ES2327872T3 - Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones mejoradas por el incremento del nivel de glp-1 en sangre. - Google Patents

Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones mejoradas por el incremento del nivel de glp-1 en sangre. Download PDF

Info

Publication number
ES2327872T3
ES2327872T3 ES07004743T ES07004743T ES2327872T3 ES 2327872 T3 ES2327872 T3 ES 2327872T3 ES 07004743 T ES07004743 T ES 07004743T ES 07004743 T ES07004743 T ES 07004743T ES 2327872 T3 ES2327872 T3 ES 2327872T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrimidin
yloxy
phenyl
methyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07004743T
Other languages
English (en)
Inventor
Zhi-Liang Chu
James N. Leonard
Hussien A. Al-Shamma
Robert M. Jones
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arena Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36570727&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2327872(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2327872T3 publication Critical patent/ES2327872T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G01N33/76—Human chorionic gonadotropin including luteinising hormone, follicle stimulating hormone, thyroid stimulating hormone or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
    • G01N2333/726—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2835—Movement disorders, e.g. Parkinson, Huntington, Tourette
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2857—Seizure disorders; Epilepsy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2871—Cerebrovascular disorders, e.g. stroke, cerebral infarct, cerebral haemorrhage, transient ischemic event

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Composición que comprende un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, en la que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico al 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilaminolacetil-2-ciano-(S)-pirrolidina (NVP-DPP728).

Description

Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones mejoradas por el incremento del nivel de GLP-1 en sangre.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar o prevenir la diabetes y afecciones relacionadas con la misma. La presente invención también se refiere a composiciones y métodos para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un mamífero.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
La siguiente discusión pretende facilitar la comprensión de la invención, pero no se pretende ni se admite que sea técnica anterior a la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A. Diabetes
La diabetes Tipo 2 es una de las enfermedades crónicas más comunes. La diabetes Tipo 2 se caracteriza por hiperglucemia basal y posprandial y por una insuficiencia relativa de insulina. La hiperglucemia puede causar complicaciones microvasculares y macrovasculares a largo plazo, tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía y enfermedad vascular periférica. Además, la diabetes Tipo 2 es una enfermedad comorbosa que frecuentemente combina hiperlipidemia, aterosclerosis e hipertensión. La hiperlipidemia es un factor de riesgo primario para la enfermedad cardiovascular debida a aterosclerosis. La obesidad es un factor de riesgo común bien conocido para el desarrollo de aterosclerosis, apoplejía, hipertensión y diabetes Tipo 2. La diabetes Tipo 2 causa una morbilidad y mortalidad significativas a un coste considerable para pacientes, sus familias y la sociedad. La incidencia de la diabetes Tipo 2 en los Estados Unidos es de aproximadamente el 7% y representa tanto como el 10% de todos los dólares de atención sanitaria. Además, la incidencia de la diabetes Tipo 2 en todo el mundo está aumentando, de modo que actualmente se considera que la diabetes Tipo 2 es una epidemia mundial.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Péptido Similar al Glucagón 1 (GLP-1)
El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) es una hormona incretina obtenida de la modificación postraduccional de proglucagón y secretada por células endocrinas del intestino. El GLP-1 media sus acciones a través de un receptor acoplado a proteína G específico (GPCR), en concreto GLP-1 R. GLP-1 está mejor caracterizado como una hormona que regula la homeostasis de la glucosa. Se ha demostrado que el GLP-1 estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa y aumenta la masa de células beta pancreáticas. También se ha demostrado que el GLP-1 reduce la velocidad de vaciado gástrico y promueve la saciedad. La eficacia de agonistas del péptido GLP-1 en el control de la glucosa en sangre en diabéticos de Tipo 2 se ha demostrado en varios estudios clínicos [véase, por ejemplo, Nauck et al., Drug News Perspect (2003) 16: 413-422], al igual que su eficacia en la reducción de la masa corporal [Zander et al., Lancet (2002) 359: 824-830].
Los agonistas del receptor de GLP-1 son útiles adicionalmente en la protección frente al infarto de miocardio y frente a trastornos cognitivos y neurodegenerativos. Se ha demostrado que el GLP-1 es cardioprotector en un modelo de infarto de miocardio en rata [Bose et al., Diabetes (2005) 54: 146-151] y se ha demostrado en modelos de roedores que el GLP-IR está implicado en el aprendizaje y la neuroprotección [During et al., Nat Med (2003) 9: 1173-1179; y Greig et al., Ann N Y Acad Sci (2004) 1035: 290-315].
Ciertos trastornos, tales como la diabetes Tipo 2, se caracterizan por una deficiencia en GLP-1 [véase, por ejemplo, Nauck et al., Diabetes (2004) 53 Supl 3: S190-196].
Los agonistas del péptido GLP-1 actuales experimentan una ausencia de biodisponibilidad oral, que afecta negativamente a la conformidad del paciente. Los esfuerzos para desarrollar agonistas de GLP-1R de moléculas pequeñas, no peptidérgicos y biodisponibles por vía oral no han tenido éxito hasta el momento [Mentlein, Expert Opin Investig Drugs (2005) 14: 57-64]. Un enfoque alternativo atractivo es desarrollar una composición activa por vía oral para aumentar el nivel endógeno de GLP-1 en la sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
C. GPR119
El receptor acoplado a proteína G GPR119 (GPR119; por ejemplo, GPR119 humano, Nº de Acceso de GenBank® AAP72125 y alelos del mismo; por ejemplo, GPCR119 de ratón, Nº de Acceso de GenBank® AY288423 y alelos del mismo) se expresa selectivamente en células beta pancreáticas. La activación de GPR119 conduce a una elevación del nivel de AMPc intracelular, que concuerda con que GPR119 se acople a Gs. Los agonistas para GPR119 estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa in vitro y disminuyen un nivel de glucosa en sangre elevado in vivo. Véase, por ejemplo, las Solicitudes Internacionales WO 04/065380, WO 04/076413 y EP 1338651. En la bibliografía de patentes, se ha hecho referencia a GPR119 como RUP3 (véase, por ejemplo, la Solicitud Internacional WO
00/31259).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Dipeptidil Peptidasa IV (DPP-IV)
La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV, EC 3.4.14.5) muestra actividad catalítica frente a un gran número de sustratos peptídicos que incluyen hormonas peptídicas, neuropéptidos y quimioquinas. Las incretinas péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), que estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa y promueven de otro modo la homeostasis de la glucosa en sangre, se escinden rápidamente por la DPP-IV en la alanina en posición 2, conduciendo a la inactivación de su actividad biológica. La atenuación tanto farmacológica como genética de la actividad de DPP-IV se asocia con una acción aumentada de la incretina, aumento de insulina y disminución de glucosa en sangre in vivo. Se ha demostrado que la atenuación genética de la actividad de DPP-IV proporciona resistencia a la obesidad y aumenta la sensibilidad a la insulina. Un inhibidor de DPP-IV de segunda generación, LAF237 (Ahren et al., J Clin Endocrinol Metab (2004) 89: 2078-2084; y
Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46: 2774-2789) está actualmente en ensayos clínicos de fase 3 para la diabetes Tipo 2 y otros inhibidores de DPP-IV están en desarrollo clínico, incluyendo MK-0431, BMS-477118, PSN-9301 y
SYR-322.
Puesto que las hormonas incretinas no son los únicos sustratos para DPP-IV, preocupa que la inhibición de la escisión de otros sustratos endógenos de DPP-IV pueda dar lugar a efectos secundarios indeseables [véase, por ejemplo, Chen et al, J Biol Regul Homeost Agents (2004) 18: 47-54]. Por lo tanto, sería ventajoso identificar una actividad promotora de la homeostasis de la glucosa en sangre que estuviera asociada con concentraciones sustancialmente inferiores de inhibidor de DPP-IV.
Yasuda N, et al evaluaron los efectos del tratamiento subcrónico con metformina y un inhibidor de DPPIV en un modelo de obesidad y tolerancia alterada a la glucosa en rata. El tratamiento de combinación provocaba un aumento significativo de los niveles de GLP-1 (J. Pharm. Exp. Theva. Vol. 310, Nº 2, 2004 págs. 614-619).
\vskip1.000000\baselineskip
E. Receptores acoplados a proteína G
Los GPCR comparten un motivo estructural común que tiene siete secuencias de entre 22 y 24 aminoácidos hidrófobos que forman siete hélices alfa, cada una de las cuales atraviesa la membrana (cada región transmembrana se identifica por un número, es decir, transmembrana-1 (TM-1), transmembrana-2 (TM-2), etc.). Las hélices transmembrana se unen por cadenas de aminoácidos entre la transmembrana-2 y la transmembrana-3, la transmembrana-4 y la transmembrana-5 y la transmembrana-6 y la transmembrana-7 en el exterior, o lado "extracelular", de la membrana celular (éstas se denominan regiones "extracelulares" 1, 2 y 3 (EC-1, EC-2 y EC-3), respectivamente). Las hélices transmembrana se unen también por cadenas de aminoácidos entre la transmembrana-1 y la transmembrana-2, la transmembrana-3 y la transmembrana-4 y la transmembrana-5 y la transmembrana-6 en el interior, o lado "intracelular", de la membrana celular (éstas se denominan regiones "intracelulares" 1, 2 y 3 (IC-1, IC-2 e IC-3), respectivamente). El extremo terminal "carboxi" ("C") del receptor se encuentra en el espacio intracelular dentro de la célula y el extremo terminal "amino" ("N") del receptor se encuentra en el espacio extracelular fuera de la
célula.
Generalmente, cuando un agonista se une a un receptor acoplado a proteína G (con frecuencia denominado "activación" del receptor) se produce un cambio en la conformación del receptor que facilita el acoplamiento entre la región intracelular y una "proteína G" intracelular. Se ha descrito que los GPCR son "promiscuos" con respecto a la proteína G, es decir, que un GPCR puede interaccionar con más de una proteína G. Véase, Kenakin, T., 43 Life Sciences 1095 (1988). Aunque pueden existir otras proteínas G, actualmente son proteínas G que se han identificado Gq, Gs, Gi, `Gz y Go. El acoplamiento de un GPCR activado por ligando con la proteína G inicia un proceso de cascada de señalización (denominado "transducción de señales"). En condiciones normales, la transducción de señales da como resultado, en última instancia, la activación celular o la inhibición celular.
La Gs estimula la enzima adenilil ciclasa. La Gi (y Gz y Go), por otro lado, inhiben la adenilil ciclasa. La adenilil ciclasa cataliza la conversión de ATP en AMPc; por lo tanto, los GPCR activados que se acoplan a la proteína Gs se asocian con niveles celulares aumentados de AMPc. Por otro lado, los GPCR activados que se acoplan a la proteína Gi (o Gz, Go), se asocian con niveles celulares disminuidos de AMPc. Véase, en general, "Indirect Mechanisms' of Synaptic Transmission", Cap. 8, From Neuron To Brain (3ª Ed.) Nichols, J. G. et al eds. Sinauer Associates, Inc. (1992). Por lo tanto, pueden utilizarse ensayos que detecten el AMPc para determinar si un compuesto candidato es, por ejemplo, un agonista para el receptor (es decir, un compuesto de este tipo aumentaría los niveles de AMPc). Gq y Go se asocian con la activación de la enzima fosfolipasa C, que a su vez hidroliza el fosfolípido PIP_{2}, liberando dos mensajeros intracelulares: diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). La acumulación aumentada de IP3 se asocia con la activación de receptores asociados a Gq y Go. Véase, en general, "Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission", Cap. 8, From Neuron To Brain (3ª Ed.) Nichols, J. G. et al eds. Sinauer Associates, Inc. (1992). Pueden utilizarse ensayos que detecten la acumulación de IP3 para determinar si un compuesto candidato es, por ejemplo, un agonista para un receptor asociado a Gq o Go (es decir, un compuesto de este tipo aumentaría los niveles de IP3). También puede utilizarse un ensayo que detecte el nivel de calcio libre intracelular para determinar si un compuesto candidato es, por ejemplo, un agonista para un receptor asociado a Gq o Go (es decir, un compuesto de este tipo aumentaría los niveles de calcio libre intracelular). Véase, por ejemplo, la Tabla A ("N/A": "no aplicable").
TABLA A
1
También existen proteínas G promiscuas que parecen acoplar a varias clases de GPCR con la ruta de la fosfolipasa C, tales como Gal5 o G\alphal6 [Offermanns y Simon, J Biol Chem (1995) 270: 15175-80], o proteínas G quiméricas diseñadas para acoplar a un gran número de GPCR diferentes con la misma ruta, por ejemplo, fosfolipasa C [Milligan y Rees, Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20: 118-24].
En condiciones fisiológicas, existen GPCR en la membrana celular en equilibrio entre dos conformaciones diferentes: un estado "inactivo" y un estado "activo". Un receptor en un estado inactivo es incapaz de conectarse con la ruta de transducción de señalización intracelular para iniciar la transducción de señales que conduce a una respuesta biológica. El cambio de la conformación del receptor al estado activo permite la conexión con la ruta de transducción (mediante la proteína G) y produce una respuesta biológica.
Un receptor puede estabilizarse en un estado activo por un ligando o un compuesto tal como un fármaco. Los recientes descubrimientos, incluyendo, pero no limitándose exclusivamente a modificaciones en la secuencia de aminoácidos del receptor, proporcionan medios distintos de ligandos o fármacos para promover y estabilizar el receptor en la conformación de estado activo. Estos medios estabilizan eficazmente el receptor en un estado activo, simulando el efecto de una unión de ligando al receptor. La estabilización por dichos medios independientes de ligando se denomina "activación constitutiva del receptor". Un receptor endógeno que presenta actividad en ausencia de ligando se denomina receptor endógeno constitutivamente activo.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a la combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 con una cantidad de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), de modo que la combinación proporcione un efecto de disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto por encima del proporcionado por la cantidad del agonista de GPR119 o la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario, y el uso de dicha combinación para tratar o prevenir la diabetes y afecciones relacionadas con la misma. La presente invención también se refiere a la combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 con una cantidad de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), de modo que la combinación proporcione un efecto de aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto por encima del proporcionado por la cantidad del agonista de OPR119 o la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario y el uso de dicha combinación para tratar o prevenir una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre o para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto deficiente en GLP-1.
En este documento se describen métodos de tratamiento o prevención de la diabetes o de una afección relacionada con la misma que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV. Preferiblemente, el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre en el sujeto. Preferiblemente, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
En este documento también se describen métodos de tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV. Preferiblemente, el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto.
En este documento también se describen métodos para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre, que comprenden administrar a un sujeto deficiente en GLP-1 una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV. Preferiblemente, el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto.
Preferiblemente, la diabetes es diabetes Tipo 2.
Preferiblemente, la afección relacionada con la diabetes se selecciona del grupo que consiste en hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina, insuficiencia de células beta pancreáticas, insuficiencia de células enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica, cataratas, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular diabética, enfermedad vascular periférica diabética, síndrome metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis, apoplejía, hipertensión y obesidad.
Preferiblemente, la afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes, una afección relacionada con la diabetes, infarto de miocardio, trastorno de aprendizaje, alteración de la memoria y un trastorno neurodegenerativo.
Preferiblemente, la afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre es un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en lesión cerebral excitotóxica causada por ataques epilépticos graves, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad asociada con priones, apoplejía, enfermedad de motoneurona, alteración del aprendizaje o de la memoria, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal y neuropatía periférica.
Preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
En un primer aspecto, la presente invención presenta una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, en la que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico a 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina (NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación de la composición en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación de la composición en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En un segundo aspecto aspecto, la presente invención presenta una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, en la que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico a 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina (NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación de la composición en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación de la composición en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
La presente invención presenta además una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para el uso en un método de tratamiento o prevención de la diabetes, o una afección relacionada con la misma, del cuerpo humano o animal mediante terapia, en la que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico a 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina (NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación de la composición en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
La presente invención presenta además una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para el uso en un método de tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre del cuerpo humano o animal mediante terapia, en la que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico a 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina (NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación de la composición en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
La presente invención presenta además una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para el uso en un método de tratamiento o prevención de una deficiencia de GLP-1 del cuerpo humano o animal mediante terapia. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación de la composición en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En un tercer aspecto, la presente invención presenta un método para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo o consistiendo esencialmente dicho método en mezclar un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico a 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina (NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, el método comprende además la etapa de preparar una forma de dosificación de la composición farmacéutica, en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. En ciertas realizaciones, el método comprende además la etapa de preparar una forma de dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En un cuarto aspecto aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GRR119 y un inhibidor de DPP-IV, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico a 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina (NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En un quinto aspecto, la presente invención presenta el uso de una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes o de una afección relacionada con la misma, en el que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico a 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina (NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación del medicamento en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
La presente invención presenta además el uso de una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre, en el que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico a 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina (NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación del medicamento en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
La presente invención presenta además el uso de una composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una deficiencia de GLP-1, en el que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico a 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina (NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación del medicamento en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Breve descripción de los dibujos
La invención se ilustra en relación con las figuras adjuntas a la misma, en las que:
La Fig. 1 muestra un efecto sinérgico de un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV en la disminución de un nivel de glucosa en sangre elevado en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones. Véase el Ejemplo 1.
La Fig. 2 muestra un efecto sinérgico de un agonista de GPRI19 y un inhibidor de DPP-IV en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre después de una exposición a glucosa en ratones. Véase el Ejemplo 3.
La Fig. 3 muestra la expresión de GPR119 en intestino. Véase el Ejemplo 10.
La Fig. 4 muestra la expresión de GPR119 en una línea celular enteroendocrina GLUTag. Véase el Ejemplo 11.
La Fig. 5 muestra una elevación del nivel de AMPc intracelular en células enteroendocrinas GLUTag por agonistas de GPR119. Véase el Ejemplo 12.
La Fig. 6 muestra la estimulación de la secreción de GLP-1 en células enteroendocrinas GLUTag por un agonista de GPR119. Véase el Ejemplo 13.
La Fig. 7 muestra un efecto del agonista de GPR119 AR244061 y del inhibidor de DPP-IV MK-0431 en la disminución del nivel de glucosa en sangre en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones. Véase el Ejemplo 14.
La Fig. 8 muestra un efecto del agonista de GPR119 A244061 y del inhibidor de DPP-IV LAF237 en la disminución del nivel de glucosa en sangre en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones. Véase el Ejemplo 14.
La Fig. 9 muestra un efecto del agonista de GPR119 AR244061 y del inhibidor de DPP-IV FE107542 en la disminución del nivel de glucosa en sangre en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones. Véase el Ejemplo 14.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a la combinación de ciertos compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento o la prevención de la diabetes y afecciones relacionadas con la misma. Esta invención se refiere además a la combinación de ciertos compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento o la prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre. El solicitante ha descubierto que una cantidad de un agonista de GPR119 en combinación con una cantidad de un inhibidor de DPP-IV puede proporcionar un efecto sinérgico inesperado de disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto por encima del proporcionado por la cantidad del agonista de GPR119 en solitario o por la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario. El solicitante ha descubierto además que una cantidad de un agonista de GPR119 en combinación con una cantidad de un inhibidor de DPP-IV puede proporcionar un efecto sinérgico inesperado de aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto por encima del proporcionado por la cantidad del agonista de GPR119 en solitario o por la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario. El solicitante ha descubierto además que GPR119 es un receptor de secretagogos de GLP-1.
Mediante el uso de una combinación de un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, es posible tratar o prevenir la diabetes y afecciones relacionadas con la misma con una dosis de un inhibidor de DPP-IV sustancialmente inferior a la contemplada actualmente para el uso en terapia para la diabetes y afecciones relacionadas con la misma, reduciendo de este modo la probabilidad de efectos secundarios no deseados asociados con la inhibición de la actividad de DPP-IV. Mediante el uso de una combinación de un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, es posible tratar o prevenir una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre con una dosis de un inhibidor de DPP-IV sustancialmente inferior a la contemplada actualmente para el uso en terapia para dicha afección, reduciendo de este modo la probabilidad de efectos secundarios no deseados asociados con la inhibición de la actividad de DPP-IV. Además, mediante el uso de una combinación de un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, es posible tratar o prevenir la diabetes y afecciones relacionadas con la misma con una dosis de un agonista de GPR119 sustancialmente inferior a la contemplada actualmente para el uso en terapia para la diabetes y afecciones relacionadas con la misma, reduciendo de este modo la probabilidad de efectos secundarios no deseados de encontrarse alguno asociado con la activación del receptor de GPR119. La presente invención proporciona una estrategia nueva, inesperada y ventajosa para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. La presente invención proporciona además una estrategia nueva, inesperada y ventajosa para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un
sujeto.
El término "ligando", como se usa en este documento, significará una molécula que se une específicamente a un GPCR. Un ligando puede ser, por ejemplo, un polipéptido, un lípido, una molécula pequeña, un anticuerpo. Un ligando endógeno es un ligando que es un ligando natural endógeno para un GPCR nativo. Un ligando puede ser un "antagonista", "agonista", "agonista parcial" o "agonista inverso" de GPCR o similar.
El término "agonista", como se usa en este documento, significará un agente (por ejemplo, ligando, compuesto candidato) que en virtud de la unión a un GPCR active el GPCR, de modo que provoque una respuesta intracelular mediada por el GPCR.
La expresión "agonista parcial", como se usa en este documento, significará un agente (por ejemplo, ligando, compuesto candidato) que en virtud de la unión a GPCR active el GPCR, de modo que provoque una respuesta intracelular mediada por el GPCR, aunque en una medida o grado menor que un agonista completo.
El término "antagonista", significará un agente (por ejemplo, ligando, compuesto candidato) que se une, y preferiblemente se une competitivamente, a un GPCR en aproximadamente el mismo sitio que un agonista o agonista parcial, pero que no activa una respuesta intracelular iniciada por la forma activa del GPCR, y por lo tanto, puede inhibir la respuesta intracelular por un agonista o agonista parcial. Típicamente, un antagonista no disminuye la respuesta intracelular basal en ausencia de un agonista o agonista parcial.
La expresión "agonista inverso" significará un agente (por ejemplo, ligando, compuesto candidato) que se une a un GPCR y que inhibe la respuesta intracelular basal iniciada por la forma activa del receptor por debajo de la actividad del nivel de base normal que se observa en ausencia de un agonista o agonista parcial.
La expresión "agonista de GPR119", como se usa en este documento, se refiere a un compuesto que se une a un receptor GPR119 y actúa como un agonista.
La expresión "agonista selectivo de GPR119", como se usa en este documento, se refiere a un agonista de GPR119 que tiene selectividad por el receptor GPR119 sobre uno o más receptores estrechamente relacionados, tales como el receptor del factor liberador de corticotropina 1 (CRF-1).
La expresión "inhibidor de DPP-N", como se usa en este documento, se refiere a un compuesto que se une a DPP-N e inhibe la actividad de la dipeptidil peptidasa DPP-N.
La expresión "inhibidor selectivo de DPP-IV", como se usa en este documento, se refiere a un inhibidor de DPP-IV que tiene selectividad por DPP-IV sobre peptidasas estrechamente relacionadas, tales como una o más de la enzima de escisión después de prolina (PPCE), la dipeptidil peptidasa II (DPP-II), la dipeptidil peptidasa 8 (DPP-8) y la dipeptidil peptidasa 9 (DPP-9).
Las expresiones "nivel de glucosa en sangre" o "nivel de GLP-1 en sangre" se referirán a la concentración media de glucosa en sangre o la concentración media de GLP-1 en sangre, respectivamente. En ciertas realizaciones, el nivel de GLP-1 en sangre es el nivel en sangre de GLP-1 biológicamente activo, en el que el GLP-1 que tiene actividad agonista en GLP-1R es biológicamente activo. En ciertas realizaciones, un nivel de glucosa en sangre o nivel de GLP-L en sangre es un nivel de glucosa en plasma o un nivel de GLP-1 en plasma.
La expresión "nivel de glucosa en sangre elevado" significará un nivel de glucosa en sangre elevado, tal como el que se encuentra en un sujeto que demuestra una hiperglucemia basal y posprandial clínicamente inapropiada, o tal como el que se encuentra en un sujeto en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT).
El término "sujeto", como se usa en este documento, se referirá a un mamífero, incluyendo, pero sin limitación, un ratón, una rata, un conejo, un cerdo, un perro, un gato, un primate no humano y un ser humano, más preferiblemente a un ratón o rata, más preferiblemente a un ser humano.
La expresión "que necesite prevención o tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a un juicio realizado por un profesional sanitario (por ejemplo, médico, enfermero, enfermero practicante en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de mamíferos no humanos) de que un sujeto requiere o se beneficiará de un tratamiento.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" pretende significar esa cantidad de fármaco que provocará la respuesta biológica o médica deseada. En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es esa cantidad de fármaco que generará una inhibición del AUC por encima del 30% en un ensayo de oGTT en ratón.
La expresión "cantidad terapéuticamente ineficaz" o "dosis terapéuticamente ineficaz" pretende referirse a una cantidad de fármaco menor que la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco. En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente ineficaz es una cantidad de fármaco que generará una inhibición del AUC inferior o igual al 30% en un ensayo de oGTT en ratón.
La expresión "cantidad que es eficaz para prevenir" se refiere a esa cantidad de fármaco que prevendrá o reducirá el riesgo de aparición del acontecimiento biológico o médico que se busca prevenir. En muchos casos, la cantidad que es eficaz para la prevención es la misma que la cantidad terapéuticamente eficaz.
El término "composición" significará un material que comprende al menos un componente.
El término "ingrediente activo" significará cualquier componente que proporcione una actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad.
La expresión "composición farmacéutica" significará una composición que comprende al menos un ingrediente activo, por lo que la composición es susceptible de investigación y tratamiento en un mamífero.
La expresión "forma de dosificación" significará la forma física en la que se produce y se dispensa un fármaco, tal como un comprimido, cápsula o un inyectable.
Como se usa en este documento, el término "diabetes" engloba tanto diabetes mellitus insulinodependiente (también conocida como diabetes Tipo 1) como diabetes mellitus no insulinodependiente (también conocida como diabetes Tipo 2).
La expresión "afección relacionada con la diabetes" pretende incluir, pero sin limitación, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina, insuficiencia de células beta pancreáticas, insuficiencia de células enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica, cataratas, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular diabética, enfermedad vascular periférica diabética, síndrome metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis, apoplejía, hipertensión y obesidad, donde se entiende que las afecciones relacionadas con la diabetes pueden incluirse en realizaciones de forma individual o en cualquier combinación.
La expresión "afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre" pretende incluir, pero sin limitación, diabetes, una afección relacionada con diabetes, infarto de miocardio, trastorno de aprendizaje, alteración de la memoria y un trastorno neurodegenerativo, donde se entiende que las afecciones que se mejoran por aumento del nivel de GLP-1 en sangre pueden incluirse en realizaciones de forma individual o en cualquier combinación.
El término "aterosclerosis", como se usa en este documento, se refiere a una forma de enfermedad vascular caracterizada por la deposición de placas ateromatosas que contienen colesterol y lípidos en la capa más interna de las paredes de arterias de tamaño grande y medio.
La expresión "síndrome metabólico", como se define en este documento, y de acuerdo con el Panel de Tratamiento de Adultos III (ATP III; National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), Resumen Ejecutivo; Bethesda, Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (Pub. NIH Nº 01-3670), aparece cuando una persona cumple tres o más de cinco criterios relacionados con obesidad, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, presión arterial alta y glucosa basal elevada.
La expresión "trastorno neurodegenerativo" pretende incluir, pero no limitarse a lesiones cerebrales excitotóxicas causadas por ataques epilépticos graves, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad asociada con priones, apoplejía, enfermedad de motoneurona, alteración del aprendizaje o de la memoria, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal y neuropatía periférica.
El término "obesidad", como se usa en este documento, se define como un índice de masa corporal (IMC) de 30,0 o superior, de acuerdo con las clasificaciones de peso de la OMS [Kopelman, Nature (2000) 404: 635-643: cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad].
La expresión "acilo C_{1-5}" representa un radical alquilo C_{1-5} unido a un carbonilo, donde la definición de alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento; algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, acetilo, propionilo, n-butanoílo, iso-butanoílo, sec-butanoílo, t-butanoílo (es decir, pivaloílo), pentanoílo y similares.
La expresión "aciloxi C_{1-5}" representa un radical acilo unido a un átomo de oxígeno donde el acilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento; algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi, sec-butanoiloxi, t-butanoiloxi y similares.
La expresión "acil C_{1-6}-sulfonamida" se refiere a un acilo C_{1-6} unido directamente al nitrógeno de la sulfonamida, donde las definiciones para acilo C_{1-6} y sulfonamida tienen el mismo significado que se ha descrito en este documento, y una acil C_{1-6}-sulfonamida puede representarse por la siguiente fórmula:
2
Algunas realizaciones de la presente invención son cuando la ecilsulfonamida es una acil C_{1-5}-sulfonamida, algunas realizaciones son acil C_{1-4}-sulfonamida, algunas realizaciones son acil C_{1-3}-sulfonamida y algunas realizaciones son acil C_{1-2}-sulfonamida. Los ejemplos de una acilsulfonamida incluyen, pero sin limitación, acetilsulfamoílo [-S(O)_{2}
NHC(=O)Me], propionilsulfamoílo [-S(=O)_{2}NHC(=O)Et], isobutirilsulfamoílo, butirilsulfamoílo, 2-metil-butirilsulfamoílo, 3-metil-butirilsulfamoílo, 2,2-dimetil-propionilsulfamoílo, pentanoilsulfamoílo, 2-metil-pentanoilsulfamoílo, 3-metil-pentanoilsulfamoílo, 4-metil-pentanoilsulfamoílo y similares.
La expresión "alquenilo C_{2-6}" representa un radical que contiene de 2 a 6 carbonos, en el que está presente al menos un doble enlace carbono-carbono, algunas realizaciones son de 2 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 2 a 3 carbonos y algunas realizaciones tienen 2 carbonos. Los isómeros tanto E como Z se incluyen por el término "alquenilo". Además, el término "alquenilo" incluye di- y tri-alquenilos. Por consiguiente, si está presente más de un doble enlace, entonces los enlaces pueden ser todos E o Z o una mezcla de E y Z. Los ejemplos de un alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo y similares.
La expresión "alcoxi C_{1-4}", como se usa en este documento, representa un radical alquilo, como se ha definido en este documento, unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y similares.
La expresión "alquilo C_{1-8}" representa un radical carbonado lineal o ramificado, que contiene de 1 a 8 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 6 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos y algunas realizaciones son de 1 ó 2 carbonos. Los ejemplos de un alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [es decir, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}], 2-metilbutilo [es decir, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}], n-hexilo y similares.
La expresión "alquil C_{1-4}-carboxamido" o "alquil C_{1-4}-carboxamida" representa un solo grupo alquilo C_{1-4} unido al nitrógeno de un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se encuentra en este documento. El alquil C_{1-5}-carboxamido puede representarse por lo siguiente:
3
Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-iso-propilcarboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamida, N-iso-butilcarboxamida, N-t-butilcarboxamida y similares.
La expresión "alquileno C_{1-3}" representa un grupo carbonado lineal divalente C_{1-3}. En algunas realizaciones, alquileno C_{1-3} se refiere, por ejemplo, a -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CHCH_{2}- y similares. En algunas realizaciones, alquileno C_{1-3} se refiere a -CH-, -CHCH_{2}-, -CHCH_{2}CH_{2}- y similares, donde estos ejemplos se refieren generalmente a "A".
La expresión "alquil C_{1-4}-sulfinilo" representa un radical alquilo C_{1-4} unido a un radical sulfóxido de la fórmula: -S(O)-, donde el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, t-butilo, y similares.
La expresión "alquil C_{1-4}-sulfonamida" representa los grupos
4
en los que el alquilo C_{1-4} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento.
La expresión "alquil C_{1-4}-sulfonilo" representa un radical alquilo C_{1-4} unido a un radical sulfona de la fórmula: -S(O)_{2}-, donde el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, t-butilo, y similares.
La expresión "alquil C_{1-4}-tio" representa un radical alquilo C_{1-4} unido a un sulfuro de la fórmula: -S- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfanilo (es decir, CH_{3}S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo, t-butilo y similares.
La expresión "alquil C_{1-4}-tiocarboxamida" representa una tioamida de las siguientes fórmulas:
5
en las que alquilo C_{1-4} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento.
La expresión "alquil C_{1-4}-tioureílo" representa el grupo de la fórmula:
-NC(S)N-
donde uno o los dos nitrógenos están sustituidos con los mismos o distintos grupos alquilo C_{1-4} y el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos de un alquiltioureílo incluyen, pero sin limitación, CH_{3}NHC(S)NH-, NH_{2}C(S)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}N(S)NH-, (CH_{3})_{2}N(S)NH-, (CH_{3})_{2}N(S)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHCC(S)NH-, CH_{3}CH_{2}NHC(S)NCH_{3}- y similares.
La expresión "alquil C_{1-4}-ureílo" representa el grupo de la fórmula: NC(O)N- donde uno o los dos nitrógenos están sustituidos con los mismos o distintos grupos alquilo C_{1-4}, donde el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos de un alquilureílo incluyen, pero sin limitación, CH_{3}NHC(O)NH-, NH_{2}C(O)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NH-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NCH_{3}- y similares.
La expresión "alquinilo C_{2-6}" representa un radical que contiene de 2 a 6 carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono, algunas realizaciones son de 2 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 2 a 3 carbonos y algunas realizaciones tienen 2 carbonos. Los ejemplos de un alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares. El término "alquinil" incluye di- y tri-inos.
El término "amino" se refiere al grupo NH_{2}.
La expresión "alquil C_{1-4}-amino" representa un radical alquilo unido a un radical amino donde el radical alquilo tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino, t-butilamino y similares. Algunas realizaciones son "alquil C_{1-2}-amino".
El término "arilo" representa un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos en el anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "arilalquilo" define un alquileno C_{1}-C_{4}, tal como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y similares, que está sustituido adicionalmente con un grupo arilo. Los ejemplos de un "arilalquilo" incluyen bencilo, fenetileno y similares.
El término "arilcarboxamido" representa un solo grupo arilo unido al nitrógeno de un grupo amida, donde el arilo tiene la misma definición que se encuentra en este documento. El ejemplo es N-fenilcarboxamida.
El término "arilureílo" representa el grupo -NC(O)N- en el que uno de los nitrógenos está sustituido con un
arilo.
El término "bencilo" representa el grupo -CH_{2}C_{6}H_{5}.
La expresión "carbo-alcoxi C_{1-6}" se refiere a un éster de alquilo C_{1-6} de un ácido carboxílico, en el que el grupo alquilo es como se ha definido en este documento. En algunas realizaciones, el grupo carbo-alcoxi C_{1-6} está unido a un átomo de nitrógeno y juntos forman un grupo carbamato (por ejemplo, N-COO-alquilo C_{1-6}). En algunas realizaciones, el grupo carbo-alcoxi C_{1-6} es un éster (por ejemplo, -COO-alquilo C_{1-6}). Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, carbometoxi, carboetoxi, carbopropoxi, carboisopropoxi, carbobutoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-iso-butoxi, carbo-t-butoxi, carbo-n-pentoxi, carbo-iso-pentoxi, carbo-t-pentoxi, carbo-neo-pentoxi, carbo-n-hexiloxi y
similares.
El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH_{2}.
El término "carboxi" o "carboxilo" representa el grupo -CO_{2}H; también denominado un grupo ácido carbo-
xílico.
El término "ciano" representa el grupo -CN.
La expresión "cicloalquenilo C_{3-7}" representa un radical de anillo no aromático que contiene de 3 a 6 carbonos en el anillo y al menos un doble enlace; algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
La expresión "cicloalquilo C_{3-7}" representa un radical de anillo saturado que contiene de 3 a 6 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
\newpage
La expresión "diacil C_{4-8}-amino" representa un grupo amino unido con dos grupos acilo definidos en este documento, donde los grupos acilo pueden ser iguales o diferentes, tales como:
6
Los ejemplos de grupos diacil C_{4-8}-amino incluyen, pero sin limitación, diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino y similares.
La expresión "dialquil C_{2-6}-amino" representa un amino sustituido con dos de los mismos o distintos radicales alquilo, donde el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares. Algunas realizaciones son "dialquil C_{2}._{4}-amino".
La expresión "dialquil C_{1-4}-carboxamido" o "dialquil C_{1-4}-carboxamida" representa dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Un dialquil C_{1-4}-carboxamido puede representarse por los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
7
donde C_{1-4} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos de una dialquilcarbonamida incluyen, pero sin limitación, N,N-dimetilcarboxamida, N-metil-N-etilcarboxamida, N,N-dietilcarboxamida, N-metil-N-isopropilcarboxamida y similares.
La expresión "dialquil C_{2-6}-sulfonamida" se refiere a uno de los siguientes grupos que se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
donde C_{1-3} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento, por ejemplo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y similares.
La expresión "dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido" o "dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida" representa dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo tioamida, donde el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Un dialquil C_{1-4}-tiocarboxamido puede representarse por los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de una dialquiltiocarboxamida incluyen, pero sin limitación, N,N-dimetiltiocarboxamida, N-metil-N-etiltiocarboxamida y similares.
La expresión "dialquil C_{1-6}-sulfonilamino" se refiere a un grupo amino unido con dos grupos alquil C_{1-3}-sulfonilo como se ha definido en este documento.
El término "etinileno" se refiere al grupo con triple enlace carbono-carbono que se representa a continuación:
10
El término "formilo" se refiere al grupo -CHO.
El término "haloalcoxi C_{1-4}" representa un haloalquilo, como se ha definido en este documento, que está unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.
La expresión "haloalquilo C_{1-4}" representa un grupo alquilo C_{1-4}, definido en este documento, donde el alquilo se sustituye con un halógeno hasta estar completamente sustituido y un haloalquilo C_{1-4} completamente sustituido puede representarse por la fórmula C_{n}L_{2n+1} en la que L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3 ó 4; cuando está presente más de un halógeno, entonces pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I, preferiblemente F. Los ejemplos de grupos haloalquilo C_{1-4} incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.
La expresión "haloalquil C_{1-4}-carboxamida" se refiere a un grupo alquilcarboxamida, definido en este documento, donde el alquilo se sustituye con un halógeno hasta estar completamente sustituido, representado por la fórmula C_{n}L_{2n+1} en la que L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3 ó 4. Cuando está presente más de un halógeno, pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I, preferiblemente F.
La expresión "haloalquil C_{1-4}-sulfinoílo" representa un radical haloalquilo unido a un grupo sulfóxido de la fórmula: -S(O)- donde el radical haloalquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo y similares.
La expresión "haloalquil C_{1-4}-sulfonilo" representa un radical haloalquilo unido a un grupo sulfona de la fórmula: -S(O)_{2}- donde el haloalquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo y similares.
La expresión "haloalquil C_{1-4}-tio" representa un radical haloalquilo unido directamente a un azufre, donde el haloalquilo tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometiltio (es decir, CF_{3}S-), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y similares.
El término "halógeno" o "halo" representa un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "heteroalquileno C_{1-2}" se refiere a un alquileno C_{1-2} unido a un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)_{2} y NH. Algunos ejemplos representados incluyen, pero sin limitación, los grupos de las siguientes fórmulas:
11
y similares.
El término "heteroarilo" representa un sistema de anillos aromáticos que puede ser un solo anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados, en los que al menos un carbono del anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado, pero sin limitación, del grupo que consiste en O, S y N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares. En algunas realizaciones, el átomo de heteroarilo es O, S o NH, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, pirrol, indol y similares.
El término "heterocíclico" representa un anillo carbonado no aromático (es decir, cicloalquilo o cicloalquenilo, como se ha definido en este documento) donde uno, dos o tres carbonos del anillo se reemplazan por un heteroátomo seleccionado, pero sin limitación, entre el grupo que consiste en O, S, N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, y los átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos con oxo o un tiooxo, formando de esta manera un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El grupo heterocíclico es un anillo que contiene 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Los ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen, pero sin limitación, aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, [1,3]-dioxolan-2-ilo y similares.
El término "heterocíclico-carbonilo" representa un grupo heterocíclico, como se ha definido en este documento, unido directamente al carbono de un grupo carbonilo (es decir, C=O). En algunas realizaciones, un nitrógeno del anillo del grupo heterocíclico se une al grupo carbonilo formando una amida. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
12
y similares.
En algunas realizaciones, un carbono del anillo se une al grupo carbonilo formando un grupo cetona. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
13
y similares.
La expresión "heterocíclico-oxi" se refiere a un grupo heterocíclico, como se ha definido en este documento, que está unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen los siguientes:
14
y similares.
La expresión "carboxamido heterocíclico" representa un grupo heterocíclico, como se ha definido en este documento, con un nitrógeno en el anillo, donde el nitrógeno del anillo está unido directamente al carbonilo formando una amida. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
15
y similares.
La expresión "sulfonilo heterocíclico" representa un grupo heterocíclico, como se ha definido en este documento, con un nitrógeno en el anillo, donde el nitrógeno del anillo está unido directamente a un grupo SO_{2} formando una sulfonamida. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
16
y similares.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxilamino" se refiere al grupo -NHOH.
El término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
La expresión "oxo-cicloalquilo C_{4-7}" se refiere a un cicloalquilo C_{4-7}, como se ha definido en este documento, donde uno de los carbonos del anillo está reemplazado por un carbonilo. Los ejemplos de oxo-cicloalquilo C_{4-7} incluyen, pero sin limitación, 2-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclopentilo, 4-oxo-ciclohexilo y similares, y se representan por las siguientes estructuras, respectivamente:
17
El término "perfluoroalquilo" representa el grupo de la fórmula-C_{n}F_{2n+1}; indicado de forma diferente, un perfluoroalquilo es un alquilo como se ha definido en este documento donde el alquilo está completamente sustituido con átomos de flúor y por lo tanto se considera un subconjunto de haloalquilo. Los ejemplos de perfluoroalquilos incluyen CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF(CF_{3})_{2}, CF_{2}CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CF(CF_{3})_{2}, CF(CF_{3})CF_{2}CF_{3} y similares.
El término "fenoxi" se refiere al grupo C_{6}H_{5}O-.
El término "fenilo" se refiere al grupo C_{6}H_{5}-.
El término "fosfonooxi" se refiere a un grupo con la siguiente estructura química:
18
El término "sulfonamida" se refiere al grupo -SO_{2}NH_{2}.
La expresión "ácido sulfónico" se refiere al grupo -SO_{3}H.
El término "tetrazolilo" se refiere al heteroarilo de cinco miembros de las siguientes fórmulas:
19
En algunas realizaciones, el grupo tetrazolilo está sustituido adicionalmente en la posición 1 ó 5, respectivamente, con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}.
El término "tiol" representa el grupo -SH.
La expresión "secretagogo de GLP-1" significará un agente (por ejemplo, un compuesto) que promueve la secreción de GLP-1 a partir de una célula, por ejemplo, una célula enteroendocrina.
El término "endógeno" significará un material que produce un mamífero de forma natural.
La expresión "fragmento biológicamente activo" de un receptor acoplado a proteína G significará un fragmento del GPCR que tiene funciones estructurales y bioquímicas de un GPCR de origen natural. En ciertas realizaciones, el fragmento biológicamente activo se acopla a una proteína G. En ciertas realizaciones, el fragmento biológicamente activo se une a un ligando conocido del GPCR.
El término "cebador" se usa en este documento para indicar una secuencia oligonucleotídica específica que es complementaria a una secuencia de nucleótidos diana y se usa para hibridar con la secuencia de nucleótidos diana. Un cebador sirve como un punto de inicio para la polimerización de nucleótidos, catalizada por una ADN polimerasa, ARN polimerasa o transcriptasa inversa.
La expresión "vector de expresión" significará una secuencia de ADN que es necesaria para la transcripción de un ADN clonado y la traducción del ARNm transcrito en una célula hospedadora apropiada recombinante para el vector de expresión. Un vector de expresión construido apropiadamente debería contener un origen de replicación para la replicación autónoma en células hospedadoras, marcadores de selección, un número limitado de sitios de enzimas de restricción útiles, un potencial para un alto número de copias y promotores activos. El ADN clonado que se va a transcribir está unido operativamente a un promotor constitutivamente o condicionalmente activo dentro del vector de expresión.
La expresión "compuesto candidato" o "compuesto de ensayo" significará un compuesto (por ejemplo, y sin limitación, un compuesto químico) que es susceptible de someterse a una exploración.
Las expresiones "poner en contacto" o "que contacta" significarán aproximar al menos dos restos.
Los términos "modular" o "modificar" debe entenderse que se refieren a un aumento o disminución en la cantidad, calidad o efecto de una actividad, función o molécula particular. A modo de ilustración y sin limitación, los agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos y antagonistas de un receptor acoplado a proteína G son moduladores del receptor.
Debe entenderse que la expresión "molécula pequeña" se refiere a un compuesto que tiene un peso molecular menor de aproximadamente 10.000 gramos por mol, incluyendo un péptido, peptidomimético, aminoácido, análogo de aminoácido, polinucleótido, análogo de polinucleótido, nucleótido, análogo de nucleótido, compuesto orgánico o compuesto inorgánico (es decir, incluyendo un compuesto heteroorgánico o compuesto organometálico), y sales, ésteres y otras formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas, las moléculas pequeñas son compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 5.000 gramos por mol. En ciertas realizaciones preferidas, las moléculas pequeñas son compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 1.000 gramos por mol. En ciertas realizaciones preferidas, las moléculas pequeñas son compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 800 gramos por mol. En ciertas realizaciones preferidas, las moléculas pequeñas son compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 600 gramos por mol. En ciertas realizaciones preferidas, las moléculas pequeñas son compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 500 gramos por mol.
El término "polinucleótido" se referirá a ARN, ADN o una secuencia híbrida de ARN/ADN de más de un nucleótido en forma de cadena sencilla o dúplex. Los polinucleótidos de la invención pueden prepararse por cualquier método conocido incluyendo sintético, recombinante, generación ex vivo o una combinación de los mismos, así como utilizando cualquier método de purificación conocido en la técnica.
El término "polipéptido" se referirá a un polímero de aminoácidos independientemente de la longitud del polímero. Por lo tanto, se incluyen péptidos, oligopéptidos y proteínas dentro de la definición de polipéptido. Este término tampoco especifica o excluye modificaciones post-expresión de los polipéptidos. Por ejemplo, se engloban expresamente en el término polipéptido polipéptidos que incluyen la unión covalente de grupos glicosilo, grupos acetilo, grupos fosfato, grupos lipídicos y similares.
El término "anticuerpo" pretende englobar en este documento un anticuerpo monoclonal y un anticuerpo policlonal.
La expresión "segundo mensajero" significará una respuesta intracelular producida como resultado de la activación de un receptor. Un segundo mensajero puede incluir, por ejemplo, inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), diacilglicerol (DAG), AMP cíclico (AMPc), GMP cíclico (GMPc), actividad MAP quinasa, actividad MAPK/ERK quinasa quinasa 1 (MEKK1) y Ca2+. Puede medirse la respuesta de segundo mensajero para una determinación de la activación de un receptor.
\newpage
La expresión "funcionalidad de receptor" se referirá al funcionamiento normal de un receptor para recibir un estímulo y moderar un efecto en la célula, incluyendo pero sin limitación, regular la transcripción génica, regular el flujo de entrada o el flujo de salida de iones, efectuar una reacción catalítica y/o modular la actividad a través de proteínas G, tal como provocar una respuesta de segundo mensajero.
Los términos "estimular" o "que estimula", en relación con las expresiones "respuesta" o "funcionalidad del receptor", significarán que una respuesta o una funcionalidad del receptor se aumenta en presencia de un compuesto en oposición a la ausencia del compuesto.
Las expresiones "inhibir" o "que inhibe", en relación con las expresiones "respuesta" o "funcionalidad del receptor", significarán que una respuesta o una funcionalidad del receptor se disminuye o impide en presencia de un compuesto en oposición a la ausencia del compuesto.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte del límite inferior a menos que el contexto indique claramente otra cosa, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado, está incluido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, y también se incluyen dentro de la invención, sujetos a cualquier límite excluido específicamente en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen en la invención intervalos que excluyen cualquiera o ambos de esos límites incluidos.
Agonistas de GPR119
Preferiblemente, el GPR119 es un GPR119 de mamífero. Más preferiblemente, el GPR119 es GPCR119 de roedor o primate. Más preferiblemente, el GPR119 es GPR119 humano.
La clase de agonistas de GPR119 útiles en las nuevas combinaciones terapéuticas de la presente invención incluyen compuestos que muestran una afinidad aceptablemente elevada por el receptor GPR119. El agonista de GPR119 o una sal farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier agonista, más preferiblemente un agonista selectivo de GPR119.
Se describen ejemplos de agonistas de GPR119 en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/001267 (publicada como documento WO 04/065380). Se describe en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/001267 como un agonista de GPR119 un compuesto de Fórmula (I):
20
en la que:
\quad
A y B son independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo;
\quad
D es O, S, S(O); S(O)_{2}, CR_{2}R_{3} o N-R_{2};
\quad
V se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C_{1-3}, etinileno y heteroalquileno C_{1-2} donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o
\quad
V está ausente;
\quad
W es NR_{4}, O, S, S(O) o S(O)_{2}; o
\quad
W está ausente;
\quad
X es N o CR_{5};
\quad
Y es N o CR_{6};
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquiltio C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-2}-amino, dialquil C_{2-4}-amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, diacil C_{4-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-4}-sulfonilamino, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-carboxamida, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo, donde cada uno del alquilo C_{1-8} y acilo C_{1-5} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-2}-amino, dialquil C_{2-4}-amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formil-haloalcoxi C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
\quad
Z es un grupo de Fórmula (IA):
21
\quad
en la que:
\quad
R_{7} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-6}; y
\quad
R_{8} es H, nitro o nitrilo;
\quad
Ar_{1} es arilo o heteroarilo, donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con R_{9}-R_{13};
\quad
R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{2-8}-amino, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio e hidroxilo;
\quad
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo y fenilo; y donde cada uno del alquilo C_{1-8}, heteroarilo y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquileno C_{1-3}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
\quad
R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde Ar_{2} y Ar_{3} son independientemente arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (IB):
22
\quad
en la que:
\quad
R_{14} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-6}; y R_{15} es F, Cl, Br o CN; o R_{2} es un grupo de Fórmula (IC):
23
\quad
en la que:
\quad
G es C=O, CR_{16}R_{17}, O, S, S(O), S(O)_{2}; donde R_{16} y R_{17} son independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
R_{3} es H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-4}, halógeno o hidroxilo; R_{4} es H o alquilo C_{1-8};
\quad
R_{5} y R_{6} son independientemente H, alquilo C_{1-8} o halógeno;
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, arilsulfonilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico, y donde cada uno del acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro y fenilo; o
\quad
R_{9} es un grupo de Fórmula (ID):
24
\quad
en la que:
\quad
"p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
R_{18} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde cada uno del heteroarilo y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, alquinilo C_{2-6}, dialquil C_{2-8}-amino, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; y
\quad
R_{10}-R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo y nitro; o dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes junto con Ar_{1} forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros donde el grupo de 5, 6 ó 7 está opcionalmente sustituido con halógeno.
La presente invención también incluye diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/001267 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) (denominados en este documento Grupo A1): [6-(4-Bencenosulfonil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonilfenil)-amina; Éster etílico del ácido {4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-acético; (2-Fluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; Éster etílico del ácido 1-[6-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico, {6-[4-(4-Fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; {6-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; {6-[4-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; (4-Metanosulfonilfenil)-(5-nitro-6-{4-(3-[3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-il)-amina; {6-[4-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-fenil)-amina; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina; {6-[4-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(3-propil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; {6-[4-(3-Ciclopropilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(pirimidin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; Éster etílico del ácido 1-[6-(4-carbamoilmetil-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-{6-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-fenoxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 4'-[4-(2-metoxicarbonilacetil)fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; {6-[4-(2-Metoxi-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina; 4'- Éster etílico del ácido (2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 4'-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (4-Metoxi-2-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-iloxi}-fenil)-fenil-metanona; 4-{4-[6-(4-Ciclopropilmetoximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-butan-2-ona; 4-{4-[5-Nitro-6-(4-propoximetil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-butan-2-ona; 4-{4-[6-(4-Butoximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-butan-2-ona; 4-{4-[6-(4-Isobutoximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-butan-2-ona; {1-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona; (2,3-Difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (2,4-Difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; Éster etílico del ácido 1-{2-nitro-3-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-fenil}-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(4-acetil-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 3'-nitro-2'-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-carboxílico; 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-iloxi}-fenil)-butan-2-ona; 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(2-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-iloxi}-fenil)-butan-2-ona; 4-(4-{6-[4-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-iloxi}-fenil)-butan-2-ona; 4-(2,4-Difluoro-fenoxi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidina; 4-(4-{6-[4-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-iloxi}-fenil)-butan-2-ona; 4-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-ciclohexil]-pirimidina; 4-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-5-nitro-6-[4-(piridin-4-ilsulfanil)-ciclohexil]-pirimidina; 4-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-ciclohexil)-pirimidina; Éster etílico del ácido 1-{6-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-{6-[4-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(4-dimetil-sulfamoil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(3-metoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(2-metoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-{6-[4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenoxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(2,5-dimetoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; (4-{5-Nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-fenil-metanona; Éster etílico del ácido 1-[6-(4-ciclohexil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[5-nitro-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; [6-(4-Etoximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; [5-Nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina; {5-Nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina; (2-Fluoro-fenil)-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina; {6-[4-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (3-Metoxi-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; Éster etílico del ácido 1-[6-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(3-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-{6-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico; Benzo[1,3]dioxol-5-il-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina; (4-Fluoro-fenil)-{1-[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanona; [5-Nitro-6-(4-fenilsulfanil-piperidin-1-il)pirimidin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina; (4-Fluoro-fenil)-{1-[6-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanona; (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-4-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-metoxi-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina; (2-Metoxi-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-(5-nitro-6-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-il)-amina; {6-[4-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; (6-{4-[5-(4-Fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina; Éster etílico del ácido 1-{6-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-fenoxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[5-nitro-6-(4-propionil-fenoxi)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[5-nitro-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(2-benzoil-5-metoxi-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 3'-nitro-4'-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[6-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-{6-[4-(4,5-dicloro-imidazol-1-il)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico; Benzo[1,3]dioxol-5-il-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (4-Fluoro-fenil)-{1-[6-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanona; (2,5-Difluoro-fenil)-(5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; Éster etílico del ácido 1-{5-nitro-6-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico; 4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo; 5-[1,3]Dioxolan-2-il-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina; 4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina-5-carbaldehído; 5-[1,3]Dioxolan-2-il-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidina; 4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidina-5-carbaldehído; Ácido 4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidina-5-carboxílico; [4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidin-5-il]-metanol; [4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidin-5-ilmetil]-dimetil-amina; 4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo; 4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfinil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo; (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; 4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo; 1-{1-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-hexan-1-ona; 1-{1-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-hexan-1-ona; {6-[4-(3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amina; {6-[4-(3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; [6-(4-Benzofuran-2-il-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonil-fenil)-amina y 5-Nitro-4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidina.
En la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555 (publicada como documento WO 04/076413) se describen ejemplos de agonistas de GPR119. En la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555 se describe, como agonista de GPR119, un compuesto de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
A y B son independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo;
\quad
U es N o CR_{1};
\quad
D es O, S, S(O), S(O)_{2}, CR_{2}R_{3} o NR_{2};
\quad
V se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C_{1-3}, etinileno y heteroalquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o V está ausente;
\quad
W es -S(O)_{2}NR_{4}-, NR_{4}-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-; o W está ausente;
\quad
X es N o CR_{5};
\quad
Y es N o CR_{6};
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, diacil C_{4-8}-amino, dialquil C_{1-4}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-4}-sulfonilamino, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-carboxamida, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo; o
\quad
Z es un grupo de Fórmula (IIA):
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que:
\quad
R_{7} es H, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}; y
\quad
R_{8} es H, nitro o ciano;
\quad
Ar_{1} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
\quad
R_{1}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{2-8}-amino, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo y nitro;
\quad
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo y fenilo; y donde el alquilo C_{1-8}, heteroarilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquiltio C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
\quad
R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde Ar_{2} y Ar_{3} son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (IIB):
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que:
\quad
R_{14} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-6}; y R_{15} es F, Cl, Br o CN; o R_{2} es un grupo de Fórmula (IIC):
28
\quad
en la que:
\quad
G es C=O, CR_{16}R_{17}, O, S, S(O), S(O)_{2}; donde R_{16} y R_{17} son independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
R_{3} es H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
\quad
R_{4} es H o alquilo C_{1-8};
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, arilsulfonilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico, y donde el acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro y fenilo; o
\quad
R_{9} es un grupo de Fórmula (IID):
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que:
\quad
"p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
R_{18} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, amino, alquil C_{1-4}-amino, alquinilo C_{2-6}, dialquil C_{2-8}-amino, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; y
\quad
R_{10}-R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo y nitro; o
\quad
dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 con Ar_{1} donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno.
La presente invención también incluye diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (II) (denominados en este documento Grupo B1): Éster etílico del ácido 6'-[4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; 1-[4-(4-Acetil-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-etanona; Éster etílico del ácido 6'-[4-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(4-benzoil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-[4-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(4-ciclopentil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(4'-ciano-bifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-sulfo-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-pirrol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(4-carbamoil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico, Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-[4-(4-oxo-ciclohexil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(4'-metoxi-bifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster metílico del ácido 3-[4-(3'-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-3-oxo-propiónico; 4-[4-(3'-Nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-butan-2-ona; 4-{4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi]-fenil}-butan-2-ona; y 3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (II) (denominados en este documento Grupo B2): Éster etílico del ácido 1-[5-(4-benzoil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-{5-[4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[5-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-{2-nitro-5-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-fenil}-piperidina-4-carboxílico; 4-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-butan-2-ona; 1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-etanona; Éster metílico del ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-3-oxo-propiónico; 5-Etanosulfonil-2-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenilamina; 4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona; Éster etílico del ácido 1-{4-nitro-3-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-fenil}-piperidina-4-carboxílico; 4-{4-[2-Nitro-5-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-butan-2-ona; Éster etílico del ácido 1-[3-(4-benzoil-fenoxi)-4-nitro-fenil]-piperidina-4-carboxílico; {4-[2-Nitro-5-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona; Éster etílico del ácido 1-{5-[4-(2-carboxi-etil)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-{5-[4-(2-carboxi-2-oxo-etil)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidina-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 1-[2-nitro-5-(4-vinil-fenoxi)-fenil]-piperidina-4-carboxílico; Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-2-oxo-propiónico; 1-[2-Nitro-5-(4-vinil-fenoxi)-fenil]-4-propil-piperidina; 1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-butan-1-ona; 1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-pentan-1-ona; 1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-hexan-1-ona; 4-{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-butan-2-ona; 1-{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-etanona; {4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona; 2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-etanona; 4-(4-{3-[4-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-4-nitro-fenoxi}-fenil)-butan-2-ona; 4-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-fenoxi}-fenil)-butan-2-ona; 2-{1-[2-Nitro-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-fenil]-piperidin-4-ilsulfanil}-piridina; 2-Metil-5-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-ol; 2-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-5-trifluorometil-piridina; 5-Bromo-2-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-piridina; 1-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-fenoxi}-fenil)-etanona; 2-{1-[5-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-ilsulfanil}-piridina; 1-{5-[4-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-4-propil-piperidina; 1-{5-[3-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-4-propilpiperidina.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555 incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) (denominado en este documento Grupo B3): 5-Bromo-1-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenil]-1H-piridin-2-ona.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (II) (denominados en este documento Grupo B4): Éster etílico del ácido 6'-bencenosulfonilamino-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(bencenosulfonil-metil-amino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(bencenosulfonil-butil-amino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(5-etanosulfonil-2-hidroxi-fenilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 6'-(2-bromo-4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; {4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-ilamino]-fenil}-fenil-metanona y [3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (II) (denominados en este documento Grupo B5): Éster etílico del ácido 1-[5-(4-benzoil-fenilamino)-2-nitro-fenil]-piperidina-4-carboxílico y {4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenilamino]-fenil}-fenil-metanona.
\newpage
En la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 (publicada como documento WO 05/007647) se describen ejemplos de agonistas de GPR119. En la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 se describe, como un agonista de GPR119, un compuesto de Fórmula (III):
30
en la que:
\quad
cada uno de A y B es independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
D es O, S, S(O), S(O)_{2}, CR_{2}R_{3} o N-R_{2};
\quad
E es N, C o CR_{4};
\quad
\underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo cuando E es N o CR_{4}, o un doble enlace cuando E es C;
\quad
V_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C_{1-3}, etinileno y heteroalquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o V_{1} es un enlace;
\quad
V_{2} es cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-3} donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o V_{2} es un enlace;
\quad
W es NR_{5}, O, S, S(O) o S(O)_{2}; o W está ausente;
\quad
Q es NR_{6}, O, S, S(O) o S(O)_{2};
\quad
X es N o CR_{7};
\quad
Y es N o CR_{8};
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-2}-amino, dialquil C_{2-4}-amino, carbamimidoílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, diacil C_{4-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, dialquil C_{2-6}-sulfonilamino, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-carboxamida, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo, donde cada uno del alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-2}-amino, dialquil C_{2-4}-amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde dicho alquilo C_{1-7} está opcionalmente sustituido con amino; o
\quad
Z es un grupo de Fórmula (IIIA):
31
en la que:
\quad
R_{9} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}; y
\quad
R_{10} es H, nitro o nitrilo;
\quad
Ar_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, acil C_{1-6}-sulfonamida, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, arilsulfonilo, carbamimidoílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-oxi, dialquil C_{2-6}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heterocíclico, heterocíclico-oxi, sulfonilo heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde el acilo C_{1-5}, acil C_{1-6}-sulfonamida, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, arilsulfonilo, carbamimidoílo, dialquil C_{2-6}-amino, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-oxi, dialquil C_{2-6}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos alquilo C_{1-7} y alquil C_{1-4}-carboxamida está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; o
\quad
R_{11} es un grupo de Fórmula (IIIB):
32
en la que:
\quad
cada uno de "p" y "r" es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y R_{16} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, alquinilo C_{2-6}, dialquil C_{2-8}-amino, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo y nitro; o
\quad
dos grupos adyacentes seleccionados entre el grupo que consiste en R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros condensado con Ar_{1}, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno;
\quad
cada uno de R_{1}, R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{2-8}-amino, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio e hidroxilo;
\quad
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde el alquilo C_{1-8}, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
\quad
R_{2} es Ar_{2}-Ar_{3} donde cada uno de Ar_{2} y Ar_{3} es independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, alquil C_{1-4}-amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (IIIC):
33
en la que:
\quad
R_{17} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo u OR_{19}; y R_{18} es F, Cl, Br, CN o NR_{20}R_{21}; donde R_{19} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, y cada uno de R_{20} y R_{21} es independientemente H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo o heteroarilo; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (IIID):
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
G es:
i)
-C(O)-, -C(O)NR_{23}-, -C(O)O-, -OC(O)NR_{23}-, -NR_{23}C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR_{23}-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR_{23}R_{24}-, -O-, -S-, -S(O)-o -S(O)_{2}- cuando D es CR_{2}R_{3}, o
ii)
-CR_{23}R_{24}C(O)-, -C(O)-, -CR_{23}R_{24}C(O)NR_{25}-, -C(O)NR_{23}-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR_{23}-, -C(S)O-, -CR_{23}R_{24}-, -S(O)_{2}-, o un enlace cuando D es NR_{2},
\quad
donde cada uno de R_{23}, R_{24} y R_{25} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y R_{22} es H, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos alquilo C_{1-7}, heteroarilo, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
R_{3} es H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-4} o hidroxilo; y
\quad
cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es independientemente H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, donde dicho alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o heteroarilo.
La presente invención también incluye diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III) (denominados en este documento Grupo C1): Éster terc-butílico del ácido 3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-metanosulfonilpiridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; [6-(1-Hexilpiperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; [6-(1-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metano-sulfonil-fenil)-amina; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 2-Iso-propil-5-metil-ciclohexil éster del ácido 4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; {4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona; (2-Cloro-piridin-3-il)-{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona; (4-Metanosulfonil-fenil)-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina; {6-[1-(Butano-1-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina; {6-[1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; Éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[5-acetil-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster etílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 4-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(tetrahidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo; 4-[1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-piperidin-4-iloxi]-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo; 4-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo; 4-(1-Formil-piperidin-4-iloxi)-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridina-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III) (denominados en este documento Grupo C2): Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina; 1-{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-1-ona; (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina; {6-[1-(3,3-Dimetil-butil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina; Éster etílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 1-{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona; {6-[1-(2-Etoxi-etil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{2-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-etil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico y Éster terc-butílico del ácido 3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III) (denominados en este documento Grupo C3): Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico; N-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-nitro-N'-piperidin-4-il-pirimidina-4,6-diamina; 1-{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona y 1-{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-2,2-dimetil-propan-1-ona.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III) (denominados en este documento Grupo C4): Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-5-etinil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 4-{5-Etinil-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-ilamino}-3-fluoro-benzonitrilo; {5-Etinil-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amina; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metano-sulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-fluoro-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{2-[4-fluoro-6-(2-isopropoxi-etil)-piridin-3-ilamino]-3-metil-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-etinil-6-[2-fluoro-4-(4-metoxi-piridin-2-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-propionilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; y Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,3-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPCR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III) (denominados en este documento Grupo C5): Éster isobutílico del ácido 4-[5-acetil-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 1-[4-(1-Bencil-azetidin-3-iloxi)-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanona; Éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-propil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etanosulfonil)-2-fluoro-fenilamino]-3-oxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amina; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propoxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-carbamimidoil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etilsulfamoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-(2-metoxi-etil)-amino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamimidoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-etoxi-etoxi)-2-fluoro-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il)-butan-1-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3-metil-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-4-fluoro-piridin-3-ilamino)-5-ciano-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; y Éster isopropílico del ácido 4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (III) (denominado en este documento Grupo C6): Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III) (denominados en este documento Grupo C7): 4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metoxi-propan-2-ol; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(5-isopropoximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(5-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-ciclopropoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(piridina-2-carbonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metanosulfonilamino-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metoxi-6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propan-1-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-etanona; N-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetamida; N-(3-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetamida; N-(3,5-Dicloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetamida; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(4-trifluorometilfenil)-acetamida; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-fenil-acetamida; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(4-isopropil-fenil)-acetamida; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoxi-propano-1-sulfonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-metil-6-[2-metil-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{6-[(2-isopropoxi-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-isopropoxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-hidroxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-amino-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona; 1-(3,4-Diclorofenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-il}-etanona; 1-(3-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-3-il-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-fenil-etanona; 1-(2,4-Dimetoxifenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(4-metil-pentil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-isopropoxi-propan-1-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-isopropoxi-butan-1-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-hidroxi-propan-1-ona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etanona; 4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(5-metil-hexil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; Ácido 3-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-oxo-propano-1-sulfónico; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanona; 4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(1-pentil-piperidin-4-iloxi)-pirimidina; 4-(1-Butil-piperidin-4-iloxi)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidina; Ácido 4-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-ciclohexanocarboxílico; 1-(4-Dietilamino-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il)-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(2-metil-4-fenil-furan-3-il)-etanona; 4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-(1-hexil-piperidin-4-iloxi)-5-metilpirimidina; Ácido 4-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butírico; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-2-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-hexan-2-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-hexan-2-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-2-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-hexan-2-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-6-metil-heptan-2-ona; Ácido 5-{4-(6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-oxo-pentanoico; 5-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-oxo-pentanonitrilo; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-2-piridin-2-il-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-4-il-etanona; Ácido 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-ilmetil}-acrílico; 1-[1,4]Dioxan-2-il-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 1-(2,3-Dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-2-{4-(6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-p-tolil-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-metoxi-fenil)-etanona; 1-(2-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 3-(2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetil)-benzonitrilo; 1-(2,4-Dimetilfenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 1-(4-Difluorometoxi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-rnetanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanona; Éster etílico del ácido {4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-il}-acético; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metoxi-propan-2-ol; 4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(4-metoxi-ciclohexil)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-hexan-1-ona; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isobutoxi-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-ciclopropoxi-etoxi)-2-fluoro-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-etoxi-etoxi)-2-fluoro-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoxi-propoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-piridin-2-il-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-terc-butoxi-etoxi)-2-fluoro-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-sulfo-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-trifluorometoxi-fenoxi)-5-etinil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-(2,5-difluoro-4-trifluorometoxi-fenoxi)-5-prop-1-inil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-etinil-6-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido 4-{5-etinil-6-[6-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-5-etinil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-4-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 1-{4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-piridin-2-il-propan-1-ona; 4-{5-etinil-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-3-fluoro-benzonitrilo; 5-etinil-4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; 4-[1-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-etinil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina; 4-[1-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidina; 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metilenosulfonilamino-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il-oxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido cis-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-ciclohexil}-carbámico; Éster isopropílico del ácido trans-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-ciclohexil}-carbámico; N-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-ciclohexil}-3-metil-butiramida; N-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-ciclohexil}-isobutiramida; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-fluoro-6-(2-metanosulfonil-etil)-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-ciclopropil-6-[2,5-difluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(5-ciclopropil-6-{2,5-difluoro-4-[2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-fluoro-etil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{2-[2,5-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-3-metil-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido (R)-4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido (S)-4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi-pipiperidina-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (R)-4-(5-etinil-6-{2-fluoro-4-[2-(2-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido (S)-4-(2-{2-fluoro-4-[2-(2-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-3-metil-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-fluoro-6-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-etinil-6-[4-fluoro-6-(2-metanosulfonil-etil)-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{2-[2,5-difluoro-4-(2-isopropoxi-etil)-fenoxi]-3-metil-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-propionilsulfamoil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenoxi]-5-etinil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,3-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(2-{2-fluoro-4-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-etil]-fenoxi}-3-metil-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-metoxi-piridin-2-il)-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-1-oxi-piridin-4-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5'-metoxi-6-metil-[2,2']bipiridinil-5-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{5-etinil-6-[2-fluoro-4-(4-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2,5-difluoro-4-[2-(3-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; y Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2,5-difluoro-4-[2-(3-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-5-etinil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III) (denominados en este documento Grupo C8): éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; {4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[6-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piridin-3-il]-metanona; (6-Amino-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Éster isopropílico del ácido 4-[5-etil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-isopropoxi-etil-amino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-hidroxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-6-pentil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-fluoro-fenil)-etanona; 4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(2-piridin-3-il-etil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometoxifenil)-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; 4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metilpirimidina; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-hidroxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[N-(2-isopropoxietil)-carbamimidoil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carboxi-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 4-(4-Bromo-2-fluoro-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-metanosulfonil-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-ciclopropil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metanosulfonil-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Ácido 4-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-oxo-butírico; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-trifluorometil-fenil)-etanona; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; 1-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometilfenil)-etanona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-3-il-etanona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-2-ona; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-iso-propoxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona; 1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 4-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetil)-benzonitrilo; 1-(3,4-Difluoro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-1-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-hexan-1-ona; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(metoxi-metil-carbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metoxi-propan-1-ona; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-(5-aminometil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-bencilamino-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamoil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etilamino)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{6-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-hidroxicarbamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carboximetil-2-fluoro-fenoxi)-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-dimetilcarbamoilmetil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-fosfonooxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[5-bromo-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[2-(2-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamoilmetil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-{[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-3-sulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; C-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-C-(4-fluoro-fenil)-metileno-amina; 3-terc-Butoxi-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; 2-Etoxi-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; {4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona; (S)-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-imidazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; (R)-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona; (S)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-hidroxi-butan-1-ona; (R)-N-(1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-acetamida; (S)-N-(1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-acetamida; (R)-N-(2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida; (S)-N-(2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida; (S)-Tetrahidro-furan-3-il éster de ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; (R)-Tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; 3-Amino-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; y Éster isopropílico el ácido 4-[5-metil-6-(4-sulfo-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III) (denominados en este documento Grupo C9): Éster terc-butílico del ácido 4-({ciclopropil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido 4-({ciclopropil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico y Éster isopropílico del ácido 4-({ciclopropilmetil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327 incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (III) (denominado en este documento Grupo C10): Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico.
En la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 (publicada como documento WO 05/007658) se describen ejemplos de agonistas de GPR119. En la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 se describe, como un agonista de GPR119, un compuesto de Fórmula (IV):
35
en la que:
\quad
cada uno de A y B es independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
D es O, S, S(O), S(O)_{2}, CR_{1}R_{2} o N-R_{2}, donde R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-4}, halógeno e hidroxilo;
\quad
E es N, C o CR_{3}, donde R_{3} es H o alquilo C_{1-8};
\quad
\underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo cuando E es N o CR_{3}, o un doble enlace cuando E es C;
\quad
K es un cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-3} donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o K es un enlace;
\quad
Q es NR_{4}, O, S, S(O) o S(O)_{2}, donde R_{4} es H o alquilo C_{1-8} y el alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido con dialquil C_{2-8}-amina;
\quad
T es N o CR_{5};
\quad
M es N o CR_{6};
\quad
J es N o CR_{7};
\quad
U es C o N;
\quad
V es N, CR_{8} o V es un enlace;
\quad
W es N o C;
\quad
X es O, S, N, CR_{9} o NR_{11};
\quad
Y es O, S, N, CR_{10} o NR_{12};
\quad
Z es C o N;
\quad
cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{2-8}-amino, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dichos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
cada uno de R_{11} y R_{12} se selecciona independientemente entre alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
Ar_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{13}, R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{17}; donde R_{13} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, acil C_{1-6}-sulfonamida, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, arilsulfonilo, carbamimidoílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-oxi, dialquil C_{2-6}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heterocíclico, heterocíclico-oxi, sulfonilo heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde dichos acilo C_{1-5}, acil C_{1-6}-sulfonamida, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, arilsulfonilo, carbamimidoílo, dialquil C_{2-6}-amino, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-oxi, dialquil C_{2-6}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, y donde cada uno de dichos alquilo C_{1-7} y alquil C_{1-4}-carboxamida está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; o
\quad
R_{13} es un grupo de Fórmula (IVA):
36
\quad
en la que:
\quad
"p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
R_{18} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dicho heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, alquinilo C_{2-6}, dialquil C_{2-8}-amino, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo;
\quad
cada uno de R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{17} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}; haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo y nitro; o
\quad
dos R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{17} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros condensado con Ar_{1}, donde el grupo de 5, 6 ó 7 está opcionalmente sustituido con halógeno; y
\quad
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde cada uno de dichos alquilo C_{1-8}, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
\quad
R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde cada uno de Ar_{2} y Ar_{3} es independientemente arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, alquil C_{1-4}-amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (IVB):
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que:
\quad
R_{19} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo u OR_{21}; y R_{20} es F, Cl, Br, CN o NR_{22}R_{23}; donde R_{21} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, y R_{22} y R_{23} son independientemente H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo o heteroarilo;
\quad
o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (IVC):
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que:
\quad
G es:
i)
-C(O)-, -C(O)NR_{25}, NR_{25}C(O)-, -NR_{25}-, -NR_{25}C(O)O-, -OC(O)NR_{25}, -CR_{25}R_{26}NR_{27}C(O)-, -CR_{25}R_{26}C(O)NR_{27},-C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, C(S)NR_{25}-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR_{25}R_{26}-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2} o un enlace cuando D es CR_{2}R_{3}; o
ii)
-CR_{25}R_{26}(O)-, -C(O)-, -CR_{25}R_{26}C(O)NR_{27}-, -C(O)NR_{25}-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR_{25}-, -C(S)O-, -CR_{25}R_{26}-, -S(O)_{2}-, o un enlace cuando D es NR_{2};
\quad
donde cada uno de R_{25}, R_{26} y R_{27} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y R_{24} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-amino, heteroarilo, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo;
con la condición de que Z y U no sean los dos N.
La presente invención también incluye diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D1): Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 1-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona; (3-Fluoro-fenil)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (1-terc-Butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico; Furan-2-il-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metanona; 2-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-3-il-etanona; 2-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona; 2-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanona; 4-(1-Bencil-azetidin-3-iloxi)-1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; Éster terc-butílico del ácido 3-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico; 1-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pirazin-2-il-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-metil-pirazin-2-il)-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridazin-4-il-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-tiofen-2-il-metanona; (3,4-Dimetil-isoxazol-5-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; 3-terc-Butoxi-1-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; Éster terc-butílico del ácido (3-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-metil-carbámico; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona; Éster terc-butílico del ácido {4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-carbámico; N-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-ciclohexano-1,4-diamina; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metanona; (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-5-il)-metanona; Piridin-4-ilamida del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbotioico; N-{4-[1-(4-Metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-nicotinamida; 3-terc-Butoxi-N-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-propionamida; Éster terc-butílico del ácido {4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-carbámico; (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 3-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-azetidina-1-carboxílico; Éster butílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster propílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(3-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido {4-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-carbámico; Éster terc-butílico del ácido {4-[1-(3-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-carbámico; N-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-ciclohexano-1,4-diamina; {3-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona; {3-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanona; {3-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanona; {3-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona; {3-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-metanona; Éster terc-butílico del ácido {4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-ciclohexil}-carbámico; N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-ciclohexano-1,4-diamina; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona; Éster ciclohexílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 4-[1-(metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster ciclopentílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Tetrahidro-tiopiran-4-il éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster ciclobutílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; (6-terc-Butil-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Éster terc-butílico del ácido (4-{[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}-ciclohexil)-carbámico; N-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexilmetil}-nicotinamida; N-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexilmetil}-6-metil-nicotinamida; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 3-{[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({etil-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{1-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metanosulfonilfenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 3-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico; Piridin-3-ilmetil éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido; 2-Piridin-3-il-etil éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 3-Piridin-3-il-propil éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 2-Dimetilamino-etil éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-({etil-[1-(2,fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({etil-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-dimetilamino-1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 1-(4-{[1-(4-Metanosulfonilfenil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidin-1-il)-3,3-dimetil-butan-2-ona; Éster ciclobutílico del ácido 4-{[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidina-1-carboxílico; y Éster terc-butílico del ácido 4-[({1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D2): Éster terc-butílico del ácido 4-({[1-(2,5-difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; 2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etanona; 2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-fluoro-fenil)-etanona; 2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona; (2,5-Dimetil-furan-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-({(2-dimetilamino-etil)-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({(2-dimetilamino-etil)-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-dimetilamino-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-(2-{etil-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-etil)-piperazina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico; Éster etílico del ácido 4-{2-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-etil}-piperazina-1-carboxílico; Éster etílico del ácido 4-{2-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-propil}-piperazina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-sulfinil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-sulfonil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico; Éster butílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico; 2-Metoxi-etil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico; 3,3-Dimetil-butil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico; 4-Metil-pentil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il-sulfanil]-piperidina-1-carboxílico; Ciclopropilmetil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico; Ciclobutilmetil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico; 2-Ciclopropil-etil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico; (5-Bromo-furan-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)-metanona; Éster pentílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 1-Etil-propil éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 2-Etil-butil éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Ciclopentilmetil éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 2-Pirrolidin-1-il-etil éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 2-Morfolin-4-il-etil éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster etílico del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 2,2-Dimetil-propil éster del ácido 4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; (5-Butil-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Etil-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-amina; Etil-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-amina; [1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amina; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 5'-Fluoro-4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo; 4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo; 4-[1-(4-Metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-6'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo; [1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amina; [1-(2-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amina; (4-Etil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; 1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; (5'-Fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo; -4-il)-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; (5-Bromo-piridin-3-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Éster terc-butílico del ácido 3-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 3-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 3-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico; (6-Cloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (5-Cloro-piridin-3-il)-(4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-metanona; (2-Cloro-piridin-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-3-nitro-fenil)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; 1-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona; {4-[1-(4-Metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-pirazol-1-il-piridin-3-il)-metanona; (2-Hidroxi-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (5,6-Dicloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (5-Bromo-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Ácido 5-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-nicotínico; (1H-Imidazol-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Éster terc-butílico del ácido 3-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-metanona; (6-Isobutilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (6-Etilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (6-Ciclobutilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (6-Isopropilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; [6-(1-Etilpropilamino)-piridin-3-il]-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[6-(1-propil-butilamino)-piridin-3-il]-metanona; 5-Benciloxi-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-piran-4-ona; Benzo[c]isoxazol-3-il-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (4-yodo-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; 1-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-2-ona; 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-1-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; (6-Fluoro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (5-Fluoro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (6-Cloro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (2-Cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[5-(2-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-2-il)-metanona; 5-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-nicotinonitrilo; {4-[1-(4-Metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-metoxi-piridin-2-il)-metanona; (2-Fluoro-piridin-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (2-Fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (6-Fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-metoxi-tiofen-3-il)-metanona; 2-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-piran-4-ona; (5-Etil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (4-Etoxi-fenil)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona; (5-Amino-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (5-Amino-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[5-(3-metil-butilamino)-piridin-2-il]-metanona; {4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-metanona; (5-Butil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (5-Etilamino-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-isopropoximetil-piridin-2-il)-metanona; (4-Difluorometoxi-fenil)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-isopropoxi-piridin-2-il)-metanona; Éster metílico del ácido 5-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-piridina-2-carboxílico; Éster etílico del ácido {4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acético; {4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona; 1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 2-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-trifluorometil-fenil)-etanona; 4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-5'-isopropoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo; 1-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-2-{4-[1-(4-metano-sulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 1-(3,4-Dicloro-fenil)-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 5'-Bromo-4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo; 1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo; 1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 1-(4-Difluorometoxi-fenil)-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 1-(4-Dietilamino-fenil)-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; (2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-pirimidin-4-il)-dimetil-amina; 1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(5-metil-4-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-metil-4-propilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-isopropilamino-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{1-[4-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(1-{4-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-bromo-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-propilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-isopropilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(1-{4-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(1-{2-metil-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-ciclopropilamino-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{1-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-metil-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(1-{4-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{1-[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(1-{4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(1-{4-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-({[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; 4-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilsulfanil]-1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 1-(2,5-Difluoro-4-metoxi-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadinol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-bencenosulfonamida; 1-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 4-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 2,5-Difluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-bencenosulfonamida; 1-(2-Fluoro-4-metanosulfanil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-bencenosulfonamida; 1-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-bencenosulfonamida; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-difluorometoxi-2-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenol; 1-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(4-Difluorometoxi-2-fluoro-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(2-Fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(2,5-Difluoro-4-metoxi-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenol; 1-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(4-Difluorometoxi-2-fluoro-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; y 1-(2-Fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]
pirimidina.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D3): Éster isobutílico del ácido 4-[9-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; {4-[9-(6-Metanosulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-[9-(4-metanosulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[9-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico y Éster terc-butílico del ácido 4-[9-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D4): Éster isopropílico del ácido 4-[9-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[9-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[9-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 9-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-9H-purina; 3-Fluoro-4-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-bencenosulfonamida; Éster isopropílico del ácido 4-[9-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[9-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[9-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[9-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 9-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-9H-purina; 9-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-9H-purina; 6-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-9-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purina; 2,5-Difluoro-4-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-bencenosulfonamida; 9-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9H-purina; 3-Fluoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9-il}-bencenosulfonamida; 9-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9H-purina; 9-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9H-purina; 6-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purina; y 2,5-Difluoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9-il}-bencenosulfonamida.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominado en este documento Grupo D5): Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D6): 3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5,il)-ciclohexiloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonilfenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 7-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 7-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; y 2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominado en este documento Grupo D7): Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D8): Éster terc-butílico del ácido 4-({etil-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico; y Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-metanosulfonilfenil)-isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominado en este documento Grupo D9): Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-[1,7]naftiridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D10): Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(4-metilsulfanil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(4-metanosulfonil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(4-isopropoxi-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 2,5-Difluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolin-8-il}-bencenosulfonamida; 4-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-quinolina; 8-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolina; 8-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolina; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolin-8-il}-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolin-8-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolin-8-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 8-(2-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolina; 2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin-8-il}-bencenosulfonamida; 4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-quinolina; 8-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolina; 8-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolina; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin-8-il}-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin-8-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin-8-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; y 8-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolina.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D11): Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[8-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 8-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-bencenosulfonamida; 8-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina; 8-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina; 4-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidina; 2,5-Difluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-bencenosulfonamida; 8-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-bencenosulfonamida; 8-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina; 8-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina; 4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidina; y 2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-bencenosulfonamida.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D12): 3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 7-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadinol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-(2-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadinol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina; y 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D13): Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-4H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 7-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 2,5-Difluoro-4-(7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-bencenosulfonamida; 3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 7-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; y 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) (denominados en este documento Grupo D14): Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; 3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 7-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida; 3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 7-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; y 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfona-
mida.
En la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 60/577.354 se describen ejemplos de agonistas de GPR119. En la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 60/577.354 se describe, como un agonista de GPR119, un compuesto de Fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un N-óxido del mismo; donde:
\quad
A_{1} y A_{2} are independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carboxi;
\quad
D es CR_{1}R_{2} o NR_{2}, donde R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno e hidroxilo;
\quad
E es N, C o CR_{3}, donde R_{3} es H o alquilo C_{1-6};
\quad
\underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo cuando E es N o CR_{3}, o un doble enlace cuando E es C;
\quad
K está ausente o es un grupo cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno;
\quad
Q_{1} es NR_{4}, O, S, S(O) o S(O)_{2}, donde R_{4} es H, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-3}, donde dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
Q_{2} está ausente o es NR_{5}, u O, donde R_{5} es H, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-3}, donde dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, hidroxi, hidroxilamino y nitro;
\quad
W es N o CH;
\quad
X es N o CR_{6};
\quad
Y es N o CR_{7};
\quad
Z es N o CR_{8};
\quad
V está ausente o es heteroalquileno C_{1-3} o alquileno C_{1-3} donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, donde cada uno de dichos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}-R_{13};
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquil C_{1-6}-amino, carbamimidoílo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, guanidina, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, oxocicloalquilo C_{3-6}, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y donde cada R_{9} disponible está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, acil C_{1-6}-sulfonamida, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
R_{10}-R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol; o dos grupos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno o oxo; y
\quad
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, ariloxi, dialquil C_{1-6}-amino, carbamimidoílo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, cicloalcoxi C_{3-7}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, guanidina, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, heteroarilo, heteroaril-alquileno C_{1-3}, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi, carboxamida heterocíclica, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde cada variable R_{2} está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, arilo, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil sulfinilo C_{1-6}, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro y donde el alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
La presente invención también incluye diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 60/577.354 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (V) (denominados en este documento Grupo E1): 4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina; {6-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; Éster terc-butílico del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-bencilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2-piridin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2-piridin-3-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-isopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-metilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-metilsulfamoilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-il-metil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[4-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-trifluorometanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(piridina-2-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-5-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; N-Etil-3-fluoro-4-[6-(metil-piperidin-4-ilmetil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida; 3-Fluoro-N-isopropil-4-[6-(metil-piperidin-4-ilmetil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,6-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,3-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2,3,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[metil-{6-[2-(1-oxi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(1-oxi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[2-(2-cloro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-cloro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[2-(4-fluoro-fenoxi)-propilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-isopropilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(5-carboxi-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Ácido 6-{6-[(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-pirimidin-4-ilamino}-nicotínico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(6-acetilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-{4-ciano-2-etil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-butiril-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3-bromo-5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3-carboxi-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-etoxicarbonil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-carboxi-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Ciclopropilmetil éster del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster etílico del ácido {4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-acético; (2-Fluoro-4-nietanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-etilcarbamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-[({6-[2-fluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il)-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; 3-Metil-butil éster del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; (5-Butil-piridin-2-il)-[4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona; N-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-N'-(5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-N'-metil-pirimidina; -4,6-diamina; Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-carbamimidoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster ciclobutílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico; N-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-N'-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-N'-metil-pirimidina; -4,6-diamina; 1-Etil-propil éster del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({etil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-({etil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-amino-2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-{2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({etil-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il)-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; (2-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; Éster isopropílico del ácido 4-[(etil-{6-[4-(N-etilcarbamimidoil)-2,5-difluoro-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[({6-[5-(2-aminoetilamino)-4-ciano-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico; Éster metílico del ácido {1-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acético; Éster etílico del ácido 3-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il)-propiónico; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isobutil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isopropil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; {6-[4-(3-Ciclopropilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil-amina; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isobutil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isopropoxi-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(5-isopropoxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; {6-[4-(3-Dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amina; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-(6-{4-[2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-il)-amina; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(5-isopropoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il)-amina; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; 2,5-Difluoro-4-{6-[4-(4-isopropoxi-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-benzonitrilo; Éster terc-butílico del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-({[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; y Éster isobutílico del ácido 4-({[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 60/577,354 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (V) (denominados en este documento Grupo E2): Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; (6-Cloro-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (6-Bromo-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-2-il)-metanona; {4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-fluoro-piridin-2-il)-metanona; {4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona; (5-Bromo-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanona; (5,6-Dicloro-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il-oxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-ciano-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-cloro-4-ciano-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-ciano-5-etilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-etoxi-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-isopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; (5-Butil-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(5-cloro-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il-oxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-acetilamino-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-fluoro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-3-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-isopropoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-[6-(5'-isopropoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina; (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-etilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-isopropilamino-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-6-propoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[metil-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fenil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-p-tolil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-acetilamino-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-etil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-2-metil-quinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bencenosulfonil-tiofen-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[acetil-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-carbamoil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-oxazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-cloro-2-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(1-oxo-indan-5-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[5-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-etinil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[2-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2,5-difluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[acetil-(4-metanosulfonil-fenil)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; (2,5-Difluoro-4-propoxi-fenil)-{6-[1-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(morfolin-4-ilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2,5-difluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-butilamino-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-2-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-(2,5-difluoro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,3-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-3-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)piridin-2-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[4-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; y Éster isopropílico del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-[2-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
En la Solicitud Internacional Nº PCT/GB2004/050046 (publicada como documento WO 2005/061489) se describen ejemplos de agonistas de GPR119. En la Solicitud Internacional Nº PCT/GB2004/050046 se describe, como un agonista de GPR119, un compuesto de Fórmula (VI):
(VI)R^{1}-A-V-B-R^{2}
en la que:
\quad
V es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
\quad
A es -CH=CH- o (CH_{2})_{n};
\quad
B es -CH=CH- o (CH_{2})_{n}, donde uno de los grupos CH_{2} puede reemplazarse por O, NR^{5}, S(O)_{m}, C(O) o C(O)NR^{12};
\quad
n es independientemente 0, 1, 2 ó 3;
\quad
m es independientemente 0, 1 ó 2;
\quad
R^{1} es 3- o 4-piridilo, 4- o 5-pirimidinilo o 2-pirazinilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, OR^{6}, CN, NO_{2}, S(O)_{m}R^{6}, CON(R^{6})_{2}, N(R^{6})_{2}, NR^{10}COR^{6}, NR^{10}SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\quad
R^{2} es cicloalquilo de 4 a 7 miembros sustituido con R^{3}, C(O)OR^{3} C(O)R^{3} o S(O)_{2}R^{2}, o heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno que está sin sustituir o sustituido con C(O)OR^{4}, C(O)R^{3}, S(O)_{2}R^{3}, C(O)NHR^{4}, P(O)(OR^{11})_{2} o un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros;
\quad
R^{3} es alquilo C_{3-8}, alquenilo C_{3-8} o alquinilo C_{3-8}, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido hasta con 5 átomos de flúor o cloro, y puede contener un grupo CH_{2} que puede reemplazarse por O, o cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{1-4}-arilo, alquil C_{1-4}-heterociclilo o alquil C_{1-4}-heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, OR^{6}, CN, CO_{2}alquilo C_{1-4}, N(R^{6})_{2} y NO_{2};
\quad
R^{4} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8}, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido hasta con 5 átomos de flúor o cloro, y puede contener un grupo CH_{2} que puede reemplazarse por O o cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{1-4}-arilo, alquil C_{1-4}-heterociclilo o alquil C_{1-4}-heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, OR^{6}, CN, CO_{2}alquilo C_{1-4}, N(R^{6})_{2} y NO_{2};
\quad
R^{5} es hidrógeno, C(O)R^{7}, S(O)_{2}R^{8}, cicloalquilo C_{3-7} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con OR^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los grupos cíclicos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-2}, fluoroalquilo C_{1-2}, OR^{6}, CN, N(R^{6})_{2} y NO_{2};
\quad
R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los grupos cíclicos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, OR^{9}, CN, SO_{2}CH_{3}, N(R^{10})_{2} y NO_{2}; o un grupo (N(R^{10})_{n} puede formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O y NR^{10}.
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, OR^{6}, N(R)_{2}, arilo o heteroarilo;
\quad
R^{8} es alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, arilo o heteroarilo;
\quad
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-2} o fluoroalquilo C_{1-2};
\quad
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{11} es fenilo; y
\quad
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7}.
La presente invención también incluye diastereómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/GB2004/050046 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (VI) (denominados en este documento Grupo F1): Éster terc-butílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico; 3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico Éster terc-butílico del ácido; 4-[5-(4-pentilciclohexilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; trans-2-Cloro-4-[5-(4-pentilciclohexano)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; trans-4-[5-(4-Pentilciclohexano)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piridina; Éster terc-butílico del ácido 4-(3-piridin-4-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico; trans-3-[5-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piridina; 4-[5-(4-Butilciclohexano)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; 4-[5-(4-n-Propilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; trans-4-[5-(4-Pentilciclohexano)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)piperidina-1-carboxílico; 3-[5-(4-Propilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; 3-[5-(4-Butilciclohexano)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; Metilamida del ácido trans-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina-2-carboxílico; Amida del ácido trans-4-[5-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina-2-carboxílico; trans-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-2-Cloro-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-3-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-2-Metil-3-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-2-Cloro-6-metil-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-4-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina-2-carbonitrilo; trans-2-Cloro-3-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-2-Cloro-6-metil-3-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-2-Metil-5-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-3-Metil-5-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-2,6-Dicloro-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-2-Cloro-6-metoxi-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-5-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-[1,2,4]triazol-1-ilpiridina; 2-[3-(4-Pentil-ciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]pirazina; 4-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]pirimidina; trans-5-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina-2-carbonitrilo; trans-5-Cloro-2-metilsulfanil-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]pirimidina; trans-2-Fluoro-5-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-2-Fluoro-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-2-Imidazol-1-il-5-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-2-Metil-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-3-Metil-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina; trans-4-{2-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]vinil}piridina; Éster terc-butílico del ácido 4-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(2-cianopiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido (E)-4-[5-(2-piridin-3-il-vinil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido (E)-4-[5-(2-piridin-3-il-vinil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido (E)-4-[5-(2-piridin-3-il-vinil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido (E)-4-[5-(2-piridin-4-il-vinil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(2-piridin-4-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{5-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{5-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi}piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{5-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}piperidina-1-carboxílico; 4-(5-Piperidin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina; Éster isobutílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico; 2-Metoxietil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico; Éster etílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico; 3,3-Dimetil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]butan-1-ona; 2-Ciclopentil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]etanona; 4-{5-[1-(Butano-1-sulfonil)piperidin-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piridina; Propilamida del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico; terc-Butilamida del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico; Éster ciclopentílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il-metoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster bencílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster isobutílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster etílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster cicloheptílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster metílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 2-Metoxietil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster isopropílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 4-Metoxi-fenil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 2,2,2-Tricloroetil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 4-Cloro-fenil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster fenílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 2-Etil-hexil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster propílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster hexílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; (7R,2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; (1S,2R,5S)-2-Isopropil-5-metilciclohexil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 2,2-Dimetilpropil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Naftalen-1-il éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 2-Metoxi-fenil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 3-Trifluorometilfenil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Prop-2-inil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; But-2-inil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster pentílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster p-tolílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 2-Cloro-fenil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Naftalen-2-il éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster butílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 4-Metoxicarbonil-fenil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 4-Fluoro-fenil éster del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; 3-Metil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]-butan-1-ona; Fenil-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]metanona; 1-[4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]butan-1-ona; 2,2-Dimetil-1-[4-3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]propan-1-ona; Ciclopentil-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]metanona; [4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]-p-tolilmetanona; 3,3-Dimetil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]butan-1-ona; 4-{5-[1-(Butano-1-sulfonil)piperidin-4-iloximetil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piridina; 4-{5-[1-(Propano-1-sulfonil)piperidin-4-iloximetil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piridina; terc-Butilamida del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; o-Tolilamida del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster propílico del ácido trans-4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)ciclohexanocarboxílico; Éster butílico del ácido trans-4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)ciclohexanocarboxílico; Éster isobutílico del ácido trans-4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)ciclohexanocarboxílico; trans-4-[5-(4-Propoximetilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; trans-4-[5-(4-Butoximetilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; cis-4-[5-(3-Butoximetilciclopentil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; cis-4-[5-(3-Propoximetilciclopentil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; cis-4-[5-(3-Butoximetilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinilo; 2-[4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]pirazina; 2-[4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]pirimidina; (4-Pentilciclohexil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amina; (4-Pentilciclohexil-metil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amina; Éster terc-butílico del ácido 4-[(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil) amino]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{[3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]metil}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{[5-(2-cianopiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]amino}-piperidina-1-carboxílico; Metil-(4-pentilciclohexil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amina; Metil-(4-pentilciclohexilmetil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amina; Éster terc-butílico del ácido 4-[metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[etil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[propil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-[ciclopropilmetil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[butil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-{[metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]metil}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{[etil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]metil}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{[5-(2-cianopiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]etilamino}-piperidina-1-carboxílico; Éster ciclopentílico del ácido 4-[metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico, 2,2,2-Tricloroetil éster del ácido 4-{[metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]metil}-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoximetil)piperidina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)piperazina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)piperidina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetanosulfonil)piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; (4-Pentilciclohexil)amida del ácido 3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico; Éster difenílico del ácido [4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]fosfónico; Éster terc-butílico del ácido 4-(4-piridin-4-il-tiazol-2-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-ilmetil)piperidina-1-carboxílico; trans-4-[5-(4-Pentil-ciclohexil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]piridina; Éster terc-butílico del ácido 4-(5-piridin-4-il-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-(5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-piridin-4-il-isoxazol-3-il)etil]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-(5-piridin-4-il-isoxazol-3-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-(5-piridin-4-il-isoxazol-3-ilmetil)piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-metil-5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)etil]piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-metil-5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)etil]-piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido (E)-4-{S-[2-(2-cianopiridin-4-il)vinil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piperidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido 4-{S-[2-(2H-tetrazol-5-il)piridina-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi}-piperidina-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido 4-[5-(2-cianopiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il-metoxilpiperidina-1-carboxílico; y Éster fenílico del ácido 4-[5-(2-cianopiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]piperidina-1-carboxílico.
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (I).
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (II).
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (III).
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (IV).
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (V).
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (VI).
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (VI), con la condición de que el compuesto no sea 4-(5-piperidin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina, éster butílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxílico, 4-[5-(4-butilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina, 3-[5-(4-butilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina o 3-[5-(4-propilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina.
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 se selecciona del Grupo A1, Grupo B1, Grupo B2, Grupo B3, Grupo B4, Grupo B5, Grupo C1, Grupo C2, Grupo C3, Grupo C4, Grupo C5, Grupo C6, Grupo C7, Grupo C8, Grupo C9, Grupo C10, Grupo D1, Grupo D2, Grupo D3, Grupo D4, Grupo D5, Grupo D6, Grupo D7, Grupo D8, Grupo D9, Grupo D10, Grupo D11, Grupo D12, Grupo D13, Grupo D14, Grupo E1, Grupo E2 o Grupo F1.
En un aspecto, el agonista de GPR119 se selecciona de la columna izquierda de la Tabla B.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119 incluyen tiobenzoato de 2-(piridina-4-il)etilo y oleoil L-\alpha-lisofosfatidil-colina, como se describe en el documento EP 1338651.
Pueden encontrarse ejemplos de agonistas de GPR119 en la Solicitud Internacional WO 03/026661. Los agonistas de GPR119 descritos en el documento WO 03/026661 incluyen, pero sin limitación, los compuestos de la Tabla C.
TABLA C
40
41
42 
\newpage
Pueden encontrarse ejemplos de agonistas de GPR119 en la Solicitud Internacional JP 2004269468. Los agonistas de GPR119 descritos en el documento JP 2004269468 incluyen, pero sin limitación, los compuestos de la Tabla D.
TABLA D
43
44 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden encontrarse ejemplos de agonistas de GPR119 en la Solicitud Internacional JP 2004269469. Los agonistas de GPR119 descritos en el documento JP 2004269469 incluyen, pero sin limitación, los compuestos de la
Tabla E.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA E
45
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es un compuesto que comprende el Grupo A1, Grupo B1, Grupo B2, Grupo B3, Grupo B4, Grupo B5, Grupo C1, Grupo C2, Grupo C3, Grupo C4, Grupo C5, Grupo C6, Grupo C7, Grupo C8, Grupo C9, Grupo C10, Grupo D1, Grupo D2, Grupo D3, Grupo D4, Grupo D5, Grupo D6, Grupo D7, Grupo D8, Grupo D9, Grupo D10, Grupo D11, Grupo D12, Grupo D13, Grupo D14, Grupo E1, Grupo E2 o Grupo F1.
En un aspecto de la presente invención, puede excluirse uno o más de cualquier agonista de GPR119 de cualquier realización de la presente invención.
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 tiene una CE50 de menos de aproximadamente 10 \muM, menos de aproximadamente 1 \muM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 75 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 15 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM o menos de aproximadamente 1 nM. Preferiblemente, el agonista de GPR119 tiene una CE50 de menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 15 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM o menos de aproximadamente 1 nM.
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es un agonista selectivo de GPR119, en el que el agonista selectivo de GPR119 tiene una selectividad por GPR119 por encima del receptor del factor liberador de corticotropina-1 (CRF-1) de al menos aproximadamente 100 veces.
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es activo por vía oral.
En un aspecto de la presente invención, el agonista de GPR119 es un agonista de GPR119 humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibidores de DPP-IV
La clase de inhibidores de DPP-IV útiles en las nuevas combinaciones terapéuticas de la presente invención incluye compuestos que presentan una afinidad aceptablemente elevada por DPP-IV. El inhibidor de DPP-IV o sal farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier inhibidor de DPP-IV, más preferiblemente un inhibidor selectivo de la dipeptidil peptidasa y, más preferiblemente, un inhibidor selectivo de DPP-IV.
Se describen ejemplos de inhibidores de DPP-IV en Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46: 2774-2789, para LAF237; Ahren et al, J Clin Endocrinol Metab (2004) 89: 2078-2084; Villhauer et al., J Med Chem (2002) 45: 2362-2365 para NVP-DPP728; Ahren et al, Diabetes Care (2002) 25: 869-875 para NVP-DPP728; Peters et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14: 1491-1493; Caldwell et al, Bioorg Med Chem Lett (2004) 14: 1265-1268; Edmondson et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14: 5151-5155; y Abe et al., J Nat Prod (2004) 67: 999-1004.
Los ejemplos específicos de inhibidores de DPP-IV incluyen, pero sin limitación, derivados dipeptídicos o miméticos dipeptídicos tales como alanina-pirrolidida, isoleucina-tiazolidida y el pseudosustrato N-valil prolilo, O-benzoil hidroxilamina, como se describen por ejemplo en la Patente de Estados Unidos Nº 6.303.661.
\newpage
Pueden encontrarse ejemplos de inhibidores de DPP-IV en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.869.947, 6.867.205, 6.861.440, 6.849.622, 6.812.350, 6.803.357, 6.800.650, 6.727.261, 6.716.843, 6.710.040, 6.706.742, 6.645.995, 6.617.340, 6.699.871, 6.573.287, 6.432.969, 6.395.767, 6.380.398, 6.303.661, 6.242.422, 6.166.063, 6.100.234, 6.040.145. Pueden encontrarse ejemplos de inhibidores de DPP-IV en las Solicitudes de Patente de Estados Unidos Nº 2005059724, 2005059716, 2005043292, 2005038020, 2005032804, 2005004205, 2004259903, 2004259902, 2004259883, 2004254226, 2004242898, 2004229926, 2004180925, 2004176406, 2004138214, 2004116328, 2004110817, 2004106656, 2004097510, 2004087587, 2004082570, 2004077645, 2004072892, 2004063935, 2004034014, 2003232788, 2003225102, 2003216450, 2003216382, 2003199528, 2003195188, 2003162820, 2003149071, 2003134802, 2003130281, 2003130199, 2003125304, 2003119750, 2003119738, 2003105077, 2003100563, 2003087950, 2003078247, 2002198205, 2002183367, 2002103384, 2002049164, 2002006899.
Pueden encontrarse ejemplos de inhibidores de DPP-IV en las Solicitudes Internacionales WO 2005/087235, WO 2005/082348, WO 2005/082849, WO 2005/079795, WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, WO 2005/034940, WO 2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 05/19168, WO 05/12312, WO 05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO 05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO 04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730, WO 04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276, WO 04/99134, WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO 04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433, WO 04/71454, WO 04/69162, WO 04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO 04/50022, WO 04/50658, WO 04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO 04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO 04/32836, WO 04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO 04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661, WO 04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448, WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO 03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528, WO 03/68757, WO 03/68748, WO 03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO 03/38123, WO 03/37327, WO 03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO 03/24942, WO 03/22871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO 03/02530, WO 03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO 03/02531, WO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109, WO 02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088, WO 02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891, WO 02/30890, WO 02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295, WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105, WO 01/52825, WO 01/34594, WO 00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297, WO 00/56296, WO 00/34241, WO 00/23421, WO 00/10549, WO 99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO 99/56753, WO 99/25719, WO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO 98/19998, WO 98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO 93/10127, WO 93/08259, WO 91/16339, EP 1517907, EP 1513808, EP 1492777, EP 1490335, EP 1489088, EP 1480961, EP 1476435, EP 1476429, EP 1469873, EP 1465891, EP 1463727, EP 1461337, EP 1450794, EP 1446116, EP 1442049, EP 1441719, EP 1426366, EP 1412357, EP 1406873, EP 1406872, EP 1406622, EP 1404675, EP 1399420, EP 1399471, EP 1399470, EP 1399469, EP 1399433, EP 1399154, EP 1385508, EP 1377288, EP 1355886, EP 1354882, EP 1338592, EP 1333025, EP 1304327, EP 1301187, EP 1296974, EP 1280797, EP 1282600, EP 1261586, EP 1258476, EP 1254113, EP 1248604, EP 1245568, EP 1215207, EP 1228061, EP 1137635, EP 1123272, EP 1104293, EP 1082314, EP 1050540, EP 1043328, EP 0995440, EP 0980249, EP 0975359, EP 0731789, EP 0641347, EP 0610317, EP 0528858, CA 2466870, CA 2433090, CA 2339537, CA 2289125, CA 2289124, CA 2123128, DD 296075, DE 19834591, DE 19828113, DE 19823831, DE 19616486, DE 10333935, DE 10327439, DE 10256264, DE 10251927, DE 10238477, DE 10238470, DE 10238243, DE 10143840, FR 2824825, FR 2822826, JP 2005507261, JP 2005505531, JP 2005502624, JP 2005500321, JP 2005500308, JP 2005023038, JP 2004536115, JP 2004535445, JP 2004535433, JP 2004534836, JP 2004534815, JP 2004532220, JP 2004530729, JP 2004525929, JP 2004525179, JP 2004522786, JP 2004521149, JP 2004503531, JP 2004315496, JP 2004244412, JP 2004043429, JP 2004035574, JP 2004026820, JP 2004026678, JP 2004002368, JP 2004002367, JP 2003535898, JP 2003535034, JP 2003531204, JP 2003531191, JP 2003531118, JP 2003524591, JP 2003520849, JP 2003327532, JP 2003300977, JP 2003238566, JP 2002531547, JP 2002527504, JP 2002517401, JP 2002516318, JP 2002363157, JP 2002356472, JP 2002356471, JP 2002265439, JP 2001510442, JP 2000511559, JP 2000327689, JP 2000191616, JP 1998182613, JP 1998081666, JP 1997509921, JP 1995501078, JP 1993508624.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es valina-pirrolidida [Deacon et al, Diabetes (1998) 47: 764769.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es 3-(L-Isoloucil)tiazolidina (isoleucina-tiazolidida). La isoleucina-tiazolidida puede encontrarse en los documentos JP 2001510442, WO 97/40832, US 6.303.661 y DE 19616486.
La isoteucina-tiazolidida se describe como un inhibidor de DPP-IV selectivo y activo por vía oral [Pederson et al, Diabetes (1998) 47: 1253-1258.
El NVP-DPP728 se describe como un inhibidor de DPP-IV selectivo y activo por vía oral [Villhauer et al, J Med Chem (2002) 45: 2362-2365].
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es 3(R)-Amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluoropbenil)butan-1-ona (MK-0431). El MK-0431 puede encontrarse en los documentos EP 1412357, WO 03/04498, US 6.699.871 y US 2003100563. El MK-0431 se describe como un inhibidor de DPP-IV selectivo y activo por vía oral [Weber et al, Diabetes (2004) 53 (Sup1.2): A151, 633-P (Resumen).
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es (1-[[3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (LAF237). El LAF237 puede encontrarse en los documentos US 6.166.063, WO 00/34241, EP 1137635 y JP 2002531547.
El LAF237 se describe como un inhibidor de DPP-IV selectivo y activo por vía oral [Villhauer et al, J Med Chem (2003) 46: 2774-2789].
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es (1S,3S,SS)-2-[2(S)-Amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo (BMS-477118).
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es ácido [1-[2(S)-Amino-3-metilbutiril]pirrolidin-2(R)-il]borónico (PT-100).
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es GSK-823093.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es PSN-9301.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es T-6666.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es SYR-322.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es SYR-619.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es CR-14023.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es CR-14025.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es CR-14240.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es CR-13651.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es NNC-72-2138.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es NN-7201.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es PHX-1149.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es PHX-1004.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es SNT-189379.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es GRC-8087.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es PT-630.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es SK-0403.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es GSK-825964.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es TS-021.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es GRC-8200.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es GRC-8116.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es FE107542.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV se selecciona de la columna derecha de la Tabla B.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV no es idéntico a 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina (NVP-DPP728).
En un aspecto de la presente invención, puede excluirse uno o más de cualquier inhibidor de DPP-IV de cualquier realización de la presente invención.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV tiene un CI50 de menos de aproximadamente 10 \muM, menos de aproximadamente 1 \muM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 75 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 15 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM o menos de aproximadamente 1 nM. Preferiblemente, el inhibidor de DPP-IV tiene un CI50 de menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 15 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM o menos de aproximadamente 1 nM.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor selectivo de DPP-IV, en el que el inhibidor selectivo de DPP-IV tiene una selectividad por DPP-IV plasmática humana por encima de una o más de PPCE, DPP-II, DPP-8 y DPP-9 de al menos aproximadamente 10 veces, más preferiblemente de al menos aproximadamente 100 veces y, más preferiblemente, de al menos aproximadamente 1000 veces.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es activo por vía oral.
En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor de DPP-IV humana.
\vskip1.000000\baselineskip
Combinación de Agonista de GPR119 e Inhibidor de DPP-IV
A modo de ilustración y no como limitación, se proporciona una combinación ejemplar de agonista de GPR119 e inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención por selección de un agonista de GPR119 de la columna izquierda de la Tabla B y un inhibidor de DPP-IV de la columna derecha de la Tabla B. Se contempla expresamente que cada combinación individual de agonista de GPR119 e inhibidor de DPP-IV proporcionada por selección de un agonista de GPR119 de la columna izquierda de la Tabla B y un inhibidor de DPP-IV de la columna derecha de la Tabla B es una realización separada dentro del alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA B
47
48
49
50
51
52
53
54
55
Además, los compuestos de la composición de la invención, incluyendo los ilustrados en la TABLA B, incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos. Véase, por ejemplo, Berge et al (1977), Journal of Pharmaceutical Sciences 66: 1-19; y Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1999) Brittain, ed, Marcel Dekker, Inc.
En lo que se refiere a la terapia de combinación descrita anteriormente, las composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse de cualquier modo adecuado. Las vías de administración adecuadas incluyen administración oral, nasal, rectal, transmucosa, transdérmica o intestinal, suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramuscular, subcutánea e intramedular, así como inyecciones intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, intrapulmonar (inhalada) o intraocular usando métodos conocidos en la técnica. Otras vías de administración adecuadas son en aerosol y formulación de liberación prolongada. Se contemplan expresamente formulaciones de liberación sostenida, particularmente de liberación prolongada, de los medicamentos de la invención. En ciertas realizaciones preferidas, las composiciones de acuerdo con la presente invención se administran por vía oral. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden prepararse en forma sólida o líquida, tal como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, elixires y similares, aerosoles, soluciones, suspensiones o emulsiones estériles y similares. En ciertas realizaciones, uno o ambos del agonista de GPR119 y del inhibidor de DPP-IV se administran por vía oral.
Las formulaciones para administración oral pueden estar en forma de soluciones y suspensiones acuosas, además de formulaciones sólidas de comprimidos y cápsulas. Las soluciones y suspensiones acuosas pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes en la técnica.
Se apreciará que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV pueden estar presentes como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o la prevención de la diabetes o de una afección relacionada con la misma. Dichas preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en forma de un envase doble.
Por lo tanto, se apreciará adicionalmente que la invención contempla un producto que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de la diabetes o una afección relacionada con la misma.
Puede prepararse una combinación de la presente invención que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, por mezcla del agonista de GPR119 y del inhibidor de DPP-IV en conjunto o independientemente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente, etc. farmacéuticamente aceptable, como se describe en este documento, y administración de la mezcla o mezclas por vía oral o no oral como una composición o composiciones farmacéuticas.
Por lo tanto, se apreciará adicionalmente que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV o la composición farmacéutica pueden administrarse en formas de dosificación separadas o en una sola forma de dosificación.
Se aprecia adicionalmente que cuando el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en formas de dosificación separadas, el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV pueden administrarse por vías diferentes.
Las composiciones farmacéuticas del agonista de GPR119 y del inhibidor de DPP-IV, individualmente o en combinación, pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, inmovilización y liofilización convencionales o secado por pulverización.
Pueden formularse de una forma convencional composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención, usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que comprenden excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Están disponibles para los especialistas vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados [véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro et al., eds.), 20ª Edición, 2000, Lippincott Williams y Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe et al., eds.), 4ª Edición, 2003, Pharmaceutical Press]. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. El término material "vehículo" o material "excipiente" significa en este documento cualquier sustancia, no propiamente un agente terapéutico, usada como excipiente y/o diluyente y/o adyuvante o vehículo para suministro de un agente terapéutico a un sujeto o añadido a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición en un artículo separado, tal como una cápsula o comprimido adecuado para administración oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y no como limitación, diluyentes, disgregantes, agentes de unión, adhesivos, agentes humectantes, polímeros, lubricantes, emolientes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, saborizantes, colorantes, fragancias y sustancias añadidas para mejorar el aspecto de la composición. Los excipientes aceptables incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, carbonato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, peptina, dextrina, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, almidones, gelatina, materiales celulósicos, tales como ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos y ésteres de alquilo de celulosa, cera de bajo punto de fusión, manteca o polvo de cacao, polímeros, tales como polivinil-pirrolidona, alcohol polivinílico y polietilenglicoles y otros materiales farmacéuticamente aceptables. Los componentes de la composición farmacéutica pueden encapsularse o conformarse en comprimidos para una administración conveniente.
La expresión farmacéuticamente aceptable se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico que lo fabrica desde un punto de vista físico/químico respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad.
Cuando el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en formas de dosificación separadas, se entiende que un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para la formulación de un agonista de GPR119 no tiene que ser idéntico a un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para la formulación de un inhibidor de DPP-IV.
Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Con este fin pueden usarse soluciones de azúcares concentrados que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de dos piezas hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de dos piezas pueden contener los ingredientes activos en mezcla con una carga tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón y/o un lubricante tal como estearato de talco o de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremofor, capmul o mono-, di- o triglicéridos de cadena media o larga. También pueden añadirse estabilizantes a estas formulaciones.
Adicionalmente, el agonista de GPR119 e inhibidor de DPP-IV pueden suministrarse usando un sistema de liberación sostenida. Se han establecido y son bien conocidos por los especialistas en la técnica diversos materiales de liberación sostenida. Se prefieren particularmente comprimidos o capsulas de liberación sostenida. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. La forma de dosificación también puede recubrirse mediante las técnicas descritas en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.256.108, 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
Se contempla expresamente que una terapia de combinación de la presente invención puede administrarse o proporcionarse en solitario o en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. En un aspecto de la presente invención, el otro compuesto farmacéuticamente o fisiológicamente aceptable no es un agonista de GPR119 y no es un inhibidor de DPP-IV. En un aspecto de la presente invención, el otro compuesto farmacéuticamente o fisiológicamente aceptable es un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en sulfonilurea (por ejemplo, glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida), meglitinida (por ejemplo, repaglinida, nateglinida), biguanida (por ejemplo, metformina), inhibidor de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, epalrestat, miglitol, voglibosa), tiazolidinodiona (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), análogo de insulina (por ejemplo, insulina lispro, insulina aspart, insulina glargina), picolinato de cromo/biotina y un agente biológico (por ejemplo, adiponectina o un fragmento que comprende el dominio globular C-terminal de la misma, o un multímero de adiponectina o dicho fragmento de la misma; o un agonista de un receptor de adiponectina AdipoR1 o AdipoR2, preferiblemente en el que dicho agonista es activo por vía oral). En un aspecto de la presente invención, el agente farmacéutico es metformina. En un aspecto de la presente invención, el agente farmacéutico es un agonista para un receptor de adiponectina AdipoR1 o AdipoR2, preferiblemente en el que el agonista es activo por vía oral.
En una terapia de combinación de acuerdo con la presente invención, el agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y el inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención pueden administrarse simultáneamente o a intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV pueden incorporarse en una sola composición farmacéutica o en composiciones separadas, por ejemplo, el agonista de GPR119 en una composición y el inhibidor de DPP-IV en otra composición. Cada una de estas composiciones puede formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y comprimirse en comprimidos, o formularse en elixires o soluciones; y como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. El agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV pueden administrarse por vías diferentes. Por ejemplo, el agonista de GPR119 puede administrarse por vía oral mediante un comprimido y el inhibidor de DPP-IV puede administrase por inhalación.
Cuando se administran por separado, se administran cantidades terapéuticamente eficaces del agonista de GPR119 y del inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención en un programa diferente. Se puede administrar uno antes que el otro siempre que el tiempo entre las dos administraciones esté dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz. Un intervalo terapéuticamente eficaz es un periodo de tiempo que comienza cuando se administra uno de (a) el agonista de GPR119 o (b) el inhibidor de DPP-IV a un mamífero y termina en el límite del efecto beneficioso en el tratamiento de la combinación de (a) y (b).
En un aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación de la composición farmacéutica, en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
En un aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación una forma de dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto, y en el que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en la disminución de glucosa en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
En un aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto, y en el que el efecto es un efecto sinérgico. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto, en el que el efecto es un efecto sinérgico, y en el que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en la disminución del nivel glucosa en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
En un aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación de la composición farmacéutica, en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
En un aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto, y en el que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto.
En un aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto, y en el que el efecto es un efecto sinérgico.
En un aspecto, la presente invención se refiere una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto, en el que el efecto es un efecto sinérgico, y en el que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad para conseguir su propósito deseado. En algunas realizaciones, se entiende que una composición farmacéutica de la presente invención es útil para tratar o prevenir la diabetes y afecciones relacionadas con la misma. La diabetes y las afecciones relacionadas con la misma están de acuerdo con la presente invención. En algunas realizaciones, se entiende que una composición farmacéutica de la presente invención es útil para tratar o prevenir una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre. Las afecciones que se mejoran por aumento del nivel de GLP-1 en sangre están de acuerdo con la presente invención.
En ciertas realizaciones de la terapia de combinación de la presente invención, la cantidad de agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y la cantidad de inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención se proporcionan en cantidades para proporcionar un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. La determinación de las cantidades de agonista de GPR119 y de inhibidor de DPP-IV que proporcionan un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto está bien dentro de la capacidad de los especialistas en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en este documento. En una realización de la terapia de combinación de la presente invención, la cantidad de agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y la cantidad de inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención se proporcionan en cantidades para proporcionar un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto, donde la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. La determinación de las cantidades de agonista de GPR119 y de inhibidor de DPP-IV que proporcionan un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto, donde la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto, está bien dentro de la capacidad de los especialistas en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en este documento.
En ciertas realizaciones de la terapia de combinación de la presente invención, la cantidad de agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y la cantidad de inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención se proporcionan en cantidades para proporcionar un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto. La determinación de las cantidades de agonista de GPR119 y de inhibidor de DPP-IV que proporcionan un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto está bien dentro de la capacidad de los especialistas en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en este documento. En una realización de la terapia de combinación de la presente invención, la cantidad de agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y la cantidad de inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención se proporcionan en cantidades para proporcionar un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto, donde la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto. La determinación de las cantidades de agonista de GPR119 y de inhibidor de DPP-IV que proporcionan un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto, donde la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto, está bien dentro de la capacidad de los especialistas en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en este documento.
Los datos obtenidos de estudios animales, incluyendo, pero sin limitación, estudios usando ratones, ratas, conejos, cerdos y primates no humanos, pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación para uso en seres humanos. En general, un especialista en la técnica entiende cómo extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema de modelo animal a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un ser humano. En otras circunstancias, estas extrapolaciones no se basan simplemente en los pesos sino más bien incorporan una diversidad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinético y de toxicología del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de suministro de fármaco o si se está tratando una patología aguda o crónica o se realiza una profilaxis, o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una patología con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores, como se han citado anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de un régimen de dosificación preferido y un especialista en la técnica reconocerá qué dosificación y régimen de dosificación fuera de estos intervalos típicos puede ensayarse y, cuando sea apropiado, puede usarse en los métodos de esta invención.
Un sistema de modelo animal ejemplar y preferido es el ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones (véase, el Ejemplo 1). En este modelo, a modo de ilustración y no como limitación, una cantidad de un agonista de GPR119 en solitario o un inhibidor de DPP-IV en solitario que es terapéuticamente ineficaz es una cantidad del agonista de GPR119 en solitario o del inhibidor de DPP-IV en solitario que produce una inhibición del Área Bajo la Curva (AUC) de las oscilaciones glucémicas menor de o igual a aproximadamente el 30%, menor de aproximadamente el 25%, menor de aproximadamente el 20%, menor de aproximadamente el 15%, menor de aproximadamente el 10% o menor de aproximadamente el 5%, más preferiblemente menor de aproximadamente el 25%, menor de aproximadamente el 20%, menor de aproximadamente el 15%, menor de aproximadamente el 10% o menor de aproximadamente el 5%. En este modelo, a modo de ilustración y no como limitación, una cantidad de un agonista de GPR119 en solitario o un inhibidor de DPP-IV en solitario que es terapéuticamente ineficaz es una cantidad del agonista del agonista de GPR119 en solitario o del inhibidor de DPP-IV en solitario que produce una inhibición del Área Bajo la Curva (AUC) de las oscilaciones glucémicas de aproximadamente el 0-30%, de aproximadamente el 0-25%, de aproximadamente el 0-20%, de aproximadamente el 0-15%, de aproximadamente el 0-10%, o de aproximadamente el 0-5%, más preferiblemente de aproximadamente el 0-25%, de aproximadamente el 0-20%, de aproximadamente el 0-15%, de aproximadamente el 0-10% o de aproximadamente el 0-5%. En este modelo, a modo de ilustración y no como limitación, una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención es una cantidad de la combinación que produce una inhibición del Área Bajo la Curva (AUC) de las oscilaciones glucémicas superior a aproximadamente el 30%, superior a aproximadamente el 35%, superior a aproximadamente el 40%, superior a aproximadamente el 45%, superior a aproximadamente el 50%, superior a aproximadamente el 55%, superior a aproximadamente el 60%, superior a aproximadamente el 65%, superior a aproximadamente el 70%, superior a aproximadamente el 75%, superior a aproximadamente el 80%, superior a aproximadamente el 85%, superior a aproximadamente el 90% o superior a aproximadamente el 95%, más preferiblemente, superior a aproximadamente el 35%, superior a aproximadamente el 40%, superior a aproximadamente el 45%, superior a aproximadamente el 50%, superior a aproximadamente el 55%, superior a aproximadamente el 60%, superior a aproximadamente el 65%, superior a aproximadamente el 70%, o superior a aproximadamente el 75%, superior a aproximadamente el 80%, superior a aproximadamente el 85%, superior a aproximadamente el 90% o superior a aproximadamente el 95%.
La cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse para proporcionar un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención, o para proporcionar un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. Se apreciará que la dosificación exacta de un agonista de GPR119 o de inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención variará dependiendo de la combinación del agonista de GPR119 y del inhibidor de DPP-IV, su potencia, el modo de administración, la edad y peso del paciente y la gravedad de la afección que se trate. La formulación exacta, vía de administración y dosificación pueden seleccionarse por el médico individual en vista del estado del paciente. A modo de ilustración y no como limitación, una cantidad de agonista de GPR119 o de inhibidor de DPP-IV que proporciona un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención, o que proporciona un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención es menor de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal o menor de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. En algunas realizaciones, una cantidad de agonista de GPR119 o de inhibidor de DPP-IV que proporciona un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención, o que proporciona un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención, es menor de aproximadamente 0,001-100 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,001-50 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,001-10 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,001-5 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,001-1 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,001 a 0,5 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,001-0,1 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,001-0,05 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,001-0,01 mg/kg de peso corporal o menor de aproximadamente 0,001-0,005 mg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. En algunas realizaciones, una cantidad de agonista de GPR119 o de inhibidor de DPP-IV que proporciona un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención o que proporciona un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención es de aproximadamente 0,001-100 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,001-50 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,001-10 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,001-5 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,001-0,5 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,001-0,1 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,001-0,05 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,001-0,01 mg/kg de peso corporal o de aproximadamente 0,001-0,005 mg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
Un sistema de modelo animal ejemplar y preferido adicional es el aumento del nivel de GLP-1 en sangre después de una exposición a glucosa en ratones (véase, el Ejemplo 3).
La cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y de inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, que proporcionen un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención, o que proporcionen un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. También pueden determinarse intervalos de dosificación usando el valor para un intervalo seleccionado de concentración de agonista de GPR119 o el valor para un intervalo seleccionado de concentración de inhibidor de DPP-IV que proporcione un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención, o que proporcione un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. El agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV deberían administrarse usando un régimen que mantenga los niveles plasmáticos dentro del intervalo seleccionado de concentración de agonista de GPR119 y de concentración de inhibidor de DPP-IV, respectivamente, durante el 10-90% del tiempo, preferiblemente entre el 30-99% del tiempo y, más preferiblemente, entre el 50-90% del tiempo. En casos de administración local o captación selectiva, el intervalo de concentración de agonista de GPR119 o el intervalo de concentración de inhibidor de DPP-IV que proporciona un efecto sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención, o que proporciona un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención, puede no estar relacionado con la concentración plasmática. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
La cantidad de composición administrada dependerá, por supuesto, del sujeto que se trate, del peso del sujeto, de la gravedad de la aflicción, de la forma de administración y del juicio del médico que la prescribe.
Se describe en este documento un método de tratamiento o prevención de la diabetes o de una afección relacionada con la misma que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención.
También se describe en este documento un método de tratamiento o prevención de la diabetes o de una afección relacionada con la misma que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención. En un aspecto relacionado, la presente invención presenta dicho método en el que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
Se describe en este documento un método de tratamiento o prevención de la diabetes o de una afección relacionada con la misma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención. También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto y en el que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
Se describe en este documento un método de tratamiento o prevención de la diabetes o una afección relacionada con la misma que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención. También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto, y en el que el efecto es un efecto sinérgico. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
Se describe en este documento un método de tratamiento o prevención de la diabetes o una afección relacionada con la misma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención. También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto, en el que el efecto es un efecto sinérgico y en el que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
Una terapia de combinación de la presente invención es útil en el tratamiento o la prevención de la diabetes o de una afección relacionada con la misma en un mamífero incluyendo y, más preferiblemente, en un ser humano. En algunas realizaciones, la diabetes es diabetes Tipo 1. En algunas realizaciones preferidas, la diabetes es diabetes Tipo 2. Una afección relacionada con la diabetes incluye, pero sin limitación, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina, insuficiencia de células beta pancreáticas, insuficiencia de células enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica, cataratas, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular diabética, enfermedad vascular periférica diabética, síndrome metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis, apoplejía, hipertensión y obesidad. Se entiende que las afecciones relacionadas con la diabetes pueden incluirse en realizaciones individualmente o en cualquier combinación.
Se describe en este documento un método de tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención.
Se describe en este documento un método de tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención. También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto.
Se describe en este documento un método de tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención. También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto, y en el que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto.
Se describe en este documento un método de tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención. También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto, y en el que el efecto es un efecto sinérgico.
Se describe en este documento un método de tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención. También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto, en el que el efecto es un efecto sinérgico, y en el que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto.
Una terapia de combinación es útil en el tratamiento o la prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un mamífero, incluyendo y, más preferiblemente, en un ser humano. Una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre incluye, pero sin limitación, diabetes, una afección relacionada con diabetes, infarto de miocardio, trastorno de aprendizaje, alteración de la memoria y un trastorno neurodegenerativo, donde una afección relacionada con la diabetes incluye, pero sin limitación, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina, insuficiencia de células beta-pancreáticas, insuficiencia de células enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica, cataratas, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular diabética, enfermedad vascular periférica diabética, síndrome metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis, apoplejía, hipertensión y obesidad, donde un trastorno neurodegenerativo, incluye, pero sin limitación, lesión cerebral excitotóxica causada por ataques epilépticos graves, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad asociada con priones, enfermedad de motoneurona, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal y neuropatía periférica. En algunas realizaciones, la diabetes es diabetes Tipo 1. En algunas realizaciones preferidas, la diabetes es diabetes Tipo 2. Se entiende que las afecciones que se mejoran por aumento del nivel de GLP-1 en sangre pueden incluirse en realizaciones individualmente o en cualquier combinación.
Sin una elaboración adicional, se piensa que un especialista en la técnica puede, usando la descripción anterior, realizar la presente invención en su alcance más completo. La descripción detallada anterior se proporciona para claridad de comprensión solamente y no debería entenderse a partir de la misma ninguna limitación innecesaria, ya que pueden hacerse evidentes para los especialistas en la técnica modificaciones dentro del alcance de la inven-
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Sin una elaboración adicional, se piensa que un especialista en la técnica puede, usando la descripción anterior, realizar la presente invención en su alcance más completo. Los siguientes ejemplos detallados deben interpretarse como meramente ilustrativos y no como limitaciones de la descripción anterior de ningún modo en absoluto. Los especialistas en la técnica reconocerán inmediatamente variaciones apropiadas de los procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Efecto sinérgico de un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV en la disminución de un nivel de glucosa en sangre elevado en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en ratones
Se realizó un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones como se describe en este documento. A ratones en ayunas durante una noche (n = 6 ratones por tratamiento) se les administró mediante sonda oral vehículo (PET), un agonista de GPR119 (AR231453) a 1 mkg (miligramo de compuesto por kilogramo de peso corporal), un inhibidor de DPP-IV (AR247810) a 0,1 mkg, o una combinación del agonista de GPR119 (1 mkg) y del inhibidor de DPP-IV (0,1 mkg). Treinta minutos después, se administró entonces un bolo de glucosa (3 gramos/kg) por vía oral. Se determinaron los niveles de glucosa en plasma a los puntos de tiempo indicados a lo largo de un periodo de dos horas usando sangre (\sim5 \mul) recogida de la hendidura de la cola y un glucosímetro. Se representó gráficamente la curva de las oscilaciones glucémicas basándose en los datos de 6 ratones y proporcionados en valores medios +/- ETM (Figura 1A). Se calculó el Área Bajo la Curva (AUC) de las oscilaciones glucémicas para cada ratón y se describió la inhibición del AUC (%) en la Figura 1B.
En este Ejemplo, el agonista de GPR119 administrado a 1 mkg en solitario o el inhibidor de DPP-IV administrado a 0,1 mkg en solitario producían una inhibición del AUC de las oscilaciones glucémicas menor del 15-20% en este modelo de ratón, que se considera terapéuticamente ineficaz para el control glucémico a largo plazo en pacientes diabéticos. Por otro lado, la combinación de ambos compuestos a su dosis terapéuticamente ineficaz (0,1 mkg para el inhibidor de DPP-IV y 1 mkg para el agonista de GPR119 en su Ejemplo) producía una inhibición del AUC superior al 60%. Típicamente, una dosis terapéuticamente eficaz generaría una inhibición del AUC por encima del 30% en este estudio de modelo de ratón, como la observada para el mimético de incretina exendina-4 a
\sim60%.
Tanto el inhibidor de DPP-IV como el agonista de GPR119 en solitario pueden producir una respuesta terapéutica eficaz (a aproximadamente el 40% de la inhibición del AUC) en este tipo de estudio de modelo de ratón, pero solo a dosis significativamente superiores (Figura 1C y Figura 1D, respectivamente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Combinación de un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para tratar o prevenir la diabetes y afecciones relacionadas con la misma
Se selecciona un agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención. Se selecciona un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención.
La valoración del agonista de GPR119 con respecto al porcentaje de inhibición del Área Bajo la Curva (AUC) en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratón se determina por un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 mkg (miligramos de compuesto por kilogramo de peso corporal) a aproximadamente 100 mkg. Véase el Ejemplo 1. Se selecciona una dosis del agonista de GPR119 que produce una inhibición del AUC de las oscilaciones glucémicas de aproximadamente el 15-20%. Típicamente, una dosis de agonista de GPR119 que produce una inhibición del AUC del 30% o inferior es terapéuticamente ineficaz en este modelo de ratón.
La valoración del inhibidor de DPP-IV con respecto al porcentaje de inhibición del Área Bajo la Curva (AUC) en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratón se determina por un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 mkg (miligramos de compuesto por kilogramo de peso corporal) a aproximadamente 100 mkg. Véase el Ejemplo 1. Se selecciona una dosis del inhibidor de DPP-IV que produce una inhibición del AUC de las oscilaciones glucémicas de aproximadamente el 15-20%. Típicamente, una dosis de inhibidor de DPP-IV que produce una inhibición del AUC del 30% o inferior es terapéuticamente ineficaz en este modelo de ratón.
La inhibición del AUC de las oscilaciones glucémicas producida por la combinación de la dosis seleccionada del agonista de GPR119 y la dosis seleccionada del inhibidor de DPP-IV se determina en un ensayo de oGTT en ratón. Se determina la eficacia terapéutica de la combinación del agonista de GPR119 y del inhibidor de DPP-IV. Típicamente, una cantidad de la combinación que produce una inhibición del AUC por encima del 30% es terapéuticamente eficaz en este modelo de ratón. Se determina el sinergismo entre el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV.
Los datos obtenidos a partir de este modelo de ratón pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para uso en seres humanos. En general, un especialista en la técnica, entiende cómo extrapolar los datos in vivo obtenidos en un sistema de modelo animal a otro, tal como un ser humano. Una combinación de agonista de GPR119 e inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención es útil en el tratamiento o la prevención de la diabetes y afecciones relacionadas con la misma.
Se entiende que lo anterior pretende ser ilustrativo y no limitante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Efecto sinérgico de un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre después de una exposición a glucosa en ratones
Ratones macho C57blk/6 (8 semanas de edad) se mantuvieron en ayunas durante 18 horas y se les asignó aleatoriamente a doce grupos con n = 6 por cada grupo. A los ratones se les administró por vía oral vehículo (PET), agonista de GPR119 (10 mg/kg), inhibidor de DPP-IV (1 mg/kg), o una combinación de agonista de GPR119 e inhibidor de DPP-IV, según se indica. El agonista de GPR119 (AR231453) y el inhibidor de DPP-IV (AR247810) usados en este documento eran idénticos a los usados en el Ejemplo 1. Treinta minutos después del tratamiento, se administró un bolo de glucosa a 3 g/kg por vía oral y se recogieron los plasmas a 0 minutos (sin bolo de glucosa) y a 2 minutos y 5 minutos después del bolo de glucosa. Se determinaron los niveles de GLP-1 en plasma usando un kit de ELISA de GLP-1 adquirido en Linco Research Laboratory [kit de ELISA de Péptido Similar al Glucagón 1 (Activo), Nº de Catálogo EGLP-35K].
Se descubrió que la administración de un agonista de GPR119 junto con un inhibidor de DPP-IV producía un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre. Véase la Figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Ensayo de melanóforos para determinar la actividad agonista de GPR119
Se mantuvieron melanóforos en cultivo como se describe por Potenza et al [Pigment Cell Research (1992) 5: 372-378] y se transfectaron con un vector de expresión que codifica un receptor GPR119 (GPR119; por ejemplo, GPR119 humano, Nº de Acceso de GenBank® AAP72125 y alelos del mismo) usando electroporación. Después de la electroporación, las células transfectadas se siembran en placas de 96 pocillos para el ensayo. Después, se deja que las células crezcan durante 48 horas, tanto para que se recuperen del procedimiento de electroporación como para que alcancen niveles de expresión de receptor máximos.
El día del ensayo, el medio de cultivo de las células se sustituye con tampón sin suero que contiene melatonina 10 nM. La melatonina actúa a través de un GPCR acoplado a Gi endógeno en los melanóforos disminuyendo los niveles de AMPc intracelular. En respuesta a niveles de AMPc disminuidos, los melanóforos translocan su pigmento hacia el centro de la célula. El efecto neto de esto es un aumento significativo en la lectura de absorbancia de la monocapa de células en el pocillo, medida a 600-650 nM.
Después de una incubación de 1 hora en melatonina, las células presentan el pigmento completamente agregado. En este punto se recoge una lectura de absorbancia basal. Después se añaden a la placa diluciones seriadas de compuestos de ensayo y los compuestos que tienen actividad agonista de GPR119 producen aumentos en los niveles de AMPc intracelular. En respuesta a estos niveles de AMPc aumentados, los melanóforos translocan su pigmento de nuevo hacia la periferia celular. Después de una hora, las células estimuladas presentan su pigmento completamente disperso. La monocapa de células en el estado disperso absorbe mucha más luz en el intervalo de 600-650 nm. El aumento medido en la absorbancia en comparación con la lectura basal permite cuantificar el grado de estimulación del receptor y representar una curva de respuesta a la dosis.
Se encuentran materiales y métodos relacionados con el ensayo de melanóforos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.462.856 y 6.051.386, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.
Otros ensayos para identificar un compuesto como un agonista de GPR119 serán fácilmente evidentes para el especialista (véase, por ejemplo, el Ejemplo 7, a continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Clonación de longitud completa de GPR119 humano endógeno
Se clonó un polinucleótido que codifica el GPR119 humano endógeno mediante PCR usando los cebadores específicos de GPR119:
5'-GTCCTGCCACTTCGAGACATGG-3' (SEC ID Nº: 3; sentido, ATG como codón de inicio)
5'-GAAACTTCTCTGCCCTTACCGTC-3' (SEC ID Nº: 4; antisentido, 3' del codón de terminación)
y ADN genómico humano como molde. Se usó la ADN polimerasa TaqPlus Precisión^{TM} (Stratagene) para la amplificación mediante el siguiente ciclo, repitiéndose de la etapa 2 a la etapa 4 35 veces: 94ºC, 3 minutos; 94ºC, 1 minuto; 58ºC, 1 minuto; 72ºC, 2 minutos; 72ºC, 10 minutos. Se aisló un fragmento de PCR de 1,0 Kb del tamaño predicho y se clonó en el vector pCRII-TOPO^{TM} (Invitrogen) y se secuenció completamente usando el kit de ADN secuenasa de T7 (Amersham). Véase, la SEC ID Nº: 1 para la secuencia de ácido nucleico y la SEC ID Nº: 2 para la secuencia de aminoácidos deducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Expresión de receptor
Aunque están disponibles una diversidad de células en la técnica para la expresión de receptores acoplados a proteína G, se prefiere más que se utilicen células de mamífero o melanóforos. Los siguientes son ilustrativos; a los especialistas en la técnica se les atribuye la capacidad de determinar las técnicas que son preferentemente beneficiosas para las necesidades del especialista. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 4, anteriormente, ya que se refiere a
melanóforos.
\vskip1.000000\baselineskip
a. Transfección Transitoria
El día uno, se siembran en placas 6 x 10^{6}/placa de 10 cm de células 293. El día dos, se preparan dos tubos de reacción (las proporciones que siguen para cada tubo son por placa): el tubo A se prepara por mezcla de 4 \mug de ADN (por ejemplo, vector pCMV; vector pCMV con ADNc de receptor, etc.) en 0,5 ml de DMEM sin suero (Gibco BRL); el tubo B se prepara por mezcla de 24 \mul de lipofectamina (Gibco BRL) en 0,5 ml de DMEM sin suero. Los Tubos A y B se mezclan por inversión (varias veces), seguido de incubación a temperatura ambiente durante 30-45 min. La mezcla se denomina como la "mezcla de transfección". Se lavan las células 293 sembradas en placas con PBS 1X, seguido de adición de 5 ml de DMEM sin suero. Se añade 1 ml de la mezcla de transfección a las células, seguido de incubación durante 4 h a 37ºC/CO_{2} al 5%. La mezcla de transfección se retira por aspiración, seguido de la adición de 10 ml de DMEM/Suero Bovino Fetal al 10%. Las células se incuban a 37ºC/CO_{2} al 5%. Después de una incubación de 48 h, las células se recogen y se utilizan para análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
b. Líneas Celulares Estables
Se siembran aproximadamente 12 x 10^{6} células 293 en una placa de cultivo de tejidos de 15 cm. Se cultivan en Medio DME Rico en Glucosa que contiene suero fetal bovino al diez por ciento y piruvato sódico al uno por ciento, L-glutamina y antibióticos. Veinticuatro horas después de la siembra de células 293 (o a una confluencia de \sim80%), las células se transfectan usando 12 \mug de ADN (por ejemplo, vector pCMV-neo^{r} con ADNc de receptor). Los 12 \mug de ADN se combinan con 60 \mul de lipofectamina y 2 ml de Medio DME Rico en Glucosa sin suero. El medio se aspira de las placas y las células se lavan una vez con medio sin suero. El ADN, la lipofectamina y la mezcla de medio se añaden a la placa junto con 10 ml de medio sin suero. Después de la incubación a 37ºC durante de cuatro a cinco horas, el medio se aspira y se añaden 25 ml de medio que contiene suero. Veinticuatro horas después de la transfección, el medio se aspira de nuevo y se añade medio recién preparado con suero. Cuarenta y ocho horas después de la transfección, el medio se aspira y se añade medio con suero que contiene geneticina (fármaco G418) a una concentración final de aproximadamente 12 x 10^{6} células 293 que se siembran en una placa de cultivo de tejidos de 15 cm. Se cultivan en medio DME Rico en Glucosa que contiene suero fetal bovino al diez por ciento y piruvato sódico al uno por ciento, L-glutamina y antibióticos. Veinticuatro horas después de la siembra en placas de células 293 (o a una confluencia de \sim80%), las células se transfectan usando 12 \mug de ADN (por ejemplo, vector pCMV con ADNc de receptor). Los 12 \mug de ADN se combinan con 60 \mul de lipofectamina y 2 ml de Medio DME Rico en Glucosa sin suero. El medio se aspira de las placas y las células se recogen una vez con medio sin suero. El ADN, la lipofectamina y la mezcla de medio se añaden a la placa junto con 10 ml de medio sin suero. Después de la incubación a 37ºC durante de cuatro a cinco horas, el medio se aspira y se añaden 25 ml de medio que contiene suero. Veinticuatro horas después de la transfección, el medio se aspira de nuevo y se añade medio recién preparado con suero. Cuarenta y ocho horas después de la transfección, el medio se aspira y se añade medio con suero que contiene geneticina (fármaco G418) a una concentración final de 500 \mug/ml. Las células transfectadas experimentan ahora una selección para células transfectadas positivamente que contienen el gen de resistencia a G418. El medio se sustituye cada cuatro a cinco días a medida que se produce la selección. Durante la selección, las células se cultivan para generar combinaciones estables o se dividen para una selección clonal estable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Ensayos para explorar compuestos candidatos como agonistas de GPR119
Están disponibles una diversidad de enfoques para explorar compuestos candidatos como agonistas de GPCR119. Los siguientes son ilustrativos; a los especialistas en la técnica se les atribuye la capacidad para determinar las técnicas que son preferentemente beneficiosas para las necesidades del especialista. Son bien conocidos para el especialista ensayos para explorar compuestos como agonistas de un receptor acoplado a proteína G (véase, por ejemplo, Solicitud Internacional WO 02/42641).
\vskip1.000000\baselineskip
1. Ensayos de Unión a Membrana: Ensayo de [^{35}S]GTP\gammaS
Cuando un receptor acoplado a proteína G está en su estado activo, como resultado de unión a ligando o activación constitutiva, el receptor se acopla a una proteína G y estimula la liberación de GDP y la posterior unión de GTP a la proteína G. La subunidad alfa del complejo de proteína G-receptor actúa como una GTPasa e hidroliza lentamente el GTP a GDP, punto en el que el receptor normalmente se desactiva. Los receptores activados continúan intercambiando GTP por GDP. El análogo de GTP no hidrolizable, [^{35}S]GTP\gammaS, pueden utilizarse para demostrar una unión aumentada de [^{35}S]GTP\gammaS a membranas que expresan receptores activados. La ventaja de usar la unión de [^{35}S]GTP\gammaS para medir la activación es que: (a) es genéricamente aplicable a todos los receptores acoplados a proteína G; (b) es proximal a la superficie de la membrana, haciendo menos probable coger moléculas que afecten a la cascada intracelular.
El ensayo utiliza la capacidad de receptores acoplados a proteína G para estimular la unión de [^{35}S]GTP\gammaS a membranas que expresan los receptores pertinentes. El ensayo es genérico y tiene aplicación en el descubrimiento de fármacos en todos los receptores acoplados a proteína G.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Membrana
En algunas realizaciones, membranas que comprenden un receptor acoplado a proteína G de la invención y para el uso en la identificación de compuestos candidatos como, por ejemplo, agonistas del receptor, se preparan preferiblemente de la forma siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
a. Materiales
El "Tampón de Raspado de Membranas" está compuesto por HEPES 20 mM y EDTA 10 mM, pH 7,4; el "Tampón de Lavado de Membrana" está compuesto por HEPES 20 mM y EDTA 0,1 mM, pH 7,4; el "Tampón de Unión" está compuesto por HEPES 20 mM, NaCl 100 mM y MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4.
\vskip1.000000\baselineskip
b. Procedimiento
Todos los materiales se mantendrán en hielo durante todo el procedimiento. En primer lugar, se aspirarán los medios de una monocapa confluente de células, seguido de aclarado con 10 ml de PBS frío, seguido de aspiración. Después de eso, se añadirán 5 ml de Tampón de Raspado de Membranas para raspar las células; esto se seguirá de transferencia del extracto celular a tubos de centrífuga de 50 ml (centrifugados a 20.000 rpm durante 17 minutos a 4ºC). Después de eso, el sobrenadante se aspirará y el sedimento se resuspenderá en 30 ml de Tampón de Lavado de Membranas seguido de centrifugación a 20.000 rpm durante 17 minutos a 4ºC. Después se aspirará el sobrenadante y el sedimento se resuspenderá en Tampón de Unión. Esto se homogeneizará después usando un homogeneizador Brinkman Polytron^{TM} (ráfagas de 15-20 segundos hasta que todo el material esté en suspensión). Esto se denomina en este documento "Proteína de Membrana".
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de Proteínas de Bradford
Después de la homogeneización, se determinará la concentración de proteína de las membranas usando el Ensayo de Proteínas de Bradford (la proteína puede diluirse hasta aproximadamente 1,5 mg/ml, dividirse en alícuotas y congelarse (-80ºC) para un uso posterior; cuando se congela, el protocolo de uso será el siguiente: el día del ensayo, la Proteína de Membrana congelada se descongela a temperatura ambiente, seguido de agitación vorticial y después se homogeneiza con un Polytron a aproximadamente 12 x 1.000 rpm durante aproximadamente 5-10 segundos; se señala que para preparaciones múltiples, el homogeneizador debería limpiarse minuciosamente entre la homogeneización de diferentes preparaciones).
\vskip1.000000\baselineskip
a. Materiales
Tampón de Unión (como anteriormente); Reactivo Colorante de Bradford; se utilizará Patrón de Proteína de Bradford siguiendo las instrucciones del fabricante (Biorad, nº de cat. 500-0006).
\vskip1.000000\baselineskip
b. Procedimiento
Se prepararán tubos por duplicado, uno incluyendo la membrana y otro como "blanco" de control. Cada uno contenía 800 \mul de Tampón de Unión. Después de eso, se añadirán 10 \mul de Patrón de Proteína de Bradford (1 mg/ml) a cada tubo y después se añadirán 10 \mul de Proteína de membrana a un solo tubo (no el blanco). Después de eso, se añadirán 200 \mul de Reactivo Colorante de Bradford a cada tubo, seguido de agitación vorticial de cada uno. Después de cinco (5) minutos, los tubos se volverán a agitar vorticialmente y el material de los mismos se transferirá a cubetas. Después las cubetas se leerán usando un espectrofotómetro CECIL 3041 a una longitud de onda de 595.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de Identificación a. Materiales
El Tampón de GDP consiste en 37,5 ml de Tampón de Unión y 2 mg de GDP (Sigma, nº cat. G-7127), seguido por una serie de diluciones en Tampón de Unión para obtener GDP 0,2 \muM (la concentración final de GDP en cada pocillo era de GDP 0,1 \muM); cada pocillo que comprende un compuesto candidato tiene un volumen final de 200 \mul que consiste en 100 \mul de Tampón de GDP (concentración final, GDP 0,1 \muM), 50 \mul de Proteína de Membrana en Tampón de Unión y 50 \mul de [^{35}S]GTP\gammaS (0,6 nM) en Tampón de Unión (2,5 \mul [^{35}S]GTP\gammaS por 10 ml de Tampón de Unión).
\vskip1.000000\baselineskip
b. Procedimiento
Los compuestos candidatos se explorarán preferiblemente usando un formato de placa de 96 pocillos (éstos pueden estar congelados a -80ºC). La Proteína de Membrana (o membranas con el vector de expresión menos el GPCR Diana como control), se homogeneizará brevemente hasta que esté en suspensión. Después se determinará la concentración de proteína usando el Ensayo de Proteínas de Bradford expuesto anteriormente. La Proteína de Membrana (y el control) se diluirá después hasta 0,25 mg/ml en Tampón de Unión (concentración de ensayo final, 12,5 \mug/pocillo). Después de eso, se añadieron 100 \mul de Tampón de GDP a cada pocillo de un Wallac Scintistrip^{TM} (Wallac). Después se usará un cabezal de pipeteo de agujas (pin tool) de 5 \mul para transferir 5 \mul de un compuesto candidato a dicho pocillo (es decir, 5 \mul en un volumen de ensayo total de 200 \mul es una proporción de 1:40, de modo que la concentración de exploración final del compuesto candidato es de 10 \muM). De nuevo, para evitar la contaminación, después de cada etapa de transferencia el cabezal de pipeteo de agujas debería aclararse en tres depósitos que comprenden agua (1X), etanol (1X) y agua (2X) -debería sacudirse el exceso de líquido del cabezal de pipeteo después de cada aclarado y secarse con papel y pañuelos tipo Kimwipes. Después de eso, se añadirán 50 \mul de Proteína de Membrana a cada pocillo (también se utilizó un pocillo de control que comprende membranas sin el GPCR Diana) y se preincubarán durante 5-10 minutos a temperatura ambiente. Después de eso, se añadirán 50 \mul de [^{35}S]GTP\gammaS (0,6 nM) en Tampón de Unión a cada pocillo, seguido de incubación en un agitador durante 60 minutos a temperatura ambiente (de nuevo, en este ejemplo, las placas se cubrieron con papel de aluminio). Después, el ensayo se interrumpirá por centrifugación de las placas a 4000 RPM durante 15 minutos a 22ºC. Las placas se aspirarán después con un colector de 8 canales y se sellarán con tapas de placas. Las placas se leerán después en un Wallac 1450 usando el ajuste "Prot. nº 37" (según las instrucciones del fabricante).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Ensayo de Adenilil Ciclasa
Un kit de Adenilil Ciclasa Flash Plate^{TM} (New England Nuclear; Nº Cat. SMP004A) diseñado para ensayos basados en células puede modificarse para el uso con membranas plasmáticas brutas. Los pocillos de la Flash Plate pueden contener un recubrimiento de centelleo que también contiene un anticuerpo específico que reconoce el AMPc. El AMPc generado en los pocillos puede cuantificarse mediante una competición directa por la unión de un indicador de AMPc radiactivo al anticuerpo de AMPc. Lo siguiente sirve como un breve protocolo para la medición de cambios en los niveles de AMPc en células completas que expresan los receptores.
En ciertas realizaciones, se utiliza un kit de Adenilil Ciclasa Flash Plate^{TM} modificado (New England Nuclear; Nº Cat. SMP004A) para la identificación de compuestos candidato como, por ejemplo, agonistas de GPR119 de acuerdo con el siguiente protocolo.
Se recogen células transfectadas con un receptor acoplado a proteína G de la invención aproximadamente tres días después de la transfección. Se preparan membranas por homogeneización de células suspendidas en tampón que contiene HEPES 20 mM, pH 7,4 y MgCl_{2} 10 mM. La homogeneización se realiza en hielo usando un Brinkman Polytron^{TM} durante aproximadamente 10 segundos. El homogeneizado resultante se centrifuga a 49.000 x g durante 15 minutos a 4ºC. El sedimento resultante se resuspende después en tampón que contiene HEPES 20 mM, pH 7,4 y EDTA 0,1 mM, se homogeneiza durante 10 segundos, seguido de centrifugación a 49.000 x g durante 15 minutos a 4ºC. El sedimento resultante se almacena después a -80ºC hasta que se utiliza. El día de la exploración de identificación directa, el sedimento de membrana se descongela lentamente a temperatura ambiente, se resuspende en tampón que contiene HEPES 20 mM, pH 7,4 y MgCl_{2} 10 mM para dar una concentración final de proteína de 0,60 mg/ml (las membranas resuspendidas se colocan en hielo hasta el uso).
Se preparan patrones de AMPc y Tampón de Detección (que comprende 2 \muCl de {[^{125}I]AMPc indicador (100 \mul) en 11 ml de Tampón de Detección] y se mantienen de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se preparó Tampón de Ensayo fresco para la exploración y contenía HEPES 20 mM, pH 7,4 y MgCl_{2} 10 mM, fosfocreatina 20 mM (Sigma), creatina fosfoquinasa 0,1 unidades/ml (Sigma), GTP 50 \muM (Sigma) y ATP 0,2 mM (Sigma); el Tampón de Ensayo se almacenó después en hielo hasta que se utilizó.
Se añaden compuestos candidatos, preferiblemente, por ejemplo a pocillos de una placa de 96 pocillos (3 \mul/pocillo; concentración de ensayo final 12 \muM), junto con 40 \mul de Proteína de Membrana (30 \mug/pocillo) y 50 \mul de Tampón de Ensayo. Esta mezcla se incubó después durante 30 minutos a temperatura ambiente, con agitación suave.
Después de la incubación se añadieron 100 \mul de Tampón de Detección a cada pocillo, seguido de incubación durante 2-24 horas. Después se realizó un recuento de las placas en un lector de placas Wallac MicroBeta^{TM} usando "Prot. nº 31" (según las instrucciones del fabricante).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Ensayo de Indicador CRE-Luc
Se sembraron en placas células 293 y 293T en placas de 96 pocillos a una densidad de 2 x 10º células por pocillo y se transfectaron usando Reactivo Lipofectamina (BRL) al día siguiente de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se preparó una mezcla de ADN/lípido para cada transfección de 6 pocillos de la forma siguiente: 260 ng de ADN plasmídico en 100 \mul de DMEM se mezclan suavemente con 2 \mul de lípido en 100 \mul de DMEM (los 260 ng de ADN plasmídico consisten en 200 ng de un plásmido indicador 8xCRE-Luc, 50 ng de pCMV que comprende un receptor acoplado a proteína G de la invención o pCMV en solitario, y 10 ng de un plásmido de expresión de GPRS [GPRS en pcDNA3 (Invitrogen)]. El plásmido indicador 8xCRE-Luc se preparó de la forma siguiente: se obtuvo el vector SRIF-\beta-gal por clonación del promotor de somatostatina de rata (-71/+51) en el sitio BgIV-HindIII en el Vector p\betagal-Basic (Clontech). Se obtuvieron ocho (8) copias de elemento de respuesta a AMPc mediante PCR a partir de un molde de adenovirus AdpCF126CCRE8 [véase, Suzuki et al., Hum Gene Ther (1996) 7: 1883-1893] y se clonó en el vector SRIF-\beta-gal en el sitio Kpn-BgIV, dando como resultado el vector indicador 8xCRE-\beta-gal. El plásmido indicador 8xCRE-Luc se generó por sustitución del gen de la beta-galactosidada en el vector indicador 8xCRE-\beta-gal con el gen de luciferasa obtenido del vector pGL3-basic (Promega) en el sitio HindTII-BamHI. Después de 30 min de incubación a temperatura ambiente, la mezcla de ADN/lípido se diluye con 400 \mul de DMEM y se añaden 100 \mul de la mezcla diluida a cada pocillo. Se añaden 100 \mul de DMEM con FCS al 10% a cada pocillo después de una incubación de 4 h en una incubadora de cultivos celulares. Al día siguiente, las células transfectadas se cambian con 200 \mul/pocillo de DMEM con FCS al 10%. Ocho (8) horas después, los pocillos se cambian a 100 \mul/pocillo de DMEM sin rojo fenol, después de un lavado con PBS. Se mide la actividad luciferasa al día siguiente usando el kit de ensayo de gen indicador LucLite^{TM} (Packard), siguiendo las instrucciones del fabricante, y se lee en un contador de centelleo y luminiscencia 1450 MicroBeta^{TM} (Wallac).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Compuesto radiomarcado
En ciertas realizaciones, se radiomarca un compuesto que se sabe que es un ligando de un receptor acoplado a proteína G de la invención. Puede usarse un compuesto radiomarcado como se describe en este documento en un ensayo de exploración para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, puede evaluarse un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) por su capacidad para reducir la unión del ligando conocido radiomarcado al receptor, por su capacidad para reducir la formación del complejo entre el ligando conocido radiomarcado y el receptor. Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación ^{3}H (también escrito como T), ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{125}I, ^{82}Br, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{15}O, ^{13}N, ^{35}S y ^{77}Br. Generalmente los más útiles serán compuestos que incorporan ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{131}I, ^{35}S y ^{82}Br.
Se entiende que un "compuesto radiomarcado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{35}S y ^{82}Br. En algunas realizaciones, el radionúclido es ^{3}H o ^{14}C. Además, debería entenderse que todos los átomos representados en los compuestos que se sabe que son ligandos de un receptor acoplado a proteína G de la invención pueden ser el isótopo que aparece más comúnmente de dichos átomos o el radioisótopo o isótopo no radiactivo más escaso.
Son bien conocidos en la técnica métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos incluyendo los aplicables a los compuestos que se sabe que son ligandos de un receptor acoplado a proteína G de la invención e incluyen incorporar niveles de actividad de tritio en moléculas diana, incluyendo: A. Reducción Catalítica con Gas Tritio - Este procedimiento produce normalmente productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados. B. Reducción con Borohidruro de Sodio [^{3}H) -Este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares. C. Reducción con Hidruro de Litio y Aluminio [^{3}H] - Este procedimiento ofrece productos a actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares. D. Marcaje por Exposición a Gas Tritio - Este procedimiento implica exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado. E. N-Metilación usando Yoduro de Metilo [^{3}M - Este procedimiento se emplea habitualmente para preparar productos de O-metilo o N-metilo (^{3}H) por tratamiento de precursores apropiados con yoduro de metilo de alta actividad específica (^{3}H). Este método permite en general una alta actividad específica, tal como de aproximadamente 80-87 Ci/mmol.
Los métodos sintéticos para incorporar niveles de actividad de ^{125}I en moléculas diana incluyen: A. Reacciones de Sandmeyer y similares - Este procedimiento transforma una aril o heteroaril amina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato y, posteriormente, en un compuesto marcado con ^{115}I usando Na ^{125}I. Se describió un procedimiento representado por Zhu, D. -G. y colaboradores en J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948. B. Orto-^{125}Yodación de fenoles - Este procedimiento permite la incorporación de ^{125}I en la posición orto de un fenol como se describe por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266. C. Intercambio de aril y heteroaril bromuro con ^{125}I - Generalmente este método es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del aril o heteroaril bromuro en el intermedio de tri-alquilestaño correspondiente usando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir, Pd(Ph_{3}P)_{4}] o a través de un aril o heteroaril litio, en presencia de un haluro de tri-alquilestaño o hexalquildiestaño [por ejemplo, (CH_{3})_{3}SnSn(CH_{3})_{3}]. Se describió un procedimiento representado por Bas, M. -D. y colaboradores en J. Labelled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
Las técnicas anteriores pretenden ser ilustrativas y no limitantes. Son bien conocidas para el especialista otras técnicas para el radiomarcaje de un compuesto que se sabe que es un ligando de un receptor acoplado a proteína G de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Ensayo de unión a receptor
Un compuesto de ensayo puede evaluarse por su capacidad para reducir la formación del complejo entre un compuesto que se sabe que es un ligando de un receptor acoplado a proteína G de la invención y el receptor. En ciertas realizaciones, el ligando conocido está radiomarcado. El ligando conocido radiomarcado puede usarse en un ensayo de exploración para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, puede evaluarse un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) por su capacidad para reducir la unión del ligando conocido radiomarcado con el receptor, por su capacidad para reducir la formación del complejo entre el ligando conocido radiomarcado y el receptor.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo de Ensayo para Detectar el Complejo entre un Compuesto que se Sabe que es un Ligando de un Receptor Acoplado a Proteína G de la Invención y el Receptor A. Preparación del Receptor
Se transfectaron transitoriamente células 293 con 10 \mug de un vector de expresión que comprendía un polinucleótido que codifica un receptor acoplado a proteína G de la invención usando 60 \mul de Lipofectamina (por placa de 15 cm). Las células transfectadas transitoriamente se cultivan en la placa durante 24 horas (confluencia del 75%) con un cambio de medio y se retiran con 10 ml/placa de tampón Hepes-EDTA (Hepes 20 mM + EDTA 10 mM, pH 7,4). Después, las células se centrifugan en una centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos, 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Posteriormente, el sedimento se resuspende en Hepes 20 mM + EDTA 1 mM, pH 7,4 y se homogeneiza con un homogeneizador Dounce de 50 ml y se centrifuga de nuevo. Después de retirar el sobrenadante, los sedimentos se almacenan a -80ºC hasta que se usen en el ensayo de unión. Cuando se usan en el ensayo, las membranas se descongelan en hielo durante 20 minutos y después se añaden 10 ml de tampón de incubación (Hepes 20 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4). Después, las membranas se agitan vorticialmente para resuspender el sedimento de membrana bruto y se homogeneizan con un homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron durante 15 segundos en el ajuste 6. La concentración de proteína de membrana se determina usando el ensayo de proteínas de Bradford BRL.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ensayo de Unión
Para la unión total, se añade un volumen total de 50 \mul de membranas apropiadamente diluidas (diluidas en tampón de ensayo que contiene Tris HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM; 5-50 \mug de proteína) a placas de microtitulación de polipropileno de 96 pocillos, seguido de adición de 100 \mul de tampón de ensayo y 50 \mul de un ligando conocido radiomarcado. Para la unión inespecífica, se añaden 50 \mul de tampón de ensayo en lugar de 100 \mul, y se añaden 50 \mul adicionales de dicho ligando conocido 10 \muM que no está radiomarcado antes de que se añadan 50 \mul de dicho ligando conocido radiomarcado. Después, las placas se incuban a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se interrumpe por filtrado de las placas de ensayo a través de una placa de filtración Microplate Devices GF/C Unifilter con un recolector de placas de 96 pocillos Brandell seguido de lavado con Tris HCl 50 mM frío, pH 7,4 que contiene NaCl al 0,9%. Después, el fondo de la placa de filtración se sella, se añaden 50 \mul de Optiphase Supermix a cada pocillo, la parte superior de las placas se sella y las placas se cuentan en un contador de centelleo Trilux MicroBeta. Para determinar si se forma menos cantidad del complejo entre dicho ligando conocido radiomarcado y dicho receptor en presencia de un compuesto de ensayo, en lugar de añadir 100 \mul de tampón de ensayo, se añaden 100 \mul de dicho compuesto de ensayo apropiadamente diluido a los pocillos apropiado, seguido de adición de 50 \mul de dicho ligando conocido radiomarcado.
Un nivel de unión específica del ligando conocido radiomarcado en presencia del compuesto de ensayo menor que un nivel de unión específica del ligando conocido radiomarcado en ausencia del compuesto de ensayo es indicativo de que se está formando menos cantidad del complejo entre dicho ligando conocido radiomarcado y dicho receptor en presencia del compuesto de ensayo que en ausencia del compuesto de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Expresión de GPR119 en intestino
La expresión de ARNm de GPR119 en diversos tejidos se determinó usando un Ensayo de Protección frente a ARNasas (RPA).
Se obtuvo en el mercado ARN tisular de ratón (Clontech). Se clonó un fragmento protegido de 255 pb de GPR119 de ratón en el vector de clonación pCRII- TOPO (Invitrogen). La secuencia del fragmento protegido de 255 pb era la siguiente (los nucleótidos que comprenden la región codificante de GPR119 de ratón están subrayados):
56
El tamaño de la sonda de longitud completa era de 356 pb. El plásmido se linealizó con BamHI y se purificó en gel usando el Kit Sephaglass Bandprep (Amersham). Después de la purificación en gel del fragmento, se generó una ribosonda por transcripción in vitro con el uso de ARN polimerasa de T7 (Kit Ambion Maxiscript). La sonda se purificó mediante electroforesis en gel de acrilamida y se hibridó con 20 \mug de ARN total a 45ºC durante una noche. Los híbridos se digirieron con ARNasa al día siguiente y se procesaron en un gel de acrilamida al 5% para detectar los resultados (Ambion, Kit RPA III). Todos los procedimientos para la transcripción in vitro y las reacciones de RPA fueron siguiendo las instrucciones del fabricante.
El nivel más alto de expresión de GPR119 se encontró en los islotes pancreáticos, aunque se descubrió que también se expresaba GPR119 en colon y, en menor grado, en intestino delgado. Véase la Figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Expresión de gpr119 en la línea celular enteroendocrina GLUTag
Se usó un análisis de transferencia de Northern para determinar el nivel de expresión de ARNm de GPR119 en GLUTag (sublínea Fla; véase el Ejemplo 12 a continuación), HIT-T15 (una línea de células beta pancreáticas de hámster; ATCC Nº CRL-1777) y NCI-H716 (una línea de células endocrinas humanas, ATCC Nº CRL-251). La GLUTag es un línea de células enteroendocrinas de ratón que secreta GLP-1 [Brubaker et al., Endocrinology (1998) 139: 4108-4114].
Se extrajo el ARN de células de cultivos tisulares usando ARN Bee (Tel-Test). Se separaron diez (10) \mug de ARN total en una electroforesis en gel de agarosa al 0,8% y se transfirieron sobre una membrana de nylon (Amersham). La transferencia de ARN se hibridó con una sonda de ADNc de GPR119 de ratón marcada con ^{32}P (véase, por ejemplo, GPR119 de ratón, Nº de Acceso de GenBank® AY288423), seguido de un nuevo sondaje con una sonda de ADNc marcada con ^{32}P para ARNm de preproglucagón de ratón como control. Las señales de hibridación se visualizaron mediante autorradiografía.
Se descubrió que las células GLUTag (sublínea Fla; véase el Ejemplo 12 a continuación) expresan GPR119 y preproglucagón. Véase la Figura 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
El agonista de GPR119 eleva el AMPC intracelular en células GLUTag
La GLUTag es una línea de células enteroendocrinas de ratón que secreta GLP-1 [Brubaker et al., Endocrinology (1998) 139: 4108-4114]. Se determinó el efecto de un agonista de GPR119 sobre el nivel de AMPc intracelular en células enteroendocrinas GLUTag (sublínea Fla). La sublínea Fro de GLUTag se usó como control negativo. El análisis de transferencia de Northern (recuadro) usando ADNc de GPR119 de ratón como sonda (véase, por ejemplo, GPR119 de ratón, Nº de Acceso de GenBank® AY288423) indicaba que la sublínea Fla de GLUTag expresa GPR119, mientras que la sublínea Flo de GLUTag no expresa GPR119 de forma detectable.
Se sembraron células GluTag (GLUTag-Fla y GLUTag-Fro) a una confluencia de \sim85% en una placa de cultivo de tejidos de 15 cm con medio de cultivo habitual. Al día siguiente, las células se retiraron por raspado con Tampón de Raspado frío (HEPES 20 mM, EDTA 10 mM, pH 7,4) y se sedimentaron por centrifugación a 1000 rpm durante 17 min a 4ºC. Los sedimentos celulares se lavaron con Tampón de Lavado de Membranas frío (HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,4) y se centrifugaron de nuevo como anteriormente. Los sedimentos de membrana se resuspendieron en Tampón de Unión frío (HEPES 20 Mm, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) y se homogeneizaron dos veces usando un homogeneizador Polytron^{TM} (Modelo Nº PT3100; Brinkman) a 7000 rpm durante 10 segundos. Se determinó la concentración de proteína mediante un Ensayo de Bradford. Se diluyeron las membranas celulares hasta una concentración de proteína de 0,2 mg/ml en Tampón de Unión. (La concentración de ensayo final era de 10 \mug/pocillo).
El ensayo de ciclasa se realizó con un kit de Adenilil Ciclasa Flash Plate^{TM} (New England Nuclear, Nº Cat. SMP004A). Los pocillos de la Flash Plate^{TM} contienen un recubrimiento de centelleo que también contiene un anticuerpo específico que reconoce AMPc. El AMPc generado en los pocillos puede cuantificarse mediante una competición directa por la unión de indicador de AMPc radiactivo al anticuerpo de AMPc.
Se describen en este documento detalles del ensayo de ciclasa como se realizó. Se prepararon patrones de AMPc y Tampón de Detección (que comprendía 1 \muCi de [125I]-AMPc indicador (50 \mul) en 11 ml de Tampón de Detección) y se mantuvieron de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se preparó agonista de GPR119 AR231453 fresco y se realizaron diluciones seriadas en 50 \mul de Tampón de Reconstitución 2x recién preparado (Fosfocreatina 20 mM, Creatina Fosfoquinasa 20 unidades/50 \mul, GTP 20 \muM, ATP 0,2 mM, IBMX 1 mM). Se ensayaron ocho dosis de agonista de GPR119, desde 10 \muM hasta 1,27 nM. El ensayo se realizó en una Flash Plate de 96 pocillos. El agonista de GPCR119 y los patrones de AMPc se añadieron primero a los pocillos apropiados. Las membranas celulares se añadieron después a los pocillos y la placa se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después se añadieron 100 \mul de la Mezcla de Detección que contenía ^{3}H-AMPc indicador a cada pocillo. Las placas se incubaron durante dos horas adicionales, después de las cuales se realizó un recuento de las muestras en un contador de centelleo Wallac MicroBeta. Después se extrapolaron los valores de AMPc/pocillo a partir de una curva patrón de AMPc que estaba contenida dentro de cada placa de ensayo.
Se descubrió que el agonista de GPCR119 eleva el nivel de AMPc intracelular en células GLUTag-Fla que expresan GPR119, pero no en células GLUTag-Fro que no expresan GPR119. Se descubrió que el agonista de GPR119 eleva el AMPc en células GLUTag con una CE50 de aproximadamente 4,3 nM. Véase la Figura 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
El agonista de GPR119 estimula la secreción de GLP-1 en células GLUTag
Se sembraron células GLUTag-Fla (véase el Ejemplo 12, anteriormente) en placas de 24 pocillos el día uno en medio de cultivo completo (DMEM/FBS al 10%). El día dos el medio de cultivo se sustituyó con un medio bajo en glucosa (DMEM/Glucosa 3 mM/FBS al 10%). El día tres las células se lavaron dos veces con PBS IX. Las células GLUTag-Fla lavadas se estimularon con agonista de GPR119 (AR231453) a diversas concentraciones o con forskolina (1 \muM) como control positivo en DMEM sin suero con glucosa 15 mM durante una hora a 37ºC y CO2 al 5% en una incubadora de cultivos tisulares. Después se recogieron los sobrenadantes y se aclararon por centrifugación a 500 g y a 4ºC durante 5 minutos. Se determinó el GLP-1 liberado al sobrenadante mediante ELISA usando reactivos adquiridos en LINCO Research Laboratory [Kit de ELISA de Péptido Similar al Glucagón 1 (Activo). Nº Cat. EGLP-3SK].
Se descubrió que las células GLUTag-Fla secretan GLP-1 cuando se estimulan con agonista de GPR119. Véase la Figura 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Efecto del agonista de GPR119 AR244061 y de inhibidores de DPP-IV en la disminución de nivel glucosa en sangre en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones
Se realizó un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones C57BL/6J de 7-8 semanas de edad como se describe en este documento. A ratones en ayunas durante una noche (n = 8 ratones por grupo de tratamiento) se les administró mediante sonda oral vehículo, un agonista de GPR119 (AR244061, diferente al usado en el Ejemplo 1), un inhibidor de DPP-IV (MK-0431, LAF237 o FE107542), o una combinación del agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV. Se administró el agonista de GPR119 AR244061 a 10 mpk o 30 mpk (miligramos de compuesto por kilogramo de peso corporal). Se administraron los inhibidores de DPP-IV MK-0431 y LAF237 a 1 mpk y se administró el FE107542 a 10 mpk. Una hora después de la dosificación de compuesto, se administró un bolo de glucosa (2 gramos/kg) por vía oral y se recogieron muestras de sangre de la cola para medir la glucosa en sangre a los 0, 30, 60 y 120 minutos. Los resultados obtenidos para MK-0431 se muestran en la Figura 7; los resultados obtenidos para LAF237 se muestran en la Figura 8; y los resultados obtenidos para FE107542 se muestran en la Figura 9. Para cada grupo de tratamiento, se representó gráficamente la curva de oscilaciones glucémicas y se presenta con la concentración de glucosa en sangre dada en valores medios +/- error típico de la media (ETM). Se calculó el Área Bajo la Curva (AUC) de las oscilaciones glucémicas y se describió como AUC (% de control de vehículo).
A partir de la inspección de la Figura 7, Figura 8 y Figura 9, es evidente que mientras que a las concentraciones usadas tanto el agonista de GPR119 (un agonista de GPR119 diferente del usado en el Ejemplo 1) como el inhibidor de DPP-IV en solitario (para cada uno de tres inhibidores de DPP-IV diferentes) proporcionaban un control glucémico medible, la combinación del agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV proporcionaba un nivel de control glucémico dependiente de la dosis por encima del proporcionado por el agonista de GPR119 o el inhibidor de DPP-IV en solitario.
Aunque la memoria descriptiva anterior muestra los principios de la presente invención, con ejemplos suministrados con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones habituales, como se incluyen en el alcance de las siguientes reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 04065380 A [0008] [0158]
\bullet US 2005059724 A [0225]
\bullet WO 04076413 A [0008] [0161]
\bullet US 2005059716 A [0225]
\bullet EP 1338651 A [0008] [0212]
\bullet US 2005043292 A [0225]
\bullet WO 0031258 A [0008]
\bullet US 2005038020 A [0225]
\bullet US 2004001267 W[0158] [0160]
\bullet US 2005032804 A [0225]
\bullet US 2004001267 A [0158]
\bullet US 2005004205 A [0225]
\bullet US 2004005555 W [0161] [0163] [0164] [0165]
\bullet US 2004259903 A [0225]
{}\hskip0,2cm [0166] [0167]
\bullet US 2004259902 A [0225]
\bullet US 2004005555 A [0161]
\bullet US 2004259883 A [0225]
\bullet US 2004022327 W [0168] [0170] [0171] [0172]
\bullet US 2004254226 A [0225]
{}\hskip0,2cm [0173] [0174] [0175] [0176] [0177] [0178] [0179]
\bullet US 2004242898 A [0225]
\bullet WO 05007647 A [0168]
\bullet US 2004229926 A [0225]
\bullet US 2004022327 A [0168]
\bullet US 2004180925 A [0225]
\bullet US 2004022417 W [0180] [0182] [0183] [0184]
\bullet US 2004176406 A [0225]
{}\hskip0,2cm [0185] [0186] [0187] [0188] [0189] [0190] [0191]
\bullet US 2004138214 A [0225]
{}\hskip0,2cm [0192] [0193] [0194]
\bullet US 2004116328 A [0225]
\bullet WO 05007658 A [0180]
\bullet US 2004110817 A [0225]
\bullet US 2004022417 A [0180]
\bullet US 2004106656 A [0225]
\bullet US 20041022417 A [0195]
\bullet US 2004097510 A [0225]
\bullet US 577354 P [0196] [0196] [0198] [0199]
\bullet US 2004087587 A [0225]
\bullet GB 2004050046 A [0200] [0200] [0202]
\bullet US 2004082570 A [0225]
\bullet WO 2005061489 A [0200]
\bullet US 2004077645 A [0225]
\bullet WO 0302666 A [0213]
\bullet US 2004072892 A [0225]
\bullet WO 03026661 A [0213]
\bullet US 2004063935 A [0225]
\bullet JP 2004269468 B [0214] [0214]
\bullet US 2004034014 A [0225]
\bullet JP 2004269469 B [0215] [0215]
\bullet US 2003232788 A [0225]
\bullet US 6303661 B [0224] [0225] [0228]
\bullet US 2003225102 A [0225]
\bullet US 6869947 B [0225]
\bullet US 2003216450 A [0225]
\bullet US 6867205 B [0225]
\bullet US 2003216382 A [0225]
\bullet US 6861440 B [0225]
\bullet US 2003199528 A [0225]
\bullet US 6849622 B [0225]
\bullet US 2003195188 A [0225]
\bullet US 6812350 B [0225]
\bullet US 2003162820 A [0225]
\bullet US 6803357 B [0225]
\bullet US 2003149071 A [0225]
\bullet US 6800650 B [0225]
\bullet US 2003134802 A [0225]
\bullet US 6727261 B [0225]
\bullet US 2003130281 A [0225]
\bullet US 6716843 B [0225]
\bullet US 2003130199 A [0225]
\bullet US 6710040 B [0225]
\bullet US 2003125304 A [0225]
\bullet US 6706742 B [0225]
\bullet US 2003119750 A [0225]
\bullet US 6645995 B [0225]
\bullet US 2003119738 A [0225]
\bullet US 6617340 B [0225]
\bullet US 2003105077 A [0225]
\bullet US 6699871 B [0225] [0231]
\bullet US 2003100563 A [0225] [0231]
\bullet US 6573287 B [0225]
\bullet US 2003087950 A [0225]
\bullet US 6432969 B [0225]
\bullet US 2003078247 A [0225]
\bullet US 6395767 B [0225]
\bullet US 2002198205 A [0225]
\bullet US 6380398 B [0225]
\bullet US 2002183367 A [0225]
\bullet US 6242422 B [0225]
\bullet US 2002103384 A [0225]
\bullet US 6166063 A [0225] [0232]
\bullet US 2002049164 A [0225]
\bullet US 6100234 A [0225]
\bullet US 2002006899 A [0225]
\bullet US 6040145 A [0225]
\bullet WO 2005087235 A [0226]
\bullet WO 2005082348 A [0226]
\bullet WO 0450022 A [0226]
\bullet WO 2005082849 A [0226]
\bullet WO 0450658 A [0226]
\bullet WO 2005079795 A [0226]
\bullet WO 0448379 A [0226]
\bullet WO 2005075426 A [0226]
\bullet WO 0446106 A [0226]
\bullet WO 2005072530 A [0226]
\bullet WO 0443940 A [0226]
\bullet WO 2005063750 A [0226]
\bullet WO 0441820 A [0226]
\bullet WO 2005058849 A [0226]
\bullet WO 0441795 A [0226]
\bullet WO 2005049022 A [0226]
\bullet WO 0437169 A [0226]
\bullet WO 2005047297 A [0226]
\bullet WO 0437181 A [0226]
\bullet WO 2005044195 A [0226]
\bullet WO 0433455 A [0226]
\bullet WO 2005042488 A [0226]
\bullet WO 0432836 A [0226]
\bullet WO 2005040095 A [0226]
\bullet WO 0420407 A [0226]
\bullet WO 2005037828 A [0226]
\bullet WO 0418469 A [0226]
\bullet WO 2005037779 A [0226]
\bullet WO 0418468 A [0226]
\bullet WO 2005034940 A [0226]
\bullet WO 0418467 A [0226]
\bullet WO 2005033099 A [0226]
\bullet WO 0414860 A [0226]
\bullet WO 2005032590 A [0226]
\bullet WO 0409544 A [0226]
\bullet WO 2005030751 A [0226]
\bullet WO 0407468 A [0226]
\bullet WO 2005030127 A [0226]
\bullet WO 0407446 A [0226]
\bullet WO 2005026148 A [0226]
\bullet WO 0404661 A [0226]
\bullet WO 2005025554 A [0226]
\bullet WO 0400327 A [0226]
\bullet WO 2005023762 A [0226]
\bullet WO 03106456 A [0226]
\bullet WO 2005020920 A [0226]
\bullet WO 03104229 A [0226]
\bullet WO 0519168 A [0226]
\bullet WO 03101958 A [0226]
\bullet WO 0512312 A [0226]
\bullet WO 03101448 A [0226]
\bullet WO 0512308 A [0226]
\bullet WO 0399279 A [0226]
\bullet WO 0512249 A [0226]
\bullet WO 0395425 A [0226]
\bullet WO 0511581 A [0226]
\bullet WO 0384940 A [0226]
\bullet WO 0509956 A [0226]
\bullet WO 0382817 A [0226]
\bullet WO 0503135 A [0226]
\bullet WO 0380633 A [0226]
\bullet WO 0500848 A [0226]
\bullet WO 0374500 A [0226]
\bullet WO 0500846 A [0226]
\bullet WO 0372556 A [0226]
\bullet WO 04112701 A [0226]
\bullet WO 0372528 A [0226]
\bullet WO 04111051 A [0226]
\bullet WO 0368757 A [0226]
\bullet WO 04111041 A [0226]
\bullet WO 0368748 A [0226]
\bullet WO 04110436 A [0226]
\bullet WO 0357666 A [0226]
\bullet WO 04110375 A [0226]
\bullet WO 0357144 A [0226]
\bullet WO 04108730 A [0226]
\bullet WO 0355881 A [0226]
\bullet WO 04104216 A [0226]
\bullet WO 0345228 A [0226]
\bullet WO 04104215 A [0226]
\bullet WO 0340174 A [0226]
\bullet WO 04103993 A [0226]
\bullet WO 0338123 A [0226]
\bullet WO 04103276 A [0226]
\bullet WO 0337327 A [0226]
\bullet WO 0499134 A [0226]
\bullet WO 0335067 A [0226]
\bullet WO 0496806 A [0226]
\bullet WO 0335057 A [0226]
\bullet WO 0492128 A [0226]
\bullet WO 0324965 A [0226]
\bullet WO 0487650 A [0226]
\bullet WO 0324942 A [0226]
\bullet WO 0487053 A [0226]
\bullet WO 0322871 A [0226]
\bullet WO 0485661 A [0226]
\bullet WO 0315775 A [0226]
\bullet WO 0485378 A [0226]
\bullet WO 0304498 A [0226] [0231]
\bullet WO 0476434 A [0226]
\bullet WO 0304496 A [0226]
\bullet WO 0476433 A [0226]
\bullet WO 0302530 A [0226]
\bullet WO 0471454 A [0226]
\bullet WO 0302596 A [0226]
\bullet WO 0469162 A [0226]
\bullet WO 0302595 A [0226]
\bullet WO 0467509 A [0226]
\bullet WO 0302593 A [0226]
\bullet WO 0464778 A [0226]
\bullet WO 0302553 A [0226]
\bullet WO 0458266 A [0226]
\bullet WO 0302531 A [0226]
\bullet WO 0452362 A [0226]
\bullet WO 0300181 A [0226]
\bullet WO 0452850 A [0226]
\bullet WO 0300180 A [0226]
<110> Arena Pharmaceuticals, Inc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Terapia de combinación para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas con la misma y para el tratamiento de afecciones que se mejoran por aumento del nivel de GLP-1 en sangre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> WJW/FP6442545
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 09-01-2006
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> EP 06717678.4
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 09-01-2006
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/US2006/000510
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 09-01-2006
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/643.086
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 10-01-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/683.172
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 19-05-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/726.880
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 14-10-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1008
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapien 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
57 
\hskip0,8cm
570 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 335
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapien 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
58 
\hskip0,8cm
59 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtcctgccac ttcgagacat gg 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaaacttctc tgcccttacc gtc 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 255
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
60 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
LISTADO DE SECUENCIAS 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<110> Arena Pharmaceuticals, Inc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Terapia de combinación para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas con la misma y para el tratamiento de afecciones que se mejoran por aumento del nivel de GLP-1 en sangre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> WJW/FP6442545
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 09-01-2006
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> EP 06717678.4
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 09-01-2006
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/US2006/000510
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 09-01-2006
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/643.086
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 10-01-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/683.172
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 19-05-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/726.880
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 14-10-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 5
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1008
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapien 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
61 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 335
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapien 
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
62 
\hskip0,8cm
63 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtcctgccac ttcgagacat gg 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaaacttctc tgcccttacc gtc 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 255
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
64 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
LISTADO DE SECUENCIAS 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<110> Arena Pharmaceuticals, Inc.
\hskip1cm
Chu, zhi-Liang 
\hskip1cm
Leornard, James 
\hskip1cm
Al-Shamma, Hussien 
\hskip1cm
Jones, Robert M. 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y AFECCIONES RELACIONADAS CON LA MISMA Y PARA EL TRATAMIENTO DE AFECCIONES QUE SE MEJORAN POR AUMENTO DEL NIVEL DE GLP-1 EN SANGRE
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 107.WO1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/643.086
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 10-01-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/683.172
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 19-05-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/726.880
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 14-10-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1008
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapien 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
65 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 335
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapien 
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
66 
\hskip0,8cm
67 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtcctgccac ttcgagacat gg 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaaacttctc tgcccttacc gtc 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 255
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
68

Claims (51)

1. Composición que comprende un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, en la que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico al 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilaminolacetil-2-ciano-(S)-pirrolidina (NVP-DPP728).
2. Composición de la reivindicación 1, en la que el agonista de GPR119 es un agonista selectivo de GPR119.
3. Composición de la reivindicación 2, en la que el agonista de GPR119 tiene una selectividad por GPR119 respecto el receptor del factor liberador de corticotropina 1 (CRF-1) de al menos 100 veces.
4. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agonista de GPR119 tiene una CE50 de menos de 10 \muM.
5. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agonista de GPR119 tiene una CE50 de menos de 1 \muM.
6. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agonista de GPR119 tiene una CE50 de menos de 100 nM.
7. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agonista de GPR119 es una molécula pequeña.
8. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agonista de GPR119 es activo por vía oral.
9. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agonista de GPR119 es un agonista de GPR119 humano.
10. Composición de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de DPP-IV tiene una selectividad por la DPP-IV plasmática humana respecto una o más de PPCE, DPP-II, DPP-8 y DPP-9 de al menos 10 veces.
11. Composición de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de DPP-IV tiene una selectividad por la DPP-IV plasmática humana respecto una o más de PPCE, DPP-II, DPP-8 y DPP-9 de al menos 100 veces.
12. Composición de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de DPP-IV tiene una selectividad por la DPP-IV plasmática humana respecto una o más de PPCE, DPP-II, DPP-8 y DPP-9 de al menos 1000 veces.
13. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de DPP-IV tiene una CI50 de menos de 10 \muM.
14. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de DPP-IV tiene una CI50 de menos de 1 \muM.
15. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de DPP-IV tiene una CI50 de menos de 100 nM.
16. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de DPP-IV es activo por vía oral.
17. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor de DPP-IV humana.
18. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agonista de GPR119 es un agonista de GPR119 humano y el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor de DPP-IV humana.
19. Composición de la reivindicación 1, en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se seleccionan cada uno de un compuesto indicado en la Tabla B.
20. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición es una composición farmacéutica que comprende el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
21. Forma de dosificación de una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto.
22. Forma de dosificación de la reivindicación 21, en la que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario presentes en la forma de dosificación son terapéuticamente ineficaces en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto.
23. Forma de dosificación de la reivindicación 21, en la que la cantidad del agonista de GPR119 y la cantidad del inhibidor de DPP-IV actúan sinérgicamente para disminuir dicho nivel de glucosa en sangre.
24. Forma de dosificación de una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
25. Forma de dosificación de la reivindicación 24, en la que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario presentes en la forma de dosificación son terapéuticamente ineficaces para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto.
26. Forma de dosificación de la reivindicación 24, en la que la cantidad del agonista de GPR119 y la cantidad del inhibidor de DPP-IV actúan sinérgicamente para aumentar dicho nivel de GLP-1 en sangre.
27. Forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en la que la forma de dosificación está presente en una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial.
28. Forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27, en la que el sujeto es un ser humano.
29. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo dicho procedimiento mezclar un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en el que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico al 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina (NVP-DPP728).
30. Procedimiento de la reivindicación 29, comprendiendo dicho procedimiento además la etapa de preparar una forma de dosificación de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25.
31. Procedimiento de la reivindicación 30, en el que el sujeto es un ser humano.
32. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
33. Composición de acuerdo con la reivindicación 32, en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto.
34. Composición de acuerdo con la reivindicación 32, en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
35. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar o prevenir la diabetes o una afección relacionada con la misma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición.
36. Composición de la reivindicación 35 para tratar o prevenir la diabetes Tipo 2.
37. Composición de la reivindicación 35 para tratar o prevenir una afección relacionada con la diabetes seleccionada del grupo que consiste en hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina, insuficiencia de células beta-pancreáticas, insuficiencia de células enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica, cataratas, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular diabética, enfermedad vascular periférica diabética, síndrome metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis, apoplejía, hipertensión y obesidad.
38. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en la que la composición es una forma de dosificación de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28.
39. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar o prevenir una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición, en la que la afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre se selecciona del grupo que consiste en diabetes, una afección relacionada con diabetes, infarto de miocardio, trastorno de aprendizaje, alteración de la memoria y un trastorno neurodegenerativo; o
donde la afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre es un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en lesión cerebral excitotóxica causada por ataques epilépticos graves, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad asociada con priones, derrame cerebral, enfermedad motoneuronal, alteración del aprendizaje o de la memoria, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal y neuropatía periférica.
\newpage
40. Composición de la reivindicación 39, en la que la composición es una forma de dosificación de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28.
41. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre, que comprende administrar a un sujeto deficiente en GLP-1 una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición.
42. Composición de la reivindicación 41, en la que la composición es una forma de dosificación de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28.
43. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 42, en la que el sujeto es un ser humano.
44. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes o una afección relacionada con la misma.
45. Uso de la reivindicación 44, en el que dicho medicamento es para el tratamiento o la prevención de la diabetes Tipo 2.
46. Uso de la reivindicación 44, en el que dicho medicamento es para una afección relacionada con la diabetes seleccionada del grupo que consiste en hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina, insuficiencia de células beta-pancreáticas, insuficiencia de células enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica, cataratas, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular diabética, enfermedad vascular periférica diabética, síndrome metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis, derrame cerebral, hipertensión y obesidad.
47. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, en el que la composición es una forma de dosificación de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28.
48. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre,
donde la afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre se selecciona del grupo que consiste en diabetes, una afección relacionada con diabetes, infarto de miocardio, trastorno de aprendizaje, alteración de la memoria y un trastorno neurodegenerativo; o
donde la afección que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre es un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en lesión cerebral excitotóxica causada por ataques epilépticos graves, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad asociada con priones, derrame cerebral, enfermedad motoneuronal, alteración del aprendizaje o de la memoria, lesión cerebral traumática, lesión traumática de la médula y neuropatía periférica.
49. Uso de la reivindicación 48, en el que la composición es una forma de dosificación de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28.
50. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una deficiencia de GLP-1.
51. Uso de la reivindicación 50, en el que la composición es una forma de dosificación de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28.
ES07004743T 2005-01-10 2006-01-09 Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones mejoradas por el incremento del nivel de glp-1 en sangre. Active ES2327872T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64308605P 2005-01-10 2005-01-10
US643086P 2005-01-10
US68317205P 2005-05-19 2005-05-19
US683172P 2005-05-19
US72688005P 2005-10-14 2005-10-14
US726880P 2005-10-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2327872T3 true ES2327872T3 (es) 2009-11-04

Family

ID=36570727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06717678T Active ES2327268T5 (es) 2005-01-10 2006-01-09 Método de identificación de secretagogos de GLP-1
ES07004743T Active ES2327872T3 (es) 2005-01-10 2006-01-09 Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones mejoradas por el incremento del nivel de glp-1 en sangre.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06717678T Active ES2327268T5 (es) 2005-01-10 2006-01-09 Método de identificación de secretagogos de GLP-1

Country Status (35)

Country Link
US (12) US20060154866A1 (es)
EP (9) EP2322152A1 (es)
JP (8) JP4118323B1 (es)
KR (5) KR20100129328A (es)
CN (2) CN103611161A (es)
AR (1) AR052082A1 (es)
AT (2) ATE432693T1 (es)
AU (3) AU2006205164B2 (es)
BR (1) BRPI0606727A (es)
CA (2) CA2654733C (es)
CL (1) CL2010000565A1 (es)
CR (1) CR9220A (es)
CY (2) CY1109260T1 (es)
DE (2) DE602006006765D1 (es)
DK (2) DK1808168T3 (es)
DO (2) DOP2006000008A (es)
EA (1) EA011883B1 (es)
ES (2) ES2327268T5 (es)
GT (1) GT200600004A (es)
HN (1) HN2006000971A (es)
HR (2) HRP20090403T4 (es)
IL (1) IL184364A0 (es)
MX (1) MX2007008376A (es)
NI (1) NI200700174A (es)
NO (2) NO331089B1 (es)
NZ (4) NZ578504A (es)
PA (1) PA8659301A1 (es)
PE (2) PE20100398A1 (es)
PL (2) PL1758565T5 (es)
PT (2) PT1808168E (es)
RS (2) RS51174B (es)
SG (2) SG189762A1 (es)
SI (2) SI1758565T1 (es)
TW (1) TW200637534A (es)
WO (1) WO2006076231A2 (es)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03007349A (es) * 2001-02-24 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, su preparacion y su empleo como medicamentos.
AU2002317599B2 (en) * 2001-07-31 2008-04-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AR045697A1 (es) 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
MX2007007553A (es) * 2004-12-24 2007-08-15 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a proteina g (gpr116) y uso de los mismos para tratar obesidad y diabetes.
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2605228A1 (en) 2005-04-27 2007-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of obesity and diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
EP1910290A2 (en) * 2005-06-30 2008-04-16 Prosidion Limited Gpcr agonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007056580A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Pharmadyn, Inc. Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2618488C (en) * 2006-04-11 2010-07-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
SG174054A1 (en) 2006-05-04 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs
WO2008008887A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Smithkline Beecham Corporation Gpr119 agonists for treating metabolic disorders
WO2008025800A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyrimidine compounds for treating gpr119 related disorders
JP2010513272A (ja) * 2006-12-14 2010-04-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アシルビピペリジニル化合物、そのような化合物を含む組成物、及び治療方法
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EA015129B1 (ru) * 2007-01-04 2011-06-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
PE20081849A1 (es) * 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
PE20081659A1 (es) * 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
WO2008141074A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Salk Institute For Biological Studies Identification of compounds that protect against amyloid diseases
CN101754962B (zh) 2007-07-19 2013-12-25 赛马拜制药公司 作为rup3或gpr119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的n-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四唑衍生物
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
WO2009117421A2 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP5711655B2 (ja) * 2008-03-31 2015-05-07 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド オキシメチレンアリール化合物およびその使用
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) * 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
AU2009249237A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
JP2011527332A (ja) * 2008-07-10 2011-10-27 プロシディオン・リミテッド ピペリジンｇｐｃｒ作動薬
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN101723947B (zh) * 2008-10-21 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂化合物
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
WO2010074271A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US20220387305A1 (en) * 2009-01-12 2022-12-08 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010114957A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Schering Corporation Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
KR20120061063A (ko) * 2009-06-05 2012-06-12 화이자 인코포레이티드 Ｇｐｒ 119 조절제로서의 ｌ-(피페리딘-4-일)-피라졸 유도체
AU2010264720A1 (en) 2009-06-24 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
WO2010149685A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011037623A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
SG10201500639TA (en) 2010-01-27 2015-03-30 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US20120035103A1 (en) * 2010-01-29 2012-02-09 Pillion Dennis J Method for administration of insulin and pharmaceutical composition thereof
US20130109703A1 (en) * 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
ES2676209T3 (es) 2010-06-23 2018-07-17 Metabolex Inc. Composiciones de 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AU2012285904C1 (en) 2011-07-15 2017-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2872127A1 (en) 2012-07-11 2015-05-20 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103344773B (zh) * 2013-06-19 2015-04-15 天津美德太平洋科技有限公司 一种胰高血糖素样肽-1生物学活性检测试剂及检测方法和试剂盒
KR101688639B1 (ko) 2013-08-01 2016-12-21 경희대학교 산학협력단 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 당뇨병 예방 또는 치료 방법, 및 당뇨병 치료제 스크리닝 방법
WO2015016682A1 (ko) * 2013-08-01 2015-02-05 경희대학교 산학협력단 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 당뇨병 예방 또는 치료 방법, 및 당뇨병 치료제 스크리닝 방법
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
AU2016284162A1 (en) 2015-06-22 2018-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN109862896A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 西玛贝医药公司 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
JP2020524181A (ja) 2017-06-19 2020-08-13 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎａｆｌｄおよびｎａｓｈの治療のための化合物および方法
WO2019236757A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
PH12021550391A1 (en) 2018-09-12 2022-03-21 Dong A St Co Ltd Pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic fatty liver disease, containing gpr119 ligand as active ingredient
WO2021005436A1 (en) 2019-07-08 2021-01-14 Mankind Pharma Ltd. Combination therapy of gpr119 agonists and dpp-4 inhibitors
CA3167630A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Dong-A St Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a gpr119 agonist and a hypoglycemic agent for prevention or treatment of diabetes and metobolic diseases associated therewith
US20250263402A1 (en) * 2020-10-12 2025-08-21 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazolone glp-1 receptor agonist and use thereof
CN120225198A (zh) * 2022-11-10 2025-06-27 优领医药科技(香港)有限公司 Sos1抑制剂

Family Cites Families (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US751426A (en) * 1904-02-02 Safety hair-pin
US747699A (en) * 1903-09-05 1903-12-22 Achilles C Gough Universal sanding-machine.
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4704362A (en) * 1977-11-08 1987-11-03 Genentech, Inc. Recombinant cloning vehicle microbial polypeptide expression
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DD296075A5 (de) 1989-08-07 1991-11-21 Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
DK0528858T3 (da) 1990-04-14 1997-07-28 Univ Tufts Med Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5462856A (en) * 1990-07-19 1995-10-31 Bunsen Rush Laboratories, Inc. Methods for identifying chemicals that act as agonists or antagonists for receptors and other proteins involved in signal transduction via pathways that utilize G-proteins
DK0610317T3 (da) 1991-10-22 2001-02-19 New England Medical Center Inc Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
US6100042A (en) * 1993-03-31 2000-08-08 Cadus Pharmaceutical Corporation Yeast cells engineered to produce pheromone system protein surrogates, and uses therefor
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU4721897A (en) 1996-10-25 1998-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
US6040145A (en) 1997-05-07 2000-03-21 Tufts University Potentiation of the immune response
US6183974B1 (en) * 1997-07-31 2001-02-06 The General Hospital Corporation Screening assays for G protein coupled receptor agonists and antagonists
KR100458403B1 (ko) 1997-09-29 2004-11-26 포인트 써러퓨틱스, 인크. 생체외 조혈세포의 자극방법
CA2310400C (en) 1997-11-18 2008-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
CA2319195A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US5922576A (en) * 1998-02-27 1999-07-13 The John Hopkins University Simplified system for generating recombinant adenoviruses
JP2002513762A (ja) 1998-05-04 2002-05-14 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 造血刺激
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DK1084129T3 (da) 1998-06-05 2003-05-19 Point Therapeutics Inc Cykliske boroProlinforbindelser
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO2000010549A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
AU6294899A (en) * 1998-10-07 2000-04-26 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
CA2645717A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human orphan g protein-coupled receptors
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP2000191616A (ja) 1998-12-24 2000-07-11 Senju Pharmaceut Co Ltd 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
US20030125539A1 (en) * 1999-02-22 2003-07-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
US6221660B1 (en) * 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
AU3960400A (en) * 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
HK1046846A1 (zh) 1999-05-25 2003-01-30 Point Therapeutics, Inc. 包含boroproline的抗肿瘤复合物
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6653064B1 (en) * 1999-09-23 2003-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for identifying compounds useful in the therapy of bone disorders
GB9923177D0 (en) 1999-09-30 1999-12-01 Pfizer Ltd Novel polypeptide
WO2001034594A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
JP2003520226A (ja) * 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
JP2003520849A (ja) 2000-01-24 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖの阻害剤であるｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリン
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
ATE348162T1 (de) * 2000-05-18 2007-01-15 Bayer Healthcare Ag Regulation eines menschlichen dopamine-ähnlichen g-protein gekoppelten rezeptor.
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE60127867T2 (de) * 2000-06-13 2008-01-17 Glaxo Group Ltd., Greenford Hochdurchsatzscreening von verbindungen für biologische wirksamkeit
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO2002002560A2 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
EP1305285B1 (en) * 2000-07-25 2007-05-16 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
EP1930319B1 (en) 2000-08-10 2012-05-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
JP2004035574A (ja) 2000-10-06 2004-02-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 脂肪族含窒素五員環化合物
JP4329291B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 含窒素五員環化合物
DK1325910T3 (da) 2000-10-06 2008-11-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Aliphatiske nitrogenholdige femleddede ringforbindelser
JP4329290B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 脂肪族含窒素五員環化合物
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
CN1549858A (zh) 2000-11-27 2004-11-24 阿伦纳药品公司 内源和非内源型人g蛋白偶联受体
JP3438186B2 (ja) * 2000-12-01 2003-08-18 山之内製薬株式会社 糖尿病治療剤スクリーニング方法
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
WO2002055088A1 (en) 2001-01-16 2002-07-18 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remedies for bone marrow suppression and infectious diseases and white blood cell count elevating agents
US6397767B1 (en) * 2001-02-01 2002-06-04 Case Corporation Knife applicator for applying liquid fertilizer in the ground
JP4213390B2 (ja) 2001-02-02 2009-01-21 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
BR0206831A (pt) 2001-02-02 2004-07-06 Takeda Chemical Industries Ltd Composto, cristal, agente farmacêutico, agentes para profilaxia ou tratamento de diabetes, de complicações diabéticas, de tolerância prejudicada à glucose e de obesidade, inibidor de peptidase, uso de um composto, e, método de produção de um composto
MXPA03007349A (es) * 2001-02-24 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, su preparacion y su empleo como medicamentos.
JP2002265439A (ja) 2001-03-08 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
EP1385508B1 (en) 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EA006556B1 (ru) * 2001-03-27 2006-02-24 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Способы, соединения и композиции для борьбы с ожирением и регулирования метаболизма жирных кислот
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7098239B2 (en) 2001-06-20 2006-08-29 Merck & Co., Inc Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
AU2002310465B2 (en) 2001-06-20 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
PL367527A1 (en) 2001-06-27 2005-02-21 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US20030130199A1 (en) * 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US7196201B2 (en) 2001-06-27 2007-03-27 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7368421B2 (en) * 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
WO2003002553A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2002321135B2 (en) 2001-06-27 2007-11-08 Probiodrug Ag Dipepitdyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
CN1471538A (zh) 2001-06-27 2004-01-28 前体生物药物股份有限公司 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6844316B2 (en) * 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
JPWO2003026661A1 (ja) * 2001-09-14 2005-01-06 山之内製薬株式会社 インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
HRP20040343A2 (en) * 2001-10-18 2005-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20050042614A1 (en) 2001-10-31 2005-02-24 Hughes Thomas Edward Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf-1 gene
US20030125304A1 (en) * 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
JP2005511636A (ja) 2001-11-26 2005-04-28 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 自己免疫疾患の治療方法及びそれに関する試薬
US7727964B2 (en) 2001-11-26 2010-06-01 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
WO2003057144A2 (en) 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
US20030232788A1 (en) 2002-02-08 2003-12-18 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
PL372488A1 (en) 2002-02-13 2005-07-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
CN1324015C (zh) 2002-02-13 2007-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡啶－和嘧啶－衍生物
US6906074B2 (en) 2002-02-22 2005-06-14 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenylpiperazine derivatives
EP1338595B1 (en) * 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
JP2004043429A (ja) 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
EA007434B1 (ru) * 2002-02-28 2006-10-27 Прозидион Лимитед Ингибиторы dpiv на основе глутаминила
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US7307164B2 (en) 2002-03-25 2007-12-11 Merck & Co., Inc. β-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2479898A1 (en) 2002-03-25 2003-10-02 Masatoshi Abe Novel .alpha.-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivatives
JP4329381B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4329382B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP1492777A1 (en) 2002-04-08 2005-01-05 Torrent Pharmaceuticals Ltd Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidase inhibitors
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
JPWO2003095425A1 (ja) 2002-05-09 2005-09-15 大正製薬株式会社 シアノピロリジン誘導体
JP2003327532A (ja) 2002-05-10 2003-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ペプチダーゼ阻害剤
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE60326232D1 (de) 2002-06-03 2009-04-02 Novartis Ag Verwendung von substituierten cyanopyrrolidinen zur behandlung von hyperlipidämie
AU2003232405A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2003101449A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
CA2485641C (en) * 2002-06-06 2010-12-14 Eisai Co., Ltd. Novel condensed imidazole derivatives
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
JP2004026678A (ja) 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
WO2004004661A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
JPWO2004007446A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 アステラス製薬株式会社 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
JP4530852B2 (ja) * 2002-07-15 2010-08-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
JP4542757B2 (ja) 2002-08-08 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
DE60322224D1 (de) 2002-08-08 2008-08-28 Takeda Pharmaceutical Kondensierte heterozyklische verbindungen als petidase inhibitoren
DE10236667B4 (de) * 2002-08-09 2007-06-06 J. Eberspächer GmbH & Co. KG Abgasanlage für den Verbrennungsmotor eines Kraftfahrzeugs
WO2004034968A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 The Regents Of The University Of California Combination therapy for controlling appetites
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2308878A3 (de) 2002-08-21 2011-10-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL] -Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EA007613B1 (ru) 2002-08-29 2006-12-29 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Бензолсульфонатная соль (2s,4s)-1-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина
US20050191612A1 (en) * 2002-09-11 2005-09-01 Takahide Ohishi Method of screening insulin content enhancer
AU2003262059A1 (en) * 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
AU2003275404A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
AR041470A1 (es) * 2002-10-17 2005-05-18 Upjohn Co Compuestos de pirrolo (1,2 - b) piridazina y sus usos
JP4352001B2 (ja) 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
WO2004037181A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
AU2003286776A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
RU2005117383A (ru) 2002-11-07 2006-01-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Производные фенилаланина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы для лечения или профилактики диабета
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MXPA05005260A (es) * 2002-11-18 2005-07-25 Pfizer Prod Inc Amidas ciclicas fluoradas que inhiben la dipeptidil peptidasa iv.
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
PT1572196E (pt) 2002-12-10 2008-11-20 Novartis Ag Combinação de um inibidor da dpp-iv e um composto ppar alfa
CA2508947A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6982164B2 (en) * 2003-01-10 2006-01-03 Mgp Ingredients, Inc. Unhydrolyzed jojoba protein products having high simmondsin concentration
EP1599468B1 (en) * 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7265128B2 (en) * 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2004244412A (ja) 2003-01-20 2004-09-02 Kotobuki Seiyaku Kk ４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤
CA2513684A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR100998796B1 (ko) 2003-01-31 2010-12-06 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
DE602004017703D1 (de) * 2003-02-24 2008-12-24 Arena Pharm Inc Phenyl- und pyridylpiperidinderivate als modulatoren des glucose-metabolismus
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2004269469A (ja) * 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269468A (ja) * 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
AR043515A1 (es) 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2004092128A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Anhydrous crystalline forms of (2s, 4s)-1-{(2r)-2-amino-3-‘4-methoxybenzyl)sulfonyl!-3-methylbutanoyl}-4-fluoropyrrolindine-2-carbonitrile
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
WO2004099134A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
US7371871B2 (en) * 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US7083933B1 (en) * 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
CA2524531A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck And Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004101514A1 (ja) 2003-05-15 2004-11-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. シアノフルオロピロリジン誘導体
WO2004104216A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase iv (dpp4)
WO2004104215A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7)
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
EP1635818B1 (en) 2003-06-06 2010-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004110375A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
EP1638950A4 (en) 2003-06-17 2010-06-30 Merck Sharp & Dohme CYCLOHEXYLGLYCIN DERIVATIVES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASEINHIBITORS FOR THE TREATMENT OF BZW. PREVENTION OF DIABETES
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2355105T3 (es) 2003-06-20 2011-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de la dpp-iv.
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
JP2005023038A (ja) 2003-07-04 2005-01-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 慢性腎疾患治療薬
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AR045697A1 (es) * 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EP1654226B1 (en) 2003-07-21 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation (2s,4s)-4-fluoro-1- 4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-l-phenylalanyl -2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
US7008957B2 (en) * 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10333935A1 (de) 2003-07-25 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Cyanoheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7094800B2 (en) * 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
PE20050249A1 (es) 2003-07-25 2005-06-01 Aventis Pharma Gmbh Nuevas cianopirrolididas y procedimiento para su preparacion como medicamentos
JP2007500704A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ−阻害剤としてのヘキサヒドロジアゼピノン
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2005019168A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
JPWO2005021550A1 (ja) 2003-08-29 2006-10-26 大日本住友製薬株式会社 二環性ピラゾール誘導体
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
CA2536251C (en) 2003-09-02 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1697342A2 (en) 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20050948A1 (es) 2003-09-09 2005-12-16 Japan Tobacco Inc Compuestos de carbamoil-amina como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv
EP1667524A4 (en) 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITOR
CA2540741A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for treating diabetes
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
DE10348044A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
CN1870990A (zh) 2003-11-04 2006-11-29 默克公司 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
US7674913B2 (en) 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
CN1905876B (zh) 2003-11-17 2010-06-09 诺瓦提斯公司 二肽基肽酶iv抑制剂的用途
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101154830B1 (ko) * 2003-12-24 2012-06-18 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체
EP1708571A4 (en) 2004-01-16 2009-07-08 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
JP2007523122A (ja) 2004-02-20 2007-08-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 神経変性障害および認知障害の処置のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1732885A1 (en) 2004-02-23 2006-12-20 Trustees Of Tufts College Lactams as conformationally constrained peptidomimetic inhibitors
BRPI0507972A (pt) 2004-02-23 2007-07-24 Tufts College composto ,composição farmacêutica , uso de um composto, método para inibição da atividade proteolìtica de uma enzima de clivagem pós prolina e composição farmacêutica embalada
US7687504B2 (en) 2004-03-09 2010-03-30 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
CA2568451A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20060024313A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-02 Xin Chen Agents that disrupt dimer formation in DPP-IV family of prolyl dipeptidases
WO2006019965A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004037554A1 (de) 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038268A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060046978A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Morphochem Ag Novel compounds that inhibit dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and neprilysin (NEP) and/or angiotensin converting enzyme (ACE)
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1807388A4 (en) * 2004-10-07 2011-01-05 Merck Sharp & Dohme ACYCLIC HYDRAZINE ALSCANO BINOID RECEPTOR MODULATORS
EP1807066A1 (en) * 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
US7872124B2 (en) * 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080318922A1 (en) 2004-12-24 2008-12-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic Pyrrole Derivatives
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US20070032420A1 (en) * 2005-02-09 2007-02-08 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
CA2605228A1 (en) * 2005-04-27 2007-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of obesity and diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
JPWO2006132406A1 (ja) 2005-06-09 2009-01-08 萬有製薬株式会社 下痢を伴う疾患の治療剤としてのｎｐｙｙ２アゴニスト
WO2007003960A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
JP2008545010A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト
US20090221644A1 (en) * 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
US7708191B2 (en) * 2005-07-28 2010-05-04 Edwin Vega Telebanking apparatus for transferring money or cash value between two parties in the same country or across national borders, for paying bills and browsing the internet
JP4827483B2 (ja) * 2005-10-04 2011-11-30 キヤノン株式会社 核酸試料処理装置
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2618488C (en) * 2006-04-11 2010-07-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
WO2008008887A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Smithkline Beecham Corporation Gpr119 agonists for treating metabolic disorders
WO2008025800A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyrimidine compounds for treating gpr119 related disorders
BRPI0719941A2 (pt) * 2006-12-06 2014-04-22 Smithkline Beecham Corp Composto, uso de um composto, método para o tratamento de distúrbios ou condições metabólicos, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição farmacêutica
JP2010513272A (ja) * 2006-12-14 2010-04-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アシルビピペリジニル化合物、そのような化合物を含む組成物、及び治療方法
JP5711655B2 (ja) * 2008-03-31 2015-05-07 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド オキシメチレンアリール化合物およびその使用
EP2146210A1 (en) * 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009150144A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Inovacia Ab New gpr119modulators
RU2011113823A (ru) * 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
WO2010074271A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
US20140193463A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-10 China Medical University Peptide for inhibiting dipeptidyl-peptidase iv

Also Published As

Publication number Publication date
EP2116235A1 (en) 2009-11-11
JP4237243B2 (ja) 2009-03-11
DE602006006765D1 (de) 2009-06-25
EP2322150A3 (en) 2011-11-16
US8003597B2 (en) 2011-08-23
AU2009202900B2 (en) 2010-02-11
KR20120139849A (ko) 2012-12-27
HRP20090446T1 (hr) 2009-09-30
US8022034B2 (en) 2011-09-20
US8030270B2 (en) 2011-10-04
PL1808168T3 (pl) 2009-11-30
US20100286168A1 (en) 2010-11-11
JP4807887B2 (ja) 2011-11-02
EP2322156A1 (en) 2011-05-18
WO2006076231A8 (en) 2006-09-21
PE20061116A1 (es) 2006-10-12
CY1109321T1 (el) 2014-07-02
PL1758565T5 (pl) 2013-03-29
US20100286153A1 (en) 2010-11-11
US7803753B2 (en) 2010-09-28
NZ578504A (en) 2011-02-25
EP2322157A1 (en) 2011-05-18
CL2010000565A1 (es) 2010-10-15
ES2327268T9 (es) 2013-11-12
PT1758565E (pt) 2009-08-19
AU2009202898A1 (en) 2009-08-06
DK1808168T3 (da) 2009-10-05
AU2009202900A1 (en) 2009-08-06
CA2593427C (en) 2011-11-29
KR20130140226A (ko) 2013-12-23
JP2008526235A (ja) 2008-07-24
JP4118323B1 (ja) 2008-07-16
AU2006205164B2 (en) 2011-09-08
AU2009202898B2 (en) 2010-02-18
JP2008239623A (ja) 2008-10-09
CN103611161A (zh) 2014-03-05
US7803754B2 (en) 2010-09-28
EP2322152A1 (en) 2011-05-18
HRP20090403T4 (hr) 2012-12-31
SG189762A1 (en) 2013-05-31
ES2327268T3 (es) 2009-10-27
DOP2006000008A (es) 2006-08-31
DK1758565T4 (da) 2013-02-04
EA200701469A1 (ru) 2008-02-28
CA2654733A1 (en) 2006-07-20
US8198232B2 (en) 2012-06-12
CN102218141A (zh) 2011-10-19
MX2007008376A (es) 2008-01-11
AU2009202900B8 (en) 2010-06-03
HK1100353A1 (en) 2007-09-21
EP2322151A3 (en) 2012-01-18
NZ578502A (en) 2011-01-28
US20100291589A1 (en) 2010-11-18
SI1808168T1 (sl) 2009-10-31
WO2006076231A2 (en) 2006-07-20
NO20073816L (no) 2007-09-27
KR101016890B1 (ko) 2011-02-22
RS51127B (sr) 2010-10-31
US20100286172A1 (en) 2010-11-11
KR20100129328A (ko) 2010-12-08
EP1758565B1 (en) 2009-05-13
JP2011184458A (ja) 2011-09-22
EP1808168A1 (en) 2007-07-18
JP2008220375A (ja) 2008-09-25
SI1758565T1 (sl) 2009-10-31
US20060154866A1 (en) 2006-07-13
CR9220A (es) 2009-07-31
SG158876A1 (en) 2010-02-26
NI200700174A (es) 2008-05-09
CY1109260T1 (el) 2014-07-02
JP2008220374A (ja) 2008-09-25
DE602006007093D1 (de) 2009-07-16
KR20100072085A (ko) 2010-06-29
JP4787804B2 (ja) 2011-10-05
NZ556219A (en) 2010-09-30
PA8659301A1 (es) 2008-12-18
NZ587368A (en) 2011-01-28
EP1997484A2 (en) 2008-12-03
HK1096537A1 (en) 2007-06-01
DK1758565T3 (da) 2009-09-07
WO2006076231A3 (en) 2007-01-18
AR052082A1 (es) 2007-02-28
HRP20090403T1 (hr) 2009-08-31
DOP2011000040A (es) 2011-09-30
EA011883B1 (ru) 2009-06-30
RS51174B (sr) 2010-10-31
EP2322150A2 (en) 2011-05-18
JP4221444B2 (ja) 2009-02-12
HN2006000971A (es) 2011-12-27
US20100285494A1 (en) 2010-11-11
IL184364A0 (en) 2007-10-31
BRPI0606727A (pt) 2008-03-11
PE20100398A1 (es) 2010-06-07
EP1758565B2 (en) 2012-11-14
ES2327268T5 (es) 2013-03-21
US20070072804A1 (en) 2007-03-29
US20100137293A1 (en) 2010-06-03
JP2008195733A (ja) 2008-08-28
NO20101746L (no) 2007-09-27
CA2654733C (en) 2011-09-06
NO331089B1 (no) 2011-10-03
EP1808168B1 (en) 2009-06-03
US20100298333A1 (en) 2010-11-25
ATE431139T1 (de) 2009-05-15
PT1808168E (pt) 2009-08-25
US20070072803A1 (en) 2007-03-29
JP4912349B2 (ja) 2012-04-11
KR20070095400A (ko) 2007-09-28
GT200600004A (es) 2006-09-11
US20100285495A1 (en) 2010-11-11
EP1997484A3 (en) 2009-02-11
ATE432693T1 (de) 2009-06-15
TW200637534A (en) 2006-11-01
EP2322151A2 (en) 2011-05-18
JP2008110964A (ja) 2008-05-15
JP2012017330A (ja) 2012-01-26
PL1758565T3 (pl) 2009-10-30
US20100286111A1 (en) 2010-11-11
AU2006205164A1 (en) 2006-07-20
CA2593427A1 (en) 2006-07-20
EP1758565A2 (en) 2007-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2327872T3 (es) Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones mejoradas por el incremento del nivel de glp-1 en sangre.
HK1100353B (en) Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
HK1157233A (en) Method of preparing a composition comprising a gpr119 agonist
HK1120227A (en) Method of identifying glp-1 secretagogues
HK1136510A (en) Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
HK1157231A (en) Composition for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level