトリメチレンテレフタレート(PTT)、及びポリエチレンナフタレート(PEN)が挙げられる。ブロック又はランダムコポリマー、例えば、上記のポリエステルのモノマー構成要素を組み込んだブロック又はランダムコポリマーなどのヘテロポリマーもまた使用することができ、これには、ラクチド及びカプロラクトンのコポリマー(ポリ-ラクチド-コ-カプロラクトン;PLC)が含まれる。2つ又はそれより多くのポリエステルの混合物もまた使用することができる。
担体ポリマー-薬剤セグメント中の薬剤の放出速度をさらに調整するために、ポロゲン、可塑剤、又はポロゲン及び可塑剤の両方を放出速度調節ポリマーフィルムに加えることができる。
放出速度調節ポリマーフィルムは、薬剤若しくはその薬学的に許容される塩を透過させる、水を透過させる、又は薬剤若しくはその塩及び水の両方を透過させる透過性成分をさらに含み得る。透過性成分は、したがって、胃内滞留システムの担体ポリマー中への水の流入速度を増加させ、かつ薬剤又はその塩の胃内滞留システムからの放出速度を増加させるように機能することができる。透過性成分は、ポリマー又は膨潤性材料であり得る。透過性成分は、フィルムの重量の約1~約30%を構成し得る。透過性成分は、SSG(ナトリウムデンプングリコレート)、クロスポビドン、クロスカルメロース、及びカーボポール(PAA;架橋ポリアクリル酸)からなる群から選択され得る。透過性成分を通過する水の通過速度及び薬剤又はその塩の通過速度の少なくとも1つは、透過剤を欠きかつポロゲンの除去により生成される孔を欠いた放出速度調節ポリマーフィルムを通過する水の通過速度又は薬剤の通過速度と比較してより高いものであるべきである。様々な実施形態では、透過性成分を通過する水の通過速度、薬剤若しくはその塩の通過速度、又は水の通過速度及び薬剤若しくはその塩の通過速度の両方は、透過剤を欠きかつポロゲンの除去により生成される孔を欠いた放出速度調節ポリマーフィルムを通過する水の通過速度又は薬剤若しくはその塩の通過速度、又は水の通過速度及び薬剤若しくはその塩の通過速度の両方と比較して、最大約1.5倍、最大約2倍、最大約3倍、最大約4倍、最大約5倍、最大約6倍、最大約7倍、最大約8倍、おおよそ約10倍まで、最大約15倍、最大約20倍、最大約25倍、最大約50倍、又は最大約100倍速い。
セグメント及び細長部材のための放出速度調節ポリマーフィルムのために使用することができる様々なオプションは以下の通りである(パーセンテージは重量パーセンテージである):
放出速度調節ポリマーフィルムは、それらが覆う胃内滞留システムの担体ポリマー-薬剤セグメントと比較して非常に薄いものであるべきである。これは、担体ポリマー-薬剤セグメント中への水の拡散、及びセグメントから出る薬剤の拡散を可能とする。
放出速度調節ポリマーフィルムは、胃内滞留システムのフィルムが覆う担体ポリマー-薬剤セグメントの重量の約0.1~20%を構成することができる。放出速度調節ポリマーフィルムは、胃内滞留システムのフィルムが覆う担体ポリマー-薬剤セグメントの重量の約0.1~15%を構成することができる。放出速度調節ポリマーフィルムは、胃内滞留システムのフィルムが覆う担体ポリマー-薬剤セグメントの重量の約0.1~10%を構成することができる。フィルムの重量は、胃内滞留システムのフィルムが覆う担体ポリマー-薬剤セグメントの約0.1~約8%、約0.1~約5%、約0.1~約4%、約0.1~約3%、約0.1~約2%、約0.1~約1%、約0.5~約10%、約0.5~約8%、約0.5~約5%、約0.5~約4%、約0.5~約3%、約0.5~約2%、約0.5~約1%、約1~約10%、約1~約8%、約1~約5%、約1~約4%、約1~約3%、又は約1~約2%を構成することができる。
放出速度調節ポリマーフィルムは、様々な技術を使用して胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントに適用することができる。技術のいくつかは、放出速度調節ポリマーフィルムの配合物の溶液を用いて、担体ポリマー及び薬剤を含むセグメントをコーティングして、フィルムでコーティングされたセグメントを製造することを伴う。次に、フィルムでコーティングされたセグメントを乾燥させる。
本発明は、特に、放出速度調節フィルムを用いてコーティングされた、胃内滞留システム、胃内滞留システムの細長部材、並びに胃内滞留システム及び胃内滞留システムの細長部材において使用するためのセグメントを提供する。議論されるように、放出速度調節フィルムは、数多くの利点を提供する。
セグメント、細長部材、及び胃内滞留システムからの薬剤の放出特性は、様々なアッセイにより評価することができる。薬剤放出のアッセイは、実施例において詳細に記載される。セグメント、細長部材、及び胃内滞留システムからのインビトロでの薬剤の放出は、セグメント、細長部材、又は胃内滞留システムを、水、0.1N HCl、絶食状態模擬胃液(FaSSGF)、又は摂食状態模擬胃液(FeSSGF)のような液体中に浸すことにより測定することができる。絶食状態模擬胃液(FaSSGF)は、放出アッセイのために好ましい。模擬胃液は、絶食状態模擬胃液(FaSSGF)又は摂食状態模擬胃液(FeSSGF)のいずれかを指し示し、模擬胃液(SGF)中で測定されるものとして限定が指定される場合、絶食状態模擬胃液(FaSSGF)中又は摂食状態模擬胃液(FeSSGF)中のいずれかで限定が成立すればその限定は満たされる。例えば、セグメントが模擬胃液中で最初の24時間にわたり少なくとも10%の薬剤を放出するとして指し示される場合、セグメントが絶食状態模擬胃液中で最初の24時間にわたり少なくとも10%の薬剤を放出するか、又はセグメントが摂食状態模擬胃液中で最初の24時間にわたり少なくとも10%の薬剤を放出すれば、その限定は満たされる。
放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントの線形性プロファイルの増加は、同じ担体ポリマー-薬剤組成物を有するが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いたセグメントに対して有利な放出特性を提供する。例えば、担体ポリマー、薬剤又はその塩、及び薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む胃内滞留システムのセグメントは、模擬胃液中での7日間のインキュベーションにわたり、5日目の間に放出される薬剤又はその塩の量が、2日目の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約40%であるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成された放出プロファイルを有し得る。すなわち、7日間のインキュベーション期間にわたり、96~120時間目(5日目)に放出される薬剤又はその塩の量は、インキュベーションの24~48時間目(2日目)の間に放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約40%である。いくつかの実施形態では、5日目にわたる放出は、2日目にわたり放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%である。いくつかの実施形態では、5日目にわたる放出は、2日目にわたり放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約40~約90%、少なくとも約50~約90%、少なくとも約60~約90%、少なくとも約70~約90%、少なくとも約80~約90%、又は少なくとも約40~約100%である。これらの実施形態のいずれかでは、薬剤の総量の少なくとも約5%が2日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約5%が5日目に放出される、薬剤の総量の少なくとも約5%が2日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約7%が5日目に放出される、又は薬剤の総量の少なくとも約7%が2日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約7%が5日目に放出される。「薬剤の総量」は、セグメント中に元々存在する薬剤の量を指す。
胃内滞留システムのセグメント及び細長部材は担体ポリマー-薬剤成分を含み、担体ポリマー-薬剤成分は、胃環境中で胃内滞留システムから溶出される薬剤(又は薬剤の薬学的に許容される塩)を含む。薬剤は、担体ポリマーにブレンドされて、担体ポリマー-薬剤混合物を形成する。この混合物を、システム中で担体ポリマー-薬剤成分として使用するための所望の形状に形成することができる。薬物又は薬物の塩を担体ポリマーにブレンドして担体ポリマー-薬物混合物を形成した後、薬物又は薬物の塩を、ブレンドされた混合物の全体に分布又は分散させる。賦形剤、抗酸化剤、又は他の成分が担体ポリマー-薬物ブレンド物中に含まれる場合、それらもまた、ブレンドされた混合物の全体に分布又は分散させる。
胃腸管に又は胃腸管を介して投与することができる薬剤を本発明の胃内滞留システムにおいて使用することができる。薬剤は、担体ポリマー、及び担体ポリマーへのあらゆる他の賦形剤又は他の添加物とブレンドされ、胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントに形成される。薬剤としては、薬物、プロドラッグ、生物学的製剤、及び病気又は損傷に対して有益な効果を生じさせるために投与することができるあらゆる他の物質が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の胃内滞留システムにおいて使用することができる薬剤としては、スタチン、例えばロスバスタチン;非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、例えばメロキシカム;選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、例えばエスシタロプラム及びシタロプラム;血液希釈剤、例えばクロピドグレル;ステロイド、例えばプレドニゾン;抗精神病剤、例えばアリピプラゾール及びリスペリドン;鎮痛剤、例えばブプレノルフィン;オピオイドアンタゴニスト、例えばナロキソン;抗喘息剤、例えばモンテルカスト;抗認知症薬、例えばメマンチン;心臓グリコシド、例えばジゴキシン;アルファ遮断剤、例えばタムスロシン;コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ;抗痛風治療、例えばコルヒチン;抗ヒスタミン剤、例えばロラタジン及びセチリジン、オピオイド、例えばロペラミド;プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール;抗ウイルス剤、例えばエンテカビル;抗生物質、例えばドキシサイクリン、シプロフロキサシン、及びアジスロマイシン;抗マラリア剤;レボチロキシン;物質乱用の治療、例えばメタドン及びバレニクリン;避妊薬;刺激剤、例えばカフェイン;並びに栄養分、例えば葉酸、カルシウム、ヨウ素、鉄、亜鉛、チアミン、ナイアシン、ビタミンC、ビタミンD、ビオチン、植物抽出物、植物ホルモン、及び他のビタミン又は鉱物が挙げられる。本発明の胃内滞留システムにおける薬剤として使用することができる生物学的製剤としては、たんぱく質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及びホルモンが挙げられる。薬剤の例示的なクラスとしては、鎮痛剤;抗鎮痛剤;抗炎症性薬物;解熱剤;抗うつ剤;抗てんかん剤;抗精神病剤;神経保護剤;抗増殖剤、例えば抗がん剤;抗ヒスタミン剤;抗片頭痛薬;ホルモン;プロスタグランジン;抗菌物質、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、及び抗寄生虫剤;抗ムスカリン作用剤;抗不安剤;静菌剤;免疫抑制剤;鎮静剤;催眠剤;抗精神病剤;気管支拡張剤;抗喘息薬;心臓血管薬;麻酔薬;抗凝固剤;酵素阻害剤;ステロイド剤;ステロイド性又は非ステロイド性抗炎症剤;コルチコステロイド;ドーパミン作動剤;電解質;胃腸薬;筋肉弛緩剤;栄養剤;ビタミン;副交感神経興奮剤;刺激剤;食欲抑制剤;抗ナルコレプシー剤;並びに抗マラリア薬、例えば、キニーネ、ルメファントリン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、プログアニル、クロルプログアニル-ダプソン、スルホンアミド(例えば、スルファドキシン及びスルファメトキシピリダジン)、メフロキン、アトバコン、プリマキン、ハロファントリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、及びアルテミシニン誘導体(例えば、アルテムエーテル、ジヒドロアルテミシニン、アルテエーテル及びアルテスネイト)が挙げられるがこれらに限定されない。「薬剤」という用語は、上述の物質の塩、溶媒和物、多形体、及び共結晶を含む。ある特定の実施形態では、薬剤は、セチリジン、ロスバスタチン、エスシタロプラム、シタロプラム、リスペリドン、オランザピン、ドネペジル、及びイベルメクチンからなる群から選択される。別の実施形態では、薬剤は、抗精神病剤又は抗認知症薬のような神経精神病学的障害を治療するために使用される薬剤、例えばメマンチンである。
薬剤は、あらゆる好適な結晶形態、又は非晶形態、又は1つ若しくは複数の結晶形態及び非晶形態の両方で本発明の胃内滞留システムにおいて使用することができる。すなわち、胃内滞留システム中に含有される薬剤又は薬物粒子は、結晶形態、非晶形態、又は結晶形態(単一の結晶形態、又は複数の結晶形態のいずれか)と非晶形態との混合物において使用することができ、それにより、所望の放出速度又は所望の物理的若しくは化学的特性を提供する。
胃内滞留システムは、患者の服薬順守に困難を示す疾患及び障害の治療において使用するために良好に適しており、したがっていくつかの実施形態では、胃内滞留システムは、医薬レジメンについての患者の服薬順守に問題がある疾患又は障害を治療するために使用される。そのような疾患及び障害としては、神経精神疾患及び障害、認知症及び記憶に影響する他の疾患及び障害、アルツハイマー病、精神病、統合失調症、並びにパラノイアが挙げられる。したがって、胃内滞留システムにおいて使用することができる薬剤としては、抗認知症剤、抗アルツハイマー病剤、及び抗精神病剤が挙げられるがこれらに限定されない。
システムにおいて使用することができる例示的な親水性薬剤としては、リスペリドン、セチリジン、メマンチン、及びオランザピンが挙げられる。
システムにおいて使用することができる例示的な疎水性薬剤としては、アリピプラゾール、イベルメクチン、ロスバスタチン、シタロプラム、及びエスシタロプラムが挙げられる。
細長部材、又は細長部材に含まれるセグメントは、薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬剤又はその塩(例えば、薬物)は、細長部材又はセグメントの重量の約10~約40%を構成し、したがって、担体ポリマー及び担体ポリマーにブレンドされる細長部材又はセグメントのあらゆる他の成分は、一緒になって細長部材又はセグメントの重量の残余分を構成する。いくつかの実施形態では、薬剤又はその塩は、細長部材又はセグメントの重量の約10~約35%、約10~約30%、約10~約25%、約10~約20%、約10~約15%、約15~約40%、約20~約40%、約25~約40%、約30~約40%、約35~約40%、約15~約35%、約20~約35%、又は約25~約40%を構成する。
本発明のいくつかの実施形態では、細長部材、又は該細長部材が含まれるセグメントは、薬剤又はその薬学的に許容される塩の高い担持を有し得る。「高い担持」は、一般に、細長部材又はセグメントにおいて、薬剤又はその塩(例えば、薬物)が、細長部材又はセグメントの重量の約40%より多くを構成し、したがって、担体ポリマー及び担体ポリマーにブレンドされる細長部材又はセグメントのあらゆる他の成分が、一緒になって細長部材又はセグメントの重量の約60%未満を構成することを指す。担体ポリマーにブレンドされない細長部材又はセグメントのあらゆる成分は、重量パーセンテージの算出に含まれず、例えば、細長部材が細長部材のセグメント間に挿入された1つ又は複数の分解性マトリックスを有する場合、そのようなマトリックスの重量は、細長部材中の薬剤の重量パーセンテージの算出において細長部材の重量の部分として含まれない。薬剤の担持が約60%まで増加すると、薬剤を担体ポリマーと適切にブレンドすることが増加的に困難となり、薬剤及びポリマーの相分離が起こる傾向がある。したがって、細長部材又はセグメントにおける薬剤の担持は、細長部材の総重量の約60%を超えるべきではない。
担体ポリマー-薬剤成分中の分散剤の使用は、多数の利点を提供する。担体ポリマー-薬剤成分からの薬剤の溶出速度は、以前に記載したように、担体ポリマー(これはそれ自体、複数のポリマー及び非ポリマー成分を含み得る)の組成及び特性;薬剤の物理的及び化学的特性;並びに胃環境を含む多数の要因により影響される。薬剤、特に親水性薬剤のバースト放出を回避し、かつ効果的な放出期間又は滞留期間にわたり薬剤の持続放出を維持することは、システムの重要な特徴である。本発明による分散剤の使用は、放出速度のより良好な制御及びバースト放出の抑制を可能とする。バースト放出及び放出速度は、様々な濃度の分散剤を使用することにより調整することができる。例えば、様々な濃度の異なる分散剤及び異なる賦形剤は、模擬胃液中でのセチリジンのバースト放出を調整することができる。
多くの薬剤は、胃の中に存在し得る活性酸素種に曝露された時に酸化分解しやすい。システム中に含有される薬剤は、したがって、システムの胃の中での長期的な滞留、及びシステムからの薬剤の持続放出期間に起因して酸化され得る。したがって、薬剤を安定化させて酸化分解及び他の分解を予防するために、システム中に安定化剤又は防腐剤を含めることが望ましい。
胃内滞留システムの滞留時間は、胃へのシステムの投与と胃からのシステムの脱出との間の時間として定義される。一実施形態では、胃内滞留システムは、約24時間、又は最大約24時間の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約48時間、又は最大約48時間の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約72時間、又は最大約72時間の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約96時間、又は最大約96時間の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約5日、又は最大約5日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約6日、又は最大約6日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約7日(約1週間)、又は最大約7日(約1週間)の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約10日、又は最大約10日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約14日(約2週間)、又は最大約14日(約2週間)の滞留時間を有する。
システムは任意選択的に放射線不透過性であるため、必要に応じて腹部X線を介して位置を確認することができる。いくつかの実施形態では、システムの構築のために使用される材料の1つ又は複数は、X線可視化のために充分に放射線不透過性である。他の実施形態では、放射線不透過性物質がシステムの1つ若しくは複数の材料に加えられるか、又はシステムの1つ若しくは複数の材料にコーティングされるか、又はシステムの小部分に加えられる。好適な放射線不透過性物質の例は、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、及び三酸化ビスマスである。これらの材料は、担体ポリマーからの薬物放出又は他のシステムポリマーの所望の特性を変化させないように、胃内滞留システムを構築するために使用されるポリマーにブレンドされないことが好ましい。システム成分の小部分上に、タングステンのような金属製のストライプ又はチップを使用することもできる。
担体ポリマー-薬剤又は担体ポリマー-薬剤塩のブレンド物は、様々な賦形剤及び他の添加物を含み得る。以下の表CPE-1は、胃内滞留システムの細長部材又は細長部材のセグメントを構成する組成物中の薬剤又はその塩及び担体ポリマーと組み合わせて使用することができる賦形剤及び他の添加物の組合せを列記する。これらの賦形剤及び他の添加物は、組成物の残りの部分を構成するポリカプロラクトンのような担体ポリマーと薬剤又はその塩(薬剤又は薬剤塩は、組成物の重量の約10~約60%を構成する)と組み合わせることができる。賦形剤としては、以下のものが挙げられ、これらは、組成物の重量の約1~約30%、例えば約5~約20%の範囲内の量で、個々に又はあらゆる組合せで使用することができる:コリフォールP407(ポロキサマー407、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール))、オイドラギットRS(ポリ[エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド]1:2:0.1)、オイドラギットRL(ポリ[エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド]1:2:0.2)、PDO(ポリジオキサノン)、PEG-PCL、SIF(BioRelevantのFaSSIF/FaSSGF粉末)、EPO(ジメチルアミノエチルメタクリレート-ブチルメタクリレート-メチルメタクリレートコポリマー)、コリドンVA64(6:4の質量比のビニルピロリドン-ビニルアセテートコポリマー)、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリジン。
アーム又はアームセグメントのような胃内滞留システムの成分の三次元印刷は、市販の機器を使用して行われる。三次元印刷は、医薬の調製のために使用されてきた;Khaled et al.、「Desktop 3D printing of controlled release pharmaceutical bilayer tablets」、International Journal of Pharmaceutics 461:105-111(2014);米国特許第7,276,252号明細書;Alhnan et al.、「Emergence of 3D Printed Dosage Forms:Opportunities and Challenges」、Pharm.Res.、May 18、2016、PubMed PMID:27194002);Yu et al.、「Three-dimensional printing in pharmaceutics:promises and problems」、J.Pharm.Sci.97(9):3666-3690(2008);及びUrsan et al.、「Three-dimensional drug printing:A structured review」、J.Am.Pharm.Assoc.53(2):136-44(2013)を参照されたい。
胃内滞留システムの成分は共押出しにより製造することができる。「海の島」(islands-in-the-sea)構成のような本明細書において議論されるセグメントの様々な構成の大部分は、三次元印刷又は共押出しのいずれかにより作製することができる。しかしながら、共押出しはより安価であり、そして一般にバッチプロセスとして行われる三次元印刷とは対照的に、連続プロセスとして行うことができる。
胃内滞留システムにおいて使用される粒子サイズの制御は、最適な薬剤の放出及びシステムの機械的安定性の両方のために重要である。薬剤粒子サイズは、胃液がシステムの担体ポリマー-薬剤セグメントに浸透した時に溶解のために利用可能な薬剤の表面積に影響する。また、システムの「アーム」(細長部材)は直径が比較的小さいので(例えば、1~5ミリメートル)、アームの直径の数パーセント過剰なサイズの薬剤粒子の存在は、薬剤がデバイスから溶出する前、及び薬剤粒子が以前に占めていた空間に空隙が残った時の溶出後の両方について、より弱いアームを結果としてもたらす。アームのそのような弱化は、所望の滞留期間の終了前に、システムの早期の破損及び通過に繋がる可能性があるため不利である。
所望のサイズの粒子を得ることを補助し、取り扱い中の凝集を最小化するために、粉砕中の薬物材料に物質を加えることができる。シリカ(二酸化ケイ素、SiO2)は安価で広く入手可能でありかつ非毒性であるため、好ましい粉砕添加物である。使用することができる他の添加物としては、シリカ、リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、疎水性コロイダルシリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び界面活性剤が挙げられる。特に、直径5ミクロン未満の疎水性粒子は特に凝集しやすく、そのような粒子を粉砕する時に親水性添加物が使用される。約0.1~約5%の重量/重量比の粉砕添加物、例えばシリカを、流体粉砕又はボールミル粉砕のために使用することができ、又は約0.1~約4%、約0.1~約3%、約0.1~約2%、約0.1~約1%、約1~約5%、約1~約4%、約1~約3%、約1~約2%、若しくは約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%若しくは約5%を使用することができる。
粉砕後、粒子を適切なサイズのメッシュに通過させて所望のサイズの粒子を得ることができる。所望の最大サイズの粒子を得るために、粒子を所望の最大サイズの穴を有するメッシュに通過させる。大きすぎる粒子はメッシュ上に保持され、メッシュを通過する粒子は所望の最大サイズを有する。所望の最小サイズの粒子を得るために、粒子を所望の最小サイズの穴を有するメッシュに通過させる。メッシュを通過する粒子は小さすぎ、そして所望の粒子はメッシュ上に保持される。
1つ若しくは複数の担体ポリマー-薬剤成分を1つ若しくは複数の担体ポリマー-薬剤成分に連結させるため、1つ若しくは複数の担体ポリマー-薬剤成分を1つ若しくは複数のエラストマー成分に連結させるため、又は1つ若しくは複数のエラストマー成分を1つ若しくは複数のエラストマー成分に連結させるために連結ポリマーが使用される。したがって、連結ポリマーは、システムの他の成分間にリンカー領域を形成する。腸溶性ポリマー及び時間依存性ポリマーは、連結ポリマーとしての使用のために好ましい。いくつかの実施形態では、腸溶性ポリマーが連結ポリマーとして使用される。いくつかの実施形態では、pH耐性の、すなわち腸溶性ポリマーよりpH変化に対する感受性が低い時間依存性ポリマーが連結ポリマーとして使用される。いくつかの実施形態では、腸溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーよりpH変化に対する感受性が低い時間依存性ポリマーの両方が連結ポリマーとして使用される。
エラストマー(エラスティックポリマー又はテンシルポリマーとも称される)は、圧縮されたシステムを含有する容器又はカプセルを嚥下することによる胃への投与のために好適な形態に折り畳まれるか又は圧縮されるなどにより、胃内滞留システムが小型化されることを可能とする。胃の中でカプセルが溶解すると、胃内滞留システムは、システムの所望の滞留時間にわたりシステムが患者の幽門括約筋を通過するのを防止する形状に膨張する。したがって、エラストマーは、合理的な貯蔵寿命にわたりカプセルに小型化された構成で貯蔵されることができ、かつカプセルから放出されるとその元々の形状、又はおおよそその元々の形状まで膨張することができるものでなければならない。一実施形態では、エラストマーはシリコーンエラストマーである。一実施形態では、エラストマーは、Dow CorningのQP-1液体シリコーンゴムキットとして販売されているような液体シリコーンゴム(LSR)から形成される。一実施形態では、エラストマーは架橋ポリカプロラクトンである。一実施形態では、エラストマーは腸溶性ポリマー、例えば、腸溶性ポリマーの表に列記される腸溶性ポリマーである。いくつかの実施形態では、システムにおいて使用される連結ポリマーもまたエラストマーである。エラストマーは、胃内滞留システムの星形又は星状の設計における中心ポリマーとしての使用のために好ましい。
システムは、患者がシステムを飲み込むことを可能とする(又は、例えば栄養チューブ又は胃瘻チューブのような代替的な手段により、システムが胃に導入されることを可能とする)寸法を有する小型化された状態を取ることができなければならない。典型的に、システムは、カプセルのような容器により小型化された状態で保持される。システムが胃の中に入ると、システムは容器から放出されて、小型化されていない状態、すなわち、システムが幽門括約筋を通過するのを防止して胃の中でのシステムの保持を可能とする寸法を有する、拡張したコンホメーションを取る。
担体ポリマー、連結ポリマー、及びエラストマーのための個々のポリマーの選択は、薬物溶出速度(担体ポリマーと、他の要因とに依存する)、システムの滞留時間(ポリマーのいずれか、主に連結ポリマーの分解に依存する)、システムが腸に通過する場合のシステムの脱連結時間(本明細書において議論されるように、主に連結ポリマーの腸分解速度に依存する)、及び圧縮形態におけるシステムの貯蔵寿命(主にエラストマーの特性に依存する)のようなシステムの多くの特性に影響を及ぼす。システムは胃腸管に投与されるので、システム成分の全ては胃腸環境と生体適合性であるべきである。
ポリマーマトリックスへの薬剤(又はその薬学的に許容される塩)の組込みのためのブレンド温度は、典型的に、約80~約120℃の範囲内であるが、その範囲外の温度で最良にブレンドされるポリマーのためにより高い又はより低い温度を使用することができる。特定のサイズの薬剤(又はその塩)粒子が使用され、かつブレンドの間及び後に粒子のサイズが維持されることが所望される場合、粒子の所望のサイズを維持するように、ブレンドは薬剤(又はその塩)の融点より低い温度で行うことができる。それ以外に、ポリマー及び薬剤(又はその塩)の両方を融解させる温度を使用することができる。ブレンド温度は、薬剤(又はその塩)の分解温度より低いものであるべきである。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約2%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約1.5%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約1%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.75%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.5%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.4%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.3%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.2%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.15%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.1%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.05%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.04%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.03%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.02%未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤(又はその塩)の約0.01%未満が製造中に分解される。
図1Aに示すような星状胃内滞留システムについて、胃内滞留システムの細長部材、又は「アーム」は、数多くの方法で中心エラストマーに取り付けることができる。中心ポリマーを短い「星印」アームとキャスティング又は成形することができ、リンカーポリマーを使用して細長部材を中心エラストマーの星印アームに取り付けることができる。あるいは、中心エラストマーは、細長部材の近位端が突出する型の中で成形することができる。エラストマーセットは、硬化し、又はそうでなければ、固まって、中心エラストマーの本体に延びた細長部材の部分と共にその所望の形態となる。あるいは、細長部材を堅固に挿入することができるキャビティを用いて中心エラストマーを作製することができる。
胃内滞留システムの細長部材が中心エラストマーに取り付けられると、システムは、小型化された構成に折り畳まれて、貯蔵、輸送、及び最終的な投与のためにカプセルに入れることができる。システムは、自動化された機械的工程で又は手で折り畳まれ、適切なサイズ及び材料のカプセルに入れることができる。胃内滞留システムの製造及び組立て、並びにカプセルへの胃内滞留システムのパッケージングに関するさらなる詳細は、国際特許出願第WO2015/191920号、同第WO2015/191925号、同第WO2017/070612号、同第WO2017/100367号、及び同第PCT/US2017/034856号において見出すことができる。
フィルムでコーティングされたセグメントからの所望の放出特性を提供するために、様々な担体ポリマー-薬剤セグメント配合物をあらゆる所与の放出速度調節フィルムと共に使用することができる。同様に、様々な放出速度調節フィルムをあらゆる所与の担体ポリマー-薬剤セグメント配合物と共に使用することができる。担体ポリマー-薬剤/フィルムの1つの有用な組合せは、約15~約40%の薬剤、P407、シリカ、及びビタミンEサクシネートの1つ又は複数から選択される約3~約15%の賦形剤を含み、残りがポリカプロラクトン(PCL)から構成されるセグメントであり;及び約75~約95%のポリカプロラクトンであり、残りがコポビドンポロゲンを含む放出速度調節フィルムを含み、フィルムの重量は、基礎となるセグメントの重量の約0.5~約2%であり、かつ/又はフィルムの厚さは約3~約10ミクロンの範囲内である。例示的な組合せは、27.5%の薬剤、6%の賦形剤(P407、シリカ、ビタミンEサクシネート)、及び66.5%のPCLであり、フィルムは90%のPCL、10%のコポビドンポロゲンであり、フィルムの重量は、基礎となるセグメントの重量の約1%である。
胃内滞留システムを使用して、長期間にわたる薬物又は薬剤の投与を必要とする状態を治療することができる。好ましい実施形態では、胃内滞留システムはヒトに投与される。数ヶ月、数年、又は無期限に服用される薬剤又は薬物の長期投与のための、週に1回又は2週毎に1回のような定期的な胃内滞留システムの投与は、患者の服薬順守及び簡便性において実質的な利点を提供し得る。したがって、本発明の胃内滞留システムは、3日毎に1回、5日毎に1回、週に1回、10日毎に1回、又は2週毎に1回、投与することができる。投与頻度は、投与される胃内滞留システムの設計された胃内滞留期間と一致するようにタイミングがとられるため、胃内滞留システムがその滞留期間の後に胃を通過するのとほぼ同時に、新たな胃内滞留システムが投与される。
本発明の胃内滞留システムは、薬剤の従来の経口配合物のバイオアベイラビリティと比べて、システムの投与後にAUCinfにより測定される薬剤の高いバイオアベイラビリティを提供する。システムはまた、薬剤のおおよそ一定の血漿レベル又は実質的に一定の血漿レベルの維持を提供する。
FREL=100×(AUCA×DoseB)/(AUCB×DoseA)
(式中、AUCAは配合物Aについての曲線下面積であり、AUCBは配合物Bについての曲線下面積であり、DoseAは使用される配合物Aの投与量であり、DoseBは使用される配合物Bの投与量である)。薬剤血漿濃度対時間のプロットについての曲線下面積AUCは、通常、同じ時点における配合物の相対バイオアベイラビリティを提供するために、各配合物の投与後の同じ時間(t)に測定される。AUCinfは、「無限」時間にわたり、すなわち、最初の投与で開始して、薬剤の血漿レベルがごくわずかな量まで低下する時点で終わる期間にわたり測定又は算出されるAUCを指す。
溶解:本明細書に記載される胃内滞留システムは、長期間にわたり薬剤又はその薬学的に許容される塩の安定した放出を提供する。システムは、胃の中での滞留期間にわたり治療有効量の薬剤又はその塩を放出するように設計される。薬剤(又はその塩)の放出は、特定の環境における所与の滞留システムからの薬剤(又はその塩)の溶解プロファイル(溶出プロファイル、放出速度)を確立するためにインビトロ又はインビボで測定することができる。溶解プロファイルは、所与の期間にわたりシステムから溶出するシステム中に存在する薬剤(又はその塩)の元々の量のパーセンテージとして指定することができる。
放出速度調節ポリマーフィルムを含む本明細書に記載される胃内滞留システム、及び胃内滞留システムのセグメントは、類似の組成であるが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いた胃内滞留システム又は胃内滞留システムのセグメントからの放出と比較して、異なるpH値における薬剤又はその薬学的に許容される塩の放出の低減したばらつきを有する。
RRpH=(第1のpHにおける放出速度)/(第2のpHにおける放出速度)
第1及び第2のpHにおける放出速度が同一である場合、RRpHは1となる。第1のpHにおける放出速度が第2のpHにおける放出速度より高い場合、RRpHは1より大きく、第1のpHにおける放出速度が第2のpHにおける放出速度より低い場合、RRpHは1より小さくなる。異なるpH値における放出のばらつきを低減させるために、可能な限り1に近いRRpHの値が望ましい。
本発明の胃内滞留システムを用いる患者の治療のためのキットもまた本明細書において提供される。キットは、例えば、所望の総治療期間にわたる患者への定期的な投与のために充分な数の胃内滞留システムを含有し得る。総治療期間の日数が(T-total)であり、かつ胃内滞留システムが(D日)の滞留時間を有する場合、キットは、D日毎の投与のために((T-total)/(D日))(整数に丸められる)に等しい数の胃内滞留システムを含有する。あるいは、総治療期間の日数が(T-total)であり、かつ胃内滞留システムが(E日)の効果的な放出期間を有する場合、キットは、E日毎の投与のために((T-total)/(E日))(整数に丸められる)に等しい数の胃内滞留システムを含有する。キットは、例えば、容器(容器はカプセルであり得る)中にいくつもの胃内滞留システムを含有してよく、任意選択的にまた、投与レジメン、治療期間、又は胃内滞留システム及び/若しくは胃内滞留システム中に含有される薬剤若しくは薬物の使用に関連する他の情報の印刷された若しくはコンピュータ読取り可能な説明書を含有し得る。例えば、患者のために処方された総治療期間が1年であり、かつ胃内滞留システムが1週間の滞留時間又は1週間の効果的な放出期間を有する場合、キットは、週に1回同じ曜日(例えば、毎週土曜日)に1カプセルを飲み込むべきとする説明書と共に、各カプセルが1つの胃内滞留システムを含有する52個のカプセルを含有し得る。
本発明を以下の実施形態によりさらに説明する。各実施形態の特徴は、適切かつ実用的な場合、他の実施形態のいずれかと組み合わせることができる。
モノリシックポリマーマトリックス配合物を経時的な薬物放出速度について試験した。図2Aから分かるように、メマンチン塩酸塩の代表的なモノリシックポリマーマトリックス配合物は、経時的に漸減的な放出速度を示した(以下の表1を参照)。全ての配合物は、0.5%w/wのシリカ、0.5%w/wのアルファトコフェロール、以下に列記した薬物含有量及び賦形剤、並びに残部の80kポリカプロラクトン(PCL)を含有した。M17:20%w/wのメマンチン、7%のオイドラギットE、2%のP407;M18:20%w/wのメマンチン、25%のオイドラギットRS、5%のP407;M27:20%w/wのメマンチン、10%のオイドラギットRS、5%のP407;M48:35%w/wのメマンチン、2%のポロキサマーP188。モノリシックポリマーマトリックス配合物についてのこの遅くなる経時的な薬物放出方式は、マトリックスベースの薬物放出についてのHiguchiモデルに合致する。Higuchiモデルでは、累積放出量は時間の平方根に比例し、比例定数はマトリックスの特性(多孔度、湾曲)及び薬物溶解度に依存する(Dash et al.、Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research、Vol.67 No.3 pp.217n223、2010)。時間と累積放出量の2乗との線形の関係性が、試験した広範囲の薬物-ポリマーブレンド物について観察され、代表を図2Bに示す。マトリックスからの薬物放出は、ポリマーマトリックスの特性を変更することにより加速又は減速させることができたが、各場合において、放出速度は経時的に有意に遅くなった。試験したモノリシックマトリックスシステムにおいて、1日目に送達された薬物の用量は、典型的に、7日目に送達された用量より4~6倍多かった。この漸減的な用量プロファイルはある特定の応用について許容され得るが、多くの適応症のためにより線形の放出プロファイルが所望される。試験したメマンチン塩酸塩の約50個の配合物についての放出量に対する線形性を図2Cに示す。7日にわたる総放出量(表1のX値)を(7日目の放出/1日目の放出)の比(表1のY値)に対して図2Cにプロットしている。プロットの右上隅により近い配合物(良好な総放出量及び放出の良好な線形性が起こる)が好ましい。図2Cから分かるように、7日目の薬物放出は、典型的に、1日目の放出の10~30%であった。1日目の放出に対する7日目の放出の比により測定される放出の線形性は、7日目において総放出量と負に相関した。したがって、マトリックスベースのシステムの開発において、7日間の治療時間内の完全な放出の達成は、Higuchiモデルに合致する放出の線形性を犠牲にすることを必要とする。
酢酸セルロース(CA)、エチルセルロース(EC)、アクリレートとメタクリル酸エステルとのコポリマー(例えば、オイドラギットRS)及びポリカプロラクトン(PCL)を放出速度調節ポリマーフィルムとして試験した。
メマンチン塩酸塩をHaake MiniCTW micro-compounderでPCL及び他の賦形剤とブレンドした。成分を100~120℃で10分間バッチ混合した後、2mmのシリンダーに押し出した。融解した押出物を三角形横断面の20mmのロッド形状の圧縮型にプレスし、室温で冷却した。
コーティング成分を適切な有機溶媒中に溶解させることによりコーティング溶液を調製した。エタノール放出試験において使用したコーティング溶液の組成を図3Aに示す。薬物アームを鉗子で掴み、コーティング溶液中に完全に浸漬させ、直ちに取り出した。コーティングされたアームをドラフトチャンバー中で終夜乾燥させた。
絶食状態模擬胃液(FaSSGF)を製造業者の説明書(www.biorelevant.com)に従って調製した。個々のコーティングされた薬物アームを10mLの放出媒体中、振盪インキュベーター中において37℃で7日間インキュベートした。放出媒体中の薬物含有量は、典型的に、HPLCにより6時間後、24時間後、その後7日まで1日毎に分析した。各時点において、放出媒体の全体積を新たな媒体で置き換えた。エタノール放出試験のために、薬物アームを試験の最初の1時間にわたりFaSSGF中40%のエタノール中でインキュベートした。1時間後、放出媒体を分析のためにサンプリングし、エタノール放出媒体を7日間の試験の残りの部分のためにFaSSGFで置き換えた。
薬物アームを上記のように調製し、薬物アームは、20%w/wのメマンチン塩酸塩、0.5%のシリカ、0.5%のアルファトコフェロール、25%のオイドラギットRS、5%のP407、及び残部の80k PCLを含有した。アームを、図3Aに記載のコーティング溶液を使用してディップコーティングすることによりコーティングした。コーティングされた薬物アームからのメマンチン放出をFaSSGF中において7日間と、FaSSGF中40%のエタノール中において1時間の後にFaSSGF中において7日の残りの期間とにわたり評価した。40%のエタノール中での1時間の間、薬物含有量を15分間隔で分析した。結果を図3B~3Eに示す。
パンコーティング
この実験は、7日にわたる線形放出を有する剤形を作製するために、医薬パンコーティングプロセスを使用してM57(20%w/wのメマンチン、62%w/wの80k PCL、12%w/wのオイドラギットRL、5%w/wのコリフォールP407、0.5%w/wのシリカ、0.5%w/wのα-トコフェロール)薬物担持アーム上のエチルセルロース(EC)コーティングを調べるために行った。
この実施例は、PCLフィルムのディップコーティングのために有用な溶媒の研究を実証する。
5%w/vのPCLコーティング溶液を用いて薬物アームマトリックスをコーティングすることにより、コーティングしていない薬物配合物からのバースト放出を制御することができたが、それはまた、7日以内に放出される総薬物を約90%(コーティングなし)から約60%の累積放出量に低減させた。この実験では、線形放出プロファイルの速度を上昇させかつ7日以内に放出される累積薬物を増加させることについての5%w/vのPCLコーティングへのポロゲンの添加の効果を試験した。溶解試験を絶食状態SGF媒体中で7日間行った。
2回の別々の実験(実験1及び実験2)で実施例2に記載したように薬物担持配合物(アーム)をコーティング溶液中に浸漬することにより、コーティング処理を行った。各実験用に2つのコーティング溶液を調製した:酢酸エチル中の5%w/vの80k PCLのみ、そしてポロゲン(コリドンVA64)溶液を含む80k PCLを、90:10のPCL対ポロゲンを用いて5%w/vで酢酸エチル中にて調製した。実験1及び2の両方について、実施例2のインビトロ放出方法に記載したように剤形をFaSSGF中で7日間インキュベートすることにより溶解アッセイを行った。
この実験は、ディップコーティング後の剤形の放出速度の調整に対する、80k PCL及びポロゲンコーティングの組成の変更の効果を試験するために行った。80k PCL及びポロゲンのコーティング溶液は、90:10及び70:30のPCL対ポロゲンの2つの異なる比において実施例3及び4に記載したように適切な溶媒を用いて5%w/vで調製した。薬物アームをディップコーティングし、実施例2に記載したように溶解試験を7日間行った。
この実験は、PCLコーティング中のポロゲンポリ(エチレングリコール)(PEG6000)のレベルが投与単位の放出速度にどのように影響するかを調べるために行った。PCLとPEG6000との比の変更と共に一定量の可塑剤を使用してコーティング溶液を調製した。
この実験は、PCLコーティング中の可塑剤TECのレベルが、医薬パンコーター中でのコーティング後の投与単位の放出速度にどのように影響するかを調べるために行った。様々なレベルの可塑剤TECと共に固定比のPCLとポロゲンコポビドンを使用して、コーティング溶液を調製した。
この実験は、PCLコーティング中のポロゲンコポビドンのレベルが、医薬パンコーティング後の投与単位の放出速度にどのように影響するかを調べるために行った。PCL対コポビドンの比の変更と共に一定量の可塑剤を使用してコーティング溶液を調製した。
この実験は、PCLパンコーティングされた薬物担持アームの低コーティング重量(約6~12μmのコーティング厚さの範囲を与える<2.5%w/wの質量増加)が放出速度を制御し、7日間の線形放出を与えることができるかどうかを調べるために行った。
薬物ポリマーアームはまた、ウルスターコーティング処理を使用して流動床中でコーティングすることができる。この処理では、薬物ポリマーアームは、ウルスターカラムを循環させながら、加熱空気で流動化され、コーティング溶液、例えば酢酸エチル中の5%w/wのPCLでコーティングされる。溶解したコーティング溶液は、それらがウルスターカラムに入りカラムの下に位置する噴霧ゾーンを通過する時に、薬物ポリマーアームに塗布される。アームがカラムを通って移動し、ポリマー薬物アームの土台に戻って循環するにつれて、溶媒蒸発が起こる。このプロセスは、適切な量のコーティングが薬物ポリマーアームに塗布されるまで続けられる。次に、コーティング噴霧を止めて、熱及び空気を流して残存している溶媒を追い出すことによりアームが乾燥される。
体重9.3~11.1kgの8匹の雄ビーグル犬(n=4/群)をこの試験において使用した。用量投与の前にイヌを12時間絶食させた。剤形は、アセトン中6.67%のエチルセルロースw/vの溶液でディップコーティングされたか又はコーティングされていないM57(20%w/wのメマンチン、62%w/wの80k PCL、12%w/wのオイドラギットRL、5%w/wのコリフォールP407、0.5%w/wのシリカ、0.5%w/wのα-トコフェロール)薬物アームに熱溶着された90Aデュロメーターのポリウレタンエラストマーからなるものであった。メマンチンは、7日にわたり推定約22mg/日の潜在的放出のために、約155mg/剤形の総担持で薬物ポリマーアームに組み込んだ。(実施例12~14における動物実験用の配合物を表2に列記する)。
体重9.1~10.8kgの6匹の雄ビーグル犬をこの試験において使用した。用量投与の前にイヌを12時間絶食させた。剤形は、酢酸エチル中5%のPCL w/vの溶液を用いてディップコーティングされたM69(27.5%w/wのメマンチン、56.5%w/wの80k PCL、12%w/wのオイドラギットRL、3%w/wのコリフォールP407、0.5%w/wのシリカ、0.5%w/wのα-トコフェロール)薬物アームに熱溶着された90Aデュロメーターのポリウレタンエラストマーからなるものであった。メマンチンは、7日にわたり推定約26mg/日の潜在的放出のために、約183mg/剤形の総担持で薬物ポリマーアームに組み込んだ。(メマンチン配合物について上記の表2を参照)。コーティング及び非コーティング剤形を投与直前にカプセルに入れた。
体重8.2~10.1kgの16匹の雄ビーグル犬をこの試験において使用した。用量投与の前にイヌを12時間絶食させた後、3つの異なる給餌レジメンの1つに供した:(用量投与前1時間の食餌、用量投与1時間後の食餌、及び用量投与4時間後の食餌)。剤形は、酢酸エチル中4.5%のPCL/0.5%のコリドンVA64(w/v)の溶液を用いてコーティングされた50/50のPCL/HPMAS分解性マトリックス及びM77(27.5%w/wのメマンチン、66.5%w/wの80k PCL、5%w/wのコリフォールP407、0.5%w/wのシリカ、0.5%w/wのα-トコフェロール)薬物アームに溶着された60AデュロメーターのLSRエラストマーIRからなるものであった。メマンチンは、7日にわたり推定約21mg/日の潜在的放出のために、約145mg/剤形の総担持で薬物ポリマーアームに組み込んだ(メマンチン配合物について上記の表2を参照)。コーティング及び非コーティング剤形を投与直前にカプセルに入れた。
メマンチン塩酸塩の約50個の配合物について放出量に対する線形性を評価し、該配合物では、薬物-ポリマーマトリックスを、非コーティング配合物と比較して、本発明にしたがってコーティングした(実施例1)。7日にわたる総放出量(表3のX値)を(7日目の放出/1日目の放出)の比(表3のY値)に対して図15にプロットしている。プロットの右上隅により近い配合物(良好な総放出量及び放出の良好な線形性が起こる)が好ましい。図15から分かるように、7日目の薬物放出は、1日目の放出の最大100%であった。1日目の放出に対する7日目の放出の比により測定される放出の線形性は、多くの配合物について30%より大きく、7日目に完全に近い累積放出量を示した多くの配合物を含んでいた。本発明のシステムでは、ほぼ線形の放出を維持しながら(7日目の放出/1日目の放出>0.3)、7日間の治療時間で完全な放出を達成することが可能である。コーティング配合物は表3に列記される通りであった。
この実験は、高薬物担持メマンチン配合物の押出しを調べるために行った。メマンチン配合物を35、40、45及び55%w/wのAPI(それぞれM103、M104、M105及びM106と命名)で押出した。全ての押出しは500gスケールで行った。表4の配合物を配合し、Leistritz 18インチホットメルト押出機を用いて使用して異形押出しをした。各配合物をバッグブレンドして均質な混合物を作製した。ブレンドした粉末を押出機ホッパーに供給し、0.5kg/時の供給速度を使用して配合した。押出物を冷却し、インラインカッターを使用してペレット化して、異形押出しに適切なサイズ(約0.6~2.0mm)のペレットを作製した。
この実験は、ポリカプロラクトン、ポロゲンコポビドン及び可塑剤クエン酸トリエチル(TEC)を含有するコーティングが、LCDSパンコーター中で塗布された時に、M103、M104、及びM105の放出速度をどのように制御できるかを調べるために行った。
この実験は、ポリカプロラクトンコーティングを使用して実施例17からのAPI放出量を増加させるために行い、LCDSパンコーターで塗布した時のM104及びM107の放出速度を制御するために、ポロゲン及び可塑剤クエン酸トリエチル(TEC)の量を増加させた。
この実験は、ポリカプロラクトン(PCL)コーティングが医薬パンコーター中でのコーティング後の投与単位からのドネペジルの放出速度にどのように影響するかを実証するために行った。PCL、コポビドン及びクエン酸トリエチル(TEC)の溶液は、70:17:13の比のPCL対コポビドン対TECを用いて酢酸エチル中3.3%w/vで調製した。Vector LDCS医薬パンコーターを使用して40%のドネペジルHCl(w/w)を含有する薬物担持アームに溶液を塗布した。コーティング溶液を、小量(おおよそ80アーム)の薬物担持アームを加えたプラセボアーム(おおよそ450g)の予め秤量した土台に塗布した。パン速度を20~22RPMに設定し、製造物温度はおおよそ40℃であった。コーティング後、アームをおおよそ5分間乾燥させて、あらゆる残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物担持アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームをおおよそ2.5%及び5%w/wの質量増加までコーティングした。
薬物アーム配合物の調製:最初に加熱スクリュー上に土台を形成するためのPCLを加えた後、粉末化した活性医薬成分を賦形剤と共に、次いで必要とされるPCLの残部と共に加えることにより、Haake MiniCTW micro-compounderにおいてドキシサイクリンヒクラートをPCL及び他の賦形剤とブレンドした。バッチ混合は100℃、75rpmで10分間行い、試料を20~30rpmで2mmのシリンダーに押し出し、圧縮成形して18mm又は20mmの長い三角形横断面形態を得、それを室温で冷却及び硬化させた。使用したアーム配合物を表6に列記する。
この実験は、ポリカプロラクトン(PCL)コーティングが医薬パンコーター中でのコーティング後の投与単位からのリスペリドンの放出速度に対する媒体pHの効果の低減に影響するかどうかを評価するために行った。リスペリドンは、胃のpH範囲のより低い酸性端(例えば、pH4.8)よりも胃のpH範囲のより酸性端(例えば、pH1.5)において溶解度が有意に高く、より低いpHにおいてより速い溶解速度を結果としてもたらす薬物の例である。PCLベースのコーティングにより付与される放出速度制御は、経時的に異なるpHにおいて放出される薬物のパーセント間の比を低減させることが示される。
Claims (59)
- 治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む胃内滞留システムであって、
前記胃内滞留システムが、患者への投与のための容器内で小型化された構成を有し、胃内で前記容器から放出される時に小型化されていない構成を有し、
前記胃内滞留システムが、中心エラストマーに取り付けられた複数の細長部材を含み、
少なくとも1つの細長部材が、
担体ポリマー、
薬剤又はその薬学的に許容される塩、及び
少なくとも1つの細長部材の表面上にコーティングされた放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
前記胃内滞留システムが、指定された胃内滞留期間にわたり薬剤又はその薬学的に許容される塩を放出するように構成され、
前記放出速度調節ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択される、胃内滞留システム。 - 前記ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、請求項1に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポリマーフィルムが約50,000~約110,000Mnのポリカプロラクトンを含む、請求項1に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポリマーフィルムが約80,000~約110,000Mnのポリカプロラクトンを含む、請求項1に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポリマーフィルムが約60,000~約100,000Mnのポリカプロラクトンを含む、請求項1に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポリマーフィルムが、約1.5~約2.1dL/gの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、請求項1に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポリマーフィルムが、約1.0~約2.1dL/gの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、請求項1に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポロゲンが、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、請求項8に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポロゲンが前記フィルムの重量の約5~約40%を構成する、請求項8又は請求項9に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポロゲンが前記フィルムの重量の約5~約30%を構成する、請求項8又は請求項9に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、サッカリド、糖、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖、二糖、水溶性多糖、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪油及び芳香油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ(アルキレングリコール)、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ(a,m)アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水溶性ポリマー材料、ポロキサマー、ヒプロメロース(HPMC)、コリフォールRH40、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート(PVAc)、ポリエチレングリコール(PEG)、ソルプラス(ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート、及びポリエチレングリコールのコポリマー)、コポビドン、オイドラギット(E、RS、RL)、ポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギネート、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリアクリル酸(カーボポール)、架橋PVP(クロスポビドン)、架橋セルロース(クロスカルメロース)、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びゲランガムからなる群から選択される、請求項8~11のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポリマーフィルムが可塑剤をさらに含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、PEG、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、又はセバシン酸ジブチルを含む、請求項13に記載の胃内滞留システム。
- 前記可塑剤が前記フィルムの重量の約1~約30%を構成する、請求項13又は請求項14に記載の胃内滞留システム。
- 前記可塑剤が前記フィルムの重量の約5~約30%を構成する、請求項13又は請求項14に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポリマーフィルムが粘着防止剤をさらに含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記粘着防止剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びモノステアリン酸グリセロールからなる群から選択される、請求項17に記載の胃内滞留システム。
- 前記ポリマーフィルムが透過性成分をさらに含み、前記透過性成分が、薬剤若しくはその塩を透過させるか、水を透過させるか、又は薬剤若しくはその塩を透過させかつ水を透過させる、請求項1~18のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記透過性成分が、ナトリウムデンプングリコレート(SSG)、クロスポビドン、クロスカルメロース、及び架橋ポリアクリル酸からなる群から選択される、請求項19に記載の胃内滞留システム。
- 前記担体ポリマーがポリラクトンを含む、請求項1~20のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記担体ポリマーのポリラクトンがポリカプロラクトンを含む、請求項21に記載の胃内滞留システム。
- 前記担体ポリマーの前記ポリカプロラクトンが約50,000~約110,000の平均Mnを有する、請求項22に記載の胃内滞留システム。
- 前記担体ポリマーの前記ポリカプロラクトンが約60,000~約100,000の平均Mnを有する、請求項22に記載の胃内滞留システム。
- 前記担体ポリマーの前記ポリカプロラクトンが約80,000~約110,000の平均Mnを有する、請求項22に記載の胃内滞留システム。
- 前記細長部材が少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項1~25のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記少なくとも1つの賦形剤が、P407、オイドラギットE、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアセテート(PVAc)、ポリビニルアルコール(PVA)、オイドラギットRS、オイドラギットRL、PLA、PLGA、PLA-PCL、ポリジオキサノン、クロスポビドン、クロスカルメロース、HPMCAS、レシチン、タウロコレート、SDS、ソルプラス、脂肪酸、コリフォールRH40;並びにジオキサノン及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー;ラクチド及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー;ラクチド、エチレングリコール、炭酸トリメチル、及びカプロラクトンの直鎖状ブロックコポリマー;ラクチド、グリコリド、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー;グリコリド、ポリエチレングリコール、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー;カプロラクトン及びグリコリドの直鎖状コポリマー;グリコリド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンのポリアキシャルブロックコポリマー;グリコリド、炭酸トリメチレン、及びラクチドのポリアキシャルブロックコポリマー;グリコリド、炭酸トリメチレン及びコハク酸ポリプロピレンのポリアキシャルブロックコポリマー;カプロラクトン、ラクチド、グリコリド、及び炭酸トリメチレンのポリアキシャルブロックコポリマー;グリコリド、炭酸トリメチレン、及びカプロラクトンのポリアキシャルブロックコポリマー;並びにラクチド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンの直鎖状ブロックコポリマーからなる群から選択される、請求項26に記載の胃内滞留システム。
- 前記少なくとも1つの賦形剤がポリアルキレングリコールを含む、請求項26に記載の胃内滞留システム。
- 前記細長部材が抗酸化剤をさらに含むか、又はシリカをさらに含む、請求項1~28のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記中心エラストマーがシリコーンゴムを含む、請求項1~29のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記細長部材がリンカーを介して前記中心エラストマーに取り付けられており、前記リンカーが、弱まるか又は分解して、前記指定された胃内滞留期間の後に前記胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されている、請求項1~30のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 少なくとも1つの細長部材が、リンカーにより連結された少なくとも2つのセグメントを含み、前記リンカーが、弱まるか又は分解して、前記指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが前記幽門を通過するのを可能とするように構成されている、請求項1~31のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記リンカーがヒドロキシプロピルメチルセルロース-アセテートサクシネート(HPMCAS)及びポリカプロラクトンを含む、請求項31又は請求項32に記載の胃内滞留システム。
- 前記システムが、ヒト患者に投与された時に約4~約10日の胃内滞留期間を有する、請求項1~33のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも1つの細長部材の重量の約25~約60%を構成する、請求項1~34のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも1つの細長部材の重量の約40~約60%を構成する、請求項1~34のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記担体ポリマーの重量の約67~約150%の重量の量で存在する、請求項1~34のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 持続放出薬剤剤形を提供する胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムが、
複数の細長部材であって、少なくとも1つの細長部材が治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩及び担体ポリマーを含み、
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも1つの細長部材の全体にわたって分布するように、前記薬剤又はその塩が前記担体ポリマーとブレンドされている、複数の細長部材、及び
前記少なくとも1つの細長部材をコーティングする放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
前記放出速度調節ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択され、
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも1つの細長部材の重量の約25~約60%を構成し;
前記複数の細長部材が中心エラストマーに取り付けられており;かつ
前記胃内滞留システムが前記薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、
胃内滞留システム。 - 持続放出薬剤剤形を提供する胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムが、
複数の細長部材であって、少なくとも1つの細長部材が治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩及び担体ポリマーを含み、
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも1つの細長部材の全体にわたって分布するように、前記薬剤又はその塩が前記担体ポリマーとブレンドされている、複数の細長部材、及び
前記少なくとも1つの細長部材をコーティングする放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、前記放出速度調節ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択され、
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも1つの細長部材の重量の約40~約60%を構成し;
前記複数の細長部材が中心エラストマーに取り付けられており;かつ
前記胃内滞留システムが前記薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、
胃内滞留システム。 - 前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が、約pH1~約pH6の2つの異なるpH値において約5又はそれより大きい係数の溶解度の差異を有する、請求項1~39のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記胃内滞留システムが、約pH1~約pH6の2つの異なるpH値において約3又はそれ未満のpH依存的放出速度比係数を有する、請求項1~40のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記胃内滞留システムが、約pH1~約pH6の2つの異なるpH値において約2又はそれ未満のpH依存的放出速度比係数を有する、請求項1~40のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記2つの異なるpH値がpH1.5及びpH4.8である、請求項40~42のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記2つの異なるpH値が少なくとも約2pH単位だけ離れている、請求項40~42のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記胃内滞留システムが、同じ成分を含むが前記放出速度調節ポリマーフィルムを欠いた比較用胃内滞留システムのpH依存的放出速度比係数の1からの逸脱より、少なくとも約25%小さいpH依存的放出速度比係数の1からの逸脱を有する、請求項40~44のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記胃内滞留システムが、同じ成分を含むが前記放出速度調節ポリマーフィルムを欠いた比較用胃内滞留システムのpH依存的放出速度比係数の1からの逸脱より、少なくとも約50%小さいpH依存的放出速度比係数の1からの逸脱を有する、請求項40~44のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 前記システムが、
i)水性環境中で最初の24時間の期間内に前記システム中に存在する前記薬剤若しくはその薬学的に許容される塩の初期量の約10~20%の溶解;又は
ii)水性環境中で最初の48時間の期間内に前記システム中に存在する前記薬剤若しくはその薬学的に許容される塩の初期量の約20~40%の溶解
により特徴付けられる溶解プロファイルを有するように構成されており、
前記水性環境が、哺乳動物の胃、ヒト患者の胃、模擬胃液、絶食状態模擬胃液、又は摂食状態模擬胃液である、
請求項1~46のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。 - 薬剤の投与において使用するための、請求項1~47のいずれか1項に記載の胃内滞留システム。
- 請求項1に記載の胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントであって、
担体ポリマー;
薬剤又はその塩;及び
前記薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
模擬胃液中での前記セグメントの7日間のインキュベーションにわたり、5日目の間に前記セグメントから放出される前記薬剤又はその塩の量が、2日目の間に放出される前記薬剤又はその塩の量の少なくとも約40%であり;かつ
前記セグメント中の前記薬剤又はその塩の総量の少なくとも約7%が2日目に放出されかつ薬剤又はその塩の総量の少なくとも約7%が5日目に放出され、
前記放出速度調節ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択される、セグメント。 - 請求項1に記載の胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントであって、前記セグメントが、
担体ポリマー、
薬剤又はその塩;及び
前記薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
1時間にわたる40%のエタノール/60%の模擬胃液中での前記セグメントからの薬剤又はその塩の放出が、1時間にわたる100%の模擬胃液中での同等のセグメントからの薬剤又はその塩の放出と比較して約40%を超過しないように、前記放出速度調節ポリマーフィルムが構成されている、
前記放出速度調節ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択される、セグメント。 - 請求項1に記載の胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントであって、前記セグメントが、
担体ポリマー;
薬剤又はその塩;及び
放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
7日間のいずれの1日にもわたるセグメントからの前記放出速度も、前記7日間にわたる前記セグメントからの平均の1日当たりの総放出量から約25%以下の変動であるように、前記ポリマーフィルムが、模擬胃液中での7日間の期間にわたる前記セグメントからの前記薬剤又はその塩の前記放出速度を制御するように構成され、
前記放出速度調節ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択される、セグメント。 - 請求項1に記載の胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントであって、前記セグメントが、
担体ポリマー;
薬剤又はその塩;及び
放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
前記ポリマーフィルムが、
i)前記セグメントの総重量の約0.1~約20%を構成するか;又は
ii)約1~約40ミクロンの厚さを有し、
前記放出速度調節ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択される、セグメント。 - 請求項1に記載の胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントであって、前記セグメントが、
担体ポリマー;
薬剤又はその塩;及び
放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
前記ポリマーフィルムが、
i)前記セグメントの総重量の約0.1~約10%を構成するか;又は
ii)約1~約20ミクロンの厚さを有し、
前記放出速度調節ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択される、セグメント。 - 患者への投与のための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムが、
エラストマー成分、及び前記エラストマー成分に取り付けられた少なくとも3つの細長部材
を含み、
各細長部材が、近位端、遠位端、及びそれらの間の外側面を備え、各細長部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に取り付けられておりかつ前記エラストマー成分から半径方向に突出しており、各細長部材が、前記エラストマー成分に取り付けられておらずかつ前記エラストマー成分からの半径方向の距離が前記近位端よりも大きい位置に位置する遠位端を有しており;少なくとも1つの細長部材が、請求項49~53のいずれか1項に記載のセグメントを備える、
胃内滞留システム。 - 請求項49~53のいずれか1項に記載の少なくとも1つのセグメントを備える、患者への投与のための胃内滞留システム。
- 請求項1に記載の胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントの製造方法であって、
ポリマーフィルム配合物の溶液を用いて担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含むセグメントをコーティングして、フィルムでコーティングされたセグメントを製造すること;並びに
前記フィルムでコーティングされたセグメントを乾燥させること
を含み、前記フィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択される、方法。 - 前記コーティングが、ディップコーティング、パンコーティング、スプレーコーティング、又は流動床コーティングを含む、請求項56に記載の方法。
- 放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた請求項1に記載の胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメント又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた請求項1に記載の胃内滞留システムの細長部材の製造方法であって、
ポリマーフィルム及び担体ポリマーと薬剤又はその薬学的に許容される塩との混合物を共押出しして、前記セグメント又は細長部材を形成すること
を含み、前記放出速度調節ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択される、
方法。 - 前記薬剤又はその薬学的な塩が、ドネペジル、ドキシサイクリン、リスペリドン、ドネペジルの薬学的に許容される塩、ドキシサイクリンの薬学的に許容される塩、又はリスペリドンの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1~48及び54~55のいずれか1項に記載の胃内滞留システム、又は請求項49~53のいずれか1項に記載の胃内滞留システムのセグメント。
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---|---|---|---|---|
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WO2021092491A1 (en) * | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Lyndra, Inc. | Gastric residence systems for administration of active agents |
JP2022554383A (ja) * | 2019-11-08 | 2022-12-28 | リンドラ セラピューティクス, インコーポレイティド | 胃内滞留システムのための放出速度調節フィルム用製剤 |
EP4121017A4 (en) * | 2020-03-17 | 2024-07-03 | Aron H Blaesi | EXPANDABLE, MULTI-EXCIPIENT STRUCTURED DOSAGE FORM FOR EXTENDED ACTIVE INGREDIENT RELEASE |
EP4333823A1 (en) * | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems comprising buprenorphine and naloxone |
EP4333824A1 (en) * | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems comprising methadone |
CN113434286A (zh) * | 2021-05-15 | 2021-09-24 | 南京逸智网络空间技术创新研究院有限公司 | 一种适用于移动应用处理器的能效优化方法 |
WO2024083145A1 (en) * | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Triastek, Inc. | Oral drug dosage forms for stomach retention |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000503316A (ja) | 1996-01-18 | 2000-03-21 | ペリオ プロダクツ リミテッド | 胃腸の薬物送達システム |
JP2013530193A (ja) | 2010-07-06 | 2013-07-25 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Gaba類似体及びオピオイドを含む新規胃内滞留型剤形 |
WO2015191920A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Residence structures and related methods |
WO2017070612A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Lyndra, Inc. | Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof |
Family Cites Families (151)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1957564A (en) | 1932-11-23 | 1934-05-08 | Aubra T West | Expanding capsule body |
US3154461A (en) | 1960-03-07 | 1964-10-27 | Minnesota Mining & Mfg | Matte-finish polymeric film and method of forming the same |
US3531368A (en) | 1966-01-07 | 1970-09-29 | Toray Industries | Synthetic filaments and the like |
US3716614A (en) | 1969-05-12 | 1973-02-13 | Toray Industries | Process of manufacturing collagen fiber-like synthetic superfine filament bundles |
AU449029B2 (en) | 1969-08-28 | 1974-04-17 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Device for administration to ruminants |
JPS5512411B2 (ja) | 1974-03-12 | 1980-04-02 | ||
US4304767A (en) | 1980-05-15 | 1981-12-08 | Sri International | Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols |
DK154078C (da) | 1981-02-06 | 1989-05-22 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf |
US4451260A (en) | 1982-03-26 | 1984-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Sustained release oral medicinal delivery device |
US4676507A (en) | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Patterson Bruce D | Puzzles forming platonic solids |
CA1273872A (en) | 1985-05-10 | 1990-09-11 | Larry J. Caldwell | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
US4735804A (en) | 1985-05-10 | 1988-04-05 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
JPS6226215A (ja) | 1985-05-10 | 1987-02-04 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | 一定に制御した時間内胃中に保持できる薬剤移送装置 |
US4758436A (en) | 1985-05-29 | 1988-07-19 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
US4767627A (en) | 1985-05-29 | 1988-08-30 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
EP0253554A3 (en) | 1986-07-15 | 1988-07-20 | Pfizer Inc. | Controlled release drug-containing fibers |
CA1314742C (en) | 1986-12-12 | 1993-03-23 | Hiromu Terada | Optical fiber array |
IL87710A (en) | 1987-09-18 | 1992-06-21 | Ciba Geigy Ag | Covered floating retard form for controlled release in gastric juice |
US5002772A (en) | 1988-05-31 | 1991-03-26 | Pfizer Inc. | Gastric retention system for controlled drug release |
NZ228382A (en) | 1989-03-17 | 1992-08-26 | Carter Holt Harvey Plastic Pro | Drug administering coil-like device for insertion in body cavity of animal |
US5007790A (en) | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
NZ234227A (en) | 1989-06-30 | 1991-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Delayed release dosage form |
JPH03163011A (ja) | 1989-08-31 | 1991-07-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 胃内滞留デバイス |
US5047464A (en) | 1989-09-20 | 1991-09-10 | Merck & Co., Inc. | Bioerodible thermoset elastomers |
US5121329A (en) | 1989-10-30 | 1992-06-09 | Stratasys, Inc. | Apparatus and method for creating three-dimensional objects |
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
US5939467A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | The Procter & Gamble Company | Biodegradable polymeric compositions and products thereof |
US5369142A (en) | 1993-01-15 | 1994-11-29 | The Ohio State University | Water soluble polymers containing amino acid residues for dental restoratives |
WO1995003558A1 (en) | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Reflexite Corporation | Retroreflective structure |
DE4406424A1 (de) | 1994-02-28 | 1995-08-31 | Bayer Ag | Expandierbare Arzneiformen |
US5837276A (en) | 1994-09-02 | 1998-11-17 | Delab | Apparatus for the delivery of elongate solid drug compositions |
US6962579B2 (en) | 1995-03-23 | 2005-11-08 | Advanced Animal Technology Limited | Substance delivery device |
US6436069B1 (en) | 1995-03-23 | 2002-08-20 | Advanced Animal Technology Limited | Substance delivery device |
DE19539361A1 (de) | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung |
AU2521797A (en) | 1996-04-12 | 1997-11-07 | Japan Atomic Energy Research Institute | Ph-sensitive polymers |
US5762637A (en) | 1996-08-27 | 1998-06-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Insert molded catheter tip |
EP1003476B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-12-22 | ALZA Corporation | Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention |
DE19850309A1 (de) | 1998-10-30 | 2000-05-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Expandierbares gastroretensives Therapiesystem mit verlängerter Magenverweildauer |
IL133196A0 (en) | 1999-11-29 | 2001-03-19 | Yissum Res Dev Co | Gastroretentive controlled release pharmaceutical dosage forms |
GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
AU2001263506A1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Encapsulating a toxic core within a non-toxic region in an oral dosage form |
WO2001091553A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Demegen, Inc. | Composite wafer for controlled drug delivery |
US6488962B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
US8158143B2 (en) | 2000-07-14 | 2012-04-17 | Helmholtz-Zentrum Geesthacht Zentrum Fuer Material- Und Kuestenforschung Gmbh | Systems for releasing active ingredients, based on biodegradable or biocompatible polymers with a shape memory effect |
US7803392B2 (en) | 2000-12-27 | 2010-09-28 | University Of Kentucky Research Foundation | pH-Sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules |
US6627206B2 (en) | 2001-07-25 | 2003-09-30 | Greg A. Lloyd | Method and apparatus for treating obesity and for delivering time-released medicaments |
US20040219186A1 (en) | 2001-08-16 | 2004-11-04 | Ayres James W. | Expandable gastric retention device |
BR0117123A (pt) | 2001-08-16 | 2004-09-28 | Oregon State | Dispositivo de retenção gástrica expansìvel |
WO2003061606A1 (en) | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Uab Research Foundation | Glass-ionomer cements containing amino acids |
AU2003234159A1 (en) | 2002-04-22 | 2003-11-03 | Purdue Research Foundation | Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties |
DE10224352A1 (de) | 2002-06-01 | 2003-12-11 | Mueller Schulte Detlef | Thermosensitive Polymerträger mit veränderbarer physikalischer Struktur für die biochemische Analytik, Diagnostik und Therapie |
GB0214013D0 (en) | 2002-06-18 | 2002-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical product |
MY142179A (en) | 2002-07-25 | 2010-10-15 | Glaxo Group Ltd | Multicomponent pharmaceutical dosage form |
KR20050083750A (ko) | 2002-10-11 | 2005-08-26 | 디포메드 디벨롭먼트 리미티드 | 위-체류성 레보도파 전달 형태 |
EP1594475A1 (en) | 2003-02-19 | 2005-11-16 | Mnemoscience GmbH | Self-expanding device for the gastrointestinal or urogenital area |
JP4497833B2 (ja) | 2003-04-21 | 2010-07-07 | 富士フイルム株式会社 | ポジ型平版印刷版原版 |
US7662864B2 (en) | 2003-06-04 | 2010-02-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Solution polymerization processes to prepare a polymer that degrades to release a physiologically active agent |
US20070129784A1 (en) | 2003-06-13 | 2007-06-07 | Mnemoscience Gmbh | Stents |
EP1638533A1 (en) | 2003-06-18 | 2006-03-29 | John Michael Newton | Controlled release devices with lumens |
US20090259236A2 (en) | 2003-07-28 | 2009-10-15 | Baronova, Inc. | Gastric retaining devices and methods |
US8048169B2 (en) | 2003-07-28 | 2011-11-01 | Baronova, Inc. | Pyloric valve obstructing devices and methods |
DE10350556A1 (de) | 2003-10-29 | 2005-06-02 | Clariant Gmbh | Wasserbasierende Pigmentpräparationen |
US6825308B1 (en) | 2003-10-29 | 2004-11-30 | Council Of Scientific And Industrial Research | Copolymers and preparation thereof |
CA2549195A1 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Spherics, Inc. | Bioadhesive polymers with catechol functionality |
WO2005065660A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
US20080089933A1 (en) | 2006-10-16 | 2008-04-17 | Amir Alon | Device and method for reducing calorie intake |
TW200539903A (en) | 2004-03-12 | 2005-12-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
CA2567741A1 (en) | 2004-05-25 | 2006-03-30 | Chimeracore, Inc. | Self-assembling nanoparticle drug delivery system |
DE102004047076A1 (de) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Zimmer Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyestern |
IL166183A0 (en) | 2005-01-06 | 2006-01-15 | Yissum Res Dev Co | Novel diagnostic and imaging techniques of the gi tract |
RU2411045C2 (ru) | 2005-01-27 | 2011-02-10 | Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Ран | Гидрофильные биологически совместимые адгезивные композиции и их применение |
US20080153779A1 (en) | 2005-02-01 | 2008-06-26 | Jun Liao | Gastric Retention and Controlled Release Delivery System |
US7785291B2 (en) | 2005-03-01 | 2010-08-31 | Tulip Medical Ltd. | Bioerodible self-deployable intragastric implants |
JP2006323082A (ja) | 2005-05-18 | 2006-11-30 | Canon Inc | 現像剤補給容器 |
US8021384B2 (en) | 2005-07-26 | 2011-09-20 | Ram Weiss | Extending intrabody capsule |
EP1911518A1 (en) | 2005-08-05 | 2008-04-16 | Shiga Prefecture | Material for transfer of substance in liquid comprising polymer blend |
US20070048383A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Helmus Michael N | Self-assembled endovascular structures |
EP1957052A2 (en) | 2005-10-25 | 2008-08-20 | Pharmascience Inc. | A gastric retention drug delivery system |
US8187633B2 (en) | 2005-11-03 | 2012-05-29 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Controlled release coated tablets having prolonged gastric retention |
US7674396B2 (en) | 2005-11-08 | 2010-03-09 | Plensat Llc | Method and system for treatment of eating disorders |
SI2997953T1 (sl) | 2006-01-18 | 2019-04-30 | Intec Pharma Ltd. | Dostavna naprava za oralno jemanje snovi |
WO2007093999A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Intec Pharma Ltd. | A gastro-retentive system for the delivery of macromolecules |
CA2644694C (en) | 2006-03-10 | 2014-05-13 | Sangeeta N. Bhatia | Triggered self-assembly conjugates and nanosystems |
US7691151B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-04-06 | Spiration, Inc. | Articulable Anchor |
US20070264307A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-15 | Medtronic Vascular, Inc. | Biodegradable Modified Caprolactone Polymers for Fabricating and Coating Medical Devices |
EP1886665A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Gastro retentive delivery system |
EP2068844A4 (en) | 2006-09-04 | 2013-01-23 | Panacea Biotec Ltd | PROGRAMMABLE RELEASE TECHNIQUE BY FLOATING SYSTEM |
US20080075766A1 (en) | 2006-09-25 | 2008-03-27 | Shun-Por Li | Multi-core dosage form having transparent outer coating |
CA2673511A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
US8507778B2 (en) | 2007-03-13 | 2013-08-13 | Arthur J. Olson | Self-assembled polyhedra |
US20100297009A1 (en) | 2007-03-13 | 2010-11-25 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Self-assembled polyhedral multimeric chemical structures |
US20080249156A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
MX354603B (es) | 2007-05-25 | 2018-03-13 | Indivior Uk Ltd | Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona. |
JP2010527712A (ja) | 2007-05-25 | 2010-08-19 | ゴーラム エンタープライゼス エルエルシー | 肥満症用の磁気装置およびその製造方法 |
US8038659B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-10-18 | The Invention Science Fund I, Llc | Disintegrating digestive tract interaction system |
US8637455B2 (en) * | 2007-10-22 | 2014-01-28 | Affinergy, Llc | Compositions and methods for delivery of glycopeptide antibiotics to medical device surfaces |
US8974814B2 (en) | 2007-11-12 | 2015-03-10 | California Institute Of Technology | Layered drug delivery polymer monofilament fibers |
WO2009114118A2 (en) | 2008-03-08 | 2009-09-17 | Theraquest Biosciences, Inc. | Oral pharmaceutical compositions of buprenorphine and method of use |
CA2720108C (en) | 2008-03-11 | 2016-06-07 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US20130273135A1 (en) | 2008-03-25 | 2013-10-17 | University Of Utah Research Foundation | Controlled Release Combination Biomaterials |
EP3115043B1 (en) | 2008-04-18 | 2020-11-25 | Intec Pharma Ltd. | Carbidopa/levodopa gastroretentive drug delivery |
CA2720691C (en) | 2008-04-28 | 2016-08-23 | Electronic Dietary Foods Inc. | Bezoar-forming units for weight control |
US20100256342A1 (en) | 2008-08-12 | 2010-10-07 | Francis Raymond Salemme | Protein nodes for controlled nanoscale assembly |
KR20110042366A (ko) | 2008-08-18 | 2011-04-26 | 팀 아카데미 오브 파마슈티컬 사이언스 | 위장체류 약물 전달 시스템, 제작 방법 및 그것들의 사용 |
US20110268666A1 (en) | 2008-09-29 | 2011-11-03 | Yissum Research Development Company of the Research University of Jerusalem, Ltd. | Novel gastroretentive delivery system |
EP2331014B1 (en) | 2008-10-10 | 2017-08-09 | Reva Medical, Inc. | Expandable slide and lock stent |
WO2010064139A2 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Intec Pharma Ltd. | Zaleplon gastroretentive drug delivery system |
EP2373232A2 (en) | 2008-12-27 | 2011-10-12 | Chandra S. Duggirala | Devices for treating obesity and methods of using those devices |
EP2401225B1 (en) | 2009-02-26 | 2014-10-22 | The Regents of The University of California | A supramolecular approach for preparation of size controllable nanoparticles |
US8414559B2 (en) | 2009-05-07 | 2013-04-09 | Rainbow Medical Ltd. | Gastroretentive duodenal pill |
WO2010132648A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Intersect Ent, Inc. | Expandable devices and methods therefor |
DE102009028076A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Evonik Röhm Gmbh | Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften |
US20110052700A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Depomed, Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of levosulpiride |
WO2011032087A2 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Replication Medical Inc. | Swellable polymeric device for dietary regulation |
WO2011048494A2 (en) | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Intec Pharma Ltd. | Novel gastroretentive dosage forms of poorly soluble drugs |
US9421169B2 (en) | 2009-11-20 | 2016-08-23 | Covidien Lp | Oral dosage forms for delivery of therapeutic agents |
CN101711752B (zh) * | 2009-11-26 | 2011-09-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种苯并异噁唑类衍生物的控释制剂及其制备方法 |
US11535510B2 (en) | 2010-04-27 | 2022-12-27 | The Johns Hopkins University | Self-folding sub-centimeter structures |
EP4241764A3 (en) | 2010-08-05 | 2023-12-20 | TARIS Biomedical LLC | Implantable drug delivery devices for genitourinary sites |
US20120165792A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Pill Catchers |
US20120165793A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Pill Catchers |
US20120165794A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Pill Catchers |
ES2637388T3 (es) | 2011-02-04 | 2017-10-13 | Taris Biomedical, Inc. | Dispositivo implantable para la liberación controlada de un fármaco de baja solubilidad |
WO2014014348A1 (en) | 2012-07-16 | 2014-01-23 | APET Holding B.V. | Gastro-retentive drug delivery system |
US20130017264A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-17 | Piramal Life Sciences Limited | Alginate tube drug delivery system and method therefor |
US9228859B2 (en) | 2011-09-26 | 2016-01-05 | Northeastern University | Customizable embedded sensors |
AU2012327231B2 (en) | 2011-12-09 | 2015-09-24 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide |
US8979887B2 (en) | 2012-02-24 | 2015-03-17 | Elwha Llc | Devices, systems, and methods to control stomach volume |
US9307966B2 (en) | 2012-08-15 | 2016-04-12 | St. Jude Medical Puerto Rico Llc | Vascular closure device anchor |
MX2015001917A (es) | 2012-08-16 | 2015-10-29 | Teva Pharma | Composiciones farmaceuticas de memantina. |
US10441760B2 (en) | 2013-03-01 | 2019-10-15 | The Johns Hopkins University | Self-actuating chemomechanical devices for delivery and extended release of therapeutic agents in the gastrointestinal tract |
CN103654903A (zh) | 2013-11-27 | 2014-03-26 | 西安交通大学 | 一种用于人体消化道吻合的磁性可降解装置 |
JP2017502935A (ja) | 2013-12-05 | 2017-01-26 | チューリップ メディカル リミテッド | 薬剤の活性剤をin−situ放出させるための滞留装置及びシステム |
US20170051099A1 (en) | 2014-04-29 | 2017-02-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polymeric materials for bio-applications |
EP3148512A1 (en) | 2014-05-26 | 2017-04-05 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
CN106535878B (zh) | 2014-06-02 | 2022-11-01 | 科莱西奥生物科技有限公司 | 可张开的胃内滞留剂型 |
US20170266112A1 (en) | 2014-06-11 | 2017-09-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Residence structures and related methods |
JP2018515476A (ja) | 2015-05-01 | 2018-06-14 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 誘発性形状記憶誘導デバイス |
CN108601724A (zh) | 2015-12-01 | 2018-09-28 | 克雷西奥生物科技有限公司 | 胃滞留装置 |
EP3233065A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Device for preparing gastroretentive dosage forms |
CN108697649A (zh) | 2015-12-08 | 2018-10-23 | 林德拉有限公司 | 用于胃驻留系统的几何构型 |
EP3246050A1 (de) | 2016-05-17 | 2017-11-22 | BSN medical GmbH | Wund- oder hautauflage |
EP3463313A4 (en) | 2016-05-27 | 2019-12-18 | Lyndra, Inc. | MATERIAL ARCHITECTURE FOR GASTRIC STAY SYSTEMS |
CA3038557A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Lyndra, Inc. | Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs |
WO2018089684A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Triggerable hydrogel compositions and related methods |
WO2018102799A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Clexio Biosciences Ltd. | Gastric residence system |
CN110996906A (zh) | 2017-06-09 | 2020-04-10 | 林德拉有限公司 | 具有调节释放速度的膜的胃驻留系统 |
US11793751B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-10-24 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Encapsulation of gastric residence systems |
JP7296084B2 (ja) | 2017-12-04 | 2023-06-22 | クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー. | 長時間作用型胃滞留システム |
WO2019232291A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Drug delivery articles for gram-level dosing |
US20220008701A1 (en) | 2018-11-15 | 2022-01-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Millineedle systems for esophageal drug delivery |
-
2018
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-
2023
- 2023-05-01 JP JP2023075680A patent/JP2023087016A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000503316A (ja) | 1996-01-18 | 2000-03-21 | ペリオ プロダクツ リミテッド | 胃腸の薬物送達システム |
JP2013530193A (ja) | 2010-07-06 | 2013-07-25 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Gaba類似体及びオピオイドを含む新規胃内滞留型剤形 |
WO2015191920A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Residence structures and related methods |
WO2017070612A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Lyndra, Inc. | Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200146979A1 (en) | 2020-05-14 |
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US12023406B2 (en) | 2024-07-02 |
EP3634382A4 (en) | 2021-07-07 |
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