ES2327872T3 - Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones mejoradas por el incremento del nivel de glp-1 en sangre. - Google Patents
Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones mejoradas por el incremento del nivel de glp-1 en sangre. Download PDFInfo
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Abstract
Composición que comprende un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, en la que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico al 1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilaminolacetil-2-ciano-(S)-pirrolidina (NVP-DPP728).
Description
Terapia combinada para el tratamiento de la
diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de
afecciones mejoradas por el incremento del nivel de
GLP-1 en sangre.
La presente invención se refiere a composiciones
y métodos para tratar o prevenir la diabetes y afecciones
relacionadas con la misma. La presente invención también se refiere
a composiciones y métodos para aumentar el nivel de
GLP-1 en sangre en un mamífero.
\vskip1.000000\baselineskip
La siguiente discusión pretende facilitar la
comprensión de la invención, pero no se pretende ni se admite que
sea técnica anterior a la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La diabetes Tipo 2 es una de las enfermedades
crónicas más comunes. La diabetes Tipo 2 se caracteriza por
hiperglucemia basal y posprandial y por una insuficiencia relativa
de insulina. La hiperglucemia puede causar complicaciones
microvasculares y macrovasculares a largo plazo, tales como
nefropatía, neuropatía, retinopatía y enfermedad vascular
periférica. Además, la diabetes Tipo 2 es una enfermedad comorbosa
que frecuentemente combina hiperlipidemia, aterosclerosis e
hipertensión. La hiperlipidemia es un factor de riesgo primario para
la enfermedad cardiovascular debida a aterosclerosis. La obesidad
es un factor de riesgo común bien conocido para el desarrollo de
aterosclerosis, apoplejía, hipertensión y diabetes Tipo 2. La
diabetes Tipo 2 causa una morbilidad y mortalidad significativas a
un coste considerable para pacientes, sus familias y la sociedad.
La incidencia de la diabetes Tipo 2 en los Estados Unidos es de
aproximadamente el 7% y representa tanto como el 10% de todos los
dólares de atención sanitaria. Además, la incidencia de la diabetes
Tipo 2 en todo el mundo está aumentando, de modo que actualmente se
considera que la diabetes Tipo 2 es una epidemia mundial.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido similar al glucagón 1
(GLP-1) es una hormona incretina obtenida de la
modificación postraduccional de proglucagón y secretada por células
endocrinas del intestino. El GLP-1 media sus
acciones a través de un receptor acoplado a proteína G específico
(GPCR), en concreto GLP-1 R. GLP-1
está mejor caracterizado como una hormona que regula la homeostasis
de la glucosa. Se ha demostrado que el GLP-1
estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa y aumenta
la masa de células beta pancreáticas. También se ha demostrado que
el GLP-1 reduce la velocidad de vaciado gástrico y
promueve la saciedad. La eficacia de agonistas del péptido
GLP-1 en el control de la glucosa en sangre en
diabéticos de Tipo 2 se ha demostrado en varios estudios clínicos
[véase, por ejemplo, Nauck et al., Drug News Perspect (2003)
16: 413-422], al igual que su eficacia en la
reducción de la masa corporal [Zander et al., Lancet (2002)
359: 824-830].
Los agonistas del receptor de
GLP-1 son útiles adicionalmente en la protección
frente al infarto de miocardio y frente a trastornos cognitivos y
neurodegenerativos. Se ha demostrado que el GLP-1 es
cardioprotector en un modelo de infarto de miocardio en rata [Bose
et al., Diabetes (2005) 54: 146-151] y se ha
demostrado en modelos de roedores que el GLP-IR
está implicado en el aprendizaje y la neuroprotección [During et
al., Nat Med (2003) 9: 1173-1179; y Greig et
al., Ann N Y Acad Sci (2004) 1035: 290-315].
Ciertos trastornos, tales como la diabetes Tipo
2, se caracterizan por una deficiencia en GLP-1
[véase, por ejemplo, Nauck et al., Diabetes (2004) 53 Supl
3: S190-196].
Los agonistas del péptido GLP-1
actuales experimentan una ausencia de biodisponibilidad oral, que
afecta negativamente a la conformidad del paciente. Los esfuerzos
para desarrollar agonistas de GLP-1R de moléculas
pequeñas, no peptidérgicos y biodisponibles por vía oral no han
tenido éxito hasta el momento [Mentlein, Expert Opin Investig Drugs
(2005) 14: 57-64]. Un enfoque alternativo atractivo
es desarrollar una composición activa por vía oral para aumentar el
nivel endógeno de GLP-1 en la sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
El receptor acoplado a proteína G GPR119
(GPR119; por ejemplo, GPR119 humano, Nº de Acceso de GenBank®
AAP72125 y alelos del mismo; por ejemplo, GPCR119 de ratón, Nº de
Acceso de GenBank® AY288423 y alelos del mismo) se expresa
selectivamente en células beta pancreáticas. La activación de GPR119
conduce a una elevación del nivel de AMPc intracelular, que
concuerda con que GPR119 se acople a Gs. Los agonistas para GPR119
estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa in
vitro y disminuyen un nivel de glucosa en sangre elevado in
vivo. Véase, por ejemplo, las Solicitudes Internacionales WO
04/065380, WO 04/076413 y EP 1338651. En la bibliografía de
patentes, se ha hecho referencia a GPR119 como RUP3 (véase, por
ejemplo, la Solicitud Internacional WO
00/31259).
00/31259).
\vskip1.000000\baselineskip
La dipeptidil peptidasa IV
(DPP-IV, EC 3.4.14.5) muestra actividad catalítica
frente a un gran número de sustratos peptídicos que incluyen
hormonas peptídicas, neuropéptidos y quimioquinas. Las incretinas
péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y polipéptido
insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), que estimulan la
secreción de insulina dependiente de glucosa y promueven de otro
modo la homeostasis de la glucosa en sangre, se escinden
rápidamente por la DPP-IV en la alanina en posición
2, conduciendo a la inactivación de su actividad biológica. La
atenuación tanto farmacológica como genética de la actividad de
DPP-IV se asocia con una acción aumentada de la
incretina, aumento de insulina y disminución de glucosa en sangre
in vivo. Se ha demostrado que la atenuación genética de la
actividad de DPP-IV proporciona resistencia a la
obesidad y aumenta la sensibilidad a la insulina. Un inhibidor de
DPP-IV de segunda generación, LAF237 (Ahren et
al., J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:
2078-2084; y
Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46: 2774-2789) está actualmente en ensayos clínicos de fase 3 para la diabetes Tipo 2 y otros inhibidores de DPP-IV están en desarrollo clínico, incluyendo MK-0431, BMS-477118, PSN-9301 y
SYR-322.
Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46: 2774-2789) está actualmente en ensayos clínicos de fase 3 para la diabetes Tipo 2 y otros inhibidores de DPP-IV están en desarrollo clínico, incluyendo MK-0431, BMS-477118, PSN-9301 y
SYR-322.
Puesto que las hormonas incretinas no son los
únicos sustratos para DPP-IV, preocupa que la
inhibición de la escisión de otros sustratos endógenos de
DPP-IV pueda dar lugar a efectos secundarios
indeseables [véase, por ejemplo, Chen et al, J Biol Regul
Homeost Agents (2004) 18: 47-54]. Por lo tanto,
sería ventajoso identificar una actividad promotora de la
homeostasis de la glucosa en sangre que estuviera asociada con
concentraciones sustancialmente inferiores de inhibidor de
DPP-IV.
Yasuda N, et al evaluaron los efectos del
tratamiento subcrónico con metformina y un inhibidor de DPPIV en un
modelo de obesidad y tolerancia alterada a la glucosa en rata. El
tratamiento de combinación provocaba un aumento significativo de
los niveles de GLP-1 (J. Pharm. Exp. Theva. Vol.
310, Nº 2, 2004 págs. 614-619).
\vskip1.000000\baselineskip
Los GPCR comparten un motivo estructural común
que tiene siete secuencias de entre 22 y 24 aminoácidos hidrófobos
que forman siete hélices alfa, cada una de las cuales atraviesa la
membrana (cada región transmembrana se identifica por un número, es
decir, transmembrana-1 (TM-1),
transmembrana-2 (TM-2), etc.). Las
hélices transmembrana se unen por cadenas de aminoácidos entre la
transmembrana-2 y la
transmembrana-3, la transmembrana-4
y la transmembrana-5 y la
transmembrana-6 y la transmembrana-7
en el exterior, o lado "extracelular", de la membrana celular
(éstas se denominan regiones "extracelulares" 1, 2 y 3
(EC-1, EC-2 y
EC-3), respectivamente). Las hélices transmembrana
se unen también por cadenas de aminoácidos entre la
transmembrana-1 y la
transmembrana-2, la transmembrana-3
y la transmembrana-4 y la
transmembrana-5 y la
transmembrana-6 en el interior, o lado
"intracelular", de la membrana celular (éstas se denominan
regiones "intracelulares" 1, 2 y 3 (IC-1,
IC-2 e IC-3), respectivamente). El
extremo terminal "carboxi" ("C") del receptor se
encuentra en el espacio intracelular dentro de la célula y el
extremo terminal "amino" ("N") del receptor se encuentra
en el espacio extracelular fuera de la
célula.
célula.
Generalmente, cuando un agonista se une a un
receptor acoplado a proteína G (con frecuencia denominado
"activación" del receptor) se produce un cambio en la
conformación del receptor que facilita el acoplamiento entre la
región intracelular y una "proteína G" intracelular. Se ha
descrito que los GPCR son "promiscuos" con respecto a la
proteína G, es decir, que un GPCR puede interaccionar con más de una
proteína G. Véase, Kenakin, T., 43 Life Sciences 1095 (1988).
Aunque pueden existir otras proteínas G, actualmente son proteínas G
que se han identificado Gq, Gs, Gi, `Gz y Go. El acoplamiento de un
GPCR activado por ligando con la proteína G inicia un proceso de
cascada de señalización (denominado "transducción de señales").
En condiciones normales, la transducción de señales da como
resultado, en última instancia, la activación celular o la
inhibición celular.
La Gs estimula la enzima adenilil ciclasa. La Gi
(y Gz y Go), por otro lado, inhiben la adenilil ciclasa. La
adenilil ciclasa cataliza la conversión de ATP en AMPc; por lo
tanto, los GPCR activados que se acoplan a la proteína Gs se
asocian con niveles celulares aumentados de AMPc. Por otro lado, los
GPCR activados que se acoplan a la proteína Gi (o Gz, Go), se
asocian con niveles celulares disminuidos de AMPc. Véase, en
general, "Indirect Mechanisms' of Synaptic Transmission", Cap.
8, From Neuron To Brain (3ª Ed.) Nichols, J. G. et al eds.
Sinauer Associates, Inc. (1992). Por lo tanto, pueden utilizarse
ensayos que detecten el AMPc para determinar si un compuesto
candidato es, por ejemplo, un agonista para el receptor (es decir,
un compuesto de este tipo aumentaría los niveles de AMPc). Gq y Go
se asocian con la activación de la enzima fosfolipasa C, que a su
vez hidroliza el fosfolípido PIP_{2}, liberando dos mensajeros
intracelulares: diacilglicerol (DAG) e inositol
1,4,5-trifosfato (IP3). La acumulación aumentada de
IP3 se asocia con la activación de receptores asociados a Gq y Go.
Véase, en general, "Indirect Mechanisms of Synaptic
Transmission", Cap. 8, From Neuron To Brain (3ª Ed.) Nichols, J.
G. et al eds. Sinauer Associates, Inc. (1992). Pueden
utilizarse ensayos que detecten la acumulación de IP3 para
determinar si un compuesto candidato es, por ejemplo, un agonista
para un receptor asociado a Gq o Go (es decir, un compuesto de este
tipo aumentaría los niveles de IP3). También puede utilizarse un
ensayo que detecte el nivel de calcio libre intracelular para
determinar si un compuesto candidato es, por ejemplo, un agonista
para un receptor asociado a Gq o Go (es decir, un compuesto de este
tipo aumentaría los niveles de calcio libre intracelular). Véase,
por ejemplo, la Tabla A ("N/A": "no
aplicable").
También existen proteínas G promiscuas que
parecen acoplar a varias clases de GPCR con la ruta de la
fosfolipasa C, tales como Gal5 o G\alphal6 [Offermanns y Simon, J
Biol Chem (1995) 270: 15175-80], o proteínas G
quiméricas diseñadas para acoplar a un gran número de GPCR
diferentes con la misma ruta, por ejemplo, fosfolipasa C [Milligan
y Rees, Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:
118-24].
En condiciones fisiológicas, existen GPCR en la
membrana celular en equilibrio entre dos conformaciones diferentes:
un estado "inactivo" y un estado "activo". Un receptor en
un estado inactivo es incapaz de conectarse con la ruta de
transducción de señalización intracelular para iniciar la
transducción de señales que conduce a una respuesta biológica. El
cambio de la conformación del receptor al estado activo permite la
conexión con la ruta de transducción (mediante la proteína G) y
produce una respuesta biológica.
Un receptor puede estabilizarse en un estado
activo por un ligando o un compuesto tal como un fármaco. Los
recientes descubrimientos, incluyendo, pero no limitándose
exclusivamente a modificaciones en la secuencia de aminoácidos del
receptor, proporcionan medios distintos de ligandos o fármacos para
promover y estabilizar el receptor en la conformación de estado
activo. Estos medios estabilizan eficazmente el receptor en un
estado activo, simulando el efecto de una unión de ligando al
receptor. La estabilización por dichos medios independientes de
ligando se denomina "activación constitutiva del receptor". Un
receptor endógeno que presenta actividad en ausencia de ligando se
denomina receptor endógeno constitutivamente activo.
La presente invención se refiere a la
combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 con una
cantidad de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV
(DPP-IV), de modo que la combinación proporcione un
efecto de disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto
por encima del proporcionado por la cantidad del agonista de GPR119
o la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario,
y el uso de dicha combinación para tratar o prevenir la diabetes y
afecciones relacionadas con la misma. La presente invención también
se refiere a la combinación de una cantidad de un agonista de
GPR119 con una cantidad de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa
IV (DPP-IV), de modo que la combinación proporcione
un efecto de aumento del nivel de GLP-1 en sangre
en un sujeto por encima del proporcionado por la cantidad del
agonista de OPR119 o la cantidad del inhibidor de
DPP-IV en solitario y el uso de dicha combinación
para tratar o prevenir una afección que se mejora por aumento del
nivel de GLP-1 en sangre o para aumentar el nivel de
GLP-1 en sangre en un sujeto deficiente en
GLP-1.
En este documento se describen métodos de
tratamiento o prevención de la diabetes o de una afección
relacionada con la misma que comprenden administrar a un sujeto que
lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
que comprende o consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un
inhibidor de DPP-IV. Preferiblemente, el agonista
de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en
cantidades suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre
en el sujeto. Preferiblemente, el nivel de glucosa en sangre es un
nivel de glucosa en sangre elevado.
En este documento también se describen métodos
de tratamiento o prevención de una afección que se mejora por
aumento del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende
administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste
esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de
DPP-IV. Preferiblemente, el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades
suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en
sangre en el sujeto.
En este documento también se describen métodos
para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre, que
comprenden administrar a un sujeto deficiente en
GLP-1 una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista
de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV. Preferiblemente,
el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se
administran en cantidades suficientes para aumentar el nivel de
GLP-1 en sangre en el sujeto.
Preferiblemente, la diabetes es diabetes Tipo
2.
Preferiblemente, la afección relacionada con la
diabetes se selecciona del grupo que consiste en hiperglucemia,
tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina,
insuficiencia de células beta pancreáticas, insuficiencia de
células enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica,
cataratas, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía
diabética, enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad
cerebrovascular diabética, enfermedad vascular periférica
diabética, síndrome metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis,
apoplejía, hipertensión y obesidad.
Preferiblemente, la afección que se mejora por
aumento del nivel de GLP-1 en sangre se selecciona
entre el grupo que consiste en diabetes, una afección relacionada
con la diabetes, infarto de miocardio, trastorno de aprendizaje,
alteración de la memoria y un trastorno neurodegenerativo.
Preferiblemente, la afección que se mejora por
aumento del nivel de GLP-1 en sangre es un trastorno
neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en lesión
cerebral excitotóxica causada por ataques epilépticos graves,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, enfermedad asociada con priones, apoplejía, enfermedad
de motoneurona, alteración del aprendizaje o de la memoria, lesión
cerebral traumática, lesión de la médula espinal y neuropatía
periférica.
Preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
En un primer aspecto, la presente invención
presenta una composición que comprende o consiste esencialmente en
un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, en
la que dicho inhibidor de DPP-IV no es idéntico a
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina
(NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente
invención se refiere a una forma de dosificación de la composición
en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para
disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas
realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa
en sangre elevado. En ciertas realizaciones, la presente invención
se refiere a una forma de dosificación de la composición en la que
el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están
en cantidades suficientes para aumentar el nivel de
GLP-1 en sangre en un sujeto.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser
humano.
En un segundo aspecto aspecto, la
presente invención presenta una composición que comprende o consiste
esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de
DPP-IV para el uso en un método de tratamiento del
cuerpo humano o animal mediante terapia, en la que dicho inhibidor
de DPP-IV no es idéntico a
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina
(NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente
invención se refiere a una forma de dosificación de la composición
en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para
disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas
realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa
en sangre elevado. En ciertas realizaciones, la presente invención
se refiere a una forma de dosificación de la composición en la que
el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están
en cantidades suficientes para aumentar el nivel de
GLP-1 en sangre en un sujeto.
La presente invención presenta además una
composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista
de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para el uso en un
método de tratamiento o prevención de la diabetes, o una afección
relacionada con la misma, del cuerpo humano o animal mediante
terapia, en la que dicho inhibidor de DPP-IV no es
idéntico a
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina
(NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente
invención se refiere a una forma de dosificación de la composición
en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para
disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas
realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa
en sangre elevado.
La presente invención presenta además una
composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista
de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para el uso en un
método de tratamiento o prevención de una afección que se mejora
por aumento del nivel de GLP-1 en sangre del cuerpo
humano o animal mediante terapia, en la que dicho inhibidor de
DPP-IV no es idéntico a
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina
(NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente
invención se refiere a una forma de dosificación de la composición
en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para
aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un
sujeto.
La presente invención presenta además una
composición que comprende o consiste esencialmente en un agonista
de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para el uso en un
método de tratamiento o prevención de una deficiencia de
GLP-1 del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una
forma de dosificación de la composición en la que el agonista de
GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en cantidades
suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en
sangre en un sujeto.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser
humano.
En un tercer aspecto, la presente
invención presenta un método para preparar una composición
farmacéutica, comprendiendo o consistiendo esencialmente dicho
método en mezclar un agonista de GPR119 y un inhibidor de
DPP-IV, junto con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable, en el que dicho inhibidor de
DPP-IV no es idéntico a
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina
(NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, el método
comprende además la etapa de preparar una forma de dosificación de
la composición farmacéutica, en la que el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes
para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En
ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de
glucosa en sangre elevado. En ciertas realizaciones, el método
comprende además la etapa de preparar una forma de dosificación de
la composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes
para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un
sujeto.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser
humano.
En un cuarto aspecto aspecto, la presente
invención presenta una composición farmacéutica que comprende o
consiste esencialmente en un agonista de GRR119 y un inhibidor de
DPP-IV, junto con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable, en la que dicho inhibidor de
DPP-IV no es idéntico a
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina
(NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente
invención se refiere a una forma de dosificación de la composición
farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para
disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas
realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa
en sangre elevado. En ciertas realizaciones, la presente invención
se refiere a una forma de dosificación de la composición
farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar
el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser
humano.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser
humano.
En un quinto aspecto, la presente
invención presenta el uso de una composición que comprende o
consiste esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de
DPP-IV para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o la prevención de la diabetes o de una afección
relacionada con la misma, en el que dicho inhibidor de
DPP-IV no es idéntico a
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina
(NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente
invención se refiere a una forma de dosificación del medicamento en
la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para
disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. En ciertas
realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa
en sangre elevado.
La presente invención presenta además el uso de
una composición que comprende o consiste esencialmente en un
agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de una afección que se mejora por aumento del nivel de
GLP-1 en sangre, en el que dicho inhibidor de
DPP-IV no es idéntico a
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina
(NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente
invención se refiere a una forma de dosificación del medicamento en
la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar
el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
La presente invención presenta además el uso de
una composición que comprende o consiste esencialmente en un
agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de una deficiencia de GLP-1, en el que dicho
inhibidor de DPP-IV no es idéntico a
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(5)-pirrolidina
(NVP-DPP728). En ciertas realizaciones, la presente
invención se refiere a una forma de dosificación del medicamento en
la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para aumentar
el nivel de GLP-1 en sangre en un sujeto.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser
humano.
La invención se ilustra en relación con las
figuras adjuntas a la misma, en las que:
La Fig. 1 muestra un efecto sinérgico de un
agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV en la
disminución de un nivel de glucosa en sangre elevado en un ensayo
de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones. Véase el Ejemplo
1.
La Fig. 2 muestra un efecto sinérgico de un
agonista de GPRI19 y un inhibidor de DPP-IV en el
aumento del nivel de GLP-1 en sangre después de una
exposición a glucosa en ratones. Véase el Ejemplo 3.
La Fig. 3 muestra la expresión de GPR119 en
intestino. Véase el Ejemplo 10.
La Fig. 4 muestra la expresión de GPR119 en una
línea celular enteroendocrina GLUTag. Véase el Ejemplo 11.
La Fig. 5 muestra una elevación del nivel de
AMPc intracelular en células enteroendocrinas GLUTag por agonistas
de GPR119. Véase el Ejemplo 12.
La Fig. 6 muestra la estimulación de la
secreción de GLP-1 en células enteroendocrinas
GLUTag por un agonista de GPR119. Véase el Ejemplo 13.
La Fig. 7 muestra un efecto del agonista de
GPR119 AR244061 y del inhibidor de DPP-IV
MK-0431 en la disminución del nivel de glucosa en
sangre en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en
ratones. Véase el Ejemplo 14.
La Fig. 8 muestra un efecto del agonista de
GPR119 A244061 y del inhibidor de DPP-IV LAF237 en
la disminución del nivel de glucosa en sangre en un ensayo de
tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones. Véase el Ejemplo
14.
La Fig. 9 muestra un efecto del agonista de
GPR119 AR244061 y del inhibidor de DPP-IV FE107542
en la disminución del nivel de glucosa en sangre en un ensayo de
tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones. Véase el Ejemplo
14.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención se refiere a la combinación de
ciertos compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, para el tratamiento o la prevención de la diabetes y
afecciones relacionadas con la misma. Esta invención se refiere
además a la combinación de ciertos compuestos, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento o
la prevención de una afección que se mejora por aumento del nivel de
GLP-1 en sangre. El solicitante ha descubierto que
una cantidad de un agonista de GPR119 en combinación con una
cantidad de un inhibidor de DPP-IV puede
proporcionar un efecto sinérgico inesperado de disminución del
nivel de glucosa en sangre en un sujeto por encima del proporcionado
por la cantidad del agonista de GPR119 en solitario o por la
cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario. El
solicitante ha descubierto además que una cantidad de un agonista
de GPR119 en combinación con una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV puede proporcionar un efecto sinérgico
inesperado de aumento del nivel de GLP-1 en sangre
en un sujeto por encima del proporcionado por la cantidad del
agonista de GPR119 en solitario o por la cantidad del inhibidor de
DPP-IV en solitario. El solicitante ha descubierto
además que GPR119 es un receptor de secretagogos de
GLP-1.
Mediante el uso de una combinación de un
agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV de
acuerdo con la presente invención, es posible tratar o prevenir la
diabetes y afecciones relacionadas con la misma con una dosis de un
inhibidor de DPP-IV sustancialmente inferior a la
contemplada actualmente para el uso en terapia para la diabetes y
afecciones relacionadas con la misma, reduciendo de este modo la
probabilidad de efectos secundarios no deseados asociados con la
inhibición de la actividad de DPP-IV. Mediante el
uso de una combinación de un agonista de GPR119 y un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención, es
posible tratar o prevenir una afección que se mejora por aumento
del nivel de GLP-1 en sangre con una dosis de un
inhibidor de DPP-IV sustancialmente inferior a la
contemplada actualmente para el uso en terapia para dicha afección,
reduciendo de este modo la probabilidad de efectos secundarios no
deseados asociados con la inhibición de la actividad de
DPP-IV. Además, mediante el uso de una combinación
de un agonista de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV
de acuerdo con la presente invención, es posible tratar o prevenir
la diabetes y afecciones relacionadas con la misma con una dosis de
un agonista de GPR119 sustancialmente inferior a la contemplada
actualmente para el uso en terapia para la diabetes y afecciones
relacionadas con la misma, reduciendo de este modo la probabilidad
de efectos secundarios no deseados de encontrarse alguno asociado
con la activación del receptor de GPR119. La presente invención
proporciona una estrategia nueva, inesperada y ventajosa para
disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto. La presente
invención proporciona además una estrategia nueva, inesperada y
ventajosa para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre
en un
sujeto.
sujeto.
El término "ligando", como se usa en este
documento, significará una molécula que se une específicamente a un
GPCR. Un ligando puede ser, por ejemplo, un polipéptido, un lípido,
una molécula pequeña, un anticuerpo. Un ligando endógeno es un
ligando que es un ligando natural endógeno para un GPCR nativo. Un
ligando puede ser un "antagonista", "agonista",
"agonista parcial" o "agonista inverso" de GPCR o
similar.
El término "agonista", como se usa en este
documento, significará un agente (por ejemplo, ligando, compuesto
candidato) que en virtud de la unión a un GPCR active el GPCR, de
modo que provoque una respuesta intracelular mediada por el
GPCR.
La expresión "agonista parcial", como se
usa en este documento, significará un agente (por ejemplo, ligando,
compuesto candidato) que en virtud de la unión a GPCR active el
GPCR, de modo que provoque una respuesta intracelular mediada por
el GPCR, aunque en una medida o grado menor que un agonista
completo.
El término "antagonista", significará un
agente (por ejemplo, ligando, compuesto candidato) que se une, y
preferiblemente se une competitivamente, a un GPCR en
aproximadamente el mismo sitio que un agonista o agonista parcial,
pero que no activa una respuesta intracelular iniciada por la forma
activa del GPCR, y por lo tanto, puede inhibir la respuesta
intracelular por un agonista o agonista parcial. Típicamente, un
antagonista no disminuye la respuesta intracelular basal en
ausencia de un agonista o agonista parcial.
La expresión "agonista inverso" significará
un agente (por ejemplo, ligando, compuesto candidato) que se une a
un GPCR y que inhibe la respuesta intracelular basal iniciada por la
forma activa del receptor por debajo de la actividad del nivel de
base normal que se observa en ausencia de un agonista o agonista
parcial.
La expresión "agonista de GPR119", como se
usa en este documento, se refiere a un compuesto que se une a un
receptor GPR119 y actúa como un agonista.
La expresión "agonista selectivo de
GPR119", como se usa en este documento, se refiere a un agonista
de GPR119 que tiene selectividad por el receptor GPR119 sobre uno o
más receptores estrechamente relacionados, tales como el receptor
del factor liberador de corticotropina 1
(CRF-1).
La expresión "inhibidor de
DPP-N", como se usa en este documento, se refiere
a un compuesto que se une a DPP-N e inhibe la
actividad de la dipeptidil peptidasa DPP-N.
La expresión "inhibidor selectivo de
DPP-IV", como se usa en este documento, se
refiere a un inhibidor de DPP-IV que tiene
selectividad por DPP-IV sobre peptidasas
estrechamente relacionadas, tales como una o más de la enzima de
escisión después de prolina (PPCE), la dipeptidil peptidasa II
(DPP-II), la dipeptidil peptidasa 8
(DPP-8) y la dipeptidil peptidasa 9
(DPP-9).
Las expresiones "nivel de glucosa en
sangre" o "nivel de GLP-1 en sangre" se
referirán a la concentración media de glucosa en sangre o la
concentración media de GLP-1 en sangre,
respectivamente. En ciertas realizaciones, el nivel de
GLP-1 en sangre es el nivel en sangre de
GLP-1 biológicamente activo, en el que el
GLP-1 que tiene actividad agonista en
GLP-1R es biológicamente activo. En ciertas
realizaciones, un nivel de glucosa en sangre o nivel de
GLP-L en sangre es un nivel de glucosa en plasma o
un nivel de GLP-1 en plasma.
La expresión "nivel de glucosa en sangre
elevado" significará un nivel de glucosa en sangre elevado, tal
como el que se encuentra en un sujeto que demuestra una
hiperglucemia basal y posprandial clínicamente inapropiada, o tal
como el que se encuentra en un sujeto en un ensayo de tolerancia
oral a la glucosa (oGTT).
El término "sujeto", como se usa en este
documento, se referirá a un mamífero, incluyendo, pero sin
limitación, un ratón, una rata, un conejo, un cerdo, un perro, un
gato, un primate no humano y un ser humano, más preferiblemente a
un ratón o rata, más preferiblemente a un ser humano.
La expresión "que necesite prevención o
tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a un
juicio realizado por un profesional sanitario (por ejemplo, médico,
enfermero, enfermero practicante en el caso de seres humanos;
veterinario en el caso de mamíferos no humanos) de que un sujeto
requiere o se beneficiará de un tratamiento.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" pretende
significar esa cantidad de fármaco que provocará la respuesta
biológica o médica deseada. En ciertas realizaciones, una cantidad
terapéuticamente eficaz es esa cantidad de fármaco que generará una
inhibición del AUC por encima del 30% en un ensayo de oGTT en
ratón.
La expresión "cantidad terapéuticamente
ineficaz" o "dosis terapéuticamente ineficaz" pretende
referirse a una cantidad de fármaco menor que la cantidad
terapéuticamente eficaz del fármaco. En ciertas realizaciones, una
cantidad terapéuticamente ineficaz es una cantidad de fármaco que
generará una inhibición del AUC inferior o igual al 30% en un
ensayo de oGTT en ratón.
La expresión "cantidad que es eficaz para
prevenir" se refiere a esa cantidad de fármaco que prevendrá o
reducirá el riesgo de aparición del acontecimiento biológico o
médico que se busca prevenir. En muchos casos, la cantidad que es
eficaz para la prevención es la misma que la cantidad
terapéuticamente eficaz.
El término "composición" significará un
material que comprende al menos un componente.
El término "ingrediente activo" significará
cualquier componente que proporcione una actividad farmacológica u
otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento
o prevención de una enfermedad.
La expresión "composición farmacéutica"
significará una composición que comprende al menos un ingrediente
activo, por lo que la composición es susceptible de investigación y
tratamiento en un mamífero.
La expresión "forma de dosificación"
significará la forma física en la que se produce y se dispensa un
fármaco, tal como un comprimido, cápsula o un inyectable.
Como se usa en este documento, el término
"diabetes" engloba tanto diabetes mellitus insulinodependiente
(también conocida como diabetes Tipo 1) como diabetes mellitus no
insulinodependiente (también conocida como diabetes Tipo 2).
La expresión "afección relacionada con la
diabetes" pretende incluir, pero sin limitación, hiperglucemia,
tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina,
insuficiencia de células beta pancreáticas, insuficiencia de
células enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica,
cataratas, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía
diabética, enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad
cerebrovascular diabética, enfermedad vascular periférica
diabética, síndrome metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis,
apoplejía, hipertensión y obesidad, donde se entiende que las
afecciones relacionadas con la diabetes pueden incluirse en
realizaciones de forma individual o en cualquier combinación.
La expresión "afección que se mejora por
aumento del nivel de GLP-1 en sangre" pretende
incluir, pero sin limitación, diabetes, una afección relacionada
con diabetes, infarto de miocardio, trastorno de aprendizaje,
alteración de la memoria y un trastorno neurodegenerativo, donde se
entiende que las afecciones que se mejoran por aumento del nivel de
GLP-1 en sangre pueden incluirse en realizaciones de
forma individual o en cualquier combinación.
El término "aterosclerosis", como se usa en
este documento, se refiere a una forma de enfermedad vascular
caracterizada por la deposición de placas ateromatosas que contienen
colesterol y lípidos en la capa más interna de las paredes de
arterias de tamaño grande y medio.
La expresión "síndrome metabólico", como se
define en este documento, y de acuerdo con el Panel de Tratamiento
de Adultos III (ATP III; National Institutes of Health: Third Report
of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel III), Resumen Ejecutivo; Bethesda,
Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood
Institute, 2001 (Pub. NIH Nº 01-3670), aparece
cuando una persona cumple tres o más de cinco criterios relacionados
con obesidad, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, presión
arterial alta y glucosa basal elevada.
La expresión "trastorno neurodegenerativo"
pretende incluir, pero no limitarse a lesiones cerebrales
excitotóxicas causadas por ataques epilépticos graves, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
enfermedad asociada con priones, apoplejía, enfermedad de
motoneurona, alteración del aprendizaje o de la memoria, lesión
cerebral traumática, lesión de la médula espinal y neuropatía
periférica.
El término "obesidad", como se usa en este
documento, se define como un índice de masa corporal (IMC) de 30,0
o superior, de acuerdo con las clasificaciones de peso de la OMS
[Kopelman, Nature (2000) 404: 635-643: cuya
descripción se incorpora en este documento como referencia en su
totalidad].
La expresión "acilo
C_{1-5}" representa un radical alquilo
C_{1-5} unido a un carbonilo, donde la definición
de alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este
documento; algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, acetilo,
propionilo, n-butanoílo,
iso-butanoílo, sec-butanoílo,
t-butanoílo (es decir, pivaloílo), pentanoílo y
similares.
La expresión "aciloxi
C_{1-5}" representa un radical acilo unido
a un átomo de oxígeno donde el acilo tiene la misma definición que
se ha descrito en este documento; algunos ejemplos incluyen, pero
sin limitación, acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi,
iso-butanoiloxi,
sec-butanoiloxi, t-butanoiloxi y
similares.
La expresión "acil
C_{1-6}-sulfonamida" se
refiere a un acilo C_{1-6} unido directamente al
nitrógeno de la sulfonamida, donde las definiciones para acilo
C_{1-6} y sulfonamida tienen el mismo significado
que se ha descrito en este documento, y una acil
C_{1-6}-sulfonamida puede
representarse por la siguiente fórmula:
Algunas realizaciones de la presente invención
son cuando la ecilsulfonamida es una acil
C_{1-5}-sulfonamida, algunas
realizaciones son acil
C_{1-4}-sulfonamida, algunas
realizaciones son acil
C_{1-3}-sulfonamida y algunas
realizaciones son acil
C_{1-2}-sulfonamida. Los ejemplos
de una acilsulfonamida incluyen, pero sin limitación,
acetilsulfamoílo [-S(O)_{2}
NHC(=O)Me], propionilsulfamoílo [-S(=O)_{2}NHC(=O)Et], isobutirilsulfamoílo, butirilsulfamoílo, 2-metil-butirilsulfamoílo, 3-metil-butirilsulfamoílo, 2,2-dimetil-propionilsulfamoílo, pentanoilsulfamoílo, 2-metil-pentanoilsulfamoílo, 3-metil-pentanoilsulfamoílo, 4-metil-pentanoilsulfamoílo y similares.
NHC(=O)Me], propionilsulfamoílo [-S(=O)_{2}NHC(=O)Et], isobutirilsulfamoílo, butirilsulfamoílo, 2-metil-butirilsulfamoílo, 3-metil-butirilsulfamoílo, 2,2-dimetil-propionilsulfamoílo, pentanoilsulfamoílo, 2-metil-pentanoilsulfamoílo, 3-metil-pentanoilsulfamoílo, 4-metil-pentanoilsulfamoílo y similares.
La expresión "alquenilo
C_{2-6}" representa un radical que contiene
de 2 a 6 carbonos, en el que está presente al menos un doble enlace
carbono-carbono, algunas realizaciones son de 2 a 4
carbonos, algunas realizaciones son de 2 a 3 carbonos y algunas
realizaciones tienen 2 carbonos. Los isómeros tanto E como
Z se incluyen por el término "alquenilo". Además,
el término "alquenilo" incluye di- y
tri-alquenilos. Por consiguiente, si está presente
más de un doble enlace, entonces los enlaces pueden ser todos
E o Z o una mezcla de E y Z. Los ejemplos de
un alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
4-hexenilo, 5-hexanilo,
2,4-hexadienilo y similares.
La expresión "alcoxi
C_{1-4}", como se usa en este documento,
representa un radical alquilo, como se ha definido en este
documento, unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos
incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
iso-propoxi, n-butoxi,
t-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi y similares.
La expresión "alquilo
C_{1-8}" representa un radical carbonado
lineal o ramificado, que contiene de 1 a 8 carbonos, algunas
realizaciones son de 1 a 6 carbonos, algunas realizaciones son de 1
a 3 carbonos y algunas realizaciones son de 1 ó 2 carbonos. Los
ejemplos de un alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
iso-butilo, t-butilo, pentilo,
iso-pentilo, t-pentilo,
neo-pentilo, 1-metilbutilo [es
decir, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}],
2-metilbutilo [es decir,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}],
n-hexilo y similares.
La expresión "alquil
C_{1-4}-carboxamido" o
"alquil
C_{1-4}-carboxamida"
representa un solo grupo alquilo C_{1-4} unido al
nitrógeno de un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma
definición que se encuentra en este documento. El alquil
C_{1-5}-carboxamido puede
representarse por lo siguiente:
Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
N-metilcarboxamida,
N-etilcarboxamida,
N-n-propilcarboxamida,
N-iso-propilcarboxamida,
N-n-butilcarboxamida,
N-sec-butilcarboxamida,
N-iso-butilcarboxamida,
N-t-butilcarboxamida y
similares.
La expresión "alquileno
C_{1-3}" representa un grupo carbonado
lineal divalente C_{1-3}. En algunas
realizaciones, alquileno C_{1-3} se refiere, por
ejemplo, a -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CHCH_{2}- y similares. En algunas
realizaciones, alquileno C_{1-3} se refiere a
-CH-, -CHCH_{2}-, -CHCH_{2}CH_{2}- y
similares, donde estos ejemplos se refieren generalmente a
"A".
La expresión "alquil
C_{1-4}-sulfinilo"
representa un radical alquilo C_{1-4} unido a un
radical sulfóxido de la fórmula: -S(O)-, donde el radical
alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este
documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo,
iso-propilsulfinilo,
n-butilsulfinilo,
sec-butilsulfinilo,
iso-butilsulfinilo, t-butilo, y
similares.
La expresión "alquil
C_{1-4}-sulfonamida"
representa los grupos
en los que el alquilo
C_{1-4} tiene la misma definición que se ha
descrito en este
documento.
La expresión "alquil
C_{1-4}-sulfonilo"
representa un radical alquilo C_{1-4} unido a un
radical sulfona de la fórmula: -S(O)_{2}-, donde el
radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este
documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
iso-propilsulfonilo,
n-butilsulfonilo,
sec-butilsulfonilo,
iso-butilsulfonilo, t-butilo, y
similares.
La expresión "alquil
C_{1-4}-tio" representa un
radical alquilo C_{1-4} unido a un sulfuro de la
fórmula: -S- donde el radical alquilo tiene la misma
definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos
incluyen, pero sin limitación, metilsulfanilo (es decir,
CH_{3}S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo,
iso-propilsulfanilo,
n-butilsulfanilo,
sec-butilsulfanilo,
iso-butilsulfanilo, t-butilo y
similares.
La expresión "alquil
C_{1-4}-tiocarboxamida"
representa una tioamida de las siguientes fórmulas:
en las que alquilo
C_{1-4} tiene la misma definición que se ha
descrito en este
documento.
La expresión "alquil
C_{1-4}-tioureílo"
representa el grupo de la fórmula:
-NC(S)N-
donde uno o los dos nitrógenos
están sustituidos con los mismos o distintos grupos alquilo
C_{1-4} y el alquilo tiene la misma definición
que se ha descrito en este documento. Los ejemplos de un
alquiltioureílo incluyen, pero sin limitación,
CH_{3}NHC(S)NH-,
NH_{2}C(S)NCH_{3}-,
(CH_{3})_{2}N(S)NH-,
(CH_{3})_{2}N(S)NH-,
(CH_{3})_{2}N(S)NCH_{3}-,
CH_{3}CH_{2}NHCC(S)NH-,
CH_{3}CH_{2}NHC(S)NCH_{3}- y
similares.
La expresión "alquil
C_{1-4}-ureílo" representa
el grupo de la fórmula: NC(O)N- donde uno o
los dos nitrógenos están sustituidos con los mismos o distintos
grupos alquilo C_{1-4}, donde el alquilo tiene la
misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos
de un alquilureílo incluyen, pero sin limitación,
CH_{3}NHC(O)NH-,
NH_{2}C(O)NCH_{3}-,
(CH_{3})_{2}N(O)NH-,
(CH_{3})_{2}N(O)NH-,
(CH_{3})_{2}N(O)NCH_{3}-,
CH_{3}CH_{2}NHC(O)NH-,
CH_{3}CH_{2}NHC(O)NCH_{3}- y
similares.
La expresión "alquinilo
C_{2-6}" representa un radical que contiene
de 2 a 6 carbonos y al menos un triple enlace
carbono-carbono, algunas realizaciones son de 2 a 4
carbonos, algunas realizaciones son de 2 a 3 carbonos y algunas
realizaciones tienen 2 carbonos. Los ejemplos de un alquinilo
incluyen, pero sin limitación, etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo, 5-hexinilo y similares.
El término "alquinil" incluye di- y
tri-inos.
El término "amino" se refiere al
grupo NH_{2}.
La expresión "alquil
C_{1-4}-amino" representa
un radical alquilo unido a un radical amino donde el radical
alquilo tiene el mismo significado que se ha descrito en este
documento. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación,
metilamino, etilamino, n-propilamino,
iso-propilamino, n-butilamino,
sec-butilamino, iso-butilamino,
t-butilamino y similares. Algunas realizaciones son
"alquil
C_{1-2}-amino".
El término "arilo" representa un
radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos en el
anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "arilalquilo" define un
alquileno C_{1}-C_{4}, tal como
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y similares,
que está sustituido adicionalmente con un grupo arilo. Los ejemplos
de un "arilalquilo" incluyen bencilo, fenetileno y
similares.
El término "arilcarboxamido"
representa un solo grupo arilo unido al nitrógeno de un grupo amida,
donde el arilo tiene la misma definición que se encuentra en este
documento. El ejemplo es
N-fenilcarboxamida.
El término "arilureílo" representa
el grupo -NC(O)N- en el que uno
de los nitrógenos está sustituido con un
arilo.
arilo.
El término "bencilo" representa el
grupo -CH_{2}C_{6}H_{5}.
La expresión "carbo-alcoxi
C_{1-6}" se refiere a un éster de alquilo
C_{1-6} de un ácido carboxílico, en el que el
grupo alquilo es como se ha definido en este documento. En algunas
realizaciones, el grupo carbo-alcoxi
C_{1-6} está unido a un átomo de nitrógeno y
juntos forman un grupo carbamato (por ejemplo,
N-COO-alquilo
C_{1-6}). En algunas realizaciones, el grupo
carbo-alcoxi C_{1-6} es un éster
(por ejemplo, -COO-alquilo
C_{1-6}). Los ejemplos incluyen, pero sin
limitación, carbometoxi, carboetoxi, carbopropoxi, carboisopropoxi,
carbobutoxi, carbo-sec-butoxi,
carbo-iso-butoxi,
carbo-t-butoxi,
carbo-n-pentoxi,
carbo-iso-pentoxi,
carbo-t-pentoxi,
carbo-neo-pentoxi,
carbo-n-hexiloxi y
similares.
similares.
El término "carboxamida" se refiere
al grupo -CONH_{2}.
El término "carboxi" o
"carboxilo" representa el grupo -CO_{2}H;
también denominado un grupo ácido carbo-
xílico.
xílico.
El término "ciano" representa el
grupo -CN.
La expresión "cicloalquenilo
C_{3-7}" representa un radical de anillo no
aromático que contiene de 3 a 6 carbonos en el anillo y al menos un
doble enlace; algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos;
algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos
incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
La expresión "cicloalquilo
C_{3-7}" representa un radical de anillo
saturado que contiene de 3 a 6 carbonos; algunas realizaciones
contienen de 3 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a
4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopenilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
similares.
\newpage
La expresión "diacil
C_{4-8}-amino" representa un
grupo amino unido con dos grupos acilo definidos en este documento,
donde los grupos acilo pueden ser iguales o diferentes, tales
como:
Los ejemplos de grupos diacil
C_{4-8}-amino incluyen, pero sin
limitación, diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino y
similares.
La expresión "dialquil
C_{2-6}-amino" representa
un amino sustituido con dos de los mismos o distintos radicales
alquilo, donde el radical alquilo tiene la misma definición que se
ha descrito en este documento. Algunos ejemplos incluyen, pero sin
limitación, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino,
metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino,
etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares.
Algunas realizaciones son "dialquil
C_{2}._{4}-amino".
La expresión "dialquil
C_{1-4}-carboxamido" o
"dialquil
C_{1-4}-carboxamida"
representa dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes,
unidos a un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición
que se ha descrito en este documento. Un dialquil
C_{1-4}-carboxamido puede
representarse por los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
donde C_{1-4}
tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los
ejemplos de una dialquilcarbonamida incluyen, pero sin limitación,
N,N-dimetilcarboxamida,
N-metil-N-etilcarboxamida,
N,N-dietilcarboxamida,
N-metil-N-isopropilcarboxamida
y
similares.
La expresión "dialquil
C_{2-6}-sulfonamida" se
refiere a uno de los siguientes grupos que se muestran a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde C_{1-3}
tiene la misma definición que se ha descrito en este documento, por
ejemplo, pero sin limitación, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
similares.
La expresión "dialquil
C_{1-6}-tiocarboxamido" o
"dialquil
C_{2-6}-tiocarboxamida"
representa dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes,
unidos a un grupo tioamida, donde el alquilo tiene la misma
definición que se ha descrito en este documento. Un dialquil
C_{1-4}-tiocarboxamido puede
representarse por los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de una dialquiltiocarboxamida
incluyen, pero sin limitación,
N,N-dimetiltiocarboxamida,
N-metil-N-etiltiocarboxamida
y similares.
La expresión "dialquil
C_{1-6}-sulfonilamino" se
refiere a un grupo amino unido con dos grupos alquil
C_{1-3}-sulfonilo como se ha
definido en este documento.
El término "etinileno" se refiere al
grupo con triple enlace carbono-carbono que se
representa a continuación:
El término "formilo" se refiere al
grupo -CHO.
El término "haloalcoxi
C_{1-4}" representa un haloalquilo, como se
ha definido en este documento, que está unido directamente a un
átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
difluorometoxi, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y
similares.
La expresión "haloalquilo
C_{1-4}" representa un grupo alquilo
C_{1-4}, definido en este documento, donde el
alquilo se sustituye con un halógeno hasta estar completamente
sustituido y un haloalquilo C_{1-4} completamente
sustituido puede representarse por la fórmula C_{n}L_{2n+1} en
la que L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3 ó 4; cuando está
presente más de un halógeno, entonces pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en F, Cl,
Br e I, preferiblemente F. Los ejemplos de grupos haloalquilo
C_{1-4} incluyen, pero sin limitación,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y
similares.
La expresión "haloalquil
C_{1-4}-carboxamida" se
refiere a un grupo alquilcarboxamida, definido en este documento,
donde el alquilo se sustituye con un halógeno hasta estar
completamente sustituido, representado por la fórmula
C_{n}L_{2n+1} en la que L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3 ó
4. Cuando está presente más de un halógeno, pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en F, Cl, Br
e I, preferiblemente F.
La expresión "haloalquil
C_{1-4}-sulfinoílo"
representa un radical haloalquilo unido a un grupo sulfóxido de la
fórmula: -S(O)- donde el radical haloalquilo tiene
la misma definición que se ha descrito en este documento. Los
ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilsulfinilo,
2,2,2-trifluoroetilsulfinilo,
2,2-difluoroetilsulfinilo y similares.
La expresión "haloalquil
C_{1-4}-sulfonilo"
representa un radical haloalquilo unido a un grupo sulfona de la
fórmula: -S(O)_{2}- donde el haloalquilo
tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los
ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilsulfonilo,
2,2,2-trifluoroetilsulfonilo,
2,2-difluoroetilsulfonilo y similares.
La expresión "haloalquil
C_{1-4}-tio" representa un
radical haloalquilo unido directamente a un azufre, donde el
haloalquilo tiene el mismo significado que se ha descrito en este
documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
trifluorometiltio (es decir, CF_{3}S-),
1,1-difluoroetiltio,
2,2,2-trifluoroetiltio y similares.
El término "halógeno" o
"halo" representa un grupo flúor, cloro, bromo o
yodo.
La expresión "heteroalquileno
C_{1-2}" se refiere a un alquileno
C_{1-2} unido a un heteroátomo seleccionado entre
O, S, S(O), S(O)_{2} y NH. Algunos ejemplos
representados incluyen, pero sin limitación, los grupos de las
siguientes fórmulas:
y
similares.
El término "heteroarilo" representa
un sistema de anillos aromáticos que puede ser un solo anillo, dos
anillos condensados o tres anillos condensados, en los que al menos
un carbono del anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado,
pero sin limitación, del grupo que consiste en O, S y N, donde el N
puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}. Los
ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación,
piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol,
1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina,
quinoxalina y similares. En algunas realizaciones, el átomo de
heteroarilo es O, S o NH, y los ejemplos incluyen, pero sin
limitación, pirrol, indol y similares.
El término "heterocíclico"
representa un anillo carbonado no aromático (es decir, cicloalquilo
o cicloalquenilo, como se ha definido en este documento) donde uno,
dos o tres carbonos del anillo se reemplazan por un heteroátomo
seleccionado, pero sin limitación, entre el grupo que consiste en O,
S, N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, y los
átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos con
oxo o un tiooxo, formando de esta manera un grupo carbonilo o
tiocarbonilo. El grupo heterocíclico es un anillo que contiene 3,
4, 5, 6 ó 7 miembros. Los ejemplos de un grupo heterocíclico
incluyen, pero sin limitación,
aziridin-1-ilo,
aziridin-2-ilo,
azetidin-1-ilo,
azetidin-2-ilo,
azetidin-3-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-4-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
piperazin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
[1,3]-dioxolan-2-ilo
y similares.
El término
"heterocíclico-carbonilo" representa un
grupo heterocíclico, como se ha definido en este documento, unido
directamente al carbono de un grupo carbonilo (es decir, C=O). En
algunas realizaciones, un nitrógeno del anillo del grupo
heterocíclico se une al grupo carbonilo formando una amida. Los
ejemplos incluyen, pero sin limitación,
y
similares.
En algunas realizaciones, un carbono del anillo
se une al grupo carbonilo formando un grupo cetona. Los ejemplos
incluyen, pero sin limitación,
y
similares.
La expresión
"heterocíclico-oxi" se refiere a un grupo
heterocíclico, como se ha definido en este documento, que está
unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen los
siguientes:
y
similares.
La expresión "carboxamido
heterocíclico" representa un grupo heterocíclico, como se ha
definido en este documento, con un nitrógeno en el anillo, donde el
nitrógeno del anillo está unido directamente al carbonilo formando
una amida. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
y
similares.
La expresión "sulfonilo
heterocíclico" representa un grupo heterocíclico, como se ha
definido en este documento, con un nitrógeno en el anillo, donde el
nitrógeno del anillo está unido directamente a un grupo SO_{2}
formando una sulfonamida. Los ejemplos incluyen, pero sin
limitación,
y
similares.
El término "hidroxilo" se refiere al
grupo -OH.
El término "hidroxilamino" se
refiere al grupo -NHOH.
El término "nitro" se refiere al
grupo -NO_{2}.
La expresión
"oxo-cicloalquilo
C_{4-7}" se refiere a un cicloalquilo
C_{4-7}, como se ha definido en este documento,
donde uno de los carbonos del anillo está reemplazado por un
carbonilo. Los ejemplos de oxo-cicloalquilo
C_{4-7} incluyen, pero sin limitación,
2-oxo-ciclobutilo,
3-oxo-ciclobutilo,
3-oxo-ciclopentilo,
4-oxo-ciclohexilo y similares, y se
representan por las siguientes estructuras, respectivamente:
El término "perfluoroalquilo"
representa el grupo de la fórmula-C_{n}F_{2n+1};
indicado de forma diferente, un perfluoroalquilo es un
alquilo como se ha definido en este documento donde el alquilo
está completamente sustituido con átomos de flúor y por lo tanto se
considera un subconjunto de haloalquilo. Los ejemplos de
perfluoroalquilos incluyen CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF(CF_{3})_{2},
CF_{2}CF_{2}CF_{2}CF_{3},
CF_{2}CF(CF_{3})_{2},
CF(CF_{3})CF_{2}CF_{3} y similares.
El término "fenoxi" se refiere al
grupo C_{6}H_{5}O-.
El término "fenilo" se refiere al
grupo C_{6}H_{5}-.
El término "fosfonooxi" se refiere a
un grupo con la siguiente estructura química:
El término "sulfonamida" se refiere
al grupo -SO_{2}NH_{2}.
La expresión "ácido sulfónico" se
refiere al grupo -SO_{3}H.
El término "tetrazolilo" se refiere
al heteroarilo de cinco miembros de las siguientes fórmulas:
En algunas realizaciones, el grupo tetrazolilo
está sustituido adicionalmente en la posición 1 ó 5,
respectivamente, con un grupo seleccionado entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1-3}, haloalquilo
C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}.
El término "tiol" representa el
grupo -SH.
La expresión "secretagogo de
GLP-1" significará un agente (por ejemplo, un
compuesto) que promueve la secreción de GLP-1 a
partir de una célula, por ejemplo, una célula enteroendocrina.
El término "endógeno" significará un
material que produce un mamífero de forma natural.
La expresión "fragmento biológicamente
activo" de un receptor acoplado a proteína G significará un
fragmento del GPCR que tiene funciones estructurales y bioquímicas
de un GPCR de origen natural. En ciertas realizaciones, el
fragmento biológicamente activo se acopla a una proteína G. En
ciertas realizaciones, el fragmento biológicamente activo se une a
un ligando conocido del GPCR.
El término "cebador" se usa en este
documento para indicar una secuencia oligonucleotídica específica
que es complementaria a una secuencia de nucleótidos diana y se usa
para hibridar con la secuencia de nucleótidos diana. Un cebador
sirve como un punto de inicio para la polimerización de nucleótidos,
catalizada por una ADN polimerasa, ARN polimerasa o transcriptasa
inversa.
La expresión "vector de expresión"
significará una secuencia de ADN que es necesaria para la
transcripción de un ADN clonado y la traducción del ARNm transcrito
en una célula hospedadora apropiada recombinante para el vector de
expresión. Un vector de expresión construido apropiadamente debería
contener un origen de replicación para la replicación autónoma en
células hospedadoras, marcadores de selección, un número limitado de
sitios de enzimas de restricción útiles, un potencial para un alto
número de copias y promotores activos. El ADN clonado que se va a
transcribir está unido operativamente a un promotor
constitutivamente o condicionalmente activo dentro del vector de
expresión.
La expresión "compuesto candidato" o
"compuesto de ensayo" significará un compuesto (por ejemplo, y
sin limitación, un compuesto químico) que es susceptible de
someterse a una exploración.
Las expresiones "poner en contacto" o
"que contacta" significarán aproximar al menos dos restos.
Los términos "modular" o "modificar"
debe entenderse que se refieren a un aumento o disminución en la
cantidad, calidad o efecto de una actividad, función o molécula
particular. A modo de ilustración y sin limitación, los agonistas,
agonistas parciales, agonistas inversos y antagonistas de un
receptor acoplado a proteína G son moduladores del receptor.
Debe entenderse que la expresión "molécula
pequeña" se refiere a un compuesto que tiene un peso molecular
menor de aproximadamente 10.000 gramos por mol, incluyendo un
péptido, peptidomimético, aminoácido, análogo de aminoácido,
polinucleótido, análogo de polinucleótido, nucleótido, análogo de
nucleótido, compuesto orgánico o compuesto inorgánico (es decir,
incluyendo un compuesto heteroorgánico o compuesto organometálico),
y sales, ésteres y otras formas farmacéuticamente aceptables de los
mismos. En ciertas realizaciones preferidas, las moléculas pequeñas
son compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular
menor de aproximadamente 5.000 gramos por mol. En ciertas
realizaciones preferidas, las moléculas pequeñas son compuestos
orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular menor de
aproximadamente 1.000 gramos por mol. En ciertas realizaciones
preferidas, las moléculas pequeñas son compuestos orgánicos o
inorgánicos que tienen un peso molecular menor de aproximadamente
800 gramos por mol. En ciertas realizaciones preferidas, las
moléculas pequeñas son compuestos orgánicos o inorgánicos que
tienen un peso molecular menor de aproximadamente 600 gramos por
mol. En ciertas realizaciones preferidas, las moléculas pequeñas
son compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular
menor de aproximadamente 500 gramos por mol.
El término "polinucleótido" se referirá a
ARN, ADN o una secuencia híbrida de ARN/ADN de más de un nucleótido
en forma de cadena sencilla o dúplex. Los polinucleótidos de la
invención pueden prepararse por cualquier método conocido
incluyendo sintético, recombinante, generación ex vivo o una
combinación de los mismos, así como utilizando cualquier método de
purificación conocido en la técnica.
El término "polipéptido" se referirá a un
polímero de aminoácidos independientemente de la longitud del
polímero. Por lo tanto, se incluyen péptidos, oligopéptidos y
proteínas dentro de la definición de polipéptido. Este término
tampoco especifica o excluye modificaciones
post-expresión de los polipéptidos. Por ejemplo, se
engloban expresamente en el término polipéptido polipéptidos que
incluyen la unión covalente de grupos glicosilo, grupos acetilo,
grupos fosfato, grupos lipídicos y similares.
El término "anticuerpo" pretende englobar
en este documento un anticuerpo monoclonal y un anticuerpo
policlonal.
La expresión "segundo mensajero"
significará una respuesta intracelular producida como resultado de
la activación de un receptor. Un segundo mensajero puede incluir,
por ejemplo, inositol 1,4,5-trifosfato (IP3),
diacilglicerol (DAG), AMP cíclico (AMPc), GMP cíclico (GMPc),
actividad MAP quinasa, actividad MAPK/ERK quinasa quinasa 1 (MEKK1)
y Ca2+. Puede medirse la respuesta de segundo mensajero para una
determinación de la activación de un receptor.
\newpage
La expresión "funcionalidad de receptor" se
referirá al funcionamiento normal de un receptor para recibir un
estímulo y moderar un efecto en la célula, incluyendo pero sin
limitación, regular la transcripción génica, regular el flujo de
entrada o el flujo de salida de iones, efectuar una reacción
catalítica y/o modular la actividad a través de proteínas G, tal
como provocar una respuesta de segundo mensajero.
Los términos "estimular" o "que
estimula", en relación con las expresiones "respuesta" o
"funcionalidad del receptor", significarán que una respuesta o
una funcionalidad del receptor se aumenta en presencia de un
compuesto en oposición a la ausencia del compuesto.
Las expresiones "inhibir" o "que
inhibe", en relación con las expresiones "respuesta" o
"funcionalidad del receptor", significarán que una respuesta o
una funcionalidad del receptor se disminuye o impide en presencia
de un compuesto en oposición a la ausencia del compuesto.
Cuando se proporciona un intervalo de valores,
se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte del
límite inferior a menos que el contexto indique claramente otra
cosa, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y
cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo
indicado, está incluido dentro de la invención. Los límites
superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden
incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, y
también se incluyen dentro de la invención, sujetos a cualquier
límite excluido específicamente en el intervalo indicado. Cuando el
intervalo indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen
en la invención intervalos que excluyen cualquiera o ambos de esos
límites incluidos.
Preferiblemente, el GPR119 es un GPR119 de
mamífero. Más preferiblemente, el GPR119 es GPCR119 de roedor o
primate. Más preferiblemente, el GPR119 es GPR119 humano.
La clase de agonistas de GPR119 útiles en las
nuevas combinaciones terapéuticas de la presente invención incluyen
compuestos que muestran una afinidad aceptablemente elevada por el
receptor GPR119. El agonista de GPR119 o una sal farmacéuticamente
aceptable puede ser cualquier agonista, más preferiblemente un
agonista selectivo de GPR119.
Se describen ejemplos de agonistas de GPR119 en
la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/001267 (publicada como
documento WO 04/065380). Se describe en la Solicitud Internacional
Nº PCT/US2004/001267 como un agonista de GPR119 un compuesto de
Fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- A y B son independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo;
- \quad
- D es O, S, S(O); S(O)_{2}, CR_{2}R_{3} o N-R_{2};
- \quad
- V se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C_{1-3}, etinileno y heteroalquileno C_{1-2} donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o
- \quad
- V está ausente;
- \quad
- W es NR_{4}, O, S, S(O) o S(O)_{2}; o
- \quad
- W está ausente;
- \quad
- X es N o CR_{5};
- \quad
- Y es N o CR_{6};
- \quad
- Z se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquiltio C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-2}-amino, dialquil C_{2-4}-amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, diacil C_{4-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-4}-sulfonilamino, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-carboxamida, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo, donde cada uno del alquilo C_{1-8} y acilo C_{1-5} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-2}-amino, dialquil C_{2-4}-amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formil-haloalcoxi C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
- \quad
- Z es un grupo de Fórmula (IA):
- \quad
- en la que:
- \quad
- R_{7} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-6}; y
- \quad
- R_{8} es H, nitro o nitrilo;
- \quad
- Ar_{1} es arilo o heteroarilo, donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con R_{9}-R_{13};
- \quad
- R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{2-8}-amino, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio e hidroxilo;
- \quad
- R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo y fenilo; y donde cada uno del alquilo C_{1-8}, heteroarilo y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquileno C_{1-3}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
- \quad
- R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde Ar_{2} y Ar_{3} son independientemente arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
- \quad
- R_{2} es un grupo de Fórmula (IB):
- \quad
- en la que:
- \quad
- R_{14} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-6}; y R_{15} es F, Cl, Br o CN; o R_{2} es un grupo de Fórmula (IC):
- \quad
- en la que:
- \quad
- G es C=O, CR_{16}R_{17}, O, S, S(O), S(O)_{2}; donde R_{16} y R_{17} son independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
- \quad
- Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
- \quad
- R_{3} es H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-4}, halógeno o hidroxilo; R_{4} es H o alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{5} y R_{6} son independientemente H, alquilo C_{1-8} o halógeno;
- \quad
- R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, arilsulfonilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico, y donde cada uno del acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro y fenilo; o
- \quad
- R_{9} es un grupo de Fórmula (ID):
- \quad
- en la que:
- \quad
- "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
- \quad
- R_{18} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde cada uno del heteroarilo y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, alquinilo C_{2-6}, dialquil C_{2-8}-amino, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; y
- \quad
- R_{10}-R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo y nitro; o dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes junto con Ar_{1} forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros donde el grupo de 5, 6 ó 7 está opcionalmente sustituido con halógeno.
La presente invención también incluye
diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de
enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y
diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la
asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La
separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de
los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos
métodos que son bien conocidos por los especialistas en la
técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/001267
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)
(denominados en este documento Grupo A1):
[6-(4-Bencenosulfonil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonilfenil)-amina;
Éster etílico del ácido
{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-acético;
(2-Fluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster etílico del ácido
1-[6-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico,
{6-[4-(4-Fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
{6-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
{6-[4-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(4-Metanosulfonilfenil)-(5-nitro-6-{4-(3-[3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-il)-amina;
{6-[4-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-fenil)-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[4-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(3-propil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[4-(3-Ciclopropilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(pirimidin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster etílico del ácido
1-[6-(4-carbamoilmetil-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-{6-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-fenoxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
4'-[4-(2-metoxicarbonilacetil)fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
{6-[4-(2-Metoxi-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina;
4'- Éster etílico del ácido
(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
4'-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(4-Metoxi-2-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-iloxi}-fenil)-fenil-metanona;
4-{4-[6-(4-Ciclopropilmetoximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-butan-2-ona;
4-{4-[5-Nitro-6-(4-propoximetil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-butan-2-ona;
4-{4-[6-(4-Butoximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-butan-2-ona;
4-{4-[6-(4-Isobutoximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-butan-2-ona;
{1-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona;
(2,3-Difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(2,4-Difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster etílico del ácido
1-{2-nitro-3-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-fenil}-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(4-acetil-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
3'-nitro-2'-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-carboxílico;
4-(4-{5-Nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-iloxi}-fenil)-butan-2-ona;
4-(4-{5-Nitro-6-[4-(2-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-iloxi}-fenil)-butan-2-ona;
4-(4-{6-[4-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-iloxi}-fenil)-butan-2-ona;
4-(2,4-Difluoro-fenoxi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidina;
4-(4-{6-[4-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-iloxi}-fenil)-butan-2-ona;
4-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-ciclohexil]-pirimidina;
4-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-5-nitro-6-[4-(piridin-4-ilsulfanil)-ciclohexil]-pirimidina;
4-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-ciclohexil)-pirimidina;
Éster etílico del ácido
1-{6-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-{6-[4-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(4-dimetil-sulfamoil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(3-metoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(2-metoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-{6-[4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenoxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(2,5-dimetoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
(4-{5-Nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-fenil-metanona;
Éster etílico del ácido
1-[6-(4-ciclohexil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[5-nitro-6-(4-trifluorometanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[5-nitro-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
[6-(4-Etoximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
[5-Nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina;
{5-Nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina;
(2-Fluoro-fenil)-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[4-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(3-Metoxi-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster etílico del ácido
1-[6-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(3-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-{6-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico;
Benzo[1,3]dioxol-5-il-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina;
(4-Fluoro-fenil)-{1-[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanona;
[5-Nitro-6-(4-fenilsulfanil-piperidin-1-il)pirimidin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina;
(4-Fluoro-fenil)-{1-[6-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanona;
(4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-4-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-metoxi-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina;
(2-Metoxi-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-(5-nitro-6-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-il)-amina;
{6-[4-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(6-{4-[5-(4-Fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina;
Éster etílico del ácido
1-{6-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-fenoxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[5-nitro-6-(4-propionil-fenoxi)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[5-nitro-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(2-benzoil-5-metoxi-fenoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
3'-nitro-4'-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[6-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-{6-[4-(4,5-dicloro-imidazol-1-il)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico;
Benzo[1,3]dioxol-5-il-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(4-Fluoro-fenil)-{1-[6-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanona;
(2,5-Difluoro-fenil)-(5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster etílico del ácido
1-{5-nitro-6-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico;
4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo;
5-[1,3]Dioxolan-2-il-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina;
4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina-5-carbaldehído;
5-[1,3]Dioxolan-2-il-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidina;
4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidina-5-carbaldehído;
Ácido
4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidina-5-carboxílico;
[4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidin-5-il]-metanol;
[4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-pirimidin-5-ilmetil]-dimetil-amina;
4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo;
4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfinil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo;
1-{1-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-hexan-1-ona;
1-{1-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-hexan-1-ona;
{6-[4-(3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amina;
{6-[4-(3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
[6-(4-Benzofuran-2-il-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonil-fenil)-amina
y
5-Nitro-4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidina.
En la Solicitud Internacional Nº
PCT/US2004/005555 (publicada como documento WO 04/076413) se
describen ejemplos de agonistas de GPR119. En la Solicitud
Internacional Nº PCT/US2004/005555 se describe, como agonista de
GPR119, un compuesto de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- A y B son independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo;
- \quad
- U es N o CR_{1};
- \quad
- D es O, S, S(O), S(O)_{2}, CR_{2}R_{3} o NR_{2};
- \quad
- V se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C_{1-3}, etinileno y heteroalquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o V está ausente;
- \quad
- W es -S(O)_{2}NR_{4}-, NR_{4}-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-; o W está ausente;
- \quad
- X es N o CR_{5};
- \quad
- Y es N o CR_{6};
- \quad
- Z se selecciona entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, diacil C_{4-8}-amino, dialquil C_{1-4}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-4}-sulfonilamino, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-carboxamida, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo; o
- \quad
- Z es un grupo de Fórmula (IIA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que:
- \quad
- R_{7} es H, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}; y
- \quad
- R_{8} es H, nitro o ciano;
- \quad
- Ar_{1} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
- \quad
- R_{1}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{2-8}-amino, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo y nitro;
- \quad
- R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo y fenilo; y donde el alquilo C_{1-8}, heteroarilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquiltio C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
- \quad
- R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde Ar_{2} y Ar_{3} son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
- \quad
- R_{2} es un grupo de Fórmula (IIB):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que:
- \quad
- R_{14} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-6}; y R_{15} es F, Cl, Br o CN; o R_{2} es un grupo de Fórmula (IIC):
- \quad
- en la que:
- \quad
- G es C=O, CR_{16}R_{17}, O, S, S(O), S(O)_{2}; donde R_{16} y R_{17} son independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
- \quad
- Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
- \quad
- R_{3} es H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
- \quad
- R_{4} es H o alquilo C_{1-8};
- \quad
- R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, arilsulfonilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico, y donde el acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro y fenilo; o
- \quad
- R_{9} es un grupo de Fórmula (IID):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que:
- \quad
- "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
- \quad
- R_{18} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, amino, alquil C_{1-4}-amino, alquinilo C_{2-6}, dialquil C_{2-8}-amino, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; y
- \quad
- R_{10}-R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo y nitro; o
- \quad
- dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 con Ar_{1} donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno.
La presente invención también incluye
diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de
enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y
diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la
asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La
separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de
los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos
métodos que son bien conocidos por los especialistas en la
técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (II)
(denominados en este documento Grupo B1): Éster etílico del ácido
6'-[4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
1-[4-(4-Acetil-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-etanona;
Éster etílico del ácido
6'-[4-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(4-benzoil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-[4-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(4-ciclopentil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(4'-ciano-bifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
3'-nitro-6'-(4-sulfo-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
3'-nitro-6'-(4-pirrol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(4-carbamoil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
3'-nitro-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico,
Éster etílico del ácido
3'-nitro-6'-[4-(4-oxo-ciclohexil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(4'-metoxi-bifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
3'-nitro-6'-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
3'-nitro-6'-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster metílico del ácido
3-[4-(3'-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-3-oxo-propiónico;
4-[4-(3'-Nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-butan-2-ona;
4-{4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi]-fenil}-butan-2-ona;
y
3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (II)
(denominados en este documento Grupo B2): Éster etílico del ácido
1-[5-(4-benzoil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-{5-[4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[5-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-{2-nitro-5-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-fenil}-piperidina-4-carboxílico;
4-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-butan-2-ona;
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-etanona;
Éster metílico del ácido
3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-3-oxo-propiónico;
5-Etanosulfonil-2-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenilamina;
4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona;
Éster etílico del ácido
1-{4-nitro-3-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-fenil}-piperidina-4-carboxílico;
4-{4-[2-Nitro-5-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-butan-2-ona;
Éster etílico del ácido
1-[3-(4-benzoil-fenoxi)-4-nitro-fenil]-piperidina-4-carboxílico;
{4-[2-Nitro-5-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona;
Éster etílico del ácido
1-{5-[4-(2-carboxi-etil)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-{5-[4-(2-carboxi-2-oxo-etil)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidina-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
1-[2-nitro-5-(4-vinil-fenoxi)-fenil]-piperidina-4-carboxílico;
Ácido
3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-propiónico;
Ácido
3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-2-oxo-propiónico;
1-[2-Nitro-5-(4-vinil-fenoxi)-fenil]-4-propil-piperidina;
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-butan-1-ona;
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-pentan-1-ona;
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-hexan-1-ona;
4-{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-butan-2-ona;
1-{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-etanona;
{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona;
2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-etanona;
4-(4-{3-[4-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-4-nitro-fenoxi}-fenil)-butan-2-ona;
4-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-fenoxi}-fenil)-butan-2-ona;
2-{1-[2-Nitro-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-fenil]-piperidin-4-ilsulfanil}-piridina;
2-Metil-5-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-ol;
2-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-5-trifluorometil-piridina;
5-Bromo-2-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-piridina;
1-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-fenoxi}-fenil)-etanona;
2-{1-[5-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-ilsulfanil}-piridina;
1-{5-[4-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-4-propil-piperidina;
1-{5-[3-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-4-propilpiperidina.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555
incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (II)
(denominado en este documento Grupo B3):
5-Bromo-1-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenil]-1H-piridin-2-ona.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (II)
(denominados en este documento Grupo B4): Éster etílico del ácido
6'-bencenosulfonilamino-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(bencenosulfonil-metil-amino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(bencenosulfonil-butil-amino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(5-etanosulfonil-2-hidroxi-fenilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
6'-(2-bromo-4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
{4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-ilamino]-fenil}-fenil-metanona
y
[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/005555
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (II)
(denominados en este documento Grupo B5): Éster etílico del ácido
1-[5-(4-benzoil-fenilamino)-2-nitro-fenil]-piperidina-4-carboxílico
y
{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenilamino]-fenil}-fenil-metanona.
\newpage
En la Solicitud Internacional Nº
PCT/US2004/022327 (publicada como documento WO 05/007647) se
describen ejemplos de agonistas de GPR119. En la Solicitud
Internacional Nº PCT/US2004/022327 se describe, como un agonista de
GPR119, un compuesto de Fórmula (III):
en la
que:
- \quad
- cada uno de A y B es independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
- \quad
- D es O, S, S(O), S(O)_{2}, CR_{2}R_{3} o N-R_{2};
- \quad
- E es N, C o CR_{4};
- \quad
- \underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo cuando E es N o CR_{4}, o un doble enlace cuando E es C;
- \quad
- V_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C_{1-3}, etinileno y heteroalquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o V_{1} es un enlace;
- \quad
- V_{2} es cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-3} donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o V_{2} es un enlace;
- \quad
- W es NR_{5}, O, S, S(O) o S(O)_{2}; o W está ausente;
- \quad
- Q es NR_{6}, O, S, S(O) o S(O)_{2};
- \quad
- X es N o CR_{7};
- \quad
- Y es N o CR_{8};
- \quad
- Z se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-2}-amino, dialquil C_{2-4}-amino, carbamimidoílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, diacil C_{4-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, dialquil C_{2-6}-sulfonilamino, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-carboxamida, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo, donde cada uno del alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-2}-amino, dialquil C_{2-4}-amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde dicho alquilo C_{1-7} está opcionalmente sustituido con amino; o
- \quad
- Z es un grupo de Fórmula (IIIA):
en la
que:
- \quad
- R_{9} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}; y
- \quad
- R_{10} es H, nitro o nitrilo;
- \quad
- Ar_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, acil C_{1-6}-sulfonamida, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, arilsulfonilo, carbamimidoílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-oxi, dialquil C_{2-6}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heterocíclico, heterocíclico-oxi, sulfonilo heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde el acilo C_{1-5}, acil C_{1-6}-sulfonamida, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, arilsulfonilo, carbamimidoílo, dialquil C_{2-6}-amino, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-oxi, dialquil C_{2-6}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos alquilo C_{1-7} y alquil C_{1-4}-carboxamida está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; o
- \quad
- R_{11} es un grupo de Fórmula (IIIB):
en la
que:
- \quad
- cada uno de "p" y "r" es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y R_{16} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, alquinilo C_{2-6}, dialquil C_{2-8}-amino, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; y
- \quad
- cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo y nitro; o
- \quad
- dos grupos adyacentes seleccionados entre el grupo que consiste en R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros condensado con Ar_{1}, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno;
- \quad
- cada uno de R_{1}, R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{2-8}-amino, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio e hidroxilo;
- \quad
- R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde el alquilo C_{1-8}, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
- \quad
- R_{2} es Ar_{2}-Ar_{3} donde cada uno de Ar_{2} y Ar_{3} es independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, alquil C_{1-4}-amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
- \quad
- R_{2} es un grupo de Fórmula (IIIC):
en la
que:
- \quad
- R_{17} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo u OR_{19}; y R_{18} es F, Cl, Br, CN o NR_{20}R_{21}; donde R_{19} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, y cada uno de R_{20} y R_{21} es independientemente H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo o heteroarilo; o
- \quad
- R_{2} es un grupo de Fórmula (IIID):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- G es:
- i)
- -C(O)-, -C(O)NR_{23}-, -C(O)O-, -OC(O)NR_{23}-, -NR_{23}C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR_{23}-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR_{23}R_{24}-, -O-, -S-, -S(O)-o -S(O)_{2}- cuando D es CR_{2}R_{3}, o
- ii)
- -CR_{23}R_{24}C(O)-, -C(O)-, -CR_{23}R_{24}C(O)NR_{25}-, -C(O)NR_{23}-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR_{23}-, -C(S)O-, -CR_{23}R_{24}-, -S(O)_{2}-, o un enlace cuando D es NR_{2},
- \quad
- donde cada uno de R_{23}, R_{24} y R_{25} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y R_{22} es H, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos alquilo C_{1-7}, heteroarilo, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
- \quad
- R_{3} es H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-4} o hidroxilo; y
- \quad
- cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es independientemente H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, donde dicho alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o heteroarilo.
La presente invención también incluye
diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de
enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y
diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la
asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La
separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de
los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos
métodos que son bien conocidos por los especialistas en la
técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III)
(denominados en este documento Grupo C1): Éster
terc-butílico del ácido
3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-ciano-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-ciano-6-(6-metanosulfonilpiridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
[6-(1-Hexilpiperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
[6-(1-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metano-sulfonil-fenil)-amina;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2-Iso-propil-5-metil-ciclohexil
éster del ácido
4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona;
(2-Cloro-piridin-3-il)-{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona;
(4-Metanosulfonil-fenil)-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[1-(Butano-1-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-ciano-6-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-acetil-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido
4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
4-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(tetrahidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo;
4-[1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-piperidin-4-iloxi]-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo;
4-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo;
4-(1-Formil-piperidin-4-iloxi)-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
y
4-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridina-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III)
(denominados en este documento Grupo C2): Éster
terc-butílico del ácido
4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina;
1-{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-1-ona;
(4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina;
{6-[1-(3,3-Dimetil-butil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina;
Éster etílico del ácido
4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona;
{6-[1-(2-Etoxi-etil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{2-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-etil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico
y Éster terc-butílico del ácido
3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III)
(denominados en este documento Grupo C3): Éster
terc-butílico del ácido
4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico;
N-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-nitro-N'-piperidin-4-il-pirimidina-4,6-diamina;
1-{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona
y
1-{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-2,2-dimetil-propan-1-ona.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III)
(denominados en este documento Grupo C4): Éster isopropílico del
ácido
4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-5-etinil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
4-{5-Etinil-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-ilamino}-3-fluoro-benzonitrilo;
{5-Etinil-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amina;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metano-sulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-fluoro-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[4-fluoro-6-(2-isopropoxi-etil)-piridin-3-ilamino]-3-metil-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-etinil-6-[2-fluoro-4-(4-metoxi-piridin-2-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-propionilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
y Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,3-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPCR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III)
(denominados en este documento Grupo C5): Éster isobutílico del
ácido
4-[5-acetil-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-[4-(1-Bencil-azetidin-3-iloxi)-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanona;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-ciano-6-(6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-ciano-6-(6-propil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etanosulfonil)-2-fluoro-fenilamino]-3-oxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-ciano-6-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2-fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2-fluoro-4-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-metil-6-(2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amina;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-propoxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-carbamimidoil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-metil-6-(4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etilsulfamoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-carbamoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-(2-metoxi-etil)-amino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-carbamimidoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[4-(2-etoxi-etoxi)-2-fluoro-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il)-butan-1-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3-metil-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-cloro-4-fluoro-piridin-3-ilamino)-5-ciano-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
y Éster isopropílico del ácido
4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327
incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (III)
(denominado en este documento Grupo C6): Éster
terc-butílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III)
(denominados en este documento Grupo C7):
4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metoxi-propan-2-ol;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(5-isopropoximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(5-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-ciclopropoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(piridina-2-carbonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metanosulfonilamino-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-metoxi-6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propan-1-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-etanona;
N-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetamida;
N-(3-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetamida;
N-(3,5-Dicloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetamida;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(4-trifluorometilfenil)-acetamida;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-fenil-acetamida;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(4-isopropil-fenil)-acetamida;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoxi-propano-1-sulfonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-metil-6-[2-metil-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{6-[(2-isopropoxi-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-isopropoxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-hidroxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-amino-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
1-(3,4-Diclorofenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-il}-etanona;
1-(3-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-3-il-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-fenil-etanona;
1-(2,4-Dimetoxifenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(4-metil-pentil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-isopropoxi-propan-1-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-isopropoxi-butan-1-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-hidroxi-propan-1-ona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etanona;
4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(5-metil-hexil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
Ácido
3-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-oxo-propano-1-sulfónico;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanona;
4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(1-pentil-piperidin-4-iloxi)-pirimidina;
4-(1-Butil-piperidin-4-iloxi)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidina;
Ácido
4-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-ciclohexanocarboxílico;
1-(4-Dietilamino-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il)-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(2-metil-4-fenil-furan-3-il)-etanona;
4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-(1-hexil-piperidin-4-iloxi)-5-metilpirimidina;
Ácido
4-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butírico;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-2-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-hexan-2-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-hexan-2-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-2-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-hexan-2-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-6-metil-heptan-2-ona;
Ácido
5-{4-(6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-oxo-pentanoico;
5-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-oxo-pentanonitrilo;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-2-piridin-2-il-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-4-il-etanona;
Ácido
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-ilmetil}-acrílico;
1-[1,4]Dioxan-2-il-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(2,3-Dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-2-{4-(6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-p-tolil-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-metoxi-fenil)-etanona;
1-(2-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
3-(2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetil)-benzonitrilo;
1-(2,4-Dimetilfenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(4-Difluorometoxi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-rnetanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanona;
Éster etílico del ácido
{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-il}-acético;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metoxi-propan-2-ol;
4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(4-metoxi-ciclohexil)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-hexan-1-ona;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-isobutoxi-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[4-(2-ciclopropoxi-etoxi)-2-fluoro-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[4-(2-etoxi-etoxi)-2-fluoro-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoxi-propoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-piridin-2-il-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[4-(2-terc-butoxi-etoxi)-2-fluoro-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-sulfo-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,5-difluoro-4-trifluorometoxi-fenoxi)-5-etinil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-(2,5-difluoro-4-trifluorometoxi-fenoxi)-5-prop-1-inil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-etinil-6-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
4-{5-etinil-6-[6-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-5-etinil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-4-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-piridin-2-il-propan-1-ona;
4-{5-etinil-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-3-fluoro-benzonitrilo;
5-etinil-4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
4-[1-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-etinil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina;
4-[1-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidina;
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metilenosulfonilamino-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il-oxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
cis-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-ciclohexil}-carbámico;
Éster isopropílico del ácido
trans-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-ciclohexil}-carbámico;
N-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-ciclohexil}-3-metil-butiramida;
N-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-ciclohexil}-isobutiramida;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[4-fluoro-6-(2-metanosulfonil-etil)-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-ciclopropil-6-[2,5-difluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(5-ciclopropil-6-{2,5-difluoro-4-[2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2-fluoro-4-[2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-fluoro-etil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[2,5-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-3-metil-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
(R)-4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
(S)-4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi-pipiperidina-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
(R)-4-(5-etinil-6-{2-fluoro-4-[2-(2-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
(S)-4-(2-{2-fluoro-4-[2-(2-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-3-metil-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[4-fluoro-6-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-etinil-6-[4-fluoro-6-(2-metanosulfonil-etil)-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[2,5-difluoro-4-(2-isopropoxi-etil)-fenoxi]-3-metil-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-propionilsulfamoil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenoxi]-5-etinil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,3-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(2-{2-fluoro-4-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-etil]-fenoxi}-3-metil-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-metoxi-piridin-2-il)-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(3-fluoro-1-oxi-piridin-4-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5'-metoxi-6-metil-[2,2']bipiridinil-5-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-etinil-6-[2-fluoro-4-(4-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2,5-difluoro-4-[2-(3-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
y Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2,5-difluoro-4-[2-(3-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-fenoxi}-5-etinil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III)
(denominados en este documento Grupo C8): éster isopropílico del
ácido
4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[6-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piridin-3-il]-metanona;
(6-Amino-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-etil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-isopropoxi-etil-amino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-hidroxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-metil-6-(2-metil-6-pentil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-fluoro-fenil)-etanona;
4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(2-piridin-3-il-etil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometoxifenil)-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-metoxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
4-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metilpirimidina;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2-fluoro-4-[(2-hidroxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2-fluoro-4-[N-(2-isopropoxietil)-carbamimidoil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-carboxi-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
4-(4-Bromo-2-fluoro-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-metanosulfonil-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-ciclopropil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-metanosulfonil-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Ácido
4-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-oxo-butírico;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-trifluorometil-fenil)-etanona;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-metoxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
1-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-fluoro-fenil)-etanona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometilfenil)-etanona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-3-il-etanona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-2-ona;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2-fluoro-4-[(2-iso-propoxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona;
1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
4-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetil)-benzonitrilo;
1-(3,4-Difluoro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-1-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-hexan-1-ona;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(metoxi-metil-carbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metoxi-propan-1-ona;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-(5-aminometil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-bencilamino-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-carbamoil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etilamino)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2-fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{6-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-hidroxicarbamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-carboximetil-2-fluoro-fenoxi)-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-dimetilcarbamoilmetil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-fosfonooxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-bromo-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2-fluoro-4-[2-(2-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-carbamoilmetil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-{[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-3-sulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
C-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-C-(4-fluoro-fenil)-metileno-amina;
3-terc-Butoxi-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
2-Etoxi-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona;
(S)-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-imidazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
(R)-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona;
(S)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-hidroxi-butan-1-ona;
(R)-N-(1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-acetamida;
(S)-N-(1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-acetamida;
(R)-N-(2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida;
(S)-N-(2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida;
(S)-Tetrahidro-furan-3-il
éster de ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(R)-Tetrahidro-furan-3-il
éster del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
(1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
3-Amino-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona;
2-Amino-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
y Éster isopropílico el ácido
4-[5-metil-6-(4-sulfo-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (III)
(denominados en este documento Grupo C9): Éster
terc-butílico del ácido
4-({ciclopropil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
4-({ciclopropil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico
y Éster isopropílico del ácido
4-({ciclopropilmetil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022327
incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (III)
(denominado en este documento Grupo C10): Éster isopropílico del
ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico.
En la Solicitud Internacional Nº
PCT/US2004/022417 (publicada como documento WO 05/007658) se
describen ejemplos de agonistas de GPR119. En la Solicitud
Internacional Nº PCT/US2004/022417 se describe, como un agonista de
GPR119, un compuesto de Fórmula (IV):
en la
que:
- \quad
- cada uno de A y B es independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
- \quad
- D es O, S, S(O), S(O)_{2}, CR_{1}R_{2} o N-R_{2}, donde R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-4}, halógeno e hidroxilo;
- \quad
- E es N, C o CR_{3}, donde R_{3} es H o alquilo C_{1-8};
- \quad
- \underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo cuando E es N o CR_{3}, o un doble enlace cuando E es C;
- \quad
- K es un cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-3} donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o K es un enlace;
- \quad
- Q es NR_{4}, O, S, S(O) o S(O)_{2}, donde R_{4} es H o alquilo C_{1-8} y el alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido con dialquil C_{2-8}-amina;
- \quad
- T es N o CR_{5};
- \quad
- M es N o CR_{6};
- \quad
- J es N o CR_{7};
- \quad
- U es C o N;
- \quad
- V es N, CR_{8} o V es un enlace;
- \quad
- W es N o C;
- \quad
- X es O, S, N, CR_{9} o NR_{11};
- \quad
- Y es O, S, N, CR_{10} o NR_{12};
- \quad
- Z es C o N;
- \quad
- cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, alquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{2-8}-amino, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dichos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
- \quad
- cada uno de R_{11} y R_{12} se selecciona independientemente entre alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{1-4}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
- \quad
- Ar_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{13}, R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{17}; donde R_{13} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, acil C_{1-6}-sulfonamida, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, arilsulfonilo, carbamimidoílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-oxi, dialquil C_{2-6}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heterocíclico, heterocíclico-oxi, sulfonilo heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde dichos acilo C_{1-5}, acil C_{1-6}-sulfonamida, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, arilsulfonilo, carbamimidoílo, dialquil C_{2-6}-amino, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-oxi, dialquil C_{2-6}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, y donde cada uno de dichos alquilo C_{1-7} y alquil C_{1-4}-carboxamida está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; o
- \quad
- R_{13} es un grupo de Fórmula (IVA):
- \quad
- en la que:
- \quad
- "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
- \quad
- R_{18} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dicho heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, alquinilo C_{2-6}, dialquil C_{2-8}-amino, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo;
- \quad
- cada uno de R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{17} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-ureílo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-6}-carboxamida, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}; haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquil C_{1-4}-tio, hidroxilo y nitro; o
- \quad
- dos R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{17} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros condensado con Ar_{1}, donde el grupo de 5, 6 ó 7 está opcionalmente sustituido con halógeno; y
- \quad
- R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde cada uno de dichos alquilo C_{1-8}, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
- \quad
- R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde cada uno de Ar_{2} y Ar_{3} es independientemente arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, amino, alquil C_{1-4}-amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
- \quad
- R_{2} es un grupo de Fórmula (IVB):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que:
- \quad
- R_{19} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo u OR_{21}; y R_{20} es F, Cl, Br, CN o NR_{22}R_{23}; donde R_{21} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, y R_{22} y R_{23} son independientemente H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo o heteroarilo;
- \quad
- o
- \quad
- R_{2} es un grupo de Fórmula (IVC):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que:
- \quad
- G es:
- i)
- -C(O)-, -C(O)NR_{25}, NR_{25}C(O)-, -NR_{25}-, -NR_{25}C(O)O-, -OC(O)NR_{25}, -CR_{25}R_{26}NR_{27}C(O)-, -CR_{25}R_{26}C(O)NR_{27},-C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, C(S)NR_{25}-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR_{25}R_{26}-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2} o un enlace cuando D es CR_{2}R_{3}; o
- ii)
- -CR_{25}R_{26}(O)-, -C(O)-, -CR_{25}R_{26}C(O)NR_{27}-, -C(O)NR_{25}-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR_{25}-, -C(S)O-, -CR_{25}R_{26}-, -S(O)_{2}-, o un enlace cuando D es NR_{2};
- \quad
- donde cada uno de R_{25}, R_{26} y R_{27} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y R_{24} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquil C_{1-4}-amino, heteroarilo, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-carboxamida, alquil C_{1-4}-tiocarboxamida, alquil C_{1-4}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-tioureílo, alquil C_{1-4}-ureílo, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquil C_{2-8}-amino, dialquil C_{2-6}-carboxamida, dialquil C_{2-6}-tiocarboxamida, dialquil C_{2-6}-sulfonamida, alquil C_{1-4}-tioureílo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-sulfinilo, haloalquil C_{1-4}-sulfonilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-tio, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo;
con la condición de que Z y U no
sean los dos
N.
La presente invención también incluye
diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de
enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y
diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la
asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La
separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de
los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos
métodos que son bien conocidos por los especialistas en la
técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D1): Éster
terc-butílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona;
(3-Fluoro-fenil)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(1-terc-Butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico;
Furan-2-il-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metanona;
2-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-3-il-etanona;
2-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona;
2-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanona;
4-(1-Bencil-azetidin-3-iloxi)-1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
Éster terc-butílico del ácido
3-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pirazin-2-il-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-metil-pirazin-2-il)-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridazin-4-il-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-tiofen-2-il-metanona;
(3,4-Dimetil-isoxazol-5-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
3-terc-Butoxi-1-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
Éster terc-butílico del ácido
(3-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-metil-carbámico;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-carbámico;
N-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-ciclohexano-1,4-diamina;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metanona;
(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-5-il)-metanona;
Piridin-4-ilamida del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbotioico;
N-{4-[1-(4-Metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-nicotinamida;
3-terc-Butoxi-N-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-propionamida;
Éster terc-butílico del ácido
{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-carbámico;
(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
3-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-azetidina-1-carboxílico;
Éster butílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster propílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(3-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
{4-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-carbámico;
Éster terc-butílico del ácido
{4-[1-(3-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-carbámico;
N-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-ciclohexano-1,4-diamina;
{3-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona;
{3-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanona;
{3-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanona;
{3-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona;
{3-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-ciclohexil}-carbámico;
N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-ciclohexano-1,4-diamina;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona;
Éster ciclohexílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Tetrahidro-piran-4-il
éster del ácido
4-[1-(metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster ciclopentílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Tetrahidro-furan-3-il
éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Tetrahidro-furan-3-il
éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Tetrahidro-tiopiran-4-il
éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster ciclobutílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(6-terc-Butil-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
(4-{[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}-ciclohexil)-carbámico;
N-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexilmetil}-nicotinamida;
N-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexilmetil}-6-metil-nicotinamida;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
3-{[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({etil-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{1-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metanosulfonilfenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
3-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico;
Piridin-3-ilmetil éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico
éster terc-butílico del ácido;
2-Piridin-3-il-etil
éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
3-Piridin-3-il-propil
éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2-Dimetilamino-etil éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-({etil-[1-(2,fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({etil-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-dimetilamino-1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-(4-{[1-(4-Metanosulfonilfenil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidin-1-il)-3,3-dimetil-butan-2-ona;
Éster ciclobutílico del ácido
4-{[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidina-1-carboxílico;
y Éster terc-butílico del ácido
4-[({1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D2): Éster
terc-butílico del ácido
4-({[1-(2,5-difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etanona;
2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-fluoro-fenil)-etanona;
2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona;
(2,5-Dimetil-furan-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
4-({(2-dimetilamino-etil)-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({(2-dimetilamino-etil)-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(2-dimetilamino-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-(2-{etil-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-etil)-piperazina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido
4-{2-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-etil}-piperazina-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido
4-{2-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-propil}-piperazina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-sulfinil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-sulfonil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster butílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
2-Metoxi-etil éster del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
3,3-Dimetil-butil éster del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
4-Metil-pentil éster del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il-sulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
Ciclopropilmetil éster del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
Ciclobutilmetil éster del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
2-Ciclopropil-etil éster del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
(5-Bromo-furan-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)-metanona;
Éster pentílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-Etil-propil éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2-Etil-butil éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Ciclopentilmetil éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2-Pirrolidin-1-il-etil
éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2,2-Dimetil-propil éster del ácido
4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(5-Butil-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Etil-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-amina;
Etil-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-amina;
[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amina;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
5'-Fluoro-4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo;
4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo;
4-[1-(4-Metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-6'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo;
[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amina;
[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amina;
(4-Etil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
(5'-Fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo;
-4-il)-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina;
(5-Bromo-piridin-3-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
3-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
3-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
3-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico;
(6-Cloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(5-Cloro-piridin-3-il)-(4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-metanona;
(2-Cloro-piridin-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(4-Cloro-3-nitro-fenil)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
1-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona;
{4-[1-(4-Metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-pirazol-1-il-piridin-3-il)-metanona;
(2-Hidroxi-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(5,6-Dicloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(5-Bromo-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Ácido
5-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-nicotínico;
(1H-Imidazol-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
3-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-metanona;
(6-Isobutilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(6-Etilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(6-Ciclobutilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(6-Isopropilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
[6-(1-Etilpropilamino)-piridin-3-il]-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[6-(1-propil-butilamino)-piridin-3-il]-metanona;
5-Benciloxi-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-piran-4-ona;
Benzo[c]isoxazol-3-il-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(4-Cloro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(4-yodo-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
1-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-2-ona;
2-(5-Bromo-piridin-3-il)-1-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
(6-Fluoro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(5-Fluoro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(6-Cloro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(2-Cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[5-(2-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-2-il)-metanona;
5-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-nicotinonitrilo;
{4-[1-(4-Metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-metoxi-piridin-2-il)-metanona;
(2-Fluoro-piridin-4-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(2-Fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-metoxi-tiofen-3-il)-metanona;
2-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-piran-4-ona;
(5-Etil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(4-Etoxi-fenil)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirrolo
[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona;
(5-Amino-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(5-Amino-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[5-(3-metil-butilamino)-piridin-2-il]-metanona;
{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-metanona;
(5-Butil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(5-Etilamino-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-isopropoximetil-piridin-2-il)-metanona;
(4-Difluorometoxi-fenil)-{4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-isopropoxi-piridin-2-il)-metanona;
Éster metílico del ácido
5-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-piridina-2-carboxílico;
Éster etílico del ácido
{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acético;
{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona;
1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
2-{4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-trifluorometil-fenil)-etanona;
4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-5'-isopropoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo;
1-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-2-{4-[1-(4-metano-sulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(3,4-Dicloro-fenil)-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
5'-Bromo-4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo;
1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
4-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo;
1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(4-Difluorometoxi-fenil)-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(4-Dietilamino-fenil)-2-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
(2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-pirimidin-4-il)-dimetil-amina;
1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(5-metil-4-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-metil-4-propilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-isopropilamino-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{1-[4-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(1-{4-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-bromo-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-propilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-isopropilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(1-{4-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(1-{2-metil-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-ciclopropilamino-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{1-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-metil-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(1-{4-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{1-[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(1-{4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(1-{4-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-({[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
4-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilsulfanil]-1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-(2,5-Difluoro-4-metoxi-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadinol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-bencenosulfonamida;
1-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
4-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
2,5-Difluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-bencenosulfonamida;
1-(2-Fluoro-4-metanosulfanil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-bencenosulfonamida;
1-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-bencenosulfonamida;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(4-difluorometoxi-2-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[1-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenol;
1-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1-(4-Difluorometoxi-2-fluoro-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1-(2-Fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1-(2,5-Difluoro-4-metoxi-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenol;
1-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1-(4-Difluorometoxi-2-fluoro-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
y
1-(2-Fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1H-pirazolo[3,4-d]
pirimidina.
pirimidina.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D3): Éster isobutílico del
ácido
4-[9-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
{4-[9-(6-Metanosulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
4-[9-(4-metanosulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[9-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico
y Éster terc-butílico del ácido
4-[9-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D4): Éster isopropílico del
ácido
4-[9-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[9-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[9-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
9-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-9H-purina;
3-Fluoro-4-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-bencenosulfonamida;
Éster isopropílico del ácido
4-[9-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[9-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[9-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[9-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
9-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-9H-purina;
9-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-9H-purina;
6-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-9-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purina;
2,5-Difluoro-4-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-bencenosulfonamida;
9-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9H-purina;
3-Fluoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9-il}-bencenosulfonamida;
9-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9H-purina;
9-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9H-purina;
6-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purina;
y
2,5-Difluoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9-il}-bencenosulfonamida.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominado en este documento Grupo D5): Éster
terc-butílico del ácido
4-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D6):
3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5,il)-ciclohexiloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonilfenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;
7-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;
2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;
7-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;
y
2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominado en este documento Grupo D7): Éster
terc-butílico del ácido
4-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D8): Éster
terc-butílico del ácido
4-({etil-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico;
y Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-metanosulfonilfenil)-isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen el siguiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominado en este documento Grupo D9): Éster isopropílico del
ácido
4-[8-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-[1,7]naftiridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D10): Éster isopropílico del
ácido
4-[8-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(4-metilsulfanil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(4-metanosulfonil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(4-isopropoxi-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2,5-Difluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolin-8-il}-bencenosulfonamida;
4-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-quinolina;
8-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolina;
8-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolina;
3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolin-8-il}-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolin-8-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolin-8-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
8-(2-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolina;
2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin-8-il}-bencenosulfonamida;
4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-quinolina;
8-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolina;
8-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolina;
3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin-8-il}-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin-8-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin-8-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
y
8-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolina.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D11): Éster isopropílico del
ácido
4-[8-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[8-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
8-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina;
3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-bencenosulfonamida;
8-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina;
8-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina;
4-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidina;
2,5-Difluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-bencenosulfonamida;
8-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina;
3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-bencenosulfonamida;
8-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina;
8-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina;
4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidina;
y
2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-bencenosulfonamida.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D12):
3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
7-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadinol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-(2-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadinol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
y
2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D13): Éster isopropílico del
ácido
4-[3-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-4H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
7-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
2,5-Difluoro-4-(7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-bencenosulfonamida;
3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
7-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
y
2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/US2004/022417
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV)
(denominados en este documento Grupo D14): Éster isopropílico del
ácido
4-[3-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
7-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
3-(4-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
7-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
y
2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencenosulfona-
mida.
mida.
En la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº
60/577.354 se describen ejemplos de agonistas de GPR119. En la
Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 60/577.354 se describe,
como un agonista de GPR119, un compuesto de Fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un N-óxido del mismo;
donde:
- \quad
- A_{1} y A_{2} are independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carboxi;
- \quad
- D es CR_{1}R_{2} o NR_{2}, donde R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno e hidroxilo;
- \quad
- E es N, C o CR_{3}, donde R_{3} es H o alquilo C_{1-6};
- \quad
- \underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo cuando E es N o CR_{3}, o un doble enlace cuando E es C;
- \quad
- K está ausente o es un grupo cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno;
- \quad
- Q_{1} es NR_{4}, O, S, S(O) o S(O)_{2}, donde R_{4} es H, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-3}, donde dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
- \quad
- Q_{2} está ausente o es NR_{5}, u O, donde R_{5} es H, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-3}, donde dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, hidroxi, hidroxilamino y nitro;
- \quad
- W es N o CH;
- \quad
- X es N o CR_{6};
- \quad
- Y es N o CR_{7};
- \quad
- Z es N o CR_{8};
- \quad
- V está ausente o es heteroalquileno C_{1-3} o alquileno C_{1-3} donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
- \quad
- cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, donde cada uno de dichos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
- \quad
- Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}-R_{13};
- \quad
- R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquil C_{1-6}-amino, carbamimidoílo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, guanidina, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, oxocicloalquilo C_{3-6}, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y donde cada R_{9} disponible está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, acil C_{1-6}-sulfonamida, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
- \quad
- R_{10}-R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol; o dos grupos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno o oxo; y
- \quad
- R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, ariloxi, dialquil C_{1-6}-amino, carbamimidoílo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, cicloalcoxi C_{3-7}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, guanidina, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, heteroarilo, heteroaril-alquileno C_{1-3}, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi, carboxamida heterocíclica, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde cada variable R_{2} está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tiocarboxamida, alquil C_{1-6}-tioureílo, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, arilo, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, dialquil C_{1-6}-tiocarboxamido, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil sulfinilo C_{1-6}, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro y donde el alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carboxamida, alquil C_{1-6}-sulfonamida, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-ureílo, amino, dialquil C_{1-6}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquil C_{1-6}-carboxamida, dialquil C_{1-6}-sulfonamida, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquil C_{1-6}-sulfinilo, haloalquil C_{1-6}-sulfonilo, haloalquil C_{1-6}-tio, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
La presente invención también incluye
diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de
enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y
diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la
asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La
separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de
los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos
métodos que son bien conocidos por los especialistas en la
técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº
60/577.354 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la
Fórmula (V) (denominados en este documento Grupo E1):
4-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina;
{6-[4-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
Éster terc-butílico del ácido
4-{[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2,5-difluoro-bencilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[({6-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(2-piridin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(2-piridin-3-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[(metil-{6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[({6-[(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-[({6-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-isopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-etilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(4-metilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(4-metilsulfamoilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(4-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[(metil-{6-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[(metil-{6-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-il-metil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[({6-[4-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(4-trifluorometanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[(metil-{6-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[(metil-{6-[2-(piridina-2-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-5-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
N-Etil-3-fluoro-4-[6-(metil-piperidin-4-ilmetil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-N-isopropil-4-[6-(metil-piperidin-4-ilmetil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(3,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2,6-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2,3-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(2,3,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[metil-{6-[2-(1-oxi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-[(metil-{6-[2-(1-oxi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-({[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[({6-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[({6-[2-(2-cloro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2-cloro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[({6-[2-(4-fluoro-fenoxi)-propilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-etilsulfamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-isopropilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(5-carboxi-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Ácido
6-{6-[(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-pirimidin-4-ilamino}-nicotínico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(6-acetilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-{4-ciano-2-etil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-butiril-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(3-bromo-5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({metil-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(3-carboxi-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-({[6-(4-etoxicarbonil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-({[6-(4-carboxi-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster butílico del ácido
4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Ciclopropilmetil éster del ácido
4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido
{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-acético;
(2-Fluoro-4-nietanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster isobutílico del ácido
4-({[6-(2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-({[6-(4-etilcarbamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-[({6-[2-fluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il)-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
3-Metil-butil éster del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
(5-Butil-piridin-2-il)-[4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona;
N-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-N'-(5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-N'-metil-pirimidina;
-4,6-diamina; Éster isobutílico del ácido
4-({[6-(4-carbamimidoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster ciclobutílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico;
N-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-N'-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-N'-metil-pirimidina;
-4,6-diamina;
1-Etil-propil éster del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({etil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-({etil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-amino-2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-{2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({etil-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il)-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
(2-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster isopropílico del ácido
4-[(etil-{6-[4-(N-etilcarbamimidoil)-2,5-difluoro-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[({6-[5-(2-aminoetilamino)-4-ciano-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster metílico del ácido
{1-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acético;
Éster etílico del ácido
3-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il)-propiónico;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isobutil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isopropil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[4-(3-Ciclopropilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isobutil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isopropoxi-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(5-isopropoxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[4-(3-Dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-(6-{4-[2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-il)-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(5-isopropoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il)-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
2,5-Difluoro-4-{6-[4-(4-isopropoxi-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-benzonitrilo;
Éster terc-butílico del ácido
4-{[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-({[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
y Éster isobutílico del ácido
4-({[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº
60/577,354 incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la
Fórmula (V) (denominados en este documento Grupo E2): Éster
terc-butílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(6-Cloro-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(6-Bromo-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-2-il)-metanona;
{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-fluoro-piridin-2-il)-metanona;
{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona;
(5-Bromo-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanona;
(5,6-Dicloro-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il-oxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-ciano-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(3-cloro-4-ciano-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(3-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(4-ciano-5-etilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-etoxi-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(4-isopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(5-Butil-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(5-cloro-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il-oxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-acetilamino-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-fluoro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(6-cloro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2-metil-piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-ciano-3-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(3-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,5-difluoro-4-isopropoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-[6-(5'-isopropoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-etilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-metil-6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-isopropilamino-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-metil-6-propoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[metil-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fenil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-p-tolil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-acetilamino-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-etil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-2-metil-quinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-bencenosulfonil-tiofen-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(3-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[acetil-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-carbamoil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(3-oxazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-cloro-2-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(1-oxo-indan-5-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[5-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-etinil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-bromo-2-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[2-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,5-difluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-metil-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2,5-difluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[acetil-(4-metanosulfonil-fenil)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
(2,5-Difluoro-4-propoxi-fenil)-{6-[1-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(morfolin-4-ilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(6-{2,5-difluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-butilamino-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-2-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-(2,5-difluoro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2,3-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2,5-difluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-3-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)piridin-2-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[4-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
y Éster isopropílico del ácido
4-[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[2-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
En la Solicitud Internacional Nº
PCT/GB2004/050046 (publicada como documento WO 2005/061489) se
describen ejemplos de agonistas de GPR119. En la Solicitud
Internacional Nº PCT/GB2004/050046 se describe, como un agonista de
GPR119, un compuesto de Fórmula (VI):
(VI)R^{1}-A-V-B-R^{2}
en la
que:
- \quad
- V es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
- \quad
- A es -CH=CH- o (CH_{2})_{n};
- \quad
- B es -CH=CH- o (CH_{2})_{n}, donde uno de los grupos CH_{2} puede reemplazarse por O, NR^{5}, S(O)_{m}, C(O) o C(O)NR^{12};
- \quad
- n es independientemente 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- m es independientemente 0, 1 ó 2;
- \quad
- R^{1} es 3- o 4-piridilo, 4- o 5-pirimidinilo o 2-pirazinilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, OR^{6}, CN, NO_{2}, S(O)_{m}R^{6}, CON(R^{6})_{2}, N(R^{6})_{2}, NR^{10}COR^{6}, NR^{10}SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
- \quad
- R^{2} es cicloalquilo de 4 a 7 miembros sustituido con R^{3}, C(O)OR^{3} C(O)R^{3} o S(O)_{2}R^{2}, o heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno que está sin sustituir o sustituido con C(O)OR^{4}, C(O)R^{3}, S(O)_{2}R^{3}, C(O)NHR^{4}, P(O)(OR^{11})_{2} o un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros;
- \quad
- R^{3} es alquilo C_{3-8}, alquenilo C_{3-8} o alquinilo C_{3-8}, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido hasta con 5 átomos de flúor o cloro, y puede contener un grupo CH_{2} que puede reemplazarse por O, o cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{1-4}-arilo, alquil C_{1-4}-heterociclilo o alquil C_{1-4}-heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, OR^{6}, CN, CO_{2}alquilo C_{1-4}, N(R^{6})_{2} y NO_{2};
- \quad
- R^{4} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8}, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido hasta con 5 átomos de flúor o cloro, y puede contener un grupo CH_{2} que puede reemplazarse por O o cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{1-4}-arilo, alquil C_{1-4}-heterociclilo o alquil C_{1-4}-heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, OR^{6}, CN, CO_{2}alquilo C_{1-4}, N(R^{6})_{2} y NO_{2};
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, C(O)R^{7}, S(O)_{2}R^{8}, cicloalquilo C_{3-7} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con OR^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los grupos cíclicos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-2}, fluoroalquilo C_{1-2}, OR^{6}, CN, N(R^{6})_{2} y NO_{2};
- \quad
- R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los grupos cíclicos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, OR^{9}, CN, SO_{2}CH_{3}, N(R^{10})_{2} y NO_{2}; o un grupo (N(R^{10})_{n} puede formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O y NR^{10}.
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, OR^{6}, N(R)_{2}, arilo o heteroarilo;
- \quad
- R^{8} es alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, arilo o heteroarilo;
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-2} o fluoroalquilo C_{1-2};
- \quad
- R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{11} es fenilo; y
- \quad
- R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7}.
La presente invención también incluye
diastereómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de
enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y
diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la
asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La
separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de
los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos
métodos que son bien conocidos por los especialistas en la
técnica.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
descritos en la Solicitud Internacional Nº PCT/GB2004/050046
incluyen los siguientes compuestos de acuerdo con la Fórmula (VI)
(denominados en este documento Grupo F1): Éster
terc-butílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico;
3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido;
4-[5-(4-pentilciclohexilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
trans-2-Cloro-4-[5-(4-pentilciclohexano)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
trans-4-[5-(4-Pentilciclohexano)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piridina;
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-piridin-4-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico;
trans-3-[5-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piridina;
4-[5-(4-Butilciclohexano)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
4-[5-(4-n-Propilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
trans-4-[5-(4-Pentilciclohexano)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
Éster terc-butílico del ácido
4-[2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)piperidina-1-carboxílico;
3-[5-(4-Propilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
3-[5-(4-Butilciclohexano)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
Metilamida del ácido
trans-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina-2-carboxílico;
Amida del ácido
trans-4-[5-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina-2-carboxílico;
trans-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-2-Cloro-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-3-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-2-Metil-3-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-2-Cloro-6-metil-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-4-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina-2-carbonitrilo;
trans-2-Cloro-3-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-2-Cloro-6-metil-3-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-2-Metil-5-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-3-Metil-5-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-2,6-Dicloro-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-2-Cloro-6-metoxi-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-5-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-[1,2,4]triazol-1-ilpiridina;
2-[3-(4-Pentil-ciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]pirazina;
4-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]pirimidina;
trans-5-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina-2-carbonitrilo;
trans-5-Cloro-2-metilsulfanil-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]pirimidina;
trans-2-Fluoro-5-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-2-Fluoro-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-2-Imidazol-1-il-5-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-2-Metil-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-3-Metil-4-[3-(4-pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina;
trans-4-{2-[3-(4-Pentilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]vinil}piridina;
Éster terc-butílico del ácido
4-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-(2-cianopiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
(E)-4-[5-(2-piridin-3-il-vinil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
(E)-4-[5-(2-piridin-3-il-vinil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
(E)-4-[5-(2-piridin-3-il-vinil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
(E)-4-[5-(2-piridin-4-il-vinil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-(2-piridin-4-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{5-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{5-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi}piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{5-[2-(2-cianopiridin-4-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}piperidina-1-carboxílico;
4-(5-Piperidin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina;
Éster isobutílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico;
2-Metoxietil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico;
3,3-Dimetil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]butan-1-ona;
2-Ciclopentil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]etanona;
4-{5-[1-(Butano-1-sulfonil)piperidin-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piridina;
Propilamida del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico;
terc-Butilamida del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxílico;
Éster ciclopentílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il-metoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster bencílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster isobutílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster cicloheptílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster metílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
2-Metoxietil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
4-Metoxi-fenil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
2,2,2-Tricloroetil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
4-Cloro-fenil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster fenílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
2-Etil-hexil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster propílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster hexílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
(7R,2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexil
éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
(1S,2R,5S)-2-Isopropil-5-metilciclohexil
éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
2,2-Dimetilpropil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Naftalen-1-il éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
2-Metoxi-fenil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
3-Trifluorometilfenil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Prop-2-inil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
But-2-inil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster pentílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster p-tolílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
2-Cloro-fenil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Naftalen-2-il éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster butílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
4-Metoxicarbonil-fenil éster del
ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
4-Fluoro-fenil éster del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
3-Metil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]-butan-1-ona;
Fenil-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]metanona;
1-[4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]butan-1-ona;
2,2-Dimetil-1-[4-3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]propan-1-ona;
Ciclopentil-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]metanona;
[4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]-p-tolilmetanona;
3,3-Dimetil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]butan-1-ona;
4-{5-[1-(Butano-1-sulfonil)piperidin-4-iloximetil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piridina;
4-{5-[1-(Propano-1-sulfonil)piperidin-4-iloximetil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piridina;
terc-Butilamida del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
o-Tolilamida del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster propílico del ácido
trans-4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)ciclohexanocarboxílico;
Éster butílico del ácido
trans-4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)ciclohexanocarboxílico;
Éster isobutílico del ácido
trans-4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)ciclohexanocarboxílico;
trans-4-[5-(4-Propoximetilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
trans-4-[5-(4-Butoximetilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
cis-4-[5-(3-Butoximetilciclopentil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
cis-4-[5-(3-Propoximetilciclopentil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
cis-4-[5-(3-Butoximetilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina;
4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinilo;
2-[4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]pirazina;
2-[4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]pirimidina;
(4-Pentilciclohexil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amina;
(4-Pentilciclohexil-metil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amina;
Éster terc-butílico del ácido
4-[(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)
amino]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{[3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]metil}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{[5-(2-cianopiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]amino}-piperidina-1-carboxílico;
Metil-(4-pentilciclohexil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amina;
Metil-(4-pentilciclohexilmetil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amina;
Éster terc-butílico del ácido
4-[metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[etil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[propil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-[ciclopropilmetil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[butil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-{[metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]metil}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{[etil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]metil}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{[5-(2-cianopiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]etilamino}-piperidina-1-carboxílico;
Éster ciclopentílico del ácido
4-[metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxílico,
2,2,2-Tricloroetil éster del ácido
4-{[metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)amino]metil}-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoximetil)piperidina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)piperazina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)piperidina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetanosulfonil)piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
(4-Pentilciclohexil)amida del ácido
3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico;
Éster difenílico del ácido
[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidin-1-il]fosfónico;
Éster terc-butílico del ácido
4-(4-piridin-4-il-tiazol-2-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-ilmetil)piperidina-1-carboxílico;
trans-4-[5-(4-Pentil-ciclohexil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]piridina;
Éster terc-butílico del ácido
4-(5-piridin-4-il-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico,
Éster terc-butílico del ácido
4-(5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[2-(5-piridin-4-il-isoxazol-3-il)etil]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-(5-piridin-4-il-isoxazol-3-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-(5-piridin-4-il-isoxazol-3-ilmetil)piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[2-(1-metil-5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)etil]piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-[2-(2-metil-5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)etil]-piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
(E)-4-{S-[2-(2-cianopiridin-4-il)vinil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piperidina-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
4-{S-[2-(2H-tetrazol-5-il)piridina-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi}-piperidina-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
4-[5-(2-cianopiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il-metoxilpiperidina-1-carboxílico;
y Éster fenílico del ácido
4-[5-(2-cianopiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]piperidina-1-carboxílico.
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (I).
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (II).
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (III).
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (IV).
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (V).
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (VI).
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es un compuesto de Fórmula (VI), con la
condición de que el compuesto no sea
4-(5-piperidin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina,
éster butílico del ácido
4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxílico,
4-[5-(4-butilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina,
3-[5-(4-butilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina
o
3-[5-(4-propilciclohexil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina.
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 se selecciona del Grupo A1, Grupo B1, Grupo B2,
Grupo B3, Grupo B4, Grupo B5, Grupo C1, Grupo C2, Grupo C3, Grupo
C4, Grupo C5, Grupo C6, Grupo C7, Grupo C8, Grupo C9, Grupo C10,
Grupo D1, Grupo D2, Grupo D3, Grupo D4, Grupo D5, Grupo D6, Grupo
D7, Grupo D8, Grupo D9, Grupo D10, Grupo D11, Grupo D12, Grupo D13,
Grupo D14, Grupo E1, Grupo E2 o Grupo F1.
En un aspecto, el agonista de GPR119 se
selecciona de la columna izquierda de la Tabla B.
Los ejemplos específicos de agonistas de GPR119
incluyen tiobenzoato de
2-(piridina-4-il)etilo y
oleoil
L-\alpha-lisofosfatidil-colina,
como se describe en el documento EP 1338651.
Pueden encontrarse ejemplos de agonistas de
GPR119 en la Solicitud Internacional WO 03/026661. Los agonistas de
GPR119 descritos en el documento WO 03/026661 incluyen, pero sin
limitación, los compuestos de la Tabla C.
\newpage
Pueden encontrarse ejemplos de agonistas de
GPR119 en la Solicitud Internacional JP 2004269468. Los agonistas
de GPR119 descritos en el documento JP 2004269468 incluyen, pero sin
limitación, los compuestos de la Tabla D.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden encontrarse ejemplos de agonistas de
GPR119 en la Solicitud Internacional JP 2004269469. Los agonistas
de GPR119 descritos en el documento JP 2004269469 incluyen, pero sin
limitación, los compuestos de la
Tabla E.
Tabla E.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es un compuesto que comprende el Grupo A1, Grupo
B1, Grupo B2, Grupo B3, Grupo B4, Grupo B5, Grupo C1, Grupo C2,
Grupo C3, Grupo C4, Grupo C5, Grupo C6, Grupo C7, Grupo C8, Grupo
C9, Grupo C10, Grupo D1, Grupo D2, Grupo D3, Grupo D4, Grupo D5,
Grupo D6, Grupo D7, Grupo D8, Grupo D9, Grupo D10, Grupo D11, Grupo
D12, Grupo D13, Grupo D14, Grupo E1, Grupo E2 o Grupo F1.
En un aspecto de la presente invención, puede
excluirse uno o más de cualquier agonista de GPR119 de cualquier
realización de la presente invención.
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 tiene una CE50 de menos de aproximadamente 10
\muM, menos de aproximadamente 1 \muM, menos de aproximadamente
100 nM, menos de aproximadamente 75 nM, menos de aproximadamente 50
nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 20 nM,
menos de aproximadamente 15 nM, menos de aproximadamente 10 nM,
menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos
de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM o menos de
aproximadamente 1 nM. Preferiblemente, el agonista de GPR119 tiene
una CE50 de menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente
25 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 15
nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM,
menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos
de aproximadamente 2 nM o menos de aproximadamente 1 nM.
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es un agonista selectivo de GPR119, en el que el
agonista selectivo de GPR119 tiene una selectividad por GPR119 por
encima del receptor del factor liberador de
corticotropina-1 (CRF-1) de al menos
aproximadamente 100 veces.
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es activo por vía oral.
En un aspecto de la presente invención, el
agonista de GPR119 es un agonista de GPR119 humano.
\vskip1.000000\baselineskip
La clase de inhibidores de
DPP-IV útiles en las nuevas combinaciones
terapéuticas de la presente invención incluye compuestos que
presentan una afinidad aceptablemente elevada por
DPP-IV. El inhibidor de DPP-IV o
sal farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier inhibidor de
DPP-IV, más preferiblemente un inhibidor selectivo
de la dipeptidil peptidasa y, más preferiblemente, un inhibidor
selectivo de DPP-IV.
Se describen ejemplos de inhibidores de
DPP-IV en Villhauer et al., J Med Chem (2003)
46: 2774-2789, para LAF237; Ahren et al, J
Clin Endocrinol Metab (2004) 89: 2078-2084;
Villhauer et al., J Med Chem (2002) 45:
2362-2365 para NVP-DPP728; Ahren
et al, Diabetes Care (2002) 25: 869-875 para
NVP-DPP728; Peters et al., Bioorg Med Chem
Lett (2004) 14: 1491-1493; Caldwell et al,
Bioorg Med Chem Lett (2004) 14: 1265-1268; Edmondson
et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:
5151-5155; y Abe et al., J Nat Prod (2004)
67: 999-1004.
Los ejemplos específicos de inhibidores de
DPP-IV incluyen, pero sin limitación, derivados
dipeptídicos o miméticos dipeptídicos tales como
alanina-pirrolidida,
isoleucina-tiazolidida y el pseudosustrato
N-valil prolilo, O-benzoil
hidroxilamina, como se describen por ejemplo en la Patente de
Estados Unidos Nº 6.303.661.
\newpage
Pueden encontrarse ejemplos de inhibidores de
DPP-IV en las Patentes de Estados Unidos Nº
6.869.947, 6.867.205, 6.861.440, 6.849.622, 6.812.350, 6.803.357,
6.800.650, 6.727.261, 6.716.843, 6.710.040, 6.706.742, 6.645.995,
6.617.340, 6.699.871, 6.573.287, 6.432.969, 6.395.767, 6.380.398,
6.303.661, 6.242.422, 6.166.063, 6.100.234, 6.040.145. Pueden
encontrarse ejemplos de inhibidores de DPP-IV en las
Solicitudes de Patente de Estados Unidos Nº 2005059724, 2005059716,
2005043292, 2005038020, 2005032804, 2005004205, 2004259903,
2004259902, 2004259883, 2004254226, 2004242898, 2004229926,
2004180925, 2004176406, 2004138214, 2004116328, 2004110817,
2004106656, 2004097510, 2004087587, 2004082570, 2004077645,
2004072892, 2004063935, 2004034014, 2003232788, 2003225102,
2003216450, 2003216382, 2003199528, 2003195188, 2003162820,
2003149071, 2003134802, 2003130281, 2003130199, 2003125304,
2003119750, 2003119738, 2003105077, 2003100563, 2003087950,
2003078247, 2002198205, 2002183367, 2002103384, 2002049164,
2002006899.
Pueden encontrarse ejemplos de inhibidores de
DPP-IV en las Solicitudes Internacionales WO
2005/087235, WO 2005/082348, WO 2005/082849, WO 2005/079795, WO
2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO
2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042488, WO
2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, WO 2005/034940, WO
2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO
2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO
05/19168, WO 05/12312, WO 05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO
05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO
04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730,
WO 04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276, WO 04/99134,
WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO
04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433, WO 04/71454, WO 04/69162, WO
04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO
04/50022, WO 04/50658, WO 04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO
04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO
04/32836, WO 04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO
04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661, WO
04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448,
WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO
03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528, WO 03/68757, WO 03/68748, WO
03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO
03/38123, WO 03/37327, WO 03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO
03/24942, WO 03/22871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO
03/02530, WO 03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO
03/02531, WO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109, WO
02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088, WO
02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891, WO 02/30890, WO
02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295, WO 01/81337, WO
01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105, WO 01/52825, WO 01/34594, WO
00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297, WO 00/56296, WO 00/34241, WO
00/23421, WO 00/10549, WO 99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO
99/56753, WO 99/25719, WO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO
98/19998, WO 98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO
93/10127, WO 93/08259, WO 91/16339, EP 1517907, EP 1513808, EP
1492777, EP 1490335, EP 1489088, EP 1480961, EP 1476435, EP
1476429, EP 1469873, EP 1465891, EP 1463727, EP 1461337, EP
1450794, EP 1446116, EP 1442049, EP 1441719, EP 1426366, EP 1412357,
EP 1406873, EP 1406872, EP 1406622, EP 1404675, EP 1399420, EP
1399471, EP 1399470, EP 1399469, EP 1399433, EP 1399154, EP 1385508,
EP 1377288, EP 1355886, EP 1354882, EP 1338592, EP 1333025, EP
1304327, EP 1301187, EP 1296974, EP 1280797, EP 1282600, EP
1261586, EP 1258476, EP 1254113, EP 1248604, EP 1245568, EP 1215207,
EP 1228061, EP 1137635, EP 1123272, EP 1104293, EP 1082314, EP
1050540, EP 1043328, EP 0995440, EP 0980249, EP 0975359, EP 0731789,
EP 0641347, EP 0610317, EP 0528858, CA 2466870, CA 2433090, CA
2339537, CA 2289125, CA 2289124, CA 2123128, DD 296075, DE
19834591, DE 19828113, DE 19823831, DE 19616486, DE 10333935, DE
10327439, DE 10256264, DE 10251927, DE 10238477, DE 10238470, DE
10238243, DE 10143840, FR 2824825, FR 2822826, JP 2005507261, JP
2005505531, JP 2005502624, JP 2005500321, JP 2005500308, JP
2005023038, JP 2004536115, JP 2004535445, JP 2004535433, JP
2004534836, JP 2004534815, JP 2004532220, JP 2004530729, JP
2004525929, JP 2004525179, JP 2004522786, JP 2004521149, JP
2004503531, JP 2004315496, JP 2004244412, JP 2004043429, JP
2004035574, JP 2004026820, JP 2004026678, JP 2004002368, JP
2004002367, JP 2003535898, JP 2003535034, JP 2003531204, JP
2003531191, JP 2003531118, JP 2003524591, JP 2003520849, JP
2003327532, JP 2003300977, JP 2003238566, JP 2002531547, JP
2002527504, JP 2002517401, JP 2002516318, JP 2002363157, JP
2002356472, JP 2002356471, JP 2002265439, JP 2001510442, JP
2000511559, JP 2000327689, JP 2000191616, JP 1998182613, JP
1998081666, JP 1997509921, JP 1995501078, JP 1993508624.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es
valina-pirrolidida [Deacon et al, Diabetes
(1998) 47: 764769.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es
3-(L-Isoloucil)tiazolidina
(isoleucina-tiazolidida). La
isoleucina-tiazolidida puede encontrarse en los
documentos JP 2001510442, WO 97/40832, US 6.303.661 y DE
19616486.
La isoteucina-tiazolidida se
describe como un inhibidor de DPP-IV selectivo y
activo por vía oral [Pederson et al, Diabetes (1998) 47:
1253-1258.
El NVP-DPP728 se describe como
un inhibidor de DPP-IV selectivo y activo por vía
oral [Villhauer et al, J Med Chem (2002) 45:
2362-2365].
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es
3(R)-Amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluoropbenil)butan-1-ona
(MK-0431). El MK-0431 puede
encontrarse en los documentos EP 1412357, WO 03/04498, US 6.699.871
y US 2003100563. El MK-0431 se describe como un
inhibidor de DPP-IV selectivo y activo por vía oral
[Weber et al, Diabetes (2004) 53 (Sup1.2): A151,
633-P (Resumen).
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es
(1-[[3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina
(LAF237). El LAF237 puede encontrarse en los documentos US
6.166.063, WO 00/34241, EP 1137635 y JP 2002531547.
El LAF237 se describe como un inhibidor de
DPP-IV selectivo y activo por vía oral [Villhauer
et al, J Med Chem (2003) 46: 2774-2789].
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es
(1S,3S,SS)-2-[2(S)-Amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo
(BMS-477118).
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es ácido
[1-[2(S)-Amino-3-metilbutiril]pirrolidin-2(R)-il]borónico
(PT-100).
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es
GSK-823093.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es PSN-9301.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es T-6666.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es SYR-322.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es SYR-619.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es CR-14023.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es CR-14025.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es CR-14240.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es CR-13651.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es
NNC-72-2138.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es NN-7201.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es PHX-1149.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es PHX-1004.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es
SNT-189379.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es GRC-8087.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es PT-630.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es SK-0403.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es
GSK-825964.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es TS-021.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es GRC-8200.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es GRC-8116.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es FE107542.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV se selecciona de la columna
derecha de la Tabla B.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV no es idéntico a
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina
(NVP-DPP728).
En un aspecto de la presente invención, puede
excluirse uno o más de cualquier inhibidor de DPP-IV
de cualquier realización de la presente invención.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV tiene un CI50 de menos de
aproximadamente 10 \muM, menos de aproximadamente 1 \muM, menos
de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 75 nM, menos de
aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de
aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 15 nM, menos de
aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de
aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de
aproximadamente 2 nM o menos de aproximadamente 1 nM.
Preferiblemente, el inhibidor de DPP-IV tiene un
CI50 de menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25
nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 15 nM,
menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM,
menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos
de aproximadamente 2 nM o menos de aproximadamente 1 nM.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es un inhibidor selectivo de
DPP-IV, en el que el inhibidor selectivo de
DPP-IV tiene una selectividad por
DPP-IV plasmática humana por encima de una o más de
PPCE, DPP-II, DPP-8 y
DPP-9 de al menos aproximadamente 10 veces, más
preferiblemente de al menos aproximadamente 100 veces y, más
preferiblemente, de al menos aproximadamente 1000 veces.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es activo por vía oral.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de DPP-IV es un inhibidor de
DPP-IV humana.
\vskip1.000000\baselineskip
A modo de ilustración y no como limitación, se
proporciona una combinación ejemplar de agonista de GPR119 e
inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente
invención por selección de un agonista de GPR119 de la columna
izquierda de la Tabla B y un inhibidor de DPP-IV de
la columna derecha de la Tabla B. Se contempla expresamente que
cada combinación individual de agonista de GPR119 e inhibidor de
DPP-IV proporcionada por selección de un agonista
de GPR119 de la columna izquierda de la Tabla B y un inhibidor de
DPP-IV de la columna derecha de la Tabla B es una
realización separada dentro del alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Además, los compuestos de la composición de la
invención, incluyendo los ilustrados en la TABLA B, incluyen todas
las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los
mismos. Véase, por ejemplo, Berge et al (1977), Journal of
Pharmaceutical Sciences 66: 1-19; y Polymorphism in
Pharmaceutical Solids (1999) Brittain, ed, Marcel Dekker, Inc.
En lo que se refiere a la terapia de combinación
descrita anteriormente, las composiciones de acuerdo con la
invención pueden administrarse de cualquier modo adecuado. Las vías
de administración adecuadas incluyen administración oral, nasal,
rectal, transmucosa, transdérmica o intestinal, suministro
parenteral, incluyendo inyecciones intramuscular, subcutánea e
intramedular, así como inyecciones intratecal, intraventricular
directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, intrapulmonar
(inhalada) o intraocular usando métodos conocidos en la técnica.
Otras vías de administración adecuadas son en aerosol y formulación
de liberación prolongada. Se contemplan expresamente formulaciones
de liberación sostenida, particularmente de liberación prolongada,
de los medicamentos de la invención. En ciertas realizaciones
preferidas, las composiciones de acuerdo con la presente invención
se administran por vía oral. Las composiciones de acuerdo con la
presente invención pueden prepararse en forma sólida o líquida, tal
como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, elixires y similares,
aerosoles, soluciones, suspensiones o emulsiones estériles y
similares. En ciertas realizaciones, uno o ambos del agonista de
GPR119 y del inhibidor de DPP-IV se administran por
vía oral.
Las formulaciones para administración oral
pueden estar en forma de soluciones y suspensiones acuosas, además
de formulaciones sólidas de comprimidos y cápsulas. Las soluciones y
suspensiones acuosas pueden prepararse a partir de polvos o
gránulos estériles. Los compuestos pueden disolverse en agua,
polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de
algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico,
cloruro sódico y/o diversos tampones. Se conocen bien y ampliamente
otros adyuvantes en la técnica.
Se apreciará que el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV pueden estar presentes como una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial
para el tratamiento o la prevención de la diabetes o de una
afección relacionada con la misma. Dichas preparaciones combinadas
pueden estar, por ejemplo, en forma de un envase doble.
Por lo tanto, se apreciará adicionalmente que la
invención contempla un producto que comprende o consiste
esencialmente en un agonista de GPR119 y un inhibidor de
DPP-IV, como una preparación combinada para uso
simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de
la diabetes o una afección relacionada con la misma.
Puede prepararse una combinación de la presente
invención que comprende o consiste esencialmente en un agonista de
GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, por mezcla del
agonista de GPR119 y del inhibidor de DPP-IV en
conjunto o independientemente con un vehículo, excipiente,
aglutinante, diluyente, etc. farmacéuticamente aceptable, como se
describe en este documento, y administración de la mezcla o mezclas
por vía oral o no oral como una composición o composiciones
farmacéuticas.
Por lo tanto, se apreciará adicionalmente que el
agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV o la
composición farmacéutica pueden administrarse en formas de
dosificación separadas o en una sola forma de dosificación.
Se aprecia adicionalmente que cuando el agonista
de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en formas
de dosificación separadas, el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV pueden administrarse por vías diferentes.
Las composiciones farmacéuticas del agonista de
GPR119 y del inhibidor de DPP-IV, individualmente o
en combinación, pueden prepararse por métodos bien conocidos en la
técnica, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, disolución,
granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión,
encapsulación, inmovilización y liofilización convencionales o
secado por pulverización.
Pueden formularse de una forma convencional
composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente
invención, usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables,
que comprenden excipientes y adyuvantes que facilitan el
procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden
usarse farmacéuticamente. Están disponibles para los especialistas
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados [véase, por
ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro
et al., eds.), 20ª Edición, 2000, Lippincott Williams y
Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe et
al., eds.), 4ª Edición, 2003, Pharmaceutical Press]. La
formulación apropiada depende de la vía de administración
seleccionada. El término material "vehículo" o material
"excipiente" significa en este documento cualquier sustancia,
no propiamente un agente terapéutico, usada como excipiente y/o
diluyente y/o adyuvante o vehículo para suministro de un agente
terapéutico a un sujeto o añadido a una composición farmacéutica
para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento o
para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la
composición en un artículo separado, tal como una cápsula o
comprimido adecuado para administración oral. Los excipientes pueden
incluir, a modo de ilustración y no como limitación, diluyentes,
disgregantes, agentes de unión, adhesivos, agentes humectantes,
polímeros, lubricantes, emolientes, sustancias añadidas para
enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable,
saborizantes, colorantes, fragancias y sustancias añadidas para
mejorar el aspecto de la composición. Los excipientes aceptables
incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio,
sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico,
carbonato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, alginato de
sodio, peptina, dextrina, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa,
almidones, gelatina, materiales celulósicos, tales como ésteres de
celulosa de ácidos alcanoicos y ésteres de alquilo de celulosa, cera
de bajo punto de fusión, manteca o polvo de cacao, polímeros, tales
como polivinil-pirrolidona, alcohol polivinílico y
polietilenglicoles y otros materiales farmacéuticamente aceptables.
Los componentes de la composición farmacéutica pueden encapsularse
o conformarse en comprimidos para una administración
conveniente.
La expresión farmacéuticamente aceptable se
refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el
paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para
el químico farmacéutico que lo fabrica desde un punto de vista
físico/químico respecto a la composición, formulación, estabilidad,
aceptación del paciente y biodisponibilidad.
Cuando el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en formas de dosificación separadas, se
entiende que un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para la
formulación de un agonista de GPR119 no tiene que ser idéntico a un
vehículo farmacéuticamente aceptable usado para la formulación de un
inhibidor de DPP-IV.
Se proporcionan núcleos de grageas con
recubrimientos adecuados. Con este fin pueden usarse soluciones de
azúcares concentrados que opcionalmente pueden contener goma
arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol,
polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y
disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden
añadirse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos
o grageas para su identificación o para caracterizar diferentes
combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas que pueden
usarse por vía oral incluyen cápsulas de dos piezas hechas de
gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y
un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de dos
piezas pueden contener los ingredientes activos en mezcla con una
carga tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón y/o un
lubricante tal como estearato de talco o de magnesio y,
opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos
activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados,
tales como aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles
líquidos, cremofor, capmul o mono-, di- o triglicéridos
de cadena media o larga. También pueden añadirse estabilizantes a
estas formulaciones.
Adicionalmente, el agonista de GPR119 e
inhibidor de DPP-IV pueden suministrarse usando un
sistema de liberación sostenida. Se han establecido y son bien
conocidos por los especialistas en la técnica diversos materiales
de liberación sostenida. Se prefieren particularmente comprimidos o
capsulas de liberación sostenida. Por ejemplo, puede emplearse un
material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo. La forma de dosificación también puede
recubrirse mediante las técnicas descritas en las Patentes de
Estados Unidos Nº 4.256.108, 4.166.452 y 4.265.874 para formar
comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
Se contempla expresamente que una terapia de
combinación de la presente invención puede administrarse o
proporcionarse en solitario o en combinación con uno o más de otros
compuestos farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. En un
aspecto de la presente invención, el otro compuesto
farmacéuticamente o fisiológicamente aceptable no es un agonista de
GPR119 y no es un inhibidor de DPP-IV. En un aspecto
de la presente invención, el otro compuesto farmacéuticamente o
fisiológicamente aceptable es un agente farmacéutico seleccionado
del grupo que consiste en sulfonilurea (por ejemplo, glibenclamida,
glipizida, gliclazida, glimepirida), meglitinida (por ejemplo,
repaglinida, nateglinida), biguanida (por ejemplo, metformina),
inhibidor de alfa-glucosidasa (por ejemplo,
acarbosa, epalrestat, miglitol, voglibosa), tiazolidinodiona (por
ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), análogo de insulina (por
ejemplo, insulina lispro, insulina aspart, insulina glargina),
picolinato de cromo/biotina y un agente biológico (por ejemplo,
adiponectina o un fragmento que comprende el dominio globular
C-terminal de la misma, o un multímero de
adiponectina o dicho fragmento de la misma; o un agonista de un
receptor de adiponectina AdipoR1 o AdipoR2, preferiblemente en el
que dicho agonista es activo por vía oral). En un aspecto de la
presente invención, el agente farmacéutico es metformina. En un
aspecto de la presente invención, el agente farmacéutico es un
agonista para un receptor de adiponectina AdipoR1 o AdipoR2,
preferiblemente en el que el agonista es activo por vía oral.
En una terapia de combinación de acuerdo con la
presente invención, el agonista de GPR119 de acuerdo con la
presente invención y el inhibidor de DPP-IV de
acuerdo con la presente invención pueden administrarse
simultáneamente o a intervalos separados. Cuando se administran
simultáneamente, el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV pueden incorporarse en una sola composición
farmacéutica o en composiciones separadas, por ejemplo, el agonista
de GPR119 en una composición y el inhibidor de
DPP-IV en otra composición. Cada una de estas
composiciones puede formularse con excipientes, diluyentes o
vehículos comunes y comprimirse en comprimidos, o formularse en
elixires o soluciones; y como formas de dosificación de liberación
sostenida y similares. El agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV pueden administrarse por vías diferentes. Por
ejemplo, el agonista de GPR119 puede administrarse por vía oral
mediante un comprimido y el inhibidor de DPP-IV
puede administrase por inhalación.
Cuando se administran por separado, se
administran cantidades terapéuticamente eficaces del agonista de
GPR119 y del inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la
presente invención en un programa diferente. Se puede administrar
uno antes que el otro siempre que el tiempo entre las dos
administraciones esté dentro de un intervalo terapéuticamente
eficaz. Un intervalo terapéuticamente eficaz es un periodo de tiempo
que comienza cuando se administra uno de (a) el agonista de GPR119
o (b) el inhibidor de DPP-IV a un mamífero y termina
en el límite del efecto beneficioso en el tratamiento de la
combinación de (a) y (b).
En un aspecto, la presente invención presenta
una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente
en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de
acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto
con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la presente invención presenta
una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente
en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de
acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto
con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente
invención también se refiere a una forma de dosificación de la
composición farmacéutica, en la que el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes
para proporcionar un efecto de disminución del nivel de glucosa en
sangre en un sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa
en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
En un aspecto, la presente invención presenta
una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente
en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de
acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto
con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente
invención también se refiere a una forma de dosificación una forma
de dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista
de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en
cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución
del nivel de glucosa en sangre en un sujeto, y en el que la
cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del
inhibidor de DPP-IV en solitario son
terapéuticamente ineficaces en la disminución de glucosa en sangre
en el sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en
sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
En un aspecto, la presente invención presenta
una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente
en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de
acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto
con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente
invención también se refiere a una forma de dosificación de la
composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes
para proporcionar un efecto de disminución del nivel de glucosa en
sangre en un sujeto, y en el que el efecto es un efecto sinérgico.
En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel
de glucosa en sangre elevado.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende o consiste
esencialmente en una combinación de una cantidad de un agonista de
GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un
inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente
invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable. La presente invención también se refiere a una forma de
dosificación de la composición farmacéutica en la que el agonista
de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV están en
cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución
del nivel de glucosa en sangre en un sujeto, en el que el efecto es
un efecto sinérgico, y en el que la cantidad del agonista de GPR119
en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV
en solitario son terapéuticamente ineficaces en la disminución del
nivel glucosa en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones, el
nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre
elevado.
En un aspecto, la presente invención presenta
una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente
en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de
acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto
con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente
invención también se refiere a una forma de dosificación de la
composición farmacéutica, en la que el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes
para proporcionar un efecto de aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en un sujeto.
En un aspecto, la presente invención presenta
una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente
en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de
acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto
con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente
invención también se refiere a una forma de dosificación de la
composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes
para proporcionar un efecto de aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en un sujeto, y en el que la
cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del
inhibidor de DPP-IV en solitario son
terapéuticamente ineficaces en el aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en el sujeto.
En un aspecto, la presente invención presenta
una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente
en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de
acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto
con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente
invención también se refiere a una forma de dosificación de la
composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes
para proporcionar un efecto de aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en un sujeto, y en el que el efecto
es un efecto sinérgico.
En un aspecto, la presente invención se refiere
una composición farmacéutica que comprende o consiste esencialmente
en una combinación de una cantidad de un agonista de GPR119 de
acuerdo con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención, junto
con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente
invención también se refiere a una forma de dosificación de la
composición farmacéutica en la que el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV están en cantidades suficientes
para proporcionar un efecto de aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en un sujeto, en el que el efecto es
un efecto sinérgico, y en el que la cantidad del agonista de GPR119
en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV
en solitario son terapéuticamente ineficaces en el aumento del nivel
de GLP-1 en sangre en el sujeto.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
el uso en la presente invención incluyen composiciones en las que
los ingredientes activos están contenidos en una cantidad para
conseguir su propósito deseado. En algunas realizaciones, se
entiende que una composición farmacéutica de la presente invención
es útil para tratar o prevenir la diabetes y afecciones
relacionadas con la misma. La diabetes y las afecciones relacionadas
con la misma están de acuerdo con la presente invención. En algunas
realizaciones, se entiende que una composición farmacéutica de la
presente invención es útil para tratar o prevenir una afección que
se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en sangre.
Las afecciones que se mejoran por aumento del nivel de
GLP-1 en sangre están de acuerdo con la presente
invención.
En ciertas realizaciones de la terapia de
combinación de la presente invención, la cantidad de agonista de
GPR119 de acuerdo con la presente invención y la cantidad de
inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente
invención se proporcionan en cantidades para proporcionar un efecto
sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en un
sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es
un nivel de glucosa en sangre elevado. La determinación de las
cantidades de agonista de GPR119 y de inhibidor de
DPP-IV que proporcionan un efecto sinérgico en la
disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto está bien
dentro de la capacidad de los especialistas en la técnica,
especialmente a la luz de la descripción detallada que se
proporciona en este documento. En una realización de la terapia de
combinación de la presente invención, la cantidad de agonista de
GPR119 de acuerdo con la presente invención y la cantidad de
inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente
invención se proporcionan en cantidades para proporcionar un efecto
sinérgico en la disminución del nivel de glucosa en sangre en un
sujeto, donde la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la
cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario son
terapéuticamente ineficaces en la disminución del nivel de glucosa
en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de
glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. La
determinación de las cantidades de agonista de GPR119 y de inhibidor
de DPP-IV que proporcionan un efecto sinérgico en
la disminución del nivel de glucosa en sangre en un sujeto, donde
la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del
inhibidor de DPP-IV en solitario son
terapéuticamente ineficaces en la disminución del nivel de glucosa
en sangre en el sujeto, está bien dentro de la capacidad de los
especialistas en la técnica, especialmente a la luz de la
descripción detallada que se proporciona en este documento.
En ciertas realizaciones de la terapia de
combinación de la presente invención, la cantidad de agonista de
GPR119 de acuerdo con la presente invención y la cantidad de
inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente
invención se proporcionan en cantidades para proporcionar un efecto
sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en
sangre en un sujeto. La determinación de las cantidades de agonista
de GPR119 y de inhibidor de DPP-IV que proporcionan
un efecto sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1
en sangre en un sujeto está bien dentro de la capacidad de los
especialistas en la técnica, especialmente a la luz de la
descripción detallada que se proporciona en este documento. En una
realización de la terapia de combinación de la presente invención,
la cantidad de agonista de GPR119 de acuerdo con la presente
invención y la cantidad de inhibidor de DPP-IV de
acuerdo con la presente invención se proporcionan en cantidades para
proporcionar un efecto sinérgico en el aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en un sujeto, donde la cantidad del
agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de
DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces
en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el
sujeto. La determinación de las cantidades de agonista de GPR119 y
de inhibidor de DPP-IV que proporcionan un efecto
sinérgico en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre
en un sujeto, donde la cantidad del agonista de GPR119 en solitario
y la cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario
son terapéuticamente ineficaces en el aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en el sujeto, está bien dentro de la
capacidad de los especialistas en la técnica, especialmente a la
luz de la descripción detallada que se proporciona en este
documento.
Los datos obtenidos de estudios animales,
incluyendo, pero sin limitación, estudios usando ratones, ratas,
conejos, cerdos y primates no humanos, pueden usarse en la
formulación de un intervalo de dosificación para uso en seres
humanos. En general, un especialista en la técnica entiende cómo
extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema de modelo
animal a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias,
estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del
modelo animal en comparación con otro, tal como un ser humano. En
otras circunstancias, estas extrapolaciones no se basan simplemente
en los pesos sino más bien incorporan una diversidad de factores.
Los factores representativos incluyen el tipo, edad, peso, sexo,
dieta y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la
vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la
actividad, eficacia, perfiles farmacocinético y de toxicología del
compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de
suministro de fármaco o si se está tratando una patología aguda o
crónica o se realiza una profilaxis, o si se administran compuestos
activos adicionales además de los compuestos de la presente
invención y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de
dosificación para tratar una patología con los compuestos y/o
composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una
diversidad de factores, como se han citado anteriormente. Por lo
tanto, el régimen de dosificación real empleado puede variar
ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de un régimen de
dosificación preferido y un especialista en la técnica reconocerá
qué dosificación y régimen de dosificación fuera de estos intervalos
típicos puede ensayarse y, cuando sea apropiado, puede usarse en
los métodos de esta invención.
Un sistema de modelo animal ejemplar y preferido
es el ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratones
(véase, el Ejemplo 1). En este modelo, a modo de ilustración
y no como limitación, una cantidad de un agonista de GPR119 en
solitario o un inhibidor de DPP-IV en solitario que
es terapéuticamente ineficaz es una cantidad del agonista de GPR119
en solitario o del inhibidor de DPP-IV en solitario
que produce una inhibición del Área Bajo la Curva (AUC) de las
oscilaciones glucémicas menor de o igual a aproximadamente el 30%,
menor de aproximadamente el 25%, menor de aproximadamente el 20%,
menor de aproximadamente el 15%, menor de aproximadamente el 10% o
menor de aproximadamente el 5%, más preferiblemente menor de
aproximadamente el 25%, menor de aproximadamente el 20%, menor de
aproximadamente el 15%, menor de aproximadamente el 10% o menor de
aproximadamente el 5%. En este modelo, a modo de ilustración y no
como limitación, una cantidad de un agonista de GPR119 en solitario
o un inhibidor de DPP-IV en solitario que es
terapéuticamente ineficaz es una cantidad del agonista del agonista
de GPR119 en solitario o del inhibidor de DPP-IV en
solitario que produce una inhibición del Área Bajo la Curva (AUC)
de las oscilaciones glucémicas de aproximadamente el
0-30%, de aproximadamente el 0-25%,
de aproximadamente el 0-20%, de aproximadamente el
0-15%, de aproximadamente el 0-10%,
o de aproximadamente el 0-5%, más preferiblemente de
aproximadamente el 0-25%, de aproximadamente el
0-20%, de aproximadamente el 0-15%,
de aproximadamente el 0-10% o de aproximadamente el
0-5%. En este modelo, a modo de ilustración y no
como limitación, una cantidad terapéuticamente eficaz de una
combinación de un agonista de GPR119 y un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención es una
cantidad de la combinación que produce una inhibición del Área Bajo
la Curva (AUC) de las oscilaciones glucémicas superior a
aproximadamente el 30%, superior a aproximadamente el 35%, superior
a aproximadamente el 40%, superior a aproximadamente el 45%,
superior a aproximadamente el 50%, superior a aproximadamente el
55%, superior a aproximadamente el 60%, superior a aproximadamente
el 65%, superior a aproximadamente el 70%, superior a
aproximadamente el 75%, superior a aproximadamente el 80%, superior
a aproximadamente el 85%, superior a aproximadamente el 90% o
superior a aproximadamente el 95%, más preferiblemente, superior a
aproximadamente el 35%, superior a aproximadamente el 40%, superior
a aproximadamente el 45%, superior a aproximadamente el 50%,
superior a aproximadamente el 55%, superior a aproximadamente el
60%, superior a aproximadamente el 65%, superior a aproximadamente
el 70%, o superior a aproximadamente el 75%, superior a
aproximadamente el 80%, superior a aproximadamente el 85%, superior
a aproximadamente el 90% o superior a aproximadamente el 95%.
La cantidad y el intervalo de dosificación
pueden ajustarse para proporcionar un efecto sinérgico en la
disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo
con la presente invención, o para proporcionar un efecto sinérgico
en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el
sujeto de acuerdo con la presente invención. En ciertas
realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa
en sangre elevado. Se apreciará que la dosificación exacta de un
agonista de GPR119 o de inhibidor de DPP-IV de
acuerdo con la presente invención variará dependiendo de la
combinación del agonista de GPR119 y del inhibidor de
DPP-IV, su potencia, el modo de administración, la
edad y peso del paciente y la gravedad de la afección que se trate.
La formulación exacta, vía de administración y dosificación pueden
seleccionarse por el médico individual en vista del estado del
paciente. A modo de ilustración y no como limitación, una cantidad
de agonista de GPR119 o de inhibidor de DPP-IV que
proporciona un efecto sinérgico en la disminución del nivel de
glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente
invención, o que proporciona un efecto sinérgico en el aumento del
nivel de GLP-1 en sangre en el sujeto de acuerdo
con la presente invención es menor de aproximadamente 0,001 mg/kg de
peso corporal, menor de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso
corporal, menor de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal,
menor de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal, menor de
aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal, menor de
aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente
1 mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 5 mg/kg de peso
corporal, menor de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, menor
de aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal o menor de
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. En ciertas
realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa
en sangre elevado. En algunas realizaciones, una cantidad de
agonista de GPR119 o de inhibidor de DPP-IV que
proporciona un efecto sinérgico en la disminución del nivel de
glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención,
o que proporciona un efecto sinérgico en el aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en el sujeto de acuerdo con la
presente invención, es menor de aproximadamente
0,001-100 mg/kg de peso corporal, menor de
aproximadamente 0,001-50 mg/kg de peso corporal,
menor de aproximadamente 0,001-10 mg/kg de peso
corporal, menor de aproximadamente 0,001-5 mg/kg de
peso corporal, menor de aproximadamente 0,001-1
mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente 0,001 a 0,5 mg/kg
de peso corporal, menor de aproximadamente 0,001-0,1
mg/kg de peso corporal, menor de aproximadamente
0,001-0,05 mg/kg de peso corporal, menor de
aproximadamente 0,001-0,01 mg/kg de peso corporal o
menor de aproximadamente 0,001-0,005 mg/kg de peso
corporal. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es
un nivel de glucosa en sangre elevado. En algunas realizaciones,
una cantidad de agonista de GPR119 o de inhibidor de
DPP-IV que proporciona un efecto sinérgico en la
disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo
con la presente invención o que proporciona un efecto sinérgico en
el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el
sujeto de acuerdo con la presente invención es de aproximadamente
0,001-100 mg/kg de peso corporal, de
aproximadamente 0,001-50 mg/kg de peso corporal, de
aproximadamente 0,001-10 mg/kg de peso corporal, de
aproximadamente 0,001-5 mg/kg de peso corporal, de
aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente
0,001-0,5 mg/kg de peso corporal, de
aproximadamente 0,001-0,1 mg/kg de peso corporal, de
aproximadamente 0,001-0,05 mg/kg de peso corporal,
de aproximadamente 0,001-0,01 mg/kg de peso corporal
o de aproximadamente 0,001-0,005 mg/kg de peso
corporal. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es
un nivel de glucosa en sangre elevado.
Un sistema de modelo animal ejemplar y preferido
adicional es el aumento del nivel de GLP-1 en sangre
después de una exposición a glucosa en ratones (véase, el Ejemplo
3).
La cantidad y el intervalo de dosificación
pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles
plasmáticos de agonista de GPR119 de acuerdo con la presente
invención y de inhibidor de DPP-IV de acuerdo con
la presente invención, que proporcionen un efecto sinérgico en la
disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo
con la presente invención, o que proporcionen un efecto sinérgico en
el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el
sujeto de acuerdo con la presente invención. En ciertas
realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa
en sangre elevado. También pueden determinarse intervalos de
dosificación usando el valor para un intervalo seleccionado de
concentración de agonista de GPR119 o el valor para un intervalo
seleccionado de concentración de inhibidor de DPP-IV
que proporcione un efecto sinérgico en la disminución del nivel de
glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo con la presente invención,
o que proporcione un efecto sinérgico en el aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en el sujeto de acuerdo con la
presente invención. En ciertas realizaciones, el nivel de glucosa en
sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado. El agonista de
GPR119 y el inhibidor de DPP-IV deberían
administrarse usando un régimen que mantenga los niveles
plasmáticos dentro del intervalo seleccionado de concentración de
agonista de GPR119 y de concentración de inhibidor de
DPP-IV, respectivamente, durante el
10-90% del tiempo, preferiblemente entre el
30-99% del tiempo y, más preferiblemente, entre el
50-90% del tiempo. En casos de administración local
o captación selectiva, el intervalo de concentración de agonista de
GPR119 o el intervalo de concentración de inhibidor de
DPP-IV que proporciona un efecto sinérgico en la
disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto de acuerdo
con la presente invención, o que proporciona un efecto sinérgico en
el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el
sujeto de acuerdo con la presente invención, puede no estar
relacionado con la concentración plasmática. En ciertas
realizaciones, el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa
en sangre elevado.
La cantidad de composición administrada
dependerá, por supuesto, del sujeto que se trate, del peso del
sujeto, de la gravedad de la aflicción, de la forma de
administración y del juicio del médico que la prescribe.
Se describe en este documento un método de
tratamiento o prevención de la diabetes o de una afección
relacionada con la misma que comprende administrar a un sujeto que
lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un
agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una
cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la
presente invención.
También se describe en este documento un método
de tratamiento o prevención de la diabetes o de una afección
relacionada con la misma que comprende administrar a un sujeto que
lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un
agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una
cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la
presente invención. En un aspecto relacionado, la presente
invención presenta dicho método en el que el agonista de GPR119 y el
inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades
suficientes para proporcionar un efecto de disminución del nivel de
glucosa en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel
de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
Se describe en este documento un método de
tratamiento o prevención de la diabetes o de una afección
relacionada con la misma, que comprende administrar a un sujeto que
lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
que comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un
agonista de GPR119 de acuerdo con la presente invención y una
cantidad de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la
presente invención. También se describe dicho método en el que el
agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se
administran en cantidades suficientes para proporcionar un efecto
de disminución del nivel de glucosa en sangre en el sujeto y en el
que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad
del inhibidor de DPP-IV en solitario son
terapéuticamente ineficaces en la disminución del nivel de glucosa
en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones, el nivel de
glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
Se describe en este documento un método de
tratamiento o prevención de la diabetes o una afección relacionada
con la misma que comprende administrar a un sujeto que lo necesite
una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que
comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de
GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un
inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente
invención. También se describe dicho método en el que el agonista
de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en
cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución
del nivel de glucosa en sangre en el sujeto, y en el que el efecto
es un efecto sinérgico. En ciertas realizaciones, el nivel de
glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre elevado.
Se describe en este documento un método de
tratamiento o prevención de la diabetes o una afección relacionada
con la misma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite
una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que
comprende o consiste esencialmente en una cantidad de un agonista de
GPR119 de acuerdo con la presente invención y una cantidad de un
inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente
invención. También se describe dicho método en el que el agonista
de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV se administran en
cantidades suficientes para proporcionar un efecto de disminución
del nivel de glucosa en sangre en el sujeto, en el que el efecto es
un efecto sinérgico y en el que la cantidad del agonista de GPR119
en solitario y la cantidad del inhibidor de DPP-IV
en solitario son terapéuticamente ineficaces en la disminución del
nivel de glucosa en sangre en el sujeto. En ciertas realizaciones,
el nivel de glucosa en sangre es un nivel de glucosa en sangre
elevado.
Una terapia de combinación de la presente
invención es útil en el tratamiento o la prevención de la diabetes
o de una afección relacionada con la misma en un mamífero incluyendo
y, más preferiblemente, en un ser humano. En algunas realizaciones,
la diabetes es diabetes Tipo 1. En algunas realizaciones preferidas,
la diabetes es diabetes Tipo 2. Una afección relacionada con la
diabetes incluye, pero sin limitación, hiperglucemia, tolerancia
alterada a la glucosa, resistencia a insulina, insuficiencia de
células beta pancreáticas, insuficiencia de células
enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica, cataratas,
nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética,
enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular
diabética, enfermedad vascular periférica diabética, síndrome
metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis, apoplejía, hipertensión
y obesidad. Se entiende que las afecciones relacionadas con la
diabetes pueden incluirse en realizaciones individualmente o en
cualquier combinación.
Se describe en este documento un método de
tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento
del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende
administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste
esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo
con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención.
Se describe en este documento un método de
tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento
del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende
administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste
esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo
con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención.
También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y
el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades
suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en el sujeto.
Se describe en este documento un método de
tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento
del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende
administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste
esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo
con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención.
También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y
el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades
suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en el sujeto, y en el que la
cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la cantidad del
inhibidor de DPP-IV en solitario son
terapéuticamente ineficaces en el aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en el sujeto.
Se describe en este documento un método de
tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento
del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende
administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste
esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo
con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención.
También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y
el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades
suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en el sujeto, y en el que el efecto
es un efecto sinérgico.
Se describe en este documento un método de
tratamiento o prevención de una afección que se mejora por aumento
del nivel de GLP-1 en sangre, que comprende
administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende o consiste
esencialmente en una cantidad de un agonista de GPR119 de acuerdo
con la presente invención y una cantidad de un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención.
También se describe dicho método en el que el agonista de GPR119 y
el inhibidor de DPP-IV se administran en cantidades
suficientes para proporcionar un efecto de aumento del nivel de
GLP-1 en sangre en el sujeto, en el que el efecto
es un efecto sinérgico, y en el que la cantidad del agonista de
GPR119 en solitario y la cantidad del inhibidor de
DPP-IV en solitario son terapéuticamente ineficaces
en el aumento del nivel de GLP-1 en sangre en el
sujeto.
Una terapia de combinación es útil en el
tratamiento o la prevención de una afección que se mejora por
aumento del nivel de GLP-1 en sangre en un mamífero,
incluyendo y, más preferiblemente, en un ser humano. Una afección
que se mejora por aumento del nivel de GLP-1 en
sangre incluye, pero sin limitación, diabetes, una afección
relacionada con diabetes, infarto de miocardio, trastorno de
aprendizaje, alteración de la memoria y un trastorno
neurodegenerativo, donde una afección relacionada con la diabetes
incluye, pero sin limitación, hiperglucemia, tolerancia alterada a
la glucosa, resistencia a insulina, insuficiencia de células
beta-pancreáticas, insuficiencia de células
enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica, cataratas,
nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética,
enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular
diabética, enfermedad vascular periférica diabética, síndrome
metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis, apoplejía, hipertensión
y obesidad, donde un trastorno neurodegenerativo, incluye, pero sin
limitación, lesión cerebral excitotóxica causada por ataques
epilépticos graves, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad asociada con
priones, enfermedad de motoneurona, lesión cerebral traumática,
lesión de la médula espinal y neuropatía periférica. En algunas
realizaciones, la diabetes es diabetes Tipo 1. En algunas
realizaciones preferidas, la diabetes es diabetes Tipo 2. Se
entiende que las afecciones que se mejoran por aumento del nivel de
GLP-1 en sangre pueden incluirse en realizaciones
individualmente o en cualquier combinación.
Sin una elaboración adicional, se piensa que un
especialista en la técnica puede, usando la descripción anterior,
realizar la presente invención en su alcance más completo. La
descripción detallada anterior se proporciona para claridad de
comprensión solamente y no debería entenderse a partir de la misma
ninguna limitación innecesaria, ya que pueden hacerse evidentes
para los especialistas en la técnica modificaciones dentro del
alcance de la inven-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin una elaboración adicional, se piensa que un
especialista en la técnica puede, usando la descripción anterior,
realizar la presente invención en su alcance más completo. Los
siguientes ejemplos detallados deben interpretarse como meramente
ilustrativos y no como limitaciones de la descripción anterior de
ningún modo en absoluto. Los especialistas en la técnica
reconocerán inmediatamente variaciones apropiadas de los
procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se realizó un ensayo de tolerancia oral a la
glucosa (oGTT) en ratones como se describe en este documento. A
ratones en ayunas durante una noche (n = 6 ratones por tratamiento)
se les administró mediante sonda oral vehículo (PET), un agonista
de GPR119 (AR231453) a 1 mkg (miligramo de compuesto por kilogramo
de peso corporal), un inhibidor de DPP-IV
(AR247810) a 0,1 mkg, o una combinación del agonista de GPR119 (1
mkg) y del inhibidor de DPP-IV (0,1 mkg). Treinta
minutos después, se administró entonces un bolo de glucosa (3
gramos/kg) por vía oral. Se determinaron los niveles de glucosa en
plasma a los puntos de tiempo indicados a lo largo de un periodo de
dos horas usando sangre (\sim5 \mul) recogida de la hendidura de
la cola y un glucosímetro. Se representó gráficamente la curva de
las oscilaciones glucémicas basándose en los datos de 6 ratones y
proporcionados en valores medios +/- ETM (Figura 1A). Se
calculó el Área Bajo la Curva (AUC) de las oscilaciones glucémicas
para cada ratón y se describió la inhibición del AUC (%) en la
Figura 1B.
En este Ejemplo, el agonista de GPR119
administrado a 1 mkg en solitario o el inhibidor de
DPP-IV administrado a 0,1 mkg en solitario
producían una inhibición del AUC de las oscilaciones glucémicas
menor del 15-20% en este modelo de ratón, que se
considera terapéuticamente ineficaz para el control glucémico a
largo plazo en pacientes diabéticos. Por otro lado, la combinación
de ambos compuestos a su dosis terapéuticamente ineficaz (0,1 mkg
para el inhibidor de DPP-IV y 1 mkg para el agonista
de GPR119 en su Ejemplo) producía una inhibición del AUC superior
al 60%. Típicamente, una dosis terapéuticamente eficaz generaría una
inhibición del AUC por encima del 30% en este estudio de modelo de
ratón, como la observada para el mimético de incretina
exendina-4 a
\sim60%.
\sim60%.
Tanto el inhibidor de DPP-IV
como el agonista de GPR119 en solitario pueden producir una
respuesta terapéutica eficaz (a aproximadamente el 40% de la
inhibición del AUC) en este tipo de estudio de modelo de ratón, pero
solo a dosis significativamente superiores (Figura 1C y Figura 1D,
respectivamente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se selecciona un agonista de GPR119 de acuerdo
con la presente invención. Se selecciona un inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención.
La valoración del agonista de GPR119 con
respecto al porcentaje de inhibición del Área Bajo la Curva (AUC)
en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) en ratón se
determina por un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 mkg
(miligramos de compuesto por kilogramo de peso corporal) a
aproximadamente 100 mkg. Véase el Ejemplo 1. Se selecciona una
dosis del agonista de GPR119 que produce una inhibición del AUC de
las oscilaciones glucémicas de aproximadamente el
15-20%. Típicamente, una dosis de agonista de GPR119
que produce una inhibición del AUC del 30% o inferior es
terapéuticamente ineficaz en este modelo de ratón.
La valoración del inhibidor de
DPP-IV con respecto al porcentaje de inhibición del
Área Bajo la Curva (AUC) en un ensayo de tolerancia oral a la
glucosa (oGTT) en ratón se determina por un intervalo de dosis de
aproximadamente 0,01 mkg (miligramos de compuesto por kilogramo de
peso corporal) a aproximadamente 100 mkg. Véase el Ejemplo 1. Se
selecciona una dosis del inhibidor de DPP-IV que
produce una inhibición del AUC de las oscilaciones glucémicas de
aproximadamente el 15-20%. Típicamente, una dosis de
inhibidor de DPP-IV que produce una inhibición del
AUC del 30% o inferior es terapéuticamente ineficaz en este modelo
de ratón.
La inhibición del AUC de las oscilaciones
glucémicas producida por la combinación de la dosis seleccionada
del agonista de GPR119 y la dosis seleccionada del inhibidor de
DPP-IV se determina en un ensayo de oGTT en ratón.
Se determina la eficacia terapéutica de la combinación del agonista
de GPR119 y del inhibidor de DPP-IV. Típicamente,
una cantidad de la combinación que produce una inhibición del AUC
por encima del 30% es terapéuticamente eficaz en este modelo de
ratón. Se determina el sinergismo entre el agonista de GPR119 y el
inhibidor de
DPP-IV.
DPP-IV.
Los datos obtenidos a partir de este modelo de
ratón pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para
uso en seres humanos. En general, un especialista en la técnica,
entiende cómo extrapolar los datos in vivo obtenidos en un
sistema de modelo animal a otro, tal como un ser humano. Una
combinación de agonista de GPR119 e inhibidor de
DPP-IV de acuerdo con la presente invención es útil
en el tratamiento o la prevención de la diabetes y afecciones
relacionadas con la misma.
Se entiende que lo anterior pretende ser
ilustrativo y no limitante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Ratones macho C57blk/6 (8 semanas de edad) se
mantuvieron en ayunas durante 18 horas y se les asignó
aleatoriamente a doce grupos con n = 6 por cada grupo. A los
ratones se les administró por vía oral vehículo (PET), agonista de
GPR119 (10 mg/kg), inhibidor de DPP-IV (1 mg/kg), o
una combinación de agonista de GPR119 e inhibidor de
DPP-IV, según se indica. El agonista de GPR119
(AR231453) y el inhibidor de DPP-IV (AR247810)
usados en este documento eran idénticos a los usados en el Ejemplo
1. Treinta minutos después del tratamiento, se administró un bolo
de glucosa a 3 g/kg por vía oral y se recogieron los plasmas a 0
minutos (sin bolo de glucosa) y a 2 minutos y 5 minutos después del
bolo de glucosa. Se determinaron los niveles de
GLP-1 en plasma usando un kit de ELISA de
GLP-1 adquirido en Linco Research Laboratory [kit de
ELISA de Péptido Similar al Glucagón 1 (Activo), Nº de Catálogo
EGLP-35K].
Se descubrió que la administración de un
agonista de GPR119 junto con un inhibidor de DPP-IV
producía un efecto sinérgico en el aumento del nivel de
GLP-1 en sangre. Véase la Figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se mantuvieron melanóforos en cultivo como se
describe por Potenza et al [Pigment Cell Research (1992) 5:
372-378] y se transfectaron con un vector de
expresión que codifica un receptor GPR119 (GPR119; por ejemplo,
GPR119 humano, Nº de Acceso de GenBank® AAP72125 y alelos del mismo)
usando electroporación. Después de la electroporación, las células
transfectadas se siembran en placas de 96 pocillos para el ensayo.
Después, se deja que las células crezcan durante 48 horas, tanto
para que se recuperen del procedimiento de electroporación como
para que alcancen niveles de expresión de receptor máximos.
El día del ensayo, el medio de cultivo de las
células se sustituye con tampón sin suero que contiene melatonina
10 nM. La melatonina actúa a través de un GPCR acoplado a Gi
endógeno en los melanóforos disminuyendo los niveles de AMPc
intracelular. En respuesta a niveles de AMPc disminuidos, los
melanóforos translocan su pigmento hacia el centro de la célula. El
efecto neto de esto es un aumento significativo en la lectura de
absorbancia de la monocapa de células en el pocillo, medida a
600-650 nM.
Después de una incubación de 1 hora en
melatonina, las células presentan el pigmento completamente
agregado. En este punto se recoge una lectura de absorbancia basal.
Después se añaden a la placa diluciones seriadas de compuestos de
ensayo y los compuestos que tienen actividad agonista de GPR119
producen aumentos en los niveles de AMPc intracelular. En respuesta
a estos niveles de AMPc aumentados, los melanóforos translocan su
pigmento de nuevo hacia la periferia celular. Después de una hora,
las células estimuladas presentan su pigmento completamente
disperso. La monocapa de células en el estado disperso absorbe mucha
más luz en el intervalo de 600-650 nm. El aumento
medido en la absorbancia en comparación con la lectura basal permite
cuantificar el grado de estimulación del receptor y representar una
curva de respuesta a la dosis.
Se encuentran materiales y métodos relacionados
con el ensayo de melanóforos en las Patentes de Estados Unidos Nº
5.462.856 y 6.051.386, cuya descripción se incorpora en este
documento como referencia en su totalidad.
Otros ensayos para identificar un compuesto como
un agonista de GPR119 serán fácilmente evidentes para el
especialista (véase, por ejemplo, el Ejemplo 7, a continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se clonó un polinucleótido que codifica el
GPR119 humano endógeno mediante PCR usando los cebadores específicos
de GPR119:
5'-GTCCTGCCACTTCGAGACATGG-3'
(SEC ID Nº: 3; sentido, ATG como codón de inicio)
5'-GAAACTTCTCTGCCCTTACCGTC-3'
(SEC ID Nº: 4; antisentido, 3' del codón de terminación)
y ADN genómico humano como molde.
Se usó la ADN polimerasa TaqPlus Precisión^{TM} (Stratagene) para
la amplificación mediante el siguiente ciclo, repitiéndose de la
etapa 2 a la etapa 4 35 veces: 94ºC, 3 minutos; 94ºC, 1 minuto;
58ºC, 1 minuto; 72ºC, 2 minutos; 72ºC, 10 minutos. Se aisló un
fragmento de PCR de 1,0 Kb del tamaño predicho y se clonó en el
vector pCRII-TOPO^{TM} (Invitrogen) y se secuenció
completamente usando el kit de ADN secuenasa de T7 (Amersham).
Véase, la SEC ID Nº: 1 para la secuencia de ácido nucleico y la SEC
ID Nº: 2 para la secuencia de aminoácidos
deducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Aunque están disponibles una diversidad de
células en la técnica para la expresión de receptores acoplados a
proteína G, se prefiere más que se utilicen células de mamífero o
melanóforos. Los siguientes son ilustrativos; a los especialistas
en la técnica se les atribuye la capacidad de determinar las
técnicas que son preferentemente beneficiosas para las necesidades
del especialista. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 4, anteriormente,
ya que se refiere a
melanóforos.
melanóforos.
\vskip1.000000\baselineskip
El día uno, se siembran en placas 6 x
10^{6}/placa de 10 cm de células 293. El día dos, se preparan dos
tubos de reacción (las proporciones que siguen para cada tubo son
por placa): el tubo A se prepara por mezcla de 4 \mug de ADN (por
ejemplo, vector pCMV; vector pCMV con ADNc de receptor, etc.) en 0,5
ml de DMEM sin suero (Gibco BRL); el tubo B se prepara por mezcla
de 24 \mul de lipofectamina (Gibco BRL) en 0,5 ml de DMEM sin
suero. Los Tubos A y B se mezclan por inversión (varias veces),
seguido de incubación a temperatura ambiente durante
30-45 min. La mezcla se denomina como la "mezcla
de transfección". Se lavan las células 293 sembradas en placas
con PBS 1X, seguido de adición de 5 ml de DMEM sin suero. Se añade 1
ml de la mezcla de transfección a las células, seguido de
incubación durante 4 h a 37ºC/CO_{2} al 5%. La mezcla de
transfección se retira por aspiración, seguido de la adición de 10
ml de DMEM/Suero Bovino Fetal al 10%. Las células se incuban a
37ºC/CO_{2} al 5%. Después de una incubación de 48 h, las células
se recogen y se utilizan para análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siembran aproximadamente 12 x 10^{6}
células 293 en una placa de cultivo de tejidos de 15 cm. Se cultivan
en Medio DME Rico en Glucosa que contiene suero fetal bovino al
diez por ciento y piruvato sódico al uno por ciento,
L-glutamina y antibióticos. Veinticuatro horas
después de la siembra de células 293 (o a una confluencia de
\sim80%), las células se transfectan usando 12 \mug de ADN (por
ejemplo, vector pCMV-neo^{r} con ADNc de
receptor). Los 12 \mug de ADN se combinan con 60 \mul de
lipofectamina y 2 ml de Medio DME Rico en Glucosa sin suero. El
medio se aspira de las placas y las células se lavan una vez con
medio sin suero. El ADN, la lipofectamina y la mezcla de medio se
añaden a la placa junto con 10 ml de medio sin suero. Después de la
incubación a 37ºC durante de cuatro a cinco horas, el medio se
aspira y se añaden 25 ml de medio que contiene suero. Veinticuatro
horas después de la transfección, el medio se aspira de nuevo y se
añade medio recién preparado con suero. Cuarenta y ocho horas
después de la transfección, el medio se aspira y se añade medio con
suero que contiene geneticina (fármaco G418) a una concentración
final de aproximadamente 12 x 10^{6} células 293 que se siembran
en una placa de cultivo de tejidos de 15 cm. Se cultivan en medio
DME Rico en Glucosa que contiene suero fetal bovino al diez por
ciento y piruvato sódico al uno por ciento,
L-glutamina y antibióticos. Veinticuatro horas
después de la siembra en placas de células 293 (o a una confluencia
de \sim80%), las células se transfectan usando 12 \mug de ADN
(por ejemplo, vector pCMV con ADNc de receptor). Los 12 \mug de
ADN se combinan con 60 \mul de lipofectamina y 2 ml de Medio DME
Rico en Glucosa sin suero. El medio se aspira de las placas y las
células se recogen una vez con medio sin suero. El ADN, la
lipofectamina y la mezcla de medio se añaden a la placa junto con
10 ml de medio sin suero. Después de la incubación a 37ºC durante
de cuatro a cinco horas, el medio se aspira y se añaden 25 ml de
medio que contiene suero. Veinticuatro horas después de la
transfección, el medio se aspira de nuevo y se añade medio recién
preparado con suero. Cuarenta y ocho horas después de la
transfección, el medio se aspira y se añade medio con suero que
contiene geneticina (fármaco G418) a una concentración final de 500
\mug/ml. Las células transfectadas experimentan ahora una
selección para células transfectadas positivamente que contienen el
gen de resistencia a G418. El medio se sustituye cada cuatro a
cinco días a medida que se produce la selección. Durante la
selección, las células se cultivan para generar combinaciones
estables o se dividen para una selección clonal estable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Están disponibles una diversidad de enfoques
para explorar compuestos candidatos como agonistas de GPCR119. Los
siguientes son ilustrativos; a los especialistas en la técnica se
les atribuye la capacidad para determinar las técnicas que son
preferentemente beneficiosas para las necesidades del especialista.
Son bien conocidos para el especialista ensayos para explorar
compuestos como agonistas de un receptor acoplado a proteína G
(véase, por ejemplo, Solicitud Internacional WO 02/42641).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando un receptor acoplado a proteína G está en
su estado activo, como resultado de unión a ligando o activación
constitutiva, el receptor se acopla a una proteína G y estimula la
liberación de GDP y la posterior unión de GTP a la proteína G. La
subunidad alfa del complejo de proteína G-receptor
actúa como una GTPasa e hidroliza lentamente el GTP a GDP, punto en
el que el receptor normalmente se desactiva. Los receptores
activados continúan intercambiando GTP por GDP. El análogo de GTP
no hidrolizable, [^{35}S]GTP\gammaS, pueden utilizarse
para demostrar una unión aumentada de [^{35}S]GTP\gammaS
a membranas que expresan receptores activados. La ventaja de usar
la unión de [^{35}S]GTP\gammaS para medir la activación
es que: (a) es genéricamente aplicable a todos los receptores
acoplados a proteína G; (b) es proximal a la superficie de la
membrana, haciendo menos probable coger moléculas que afecten a la
cascada intracelular.
El ensayo utiliza la capacidad de receptores
acoplados a proteína G para estimular la unión de
[^{35}S]GTP\gammaS a membranas que expresan los
receptores pertinentes. El ensayo es genérico y tiene aplicación en
el descubrimiento de fármacos en todos los receptores acoplados a
proteína G.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, membranas que
comprenden un receptor acoplado a proteína G de la invención y para
el uso en la identificación de compuestos candidatos como, por
ejemplo, agonistas del receptor, se preparan preferiblemente de la
forma siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
El "Tampón de Raspado de Membranas" está
compuesto por HEPES 20 mM y EDTA 10 mM, pH 7,4; el "Tampón de
Lavado de Membrana" está compuesto por HEPES 20 mM y EDTA 0,1
mM, pH 7,4; el "Tampón de Unión" está compuesto por HEPES 20
mM, NaCl 100 mM y MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los materiales se mantendrán en hielo
durante todo el procedimiento. En primer lugar, se aspirarán los
medios de una monocapa confluente de células, seguido de aclarado
con 10 ml de PBS frío, seguido de aspiración. Después de eso, se
añadirán 5 ml de Tampón de Raspado de Membranas para raspar las
células; esto se seguirá de transferencia del extracto celular a
tubos de centrífuga de 50 ml (centrifugados a 20.000 rpm durante 17
minutos a 4ºC). Después de eso, el sobrenadante se aspirará y el
sedimento se resuspenderá en 30 ml de Tampón de Lavado de Membranas
seguido de centrifugación a 20.000 rpm durante 17 minutos a 4ºC.
Después se aspirará el sobrenadante y el sedimento se resuspenderá
en Tampón de Unión. Esto se homogeneizará después usando un
homogeneizador Brinkman Polytron^{TM} (ráfagas de
15-20 segundos hasta que todo el material esté en
suspensión). Esto se denomina en este documento "Proteína de
Membrana".
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la homogeneización, se determinará la
concentración de proteína de las membranas usando el Ensayo de
Proteínas de Bradford (la proteína puede diluirse hasta
aproximadamente 1,5 mg/ml, dividirse en alícuotas y congelarse
(-80ºC) para un uso posterior; cuando se congela, el protocolo de
uso será el siguiente: el día del ensayo, la Proteína de Membrana
congelada se descongela a temperatura ambiente, seguido de agitación
vorticial y después se homogeneiza con un Polytron a
aproximadamente 12 x 1.000 rpm durante aproximadamente
5-10 segundos; se señala que para preparaciones
múltiples, el homogeneizador debería limpiarse minuciosamente entre
la homogeneización de diferentes preparaciones).
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón de Unión (como anteriormente); Reactivo
Colorante de Bradford; se utilizará Patrón de Proteína de Bradford
siguiendo las instrucciones del fabricante (Biorad, nº de cat.
500-0006).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararán tubos por duplicado, uno
incluyendo la membrana y otro como "blanco" de control. Cada
uno contenía 800 \mul de Tampón de Unión. Después de eso, se
añadirán 10 \mul de Patrón de Proteína de Bradford (1 mg/ml) a
cada tubo y después se añadirán 10 \mul de Proteína de membrana a
un solo tubo (no el blanco). Después de eso, se añadirán 200 \mul
de Reactivo Colorante de Bradford a cada tubo, seguido de agitación
vorticial de cada uno. Después de cinco (5) minutos, los tubos se
volverán a agitar vorticialmente y el material de los mismos se
transferirá a cubetas. Después las cubetas se leerán usando un
espectrofotómetro CECIL 3041 a una longitud de onda de 595.
\vskip1.000000\baselineskip
El Tampón de GDP consiste en 37,5 ml de Tampón
de Unión y 2 mg de GDP (Sigma, nº cat. G-7127),
seguido por una serie de diluciones en Tampón de Unión para obtener
GDP 0,2 \muM (la concentración final de GDP en cada pocillo era
de GDP 0,1 \muM); cada pocillo que comprende un compuesto
candidato tiene un volumen final de 200 \mul que consiste en 100
\mul de Tampón de GDP (concentración final, GDP 0,1 \muM), 50
\mul de Proteína de Membrana en Tampón de Unión y 50 \mul de
[^{35}S]GTP\gammaS (0,6 nM) en Tampón de Unión (2,5
\mul [^{35}S]GTP\gammaS por 10 ml de Tampón de
Unión).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos candidatos se explorarán
preferiblemente usando un formato de placa de 96 pocillos (éstos
pueden estar congelados a -80ºC). La Proteína de
Membrana (o membranas con el vector de expresión menos el GPCR Diana
como control), se homogeneizará brevemente hasta que esté en
suspensión. Después se determinará la concentración de proteína
usando el Ensayo de Proteínas de Bradford expuesto anteriormente. La
Proteína de Membrana (y el control) se diluirá después hasta 0,25
mg/ml en Tampón de Unión (concentración de ensayo final, 12,5
\mug/pocillo). Después de eso, se añadieron 100 \mul de Tampón
de GDP a cada pocillo de un Wallac Scintistrip^{TM} (Wallac).
Después se usará un cabezal de pipeteo de agujas (pin tool)
de 5 \mul para transferir 5 \mul de un compuesto candidato a
dicho pocillo (es decir, 5 \mul en un volumen de ensayo total de
200 \mul es una proporción de 1:40, de modo que la concentración
de exploración final del compuesto candidato es de 10 \muM). De
nuevo, para evitar la contaminación, después de cada etapa de
transferencia el cabezal de pipeteo de agujas debería aclararse en
tres depósitos que comprenden agua (1X), etanol (1X) y agua (2X)
-debería sacudirse el exceso de líquido del cabezal de
pipeteo después de cada aclarado y secarse con papel y pañuelos tipo
Kimwipes. Después de eso, se añadirán 50 \mul de Proteína de
Membrana a cada pocillo (también se utilizó un pocillo de control
que comprende membranas sin el GPCR Diana) y se preincubarán durante
5-10 minutos a temperatura ambiente. Después de
eso, se añadirán 50 \mul de [^{35}S]GTP\gammaS (0,6 nM)
en Tampón de Unión a cada pocillo, seguido de incubación en un
agitador durante 60 minutos a temperatura ambiente (de nuevo, en
este ejemplo, las placas se cubrieron con papel de aluminio).
Después, el ensayo se interrumpirá por centrifugación de las placas
a 4000 RPM durante 15 minutos a 22ºC. Las placas se aspirarán
después con un colector de 8 canales y se sellarán con tapas de
placas. Las placas se leerán después en un Wallac 1450 usando el
ajuste "Prot. nº 37" (según las instrucciones del
fabricante).
\vskip1.000000\baselineskip
Un kit de Adenilil Ciclasa Flash Plate^{TM}
(New England Nuclear; Nº Cat. SMP004A) diseñado para ensayos
basados en células puede modificarse para el uso con membranas
plasmáticas brutas. Los pocillos de la Flash Plate pueden contener
un recubrimiento de centelleo que también contiene un anticuerpo
específico que reconoce el AMPc. El AMPc generado en los pocillos
puede cuantificarse mediante una competición directa por la unión
de un indicador de AMPc radiactivo al anticuerpo de AMPc. Lo
siguiente sirve como un breve protocolo para la medición de cambios
en los niveles de AMPc en células completas que expresan los
receptores.
En ciertas realizaciones, se utiliza un kit de
Adenilil Ciclasa Flash Plate^{TM} modificado (New England
Nuclear; Nº Cat. SMP004A) para la identificación de compuestos
candidato como, por ejemplo, agonistas de GPR119 de acuerdo con el
siguiente protocolo.
Se recogen células transfectadas con un receptor
acoplado a proteína G de la invención aproximadamente tres días
después de la transfección. Se preparan membranas por
homogeneización de células suspendidas en tampón que contiene HEPES
20 mM, pH 7,4 y MgCl_{2} 10 mM. La homogeneización se realiza en
hielo usando un Brinkman Polytron^{TM} durante aproximadamente 10
segundos. El homogeneizado resultante se centrifuga a 49.000 x g
durante 15 minutos a 4ºC. El sedimento resultante se resuspende
después en tampón que contiene HEPES 20 mM, pH 7,4 y EDTA 0,1 mM,
se homogeneiza durante 10 segundos, seguido de centrifugación a
49.000 x g durante 15 minutos a 4ºC. El sedimento resultante se
almacena después a -80ºC hasta que se utiliza. El día de
la exploración de identificación directa, el sedimento de membrana
se descongela lentamente a temperatura ambiente, se resuspende en
tampón que contiene HEPES 20 mM, pH 7,4 y MgCl_{2} 10 mM para dar
una concentración final de proteína de 0,60 mg/ml (las membranas
resuspendidas se colocan en hielo hasta el uso).
Se preparan patrones de AMPc y Tampón de
Detección (que comprende 2 \muCl de {[^{125}I]AMPc
indicador (100 \mul) en 11 ml de Tampón de Detección] y se
mantienen de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se
preparó Tampón de Ensayo fresco para la exploración y contenía HEPES
20 mM, pH 7,4 y MgCl_{2} 10 mM, fosfocreatina 20 mM (Sigma),
creatina fosfoquinasa 0,1 unidades/ml (Sigma), GTP 50 \muM (Sigma)
y ATP 0,2 mM (Sigma); el Tampón de Ensayo se almacenó después en
hielo hasta que se utilizó.
Se añaden compuestos candidatos,
preferiblemente, por ejemplo a pocillos de una placa de 96 pocillos
(3 \mul/pocillo; concentración de ensayo final 12 \muM), junto
con 40 \mul de Proteína de Membrana (30 \mug/pocillo) y 50
\mul de Tampón de Ensayo. Esta mezcla se incubó después durante 30
minutos a temperatura ambiente, con agitación suave.
Después de la incubación se añadieron 100 \mul
de Tampón de Detección a cada pocillo, seguido de incubación
durante 2-24 horas. Después se realizó un recuento
de las placas en un lector de placas Wallac MicroBeta^{TM} usando
"Prot. nº 31" (según las instrucciones del fabricante).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembraron en placas células 293 y 293T en
placas de 96 pocillos a una densidad de 2 x 10º células por pocillo
y se transfectaron usando Reactivo Lipofectamina (BRL) al día
siguiente de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se
preparó una mezcla de ADN/lípido para cada transfección de 6
pocillos de la forma siguiente: 260 ng de ADN plasmídico en 100
\mul de DMEM se mezclan suavemente con 2 \mul de lípido en 100
\mul de DMEM (los 260 ng de ADN plasmídico consisten en 200 ng de
un plásmido indicador 8xCRE-Luc, 50 ng de pCMV que
comprende un receptor acoplado a proteína G de la invención o pCMV
en solitario, y 10 ng de un plásmido de expresión de GPRS [GPRS en
pcDNA3 (Invitrogen)]. El plásmido indicador
8xCRE-Luc se preparó de la forma siguiente: se
obtuvo el vector SRIF-\beta-gal
por clonación del promotor de somatostatina de rata (-71/+51) en el
sitio BgIV-HindIII en el Vector
p\betagal-Basic (Clontech). Se obtuvieron ocho (8)
copias de elemento de respuesta a AMPc mediante PCR a partir de un
molde de adenovirus AdpCF126CCRE8 [véase, Suzuki et al., Hum
Gene Ther (1996) 7: 1883-1893] y se clonó en el
vector SRIF-\beta-gal en el sitio
Kpn-BgIV, dando como resultado el vector indicador
8xCRE-\beta-gal. El plásmido
indicador 8xCRE-Luc se generó por sustitución del
gen de la beta-galactosidada en el vector indicador
8xCRE-\beta-gal con el gen de
luciferasa obtenido del vector pGL3-basic (Promega)
en el sitio HindTII-BamHI. Después de 30 min de
incubación a temperatura ambiente, la mezcla de ADN/lípido se
diluye con 400 \mul de DMEM y se añaden 100 \mul de la mezcla
diluida a cada pocillo. Se añaden 100 \mul de DMEM con FCS al 10%
a cada pocillo después de una incubación de 4 h en una incubadora
de cultivos celulares. Al día siguiente, las células transfectadas
se cambian con 200 \mul/pocillo de DMEM con FCS al 10%. Ocho (8)
horas después, los pocillos se cambian a 100 \mul/pocillo de DMEM
sin rojo fenol, después de un lavado con PBS. Se mide la actividad
luciferasa al día siguiente usando el kit de ensayo de gen
indicador LucLite^{TM} (Packard), siguiendo las instrucciones del
fabricante, y se lee en un contador de centelleo y luminiscencia
1450 MicroBeta^{TM} (Wallac).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
En ciertas realizaciones, se radiomarca un
compuesto que se sabe que es un ligando de un receptor acoplado a
proteína G de la invención. Puede usarse un compuesto radiomarcado
como se describe en este documento en un ensayo de exploración para
identificar/evaluar compuestos. En términos generales, puede
evaluarse un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir,
compuesto de ensayo) por su capacidad para reducir la unión del
ligando conocido radiomarcado al receptor, por su capacidad para
reducir la formación del complejo entre el ligando conocido
radiomarcado y el receptor. Los radionúclidos adecuados que pueden
incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen, pero
sin limitación ^{3}H (también escrito como T), ^{11}C, ^{14}C,
^{18}F, ^{125}I, ^{82}Br, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I,
^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{15}O, ^{13}N, ^{35}S y
^{77}Br. Generalmente los más útiles serán compuestos que
incorporan ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{131}I, ^{35}S y
^{82}Br.
Se entiende que un "compuesto radiomarcado"
es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido. En
algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que
consiste en ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{35}S y ^{82}Br. En
algunas realizaciones, el radionúclido es ^{3}H o ^{14}C.
Además, debería entenderse que todos los átomos representados en
los compuestos que se sabe que son ligandos de un receptor acoplado
a proteína G de la invención pueden ser el isótopo que aparece más
comúnmente de dichos átomos o el radioisótopo o isótopo no
radiactivo más escaso.
Son bien conocidos en la técnica métodos
sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos
incluyendo los aplicables a los compuestos que se sabe que son
ligandos de un receptor acoplado a proteína G de la invención e
incluyen incorporar niveles de actividad de tritio en moléculas
diana, incluyendo: A. Reducción Catalítica con Gas Tritio
- Este procedimiento produce normalmente
productos de alta actividad específica y requiere precursores
halogenados o insaturados. B. Reducción con Borohidruro de Sodio
[^{3}H) -Este procedimiento es bastante económico y
requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles
tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares. C.
Reducción con Hidruro de Litio y Aluminio [^{3}H]
- Este procedimiento ofrece productos a
actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores
que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos,
cetonas, lactonas, ésteres y similares. D. Marcaje por Exposición a
Gas Tritio - Este procedimiento implica
exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas
tritio en presencia de un catalizador adecuado. E.
N-Metilación usando Yoduro de Metilo [^{3}M
- Este procedimiento se emplea habitualmente
para preparar productos de O-metilo o
N-metilo (^{3}H) por tratamiento de precursores
apropiados con yoduro de metilo de alta actividad específica
(^{3}H). Este método permite en general una alta actividad
específica, tal como de aproximadamente 80-87
Ci/mmol.
Los métodos sintéticos para incorporar niveles
de actividad de ^{125}I en moléculas diana incluyen: A. Reacciones
de Sandmeyer y similares - Este procedimiento
transforma una aril o heteroaril amina en una sal de diazonio, tal
como una sal de tetrafluoroborato y, posteriormente, en un compuesto
marcado con ^{115}I usando Na ^{125}I. Se describió un
procedimiento representado por Zhu, D. -G. y colaboradores en J.
Org. Chem. 2002, 67, 943-948. B.
Orto-^{125}Yodación de fenoles
- Este procedimiento permite la incorporación
de ^{125}I en la posición orto de un fenol como se describe por
Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd Radiopharm.
1999, 42, S264-S266. C. Intercambio de aril y
heteroaril bromuro con ^{125}I -
Generalmente este método es un proceso de dos etapas. La primera
etapa es la conversión del aril o heteroaril bromuro en el
intermedio de tri-alquilestaño correspondiente
usando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir,
Pd(Ph_{3}P)_{4}] o a través de un aril o
heteroaril litio, en presencia de un haluro de
tri-alquilestaño o hexalquildiestaño [por ejemplo,
(CH_{3})_{3}SnSn(CH_{3})_{3}]. Se
describió un procedimiento representado por Bas, M. -D. y
colaboradores en J. Labelled Compd Radiopharm. 2001, 44,
S280-S282.
Las técnicas anteriores pretenden ser
ilustrativas y no limitantes. Son bien conocidas para el
especialista otras técnicas para el radiomarcaje de un compuesto
que se sabe que es un ligando de un receptor acoplado a proteína G
de la invención.
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Ejemplo
9
Un compuesto de ensayo puede evaluarse por su
capacidad para reducir la formación del complejo entre un compuesto
que se sabe que es un ligando de un receptor acoplado a proteína G
de la invención y el receptor. En ciertas realizaciones, el ligando
conocido está radiomarcado. El ligando conocido radiomarcado puede
usarse en un ensayo de exploración para identificar/evaluar
compuestos. En términos generales, puede evaluarse un compuesto
recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo)
por su capacidad para reducir la unión del ligando conocido
radiomarcado con el receptor, por su capacidad para reducir la
formación del complejo entre el ligando conocido radiomarcado y el
receptor.
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Se transfectaron transitoriamente células 293
con 10 \mug de un vector de expresión que comprendía un
polinucleótido que codifica un receptor acoplado a proteína G de la
invención usando 60 \mul de Lipofectamina (por placa de 15 cm).
Las células transfectadas transitoriamente se cultivan en la placa
durante 24 horas (confluencia del 75%) con un cambio de medio y se
retiran con 10 ml/placa de tampón Hepes-EDTA (Hepes
20 mM + EDTA 10 mM, pH 7,4). Después, las células se centrifugan en
una centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos, 17.000 rpm
(rotor JA-25.50). Posteriormente, el sedimento se
resuspende en Hepes 20 mM + EDTA 1 mM, pH 7,4 y se homogeneiza con
un homogeneizador Dounce de 50 ml y se centrifuga de nuevo. Después
de retirar el sobrenadante, los sedimentos se almacenan a
-80ºC hasta que se usen en el ensayo de unión. Cuando se
usan en el ensayo, las membranas se descongelan en hielo durante 20
minutos y después se añaden 10 ml de tampón de incubación (Hepes 20
mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4). Después, las membranas
se agitan vorticialmente para resuspender el sedimento de membrana
bruto y se homogeneizan con un homogeneizador Brinkmann
PT-3100 Polytron durante 15 segundos en el ajuste
6. La concentración de proteína de membrana se determina usando el
ensayo de proteínas de Bradford BRL.
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Para la unión total, se añade un volumen total
de 50 \mul de membranas apropiadamente diluidas (diluidas en
tampón de ensayo que contiene Tris HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10
mM y EDTA 1 mM; 5-50 \mug de proteína) a placas
de microtitulación de polipropileno de 96 pocillos, seguido de
adición de 100 \mul de tampón de ensayo y 50 \mul de un ligando
conocido radiomarcado. Para la unión inespecífica, se añaden 50
\mul de tampón de ensayo en lugar de 100 \mul, y se añaden 50
\mul adicionales de dicho ligando conocido 10 \muM que no está
radiomarcado antes de que se añadan 50 \mul de dicho ligando
conocido radiomarcado. Después, las placas se incuban a temperatura
ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de
unión se interrumpe por filtrado de las placas de ensayo a través
de una placa de filtración Microplate Devices GF/C Unifilter con un
recolector de placas de 96 pocillos Brandell seguido de lavado con
Tris HCl 50 mM frío, pH 7,4 que contiene NaCl al 0,9%. Después, el
fondo de la placa de filtración se sella, se añaden 50 \mul de
Optiphase Supermix a cada pocillo, la parte superior de las placas
se sella y las placas se cuentan en un contador de centelleo Trilux
MicroBeta. Para determinar si se forma menos cantidad del complejo
entre dicho ligando conocido radiomarcado y dicho receptor en
presencia de un compuesto de ensayo, en lugar de añadir 100 \mul
de tampón de ensayo, se añaden 100 \mul de dicho compuesto de
ensayo apropiadamente diluido a los pocillos apropiado, seguido de
adición de 50 \mul de dicho ligando conocido radiomarcado.
Un nivel de unión específica del ligando
conocido radiomarcado en presencia del compuesto de ensayo menor
que un nivel de unión específica del ligando conocido radiomarcado
en ausencia del compuesto de ensayo es indicativo de que se está
formando menos cantidad del complejo entre dicho ligando conocido
radiomarcado y dicho receptor en presencia del compuesto de ensayo
que en ausencia del compuesto de ensayo.
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Ejemplo
10
La expresión de ARNm de GPR119 en diversos
tejidos se determinó usando un Ensayo de Protección frente a ARNasas
(RPA).
Se obtuvo en el mercado ARN tisular de ratón
(Clontech). Se clonó un fragmento protegido de 255 pb de GPR119 de
ratón en el vector de clonación pCRII- TOPO (Invitrogen).
La secuencia del fragmento protegido de 255 pb era la siguiente
(los nucleótidos que comprenden la región codificante de GPR119 de
ratón están subrayados):
El tamaño de la sonda de longitud completa era
de 356 pb. El plásmido se linealizó con BamHI y se purificó en gel
usando el Kit Sephaglass Bandprep (Amersham). Después de la
purificación en gel del fragmento, se generó una ribosonda por
transcripción in vitro con el uso de ARN polimerasa de T7
(Kit Ambion Maxiscript). La sonda se purificó mediante
electroforesis en gel de acrilamida y se hibridó con 20 \mug de
ARN total a 45ºC durante una noche. Los híbridos se digirieron con
ARNasa al día siguiente y se procesaron en un gel de acrilamida al
5% para detectar los resultados (Ambion, Kit RPA III). Todos los
procedimientos para la transcripción in vitro y las
reacciones de RPA fueron siguiendo las instrucciones del
fabricante.
El nivel más alto de expresión de GPR119 se
encontró en los islotes pancreáticos, aunque se descubrió que
también se expresaba GPR119 en colon y, en menor grado, en intestino
delgado. Véase la Figura 3.
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Ejemplo
11
Se usó un análisis de transferencia de Northern
para determinar el nivel de expresión de ARNm de GPR119 en GLUTag
(sublínea Fla; véase el Ejemplo 12 a continuación),
HIT-T15 (una línea de células beta pancreáticas de
hámster; ATCC Nº CRL-1777) y
NCI-H716 (una línea de células endocrinas humanas,
ATCC Nº CRL-251). La GLUTag es un línea de células
enteroendocrinas de ratón que secreta GLP-1
[Brubaker et al., Endocrinology (1998) 139:
4108-4114].
Se extrajo el ARN de células de cultivos
tisulares usando ARN Bee (Tel-Test). Se separaron
diez (10) \mug de ARN total en una electroforesis en gel de
agarosa al 0,8% y se transfirieron sobre una membrana de nylon
(Amersham). La transferencia de ARN se hibridó con una sonda de ADNc
de GPR119 de ratón marcada con ^{32}P (véase, por ejemplo, GPR119
de ratón, Nº de Acceso de GenBank® AY288423), seguido de un nuevo
sondaje con una sonda de ADNc marcada con ^{32}P para ARNm de
preproglucagón de ratón como control. Las señales de hibridación se
visualizaron mediante autorradiografía.
Se descubrió que las células GLUTag (sublínea
Fla; véase el Ejemplo 12 a continuación) expresan GPR119 y
preproglucagón. Véase la Figura 4.
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Ejemplo
12
La GLUTag es una línea de células
enteroendocrinas de ratón que secreta GLP-1
[Brubaker et al., Endocrinology (1998) 139:
4108-4114]. Se determinó el efecto de un agonista de
GPR119 sobre el nivel de AMPc intracelular en células
enteroendocrinas GLUTag (sublínea Fla). La sublínea
Fro de GLUTag se usó como control negativo. El análisis de
transferencia de Northern (recuadro) usando ADNc de GPR119 de
ratón como sonda (véase, por ejemplo, GPR119 de ratón, Nº de Acceso
de GenBank® AY288423) indicaba que la sublínea Fla de GLUTag
expresa GPR119, mientras que la sublínea Flo de GLUTag no
expresa GPR119 de forma detectable.
Se sembraron células GluTag
(GLUTag-Fla y GLUTag-Fro) a una
confluencia de \sim85% en una placa de cultivo de tejidos de 15
cm con medio de cultivo habitual. Al día siguiente, las células se
retiraron por raspado con Tampón de Raspado frío (HEPES 20 mM, EDTA
10 mM, pH 7,4) y se sedimentaron por centrifugación a 1000 rpm
durante 17 min a 4ºC. Los sedimentos celulares se lavaron con
Tampón de Lavado de Membranas frío (HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM, pH
7,4) y se centrifugaron de nuevo como anteriormente. Los sedimentos
de membrana se resuspendieron en Tampón de Unión frío (HEPES 20 Mm,
MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) y se homogeneizaron dos veces
usando un homogeneizador Polytron^{TM} (Modelo Nº PT3100;
Brinkman) a 7000 rpm durante 10 segundos. Se determinó la
concentración de proteína mediante un Ensayo de Bradford. Se
diluyeron las membranas celulares hasta una concentración de
proteína de 0,2 mg/ml en Tampón de Unión. (La concentración de
ensayo final era de 10 \mug/pocillo).
El ensayo de ciclasa se realizó con un kit de
Adenilil Ciclasa Flash Plate^{TM} (New England Nuclear, Nº Cat.
SMP004A). Los pocillos de la Flash Plate^{TM} contienen un
recubrimiento de centelleo que también contiene un anticuerpo
específico que reconoce AMPc. El AMPc generado en los pocillos puede
cuantificarse mediante una competición directa por la unión de
indicador de AMPc radiactivo al anticuerpo de AMPc.
Se describen en este documento detalles del
ensayo de ciclasa como se realizó. Se prepararon patrones de AMPc y
Tampón de Detección (que comprendía 1 \muCi de
[125I]-AMPc indicador (50 \mul) en 11 ml de Tampón
de Detección) y se mantuvieron de acuerdo con las instrucciones del
fabricante. Se preparó agonista de GPR119 AR231453 fresco y se
realizaron diluciones seriadas en 50 \mul de Tampón de
Reconstitución 2x recién preparado (Fosfocreatina 20 mM, Creatina
Fosfoquinasa 20 unidades/50 \mul, GTP 20 \muM, ATP 0,2 mM, IBMX
1 mM). Se ensayaron ocho dosis de agonista de GPR119, desde 10
\muM hasta 1,27 nM. El ensayo se realizó en una Flash Plate de 96
pocillos. El agonista de GPCR119 y los patrones de AMPc se añadieron
primero a los pocillos apropiados. Las membranas celulares se
añadieron después a los pocillos y la placa se incubó durante 60
minutos a temperatura ambiente. Después se añadieron 100 \mul de
la Mezcla de Detección que contenía ^{3}H-AMPc
indicador a cada pocillo. Las placas se incubaron durante dos horas
adicionales, después de las cuales se realizó un recuento de las
muestras en un contador de centelleo Wallac MicroBeta. Después se
extrapolaron los valores de AMPc/pocillo a partir de una curva
patrón de AMPc que estaba contenida dentro de cada placa de
ensayo.
Se descubrió que el agonista de GPCR119 eleva el
nivel de AMPc intracelular en células GLUTag-Fla que
expresan GPR119, pero no en células GLUTag-Fro que
no expresan GPR119. Se descubrió que el agonista de GPR119 eleva el
AMPc en células GLUTag con una CE50 de aproximadamente 4,3 nM. Véase
la Figura 5.
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Ejemplo
13
Se sembraron células GLUTag-Fla
(véase el Ejemplo 12, anteriormente) en placas de 24 pocillos el día
uno en medio de cultivo completo (DMEM/FBS al 10%). El día dos el
medio de cultivo se sustituyó con un medio bajo en glucosa
(DMEM/Glucosa 3 mM/FBS al 10%). El día tres las células se lavaron
dos veces con PBS IX. Las células GLUTag-Fla
lavadas se estimularon con agonista de GPR119 (AR231453) a diversas
concentraciones o con forskolina (1 \muM) como control positivo
en DMEM sin suero con glucosa 15 mM durante una hora a 37ºC y CO2 al
5% en una incubadora de cultivos tisulares. Después se recogieron
los sobrenadantes y se aclararon por centrifugación a 500 g y a 4ºC
durante 5 minutos. Se determinó el GLP-1 liberado al
sobrenadante mediante ELISA usando reactivos adquiridos en LINCO
Research Laboratory [Kit de ELISA de Péptido Similar al Glucagón 1
(Activo). Nº Cat. EGLP-3SK].
Se descubrió que las células
GLUTag-Fla secretan GLP-1 cuando se
estimulan con agonista de GPR119. Véase la Figura 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se realizó un ensayo de tolerancia oral a la
glucosa (oGTT) en ratones C57BL/6J de 7-8 semanas de
edad como se describe en este documento. A ratones en ayunas
durante una noche (n = 8 ratones por grupo de tratamiento) se les
administró mediante sonda oral vehículo, un agonista de GPR119
(AR244061, diferente al usado en el Ejemplo 1), un inhibidor de
DPP-IV (MK-0431, LAF237 o FE107542),
o una combinación del agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV. Se administró el agonista de GPR119 AR244061
a 10 mpk o 30 mpk (miligramos de compuesto por kilogramo de peso
corporal). Se administraron los inhibidores de
DPP-IV MK-0431 y LAF237 a 1 mpk y se
administró el FE107542 a 10 mpk. Una hora después de la
dosificación de compuesto, se administró un bolo de glucosa (2
gramos/kg) por vía oral y se recogieron muestras de sangre de la
cola para medir la glucosa en sangre a los 0, 30, 60 y 120 minutos.
Los resultados obtenidos para MK-0431 se muestran en
la Figura 7; los resultados obtenidos para LAF237 se muestran en la
Figura 8; y los resultados obtenidos para FE107542 se muestran en
la Figura 9. Para cada grupo de tratamiento, se representó
gráficamente la curva de oscilaciones glucémicas y se presenta con
la concentración de glucosa en sangre dada en valores medios
+/- error típico de la media (ETM). Se calculó el Área
Bajo la Curva (AUC) de las oscilaciones glucémicas y se describió
como AUC (% de control de vehículo).
A partir de la inspección de la Figura 7, Figura
8 y Figura 9, es evidente que mientras que a las concentraciones
usadas tanto el agonista de GPR119 (un agonista de GPR119 diferente
del usado en el Ejemplo 1) como el inhibidor de
DPP-IV en solitario (para cada uno de tres
inhibidores de DPP-IV diferentes) proporcionaban un
control glucémico medible, la combinación del agonista de GPR119 y
el inhibidor de DPP-IV proporcionaba un nivel de
control glucémico dependiente de la dosis por encima del
proporcionado por el agonista de GPR119 o el inhibidor de
DPP-IV en solitario.
Aunque la memoria descriptiva anterior muestra
los principios de la presente invención, con ejemplos suministrados
con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención
incluye todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones
habituales, como se incluyen en el alcance de las siguientes
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido
gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden
excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a
este respecto.
- \bullet WO 04065380 A [0008] [0158]
- \bullet US 2005059724 A [0225]
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<120> TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA EL
TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y AFECCIONES RELACIONADAS CON LA MISMA Y
PARA EL TRATAMIENTO DE AFECCIONES QUE SE MEJORAN POR AUMENTO DEL
NIVEL DE GLP-1 EN SANGRE
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaaacttctc tgcccttacc gtc
\hfill23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 255
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
Claims (51)
1. Composición que comprende un agonista de
GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, en la que dicho
inhibidor de DPP-IV no es idéntico al
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilaminolacetil-2-ciano-(S)-pirrolidina
(NVP-DPP728).
2. Composición de la reivindicación 1, en la que
el agonista de GPR119 es un agonista selectivo de GPR119.
3. Composición de la reivindicación 2, en la que
el agonista de GPR119 tiene una selectividad por GPR119 respecto el
receptor del factor liberador de corticotropina 1
(CRF-1) de al menos 100 veces.
4. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el agonista de GPR119 tiene una CE50 de menos de 10
\muM.
5. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el agonista de GPR119 tiene una CE50 de menos de 1
\muM.
6. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el agonista de GPR119 tiene una CE50 de menos de 100
nM.
7. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el agonista de GPR119 es una molécula pequeña.
8. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el agonista de GPR119 es activo por vía oral.
9. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el agonista de GPR119 es un agonista de GPR119
humano.
10. Composición de la reivindicación 1, en la
que el inhibidor de DPP-IV tiene una selectividad
por la DPP-IV plasmática humana respecto una o más
de PPCE, DPP-II, DPP-8 y
DPP-9 de al menos 10 veces.
11. Composición de la reivindicación 1, en la
que el inhibidor de DPP-IV tiene una selectividad
por la DPP-IV plasmática humana respecto una o más
de PPCE, DPP-II, DPP-8 y
DPP-9 de al menos 100 veces.
12. Composición de la reivindicación 1, en la
que el inhibidor de DPP-IV tiene una selectividad
por la DPP-IV plasmática humana respecto una o más
de PPCE, DPP-II, DPP-8 y
DPP-9 de al menos 1000 veces.
13. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el inhibidor de DPP-IV tiene una CI50
de menos de 10 \muM.
14. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el inhibidor de DPP-IV tiene una CI50
de menos de 1 \muM.
15. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el inhibidor de DPP-IV tiene una CI50
de menos de 100 nM.
16. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el inhibidor de DPP-IV es activo por
vía oral.
17. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor
de DPP-IV humana.
18. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el agonista de GPR119 es un agonista de GPR119 humano
y el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor de
DPP-IV humana.
19. Composición de la reivindicación 1, en la
que el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-IV
se seleccionan cada uno de un compuesto indicado en la Tabla B.
20. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que la composición es una composición farmacéutica que
comprende el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV, junto con al menos un portador
farmacéuticamente aceptable.
21. Forma de dosificación de una composición de
acuerdo con la reivindicación 20, en la que el agonista de GPR119 y
el inhibidor de DPP-IV están en cantidades
suficientes para disminuir el nivel de glucosa en sangre en un
sujeto.
22. Forma de dosificación de la reivindicación
21, en la que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la
cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario
presentes en la forma de dosificación son terapéuticamente
ineficaces en la disminución del nivel de glucosa en sangre en el
sujeto.
23. Forma de dosificación de la reivindicación
21, en la que la cantidad del agonista de GPR119 y la cantidad del
inhibidor de DPP-IV actúan sinérgicamente para
disminuir dicho nivel de glucosa en sangre.
24. Forma de dosificación de una composición de
acuerdo con la reivindicación 20, en la que el agonista de GPR119 y
el inhibidor de DPP-IV están en cantidades
suficientes para aumentar el nivel de GLP-1 en
sangre en un sujeto.
25. Forma de dosificación de la reivindicación
24, en la que la cantidad del agonista de GPR119 en solitario y la
cantidad del inhibidor de DPP-IV en solitario
presentes en la forma de dosificación son terapéuticamente
ineficaces para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre
en el sujeto.
26. Forma de dosificación de la reivindicación
24, en la que la cantidad del agonista de GPR119 y la cantidad del
inhibidor de DPP-IV actúan sinérgicamente para
aumentar dicho nivel de GLP-1 en sangre.
27. Forma de dosificación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en la que la forma de
dosificación está presente en una preparación combinada para el uso
simultáneo, separado o secuencial.
28. Forma de dosificación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27, en la que el sujeto es
un ser humano.
29. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica, comprendiendo dicho procedimiento mezclar un agonista
de GPR119 y un inhibidor de DPP-IV, junto con al
menos un portador farmacéuticamente aceptable, en el que dicho
inhibidor de DPP-IV no es idéntico al
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina
(NVP-DPP728).
30. Procedimiento de la reivindicación 29,
comprendiendo dicho procedimiento además la etapa de preparar una
forma de dosificación de la composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 25.
31. Procedimiento de la reivindicación 30, en el
que el sujeto es un ser humano.
32. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o
animal mediante terapia.
33. Composición de acuerdo con la reivindicación
32, en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para
disminuir el nivel de glucosa en sangre en un sujeto.
34. Composición de acuerdo con la reivindicación
32, en la que el agonista de GPR119 y el inhibidor de
DPP-IV están en cantidades suficientes para
aumentar el nivel de GLP-1 en sangre en un
sujeto.
35. Composición de acuerdo con la reivindicación
1 para tratar o prevenir la diabetes o una afección relacionada con
la misma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una
cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición.
36. Composición de la reivindicación 35 para
tratar o prevenir la diabetes Tipo 2.
37. Composición de la reivindicación 35 para
tratar o prevenir una afección relacionada con la diabetes
seleccionada del grupo que consiste en hiperglucemia, tolerancia
alterada a la glucosa, resistencia a insulina, insuficiencia de
células beta-pancreáticas, insuficiencia de células
enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica, cataratas,
nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética,
enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular
diabética, enfermedad vascular periférica diabética, síndrome
metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis, apoplejía, hipertensión
y obesidad.
38. Composición de cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 37, en la que la composición es una forma de
dosificación de la composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 28.
39. Composición de acuerdo con la reivindicación
1 para tratar o prevenir una afección que se mejora por aumento del
nivel de GLP-1 en sangre, que comprende administrar
a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de
dicha composición, en la que la afección que se mejora por aumento
del nivel de GLP-1 en sangre se selecciona del
grupo que consiste en diabetes, una afección relacionada con
diabetes, infarto de miocardio, trastorno de aprendizaje,
alteración de la memoria y un trastorno neurodegenerativo; o
donde la afección que se mejora por aumento del
nivel de GLP-1 en sangre es un trastorno
neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en lesión
cerebral excitotóxica causada por ataques epilépticos graves,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, enfermedad asociada con priones, derrame cerebral,
enfermedad motoneuronal, alteración del aprendizaje o de la memoria,
lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal y
neuropatía periférica.
\newpage
40. Composición de la reivindicación 39, en la
que la composición es una forma de dosificación de la composición
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28.
41. Composición de acuerdo con la reivindicación
1 para aumentar el nivel de GLP-1 en sangre, que
comprende administrar a un sujeto deficiente en
GLP-1 una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha
composición.
42. Composición de la reivindicación 41, en la
que la composición es una forma de dosificación de la composición
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28.
43. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 33 a 42, en la que el sujeto es un ser humano.
44. Uso de una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de la diabetes o una afección
relacionada con la misma.
45. Uso de la reivindicación 44, en el que dicho
medicamento es para el tratamiento o la prevención de la diabetes
Tipo 2.
46. Uso de la reivindicación 44, en el que dicho
medicamento es para una afección relacionada con la diabetes
seleccionada del grupo que consiste en hiperglucemia, tolerancia
alterada a la glucosa, resistencia a insulina, insuficiencia de
células beta-pancreáticas, insuficiencia de células
enteroendocrinas, glucosuria, acidosis metabólica, cataratas,
nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética,
enfermedad arterial coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular
diabética, enfermedad vascular periférica diabética, síndrome
metabólico, hiperlipidemia, aterosclerosis, derrame cerebral,
hipertensión y obesidad.
47. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 44
a 46, en el que la composición es una forma de dosificación de la
composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a
28.
48. Uso de una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de una afección que se mejora por
aumento del nivel de GLP-1 en sangre,
donde la afección que se mejora por aumento del
nivel de GLP-1 en sangre se selecciona del grupo que
consiste en diabetes, una afección relacionada con diabetes,
infarto de miocardio, trastorno de aprendizaje, alteración de la
memoria y un trastorno neurodegenerativo; o
donde la afección que se mejora por aumento del
nivel de GLP-1 en sangre es un trastorno
neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en lesión
cerebral excitotóxica causada por ataques epilépticos graves,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, enfermedad asociada con priones, derrame cerebral,
enfermedad motoneuronal, alteración del aprendizaje o de la memoria,
lesión cerebral traumática, lesión traumática de la médula y
neuropatía periférica.
49. Uso de la reivindicación 48, en el que la
composición es una forma de dosificación de la composición de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28.
50. Uso de una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de una deficiencia de
GLP-1.
51. Uso de la reivindicación 50, en el que la
composición es una forma de dosificación de la composición de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28.
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