NO20101746L - Kombinasjonsbehandling for behandling av diabetes og tilstander relatert dertil og for behandlingen av tilstander som lindres ved a oke et blods GLP-1-niva - Google Patents

Kombinasjonsbehandling for behandling av diabetes og tilstander relatert dertil og for behandlingen av tilstander som lindres ved a oke et blods GLP-1-niva

Info

Publication number
NO20101746L
NO20101746L NO20101746A NO20101746A NO20101746L NO 20101746 L NO20101746 L NO 20101746L NO 20101746 A NO20101746 A NO 20101746A NO 20101746 A NO20101746 A NO 20101746A NO 20101746 L NO20101746 L NO 20101746L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
yloxy
methyl
carboxylic acid
phenyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
NO20101746A
Other languages
English (en)
Inventor
Hussein A Al-Shamma
Robert M Jones
Zhi-Iiang Chi
James N Leonard
Original Assignee
Arena Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36570727&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20101746(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20101746L publication Critical patent/NO20101746L/no
Application filed by Arena Pharm Inc filed Critical Arena Pharm Inc

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G01N33/76—Human chorionic gonadotropin including luteinising hormone, follicle stimulating hormone, thyroid stimulating hormone or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
    • G01N2333/726—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2835—Movement disorders, e.g. Parkinson, Huntington, Tourette
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2857—Seizure disorders; Epilepsy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2871—Cerebrovascular disorders, e.g. stroke, cerebral infarct, cerebral haemorrhage, transient ischemic event

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist med en mengde av en dipeptylpeptidase IV (DPP-IV) inhibitor slik at kombinasjonen gir en effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå eller når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt i forhold til det som blir tilveiebragt i mengden av GPR119 agonisten eller mengden av DPP-IV-inhibitoren alene og anvendelse av slik kombinasjon for behandling eller hindring av diabetes og tilstander relatert dertil eller tilstander som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå. Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelsen av en G-proteinkoblet reseptor for å screene for GLP-l-utskillende forbindelser.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår sammensetninger og fremgangsmåter for behandling eller hindring av diabetes og tilstander relatert dertil. Foreliggende oppfinnelse angår videre sammensetninger og fremgangsmåter for å øke et blod GLP-l-nivå hos et pattedyr. Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for anvendelse av en G-proteinkoblet reseptor for å screene for GLP-l-utskillende forbindelser.
Følgende diskusjon er tiltenkt å lette forståelsen av oppfinnelsen, men er ikke tiltenkt eller påstått å være nærmestliggende teknikk som oppfinnelsen angår.
Type 2-diabetes er en av de mest vanlige kroniske sykdommene. Type 2-diabetes kjennetegnes ved fastende og postprandial hyperglycemi og ved relativ msmmutilstrekkelighet. Hyperglykemi kan forårsake langtidsmikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner, slike som nefropati, nevropati, retinopati og periferal vaskulær sykdom. I tillegg er type 2-diabetes en komorbid sykdom som ofte gir hyperlipidemi, atherosklerose og hypertensjon. Hyperlipidemi er en primær risikofaktor for kardiovaskulær sykdom på grunn av atherosklerose. Fedme er en godt kjent felles risikofaktor for utvikling av atherosklerose, slag, hypertensjon og type 2-diabetes. Type 2-diabetes forårsaker signifikant sykelighet og dødelighet med betydelige belastninger for pasienter, deres familier og samfunnet. Tilfellet av type 2-diabetes i USA er ca 7% og utgjør ca 10% av alle helsepleieutgifter. Videre er tilfelle av type 2-diabetes verden overøkende slik at type 2-diabetes nå anses for å være en verdensepidemi.
Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) er et inkretinhormon avledet fra den prosttranslasjonsmessige modifikasjonen av proglukagon og skylles ut av tarmendokrine celler. GLP-1 medierer dens virkning gjennom en spesifikk G-proteinkoblet reseptor (GPCR), nemlig GLP-1R. GLP-1 er bestkarakterisertsom et hormon som regulerer glukosehomeostase. GLP-1 har vist seg å stimulere glukoseavhengig insulinsekresjon og å øke bukspyttkjertel pVcellemasse. GLP-1 har også vist seg å redusere hastigheten på gastrisk tømming og for å fremme overmetthetsfølelse. Effektiviteten av GLP-1-peptidagonister når det gjelder å kontrollere blodglukose ved type 2-diabetes, har vist seg i flere kliniske studier [se for eksempel Nauck et al., Drug News Perspect (2003) 16:413-422], i tillegg har dens effektivitet når det gjelder å redusere kroppsmasse [Zander et al., Lancet (2002) 359:824-830].
GLP-1-resepotragonister er i tillegg anvendelige når det gjelder å beskytte ovenfor myokardisk infarkt og ovenfor kognitive og nevrodegenerative forstyrrelser. GLP-1 har vist seg å være kardiobeskyttende i en rottemodell med myokardisk infarkt [Bose et al., Diabetes (2005) 54:146-151], og GLP-1R har vist i gnagermodeller å være involvert i læring- og neurobeskyttelse [During et al., Nat Med (2003) 9:1173-1179; og Greig et al., Ann N Y Acad Sei (2004) 1035:290-315].
Visse forstyrrelser slike som type 2-diabetes er kjennetegnet ved et underskudd i GLP-1 [ se, for eksempel, Nauck et al., Diabetes (2004) 53 Suppl 3 :S 190-196].
Verserende GLP-1-peptidagonister har en mangel når det gjelder oral biotilgjengelighet, som på en negativ måte påvirker pasientføyelighet. Det har vært gjort forsøk på å utvikle oralt biotilgjengelige ikke-peptiderge småmolekylagonister av GLP-1R, men disse har så langt ikke vært vellykkede [Mentlein, Expert Opin hwestig Drugs (2005) 14:57-64]. En attraktiv alternativ ulnærming er å utvikle en oralt aktiv sammensetning for å øke et endogent nivå av GLP-1 i blodet
GPR119 G-proteinkoblet reseptor (GPR119;/or eksempel, human GPR119, GenBank<®>Assesjonsnr. AAP72125 og alleler derav; for eksempel, muse GPR119, GenBank<®>Assesjonsnr. AY288423 og alleler derav) er selektivt uttrykt på bukspyttkjertel 0-celler. GPR119-aktivering fører til heving av nivået av intracellulær cAMP, i overensstemmelse med GPR119 værende koblet til Gs. Agonister av GPR119 stimulerer glukoseavhengig insulinsekresjon in vitro og reduserer et hevet blodtrykksnivå in vivo. Se,/or eksempel, internasjonale søknader WO 04/065380, WO 04/076413 og EP 1338651, hvor beskrivelsen av hver av disse er innbefattet heri med referanse i sin helhet. I patentlitteraturen blir GPR119 referert til som RUP3 { se, for eksempel, internasjonal søknad WO 00/31258).
Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV, EC 3.4.14.5) fremviser katalytisk aktivitet overfor et bredt spekter av peptidsubstrater som inkluderer peptidhormoner, neuropeptider og kjemokiner. Inkretinene glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP), som stimulerer glukoseavhengig insulinsekresjon og ellers fremmer blodglukoseomeostase blir raskt spaltet av DPP-IV ved posisjon 2 alanin som fører til inaktivering av deres biologiske aktivitet. Både farmakologisk og genetisk attenuering av DPP-IV-aktivitet er assosiert med økt inkretinvirkning, økt insulin og redusert blodglukose in vivo. Genetisk attenuering av DPP-IV-aktivitet har i seg å tilveiebringe resistens overfor fedme og å forbedre insulinsensitivitet. En andre generasjon DPP-IV-inhibitor, LAF237 (Ahren et al., J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:2078-2084; og Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46:2774-2789; hvor beskrivelsen av hver av disse er herved innbefattet med referanse i sin helhet), er per i dag i fase 3 kliniske forsøk for type 2-diabetes og ytterligere DPP-IV-inhibitorer er under klinisk utvikling, som inkluderer MK-0431, BMS-477118, PSN-9301 og SYR-322.
Fordi inkretinhormonene ikke bare er substrater for DPP-PV, er det en bekymring vedrørende at inhibering av spalting av andre endogene DPP-IV-substrater kan gi opphav til uønskede bivirkninger [se, for eksempel, Chen et al, J Biol Regul Homeost Agents (2004) 18:47-54, hvor beskrivelsene er innbefattet heri med referanse i sin helhet]. Det vil derfor være fordelaktig å identifisere en aktivitetsfremmende blodglukoseomeostase som er assosiert med vesentlig lavere konsentrasjoner av DPP-rV-inhibitor.
GPCR'er deler et felles strakturelt motiv, som har syv sekvenser på mellom 22 og 24 hydrofobe aminosyrer som danner syv alfahelikser, hver spenner over membranen (hvert spenn er identifisert med nummer, det vil si transmembran-1 (TM-1), transmembran-2 (TM-2), etc). Transmembranheliksene er bundet med strenger av aminosyrer mellom transmembran-2 og transmembran-3, transmembran-4 og transmembran-5, og transmembran-6 og transmembran-7 på eksteriøre eller "ekstracellulær" side, til cellemembranen (disse refereres til som "ekstracellulære" regioner 1,2 og 3 (EC-1, EC-2 og EC-3), respektivt). Transmembranheliksene er bundet med strenger av aminosyrer mellom transmembran-1 og transmembran-2, transmembran-3 og transmembran-4, og transmembran-5 og transmembran-6 på interiøret, eller "intracellulær" side, av cellemembranen (disse refereres til som "intraceHulære" regioner 1,2 og 3 (IC-1, IC-2 og IC-3), respektivt). "Karboksy" ("C") terminusen til reseptoren ligger i det intracellulære mellomrommet i cellen, og "amino"
("N")-terminusen til reseptoren ligger i det ekstracellulære mellomrommet utenfor cellen.
Generelt, når en agonist binder til en G-proteinkoblet reseptor (ofte referert til som
"aktivering" av reseptoren), blir det en forandring i konformasjonen til reseptoren som letter kobling mellom den intracellulære regionen og et intracellulært "G-protein". Det har blitt rapportert at GPCRer er "promiskuøs" med hensyn til G-proteiner, det vil si at en GPCR kan reagere innbyrdes med mer enn en G-protein. Se, Kenakin, T., 43 Life
Sciences 1095 (1988). Selv om andre G-proteiner kan eksistere er per i dag Gq, Gs, Gi, Gz og Go G-proteiner som har blitt identifisert. Ligandaktivert GPCR-kobling med G-proteinet initierer en signaliseringskaskadeprosess (referert til som "signaltransduksjon"). Under normale omstendigheter resulterer signaltransduksjon til slutt i cellulær aktivering eller cellulær inhibering.
Gs stimulerer enzymadenylylcyklasen. Gi (og Gz og Go), inhiberer på den annen side adenylylcyklasen. Adenylylcyklasen katalyserer omdanning av ATP til cAMP; således er aktivert GPCR'er som kobler Gs-proteinet assosiert medøkte cellulære nivåer av cAMP. På den annen side er aktiverte GPCR'er som kobler Gi (eller Gz, Go) protein assosiert med reduserte cellulære nivåer av cAMP. Se, generelt, "Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," kap. 8, From Neuron To Brain (3td Ed.) Nichols, J.G. et al eds. Sinauer Associates, Inc. (1992). Således kan undesøkelser som detekterer cAMP anvendes for å bestemme om en kandidatforbindelse/or eksempel er en agonist for reseptoren (det vil si en slik forbindelse vil øke nivået av cAMP). Gq og Go er assosiert med aktivering av enzymet fosfolipase C, som i sin tur hydrolyserer fosfolipid PIP2, som frigir to intracellulære budbringere: diacyklglycerol (DAG) og inositol 1,4,5-trifosfat (IP3). Økt akkumulering av IP3 „ assosiert med aktivering av Gq- og Go-assosierte reseptorer. Se, generelt, "Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," kap. 8, From Neuron To Brain (3<*1>Ed.) Nichols, J.G. et al eds. Sinauer Associates, Inc.
(1992). Undersøkelser som detekterer IP3-akkumulering kan anvendes for å bestemme om en kandidatforbindelse/or eksempel er en agonist til enGq- eller Go-assosiert reseptor (det vil si en slik forbindelse vil øke nivåene av IP3). Undersøkelser som detekterer nivået av intracellulært fritt kalsium kan også anvendes for å detektere om en kandidatforbindelse, for eksempel, er en agonist til en Gq eller Go-assosiert reseptor (det vil si en slik forbindelse vil øke nivåene av intracellulært fritt kalsium). Se, for eksempel, tabell A ("N/A": "ikke anvendelig"). Det er også promiskøse G-proteiner, som synes å koble flere klasser av GPCR'er til fosfolipase C-reaksjonsveien, slik som Gal5 eller Gal6 [Offermanns & Simon, J Biol Chem (1995) 270:15175-80], eller kimeriske G-proteiner designet til å koble et stort antall av forskjellige GPCR'er til samme reaksjonsvei,/or eksempel fosfolipase C [Milligan & Rees, Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:118-24].
Under andre fysiologiske betingelser, eksisterer GPCR'er i cellemembranen i likevekt mellom to forskjellige konformasjoner: en "innaktiv" tilstand og en "aktiv" tilstand. En reseptor i en innaktiv tilstand er ute av stand til å binde til den intracellulære signaliserigstransduksjonsreaksjonsveien for å initiere signaltransduksjon som fører til en biologisk respons. Forandring i reseptorkonformasjonen til den aktive tilstanden muliggjør binding til transduksjonsreaksjonsveien (via G-proteinet) og gir en biologisk respons.
En reseptor kan stabiliseres i en aktiv tilstand med en ligand eller en forbindelse slik som et legemiddel. Nylige funn, som inkluderer, men er ikke eksklusivt begrenset til modifikasjoner av aminosyresekvensen til reseptoren, tilveibringer måter forskjellig fra ligander eller legemidler for å fremme og stabilisere reseptoren i aktiv tilstandskonformasjon. Disse måtene stabiliserer effektivt reseptoren i en aktiv tilstand ved å stimulere effekten til en Hgandbinding til reseptoren. Stabilisering ved slike liganduavhengige metoder navngis "konstitutiv reseptor aktivering". En endogen reseptor som fremviser aktivitet under fravær av ligand blir referert til som en konstitutivt aktiv endogen reseptor.
Forliggende oppfinnelse angår kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist og en mengde av en dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV)-inhibitor slik at kombinasjonen tilveiebringer en effekt som gjelder redusering av blodglukosenivået hos et subjekt i forhold til det som blir tilveiebragt ved mengden av GPR119-agonist eller mengden av DPP-rV-inhibitor alene og anvendelsen av en slik kombinasjon for behandling eller hindring av diabetes og tilstander relatert dertil. Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist med en mengde av en dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV)-inhibitor slik at kombinasjonen i ren effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt over den som blir tilveiebragt på en mengde av GPR119-agonisten eller mengden av DPP-TV-inhibitoren alene og anvendelsen av en slik kombinasjon for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå eller for å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt med redusert GLP-1. Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for anvendelse av GPR119 G-proteinkoblet reseptor for å screene GLP-l-utskillende forbindelser.
I et første aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling eller hindring av diabetes eller tilstand relatert dertil som innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sarnmensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor. I visse utførelsesformer blir GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administrert i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos subjektet. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
Foreliggende oppfinnelse angår ytterligere en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå som innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sarnmensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor. I visse utførelsesformer blir GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administrert i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet
Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for øke et blod GLP-l-nivå som innbefatter administrering til et subjekt med redusert GLP-l-nivå av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter eller i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor. I visse utførelsesformer blir GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administrert i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet
I visse utførelsesformer er diabetes type 2-diabetes.
I visse utførelsesformer er tilstanden relatert til diabetes valgt fra gruppen bestående av hyperglykemi, svekket glukosetoleranse, insulinresistens,
bukspytlkjertelbetacelleutilstrekkelighet, enteroendokiråcelleutilstrekkekghet, glukosuria, metabolisk acidose, katarakter, diabetisk nefropati, diabetisk nevropati, diabetisk retinopati., diabetisk koronar arteriesykdom, diabetisk cerebrovaskulær sykdom, diabetisk periferal vaskulær sykdom, metaboUtisk syndrom, hyperhpidemi, atherosklerose, slag, hypertensjon og fedme.
I visse utførelsesformer er tilstanden som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå valgt fra gruppen som består av diabetes, en tilstand relatert til diabetes, myokardisk infarkt, læringssvekkelse, hukommelsessvekkelse og en nevrodegenerativ forstyrrelse.
I visse utførelsesformer er tilstanden som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå en nevrodegenerativ forstyrrelse valgt fra gruppen som består av eksitotoksisk hjerneskade forårsaket av alvorlig epileptisk anfall, Alzheimer's sykdom, Parkinsons sykdom, Huntington's sykdom, prionassossosiert sykdom, slag, motorisk neuronsykdom, læring eller hukommelsessvekkelse, traumatisk hjerneskade, ryggradsskade og periferal nevropati.
I visse utførelsesformer er subjektet et menneske.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-mhibitor. I visse utførelsesformer angår oppfinnelsen en doseringsform av sammensetningen hvor GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkeUg til å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå. I visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå i et subjekt.
I visse utførelsesformer er subjektet et menneske.
I et tredje aspekt angår foreliggende oppfinnelse en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi. I visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå. I visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er på mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller hindring av diabetes eller en tilstand relatert dertil som gjelder menneske- eller dyrekroppen ved terapi. I visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å redusere blodglukosenivå hos et subjekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
Foreliggende oppfinnelse angår ytterligere en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inMbitor for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå i menneske eller dyrekroppen ved behandling. I visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-rV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et GLP-l-nivå hos et subjekt.
Foreliggende oppfinnelse angår ytterligere en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-W-inhibitor for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller hindring av et underskudd av GLP-1 i menneske- eller dyrekroppen ved terapi. I visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt.
I visse utførelsesformer er subjektet et menneske.
I et fjerde aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning, nevnte fremgangsmåte innbefatter eller består i det vesentlige av å sammenblande en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer. I visse utførelsesformer innbefatter fremgangsmåten ytterligere trinnet med å fremstille en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå. I visse utførelsesformer innbefatter fremgangsmåten ytterligere trinnet med å fremstille en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt.
I visse utførelsesfoixner er subjektet et menneske.
I et femte aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer. I visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-iV-inWbitoren er i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå. I visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt.
I visse utførelsesformer er subjektet et menneske.
I et sjette aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling eller hindring av diabetes eller en tilstand relatert dertil som innbefatter ad^rnimstrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning ifølge det femte aspektet. I visse utførelsesformer blir GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administrert i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos subjektet. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
Den foreliggende oppfinnelse angår ytterligere en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå som innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning ifølge det femte aspektet. I visse utførelsesformer blir GPR119-agonisten og DPP-W-inhibitoren administrert i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å øke et blod GLP-l-nivå som innbefatter administrering til et subjekt med underskudd i GLP-1 av en terapeutisk effektiv mengde av en terapeutisk sammensetning ifølge det femte aspektet. I visse utføelsesformer blir GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administrert i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet.
I visse utførelsesformer er subjektet et menneske.
I et syvende aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor for fremstilling av et medikament for behandling eller hindring av diabetes eller en tilstand relatert dertil. I visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av medikamentet hvori GPR119-agonisten og DPP-W-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt.
I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
Foreliggende oppfinnelse angår i tillegg anvendelse av en sanmiemetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor for fremstilling av et medikament for behandling eller liindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå. I visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av medikamentet hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke blod GLP-1-nivået hos et subjekt.
Foreliggende oppfinnelse angår ytterligere anvendelse av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-JV-inbibitor for fremstilling av et medikament ved behandling eller hindring av underskudd i GLP-1.1 visse utførelsesformer angår foreliggende oppfinnelse en doseringsform av medikamentet hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt.
I visse utførelsesformer er subjektet et menneske.
I et åttende aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskillende forbindelser eller forbindelser anvendelige for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå, som innbefatter: (a) bringe en testforbindelse i kontakt med en vertscelle eller med membran til en vertscelle som uttrykker en G-proteinkoblet reseptor, hvori den G-proteinkoblede reseptoren innbefatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av: (i) aminosyrer 1-335 av SEQ ID nr.:2; (ii) aminosyrer 2-335 av SEQ ID nr.:2; (iii) aminosyrer 2-335 av SEQ ID nr.:2, med den betingelsen at reseptoren ikke innbefatter aminosyresekvensen til SEQ ID nr.: 2; (iv) aminosyresekvensen til en G-proteinkoblet reseptor kodet med et polynukleotid som innbefatter en nukleotidsekvens, nevnte nukleotidsekvens er sekvensen som oppnås ved en fremgangsmåte som innbef atter utføring av polymerasekjedereaksjon (PCR) på en human DNA-prøve ved anvendelse av spesifikke primere SEQ ID nr:3 og SEQ ID nr:4; (v) aminosyresekvensen til en G-proteinkoblet reseptor kodet med et polynukleotid som innbefatter en nukleotidsekvens, nevnte nukleotidsekvens hybridiserer under stringente betingelser for å komplementere SEQ ID nr: 1; og (vi) et biologisk aktivt fragment av en hvilken som helst av (i) til (v); og (b) bestemme evnen til testforbindelsen til å stimulere funksjonaliteten til reseptoren; hvori evnen til testforbindelsen til å stimulere funksjonaliteten til reseptoren er indikativt for om testforbindelsen er en GLP-1 utskillende forbindelse eller en forbindelse anvendelig for å hindre eller behandle en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskillende forbindelser eller forbindelser anvendelige for å behandle eller hindre en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå, som innbefatter trinnene (a) og (b) og i dette åttende aspektet, og som videre innbefatter: (c) bringe en forbindelse som stimulerer funksjonaliteten til reseptoren i trinn (b) in vitro i kontakt med en pattedyrenteroendokrin celle; og (d) bestemme om forbindelsen stimulerer GLP-1-sekresjon fra den pattedyrenteroendokrine cellen; hvori evnen til testforbindelsen til å stimulere GLP-1 - sekresjon fra den pattedyrenteroendokline cellen er indikativ for om testforbindelsen er en GLP-l-utskillende forbindelse eller for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved øke blod GLP-l-nivået.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskillende forbindelser eller forbindelser anvendelige for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå som innbefatter trinnet (a) og (b) i dette åttende aspektet, og som ytterligere innbefatter: (c) administrere en forbindelse som stimulerer funksjonaliteten til reseptoren i trinn (b) til et pattedyr; og (d) bestemme om forbindelsen øker et blod GLP-l-nivå hos et pattedyr; hvori evnen til testforbindelsen til å øke et blod GLP-l-nivå hos pattedyret er indikativt for om testforbindelsen er en GLP-l-utskillende forbindelse eller en forbindelse anvendelig for behandling eller hindiing av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå. I visse utførelsesformer er pattedyret et ikke-humant pattedyr.
I visse utførelsesformer er den identifiserte GLP-l-utskillende forbindelsen eller den identifiserte forbindelse anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå en agonist av reseptoren. I noen utførelsesformer er agonisten en delvis agonist.
I visse utførelsesformer er reseptoren koblet til et G-protein. I visse utførelsesformer er G-proteinet Gs.
I visse utførelsesformer er den humane DNA-prøven human genomisk DNA.
I visse utførelsesformer er prosessen RT-PCR (revers
transkripsjonspolymerasekjedereaksjon). RT-PCR-teknikker er godt kjente for fagmannen.
I visse utførelsesformer er den humane DNA-prøven human cDNA. I visse utførelsesformer er cDNA'et fra et humant vev som uttrykker GPR119.1 visse utførelsesformer er det humane vevet som uttrykker GPR119 bukspyttkjertel, bukspyttkjerteløy, taim, tynntarm eller fosterlever. I visse utførelsesformer er cDNA fra en human celletype som GPR119.1 noen utførelsesformer er cDNA fra en bukspyttkjertelbetaceUelinje eller en enteroendoklin cellelinje.
I visse utførelsesformer innbefatter stringente hybridiseringsbetingelser hybridisering ved 42°C i en løsning som innbefatter 50% formamid, 5xSSC (150mM NaCl, 15mM trinatriumsitrat), 50mM natriumfosfat (pH 7.6), 5x Denhardfs løsning, 10% dekstransulfat og 20|xg/ml denaturert, delt laksesperm-DNA, fulgt av vasking ved 65°C i en løsning som innbefatter O.lxSSC. Hybridisermgsteknikker er godt kjente for fagmannen.
I visse utførelsesformer koder den G-proteinkoblede reseptoren med en polynukleotid som innbefatter en nukleotidsekvens, nevnte nukleotidsekvens hybridiserer under stringente betingelser til komplementerende SEQ ID nr:l, fremviser en biologisk aktivitet valgt fra gruppen som består avøkning av et nivå av intracellulær cAMP og binder en kjent ligand av GPR119.1 visse utførelsesformerøker den kodede G- proteinkoblede reseptoren et nivå av intracellulær cAMP og binder en kjent ligand av GPR119.
I noen utførelsesformer er den G-proteinkoblede reseptoren en del av et fusjonsprotein som innbefatter et G-protein. Teknikker for fremstilling av et GPCR:G-fusjonskonstrukt er godt kjent for fagmannen { se, for eksempel, internasjonal søknad WO 02/42461).
I noen utførelsesformer er den G-proteinkoblede reseptoren rekombinant.
I visse utførelsesformer innbefatter vertscellen en ekspresjonsvektor, nevnte ekspresjonsvektor innbefatter et polynukleotid som koder den G-proteinkoblede reseptoren. I noen utførelsesformer er ekspresjonsvektoren pCMV. Denne vektoren er deponert med "American Type Culture Collection" (ATCC) 13. oktober 1998 (10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA) under betingelsene til "The Budapest Treaty for the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedure". DNA'et ble testet med ATCC og bestemt å være levedyktig. ATCC tildeles følgende deponeringsnr. til pCMV: ATCC #203351. Andre egnede ekspresjonsvektorer vil være nærliggende for fagmannen og et bredt spekter av ekspresjonsvektorer er kommersielt tilgjengelig ( for eksempel, fra Clontech, Palo Alto, CA; Stratagene, La Jolla, CA; og Ihvitrogen, Carlsbad, CA).
I noen utførelsesformer er vertscellen fra pattedyr. I noen utførelsesformer er pattedyrvertscellen valgt fra gruppen som består av 293,293T, CHO, MCB3901 og COS-7. I noen utførelsesformer er vertscellen melanofor. I noen utførelsesformer er vertscellen en enteroendoklin celle. I noen utførelsesformer er den enteroendokrine cellen GLUTag-Fro cellelinje. Andre egnede vertsceller vil være nærliggende for fagmannen og et bredt spekter av cellelinjer er tilgjengelig fra "American Type Culture Collection", 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209.
I visse utførelsesformer er nevnte bestemmelse konsistent med den G-proteinkoblede reseptoren værende en Gs-koblet reseptor.
I noen utførelsesformer er nevnte bestemmelse konsistent med den G-proteinkoblede reseptoren værende koblet gjennom et promiskiøst G-protein, slik som Ga 15 eller Gal6, til fosfolipase C-reaksjonsveien. Promiskiøse G-proteiner er godt kjente for fagmannen [ se, for eksempel, Offermanns et al., J Biol Chem (1995) 270:15175-15180]. I noen utførelsesformer er nevnte bestemmelse konsistent med den G-proteinkoblede reseptoren værende koblet igjennom et kimerisk G-protein, for eksempel til fosfolipase C-reaksjonsveien. Kimeriske G-proteiner er godt kjent for fagmannen [ se, for eksempel, Milligan et al., Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:118-124; og WO 02/42461].
I noen utførelsesformer er bestemmelsen gjennom måling av et nivå av en andre budbringer valgt fra gruppen som består av syklisk AMP (cAMP), syklisk GMP (cGMP), inositol 1,4,5-trifosfat (IP3), diacylglycerol (DAG), MAP kinaseaktivitet, MAPK/ERK kinase kinase-1 (MEKK1) aktivitet og Ca2+. I noen foretrukne utførelsesformer er den andre budbringeren cAMP. I visse foretrukne utførelsesformer er et nivå av intracellulært cAMP hevet.
I visse utførelsesformer blir nevnte bestemmelse utført med membran som innbefatter den G-proteinkoblede reseptor.
I visse utførelsesformer er nevnte bestemmelse gjennom anvendelse av en melanoforundersøkelse.
I noen foretrukne utførelsesformer er et nivå av pigmendispersjon hevet. I noen utførelsesformer er nevnte bestemmelse gjennom måling av en aktivitet mediert ved heving av et nivå av intracellulær cAMP. I noen utførelsesformer er nevnte aktivitet stimulering av GLP-1-sekresjon.
I noen utførelsesformer er nevnte bestemmelse gjennom CRE-Luc reporterundersøkelse. I noen foretrukne utførelsesformer er et nivå av lusiferaseaktivitet hevet.
I noen utførelsesformer er nevnte bestemmelse gjennom måling av GTPyS-binding til membran som innbefatter den G-proteinkoblede reseptoren. I noen foretrukne utførelsesformer er nevnte GTPyS merket med [<35>S]. I noen foretrukne utførelsesformer er nevnte GTPyS-binding til membran som innbefatter GPCR hevet.
I noen utførelsesformer er testforbindelsen et lite molekyl. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et lite molekyl, med den betingelsen at det lille molekylet ikke er et polypeptid. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et lite molekyl, med den betingelsen at det lille molekylet ikke er et antistoff eller et antigenbindende fragment derav. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et lite molekyl, med den betingelsen at det lille molekylet ikke er et lipid. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et lite molekyl, med den betingelsen at det lille molekylet ikke er et polypeptid eller et lipid.
I noen utførelsesformer er testforbindelsen et polypeptid. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et polypeptid, med den betingelsen at polypeptidet ikke er et antistoff eller et antigenbindende fragment derav. I noen utførelsesformer er testforbindelsen ikke et antistoff eller et antigenbindende fragment derav. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et antistoff eller et antigenbindende fragment derav.
I noen utførelsesformer innbefatter fremgangsmåten ytterligere syntetisering av den GLP-l-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
I visse utførelsesformer innbefatter fremgangsmåten ytterligere: eventuell bestemmelse av strukturen av den GLP-l-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå; og som tilveiebringer den GLP-l-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendelig for r>ehandling eller hindring av en tilstand som lindres å øke et blod GLP-l-nivå eller som tilveiebringer navnet eller strukturen på den GLP-l-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
I noen utførelsesformer innbefatter nevnte fremgangsmåte ytterligere: eventuelt bestemmelse av strukturen til den GLP-1-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå; eventuelt tilveiebringe navnet og strukturen på den GLP-l-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendelig for å behandle eller lindre en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå; og som produserer eller syntetiserer den GLP-l-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
I noen utførelsesformer innbefatter nevnte fremgangsmåte ytterligere trinnet med å formulere den GLP-l-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå til en farmasøytisk sammensetning.
I et niende aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å identifsere GLP-l-utskillende forbindelser eller forbindelser anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå, som innbefatter trinnene med: (a) breinge en G-proteinkoblet reseptor i kontakt med en eventuelt merket kjent ligand til reseptoren under nærvær eller fravær av en testforbindelse, hvori den G-proteinkoblede reseptoren innbefatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen bestående av: (i) aminosyrer 1-335 til SEQ ID nr. :2; (ii) aminosyrer 2-335 til SEQ ID nr. :2; (iii) aminosyrer 2-335 til SEQ ID nr. :2, med den betingelsen at reseptoren ikke innbefatter aminosyresekvensen til SEQ ID nr.:2; (iv) aminosyresekvensen til en G-proteinkoblet reseptor kodet med et polynukleotid som innbefatter en nukleotidsekvens, nevnte nukleotidsekvens er sekvensen som oppnås ved en fremgangsmåte som innbef atter utføring av polymerasekjedereaksjon (PCR) på en human DNA-prøve ved anvendelse av spesifikke primere SEQ ID nr.:3 og SEQ ID nr.:4; (v) aminosyresekvensen til en G-proteinkoblet reseptor kodet med et polynukleotid som innbefatter en nukleotidsekvens, nevnte nukleotidsekvens hybridiserer under stringente betingelser til den komplimenterte SEQ ID nr.: 1; og (vi) et biologisk aktivt fragment av en hvilken som helst av (i) til (v); og (b) detektere komplekset mellom nevnte kjente ligand og nevnte reseptor; og (c) mindre av nevnte kompleks dannes under fravær av testforbindelse enn under nærværet av testforbindelse; hvori nevnte bestemmelse er indikativ for om testforbindelsen er en GLP-l-utskillende forbindelse eller en forbindelse anvendelig for å hindre eller behandle en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
I visse utførelsesformer er den eventuelt merkede kjente liganden en merket kjent ligand. I visse utførelsesformer er den merkede kjente liganden en radiomerket kjent ligand. Teknikker for å radiomerke en forbindelse, slik som for merking av en kjent Ugand av en G-proteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen er godt kjente for fagmannen. Se, for eksempel, internasjonal søknad WO 04/065380.
Teknikker for å detektere komplekset mellom en G-proteinkoblet reseptor og en forbindelse kjent for å være ligand til den G-proteinkoblede reseptoren er godt kjente i litteraturen. Se, for eksempel, internasjonal søknad WO 04/065380.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskillende forbindelser eller forbindelser anvendelige for behandling eller hmdring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå, som innbefatter trinn (a) til (c) i dette niende aspektet, og som ytterligere innbefatter: (d) kontakt med en forbindelse under nærvær av hvilken mindre av nevnte to kompleks dannes i trinn (c) in vitro med en pattedyrenteroendokrin celle; og (e) bestemme om forbindelsen stimulerer GLP-1 -sekresjon fra den pattedyrenteroendokline cellen; hvori evnen til testforbindelsen til å stimulere GLP-1-sekresjon fra den pattedyrenteroendokline cellen er indikativt for om testforbindelsen er en GLP-l-utskillende forbindelse eller anvendelig for behandling eller lindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
Oppfinnelsen angår i tillegg en fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskillende forbindelser eller forbindelser anvendelig for beh^dling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå, som innbefatter trinnene (a) til (c) ifølge dette niende aspektet, og som ytterligere innbefatter: (d) administrere en forbindelse under nærvær av hvilken mindre av nevnte kompleks dannes i trinn (c) til et pattedyr; og (e) bestemme om forbindelsen øker ved blod GLP- 1-nivå hos pattedyret; hvori evnen til testforbindelsen vil øke et blod GLP-l-nivå i pattedyret er indikativt for om testforbindelsen er en GLP-l-utskillende forbindelse eller en forbindelse anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et GLP-l-nivå. I visse utførelsesformer er pattedyret et ikke-humant pattedyr.
I visse utførelsesformer er reseptoren rekombinant.
I noen utførelsesformer er stressforbindelsen et lite molekyl. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et lite molekyl, med den betingelsen at det lille molekylet ikke er et polypeptid. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et lite molekyl, med den betingelsen at det lille molekylet ikke er et antistoff eller et antigenbindende fragment derav. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et lite molekyl, med den betingelsen at det lille molekylet ikke er et lipid. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et lite molekyl, med den betingelsen at molekylet ikke er et polypeptid men et lipid. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et polypeptid. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et polypeptid, med den betingelsen at polypeptidet ikke er et antistoff eller et antigenfragmentbindende fragment derav. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et lipid. I noen utførelsesformer er testforbindelsen ikke et antistoff eller et antigenbindende fragment derav. I noen utførelsesformer er testforbindelsen et antistoff eller et antigenbindende fragment derav.
I noen utførelsesformer innbefatter fremgangsmåten ytterligere å syntetisere den GLP-l-utskillende forbindelse eller forbindelsen anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
I noen utførelsesformer innbefatter fremgangsmåten ytterligere: eventuelt bestemmelse av strukturen til den GLP-l-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå; og tilveiebringe den GLP-l-utskillende forbindelsen anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som Undres ved å øke blod GLP-l-nivå; eUer å tilveiebringe navnet og slrukturen til den GLP-l-utskiUende forbindelsen eller forbindelsen anvendeUg for behandling eller Undring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
I noen utførelsesformer innbefatter nevnte fremgangsmåte ytterUgere: eventuelt bestemmelse av strukturen av den GLP-l-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendeUg for behandling eUer hmdring av en tilstand som Undres ved å øke et blod GLP-l-nivå; eventuelt tilveiebringe navnet eller strukturen til den GLP-l-utsMUende forbindelsen eUer forbindelsen anvendeUg for behandling eUer hindring av en tilstand som Undres ved å øke et blod GLP-l-nivå; og produsere eller syntetisere den GLP-l-utskillende forbindelsen eller forbindelsen anvendeUg for behandling eller hindring av en tilstand som Undres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
I noen utførelsesformer innbefatter nevnte fremgangsmåte ytterligere trinnet med å formulere den GLP-1-utskillende forbindelsen anvendelg for behandling eller hindiing av tilstanden som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå til farmasøytisk sammensetning.
ForeUggende søknad har prioritet fra følgende "provisional" søknader, inngitt via U.S. ekspresspost til "United States Patent and Trademark Office" på de indikerte datoer: U.S. "Provisional Number" 60/643,086, inngitt 10. januar, 2005; U.S "Provisional Number" 60/683,172, inngitt 19. mai 2005; og U.S. "Provisional Number" 60/726,880, inngitt 14. oktober 2005. Beskrivelsene av hver av disse foregående søknadene er herved innbefattet med referanse i sin helhet.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert med figurne vedlagt søknaden hvori:
HG. 1 viser synergistisk effekt av GPR119-agonist og DPP-IV-inhibitor når det gjelder å redusere et hevet blodglukosenivå i oral glukosetoleransetest (oGTT) hos mus. Se eksempel 1.
EIG. 2 viser en synergistisk effekt av GPR119-agonist og DPP-IV-inhibitor når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå etter glukoseutfordring hos mus. Se eksempel 3.
EIG. 3 viser ekspresjon av GPR119 i tarm. Se eksempel 10.
FIG. 4 viser ekspresjon av GPR119 i GLUTag enteroendokrin cellelinje. Se eksempel 11. FIG. 5 viser heving av nivået av intracellulær cAMP i GLUTag enteroendokrinceller med GPR119-agonist. Se eksempel 12. FIG. 6 viser stimulering av GLP-1 sekresjon i GLUTag enterendokrinceller med GPR119-agonist. Se eksempel 13. FIG. 7 viser en effekt av GPR119-agonist AR244061 og DPP-IV-inhibitor MK-0431 i når det gjelder å redusere blodglukosenivå i oral glukosetoleransetest (oGTT) hos mus. Se eksempel 14. FIG. 8 viser en effekt av GPR119-agonist AR244061 og DPP-IV-inhibitor LAF237 når det gjelder å redusere blodglukosenivå i glukosetoleransetest (oGTT) hos mus. Se eksempel 14. FIG. 9 viser en effekt av GPR119-agonist AR244061 og DPP-IV-inhibitor FE107542 når det gjelder å redusere blodglukosenivå i oral glukosetoleransetest (oGTT) hos mus. Se eksempel 14.
Foreliggende oppfinnelse angår kombinasjonen av visse forbindelser, eller farmasøytisk akseptable salter derav, for behandling eller hindring av diabetes eller tilstander relatert dertil. Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av visse forbindelser, eller farmasøytisk akseptable salter derav, for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå. Søkeren har funnet at en mengde av en GPR119-agonist i kombinasjon med en mengde av en DPP-IV-inhibitor kan gi en uventet synergistisk effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt i forhold til det som blir tilveiebragt av mengden av GPR119-agonist alene eller ved mengden av DPP-IV-inhibitoren alene. Søkeren har i tillegg funnet at en mengde av en GPR119-agonist i kombinasjon med en mengde av DPP-IV-inhibitor kan gi en uventet synergistisk effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt i forhold til det som blir tilveiebragt ved mengden av GPR119-agonisten alene eller ved mengden av DPP-IV-inhibitoren alene. Søkeren har også funnet at GPR119 er en GLP-1-utskillende forbindelse.
Ved anvendelse av en kombinasjon av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse er det mulig å behandle eller hindre diabetes og tilstander relatert dertil med en dose av en DPP-IV-inhibitor vesentlig lavere enn den som per i dag er tiltenkt for anvendelse ved behandling av diabetes og tilstander relatert dertil, som derved reduserer sansynligheten for uønskede tavirloiinger assosiert med inhibering av DPP-IV-aktivitet. Ved anvendelse av en kombinasjon av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen er det mulig å behandle eller hindre en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå med en dose av en DPP-IV-inhibitor vesentlig lavere enn den som per i dag er tiltenkt for anvendelse av nevnte tilstand, som derved reduserer sansynligheten for uønskede bivirkninger assosiert med inhibering av DPP-IV-aktivitet. Videre, ved anvendelse av en kombinasjon av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse er det mulig å behandle eller hindre diabetes og tilstander relatert dertil med en dose av en GPR119-agonist vesentlig lavere enn den som per i dag er tiltenkt for anvendelse ved behandling av diabetes og tilstander relatert dertil, som derved reduserer sansynligheten for uønskede bivirkninger som blir funnet å være assosiert med aktivering av GPR119-reseptor. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny, uventet og fordelaktig tilnærming til å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en ny, uventet og fordelaktig tilnærming når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt.
Begrepet "ligand", slik det anvendes heri, betyr et molekyl som spesifikt binder til en GPCR. En ligand kan for eksempel være et polypeptid, et lipid, et lite molekyl eller et antistoff. En endogen ligand er en ligand som er en endogen naturlig ligand for en opprinnelig GPCR. En ligand kan være en GPCR "antagonist", "agonist", "delvis agonist" eller "invers agonist", eller lignende.
Begrepet "agonist", slik det anvendes heri, skal bety et middel ( for eksempel, ligand, kandidatforbindelse) som ved hjelp av binding til en GPCR aktiverer GPCR for å fremvise en intracellulær respons mediert av GPCR.
Begrepet "delvis agonist", slik det anvendes heri, skal bety et middel ( for eksempel, ligand, kandidatforbindelse) som ved hjelp av binding til en GPCR aktiverer GPCR for å fremvise en intracellulær respons mediert av GPCR, skjønt i mindre omfang eller grad i forhold til en full agonist.
Begrepet "antagonist" skal bety et middel ( for eksempel, ligand, kandidatforbindelse) som binder, og foretrukket binder konkurrerende, til en GPCR ved ca samme sete som en agonist eller delvis agonist, men som ikke aktiverer en intracellulær respons initiert av den aktive formen av GPCR, og kan derved inhibere den intracellulære responsen med agonist eller delvis agonist. En antagonist reduserer typisk ikke den gmnnlinjeintracellulære responsen under fravær av en agonist eller delvis agonist.
Begrepet "invers agonist" skal bety et middel ( for eksempel, ligand, kandidatforbindelse) som binder til en GPCR og som inhiberer den grunnlinjeintracellulære responsen initiert av den aktive formen av reseptoren under den normale gmnnivåaktiviteten som observeres under fravær av en agonist eller delvis agonist.
Begrepet "GPR119-agonisten," slik det anvendes heri, refereres til en forbindelse som binder til GPR119-reseptor og virker som en agonist.
Begrepet "selektiv GPR119-agonist," slik det anvendes heri, refererer til en GPR119-agonist som har selektivitet for GPR119-reseptor i forhold til en eller flere nært relaterte reseptorer, slik som kortikotrofinfrigivende faktor-1 (CRF-1) reseptor.
Begrepet "DPP-IV-inhibitor," slik det anvendes heri, refererer til en forbindelse som binder til DPP-IV og inhiberer DPP-IV dipeptidylpeptidaseaktivitet.
Begrepet "selektiv DPP-W-inhibitor," slik det anvendes heri refereres til DPP-IV-inhibitor som har selektivitet for DPP-IV i forhold til nært relaterte peptidaser, slik som en eller flere av post-prolinspalteenzym (PPCE), dipeptidylpeptidase II (DPP-II), dipeptidylpeptidase 8 (DPP-8) og dipeptidylpeptidase 9 (DPP-9).
Begrepet "blodglukosenivå" eller "blod GLP-l-nivå" skal bety blodglukosekonsentrasjon eller blod GLP-1-konsentrasjon, resepektivt. I visse utførelsesformer er blod GLP-l-nivå et nivå i blodet av biologisk aktiv GLP-1, hvori GLP-1 som har agonistaktivitet ved GLP-1R er biologisk aktiv. I visse utførelsesformer er blodglukosenivå eller blod GLP-l-nivå et plasmaglukosenivå eller et plasma GLP-l-nivå.
Begrepet "hevet blodglukosenivå" skal bety et hevet blodglukosenivå slik som det som finnes i et subjekt som viser klinisk ikke-tilfredsstillende basal eller postprandial hyperlykemi eller slik som det som finnes i et subjekt i oral glukosetoleransetest (oGTT).
Begrepet "subjekt," slik det anvendes heri, refererer til et pattedyr, som inkluderer, men ikke begrenses til, en mus, en rotte, en kanin, en gris, en ku, en katt, et ikk-humant primat og et menneske, mer foretrukket en mus eller rotte, mest foretrukket et menneske.
Begrepet "som trenger hindring eller behandling" slik det anvendes heri, refereres til en vurdering gjort av en pleiegiver (for eksempel lege, sykepleier, hjelpepleier, i tilfelle mennesker, veterinær i tilfelle ikke-humane pattedyr) som et subjekt krever eller vil ha fordel av behandling.
Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" eller "terapeutisk effektiv dose" er tiltenkt å bety den mengden av legemiddel som vil fremvise denønskede biologiske eller medisinske responsen. I visse utførelsesformer er en terapeutisk effektiv mengde den mengden av legemiddel som vil gi en AUC-inhibering over 30% i muse oGTT-undesøkelse.
Begrepet "en terapeutisk inneffektiv mengde" eller "terapeutisk inneffektiv dose" er tiltenkt å betye en mengde av legemiddelet mindre enn den terapeutiske effektive mengden av legemiddelet. I visse utførelsesformer er en terapeutisk inneffektiv mengde en mengde av legemiddel som vil gi en AUC-inhibering mindre enn eller lik 30% i muse oGTT-undersøkelse.
Begrepet "mengde som er effektiv for å hindre" refererer til en mengde av legemiddel som vil hindre eller redusere risiko for forekomst av den biologiske eller medisinske hendelsen somønskes å bli hindret. I mange tilfeller er mengden som er effektiv for å hindre den samme som den terapeutisk effektive mengden.
Begrepet "sammensetning" betyr et materiale som innbefatter minst en komponent.
Begrepet "aktiv ingrediens" betyr en hvilken som helst komponent som gir biologisk aktivitet eller annen direkte effekt ved diagnose, helbredning, lindring, behandling eller hindring av sykdommen.
Begrepet "farmasøytisk sammensetning" betyr en sammensetning som innbefatter minst en aktiv ingrediens, hvorved sammensetningen kan underkastes undersøkelse og behandling av et pattedyr.
Begrepet "doseringsform" skal bety den fysiske formen hvori et legemiddel fremstilles og dispergeres, slik som en tablett, kapsel eller et injiserbart preparat.
Slik det anvendes heri omfatter begrepet "diabetes" både insulinavhengig diabetes mehtius (kjent som Type 1 diabetes) og ikke-insulinavhengig diabetesmellitus (også kjent som Type 2 diabetes).
Begrepet "tilstand relatert til diabetes" er tiltenkt å inkludere, men er ikke begrenset til, hyperglykemi, svekket glukosetoleranse, msulinresistens, bukspyttkjertel betacelleutilstrekkelighet, enteroedokrmoelleutilstxekkelighet, glukosuri, metabolitisk akkidose, katarakter, diabetisk nefropati, diabetisk nevropati, diabetisk retinopati, diabetisk koronar arteriesykdom, diabetisk cerebrovaskulær sykdom, diabetisk periferal vaskulør sykdom, metabolitisk syndrom, hyperUpidemi, atherosklerose, slag, hypertensjon og fedme, hvor det forstås at tilstander relatert til diabetes kan inkluderes i utførelsesformer individuelt eller i en hvilken som helst kombinasjon.
Begrepet "tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-1 nivå" er tiltenkt å inkludere, men er ikke begrenset til, diabetes, en tilstand relatert til diabetes, myokardisk infarkt, læringssvekkelse, hukommelsessvekkelse og en nevrodegenerativ forstyrrelse, hvor det forstås at tilstander som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå kan være inkludert i utførelsesformer individuelt eller i en hvilken som helst kombinasjon.
Begrepet "atherosklerose", slik det anvendes heri, refererer til en form av vaskulær sykdom,karakterisert vedavsetning av atheromatøst plakk som inneholder kolseterol og lipider på det innerste laget til veggen til de store og middels store arteriene.
Begrepet "metabolisk syndrom" slik det er definert heri, og i henhold til "the Adult Behandling Panel m" (ATP TU; National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Behandling of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Behandling Panel IU), Executive Summary; Bethesda, Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (NTH pub. nr 01-3670)), opptrer for en person bemøter tre eller flere av fem kriterier relatert til fedme, hypertriglyceridemi, lav HDL-kolesterol, høyt blodtrykk og høyt fastende glukose.
Begrepet "neurodegenerativ forstyrrelse" er tiltenkt å inkludere, men er ikke begrenset til, eksitotoksisk hjerneskade forårsaket av alvorlig epileptisk anfall, Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom, Huntington's sykdom, prionassosiert sykdom, slag, motorisk nefronskade, læring eller hukommelsessvekkelse, traumatisk hjerneskade, ryggradskade og periferal nevropati.
Begrepet "fedme," slik det anvendes heri, er definert som en kroppsmasseindeks (BM1) på 30.0 eller større, i henhold til WHO klassifisering av vekt [Kopelman, Nature (2000) 404:635-643; hvor beskrivelsen av denne innbefattet heri med referanse i sin helhet].
Begrepet "C1.5acyl" betegner et Ci_5alkylradikal bundet til et karbonyl hvori definisjonen av alkyl har samme definisjon som beskrevet heri; noen eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, acetyl, propionyl, n-butanoyl, i<y>o-butanoyl, sec-butanoyl, t-butanoyl (det vil si, pivaloyl), pentanoyl og lignende.
Begrepet "Ci^acyloksy" betegner et acylradikal bundet til et oksygenatom hvori acylet har samme definisjon som beskrevet heri; noen eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, acetyloksy, propionyloksy, butanoyloksy, iso-butanoyloksy, sec-butanoyloksy, t-butanoyloksy og lignende.
Begrepet "Cj.6acylsulfonamid" refererer til en Ci_6acyl bundet direkte til nitrogenet til sulfonamidt, hvori definisjonene for Ci-e acyl og sulfonamid har samme betydning som beskrevet heri, og et Ci_g acylsulfonamid kan være representert ved følgende formel:
Noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er når acylsulfonamidt er et C1.5acylsulfonamid, hvor noen utførelsesformer er C1.4acylsulfonamid, noen utførelsesformer er C1.3acylsulfonamid, og noen utførelsesformer er C1-2acylsulfonamid. Eksempler på acylsulfonamid inkluderer, men er ikke begrenset til, acetylsulfamoyl [-S(=0)2NHC(=0)Me],propionylsulfamoyl [-S(=0)2NHC(=0)Et], isobutyrylsulfamoyl, butyrylsulfamoyl, 2-metyl-butyrylsulfamoyl, 3-metyl-butyrylsulfamoyl, 2,2-dimelyl-propionylsulfamoyl, pentanoylsulfamoyl, 2-metyl- pentanoylsulfamoyl, 3-metyl-pentanoylsulfamoyl, 4-metyl-pentanoylsulfamoyl, og lignende.
Begrepet "C2-6alkenyl" betegner et radikal som inneholder 2 til 6 karboner hvori minst en karbon-karbon dobbeltbinding er tilstede, hvor noen utførelsesformer er 2 til 4 karboner, noen utførelsesformer har 2 til 3 karboner, og noen utførelsesformer har 2 karboner. Både E og Z isomerer er omfattet av begrepet "alkenyl." Videre inkluderer begrepet "alkenyl" di- og tri-alkenyler. Følgelig, hvis mer enn en dobbeltbinding er tilstede, da kan bindingene alle være E eller Z eller en blanding av E og Z. Eksempler på et alkenyl inkluderer vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksanyl, 2,4-heksadienyl og lignende.
Begrepet "Cm alkoksy", slik det anvendes heri, betegner et radikalalkyl, som definert heri, bundet direkte til et oksygenatom. Som eksempler inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, t-butoksy, iso-butoksy, sec-butoksy og lignende.
Begrepet "Ci-s alkyl" betegner et rett eller forgrenet karbonradikal som inneholder 1 til 8 karboner, noen utførelsesformer er 1 til 3 karboner, og noen utførelsesformer er 1 eller 2 karboner. Eksempler på et alkyl inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, t-butyl, pentyl, iso-pentyl, t-pentyl, neo-pentyl, 1-metylbutyl [det vil si, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metylbutyl [det vil si, - CH2CH(CH3)CH2CH3], n-heksyl og lignende.
Begrepet "C1.4alkylkarboksamido" eller "Cm alkyUtarboksamid" betegner en enkel Cut alkylgruppe bundet til nitrogenet til en amidgruppe, hvori alkylet har samme definisjon som finnes heri. C1.5alkylkarboksamido kan representeres ved følgende:
Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, W-metyllcarboksamid, N-etylkarboksamid, AT-n-propylkarboksamid, iV-iso-propylkarboksamid, JV-n-butylkarboksamid, A^-sec-butylkarboksamid, W-iso-butylkarboksamid, N- t-butylkarboksarnid og lignende.
Begrepet "C1.3alkylen" refererer til en C1.3divalent rett karbongruppe. I noen utførelsesformer-refererer C1.3alkylen for eksempel til -CH2-, -CH2CH2-,
-CH2CH2CH2-, og lignende. I noen utførelsesformer refererer C1.3alkylen til -CH-,
- CHCH2-, -CHCH2CH2-, og lignende hvori disse eksemplene relateres generelt til "A".
Begrepet "Cm alkylsulfinyl" betegner et C1.4alkyhadikal bundet til et sulfoksidradikal med formelen: -S(0)- hvori alkylradikalet har samme definisjon som beskrevet heri. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, metylsulfinyl, etylsulfmyl, n-propylsulfinyl, iso-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, iso-butylsulfinyl, t-butyl, og lignende.
Begrepet "C1.4alkylsulfonamid" refererer til gruppene
hvori Cm alkyl har samme definisjon som beskrevet heri.
Begrepet "Cm alkylsulfonyl" betegner et Cm alkylradikal bundet til et sulfonradikal med formelen: -S(0>2- hvori alkylradikalet har samme definisjon som beskrevet heri. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, iso-butylsulfonyl, t-butyl, og lignende.
Begrepet "Cm alkyltio" betegner et Cm alkylradikal bundet til et sulfid med formelen: -S- hvori alkylradikalet har samme definisjon som beskrevet heri. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, metylsulfanyl (det vil si, CH3S-), etylsulfanyl, n-propylsulfanyl, iso-propylsulfanyl, n-butylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, iso-butylsulfanyl, t-butyl, og lignende.
Begrepet "Cm alkyltiokarboksamid" betegner et fioamid med følgende formler:
hvori Cm alkyl har samme definisjon som beskrevet heri.
Begrepet "Cm alkyltioureyl" betegner gruppen med formelen: -NC(S)N- hvori en eller begge nitrogenene er substituerte med samme eller forskjellige Cm alkylgrupper og alkyl har samme definisjon som beskrevet heri. Eksempler på et alkyltioureyl inkluderer, men er ikke begrenset til, CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3-, og lignende.
Begrepet "C1.4alkylureyl" betegner gruppen med formelen: -NC(0)N- hvori en eller begge av nitrogenene er substituert med samme eller forskjellig Cm alkylgruppe hvori alkyl har den samme definisjonen som beskrevet heri. Eksempler på et alkylureyl inkluderer, men er ikke begrenset til, CH3NHC(0)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2N(0)NCH3-, CH3CH2NHC(0)NH-, CH3CH2]S<r>HC(0)NCH3-, og lignende.
Begrepet "C2.fi alkynyl" betegner et radikal som inneholder 2 til 6 karboner og minst en karbon-karbon trippelbinding, noen utførelsesformer er 2 til 4 karboner, noen utførelsesformer er 2 til 3 karboner, og noen utførelsesformer har 2 karboner. Eksempler på et alkynyl inkluderer, men er ikke begrenset til, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl og lignende.
Begrepet "alkynyl" inkluderer di- og tri-yner.
Begrepet "amino" betegner gruppen -NH2.
Begrepet "Cm alkylamino" betegner et alkylradikal bundet til et anmoradikal hvori alkylradikalet har samme betydning som beskrevet heri. Noen eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, metylamino, etylamino, n-propylamino, iso-propylamino, n-butylamino, sec-butylamino, iso-butylamino, t-butylamino, og lignende. Noen utførelsesformer er "C1.2alkylamino."
Begrepet "aryl" betegner et aromatisk ringradikal som inneholder 6 til 10 ringkarboner. Eksempler inkluderer fenyl and naftyl.
Begrepet "arylalkyl" definerer et C1-C4alkylen, slik som -CH2-, -CH2CH2- og lignende, som er ytterligere substituert med en arylgruppe. Eksempler på et "arylalkyl" inkluderer benzyl, fenetylen og lignende.
Begrepet "arylkarboksamido" betegner en enkel arylgruppe bundet til nitrogenet til en amidgruppe, hvori aryl har samme definisjon som finnes heri. Eksempelet er N-fenylkarboksamid.
Begrepet "arylureyl" betegner gruppen -NC(0)N- hvor et av nitrogenene er substituerte med et aryl.
Begrepet "benzyl" betegner gruppen -CH2C6H5.
Begrepet "karbo-Ci^j-alkoksy" refererer til en Ci_6alkylester til en karboksylsyre hvori alkylgruppen er som definert heri. I noen utførelsesformer er karbo-Ci^-alkoksygruppen bundet til et nitrogenatom og danner sammen en karbamatgruppe (for eksempel, N-COO-Ci-6-alkyl). I noen utførelsesformer er arbo-Ci^-alkoksygruppen en ester (for eksempel, -COO-Ci-6-alkyi). Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, karbometoksy, karboetoksy, karbopropoksy, karboisopropoksy, karbobutoksy, karbo-sec-butoksy, karbo-iso-butoksy, karbo-t-butoksy, karbo-n-pentoksy, karbo-iso-pentoksy, karbo-t-pentoksy, karbo-neo-pentoksy, karbo-n-heksyloksy, og lignende.
Begrepet "karboksamid" refererer til gruppen -CONH2.
Begrepet "karboksy" eller "karboksyl" betegner gruppen -CO2H; også referert til som en karboksylsyregruppe.
Begrepet "cyano" betegner gruppen^CN.
Begrepet "C3.7cykloalkenyl" betegner et ikke-aromatisk ringradikal som inneholder 3 til 6 ringkarboner og minst en dobbeltbinding; hvor noen utførelsesformer inneholder 3 til 5 karboner; noen utførelsesformer inneholder 3 til 4 karboner. Eksempler inkluderer cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, og lignende.
Begrepet "C3.7cyklaalkyl" betegner et mettet ringradikal som inneholder 3 til 6 karboner; noen utførelsesformer inneholder 3 til 5 karboner; noen utførelsesformer inneholder 3 til 4 karboner. Eksempler inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopenyl, cykloheksyl, cykloheptyl og lignende.
Begrepet "C4.8diacylamino" betegner en aminogruppe bundet med til encylgrupper definert heri hvori acylgrappene kan være like eller forskjellige, slik som:
Eksempler på C4-8diacylaminogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, diacetylamino, dipropionylamino, acetylpropionylamino og Ugnende.
Begrepet "C2-6dialkylamino" betegner et amino substituert med til env samme eller forskjellige alkylradikaler hvori alkylradikalene har samme definisjon som beskrevet heri. Noen eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, dimetylamino, metyletylamino, dietylamino, metylpropylamino, metylisopropylamino, etylpropylamino, etylisopropylamino, dipropylamino, propyUso<p>ro<p>ylarnino og lignende. Noen utførelsesformer er "C2-4dialkylamino."
Begrepet "C1.4dialkylkarboksamido" eller "C1.4dialkylkarboksamid"betegner til enlkyh-adikaler, som er like eller forskjellige, bundet til en amidgruppe, hvori alkyl har samme definisjon som beskrevet heri. Et C1-4dialkylkarboksamido kan være representert ved følgende grupper:
hvori C1-4har samme definisjon som beskrevet heri. Eksempler på et dialkylkarboksamid inkluderer, men er ikke begrenset til, A^iV-dimetylkarboksarnid, N-metyl-JV-etylkarboksamid, JV,iV-diety]karboksamid, A^metyl-AMsopropylkarboksamid, og lignende.
Begrepet "C2-6dialkylsulfonamid" refererer til en av følgende grupper vist nedenfor:
hvori Ci.3har samme definisjon som beskrevet heri, for eksempel, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, og lignende.
Begrepet "C2-6dialkyltiokarboksamido" eller "C2.6dialkyltiokarboksamid" betegner til enlkylradikaler, som er like eller forskjellige, bundet til en tioamidgruppe, hvori alkyl har samme definisjon som beskrevet heri. Et C1.4dialkyltiokarboksamido kan representeres ved følgende grupper:
Eksempler of a dialkyltiokarboksamid inkluderer, men er ikke begrenset til, N,iV-dimetyltiokarboksamid, AT-metyl-A^etyltiokarboksamid og lignende.
Begrepet "C2-6dialkylsulfonylamino" refererer til en aminogruppe bundet med to C1.3alkylsulfonylgrupper som definert heri.
Begrepet "etynylen" refererer til karbon-karbon trippelbundet gruppe som representert nedenfor:
Begrepet 'Tormyl" refererer til gruppen -CHO.
Begrepet "C1.4haloalkoksy" betegner et haloalkyl, som definert heri, som er direkte bundet til et oksygenatom. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, difluorometoksy, trifluorometoksy, 2,2,2-trifluoroetoksy, pentafluoroetoksy og Ugnende.
Begrepet "Cm haloalkyl" betegner en Cm alkylgruppe, definert heri, hvori alkylet er
substituert med et halogen opp til fullt substituert og fullt substituert Cm haloalkyl kan representeres ved formel CnL^n+ihvori L er et halogen og "n" er 1,2, 3 eller 4; når mer enn et halogen er tilstede kan de da være like eller forskjellige og valgt fra gruppen som består av F, Cl, Br og L foretrukket F. Eksempler på Cm haloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, klorodifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, pentafluoroetyl og lignende.
Begrepet "Cm haloalkylkarboksamid" betegner en alkylkarboksamidgruppe, definert heri, hvori alkylet er substituert med et halogen fullt substituert representert ved formel Q»L2n+inva"L er et halogen og "n" er 1, 2,3 eller 4. Når mer enn et halogen er tilstede kan de være like eller forskjellige og velges fra gruppen som består av F, Cl, Br og I,
foretrukket F.
Begrepet "Cm lialoalkylsulfinyl" betegner et haloalkylradikal bundet til en sulfoksidgruppe med formelen: -S(0)- hvori haloalkylradikalet har samme definisjon som beskrevet heri. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, trifluoromelylsulfinyl, 2,2,2-trffluooretylsulfinyl, 2,2-difluoroetylsulfinyl og lignende. Begrepet "C1.4haloalkylsulfonyl" betegner et haloalkykadikal bundet til en sulfongruppe med formelen: -S(0)2- hvori haloalkyl har samme definisjon som beskrevet heri. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, trifluorometylsulfonyl, 2,2,2-trffluoroetylsulfonyl, 2,2-difluorætylsulfonyl og lignende.
Begrepet "Cm haloalkyltio" betegner et haloalkylradikal direkte bundet til svovel hvori haloalkylet har samme betydning som beskrevet heri. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, trifluorometyltio (det vil si, CF3S-), 1,1-difluoroetyltio, 2,2,2-trifluoroetyltio og lignende.
Begrepet "halogen" eller "halo" betegner til en fluoro, kloro, bromo eller iodogruppe.
Begrepet "C1.2heteroalkylen" refererer til et Ci_2alkylen bundet til et heteroatom valgt fra O, S, S(0), S(0)2og NH. Noen representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, gruppene med følgende formler:
og lignende.
Begrepet "heteroaryl" betegner et aromatisk ringsystem som kan være en enkelt ring, to sammensmeltede ringer eller tre sammensmeltede ringer hvori minst et ringkarbon er erstattet med et heteroatom valgt fra, men er ikke begrenset til, gruppen som består av O, S og N hvori N kan eventuelt være substituert med H, Cm acyl eller Q_4 alkyl. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, pyridyl, benzofuranyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, lH-benzimidazol, isokinolin, kinazolin, kinoksalin og lignende. I noen utførelsesformer, heteroarylatomet er O, S, NH, eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, pyrrol, indol og lignende.
Begrepet "heterosyklisk" betegner en ikke-aromatisk karbonring (det vil si, cykloalkyl eller cykloalkenyl som definert heri) hvori et to eller tre ringkarboner er erstattet med et heteroatom valgt fra, men ei' ikke begrenset til, gruppen som består av O, S, N, hvori N eventuelt kan være substituert med H, Cm acyl eller C1-4alkyl, og ringkarbonatomene eventuelt kan være substituert med okso eller en tiookso danner således en karbonyl-eller tiokarbonylgruppe. Den heterosykliske gruppen er en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring. Eksempler på en heterosyklisk gruppe inkluderer, men er ikke begrenset til azmdin-l-yl, aziridin-2-yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl, piperidin-l-yl, piperidin-4-yl, morfolin-4-yl, piperzin-l-yl, piperzin-4-yl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-3-yl, [l,3]-dioksolan-2-yl og lignende.
Begrepet "heterosyklisk-karbonyl" betegner en heterosyklisk gruppe, som defineit heri, direkte bundet til karbonet til en karbonylgruppe (det vil si, C=0). I noen utførelsesformer er et ringnitrogen til den heterosykliske gruppe bundet til karbonylgruppen som danner amidt. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
og lignende.
I noen utførelsesformer er et ringkarbon bundet til karbonylgruppen som danner en ketongmppe. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
og lignende.
Begrepet "heterosyklisk-oksy" refererer til en heterosyklisk gruppe, som definert heri, som er direkte bundet til et oksygenatom. Eksempler inkluderer følgende: begrepet "heterosykliskkarboksamido" betegner en heterosyklisk gruppe, som definert heri, met et ringnitrogen hvor ringnitrogenet er bundet direkte til karbonylet som danner et amid. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
og lignende.
Begrepet "heterosyklisksulfonyl" betegner en heterosyklisk gruppe, som definert heri, med et ringnitrogen hvor ringnitrogenet er bundet direkte til en S02-gruppe som danner et sulfonamid. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
og lignende.
Begrepet "hydroksyl" refererer til gruppen -OH.
Begrepet 'Tiydroksylamino" refererer til gruppen -NHOH.
Begrepet "nitro" refererer til gruppen -NO2.
Begrepet "C4.7okso-cykloalkyl" refererer til a C4.7cykloalkyl, som definert heri, hvori et av ringkarbonene er erstattet med et karbonyl. Eksempler på C4.7okso-cykloalkyl inkluderer, men er ikke begrenset til, 2-okso-cyklobutyl, 3-okso-cyklobutyl, 3-okso-cyklopentyl, 4-okso-cykloheksyl, og lignende og er representert ved følgende strukturer respektivt:
Begrepet "perfluoroalkyl" betegner gruppen med formelen -CJ^-n; angitt på en annen måte er perfluoroalkyl et alkyl som definert heri hvori alkylet er fullt substituert med fluoråtomer og stanset derfor som et undersett av haloalkyl. Eksempler på perfluoroalkyler inkluderer CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3og lignende.
Begrepet "fenoksy" refererer til gruppen CgHsO-.
Begrepet "fenyl" refererer til gruppen C&H5-.
Begrepet "fosfonooksy" refererer til en gruppe med følgende kjemiske struktur:
Begrepet "sulfonamid" refererer til gruppen -SO2NH2.
Begrepet "sulfonsyre" refererer til gruppen -SO3H.
Begrepet "tetrazolyl" refererer til det femleddede heteroarvlet med følgende formler:
I noen utførelsesformer er tetrazolylgruppen ytterligere substituert ved enten 1 eller 5 posisjonen respektivt ved en gruppe valgt fra gruppen som består av Ci_3alkyl, C1.3haloalkyl og C1.3alkoksy.
Begrepet "tiol" betegner gruppen -SH.
Begrepet "GLP-1 utskillende forbindelse" skal bety et middel (for eksempel, en forbindelse) som fremmer GLP-1-sekresjon fra en celle,/or eksempel en enteroendokrin celle.
Begrepet "endogen" skal bety et materiale som et pattedyr naturlig produserer.
Begrepet "biologisk aktivt fragment av en G-proteinkoblet reseptor" skal bety et fragment av GPCR som har strukturelle og biokjemiske funksjoner til en naturlig forekommende GPCR. I visse utførelsesformer, kobler det biologisk aktive fragmentet til et G-protein. I visse utførelsesformer binder det biologisk aktive fragmentet til en kjent ligand til GPCR.
Begrepet "primer" anvendes heri for å betegne en spesifikk oligonukleotidsekvens som er komplementær til en målnukleoitdsekvens og anvendes for å hybridisere til målnukleoditsekvensen. En primer tjener som et initieringspunkt for nukleotidpolymerisasjon katalysert med DNA-polymerase, RNA-polymerase eller revers transkriptase.
Begrepet "ekspresjonsvektor" skal bety en DNA-sekvens som kreves for transkripsjon av klonet DNA og translasjon av det transkribeite mRNA i en passende vertscelle rekombinant for ekspresjonsvektoren. En passende konstruert ekspresjonsvektor kan inneholde en replikasjonsopprinnelse for autonom replikasjon i vertsceller, selekterbare markører, et begrenset antall anvendelige restriksjonsenzymseter, et potensiale for høyt kopitall og aktive promotorer. Det klonede DNA som skal transkriberes er opererbart bundet til en konstitutivt eller betingelsesmessig aktiv promoter innenfor ekspresjonsvektoren.
Begrepet "kandidatforbindelse" eller "testforbindelse" skal bety en forbindelse (for eksempel og ikke begrenset til, en kjemisk forbindelse) som er mulig å screene.
Begrepet "kontakt" eller "i kontakt med" skal bety å bringe minst to bestanddeler sammen.
Begrepet "modulere" eller "modifisere" skal bety enøkning eller reduksjon i mengde, kvalitet eller effekt av en bestemt aktivitet, funksjon eller molekyl. Som illustrasjon, ikke-begrensende, er agonister, delvise agonister, inverse agonister og antagonister til en G-proteinkoblet reseptor modulatorer av reseptoren.
Begrepet "små molekyl" skal bety en forbindelse som har en molekylvekt på mindre enn ca 10,000 gram per mol, som inkluderer et peptid, peptidoetterlignende forbindelse, aminosyre, aminosyreanalog, polynukleotid, polynukleoitdanalog, nukleotid, nukleotidanalog, organisk forbindelse eller uorganisk forbindelse (det vil si som inkluderer en heterorganisk forbindelse eller organometallisk forbindelse), og salter, estere og andre farmasøytiske akseptable former derav. I visse utførelsesformer er småmolekyler organiske eller uorganiske forbindelser som har en molekylvekt på mindre enn ca 50 000 g per mol. I visse foretrukne utførelsesformer er små molekyler organiske eller uorganiske forbindelser som har molekylvekt på mindre enn ca 1 000 g per mol. I visse foretrukne utførelsesformer er små molekyler organiske eller uorganiske forbindelser som har en molekylvekt på mindre enn ca 800 g per mol. I visse foretrukne utførelsesformer er små molekyler organiske eller uorganiske forbindelser som har en molekylvekt på mindre enn ca 600 g per mol. I visse foretrakne utførelsesformer er små molekyler organiske eller uorganiske forbindelser som har en molekylvekt på mindre enn ca 500 g per mol.
Begrepet "polynukleotid" refererer til RNA, DNA, eller RNA/DNA hybridsekvens med mer enn et nukleotid i enten enkelkjede eller i dupleksform. Polynukleotidet ifølge orøfinnelsen kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte, som inkluderer syntetisk, rekombinant, eks vivo generering eller en kombinasjon derav, så vel som anvendelse av en hvilken som helst rensingsfremgangsmåte kjent i litteraturen.
Begrepet "polypeptid" skal referere til en polymer av aminosyrer uten hensyn til lengden av polymeren. Således er peptider, oligopeptider og proteiner inkludert innenfor definisjonen av polypeptid. Dette begrepet spesifiserer ikke eller ekskluderer ikke postekspresjonsmodifikasjoner av polypeptider. For eksempel er polypeptider som inkluderer kovalent til glykosylgrupperk, acetylgmpper, fosfatgrupper, lipidgrupper og lignende uttrykkelig omfattet av begrepet polypeptid.
Begrepet "antistoff' er tiltenkt heri for å omfatte monoklonalt antistoff og polyklonalt antistoff.
Begrepet "andre budringer" skal bety en intracellulær respons produsert som resultat av reseptoraktivering. En andre budbringer kan inkludere for eksempel inositol 1,4,5-trifosfat (IP3), diacylglycerol (DAG), syklisk AMP (cAMP), syklisk GMP (cGMP), MAP kinaseaMtivitet, M AP K/BR K kinase kinase-1 (MEKK1) aktivitet og Ca2+. Andre budbringerrespons kan måles for bestemmelse av reseptoraktivitet.
Begrepet 'teseptorfunksjonalitet" refererer til den normale operasjonen til en reseptor for å motta en stimulus og moderere en effekt i cellen, som inkluderer, men er ikke begrenset til, regulering av gentranskripsjon, regulering av influks eller refluks av ioner, bevirke en katalytisk reaksjon og/eller modulere aktiviteten gjennom G-proteiner, slik som frembringe en andre budbringerrespons.
Begrepet "stimulere" eller "som stimulerer", i sammenheng med begrepet "respons" eller "funksjonalitet til reseptoren" skal bety at en respons eller en funksjonalitet til reseptorenøkes under nærvær av en forbindelse i motsetning til fravær av forbindelsen.
Begrepet "inhibere" eller "som inhiberer," i forbindelse med begrepet "respons" eller '•funksjonalitet til reseptoren" skal bety at en respons eller en funksjonalitet av reseptoren blir redusert eller hindret under nærvær av en forbindelse i motsetning til fravær av forbindelsen.
Hver et område av verdier er tilveiebragt skal det forstås at hver mellomliggende verdi, til en tiendedel av den laveste verdien, med mindre sammenhengen klart indikerer noe annet, mellom den øvre og nedre grensen til området og en hvilken som helst annen angitt eller mellomliggende verdi i det angitte området, er omfattet av oppfinnelsen. De øvre og nedre grensene til disse mindre områdene kan uavhengig være inkludert innenfor de mindre områdene, og er også omfattet av oppfinnelsen, tatt i betraktning en hvilket som helst spesifikt ekskludert grense i angitt område. Der det angitte område inkluderer en eller begge av grensene er områder som ekskluderer en eller begge av disse ekskluderte grensene også inkludert i oppfinnelsen.
Foretrukket er GPR119 et pattedyr-GPRl 19. Mer foretrukket er GPR119 gnager eller primat-GPRl 19. Mest foretrukket er GPR119 human-GPRl 19.
Klassen av GPR119-agonister anvendelige i de nye terapeutiske kombinasjonene ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser som fremviser en akseptabel høy affinitet for GPR119-reseptor. GPR119-agonisten eller farmasøytisk akseptabelt salt kan være en hvilken som helst agonist, mest foretrukket en selektiv GPR119-agonist.
Eksempler på GPR119-agonister er beskrevet i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/001267 (publisert som WO 04/065380), hvor beskrivelsen av denne er innbefattet heri med referanse i sin helhet. Beskrevet i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/001267 som en GPR119-agonist er en forbindelse med formel (I):
hvori:
A og B er uavhengig Ci .3 alkylen eventuelt substituert med 1 til 4 metylgrupper;
D er O, S, S(O), S(0)2( CR2R3eller N-R2;
V er valgt fra gruppen bestående av Q-3 alkylen, etynylen og C1-2heteroalkylen hvori hver eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_3alkyl, Cm alkoksy, karboksy, cyano, C1.3haloalkyl og halogen; eller V er fraværende;
W er NR4, O, S, S(O) eller S(0)2; eUer
W er fraværende;
XerNellerCRs;
V er N eller CRe;
Z er valgt fra gruppen bestående av C1.5acyl, C1.5acyloksy, Ci_4alkoksy, Ci^ alkyl, Ci.
4alkylkarboksamid, Cm all^ltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Ci_4alkylsulfinyl, C1.4alkylsulfonyl, Cm alkyltio, C1.4alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, C1.2alkylamino, C24dialkylamino, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C4.8diacylamino, C2_6dialkylkarboksamid, C1.4dialkyltiokarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, Cm dialkylsulfonylamino, formyl, Cm haloalkoksy, C1.4haloalkyl, Cm haloalkylkarboksamid, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, halogen, aryl, heterosyklisk, heteroaryl, hydroksyl, hydroksylamino, nitro og tetrazolyl, hvori Q-g alkyl og Ci.5acyl hver er eventuelt substituert med 1,2, 3 eller 4 grupper valgt fra gruppen bestående av C1-5acyl, C1.5acyloksy, Cm alkoksy, Cm alkylkarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, amino, C1-2alkylamino, C2.4dialkylamino, karbo-Ci^-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, formyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, halogen, hydroksyl, hydroksylamino og nitro; eller
Z er en gruppe med formel (IA):
hvori:
R? er H, Q-s alkyl eller C3.6cykloalkyl; og
Rg er H, nitro eller nitril;
Ari er aryl eller heteroaryl hvori hver eventuelt er substituert med R9-R13;
Ri er valgt fra gruppen bestående av H, C1.5acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, Ci-s alkyl, Cm alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, amino, Cm alkylamino, C2-8dialkylamino, karboksamid, cyano, C3.6cykloalkyl, C2-6dialtylltarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio og hydroksyl;
R2er valgt fra gruppen bestående av H, Ci.5acyl, C1-5acyloksy, Ci.4alkoksy, Ci_g alkyl, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, amino, karbo-Ci^-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.6-cykloalkyl, C2-6dialkylkarboksamid, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, halogen, heteroaryl, hydroksyl og fenyl; og hvori Ci-g alkyl, heteroaryl og fenyl hver er eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-5acyl, C1.5acyloksy, Cm alkoksy, Ci_balkyl, Cm alkylamino, Ci_4alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, C1.4alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci-e-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3-6-cykloalkyl, C3-6-cykloalkyl-Ci_3-alkylen, C3^-cykloalkyl-Ci-3-heteroalkylen, C2-8dialkylamino, C2-6dialkylkarboksamid, Cm dialkyltiokarboksarnid, C2-6dialkylsulfonamid, Cm alkyltioureyl, Ci_4haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Ci_4haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, heterosyklisk, hydroksyl, hydroksylamino og nitro; eller
R2er -Ar2-Ar3hvori Ar2og Ar3er uavhengig aryl eller heteroaryl hver eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av H, C1.5acyl, Q.5acyloksy, Cm alkoksy, Ci_8alkyl, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, amino, karbo-Ci^-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.6-cykloalkyl, C2-6diall^lkarboksarnid, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, halogen, hydroksyl og nitro; eller
R2er en gruppe med formel (IB):
hvori:
R14er d-s alkyl eller C3^cykloalkyl; og Ri5er F, Cl, Br eller CN; eller R2er en gruppe med formel (IC):
hvori:
G er C=0, CR16R17, O, S, S(O), S(0)2; hvori Ri6og Rn er uavhengig H eller Ci_8alkyl; og
Ar4er fenyl eller heteroaryl eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1.5acyl, C].5acyloksy, Cm alkoksy, Ci-g alkyl, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Q_4 alkylsulfonamid, C1.4alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Ci_4alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3_6-cykloaIkyl, C^edialkylkarboksamid, Ci_4dialkyltiokarboksarnid, C2-6dialkylsulfonamid, C1.4alkyltioureyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, heteroaryl, hydroksyl, hydroksylamino og nitro;
R3er H, Ci_g alkyl, Cm alkoksy, halogen eller hydroksyl;
R4er H eller Ci_g alkyl;
R5og Re er uavhengig H, Q-s alkyl eller halogen;
R9er valgt fra gruppen bestående av Ci_5acyl, C1.5acyloksy, C2- 6 alkenyl, Cm alkoksy, Q-s alkyl, Cm alkylamino, Cm alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Q_4 alkylureyl, amino, arylsulfonyl, karbo-Ci.6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3_6cykloalkyl, C2-6dialkylamino, C2-6dialkylkarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, halogen, C1-4haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm lmloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, heterosyklisk, heterosyklisksulfonyl, heteroaryl, hydroksyl, nitro, C4.7okso-cykloalkyl, fenoksy, fenyl, sulfonamid og sulfonsyre, og hvori C1-5acyl, Cm alkoksy, Ci-g alkyl, Cm alkylsulfonamid, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroaryl, fenoksy og fenyl hver eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter valgt uavhengig fra gruppen bestående av C1.5acyl, Q-s acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, Ci_salkyl, C1.4alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, C1.4alkylsulfinyl, Ci.4alkylsulfonyl, C1.4alkyltio, Cm alkylureyl, karbo-Ci^~alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.6cykloalkyl, C2-6dialtylkarboksamid, halogen, C1.4haloalkoksy, C1.4haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, heteroaryl, heterosyklisk, hydroksyl, nitro og fenyl; eller
R9er en gruppe av formel (ID):
hvori:
"p" og "r" er uawhengig 0,1,2 eller 3; og
Ri8er H, C1-5acyl, C2-6alkenyl, Ci_8 alkyl, Cm alkylkarboksamid, C2^ alkynyl, Cm alkylsulfonamid, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.g cykloalkyl, C2-6dialkylkarboksamid, halogen, heteroaryl eller fenyl, og hvori heteroarylet og fenylet hver eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Cm alkoksy, amino, Cm alkylainino, C2-6alkynyl, C2-s dialkylamino, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl og hydroksyl; og
R10-R13er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1.5acyl, C1-5acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, d-s alkyl, Cm alkylkarboksamid,
C2- 6 alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm allqrlsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.6cykloalkyl, C2-6dialkylkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, hydroksyl og nitro; eller
to tilstøtende Rio-Rii-grupper sammen med Ari danner en 5, 6 eller 7-leddet cykloalkyl, cykloalkenyl eller heterosyklisk gruppe hvori 5,6 eller 7-leddet gruppe eventuelt er substituert med halogen.
Foreliggende oppfinnelse omslutter også diastereomerer såvel som optiske isomerer, for eksempel blandinger av enantiomerer inkludert rasemiske blandinger, så vel som individuelle enantiomerer og diastereomerer, som oppstår som en konsekvens av strukturell asymmetri i visse forbindelser av oppfinnelsen. Separaring av den individuelle isomer eller selektive syntese av den individuelle isomerer eller oppnås ved påføring av forskjellige metoder som er vel kjente for praktiserende innen fagfeltet.
Spesifikke eksempler av GPR119-agonister vedlagt i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/001267 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (I)
(referert til heri som Gruppe Al): [6-(4-Benzensulfonyl-piperidin-l-yl)-5-nitro-pyrimidln-4-yl]-(4-metansulfonyl-fenyl)-amin; {4-[6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-nitro-pyrimidin-4-yl]-piperazin-l-yl}-eddiksyre etylester; (2-Fluoro-fenyl)- {5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulf anyl)-piperidin-1 -yl]-pyrimidin-4-yl} - amin; 1 - [6-(4-Imidazol- 1-yl-fenoksy)-5-mtro-pyrimidin-4-yl] -piperidin-4-karboksylsyre etylester; 1 - [5-Nitro-6-(4-[l,2,4]taazol-l-yl-feno]æy)-pyrirma^ etylester; {6-[4-(4-Fluoro-fenoksy)-piperidin-1 -yl]-5-nitro-pyrimidin-4-yl}-(4-metansulfonyl-fenyl)-amin; {6-[4-(3-Ik)propyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-l-yl]-5-mafo-pyrimi yl}-(4-metansmfonyl-fenyl)-amin; {6-[4-(3-Cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-l-yl]-5-mtro-pyrimidln-4-yl}-(4-metansulfo (4-MetansinTonyl-fenyl)-(5-nitro-6-{4^ piperidm-l-yl}-pyrimidin^-yl)-amin; {6-[4-(3-Etyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-l-yl]-5-nitro-pyrimidin-4-yl}-(2-fluoro-fenyl)-amin; (2-Ruoro-4-metansulfonyl-fenyl)-{6-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm^ amin; {6-[4-(3-Etyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperi fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-amin; (4-Metansulfonyl-fenyl)-{5-nitro-6-[4-(3-propyl-[1,2,4]oføadiazol-5-yl)-piperidin-1 -yl]-pyrimidin-4-yl} -amin; {6-[4-(3 - Cyklopropylmetyl- [ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidin-1 -yl]-5-nitro-pyrimidin-4-yl}-(4-metansulfonyl-fenyl)-amin; (4-Metansulfonyl-fenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-4-yloksy)-piperidin-l-yl]-pyrimidin-4-yl}-amin; (4-Metansulfonyl-fenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyrimidin-2-yloksy)-piperidin-l-yl]-pyrimidin-4-yl}-amin; l-[6-(4-Karbamoylmetyl-fenoksy)-5-mtro-pyrimialn-4-yl]-piperidin-4-karboksylsyre etylester; 1- {6-[4-(l ,3-Diokso-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl)-fenoksy] -5-niur>-pyrimidin-4-yl} -piperidin-4-karboksylsyre etylester; 4,-[4-(2-Metoksykarbonyl-acetyl)-fenoksy]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydrc>-2H-[l,<2>1bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; {6-[4-(2-Metoksy-fenylsulfanyl)-piperidm-l-yl]-5-nta^ amin; 4'-(2-Amino-4-etansulfonyl-fenoksy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; 4'-(4-Imidazol-l-yl-fenoksy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; (4-Metoksy-2- {5-nitro-6-[4-(pyridm-2-ylsulfanyl)-piperidin-l-yl]-pyrimidin-4-ylok^^ nietanon; 4-{4-[6-(4-CyMopropylmeto yloksy]-fenyl}-butan-2-one; 4-{4-[5-Nitro-6-(4-propoksymetyl-piperidin-l-yl)-
pyriTmdin-4-yloksy]-fenyl} -butan-2-one; 4-{4-[6-(4-Butoksymetyl-piperidin- l-yl)-5-nitro-pyrimidin-4-yloksy]-fenyl}-butan-2-one; 4-{4-[6-(4-Isobutoksymetyl-piperidin-l-yl)-5-nitn>pyrimidin-4-yloksy] -fenyl} -butan-2-one; {1 -[6-(Benzo[ 1,3 ]dioksol-5-ylammo)-5-nitro-pyrirnidin-4-yl]-piperidin-4-yl} -(4-fluoro-fenyl)-metanon; (2,3-Difluoro-fenyl)- { 5-nitro-6- [4- (pyridin-2-ylsulfanyl)-piperidin-1 -yl] -pyrimidin-4-yl} - amin; (2,4-Difl.uoro-fen<y>l)-{5-nitro-6-[4-(p<y>riajn-2-<y>lsmfanyl)-piperidin-l-yl]-pyrimidin-4-yl} -amin; 1 - {2-Nitro-3- [4-(3-okso-butyl)-fenoksy] -fenyl} -piperidin-4-karboksylsyre etylester; l-[6-(4-Acetyl-fenoksy)-5-nitro-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-karboksylsyre etylester; 3'-Niti-o-2'-[4-(3-okso-butyl)-fenoksy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4^bipyirdinyl-4-karboksylsyre etylester; 4-(4-{5-Nitio-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)-piperidin-l-yl]-pyrimidin-4-yloksy}-fenyl)-butan-2-one; 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(2-trifluoronietyl-fenoksy)-pip^ 4-(4-{6-[4-(3-Metyl-[l,2,4]oksadUazol-5-yl)-piperidin-^^ fenyl)-butain-2-one; 4-(2,4-Difluoro-fenoksy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)-piperidin-1 -yl]-pyrimidin; 4-(4- {6-[4-(4-Fluoro-benzoyl)-pipeiidin-1 -yl]-5-nitro-pyrimidin-4-yloksy}-fenyl)-butan-2-one; 4-(4-Metansulfonyl-fenoksy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsmfanyl)-cykloheksyl]-pyrimidin; 4-(4-Metansulfonyl-fenoksy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-4-ylsmfanyl)-cykloheksyl]-pyrimidin; 4-(4-Metansulfonyl-fenoksy)-5-nitro-6-(4-fenylsulfanyl-cykloheksyl)-pyrimidin; l-{6-[(Benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-ammo]-5-mtro-pyirmidin-4-yl}-piperidin-4-karboksylsyre etylester; l-{6-[4-(l, 1-Diokso-l^-tiomorfolm-4-yln^^ karboksylsyre etylester; 1 - [6- (4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-nitro-pyrimidin-4-yl] - piperidin-4-karboksylsyre etylester; l-[6-(4-Dimetylsulfamoyl-fenylamino)-5-nitro-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-karboksylsyre etylester; l-[6-(3-Metoksy-fenylamino)-5-nirra-pyrmiidin-4-yl]-piperidin-4-karboksylsyre etylester; l-[6-(2-Metoksy-fenylamino)-5-mto-pyrintidm-^ l-[6-(4-Metansulfonyl-fenoksy)-5-nto etylesterjl-{6-[4-(2-Metoksykarbonyl-acetyl)-fenoksy]-5-nitro-pyrimidin-4-yl}-piperidin-4 karboksylsyre etylester; 1 -[6-(2-Ammo-4-etansulfonyl-f enoksy)-5-nitro-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-karboksylsyre etylester; l-[6-(2,5-Dimetoksy-fenylamino)-5-nitro-pyrimidm-4-yl]-pipeirdin-4-karboksylsyre etylester; (4-{5-Nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsmfanyl)-piperimn-l-yl]-pyrimi^^ l-[6-(4-Cykloheksyl-fenylammo)-5-mtor-pyrim^ etylester;
l-[5-Nitro-6-(4-[l,2,4]Mazol-l-yl-fenylammo)-pyrimidm-karboksylsyre etylester; 1 -[5-Nitro-6-(4-trifluorom 4-yl] -piperidin-4-karboksylsyre etylester; 1 - [5-Nitro-6-(4- [1,2,3] tiadiazol-4-yl-fenylammo)-pyirnudin-4-yl]-piperidin-4-karboksylsyre etylester; [6-(4-Etoksymetyl- piperidin-1 -yl)-5-mtro-pyriiiudin--4-yl]-{4-metansmfonyl-fenyl)-amin; [5-Nitro-6-(4-propyl-pip«ridm-l-yl>pyrm^^ {5-Nitro-6-[4-(pyridm-2-yl8m^yl)-piperidln-l-yl]-pyrim^ ainm; (2-Fluoi^faryi)-{6-[^^ pyrimidin-4-yl} -amin; (4-MetanBulfofnyl-feny^ piperidin-1-<y>i]-5-nitor-p<y>rimidin-4-<y>l}-amin; (6^[4-(3-Mietyl-[l^,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-l-yl]-5-iutro-pyriiDid^ (4-Metansulfonyl-fenyl)-{5-nitro-6^[4-(pyrialn-2 yl}-amin; (3-Metoksy-efnyl)-{5-mtro-6-[4^ pyrirmdm^yl}-amin; 1 - [6- (Benzo [ 1,3 ]dioksol-5-yiamino)-5 -mtro-p vrimidin-4-yl] - piperidin^karboksylsyre etylester, 1 -[6-(2-Huoro-fmylammo)-5-mtro-pyrimidin-4-yl]-prperidm^karboksyisyre etylester; l-[6-(3-FlvKjro-fenylamino)-5-nitro-pyiinndin-4-yl]-piperidin^karboksylsyre etylester; l-[6-(3p4-Dmydro-2H-benzofb] [ 1,4] dioksepin-7-ylamino) -5-nirm-p yrimidin-4-y1] -piperidln^karboksylsyre etylester, 1 - {6- [4-{Morfolm-4-siilfonyl)-fenylamino] -5 -nrlrcHpyiimidin-4-yl} -piperidin-4-karboksylsyre etylester; Benzo [ 1,3 ] dioksol-5 -yl- [5-mtrch6-(4-propyi-piperidin-1 -yl) - pyrimidm-4-yl]-amin; (4-Ruoro-fenyl)-{ l-[5-nitro-6-(4-[l ,2,4]triazol-l-yl-fenylanmio)-pyrimidin-4-yl]-pipeirdin-4-yl}-metanon; [5-Nitro-6^(4-feaiylsulfanyl-pipeirdin-1 -yl)-pyriimdm-4-yl]-(4-[l A4]triazol-l-yl-fenyl)-amin; (4-Fluoro-fenyl)-{ l-[6-(2-fluoro-i^ylammo>5-mtro-pyrirmdm } -metanon; (4-Metansnlfonyl-fenyl)-[5-nitro-6^4-fenylsim^anyl-pipeirdin-1 -yl) -pyrimidm^ vl]-amiii; (4-Metansuifonyl-fimyl)-{5-mtro-6^[4-(pyridm-2-yloksy)-pirOT (4-MetanstuTonyl-fenyl)- {5 -nitro-6- [4-(pyridm-4-ylsulfanyl) -piperidin-1 -yl] -pyrimidin-4-yl}-amin; (4-Metansiilfonyl-renyl)-{ 6-[4-(4-metDksy-feaylsulfanyl)-piperidln-l-yl]-5 nitro-pyrimidin-4-yl} -amin; 2-Metoksy-fenyl)- {5-nitro-6- [4-(pyridin-2-yl8ulfanyl)-piperidhi-1 -yi]-pyrimidm^yl}-amin; (4-MetonsuIfonyl-fimyl>(5-nitro-6-{4-t3-(3-tiifluaramelyl-feny^ {6-[4-(3-Eytl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylr^ metansmfcmyl-fenyl>amin; (6-{4-[5-(4-Fliioro-fenyl)-[l ,3,4]oksadiazol-2-yl]-pdr)eridin-1-yl }-5-nitio-pyrmiidm^yl)^ (4-Metansulfonyl-fenyl)-[5-Ditro-6^4-<py>riidm-2-<y>miet^ l-{6-[4-(2,5-Mokso-imidazoh'din-4-yl)-fenoksy] -5-nitro-p vrirmdin-4-yl} -piperidm^karboksylsyre etylester, 1 - [5-Nitro- 6- (4-propionyl -fenoks y) -pyiiimdin-4-yl] -pipeirdm-4-karboksylsyre etylester, 1 -[5-Nitro-6-(4- [ 1 Å3]tiadiazol^yl-fe»oksy)-pyrimidin-4-yl] -piperidin-4-karboksylsyre etylester; l-[6-[4-(3-Okso-butyi)-fenoksy]-5-(2,2^-lJ±fluoro-acetylamino)-pyrirnid^ etylester, l-[6-(2-Benzoyl-5-metoksy-fenoksy)-5 -nitxo-pyrimidin-4-yl] -prperidm-4-karboksylsyre et<y>lester; 3'-Nitro-
4'-[4-(3-okso-butyl)-fe^ etylester; l-[6-(4-Dimetyl sulfamoyl-fen^ karboksylsyre etylester; l-{6-[4-(4,5-DiHoro-imidazol-l-yl)-feny pyrirnidm-4-yl}-pipeirdin-4-karboksylsyre etylester; Berizo[l,3]dioksol-5-yl-{ 5-nitro-6-[4-(pyridm-2-ylsulfanyl)-piperidm-l-yl]-pyriim (4-Fluoro-fenyl)-{ l-[6-(2-fluoro-fenylamino)-5-nito^ (2,5-Difluoro-fenyl)-{5-iutro-6-[4-(pyridin-2-ylsm^^ l-{5-Nitro-6- [4-(3 -okso-butyl)-fenoksy] -pyirrnidin-4-yl} -piperidin-4-karboksylsyre etylester; 4- [4-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperi^ pyrimidin-5-karbonitril; 5-[l,3]Dioksolan-2-yl-4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-l-yl]-6-(4-metamulfonyl-fenoksy)-pyrmii 4-[4-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-l-yl]-6-(4-rnetansulfonyl-fenoksy)-^ karbaldehyd; 5-[l,3]Diolaolan-2-yl-4-[4-(34sopn)pyl-[l,2,4]o]aadiazol-5-yl)-piperidin-l-yl]-6-(4-[l,2,3]tiadiazol-4-yl-fenoksy)-pyrimidin;4-[4-(3-Isopropyl-[ 1 ^,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-l-yl]-6-(4-[l ,2,3]tiadiazoI-4-yl-fenoksy)-pyrimidin-5-karbaldehyd; 4-[4-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-l-yl]-6-(4-[1,2,3]tiadjazol-4-yl-fenolæy)-pyrm^ [4-[4-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperialn-l-yl]-6-(4-[^^ yl]-methanol; [4-[4-(3"Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-l-yl]-6-(4-[ 1,2,3]tiadiazol-4-yl-fenolsy)-pyrimia^ 4-[4-(3-Isopropyl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidin-1 -yl]-6-(4-metylsulfanyl-fenylammo)-pyrimidin-5-karbonitril; 4-[4-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidiri-l-yl]-6-(4-metansulfmyl-fenylaimno)-pyrimi^ (4-Metansulfonyl-fenyl)- {5-nitro-6-[4-(4-trifluorometoksy-fenoksy)-piperidin-1 -yl]-pyrimidm-4-yl}-amin; 4-[4~(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadlazol-5-yl)-piperidin-l-yl]-6-(4-metansuIfonyl-f^ pyrimidln-5-karborn^iil; l-{l-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fe^ pyrimidiri-4-yl]-piperidin-4-yl} -heksan-1 -one; 1 - {1 - [6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5- nitro-pyrimidm-4-yl]-piperidin-4-yl}-heksan-l-one; {6-[4-(3-tert-Butyl-[1,2,4] oksadiazol-5-yl) -piperidin-1 -yl] -5-nitro-pyrimidin-4-yl} -(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-amin; {6-[4-(3-tert-Butyl-[l ,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-l-yl]-5-nitro-pyriimdm-4-yl}-(4-^ [6-(4-Benzofuran-2-yl-piperidin-l-yl)-5-nitt'o-pyriinidln-4-yl]-(4-metansulfonyl-fen^ og 5-Nitro-4-(5-fenyl-[l,3,4]oksadiazol-2-ylsim%iyl)-6-[4-fø^ pyriimdin.
Eksempler på GFR119-agonister er beskrevet i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/005555 (publisert som WO 04/076413), the disclosure of som is herein incorporated by reference in its entirety. Avsløringen i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/005555 som en GPR119-agonist er en forbindelse med formel <JJ) :
hvori:
A og B er uavhengig Ci_3alkylen eventuelt substituert med 1 til 4 metylgrupper;
U er N eller CRj;
D er O, S, S(O), S(0)2, CR2R3eller NR2;
V er valgt fra gruppen bestående av C1.3alkylen, etynylen og Ci_2heteroalkylen eventuelt substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-3alkyl, Ci_4alkoksy, karboksy, cyano, C1-3haloalkyl og halogen; eller V er fraværende;
W er -S(0)2NR4-, -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-; eUer W er fraværende;
XerNellerCRs;
Y er N eller CRe;
Z er valgt fra gruppen bestående av H, C1-5acyl, C1.5acyloksy, C1.4alkoksy, Cm alkyl, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Q_4 alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C4-8diacylarnino, Cm dialkylkarboksamid, Cm diallcyltiokarboksarnid, C2.6dialkylsulfonamid, Cm dialkylsulfonylamino, formyl, C1.4haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylkarboksamid, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, halogen, aryl, heteroaryl, hydroksyl, hydroksylamino, nitro og tetrazolyl; eller
Z er en gruppe med formel (HA):
hvori:
R7er H, Cm alkyl eller C3_6cykloalkyl; og
Rg er H, nitro eller cyano;
Ari er aryl eller heteroaryl eventuelt substituert med R9, Rio, Rn, R12og Ri3;
Ru R5og Re er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, C1.5acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, Ci.8alkyl, Cm alkylkarboksamid, C2_6alkynyl, C1.4alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, amino, Cm alkylamino, Qi-g olalkylamino, karboksamid, cyano, C3-e cykloalkyl, C2- 6 dialkylkarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, halogen, C1.4haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, hydroksyl og nitro;
R2er valgt fra gruppen bestående av H, C|_sacyl, Ci_s acyloksy, Cm alkoksy, Ci_8alkyl, Cm alkylkarboksamid, Ci_4alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, amino, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3_e-cykloalkyl, C%6dialkylkarboksamid, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, halogen, heteroaryl, hydroksyl og fenyl; og hvori C]_g alkyl, heteroaryl og fenyl eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1.5acyl, C1-5acyloksy, Cm alkoksy, Ci_g alkyl, Cm alkylamino, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci_6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3^-cykloalkyl, C3^-cykloalkyl-Ci.3-heteroalkylen, C2-8dialkylamino, Ols dialkylkarboksamid, Cm dialkyltiokarboksamid, C^e dialkylsulfonamid, Cm alkyltioureyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Ci_4haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, heterosyklisk, hydroksyl, hydroksylamino og nitro; eller
R2er -Ar2-Ar3hvori Ar2og Ar3er uavhengig aryl eller heteroaryl eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av H, C1.5acyl, C1.5acyloksy, Cm alkoksy, Ci_8alkyl, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, amino, karbo-Ci^-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3-6-cykloalkyl, C2.6dialkylkarboksamid, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, halogen, hydroksyl og nitro; eller
R2er en gruppe med formel (HB):
hvori:
R14er Q-s alkyl eller C3.6cykloalkyl; og Ri5er F, Cl, Br eller CN; eller
R2er en gruppe med formel ( RC) :
hvori:
G er C=0, CRi6Ri7,0, S, S(0), S(0)2; hvor Ri6og Rn er uavhengig H eller Ci.8alkyl; og
Ar4er fenyl eller heteroaryl eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-5acyl, C1-5acyloksy, C1.4alkoksy, Ci_g alkyl, Cm alkylkarboksamid, Cm alkylu^karboksamid, C1.4alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci_<;-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, Gj-e-cykloalkyl, C2-e dialkylkarboksamid, Cm dialkyltiokarboksamid, C% e dialkylsulfonamid, C1.4alkyltioureyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, heteroaryl, hydroksyl, hydlx>ksylamino og nitro;
R3er H, Ci_g alkyl, Cm alkoksy eller hydroksyl;
R4er H eller Ci_8alkyl;
R9er valgt fra gruppen bestående av C1-5acyl, Q-5 acyloksy, C2.6alkenyl, Cm alkoksy, Ci-8alkyl, C1.4alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Q_4 alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, amino, arylsulfonyl, karbo-Ci-e-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3^ cykloalkyl, C2-e dialkylkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, heterosyklisk, heterosyklisksulfonyl, heteroaryl, hydroksyl, nitro, C4.7okso-cykloalkyl, fenoksy, fenyl, sulfonamid and sulfonsyre, og hvori Ci„5acyl, Cm alkoksy, Ci.g alkyl, Cm alkylsulfonamid, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroaryl, fenoksy og fenyl er eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci_5acyl, C1.5acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, Ci_g alkyl, Ci_4alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, karbo-Ci-e-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3_6cykloalkyl, C2-6dialkylkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, heteroaryl, heterosyklisk, hydroksyl, nitro og fenyl; eller
R9er en gruppe med formel (IID):
hvori:
"p" og "r" er uavhenig 0, 1,2 eller 3; og
Ri»er H, C1-5acyl, C2-6alkenyl, Ci_8alkyl, CM alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, karbo-Ci-e-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3-6cykloalkyl, C2-6dialkylkarboksamid, halogen, heteroaryl or fenyl, and hvori the heteroaryl or fenyl eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Cm alkoksy, Ci^ alkyl, amino, Cm alkylamino, C2_6alkynyl, C^s dialkylamino, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl og hydroksyl; og
R10-R13er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1.5acyl, Ci_5acyloksy, C2^ alkenyl, Cm alkoksy, Ci_<g>alkyl, Cm alkylkarboksamid,
C2-6alkynyl, Q_4 alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, amino, kafbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3j6cykloalkyl, C2-6dialkylkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, hydroksyl and nitro; or two tilstøtende R10-R11grupper fra en 5,6 eller 7-leddet cykloalkyl, cykloalkenyl eller heterosyklisk gruppe med Ari hvori 5,6 eller 7-leddet gruppe eventuelt er substituert med halogen.
Foreliggende oppfinnelse omslutter også diastereomerer såvel som optiske isomerer, for eksempel blandinger av enantiomerer inkludert racemiske blandinger, såvel som individuelle enantiomerer og diastereomerer, som fremkommer som en konsekvens av strukturell asymmetri i visse forbindelser av oppfinnelsen. Separering av de individuelle isomerer eller selektive synteser av den individuelle isomerer oppnås ved anvendelse av forskjellige fremgangsmåter som er velkjente praktikere i fagfeltet.
Spesifikke eksempler av GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/005555 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (II)
(referert til heri som gruppe Bl): 6'-[4-(2-Metoksykarbonyl-acetyl)-fenoksy]-3,-nitro-3,4,5,6-tetrahydl-o-2H-[l,<2>1]bip<y>ridln<y>l-4-karboks<y>ls<y>rcet<y>lestCTl-[4-(4-Acetyl-3'-nitro-3,4,5,6-tetiahydlx)-2H-[lJ2,]bipyridmyl-6,-yloksy)-fenyl]-etanon; 6'-[4-(4-Hydroksy-benzensulfonyl)-fenoksy] -3 '-nirro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; 6'-(4-Irnidazol-l-yl-fenoksy)-3'-nitro-3,4,5,6-teetahydro-2H^
[l^^<b>i<py>ridin<y>M-karboksylsyre et<y>lester; 6'-(4-Benzoyl-fenoksy)-3l<->nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; 6'-[4-(2-Metoksy-etyl)-fenoksy]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H^^ 6'-(4<:yklopentyl-fenolcsy)-3,-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyrialnyl^ karboksylsyre etylester; 6'-(4,-Cyano-bifenyl-4-yloksy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2r|bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; 3'-Nitro-6l<->(4-sulfo-fenoksy)-3,4}5,6-tetiahydro-2H-[l^,]bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; 3'-Nitro-6,-(4-pyrrol-l-yl-fenoksy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; 6'-(4-Karbamoyl-fenoksy)-3'-nitro-3,4,5,6-tettah^ etylester; 3,-Nitro-6'-(4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-fenoksy)-3,4,5,6-teteahydro-2H-[1 ^']bipyridmyl-4-karboksylsyre etylester; 6'-(2-Amino-4-etansulfonyl-fenoksy)-3 '-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,2'jbipyridinyl^karboksylsyre etylester; 3 '-Nitro-61- [4-(4-okso-cykloheksyl)-fenoksy] -3,4,5,6-tetr ahydro-2H- [ 1,2l]bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; 6,-(4,-Metoksy-bifenyl-4-yloksy)-3'-nitio-3,4,5,6-tetiahyate-2H-[l,2']bipyridmyl-4-karboksylsyre etylester; 3I<->Nitro-6'-(4-[l,2,3]itadiazol-4-yl-fenoksy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; 6'-[4-(l,3-Dioksol,3-dihydro-isomdol-2-yl)-fenoksy]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H^ karboksylsyre etylester; 6l<->[4-(2,5-Diokso-imidazohdin-4-yl)-fenoksy]~3,-nitro-3,4,5,6-te1i^ydro-2H-[l^,]bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; 3'-Nitro-6'-[4-(3-okso-butyl)-fenoksy]-3,4,5,6-tetiahydlo-2H-[l,2,]bipyrialnyl-4-karboksylsyiTe etylester; 3-[4-(3'-Nitro-4-propyl-3,4,5,6-tettahydro^ propionic acid metylester; 4-[4-(3'-Nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[^'jbipyridinyl-e-yloksyj-fenyy-butan^-one; 4-{4-[3'-Nitro-4-(pyridin-2-ylsulfanyl)-S^.S.e-tetrahydro^H^l^^bipyridinyl-e-yloksyl-fenylJ-butan^-one; og 3'-Nitro-4-(pyridin-2-ylsulfanyl)-6'-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenoksy)-3,4,5,6-teteahy^
[1,2'jbipyridinyl.
Spesifikke eksempler av GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/005555 inkluderer de følgende forbindelses i henhold til formel (II)
(referert til heri som gruppe B2): l-[5-(4-Benzoyl-fenoksy)-2-nitro-fenyl]-piperidin-4-karboksylsyre etylester; 1 - {5 - [4-(2-Metoksykarbonyl-acetyl)-fenoksy] -2-nitro-fenyl} - piperidin-4-karboksylsyre etylester; l-[5-(2-Arnino-4-etansulfonyl-fenoksy)-2-nitro-fenyl]-piperidin-4-karboksylsyre etylester; l-{2-Nitro-5-[4-(3-okso-butyl)-fenoksy]-fenyl}-piperidin-4-karboksylsyre etylester; 4-{4-[4-Nitro-3-(4-propyl-piperidin-l-yl)-fenoksy] -fenyl} -butan-2-one; 1 - {4- [4-Nitro-3 -(4-propyl-piperidin-1 -yl)-fenoksy] - fenyl}-etanon; 3-{4-[4-Nitro-3-(4-propyl-piperidin-l-yl)-fenoksy]-fenyl}-3-okso-propionic acid metylester; 5-Etansumonyl-2-[4-nitro-3-(4-propyl-piperidin-l-yl)-fenoksyj-fenylamin; {4-[4-Nitro-3-(4-propyl-piperidin-l-yl)-fenoksy]-fenyl}-fenyl-metanon; 1 - {4-Nitro-3- [4-(3 -okso-butyl)-fenoksy] -fenyl} -piperidin-4-karboksylsyre etylester; 4-{4-[2-Nitro-5-(4-propyl-piperidin-l-yl)-fenoksy]-fenyl}-butan-2-one; l-[3-(4-Benzoyl-fenoksy)-4-nitro-fenyl] -piperidin-4-karboksylsyre etylester; {4- [2-Nitro-5-(4-propyl-pipeirdin-1 -yl)-fenoksy] -fenyl} -fenyl-metanon; 1 - {5-[4-(2-Karboksy-etyi)-fenoksy]-2-nitro-fenyl} -pipeirdin-4-karboksylsyre etylester; 1- {5-[4-(2-Karboksy-2-okso-etyl)-fenoksy]-2-nitro-fenyl}-piperidin-4-karboksylsyre etylester; l-[2-Nitro-5-(4-vmyl-fenoksy)-fenyl]-piperidln-4-karboksylsyre etylester; 3- {4-[4-Nitro-3-(4-propyl-piperidin-1 -yl) -fenoksy] -fenyl} -propion ic acid; 3- {4- [4-Nitro-3 -(4-propyl-piperidin-1 - yl)-fenoksy]-fenyl}-2-okso-propionicacid; l-[2-Nitro-5-(4-vinyl-fenoksy)-fenyl]-4-propyl-piperidin; 1- {4- [4-Nitro-3-(4-propyl-piperidin-1 -yl)-fenoksy] -fenyl} -butan-1 - one; 1 - {4- [4-Nitro-3 - (4-propyl-piperidin-1 -yl)-f enoksy] -fenyl} -pentan-1 -one; 1 - {4- [4-Nitro-3-(4-propyl-piperidin-1 -yl)-fenoksy]-fenyl} -heksan-1 -one; 4- {4- [3-(4-Metoksymetyl-piperidin-l-yl)-4-nitro-fenoksy]-fenyl}-butan-2-one; l-{4-[3-(4-Metoksymetyl-rjiperidin-l-yl)-4-nitro-fenoksy]-fenyl}-etanon; {4-[3-(4-Metoksymetyl-piperidin-1 -yl)-4-nitro-fenoksy] -fenyl} -fenyl-metanon; 2- (3 -Metyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-l-{4-[4-nitro-3-(4-propyl-pipeirdin-l-yl)-fenoksy]-fenyl}-etanon; 4-(4- {3-[4-(3-Metyl-[ 1 ^,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-1 -yl] -4-nitro-fenoksy} -fenyl)-butan-2-one; 4-(4- {4-Nitro-3 -[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)-piperidin-1 -yl] -fenoksy} -fenyl) -butan-2-one; 2-{1 - [2-Nitro-5-(4- [ 1,2,4]triazol-1 -yl-fenoksy)-fenyl] -piperidin-4-ylsulfanyl} -pyridin; 2-Metyl-5- {4- [4-nitro-3 -(4-propyl-piperidin-1 -yl)-fenoksy] -fenyl} -2H-pyrazol-3-ol; 2-[4-Nitro-3-(4-propyl-piperidin-l-yl)-fenoksy]-5-Mfluonjmetyl-pyridin; 5-Bromo-2-[4-nitro-3-(4-propyl-piperidin-l-yl)-fenoksy]-pyridin; l-(4-{4-Nitro-3-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)-piperidin- l-yl]-fenoksy }-fenyl)-etanon; 2-{ l-[5-(4-Metansulfonyl-fenoksy)-2-nitro-fenyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-pyridin; l-{5-[4-(5-Metyl-[ 1,3,4]oksadiazol-2-yl)-fenoksy] -2-nitro-fenyl} -4-propyl-piperidin; 1 - {5-[3-(3-Metyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-fenoksy]-2-nitro-fenyl}-4-propyl-piperidin.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/005555 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (II)
(referert til heri som gruppe B3): 5-Bromo-l-[4-nitro-3-(4-propyl-piperidin-l-yl)-fenyl]-lH-pyridin-2-one.
Spesifikke eksempler av GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/005555 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (II)
(referert til heri som gruppe B4): e-Benzensulfonylamino-S-nitro-S^.S.é-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre etylester; 6,-(Benzensulfonyl-metyl-amino)-3,-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2,]bipyridmyl-4-karboksylsyre etylester; 6'-(Benzeiisulfonyl-butyl-ammo)-3'-nitro^ karboksylsyre etylester; 6'-(5-Etansulfonyl-2-hydroksy-fenylamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro^H-tLTjbipyridinyl^karboksylsyre etylester; 6'-(2-Bromo-4-txifluorometyl-benzensulfonylamino)-3 '-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [ 1,2']bipyridinyM-karboksylsyre etylester; {4-[3'-Nihx>-4-(^yridin-2-ylsulfanyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-6,-ylamino] -fenyl} -fenyl-metanon og [3 '-Nitro-4-(pyridin-2-ylsmfanyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-^ amin.
Spesifikke eksempler av GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/005555 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (II)
(referert til heri som, gruppe B5): l-[5-(4-Benzoyl-fenylamino)-2-nitro-fenyl]-piperidin-4-karboksylsyre etylester og {4-[4-Nitio-3-(4-propyl-piperidin-l-yl)-fenylamino]-fenyl} -fenyl-metanon.
Eksempler på GPR119-agonists er beskrevet i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 (publisert som WO 05/007647), avsløringen av hvilket heri er inkorporert ved referanse i dets helhet. Vedlagt i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 som en GPR119-agonist er en forbindelse av formel (III):
hvori: A og B er hver uavhengig Ci_3alkylen eventuelt substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1.3alkyl, Cm alkoksy, karboksy, cyano, C1.3haloalkyl og halogen; D er O, S, S(O), S(0)2) CR2R3eller N-R2; E er N,C eller CR4; - er en enkel binding når E er N eller CR4, eller en dobbeltbinding når E er C;
Vi er valgt fra gruppen bestående av C1-3alkylen, etynylen og Ci_2heteroalkylen eventuelt substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_3alkyl, Cm alkoksy, karboksy, cyano, Ci_3haloalkyl og halogen; eller Vi er en bmding;
V2er C3^6cykloalkylen eller C1.3alkylen hvori hver eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_3alkyl, Cm alkoksy, karboksy, cyano, Ci-3haloalkyl og halogen; eller V2er en binding;
W er NR5, O, S, S(0) eller S(0)2; eller W er fraværende;
Q er NR6,0, S, S(O) eller S(0)2;
X er N eller CR7;
Y er N eller CRg;
Z er valgt fra gruppen bestående av C1.5acyl, C1.5acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, d-s alkyl, Cm alkylkarboksamid, C2-e alkynyl, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Q_4alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, Ci_2alkylamino, C2-4dialkylamino, karbamimidoyl, karbo-Ci.6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3-7cykloalkyl, C4.8diacylamino, C2_e dialkylkarboksamid, C2-6 dialkyltiokarboksamid, C2.edialkylsulfonamid, C2-e dialkylsulfonylamino, formyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylkarboksamid, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, halogen, aryl, heterosyklisk, heteroaryl, hydroksyl, hydroksykarbamimidoyl, hydroksylamino, nitro og tetrazolyl, hvori Q-g alkyl, C3-7cykloalkyl, og heterosyklisk er hver eventuelt substituert med 1,2, 3 eller 4 grupper valgt fra gruppen bestående av d-5 acyl, Q-s acyloksy, C1.4alkoksy, Ci_7alkyl, Cm alkylkarboksamid, Ci_4alkylsulfonamid, C1.4alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Ci_4alkyltio, Cm alkylureyl, amino, C1-2alkylamino, C2- 4 dialkylamino, karbo-Ci_6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, formyl, Ci_4haloalkoksy, C1.4haloalkylsulfinyl, Ci_4 haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, halogen, hydroksyl, hydroksylamino og nitro, og hvori nevnte C1.7alkyl eventuelt er substituert med amino; eller
Z er en gruppe med formel (HIA):
hvori:
R9er H, d-s alkyl eller C3.7cykloalkyl; og
Rio er H, nitro eller nitril;
Ari er aryl eller heteroaryl hvor hver eventuelt er substituert med Rn, R12, R13, Ri4, og R15; hvori Rner valgt fra gruppen bestående av Ci_5acyl, Ct^acylsulfonamid, C1.5acyloksy, C2-6alkenyl, C1.4alkoksy, Cts alkyl, C1.4alkylamino, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, C2-6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, arylsulfonyl, karbarnimidoyl, karbo-Ci-e-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.7cykloalkyl, C3.
7cykloalkyloksy, C2_6dialkylamino, C2-e dialkylkarboksamid, C2-6dialkyltiokarboksarnid, guanidinyl, halogen, C1.4haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, heterosyklisk, heterosyklisk-oksy, heterosyklisksulfonyl, heterosyklisk-karbonyl, heteroaryl, heteroarylkarbonyl, hydroksyl, nitro, C4.7okso-cykloalkyl, fenoksy, fenyl, sulfonamid, sulfonsyre, og tiol, og hvori C1-5acyl, Cm acylsulfonamid, Cm alkoksy, Q-s alkyl, Cm alkylamino, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfonyl, Ci_4alkyltio, arylsulfonyl, karbarnimidoyl, C2-6dialkylamino, heterosyklisk, heterosyklisk-karbonyl, heteroaryl, fenoksy and fenyl eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-5acyl, Q_5 acyloksy, C2.6alkenyl, Cm alkoksy, Ci_7alkyl, Cm alkylamino, Cm alkylkarboksamid, C2.6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm
alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3-7cykloalkyl, C3.7cykloalkyloksy, C2-6dialkylamino, C2.6dialkylkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Ci_4haloalkylsulfonyl,
Ci-4haloalkyltio, heteroaryl, heterosyklisk, hydroksyl, nitro, fenyl og fosfonooksy, hvori nevnte C1.7alkyl og C1.4alkylkarboksamid hver eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-4alkoksy og hydroksy; eller
Rner en gruppe med formel (IHB):
hvori:
"p" og "r" hver er uavhengig 0,1,2 eller 3; og Rieer H, Ci_5acyl, C2-6alkenyl, Ci_8alkyl, C1-4alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Ci_4alkylsulfonamid, karbo-Ci-e-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3_7cykloalkyl, C2.6dialkylkarboksamid, halogen, heteroaryl eller fenyl, og hvori heteroarylet eller fenyl eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Cm alkoksy, amino, Cm alkylamino, C2-6alkynyl, C2-8dialkylamino, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl og hydroksyl; og
Ri2, Ri3»R14og R15er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci_5acyl, Ci_5acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, Ci_g alkyl, Cm alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3-7cykloalkyl, C2-6dialkylkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, hydroksyl og nitro; eller
to tilstøtende grupper valgt fra gruppen bestående av R12, R13, R14og R15sammen med atomene til hvilket de er bundet danner en 5-, 6- eller 7-leddet cykloalkyl, cykloalkenyl eller heterosyklisk gruppe fusert med Ari, hvori 5-, 6- eller 7-leddet gruppe eventuelt er substituert med halogen;
Ri, R7og Rg er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, C1.5acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, Ci_g alkyl, Cm alkylkarboksamid, C2.6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, amino, Cm alkylamino, C^g dialkylamino, karboksamid, cyano, C3..7 cykloalkyl, C2-6dialkylkarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio og hydroksyl;
R2er valgt fra gruppen bestående av Q-g alkyl, amino, aryl, karboksamid, karboksy, cyano, C3-6-cykloalkyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, halogen, heteroaryl and hydroksyl; og hvori Q-a alkyl, aryl eller heteroaryl er eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av Cm acyl, C1.5acyloksy, Cm alkoksy, Ci_g alkyl, Cm alkylamino, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci-g-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3^-cykloalkyl, C3-6-cykloalkyl-Ci.3-heteroalkylen, C2-s dialkylamino, C2-6dialkylkarboksamid, C2-6dialkyltiokarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, Cm alkyltioureyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, heterosyklisk, hydroksyl, hydroksylamino og nitro; eller
R2er -Ar2-Ar3hvori Ar2og Ar3hver er uavhengig aryl eller heteroaryl eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av H, C1.5acyl, C1.5acyloksy, Cm alkoksy, Q.g alkyl, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, amino, Cm alkylamino, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3_6-cykloalkyl, C2-g dialkylamino, C2-6dialkylkarboksamid, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, halogen, hydroksyl og nitro; eller
R2er en gruppe med formel (IIIC):
hvori:
Rn er H, Ci_g alkyl, C3_7cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller OR19; og Rig er F, Cl, Br, CN eller NR20R21; hvori R19er H, Q-g alkyl eller C3.7cykloalkyl, og R20og R21er hver uavhengig H, Ci_g alkyl, C3.7cykloalkyl, aryl eller heteroaryl; eller
R2er en gruppe med formel (IIID):
hvori: Ger: i) -C(0)-, -C(0)NR23-, -C(0)0-, -OC^NRza-, -NRaaCfCOO-, -OC(O) -,
- C( S)-, -C(S)NR23-,
-C(S)0-, -OC(S)-, -CR23R24-, -O-, -S-, -S(O)- or -S(0)2- when D is CR2R3, or ii) -CR2SR24CCO)-, -C(O)-, -CR23R24C(0)NR25-, -C(0)NR23-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)0-, -CR23R24-, -S(0)2-, eUer en binding når D er NR2, hvori Ra, R24og R25hver er uavhengig H eller Ci_g alkyl; og R22er H, Q-g alkyl, 02,6alkynyl, C3.7cykloalkyl, fenyl, heteroaryl, eller heterosyklisk hver eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-5acyl, C1.5acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, C1.7alkyl, C1-4alkylamino, C1.4alkylkarboksamid, C1.4alkyltiokarboksamid, C1.4alkylsulfonamid, C1.4alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, C1.4alkyltio, Cw alkyltioureyl, C1.4alkylureyl, amino, karbo-Ci-g-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C^ cykloalkyl, C2_g dlallcylamino, C2-6dialkylkarboksamid, C2- 6 dialkyltiokarboksamid, C2- 6 dialkylsulfonamid, Cm alkyltioureyl, C1.4haloalkoksy, C1.4haloalkyl, C1-4haloalkylsulfinyl, C1.4haloalkylsulfonyl, C1.4haloalkyl, C1.4haloalkyltio, halogen, heteroaryl, heterosyklisk, hydroksyl, hydroksylamino, nitro, fenyl, fenoksy, og sulfonsyre, hvori nevnte C1.7alkyl, heteroaryl, fenyl og fenoksy hver eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.5acyl, Q-5acyloksy, Cm alkoksy, Ci_g alkyl, Cm alkylamino, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3_7cykloalkyl, C2.g (ftalkylamino, C2-6dialkylkarboksamid, C2-6dialkyltiokarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, Cm alkyltioureyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, heterosyklisk, hydroksyl, hydroksylamino, og nitro;
R3er H, Q_g alkyl, Cm alkoksy eller hydroksyl; og
R4, R5og R6er hver uavhengig H, Ci_g alkyl eller C3_7cykloalkyl, hvori nevnte Ci.g alkyl eventuelt er substituert med Cm alkoksy, C3_7cykloalkyl eller heteroaryl.
Foreliggende oppfinnelse omslutter også diastereomerer såvel som optiske isomerer, for eksempel blandinger av enantiomerer inkludert racemiske blandinger, såvel som individuelle enantiomerer og diastereomerer, som fremkommer Som en konsekvens av strukturell asymmetri i visse forbindelser av oppfinnelsen. Separering av de individuelle isomerer eller selektive synteser av den individuelle isomerer oppnås ved anvendelse av forskjellige fremgangsmåter som er velkjente praktikere i fagfeltet.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 inkluderer de følgende forbindelser i henhold til formel (III)
(referert til heri som Gruppe Cl): 3-[6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-nitro-pyrimidm-4-yloksymetyl]-pyrrotidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[5-Cyano-6-(6-metylsulfanyl-pyridin-3 -ylami no)-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[5-Cyano-6-(6-metansuKonyl-pyridin-3-ylammo)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; [6-(l-Heksyl-piperidin-4-yloksy)-5-nitro-pyrimidin-4-yl] -(4-metansulfonyl-fenyl)-amin; [6-( 1 -Cyklopropymietyl-piperidin-4-yloksy)-5-nitro-pyirmidm-4-yl]-(4-me 4-[6-(4-Metansulfonyl-fenylammo)-5-nioto-pyrimidm^-yloksy]-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Me1ansulfonyl-fenylamino)-5-nito karboksylsyre 2-isopropyl-5-metyl-cykloheksyl ester; {4-[6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-nitio-pyrimidm-4-yloksy]-piperidln-l-yl}-pyridm (2-Kloro-pyirdin-3-yl)-{4-[6-(4-metansulfonyl-fenylanjmo)-5-nitro-pyrm^ piperidin-1 -yl} -metanon; {4- [6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-mlJX)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-yl} -pyridin-2-yl-metanon; (4-Metansulfonyl-fenyl)-[6-(1 - metansulfonyl-piperidln-4-ylofø^ (4-Metansulfonyl-f enyl) - {5-nitro-6- [ 1 - (propan-1 -sulf onyl)-piperidin-4-yloksy] -pyrimidin-4-yl} -amin; {6-[1-(Butane-l-smfonyl)-piperidm fenyl)-amin; (4-Metansulfonyl-fenyl)-{5-nitro-6-[l-(tiofene-2-sulfonyl)-piperidin-4-yloksy] -pyrimidin-4-yl} -amin; (4-Metansulfonyl-f enyl) - {6-[l-(l -metyl-1 H-imidazole-4-sulfonyl)-piperidm-4-yloksy]-5-nitro-pyrinndm-4-yl}-a {6-[l-(2,4-Dimetyl-tiazole-5-suIfonyl)-piperidin-4-yl^ fenyl)-amin; 4-[5-Cyano-6-(3-fluoro^-metansulfonyl-fenylammo)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylannno)-5-mtor-pyrirnidln-4-yloksy]-piperidUn-l-karbok^ tert-butyl ester; 4-[5-Cyano-6-(4-metamulfonyl-fenylanmio)-pyrirmdm-4-yloksy]-piperidm karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(6-Metansulfonyl-pyridin-3-ylamino)-5-nitro-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[5-Acetyl-6-(6-metansulfonyl-pyridin-3-ylarnmo)-pyrimidin-4-yloksy]-piperi tert-butyl ester; 4-[5-Amino-6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenykmmo)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[5-Cyano-6-(4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Cyano-6-(4-metansulfonyl-fenylammo)-pyrimidln-4-yloksy]-piperidin-1 -karboksylsyre etylester; 4-[5-Cyano-6-(4-metansulfonyl-fenylarmno)-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isobutyl ester; 4-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-6-[l-(tetrahydro-furan-2-karbonyl)-piperidin-4-yloks<y>]-pyrimidin-5-karbonitril; 4-[l-(3,3-Dimetyl-2-okso-
butyl)-piperidm-4-yloksy]-6-(4-met^ 4-(4-Metansmfonyl-fenylaimno)-6-[l-(pyri&^ pyrimidin-5-karbonitril; 4-(l-Formyl-piperidin-4-yloksy)-6-(4-metansulfonyl-fenylarnino)-pyrirmd^ og 4-(4-Metansulfonyl-fenylanmio>^ 2-karbonyl)-piperidm-4-yloksy]-pyrimi&^
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (III)
(referert til heri som gruppe C2): 4-[6-(4-Metamulfonyl-fenylanu^o)-5-nitro-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; (4-Metansulfonyl-fenyl)-[5-nitro-6-(piperidm-4-yloksy)-pyrimidin-4-yl] -amin; 1 - {4- [6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5 -nitro-pyiimidin-4-yloks y] -piperidin-1 -yl} -3,3 -dimetyl-butan-1 -one; (4-Metansulfonyl-fenyl)-[5-nitro-6-(l-pyrialn-2-ylme1yl-piperidin^ yl]-amin; (4-Metansulfonyl-fenyl)-[5-mtro^ pyrimidm-4-yl]-amin; {6-[l-(3,3-Dimetyl-butyl)-piperidm-4-yloksy]-5-nitro-pyrimidin-4-yl} -(4-metansulfonyl-fenyl)-amin; (4-Metansulfonyl-fenyl)- {6- [ 1 -(3-metyl-butyl)-pipeiidm^-yloksy]-5-nitør-pyrimidin-4-yl} -amin; (4-MetansulfonyI-fenyl)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetoahydro-2H-[l,2']bipyridmyl-4-yloksy)-pyrimi^ 4-[6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-ni1ro-pyrimidin-4-yloksy] -pipeirdin-1 -karboksylsyre etylester; l-{4-[6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-nifro-pyrirmdm-4-yloksy]-piperidm 1-<y>l}-33-dimetyl-butan-2-one; { 6-[ l-(2-Etoksy-etyl)-piperidin-4-yloksy]-5-nitro-pyrimidin-4-yl}-(4-metansulfonyl-fenyl)-amin; 4-[6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-nitro-pyrimidin-4-yloksymetyl] -piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{2-[6-(4-Metansulfbnyl-fenylamino)-5-nitro-pyrimidin-4-yloksy] -etyl} -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 3-[6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-nitxo-pyrimidm^-yloksy]-pyrroUdin-l-karboksylsyre tert-butyl ester og 3-[6-(4-Metansulfonyl-fenylammo)-5-nitro-pyrimidln-4-yloksymetyl]-pyiTohdin-l-kar^ tert-butyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel ( BT)
(referert til heri som Gruppe C3): 4-[6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-nitro-pyrimidln-4-ylaminol-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; N-(4-Metansulfonyl-fenyl)-5-nitro-Nf<->piperioln-4-yl-pyrimidln-4,6-diamin; l-{4-[6-(4-Metansu!fonyl-fenylammo)-5-nitro-pyrinndm-4-ylamino] -piperidin-1 -yl} -etanon ogl-{4-[6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-5-nitro-pyrimidin-4-yl amino] -piperidin-1 -yl} -2,2-dimetyI-propan-l-one.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (III)
(referert til heri som gruppe C4): 4-[6-(4-C^ano-2-fluoro-fenylamino)-5-etvnyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Etynyl-6-(2-fluoro-4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-fenylamino) -pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-Etynyl-6-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-pyrimidln-4-ylamino}-3-fluoro-benzonitril; {5-Etynyl-6-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy]-^ fenyl)-amin; 4- {6-[2,5-Difluoro-4-(2-metansulfonyl-etyl)-fenylamino]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4~(2-sulfamoyl-etyl)-fenylammo]-5-metyl-py^ isopropyl ester; 4- {6-[6-(2-Huoro-etyl)-2-metyl-pyridm-3-ylarmno]-5-metyl-pyrirmdin-4-yloksy}-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{2-[4-Huoro-6-(2-isopropoksy-etyl)-pyridm-3-ylammo]-3-metyl-pyridin-4-yloksy} -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Difluoro^t-(2-[l,2,4]triazol-l-yl-etyl)-fenylamino]-5-metyl-pyrimialn-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-Etynyl-6-[2-fluoro-4-(4-metoksy-pyrialn-2-yl)-fenylamino]-pyrimimn-4 karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-propionylsulfamoyl-etyl)-fenylamino]-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6- [2-Huoor-4-(2-metansulfonyl-etyl)-fenylamino] -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; og 4-{6-[2,3-Difluoro-4-(2-metansulfonyl-etyl)-fenylamino]-5 -metyl-pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (III)
(referert til heri som gruppe CS): 4-[5-Aætyl-6-(6-metansulfonyl-pyridm-3-ylamino)-pyimndin-4-yloksy]-piperidin-1 -karboksylsyre isobutyl ester; 1 - [4-( 1 -Benzyl-azetidin-3- yloksy)-6-(6-metansulfonyl-pyridm^ 4-[5-Cyano-6-(6-propylamino-pyridm-3-ylamino)-pyrm^ isopropyl ester; 4-[5-Cyano-6-(2-fluoro-4-isopropylammo-fenylamino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-t5-Cyano-6-(2-fluoro-4-propylammo-fenylammo)-pyrimidin-4-<y>loks<y>] -pi<p>eridin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Cyano-6-(2-fluoro-4-propoksy-fenylamm^ 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Cyano-6-(6-propyl-pyridin-3-ylamino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-Cyano-6-[4-(2-dimetylamino-etylsu!fanyl)-2-fluoro-fenyl^
isopropyl ester; 4- {5-Cyano-6- [4-(2-dimetylamino-etansulfbnyl)-2-fluoro-fenylamino] - 3-oksy-pyrimidm-4-yloksy}-piperi(im-l-k^^ isopropyl ester; 4-{5-Cyano-6-[2-fluoro-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenylarnino] -pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-C^ano-6-[2-fluoro-4-(3-metyl-butylarnino)-fenylanu^o]-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Cyano-6-(2-fluoro-4-morfoKn-4-yl-^^^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-Cyano-6-[4-(2-dimetylamino-etylarnino)-2-fluoro-fenylammo]-pyrimidin-4-ylo]Ky}-piperidln-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Cyano-6-(4-dlmetylammo-2-fluoro-fenylarnino)-pyrir^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-Cyano-6-[2-fluoro-4-(2-pyrroHdm-l-yl-etylarnino)-fenylarmno]-pyrimidln-4-yto^ isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-Cyano-6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-yl-étylamino)-fenylamin6]-pyrirnidin-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-iodo-fenylarnino) -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Cyano-6-(2-fluoro-4-metamulfonyl-fenylanuno)-pyrimidin-4-yloksy]-pipeiidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-morfolin-4-yl-fenylamino)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,5-Difmoro-4-pTopoøty-fenylar^ -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Huoro-4-propylammo-fenylamino)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metoksy-etylamino)-fenylamino] -5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy} -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{2-Huoro^-[(tetrahydro-mran-2-ylmetyl)-amino]-fenylamino}-5-metyl-pyrimidm-4-ylolffiy)-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metansulfonyl-etyla^ yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{2-Fluoro-4-[(2-metansulfonyl-etyl)-metyl-arnmo]-fenylamino} -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy)-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Bromo-2,5-dlfluoor-fenylarnino)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Cyano-2-fluoro-fenylammo)-5-metyl-pyrirmdin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6^(4-Cyano-2,5-difluoro-fenylamino)-5-metyl-pyiirnidln-4-yloksy]^
karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,5-Difluoro-4-morfolin-4-yl-fenylaniino)-5-rnetyl-pyrinndin-4-yloksy]-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Kloro-2-metyl-pyridin-3-ylammo)-5-metyl-pyrirnidin^-yloksy]-piperidln-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Metyl-6-(2-metyl-6-morf piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-f^^
isopropyl ester; (2-Huoro-4-metansulfo^ 5-yl)-piperimn-4-yloksy]-5-metyl-pyrimm^ 4-[6-(2-Fluoro-4-propoksy-fenylaimuo)-5-metyl-pyriinidin-4-yloksy]-pip isopropyl ester; 4-{6- [2-Fluoro-4-(2-metansulfonyl-etoksy) -fenylamino] -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy} - piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metoksy-etoksy)-fenylamino]-5-metyl-pyrirnidm-4-yloksy}-piperidm-l-karbok^ isopropyl ester; 4-{6-[2-Huoro-4-(2-isopropoksy-etoksy)-fenyl^^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Kloro-4-metyl-pyridin-3-ylarnino)-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy]-pipCT^ isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylammo)-5-(N-hyd^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Karbamimidoyl-6-(2-fluoro-4-rnetensmfonyl-fenylarnmo)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidi^ 1 -karboksylsyre isopropyl
ester; 4-{6-[2-Huoro-4-(tetrahydro-fui^-2-ylmetoksy)-fenylam 4-yloksy}-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Metyl-6-(4-metyl-6-morfolin-4-yl-pyridm-3-ylanMno)-pyrimidm isopropyl ester; 4- {6-[6-(2-Metoksy-etoksy)-2-metyl-pyridin-3-ylarnino]-5-metyl-pyrin^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Metoksy-etoksy)^-metyl-pyridin-3-ylamino]-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy} -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-metoksy-eto^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-isopropoksy-etylsulfamoyl) -fenylamino] -5 -metyl-pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(N-hydroksykarbannmdoyl)-fenylamino]-5-metyl-pyrmiidm^-yloksy}-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Karbamoyl-2,5-difluoro-fenylanimo)-5-metyl-pyrir^ -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[(2-Fluoro-4-metansulfony etyl)-amino]-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy}-pipeirdm-l-karboksyls isopropyl ester; 4-[6-(4-KÆrbamimidoyl-2,5-cMuoro-fenylamino)-5-metyl-pyrirm l-karboksylsyi-e isopropyl ester; 4-{6-[4-(2-Etoksy-etoksy)-2-fluoro-fenylamino]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(tetrahydro-pyran-4-yloksy)-fen^^ -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylamino]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; l-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-5 -metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} - butan-1 -one; 1 - {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-f enylamino) -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -pentan-1 -one; 1 - {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-5- rn^l-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -3-metyl-butan-1 -one; 4- {6- [2-Fluoro-4-(pyridm-2-ylmetoksy)-fenylammo]-5-metyl^^
karboksylsyre isopropyl ester; 4-[2-(2-Huoro^-metaiisulfonyl-fe^ pyridin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Kloro-4-fluoro-pyridin-3-ylamino)-5-cyano-pyirmidin-4-y^ ester; og 4-[5-Arnmo-6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenylam - piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (III)
(referert til heri som gruppe C6): 4-({ [6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-5-metyl-pyirmidin-4-yl]-isopropyl-ammo}-metyl)-piperidm-l-karboksylsyre ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (HI)
(referert til heri som gruppe C7): 4-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-6-[l-(3-metoksy-propyl)-piperidln-4-yloksy]-5-metyl-pyrimidin; l-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -3 -metoksy-propan-2-ol;4-{6-[2-Huoro-4-(5-isopropoksyme1yl-tl,2)4]oksadiazol-3-yl)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksyl-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(5-metoksy-pyridm-2-yl)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Cyklopropoksy-etylamino)-2-metyl-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4- (^yridm-2-karbonyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-t6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metansulfonylamino-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Metoksy-6'-metyl-3,4,5,6-tetiahydro-2H-[l,2nbipyridinyl-5,-yloksy)-5-metyL pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; l-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy) -5 -metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin- 1 -yl} -2-(4-trifluorometoksy-fenoksy )-propan-1 -one; 1 - {4- [6 -(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy ] -piperidin-1 -yl} -2-(4-trifluorometoksy-fenoksy)-etanon; N-(4-Kloro-fenyl)-2- {4- [6-(2-fluoro-4-metansulfbnyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-yl}-acetamid; N-(3-Kloro-fenyl)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -acetamid; N- (3,5-DiHoro-fenyl)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-^ yloksy]-piperidin-l-yl}-acetamid; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrinndln-4-ylotay]^ 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5 -metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -N-
fenyl-acetamid; 2-{4-[6-(2-H^ yloksy]-piperidin-l-yI}-N-(4-isopropyl-fenyl)~acetarnid; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansiuTonyl-fenoksy)-5-rætyl-pyri^ fenyl)-aætamid; 2-{4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrm^ yloksy] -piperidin-1 -yl} -N- (3-lrifluorometyl-fenyl)-acetamid; 4- {6- [2-Fluoro-4-(3 - metoksy-propan-1 -sulfbnyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrirrudin-4-yloksy} -piperidin-1 -
karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Isopropoksy-etyl)-2-metyl-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy}-piperidln-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-Metyl-6-[2-metyl-6-(2-pyridm-2-yl-etoksy)-pyridm-3-yloksy]-pyrinn karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(tiofene-2-karbonyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrinndm-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{6-[(2-Isopropoksy-etyl)-metyl-amino] -2-metyl-pyridin-3-yloksy} -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy)-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Isopropoksy-etansmfonyl)-2-metyl-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-pyrimidin-4-yloks karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Hydlx)ksy-etansulfonyl)-2-metyl-pyridin-3-ylolcsy]-5-metyI-pyrimidln-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Arnmo-2-metyl-pyridlri-3-yloksy)-5-me1yl-pyrimidin-karboksylsyTe isopropyl ester; 4-(2-FIuoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-6-[l-(3-metyl-butyl)-piperidin-4-yloksy]-pyrirmdin; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5 -metyl-pyirrnidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -1 -morfolin-4-yl-etanon; 1 -(3,4-Dikloro-fenyl)-2- {4- [6-(2-fl.uoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-l-yl}-etanon; l-(3-Klcffo-fenyl)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5 -metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -etanon; 2- {4- [6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4~yloksy]-^^ etanon; 2- {4- [6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy) -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] - piperidin- 1-yl}- 1-fenyl-etanon; l-(2,4-Dimeotksy-fenyl)-2-{4-[6-(2-fluoro-4"metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -etanon; 4-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-6-[ 1 -(4-meytl-pentyl)-piperidin-4-yloksy]-pyrimidin; l-{4-[6-(2-Huoor-4-metansulfo^ piperidin- 1-yl} -3-isopropoksy-propan-1 -one; 1 - {4- [6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-l -yl}-4-isopropoksy-butan- 1-one; 1-{4-[6-(2-Huoro-4"metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-p^ yl }-3-hydroksy-propan- 1-one; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrmn^n-4-yloksy]-piperidm-l-yl}-l-(5-pyridin-2-yl-tiofen-2-yl)-etanon; 4-(2-Fluoro-4-metansulfbnyl-fenoksy)-5-metyl-6- [ 1 - (5-metyl-heksyl)-piperidin-4-yloksy] - pyrimidin; 3-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrinnd piperidin-l-yl}-3-okso-propan-l-sulfonsyre; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-
fiBnoksy)-5-rnetyl-pyiiinidm Fluoro^rnetarisulfonyM 4-(1-Butyl-pipeiidm^yloks^ 4-{4-[6^2-FhOTro^metansulfo yi}-cykloheksankarttoksylsyre; H4rDietylammo-fenyI)-2-{^ metansulfbnyl-fénoksy) -5 -metyl-pyrimidin-4-yloksy] -pipeirdin-1 -yl} -etanon; 2-{4-[6-(2-Pmoro-4-metflnsiilfonyl-renokay)-5-niety1 -p yrim i din -4-yl oksy] -piperidin-1 -yi} -1 -(2-metyl^fényl-fnran-3-yl)-etanon; 4-{2-Ruoio^iiietansiilfonyl-f^ piperidm-4-ylokBy)-5-metyl-pyrirmdin; 4-{4-[6-(2-HuoTo^metansulf^ metyl-pyrirmdin-4-ylokay]-piperidin-1 -yl}-smørsyre; l-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansnlfonyl-fenoksy) - 5-rnetyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -pentan-2-one; 1-{4-[6-{2-RnnrrMl- miffanmi] fonyl-fen^ yl}-heksan-2-one; l-{4-[6-(2-Ruar*>^metaiisu^^ yloksy]-piperidin-l-yl}-heksan-2-one; l-{4-[6^2-RnoKM^metaiisul^^ metyl-pyrimidm^yloksy]-piperidm l-{4-[6-(2-Huoro4-rrietansulfonyl-ienoksy)-5-metyl-pyri^ 2-one; 1-{ 4- [6-(2-Huoro^irietarisulfbnyi--fenoksy)-5 -metyl-pyirimdin-4-yloksy] - piperidm-l-yl}-6-metyl-neptan-2-one; 5-{4-[6-(2-Huoro^metansnlfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyiimidm-4-ylokBy]-piperidm-i acid; 5-{4-[6-(2-Huaro-4-metangulfonyl-fenoksy)-5-a r-piperidin-1 -yi}-4-okso-pentarieaitril; l-{4-[6^2-Ruoro^metansxilfonyl-fe^ok8y)-5-m yloksy]-pipeddln-l-yl}-2-pyri(mi-2-yl-etanon;2-{4-fenolffiy)-5-metyi-pyrimidm^yloksy]-piperidm-l-yl }-l -py^ 2-{4-[6-(2-Flnoro-4-mrt an su 1 f onyl-fenoksy)-5-metyl-pyiirmQr[i-4-ylok8y] -piperidin- 1-yimetyl} - acrylic acid; l-[l,4]IMok8m-2-yl-2-{4-[6-(2-ftø^pvrmuum^yloksy]-piperi(mi-l-yl}-etanon; H2^-Dmydro-[l,4]dioksin-2-yl)-2-{4-[6-(2-fluoro^metaMiuto^ etanon; 2r-{4-[6-(2-Huoix>4-metaiisu^ piperidin-1 -yl} -1 -p-tolyl-etanon; 2- { 4- [6- (2-Ruoro^metansulfonyl-f enoksy) -5 -metyl-pyrinridm-4-yloksy]-piperidin- 1-yl} -1 -(4-metoksy-fsnyi>-etanon; 1 -(2-Kloro-fenyl)-2-{4- [6-(2-lfuoro-4-rn etan sul fonyl-feaoksy)-5-metyl-pyriniidin~4-yloks y] -pipeirdin-1 -yl} - etanon; 3^2-{4-[6-(2-Huoix>4-metaiisijJibn^ piperidin-1 -yl} -acetyl>-benzonitril; l-(2,4-Dmietyl-fenyl)-2-{^ metaiisulfonyl-f enoksy) -5-metyl-pyrimidm-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -etanon; l-(4-Horc^3-rnetyl-fenyl)-2-{4-[6-(2-^^yloksy]-piperidin-1 -yl}-etanon; l-(4-DffliKMxmieto]æy4e^^ inetaiisulfonyl-fenoksy)^ l-(2,3-
Dmydro-etozo[l,4]dioksin-6-yl)-2-^^ pyrirmoln-4-yloksy]-piperidin-1 -yl} -etanon; 2- {4- [6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -pipeirdin- 1-yl} -1 -(5-fenyl-tiofen-2-yl)-etanon; 2- {4-[6-(2-Huoro-4-metamulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 - yl}-l-tiofen-2-yl-etanon; {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfony 4- yloksy]-piperidin-l-yl}-eddiksyre etylester; l-{4-[6-(2-Ruoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrinii&^ 4-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-6-[l-(4-metoksy-cykloheksyl)-piperidin-^ metyl-pyrimidin; l-{4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrinn(Un-4-yloksyl-piperidin- l-yl}-heksan-l-one; 4-{ 6-[2-Fluoro-4-(2-isobutoksy-etoksy)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy}-piperidln-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[4-(2-CyWopropoksy-etoksy)-2-fmoro^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[4-(2-Etoksy-etoksy)-2-fluoro-fenoksy]-5- metyl-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(3-metoksy-propoksy)-fenoksy]-5-metyl-pyrirmdin-4-yloksy} -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-fenoksy]-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy} -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(tetrahydro-pyran-4-yloksy)-fenok^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[4-(2-tert-Butoksy-etoksy)-2-fluoro-fenoksy]-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy}-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-smfo-fenoIsy)-5-metyl-pyriinidin-4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,5-Difluoro-4-Mfluorometo^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,5-Difluoro-4-trifluorornetoksy-fenoksy)-5-prop- l-ynyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Etynyl-6-(2-fluoro-4-nietoksy-fenoksy)-pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Etynyl-6-(6-metoksy-4-metyl-pyridin-3-yloksy)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-Etynyl-6-[6-(2-isopropoksy-etyl)-2-metyl-pyridin-3 -yloksy] -pyirmidin-4-yloksy} -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Cyano-2-fluoro-fenoksy)-5-etynyl-pyiimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Etynyl-6-(2-fluoro-4-[ 1,2,4]friazol-4-yl-fenolcsy)-pyrirnidm^-yloksy]-piperi 1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Etynyl-6-(2-fluoro-4-[l ,2,4]triazol- l-yl-fenoksy)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; l-{4-[5-Etynyl-6-(2-fluoro-4-[l,2}41triazol-l-yl-fenoksy)-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -3 -pyridin-2-yl-prop an-1 -one; 4- {5 - Etynyl-6-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy]-pyrimidm yloksy}-3-fluoro-benzonitril; 5-Etynyl-4-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-6-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-S-yl)-piperidin-4-yloksy]-pyrimidin; 4-[l-(3-Etyl-
[1,2,4]oksadiaz»l-5-yl)-pi^ fenoksy)-pyrirmdin; 4-[l-(3-Etyl-[l,2>4]oksadlazol-5-yl)-pipeirdin-4-yloksy]-6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fen^ 4-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-6-[ 1 -(3 -metyl- [1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidiri-4-yloksy] -pyrimidin; 4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonylamm^ 1-karboksylsyre isopropyl ester; c/tf-{4-[6-(2-Fluoro-4-metami^ pyrimidm-4-yloksy]-cyMoheksyl}-karbaminsyre isopropyl ester; trans- {4-[6-(2-Fluoro-4-metamulfonyl-fenoksy)-5-mety^ isopropyl ester; N- {4- [6-(2-Fmoro-4-metansulfbnyl-fenoksy)-5-metyl-pyrmiidin-4-yloksy] -cykloheksyl} -3 -metyl-butyramid; N- {4-[6-(2-Muoro-4-metansuIfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -cykloheksyl} -isobutyramid; 4- {6- [2,5-DifUioro-4-(2-metansulfonyl-etyl)-fenoksy]-5-n^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[4-Fluoro-6-(2-metansulfonyl-etyl)-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy} isopropyl ester; 4-{5-C^klopropyl-6-[2,5-difluoro-4-(2-hydroksy-etyl)-feno]csy]-pyri piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(5-Cyklopropyl-6-{2,5-affluoro-4-[2-(4-metoksy-piperidm-l-yl)-etyl]-fenoksy}-pyrirmmn-4-yloksy)-piperidm isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-morfoHn-4-yl-e1yl)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{2-Fluoro-4-[2-(4-metoksy-piperidin- l-yl)-etyl] -fenoksy} -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy)-piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Fluoro-etyl)-2-metyl-pyridin-3-yloksy]-5-rnjetyl-pyrimidm-4-ylolcsy}-piperidm-l-karbok isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(l-hydroksy-cyMopropylmetyl)-fenoksy
karboksylsyre isopropyl ester; 4-{2-[2,5-Difluoro-4-(2-metansmfonyl-etyI)-fenoksy]-3-metyl-pyridln-4-ylo]ffiy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; (R)-4-(6-{2-Fluoro-4-[2-(3-metoksy-piperidm-l-yl)-etyl]-f^^ 1-karboksylsyre isopropyl ester; (S)-4-(6-{2-Fluoro-4-t2-(3-metoksy-piperidin-l-yl)-etyl]-fenoksy}-5-metyl-pyrimidlQ-4-yloksy)-piperidm-l-karboksylsyre isopropyl ester; (R)^4-(5-Etynyl-6- { 2-fluoro-4- [2-(2-metoksy-piperidin-1 -yl)-etyl] -fenoksy] -pyrimidin-4-yloksy)-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; (S)-4-(2-{2-Fluoro-4-[2-(2-nætotay-piperidin-1 -yl)-etyl] -fenoksy} -3-metyl-pyridin-4-yloksy) -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[4-Fluoro-6-(2-morfolin-4-yl-etyl)-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-Etynyl-6-[4-fluoro-6-(2-me1ansulfc^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{2-[2,5-Difluoro-4-(2-isopropoksy-etyl)-fenoksy]-3-metyl-pyridin-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-propionylsulfamoyl-etyl)-fenoksy]-5^
1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Huoro-4-(2-smfamoyl-etyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-sulfamoyl-etyl)-fenoksy]-5-etynyl-pyrimidm-4-ylok^ isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-[l,2,4]triazol-l-yl-etyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy}-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2,3-Difluoro-4-(2-metamulfonyl-etyl)-fenoksy]-5-metyl-pyirmidin-4-yloksy}-piperidm karboksylsyre isopropyl ester; 4-(2-{2-FIuoro-4-[2-(6-metoksy-pyridin-2-yl)-etyl]-fenoksy}-3-metyl-pyridin-4-yloksy)-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{2-Fluoro^[2-(3-metoksy-pyridin-2-yl)-et^^^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(3-Fluoro-l-oksy-pyridin-4-yloksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(5'-Metoksy-6-rnetyI-[2^']bipyridlnyl-5-yloksy)-5-metyl-pyriniidin-4-yloksy]-pi^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-{5-Etynyl-6-[2-fluoro-4-(4-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksy]-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(3-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksy] -5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy} -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{2,5-Difluoro-4-[2-(3-rnetoksy-piperidin-l-yl)-etyl]-fenoksy}-5-metyl-pyrirrndin-4-yloksy)-piperidin-l -karboksylsyre isopropyl ester; og 4-(6-{2,5-Difluoro^-[2-(3-nietoksy-pipeirdm-l-yl)-etyl]-fenoksy}-5-etynyl-py yloksy)-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (III)
(referert til heri som gruppe C8): 4-[6-(2-Fluoro-4-morfolin-4-yl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-me^ l-yl-etyl)-pyiidin-3-yl]-metanon; (6-Amino-pyridin-3-yl)- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-^ 4-[5-Etyl-6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-pyrimidm-4-yloksy]-piperi karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Isopropoksy-etylamino)-2-metyl-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy}-piperimn-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Hydroksy-etylsulfanyl)-2-metyl-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-pyri^ 4-yloksy}-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Metyl-6-(2-metyl-6-pentyl-pyridln-3-yIoksy)-pyrimidln-4-yloksy]-piperidm-l-karboksylsy^^isopropyl ester; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5 -metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -1 -
(3-fluoro-fenyl)-etanon; 4-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-6-[l-(2-pyridin-3-yl-etyl)-piperi(lin-4-yloksy]-pyrirnidin; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-
5-metyl-pyiin^^ 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-rnetansulfonyl-fenoksy)-5 -metyl-pyrimidiri-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -1 - pyridin-2-yl-etanon; 4-{6-[6-(2-Metoksy-etansiilfonyl)-2-rnetyl-pyridm-3-yloks metyl-pyrirnidin-4-yloksy}-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-6-[ 1 -(3 -isopropyl- [1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] - 5-metyl-pyrimidin; 4-(6-{2-Fluoro-4-[(2-hydroksy-etyllatrbarnoyl)-rnetyl]-fenoksy}-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy)-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(5-Iodo-pyridm-2-yloksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{2-Huoro-4-[N-(2-isopropoksy-etyl)-karbannmidoyl]-fenoksy}-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy)-piperidm^ isopropyl ester; 4-[6-(4-Karboksy-2-fluoro-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyreisopro^ ester; 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenoksy) - 6- [ 1 -(3-isopropy 1- [ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-5-metyl-pyilnddin; 4-[6-(5-Metansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-5-rnetyl-pyrirmdin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Hydroksy-etylarnmo)-2-n^tyl-pyridln-3-yloksy]-5-metyl-pyrimidm^ } -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-CyMopropyl-6-(2-fluoor-4-metamulfonyl-fenoksy)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Metansmfonyl-etylarmno)-2-metyI-pyridln-3-yloksy]-5-metyl-py^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5- metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -4-okso-smørsyre; 2- {4- [6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-me^ 1 -yl} -1 -(3-trifluorometyl-fenyl)-etanon; 4-{6-[6-(2-Metoksy-etylsulfanyl)-2-metyl-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-pyrinndm-4-yloksy}-piperidm-l-karboksylsy^ isopropyl ester; l-(2,5-Dimetoksy-fenyl)-2-{4-[6-(2-fluoro^-m yloksy] -piperidin-1 -yl ] -etanon; 2- {4- [6- (2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5 -metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-yl} - l-pyridin-2-yl-etanon; 4- [6-(6-Kloro-2-metyl-pyridin-3-yloksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidm isopropyl ester; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansmfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1 -yl] -1 -(4-fluoro-fenyl)-etanon; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -1 -(4-trifluorometyl-fenyl)-etanon; 1 - {4- [6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrirnidin^ dimetyl-butan-2-one; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrinndm^ 4- yloksy]-piperidin-l-yl}-l-pyridin-3-yl-etanon; l-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenaksy)-5-metyl-pyrinn\^ 4-(6-{2-Fluoro-4-[(2-isopropoksy-etylkarbamoyl)-metyl]-f^^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-rnetansulfonyl-fenoksy)-5- metyl-pyrirmdm-4-yloksy]-pi^^ l-(4-
Kloro-fenyl)-2- {4-[6-(2-fluorcH4-metans^ - piperidin-l-yl}-etanon; 4-(2-{4-[6-(2-Fororo^-metan^ pyrimidin-4-yloksy]-piperialn^ l-(3,4-Difluoro-fenyl)-2-{4-[6-(2-fl.uoro-4-metansulfony I-fenoksy)-5 -metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} - etanon; 4-{6-[2-Huoro-4-(2-isopropoksy-etylkarba^ 4-yloksy}-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; l-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrinddln-4-ylo -piperidin-1 -yl} -butan-1 -one; 1 -
{4-[6-(2-Fluoro^-metansulfonyl-fenoksy)-5-meryl-pyrmidm-4-yloksy]-pi^ yl }-pentan- 1-one; 4-[6-(2,4-Difluoro-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; l-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrirmdin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -3 -metyl-butan-1 -one; 1 - {4- [6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin- 1-yl} -4-metyl-pentan-1 - one; 1 - {4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimid^ - piperidin-l-yl}-5-metyl-heksan-l-one; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metoksy-etylkarbamoyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrirniuln-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy)^^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Bromo-2-fluoro-fenoksy)-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(metoksy-metyl-karbamoyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidm^^ isopropyl ester; 1 - {4-[6-(2-Fluoro-4-metansuLofnyl-f^^ - piperidin-l-yl}-3-rnetoksy-propan-l-one; 4-[6-(4-Cyano-2-fluoro-fenoksy)-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-(5-Aminometyl-4,5-dihydro-oksazol-2-yl)-6-(2-fluoro-4-me^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[6-(2-Metoksy-etylamino)-2-metyl-pyridin-3-yloksy] -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4- {6- [6-(3-Metansulfonyl-pyrrolidin-1 -yl)-2-metyl-pyridin-3-yloksy] -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Benzylamino-2-metyl-pyirdin-3 -yloksy)-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Karbamoyl-2-fluoro-fenoksy)-5-m - piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-isopropoksy-etylamino)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{2-Fluoro^-[(ettrahydro-fur yloksy)-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{6-[(2-Metansulfonyl-etyl)-metyl-arnmo]-2-metyl-pyridm-3-yloksy}-5-metyl-pyri^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-hydroksykarbamoyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimioln-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etylkarbamoyl)-fenoksy] -5 -metyl-pyirmidin-4-yloksy} -piperidin-1 -
karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(4-isopropyl-piperazin-l-karbonyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrirm^ isopropyl ester; 4-{6-[2-Ruoro-4-(2-morfolm-4-yl-etyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrm^ } -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metansulfonyl-etyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrinndin-4-yloksy}-piperidln-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-hydroksy-etyl)-fenoksy]-5-mety^^ isopropyl ester; 4-[6-(4-Karboksyrætyl-2-fluoro-f^ yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Dimetylkarbamoylmetyl-2-fluoro-fenoksy)-5-metyl-pyri^ isopropyl ester; 4-[6-(2-Huoro-4-sulfamoyl-fenoksy)-5-m karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Huoro-4-propionylsulfamoyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Etynyl-6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-pyri^ isopropyl ester; 4-{6-[2-Huoro-4-(2-phosphonooksy-etyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidin-4-ylok^ piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[5-Bromo-6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{2-Fluoro-4- [2-(2-metansuIfbnyl-pyrroUdin-1 -yl)-2-okso-etyl] -fenoksy} -5-metyl-pyrirmdin--4-yloksy)-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Karbamoylmetyl-2-flnaro-fenoksy)-5-ttTetyl-pyrinn karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-{[(tetj^ydro-furan-2-ylmetyl)-karbamoyl]-metyl} -fenoksy) -5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-3-sulfamoyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidln-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; C-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -C-(4-fluoro-fenyl)-metylenamin; 3-tert-Butoksy-l-{4-[6-(2-lfuoro-4-m yloksy]-piperidin-l-yl}-propan-l-one; 2-Etoksy-l-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy]-piperidm-l-yl}-etan^ {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfbnyl-fenoksy)-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin- 1-yl} - (tetrahydro-furan-2-yl)-metanon; (S)-1 -{4-[6-(2-Huoro-4-metensm^onyl-fenoksy)-5-nie1yl-pyrimidin-4-yloksyj-piperidin-1 -yl} -3-metyl-2-rnetylamino-butan-1 -one; 4-(6- {2-Fluoro-4- [2-(3-hydroksy-piperidin-l-yl)-2-okso-etyl]-fenoksy}-5-metyl-pyrirnidm 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-yl-2-okso-etyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrirmdln-4-yloksy}-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-imidazol-l-yl-etyl)-fenoksy]-5-nietyl-pyrimidin-4-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-[l,2,3]triazol-l-yl-etyl)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; (R)-l-{4-[6-(2-Huoro-4-metamulfonyl-fenofø^ } -3-metyl- 2-metylamino-butan-l-one; (S)-l-{4-[6-(2-Ruoro^-metansulfony^ pyrimidm^-yloksy]-piperidin-l-yl}-3-hydroksy-butan-l-one; (R)-N-(l -{4-[6-(2-Huoro-4-metansmfo -piperidin-1 -karbonyl} - 2- metyl-propyl)-acetamid; (S)-N-(l-{4-[6-(2-Fluoro^-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy]-pir>e^ (R)-N-(2-{4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fe^ yl}-l-metyl-2-okso-etyl)-acetamid; (S)-N-(2-{4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrinndm-4-yloksy]-piperidin-l-yl}-l-metyl-2-oks 4-[6-(2-Huoro^-metansulfonyl-fenoksy)-5^ karboksylsyre (S)-tetrahydro-furan-3-yl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenolcsy)-5-metyl-pyrimidm-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyrc (R)-tetrahydro-furan-3-yl ester; 4-[6-(2-Amino-4-etansulfonyl-fenok^^ - piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; (l-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrinndln-4-yloksy]-piperi propyl)-karbarninsyre tert-butyl ester; 4-{6-[2-Huoro-4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenoksy]-5-metyl-pyrimidin-4-ylok^ isopropyl ester; 3-Amino-1 - {4- [6-(2-fluoro -4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrinddin-4-yloksy]-piperidin-1-yl} -4-metyl-pentan-1-one; 2-Arnino- l-{4-[6-(2-fl.uoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-1 -yl} -3 -metyl-butan-1 -one; 4- {6-[2-Huoro-4-(2-isopropoksy-etoksy)-fenoksy]-5-m^ karboksylsyre isopropyl ester; og 4-[5-Metyl-6-(4-sulfo-fenoksy)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (III)
(referert til heri som gruppe C9): 4-({Cyklopropyl-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrirnidin-^yl]-am tert-butyl ester; 4-({CyMopropyl-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrm^ amino }-metyl)-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfbnyl-fenoksy)- 5-metyl-pyrirnidin-4-yl] -isopropyl-amino} -metyl) -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; og 4-({Cyklopropylmetyl-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenoksy)-5-metyl-pyrimidin-4-yl]-amino} -metyl)-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022327 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (III)
(referert til heri som gruppe CIO): 4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-5-metyl-pyriimdin^-ylsmfa^ isopropyl ester.
Eksempler på GPR119-agonister er beskrevet i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 (publisert som WO 05/007658), avsløringen av hver av hvilket er heri inkorporert ved referanse i dets helhet. Lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 som en GPR119-agonist er en forbindelse med formel (IV):
hvori:
A og B hver er uavhengig Ci_3alkylen eventuelt substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_3alkyl, Cm alkoksy, karboksy, cyano, Ci_3haloalkyl og halogen;
D er O, S, S(O), S(0)2, CRiR2or N-R2, hvori Rx er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-8alkyl, Ci-4alkoksy, halogen og hydroksyl;
E er N, C eller CR3, hvori R3er H eller d_8 alkyl;
er en enkel binding når E er N eller CR3, eller en dobbeltbinding når E er C;
K er et C3_6cykloalkylen eller Ci_3alkylen hvori hver eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_3alkyl, Cm alkoksy, karboksy, cyano, Ci_3haloalkyl og halogen; eller K er en binding;
Q er NR4,0, S, S(O) eller S(0)2, hvori R4er H eller Ci_8alkyl og Ci_g alkyl eventuelt er substituert med C2- 8 dialkylamin;
T er N eller CR5;
M er N eller CRe;
J er N eller CR7;
U er C eller N;
V er N, CRg eller V er en binding;
W er N eller C;
X er O, S, N, CR9eller NRn;
Y er O, S, N, CRioeller NRi2;
Z er C eller N;
R5, Re, R7, R8, R9og Rio er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, C1.5acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, Ci_8alkyl, Ci.4alkylkarboksamid, C2^ alkynyl, Ci.4alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, C14alkylsulfonyl, Ci_4alkyltio, C1.4alkylureyl, amino, Cm alkylamino, C2.g dialkylamino, karboksamid, cyano, C3.6cykloalkyl, C2- 6 dialkylkarboksamid, C2.6dialkylsulfonamid, halogen, C1.4haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, hydroksyl, hydroksyhunino and nitro; hvori said C2-6alkenyl, d-s alkyl, C%e alkynyl og C3.6cykloalkyl er eventuelt substituert med 1,2, 3 eller 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1.5acyl, Cm acyloksy, Cm alkoksy, Cm alkylamino, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci_6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C2-8diallqrtamino, C2- 6 dialkylkarbotaamid, Ci_4dialkyltiokarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, Cm alkyltioureyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, hydroksyl, hydroksylamino og nitro;
Rn og R12er hver uavhengig valgt fra C2.6alkenyl, Ci_8alkyl, C^ alkynyl eller C3-6cykloalkyl hver eventuelt substituert med 1,2, 3 eller 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av Cm acyl, C1.5acyloksy, Cm alkoksy, Cm all^lamino, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci^-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C2-8dialkylamino, C2- 6 dialkylkarboksamid, Ci.4dialkyltiokarboksamid, C2^ dialkylsulfonamid, Cm alkyltioureyl, C1.4haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, hydroksyl, hydroksylamino og nitro;
Ari er aryl eller heteroaryl hver eventuelt substituert med Ri3, Rh, R]5, Ri6, og Rn; hvori R13er valgt fra gruppen bestående av C1.5acyl, Ci.6acylsulfonamid, C1.5acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, Ci_8alkyl, C1.4alkylamino, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, C^6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Ci_4alkylsulfonyl, Cm alkyltio, C1-4alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, arylsulfonyl, l^bamimidoyl, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.7cykloalkyl, C3.
7cykloalkyloksy, C2-6dialkylamino, C2-6dialkylkarboksamid, C2-6dialkyltiokarboksamid, guanidinyl, halogen, Q-4 haloalkoksy, C1.4haloalkyl, C1.4haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, heterosyklisk, heterosyklisk-oksy, heterosyklisksulfonyl, heterosyklisk-karbonyl, heteroaryl, heteroarylkarbonyl, hydroksyl, nitro, C4-7okso-cykloalkyl, fenoksy, fenyl, sulfonamid, sulfonsyre, and tiol, and hvori said Cm acyl, Cm acylsulfonamid, Cm alkoksy, Cm alkyl, Cm alkylamino, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, arylsulfonyl, karbarnimidoyl, C2-e dialkylamino, heterosyklisk, heterosyklisk-karbonyl, heteroaryl, fenoksy og fenyl er eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Cm acyl, Cm acyloksy, C2-6alkenyl, Cm alkoksy, C1.7alkyl, Cm alkylamino, Cm alkylkarboksamid, C2-e alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm
alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, karbo-Ci-e-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkyloksy, C^ dialkylamino, C2-6dialkylkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm hdoalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, heteroaryl, heterosyklisk, hydroksyl, nitro, fenyl, og fosfonooksy, og hvori nevnte C1.7alkyl og Cm alkylkarboksamid hver eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av Cm alkoksy og hydroksy; eller
R13er en gruppe med formel (IVA):
hvori:
"p" og "r" er uavhengig 0,1,2 eller 3; og
Ris er H, C1-5acyl, C2-6alkenyl, Cm alkyl, Cm alkylkarboksamid, C2„6alkynyl, Cm alkylsulfonamid, karbo-Ci_6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.7cykloalkyl, C2_edialkylkarboksamid, halogen, heteroaryl eller fenyl, og hvori nevnte heteroaryl eller fenyl eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1.4alkoksy, amino, Cm alkylamino, C2-e alkynyl, C2.Bdialkylamino, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl og hydroksyl;
R14, Ris»Ri6, og R17er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, Cm acyl, Cm acyloksy, C2_e alkenyl, Cm alkoksy, Ci_g alkyl, Cm alkylkarboksamid, C2- 6 alkynyl, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkylureyl, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3-7cykloalkyl, C2- 6 dialkylkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyltio, hydroksyl og nitro; eller
to tilstøtende R14, R15, Rie og R17sammen med atomene til hvilket de er bundet danner en 5-, 6- eller 7-leddet cykloalkyl, cykloalkenyl eller heterosyklisk gruppe fusert med Ari hvori den 5-, 6- eller 7-leddede gruppe eventuelt er substituert med halogen; og
R2er valgt fra gruppen bestående av Ci_g alkyl, C2- 6 alkynyl, amino, aryl, karboksamid, karboksy, cyano, C3-6-cykloalkyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, halogen, heteroaryl og hydroksyl; og hvori nevnte Q-g alkyl, aryl og heteroaryl hver eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_5acyl, Ci_5acyloksy, Cm alkoksy, Ci.8alkyl, Cm alkylamino, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci-e-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3-6-cykloalkyl, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-heteroalkylen, C^g dialkylamino, C2_6dialkylkarboksamid, C2-6dialkyltiokarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, Cm alkyltioureyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, heterosyklisk, hydroksyl, hydroksylamino og nitro; eller
R2er -Ar2-Ar3hvori Ar2og Ar3hver er uavhengig aryl eller heteroaryl hver eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av H, Cm acyl, C1.5acyloksy, Cm alkoksy, d-g alkyl, Ci_4alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, amino, Cm alkylamino, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3^-cykloalkyl, C2-&dialkylamino, C2-6dialkylkarboksamid, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, halogen, hydroksyl og nitro; eller R2er en gruppe med formel (TVB):
hvori:
R19er H, Ci_g alkyl, C3.7cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller OR21; og R20er F, Cl, Br, CN eller NR22R23, hvor R21er H, Ci_g alkyl eller C3.7cykloalkyl, og R22og R23er uavhengig H, Ci_g alkyl, C^j cykloalkyl, aryl eller heteroaryl;
eller
R2er en gruppe med formel (IVC):
hvori:
Ger:
i) -C(O)-, -C(0)NR2S-, -NR2sC(0)-, -NR^-, -NR25C(0)0-,
-OC(0)NR2s-, -CR25R26NR27C(0)-, -CR25R26C(0)NR27-,-C(0)0-, -OC(O)-, - C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- eller en binding når D er CR2R3; eller
ii) -CRbRmCCO)-, -C(0)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)NR25-, -C(0)0-,
-C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2-, eller en binding når D er NR2; hvori R25, R2eog R27hver er uavhengig H eller Ci_8alkyl; og R24er H, d.g alkyl, C3.7cykloalkyl, fenyl, heteroaryl, eller heterosyklisk hver eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1.5acyl, C1-5acyloksy, C2.g alkenyl, C1.4alkoksy, Ci_7alkyl, Cm alkylamino, C1.4alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, d-4 alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-CM-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.7cykloalkyl, C2-8dialkylamino, C%. 6 dialkylkarboksamid, C2^ dialkyltiokarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, d-4 alkyltioureyl, C1.4haloalkoksy, d_4 haloalkyl, CM haloalkylsulfinyl, d_4 haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, heteroaryl, heterosyklisk, hydroksyl, hydroksylamino, nitro, fenyl, fenoksy, og sulfonsyre, hvori nevnte Cm alkoksy, Ci_7alkyl, Cm alkylamino, heteroaryl, fenyl og fenoksy hver eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av Cm acyl, Ci_5 acyloksy, Cm alkoksy, Cm alkyl, Cm
alkylamino, Cm alkylkarboksamid, Cm alkyltiokarboksamid, Cm alkylsulfonamid, Cm alkylsulfinyl, Cm alkylsulfonyl, Cm alkyltio, Cm alkyltioureyl, Cm alkylureyl, amino, karbo-Ci-6-alkoksy, karboksamid, karboksy, cyano, C3.7cykloalkyl, C2-8dialkylamino, C2-6dialkylkarboksamid, C2-6dialkyltiokarboksamid, C2-6dialkylsulfonamid, Cm alkyltioureyl, Cm haloalkoksy, Cm haloalkyl, Cm haloalkylsulfinyl, Cm haloalkylsulfonyl, Cm haloalkyl, Cm haloalkyltio, halogen, heterosyklisk, hydroksyl, hydroksylamino, nitro, og fenyl;
forutsatt at Z og U ikke begge er N.
Foreliggende oppfinnelse omslutter også diastereomerer såvel som optiske isomerer, for eksempel blandinger av enantiomerer inkludert racemiske blandinger, såvel som individuelle enantiomerer og diastereomerer, som fremkommer som en konsekvens av strukturell asymmetri i visse forbindelser av oppfinnelsen. Separering av de individuelle isomerer eller selektive synteser av den individuelle isomerer oppnås ved anvendelse av forskjellige fremgangsmåter som er velkjente praktikere i fagfeltet.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe Dl): 4-[l-(4~Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyTimidin-4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl) -3 -metyl-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy ]-piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-3,6-dimetyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirmdin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1 - karboksylsyre isobutyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-4-(pipeirdm-4-yloksy)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; {4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm^
(3-Fluoro-fenyl)- {4- [ 1 -(4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-l-yl}-metanon; (l-tert-Butyl-5-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-{4-[l-(4-metansulfonyl-f enyl)-1 H-pyr azolo [3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -metanon; (5-tert-Butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-{4-[l-(4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,^ d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1 -yl} -metanon; 4-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyirmidln-4-ylammo]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-djpyrinn^n^-ylamino]-piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-
d]pyrirmcta-4--ylamino] -rirperidin-1 -karboksylsyre isobutyl ester; Furan-2-yl-{4-[l-(4-inetansulfonyl-frø^
{4-[l-(4-Metansumon<y>l-fen<y>l)-lH-p<y>raz^
(l-metyl-lH-pym>l-2-yl^^ d]pyriimdin-4-yioksy] -piperidin-1 -yl} -1 -pyridia-3-yl-etanon; 2- {4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4^]pyrinndin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl}-1-pyridin-2-yl-etanon; {4-[l-(4-Metansu]fonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4^ yloJcsy]-piperidk-l-yl}-(5-metyl-pyrim^ {4-[l-(4-Metansulfonyl-føyl>lH-pyrazolo[3,4-d]pyrmn^ metanon; {4-[l-(4-Metansiu^yl-fenyl)-lH-pyrazolot3,4^ piperidin-1 -yl}-(6-metyl-pyridin-3-yl)-metanon; {4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl>lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yioksy] -piperidin-1 -yl}-(5 -metyl-isoksazol-3 -yl) -metanon; 2- {4-[l-(4-Metarisi]lfbiLy^^
yl}-l-tiofeir-2-yl-etanori; 4-( 1 -Benzyl-azetidin-3-yloksy)-1 -(4-metarisulfonyl-fenyl)- 1H-pyrazolo[3,4<|pyrimidin; S-Il-C^Metaiisi^onyl-fmylHH^^ 4-ylammo]-piperidln-l-kaiix)k8yl8yre tert-butyl ester, 1 -{4-[ 1 -(4-Metanstilfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4^]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1 -yl}-3,3-dirrietyl-butan-2-one; {4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]p yrimidin-4-y1oksy] -piperidin- 1-yl}-pyrazm-2-yl-metanon; {4-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidln-l-yl}-(5-metyl-pyrazm-2-yl^ {4-[l-(4-Metaiisulfonyl-fenyi)-1 H-pyrazolo [3,4Kl]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -pyirmidln-5-yl-rnetanQn; {4-[l-(4-Metan8iilfonyi-fenyl)-lH-pyrazol pyridazm-4-yl-metanon; {4-[l-(4-Metar]siilfany^ 4-yloksy]-piperidm-l-yl} -tiofen-2-yl-metanon; (3,4-IDimetyl-isoksazol-5-yl)-{4-[l-(4-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d] pyirrnidin-4--yloksy] -piperidin-1 -yl} -metanon; 3-tert-Butoksy-l-{4-[l-(4-metara yloksy] -jjiperidin-1 -yl} -propan-1 -one; (3-{4-[l-(4-MetansuIfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4^]pyirrmdin-4-yloksy]-piperidin-1 -yl}-3-okso-propyl)-metyl-karbaminsyre tert-butyl ester, {4-[l-(4-MetaDsum3nyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-dJpyriniidin-^-yloksy]-piperidin- 1-yl}-(6-trifluorometyl-pyirdin-3-yl)-metanon; {4-[l-(4-Metansulfomyl-fenyl)-lH-pyrazoJo[3,4-d]^ karbaminsyre tert-butyl ester, N- [ 1 -(4-Metansulfonyl-f enyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidln^yI]-cyklob^ {4-[l-(4-Metanstilfcmyl-fenyl)-lH-pyimolo[3,4Kl|pyrmiialn^^ melanon; (3,5-Dmietyl-isoksaro^ d]pyriinidin^ylok8y]-piperi(m^ } -metanon; (2^-IXrnetyl-2H-pyrazol-3-yl>- {4-[l-(4-metansulfonyl-fenyl) -1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin- 1-yl} -
metanon; {4- [ 1 -(4-Metansiilfonyl-fenyl) -1 H-p yrazolo [3,4-d]pyirmidin"4-yloksy] - piperidin- 1-yl} -(3-metyl-isoksazol-5-yl)-metanon; 4- [ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-yloksy]-piperidm-l-karbotioic acid pyridin-4-ylamid; N-{4-[1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin-4-ylamino] -cykloheksyl} - nicotinamid; 3 -tert-Butoksy-N- {4- [ 1 - (4-metansulfonyl-fenyl) -1 H-pyrazolo [3,4-d]pyiimi(un-4-ylamino]-cykloheksyl} -propionamid; {4-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-y^ ester; (3,5-Dimetyl-isoksazol-4-yl)-{4-[l-(4-metansulfo^ yloksy] -piperidin-1 -yl} -metanon; 4- [ 1 -(3,5-Bis-trifluorometyl-fenyl)- lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 3-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo [3,4-d]pyrirnidin^t-yloksy] -azetidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] - piperidin-1-karboksylsyre butyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy3-piperidin- 1-karboksylsyre propyl ester; 4-[l-(3-Fluoro-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-yloksy]-piperi(hn-l-karboksylsy^ tert-butyl ester; 4-[l-(2,4-Difluoro-fenyl) -1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; {4-[l-(2,4-Difluoro-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino]-cykloheksylj-karbaminsyre tert-butyl ester; {4-[l-(3-Huoro-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrmiidin-4-ylamino]-cyMoheksyl}-karbanmisyre tert-butyl ester; N-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-cykloheksan-1,4-diamin; { 3-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylamino] -piperidin-1 -yl} -
(6-metyl-pyridin-3-yl)-metanon; {3-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino] -piperidin-1 -yl} -(2-metyl-pyridin-3 -yl)-metanon; {3- [ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimimn-4-ylamino]-rnperi^ metyl-pyridin-3-yl)-metanon; {3-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylarnino]-piperidin-1 -yl}-pyridin-3-yl-metanon; {3-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidm-4-ylamino] -piperidin-1 -yl} -(1-metyl- lH-pyrrol-3 - yl)-metanon; {4-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-cyklohelcsyl}-karbarninsyre tert-butyl ester; N-[l-(2,4-Difluoro-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-cykloheksan-1,4-diamin; {4-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1 -yl} -(4-trifluorometyl-pyridin-3-yl)-metanon; 4- [1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] - piperidin-1-karboksylsyre cykloheksyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirmdin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre tetrahydro-pyran-4-yl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre cyklopentyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre tetrahydro-furan-3-yl ester; 4-[l-(4-
Metansulfonyl-fe^ karboksylsyre tetrahydro-ruran-3-yl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-yloksy]-piperidin-1 -karboksylsyre tetrahydro-tiopyran-4-yl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirmd^ 1-karboksylsyre cyklobutyl ester; (6-tert-Butyl-pyriala-3-yl)-{4-[l-(4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-yloksy]-piperidiri-l-yl}-metanon; (4-{ [l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidm-4-ylamino]-metyl} -cykloheksyl)-karbaminsyre tert-butyl ester; N-{4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazo d]pyrimidin-4-ylamino]-cykloheksylme fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrijmdm-4-ylanuno]-cykloheksylrnetyl} -6-metyl-mcotinamid; 4-[l-(2-Huoro-4-metamulfonyl-f^^ yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin-4-yl] -metyl-amino} -metyl)-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{ [l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrinndm-4-ylam metyl}-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 3-{ [l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-ylamino]-metyl}-pipeirdm-l-karboksyl^ tert-butyl ester; 4-( {Etyl- [ 1 -(4-metansulfonyl-f enyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin^t-yl]-amino} -metyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{ l-[2-(2-Dimetylamino-etoksy)-4-metansulfonyl-fenyl] -1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 3-[l-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-ylamino]-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre pyridin-3-ylmetylesteracid tert-butyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-yloksy]-piperidln-l-karboksylsyre2-pyridin-3-yl-etylester; 4- [ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)- lH-pyr azolo [3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] - piperidin-1-karboksylsyre 3-pyridin-3-yl-propyl ester; 4-[1-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-yloksy]-piperi^^ etylester; 4- {[ 1 - (4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl] -metylamino}-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(2,4-Difluoro-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyirn3idin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({Etyl-[ 1 -(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl] -amino} -metyl)-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-({Etyl-[l-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-amino} -metyl)-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-Dimetylamino-l-(4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; l-(4-{[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirmdin-4-yl]-metyl-amino} -piperidin-1 -yl)-3,3-dimetyl-butan-2-one; 4-{[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 4-yl]-metyl-amino} -piperidin- 1-karboksylsyre cyklobutyl ester; og 4-[({ l-[4-(2-MetansuIfonyl-etyl)-fenyl]-lH-pyra^ piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D2): 4-({[l-(2,5-Difluoro-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-metyl-ammo}-metyl)-piperioln-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 2-{4-[ 1-(2-RuorcH4-metansulfonyl-fe^ l-yl}-l-(4-trifluorometoksy-fenyl)-etanon; 2-{4-[l-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -1 -(3 -fluoro-fenyl)-etanon; 2-{4-[l -(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] - piperidin-1 -yl} -1 -pyridin-2-yl-etanon; (2,5-Dimetyl-furan-3-yl)- {4-[ 1 -(4-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -metanon; 4-( {(2-Dimetylamino-etyl)- [ 1 -(4-metansulfonyl-f enyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-amino}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({(2-Dimetylamino-etyl)- [ 1 -(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyriimdin-4-yl]-arnino} - metyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-tl-(2-Dimetylamino-4-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-djpyrirnidin^t-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-(2-{Etyl-[l-(4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazoIo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-amino}-etyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl) - lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ylsulf anyl] -piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4- {2- [ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yloksy] -etyl} - piperazin-1 -karboksylsyre etylester; 4- {2- [ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl) -1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-propyl}-piperazin- 1-karboksylsyre etylester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-sulfinyl] -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-sulfonyl]-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)- LH-pyrazolo[3,4-d]pyiimidin-4-ylsulfanyl] -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-ylsiuTanyl]-piperidin-l-karboksylsyre butyl ester; 4-[l-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-ylsulfanyl]-piperia^ karboksylsyre 2-metoksy-etylester; 4- [ 1 -(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)- 1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ylsulfanyl] -piperidin-1 -karboksylsyre 3,3 -dimetyl-butyl ester; 4- [ 1 -(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo [3,4-d]pyirmidin-4-ylsulfanyl]-piperidin-1-karboksylsyre 4-metyl-pentyl ester; 4-[l-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylsulfanyl]-piperidm
karboksylsyre cyklapropylmetylester; 4- [ 1 -(2-Huoro^metansulfonyl-fenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyiirmdm^ylsulfanyl] -piperidin--1 -karboksylsyre cyklobutylmetylester, 4-[l-(2-Huoro^metaraul^ piperidin-1-karboksylsyre 2-cyklopropyl-etylester; (5-Bromo-furan-2-yi)-{4-[ 1 -(2-fluoro^metansulfonyl-fenyl) - lH-p yrazolo [3,4^]pyrirm(to^ylsulfanyl] -piperidin-1 - ylj-metanon; {4-[l-(4-Metansulfonyl-fienyl)-lH-pyrazolo[314-dh^ pirjeridm-l-yl}-(5-morfo^ 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl) -1 H-pyrazolo [3,4-d] pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre pentyl ester, 4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyi)-lH^^ karboksylsyre 1-etyl-propyl ester, 4-[l-(4-Metansiilfonyl-fenyl)-lH-pyfazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre 2-etyl-butyl ester, 4-[l-(4-Metansiilfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]p yrimidin-4-yloksy] -pit)eridin-1 - karboksylsyre cyklopentylmetylester; 4-[1^4-Metarisulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]tjyriimdm-4-ylok8y] -piperidin-1 -karboksylsyre 2-pyrrolidin-1 -yl-etylester, 4-[l-(4-Metansulfonyi-fenyl)- lH-pyrazolo [3,4-d]pyriimdm-4-yloksy]-piperidin-1 - karboksylsyre 2-morfolin-4-yl-etylester, 4-[l-(4-Meumsiilfonyl-fenyl)-lH-pyra^ d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre etylester, 4-[l-(4-Metansulfonyi-fenyl)- lH-pyrazolo [3,4^]pyrirmdin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre 2^-dimetylpropyl ester, (5-Butyl-pyridln-2-ylH4-^ d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin- l-yl}-metanon; F^l-[l-(2-fluoro^rnetansiilfbnyl-fenyl>lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidM^yl]-(3^ ymiecyl)-aiDin;Btyl-[l-(2-fluor^^ 4-ylH5'-trlffuoiomet^ [l-(4-MetansmTonyl-:renyl)-lH-pyra^ tetrahydro-2H-[l^Tbipyodmyl^yi>ara^ 4-[l-(2-Huaro-4-metaMum3nyl-fenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yioksy]-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester, 5'-Hnoro^[H4-metarisulfonyl-fen^ tetraliydro-2H- [ 1 ^Tbipyridinyl; 4-[l-(4-Metansulfonyl-ienyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-ylok^ Met8iisulfbnyl-fenylH tetrahydro-2H-[ 1 ^rjbipyridinyl; [l-(2-Huaro^me*ansi^ d]pyrinndin-4-yL]-[ 1 - (3 -isopropyl- [ 1,2,4] oksadiazcl-5-ylmetyl)-pyrroUdin-3 -yl] -amin; [l-(2-Huoic>4-metansulfonyl-feayl)-lH-py^ isoprapyl-[l,2,4]oksad!azol-5-ymi^ (4-Etyl-pyridin-2-yl)-{4-[l-(2-fluoro^me!tamul^^ 1-yl}-metanon; 1 -(2-Huoro^metansulfonyl-fenyl)-4- [ 1 -(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yliiietyl)-^^ l-(2-
Ruoro-4-metansidfonyl-feny^^ piperi(nn-4-yloksy]- lH-pyrø^ (5'-Fluoro-3,4^,6-tetrahydTO-2H-[1 ^Tbipyridmyl;^yl>[H4-rrielar^ amin; (5-Bromo-pyridm-3-yl)- {4-[l-(2^^^ d]pyrimidin-4-yioksy] -piperidin-1 -yl} -metanon; 3 - [ 1 -(2-Huon>4-metan8in^onyl-fenyl>-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-pynolidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 3-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4Kl]pYrimiain^ylamino] -pyrrolidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 3-[l-{2-HuoTo^nietansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm^ylamino]-pyrrolidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; (6-Kloro-pyridin-3-yl)-{4-[l-(4-metansiilfirlffyl-feayl^ yl}-metanon; (5-Klc^pyridln-3-yl)-{4-[l-(4-metansmibnyl-fe^ d]pyrtaTidm^yloksy]-piperi {4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyraz»lo[3,4-dh^yrirnidm^yloks^ pyrazol-4-yl)-metanon; (2-Kloro-pyridm-4-yl)-{4-[l-(4-metansito pvrazolo[3,4-d]pyrimidm^ (4-Hydroksy-3-metoksy-fenyl)-{4-[l-(4-nietansmibnyi-fenyl)-lH-pyimoto l-yl}-metanon; (4-Klc^3-nitro-fenyl)-{4-[l-(4-metanst^ d]pyrinnaln-4-yloksy]-piperidm-l-yl}-metanon; l-{4-[l-(4-Metansulfonyl-feiiyl)-lH-pyimolo[3,4-dTpyrimidm-4-yloksy]-piperi(u^ {4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4^]pyrimidm-4-yloltsy]-piperidin-1 -yl} -(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-metanon; (2-Hydroksy-pyridm-3-yl)-{4-[l-(4-metansulfonyl-fenyl) -1 H-pyrazolo [3,4ni]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -metanon; (5,6-Dikloro-pyridm-3-yl> {4-[ l-(4-rnetanmimmyl-fenyl)-l^ piperidin- 1-yl} -metanon; (5-Bromo-pyridin-3-yi)- {4-[ 1 -(4-rnetansuIfbnyl-fenyl)- 1H-pyrazolo[3,4^]pyrimi<mi-4-ylokBy]-piperiid^ 5-{4-[l-(4-Metansulf onyl-fenyl) - lH-pyrazolo [3,4Ki]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karbonyl} - nicotinic acid; (lH-Imidazol-4-yl)-{4-[l-(4-r^ d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -metanon; 3-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-1H-pyrazolo[3,4^]pyrimidm^yloksy]-pyiroUdm-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, {4-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-yloksy]-piperidin-1 -yl }-(6-pyrrcdidm-l-yl-pyirdm-3-yl)-metanon; (6-Isobutylammo-pyridin-3 -yi)- {4- [ 1 -(4-metansulfonyl-fenyl>lH-py^
(6^Etylamino-pyridin-3-y^^ d]pyrimidm-4-ylak8y]-^
[!-(4-inetansiiLfonyl-fenyl)-lH-pyrazol^ metanon; (Msopn^ylammo-pyridlii-3^ pyrazdoP,4-d]pyriim^ [6-(l -Etyl-propylamiiio)-
pyridm-3-ylH4-[H4-riietans^ piperidin-1 -yi} -metanon; {4- [ 1 -(4-Met^nsulfonyl-fenyi)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yioksy] -piperidin-1 -yl} - [6-( 1 -propyl-butylammo)-pyridin-3-yi] -metanon; 5-Beaozylc^y-2-{4-[l-(4-metansinIonyi-renyl) piperidin-1 -karbonyl} -pyran-4-one; Benzo [c]isoks azol-3 -yl- {4- [ 1 -(4-metansulfonyl-fenyl)- 1 H-pyrazolo [3,4-d] pyriimdrn-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -metanon; (4-Kloro-pyridin-2-yl)-{4-[ l-(4-metan8ulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimid1n^ylok8y]-piperidin-l-yl}-metanon; (4-Iod^pyirdm-2-yl)-{4-[l-(4-ri]etaiis^ pyrazolo[3,4^]pyrirmQin-4-yloksy]-piperidm 1 -yl}-metanon; l-{4-[l-(4-Metaii8ulfbnyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4Hi^ one; 2^5-Broinc>pyiidin-3-ylH-^ d]pyrimidm-4-yloksy]-prperid^ (6^Huc^pyridin-2-yl)-{4-[l-(4-metansolfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]r^rimidiQ-4-^^
(5-Huort)-pyridm-2-yl)-{4-[l-(4-metansu^ yloksy]-pipejldm-l-yl}-metanon; (6-Kloro-pyridin-2-yl>- (4-[l-(4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4^]pyriiriidm (2-Kloro-5-ffuoro-pyridm-3-ylM4-[l-(4-rnetaris^
piperidin-1 -yi} -metanon; {4-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin- 1-yl} - [5-(2-metyl-pynx>Hdin-1 -ylmetyl)-pyridin-3-yl] -metanon; {4-[ 1 -(4-Metansm^fonyl-fenyl)- lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} - (6-metyl-pyirdln-2-yl)-metanon; 5 - { 4- [ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl) -1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrirnidin-4-ylok8y] -piperidin-1 -karbonyl} -nicotinonitril; {4-[ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl) -1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yiok8y] -piperidin-1 -yi } -(4-metoksy-pyridin-2-yi)-metanon; (2-HuoiXHpyridin-4-yi)- {4- [ 1 -(4-metansulfonyl-fenyl) - lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidm-4-yloksy]-piperidin- 1-yl} -metanon; (2-Huoro-pyirdin-3-yl)- {4-[ 1 -(4-metansulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyirmidin-4-yloksy]-Tnperidin- 1-yi} -metanon; (6^Huoro-pyridm-3-yl)-{4-[l-(4-metaiisu^ yloksy]-piperiidin-l-yl}-metanon; {4-[l-(4-Metansulfbnyi-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyidmid1n-4-yloksy]-piperi 2- {4-[l-(4-Metansulfonyl -fenyl)-! H-pyi^^1np,4-d]p yirmidin^y1oksy]-pipgirdiTi-1 -karbonyl] - pyran-4-one; (5-Eryl-pyridm-2-yl)-{4-[l-(2-fluaro^meta^ pyrazolo[3,4-d]pyirmidm^yloksy]-pipeirdln-l-yl}-m^ (4-Eotksy-fenyl)-{4-[l-(2-fluoio-4-inetansulfonyl-fenyl)-UI-^ yl]-metanon; {4-[l-(4-Metanjulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyru^ piperidm-l-yl}-(5-pyridm-2-yl-1iofen-2-yl)-m^ (5-Amino-pyirdin-2-yl)-{4-[l-(4-metansulfbnyl-fenyl)-lH-py^
(5-Amino-pyridlH-2-yl)-{4-[l-(2-fluoin>^
d]pyiiimdm-4-yloksy]-piperidin- 1-yl}-metanon; (4-[l -(^Fl^rnyi-d-ni^fliiffnlfrmyl-fenyi)- lH-pyrazolo [3,4-d] pyirrnidin-4-yioks y] -rriperidin-1 -yl} - [5- (3 -metyl-butylammo)-pyridm-2-yl]-rrietanori; {4-[l-(2-HuorcH4-ine*aiisulfbn pyrazolo[3,4-d]pyrijnid^ metanon; (5-Butyl-pyridm-2-yl)-{4-[l-(2-fl pyrazolo[3,4KTJpyrimid^ yl>{4-[l^flaoro^meUttisti^ piperidin-l-yi}-metanon; {4-[l-(2-FhK}n>^metansT^ d]pyrimidm-4-yloksy]-piperidin-1 -yl}-(5-isopropoksymetyl-pyridm-2-yl)-metan (4-Difluorometoksy-feoyl)-{4-[l-(2-flm d]pyrimidm^ylok8y]-piperidm-l-yl]-nietanon; {4-[l-(2-Pluoor-4-rn£iumsulfo fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrnnidm-4-ylofa^ 2-yl)-metanon; 5-{4-[H4-MetansulfOTyl-fenyl)-lH-pyr^^ yloksy]-piperidin-1 -karbonyl}-pyridm-2-karboksylsyre metylester; {4-[l-(4-Metansiilfonyl-fenyl)-lH-py^ etylester; {4-[l-(2-Huoro-4-rnetansulrbnyl-fen^ lH-pyrazolo[3,4Hi]pyiirnidin-4-yloksy]-piperidm-l-ylH3-tiif^^ l-(2-Fluoro-4-metansuh^nyl-fenyl)-4-U^ pyrazolo[3,4^]pyrirmdin; l-(4-Kloro-fenyl)-2- {4-[l-(4-metansolfo pyrazolo[3,4^pyrimidm^yloksy]-rnp^ 2- {4-[l-(4-Metansulfonyi-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pvrimidin-4-yloksy] -pipeirdin- 1-yl} -1 -(3-trifluorometyl-fenyl)-etanon; 4- [ 1 -(2-HuoTo^metarisulfonyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyirmidin-4-ylok8y]-5Mscpropoksy-3,4,5,6^tet^ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)^- [ 1 -(4-trilfuorometoksy-fenyl) -piperidin-4-yloksy] -1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin; l-rø-Huoro^metaiisulfb^ piperidm^yloksy]-lH-pyimolo[3,4-d]pyrimid^ H4-Kloro-3-metyl-feinyl>2-{4-[l-(4-metansulfbnyl-fenyl) - lH-pyar7r>lo[3,4^]p yriTTiidiTi-4-y1oksy]-pineridiri-1-yl}-etanon; l-(3,4-DMoro-fenyl)-2- {4-[l-(4-rnjetanstimDnyl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -yl} -etanon; 5'-BronK>4- [ 1 -(4-metansulfonyl-fenyl)-lH-pyi^lo[3,4-d]pyriimdin-4-yloksy]-3 A5,6-tetiahydro-2H-[l ^bipyridinyl; l-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenyl)-4-[ 1 -(3 -trifluorometoksy-fenyl)-piperidin-4-yloksy]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyriinidin; 4-[l-(4-Metansulfbnyl-feny 4-yloksy]-5'-triftoorom l-(2,4-Dimetoksy-feiiyl)-2-{4-[l-(4-metarisTu^ piperidin-1 -yl}-etanon; l-(4-DifluoTametok^ lH-pyrazolo [3,4Kl]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin- 1-yl} -etanon; 1 -(4-EHetylamino-frayl)-2-{4-[l-(4-metansulf^^^ piperidin-1-yl}-etanon; (2-{4-[l-(2-Huoro-4-rnetansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyriinidin-4-yloksy]-piperidln-l-yl}-5-m l-(2-Huoro-4-metamulfonyl-fenyl)-4- [ 1 -(5-metyl-4-pyrrolidin-1 -yl-pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yloksy]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin; 4-[l-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin-4-ylsulfanyl] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[ 1 -(2-Metyl-4-propylamino-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(4-Isopropylamino-2-rnetyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(2-Metyl-4-morfolin-4-yl-feny^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-{l-[4-(2-Metoksy-etylamino)-2-metyl-fenyl]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-yloksy}-piperidm-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(l-{4-[(2-Metansulf onyl-etyl)-metyl-amino]-2-metyl-fenyl} - lH-pyrazolo [3,4-d]pyrirnidin-4-yloksy)-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(4-Bromo-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrinndm-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(4-Propylamino-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d] pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(4-Isopropylarnino-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrirnidin-4-yloksy] - piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(l-{4-[4-(2-Metansulfonyl-etyl)-piperazin-l-yl]-2-metyl-fenyl}-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy)-piperidln-l-kar^ isopropyl ester; 4-(l-{2-Me1yl-4-[(tetrahydro-furan-2-y^
pyraz»lo[3,4-d]pyriniidin-4-yloksy)-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(4-Cyklopropylamino-2-metyl-fenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-{l-[4-(2-Dimetylammo-etylamino)-2-metyl-fenyl]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirrndin-4-yloksy}-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(4-Morfolin-4-yl-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyirmidin-4-yloksy] -pipeirdin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-({ [l-(2-Fluoro^-rnetansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-isopropyl-arnino}-nTetyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[l-(2-Muoro-4-morfolm-4-yl-fenyl)-lH-py^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(2-Huoro-4-isopropylarnino-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(l-{4-[(2-Metamulfonyl-etyl)-metyl^ piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{ l-[4-(2-Metoksy-etylarnino)-fenyl]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy}-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(l-{4-[(Tetrahydro-furan-2-ylm^ piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(l-{4-[4-(2-Metansulfonyl-etyl)-piperazin-l-yl]-fenyl}-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrir^ isopropyl ester; 4-[l-(4-Ammo-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-({[l-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-lH-
pyrazolo[3,4-d]pyrimdm^ isopropyl ester; 4-[l-(5-Etyl-pyrimidm-2-yl)-piperidm-4-ylsulfanyl] metansulfonyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirm 4-[l-(2-Huoro-4-smfarnoyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrinndin^ isopropyl ester; 4-[l-(2-Huoro-4-pix>pionylsulfamoyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]py^ piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(4-Cyano-2-fluoro-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirmdin-4-yloksy]-piperidiri- 1-karboksylsyre isopropyl ester; l-(2,5-Difluoro^-metoksy-fenyl)-4-[4-(3-isopro^ lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; 4-tl-(2,5-DMuoro-4-metansulfonyl-feriyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3 -yl)- lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(6-Metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin-4-yloksy]-piperid,in-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(2,5-Difluoro-4-sulfamoyl-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-yloksy]-piperi isopropyl ester; 4-[ 1 -(2-Fluoro-4-hydroksy-fenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 3-Fluoro-4-{4-[l-(3-isopropyl-tl,2,4]oksadiazol-5-yl)-pipeirdln-4-yloksy]-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin-l-yl}-N-prøpionyl-benzensulfonarnid; 3 -Fluoro-4- {4-[l-(3-is opropyl-[ 1,2,4] oksadiazol-5 -yl)-piperidin-4-yloksy]-pyrazolo[3,4-d]pyiimidin-l-yl}-benzonitiil; 3-Fluoro-4-{4-[l-(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin-1 -yl} - berizensulfonamid; l-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-4-[ 1 -(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-ylotay]-lH^^ l-(4-Fluoro-6-metoksy-pyri(Un-3-yl)-4-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-pipeirdin-4-y^ lH-pyrazolo[3,4-d]pyrinridin; 4-[l-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-l-(6-metoksy-2-metyl-pyridm-3-yl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirm 2,5-Difluoro-4- {4- [ 1 -(3 -isopropyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-yl) -piperidin-4-yloksy] - pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-l-yl}-benzensulfonamid; l-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-4- [4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-pyrazolo[3,4-d]pyrmii(im-l-yl}-N-pro<p>ion<y>l-benzensutfonamid; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyHoheksylote^ benzonitril; 3-Huoro-4-{4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-pyrazolo[3,4-d]pyrinddin-l-yl}-benzensulfonamid; l-(2,5-DMuoro-4-rnetansulfonyl-fenyl)-4-[4-(3-isopørpyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; l-(4-Huoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-4-[4-(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5- yl)-cykloheksyloksy]- lH-pyraz»lo[3,4-d]pyrimidin; 4-[4-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyMoneksyloksy]-l-(6-metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-lH- pyrazolo[3,4-d]pyrirnidiri; 2,5-Difluoro-4-{4-[4-(34sopropyl-tl,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-pyr azolo[3,4-d]pyriinidin-1 -yl} -benzensulfonarnid; 4- [ 1 - (2-Fluoro-4-metoksy-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy] -pipeirdin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4- [ 1 -(4-Difluorometoksy-2-fluoro-fenyl)- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrinndin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(2-Fluoro-4-trifluoormetoksy-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[l-(2,5-IMfluoro-4-metoksy-fenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidm piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 3-Fluoro-4-{4-[l-(3-isopropyl-[ 1 ,2,4]oksacuazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] -pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-1 -yl} -phenol; 1 -
(2-Fluoro-4-metoksy-fenyl)-4-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; 1 -(4-Difluorometoksy-2-fluoro-fenyl)-4-[ 1 -(3 - isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-pipeirdin-4-ylok^^ 1-(2-Fluoro-4-trifluorometoksy-fenyl)-4- [ 1 -(3-isopropyl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirmdin; l-(2,5-I>ifiuoro-4-metoksy-fenyl)-4-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiaz»l-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; 3-Huoro-4-{4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1 -yl} -phenol; 1 -(2-Fluoro-4-metoksy-fenyl)-4- [4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyMoheksylo^ l-(4-Difluorometoksy-2-fluoro-fenyl)-4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; og 1 -(2-Huoro-4-trifluorometoksy-fenyl)^-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. FCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D3): 4-[9-(6-Metansulfonyl-pyridin-3-yl)-9H-purin-6-yloksyl-piperidin- 1-karboksylsyre isobutyl ester; {4-[9-(6-Metansulfonyl-pyridin-3-yl)-9H-purin-6-yloksy] -piperidin-1 -yl} -pyridin-3 -yl-metanon; 4- [9- (4-Metansulfonyl-fenyl)-9H-purin-6-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[9-(6-Metansulfonyl-pyridin-3-yl)-9H-purin-6-yloksy]-pipeirdin-l-karboksylsyre tert-butyl ester og 4-[9-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-9H-purin-6 -yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCTAJS2004/022417 irikluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D4): 4-[9-(2-Fluoro-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-9H-purin-6-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[9-(4-Cyano-2-fluoro-
fenyl)-9H-purin-6-yloksy]-piperM^ isopropyl ester; 4-[9-(2-Fluoro-4-suJfajiioyl-fenyl)-9H-purm-6-yloksy]-pipeircUn^ isopropyl ester; 9-(2-Huoro-4-metansulfonyl-femyl)-6-[l-^ yloksy]-9H-purin; 3-Fluoro-4-{6-[l-(34sopropyl-[l,2,4]oksam yloksy]-purm-9-yl}-N-propionyl-benzensulfonarmd 3-Fluoro-4-{6-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-ylota^ 3-Fluoro-4-{6-[l-(3-isopropyl- [ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] -purin-9-yl} -benzensulfonamid; 4-[9-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-re^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-[9-(4-Hucffo-6-metoksy-pyridln-3-yl)-9H-puriri-6-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[9-(6-Metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-9H-purin-6-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[9-(2,5-Difluoro-4-sulfamoyl-fenyl)-9H-purin-6-yloksy]-^^^ isopropyl ester; 9-(2,5-Difluoro^metansulfonyl-fenyl)--6-[ 1 -(3 -isopropyl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-9H-purin;9-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridm-3-yl)-6-[l-(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] -9H-purin; 6- [ 1 -(3 -Isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazal-5-yl)-piperidin-4-yloksy] -9-(6-metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-9H-purin; 2,5-Difluoro-4- {6- [ 1 -(3-isopropyl- [1,2,4]olcsadlazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] - purin-9-yl}-benzensulfonarmd;9-(2-^^
[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-9H-pui,in; 3-Fluoro-4-{6-[4-(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-purin-9-yl} -N-propionyl-benzensulfonarnid; 3-Huoro-4-{6-[4-(3-isor^pyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-purin-9-yl}-benzomtril; 3-Huoro-4-{6-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-purm-9-yl}-benzensulfonamid; 9-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-6-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-9H-purin; 9-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridm-3-yl)-6-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksylo]ay]-9H-purin; 6-[4-(3-Isorjropyl-[l,2,4]oksadkzol-5-yl)-cyMoheksyloksy]-9-(6-metoksy-2-m pyridm-3-yl)-9H-purin; og2,5-Difluoro-4-{6-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5~yl)-cykloheksyloksy]-purin-9-yl} -benzsnsulfonamid.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D5): 4-[3-(4-Metansulfonyl-fenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D6): 3-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[l-(3-
isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm^ d]pyrirnidin; 3-Huoro-4-{7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-pi^
[l,2,3]Mazolo[4,5-d]pyrirrudin-3-yl}-N-propionyl-te 3-Fluoro-4-{7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperialn-4-yloksy]-[l,2,3]triaz d]pyiimidin-3-yl} -benzonitril; 3-Fluoro-4- { 7- [ 1 -(3-isopropyl- [ 1,2,4] oksadiazol-5-yl) - piperidm-4-yloksy]-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrirmdm-3-yl}-benzen 3-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-cykloheksyloksy]-3H-[l,2,3]1iiazolo[4,5-d]pyrirmdin; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyklohe]csyloksyHl,2,3]M riropionyl-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyri^ 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-^ 3-yl}-benzensulfonamid; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-feriyl)-7-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-3H-[l ,2,3]triazolo[4,5-d]pyriTnidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksy-pyiidin-3 -yl)-7- [4-(3 -isopropyl- [ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-3H-[l ,2,3]Mazolo[4,5-d]pyrirnidin; 7-[4-(3-Lsopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyldoheksyloksy]-3-(6-meto^
[l,2,3]1riazolo[4,5-d]pyriniidin; 2)5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isoprppyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] -[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl} -benzensulfonamid; 4- [3-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-3H-[l,2,3]friazolo[4,5-d]pyri^ 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2-Fluoro-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrirmdm-7-yloksy]-piperidm-l-karb isopropyl ester; 4-[3-(4-Cyano-2-fluoro-fenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyriM karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2-Huoro-4-sulfamoyl-fenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrirmdin-7-yloksy]-piperidm-l-W isopropyl ester; 4-[3-(2,5-Dffluoro-4-metanstdfonyl-fenyl)-3H-[l,2,3]tTia2»lo[4,5-d^ piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyriniidin-7-yloksy]-piperiQln-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(6-Metoksy-2-metyl-pyridm^ piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-sulfamoyl-fenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfo^ piperidin-4-yloksy]-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin; 7-[ 1 -(3-Isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-3-(6-metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrirni og 2,5-
Difluoro-4-{7-[l-(3-isopropyl-[l,2,^
[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl} -benzensulfonamid.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D7): 4-[3-(4-Metansulfonyl-fenyl)-isoksazolo[4,5-d]pyrimidm-7-yloksy]-piperialn-l-karboksylsyre tert-butyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonistener lagt fram i internasjonal søknadnr. PCTYUS2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel ( TV)
(referert til heri som gruppe D8): 4-({Etyl-[3-(4-metansulfonyl-fenyl)-isoksazolo[4,5-d]pyiiimdin-7-yl]-ammo}-mety^ tert-butyl ester; 4-[3-(4-Metansulfonyl-fenyl)-isoksazolo [4,5-d]pyrimidm-7-ylsulfanyl] -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; og 4-[3-(4-Metansiilfonyl-fenyl)-isoksazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D9): 4-[8-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-[lJ7]naphthyridin-4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D10): 4-[8-(2-Ruoro-4-nietansulfonyl-fenyl)-Idnolin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(4-Metylsulfanyl-fenyl)-kinolin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(4-Metansulfonyl-fenyl)-kinolin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(4-Isopropoksy-fenyl)-kinolm-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(4-Bromo-2-fluoro-fenyl)-MnoUn-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(2-Fluoro-4-propionylsulfamoyl-fenyl) -kinolin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(4-Cyano-2-fluoro-fenyl)-kinolin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(2-Huoro^-sulfamoyl-fenyl)-kinoIin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-kinolin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(4-Huoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-kinolin-4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(6-Metoksy-2-metyl-pyridln-3-yl)-kinolm-4-yloksy]-piperidm-l-karto isopropyl ester; 4-[8-(2,5-Difluoro-4-sulfamoyl-fenyl)-Mnolm-4-yloksy]-piperidin-l-
karboksylsyre isopropyl ester; 2)5-Difluoro-4-{4-[l-(3-isopropyl-tl,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy]-kmolin-8-yl}-benzensulfon 4-[l-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadlazxjl-5-yl)-piperiåln-4-ylolcsy]-8-(6-metoksy-2-m kinolin; 8-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridm-3-yl)-4-[ l-(3-isopropyl-[l ,2,4]oksadiazol-5-yl)-råperidin-4-yloksy]-kinolin; 8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-4-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy]-kinolm; 3-Fluoro-4-{4-[l-(3-isopropyl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] -kinolin-8-yl} -benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{4-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadlazol-5-yl)-piperi^
benzonitril; 3-Fluoro-4-{4-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-kinolin-8-yl} -N-propionyl-benzensulfonamid; 8-(2-Huoro-4-metansulforiyl-fenyl)-4-[ 1-(3-isopTopyl-[l,2,43oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-kinolin; 2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyMoheksylo^ 4-[4-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyklohek^^ pyridin-3-yl)-kinolin; 8-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-kinolin; 8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyMoheksyloksy]-kinolin; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazBl-5-yl)-cykloheksyloksy]-kitioEn-8-yl}-benzensdfonamid; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-kinolin-8-yl}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyklohelffi<y>loksy]-kinolm-8-<y>l}-N-<p>ro<p>ion<y>l-benzemulfonamid; og8-(2-Huoro-4~metansulfonyl-fenyl)-4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyklolieksyloksy]-kinolin.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe Dll): 4-[8-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(2-Fluoro-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-pyrido [3,4-d]pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(4-Cyano-2-fluoro-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(2-Huoro-4-sulfamoyl-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyie isopropyl ester; 4-[8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-feny^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(4-Huoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-pyrido[3,4-d]pynmidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[8-(6-Metoksy-2-metyl-pyirdin-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrin^ isopropyl ester; 4-[8-(2,5-Difluoro^-sulfamoyl-fenyl)-pyiido[3,4-d]pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 8-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-
4-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy 3-Huoro-4-{4-[ 1-(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksacd^ol-5-yl)-piperidm d]pyrmricun-8-yI}-N-propionyl-ben^^ 3-Fluoro-4-{4-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadlazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-pyrido[3,4-d]pyriim 3-Fluoro-4- {4- [ 1 -(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] -pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl}-benzensulfonamid; 8-(2,5-Difluoro-4-nietansummyl-feny isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-pyrido[3,4-d]pyriim 8-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-4-[l-(^^^ yloksy]-pyrido[3,4-d]pyrimidin; 4-[l-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-pipea:idin-4-yloksy]-8-(6-metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrirmdin; 2,5-Difmoro-4-{4-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin^^ yl}-benzensulfcmamid; 8-(2-Huoro^-metansuIfonyl-feriyl)-4-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-pyrido[3,4-d]pyrimidin; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyMoheksyloksy]-pyrido[3,4-d]pyrirmd^ propionyl-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4- {4- [4-(3 -isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] -pyrido [3,4-d]pyrimidin-8-yl ] -benzonitril; 3-Fluoro-4- {4- [4-(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] -pyrido [3,4-d]pyrimidin-8-yl] - benzensulfonamid; 8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-4-[4-(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] -pyrido[3,4-d]pyrimidin; 8-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3 -yl)-4- [4-(3-isopropyl- [ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] - pyrido [3,4-d]pyrimidin; 4- [4-(3-Isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-8-(6-metoksy-2-raetyl-pyridin-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin; og 2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyklotieksyloksy] -pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl ] - benzensulfonamid.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D12): 3-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[4-(3-isopropyH 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] -pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin; 3 - Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidm-3-yl}-N-propionyl-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyMoheksylolcsy]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-yl}-benzonitril; 3-Fluoro^-{7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidm-3-yl}-benzensulfonamid; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyldoheksyloksy]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin; 7-[4-(3-Isopropyl-[ l,2,4]oksadiazol-5-yl)-
cyklohelrsyloksy]-3-(6-metokBy-2-metyl-pyri^ 2,5-Difluoro-4- {7- [4-(3 -isopropyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-yl) -cykloheksyloksy] -pyr azolo [1,5-a]pyrimidin-3-yl}-benzensulfonamid; 4-[3-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenyl)-pyi^z»lo[l,5-a]pyrirnidm-7-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2-Huoro-4-r^pionylsulfamoyl-fenyl)-pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-7-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(4-Cyano-2-fluoro-fenyl)-pyraz»lo[l,5-a]pyrimidin-7-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2-Fluoro-4-sulfamoyl-fenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidlQ-7-yloksy]-piperi(nn-l-kar^ isopropyl ester; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-7-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(4-Huoro-6-metoksy-pyiidin-3-yl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(6-Metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-pyrazolo [ 1,5-a]pyrirnidin-7-yloksy] -piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-sulfamoyl-fenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 3-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm^ 3-Fluoro-4-{ 7 -[ 1 -(3-isopropyl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-yl) -piperidin-4-yloksy] - pyrazolo[l ,5-a]pyrirnidm-3-yl}-N-propionyl-benzensuIfonamid; 3-Fluoro-4- {7-[l-(3-isopropyl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] -pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-3-yl ] - benzonitril; 3-Huoro-4-{7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-yl}-benzensulfonamid; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[ 1 -(3 -isopropyl-[ 1,2,4] oksadiazol-5 -yl) -piperidin^t-yloksy] -pyrazolo[ 1,5 - a]pyrimidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-7-[ 1 -(3-isopropyl-[l ,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-pyrazolo[ l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(3-Isopropyl-[ 1 ^,4]oksadUazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] -3-(6-metoksy-2-metyl-pyridin-3 -yl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin; 2,5-Difluoro-4- {7-[ l-(3-isopropyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy]-pyrazolo[l,5-a]pyrimid^ 4- metansulfonyl-fenyl)-2-metyl-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2-Huoro-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidm-7-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(4-Cyano-2-fluoro-fenyl)-2-metyl-pyrazolo[ 1,5-a]pyiimidin-7-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2-Fluoro-4-sulfamoyl-fenyl)-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-2-metyl-pyrazo karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidm-7-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(6-Metoksy-2-metyl-pyridm-3-yl)-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidm-7-yloksy]-piperi^ 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-sulfamoyl-fenyl)-2-metyl- pyrazolo[l,5-a]pyrimioln-7-yloksy]-pip^ isopropyl ester; 2,5-Difluoro-4- {7-[ 1 -(3 -isopropyl- [1,2,4] oksadiazol-5-yl) -piperidin-4-yloksy] -2-metyl-pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-3 -yl} -benzensulfonamid; 7- [ 1 -(3-Isopropyl- [1,2,4] oks adiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy]-3-(6-metoksy-2-metyl-pyridm-3-yl)-2-metyl-pyarzolo[l,5 a]pyrimidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-7-[ 1 -(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidln-4~yloksy]-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrinudin; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy]-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin; 3-FIuoro-4-{7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy]-2-metyl-pyrazolo[l,5^ 3-Fluoro-4-{7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-yl}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]olKadiazol-5-yl)-piperidin^-yloksy]-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrirmdm propionyl-benzensmfonamid; 3-(2-Ruc>ro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[ 1 -(3 -isopropyl-[l,2,4]olcsaalazol-5-<y>l)-<p>i<p>eridin-4-<y>loksy]-2-me1<y>l-p<y>razolo[l,5-a]p<y>rimidm 3-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyMoheksylo]sy]-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksamazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimim^ propionyl-benzensulfonamid; 3-Huoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-2-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-yl}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] -2-metyl-pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-3-yl}-benzensulfonamid; 3-(2,5-Difluoro-4-me1ansulfonyl-fenyl)-7-[4-(3-isopropyl- [ 1,2,4] oksadiazol-5 -yl)-cykloheksyloksy] -2-metyl-pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidin; 3-(4-Huoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-7-[4-(3-isoporpyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-2-metyl-pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin; 7-[4-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-3-(6-n^ pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin; og 2,5-Difluoro-4- {7- [4-(3 -isopropyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5 -yl)-cykloheksyloksy]-2-metyl-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-yl} -benzensulfonamid.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D13): 4-[3-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-l-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrirmdln-7-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2-Fluoro-4-propionylsulfamoyl-fenyl)- 1-metyl-1 H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidin-7-yloksy] - piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(4-Cyano-2-fluoro-fenyl)-l-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidm-7-yloks<y>]-pi<p>eridin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2-Fluoro-4-sulfamoyl-fenyl) -1-m karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-l-metyl-lH-
pyrazolo[4,3-d]pyrirr^ isopropyl ester; 4-[3-(4-FluoK>-6-metoksy-pyridm-3-y^ piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(6-Metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-l-metyl- lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-sulfamoyl-fenyl)-l-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrirrn
yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 3-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7- [ 1 -(3-isopropyl- [1,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] -1 -metyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin; 3-Fluoro-4-{7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksaolazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-1 -metyl-1 H-pyrazolo [4,3-d]pyrirnidin-3 -yl} -N-propionyl-benzensulfonamid; 3 -Fluoro-4- {7-[ 1 -(3-isopropyl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-1 -metyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl} -benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[ 1 -(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] - 1-metyl- lH-pyrazolo[4,3-d]pyrirnidin-3 - yl]-benzensulfonamid; 3-(2,5-rMfluoor-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[l-(3-isopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy] -1 -metyl- lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridm-3-yl)-7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadlazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-l-metyl-lH-pyraz»lo[4,3-d]pyrimidin; 7-[l-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidm-4-yloksy]-3-(6-metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-l-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrirnidin; 2,5-Difluoro-4-{7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-4-yloksy]-1 -metyl- lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl}-benzensulfonamid; 3-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[4-(3-isopropyl-[l ,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-1 - metyl-lH-pyraralo[4,3-d]pyrimidin; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] -1 -metyl- lH-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidin-3 -yl} -N-propionyl-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy]-1 -metyl- lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] -1 -metyl- lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-3-yl}-benzensulfonamid; 3-(2,5-Difluoro^-metansulfonyl-fenyl)-7-[4-(3-isopropyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] -1 -metyl- lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksy-pyridin-3-yl)-7-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5- yl)-cykloheksyloksy]-l-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin; 7-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4] oksadiazol-5-yl)-cykloheksyloksy] -3-(6-metoksy-2-metyl-pyridin-3 -yl) -1 -metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin; og 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[l ,2,4]oksadiazol-5-yl)-cyMoheksyloksy]-l-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl}-benzensulfona
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/022417 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (IV)
(referert til heri som gruppe D14): 4-[3-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-2-metyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrirnidin-7-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(2-
HuorcMl-prorlfcmyisulfainoy piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester, 4-[3-(4-Cyano-2-fliioro-fenyl)-2-rnetyl-2H-pyrazolo[43^]pyriniioln-^ isopropyl ester; 4-[3-(2-Fluoro-4-sulfaD^ karboksylsyre isopropyl ester, 4- [3-(2,5 -Difluoro^metansulfbnyl-fenyl) -2-rnetyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrirmdm-7-ylokBy^ isopropyl ester, 4-[3-(4-Huoro-o^meatlæy-pyriid^ piperidin-1 -klfrboksylsyre isopropyl ester; 4-[3-(6-Metolcsy-2-rnetyl-pyridin-3-yi)-2-metyl-2H-pyrazolo [4,3 -d] pyrimidin-7-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre is opropyl ester, 4-[3-{2,5-I>iflucnx>^sulfam^ yloksy]-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 3-(2-HucOT-4-metansulfonyl-f enyl) - 7-[H3-isopmpyl-[l^p4]ok»adlazol-5-yi)-piperid^ d]pyrirmdin; 3-Fhjoro-4-{7-[l-(3-isoprc^ 2-metyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyTirnidia-3-y^ 3-Fluoro-4- {7-[H3-isopropyi-[l,2,4]oksad^ pyrazolo[43-d]pyrmiidm-3-yl}-rjenzoru 3-Huoro^{7-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]aksabUazol-5-yl)-prperi]d^ yl} -benzeiisulfonamid; 3-(2,S-Difluoro^metarisulfonyi-fenyl)-7-[l-(3 [1 A4]oksadlazol-5-yl>-prperi(im^yloksy]-2-mer^ 3-(4-Huon^metakBy-pyridm^ yloksy^-metyl-lff-pyi-azoloKS^^ yl)-piperidm-4-yloksy]-3-(6-meotksy-2-rne^ djpyrinndin; 2^5-Difluoro^{7-[l-(3-isopr^ yloksy] -2-metyl-2H-pyrazolo [4^ -d]pyrirmdin-3-yi} -benzemulfonamid; 3-(2-Fluoro-4-nietansnlfonyl-fenyl)-7-[4-(3-isopropyl-[l^^^ metyi-2H-pyrazolo[4,3-d]pvrimidin; 3-Hirøro^{7-[4-(3-isopropyl-[l^ yl)-cykloheksyloksy] -2-metyl-2H-pyrazolo[43-d]pyrirmdin-3-yl} -N-propionyl-benzensulfonamid; 3-Hnoro^{7-[4^3-isopropyl-[l ,2,4]oksadiazol-5-yi)-cykloheksyloksy] -2-metyl-2H-pyrazolo [4,3 -d]r^nrimidin-3-yl} -benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropyl-[lA43c>ksadiazol-5-yl)-cyklobek^ d]pyiumoln-3-yl}-benzemulfonarm 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-7-[4--(3 - isopi^yl-[lA4]oksadiaz»l-5-yl)-cykloheksyioksy]-2-metyl-d]pyrirnidin; 3-(4-HuoTo^metoksy-pyriåln^^ 5-yl)-cyldoriellffyloiksy]-2-rne
[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-cykloheksyl^ 2H-pyrazol6[4,3-d]pyrirnidin; og 2^-r>ifraorcH^{7-[4-(3-isopropyl-[l ,2,4]cJ£sadiazol-5-yl)-cyklobek8yloksy] -2-mftyl-2H-pyrazolo[43 -d]pyrirnidin-3-yl} -benzerisulfonarnicL
Eksempler på GPR119-agonister er beskrevet i U.S. Patent applikasjonsnr. 60/577,354, avsløringen av hvilket er heri inkorporert ved referanse i dets helhet. Lagt fram i U.S.
Patent applikasjonsnr. 60/577,354 som en GPR119-agonist er en forbindelse med
formel (V):
eller N-oksid derav;
hvori:
Ai og A2er uavhengig Ci_3alkylen eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci„6alkyl, C1.6alkoksy og karboksy; D er CR1R2eller NR2»hvori Ri er valgt fra gruppen bestående av H, Ci_6alkyl, Q-e alkoksy, halogen og hydroksyl; E er N, C eller CR3, hvori R3er H eller CM alkyl; — er en enkel binding når E er N eller CR3, eller en dobbeltbinding når E er C;
K er fraværende, C3.6cykloalkylen, eller Ci_3alkylengruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-6alkyl, Ci_6alkoksy, karboksy, cyano og halogen;
Qi er NR4,0, S, S(O) eller S(0)2, hvori R4er H, Ci_6acyl, Ci.6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C3.7cykloalkyl, eller C3.7-cyldoalkyl-Ci-3-aIkylen, hvori nevnte Ci-e alkyl eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^ acyl, Ci_6acyloksy, C2-6alkenyl, Ci_6alkoksy, Q-e alkyl, Ci.6 alkylamino, Ci-e alkylkarboksamid, C^e alkynyl, Cj. 6 alkylsulfonamid, C1.6alkylsulfinyl, Q-e alkylsulfonyl, Ci^alkyltio, Ci^ alkyltiokarboksamid, Ci-6alkyltioureyl, Ci„ealkylureyl, amino, di-Ci^-alkylamino, Q-e alkoksykarbonyl, karboksamid, karboksy, cyano, C3_6cykloalkyl, di-Ci-e-alkylkarboksamid, di-Ci-6-alkylsulfonamid, di-Ci^-alkyltiokarboksamido, Ci_6haloalkoksy, Ci_6haloalkyl, halogen, Ci_6haloalkylsulfinyl, C1-6haloalkylsulfonyl, C1.6haloalkyltio, hydroksyl, hydroksylamino og nitro;
Q2er fraværende, NR5, eller O, hvori R5er H, Ci-g acyl, Q-g alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.7cykloalkyl, eller C3-7-cykloalkyl-Ci.3-alkylen, hvori nevnte Ci_ealkyl eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci_e acyl, Q-e acyloksy, C2-6alkenyl, d-e alkoksy, Ci-e alkyl, Ci_6 alkylamino, Ci-g alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, d-e alkylsulfonamid, Q-e alkylsulfinyl, Ci^alkylsulfonyl, Ci_6alkyltio, d-e alkyltiokarboksamid, Ci_6alkyltioureyl, Q-e alkylureyl, ainino, di-Ci.6-alkylamino, Q-e alkoksykarbonyl, karboksamid, karboksy, cyano, C3_6cykloalkyl, di-Ci-6-aIkylkarboksamid, di-Ci_6-alkylsiilfonamid, di-Ci.6-alkylitokarboksamido, Ci_ehaloalkoksy, Ci_6haloalkyl, halogen, Ci-6haloalkylsulfinyl, C^ haloalkylsulfonyl, Ci_ehaloalkyltio, hydroksyl, hydroksylamino og nitro;
W er N eller CH;
XerNellerCRe;
Y er N eller CR7;
Z er N eller CR8;
V er fraværende, C1.3heteroalkylen, or Ci_3alkylen hvori hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.3alkyl, Ci.6alkoksy, karboksy, cyano, Ci_3haloalkyl og halogen;
Re, R7og R8er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, Ci_6acyl, Q-e acyloksy, C2-6 alkenyl, Ci-e alkoksy, Ci_6 alkyl, Ci_6alkylamino, Q-e alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Q-s alkylsulfonamid, Ci-6alkylsulfinyl, Ci_6alkylsulfonyl, Q-e alkyltio, Q-e alkyltiokarboksamid, Ci_6alkyltioureyl, Ci_6alkylureyl, amino, di-Ci-e-alkylamino, Ci_6alkoksykarbonyl, karboksamid, karboksy, cyano, C3-6cykloalkyl, di-Ci^-alkylkarboksamid, dl-C^e-alkylsulfonamid, di-Ci.6-alkyltiokarboksamido, Ci_ehaloalkoksy, Ci_6haloalkyl, halogen, Cms haloalkylsulfinyl, Ci_6haloalkylsulfonyl, Q-e haloalkyltio, hydroksyl, hydroksylamino and nitro, hvori said C2-6alkenyl, Ci_6alkyl, C2-6alkynyl og C3.ecykloalkyl er hver eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-e acyl, Ci_6acyloksy, C2-6alkenyl, Q-e alkoksy, Q-e alkyl, Q-e alkylamino, Ci-6alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Ci_<5 alkylsulfonamid, Ci.ealkylsulfinyl, C^ alkylsulfonyl, Ci_6alkyltio, Ci_ealkyltiokarboksamid, Ci_6alkyltioureyl, d-e alkylureyl, amino, ctt-Ci-6-alkylamino, Ci_6alkoksykarbonyl, karboksamid, karboksy, cyano, C3.6cykloalkyl, di-Ci-e-alkylkarboksarnid, di-Ci-6-alkylsulfonamid, di-Ci-e-alkyltiokarboksamido, Ci_6haloalkoksy, Q-e haloalkyl, halogen, Ci-e haloalkylsulfinyl, Ci-e haloalkylsulfonyl, Q-e haloalkyltio, hydroksyl, hydroksylamino og nitro;
Ar er aryl eller heteroaryl eventuelt substituert med R9-R13;
R9er valgt fra gruppen bestående av Q.6 acyl, Ci-e acyloksy, C2-6alkenyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyl, Ci.6alkylamino, Ci_6alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Q-6 alkylsulfonamid, Ci.6alkylsulfinyl, Ci-6alkylsulfonyl, Q.6 alkyltio, Ci^ alkyltiokarboksamid, Q-e alkyltioureyl, Ci_6alkylureyl, amino, aryl, arylkarbonyl, arylsulfonyl, di-Ci-e-alkylamino, karbarnimidoyl, Ci_6alkoksykarbonyl, karboksamid, karboksy, cyano, C3.6cykloalkyl, di-Ci-e-alkylkarboksainid, di-Ci-6-dkylsulfonamid, di-Ci-g-alkyltiokarboksamido, guanidin, Ci-e haloalkoksy, Q-g haloalkyl, halogen, Ci-e haloalkylsulfinyl, Ci-6haloalkylsulfonyl, Ci_6haloalkyltio, heterosyklisk, heterosyMsksulfonyl, heteroaryl, hydroksyl, hydrolcsylamino, nitro, C3.6okso-cykloalkyl, fenoksy, sulfonamid, sulfonsyre and tiol; and hvori hver available R9is eventuelt substituert med one or more substituenter selected uavhengig from gruppen bestående av C^ acyl, Ci_6acylsulfonamid, Ci-g acyloksy, C2-6alkenyl, Ci-g alkoksy, Ci-e alkyl, Ci-6alkylamino, Ci^ alkylkarboksamid, C2-6alkynyl, Ci„e alkylsulfonamid, Ci^alkylsulfinyl, Ci_6alkylsulfonyl, Ci_6alkyltio, C1-6alkyltiokarboksamid, Q^ alkyltioureyl, Ci_6alkylureyl, amino, aryl, arylkarbonyl, arylsulfonyl, di-Ci^-alkylamino, Ci_6alkoksykarbonyl, karboksamid, karboksy, cyano, C3_6cykloalkyl, di-Ci^-alkylkarboksamid, m-Ci-6-alkylsulfonamid, di-Ci_6-alkyltiokarboksamido, Ci-6haloalkoksy, Ci-e haloalkyl, halogen, Ci„g haloalkylsulfinyl, Ci-e haloalkylsulfonyl, Q-e haloalkyltio, heteroaryl, heteroarylkarbonyl, heteroarylsulfonyl, heterosyklisk, hydroksyl, hydroksylamino, og nitro;
R10-R13er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C^e acyl, Ci_6acyloksy, C2-6alkenyl, Ci-e alkoksy, alkyl, C1.6alkylamino, Ci-e alkylkarboksamid, C2j6alkynyl, Ci^alkylsulfonamid, Q-e alkylsulfinyl, Ci_6alkylsulfonyl, Ci_6alkyltio, Ci_ealkyltiokarboksamid, C^alkyltioureyl, Q-e alkylureyl, amino, di-Ci-6-alkylamino, alkoksykarbonyl, karboksamid, karboksy, cyano, C3.6cykloalkyl, di-Ci_6-dkylkarboksamid, di-Ci_6-alkylsulfonamid, di-Ci^-alkyltiokarboksamido, Ci-e haloalkoksy, Ci_6haloalkyl, halogen, Q-g haloalkylsulfinyl, Ci-6haloalkylsulfonyl, C^g haloalkyltio, hydroksyl, hydroksylamino, nitro, og tiol; eller to tilstøtende grupper t med sammen med atomet til hvilket de er bundet fra en 5-, 6- eller 7-leddet cykloalkyl, cykloalkenyl eller heterosyklisk gruppe hvori den 5-, 6- eller 7-leddede gruppen eventuelt er substituert med halogen eller okso; og
R2er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-6acyl, Ci_6acyloksy, C2.g alkenyl, Q-g alkoksy, Ci_g alkyl, Ci_g alkylamino, Q-g alkylkarboksamid, C^g alkynyl, Ci_g alkylsulfonamid, Ci_g alkylsulfinyl, Q-s alkylsulfonyl, Ci_g alkyltio, Ci_g alkyltiokarboksamid, Q-g alkyltioureyl, Ci_6alkylureyl, amino, aryl, arylkarbonyl, aryloksy, dl-Ci^-alkylamino, karbarnimidoyl, Ci_g alkoksykarbonyl, C3.7-cykloalkoksykarbonyl, karboksamid, karboksy, cyano, C3-6cykloalkyl, di-Ci-g-alkylkarboksamid, di-Ci^-alkylsulfonamid, di-Ci-g-alkyltiokarboksamido, guanidin, Q.6haloalkoksy, d-g haloalkyl, halogen, Ci„ehaloalkylsulfinyl, Ci_g haloalkylsulfonyl, Q. e haloalkyltio, heteroaryl, heteroaryl-Ci„3-alkylen, heteroarylkarbonyl, heteroaryloksy, heterosykliskkarboksamid, hydroksyl, hyclroksylamino og nitro; hvori hver tilgjengelige R2er eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C^s acyl, Ci_g acyloksy, C2.g alkenyl, Ci_g alkoksy, Q-g alkyl, Ci_g alkylamino, Ci_g alkylkarboksamid, C%^ alkynyl, Ci_g alkylsulfonamid, Ci^ alkylsulfinyl, Cnsalkylsulfonyl, Ci_g alkyltio, Ci_g alkyltiokarboksamid, C1.6alkyltioureyl, Ci_g alkylureyl, amino, aryl, di-Ci^-alkylarnino, Q-g alkoksykarbonyl, karboksamid, karboksy, cyano, Gj.g cykloalkyl, di-Ci^-all^lkarboksamid, di-Ci_g-alkylsulfonarnid, di-Ci.g-alkylitokarboksamido, Ci_g haloalkoksy, Ci_g haloalkyl, halogen, Ci.g haloalkylsulfinyl, Ci_g haloalkylsulfonyl, Ci_g haloalkyltio, heterosyklisk, heteroaryl, hydroksyl, hydroksylamino og nitro, og hvori Ci-g alkyl er eventuelt ytterligere substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-g acyl, Ci_g alkoksy, Ci_g alkylamino, Ci-6alkylkarboksamid, Ci_g alkylsulfonamid, Ci_g all^lsulfinyl, Ci_g alkylsulfonyl, Ci-6alkyltio, Ci_6alkylureyl, amino, dl-Ci_g-alkylamino, Ci.g alkoksykarbonyl, karboksamid, karboksy, cyano, C3-6cykloalkyl, dl-Ci.g-alkylkarboksamid, di-Ci-6-alkylsulfonamid, Ci.g haloalkoksy, Ci_g haloalkyl, halogen, Ci^ haloalkylsulfinyl, Ci_g haloalkylsulfonyl, Ci_g haloalkyltio, heterosyklisk, hydroksyl, hydroksylamino og nitro.
Foreliggende oppfinnelse omslutter også diastereomerer såvel som optiske isomerer, for eksempel blandinger av enantiomerer inkludert racemiske blandinger, såvel som individuelle enantiomerer og diastereomerer, som fremkommer som en konsekvens av strukturell asymmetri i visse forbindelser av oppfinnelsen. Separering av de individuelle isomerer eller selektive synteser av den individuelle isomerer oppnås ved anvendelse av forskjellige fremgangsmåter som er velkjente praktikere i fagfeltet.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i U.S. Patent applikasjonsnr. 60/577,354 inkluderer den følgende forbindelses i henhold til formel (V) (referert til heri som gruppe El): 4-[4-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-l-yl]-6-(4-me1ansmfonyl-fenoksy)-pyrirnidin; {6-[4-(3-Isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yi)-piperidm-l-yl]-pyrimidla-4-yl}-(4-metansuIfonyl-fenyl)-am 4-{[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylammo)-pyrimidin-4-yl]-me1yl-amino} -piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(2-Fluoor-4-:metansulfo arnino}-metyl)-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(4-Metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-yl] -metyl-amino} -metyl)-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ t6-(2,5-Difluoro-benzylamino)-pyrirmdln-4-yl]-metyl-amino }-metyi)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[({6-[(Benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-amino] -pyrimidin-4-yl} -metyl-amino)-metyl] -piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; (2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)- {6- [4-(3-fluoro-fenoksy)-piperidin-1 -yl] -pyrimidin-4-yl}-amin; 4^({Metyl-[6-(2-pyrimn-4-yl-etylarmno)-pyrirmdin-4-yl]-am piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({Metyl-[6-(2-pyridUn-3-yl-etylamino)-pyrimidin-4-yl]-amino}-metyl)-piperidm-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[(Metyl-{6-[(pyridin-3 -ylmetyl)-amino] -pyrimidin-4-yl ] -amino)-metyl] -piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[({6-t(2-Huoro-4-metansmfonyl-fenyl)-metyl-annno]-pyrirmdln-4~yl}-metyl-amino)-metyl]-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(2-Ruoro-4-metansulfonyl-fenylammo)-pyrimidln-4-yl]-metyl-ammo karboksylsyre isobutyl ester; 4-({[6-(4-Cyano-2-fluoro-fenylarnmo)-pyrimidin^4-yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[({6-[4-(2-Me*ansulfonyl-etyl)-fenylaimno^ karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(4-Etylsulfanyl-fenylamino)-pyrirnidin-4-yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(4-Isopropylsmfanyl-fenylamino)-pyrimi^ karboksylsyie tert-butyl ester; 4-({[6-(4-Etylsulfamoyl-fenylammo)-pyrirnidin-4-yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({Metyl-[6-(4-metylsulfamoyl-fenylammo)^ tert-butyl ester; 4-({ [6-(4-Dimetylsulfamoyl-fenylamino)-pyrirnidm-4-yl]-metyl-arnino]-metyl)-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({Metyl-[6-(4-metylsulfamoy]metyl-fenylammo)-pyriimdin-4-yl] -amino} -metyl) -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({Metyl-[6-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-yl]-amino}-metyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({Metyl-[6-(4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-fenylarnino)-pyrirnidin-4-yl] -amino} -metyl)-piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({Metyl-[6-(4-[l,2,4]triazol-l-ylmetyl-fenylamhio)-pyrirnidm-4-yl]-amino}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[(Metyl-{6-
[4-(2- [ 1,2,4] triazol-1 -yl-etyl) -fenylaraino] -pyrimidin-4-yl} -arnino)-metyl] -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(Benzo[l,3]dioksol-5-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-metyl-ammo}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(6-Metansulfonyl-pyridin-3-ylanTino)-pyrimidin-4-yl] -metyl-amino} -metyl)-piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(3,5-Dimetoksy-fenylammo)-pyrirnidin-4-yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[(Metyl-{6-[4-(2-okso-oksazoUdln-4-y]metyl)-fenylamino]-pyrimidm-4-yl}-amm karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[({6-[4-(l,l-IMokso-l^-tiomorfoM-4-ylmetyl)-fenylammo]-pyrimidin-4-yl} -metyl-amino)-metyl]-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({Metyl-[6-(4-pyrazol-l-yl-fenylammo)-pyirmimn-4-yl]-amino}-metyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(2,2-Difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-metyl-an^no}-metyl)-piperidm-l-kar tert-butyl ester; 4-({Metyl-[6-(4-trifluorometansmfo metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[(Metyl-{6-[4-(morfolin-4-sulfonyI)-fenylaniino]-pyrimidm-4-yl}-ammo)-metyl]-piperio^ butyl ester; 4- [(Metyl- {6 - [2-(pyridin-2-karbonyl)-fenylamino] -pyrimidin-4-yl} -arnino)-metyl]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(2-Fluoro-5-metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidm-4-yl]-metyl^ tert-butyl ester; N-Etyl-3-lfuoro-4-[6-(metyl-piperidm-^ benzensulfonamid; 3-Huoro-N-isopropyl-4-[6-(metyl-piperidin-4-ylmetyl-amino)-pyrimidin-4-ylanmio]-benzensulfonamid; 4-({ [6-(3,4-Difluoro-fenylammo)-pyrirnidin-4-yl]-metyl-ammo}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(2,6-Difluoro-fenylammo)-pyrimidin-4-<y>l]-met<y>l-amino} -met<y>l)-pi<p>eridin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(2,5-Difluoro-fenylammo)-pyrimidin-4-yl]-metyl-amm metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(2,3-Difluoro-fenylamino)-pyrimidin-4-yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidm-l-karboksylsyrc tert-butyl ester; 4-({Metyl-[6-(2,3,5-Mfluoro-fenylanmio)-pyrimidin-4-yl]-amino} -metyl)-piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(2-Fluoro-fenylammo)-pyrimidin-4-yl]-metylamino }-metyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(2-Fluoro-4-metyl-fenylammo)-pyrimidin-4-yl] -metyl-amino } -metyl) -piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(3-Kloro-2-fluoro-fenylamino)-pyri^ piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(2,4-Difluoro-fenylarmno)-pyrimidin-4-yl]-metyl-ammo}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[(Metyl-{6-[2-(1 -oksy-pyridin-3 -yl) -etylamino] -pyrimidin-4-yl} -amino)-metyl]-piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[(Metyl-{6-[2-(l-oksy-pyridin-3-yl)-etylamino]-pyrimidin-4-yl}-amino)-metyl] -piperidin- 1-karboksylsyre isobutyl ester; 4-({[6-(2,5-Difluoro-fenylarmno)-pyrimidin-4-yl]-metyl-amino} -metyl)-piperidin-1 -karboksylsyre isobutyl ester; 4-({ [6-(4-Ctyancn2-fluoro-fenylamino)-pyri^ metyl)-piperidm-1-karboksylsyre isobutyl ester; 4-[({6-[2-(2-Fluoro-fenoksy)-etylarnmo]-pyrimidiri-4-yl}-metyl-am tert-butyl ester; 4-( {[6-(2-Huoro-fenoksy)-pyrirmdm-4-yl]-metyl-arnm } -metyl)-piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(2,5-Difluoro-fenoksy)-pyriimdin-4-yl]-metyl-arnino}-metyl)-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[({6-[2-(2-Kloro-fenoksy)-etylarnmo]-pyrimidin-4-yl) -metyl-amino)-metyl]-piperidia- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(2-Kloro-fenoksy)-pyrinridm-4^ 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[({6-[2-(4-Huoro-fenoksy)-propy^ yl}-metyl-amino)-metyl]-piperi(^ tert-butyl ester; 4-({[6-(4-Etylsulfamoyl-2-fluoro-fenylam karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(2-Huoro-4-isopropylsulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidln-l-kar^ tert-butyl ester; 4-({[6-(4-Cyano-2,5-difluoro-fenylarmno)-pyrirnidm karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fonylarnmo)-pyrim yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(5-Karboksy-2-fluoro-femylarmno) karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(6-Metoksy-pyridin-3-ylarrimo)-pyrim metyl-amino}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(2,6-Dimetoksy-pyridm-3-ylarnjno)-pyrirmdin-4-yl]-metyl-am tert-butyl ester; 6-{6-[(l-tert-Butoksyl^bonyl-piperidm-4-y pyrimidin-4-ylammo}-nicotinic acid; 4-({[6-(6-Acetylarnmo-pyridin-3-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-metyl-amino}-me^ tert-butyl ester; 4-({[6-(5-Fluoro-pyridm-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-m karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(4-Cyano-2-etyl-fenylammo)-pyrimidin-4-yl]-metyl-armno}-rnetyl)-piperidin-l -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(4-Butyryl-fenylarmno)-pyrimidin-4-yl] -metyl-amino} -metyl)-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(5-Bromo-3-nietyl-pyridm-2-ylamino)-pyrimidm-4-yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(3-Bromo-5-metyl-pyridin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-metyl-amino }-metyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-( {Metyl- [6-(5-tirfluorometyl-pyridin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl] -amino} - metyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(4-Bromo-2-fluoro-fenylanmo)-pyrimidln-4-yl]-mety^^ tert-butyl ester; 4-({ [6-(3-Karboksy-4-fluoro-fenylammo)-p }-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(4-Etoksykarbonyl-2-fluoro-fenylanuno)-pyrimidin-4^ isobutyl ester; 4-({ [6-(4-Karboksy-2-fluoro-fenylammo)-pyrimidin-4-yl]-metyl-amino} -metyl)- piperidin-l-karboksylsyre isobutyl ester; 4-({[6-(4-Cyano-2-fluoro-fenylamino)-pyrirmdin-4-yl]-metyl-anmio}-metyl)-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-({[6-(4-(^ano-2-fluoro-fenylarnmo)-pyrinndltt-4-yl]-m karboksylsyre butyl ester; 4-({[6-(4^yano-2-fluoro-fenylammo)-pyrimidin-4-yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidin- 1-karboksylsyre cyklopropylmetylester; {4-[6-(2-Ruoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-^^ 1 -yl} -eddiksyre etylester; (2-Fluoro-4-metamulfonyl-fenyl)-{6-[4-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)-piperazin-l-yl]-pyrirrudin-4-<y>l}-amin; 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-hydroksy-fenylanmio)-pyrimidm-4-yl]-m^ isobutyl ester; 4-({[6-(4-Etylkarbamoyl-2-lfuoro-f^^ metyl)-piperidin- 1-karboksylsyre isobutyl ester; 4-[({6-[2-Fluoro-4-(N-hyctroksykarbamimidoyl)-fenylamino] -pyrirnidin-4-yl} -metyl-amino)-metyl] -piperidin-l-karboksylsyre isobutyl ester; 4-({ [6-(2-Fluoro-4-metansmfonyl-fenylamino)-pyiimdm-4-yl]-metyl-amino]-metyl)-piperidin-l-karb 3-metyl-butyl ester; 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenylannno)-pyrimidm-4-yl] -metyl-amino} -metyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-yl] -metyl-amino ] -metyl)-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; (5-Butyl-pyrid!n-2-yl)-[4-({[6-(2-fl^ 4-yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidm-l-yl]-metanon;N-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenyl)-NH5'-fluoro-3A5,6-tetr^^ pyrimidin;-4,6-diamin; 4-({ [6-(4-Karbamimidoyl-2-fluora-fenylanmio)-pyrirmdln-4-yl]-metyl-amino}-metyl)-piperidin- 1-karboksylsyre isobutyl ester; 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylanuno)-pyiimidm^ karboksylsyre cyklobutyl ester; 4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; N-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-N'-[ 1 -(3-isopropyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)-piperidin-4-ylmetyl] -N'-metyl-pyrimidin;-4,6-diamin; 4-( {[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylammo)-pyrin3idm-4-yl]-metyl-ammo}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre 1-etyl-propyl ester; 4-({Etyl-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrirmdm-4-yl]-amino } -metyl) -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({Etyl-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrinudm-4-yl]-ammo}-metyl)-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-({[6-(4-C^ano-2^-difluoro-fenylammo)-pyiimidm-4-yl]-etyl-amm } -metyl)-piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-({[6-(4-Amino-2,5-difluoro-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-etyl-amino}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-metoksy-fenylanmio)-pyrimidin-4-yl] -etyl-amino} -metyl)-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({ [6-(2,5-Difluoro-4-metansmfonyl-fe^ ammo}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-({Etyl-[6-(2,4,5-trifluoro- fenylammo)-pyrimidm-4-yl]-armno} tert-butyl ester; (2-Huoro^-melansulfon<y>l-fen<y>l)- {6-[4-(3-iso<p>ro<p>yl-[l,2,4]oksarUazol-5-yl)-pi<p>eridiri-1- yi]-pyrinnain-4-yl}-amin; 4-[(Etyl-{ 6-[4-(N-etylkarbamtmidoyl)-2,5-difluoro-fenylammo]-pyrimidin-4-yl }-ammo)-metyl]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4- ( {[6-(4-Bromo-2,5-difluoor-fenylam piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[({6-[5-(2-Amino-etylamino)^4-cyano-2-fluoro-fenylamino]-pyrimidin-4-yl} -etyl-amino)-metyl] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; {l-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenylarnino)-pyrirmdm piperidin-4-yl}-eddiksyremetylester; 3-{4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrirnidin-4-<y>l]-<p>i<p>erazin-l-yl}-propionic acid etylester; (2-Huoro-4-metansulfonyl-fenyl)- {6-[4-(4-isobutyl-fenyl)-piperidin- 1-yl] -pyirrnidin-4-yl} -amin; (2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)- {6- [4-(4-isopropyl-fenyl)-pipeirdin-1 -yl]-pyrirmdin-4-yl} -amin; {6-[4-(3-CtyMor>ropylnietyH fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-amin; (2-Huorø-4-metansulfonyl-fenyl)-{6-[4-(3-isobutyl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-yl) -piperidin-1 -yl] -pyirmidin-4-yl} -amin; (2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl) - {6- [4- (4-isopropoksy-fenyl) -piperazin-1 -yl] -pyrimidin-4-yl}-amin; (2-Huoro-4"metansuIfonyl-fenyl)-{6-[4-(4-isoporpoksy-fenyl)-piperidin-l-yl]-pyrimidm-4-yl}-amin; (2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-{6-[4-(5-isopropoksy-pyridm-2- yl)-piperazin-l-yl]-pyrimidin-4-yl}-amin; {6-[4-(3-Dimetylaminometyl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-yl)-pipeiidin-1 -yl] -pyrimidin-4-yl} -(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-amin; (2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-(6-{4-[2-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5- yl)-etyl]-piperazin-1-yl }-pyrirmdin-4-yl)-amin; (2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-{ 6-[4-(5-isopropoksy-pyirdin-2-yloksy)-piperidin-1 -yl]-pyrimidin-4-yl} -amin; (2-Fluoro-4-metamulfonyl-fenyl)-{6-[4-(3-py
pyrirmdin-4-yl} -amin; 2,5-Difluoro-4- { 6-[4-(4-isopropoksy-fenyl)-piperazin-1 -yl] - pyrimidin-4-ylamino} -benzonitril; 4- {[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidm-4-ylamino]-metyl}-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenyla^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-({[6-(2-Fluoro^4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-yl]-isopørpyl-arnm^ tert-butyl ester; 4-({[4-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyridin-2-yl] -metyl-amino } -metyl)-piperidin-1-karboksylsyre isobutyl ester; og 4-({[2-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyridm-4-yl]-metyl-armno}-metyl)-piperidin-l-karboksylsyreisob^ ester.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i U.S. Patent applikasjonsnr. 60/577,354 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (V) (referert til heri som gruppe E2): 4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fem^ piperidm-l-karboksylsyre tert-butyl ester; (2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-{6-[l-(3-isopropyl-[l ,2,4]oksadiaz»l-5-ylmetyl)-piperidm-4-yloksy]-pyrimidm 4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenyla^ isopropyl ester; (6-Kloro-pyridin-2-yl)-{ 4- [6-(2-lfuoro-4-metansulfbnyl-fenylamino)-pyrirnidm^-yloksy3-piperidm-l-yl}-metanon; (6-Bromo-pyridin-2-yl)-{4-[6-(2-fluoro-4-metan5ulfonyl-fenylamino)-pyrirmdm {4_[6_(2-Huoro-4-metajisulfonyl-fenylamm^ 1 -yl} -(6-metyl-pyridin-2-yl)-metanori; {4-[6-(2-Ruoro-4-metansulfonyl-fenyla^ yloksy]-piperioln-l-yl}-(6-fluoro-pyridiri-2-<y>l)-metanori; {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrm^
(5-Bromo-pyridln-3-yl)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenylaimno)-^ yloksy]-piperidin-1 -yl}-metanon; {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrirmdin-4-yloksy]-piperidm-l-yl}-(5-metyl-pyridin-3-yl)-metanon; (5,6-Dikloro-pyridin-3-yl)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansm^ piperidin-l-yl]-metanon; 4-[6-(4-C^ano-2,5-dllfuoro-fenylarm^ piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2,5-Difluoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrirm(im-4-yloksy]-piperidin-l-k^ tert-butyl ester; 4-[6-(2,4,5-Tiifluoro-fenylammo)-pyrirm ester; 4- [6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenylarmno)-pyrimioln-4-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(3-Fluoro-4-metyl-fenylammo)-pyrimidin-4-yloksyl-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(3-Hydroksy-4-metoksy-fenylamino)-pyrirmdin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(6-Cyano-pyribln-3-ylammo)-pyrimito tert-butyl ester; 4-[6-(3-Klorø-4-cyano-fenylaimno)-pyrimidln-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(6-Klorø-pyridin-3-ylamino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(3-Fluoro-4-metoksy-fenylamino)-pyrirmdm-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(3,4-Dimetoksy-fenylamino)-pyrimidln-4-yloksy]-piperidm-l-karboksyls^ tert-butyl ester; 4-[6-(2,3-rMhydro-benzo[l,4]dloksm-6-ylammo)-pyrirmmn-4-yloksy]-pip tert-butyl ester; 4-[6-(4-Cyano-2,5-dMuoro-fenylammo)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Cyano-5-etylannTio-2-fluoro-fenylarnino)-pyrirmdin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(4-Etoksy-2,5-dMuoro-fenylammo)-pyrimidin:4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Etylsulfanyl-fenylamino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karb butyl ester; 4-[6-(4-Isor>ropylsulfanyl-fenylanm karboksylsyre tert-butyl ester; (5-Butyl-pyridin-2-yl)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonyl-
fenylammo)-pyrirm^ 4-[6-(5-Kloro-3-metyl-pyridin-2-ylanmio)-pyrimidm^ tert-butyl ester; 4-[6-(6-Aætylairuno-4-metyl-pyridin-3-ylammo)-pyri karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(5-Huoro-4-metyl-pyridm-2-ylanu^o)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(6-Metoksy-5-metyl-pyridin-3-ylammo)-pyrinnam-4-yloksy]-piperi tert-butyl ester; 4-[6-(6-Metoksy-2-metyl-pyridin-3 -ylammo)-pyrmiidin-4-yloksy]-pipeirdin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(6-FluOT0-5-metyl-pyridin^ piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2-Kloro-6-metyl-pyridin-3-ylaniino)-pyrimidln-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyie tert-butyl ester; 4-[6-(4-Metyl-pyridin-3-ylammo)-pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2-Metyl-pyridm-3-ylammo)-pyrirnidm-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(6-Kloro-2-metyl-pyridin-3 -ylanurio)-pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(6-Fluc*o-pyridm-3-ylammo)-pyrM 1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2-EOoro-4-metyl-pyridin-3-ylanmio)-pyrimidin-4-yloksyj-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(6-Metoksy-pyridin-3-ylaniino)-pyriniidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(5-Muoro-pyridin-2-ylamino)-pyirrnidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2-Huoro-pyridin-3-ylarmno)-pyrirnidm-4-yloksy]-piperidin-l-karbok^ tert-butyl ester; 4-[6-(6-Kloro-5-metyl-pyridin-3 -ylanmio)-pyrirriidin-4-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2-Metyl-pyridm-4-ylarnmo)-pyrinndin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2-Metoksy-pyridm-3-ylamino)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2,5-Difluoro-fenylamino)-pyrirnidm-4-yloksy]-piperi(im-l-karboksylsy^ tert-butyl ester; 4-[6-(4-Kloro-2-lfuoro-fenylannrio)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2,5-DMuoro-fenyIamino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Metoksy-pyridin-3-ylannno)-pyrimidm-4-yloksy]-piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Cyano-3-metoksy-fenylarmno)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(3-Ruoro-4-hydroksy-fenylammo)-pyirrnidm-4-yloksy]-piperidm-l-l^ isopropyl ester; 4-[6-(6-Etoksy-pyridin-3 -ylarnmo)-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,5-IMfluoro-4-isopropoksy-fenylam karboksylsyre isopropyl ester; (2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-[6-(5'-isopropoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridlnyl-4-yloksy)-pyrirru (2-Fluoro-4-metansulfbnyl-fenyl)-{6-[l-(3-isopropyl-[l,2,4]oksadiaz^ pyrimidin-4-yl} -amin; 4-[6-(4-C^ano-2-fluoro-fenylammo)-pyrirmdin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(Pyridin-3-ylamino)-pyrirnidin-4- yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(Pyridin-4-ylarnmo)-pyrirmdin-4-yloksy]-piperidin.-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,5-Difluoro-4-propoksy-fenylarnino)-pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Etylammo-2-fluoro-fenylarnmo)^^ isopropyl ester; 4-[6-(4-Dimetylamino-2-lfuoro-fenylammo)-pyri^ piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-propylammo-fenylamino)-pyrimidm-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-isopropylanuno-fenylammo)-pyrinndin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Me1yl-6-propylammo-pyridin-3-ylarnino)-pyrin^ 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Metyl-pyridin-3-ylammo)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Isopropylarnino-2-metyl-pyridin-3-ylamino)-pyrimidm^-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Metyl-6-rffopoksy-pyridin-3-ylamino) -pyirmidin-4-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Iodo-2-metyl-fenylammo)-pyiimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-iodo-fenylamino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-rMetyl-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-3 -yl)-amino] -pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Metyl-2H-pyrazol-3-ylammo)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fenyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-pyrinnam-4-yloksy]-piperidm^ isopropyl ester; 4-[6-(5-tert-Butyl- lH-pyrazol-3 -ylammo)-pyrirnidin-4-yloksy ] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(5-p-Tolyl- lH-pyrazol-3 -ylammo)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-1 -
karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Metoksy-5-metyl-pyirdln-3-ylammo)-pyrinndin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Metyl-pyirdm-3-ylarnino)-pyrirnidin--4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Aeetylamino-3-metyl-fenylamino)-pyrinddm-4-yloksy]-piperidm-l-karbok^ isopropyl ester; 4-[6-(3-Kloro-4-fluoor-fenylanrino)-^
isopropyl ester; 4-[6-(3,5-Dimetoksy-fenylanmio)-pyiimidin-4-yloksy] -piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Etyl-pyridm-2-ylamino)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(5-Metyl-pyridin-2-ylammo)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Metyl-kmolm-6-ylamino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Metylsulfanyl-benzotiazol-6-ylamino)-pyrimidm-4-yloksy]-piperidin7l-karboksylsyre isopropyl ester; 4- [6-(6-Morfolin-4-yl-pyridm-3-ylannno)-pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Benzensulfonyl-tiofen-3-ylammo)-pyrimidin-4-yloksy]-pipéridin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Piperidin-l-yl-fenylamino)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(3-
Trifluorometoksy-fenylarn^ isopropyl ester; 4-[6-(5-Okso-5,6J,8-tetrahydro-naphmalen^ yloksy]-pipeiidiri- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Metyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-ylammo)-pyrimdm-4-yloksy]^^ isopropyl ester; 4-[6-(5-Cyano-pyridin-2-ylamino)-pyri^ -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Bormo-2,5-difluoro-fenylannn^ piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Tirfluorometyl-pyridm-2-ylarnino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(5-Metyl-lH-pyraz»l-3-ylannno)-pyrirnidm-4-yloksy]-piperidln-l-karboksyls isopropyl ester; 4-[6-(5-CyMopropyl-lH-pyrazol-3-ylamino)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperid^ karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,6-Dimetyl-pyridln-3-ylanmo)-pyrinndin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Cyano-2-metyl-fenylamino)-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Metoksy-2-metyl-fenylammo)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidm-l-karb isopropyl ester; 4-[6-(2,4~IMmetoksy-fenylammo)-pyrimidm-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4- {6- [Acetyl-(2-fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-amino] -pyrinddin-4-yloksy} - piperidin- 1-kaiboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(5-Karbamoyl-pyridin-2-ylarnino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[4-(3,4-Difluoro-fenyl)-tiazol-2-ylamino]-pyrimid^ isopropyl ester; 4-[6-(5-Okso-1 -fenyl-4,5-dlhydK)-lH-pyrazol-3-ylammo)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(3-Oksazol-5-yl-fenylammo)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(5-Triflnorometyl-pyridin-2-ylamino)-pyrimidm-4-yloksy]-piperidm-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Kloro-2-trifluorometoksy-fenylammo)-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4- {6-[(5-Pyridln-2-yl-tiofen-2-ylnietyl)-anTino]-pyrirnidin-4-yloksy} - piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[5-(4-Kloro-fenyl)-2H-pyrazol-3-ylamino]-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(l-Okso-indan-5-ylamino)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[5-( 1 -Metyl-pyrroHdin-2-yl)-pyridm^ } -piperidin-1 - karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(6-Metoksy-2-metyl-pyirdin-3-ylarnino)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(5-Bromo-3-metyl-pyridin-2-ylan^o)-pyrimidin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Kloro-6-metyl-pyrioln-3-ylarnino)-pyri^ isopropyl ester,^^4-[6-(2-Etynyl-fenylamino)-pyriniidin-4-yloksy] -piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Bromo-2-Mfmorometoksy-fen^ piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(3-Iodo-4-metyl-fenylammo)-pyrirriidin-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-5-metyl- fenylarnmo)-pyriimdm-4-yloJ£sy]-pi^ isopropyl ester; 4-{6-[5-(4-Metoksy-fenyl)-[l ,3,4]tiadlazol-2-ylaniino]-pyrim karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(3,5-Dimetyl-isoksazol-4-ylammo)-pyrinudin yloksyl-riiperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[2-(2,5-Difluoro-4-propoksy-fenylarnino)-pyridin-4-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,5-Difiuoro-4-prapylammo-fenyla^ -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,5-Difluoro-4-morfoIm-^ piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Metyl-4-propylamino-fenylamino)-pyrirmdm-4-yloksy]-piperidin-1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenylanmio]-pyrirnidin-4-yloksy} -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-pyrroMn-^ 4-yloksy} -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[4-(2-IMme1ylamino-etoksy)-2,5-difluoro-fenylamino] -pyrirnidin-4-yloksy} -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4- {6-[2,5-DMuoro-4-(2-morfolm-4-yl-etoksy)-fenylarnino] -pyrimidin-4-yloksy} - piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,4-DMuoro-fenylamino)-pyrirnidin-4-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2,4,5-Trifluoro-fenylamino)-pyrimidin-4-yloksy] -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Metansulfonyl-fenylammo)-pyirmidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[ Acetyl-(4-metansulfonyl-fenyl)-arnino] -pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; (2,5-Difmoro^-propoksy-fenyl)- {6- [ 1 -(5-isopropyl-[1,2,4] oksadiazol-3- yl)-piperidm-4-yloksy]-pyrirniom-4-yl}-amin; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(morfolin-4-ylamino)-fenylarnino]-pyrimidin-4-yloksy}-piperidm-l-karboksy^ isopropyl ester; 4- {6-[2,5-DMuoor-4-(2-metoksy-etylarnino)-fenylamino]-pyrinn piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(6-{2,5-DMuoro-4-[(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-amino]-fenylarnino} -pyrimidin-4-yloksy)-piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(4-Butylarmno-2,5-dilfuoro-f^^karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Dilfuoro^-(3-nietyl-butylammo)-fenylamino]-pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylarnm^ isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-morfolm-4-yl-etylarnmo)-fenylam^ pyrimidin-4-yloksy}-piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2-(2,5-Difluoro-fenoksy)-etylamino]-pyrirnidin-4-yloksy} -piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6^(2,5-Difluoro-fenoksy)-pyrimidm^ isopropyl ester; 4~[6-(4-Bromo-2-fluoro-fenoksy)-pyrirnidin-4-yloksy] -piperidin-1 -karboksylsyre isopropyl ester; 4-[6-(2-Fluoro-4-morfoM-4-yl-fenoksy)-pyrinndm-4 piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(tetrahydro-riiran-2-ylmetoksy)-fenylamino] -pyrimidin-4-yloksy} -piperidin-1 -karboksylsyre is opropyl ester; 4-[6-(2-Huoro-4-metansulfo^ karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[5-(2-Ruorø-4-metansulfonyl-f yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[6-(2-Huoro-4-metansulfonyl-fenylamino)-pyridin-2-yloksy]-p^ isopropyl ester; 4-[4-(2-Huoro-4-metansuKonyl-fenylanmio)-^ isopropyl ester; 4-[4-(2,5-DMuoro-4-propoksy-fenylarnjno)-pyridin-2-yloksy]-piperidin- 1-karboksylsyre isopropyl ester; og4-[2-(2-Fluoro-4-metansulfonyl-fenylammo)-pyirdm-4-yloksy]-piperidm-l-karboksylsyrc isopropyl ester; 4-[2-(2,5-IMfluoro-4-propoksy-fenylamino)-pyridin-4-yloksy]-p^ isopropyl ester.
Eksempler på GPR119-agonister er beskrevet i internasjonal søknadnr. PCT/GB2004/050046 (publisert som WO 2005/061489), avsløringen av hvilket heri inkorporert ved referanse i dets helhet. Lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/GB2004/050046 som en GPR119-agonist er en forbindelse med formel (VI):
hvori:
V er en 5-leddet heteroarylring som inneholder opptil fire heteroatomer valgt fra O, N og S, eventuelt substituert med Cm alkyl;
A er -CH=CH- eller (CH2)n;
B er -CH=CH- or (CH2)n, hvor en av CH2-gruppen kan være erstattet med O, NR<5>, S(0)ra, C(O) eller C(0)NR<12>;
n er uavhengig 0,1,2 eller 3;
m er uavhengig 0,1 eller 2;
R<1>er 3- eller 4-pyridyl, 4- eller 5-pyrimidinyl eller 2-pyrazinyl, eventuelt hvori hvilke eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, Cu alkyl, Ci_4 fluoroalkyl, C24alkenyl, C2^t alkynyl, C3.7cykloalkyl, aryl, OR<6>, CN, N02, S(0)mR6, CON(R<6>)2, N(R<6>)2, NR<10>COR6, NR<10>SO2R<6>, S02N(R<6>)2, en 4- til 7-leddet heterocyklylgruppe eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe;
R2 er 4- til 7-leddet cykloalkyl substituert med R<3>,C(0)OR<3>, C(0)R<3>eller S(0)2R<3>, eller 4- til 7-leddet heterocyklyl, som inneholder en eller to nitrogenatomer som er usubstituert eller substituert ved C(0)OR<4>, C(0)R<3>, SCO^R<3>, C(0)NHR<4>, P(0)(OR<n>)2eller et 5- eller 6-leddet nitrogen som inneholder heteroarylgruppe;
R<3>er C3.8alkyl, C3.8alkenyl eller C3.8alkynyl, eventuelt hvori hvilke eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra substituent med opptil 5 fluoro- eller kloroatomer, og kan inneholde en CH2-gruppe som kan erstattes av O, eller C3.7cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, heteroaryl, Cm alkylC3_7cykloalkyl, C1.4alkylaryl, C1-4alkylheterocyklyl eller Cm alkylheteroaryl, eventuelt hvori hvilke eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, Cm alkyl, Cm fluoroalkyl, OR<6>,CN, C02Cm alkyl, N(R<6>)2og NO2;
R<4>er Q2-8alkyl, C2-8alkenyl eller C2-g alkynyl, eventuelt hvori hvilke eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter opp til 5 fluoro- eller kloroatomer, og kan inneholde en CH2-gruppe som kan erstattes av O, eller C3.7cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, heteroaryl, Cm alkylC3-7cykloalkyl, Cm alkylaryl, Cm alkylheterocyklyl eller Cm alkylheteroaryl, eventuelt hvori hvilke eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, Cm alkyl, Cm fluoroalkyl, OR<6>, CN, CC^Cm alkyl, Nrt og NOa;
R<5>er hydrogen, C(0)R<7>, S(0)2R<8>, C3.7cykloalkyl eller Cm alkyl eventuelt substituert med OR<6>, C3.7cykloalkyl, aryl, heterocyklyl eller heteroaryl, hvori syklisk gruppe kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, Ci_2alkyl, Ci_2fluoroalkyl, OR<6>, CN, N(R<6>)2og NOa;
R<6>er uavhengig hydrogen, C1.4alkyl, Q3-7cykloalkyl, aryl, heterocyklyl eller heteroaryl, hvori den sykliske gruppe kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, Cm alkyl, Cm fluoroalkyl, OR<9>, CN, S02CH3, N(R10)2og NC^; eller en gruppe (N(R<10>)2kan danne en 4- til 7-leddet heterosyklisk ring som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom valgt fra O og NR<10>;
R<7>er hydrogen, Cm alkyl, OR<6>, N(R<6>)2, aryl eller heteroaryl;
R<8>er Cm alkyl, Cm fluoroalkyl, aryl eller heteroaryl;
R<9>er hydrogen, Ci_2alkyl eller Ci_2fluoroalkyl;
R<10>er hydrogen eller Cm alkyl;
R<11>er fenyl; og
R<12>er hydrogen, Cm alkyl eller Cj_7 cykloalkyl.
Foreliggende oppfinnelse omslutter også diastereomerer såvel som optiske isomerer, for eksempel blandinger av enantiomerer inkludert racemiske blandinger, såvel som individuelle enantiomerer og diastereomerer, som fremkommer som en konsekvens av strukturell asymmetri i visse forbindelser av oppfinnelsen. Separering av de individuelle isomerer eller selektive synteser av den individuelle isomerer oppnås ved anvendelse av forskjellige fremgangsmåter som er velkjente praktikere i fagfeltet.
Spesifikke eksempler på GPR119-agonister lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/GB2004/050046 inkluderer den følgende forbindelse i henhold til formel (VI)
(referert til heri som gruppe Fl): 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 3-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidm-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[5-(4-PentylcykloheksylmetylJ-Cl^^joksadiazol-S-yllpyridin; franj-2-Kloro-4-[5~(4-pentylcykloheksan)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin; tarns-4-[5-(4-Pentylcykloheksan)-[l,2,4]oksadiazol-3-ylrnetyl]pyridin; 4-(3-Pyrid'in-4-ylmetyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)rnperidin-l-karboksylsyre tert- butyl ester;franj-3-[5-(4-Pentylcykloheksyl)-[1,2,4]oksadiaTOl-3-ylmetyl]pyirdin; 4-[5-(4-Butylcykloheksan)- [ 1,2,4]oksadiazol-3 - yljpyridin; 4-[5-(4-n-PropylcyMoheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin; trans- 4-[ 5-( 4-Pentylcykloheksan)- [ 1,2,4]oksadiazol-3 -yljpyirdin; 4- [2-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-etyl]piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 3-[5-(4-Propylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin; 3-[5-(4-Butylcykloheksan)-[lÅ4]oksadiazol-3-yl]pyridin;frøns-4-[3-(4-Pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyridin-2-karboksylsyre metylamid;?rans-4-[5-(4-Pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pyirdin-2-karboksylsyre amid;franj-4-[3-(4-PentyIcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyridin; frans-2-Kloro-4-[3-(4-pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyridin;^ans-3-[3-(4~Pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyridin; ?ran5-2~Metyl-3-[3-(4-pentylcykloheksyl)-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl]pyridin; fraw*-2-Kloro-6-metyl-4-[3-(4-pentylcyMoheksyl)-[l,2,4]oksadlazol-5-yl]pyridm frons-4-[3-(4-Pentylcykloheksyl)-[l,2,4]^^ trans- 2-
Kloro-3-[3-(4-pentylcyMoheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyrid^ metyl-3-[3-(4-pentylcyMoheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyridm fra/is-2-Metyl-5-[3-(4-pentylcyMoheksyl)-[l,2,4]oksadlazol-5-yI]pyirdin; frawj-3-Metyl-5-[3-(4-pentylcyMoheksyl)-[l,2,4]olcsadiazol-5-yl]pyridiri; fr<ms-2,6-DiklorO"4"[3-(4-pentylcyMoheksyl)-[l,2,4]oksamazol-5-yl]pyridUn; frans,-2-Kloro-6-metoksy-4-[3-(4-peiitylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadlazol-5-yl]pyriolri; frlfns,-5-[3-(4-Pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oliffadiazoI-5-yl]-2-[l,2,4]Mazol-l-ylpyridiii; 2-[3-(4-Pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyrazin; 4-[3-(4-Pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyrirnidin; franj-5-[3-(4-Pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadlazol-5-yl]pyridin karbonitirl; franj-5-Kloro-2-metyIsulfanyl-4-[3-(4-pentylcyklorieksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyiimidin; frans-2-Fluoro-5-[3-(4-pentylcykloheksyl)-[ 1,2,4] oksadiazol-5-yl]pyridin; frflns-2-Fluoro-4- [3-(4-pentylcykloheksyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]pyridin; frans-2-lrnidazol-l-yl-5-[3-(4-pentylcykloheksyl)-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl]pyridin; fran,s-2-Metyl-4-[3 -(4-pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyridin; frans-3-Metyl-4-[3-(4-pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]pyridin; trans- A-{2-[3-(4-Pentylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-yl]vmyl}pyridin; 4-(5-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy)pipeiidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[5-(2-Cyanopyridiri-4-yl)-[l,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; ®-4-[5-(2-Pyridiri-3-yl-vinyl)-[l,2,4]o]Kadiazol-3-ylmetoksy]piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; (£)-4-[5-(2-Pyridm-3-yl-vinyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pipeirdm-l-karboksylsyre etrt-butyl ester; { E)- A- [5-(2-Pyridin-3 -yl-vinyl)- [ 1,2,4] oks adiazol-3-ylmetyl]piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; (£)-4-[5-(2-Pyridm-4-yl-vinyl)-tl,2,4]oksadiazol-3-yl]piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[5-(2-Pyridin-4-yl-etyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{5-[2-(2-Cyanopyridin-4-yl)etyl]-[l,2,4]oksad1azol-3-yl}piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{5-[2-(2-Cyanopyridin-4-yl)etyl]- [ 1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy} piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{ 5-[2-(2-Cyanopyridin-4-yl)etyl]-[l ,2,4]oksadiazol-3-ylmetyl}piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-(5-Piperidin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)pyridin; 4-(3-Pyridln-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)piperidin-l-karboksylsyre isobutyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l ,2,4]oksadiazol-5-yl)piperidin-l-karboksylsyre 2-metoksyetylester; 4-(3-Pyridm-4-yl-[l,2,4]otaadiazol-5-yl^ 3,3-Dimetyl-l-[4-(3-pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)pipeiidin-l-yl]butan-l-one; 2-Cyklopentyl-l-[4-(3-pyridm-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)pi<p>eiidin-l-yl]etanon; 4-{5-[l-(Butane-l-sulfonyl)pipeirdin-4-yl]-[l,2,4]oksadiazol-3-yl } pyridin; 4-(3-Pyridin-4-yl-[1,2,4] oksadiazol-5-yl)piperidin-1-karboksylsyre propylamid; 4-(3-Pyridin-4-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)piperidin- 1-karboksylsyre tert-butylamid; 4-(3-Pyridin-4-yl-
[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre cyklopentyl ester; 4-(3-Pyricun-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yImeto^ benzyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[ 1,2,4]oksaolazol-5-ylmetoksy)piperidiri- 1-karboksylsyre isobutyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l ,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperimn-1-karboksylsyre etylester; 4-(3-Pyridm-4-yl-[l,2,4]oksadiaz»l-5-ym^ ester; 4-(3-Pyridm-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoks<y>)pi<p>eridin.-l-karboksylsyre metylester;4-(3-Pyridm^-yl-[l,2,4]oksa& 2-metoksy-etylester; 4-(3-Pyridm-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre isopropyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin- 1-karboksylsyre 4-metoksy-fenyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ylrnetoksy)piperidin-1 -karboksylsyre 2,2,2-trikloroetylestei"4-(3 - Pyridin-4-yl- [ 1,2,4] oksadiazol-5-ylrnetoksy)piperidin-1 -karboksylsyre 4-kloro-fenyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl- [ 1,2,4] oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-1 -karboksylsyre fenyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l ,2,4]olæadiazol-5-<y>lmetoksy)<p>i<p>eridin-l-karboksylsyre 2-etyl-heksyl ester; 4-(3-Pyridm^-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)rjiperidin-l-karboksylsyre propyl ester; 4-(3-Pyridm-4-yl-[l,2,4]olcsadiazol-5-ylrnetoksy)piperidin-1- karboksylsyre heksyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-l -karboksylsyre (Ji?,25,5i?)-2-isopropyl-5-metylcykloheksyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylm^ (1S,2R,5S)-2- isoprøpyl-5-metylcykloneksyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l ,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-1 -karboksylsyre 2,2-dimetylpropyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[1,2,4] oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin- 1-karboksylsyre naphthalen-l-yl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l ,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin- 1-karboksylsyre 2-metoksy-fenyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l ,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin- 1-karboksylsyre 3-txifluorometylfenyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[ 1,2,4]oksacnazol-5-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre prop-2-ynyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-1-karboksylsyre but-2-ynyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylrnetoksy)piperidin- 1-karboksylsyre pentyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksa(nazol-5-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre p-tolyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidln-l-karboksylsyie 2-kloro-fenyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-1 -karboksylsyre naphthalen-2-yl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre butyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-1 -karboksylsyre 4-metoksykarbonyl-fenyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[ 1,2,4] oksadiazdl-5-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre 4-fluoro-fenyl ester; 3-Metyl-l-[4-(3-pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidan-l-yl]-butan-l-one;Fenyl-[4-(3-pyiidin-4-yl^
[ 1,2,4] oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-1 -yfjmetanon; 1 -[4-(3 -Pyridin-4-yl-
[l,2,4]oksadiazol-5-ylmeot^ 2,2-Dirnetyl-l-[4-(3-pyiidm-4-yl-[l,2,4]oksadla2Bl-5-ylmetoksy)piperidm Cyklopentyl-[4-(3-pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmtf^ [4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylinetoksy)piperidin^ 3,3-Dimetyl-1 -[4-(3 -pyridin-4-yl-[ 1,2,4] oksadiazol- 5-ylmetoksy)piperidiri-1 -yl]butan-1 - one; 4- {5-[ 1 -(Butane-1 -sulfonyl) piperidin-4-yloksyrnetyl] -[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin; 4-{ 5-[l-(Propan-l-sulfonyl) piperidin-4-yloksymetyl]-[l ,2,4]oksadiazol-3-yl Jpyridin; 4-(3-Pyridin-4-yl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylamid; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre o-tolylamid;fr(flnj-4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)cykloheksankarboksylsyre propyl ester; taznj-4-(3-Pyridm-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)cykloheksankarboksylsyre butyl ester;fra^-4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)cyMoheksankarboksylsyre isobutyl ester;?ran*-4-[5-(4-Propoksymetylcykloneksyl)-[1,2,4]oksadlazol-3-yl]pyridin;franj-4-[5-(4-Butoksymetylcykloneksyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin; cw-4-[5-(3-Butoksymetylcyklopentyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin; cij-4-[5-(3-Propoksyrnetylcyklopentyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin; ci,y-4-[5-(3-Butoksynietylcykloheksyl)-[ 1,2,4]oksadiazol-3 -yl]pyridin; 4-(3-Pyridin-4-yl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,3']bipyridinyl; 2-[4-(3-Pyridin-4-yl-[l ,2,4]oksadiazol-5-ylrnetoksy)piperidin- l-yl]pyrazin; 2-[4-(3-Pyridin-4-yl-[l ,2,4]oksadiazol-5-ylrnetoksy)piperidin-l-yl]pyrimidin; (4-Pentylcykloheksyl)-(3-pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)arnin; (4-Pentylcykloheksyl-metyl)-(3-pyridin-4-yl-[ 1,2,4]oksadiazoI-5-ylmetyl)amin; 4-[(3 -Pyridin-4-yl- [ 1,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)amino]piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{ [3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)amino]metyl}-piperidln-l-karbok^ etrt-butyl ester; 4-{[5-(2-Cyanopyridin-4-yl)-[ 1,2,4]oksadiazol-3 -ylmetyl] amino} -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; Metyl-(4-pentylcykloheksyl)-(3-pyridin-4-yl-tl,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)amin; Metyl-(4-pentylcyMoheksylmetyl)-(3-pyridin-4-yl-[1,2,4] oksadiazol-5-ylmetyl)amin; 4- [Metyl-(3-pyridin-4-yl-[ 1,2,4] oksadiazol-5-ylmetyl)amino]pipeirdin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[Etyl-(3-pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yrnietyl)amino]piperidUn-l-karbo]csylsyre tert-butyl ester; 4-|Propyl-(3-pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)ammo]piperi tert-butyl ester; 4-[Cyklopropylmetyl-(3-pyridin-4-yl-[l ,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)ammo]piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[Butyl-(3-pyridin-4-yl-[l,2,4]olKadiazol-5-ylmetyl)amino]piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{[Metyl-(3-pyridin-4-yl-[ 1,2,4] oksadiaz»l-5-ylmetyl)amino]metyl} -piperidin-1 - karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{[Etyl-(3-pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5- ylmetyl)ammo]metyl}-piperidin-l^ tert-butyl ester; 4-{[5-(2-Cyanopyridin-4-yl)- [ 1,2,4]oksa&azol-3-ylmetyl]etylamino} -piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[Metyl-(3-pyridin-4-yl-[ 1,2,4]oksadlazol-5-yImetyl)ammo]piperidin-1-karboksylsyre cyklopentyl ester; 4-{|Metyl-(3-pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)amino]metyl} -piperidin-1 -karboksylsyre 2,2,2-trikloroetylester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksymetyl)piperidm-l-karboksylsyrc tert-butyl ester; 4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylm tert-butyl ester; 4-(3-Pyridm-4-yl-[l,2,4]oksadlazol-5-ylm^ tert-butyl ester; 4~(3-Pyridin-4-yl-[l ^^loksadiazol-S-ylmetansulfonylJpiperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-(5-Pyiidin-4-yl-[l,3,4]oksadiazol-2-ylrnetoksy)<p>i<p>eridm-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazole-5-karboksylsyre (4-pentylcykloheksyl)amid; [4-(3-Pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)piperidin-l-yl]fosfonsyre difenyl ester; 4-(4-Pyridin-4-yl-tiazol-2-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-(2-Pyridin-4-yl-tiazol-4-ylmetyl)piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester;fra/tt-4-[5-(4-Pentyl-cykloheksyi)-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]pyridin; 4-(5-Pyridin-4-yl-[l,3,4]tiadiazol-2-ylmetoksy)piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-(5-Pyridin-4-yl-4H-[l,2t4]triazol-3-ylmetolcsy)piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[2-(5-Pyridin-4-yl-isoksazol-3-yl)etyl]piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-(5-Pyridin-4-yl-isoksazol-3-ylrnetoksy)piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-(5-Pyridin-4-yl-isoksazol-3-ylmetyl)piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[2-(l-Metyl-5-pyridin-4-yl-lH-pyrazol-3-yl)etyl]piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[2-(2-Metyl-5-pyridin-4-yl-2H-pyraz»l-3-yl)etyl]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester; (£)-4-{5-[2-(2-Cyanopyridin-4-yl) vinyl] - [ 1,2,4]oksadiazol- 3-yl ] piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; 4-{5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)pyridln-4-yl]-[l,2,4]oksaalazol-3-ylmetoksy}-piperidin- 1-karboksylsyre tert-butyl ester; 4-[5-(2-Cyanopyridin-4-yl)-[l,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]piperidm-l-karboksylsyre isopropyl ester; og 4-[5-(2-Cy anopyridm-4-yl)-[ 1,2,4] oksad!azol-3-yta ester.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten en forbindelse med formel (I).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten en forbindelse med formel (II).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten en forbindelse med formel (III).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten en forbindelse med formel (IV).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten en forbindelse med formel (V).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten en forbindelse med formel (VI).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten en forbindelse med formel (VI), forutsatt at forbindelsen ikke er 4-(5-piperidin-4-yl-tl,2,4]oksadiazol-3-yl)pyridin, 4-(3-pyridm-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)piperidln-l-karboksylsyre butyl ester, 4-[5-(4-butylcyldoheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin, 3-[5-(4-butylcykloheksyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin, eller 3-[5-(4-propylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten valgt fra gruppe Al, gruppe B1, gruppeB2, gruppe B3, gruppe B4, gruppe B5, gruppe Cl, gruppe C2, gruppe C3, gruppe C4, gruppe C5, gruppe C6, gruppe C7, gruppe C8, gruppe C9, gruppe CIO, gruppe Dl, gruppe D2, gruppe D3, gruppe D4, gruppe D5, gruppe D6, gruppe D7, gruppe D8, gruppe D9, gruppe D10, gruppe Dll, gruppe D12, gruppe D13, gruppe D14, gruppe El, gruppe E2 eller gruppe Fl.
I et aspekt er GPR119-agonisten valgt fra venstre kolonne i tabell B.
Spesifikke eksempler av GPR119-agonisten inkluderer 2-(pyridin-4-yl)etyl tiobenzoat og L-a-lysofosfatidylkolinoleoyl, som lagt fram i EP 1338651, avsløringen til hvilket heri er inkorporert ved referanse i dets helhet.
Eksempler på GPR119-agonister kan bli funnet i internasjonal søknad WO 03/026661, avsløringen til hvilket heri er inkorporert ved referanse i dets helhet. GPR119-agonister lagt fram i WO 03/026661 inkluderer, men er ikke begrenset til forbindelsen i Tabell C.
Eksempler på GPR119-agonister kan bli tunnet i internasjonal søknad JP 2004269468, avsløringen til hvilket heri er inkorporert ved referanse i dets helhet. GPR119-agonister lagt fram i JP 2004269468 inkluderer, men er ikke begrenset til forbindelsene i Tabell
D.
Eksempler på GPR119-agonister kan være funnet i internasjonal søknad JP 2004269469, avsløringen til hvilket heri er inkorporert ved referanse i dets helhet. GPR119-agonister lagt fram i JP 2004269469 inkluderer, men er ikke begrenset til forbindelsene i Tabell E.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten en forbindelse som innbefatter gruppe Al, gruppe Bl, gruppe B2, gruppe B3, gruppe B4, gruppe B5, gruppe Cl, gruppe C2, gruppe C3, gruppe C4, gruppe C5, gruppe C6, gruppe C7, gruppe C8, gruppe C9, gruppe CIO, gruppe Dl, gruppe D2, gruppe D3, gruppe D4, gruppe D5, gruppe D6, gruppe D7, gruppe D8, gruppe D9, gruppe D10, gruppe Dl 1, gruppe D12, gruppe D13, gruppe D14, gruppe El, gruppe E2 eller gruppe Fl.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse inkludert i den venstre kolonnen i Tabell B.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til forbindelsen lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/001267.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/GB2004/050046.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse med formel (I).
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisl til en forbindelse som innbefatter gruppen Al.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US2004/005555.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse med formel (II).
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe Bl, gruppe B2, gruppeB3, gruppe B4 eller gruppe B5.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse, tatt individuelt, som innbefatter enhver av gruppe Bl, gruppe B2, gruppe B3, gruppe B4 eller gruppe B5 tatt individuelt.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe Bl. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe B2.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe B3.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe B4. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe B5.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse lagt fram i internasjonal søknadnr. PCT/US04/022327.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse med formel (III).
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe Cl, gruppe C2, gruppe C3, gruppe C4, gruppe C5, gruppe C6, gruppe C7, gruppe C8, gruppe C9 eller gruppe CIO.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse, tatt individuelt, som innbefatter enhver av gruppe Cl, gruppe C2, gruppe C3, gruppe C4, gruppe C5, gruppe C6, gruppe C7, gruppe C8, gruppe C9 eller gruppe CIO tatt individuelt.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe Cl. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe C2.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe C3.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe C4.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe C5.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe C6.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe C7. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe C8. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe C9. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe CIO.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse lagt fram i internasjonal søknadnro. PCT/US04/022417.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse med formel (IV).
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe Dl, gruppe D2, gruppe D3, gruppe D4, gruppe D5, gruppe D6, gruppe D7, gruppe D8, gruppe D9, gruppe D10, gruppe Dl 1, gruppe D12, gruppe D13 eller gruppe D14.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse, tatt individuelt, som innbefatter enhver av gruppe Dl, gruppe D2, gruppe D3, gruppe D4, gruppe D5, gruppe D6, gruppe D7, gruppe D8, gruppe D9, gruppe D10, gruppe Dl 1, gruppe D12, gruppe D13 eller gruppe D14 tatt individuelt.
I et aspekt, the GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe Dl. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D2. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D3.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D4.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D5. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D6.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D7.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D8.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D9.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D10.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe Dl 1.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D12.1 et aspekt er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe Dl3.1 et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe D14.
I et aspekt, ere GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse lagt fram in U.S.
Patent applikasjonsnr. 60/577,354.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse med formel (V).
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe El eller gruppe E2.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe El. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe E2.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse med formel (VI).
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse som innbefatter gruppe Fl.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse lagt fram i EP 1338651.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til 2-(pyridin-4-yl)etyl tiobenzoat.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til L-a-lysofosfatidylklinoleoyl.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse lagt fram i WO 03/026661.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse i tabell C.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse lagt fram i JP 2004269468.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse i Tabell D.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse lagt fram i JP 2004269469.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse i Tabell E.
I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til en forbindelse lagt fram i WO 2005/061489.
let aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til 4-(5-piperidin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)pyridin. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til 4-(3-pyridin-4-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)piperidin-l-karboksylsyre butyl ester. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til 4-[5-(4-butylcykloheksyl)-[l,2,4]olcsadlazol-3-yl]pyri(lin. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til 3-[5-(4-butylcykloheksyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]pyridin. I et aspekt, er GPR119-agonisten ikke identisk til 3-[5-(4-propylcykloheksyl)- [ 1,2,4]oteadiazol-3-yl]pyridin.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, kan enhver en eller flere GPR119-agonister bh ekskludert fra enhver utførelessform ifølge oppfinnelsen.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, kan enhver eller flere GPR119-agonister som innbefatter gruppe Al, gruppe Bl, gruppe B2, gruppe B3, gruppe B4, gruppe B5, gruppe Cl, gruppe C2, gruppe C3, gruppe C4, gruppe C5, gruppe C6, gruppe C7, gruppe C8, gruppe C9, gruppe CIO, gruppe Dl, gruppe D2, gruppe D3, gruppe D4, gruppe D5, gruppe D6, gruppe D7, gruppe D8, gruppe D9, gruppe D10, gruppe Dl 1, gruppe D12, gruppe Dl3, gruppe Dl4, gruppe El, gruppe E2 eller gruppe Fl være ekskludert fra enhver utførelsesform ifølge oppfinnelsen.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, har GPR119-agonisten en EC50 på mindre enn ca 10 uM, mindre enn ca 1 uM, mindre enn ca 100 nM, mindre enn ca 75 nM, mindre enn ca 50 nM, mindre enn ca 25 nM, mindre enn ca 20 nM, mindre enn ca 15 nM, mindre enn ca 10 nM, mindre enn ca 5 nM, mindre enn ca 4 nM, mindre enn ca 3 nM, mindre enn ca 2 nM, eller mindre enn ca 1 nM. Fortrinnsvis har GPR119-agonisten en EC50 mindre enn ca 50 nM, mindre enn ca 25 nM, mindre enn ca 20 nM, mindre enn ca 15 nM, mindre enn ca 10 nM, mindre enn ca 5 nM, mindre enn ca 4 nM, mindre enn ca 3 nM, mindre enn ca 2 nM, eller mindre enn ca 1 nM.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten, hvori den selektive GPR119-agonisten har en selektiv GPR119-agonisten har en selektivitet for GPR119 i forhold til kortikotroifnfrigivende faktor-1 (CRF-1) reseptor på minst ca 100 ganger.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten oralt aktiv.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er GPR119-agonisten en agonist av human GPR119.
Klassen av DPP-IV-inWbitorer anvendelige i de nye terapeutiske kombinasjonene ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser som fremviser en akseptabel høyaffinitet for DPP-IV. DPP-IV-inhibitoren eller farmasøytisk akseptabelt salt kan være en hvilken som helst DPP-IV-inhibitor, mer foretrukket en selektiv dipeptidyl peptidaseinhibitor og mest foretrukket en selektiv DPP-JV-inbibitor.
Eksempler på DPP-rV-inhibitorer er beskrevet i Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46:2774-2789, for LAF237; Ahren et al, J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:2078-2084; Villhauer et al., J Med Chem (2002) 45:2362-2365 for NVP-DPP728; Ahren et al, Diabetes Care (2002) 25:869-875 for NVP-DPP728; Peters et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:1491-1493; Caldbrønn et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:1265-1268; Edmondson et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:5151-5155; og Abe et al., J Nat Prod (2004) 67:999-1004; hvor beskrivelsen av disse er herved innbefattet med referanse i sin helhet.
Spesifikke eksempler på DPP-lV-inhibitorer inkluderer, men er ikke begrenset til, dipeptidderivater eller dipeptidetterlignende forbindelser slike som aninpyrrolidid, isoleucin-tiazolidid og pseudosubstratet N-valyl prolyl, O-benzoyl hydroksylamin, som beskrevet for eksempel i U.S. Pat. nr. 6,303,661, hvor beskrivelsen av denne er innbefattet heri med referanse i sin helhet.
Eksempler på DPP-IV-inMbitorer kan finnes i U.S. Pat. nr. 6,869,947,6,867,205, 6,861,440,6,849,622,6,812,350,6,803,357,6,800,650, 6,727,261, 6,716,843, 6,710,040,6,706,742,6,645,995,6,617,340,6,699,871,6,573,287,6,432,969, 6,395,767,6,380,398,6,303,661,6,242,422,6,166,063,6,100,234,6,040,145, hvor beskrivelsen av hver av disse er innbefattet heri ved referanse i sin helhet. Eksempler på DPP-rV-inhibitorer kan finnes i U.S. Pat. Søknad nr. 2005059724,2005059716, 2005043292, 2005038020,2005032804,2005004205,2004259903,2004259902, 2004259883, 2004254226,2004242898,2004229926,2004180925,2004176406, 2004138214,2004116328,2004110817,2004106656,2004097510,2004087587, 2004082570,2004077645,2004072892,2004063935,2004034014,2003232788, 2003225102,2003216450,2003216382,2003199528,2003195188,2003162820, 2003149071,2003134802,2003130281,2003130199,2003125304,2003119750, 2003119738,2003105077,2003100563,2003087950,2003078247,2002198205, 2002183367,2002103384,2002049164,2002006899, hvor beskrivelsen av hver av disse er innbefattet heri med referanse i sin helhet.
Eksempler på DPP-rV-inbibitorer kan finnes i internasjonale søknader WO 2005/087235, WO 2005/082348, WO 2005/082849, WO 2005/079795, WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, WO 2005/034940, WO 2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 05/19168, WO 05/12312, WO 05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO 05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO 04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730, WO 04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276, WO 04/99134, WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO 04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433, WO 04/71454, WO 04/69162, WO 04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO 04/50022, WO 04/50658, WO 04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO 04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO 04/32836, WO 04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO 04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661, WO 04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448, WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO 03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528, WO 03/68757, WO 03/68748, WO 03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO 03/38123, WO 03/37327, WO 03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO 03/24942, WO 03/22871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO 03/02530, WO 03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO 03/02531, WO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109, WO 02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088, WO 02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891, WO 02/30890, WO 02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295, WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105, WO 01/52825, WO 01/34594, WO 00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297, WO 00/56296, WO 00/34241, WO 00/23421, WO 00/10549, WO 99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO 99/56753, WO 99/25719, WO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO 98/19998, WO 98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO 93/10127, WO 93/08259, WO 91/16339, EP 1517907, EP 1513808, EP 1492777, EP 1490335, EP 1489088, EP 1480961, EP 1476435, EP 1476429, EP 1469873, EP 1465891, EP 1463727, EP 1461337, EP 1450794, EP 1446116, EP 1442049, EP 1441719, EP 1426366, EP 1412357, EP1406873, EP 1406872, EP 1406622, EP 1404675, EP 1399420, ÉP 1399471, EP 1399470, EP 1399469, EP 1399433, EP 1399154, EP 1385508, EP 1377288, EP 1355886, EP 1354882, EP 1338592, EP 1333025, EP 1304327, EP 1301187, EP 1296974, EP 1280797, EP 1282600, EP 1261586, EP 1258476, EP 1254113, EP 1248604, EP 1245568, EP 1215207, EP 1228061, EP 1137635, EP 1123272, EP 1104293, EP 1082314, EP 1050540, EP 1043328, EP 0995440, EP 0980249, EP 0975359, EP 0731789, EP 0641347, EP 0610317, EP 0528858, CA 2466870, CA 2433090, CA 2339537, CA 2289125, CA 2289124, CA 2123128, DD 296075, DE 19834591, DE 19828113, DE 19823831, DE 19616486, DE 10333935, DE 10327439, DE 10256264, DE 10251927, DE 10238477, DE 10238470, DE 10238243, DE 10143840, FR 2824825, FR 2822826, JP2005507261, JP 2005505531, JP 2005502624, JP 2005500321, JP 2005500308, JP2005023038, JP 2004536115, JP 2004535445, JP 2004535433, JP 2004534836, JP 2004534815, JP 2004532220, JP 2004530729, JP 2004525929, JP 2004525179, JP 2004522786, JP 2004521149, JP 2004503531, JP 2004315496, JP 2004244412, JP 2004043429, JP 2004035574, JP 2004026820, JP 2004026678, JP 2004002368, JP 2004002367, JP 2003535898, JP 2003535034, JP 2003531204, JP 2003531191, JP 2003531118, JP 2003524591, JP 2003520849, JP 2003327532, JP 2003300977, JP 2003238566, JP 2002531547, JP 2002527504, JP 2002517401, JP 2002516318, JP 2002363157, JP 2002356472, JP 2002356471, JP 2002265439, JP 2001510442, JP 2000511559, JP 2000327689, JP 2000191616, JP 1998182613, JP 1998081666, JP 1997509921, JP 1995501078, JP 1993508624, hvor beskrivelsen av disse er innbefattet heri med referanse i sin helhet.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-irMbitoren valinpyrrolidid [Deacon et al, Diabetes (1998) 47:764769; hvor beskrivelsen av denne er innbefattet heri med referanse i sin helhet].
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren 3-(L-Isoleucyl)tiazolidin (isoleucin-itazondid). Isoleucin-tiazolidid kan finnes i JP 2001510442, WO 97/40832, US 6,303,661, og DE 19616486, hvor beksrivelsen av disse er innbefattet heri med referanse i sin helhet. Isoleucin-tiazolidid er beskrevet som en oralt aktiv og selektiv DPP-rV-inhibitor [Pederson et al, Diabetes (1998) 47:1253-1258; hvor beskrivelsen av den er innbefattet heri med referanse i sin helhet].
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren l-[2-[5-cyanopyridin-2-yl)ammo]etylaniino]acetyl-2-cyano-(S)-pyrrolidin (NVP-DPP728). NVP-DPP728 kan finnes i WO 98/19998 og JP 2000511559, hvor beskrivelsen av disse er innbefattet heri med referanse i sin helhet. NVP-DPP728 er beskrevet som en oralt aktiv og selektiv DPP-JV-inhibitor [Villhauer et al, J Med Chem (2002) 45:2362-2365].
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-lV-inhibitoren 3(R)-Amino-l-[3-(lrifluorome1yl)-5,6,7,8-tetrahydro[l,2,4]txiazolo[4,3-trifluorofenyl)butan-l-one (MK-0431). MK-0431 kan finnes i EP 1412357, WO 03/04498, US 6,699,871, og US 2003100563, hvor beskrivelsen av disse er innbefattet heri med referanse i sin helhet. MK-0431 er beskrevet som en oralt aktiv og selektiv DPP-IV-inhibitor [Weber et al, Diabetes (2004) 53(Suppl.2):A151,633-P (Abstract), hvor beskrivelsen av den er innbefattet heri med referanse i sin helhet].
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-JV-inhibitoren (l-[[3-hydroksy-l-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidin (LAF237). LAF237 kan finnes i US 6,166,063, WO 00/34241, EP 1137635, og JP 2002531547, hvor beskrivelsene av disse innbefattet her i med referanse i sin helhet LAF237 er beskrevet som en oralt aktiv og selektiv DPP-JV-inhibitor [Villhauer et al, J Med Chem (2003) 46:2774-2789].
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-TV-inhibitoren (lS,3S,5S)-2-[2(S)-Amino-2-(3-hydroksyadamantan- l-yl)acetyl]-2-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-karbonitril (BMS-477118).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren [l-[2(S)-Amino-3-metylbutyryl]pyrrolidin-2(R)-yl]borsyre(PT-100).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitor GSK-823093.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren PSN-9301.
I et aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse, er DPP-IV-inhibitoren T-6666.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren S YR-322.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren S YR-619.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren CR-14023.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren CR-14025.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren CR-14240.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-rV-inhibitoren CR-13651.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren NNC-72-2138.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren NN-7201.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-rV-inhibitoren PHX-1149.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren PHX-1004.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren SNT-189379.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren GRC-8087.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren PT-630.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren SK-0403.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren GSK-825964.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren TS-021.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren GRC-8200.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-irihibitoren GRC-8116.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren FE107542.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren valgt fra høyre kolonne i Tabell
B.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV inhibitoren ikke et dipeptidderivat.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke en dipeptidetterlignende forbindelse.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitor ikke identisk med valin-pyrrolidid.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med enlanin-pyrrolidid.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med 3-(Tsoleucyl)tiazolidin (isoleucin-tiazolidid).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med N-valyl propyl.O-benzoyl hydroksylamin.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren ikke identisk med l-[2-[5-cyanopyridln-2-yl)ammo]e1ylamino]acetyl-2-cyano-(S)-pyrrolia^
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-rV-inhibitoren ikke identisk med 3 (R)-Amino-1-[3-(trifluorometyl)-5,6,7,8-te^ trifluorofenyl)butan-l-one (MK-0431).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med (l-[[3-hydroksy-1 - adamantyl)amino] acetyl]-2-cyano-(S) -pyrroudin (LAF237).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med (lS,3S,5S)-2-[2(S)-Amino-2-(3-hydroksyadamantan-1 -yl)acetyl]-2-azabicyklo [3.1.0]heksan-3 - karbonitril (BMS-477118).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med [1-[2(S)-Amino-3-metylbutyryl]pyrrolidin-2(R)-yl]borsyre (PT-100).
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-JV-inhibitoren ikke identisk med GSK-823093.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren ikke identisk med PSN-9301.
I et aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse, er DPP-JV-inhibitoren ikke identisk med T-6666.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren ikke identisk med SYR-322.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren ikke identisk med SYR-619.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med CR-14023.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-rV-inhibitoren ikke identisk med CR-14025.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med CR-14240.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med CR-13651.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med NNC-72-2138.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med NN-7201.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-JV-inhibitoren ikke identisk med PHX-1149.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-rV-inhibitoren ikke identisk med PHX-1004.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med SNT-189379.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med GRC-8087.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med PT-630.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren ikke identisk med SK-0403.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren ikke identisk med GSK-825964.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med TS-021.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med GRC-8200.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med GRC-8116.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk med FE107542.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-JV-inhibitoren ikke identisk til en forbindelse inkluderert i høyre kolonne i Tabell B.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-JV-inhibitoren ikke identisk til en forbindelse beskrevet i et U.S. patent som har U.S. Pat. nr. valgt fra gruppen bestående av 6,869,947, 6,867,205, 6,861,440, 6,849,622,6,812,350,6,803,357, 6,800,650, 6,727,261,6,716,843, 6,710,040, 6,706,742,6,645,995, 6,617,340, 6,699,871, 6,573,287,6,432,969,6,395,767,6,380,398,6,303,661,6,242,422,6,166,063, 6,100,234, og 6,040,145.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-W-inhibitoren ikke identisk til en forbindelse beskrevet i en U.S. patent applikasjon som har et U.S. Pat. appl.nr. valgt fra gruppen bestående av 2005059724,2005059716,2005043292, 2005038020,2005032804, 2005004205,2004259903, 2004259902, 2004259883,2004254226, 2004242898, 2004229926,2004180925, 2004176406,2004138214,2004116328,2004110817, 2004106656,2004097510, 2004087587,2004082570,2004077645,2004072892, 2004063935,2004034014,2003232788,2003225102, 2003216450,2003216382, 2003199528,2003195188,2003162820,2003149071,2003134802,2003130281, 2003130199,2003125304,2003119750,2003119738,2003105077,2003100563, 2003087950, 2003078247,2002198205,2002183367,2002103384,2002049164, og 2002006899.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren ikke identisk til en forbindelse beskrevet i en internasjonal søknad valgt fra gruppen bestående av WO 2005/087235, WO 2005/082348, WO 2005/082849, WO 2005/079795, WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, WO 2005/034940, WO 2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 05/19168, WO 05/12312, WO 05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO 05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO 04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730, WO 04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276, WO 04/99134, WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO 04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433, WO 04/71454, WO 04/69162, WO 04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO 04/50022, WO 04/50658, WO 04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO 04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO 04/32836, WO 04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO 04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661, WO 04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448, WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO 03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528, WO 03/68757, WO 03/68748, WO 03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO 03/38123, WO 03/37327, WO 03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO 03/24942, WO 03/22871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO 03/02530, WO 03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO 03/02531, WO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109, WO 02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088, WO 02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891, WO 02/30890, WO 02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295, WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105, WO 01/52825, WO 01/34594, WO 00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297, WO 00/56296, WO 00/34241, WO 00/23421, WO 00/10549, WO 99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO 99/56753, WO 99/25719, WO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO 98/19998, WO 98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO 93/10127, WO 93/08259, WO 91/16339, EP 1517907, EP 1513808, EP 1492777, EP 1490335, EP 1489088, EP 1480961, EP 1476435, EP 1476429, EP 1469873, EP 1465891, EP 1463727, EP 1461337, EP 1450794, EP 1446116, EP 1442049, EP 1441719, EP 1426366, EP 1412357, EP1406873, EP 1406872, EP 1406622, EP 1404675, EP 1399420, EP 1399471, EP 1399470, EP 1399469, EP 1399433, EP 1399154, EP 1385508, EP 1377288, EP 1355886, EP 1354882, EP 1338592, EP 1333025, EP 1304327, EP 1301187, EP 1296974, EP 1280797, EP 1282600, EP 1261586, EP 1258476, EP 1254113, EP 1248604, EP 1245568, EP 1215207, EP 1228061, EP 1137635, EP 1123272, EP 1104293, EP 1082314, EP 1050540, EP 1043328, EP 0995440, EP 0980249, EP 0975359, EP 0731789, EP 0641347, EP 0610317, EP 0528858, CA 2466870, CA 2433090, CA 2339537, CA 2289125, CA 2289124, CA 2123128, DD 296075, DE 19834591, DE 19828113, DE 19823831, DE 19616486, DE 10333935, DE 10327439, DE 10256264, DE 10251927, DE 10238477, DE 10238470, DE 10238243, DE 10143840, FR 2824825, FR 2822826, JP2005507261, JP 2005505531, JP 2005502624, JP 2005500321, JP 2005500308, JP2005023038, JP 2004536115, JP 2004535445, JP 2004535433, JP 2004534836, JP 2004534815, JP 2004532220, JP 2004530729, JP 2004525929, JP 2004525179, JP 2004522786, JP 2004521149, JP 2004503531, JP 2004315496, JP 2004244412, JP 2004043429, JP 2004035574, JP 2004026820, JP 2004026678, JP 2004002368, JP 2004002367, JP 2003535898, JP 2003535034, JP 2003531204, JP 2003531191, JP 2003531118, JP 2003524591, JP 2003520849, JP 2003327532, JP 2003300977, JP 2003238566, JP 2002531547, JP 2002527504, JP 2002517401, JP 2002516318, JP 2002363157, JP 2002356472, JP 2002356471, JP 2002265439, JP 2001510442, JP 2000511559, JP 2000327689, JP 2000191616, JP 1998182613, JP 1998081666, JP 1997509921, JP 1995501078, og JP 1993508624.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen kan en hvilken som helst en eller flere DPP-1V-inhibitorer være ekskludert fra en hvilken som helst utførelsesforra ifølge oppfinnelsen.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, har DPP-IV-inhibitoren en IC50 på mindre enn ca 10 uM, mindre enn ca 1 uM, mindre enn ca 100 nM, mindre enn ca 75 nM, mindre enn ca 50 nM, mindre enn ca 25 nM, mindre enn ca 20 nM, mindre enn ca 15 nM, mindre enn ca 10 nM, mindre enn ca 5 nM, mindre enn ca 4 nM, mindre enn ca 3 nM, mindre enn ca 2 nM, or mindre enn ca 1 nM. Preferably DPP-JV-inhibitoien has an IC50 of mindre enn ca 50 nM, mindre enn ca 25 nM, mindre enn ca 20 nM, mindre enn ca 15 nM, mindre enn ca 10 nM, mindre enn ca 5 nM, mindre enn ca 4 nM, mindre enn ca 3 nM, mindre enn ca 2 nM, eller mindre enn ca 1 nM.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren en selektiv DPP-IV-inhibitor, hvori den selektive DPP-IV-inhibitoren har en selektivitet for human plasma DPP-IV i forhold til en eller flere av PPCE, DPP-JL DPP-8 og DPP-9 på minst 10 ganger, mer foretrukket minst ca 100 ganger og mest foretrukket minst ca 1000 ganger.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren oralt aktiv.
I et aspekt ifølge oppfinnelsen, er DPP-IV-inhibitoren en inhibitor av human DPP-IV.
Som illustrasjon, og ikke-begrensende, er en eksempelkombinasjon på GPR119-agonist og DPP-IV inhibitor ifølge oppfinnelsen tilveiebragt ved å velge en GPR119-agonist fra venstre kolonne i tabell B og en DPP-IV-inhibitor fra høyre kolonne i tabell B. Det er utrykkelig tiltenkt at hver individuell kombinasjon av GPR119-agonist og DPP-JV-inhibitor tilveiebragt ved å velge en GPR119-agonist fra venstre kolonne i Tabell B og en DPP-W-inhibitor fra høyre kolonne i Tabell B er en separat utførelsesform innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
I tillegg omfatter forbindelser ifølge oppfinnelsen, som inkluderer de som er illustrert i TABELL B, alle farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav. Se, for eksempel, Berge et al (1977), Journal of Pharmaceutical Sciences 66:1-19; og Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1999) Brittain, ed., Marcel Dekker, Inc.; hvor beskrivelsen av disse er innbefattet heri med referanse i sin helhet.
Når det gjelder kombinajonsbehandling beskrevet ovenfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres på en hvilken som helst passende måte. Egnede administrasjonsruter inkluderer oral, nasal, rektal, transmukosal, transdermal eller intestinal administrasjon, parenteral levering, som inkluderer intramuskulær, subkutan, mtramedulære injeksjoner, såvel som intratekal, direkte intraventrikulær, intravenøs, mtraperetoneal, intranasal, intrapulmonær (innhalert) eller intraokkulære injeksjoner ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen. Andre egnede administrasjonsruter er aerosol og depotformulering. Vedvarende frigivelsesformuleringer, særlig depot, av medikamentene ifølge oppfinnelsen er spesielt tiltenkt. I visse foretrukne utførelsesformer blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen adrninistrert oralt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i fast eller flytende form, slik som tabletter, kapsler, pulvere, siruper, eliksirer og lignende, aerosoler, sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner, og lignende. I visse utførelsesformer blir en eller begge av GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administrert oralt.
Formuleringer for oral administrasjon kan være i form av vandige løsninger og suspensjoner, i tillegg til faste tablett- og kapselformuleringer. Vandige løsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere eller granuler. Forbindelsene kan løses opp i vann, polyetylenglykol, propylenglykol, etanol, maisolje, bomullsfrøolje, peanøttolje, sesamolje, benzylalkohol, natriumklorid og/eller forskjellige bufferr. Andre adjuvanser er godt kjente i litteraturen.
Det vil være å forstå at GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren kan være tilstede som et kombinert preparat for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse for behandling eller hindring av diabetes eller en tilstand relatert dertil. Slike kombinerte preparater kan for eksempel være i form av en dobbelpakke.
Det vil videre være å forstå at oppfinnelsen angår et produkt som innbefatter eller i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor som et kombinert preparat for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse for å hindre eller behandle diabetes eller en tilstand relatert dertil.
En kombinasjon ifølge oppfinnelsen som innbefatter eller som i det vesentlige består av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor kan fremstilles ved å blande GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren enten begge sammen eller uavhengig med en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient, bindemiddel, fortynningsmiddel, etc. som beskrevet heri, og administrere blandingen eller blandingene enten oralt eller ikke-oralt som en farmasøytisk sammensetning.
Det vil videre være å forstå at GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren eller farmasøytisk sammensetning kan administreres i separate doseringsformer eller i en enkelt doseringsform
Det vil videre være å forstå at om GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i separate doseringsfsormer kan GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administreres ved forskjellige ruter.
Farmasøytiske sammensetninger av GPR119-agonisten og DFP-IV inhibitor, enten individuelt eller i kombinasjon, kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, for eksempel ved hjelp av vanlig sammenblanding, oppløsning, granulering, drasjefremstilling, pulverisering, emulgering, innkapsling, innfanging, lyofiliseringsprosesser eller spraytørking.
Farmasøytiske sammensetninger for anvendelse ifølge oppfinnelsen kan formuleres på vanlig måte ved anvendelse av en eller flere fysiologiske akseptable bærere som innbefatter eksipienter og hjelpestoffer som letter prosessering av de reaktive forbindelsene til preparater som kan anvendes farmasøytisk. Egnede farmasøytisk akseptable bærere er tilgjengelig i litteraturen [ se, for eksempel, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro et al., eds.), 20. utg., 2000, Lippincott Williams & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe et al., eds), 4. utg., 2003, Pharmaceutical Press; hvor beskrivelsen av disse er innbefattet heri med referanse i sin helhet]. Passende formulering er avhengig av administrasjonsruten som følges. Begrepet "bærermateriale" eller "eksipienf-materiale heri betyr en hvilken som helst substans, ikke i seg selv et terapeutisk middel, anvendt som en bærer og/eller fortynningsmiddel og/eller adjuvans eller vehikkel for levering av et terapeutisk middel til et subjekt eller tilsatt til en farmasøytisk sammensetning for å forbedre dens levering av et terapeutisk middel til et subjekt eller tilsatt til en farmasøytisk sammensetning for å forbedre dens handtering eller lagringsegenskaper eller muliggjøre eller lette dannelse av en doseringsenhet av sammensetningen til en adskilt artikkel slik som en kapsel eller
tablett egnet for oral administrasjon. Eksipienter kan inkludere, som illustrasjon og
ikke-begrensende, fortynningsmidler, desintegreringsmidler, bindemidler, addisiver, fuktemidler, polymerer, smøremidler, glidemidler, substanser tilsatt for å maskere eller motvirke en ubehagelig smak eller lukt, smaksstoffer, fargestoffer, parfyme og substanser tilsatt for å forbedre utseende på sammensetningen. Akseptable eksipienter inkluderer stearinsyre, magnesiumstearat, magnesiumokside, natrium- og kalsiumsalter av fosforsyre og svovelsyrer, magnesiumkarbonat, talkeum, gelatin, akasiagummi, natriumalginat, pectin, dekstrin, mannitol, sorbitol, laktose, sukrose, stivelse, gelatin, ceUulosematerialer, slike som celluloseestere av alkansyrer og cellulose alkylestere, lavtsmeltende voks kakaosmør eller pulver, polymerer, slike som polyvinyl-pyrrolidon, polyvinylalkohol og polyteylenglykoler og andre farmasøytiske akseptable materialer. Komponentene i den farmasøytiske sammensetningen kan innkapsles eller tabletteres for passende administrasjon.
Farmasøytisk akseptabel referer til de egnskapene og/eller substansene som er akseptable for pasienten fra et farmakologisk/toksikologisk synspunkt og når det gjelder kjemikeren som fremstiller det farmasøytiske middelet fra et fysisk/kjemisk synspunkt med hensyn til sammensetning, formulering, stabilitet, pasientakseptans og biotilgjengelighet.
Når GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i separate doseringsformer er det å forstå at en farmasøytisk akseptabel bærer anvendt for GPR119-agonistformuleringen ikke trenger å være identisk med en farmasøytisk akseptabel bærer anvendt for DPP-JV-inhibitorformuleringen.
Drasjekjerner blir tilveiebragt med passende belegg. For dette formålet kan konsentrerte sukkerløsninger anvendes som eventuelt kan inneholde gummiarabikum, talkeum, polyvinylpyrrolidon, karbopolgel, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lappløsninger og egnede organiske løsemidler eller løsemiddelblandinger. Fargestoffer eller pigmenter kan tilsettes til tabletter eller drasjebelegg for identifikasjon eller for å karakterisere forskjellige kombinasjoner av aktive forbindelsesdoser.
Farmasøytiske sammensetninger som kan anvendes oralt inkluderer push-fitkapsler fremstilt av gelatin, såvel som myke forseglede kapsler fremstilt av galetin og en mykgjører, slik som glycerol eller sorbitol. Push-fitkapslene kan inneholde de aktive ingrediensene blandet med et fyllstoff slik som laktose, et bindemiddel slik som stivelse og/eller smøremiddel slik som talkeum eller magnesiumstearat og, eventuelt, stabilisatorer. I myke kapsler kan de aktive forbindelsene løses eller suspenderes i passende væsker, slike som fettoljer, flytende paraffin, flytende polyetylenglykol, kremofor, capmul, middels eller langkjedede mono-, di- eller triglycerider. Stabilisatorer kan i tillegg tilsettes til disse formuleringene.
I tillegg kan GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren leveres ved anvendelse av et vedvarende frigivelsessystem. Forskjellige vedvarende frigivelsesmaterialer hai- blitt etablert og er godt kjente for fagmannen. Vedvarende frigivelsestabletter eller kapsler er særlig foretrukket For eksempel kan et tidsforsinkende materiale slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat anvendes. Doseringsformen kan også belegges ved teknikker beskrevet ved U.S. patentnr. 4,256,108,4,166,452 og 4,265,874 for å danne osmotiske terapeutiske tabletter for kontrollert frigivelse.
Det er uttrykkelig tiltenkt at en kombinasjonsbehandling ifølge oppfinnelsen kan administreres eller bli tilveiebragt alene eller i kombinasjon med et eller flere andre farmasøytiske eller fysiologiske akseptable forbindelser. I et aspekt ifølge oppfinnelsen er den andre farmasøytisk eller fysiologiske akseptable forbindelsen ikke en GPR119-agonist og er ikke en DPP-IV-inhibitor. I et aspekt ifølge oppfinnelsen er den andre farmasøytiske eller fysiologiske akseptable forbindelsen et farmasøytisk middel valgt fra gruppen bestående av sulfonylurea (for eksempel, gUbenclamid, glipizid, gliclazid, glimepirid), meglitinid (for eksempel, repaglinid, nateglinid), biguanid (for eksempel, metformin), a-glukosidaseinhibitor (for eksempel, akarbose, epalrestat, miglitol, voglibose), tizaolidindion (for eksempel, rosiglitazon, pioglitazon), msulinanalog (for eksempel, insulinlispro, insulinaspart, insulinglargin), kiompikolinat/biotin og biologisk middel (for eksempel, adiponektin eller et fragment som innbefatter det C-terminale globulære domene derav, eller en multimer av adiponektin eller nevnte fragment derav; eller en agonist av adiponektinreseptor AdipoRl eller AdipoR2, foretrukket hvori nevnte agonist er oralt aktiv). I et aspekt ifølge oppfinnelsen er det farmasøytiske middelet metformin. I et aspekt ifølge oppfinnelsen er det farmasøytiske middelet en agonist til adiponektinreseptor AdipoRl eller AdipoR2, foretrukket hvori agonisten er oralt aktiv.
I en kombinasjonsbehandling ifølge oppfinnelsen kan GPR119-agonisten ifølge oppfinnelsen og DPP-W-inhibitoren ifølge oppfinnelsen administreres simultant eller ved separate intervaller. Ved separat administrasjon kan GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren inkorporeres i en enkel farmasøytisk sammensetning eller i separate sammensetninger, for eksempel GPR119-agonisten i en samnaensetning og DPP-IV-inhibitoren i en annen sammensetning. Hver av disse sammensetningene kan formuleres med vanlige eksipienter, fortynningsmidler eller bærere, og sammenpresses til tabletter eller formulerte eliksirer eller løsninger; og som vedvarende frigivelsesdoseringsformer og lignende. GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren kan administreres via forskjellige ruter. For eksempel kan GPR119-agonisten administreres oralt via tablett og DPP-W-inhibitoren kan administreres ved inhallasjon.
Når de administreres separat blir de terapeutisk effektive mengdene av GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren ifølge oppfinnelsen administrert i henhold til forskjellige protokoller. En kan administreres før den andre så lenge tiden mellom de to administrasjonene faller innenfor et terapeputisk effektivt intervall. Et terapeutisk effektivt intervall er en tidsperiode som begynner når en av enten (a) GPR119-agonisten eller (b) DPP-IV-inhibitoren administeres til et pattedyr og slutter ved grensen av den fordelaktige effekten ved behandlingen av kombinasjonen av (a) og (b).
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist ifølge orjpfinnelsen og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer. Foreliggende oppfinnelse angår også en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt.
I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer. Foreliggende oppfinnelse angår også en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt, og hvori mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av DPP-IV-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektive når det gjelder å redusere blodglukosenivået hos et subjekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen, sammen med minst en farmasøytisk akseptabelt bærer. Foreliggende oppfinnelse angår også en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-JV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å redusere blodglukosenivået hos et subjekt, og hvori effekten er en synergistisk effekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer. Foreliggende oppfinnelse angår også en doseringsform av den farmasøytiske sarnmensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å redusere blodglukosenivået hos et subjekt, hvori effekten er en synergistisk effekt, og hvori mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av DPP-IV-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektiv når det gjelder å redusere blodglukosenivået hos subjektet. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist ifølge foreliggende oppfinnelse og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen angår også en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å øke GLP-l-nivået hos et subjekt.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist ifølge foreliggende oppfinnelse og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen angår også en doseringsform av den farmasøytiske sarnmensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-W-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt, og hvori mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av GLP-1-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektive når det gjelder å øke blod GLP-l-nivået hos subjektet.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist ifølge foreliggende oppfinnelse og en mengde av en DPP-JV-inhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen angår også en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-W-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt, og hvori effekten er en synergistisk effekt.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sarnmensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en kombinasjon av en mengde av en GPR119-agonist ifølge foreliggende oppfinnelse og en mengde av en DPP-W-inhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen angår også en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inMbitoren er i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt, hvori effekten er synergistisk effekt, og hvori mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av GLP-1-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektive når det gjelder å øke blod GLP 1-nivå hos subjektet
Farmasøytiske sammensetninger egnet for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer sammensetninger hvori de aktive ingrediensene er innbefattet i en mengde for å oppnå deres tiltenkte formål. I noen utførelsesformer forstås en farmasøytisk sarnmensetning ifølge oppfinnelsen å være anvendelig for behandling eller Mndring av diabetes og tilstander relatert dertil. Diabetes og tilstander relatert dertil er ifølge foreliggende oppfinnelse. I noen utførelsesformer forstås en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen å være anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå. Tilstander som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå er ifølge foreliggende oppfinnelse.
I visse utførelsesformer av kombinasjonsbehandlingen ifølge oppfinnelsen blir mengden av GPR119-agonisten ifølge oppfinnelsen og mengden av DPP-IV-inhibitoren ifølge oppfinnelsen tilveiebragt i mengder for å gi en synergistisk effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivå et hevet blodglukosenivå. Bestemmelse av mengden av GPR119-agonist og DPP-IV-inhibitor som tilveiebringer en synergistisk effekt når det gjelder å redusere blodglukosenivå hos et subjekt er godt innenfor kunnskapen til fagmannen, særlig i lys av den detaljerte beskrivelsen tilveiebragt heri. I en utførelsesform av kombinasjonsbehandlingen ifølge oppfinnelsen, blir mengden av GPR119-agonisten ifølge oppfinnelsen og mengden av DPP-IV-inhibitoren ifølge oppfinnelsen tilveiebragt i mengder for å gi en synergistisk effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt, i mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av DPP-IV-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektive når det gjelder å redusere blodglukosenivået hos subjektet. I visse utførelsesformer er blodglukosenivå et hevet blodglukosenivå. Bestemmelse av mengden av GPR119-agonist og DPP-IV-inhibitor som tilveiebringer en synergistisk effekt når det gjelder å redusere blodglukosenivå hos et subjekt, hvori mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av DPP-IV-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektive når det gjelder å redusere blodglukosenivået hos subjektet, er godt innenfor fagmannens kunnskap, særlig i lys av den detaljerte beskrivelsen tilveiebragt heri.
I visse utførelsesformer av kombmasjonsbehandlingen ifølge oppfinnelsen blir mengden av GPR119-agonisten ifølge oppfinnelsen og mengden av DPP-IV-inhibitoren ifølge oppfinnelsen tilveiebragt i mengder for å gi en synergistisk effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt. Bestemmelse av mengder av GPR119-agonisten ogDPP-JV-inhibitoren som tilveiebringer en synergistisk effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt er godt innenfor fagmannens kunnskap, særlig i lys av den detaljerte beskrivelsen tilveiebragt heri. I en utførelsesform av kombinasjonsbehandlingen ifølge oppfinnelsen blir mengden av GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og mengden av DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen tilveiebragt i mengder for å gi en synergistisk effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt, hvori mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av DPP-W-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektive når det gjelder å øke blod GLP-l-nivå hos subjektet. Bestemmelse av mengder av GPR119-agonist og DPP-IV-inhibitor som tilveiebringer en synergistisk effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt, hvori mengden av GPR119-agonist alene og mengden av DPP-IV-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektive når det gjelder å redusere et blod GLP-1 nivå hos subjektet, er godt innenfor fagmannens kunnskap, særlig i lys av den detaljerte beskrivelsen tilveiebragt heri.
Data oppnådd fra dyrestudier, som inkluderer, men er ikke begrenset til, studier ved anvendelse av mus, rotter, kaniner, griser og ikke-humane primater, kan anvendes når
det gjelder å formulere et doseringsområde for anvendelse hos mennesker. Generelt vil fagmannen forstå hvordan in vivo-data oppnådd i dyremodellsystemer ekstrapoleres til et annet, slik som et menneske. Under noen omstendigheter kan disse ekstrapolasjonene kun være basert på vekten av dyremodellen sammenlignet med hverandre, slik som et menneske; under andre omstendigheter er disse ekstrapolasjonene ikke bare basert på vekt, men snarere inkorporerer et antall faktorer. Representative faktorer inkluderer type, alder, vekt, kjønn, diett og medisinsk tilstand til pasienten, alvorligheten av sykdommen, admininistrasjonsrute, farmakologiske overveielser slike som aktivitet, effektivitet, farmakokinetiske og toksikologiske profiler av den bestemte forbindelsen
som anvendes, om et legemiddelleveringssystem anvendes, om en akutt eller kronisk sykdomstilstand behandles eller profilakse utføres eller om ytterligere aktive forbindelser administeres i tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen og som del av en legemiddelkombinasjon. Doseringsregime for behandling av en sykdomstilstand med forgbindelsen og/eller sammensetningen ifølge oppfinnelsen blir valgt i henhold til et antall faktorer slik det er angitt ovenfor. Således kan det virkelige doseringsregime som anvendes variere i stor grad, og kan derfor avvike fra det foretrukne doseringsregime og fagmannen vil se at dosering og doseringsregime utenfor disse typiske områdene kan testes og, hvis hensiktsmessig, kan anvendes i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen.
Et eksempel og foretrukket dyremodellsystem er oral glukosetoleransetest (oGTT) hos mus ( se, eksempel 1). I denne modellen, som illustrasjon og ikke begrensende, er en mengde av en GPR119-agonist alene eller en DPP-IV-mhibitor alene som er terapeutisk inneffektiv en mengde av GPR119-agonisten alene eller DPP-W-inhibitoren alene som gir et areal under kurve (AUC) inhibering av glykemisk eksursjon mindre enn eller lik med 30%, mindre enn ca 25%, mindre enn ca 20%, mindre enn ca 15%, mindre enn ca 10%, or mindre enn ca 5%, more preferably mindre enn ca 25%, mindre enn ca 20%, mindre enn ca 15%, mindre enn ca 10% eller mindre enn ca 5%. I denne modellen, som illustrasjon og ikke-begrensende, er en mengde av GPR119-agonisten alene eller en DPP-W-inhibitor alene som er terapeutisk inneffektiv i en mengde av GPR119-agonisten alene eller DPP-IV-inhibitoren alene som gir et areal under kurve (AUC) inhibering av glykemisk ekskursjon ca 0-30%, ca 0-25%, ca 0-20%, ca 0-15%, ca 0-10%, eller ca 0-5%, mer foretrukket ca 0-25%, ca 0-20%, ca 0-15%, ca 0-10%, eller ca 0-5%. I denne modellen, som illustrasjon og ikke-begrensende, er en terapeutisk effektiv mengde av en kombinasjon av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen en mengde av kombinasjonen som gir en areal under kurve (AUC) inhibering av glykemisk ekskusjon større enn ca 30%, større enn ca 35%, større enn ca 40%, større enn ca 45%, større enn ca 50%, større enn ca 55%, større enn ca 60%, større enn ca 65%, større enn ca 70%, større enn ca 75%, større enn ca 80%, større enn ca 85%, større enn ca 90%, or større enn ca 95%, mer foretrukket større enn ca 35%, større enn ca 40%, større enn ca 45%, større enn ca 50%, større enn ca 55%, større enn ca 60%, større enn ca 65%, større enn ca 70%, eller større enn ca 75%, større enn ca 80%, større enn ca 85%, større enn ca 90%, eller større enn ca 95%.
Doseringsmengden og intervall kan justeres for å gi en synergistisk effekt når deg gjelder å redusere et blodglukosenivå hos subjektet ifølge foreliggende oppfinnelse eller for å tilveiebringe en synergistisk effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet ifølge foreliggende oppfinnelse. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå. Det vil være å forstå at den eksakte doseringen av en GPR119-agonist eller DPP-rV-inhibitor ifølge oppfinnelsen vil variere avhengig av kombinasjonen av GPR119-agonisten og DPP-rV-inhibitoren, dens potensiale, administrasjonsmåte, alder og vekt av pasienten og alvorligheten av tilstanden som behandles. Den eksakte formuleringen, administrasjonsrute og dosering kan velges av den individuelle legen i lys av pasientens tilstand. Som illustrasjon, og ikke-begrensende, er mengden av GPR119-agonist eller DPP-W-inhibitor som gir en synergistisk effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos subjektet ifølge foreliggende oppfinnelse eller som gir en synergistisk effekt ved å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet ifølge foreliggende oppfinnelse mindre enn ca 0.001 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.005 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.01 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.05 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.1 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.5 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 1 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 5 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 10 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 50 mg/kg kroppsvekt, eller mindre enn ca 100 mg/kg kroppsvekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå. I noen utførelsesformer er en mengde av GPR119-agonist eller DPP-IV-inhibitor som gir en synergistisk effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos subjektet ifølge oppfinnelsen eller som gir ren synergistisk effekt ved å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet ifølge oppfinnelsen mindre enn ca 0.001-100 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.001-50 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.001-10 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.001-5 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.001-1 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.001 to 0.5 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.001-0.1 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.001-0.05 mg/kg kroppsvekt, mindre enn ca 0.001-0.01 mg/kg kroppsvekt, eller mindre enn ca 0.001-0.005 mg/kg kroppsvekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivå et hevet blodglukosenivå. I noen utførelsesformer er en mengde av GPR119-agonist eller DPP-IV-inhibitor som gir synergistisk effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos subjektet ifølge oppfinnelsen eller som gir en synergistisk effekt ved å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet ifølge oppfinnelsen ca 0.001-100 mg/kg kroppsvekt, ca 0.001-50 mg/kg kroppsvekt, ca 0.001-10 mg/kg kroppsvekt, ca 0.001-5 mg/kg kroppsvekt, ca 0.001 to 1 mg/kg kroppsvekt, ca 0.001-0.5 mg/kg kroppsvekt, ca 0.001-0.1 mg/kg kroppsvekt, ca 0.001-0.05 mg/kg kroppsvekt, ca 0.001-0.01 mg/kg kroppsvekt, eller ca 0.001-0.005 mg/kg kroppsvekt. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
Et ytterligere eksempel på og foretrukket dyremodellsystem er økning av et blod GLP-l-nivå etter glukoseutfordring hos mus ( se, eksempel 3).
Doseringsmengde og intervall kan justeres individuelt for å tilveiebringe plasmanivåer av GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og DPP-IV inhibitor ifølge oppfinnelsen som gir en synergistisk effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos objektet ifølge foreliggende oppfinnelse eller for å gi en synergistisk effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet ifølge oppfinnelsen. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå. Doseringsintervaller kan også bestemmes ved anvendelse av verdien for et utvalgt område av GPR119-agonistkonsentrasjoner eller verdien for et utvalgt område av DPP-r/-inhibitorkonsentrasjoner som gir en synergistisk effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos subjektet ifølge oppfinnelsen eller som tilveiebringer en synergistisk effekt ved å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet ifølge oppfinnelsen. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå. GPR119-agonist og DPP-IV-inhibitor bør administreres ved anvendelse av et regime som opprettholder plasmanivåer innenfor utvalgte områder av GPR119-agonistkonsentrasjon og DPP-IV-inhibitorkonsentrasjon, respektivt, i 10-90% av tiden, foretrukket mellom 30-99% av tiden, og mest foretrukket mellom 50-90% av tiden. I tilfeller med lokal administrasjon eller selektivt opptak kan området for GPR119-agonistkonsentrasjon eller området for DPP-IV-inhibitorkonsentrasjon som gir en synergistisk effekt med å redusere et blodglukosenivå hos subjektet ifølge oppfinnelsen eller som tilveiebringer en synergistisk effekt ved å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet ifølge oppfinnelsen ikke være relatert til plasmakonsentrasjon. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
Mengden av sammensetning som administreres vil selvfølgelig avhenge av subjektet som behandles, subjektets vekt, alvorlighet av berøringen, adrninistrasjonsmåte og vurdernig av ansvarlig lege.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling eller hmdring av diabetes eller en tilstand relatert dertil som innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av DPP-W-inhibitor ifølge oppfinnelsen.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåte for behandling eller hmdring av diabetes eller en tilstand relatert dertil som innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sanmiensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen eller en mengde av en DPP-IV-inbibitor ifølge oppfinnelsen. I et relatert aspekt angår foreliggende oppfinnelse nevnte fremgangsmåte hvori GPR119-agonisten og DPP-JAMnHbitoren administreres i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos subjektet. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling eller hindring av diabetes eller en tilstand relatert dertil som innbefatter adnunistrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen. Et relatert aspekt angår foreliggende oppfinnelse nevnte fremgangsmåte hvori GPR119-agonisten og DPP-JV-inhibitoren administreres i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å redusere blodglukosenivå hos subjektet, og hvori mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av DPP-W-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektivt når det gjelder å redusere blodglukosenivået hos subjektet. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for en behandling eller hindring av diabetes eller en tilstand relatert dertil som innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av DPP-JV-inhibitor ifølge oppfinnelsen. I et relatert aspekt angår foreliggende oppfinnelse nevnte fremgangsmåte hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administreres i mengder tilstrekkelig til å gi energi når det gjelder å redusere et blodglukosenivå hos subjektet, og hvori effekten er synergistisk effekt. I disse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling eller hindring av diabetes eller en tilstand relatert dertil som innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en mengde GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen. I et relatert aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte hvori GPR119-agonisten og DPP-JV-inhibitoren adTnimstreres i mengder tilstrekkehg til å gi en effekt etter å redusere blodglukosenivå hos subjektet, hvori effekten er en synergistisk effekt og hvori mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av DPP-IV-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektive når det gjelder å redusere blodglukosenivået hos subjektet. I visse utførelsesformer er blodglukosenivået et hevet blodglukosenivå.
En kombinasojnsbehandling ifølge oppfinnelsen er anvendelig for behandling eller Inndring av diabetes eller en tilstand relatert dertil hos et pattedyr, som inkluderer og er mest foretrukket hos et menneske. I noen utførelsesformer er diabetes Type 1 diabetes. I noen foretrukne utførelsesformer er diabetes type 2 diabetes. En tilstand relatert til diabetes inkluderer, men er ikke begrenset til, hyperglykemi, svekket glukosetoleranse, insulinresistens, bukspyttkjertel P-ceUeutilstrekkelighet, enteroendokrincelleutilstrekkelighet, glukosuri, metabolitisk akidose, katarakts, diabetisk nefropati, diabetisk nevropati, diabetisk retinopati, diabetisk koronar arteriesykdom, diabetisk cerebrovaskulær sykdom, diabetisk periferal vaskulær sykdom, metabolitisk syndrom, hyperlipidemi, atherosklerose, hypertensjon og fedme. Det er å forstå at tilstander relatert til diabetes kan være inkludert i utførelsesformer individuelt eller i en hvilken som helst kombinasjon.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en framgensmåte for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå som innbefatter administrering med et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå som innbefatter adnnnistrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen. I et relatert aspekt angår foreliggende oppfinnelse nevnte fremgangsmåte hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administreres i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for a behandle eller hindre en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå som innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av en DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen. I et relatert aspekt angår foreliggende oppfinnelse nevnte fremgangsmåte hvori GPR119-agonisten og DPP-W-inhibitoien administreres i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet, og hvori mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av DPP-IV-inhibitoren alene er terapeutisk inneffektivt når det gjelder å øke et GLP-l-nivå hos subjektet.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en framgangsmåte for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå som innbefatter adjmnistrering til subjektet som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av en DPP-W-inhibitor ifølge oppfinnelsen. Et relatert aspekt angår foreliggende oppfinnelse nevnte fremgangsmåte hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administreres i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å øke blod GLP-l-nivå hos subjektet, og hvori effekten er en synergistisk effekt.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en framgangsmåte for behandling eller Mndring av en tilstand som lindres ved å øke et GLP-l-nivå som innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter eller som i det vesentlige består av en mengde av en GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen og en mengde av en DPP-JV-inhibitor ifølge oppfinnelsen. I et relatert aspekt angår foreliggende oppfinnelse nevnte fremgangsmåte hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administreres i mengder tilstrekkelig til å gi en effekt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet, hvor effekten er en synergistisk effekt, og hvori mengden av GPR119-agonisten alene og mengden av DPP-IV-inhibitoren er terapeutisk inneffektivt når det gjelder å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet.
En kombinsjonsbehandling ifølge oppfinnelsen er anvendelig ved behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjeekt, som inkluderer og er mest foretrukket et menneske. En tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå inkluderer, men er ikke begrenset til, diabetes, en tilstand relatert til diabetes, myokardisk infarkt, læringssvekkelse, hukommelsessvekkelse og en nevrodegenerativ forstyrrelse, hvori en tilstand relatert til diabetes inkluderer, men er ikke begrenset til hypoglykemi, svekket glukosetoleranse, insulinresistens, bukspyttkjertel P-celleutilstrekkelighet, enteroendokrin celleutilstrekkelighet, glukosuri, metabolitisk akidose, katerakter, diabetisk nefropati, diabetisk nevropati, diabetisk retinopati, diabisk koronar arteriesykdom, diabetisk serebrovaskulær sykdom, diabetisk periferal og vaskulær sykdom, metabolitisk syndrom, hyperlipidemi, atherosklerose, slag, hypertensjon og fedme, hvori en nevrodegenerativ forstyrrelse inkluderer, men er ikke begrenset til, eksitotoksisk hjerneskade forårsaket av alvorlig epileptisk anfall, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, Huntington's sykdom, prionassosiert sykdom, motorisk nevronsykdom, traumatisk hjerneskade, ryggradskade og periferal nevropati. I noen utførelsesformer er diabetes Type 1 diabetes. I noen foretrukne utførelsesformer er diabetes type 2 diabetes. Det forstås at tilstander som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå kan inkluderes i utførelsesformer individuelt eller i en hvilken som helst kombinasjon.
Uten ytterligere elaborering antas det at fagmannen, ved anvendelse av den foregående beskrivelsen, utøver oppfinnelsen i sitt fulle omfang. Den foregående detaljerte beskrivelse er kun gitt for å klargjøre forståelsen, og ingen unødvendig begrensning skal forstås derfra, idet modifikasjoner innenfor omfanget av oppfinnelsen vil være nærliggende for fagmannen.
Oppfinnelsene beskrevet i denne søknaden ble gjort av Arena Pharmaceuticals, Inc som et resultat av aktiviteter gjort innenfor omfanget av en 20. desember 2004 felles forskningsoverenskomst mellom Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. og Arena Pharmaceuticals, Inc.
I foreliggende søknad er forskjellige publikasjoner, patenter og patentsøknader sitert. Beskrivelsen av disse publikasjonene, patentene og patentsøknadene referert til i foreliggende søknad er herved innbefattet med referanse i sin helhet i foreliggende søknad. Siteringer heri av søkeren av en publikasjon, patent eller patentsøknad er ikke en innrømmelse av søkeren av at nevnte publikasjon, patent eller patentsøknad er nærmesliggende teknikkens stand.
EKSEMPLER
Uten ytterligere elaborering antas det at fagmannen, ved anvendelse av foregående beskrivelse, kan utøve foreliggende oppfinnelse i sitt fulle omfang. Følgende detaljerte eksempler er kun konstruert som illustrative, og ingen begrensninger på foregående beskrivelse på noen måte. Fagmannen vil helt klart se variasjoner av de angitte prosedyrene.
EKSEMPEL 1: SYNERGISTISK EFFEKT AV GPR119-AGONIST OG DPP-IV-INHIBITOR NÅR DET GJELDER Å REDUSERE ET HEVET BLODGLUKOSENIVÅ I ORAL GLUKOSETOLERANSETEST (oGTT) HOS MUS.
Oral glukosetoleransetest (oGTT) hos mus ble utført som beskrevet her. Over natten-fastende mus (n=6 mus per behandling) ble administrert via oral tvangsforing med vebikkel (PET), en GPR119-agonist (AR231453) ved 1 mkg (milligram forbindelse per kilogram kroppsvekt), en DPP-IV-inhibitor (AR247810) ved 0.1 mkg, eller en kombinasjon av GPR119-agonisten (1 mkg) og DPP-IV-inhibitoren (0.1 mkg). Tretti minutter senere ble en glukosebolus (3 gram/kg) deretter levert oralt. Plasmaglukosenivåer ble bestemt ved de indikerte tidspunktene over en to timers periode ved anvendelse av blod (~5 ul) tatt fra haleskår og et glukosemeter. Glycemisk ekskursjonskurve ble fremstilt grafisk basert på data fra 6 mus og gitt middelverdi +/-SEM ( figur IA). Arealet under kurve (AUC) til den glycemiske ekskursjonen ble beregnet for hver mus og AUC-inhibering (%) ble rapportert i figur IB.
I dette eksempelet ga GPR119-agonist gitt ved 1 mkg alene, eller DPP-IV-inhibitor gitt ved 0.1 mkg alene en AUC-inhibering av glycemisk ekskursjon mindre enn 15-20% i denne musemodellen, som anses som terapeutisk inneffektivt for langtidsglykemisk kontroll hos diabetiske pasienter. På den annen side ga kombinasjonen av begge forbindelsene ved deres terapeutiske inneffektive doser (0.1 mkg for DPP-IV-inhibitoren, og 1 mkg for GPR119-agonisten i dette eksempelet) en AUC-inhibering over 60%. Typisk vil en terapeutisk effektiv dose gi en AUC-inhibering over 30% i denne musemodellstudien, slik som den som observeres for den inkretinetterlignende forbindelsen exendin-4 ved -60%.
BådeDPP-IV-inhibitoren og GPR119-agonisten alene kan gi en effektiv terapeutisk respons (rundt 40% AUC-inhibering) i denne typen musemodellstudier, men kun ved signifikant høyere doser ( figur 1C ogfigur ID, respektivt).
EKSEMPEL 2: KOMBINASJON AV GPR119-AGONISTEN OG DPP-IV-INHIBITOR FOR BEHANDLING ELLER HINDRING AV DIABETES OG TDJSTANDER RELATERT DERTIL.
En GPR119-agonist ifølge oppfinnelsen blir valgt. En DPP-W-inhibitor ifølge oppfinnelsen blir valgt.
Titrering av GPR119-agonisten med hensyn til prosent inhibering av areal under kurve (AUC) i museoralglukosetoleransetest (oGTT) bestemmes over et doseringsområde fra ca 0.01 mkg (milligram forbindelse per kilogram kroppsvekt) til ca 100 mkg. Se eksempel 1. En dose av GPR119-agonisten som gir en AUC-inhibering av glykemisk ekskursjon på ca 15-20% blir valgt. Typisk er en dose av GPR119-agonist som gir en AUC-inhibering på 30% eller mindre terapeutisk inneffektiv i denne musemodellen.
Titrering av DPP-IV-inhibitoren med hnesyn til prosent inhibering av areal under kurve (AUC) i museoral glukosetoleransetest (oGTT) bestemmes over et doseringsområde fra ca 0.01 mkg (milligram forbindelse per kilogram kroppsvekt) til ca 100 mkg. Se eksempel 1. En dose av DPP-IV-inhibitoren som gir en AUC-inhibering av glykemisk ekskursjon på ca 15-20% blir valgt. Typisk er en dose av DPP-IV-inlubitor som gir en AUC-inhibering på 30% eller mindre terapeutisk inneffektiv i denne musemodellen.
AUC-inhibering av glykemisk ekskursjon produsert ved kombinasjon av den valgte dosen av GPR119-agonist og den valgte dosen av DPP-IV-inhibitor bestemmes i muse-oGTT-undersøkelse. Terapeutisk effektivitet av kombinasjonen av GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren bestemmes. Typisk er en mengde av kombinasjonen som gir en AUC-inhibering over 30% terapeutisk effektiv i denne musemodellen. Synergisme mellom GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren bestemmes.
Data oppnådd fra denne musemodellen kan anvendes for å formulere et område doseringer for anvendelse hos mennesker. Generelt vil fagmannen forstå hvordan in v/vo-data oppnådd i et dyremodellsystem ekstrapoleres til et annet, slik som et menneske. En kombinasjon av GPR119-agonist og DPP-IV-inhibitor ifølge oppfinnelsen er anvendelig for behandling eller hindring av diabetes og tilstander relatert dertil.
Det forstås at det foregående er tiltenkt å være illustrativt og ikke-begrensende.
EKSEMPEL 3: SYNERGISTISK EFFEKT AV GPR119-AGONIST OG DPP-IV-INHIBITOR NÅR DET GJELDER Å ØKE ET BLOD GLP-1-NIVÅ ETTER GLUKOSEUTFORDRING HOS MUS.
C57blk/6 hannmus (8 uker gamle) blir fastet i 18 timer, og randomisert plassert i tolv grupper med n=6 for hver gruppe. Mus ble administrert oralt med vehikkel (PET), GPR119-agonist (10 mg/kg) DPP-IV-inhibitor (lmg/kg) eller en kombinasjon av GPR119-agonist og DPP-IV-inhibitor, som indikert. GPR119-agonisten (AR231453) og DPP-IV-inhibitoreri (AR247810) anvendes her identisk med det som anvendes i eksempel 1. Tretti minutter etter behandling blir en glukosebolus ved 3g/kg levert oralt, og plasma blir samlet opp ved 0 minutt (ingen glukosebolus), og ved 2 minutter og 5 minutter etter glukosebolus. Plasma GLP-1-nivåer bestemmes ved anvendelse av et GLP-1 ELISA-kit levert fra Linco Research Laboratory [Glucagon-Like Peptide-1 (aktiv) ELISA kit, katalognr. EGLP-35K].
Administrasjon av GPR119-agonisten sammen med enDPP-IV-inhibitor ble funnet å gi en synergistisk effekt når det gjelder å øke blod GLP-l-nivå. Se figur 2.
EKSEMPEL 4: MELANOFORUNDERSØKELSE FOR GPR119-AGONISTAKTIVITET.
Melanoforer holdes i kultur rapportert av Potenza et al [Pigment Cell Research (1992) 5:372-378] og transfekteres med en ekspresjonsvektor som koder en GPR119-reseptor (GPR119;/or eksempel human GPR119, GenBank<®>Assesjonsnr. AAP72125 og alleler derav) ved anvendelse av elektroporasjon. Etterfølgende elektroporasjon blir transfekterte celler tilsatt 96-brønns plater for undersøkelsen. Cellene blir deretter dyrket i 48 timer for både å komme seg fra elektroporasjonsprosedyren og oppnå maksimale reseptorekspresjonsnivåer.
På undersøkelsesdagen blir dyrkningsmedium på cellene erstattet med serumfri buffer som inneholder 10nM melatonin. Melatoninet virker via et endogent Gi-koblet GPCR i melanoforene for å redusere intracellulære cAMP-nivåer. Som respons på reduserte cAMP-nivåer translolaliserer melanoforene deres pigment til senteret av cellen. Nettoeffekten av dette er en signifikant reduksjon i absorbanseavlesning av cellemonolaget i brønnen, målt med 600-650nM.
Etter en 1-times inkubering i melatonin blir cellene fullstendig pigmentagregert. På dette tidspunktet blir en grurinlinjeabsorbansavlesning fanget opp. Seriefotrynninger av testforbindelser blir deretter tilsatt til platen og forbindelser som har GPR119-agonistaktivitet gir økninger i intracellulære cAMP-nivåer. Som respons på disse økte cAMP-nivåene, translokaliserer melanoforer deres pigment tilbake til celleperiferien. Etter 1 time er stimulerte celler fulgt pigmentdispergert. Cellemonolaget i den dispergerte tilstande observerer mye mer lys i 600-650nm-området. Den målte økningen i absorbansen sammenlignet med grunnlmeallesning muliggjør kvantifisering av grad av reseptorstimulering og plotting av en dose responskurve.
Materialer og fremgangsmåter relatert til melanoforundersøkelse ble funnet i U.S. patentnr. 5,462,856 og 6,051,386, hvor beskrivelsen av disse er innbefattet heri med referanse i sin helhet.
Andre undersøkelser for å identifisere en forbindelse som en GPR119-agonist vil være nærliggende for fagmannen ( ss, for eksempel, eksempel 7, injra).
EKSEMPEL 5: FULLENGDEKLONING AV ENDOGEN HUMAN GPR119.
Polynukleotid som koder endogen human GPR119 ble klonet ved PCR ved anvendelse av GPR119-spesifikke primere: 5'-GTCCTGCCACTTCGAGACATGG-3' (SEQ JD nr.:3; sense, ATG som iiutieringskodon) 5'-GAAACTTCTCTGCCCTTACCGTC-3' (SEQ JD nr.:4; antisense, 3' av stoppkodon) og human genom DNA som templat. TaqPluss-presisjon™ DNA-polymerase (Stratagen) ble anvendt for amplifisering ved følgende cykel med trinn 2 til trinn 4 repetert 35 ganger: 94"C, 3 minutter; 94°C, 1 minutt; 58°C, 1 minutt; 72°C, 2 minutter; 72°C, 10 rninutter. Et 1.0 Kb PCR-fragment av predikert størrelse ble isolert og klonet over i pCRII-TOPO™-vektoren (Invitrogen) og fullstendig sekvensielt ved anvendelse av T7 DNA-sekvenasekit (Amersham). Se, SEQ JD nr.: 1 for nukleinsyresekvens og SEQ JD nr.:2 for den deduserte arninosyresekvens.
EKSEMPEL 6: RESEPTOREKSPRESJON.
Selv om et antall celler er tilgjengelige i litteraturen for ekspresjon av G-proteinkoblede reseptorer er det mest foretrukket at pattedyrceller eller melanoforer anvendes. Det følgende er illustrativt; fagmannen vil være i stand til å bestemme de teknikkene som er særlig fordelaktige utfra behovene til fagmannen. Se, for eksempel, eksempel 4, ovenfor, idet den er relatert til melanoforer.
a. Forbigående transeksjon
På dag en blir 6x 106/10 cm olate av 293 celler tilsatt platene. På dag to blir reaksjonsrør reparert (proporsjoner som følger for hvert rør er per plate): rør A fremstilles ved å blande 4ug DNA ( for eksempel, pCMV-vektor; pCMV-vektor med reseptor cDNA, etc.) i 0.5 ml seruinfri DMEM (Gibco BRL); rør B fremstilles ved å blande 24[il lipofektamin (Gibco BRL) i 0.5ml seramfri DMEM. Rør A og B<a>blandes ved inversjon (flere ganger), fulgt av inkubering ved romtemperatur i 30-45 min. Sammenblandingen blir referert til som '^ransfeksjonsblanding". 293-cellene tilsatt platene vaskes med lXPBS, fulgt av tilsetting av 5 ml semmfri DMEM. 1 ml av transfeksjonsblandingen tilsettes til cellene, fulgt av inkubering i 4 timer ved 37°C/5% CO2. Transfeksjonsblandingen fjernes ved utlufting, fulgt av tilsetting av 10 ml DMEM/10% fosterbovineserum. Cellene inkuberes ved 37°C/5% CO2. Etter 481 inkubering blir cellene høstet og anvendt for analyse,
b. Stabile cellelinjer.
Ca 12xl0<6>293-celler tilsettes en 15 cm vevsstyrkningsplate. Dyrkning i DME høyglukosemedium som inneholder 10% fosterbovineserum og en prosent natriumpyruvat, I^glutamin og antibiotika. 24 timer etterfølgende tilsetting av 293-cellne (eller til~80% konfluens), blir cellene transfektert ved anvendelse av 12 ug DNA ( for eksempel, pCMV-neor vektor med reseptor-cDNA). 12ug av DNA kombineres med 60 ul lipofektamin og 2 ml DME høyglukosemedium uten serum. Mediet utluftes fra platene og cellene vaskes en gang med medium uten serum. DNA, lipofektamin og mediumblandingen tilsettes til platen sammen med 10 ml medium uten serum Følgende inkubering ved 37°C i fire til fem timer blir mediet utluftet og 25 ml som inneholder serum tilsettes. 24 timer etterfølgende txansfeksjon blir mediet utluftet igjen og nytt medium med serum tilsettes. 48 timer etterfølgende transfeksjon blir mediumet utluftet og medium med serum tilsettes som inneholder geneticin (G418 legemiddel) ved en sluttkonsentrasjon på ca 12xl0<6>293-celler tilsatt en 15 cm vevsdyrkningsplate. Dyrlaiing i DME høyglukosemedium som inneholder ti prosent fosterbovineserum og en prosent natriumpyruvate, I^glutamin og antibiotika. 24 timer etterfølgende tilsetting av 293-cellene (eller til -80% konfluens), blir cellene transfektert ved anvendelse av 12 ug DNA ( for eksempel, pCMV-vektor med receptor-cDNA). 12 ug DNA kombomeres med 60 ul lipofeltamin og 2 ml DME høyglukosemedium uten serum. Mediet utluftes fra platene og cellene vaskes en gang med medium uten serum. DNA, lipofektamin og mediumblanding tilsettes i platen sammen med 10 ml medium uten serum. Etterfølgende inkubering ved 37°C i fire til fem timer blir mediet utluftet og 25 ml medium som inneholder serum tilsatt. 24 timer etterfølgende transfeksjon blir mediet utluftet igjen, og nytt medium med serum tilsettes. 48 timer etterfølgende transfeksjon ble mediet utluftet, og medium med serum tilsettes som inneholder geneticin (G418 legemiddel) ved en sluttkonsentrasjon på 500 ug/ml. De transfekterte cellene gjennomgår nå seleksjon for positivt transfekterte celler som inneholder det G418-resistente genet. Mediet erstattes hver 4.-5. dag idet seleksjonen skjer. Døpet va seleksjonen blir celler dyrket for å danne stabile oppsamlinger, eller splittes for stabil klonal seleksjon.
EKSEMPEL 7: UNDERSØKELSE FOR SCREENING AV KANDID ATFORBINDELSER SOM GPR119-AGONISTER.
Et antall tilnærminger er tilgjengelige for å screene kandidatforbindelser som GPR119-agonister. Den følgende er illustrativ; fagmannen vil vite hvordan disse teknikkene bestemmes som er foretrukket fordelaktig for behovene til fagmannen. Undersøkelser for å screene forbindelser som agonister av en G-proteinkoblet reseptor er godt kjent for fagmannen ( se, for eksempel, internasjonal søknad WO 02/42461).
1. Membranbmdmgsundersøkelser: [<35>S]GTPyS-undersøkelse.
Når en G-proteinkoblet reseptor er i dens aktiverte tilstand, enten som resultat av en ligandbinding eller konstitutiv aktivering, kobler reseptoren til et G-protein og stimulerer frigivelse av GDP og etterfølgende binding av GTP til G-proteinet. a-underenheten til G-protein-reseptorkomplekset viker som en GTPase og hydrolyserer sakte GTP til GDP, på hvilket tidspunkt reseptoren normalt er deaktivert. Aktiverte reseptorer fortsetter å bytte ut GDP med GTP. Den ikke-hydrolyserbare GTP-analogen, [<3>5S]GT<P>yS, kan anvendes for å demonstrere økt binding av [<35>S]GTPyS til membraner som uttrykker aktiverte reseptorer. Fordelen ved anvendelse av [<35>S]GTPvS-binding for å måle aktivering er at: (a) den er generisk anvendbar på alle G-proteinkoblede reseptorer; (b) den er proksimal ved membranoverflaten som gjør den mindre tilbøyelig til å ta opp molekyler som berører den intracellulære kaskaden.
Undersøkelsen anvender evnen til G-proteinkoblede reseptorer til å stimulere [<35>S]GTPyS-binding til membraner som uttrykker relevante reseptorer. Undersøkelsen er generisk og har anvendelse på legemiddelfunn ved alle G-proteinkoblede reseptorer. MembranfremstiUing.
I noen utførelsesformer blir membraner som innbefatter en G-proteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen og for anvendelse ved identifikasjon av kandidatforbindelser som, for eksempel,, agonister av reseptoren, foretrukket fremstilt som følger:
a. Materialer.
"Membranskrapebuffer" består av 20mM HEPES og lOmM EDTA, pH 7.4; "Membranvaskebuffer" består av 20 mM HEPES og 0.1 mM EDTA, pH 7.4; "Bindingsbuffer" består av 20mM HEPES, 100 mM NaCl og 10 mM MgCl2, pH 7.4. b. Fremgangsmåte.
Alle materialene holdes på is iløpet av fremgangsmåten. Først vil media utluftes fra et konfluent monolag med celler, fulgt av rensing med lOml kald PBS, fulgt av utlufting. Deretter vil 5 ml membranskrapebuffer tilsettes for å skrape cellene; dette vil følges av overføring av cellulært ekstrakt til 50 ml sentrifugerør (sentrifugert ved 20,000 rpm i 17 ininutter ved 4°C). Deretter vil supernatanten utluftes og pellets vil bli resuspendert i 30 ml membranvaskebuffer fulgt av sentrifugering ved 20,000 rpm i 17 minutter ved 4°C. Supernatanten vil deretter uluftes og pellets resuspenderes i bindingsbuffer. Denne vil deretter homogeniseres ved anvendelse av en Brinkman Polytron™ homogeniserer (15-20 sekunder strødd til alt materiale er i en suspensjon). Dette blir referert til heri som "Membrane Protein".
Bradford proteinundersøkelse.
Etterfølgende homogenisering vil proteinkonsentrasjon av membranene bestemmes ved anvendelse av Bradford proteinundersøkelse (protein kan fortynnes til ca 1.5mg/ml, alikvoteres og fryses (-80°C) for senere anvendelse; når de er frosset vil protokoll for anvendelse være som følger: på undersøkelsesdagen blir frossen membranprotein tint opp til romtemperatur, fulgt av vinding og deretter homogenisering med en Polytron ved ca 12 x 1,000 rpm i ca 5-10 sekunder; det er å notere at for multiple preparater bør homogenisereren være godt rengjort mellom homogenisering av forskjellige preparater). a. Materialer.
Bindingsbuffer (som ovenfor); Bradford fargestoffreagens; Bradford proteinstandard vil anvendes, ved å følge produsentens instruksjoner (Biorad, kat.nr. 500-0006).
b. Fremgangsmåte.
Duplikatrør vil fremstilles, et som inkluderer membranen og et som en kontroll "blind". Hver inneholder 800ul bindingsbuffer. Deretter vil 10 (il Bradford proteinstandard (1 mg/ml) tilsettes til hvert rør og 10 ul membranprotein vil deretter bli tilsatt til bare ett rør (ikke blindprøven). Deretter vil 200[il Bradford fargestoffreagens tilsettes i hvert rør, fulgt av virvling av hvert rør. Etter fem (5) minutter vil rørene virvles en gang til og materialet dertil vil bli overført til kuverter. Kuvertene vil deretter avleses ved anvendelse av et CECTL 3041-spektorfotometer, ved bølgelengde 595.
Identifikasjonsnndersøkelse.
a. Materialer.
GDP-buffer består av 37.5 ml bmdingsbuffer og 2 mg GDP (Sigma, katnr. G-7127), fulgt av en serie av fortynninger i bindingsbuffer for å oppnå 0.2 uM GDP (sluttkonsentrasjon av GDP i hver brønn var 0.1 (iM GDP); hver brønn som innbefatter en kandidatforbindelse, har et sluttvolum på 200 (d bestående av 100 ul GDP-buffer (sluttkonsentrasjon, 0.1 (iM GDP), 50 fil membranprotein i bindingsbuffer og 50 |il [<35>S]GTPyS (0.6 nM) i bindingsbuffer (2.5 (il [<35>S]GTPyS per 10 ml bindingsbuffer). b. Fremgangsmåte.
Kandidatforbindelser vil bli foretrukket screenet ved anvendelse av et 96-brønns plateformat (disse kan fryses til -80°C). Membranprotein (eller membraner med ekspresjonsvektor som ekskluderer mål-GPCR, som kontroll), vil bli homogenisert kort til de er i suspensjon. Proteinkonsentrasjon vil deretter bestemmes ved anvendelse av Bradford proteinundersøkelsen fremsatt ovenfor. Membranprotein (og kontroll) vil deretter fortynnes til 0.25 mg/ml i bindingsbuffer (sluttundersøkelseskonsentrasjon, 12.5u.grt>rønn). Deretter blir 100[il GDP-buffer tilsatt til hver brønn i en Wallac Scintistrip™ (Wallac). Et 5[il pinverktøy vil deretter anvendes for å overføre 5[il av en kandidatforbindelse til slik brønn ( det vil si, 5[il i totalt undersøkelsesvolum på 200 ul er et l:40-forhold slik at sluttscreeriingskonsentrasjonen til kandidatforbindelsen er 10[iM). Igjen, for å unngå kontaminasjon, etter hvert overføringstrinn bør pinverktøyet renses i tre reservoarer som innbefatter vann (IX), etanol (IX) og vann (2X) - overskuddsvæske bør ristes av fra et verktøy etter hver rensing og tørkes med papir og kimwhite. Deretter vil 50[il membranprotein tilsettes til hver brønn (en kontrollbrønn som innbefatter membraner uten mål-GPCR ble også anvendt), og pre-inkubert i 5-10 minutter ved romtemperatur. Deretter vil 50[il [<35>S]GTPyS (0.6 nM) i bindingsbuffer tilsettes til hver brønn, fulgt av inkubering til hver brønn på en rister i 60 minutter ved romtemperatur (igjen, i dette eksempel, blir platene dekket med folie). Undersøkelsen vil deretter stoppes ved å spinne platene ved 4 000 RPM i 15 minutter ved 22°C. Platene vil deretter utluftes med en 8 kanal manifold og forsegles med platedekke. Platene vil deretter avleses på en Wallac 1450 ved anvendelse av innstilling "Prot #37" (som ifølge produsentens instruksjoner).
2. Adenylylcyklaseundersøkelse.
Et flashplate™ adenylyl cyklasekit (New England Nuclear; Cat. No. SMP004A) designet for cellebaserte undersøkelser kan modifiseres for anvendelse med urene plasmamembraner. Flash plate-brønnene kan inneholde et scintilantbelegg som også inneholder et spesifikt antistoff som gjenkjenner cAMP. cAMP generert i brønnene kan kompenseres ved en direkte konkurrering for binding av radioaktivt cAMP-tracer til cAMP-antistoffet. Følgende tjener som en kort protokoll for å måle forandringer i cAMP-nivåer i hele celler som uttrykker reseptorene.
I visse utførelsesformer blir et modifisert Flash Plate™ adenylyl cyklasekit (New England Nuclear; katnr. SMP004A) anvendt for identifikasjon av kandidatforbindelser som,/or eksempel, GPR119-agonister i henhold til følgende protokoll.
x
Celler transfektert med en G-proteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen høstes ca 3 dager etter transfeksjon. Membranene fremstilles ved homogenisering av susbenderte celler i buffer som inneholer 20mM HEPES, pH 7.4 og lOmM MgCl2. Homogenisering utføres på is ved anvendelse av en Brinkman Polytron™ i ca 10 sekunder. Det resulterende homogenatet sentrifugeres ved 49,000 X g i 15 minutter ved 4°C. De resulterende pelletsene blir deretter resuspendert i buffer som inneholder 20 mM HEPES, pH 7.4 og 0.1 mM EDTA, homogeniseres i 10 sekunder, fulgt av sentrifugering ved 49,000 x g i 15 minutter ved 4°C. De resulterende pelletsene blir deretter lagret ved -80°C til anvendelse. På dagen for direkte identifikasjonsscreening blir membranpellets sakte screenet opp til romtemperatur, resuspendert i buffer som inneholder 20 mM HEPES, pH 7.4 og 10 mM MgCl2, som gir en sluttproteinkonsentrasjon på 0.60mg/ml (de resuspenderte membranene plasseres på is til anvendelse).
cAMP-standarder og deteksjonsbuffer (som innbefatter 2 [iCi tracer {[<125>rjcAMP (100 (il) til 11 ml deteksjonsbuffer] fremstilles og oppbevares i henhold til produsentens instruksjoner. Undersøkelsesbuffer fremstilles ny for screening og inneholder 20 mM HEPES, pH 7.4,10 mM MgCl2,20 mM fosfokreatin (Sigma), 0.1 enheter/ml kreatinfosfokinase (Sigma), 50 uM GTP (Sigma) og 0.2 mM ATP (Sigma); undersøkelsesbuffer blir deretter lagret på is til anvendelse.
Kandidatforbindelser tilsettes, foretrukket, tilfor eksempel 96-brønns plater (3[il/brønn; 12 [iM sluttundersøkelseskonsentrasjon), sammen med 40[il membranprotein (30|ig/brønn) og 50[il undersøkelsesbuffer. Denne blandingen ble deretter inkubert i 30 minutter ved romtemperatur, med forsiktig risting.
Etterfølgende inkubering blir 100[il deteksjonsbuffer tilsatt til hver brønn, fulgt av inkubering i 2-24 timer. Platene blir deretter talt i en Wallac MicroBeta™ plateavleser ved anvendelse av "Prot. nr.31" (ifølge produsentens instruksjoner).
3. CRE-LucReporterundersøkelse.
293 og 293T-celler tilsettes 96 brønns plater ved en tetthet på 2 x IO<4>celler per brønn og blir deretter transfektert ved anvendelse av Lipofectaminreagens (BRL) etter følgende dag i henhold til produsentens instruksjoner. En DNA/lipidblanding fremstilles for hver 6-brønntransfeksjon som følger: 260ng plasmid-DNA i 100[il DMEM blir forsiktig blandet med 2 [il lipid i 100[il DMEM (260 ng av plasmid-DNA* et bestående av 200 ng av et 8xCRE-Luc reporterplasmid, 50 ng pCMV som innbefatter en G-proteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen eller pCMV alene, og 10 ng av et GPRS ekspresjonsplasmid [GPRS i pcDNA3 (Invirrogen)]. 8XCRE-Luc reporterplasmidet
fremstilles som følger: vektor SRJE-fi-gal oppnås ved å klone
røttesomatostatinpromoteren (-71/+51) ved BglV-HindlTI-sete i p|3gal-basisk vektor (Clontech). Åtte (8) kopier av cAMP-responselementet ble oppnådd med PCR fra et adenovirustemplat AdpCF126CCRE8 [ se, Suzuki et al., Hum Gene Ther (1996) 7:1883-1893; hvor beskrivelsen av denne herved er innbefattet med referanse i sin helhet) og klonet over i SPJF-|3-galvektoren ved Kpn-BglV-setet, som resulterer i 8xCRE-|3-gal reportervektoren. 8xCRE-Luc-reporterplasmidet genereres ved å erstatte P-galaktosidasegenet i 8xCRE-f}-gal reportervektoren med luciferasegenet oppnådd fra pGL3-basisk vektor (Promega) ved KndlH-BamHI-sete. Etterfølgende 30 min, inkubering ved romtemperatur, bli DNA/hpidblandingen fortynnet med 400 ul DMEM Og 100 ul av den fortynnede blandingen tilsettes til hver brønn. 100 ul av DMEM med 10% FCS tilsettes til hver brønn etter en 4 timers inkubering i en celledyrkmgsinkubator. Den følgende dag blir transfekterte celler forandret med 200 pl/brønn DMEM med 10% FCS. Åtte (8) timer senere blir brønnene forandret til 100[il /brønn DMEM uten fenolrød, etter en vasking med PBS. Luciferaseaktivitet måles etterfølgende dag ved anvendelse av LucLite™ reportergenundersøkelseskit (Packard) fulgt ved å følge produsentens instruksjoner og avlesning på en 1450 MicroBeta™ scintillasjons- og luminesensteller (Wallac).
EKSEMPEL 8: RA DI OM ERKET FORBINDELSE.
I visse utførelsesformer blir en forbindelse kjent for å være en ligand av G-proteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen radiomerket. En radiomerket forbindelse som beskrevet heri kan anvendes i en screeningundersøkelse for å identifisere/evaluere forbindelser. I generelle termer kan en nylig syntetisert eller identifisert forbindelse (det vil si, testforbindelse) evalueres for dens evne til å redusere binding av den radiomerkede kjente liganden til reseptoren, ved dens evne til å redusere dannelse av kommplekset mellom den radiomerkede kjente liganden og reseptoren. Egende radionukleotider som kan inkorporeres i forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til<3>H (også skrevet somT),<n>C, 14C,18F, I25L<82>Br, 1231, 124L 125I, ,3<1>1,<75>Br,<76>Br,<15>0, I3N, 35S og<77>Br. Forbindelser som inkorporerer<3>H,<14>C,<125>I,<I31>1,<35>S eller<82>Br vil generelt være mest anvendelige.
Det er å forstå at en "radimerket forbindelse" er en forbindelse som har inkorporert
minst et radionukleoid. I noen utførelsesformer er radionukleidef valgt fra gruppen som består av<3>H,<14>C,<125>1,<35>S og ^Br. I noen utførelsesformer er radionukleotidet 3H eller<14>C. Videre skal det forstås at alle atomene representert i forbindelsene kjent for å være ligander til en G-proteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen kan være enten den mest
vanlig forekommende atopen av slike atomer eller den mer sjeldne radioisotopen eller ikke-radioisotopen.
Syntetiske fremgangsmåter ved inkorporering av radioisotoper i organiske forbindelser inkluderer de som kan anvendes på de forbindelsene kjente for å være ligander av en G-proteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen og er kjente i litteraturen og inkluderer inkorporering av aktivitetsnivåer av tritsium i målmolekyler: A. Katalytisk reduksjon med tritsiumgass - denne fremgangsmåten gir normalt høy spesifikk aktivitetsprodukter og krever halogenerte eller ikke-mettede forløpere. B, Reduksjon med natriumborhydrid fH\ - denne fremgangsmåten er relativt billig og krever forløpere som inneholder reduserbare funksjonelle grupper slike som aldehyder, ketoner, laktoner, estere og lignende. C. Reduksjon med Utsiumaluminumhydrid [<3>H ] - denne fremgangsmåten i produkter med tilnærmet teoretisk spesifikke aktiviteter. Den krever også forløpere som inneholder reduserbare gruppslike som aldehyder, ketoner, laktoner, estere og lignende.
D. Tritsium gasseksponeringsmerking - denne fremgangsmåten involverer eksponering av forløpere som inneholder utbyttbare protoner for tritsiumgass under nærvær av en
passende katalysator. E. N-metylering ved anvendelse av metyliodid [<3>H] - denne fremgangsmåten blir normalt anvendt for fremstilling av O-metyl eller N-metyl (<3>H)-produkter ved behandling av passende forløpere med høyspesifikk aktivitet metyliodid (<3>H). Denne fremgangsmåten muliggjør generelt høy spesifik aktivitet, slik som ca 80-87 Ci/mmol.
Syntesefremgangsmåter for å inkorporere aktivitetsnivåer av<125>I i målmolekyler
inkluderer: A. Sandmeyer og lignende reaksjoner - denne fremgangsmåten omdanner et aryl- eller heteroarylamin til et diazoniumsalt, slik som tetrafluorboratsalt, og deretter til 1 ^-merket forbindelse ved anvendelse av Na<125>L En representativ fremgangsmåte ble rapportert av Zhu, D.-G. og co-workers i J. Org. Chem, 2002, 67,943-948. B. Orto<125>Iodinering av fenoler - Denne fremgangsmåten muliggjør inkorporering av<12>SI ved ortoposisjon til et fenol slik det er rapportert av Collier, T. L. og medarbeidere i J. Labelled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266. C. Aryl og heteroarylbromidutbytting med<125>I - denne fremgangsmåten er generelt en totrinnsprosess. Det første trinnet er omdanning av aryl- eller heteroarylbromidet til det korresponderende tri-alkyltmintermediatet ved anvendelse for eksempel av en Pd-katalysert reaksjon [det vil si Pd(Ph3P)4]eller med et aryl- eller heteroaryllitsium, i nærværet av et tri-alkylitnnhalid eller heksaalkylditinn [for eksempel, (CH3)3SnSn(CH3)3]. En representativ fremgangsmåte ble rapportert av Bas, M.-D. og medarbeidere i /. Labelled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
De foregående teknikkene er tiltenkt å være illustrative og ikke-begrensende. Andre teknikker for radiomerking av en forbindelse kjent for å være en ligand av en G-proteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen er godt kjent for fagmannen.
EKSEMPEL 9: RESEPTOR BINDINGSUNDERSØKELSE.
En testforbindelse kan evalueres for dens evne til å redusere dannelse av komplekset mellom en forbindelse kjent for å være en ligand av en G-rffoteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen og reseptoren. I visse utførelsesformer er den kjente liganden radiomerket. Den radiomerkede kjente liganden kan anvendes i en screeningundersøkelse for å identifisere/evaluere forbindelser. Generelt kan en nylig syntetisert eller identifisert forbindelse (det vil si testforbindelse) evalueres for dens evne til å redusere binding mellom den radiomerkede kjente liganden og reseptoren, ved dens evne til å redusere dannelse av komplekset mellom den radiomerkede kjente liganden og reseptoren.
Undersøkelsesprotokoll for å detektere komplekset mellom en forbindelse kjent for å være en ligand av en G-proteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen og reseptoren. A. Fremstilling av reseptoren.
293 celler blir forbigående transvfektert med 10 ug ekspresjonsvektor som innbefatter et polynukleotid som koder en G-proteinkoblet reseptor ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av 60 ul lipofektamin (per 15-cm skål). De forbigående transfekterte cellene dyrkes i skålen i 24 timer (75% konfluens) med en mediaforandring og fjernes med 10 ml/skål Hepes-EDTA-buffer (20mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7.4). Cellene blir deretter sentrifugert i en Beckman Coulter-sentrifuge i 20 minutter, 17,000 rpm (JA-25.50-rotor). Deretter blir pellets resuspendert i 20 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7.4 og homogeniseres med en 50- ml Dounce homogeniserer og sentrifugeres igjen. Etter fjerning av supernatanten blir pellets lagret ved -80°C, til de anvendes i bindingsundersøkelsen. Før de anvendes i undersøkelsen blir membranene tinet på is i 20 minutter og deretter blir 10 ml innkuberingsbuffer (20 mM Hepes, 1 mM MgCl2,100 mM NaCl, pH 7.4) tilsatt. Membranene blir deretter virvlet for å resuspendere den urene pelletsen og homogeniseres med en Brinkmann PT-3100 Polytronhomogeniserer i 15 sekunder med innstilling 6. Konsentrasjonen av membranprotein bestemmes ved anvendelse av BRL Bradford proteinundersøkelsen.
B. Bindingsnndersøkelse.
For total binding ble et totalvolum på 50 ul av passende fortynnede membraner (fortynnet i undersøkelsesbuffer som inneholder 50 mM Tris HC1 (pH 7.4), 10 mM MgCl2og 1 mM EDTA; 5-50 uG-protein) tilsatt til 96-brønn polyproylen mikrotiterplater fulgt av tilsetting av 100 ul undersøkelsesbuffer og 50 \ il av en radiomerket kjent ligand. For ikke-spesifikk binding, blir 50 ul undersøkelsesbuffer tilsatt istedet for 100 ul og ytterligere 50 pil av 10 uM av nevnte ligand som ikke er radiomerket tilsettes før 50 ul av nevnte radiomerkede kjente ligand tilsettes. Platene blir deretter inkubert ved romtemperatur i 60-120 minutter. Bindingsreaksjonen termineres ved å filtrere undersøkelsesplater gjennom en Microplate Devices GF/C Unifilter fdtreringsplate med en Brandell 96-brønns platehøster fulgt av vasking med kald 50 mM Tris HC1, pH 7.4 som inneholder 0.9% NaCl. Deretter blir bunnen av filterplaten forseglet, 50 (il Optifase Superrniks tilsettes til hver brønn, toppen forseglet og platene telles i en Trilux MicroBeta scintillasjonsteller. For bestemmelse av om hindre av komplekset mellom nevnte radiomerkede kjente ligand og nevnte reseptor dannes under nærvær av en testforbindelse, blir istedet for tilsetting av 100 u,l undersøkelsesbuffer, 100 (il av passende fortynnet nevnte testforbindelse tilsatt til passende brønner fulgt av tilsetting av 50 [il av nevnte radiomerkede kjente ligand.
Et nivå av spesifikk binding av den radiomerkede kjente liganden under nærvær av testforbindelsen mindre enn et nivå for spesifikk bmding av den radiomerkede kjente liganden under fravær av testforbindelse er indikativt for mindre grad av kompleks mellom nevnte radiomerkede kjente ligand og nevnte reseptor som dannes under nærvær av testforbindelse enn under fravær av testforbindelse.
EKSEMPEL 10: EKSPRESJON AV GÅR1191 TARM.
Ekspresjon av GPR119 mRNA i forskjellige vev ble bestemt ved anvendelse av RNase beskyttelsesundersøkelse (RPA).
Musevev-RNA ble oppnådd kommersielt (Clontech). Et 255 bp beskyttet fragment av mus GPR119 ble klonet over i pCRII-TOPO-klonevektor (Invitrogen). Sekvensen av 255 bp beskyttet fragment var som følger (nukleotider som innbefatter muse-GPRl 19 som koder region er understreket):
Fullengde probestørrrelse var 356 bp. Plasmidet var linearisert med BamHl og gel renset ved anvendelse av Sephaglass Bandprep Kit (Amersham). Etter gelrensing av fragmentet ble en riboprobe fremstilt ved in vitro transkripsjon ved anvendelse av 17 RNA-polymerase (Ambion Maxiscript Kit). Proben ble renset med akrylamid gelelektroforese og hybridisert med 20 ug av total-RNA ved 45°C over natten. Hybridene ble digestert med RNAse etterfølgende dag og rørt på en 5% akrylamidgel for å detektere resultatene (Ambion, RPA Ul kit). Alle fremgangsmåtene for in vitro transkripsjon og RPA-reaksjoner ble gjort ved å følge produssentens mstruksjoner.
Det høyeste nivået av GPR119-ekspresjon ble funnet i bukspyttkjerteløyer, selv om GPR119 også ble funnet og ble uttrykt i tarm og i mindre grad i tynntarm. Se figur 3.
EKSEMPEL 11: EKSPRESJON AV GPR1191 GLUTAG ENTEROENDOKRIN CELLELINJE.
Northern blotanalyse anvendt for å bestemme nivået av GPR119 mRNA-ekspresjon i GLUTag ( Fla subline; se eksempel 12, infra), HJT-T15 (en hamsterbukspyttkjertel 0-ceUelinje; ATCC nr. CRL-1777), og NCI-H716 (en human endokrin ceUelinje; ATCC nr. CRL-251). GLUTag er en museenteroendokrin cellelinje som skiller ut GLP-1 [Brubaker et al., Endocrinology (1998) 139:4108-4114].
RNA ble ekstrahert fra vevsdyrkede celler ved anvendelse av RNA Bee (Tel-Test). Ti (10) ug av total RNA ble separert på en 0.8% agarosegel elektroforese og blottet på nylonmembran (Amersham). RNA-blot ble hybridisert med en<32>P-merket muse GPR119 cDNA-probe (se,/or eksempel, muse GPR119, GenBank<®>assesjonsnr. AY288423), fulgt av probing en gang til med en<32>P-merket cDNA-probe for musepreproglukagon mRNA som en kontroll. Hybridiseringssignaler ble visualisert med autoradiografi.
GLUTag-celler ( Fla subline; se eksempel 12, infra) ble funnet å uttrykke GPR119 og preproglukagon. Se figur 4.
EKSEMPEL 12
GPR119-AGOINST HEVER INTRACELLULÆR CAMP IGLUTAGECELLER.
GLUTage er en museenteroendokrin cellelinje som skiller ut GLP-1 [Brubaker et al., Endocrinology (1998) 139:4108-4114]. Effekten av GPR119-agonist på nivået av intracellulær cAMP i GLUTag ( Fla subline) enteroendokrine celler ble bestemt. Fro subline GLUTage ble anvendt som negativ kontroll. Northern blotanalyse ( inset) ved anvendelse av muse GPR119 cDNA som probe (se for eksempe, muse GPR119, GenBank<®>assesjonsnr. AY288423) indikerer at F/a-subline til GLUTag uttrykker GPR119, mens Flo subline GLUTage ikke uttrykker detekterbart GPR119.
GluTag (GLUTag-Fla og GLUTag-Fro) celler ble tilsatt plater ved -85% konfluens i 15-cm vevsstyrkningsplate med regulært dyrkningsmedium. På etterfølgende dag ble cellene skrapet av med kald skrapebuffer (20mM HEPES, lOmM EDTA, pH7.4) og spunnet ned ved 1000 rpm i 17 minutter ved 4°C. Cellepellets ble vasket med kald membran vaskebuffer (20mM HEPES, O.lmM EDTA, pH7.4) og spunnet igjen som ovenfor. Membranpellets ble resuspendert i kald bindingsbuffer (20mM HEPES, ImM MgCl2, lOOmMNaCl, pH7.4) og homogenisert to ganger ved anvendelse av Polytron™ homogenisererr (modellnr. PT3100; Brinkman) ved 7000 rpm i 10 sekunder. Proteinkonsentrasjon ble bestemt med Bradfordundersøkelse. Cellemembraner ble fortynnet til en proteinkonsentrasjon på 0.2mg/ml i bindingsbuffer.
(Sluttundersøkelseskonsentrasjon var 10ug/brønn).
Cyklaseundersøkelse ble gjort med et Flash Plate™ Adenylyl Cyclasekit (New England Nuclear; katnr. SMP004A). Flash Plate-brønnene inneholder et scintillantbelegg som også inneholder et spesifikt antistoff som gjenkjenner cAMP. cAMP generert i brønnene kan kvantifiseres med en direkte konkurrering for binding av radioaktiv cAMP tracer til cAMP antistoffet.
Detaljer når det gjelder cyklaseundersøkelsen slik den ble utført er beskrevet her. cAMP-standarder og deteksjonsbuffer (innbefatter 1 u.Ci tracer [1251] cAMP (50ul) til 11 ml deteksjonsbuffer) ble fremstilt og oppbevart i henhold til produsentens inslruksjoner. GPR119-agonist AR231453 ble ny fremstilt og seriefortynnet i 50 ul ny fremstilt 2x rekonstitusjonsbuffer (20 mM fosfokreatin, 20 enheter/50ul kreatin fosfokinase, 20 uM GTP, 0.2 mM ATP, 1 mM JJ3MX). Åtte doser GPR119-agonist, fra 10 uM ned til 1.27 nM, ble testet. Undersøkelsen ble utført i en 96-brønns Flash Plate. GPR119-agonist og cAMP-standarder ble først tilsatt til passende brønner. Cellemembranene ble deretter tilsatt til brønnene, og platen ble inkubert i 60 minutter ved romtemperatur. 100 ul deteksjonsblanding som inneholder tracer<3>H-cAMP ble deretter tilsatt til hver brønn. Platene ble inkubert i ytterligere to timer, hvoretter prøvene ble talt i en Wallac MicroBeta scintillasjonsteller. Verdier av cAMP/brønn ble ekstrapolert fra en standard cAMP-kurve som var innbefattet i hver undersøkelsesplate.
GPR119-agonist ble funnet å heve nivået av intracellulær cAMP i GLUTag-Fla-celler som uttrykker GPR119, men ikke GLUTag-Fro-celler som ikke uttrykker GPR119. GPR119-agonist ble funnet å heve cAMP i GLUTag-cellermed en EC50 på ca 4.3 nM. Se figur 5.
EKSEMPEL 13
GPR119-AGONIST STIMULERER GLP-1 SEKRESJON IGLUTAGECELLER.
GLUTage-Fla-celler (se eksempel 12, suprd) ble tilsatt 24-brønn plates på dag en i fullstendig dyrknmgsmedium (DMEM/10%FBS). På dag to ble dyrkningsmediet erstattet med et lavglukosemedium (DMEM/3mM glukose/10%FBS). På dag tre ble cellene vasket to ganger med 1XPBS. De vaskede GLUTage-Ha-cellene ble stimulert med GPR119-agonist (AR231453) ved forskjellige konsentrasjoner eller med forskolin (1 \ iM) som en positiv kontroll i serumfri DMEM med 15 mM glukose i en time ved 37°C og 5%C02 i en vevsdyrknmgsinkubator. Supernatantene ble deretter samlet opp og klargjort ved sentrifugering ved 500 g og 4°C i 5 minutter. GLP-1 frigitt inn i supernatanten ble bestemt ved ELISA ved anvendelse av reagenser levert fra LJNCO Research Laboratory [Glucagon-Like Peptide-1 (Active) ELISA Kit. katnr. EGLP-35K].
GLUTage-Fla-celler ble funnet å skille ut GLP-1 når de stimuleres med GPR119-agonist. Se figur 6.
EKSEMPEL 14: EFFEKT AV GPR119-AGONIST AR244061 OG DPP-IV-INHIBITORER NÅR DET GJELDER Å REDUSERE BLODGLUKOSENIVÅ I ORAL GLUKOSETOLERANSETEST (OGTT) HOS MUS.
Oral glukosetoleransetest (oGTT) på 7-8 uker gamle C57BL/6J mus ble utført som beskrevet her. Overnattenfastende mus (n=8 mus per behandling gruppe) ble administrert via oral tvangsforing med vehikkel, en GPR119-agonist (AR244061, forskjellig fra den som anvendes i eksempel 1), en DPP-IV-inhibitor (MK-0431, LAF237 eller FE107542), eller en kombinasjon av GPR119-agonist og DPP-IV-inhibitoren. GPR119-agonist AR244061 ble administrert ved 10 mpk eller 30 mpk (milligram forbindelse per kilogram kroppsvekt). DPP-IV-inhibitorer MK-0431 og LAF237 ble administrert ved 1 mpk, og FE107542 ble administrert ved 10 mpk. En time etter forbindelsedosering ble en glukosebolus (2 gram/kg) levert oralt, og haleblodprøver ble samlet opp for å måle blodglukose ved 0,30,60 og 120 minutter. Resultatene oppnådd for MK-0431 er vist i Figur 7; resultater oppnådd for LAF237 er vist i Figur 8; og resultater oppnådd for FE107542 er vist i Figur 9. For hver behandlingsgruppe ble det grafisk fremstilt glykemisk ekskursjonskurve og blir presentert med blodglukosekonsentrasjon gitt i middelverdi +/- standardfeil av middelverdi (SEM). Areal under kurven (AUC) til den glykemiske ekskursjonen ble beregnet og rapportert som AUC (% av veMkkelkontroll).
Fra inspeksjon av figur 7, figur 8 og figur 9, er det klart at mens det ved konsentrasjonene anvendt ga både GPR119-agonisten (en GPR119-agonist forskjellig fra den som anvendes i eksempel 1) og DPP-rV-inhibitoren alene (for hver av de tre forskjellige DPP-IV-inhibitorene) målbar glykemisk kontroll, kombinasjon av GPR119-agonist og DPP-IV-inhibitor gir et doseavhengig nivå av glykemisk kontroll i forhold til det som blir tilveiebragt ved GPR119-agonisten eller DPP-W-inhibitoren alene.
Mens foregående beskrivelse beskriver prinsippene ved oppfinnelsen, med eksempler tilveiebragt for å illustrere, vil det være å forstå at utøvelse av oppfinnelsen omfatter alle vanlige variasjoner, tilpasninger og modifikasjoner, som omfattes av omfanget av kravene og deres ekvivalenter.

Claims (47)

1. Fremgangsmåte for behandling eller hindring av diabetes eller en tilstand relatert dertil, karakterisert ved at den innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter en GPR119-agonist og en DPP-W-inhibitor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at GPR119-agonisten og DPP-lV-mhibitoren administreres i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos subjektet.
3. Fremgangsmåte for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP 1-nivå, karakterisert ved at den innbefatter adlnimstrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor.
4 Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administreres i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP 1-nivå hos subjektet.
5. Fremgangsmåte for å øke et blod GLP 1-nivå, karakterisert v e d at den innbefatter administrering til et subjekt med underskudd i GLP1 av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning som innbefatter en GLP 119-agonist og en DPP-IV-inhibitor.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at GLP119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren administreres i mengder tilstrekklig til å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at diabetes er type 2-diabetes.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at tilstander relatert til diabetes er valgt fra gruppen som består av hyperglykemi, svekket glukosetoleranse, insulinresistens, bukspyttkjertel p-celleutilstrekkelighet, enteroendoklmceUeutilstrekkelighet, glukosori, metabolitisk akidose, katarakter, diabetisk nefropati, diabetisk nevropati, diabetisk retinopati, diabetisk koronar arteriesykdom, diabetisk cerebrovaskulær sykdom, diabetisk periferal vaskulær sykdom, metabolitisk syndrom, hyperlipidemi, atherosklerose, slag, hypertensjon og fedme.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller krav 4, karakterisert ved at tilstanden som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå er valgt fra gruppen bestående av diabetes, en tilstand relatert til diabetes, myokardisk infarkt, læringssvekkelse, hukommelsessvekkelse og en nevrodegenerativ forstyrrelse.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller krav 4, karakterisert ved at tilstanden som lindres ved å øke et blod GLP-1 -nivå er nevrodegenerativ forstyrrelse valgt fra gruppen bestående av eksitotoksisk hjerneskade forårsaket av alvorlige epileptiske anfall, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, prion-assosiert sykdom, slag, motorosk nevronsykdom, lærings- eller hukornmelsessvekkelser, traumatisk hjerneskade, ryggradskade og periferal nevropati.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at subjektet er et menneske.
12. Sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor.
13. Doseringsform av en sammensetning ifølge krav 12, karakterisert ved at GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt.
14. Doseringsform av en sammensetning ifølge krav 12, karakterisert ved at GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt.
15. Sammensetning som innbefatter en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor, karakterisert ved at den anvendes i en fremgangsmåte for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.
16. Sanmiensetning ifølge krav 15, karakterisert ved at GPR119-agonisten og DPP-JV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt.
17. Sammensetning ifølge krav 15, karakterisert ved at GPR-119-agonisten og DPP-JV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter en sammenblanding av en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte innbefatter trinnet med å fremstille en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere innbefatter trinnet med å fremstille en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen hvori GPR-119-agonisten og DPP-IY-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt.
21. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor, som er minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
22. Doseringslform av en farmasøytisk sammsetning ifølge krav 21, karakterisert ved at GPR-119-agonisten og DPP-W-inøtbitoren er i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos et subjekt.
23. Doseringsform av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 21, karakterisert ved at GPR-119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos et subjekt.
24. Fremgangsmåte for bebiuidling eller hindring av diabetes eller en tilstand relatert dertil, karakterisert ved at den innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 21 eller krav 22.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å redusere et blodglukosenivå hos subjektet.
26. Fremgangsmåte for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå, karakterisert ved at den innbefatter administrering til et subjekt som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 21 eller krav 23.
27. Fremgangsmåte for å øke et blod GLP-l-nivå, karakterisert v e d at den innbefatter administrering til et subjekt med underskudd i GLP-1 av en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 21 eller krav 23.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 26 eller krav 27, karakterisert ved at GPR119-agonisten og DPP-W-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå hos subjektet.
29. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 19,20 og 24 til 28, karakterisert ved at subjektet er et menneske.
30. Anvendelse av en sammensetning som innbefatter en GPR119-agonist og en DPP-JV-inhibitor for fremstilling av et medikament for behandling eller hindring av diabetes eller en tilstand relatert dertil.
31. Anvendelse ifølge krav 13, karakterisert ved at GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren blir tilveiebragt i mengder tilstrekkelig til å redusere blodglukosenivå.
32. Anvendelse av en sammensetning som innbefatter en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor for fremstilling av et medikament for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
33. Anvendelse av en sammensetning som innbefatter en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor for fremstilling av et medikament for behandling eller hindring av et underskudd i GLP-1.
34. Anvendelse ifølge krav 32 eller krav 33, karakterisert v e d at GPR119-agonisten og DPP-IV-inhibitoren er i mengder tilstrekkelig til å øke et blod GLP-l-nivå.
35. Fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskillende forbindelser eller forbindelser anvendelige for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå, karakterisert ved at den innbefatter trinnet med å: (a) bringe testforbindelsen i kontakt med vertscelle eller med membran til en vertscelle som uttrykker en G-proteinkoblet reseptor, hvori den G-proteinkoblede reseptoren innbefatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen bestående av: (i) aminosyrer 1-335 til SEQ IDnr. 2; (ii) aminosyrer 2-335 til SEQ IDnr. 2; (hi) aminosyrer 2-335 til SEQ IDnr. 2, med den betingelsen at reseptoren ikke innbefatter aminosyresekvensen til SEQ IDnr. 2; (iv) aminosyresekvensen til en G-proteinkoblet reseptor kodet med et polynukleotid innbefatter en nukleotidsekvens, nevnte nukleotidsekvens er sekvensen som oppnås ved en fremgangsmåte som innbefatter utføring av polymerasekjedereaksjon (PCR) på en human DNA-prøve ved anvendelse av spesifikke primere SEQ IDnr. 3 og SEQ IDnr. 4; (v) aminosyresekvensen til en G-proteinkoblet reseptor kodet av et polynukleotid som innbefatter en nukleotidsekvens, nevnte nukleotidsekvens hybridiserer under stringente betingelser til komplimentering av SEQ IDnr. l;og (vi) et biologisk aktivt fragment av en hvilken som helst av (i) til (v); og (b) bestemme evnen til testforbindelsen til å stimulere funksjonaUteten til reseptoren; hvori evnen til testforbindelsen til å stimulere funksjonaliteten til reseptoren er indikativ for testforbindelsen værende en GLP-l-utskillende forbindelse eller en forbindelse anvendelig for å hindre eller behandle en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
36. Fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskillende forbindelser eller forbindelser anvendelige for behandling eller hindring av en tilstand som Undres ved å øke et blod GLP-l-nivå, karakterisert ved at den innbefatter med trinnene i fremgangsmåten ifølge krav 35, og ytterligere innbefatter: (c) bringe en forbindelse som stimulerer funksjonaliteten til reseptorene i trinn (b) in vitro i kontakt med en pattedyrenteroendokrin celle; og (d) bestemme om forbindelsen stimulerer GLP-l-sekresjon fra pattedyrenteroendokrincellen; hvori evnen til testforbindelsen stimulerer GLP-l-sekresjon fra pattedyrenteroendoklincellen er indikativ for å testforbindelsen er en GLP-l-utskillende forbindelse eller en forbindelse anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
37. Fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskillende forbindelser eller forbindelser anvendelige for å behandle eller hindre en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå, karakterisert ved at den mnbefarter trinnene ifølge fremgangsmåten ifølge krav 36, og ytterligere innbefatter: (c) administrere en forbindelse som stimulerer funsjonaliteten til reseptoren i trinn (b) til et pattedyr; og (d) bestemme om forbindelsen øker et blod GLP-l-nivå hos pattedyret; hvori evnen til testforbindelsen tilø ket blod GLP-l-nivå hos et pattedyr er indikativt for om testforbindelsen er en GLP-l-utskillende forbindelse eller en forbindelse anvendelig for behandling eller hindring av en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
38. Fremgangsmåte ifølge krav 37, karakterisert ved at pattedyret er et viktig humant pattedyr.
39. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 35 til 38, karakterisert ved at vertscellen innbefatter en ekspresjonsvektor, nevnte ekspresjonsvektor innbefatter et polynukleotid som koder den G-proteinkoblede reseptoren.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert ved at nevnte bestemmelse er ved å måle nivået av den andre budbringer valgt fra gruppen bestående av syklisk AMP (cAMP), syklisk GMP (cGMP), inositol 1,4,5-trifosfat (JP3), diacylglycerol (DAG), MAP-kinaseaktivitet; MAPK/ERK-kinase kinase-1 (MEKK1) aktivitet og Ca2+.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 40, karakterisert ved at nivået av cAMP blir økt.
42. Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert ved at nevnte bestemmelse er ved anvendelse av en Melanoforundersø kelse, eller ved å måle GTPTS-bmding til en membran som innbefatter nevnte GPCR.
43. Fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskillende forbindelser eller forbindelser anvendelige for å behandle eller hindre en tilstand som forhindres ved å øke et blod GLP-l-nivå, karakterisert ved at den innbefatter trinnene med k. (a) bringe en G-proteinkoblet reseptor i kontakt med en eventuelt merket kjent ligand til reseptoren under nærvær eller fravær til en testforbindelse, hvori den G-proteinkoblede reseptoren innbefatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen bestående av: (i) aminosyrer 1-335 tif SEQ IDnr. 2; (ii) aminosyrer 2-335 til SEQ IDnr. 2; (iii) aminosyrer 2-335 til SEQ IDnr. 2, med den betingelsen at reseptoren ikke innbefatter aminosyresekvensen til SEQ IDnr, 2; (iv) aminosyresekvensen til en G-proteinkoblet reseptor kodet med et polynukleotid innbefatter en nukleotidsekvens, nevnte nukleotidsekvens er sekvensen som oppnås ved en fremgangsmåte som innbefatter utføring av polymerasekjedereaksjon (PCR) på en human DNA-prøve ved anvendelse av spesifikke primere SEQ IDnr. 3 og SEQ IDnr. 4; (v) aminosyresekvensen til en G-proteinkoblet reseptor kodet av et polynukleotid som innbefatter en nukleotidsekvens, nevnte nukleotidsekvens hybridiserer under stringente betingelser til komplimentering av SEQ IDnr. l;og (vi) et biologisk aktivt fragment av en hvilken som helst av (i) til (v); og (b) detektere komplekset mellom nevnte kjente Ugand og nevnte reseptor; og (c) bestemme om mindre av nevnte kompleks dannes under nærvær av testforbindelse eller under fravær av testforbindelse; hvori nevnte bestemmelse er indikativ for om testforbindelsen er en GLP-l-utskillende forbindelse eller en forbindelse anvendeUg for å hindre eller behandle en tilstand som Undres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
44. Fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskiUende forbindelser eller forbindelser anvendelige for å behandle eller hindre en tilstand som Undres ved å øke et blod GLP-l-nivå, karakterisert ved at den innbefatter trinnet ifølge krav 43, og ytterUgere innbefatter: (d) kontakte en forbindelse under nærvær av hvilken mindre av nevnte kompleks dannes i trinn (c) in vitro med en pattedyrenteroendokrin ceUe; og (e) bestemme om forbindelsen stimulerer GLP-l-sekresjon fra pattedyrenteroendokrinceUen; hvori evnen til testforbindelsen til å stimulere GLP-l-sekresjon fra pattedyrenteroendokrincellen er indikativ for om testforbindelsen er en GLP-l-utskillende forbindelse eUer en forbindelse anvendelig for å hindre eller behandle en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
45. Fremgangsmåte for å identifisere GLP-l-utskillende forbindelser eUer forbindelser anvendeUg for behandling eller hindring av en tilstand som Undres ved å øke et blod- GLP-l-nivå, karakterisert ved at den innbefatter trinnene ifølge fremgangsmåten ifølge krav 43, og ytterligere innbefatter: (d) adrninistrere en forbindelse under nærvær av hvilken mindre av nevnte kompleks blir dannet i trinn (c) til et pattedyr; og (e) bestemme om forbindelsen øker et blod GLP-l-nivå hos pattedyret; hvori evnen til testforbindelsen til å øke et blod GLP-l-nivå hos pattedyret er indikativt på om testforbindelsen er GLP-l-utskillende forbindelse eller en forbindelse anvendelig for å behandle eller hindre en tilstand som lindres ved å øke et blod GLP-l-nivå.
46. Fremgangsmåte ifølge krav 45, karakterisert ved at pattedyret er et ikke-humant pattedyr.
47. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 43 til 46, karakterisert ved at reseptoren er rekombinant.
NO20101746A 2005-01-10 2010-12-09 Kombinasjonsbehandling for behandling av diabetes og tilstander relatert dertil og for behandlingen av tilstander som lindres ved a oke et blods GLP-1-niva NO20101746L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64308605P 2005-01-10 2005-01-10
US68317205P 2005-05-19 2005-05-19
US72688005P 2005-10-14 2005-10-14
PCT/US2006/000510 WO2006076231A2 (en) 2005-01-10 2006-01-09 Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20101746L true NO20101746L (no) 2007-09-27

Family

ID=36570727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073816A NO331089B1 (no) 2005-01-10 2007-07-20 Sammensetning omfattende en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor samt fremgangsmate for fremstilling av slike.
NO20101746A NO20101746L (no) 2005-01-10 2010-12-09 Kombinasjonsbehandling for behandling av diabetes og tilstander relatert dertil og for behandlingen av tilstander som lindres ved a oke et blods GLP-1-niva

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073816A NO331089B1 (no) 2005-01-10 2007-07-20 Sammensetning omfattende en GPR119-agonist og en DPP-IV-inhibitor samt fremgangsmate for fremstilling av slike.

Country Status (36)

Country Link
US (12) US20060154866A1 (no)
EP (9) EP1758565B2 (no)
JP (8) JP4118323B1 (no)
KR (5) KR20070095400A (no)
CN (2) CN103611161A (no)
AR (1) AR052082A1 (no)
AT (2) ATE432693T1 (no)
AU (3) AU2006205164B2 (no)
BR (1) BRPI0606727A (no)
CA (2) CA2654733C (no)
CL (1) CL2010000565A1 (no)
CR (1) CR9220A (no)
CY (2) CY1109260T1 (no)
DE (2) DE602006006765D1 (no)
DK (2) DK1758565T4 (no)
DO (2) DOP2006000008A (no)
EA (1) EA011883B1 (no)
ES (2) ES2327872T3 (no)
GT (1) GT200600004A (no)
HK (2) HK1100353A1 (no)
HN (1) HN2006000971A (no)
HR (2) HRP20090403T4 (no)
IL (1) IL184364A0 (no)
MX (1) MX2007008376A (no)
NI (1) NI200700174A (no)
NO (2) NO331089B1 (no)
NZ (4) NZ578504A (no)
PA (1) PA8659301A1 (no)
PE (2) PE20100398A1 (no)
PL (2) PL1758565T5 (no)
PT (2) PT1758565E (no)
RS (2) RS51174B (no)
SG (2) SG158876A1 (no)
SI (2) SI1808168T1 (no)
TW (1) TW200637534A (no)
WO (1) WO2006076231A2 (no)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2444772T3 (es) * 2001-02-24 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Derivados de xantina, su preparación y uso como medicamentos
ATE408414T1 (de) * 2001-07-31 2008-10-15 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
KR20110010824A (ko) 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
MY157911A (en) 2003-07-14 2016-08-15 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1838311A1 (en) * 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP5774264B2 (ja) 2005-04-27 2015-09-09 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 肥満および糖尿病、ならびにそれらに関連する病態の処置のため、ならびに血中ｇｌｐ−１レベルを増大させることによって緩和される病態の処置のための、併用療法
EP2308840A1 (en) * 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007056580A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Pharmadyn, Inc. Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins
KR101281962B1 (ko) 2006-04-11 2013-07-08 아레나 파마슈티칼스, 인크. 특정 개체에게서 골 질량을 증가시키는 데에 유용한 화합물을 확인하기 위해 ｇｐｒ119 수용체를 사용하는 방법
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
UA97244C2 (en) 2006-05-04 2012-01-25 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Polymorphs of 1-((4-methyfquinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7- (2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-l-yl)xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN101511429A (zh) * 2006-07-13 2009-08-19 史密丝克莱恩比彻姆公司 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂
US20080058339A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum New compounds
CA2672059A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AR064735A1 (es) * 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto
PE20081849A1 (es) * 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
ATE523507T1 (de) * 2007-01-04 2011-09-15 Prosidion Ltd Piperidin-gpcr-agonisten
WO2008141074A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Salk Institute For Biological Studies Identification of compounds that protect against amyloid diseases
JP5489997B2 (ja) 2007-07-19 2014-05-14 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 糖尿病および代謝疾患の治療のためのＲＵＰ３またはＧＰＲｌ１９受容体のアゴニストとしてのＮ−アザ環状置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CN101801954B (zh) 2007-09-20 2013-10-09 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
WO2009117421A2 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
KR20100134659A (ko) * 2008-03-31 2010-12-23 메타볼렉스, 인코포레이티드 옥시메틸렌 아릴 화합물 및 그것의 사용
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) * 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
JP2011520969A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのその使用
US20110230507A1 (en) * 2008-07-10 2011-09-22 Prosidion Limited Piperidine GPCR Agonists
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
AU2009290911A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN101723947B (zh) * 2008-10-21 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂化合物
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
WO2010074271A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
EP3711751A1 (en) 2009-02-13 2020-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
CN102459222B (zh) * 2009-06-05 2014-06-04 辉瑞大药厂 用作gpr119 调节剂的l-(哌啶-4-基)-吡唑衍生物
JP2012530758A (ja) 2009-06-24 2012-12-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
JP5467151B2 (ja) 2009-06-24 2014-04-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US8298561B2 (en) * 2009-09-28 2012-10-30 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
KR20190071840A (ko) 2009-11-27 2019-06-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2528894A1 (en) 2010-01-27 2012-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US20120035103A1 (en) * 2010-01-29 2012-02-09 Pillion Dennis J Method for administration of insulin and pharmaceutical composition thereof
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2556056A1 (en) 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
ES2676209T3 (es) 2010-06-23 2018-07-17 Metabolex Inc. Composiciones de 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN104780915A (zh) 2012-07-11 2015-07-15 埃尔舍利克斯治疗公司 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103344773B (zh) * 2013-06-19 2015-04-15 天津美德太平洋科技有限公司 一种胰高血糖素样肽-1生物学活性检测试剂及检测方法和试剂盒
US10493042B2 (en) 2013-08-01 2019-12-03 University-Industry Cooperation Group Of Kyung Hee University Method for preventing or treating diabetes mellitus, and method for screening for diabetes mellitus therapeutic agent
WO2015016682A1 (ko) * 2013-08-01 2015-02-05 경희대학교 산학협력단 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 당뇨병 예방 또는 치료 방법, 및 당뇨병 치료제 스크리닝 방법
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
KR20230160955A (ko) 2015-06-22 2023-11-24 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
MX2019011867A (es) 2017-04-03 2020-01-09 Coherus Biosciences Inc Agonista de ppary para el tratamiento de la paralisis supranuclear progresiva.
JP2020524181A (ja) 2017-06-19 2020-08-13 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎａｆｌｄおよびｎａｓｈの治療のための化合物および方法
WO2021005436A1 (en) 2019-07-08 2021-01-14 Mankind Pharma Ltd. Combination therapy of gpr119 agonists and dpp-4 inhibitors
EP4098262A4 (en) * 2020-03-11 2024-02-28 Dong-A ST Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DIABETES AND METABOLIC DISEASES ASSOCIATED THEREWITH
WO2024102952A1 (en) * 2022-11-10 2024-05-16 Acerand Therapeutics (Usa) Limited Sos1 inhibitors

Family Cites Families (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US751426A (en) * 1904-02-02 Safety hair-pin
US747699A (en) * 1903-09-05 1903-12-22 Achilles C Gough Universal sanding-machine.
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4704362A (en) 1977-11-08 1987-11-03 Genentech, Inc. Recombinant cloning vehicle microbial polypeptide expression
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DD296075A5 (de) 1989-08-07 1991-11-21 Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
CA2080474A1 (en) 1990-04-14 1991-10-15 William W. Bachovchin Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
US5462856A (en) 1990-07-19 1995-10-31 Bunsen Rush Laboratories, Inc. Methods for identifying chemicals that act as agonists or antagonists for receptors and other proteins involved in signal transduction via pathways that utilize G-proteins
DE69233671T2 (de) 1991-10-22 2007-10-18 New England Medical Center Hospitals, Inc., Boston Inhibitoren der Dipeptidyl-Aminopeptidase vom Typ IV
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
US6100042A (en) 1993-03-31 2000-08-08 Cadus Pharmaceutical Corporation Yeast cells engineered to produce pheromone system protein surrogates, and uses therefor
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU4721897A (en) 1996-10-25 1998-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6040145A (en) 1997-05-07 2000-03-21 Tufts University Potentiation of the immune response
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
US6183974B1 (en) * 1997-07-31 2001-02-06 The General Hospital Corporation Screening assays for G protein coupled receptor agonists and antagonists
AU743996B2 (en) 1997-09-29 2002-02-14 Point Therapeutics, Inc. Stimulation of hematopoietic cells in vitro
JP4095772B2 (ja) 1997-11-18 2008-06-04 財団法人微生物化学研究会 新規生理活性物質スルフォスチン、その製造法及びその用途
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US5922576A (en) * 1998-02-27 1999-07-13 The John Hopkins University Simplified system for generating recombinant adenoviruses
JP2002513762A (ja) 1998-05-04 2002-05-14 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 造血刺激
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
JP2002517401A (ja) 1998-06-05 2002-06-18 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 環状ボロプロリン化合物
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
CA2339537A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Barbara Wallner Regulation of substrate activity
AU6294899A (en) * 1998-10-07 2000-04-26 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
ES2289610T3 (es) 1998-11-20 2008-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Receptor acoplado a proteina g humano huerfano rup3.
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP2000191616A (ja) 1998-12-24 2000-07-11 Senju Pharmaceut Co Ltd 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
US20030125539A1 (en) * 1999-02-22 2003-07-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
US6221660B1 (en) * 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
AU3960400A (en) * 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
CA2373643A1 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor comprising boroproline compounds
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6653064B1 (en) 1999-09-23 2003-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for identifying compounds useful in the therapy of bone disorders
GB9923177D0 (en) 1999-09-30 1999-12-01 Pfizer Ltd Novel polypeptide
EP1228061A4 (en) 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
US6380398B2 (en) * 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ES2433476T3 (es) * 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
AU2001228309A1 (en) 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6608038B2 (en) * 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
ES2278755T3 (es) * 2000-05-18 2007-08-16 Bayer Healthcare Ag Regulacion del receptor acoplado a proteinas g de tipo dopamina humano.
ATE359513T1 (de) * 2000-06-13 2007-05-15 Glaxo Group Ltd Hochdurchsatzscreening von verbindungen für biologische wirksamkeit
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
CA2415742A1 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
WO2002014271A1 (fr) 2000-08-10 2002-02-21 Mitsubishi Pharma Corporation Dérivés de proline et leur utilisation comme médicaments
JP4329290B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 脂肪族含窒素五員環化合物
JP2004035574A (ja) 2000-10-06 2004-02-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 脂肪族含窒素五員環化合物
JP4329291B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 含窒素五員環化合物
CN1280269C (zh) 2000-10-06 2006-10-18 田边制药株式会社 脂肪族含氮五员环化合物
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
WO2002042461A2 (en) 2000-11-27 2002-05-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Endogenous and non-endogenous versions of human g protein-coupled receptors
ES2280435T3 (es) * 2000-12-01 2007-09-16 Astellas Pharma Inc. Metodo de exploracion de remedios para la diabetes.
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
JP4170758B2 (ja) 2001-01-16 2008-10-22 日本化薬株式会社 骨髄抑制治療剤、感染症治療剤及び白血球数増加剤
US6397767B1 (en) * 2001-02-01 2002-06-04 Case Corporation Knife applicator for applying liquid fertilizer in the ground
JP4213390B2 (ja) 2001-02-02 2009-01-21 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
DE60221098T2 (de) 2001-02-02 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Kondensierte heterocyclische derivate
ES2444772T3 (es) 2001-02-24 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Derivados de xantina, su preparación y uso como medicamentos
JP2002265439A (ja) 2001-03-08 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
AU2002306823B2 (en) * 2001-03-27 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EA006556B1 (ru) * 2001-03-27 2006-02-24 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Способы, соединения и композиции для борьбы с ожирением и регулирования метаболизма жирных кислот
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
AU2002310465B2 (en) 2001-06-20 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
DE60224879D1 (de) 2001-06-27 2008-03-20 Probiodrug Ag Verwendung von dpiv-inhibitoren als therapeutika für krankhafte neurologische zustände
US20030130199A1 (en) * 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
ES2296979T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
US7368421B2 (en) * 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1399469A2 (en) 2001-06-27 2004-03-24 Probiodrug AG Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6844316B2 (en) * 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
KR20040033048A (ko) 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
WO2003026661A1 (fr) * 2001-09-14 2003-04-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Accelerateur de secretion de l'insuline et nouveau derive de pyrimidine
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
AU2002348469B2 (en) 2001-10-18 2008-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
JP2005507261A (ja) 2001-10-31 2005-03-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｔｃｆ１遺伝子における多型に基づく糖尿病および関連状態の治療方法
US20030125304A1 (en) * 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
EP2769715A3 (en) 2001-11-26 2014-09-17 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
CA2837936A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2003248360A1 (en) 2002-02-08 2003-09-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. (substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
CN1308311C (zh) 2002-02-13 2007-04-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吡啶－和喹啉－衍生物
EP1476435B1 (en) 2002-02-13 2010-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives
US6906074B2 (en) 2002-02-22 2005-06-14 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenylpiperazine derivatives
JP2004043429A (ja) 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
ATE349435T1 (de) 2002-02-28 2007-01-15 Prosidion Ltd Dpiv-inhibitoren auf glutaminbasis
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4171702B2 (ja) 2002-03-25 2008-10-29 日本化薬株式会社 新規α−アミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体
EP1490335B1 (en) 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4329381B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4329382B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CA2481995A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
WO2003095425A1 (fr) 2002-05-09 2003-11-20 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de cyanopyrrolidine
JP2003327532A (ja) 2002-05-10 2003-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ペプチダーゼ阻害剤
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
SG154333A1 (en) 2002-06-03 2009-08-28 Novartis Ag The use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
BR0311608A (pt) 2002-06-04 2005-02-22 Pfizer Prod Inc Amidas cìclicas fluoradas como inibidores da dipeptidil-peptidase iv
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
US6710040B1 (en) * 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
CN100348599C (zh) 2002-06-06 2007-11-14 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
JP2004026678A (ja) 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
AU2003248921A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
US7208498B2 (en) * 2002-07-15 2007-04-24 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
EP1527049B8 (en) 2002-08-08 2008-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
JP4542757B2 (ja) 2002-08-08 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
DE10236667B4 (de) * 2002-08-09 2007-06-06 J. Eberspächer GmbH & Co. KG Abgasanlage für den Verbrennungsmotor eines Kraftfahrzeugs
WO2004034968A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 The Regents Of The University Of California Combination therapy for controlling appetites
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE50312295D1 (de) 2002-08-21 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Pharma 8-ä3-amino-piperidin-1-ylü -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2004020407A1 (ja) 2002-08-29 2004-03-11 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. ４−フルオロ−２−シアノピロリジン誘導体ベンゼンスルホン酸塩
CA2489405A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Screening method of agents for increasing insulin content
US20060039974A1 (en) * 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
ES2291680T3 (es) 2002-10-07 2008-03-01 MERCK &amp; CO., INC. Antidiabeticos beta-amino heterociclicos inhibidores de la dipeptidil peptidasa.
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
AR041470A1 (es) * 2002-10-17 2005-05-18 Upjohn Co Compuestos de pirrolo (1,2 - b) piridazina y sus usos
ES2301879T3 (es) 2002-10-18 2008-07-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa heterociclica beta-amino para el tratamiento o prevencion de diabetes.
ES2344057T3 (es) 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
WO2004041795A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
KR20050072481A (ko) 2002-11-07 2005-07-11 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제억제제로서의 페닐알라닌 유도체
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2003274601A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
JP2006510630A (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CA2505771A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Novartis Ag Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
AU2003297219A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6982164B2 (en) * 2003-01-10 2006-01-03 Mgp Ingredients, Inc. Unhydrolyzed jojoba protein products having high simmondsin concentration
KR20110010824A (ko) 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
AU2004206812A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2004244412A (ja) 2003-01-20 2004-09-02 Kotobuki Seiyaku Kk ４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤
AU2004207731B2 (en) 2003-01-31 2009-08-13 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase iv
AU2004210149A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
JP2006518763A (ja) * 2003-02-24 2006-08-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド グルコース代謝のモジュレーターとしてのフェニル−およびピリジルピペリジン誘導体
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2004269469A (ja) * 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269468A (ja) * 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
AR043515A1 (es) 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2004092128A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Anhydrous crystalline forms of (2s, 4s)-1-{(2r)-2-amino-3-‘4-methoxybenzyl)sulfonyl!-3-methylbutanoyl}-4-fluoropyrrolindine-2-carbonitrile
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
ZA200508439B (en) * 2003-05-05 2007-03-28 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
WO2004099134A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
AU2004240563A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN1791575A (zh) 2003-05-15 2006-06-21 大正制药株式会社 氰基氟代吡咯烷
EP1631679A2 (en) 2003-05-21 2006-03-08 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7)
WO2004104216A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase iv (dpp4)
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
WO2004110375A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2004247068A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7456204B2 (en) 2003-06-17 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ543863A (en) 2003-06-20 2009-05-31 Hoffmann La Roche Hexahydropyridoisoquinolines as DPP-IV inhibitors
PT1638970E (pt) 2003-06-20 2010-12-13 Hoffmann La Roche Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
JP2005023038A (ja) 2003-07-04 2005-01-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 慢性腎疾患治療薬
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
MY157911A (en) * 2003-07-14 2016-08-15 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
BRPI0412763A (pt) 2003-07-21 2006-09-26 Smithkline Beecham Corp formas anidras, hidratadas ou solvatadas de um composto, forma cristalina, composição farmacêutica, e, método para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios
US7094800B2 (en) * 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
PE20050249A1 (es) 2003-07-25 2005-06-01 Aventis Pharma Gmbh Nuevas cianopirrolididas y procedimiento para su preparacion como medicamentos
DE10333935A1 (de) 2003-07-25 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Cyanoheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7008957B2 (en) * 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
AU2004261186A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1659123A1 (en) 2003-08-29 2006-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrazole derivative
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
JP2007504230A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
EP1667524A4 (en) 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NOVEL CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTASE-IV INHIBITOR
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
CA2540741A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for treating diabetes
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348044A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
WO2005044195A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7674913B2 (en) 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
KR20170104639A (ko) 2003-11-17 2017-09-15 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1898235A (zh) * 2003-12-24 2007-01-17 普罗西迪恩有限公司 作为gpcr受体激动剂的杂环衍生物
US20080227786A1 (en) 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
KR20060124712A (ko) 2004-02-20 2006-12-05 노파르티스 아게 신경퇴행 및 인지 장애를 치료하기 위한 ｄｐｐ ⅳ 억제제
JP2007526255A (ja) 2004-02-23 2007-09-13 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ コンフォメーション固定ペプチド模倣物阻害剤としてのラクタム類
JP4781347B2 (ja) 2004-02-23 2011-09-28 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を制御するためのペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2005087235A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
ES2320359T3 (es) * 2004-06-04 2009-05-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.
US20060024313A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-02 Xin Chen Agents that disrupt dimer formation in DPP-IV family of prolyl dipeptidases
WO2006019965A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004037554A1 (de) 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038268A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060046978A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Morphochem Ag Novel compounds that inhibit dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and neprilysin (NEP) and/or angiotensin converting enzyme (ACE)
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20080076805A1 (en) * 2004-10-07 2008-03-27 Lin Linus S Acyclic Hydrazides as Cannabinoid Receptor Modulators
EP1807066A1 (en) * 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
WO2006068163A1 (ja) 2004-12-24 2006-06-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 二環性ピロール誘導体
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
JP2008524331A (ja) * 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006086727A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
JP5774264B2 (ja) * 2005-04-27 2015-09-09 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 肥満および糖尿病、ならびにそれらに関連する病態の処置のため、ならびに血中ｇｌｐ−１レベルを増大させることによって緩和される病態の処置のための、併用療法
US20090105136A1 (en) 2005-06-09 2009-04-23 Jun Suzuki NPY Y2 Agonist for Use as Therapeutic Agent for Disease Accompanied by Diarrhea
EP1909791A1 (en) * 2005-06-30 2008-04-16 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
EP1907383A1 (en) * 2005-06-30 2008-04-09 Prosidion Limited Gpcr agonists
US20090221644A1 (en) * 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
US7708191B2 (en) * 2005-07-28 2010-05-04 Edwin Vega Telebanking apparatus for transferring money or cash value between two parties in the same country or across national borders, for paying bills and browsing the internet
JP4827483B2 (ja) * 2005-10-04 2011-11-30 キヤノン株式会社 核酸試料処理装置
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
KR101281962B1 (ko) * 2006-04-11 2013-07-08 아레나 파마슈티칼스, 인크. 특정 개체에게서 골 질량을 증가시키는 데에 유용한 화합물을 확인하기 위해 ｇｐｒ119 수용체를 사용하는 방법
CN101511429A (zh) * 2006-07-13 2009-08-19 史密丝克莱恩比彻姆公司 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂
US20080058339A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum New compounds
MX2009005935A (es) * 2006-12-06 2009-06-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos biciclicos y su uso como anti-diabeticos.
CA2672059A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
KR20100134659A (ko) * 2008-03-31 2010-12-23 메타볼렉스, 인코포레이티드 옥시메틸렌 아릴 화합물 및 그것의 사용
EP2146210A1 (en) * 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009150144A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Inovacia Ab New gpr119modulators
AU2009290911A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
WO2010074271A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
US20140193463A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-10 China Medical University Peptide for inhibiting dipeptidyl-peptidase iv

Also Published As

Publication number Publication date
DE602006006765D1 (de) 2009-06-25
US8003597B2 (en) 2011-08-23
JP2008110964A (ja) 2008-05-15
JP4237243B2 (ja) 2009-03-11
AR052082A1 (es) 2007-02-28
JP4221444B2 (ja) 2009-02-12
EP2322150A2 (en) 2011-05-18
GT200600004A (es) 2006-09-11
WO2006076231A3 (en) 2007-01-18
US20100285495A1 (en) 2010-11-11
ES2327268T3 (es) 2009-10-27
PT1808168E (pt) 2009-08-25
JP4912349B2 (ja) 2012-04-11
AU2009202898B2 (en) 2010-02-18
EP1808168B1 (en) 2009-06-03
HRP20090403T1 (en) 2009-08-31
US7803753B2 (en) 2010-09-28
HK1100353A1 (en) 2007-09-21
HN2006000971A (es) 2011-12-27
EP1758565B2 (en) 2012-11-14
ATE431139T1 (de) 2009-05-15
DK1758565T3 (da) 2009-09-07
CY1109321T1 (el) 2014-07-02
US20100137293A1 (en) 2010-06-03
KR20100129328A (ko) 2010-12-08
NO331089B1 (no) 2011-10-03
JP2008220375A (ja) 2008-09-25
SG189762A1 (en) 2013-05-31
JP2008220374A (ja) 2008-09-25
EP1997484A2 (en) 2008-12-03
DK1758565T4 (da) 2013-02-04
CN102218141A (zh) 2011-10-19
EP2322151A2 (en) 2011-05-18
DK1808168T3 (da) 2009-10-05
PL1808168T3 (pl) 2009-11-30
NZ578504A (en) 2011-02-25
JP4118323B1 (ja) 2008-07-16
US20100286153A1 (en) 2010-11-11
EA011883B1 (ru) 2009-06-30
AU2006205164B2 (en) 2011-09-08
WO2006076231A2 (en) 2006-07-20
CL2010000565A1 (es) 2010-10-15
EP1758565B1 (en) 2009-05-13
KR20070095400A (ko) 2007-09-28
TW200637534A (en) 2006-11-01
BRPI0606727A (pt) 2008-03-11
IL184364A0 (en) 2007-10-31
JP2008239623A (ja) 2008-10-09
CY1109260T1 (el) 2014-07-02
JP2008195733A (ja) 2008-08-28
JP2008526235A (ja) 2008-07-24
SI1758565T1 (sl) 2009-10-31
RS51174B (sr) 2010-10-31
AU2009202900A1 (en) 2009-08-06
WO2006076231A8 (en) 2006-09-21
CA2654733C (en) 2011-09-06
KR20130140226A (ko) 2013-12-23
HK1096537A1 (en) 2007-06-01
SI1808168T1 (sl) 2009-10-31
DOP2011000040A (es) 2011-09-30
KR20100072085A (ko) 2010-06-29
ES2327268T9 (es) 2013-11-12
US7803754B2 (en) 2010-09-28
EP2116235A1 (en) 2009-11-11
SG158876A1 (en) 2010-02-26
US20100298333A1 (en) 2010-11-25
CN103611161A (zh) 2014-03-05
CR9220A (es) 2009-07-31
NI200700174A (es) 2008-05-09
NZ578502A (en) 2011-01-28
DE602006007093D1 (de) 2009-07-16
EP2322157A1 (en) 2011-05-18
US8022034B2 (en) 2011-09-20
US8198232B2 (en) 2012-06-12
CA2593427A1 (en) 2006-07-20
AU2006205164A1 (en) 2006-07-20
AU2009202900B2 (en) 2010-02-11
EA200701469A1 (ru) 2008-02-28
JP4787804B2 (ja) 2011-10-05
JP2011184458A (ja) 2011-09-22
US20100286168A1 (en) 2010-11-11
US8030270B2 (en) 2011-10-04
JP4807887B2 (ja) 2011-11-02
ES2327872T3 (es) 2009-11-04
NZ556219A (en) 2010-09-30
EP1808168A1 (en) 2007-07-18
JP2012017330A (ja) 2012-01-26
EP1997484A3 (en) 2009-02-11
EP2322151A3 (en) 2012-01-18
US20100286111A1 (en) 2010-11-11
RS51127B (sr) 2010-10-31
EP2322156A1 (en) 2011-05-18
MX2007008376A (es) 2008-01-11
NZ587368A (en) 2011-01-28
AU2009202900B8 (en) 2010-06-03
NO20073816L (no) 2007-09-27
US20070072803A1 (en) 2007-03-29
DOP2006000008A (es) 2006-08-31
CA2593427C (en) 2011-11-29
PA8659301A1 (es) 2008-12-18
PE20100398A1 (es) 2010-06-07
EP1758565A2 (en) 2007-03-07
US20070072804A1 (en) 2007-03-29
US20100286172A1 (en) 2010-11-11
US20060154866A1 (en) 2006-07-13
PT1758565E (pt) 2009-08-19
CA2654733A1 (en) 2006-07-20
PE20061116A1 (es) 2006-10-12
EP2322152A1 (en) 2011-05-18
HRP20090403T4 (hr) 2012-12-31
US20100285494A1 (en) 2010-11-11
EP2322150A3 (en) 2011-11-16
ATE432693T1 (de) 2009-06-15
PL1758565T5 (pl) 2013-03-29
PL1758565T3 (pl) 2009-10-30
HRP20090446T1 (hr) 2009-09-30
AU2009202898A1 (en) 2009-08-06
KR20120139849A (ko) 2012-12-27
KR101016890B1 (ko) 2011-02-22
US20100291589A1 (en) 2010-11-18
ES2327268T5 (es) 2013-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006205164B2 (en) Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
AU2011213703A1 (en) Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application