JP4787804B2 - 糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療のため、ならびに血中glp−1レベルの増加によって改善される状態の治療のための併用療法 - Google Patents
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Description
本発明は、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防するための組成物および方法に関する。本発明は、さらに、哺乳動物おける血中GLP−1レベルを増加させるための組成物および方法に関する。本発明はまた、GLP−1分泌促進薬をスクリーニングするためのGタンパク質共役型受容体の使用方法に関する。
以下の考察は、本発明の理解を促すことを意図するが、本発明の先行技術であることを認めることを意図しない。
2型糖尿病は、最も一般的な慢性疾患の1つである。2型糖尿病は、空腹時高血糖および食後高血糖ならびに相対的インスリン不全によって特徴づけられる。高血糖は、長期の微小血管合併症および大血管合併症(腎症、神経障害、網膜症、および末梢血管疾患など)を引き起こし得る。さらに、2型糖尿病は、しばしば、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、および高血圧を悪化させる共存症(comorbid disease)である。高脂血症は、アテローム性動脈硬化症による心筋疾患の主な危険因子である。肥満は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および2型糖尿病発症の周知の一般的な危険因子である。2型糖尿病は、罹患率および死亡率が高く、患者、その家族、および社会が多額の費用を出費する。米国における2型糖尿病の発生率は約7%であり、全医療費の10%にもなる。さらに、全世界の2型糖尿病の発生率が増加しており、2型糖尿病は、現在、世界的流行病と見なされている。
グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)は、プログルカゴンの翻訳後修飾に由来し、腸内分泌によって分泌されるインクレチンホルモンである。GLP−1は、特異的Gタンパク質共役型受容体(GPCR)(すなわち、GLP−1R)によってその作用を媒介する。GLP−1は、グルコースホメオスタシスを調節するホルモンとして最も良く特徴づけられる。GLP−1は、グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、膵臓β細胞集団を増加させることが示されている。GLP−1はまた、胃内容物排出速度を減少させ、満腹を促進することが示されている。2型糖尿病の血糖の調節におけるGLP−1ペプチドアゴニストの有効性がいくつかの臨床研究で証明されており(例えば、非特許文献1を参照のこと)、ボディマス(body mass)を減少させる効果がある(非特許文献2)。
GPR119 Gタンパク質共役型受容体(GPR119;例えば、ヒトGPR119、GenBank(登録商標)アクセッション番号AAP72125およびその対立遺伝子;例えば、マウスGPR119、GenBank(登録商標)アクセッション番号AY288423およびその対立遺伝子)は、膵臓β細胞上で選択的に発現する。GPR119の活性化により、細胞内cAMPレベルが上昇し、これは、GPR119がGsに結合するのと一致する。GPR119のアゴニストは、インビトロでグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、インビボで上昇した血糖値を低下させる。例えば、特許文献1、特許文献2、および特許文献3(その開示全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。特許文献では、GPR119は、RUP3と呼ばれている(例えば、特許文献4を参照のこと)。
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV、EC 3.4.14.5)は、広範なペプチド基質(ペプチドホルモン、神経ペプチド、およびケモカインが含まれる)に対して触媒活性を示す。グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そうでなければ血糖ホメオスタシスを促進するインクレチンであるグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびグルコース依存性インスリン欠乏性ポリペプチド(GIP)は、2位のアラニンでDPP−IVによって容易に切断されて、その生物活性を不活化する。DPP−IV活性の薬理学的および遺伝的減衰は、インビボでのインクレチン活性の増強、インスリンの増加、および血糖の低下に関連する。DPP−IVレベルの遺伝的減衰は、肥満耐性を提供し、インスリン感受性を改善することが示されている。第2世代のDPP−IVインヒビターであるLAF237(非特許文献8;および非特許文献9(その開示全体が本明細書中で参考として援用される)は、現在、2型糖尿病について第3相臨床試験にあり、さらなるDPP−IVインヒビター(MK−0431、BMS−477118、PSN−9301、およびSYR−322が含まれる)は、臨床開発中である。
GPCRは、7つのαヘリックスを形成する22個と24個との間の疎水性アミノ酸の7つの配列を有し、それぞれが膜を横切っている共通の構造モチーフ(各スパンは、番号によって識別される(すなわち、膜貫通1(TM−1)、膜貫通2(TM−2)など))を有する。膜貫通ヘリックスは、膜貫通2と膜貫通3との間、膜貫通4と膜貫通5との間、および膜貫通6と膜貫通7との間のアミノ酸鎖によって細胞膜の外側(すなわち、「細胞外」側)で連結する(これらは、それぞれ、「細胞外」領域1、2、および3(EC−1、EC−2、およびEC−3)という)。膜貫通ヘリックスはまた、膜貫通1と膜貫通2との間、膜貫通3と膜貫通4との間、および膜貫通5と膜貫通6との間のアミノ酸鎖によって細胞膜の内側(すなわち、「細胞内」側)で連結する(これらは、それぞれ、「細胞内」領域1、2、および3(IC−1、IC−2、およびIC−3)という)。受容体の「カルボキシ」(「C」)末端は細胞内の細胞内空間に存在し、受容体の「アミノ」(「N」)末端は細胞外の細胞外空間に存在する。
(項目1)糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法であって、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含む治療有効量の組成物を、糖尿病または糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目2)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、前記被験体の血糖値を低下させるのに十分な量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法であって、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含む治療有効量の組成物を、血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目4)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、前記被験体の血中GLP−1レベルを増加させるのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目5)血中GLP−1レベルを増加させる方法であって、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含む治療有効量の組成物をGLP−1欠損被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目6)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被験体の血中GLP−1レベルを増加させるのに十分な量で投与される、項目5に記載の方法。
(項目7)前記糖尿病が2型糖尿病である、項目1または項目2に記載の方法。
(項目8)前記糖尿病に関連する状態が、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満からなる群から選択される、項目1または項目2に記載の方法。
(項目9)前記血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態が、糖尿病、糖尿病に関連する状態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、および神経変性障害からなる群から選択される、項目3または項目4に記載の方法。
(項目10)前記血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態が、重症てんかん発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、学習または記憶障害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および末梢神経障害からなる群から選択される神経変性障害である、項目3または項目4に記載の方法。
(項目11)前記被験体がヒトである、項目1〜項目10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含む組成物。
(項目13)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被験体の血糖値を低下させるのに十分な量である、項目12に記載の組成物の投薬形態。
(項目14)前記GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターが、被験体の血中GLP−1レベルを増加させるのに十分な量である、項目12に記載の組成物の投薬形態。
(項目15)療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で用いるための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含む組成物。
(項目16)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被験体の血糖値を低下させるのに十分な量である、項目15に記載の組成物。
(項目17)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被験体の血中GLP−1レベルを増加させるのに十分な量である、項目15に記載の組成物。
(項目18)薬学的組成物を調製する方法であって、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとを少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアと共に混合する工程を含む、方法。
(項目19)前記方法が、前記薬学的組成物の投薬形態を調製する工程をさらに含み、ここで、前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被験体の血糖値を低下させるのに十分な量である、項目18に記載の方法。
(項目20)前記方法が、薬学的組成物の投薬形態を調製する工程をさらに含み、ここで、前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被験体の血中GLP−1レベルを増加させるのに十分な量である、項目18に記載の方法。
(項目21)GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含む薬学的組成物。
(項目22)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被験体の血糖値を低下させるのに十分な量である、項目21に記載の薬学的組成物の投薬形態。
(項目23)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被験体の血中GLP−1レベルを増加させるのに十分な量である、項目21に記載の薬学的組成物の投薬形態。
(項目24)糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の項目21または項目22に記載の薬学的組成物を、糖尿病または糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目25)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、前記被験体の血糖値を低下させるのに十分な量である、項目24に記載の方法。
(項目26)血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の項目21または項目23に記載の薬学的組成物を、血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目27)血中GLP−1レベルを増加させる方法であって、治療有効量の項目21または項目23に記載の薬学的組成物をGLP−1欠損被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目28)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、前記被験体の血中GLP−1レベルを増加させるのに十分な量である、項目26または項目27に記載の方法。
(項目29)前記被験体がヒトである、項目19、項目20および項目24〜項目28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含む組成物の使用。
(項目31)前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、血糖値を低下させるのに十分な量で提供される、項目30に記載の使用。
(項目32)血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態を治療または予防するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含む組成物の使用。
(項目33)GLP−1欠損の治療または予防するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含む組成物の使用。
(項目34)前記GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターが、血中GLP−1レベルを増加させるのに十分な量である、項目32または項目33に記載の使用。
(項目35)血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、
(a)試験化合物を、Gタンパク質共役型受容体を発現する宿主細胞または宿主細胞膜と接触させる工程であって、該Gタンパク質共役型受容体が、
(i)配列番号2のアミノ酸1〜335、
(ii)配列番号2のアミノ酸2〜335、
(iii)配列番号2のアミノ酸2〜335であって、但し、該受容体が配列番号2のアミノ酸配列を含まない、
(iv)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるGタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号3および配列番号4の特異的プライマーを使用したヒトDNAサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
(v)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるGタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号1の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
(vi)(i)〜(v)のいずれか1つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
(b)該試験化合物が該受容体の機能性を刺激する能力を決定する工程とを含み、
該試験化合物が該受容体の機能性を刺激する能力は、該試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の予防または治療に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
(項目36)血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、項目35に記載の方法の工程を含み、そしてさらに、
(c)工程(b)で前記受容体の機能性を刺激する化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
(d)該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのGLP−1分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのGLP−1分泌を刺激する能力は、該試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
(項目37)血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、項目36に記載の方法の工程を含み、そしてさらに、
(c)工程(b)で前記受容体の機能性を刺激する化合物を哺乳動物に投与する工程と、
(d)該化合物が該哺乳動物における血中GLP−1レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物における血中GLP−1レベルを増加させる能力は、該試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
(項目38)前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、項目37に記載の方法。
(項目39)前記宿主細胞が発現ベクターを含み、該発現ベクターがGタンパク質共役型受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、項目35〜項目38のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)前記決定する工程が、サイクリックAMP(cAMP)、サイクリックGMP(cGMP)、イノシトール1,4,5−三リン酸(IP3)、ジアシルグリセロール(DAG)、MAPキナーゼ活性、MAPK/ERKキナーゼキナーゼ−1(MEKK1)活性、およびCa2+からなる群から選択される第2のメッセンジャーレベルの測定による、項目35に記載の方法。
(項目41)前記cAMPレベルが増加する、項目40に記載の方法。
(項目42)前記決定する工程が、メラニン保有細胞アッセイの使用によるか、前記GPCRを含む膜へのGTPγS結合の測定による、項目35に記載の方法。
(項目43)血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、
(a)Gタンパク質共役型受容体を、試験化合物の存在下または非存在下で、該受容体に対する必要に応じて標識された公知のリガンドと接触させる工程であって、該Gタンパク質共役型受容体が、
(i)配列番号2のアミノ酸1〜335、
(ii)配列番号2のアミノ酸2〜335、
(iii)配列番号2のアミノ酸2〜335であって、但し、前記受容体が配列番号2のアミノ酸配列を含まない、
(iv)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるGタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号3および配列番号4の特異的プライマーを使用したヒトDNAサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
(v)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるGタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号1の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
(vi)(i)〜(v)のいずれか1つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
(b)該公知のリガンドと該受容体との間の複合体を検出する工程と、
(c)該試験化合物の非存在下よりも該試験化合物の存在下で該複合体があまり形成されないかどうかを決定する工程とを含み、
該決定は、該試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
(項目44)血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、項目43に記載の方法の工程を含み、そしてさらに、
(d)その化合物の存在下で工程(c)において前記複合体があまり形成されない化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
(e)該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのGLP−1分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのGLP−1分泌を刺激する能力は、該試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の予防または治療に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
(項目45)血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、項目43に記載の方法の工程を含み、そしてさらに、
(d)その化合物の存在下で工程(c)において前記複合体があまり形成されない化合物を、哺乳動物に投与する工程と、
(e)該化合物が該哺乳動物における血中GLP−1レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物における血中GLP−1レベルを増加させる能力は、該試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
(項目46)前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、項目45に記載の方法。
(項目47)前記受容体が組換え体である、項目43〜項目46のいずれか1項に記載の方法。
本発明は、一定量のGPR119アゴニストと一定量のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)インヒビターとの組み合わせであって、その結果この組み合わせが、一定量のGPR119アゴニストのみまたは一定量のDPP−IVインヒビターのみによって得られる効果よりも被験体の血糖値の低下に効果がある組み合わせ、ならびに糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防のためのこのような組み合わせの使用に関する。本発明は、さらに、一定量のGPR119アゴニストと一定量のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)インヒビターとの組み合わせであって、その結果この組み合わせが、一定量のGPR119アゴニストのみまたは一定量のDPP−IVインヒビターのみによって得られる効果よりも被験体の血中GLP−1レベルの増加に効果がある組み合わせ、ならびに血中GLP−1レベルの増加またはGLP−1欠損被験体の血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防のためのこのような組み合わせの使用に関する。本発明はまた、GLP−1分泌促進薬のスクリーニングのためのGPR119 Gタンパク質共役型受容体の使用方法に関する。
(a)試験化合物を、Gタンパク質共役型受容体を発現する宿主細胞または宿主細胞膜と接触させる工程であって、前記Gタンパク質共役型受容体が、
(i)配列番号2のアミノ酸1〜335、
(ii)配列番号2のアミノ酸2〜335、
(iii)配列番号2のアミノ酸2〜335であって、但し、前記受容体が配列番号2のアミノ酸配列を含まない、
(iv)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるGタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号3および配列番号4の特異的プライマーを使用したヒトDNAサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
(v)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるGタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、前記ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号1の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
(vi)(i)〜(v)のいずれか1つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
(b)前記試験化合物が前記受容体の機能性を刺激する能力を決定する工程とを含み、
前記試験化合物が前記受容体の機能性を刺激する能力は、前記試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の予防または治療に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す、方法を特徴とする。
(c)工程(b)で受容体の機能性を刺激する化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
(d)化合物が哺乳動物腸内分泌細胞からのGLP−1分泌を刺激するかどうかを決定する工程とをさらに含み、
試験化合物が哺乳動物腸内分泌細胞からのGLP−1分泌を刺激する能力は、試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。
(c)工程(b)で受容体の機能性を刺激する化合物を哺乳動物に投与する工程と、
(d)化合物が哺乳動物における血中GLP−1レベルを増加させるかどうかを決定する工程とをさらに含み、
試験化合物が哺乳動物における血中GLP−1レベルを増加させる能力は、試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。特定の実施形態では、哺乳動物は非ヒト哺乳動物である。
(a)Gタンパク質共役型受容体を、試験化合物の存在下または非存在下で、必要に応じて標識されたその受容体に対する公知のリガンドと接触させる工程であって、Gタンパク質共役型受容体が、
(i)配列番号2のアミノ酸1〜335、
(ii)配列番号2のアミノ酸2〜335、
(iii)配列番号2のアミノ酸2〜335であって、但し、受容体が配列番号2のアミノ酸配列を含まない、
(iv)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるGタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、ヌクレオチド配列が、配列番号3および配列番号4の特異的プライマーを使用したヒトDNAサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
(v)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるGタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号1の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
(vi)(i)〜(v)のいずれか1つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
(b)公知のリガンドと受容体との間の複合体を検出する工程と、
(c)試験化合物の非存在下よりも試験化合物の存在下で前記複合体があまり形成されないかどうかを決定する工程とを含み、
決定は、試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。
(d)その化合物の存在下で工程(c)において前記複合体があまり形成されない化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
(e)前記化合物が前記哺乳動物腸内分泌細胞からのGLP−1分泌を刺激するかどうかを決定する工程とをさらに含み、
前記試験化合物が前記哺乳動物腸内分泌細胞からのGLP−1分泌を刺激する能力は、前記試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す、方法を特徴とする。
(d)その化合物の存在下で工程(c)において前記複合体があまり形成されない化合物を、哺乳動物に投与する工程と、
(e)前記化合物が前記哺乳動物における血中GLP−1レベルを増加させるかどうかを決定する工程とをさらに含み、
前記試験化合物が前記哺乳動物における血中GLP−1レベルを増加させる能力は、前記試験化合物が血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なGLP−1分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。特定の実施形態では、哺乳動物は非ヒト哺乳動物である。
本発明は、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防のための、特定の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせに関する。本発明は、さらに、血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態の治療または予防のための、特定の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせに関する。本出願人は、一定量のDPP−IVインヒビターと組み合わせた一定量のGPR119アゴニストが、一定量のGPR119アゴニストのみまたは一定量のDPP−IVインヒビターのみによって得られる効果を超えて被験体の血糖値の低下に予期せぬ相乗効果をもたらし得ることを見出した。出願人は、さらに、一定量のDPP−IVインヒビターと組み合わせた一定量のGPR119アゴニストが、一定量のGPR119アゴニストのみまたは一定量のDPP−IVインヒビターのみによって得られる効果を超えて被験体の血中GLP−1レベルの増加に予期せぬ相乗効果をもたらし得ることを見出した。本出願人は、さらに、GPR119がGLP−1分泌促進薬受容体であることを発見した。
好ましくは、GPR119は、哺乳動物GPR119である。より好ましくは、GPR119は、げっ歯類または霊長類GPR119である。最も好ましくは、GPR119は、ヒトGPR119である。
AおよびBは、独立して、必要に応じて1〜4個のメチル基と置換されたC1〜3アルキレンであり、
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3、またはN−R2であり、
Vは、C1〜3アルキレン、エチニレン、およびC1〜2ヘテロアルキレンからなる群から選択され、ここで、それぞれ、必要に応じて、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1〜4個の置換基と置換されるか、
Vは存在せず、
Wは、NR4、O、S、S(O)、またはS(O)2であるか、
Wは存在せず、
XはNまたはCR5であり、
YはNまたはCR6であり、
Zは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C4〜8ジアシルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヘテロアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびテトラゾリルからなる群から選択され、ここで、C1〜8アルキルおよびC1〜5アシルは、それぞれ、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1、2、3、または4個の基と置換されるか、
Zは、式(IA):
R7は、H、C1〜8アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
R8は、H、ニトロ、またはニトリルである)の基であり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれ、必要に応じて、R9〜R13で置換されており、
R1は、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
R2は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、C1〜8アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルは、それぞれ、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−アルキレン、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−ヘテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されるか、
R2は、−Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、独立して、それぞれ、必要に応じて、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されたアリールまたはヘテロアリールであるか、
R2は、式(IB):
Gは、C=O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2であり、ここで、R16およびR17は、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
Ar4は、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されたフェニルまたはヘテロアリールである)の基であり、
R3は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
R4は、HまたはC1〜8アルキルであり、
R5およびR6は、独立して、H、C1〜8アルキル、またはハロゲンであり、
R9は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、およびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、C1〜5アシル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、それぞれ、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基と置換されるか、
R9は、式(ID):
「p」および「r」は、独立して、0、1、2、または3であり、
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、必要に応じて、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基と置換される)の基であり、
R10〜R13は、独立して、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択されるか、
2つの隣接したR10−R11基がAr1と共に5、6、または7員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、5、6、または7員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換される)である。
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[5−ニトロ−6−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−{1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノン;[5−ニトロ−6−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−{1−[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;2−メトキシ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−(5−ニトロ−6−{4−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−4−イル)−アミン;{6−[4−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(6−{4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;1−{6−[4−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−フェノキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−プロピオニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,3]チアジダゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−5−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(2−ベンゾイル−5−メトキシ−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−4’−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−{1−[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノン;(2,5−ジフルオロ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−{5−ニトロ−6−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルバルデヒド;5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジダゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジダゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルバルデヒド;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジダゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルボン酸;[4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジダゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−メタノール;[4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジダゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−イルメチル]−ジメチル−アミン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;1−{1−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−ヘキサン−1−オン;1−{1−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−ヘキサン−1−オン;{6−[4−(3−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;{6−[4−(3−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;[6−(4−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン、および5−ニトロ−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン。
AおよびBは、独立して、必要に応じて1〜4個のメチル基と置換されるC1〜3アルキレンであり、
Uは、NまたはCR1であり、
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3、またはNR2であり、
Vは、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1〜4個の置換基と必要に応じて置換されるC1〜3アルキレン、エチニレン、およびC1−2ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか、Vは存在せず、
Wは、−S(O)2NR4−、−NR4−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−であるか、Wは存在せず、
XはNまたはCR5であり、
YはNまたはCR6であり、
Zは、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C4〜8ジアシルアミノ、C1〜4ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヘテロアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびテトラゾリルからなる群から選択されるか、
Zは、式(IIA):
R7は、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
R8は、H、ニトロ、またはシアノである)の基であり、
Ar1は、R9、R10、R11、R12、およびR13で必要に応じて置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
R1、R5、およびR6は、独立して、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択され、
R2は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、C1〜8アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルは、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−ヘテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されるか、
R2は、−Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、独立して、必要に応じて、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、
R2は、式(IIB):
Gは、C=O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2であり、ここで、R16およびR17は、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
Ar4は、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されるフェニルまたはヘテロアリールである)の基であり、
R3は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
R4は、HまたはC1〜8アルキルであり、
R9は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、C4−7 オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、およびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、C1〜5アシル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されるか、
R9式(IID):
「p」および「r」は、独立して、0、1、2、または3であり、
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、またはフェニルであり、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換され、
R10〜R13は、独立して、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択されるか、
2つの隣接したR10−R11基がAr1と共に5、6、または7員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、5、6、または7員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換される)である。
AおよびBは、それぞれ、独立して、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1〜4個の置換基と必要に応じて置換されるC1〜3アルキレンであり、
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3、またはN−R2であり、
Eは、N、C、またはCR4であり、
V1は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1〜4個の置換基と必要に応じて置換されるC1〜3アルキレン、エチニレン、およびC1〜2ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか、V1は結合であり、
V2は、C3〜6シクロアルキレンおよびC1〜3アルキレンであり、ここで、それぞれ、必要に応じて、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1〜4個の置換基と置換されるか、V2は結合であり、
Wは、NR5、O、S、S(O)、またはS(O)2であるか、Wは存在せず、
Qは、NR6、O、S、S(O)、またはS(O)2であり、
Xは、NまたはCR7であり、
Yは、NまたはCR8であり、
Zは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルバムイミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C4〜8ジアシルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C2〜6ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヘテロアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバムイミドイル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびテトラゾリルからなる群から選択され、ここで、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、および複素環は、それぞれ、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1、2、3、または4個の基と置換され、C1〜7アルキルは、必要に応じて、アミノと置換されるか、
Zは、式(IIIA):
R9は、H、C1〜8アルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R10は、H、ニトロ、またはニトリルである)の基であり、
Ar1は、それぞれ、必要に応じて、R11、R12、R13、R14、およびR15と置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、R11は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカボキシアミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環オキシ、複素環スルホニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から選択され、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、およびホスホノオキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基と置換され、C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されるか、
R11は、式(IIIB):
「p」および「r」は、独立して、0、1、2、または3であり、R16は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、またはフェニルであり、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換される)の基であり、
R12、R13、R14、およびR15は、独立して、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択されるか、
R12、R13、R14、およびR15からなる群から選択される2つの隣接した基がこれらが結合する原子と共にAr1と縮合した5、6、または7員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、5、6、または7員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換され、
R1、R7、およびR8は、それぞれ、独立して、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
R2は、C1〜8アルキル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルからなる群から選択される、ここで、C1〜8アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−ヘテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されるか、
R2は、−Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、それぞれ、独立して、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基と必要に応じて置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、
R2は、式(IIIC):
R17は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはOR19であり、R18は、F、Cl、Br、CN、またはNR20R21であり、R19は、H、C1〜8アルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、R20およびR21は、独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである)の基であるか、
R2は、式(IIID):
Gは、
i)DがCR2R3である場合、−C(O)−、−C(O)NR23−、−C(O)O−、−OC(O)NR23−、−NR23C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)−、−C(S)NR23−、−C(S)O−、−OC(S)−、−CR23R24−、−O−、−S−、−S(O)−、もしくは−S(O)2−であるか、または
ii)DがNR2の場合、−CR23R24C(O)−、−C(O)−、−CR23R24C(O)NR25−、−C(O)NR23−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(S)NR23−、−C(S)O−、−CR23R24−、−S(O)2−、もしくは結合であり、
ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、R22は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、およびスルホン酸からなる群から選択される1〜5個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換されるH、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、C1〜7アルキル、ヘテロアリール、フェニル、およびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換され、
R3は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
R4、R5、およびR6は、それぞれ、独立して、H、C1〜8アルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、ここで、C1〜8アルキルは、必要に応じて、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、またはヘテロアリールと置換される)である。
ニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
ン−2−イル−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン−2−イル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−p−トリル−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノン;1−(2−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;3−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセチル)−ベンゾニトリル;1−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(5−フェニル−チオフェン−2−イル)−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−チオフェン−2−イル−エタノン;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−2−オール;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ヘキサン−1−オン;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソブトキシ−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−シクロプロポキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−スルホ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−5−プロパ−1−イニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(6−メトキシ−4−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[6−(2−イソプロポキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−{4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オン;4−{5−エチニル−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル;5−エチニル−4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;4−[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン;4−[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;cis−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;トランス−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;N−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−3−メチル−ブチルアミド;N−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−イソブチルアミド;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−フルオロ−6−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−シクロプロピル−6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(5−シクロプロピル−6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(R)−4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(S)−4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(R)−4−(5−エチニル−6−{2−フルオロ−4−[2−(2−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(S)−4−(2−{2−フルオロ−4−[2−(2−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−フルオロ−6−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[4−フルオロ−6−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エチル)−フェノキシ]−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1
−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−プロピオニルスルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−スルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,3−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(2−{2−フルオロ−4−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−エチル]−フェノキシ}−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5’−メトキシ−6−メチル−[2,2’]ビピリジニル−5−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[2−フルオロ−4−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシカルバモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−カルボキシメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ジメチルカルバモイルメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ホスホノオキシ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−ブロモ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(2−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−カルバモイルメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−{[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−3−スルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;C−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−C−(4−フルオロ−フェニル)−メチレンアミン;3−tert−ブトキシ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;2−エトキシ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メタノン;(S)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−2−メチルアミノ−ブタン−1−オン;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(R)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−2−メチルアミノ−ブタン−1−オン;(S)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−ヒドロキシ−ブタン−1−オン;(R)−N−(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−アセトアミド;(S)−N−(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−アセトアミド;(R)−N−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチル)−アセトアミド;(S)−N−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチル)−アセトアミド;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[6−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−アミノ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−ペンタン−1−オン;2−アミノ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−[5−メチル−6−(4−スルホ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
AおよびBは、それぞれ、独立して、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1〜4個の置換基と必要に応じて置換されるC1〜3アルキレンであり、
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2、またはN−R2であり、ここで、R1は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
Eは、N、C、またはCR3であり、ここで、R3は、HまたはC1〜8アルキルであり、
Kは、C3〜6シクロアルキレンまたはC1〜3アルキレンであり、ここで、それぞれ、必要に応じて、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1〜4個の置換基と置換されるか、Kは結合であり、
Qは、NR4、O、S、S(O)、またはS(O)2であり、ここで、R4はHまたはC1〜8アルキルであり、C1〜8アルキルは、必要に応じて、C2〜8ジアルキルアミンで置換され、
Tは、NまたはCR5であり、
Mは、NまたはCR6であり、
Jは、NまたはCR7であり、
Uは、CまたはNであり、
Vは、N、CR8であるか、Vは結合であり、
Wは、NまたはCであり、
Xは、O、S、N、CR9、またはNR11であり、
Yは、O、S、N、CR10、またはNR12であり、
Zは、CまたはNであり、
R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ、独立して、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択され、ここで、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、およびC3〜6シクロアルキルは、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1、2、3、または4個の置換基で置換され、
R11およびR12は、それぞれ、独立して、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1、2、3、または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されるC2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
Ar1は、それぞれ、必要に応じて、R13、R14、R15、R16、およびR17で置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカボキシアミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環オキシ、複素環スルホニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から選択され、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、およびホスホノオキシからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換され、C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、必要に応じて、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されるか、
R13は、式(IVA):
「p」および「r」は、独立して、0、1、2、または3であり、
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、またはフェニルであり、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される1〜5個の置換基と置換される)の基であり、
R14、R15、R16、およびR17は、それぞれ、独立して、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択されるか、
2つの隣接したR14、R15、R16、およびR17がこれらが結合する原子と共にAr1と縮合した5、6、または7員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、5、6、または7員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換され、
R2は、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルからなる群から選択され、ここで、C1〜8アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−ヘテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換されるか、
R2は、Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、それぞれ、独立して、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される1〜5個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、
R2は、式(IVB):
R19は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはOR21であり、R20は、F、Cl、Br、CN、またはNR22R23であり、R21は、H、C1〜8アルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、R22およびR23は、独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである)の基であるか、
R2は、式(IVC):
Gは、
i)DがCR2R3である場合、−C(O)−、−C(O)NR25−、−NR25C(O)−、−NR25−、−NR25C(O)O−、−OC(O)NR25−、−CR25R26NR27C(O)−、−CR25R26C(O)NR27−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)−、−C(S)NR25−、−C(S)O−、−OC(S)−、−CR25R26−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−もしくは結合であるか、または
ii)DがNR2である場合、−CR25R26C(O)−、−C(O)−、−CR25R26C(O)NR27−、−C(O)NR25−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(S)NR25−、−C(S)O−、−CR25R26−、−S(O)2−、もしくは結合であり、
ここで、R25、R26、およびR27は、それぞれ、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、R24は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、およびスルホン酸からなる群から選択される1〜5個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換されるH、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニル、およびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される1〜5個の置換基と置換される)の基であり、但し、ZおよびUは、両方がNではない)である。
−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;(6−tert−ブチル−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−ニコチンアミド;N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−6−メチル−ニコチンアミド;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({エチル−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{1−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メタンスルホニル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルメチルエステル酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸2−ピリジン−3−イル−エチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸3−ピリジン−3−イル−プロピルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−ジメチルアミノ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1−(4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;および4−[({1−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン;(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ニコチン酸;(1H−イミダゾール−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン;(6−イソブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−シクロブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[6−(1−プロピル−ブチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;5−ベンジルオキシ−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピラン−4−オン;ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−2−オン;2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[5−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−3−イル]−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノン;5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ニコチノニトリル;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン;(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−メトキシ−チオフェン−3−イル)−メタノン;2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピラン−4−オン;(5−エチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−エトキシ−フェニル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−メタノン;(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[5−(3−メチル−ブチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン;(5−ブチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−エチルアミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−イソプロポキシメチル−ピリジン−2−イル)−メタノン;(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン;5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−5’−イソプロポキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ
]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;5’−ブロモ−4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;(2−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−ジメチル−アミン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(5−メチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−メチル−4−プロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−イソプロピルアミノ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{1−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−2−メチル−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−プロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−イソプロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{2−メチル−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−シクロプロピルアミノ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−イソプロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{1−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルスルファニル]−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピ
ル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;4−[1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−フェノール;1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−フェノール;1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;および1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン。
A1およびA2は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基と必要に応じて置換されるC1〜3アルキレンであり、
Dは、CR1R2またはNR2であり、ここで、R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
Eは、N、C、またはCR3であり、ここで、R3は、HまたはC1〜6アルキルであり、
Kは、存在しないか、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基と必要に応じて置換されるC3〜6シクロアルキレンまたはC1〜3アルキレンであり、
Q1は、NR4、O、S、S(O)、またはS(O)2であり、ここで、R4は、H、C1〜6アシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、またはC3〜7−シクロアルキル−C1〜3−アルキレンであり、C1〜6アルキルは、必要に応じて、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオカルボキサミド、C1〜6アルキルチオウレイル、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1〜6−アルキルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ジ−C1〜6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1〜6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1〜6−アルキルチオカルボキサミド、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基と置換され、
Q2は存在しないか、NR5またはOであり、ここで、R5は、H、C1〜6アシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、またはC3〜7−シクロアルキル−C1〜3−アルキレンであり、C1〜6アルキルは、必要に応じて、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオカルボキサミド、C1〜6アルキルチオウレイル、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1〜6−アルキルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ジ−C1〜6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1〜6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1〜6−アルキルチオカルボキサミド、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1つまたは複数の置換と置換され、
Wは、NまたはCHであり、
Xは、NまたはCR6であり、
Yは、NまたはCR7であり、
Zは、NまたはCR8であり、
Vは、存在しないか、C1〜3ヘテロアルキレンまたはC1〜3アルキレンであり、ここで、それぞれ、必要に応じて、C1〜3アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基と置換され、
R6、R7、およびR8は、それぞれ、独立して、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオカルボキサミド、C1〜6アルキルチオウレイル、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1〜6−アルキルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ジ−C1〜6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1〜6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1〜6−アルキルチオカルボキサミド、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択され、ここで、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、およびC3〜6シクロアルキルは、それぞれ、必要に応じて、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオカルボキサミド、C1〜6アルキルチオウレイル、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1〜6−アルキルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ジ−C1〜6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1〜6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1〜6−アルキルチオカルボキサミド、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基と置換され、
Arは、R9〜R13と必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
R9は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオカルボキサミド、C1〜6アルキルチオウレイル、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−C1〜6−アルキルアミノ、カルバムイミドイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ジ−C1〜6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1〜6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1〜6−アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、C3〜6オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から選択され、ここで、それぞれの利用可能なR9は、必要に応じて、C1〜6アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオカルボキサミド、C1〜6アルキルチオウレイル、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−C1〜6−アルキルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ジ−C1〜6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1〜6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1〜6−アルキルチオカルボキサミド、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される1つまたは複数の置換基と置換され、
R10〜R13は、独立して、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオカルボキサミド、C1〜6アルキルチオウレイル、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1〜6−アルキルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ジ−C1〜6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1〜6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1〜6−アルキルチオカルボキサミド、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択されるか、2つの隣接した基がこれらが結合する原子と共に5、6、または7員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、5、6、または7員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換され、
R2は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオカルボキサミド、C1〜6アルキルチオウレイル、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−C1〜6−アルキルアミノ、カルバムイミドイル、C1〜6アルコキシカルボニル、C3〜7−シクロアルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ジ−C1〜6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1〜6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1〜6−アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜3−アルキレン、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択され、ここで、それぞれの利用可能なR2は、必要に応じて、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオカルボキサミド、C1〜6アルキルチオウレイル、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、アリール、ジ−C1〜6−アルキルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ジ−C1〜6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1〜6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1〜6−アルキルチオカルボキサミド、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基と置換され、C1〜6アルキルは、さらに、必要に応じて、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1〜6−アルキルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ジ−C1〜6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1〜6−アルキルスルホンアミド、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基と置換される)またはその窒素酸化物である。
メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(5−カルボキシ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;6−{6−[(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルメチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ニコチン酸;4−({[6−(6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−エチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−ブチリル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(3−ブロモ−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(3−カルボキシ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−エトキシカルボニル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−カルボキシ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−エチルカルバモイル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−[({6−[2−フルオロ−4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸3−メチル−ブチルエステル;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(5−ブチル−ピリジン−2−イル)−[4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン;N−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−N’−(5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イルメチル)−N’−メチル−ピリミジン;−4,6−ジアミン;4−({[6−(4−カルバムイミドイル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;N−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−N’−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−N’−メチル−ピリミジン;−4,6−ジアミン;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸1−エチル−プロピルエステル;4−({エチル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({エチル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−エチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(4−アミノ−2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−エチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−エチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−エチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({エチル−[6−(2,4,5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−[(エチル−{6−[4−(N−エチルカルバムイミドイル)−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−エチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[({6−[5−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−エチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;{1−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸メチルエステル;3−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−イソブチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[4−(3−シクロプロピルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(5−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[4−(3−ジメチルアミノメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−(6−{4−[2−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イル)−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(5−イソプロポキシ−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−ピリジン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;2,5−ジフルオロ−4−{6−[4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゾニトリル;4−{[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタ
ンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;および4−({[2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル。
4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[メチル−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−p−トリル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−アセチルアミノ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−キノリン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ベンゼンスルホニル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−シアノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メトキシ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[アセチル−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−カルバモイル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−クロロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(1−オキソ−インダン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[5−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−クロロ−6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−エチニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]チアジダゾール−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,4,5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[アセチル−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニル)−{6−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(モルホリン−4−イルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブチルアミノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(3−メチル−ブチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−2−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフ
ルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[4−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−[2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
Vは、O、N、およびSから選択される4つまでのヘテロ原子を含み、必要に応じて、C1〜4アルキルに置換される5員環のヘテロアリール環であり、
Aは、−CH=CH−または(CH2)nであり、
Bは、−CH=CH−または(CH2)nであり、ここで、CH2基の1つを、O、NR5、S(O)m、C(O)、またはC(O)NR12に置換することができ、
nは、独立して、0、1、2、または3であり、
mは、独立して、0、1、または2であり、
R1は、3−もしくは4−ピリジル、4−もしくは5−ピリミジニル、または2−ピラジニルであり、ここで、そのいずれかを、必要に応じて、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4〜7員環のヘテロシクリル基、または5または6員環のヘテロアリール基から選択される1つまたは複数の置換基に置換することができ、
R2は、R3、C(O)OR3、C(O)R3、またはS(O)2R3に置換される4〜7員環のシクロアルキル、C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、P(O)(OR11)2に置換されないか置換される1個または2個の窒素原子を含む4〜7員環のヘテロシクリル、または5もしくは6員環の窒素含有ヘテロアリール基であり、
R3は、C3〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであり、ここで、そのいずれかを、必要に応じて、5個のフルオロ原子またはクロロ原子と置換することができ、Oに置換することができるCH2基、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロシクリル、またはC1〜4アルキルヘテロアリールを含むことができ、任意のいずれかを、必要に応じて、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基と置換することができ、
R4は、C2〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC2〜8アルキニルであり、ここで、そのいずれかを、必要に応じて、5個までのフルオロ原子またはクロロ原子と置換することができ、Oに置換することができるCH2基、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロシクリル、またはC1〜4アルキルヘテロアリールを含むことができ、任意のいずれかを、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、およびNO2と置換することができ、
R5は、OR6、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールに必要に応じて置換される水素、C(O)R7、S(O)2R8、C3〜7シクロアルキル、またはC1〜4アルキルであり、ここで、環状基を、ハロ、C1〜2アルキル、C1〜2フルオロアルキル、OR6、CN、N(R6)2、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基と置換することができ、
R6は、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、環状基を、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基と置換することができるか、(N(R10)2基は、OおよびNR10から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む4〜7員環を形成することができ、
R7は、水素、C1〜4アルキル、OR6、N(R6)2、アリール、またはヘテロアリールであり、
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R9は、水素、C1〜2アルキル、またはC1〜2フルオロアルキルであり、
R10は、水素またはC1〜4アルキルであり、
R11は、フェニルであり、
R12は、水素、C1〜4アルキル、またはC3〜7シクロアルキルである)である。
ボン酸3−トリフルオロメチルフェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸プロパ−2−イニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ブタ−2−イニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ペンチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸p−トリルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸2−クロロ−フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ナフタレン−2−イルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸4−メトキシカルボニル−フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸4−フルオロ−フェニルエステル;3−メチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]−ブタン−1−オン;フェニル−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]メタノン;1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ブタン−1−オン;2,2−ジメチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]プロパン−1−オン;シクロペンチル−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]メタノン;[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]−p−トリルメタノン;3,3−ジメチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ブタン−1−オン;4−{5−[1−(ブタン−1−スルホニル)ピペリジン−4−イルオキシメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−yl}ピリジン;4−{5−[1−(プロパン−1−スルホニル)ピペリジン−4−イルオキシメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−yl}ピリジン;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルアミド;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸o−トリルアミド;トランス−4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)シクロヘキサンカルボン酸プロピルエステル;トランス−4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)シクロヘキサンカルボン酸ブチルエステル;トランス−4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)シクロヘキサンカルボン酸イソブチルエステル;トランス−4−[5−(4−プロポキシメチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;トランス−4−[5−(4−ブトキシメチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;cis−4−[5−(3−ブトキシメチルシクロペンチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;cis−4−[5−(3−プロポキシメチルシクロペンチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;cis−4−[5−(3−ブトキシメチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル;2−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン;2−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;(4−ペンチルシクロヘキシル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;(4−ペンチルシクロヘキシル−メチル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;4−[(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;メチル−(4−ペンチルシクロヘキシル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;メチル−(4−ペンチルシクロヘキシルメチル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;4−[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[エチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[プロピル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[シクロプロピルメチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[ブチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[エチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]エチルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル;4−{[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチルスルファニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメタンスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボン酸(4−ペンチルシクロヘキシル)アミド;[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ホスホン酸ジフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;トランス−4−[5−(4−ペンチル−シクロヘキシル)−[1,3,4]チアジダゾール−2−イル]ピリジン;4−(5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]チアジダゾール−2−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(5−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−3−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−{5−[2−(2−シアノピリジン−4−イル)ビニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−yl}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{5−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸フェニルエステル。
本発明の新規の治療薬の組み合わせで有用なDPP−IVクラスには、DPP−IVに対して許容可能な高い親和性を示す化合物が含まれる。DPP−IVインヒビターまたは薬学的に許容可能な塩は、任意のDPP−IVインヒビター、より好ましくは、選択的ジペプチジルペプチダーゼインヒビター、最も好ましくは、選択的DPP−IVインヒビターであり得る。
例として、限定ではなく、本発明のGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの例示的組み合わせを、表Bの左側の列からGPR119アゴニストを選択し、表Bの右側の列からDPP−IVインヒビターを選択することによって得る。表Bの左側の列からのGPR119アゴニストの選択および表Bの右側の列からのDPP−IVインヒビターの選択によって得られるGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの個別の組み合わせは、本発明の範囲内の個別の実施形態であることを特に意図する。
マウスの経口ブドウ糖負荷試験(oGTT)を、本明細書中に記載のように行った。一晩絶食したマウス(n=6/処置)に、細管栄養(oral gavage)を介して、ビヒクル(PET)、GPR119アゴニスト(AR231453)1mkg(mg化合物/kg体重)、DPP−IVインヒビター(AR247810)0.1mkg、またはGPR119アゴニスト(1mkg)とDPP−IVインヒビター(0.1mkg)との混合物を投与した。30分後、グルコースボーラス(3g/kg)を経口送達させた。尾の切傷から採取した血液(約5μL)および血糖測定器を使用して、2時間にわたる示された時点の血漿グルコースレベルを決定した。血糖軌跡曲線を、6匹のデータに基づいてグラフ化し、平均値+/−SEMを得た(図1A)。各マウスについて血糖軌跡の曲線下面積(AUC)を計算し、AUC阻害(%)を、図1Bに報告した。
本発明のGPR119アゴニストを選択する。本発明のDPP−IVインヒビターを選択する。
C57blk/6雄マウス(8週齢)を、18時間絶食させ、群あたり6匹で12の群に無作為に割り当てた。示されるように、マウスに、経口でビヒクル(PET)、GPR119アゴニスト(10mg/kg)、DPP−IVインヒビター(1mg/kg)、またはGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせを投与した。ここで使用したGPR119アゴニスト(AR231453)およびDPP−IVインヒビター(AR247810)は、実施例1で使用したものと同一である。処置から30分後、経口で3g/kgのグルコースボーラスを送達させ、グルコースボーラスから0分後(グルコースボーラスなし)、2分後、および5分後に血漿を回収した。Linco Research Laboratory(Glucagon−Like Peptide−1(Active)ELISAキット,Catalog #EGLP−35K)から購入したGLP−1 ELISAキットを使用して、血漿GLP−1レベルを決定した。
メラニン保有細胞を、Potenza et al(Pigment Cell Research(1992)5:372−378)で報告された培地中で維持し、エレクトロポレーションを使用して、GPR119受容体(GPR119;例えば、ヒトGPR119,GenBank(登録商標)アクセッション番号AAP72125およびその対立遺伝子)をコードする発現ベクターでトランスフェクトする。エレクトロポレーション後、トランスフェクトした細胞を、アッセイ用の96ウェルプレートにプレートする。次いで、細胞を48時間成長させて、エレクトロポレーション手順から回収し、最大受容体発現レベルを得た。
内因性GPR119をコードするポリヌクレオチドを、以下のGPR119特異的プライマー:
種々の細胞がGタンパク質共役型受容体の発現技術に利用可能であるが、哺乳動物細胞またはメラニン保有細胞を使用することが最も好ましい。以下は例示である:当業者は、当業者のニーズに優先的に有利な技術を決定する能力があると考えられる。例えば、メラニン保有細胞に関する実施例4(前出)を参照のこと。
1日目に、293細胞の6×106/10cmの皿をプレーティングした。2日目に、以下の2つの反応チューブを調製した(各チューブの比率は、プレートあたりを示す):チューブAを、4μgのDNA(例えば、pCMVベクター、受容体cDNAを含むpCMVベクターなど)を含む0.5mLの無血清DMEM(Gibco BRL)の混合によって調製する。チューブAおよびBを、逆にして混合し(数回)、その後に室温で30〜45分間インキュベートする。混合物を、「トランスフェクション混合物」という。プレートした293細胞を、1×PBSで洗浄し、その後、5mLの無血清DMEMを添加する。1mLのトランスフェクション混合物を細胞に添加し、その後、37℃/5%CO2で4時間インキュベートする。トランスフェクション混合物を吸引によって除去し、その後、10mLのDMEM/10%ウシ胎仔血清を添加する。細胞を、37℃/5%CO2でインキュベートする。48時間のインキュベーション後、細胞を回収し、分析に使用する。
約12×106個の293細胞を、15cmの組織培養プレートにプレートする。10%のウシ胎仔血清および1%のピルビン酸ナトリウム、L−グルタミン、および抗生物質を含むDME高グルコース培地で成長させる。293細胞のプレーティングから24時間後(または約80%の培養密度まで)、細胞を、12μgのDNA(例えば、受容体cDNAを含むpCMV−neorベクター)を使用してトランスフェクトする。12μgのDNAを、60μLのリポフェクチンおよび2mLの無血清DME高グルコース培地と合わせる。培地をプレートから吸引し、細胞を、無血清培地で1回洗浄する。DNA、リポフェクチン、および培地混合物を、10mLの無血清培地と共にプレートに添加する。37℃で4時間〜5時間のインキュベーション後、培地を吸引し、25mLの血清含有培地を添加する。トランスフェクションから24時間後、培地を再度吸引し、血清を含む新鮮な培地を添加する。トランスフェクションから48時間後、培地を吸引し、ジェネティシン(G418薬)を含む血清含有培地を添加し、最終濃度が約12×106の293細胞を、15cmの組織培養プレートにプレートする。10%のウシ胎仔血清および1%のピルビン酸ナトリウム、L−グルタミン、および抗生物質を含むDME高グルコース培地で成長させる。293細胞のプレーティングから24時間後(または約80%の培養密度まで)、細胞を、12μgのDNA(例えば、受容体cDNAを含むpCMV−neorベクター)を使用してトランスフェクトする。12μgのDNAを、60μLのリポフェクチンおよび2mLの無血清DME高グルコース培地と合わせる。培地をプレートから吸引し、細胞を、無血清培地で1回洗浄する。DNA、リポフェクチン、および培地混合物を、10mLの無血清培地と共にプレートに添加する。37℃で4時間〜5時間のインキュベーション後、培地を吸引し、25mLの血清含有培地を添加する。トランスフェクションから24時間後、培地を再度吸引し、血清を含む新鮮な培地を添加する。トランスフェクションから48時間後、培地を吸引し、500μg/mLの最終濃度のジェネティシン(G418薬)を含む培地を添加する。トランスフェクトした細胞について、ここで、G418耐性遺伝子を含む正にトランスフェクトされた細胞を選択する。選択時に培地を1日に4〜5回毎に交換する。選択中、細胞を成長させて安定なプールを作製し、安定なクローンの選択のために分割する。
GPR119アゴニストとして候補化合物をスクリーニングするための種々のアッセイが利用可能である。以下は例示である:当業者は、当業者のニーズに優先的に有利な技術を決定する能力があると考えられる。Gタンパク質共役型受容体のアゴニストとして化合物をスクリーニングするアッセイは、当業者に周知である(例えば、国際出願WO02/42461号を参照のこと)。
Gタンパク質共役型受容体がリガンド結合または構成的活性化のいずれかの結果としてその活性状態にある場合、受容体は、Gタンパク質に共役し、GDPの放出およびその後のGタンパク質へのGTPの結合を刺激する。Gタンパク質共役型受容体複合体のαサブユニットは、GTPアーゼとして作用してGTPをGDPにゆっくり加水分解し、この時点で受容体は、通常、不活化される。活性化受容体は、GTPをGDPと交換し続ける。非加水分解性GTPアナログ[35S]GTPγSを使用して、活性化受容体を発現する膜への[35S]GTPγSの結合の増強を証明することができる。活性化を測定するために[35S]GTPγS結合を使用する利点は以下である:(a)一般に、全てのGタンパク質共役型受容体に適用可能であること、(b)膜表面から近位に存在し、細胞内カスケードに影響を与える分子を取り出す可能性が低くなること。
いくつかの実施形態では、本発明のGタンパク質共役型受容体を含み、候補化合物の、例えば、受容体のアゴニストとしての同定に使用される膜を、好ましくは、以下のように調製する。
「膜掻き取り緩衝液(Membrane Scrape Buffer)」は、20mM HEPESおよび10mM EDTA(pH7.4)から構成され、「膜洗浄緩衝液」は、20mM HEPESおよび0.1mM EDTA(pH7.4)から構成され、「結合緩衝液」は、20mM HEPES、100mM NaCl、および10mM MgCl2(pH7.4)から構成される。
手順全体を通して、全材料を氷上に保持する。第1に、コンフルエントな細胞の単層から培地を吸引し、その後、10mL冷PBSでリンスし、その後、吸引する。その後、5mLの膜掻き取り緩衝液を添加して細胞を掻き取る。これの後、細胞抽出物を50mLの遠心管に移す(4℃にて20,000rpmで17分間遠心分離する)。その後、上清を吸引し、ペレットを30mLの膜洗浄緩衝液に再懸濁し、その後、4℃にて20,000rpmで17分間遠心分離する。次いで、上清を吸引し、ペレットを結合緩衝液に再懸濁する。次いで、これを、Brinkman Polytron(登録商標)ホモジナイザーを使用して均一化する(全材料が懸濁するまで15〜20秒間バーストする)。
均一化後、膜のタンパク質濃度を、その後の使用のためにブラッドフォードタンパク質アッセイを使用して決定する(タンパク質を約1.5mg/mLに希釈し、等分し、凍結する(−80℃))。凍結した場合、使用プロトコールは以下である。アッセイ当日に、凍結した膜タンパク質を室温で解凍し、その後、ボルテックスし、ポリトロンにて12×1,000rpmで約5〜10秒間均一化する。複数の調製物の場合、異なる調製物の均一化の間にホモジナイザーを完全に洗浄することに留意する。
結合緩衝液(上記のとおり)、ブラッドフォード試薬、ブラッドフォードタンパク質標準を、製造者の説明書にしたがって使用する(Bioradカタログ番号500−0006)。
一方が膜を含み、もう一方がコントロール「ブランク」である2連のチューブを調製する。それぞれ、800μLの結合緩衝液を含んでいた。その後、10μLのブラッドフォードタンパク質標準(1mg/mL)を各チューブに添加し、10μLの膜タンパク質を、一方のチューブのみ(ブランクではない)に添加する。その後、200μLのブラッドフォード色素試薬を各チューブに添加し、その後にそれぞれをボルテックスする。5分後、チューブを、再度ボルテックスし、チューブ中の材料をキュベットに移す。次いで、キュベットを、CECIL 3041分光光度計を使用して595nmの波長を読み取る。
a.材料
GDP緩衝液は、37.5mL結合緩衝液および2mg GDP(Sigma、カタログ番号G−7127)からなり、その後、結合緩衝液で連続希釈して、0.2μM GDP(各ウェル中のGDPの最終濃度は、0.1μM GDPであった)を得る。各ウェルは、候補化合物を含み、最終体積は、100μL GDP緩衝液(最終濃度は0.1μM GDP)、50μL膜タンパク質を含む結合緩衝液、および50μL[35S]GTPγS(0.6nM)を含む結合緩衝液(2.5μL [35S]GTPγS/10mL結合緩衝液)からなる200μLである。
候補化合物を、好ましくは、96ウェルプレートを使用してスクリーニングする(これらを、−80℃で凍結することができる)。膜タンパク質(コントロールとして標的GPCRを除いた発現ベクターを含む膜)を、懸濁するまで短期間均一化する。次いで、タンパク質濃度を、上記のブラッドフォードタンパク質アッセイを使用して決定する。次いで、膜タンパク質(およびコントロール)を、結合緩衝液で0.25mg/mLに希釈する(最終アッセイ濃度、12.5μg/ウェル)。その後、100μL GDP緩衝液を、Wallac Scintistrip(商標)(Wallac)の各ウェルに添加した。5μLのピンツールを使用して、5μLの候補化合物をこのようなウェルに移す(すなわち、5μLの200μLの総アッセイ体積中の5μLは、候補化合物の最終スクリーニング濃度が10μMとなるような1:40の比率である)。さらに、汚染を回避するために、各移動工程後、ピンツールを、水(1回)、エタノール(1回)、および水(2回)中でリンスすべきである。各リンス後にツールから過剰な液体を振り落とし、紙およびキムワイプで乾燥させるべきである。その後、50μLの膜タンパク質を、各ウェル(標的GPCRを含まない膜を含むコントロールウェルも使用した)に添加し、室温で5〜10分間プレインキュベートした。その後、50μLの[35S]GTPγS(0.6nM)を含む結合緩衝液を各ウェルに添加し、その後、撹拌機上にて室温で60分間インキュベートする(再度、本実施例では、プレートをホイルで被覆した)。次いで、プレートの22℃での4000RPMで15分間のスピンによってアッセイを停止する。次いで、プレートを、8チャネルの多岐管を使用して吸引し、プレートカバーで密封する。次いで、プレートを、「Prot.#37」設定を使用したWallac 1450で読み取る(製造者の説明書による)。
細胞ベースのアッセイのためにデザインされたFlash Plate(商標)アデニルシクラーゼキット(New England Nuclear;カタログ番号SMP004A)を、粗原形質膜と使用するために改変することができる。Flash Plateウェルは、cAMPを認識する特異的抗体も含む光沢のあるコーティングを含み得る。ウェル中に生成されたcAMPを、cAMP抗体への放射性cAMPトレーサーの結合についての直接競合によって定量することができる。以下は、受容体を発現する全細胞中のcAMPレベルの変化の簡単な測定プロトコールとして役立つ。
293細胞および293T細胞を、1ウェルあたり2×104細胞の密度で96ウェルプレートにプレーティングし、翌日に製造者の説明書にしたがってリポフェクタミン試薬(BRL)を使用してトランスフェクトする。以下のように各6ウェルトランスフェクションのためのDNA/脂質混合物を調製する。260ngのプラスミドDNAを含む100μLのDMEMを、2μLの脂質を含む100μLのDMEMと穏やかに混合する(260ngのプラスミドDNAは、200mgの8xCRE−Lucレポータープラスミド、本発明のGタンパク質共役型受容体を含む50ngのpCMVまたはpCMVのみ、および10ngのGPRS発現プラスミド(GPRSを含むpcDNA3(Invitrogen)からなる)。8XCRE−Lucレポータープラスミドを以下のように調製した。ベクターSRIF−β−galを、pβgal−Basic ベクター(Clontech)中のBglV−HindIII部位でのラットソマトスタチンプロモーター(−71/+51)のクローニングによって得た。8コピーのcAMP応答エレメントを、PCRによってアデノウイルステンプレートAdpCF126CCRE8から得て(Suzuki et al.,Hum Gene Ther(1996)7:1883−1893(その開示全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと)、SRIF−β−galベクターのKpn−BglV部位にクローニングして8xCRE−β−galレポーターベクターを得た。8xCRE−Lucレポータープラスミドを、8xCRE−β−galレポーターベクター中のβ−ガラクトシダーゼ遺伝子のpGL3−Basic ベクター(Promega)のHindIII−BamHI部位から得たルシフェラーゼ遺伝子への置換によって生成した。室温で30分のインキュベーション後、DNA/脂質混合物を400μLのDMEMで希釈し、100μLの希釈混合物を各ウェルに添加する。細胞培養インキュベーター中での4時間のインキュベーション後、10%FCSを含む100μLのDMEMを各ウェルに添加する。翌日、トランスフェクトした細胞に、10%FCSを含む200μL/ウェルのDMEMを負荷する。8時間後、フェノールレッドを含まない100μL/ウェルのDMEMにウェルを交換し、その後にPBSで1回洗浄する。翌日に、製造者の説明書にしたがってLucLite(商標)レポーター遺伝子アッセイキット(Packard)を使用してルシフェラーゼ活性を測定し、1450 MicroBeta(商標)シンチレーションおよび発光カウンター(Wallac)で読み取る。
特定の実施形態では、本発明のGタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合物を放射性標識する。本明細書中に記載の放射性標識化合物をスクリーニングアッセイで使用して、化合物を同定/評価することができる。一般論として、新規に合成または同定化合物(すなわち、試験化合物)を、放射性標識された公知のリガンドと受容体との間の複合体の形成を減少させる能力によって、放射性標識された公知のリガンドの受容体への結合を減少させる能力について評価することができる。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、3H(Tとも表記される)、11C、14C、18F、125I、82Br、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、15O、13N、35S、および77Brが含まれるが、これらに限定されない。3H、14C、125I、131I、35S、または82Brを組み込んだ化合物が一般に最も有用である。
試験化合物を、本発明のGタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合物と受容体との間の複合体の形成を減少させる能力について評価することができる。特定の実施形態では、公知のリガンドは放射性標識されている。放射性標識された公知のリガンドをスクリーニングアッセイで使用して、化合物を同定/評価することができる。一般論として、新規に合成または同定化合物(すなわち、試験化合物)を、放射性標識された公知のリガンドと受容体との間の複合体の形成を減少させる能力によって、放射性標識された公知のリガンドの受容体への結合を減少させる能力について評価することができる。
A.受容体の調製
60μLリポフェクタミン(15cmの皿あたり)を使用して、本発明のGタンパク質共役型受容体をコードするポリヌクレオチドを含む10μgの発現ベクターで293細胞を一過性にトランスフェクトする。一過性にトランスフェクトした細胞を、皿中で24時間(培養密度75%)成長させ、培地を10mL/皿のHepes−EDTA緩衝液(20mM Hepes+10mM EDTA(pH7.4))と交換し、除去する。次いで、細胞を、Beckman Coulter遠心分離機にて17,000rpmで20分間遠心分離する(JA−25.50ローター)。その後、ペレットを、20mM Hepes+1mM EDTA(pH7.4)に再懸濁し、50mL Dounceホモジナイザーで均質化し、再度遠心分離する。上清の除去後、結合アッセイで使用するまでペレットを−80℃で保存する。このアッセイで使用する場合、膜を氷上で20分間解凍し、10mLのインキュベーション緩衝液(20mM Hepes、1mM MgCl2、100mM NaCl(pH7.4))を添加する。次いで、膜をボルテックスして粗膜ペレットを懸濁し、Brinkmann PT−3100 Polytronホモジナイザーを設定6で15秒間使用して均質化する。膜タンパク質濃度を、BRLブラッドフォードタンパク質アッセイを使用して決定する。
総結合のために、総体積が50μLの適切に希釈した膜(50mM Tris HCl(pH7.4)、10mM MgCl2、および1mM EDTAを含むアッセイ緩衝液で希釈、5〜50μgタンパク質)を、96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、その後、100μLのアッセイ緩衝液および50μLの放射性標識された公知のリガンドを添加する。非特異的結合のために、100μLの代わりに50μLのアッセイ緩衝液を添加し、50μLの放射性標識された公知のリガンドを添加する前にさらなる50μLの10μMの放射性標識されない公知のリガンドを添加する。次いで、プレートを、室温で60〜120分間インキュベートする。Brandellの96ウェルプレート回収機を有するMicroplate Devices GF/C Unifilter濾過プレートによるアッセイプレートの濾過によって結合反応を停止させ、その後、0.9%NaClを含む冷50mM TrisHCl(pH7.4)で洗浄する。次いで、濾過プレートの底を密封し、50μLのOptiphase Supermixを各ウェルに添加し、プレートの上部を密封し、プレートを、Trilux MicroBetaシンチレーションカウンターで計数する。試験化合物の存在下でより少ない放射性標識リガンドと受容体との間の複合体が形成されるかどうかの決定のために、100μLのアッセイ緩衝液の代わりに100μLの適切に希釈した試験化合物を適切なウェルに添加し、その後、50μLの放射性標識された公知のリガンドを添加する。
種々の組織中でのGPR119mRNAの発現を、RNアーゼ保護アッセイ(RPA)を使用して決定した。
ノーザンブロット分析を使用して、GLUTag(Fla亜系統;以下の実施例12を参照のこと)、 HIT−T15(ハムスター膵臓β細胞株;ATCC番号CRL−1777)、およびNCI−H716(ヒト内分泌細胞株;ATCC番号CRL−251)中のGPR119 mRNAの発現レベルを決定した。GLUTagは、GLP−1を分泌するマウス腸内分泌細胞株である(Brubaker et al.,Endocrinology(1998)139:4108−4114)。
GLUTagは、GLP−1を分泌するマウス腸内分泌細胞である(Brubaker et al.,Endocrinology(1998)139:4108−4114)。GLUTag(Fla亜系統)腸内分泌細胞における細胞内cAMPレベルに対するGPR119アゴニストの効果を決定した。GLUTagのFro亜系統を、ネガティブコントロールとして使用した。プローブとしてマウスGPR119 cDNA(例えば、マウスGPR119,GenBank(登録商標)アクセッション番号AY288423を参照のこと)を使用したノーザンブロット分析(挿入図)は、GLUTagのFla亜系統がGPR119を発現することに対して、GLUTagのFlo亜系統は検出可能にGPR119を発現しないことを示した。
1日目に、GLUTag−Fla細胞(上記の実施例12を参照のこと)を、完全培養培地(DMEM/10%FBS)を含む24ウェルプレート中にプレートした。2日目に、培養培地を、低グルコース培地(DMEM/3mMグルコース/10%FBS)と置換した。3日目に、細胞を、1×PBSで2回洗浄した。洗浄したGLUTag−Fla細胞を、37℃および5%CO2の組織培養インキュベーター中で、種々の濃度のGPR119アゴニスト(AR231453)またはポジティブコントロールとしてのホルスコリン(1μM)を含む15mMグルコースを含む無血清DMEMで刺激した。次いで、上清を回収し、500gにて4℃で5分間の遠心分離によって明澄化した。上清中に放出されたGLP−1を、LINCO Research Laboratoryから購入した試薬(グルカゴン様ペプチド−1(Active)ELISAキット、カタログ番号EGLP−35K)を使用したELISAによって決定した。
本明細書中に記載のように、7〜8週齢のC57BL/6Jマウスに経口ブドウ糖負荷試験(oGTT)を行った。一晩絶食したマウス(n=8マウス/処置)に、細管栄養を介して、ビヒクル、GPR119アゴニスト(AR244061、実施例1で使用したものとは異なる)、DPP−IVインヒビター(MK−0431、LAF237、FE107542)、またはGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせを投与した。GPR119アゴニストAR244061を、10mpkまたは30mpk(mg化合物/kg体重)で投与した。DPP−IVインヒビターMK−0431およびLAF237を1mpkで投与し、FE107542を10mpkで投与した。化合物投与から1時間後、グルコースボーラス(2g/kg)を経口送達させ、尾血液サンプルを回収して、0、30、60、および120分での血糖を測定した。MK−0431について得られた結果を図7に示し、LAF237について得られた結果を図8に示し、FE107542について得られた結果を図9に示す。各処置群について、血糖軌跡曲線をグラフ化し、平均値+/−標準誤差(SEM)で得た血糖濃度と共に示す。血糖軌跡の曲線下面積(AUC)を計算し、AUC(ビヒクルコントロールに対する比率)として報告した。
Claims (58)
- GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含む組成物であって、ここで、該DPP−IVインヒビターが、1−[2−[5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン(NVP−DPP728)を除く、組成物。
- 前記GPR119アゴニストが、選択的GPR119アゴニストである、請求項1に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストが、副腎皮質刺激ホルモン放出因子1(CRF−1)受容体よりもGPR119に対する選択性が少なくとも100倍である、請求項2に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストが、10μM未満のEC50を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストが、1μM未満のEC50を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストが、100nM未満のEC50を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストが低分子である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストが経口で活性である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストがヒトGPR119に対するアゴニストである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターが選択的DPP−IVインヒビターである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターが、PPCE、DPP−II、DPP−8、およびDPP−9のうちの1つ以上よりも、ヒト血漿DPP−IVに対する選択性が、少なくとも10倍である、請求項10に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターが、PPCE、DPP−II、DPP−8、およびDPP−9のうちの1つ以上よりも、ヒト血漿DPP−IVに対する選択性が、少なくとも100倍である、請求項10に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターが、PPCE、DPP−II、DPP−8、およびDPP−9のうちの1つ以上よりも、ヒト血漿DPP−IVに対する選択性が、少なくとも1000倍である、請求項10に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターが、10μM未満のIC50を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターが、1μM未満のIC50を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターが、100nM未満のIC50を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターが低分子である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターが経口で活性である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターがヒトDPP−IVに対するインヒビターである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストが、副腎皮質刺激ホルモン放出因子1(CRF−1)受容体よりもGPR119に対する選択性が少なくとも100倍であり、前記DPP−IVインヒビターが、PPCE、DPP−II、DPP−8、およびDPP−9のうちの1つ以上よりも、ヒト血漿DPP−IVに対する選択性が、少なくとも100倍である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストが、1μM未満のEC50を有し、前記DPP−IVインヒビターが、1μM未満のIC50を有する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストが、100nM未満のEC50を有し、前記DPP−IVインヒビターが、100nM未満のIC50を有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストがヒトGPR119に対するアゴニストであり、前記DPP−IVインヒビターがヒトDPP−IVに対するインヒビターである、請求項1〜22
のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記DPP−IVインヒビターが、MK−0431、LAF237、およびBMS−477118からなる群から選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターは、MK−0431:3(R)−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オンである、請求項24に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターは、LAF237:(1−[[3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル]−2−シアノ−(S)−ピロリジンである、請求項24に記載の組成物。
- 前記DPP−IVインヒビターは、BMS−477118:(1S,3S,5S)−2−[2(S)−アミノ−2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アセチル]−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリルである、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアとともに、前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターを含む薬学的組成物である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被検体の血糖値を低減するのに十分な量である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物の投薬形態。
- 前記投薬形態中に存在する、前記GPR119アゴニスト単独の量、および、前記DPP−IVインヒビター単独の量が、前記被検体の血糖値を低下する治療に有効ではない、請求項29に記載の投薬形態。
- 前記GPR119アゴニストの量、および、前記DPP−IVインヒビターの量が、相乗的に作用して、前記血糖値を低下させる、請求項29に記載の投薬形態。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物の投薬形態であって、ここで、前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被検体の血中GLP−1レベルを増加するのに十分な量である、投薬形態。
- 前記投薬形態中に存在する、前記GPR119アゴニスト単独の量、および、前記DPP−IVインヒビター単独の量が、前記被検体の血中GLP−1レベルを増加する治療に有効ではない、請求項32に記載の投薬形態。
- 前記GPR119アゴニストの量、および、前記DPP−IVインヒビターの量が、相乗的に作用して、前記血中GLP−1レベルを増加させる、請求項32に記載の投薬形態。
- 前記投薬形態が、同時、個別、または連続的使用のための組み合わせ調製物として存在する、請求項29〜34のいずれか一項に記載の投薬形態。
- 前記被検体がヒトである、請求項29〜35のいずれか一項に記載の投薬形態。
- GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとを、少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアとともに混合する工程を包含する薬学的組成物の調製法であって、ここで、該DPP−IVインヒビターが、1−[2−[5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン(NVP−DPP728)を除く、方法。
- 前記方法が、請求項29〜36のいずれか一項に記載の薬学的組成物の投薬形態を調製する工程をさらに包含する、請求項37に記載の方法。
- 前記被検体がヒトである、請求項38に記載の方法。
- 治療による人体または動物の体の処置方法において使用するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被検体の血中グルコースレベルを低減するために十分な量である、請求項40に記載の組成物。
- 前記GPR119アゴニストおよび前記DPP−IVインヒビターが、被検体の血中GLP−1レベルを増加するのに十分な量である、請求項40に記載の組成物。
- 糖尿病または糖尿病に関連する状態の処置または予防のための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- 2型糖尿病を処置または治療するための、請求項43に記載の組成物。
- 高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満からなる群から選択される糖尿病に関連する状態の処置または予防のための、請求項43に記載の組成物。
- 前記組成物が、請求項29〜36のいずれか一項に記載の組成物の投薬形態である、請求項43〜45のいずれか一項に記載の組成物。
- 血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態を処置または予防するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物であって、
ここで、該血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態が、糖尿病、および、糖尿病に関連する状態からなる群から選択される、
組成物。 - 前記組成物が請求項32〜36のいずれか一項に記載の組成物の投薬形態である、請求項47に記載の組成物。
- 血中GLP−1レベルを増加するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が請求項32〜36のいずれか一項に記載の組成物の投薬形態である、請求項49に記載の組成物。
- 前記被検体がヒトである、請求項41〜50のいずれか一項に記載の組成物。
- 2型糖尿病の処置または予防のための、請求項47に記載の組成物。
- 前記糖尿病に関連する状態が、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満からなる群から選択される、請求項47に記載の組成物。
- 前記組成物が請求項29〜36のいずれか一項に記載の組成物の投薬形態である、請求項47〜53のいずれか一項に記載の組成物。
- 血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態を処置または予防するための医薬の製造のための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、
ここで、該血中GLP−1レベルの増加によって改善される状態が、糖尿病、および、糖尿病に関連する状態からなる群から選択される、
使用。 - 前記組成物が請求項32〜36のいずれか一項に記載の組成物の投薬形態である、請求項55に記載の使用。
- GLP−1の欠損を処置または予防するための医薬の製造のための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記組成物が請求項32〜36のいずれか一項に記載の組成物の投薬形態である、請求項57に記載の使用。
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