KR20070095400A - 당뇨병 및 그와 관련있는 증상의 치료 및 혈액 ｇｌｐ-1수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료를 위한 조합치료법 - Google Patents

당뇨병 및 그와 관련있는 증상의 치료 및 혈액 ｇｌｐ-1수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료를 위한 조합치료법 Download PDF

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지-리앙 추
제임스 엔. 레오나르드
후시엔 에이. 알-샴마
로버트 엠. 존스
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아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 대상체에서 소정량의 GPR119 효능제 또는 소정량의 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV) 억제제 단독에 의해 제공되는 것 이상의 혈당 수준 강하 효과 또는 혈액 GLP-1 수준의 상승 효과를 제공하도록 하는 상기 소정량의 GPR119 효능제와 상기 소정량의 DPP-IV 억제제의 조합물, 및 당뇨병 및 그와 관련있는 증상, 또는 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 있어서 그러한 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GLP-1 분비촉진제를 선별하는 G 단백질-커플링된 수용체의 사용 방법에 관한 것이다.
Figure 112007057875878-PCT00049
GPR119 효능제, DPP-IV 억제제, 혈당, GLP-1, 당뇨병

Description

당뇨병 및 그와 관련있는 증상의 치료 및 혈액 ＧＬＰ-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료를 위한 조합 치료법 {COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND CONDITIONS RELATED THERETO AND FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS AMELIORATED BY INCREASING A BLOOD GLP-1 LEVEL}
본 발명은 당뇨병 및 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GLP-1 분비촉진제를 선별하기 위한 G 단백질-커플링된 수용체의 사용 방법에 관한 것이다.
하기 논의는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이지만, 본 발명 이전의 선행기술이 아니며 그것으로 공인받은 것도 아니다.
A. 당뇨병
제2형 당뇨병은 가장 보편적인 만성 질환 중 하나이다. 제2형 당뇨병은 공복시 및 식후의 고혈당 및 상대적 인슐린 부족을 특징으로 한다. 고혈당은 신장병증, 신경병증, 망막증 및 말초 혈관 질환과 같은 장기 미세혈관 및 대혈관 합병증의 원인이 될 수 있다. 또한, 제2형 당뇨병은 흔히 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 고혈압이 조합된 동반 질환이다. 고지혈증은 아테롬성 동맥경화증으로 인한 심장 혈관 질환에 대한 1차 위험 인자이다. 비만증은 아테롬성 동맥경화증, 졸중, 고혈압 및 제2형 당뇨병의 진행에 대한 널리 알려진 일반적인 위험 인자이다. 제2형 당뇨병은 환자들, 그들의 가족 및 사회 집단에 상당한 비용을 발생시키면서 유의한 이환율 및 사망률을 초래한다. 미국에서 제2형 당뇨병의 발병률은 약 7％이며 모든 의료 비용의 10％나 차지한다. 게다가, 전세계적으로 제2형 당뇨병의 발병률은 제2형 당뇨병이 이제 전세계적인 유행병으로 간주될 정도로 증가하고 있다.
B. 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)
글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)은 프로글루카곤의 번역후 변형으로부터 유도된 인크레틴 호르몬이고 장 내분비 세포에 의해 분비된다. GLP-1은 특정한 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR), 즉 GLP-1R을 통해 그의 작용을 매개한다. GLP-1은 글루코스 항상성을 조절하는 호르몬으로서 가장 잘 특징지워진다. GLP-1은 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고 췌장 베타 세포 덩어리를 증가시키는 것으로 나타났다. GLP-1은 또한 위 배출 속도를 늦추고 포만을 촉진하는 것으로 나타났다. 제2형 당뇨병에서 혈당 조절에 있어서 GLP-1 펩티드 효능제의 효능은 체질량 감소에서의 효과처럼 (문헌 [Zander et al., Lancet (2002) 359:824-830]), 몇몇 임상 연구에서 입증되었다 (예를 들면, 문헌 [Nauck et al., Drug News Perspect (2003) 16:413-422] 참조).
GLP-1 수용체 효능제는 또한 심근경색증, 및 인지 장애 및 퇴행성 신경 질환에 대한 방어에 유용하다. GLP-1은 심근경색증에 걸린 래트 모델에서 심장 보호성인 것으로 나타났고 (문헌 [Bose et al., Diabetes (2005) 54:146-151]), GLP-1R은 설치류 모델에서 학습 및 신경 보호에 관여하는 것으로 나타났다 (문헌 [During et al., Nat Med (2003) 9:1173-1179]; 및 문헌 [Greig et al., Ann N Y Acad Sci (2004) 1035:290-315]).
제2형 당뇨병과 같은 특정 장애는 GLP-1의 결핍으로 특징화된다 (예를 들면, 문헌 [Nauck et al., Diabetes (2004) 53 Suppl 3:S190-196] 참조).
현재의 GLP-1 펩티드 효능제는 부족한 경구 생체이용성, 부정적으로 영향을 미치는 환자 순응도의 문제가 있다. GLP-1R의 경구적으로 생체이용가능한 비-펩티드성 소분자 효능제를 개발하기 위한 연구는 지금까지 성공적이지 못했다 (문헌 [Mentlein, Expert Opin Investig Drugs (2005) 14:57-64]). 흥미로운 대안의 접근법은 혈액에서 내생성 GLP-1의 수준을 상승시키는 경구 활성 조성물을 개발하는 것이다.
C. GPR119
GPR119 G 단백질-커플링된 수용체 (GPR119; 예를 들면, 인간 GPR119, 진뱅크(GenBank; 등록상표) 등록번호 AAP72125 및 그의 대립 유전자; 예를 들면, 마우스 GPR119, 진뱅크 등록번호 AY288423 및 그의 대립 유전자)는 췌장 베타 세포에서 선택적으로 발현된다. GPR119 활성화는 세포내 cAMP 수준의 상승을 유도하며, 이는 GPR119가 Gs에 커플링된 것과 일치한다. GPR119에 대한 효능제는 시험관내 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고 생체내 상승한 혈당 수준을 낮춘다 (예를 들면, 국제 출원 WO 04/065380, WO 04/076413 및 EP 1338651 참조; 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 특허 문헌에서, GPR119는 RUP3이라고 언급하였다 (예를 들면, 국제 출원 WO 00/31258 참조).
D. 디펩티딜 펩티다아제 IV ( DPP -IV)
디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV, EC 3.4.14.5)는 펩티드 호르몬, 뉴로펩티드 및 케모카인을 포함하는 광범위한 펩티드 기질에 대하여 촉매 활성을 나타낸다. 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고 그렇지 않으면 혈당 항상성을 촉진하는 인크레틴 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 및 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드 (GIP)는 2번 위치 알라닌에서 DPP-IV에 의해 신속히 분해되어 그들의 생물학적 활성의 불활성화를 유도한다. DPP-IV 활성의 약리학적 및 유전학적 약독화는 모두 생체내 증대된 인크레틴 작용, 증가된 인슐린 및 낮아진 혈당과 관련있다. DPP-IV 활성의 유전학적 약독화는 비만증에 대한 내성을 제공하고 인슐린 감도를 개선하는 것으로 나타났다. 제2세대 DPP-IV 억제제인 LAF237 (문헌 [Ahren et al., J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:2078-2084]; 및 문헌 [Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46:2774-2789]; 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)은 현재 제2형 당뇨병에 대하여 제3기 임상 시험 중에 있고 MK-0431, BMS-477118, PSN-9301 및 SYR-322를 비롯한 또다른 DPP-IV 억제제가 임상 개발 중에 있다.
인크레틴 호르몬이 DPP-IV에 대한 유일한 기질이 아니기 때문에, 다른 내생성 DPP-IV 기질의 분해 억제가 원치않는 부작용을 일으킬 수 있다는 점이 흥미롭다 (예를 들면, 문헌 [Chen et al, J Biol Regul Homeost Agents (2004) 18:47-54] 참조; 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 따라서 실질적으로 낮은 농도의 DPP-IV 억제제와 연관지어 혈당 항상성을 촉진하는 활성을 확인하는 것이 이로울 것이다.
E. G 단백질- 커플링된 수용체
GPCR은 7개의 알파 나선구조를 형성하는 22 내지 24개의 소수성 아미노산으로 된 7개의 서열을 갖는 공통적인 구조적 모티프를 공유하고, 이들은 각각 막에 닿아 있다 (각각의 스팬(span)은 번호에 의해 확인됨. 즉, 막횡단-1 (TM-1), 막횡단-2 (TM-2) 등). 막횡단 나선은 세포막의 외부에서, 또는 "세포외" 쪽에서 막횡단-2와 막횡단-3 사이, 막횡단-4와 막횡단-5 사이, 및 막횡단-6과 막횡단-7 사이에서 아미노산 가닥에 의해 연결된다 (이들을 각각 "세포외" 영역 1, 2 및 3 (EC-1, EC-2 및 EC-3)이라 함). 막횡단 나선은 또한 세포막의 내부에서, 또는 "세포내" 쪽에서 막횡단-1과 막횡단-2 사이, 막횡단-3과 막횡단-4 사이, 및 막횡단-5와 막횡단-6 사이에서 아미노산 가닥에 의해 연결된다 (이들을 각각 "세포내" 영역 1, 2 및 3 IC-1, IC-2 및 IC-3)이라 함). 수용체의 "카르복시" ("C") 말단은 세포 내의 세포내 공간에 있고, 수용체의 "아미노" ("N") 말단은 세포 외부의 세포외 공간에 있다.
일반적으로, 효능제가 G 단백질-커플링된 수용체에 결합하면 (종종 수용체의 "활성화"라고 함), 세포내 영역과 세포내 "G-단백질" 사이의 커플링을 용이하게 하는 수용체의 형태(conformation) 변화가 있다. GPCR은 G 단백질에 대하여 "무작위적", 즉 GPCR은 1종 초과의 G 단백질과 상호작용할 수 있는 것으로 보고되었다 (문헌 [Kenakin, T., 43 Life Sciences 1095 (1988)] 참조). 다른 G 단백질이 존재할 수 있지만, 현재 Gq, Gs, Gi, Gz 및 Go가 확인된 G 단백질이다. G 단백질과 커플링한 리간드-활성화된 GPCR은 시그널링 캐스케이드 과정 ("신호 전달"이라 함)을 개시한다. 정상적인 조건하에서, 신호 전달은 궁극적으로 세포 활성화 또는 세포 억제를 초래한다.
Gs는 효소 아데닐릴 시클라아제를 자극한다. 또다른 한편, Gi (및 Gz 및 Go)는 아데닐릴 시클라아제를 억제한다. 아데닐릴 시클라아제는 ATP의 cAMP로의 전환을 촉매한다; 따라서, Gs 단백질과 커플링된 활성 GPCR은 cAMP의 상승된 세포 수준과 관련있다. 또다른 한편, Gi (또는 Gz, Go) 단백질과 커플링된 활성 GPCR은 cAMP의 감소된 세포 수준과 관련있다 (개괄적으로 문헌 ["Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," Chpt. 8, From Neuron To Brain (3rd Ed.) Nichols, J.G. et al eds. Sinauer Associates, Inc. (1992)] 참조). 따라서, cAMP를 검출하는 검정법을 이용하여 후보 화합물이 예를 들어 수용체에 대한 효능제 (즉, 이러한 화합물은 cAMP 수준을 상승시킬 것임)인지를 판단할 수 있다. Gq 및 Go는 효소 포스포리파아제 C의 활성화와 관련있고, 이어서 인지질 PIP2를 가수분해하여 2개의 세포내 메신저를 방출한다: 디아실글리세롤 (DAG) 및 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3). IP3의 축적 증가는 Gq- 및 Go-회합 수용체의 활성화와 관련있다 (개괄적으로 문헌 ["Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," Chpt. 8, From Neuron To Brain (3rd Ed.) Nichols, J.G. et al eds. Sinauer Associates, Inc. (1992)] 참조). IP3 축적을 검출하는 검정법을 이용하여 후보 화합물이 예를 들어 Gq- 또는 Go-회합 수용체에 대한 효능제 (즉, 이러한 화합물은 IP3 수준을 상승시킬 것임)인지를 판단할 수 있다. 또한 세포내 유리 칼슘 수준을 검출하는 검정법을 이 용하여 후보 화합물이 예를 들어 Gq- 또는 Go-회합 수용체에 대한 효능제 (즉, 이러한 화합물은 세포내 유리 칼슘 수준을 상승시킬 것임)인지를 판단할 수 있다 (예를 들면 표 A 참조 ("N/A": "적용 불가")).
G 단백질 GPCR의 활성화 (즉, 구성적 활성화 또는 효능제 결합)시 cAMP 생성에 미치는 영향 GPCR의 활성화 (즉, 구성적 활성화 또는 효능제 결합)시 IP3 축적에 미치는 영향 역 효능제와 접촉시 cAMP 생성에 미치는 영향 역 효능제와 접촉시 IP3 축적에 미치는 영향
Gs 증가 N/A 감소 N/A
Gi 감소 N/A 증가 N/A
Gz 감소 N/A 증가 N/A
Go 감소 증가 증가 감소
Gq N/A 증가 N/A 감소
또한 몇몇 부류의 GPCR을 Gα15 또는 Gα16과 같은 포스포리파아제 C 경로에 커플링하는 것으로 보이는 무작위적 G 단백질 (문헌 [Offermanns ＆ Simon, J Biol Chem (1995) 270:15175-80]), 또는 다수의 서로 다른 GPCR을 동일한 경로, 예를 들면 포스포리파아제 C에 커플링하도록 고안된 키메릭 G 단백질 (문헌 [Milligan ＆ Rees, Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:118-24])이 있다.
생리학적 조건하에서, GPCR은 세포막에 2가지의 상이한 형태: "비활성" 상태 및 "활성" 상태가 평형을 이루어 존재한다. 비활성 상태의 수용체는 생물학적 반응을 유도하는 신호 전달을 개시하기 위한 세포내 신호 전달 경로에 연결될 수 없다. 수용체 형태를 활성 상태로 변화시킴으로써 전달 경로에 연결되어 (G-단백질을 통해) 생물학적 반응을 발생시킨다.
수용체는 리간드 또는 화합물, 예컨대 약물에 의해 활성 상태로 안정화될 수 있다. 수용체의 아미노산 서열 변화를 포함하나, 배타적으로 제한되지는 않는 최근의 연구결과가 리간드 또는 약물 이외에 수용체를 활성 상태의 형태로 촉진하고 안정화하는 수단을 제공한다. 이러한 수단은 수용체에 결합하는 리간드의 효과를 모의함으로써 수용체를 활성 상태로 효과적으로 안정화한다. 이러한 리간드-비의존성 수단에 의한 안정화를 "구성적 수용체 활성화"라고 한다. 리간드 부재시에 활성을 나타내는 내생성 수용체를 구성적 활성 내생성 수용체라고 한다.
<발명의 요약>
본 발명은 대상체에서 소정량의 GPR119 효능제 또는 소정량의 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV) 억제제 단독에 의해 제공되는 것 이상의 혈당 수준 강하 효과를 제공하도록 하는 상기 소정량의 GPR119 효능제와 소정량의 DPP-IV 억제제의 조합물, 및 당뇨병 및 그와 관련있는 증상을 치료 또는 예방하는데 있어서 그러한 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체에서 소정량의 GPR119 효능제 또는 소정량의 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV) 억제제 단독에 의해 제공되는 것 이상으로 혈액 GLP-1 수준 상승에 효과를 제공하도록 하는 상기 소정량의 GPR119 효능제와 소정량의 DPP-IV 억제제의 조합물, 및 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상을 치료 또는 예방하거나 또는 GLP-1이 결핍된 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는데 있어서 그러한 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GLP-1 분비촉진제를 선별하기 위한 GPR119 G 단백질-커플링된 수용체의 사용 방법에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
본 발명은 추가로 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 투여된다.
본 발명은 추가로 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, GLP-1이 결핍된 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다.
특정 실시양태에서, 당뇨병과 관련있는 증상은 고혈당증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 췌장 베타-세포 부전증, 장내분비 세포 부전증, 글루코스뇨증, 대사성 산증, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 관상 동맥 질환, 당뇨병성 뇌혈관 질환, 당뇨병성 말초 혈관 질환, 대사 증후군, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 졸중, 고혈압 및 비만증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상은 당뇨병, 당뇨병과 관련있는 증상, 심근경색증, 학습 장애, 기억 장애 및 퇴행성 신경 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상은 심한 간질성 경련에 의해 초래된 흥분독성 뇌 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리온-관련 질환, 졸중, 운동뉴런 질환, 학습 장애 또는 기억 장애, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 말초신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 퇴행성 신경 질환이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
제2 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 조성물로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 조성물의 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 조성물의 투여 형태에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료법에 의해 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 조성물로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 조성물의 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 조성물의 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료법에 의해 인체 또는 동물체의 당뇨병 또는 당뇨병과 관련있는 증상의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 조성물로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 조성물의 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
본 발명은 추가로 치료법에 의해 인체 또는 동물체의 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 조성물로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 조성물의 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료법에 의해 인체 또는 동물체의 GLP-1 결핍의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 조성물로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 조성물의 투여 형태에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
제4 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제를, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하거나 본질적으로 그러한 단계로 이루어진, 제약 조성물의 제조 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 제약 조성물의 투여 형태를 제조하는 단계를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 제약 조성물의 투여 형태를 제조하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
제5 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 제약 조성물로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 제약 조성물의 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 제약 조성물의 투여 형태에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
제6 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 제5 측면에 따른 제약 조성물을, 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 제5 측면에 따른 제약 조성물을, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 투여된다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 제5 측면에 따른 제약 조성물을, GLP-1이 결핍된 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준의 상승 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
제7 측면에서, 본 발명은 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 조성물의 용도로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 의약의 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
본 발명은 추가로 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 조성물의 용도로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 의약의 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 GLP-1 결핍의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 조성물의 용도로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 의약의 투여 형태에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
제8 측면에서, 본 발명은
(a) 시험 화합물을 G 단백질-커플링된 수용체를 발현하는 숙주 세포 또는 숙주 세포의 막과 접촉시키고, 상기 G 단백질-커플링된 수용체가
(i) 서열 2의 아미노산 1-335;
(ii) 서열 2의 아미노산 2-335;
(iii) 서열 2의 아미노산 2-335 (단, 수용체는 서열 2의 아미노산 서열을 포함하지 않음);
(iv) 특정 프라이머 서열 3 및 서열 4를 사용하여 인간 DNA 샘플 상에서 폴리머라아제 연쇄 반응 (PCR)을 수행하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득가능한 서열인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 G 단백질-커플링된 수용체의 아미노산 서열;
(v) 엄격한 조건하에서 서열 1의 상보체에 혼성화한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 G 단백질-커플링된 수용체의 아미노산 서열; 및
(vi) (i) 내지 (v) 중 어느 하나의 생물학적 활성 단편
으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단계, 및
(b) 시험 화합물이 수용체의 작용성을 자극하는 능력을 측정하는 단계
를 포함하고, 여기서 시험 화합물이 수용체의 작용성을 자극하는 능력이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 예방 또는 치료에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법으로 특징화된다.
본 발명은 추가로 제8 측면의 (a) 및 (b) 단계를 포함하고,
(c) 시험관내 (b) 단계에서 수용체의 작용성을 자극하는 화합물을 포유류 장내분비 세포와 접촉시키는 단계, 및
(d) 화합물이 포유류 장내분비 세포로부터의 GLP-1 분비를 자극하는지를 측정하는 단계
를 더 포함하며, 여기서 시험 화합물이 포유류 장내분비 세포로부터의 GLP-1 분비를 자극하는 능력이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법으로 특징화된다.
본 발명은 추가로 상기 제8 측면의 (a) 및 (b) 단계를 포함하고,
(c) (b) 단계에서 수용체의 작용성을 자극하는 화합물을 포유동물에 투여하는 단계, 및
(d) 화합물이 포유동물에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는지를 측정하는 단계
를 더 포함하며, 여기서 시험 화합물이 포유동물에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 능력이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 비-인간 포유동물이다.
특정 실시양태에서, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 확인된 화합물 또는 확인된 GLP-1 분비촉진제는 수용체의 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 효능제는 부분 효능제이다.
특정 실시양태에서, 수용체는 G 단백질에 커플링된다. 특정 실시양태에서, G 단백질은 Gs이다.
특정 실시양태에서, 인간 DNA 샘플은 인간 게놈 DNA이다.
특정 실시양태에서, 가공은 RT-PCR (역전사-폴리머라아제 연쇄 반응)이다. RT-PCR 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 인간 DNA 샘플은 인간 cDNA이다. 특정 실시양태에서, cDNA는 GPR119를 발현하는 인간 조직으로부터의 cDNA이다. 몇몇 실시양태에서, GPR119를 발현하는 인간 조직은 췌장, 췌장섬, 결장, 소장 또는 태아 간이다. 특정 실시양태에서, cDNA는 GPR119를 발현하는 인간 세포형으로부터의 cDNA이다. 몇몇 실시양태에서, cDNA는 췌장 베타 세포주 또는 장내분비 세포주로부터의 cDNA이다.
특정 실시양태에서, 엄격한 혼성화 조건은 50％ 포름아미드, 5xSSC (150 mM NaCl, 15 mM 삼나트륨 시트레이트), 50 mM 인산나트륨 (pH 7.6), 5x 덴하트 용액(Denhardt's solution), 10％ 덱스트란 술페이트, 및 20 ㎍/ml 변성 SSSDNA(sheared salmon sperm DNA)를 포함하는 용액 중에서 42℃에서 혼성화한 다음, 0.1xSSC를 포함하는 용액 중에 65℃에서 세척하는 것을 포함한다. 혼성화 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 엄격한 조건하에서 서열 1의 상보체에 혼성화한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 G 단백질-커플링된 수용체는 세포내 cAMP 수준의 상승 및 GPR119의 공지 리간드의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 생물학적 활성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 코딩된 G 단백질-커플링된 수용체는 세포내 cAMP 수준을 상승시키고 GPR119의 공지 리간드를 결합시킨다.
몇몇 실시양태에서, G 단백질-커플링된 수용체는 G 단백질을 포함하는 융합 단백질의 일부이다. GPCR:G 융합 구조물의 제조 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들면, 국제 출원 WO 02/42461 참조).
몇몇 실시양태에서, G 단백질-커플링된 수용체는 재조합체이다.
특정 실시양태에서, 숙주 세포는 G 단백질-커플링된 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 발현 벡터는 pCMV이다. 상기 벡터는 특허 절차를 위해 미생물의 국제기탁에 관한 부다페스트 조약의 조항하에 1998년 10월 13일자로 ATCC (American Type Culture Collection; 미국 20110-2209 버지니아주 마나사스 블루바드 대학 10801)에 기탁되었다. DNA는 ATCC에 의해 검사되었고 실행가능한 것으로 판정되었다. ATCC는 pCMV에 하기 기탁 번호를 부여하였다: ATCC #203351. 다른 적합한 발현 벡터는 당업자에게 자명할 것이고, 광범위한 발현 벡터가 시판되고 있다 (예를 들면, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 클론테크(Clontech); 미국 캘리포니아주 라호야 소재의 스트라타진(Stratagene); 및 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재의 인비트로겐(Invitrogen)).
몇몇 실시양태에서, 숙주 세포는 포유류이다. 몇몇 실시양태에서, 포유류 숙주 세포는 293, 293T, CHO, MCB3901 및 COS-7로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 숙주 세포는 멜라닌색소포이다. 몇몇 실시양태에서, 숙주 세포는 장내분비 세포이다. 몇몇 실시양태에서, 장내분비 세포는 GLUTag-Fro 세포주이다. 다른 적합한 숙주 세포는 당업자에게 자명할 것이고, 광범위한 세포주가 ATCC (미국 20110-2209 버지니아주 마나사스 블루바드 대학 10801)로부터 입수가능하다.
특정 실시양태에서, 상기 측정은 G 단백질-커플링된 수용체가 Gs-커플링된 수용체인 것과 일치한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 측정은 G 단백질-커플링된 수용체가 무작위적 G 단백질, 예컨대 Gα15 또는 Gα16을 통해 포스포리파아제 C 경로에 커플링되는 것과 일치한다. 무작위적 G 단백질은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 [Offermanns et al., J Biol Chem (1995) 270:15175-15180] 참조). 몇몇 실시양태에서, 상기 측정은 G 단백질-커플링된 수용체가 키메릭 G 단백질을 통해 예를 들어 포스포리파아제 C 경로에 커플링되는 것과 일치한다. 키메릭 G 단백질은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 [Milligan et al., Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:118-124]; 및 WO 02/42461 참조).
몇몇 실시양태에서, 상기 측정은 시클릭 AMP (cAMP), 시클릭 GMP (cGMP), 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3), 디아실글리세롤 (DAG), MAP 키나아제 활성, MAPK/ERK 키나아제 키나아제-1 (MEKK1) 활성, 및 Ca2+로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 메신저 수준의 측정을 통한 것이다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 제2 메신저는 cAMP이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 세포내 cAMP 수준은 상승한다.
특정 실시앙태에서, 상기 측정은 G 단백질-커플링된 수용체를 포함하는 막을 사용하여 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 측정은 멜라닌색소포 검정법의 사용을 통한 것이다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 색소 분산 수준이 상승한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 측정은 세포내 cAMP 수준의 상승에 의해 매개되는 활성의 측정을 통한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 활성은 GLP-1 분비의 자극이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 측정은 CRE-Luc 리포터 검정법을 통한 것이다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 루시퍼라제 활성 수준은 상승한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 측정은 G 단백질-커플링된 수용체를 포함하는 막에 대한 GTPγS 결합의 측정을 통한 것이다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 상기 GTPγS는 [35S]로 표지된다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, GPCR을 포함하는 막에 대한 상기 GTPγS 결합은 상승한다.
몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 소분자이다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 소분자이되, 단 소분자는 폴리펩티드가 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 소분자이되, 단 소분자는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 소분자이되, 단 소분자는 지질이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 소분자이되, 단 소분자는 폴리펩티드 또는 지질이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 폴리펩티드이다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 폴리펩티드이되, 단 폴리펩티드는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 지질이다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
몇몇 실시양태에서, 방법은 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 합성 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 방법은: 임의로 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 구조를 측정하는 단계; 및 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제를 제공하거나 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 명칭 또는 구조를 제공하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은: 임의로 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 구조를 측정하는 단계; 임의로 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 명칭 또는 구조를 제공하는 단계; 및 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제를 제조 또는 합성하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제를 제약 조성물로 제형화하는 단계를 더 포함한다.
제9 측면에서, 본 발명은
(a) 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 G 단백질-커플링된 수용체를 수용체에 대한 임의 표지된 공지 리간드와 접촉시키고, 상기 G 단백질-커플링된 수용체가
(i) 서열 2의 아미노산 1-335;
(ii) 서열 2의 아미노산 2-335;
(iii) 서열 2의 아미노산 2-335 (단, 수용체는 서열 2의 아미노산 서열을 포함하지 않음);
(iv) 특정 프라이머 서열 3 및 서열 4를 사용하여 인간 DNA 샘플 상에서 폴리머라아제 연쇄 반응 (PCR)을 수행하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득가능한 서열인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 G 단백질-커플링된 수용체의 아미노산 서열;
(v) 엄격한 조건하에서 서열 1의 상보체에 혼성화한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 G 단백질-커플링된 수용체의 아미노산 서열; 및
(vi) (i) 내지 (v) 중 어느 하나의 생물학적 활성 단편
으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단계;
(b) 상기 공지 리간드와 상기 수용체 사이의 착물을 검출하는 단계; 및
(c) 상기 착물이 시험 화합물 부재시보다 시험 화합물 존재시에 덜 형성되는 지를 측정하는 단계
를 포함하고, 여기서 상기 측정은 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 예방 또는 치료에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법으로 특징화된다.
특정 실시양태에서, 임의 표지된 공지 리간드는 표지된 공지 리간드이다. 특정 실시양태에서, 표지된 공지 리간드는 방사성 표지된 공지 리간드이다. 화합물을 방사성 표지하는 기술, 예를 들면 본 발명의 G 단백질-커플링된 수용체의 공지 리간드를 표지하는 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들면, 국제 출원 WO 04/065380 참조).
G 단백질-커플링된 수용체와 G 단백질-커플링된 수용체의 리간드인 것으로 공지된 화합물 사이의 착물을 검출하는 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들면, 국제 출원 WO 04/065380 참조).
본 발명은 추가로 상기 제9 측면의 (a) 내지 (c) 단계를 포함하고,
(d) 시험관내 (c) 단계에서 그의 존재시에 상기 착물이 덜 형성되는 화합물을 포유류 장내분비 세포와 접촉시키는 단계, 및
(e) 화합물이 포유류 장내분비 세포로부터의 GLP-1 분비를 자극하는지를 측정하는 단계
를 더 포함하며, 여기서 시험 화합물이 포유류 장내분비 세포로부터의 GLP-1 분비를 자극하는 능력이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법으로 특징화된다.
본 발명은 추가로 상기 제9 측면의 (a) 내지 (c) 단계를 포함하고,
(d) 그의 존재시에 (c) 단계에서 상기 착물이 덜 형성되는 화합물을 포유동물에 투여하는 단계, 및
(e) 화합물이 포유동물에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는지를 측정하는 단계
를 더 포함하며, 여기서 시험 화합물이 포유동물에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 능력이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 비-인간 포유동물이다.
특정 실시양태에서, 수용체는 재조합체이다.
몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 소분자이다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 소분자이되, 단 소분자는 폴리펩티드가 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 소분자이되, 단 소분자는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 소분자이되, 단 소분자는 지질이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 소분자이되, 단 소분자는 폴리펩티드 또는 지질이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 폴리펩티드이다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 폴리펩티드이되, 단 폴리펩티드는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 지질이다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 시험 화합물은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
몇몇 실시양태에서, 방법은 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 합성 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 방법은: 임의로 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 구조를 측정하는 단계; 및 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제를 제공하거나 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 명칭 또는 구조를 제공하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은: 임의로 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 구조를 측정하는 단계; 임의로 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 명칭 또는 구조를 제공하는 단계; 및 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제를 제조 또는 합성하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제를 제약 조성물로 제형화하는 단계를 더 포함한다.
본 출원은 명시된 날짜에 미국 특허청에 빠른우편 서비스를 통해 출원된 하기 가출원의 우선권의 이점을 주장한다: 2005년 1월 10일자로 출원된 미국 가출원 제60/643,086호; 2005년 5월 19일자로 출원된 미국 가출원 제60/683,172호; 및 2005년 10월 14일자로 출원된 미국 가출원 제60/726,880호. 상기 출원은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 본원에 첨부된 도면과 함께 예시된다:
도 1은 마우스의 경구 내당능 시험 (oGTT)에서 상승된 혈당 수준을 낮추는 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 상승적 효과를 나타낸다 (실시예 1 참조).
도 2는 마우스에서 글루코스 시험섭취(challenge) 후에 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 상승적 효과를 나타낸다 (실시예 3 참조).
도 3은 장에서 GPR119의 발현을 나타낸다 (실시예 10 참조).
도 4는 GLUTag 장내분비 세포주에서 GPR119의 발현을 나타낸다 (실시예 11 참조).
도 5는 GLUTag 장내분비 세포에서 GPR119 효능제에 의한 세포내 cAMP 수준의 상승을 나타낸다 (실시예 12 참조).
도 6은 GLUTag 장내분비 세포에서 GPR119 효능제에 의한 GLP-1 분비의 자극을 나타낸다 (실시예 13 참조).
도 7은 마우스의 경구 내당능 시험 (oGTT)에서 혈당 수준을 낮추는 GPR119 효능제 AR244061 및 DPP-IV 억제제 MK-0431의 효과를 나타낸다 (실시예 14 참조).
도 8은 마우스의 경구 내당능 시험 (oGTT)에서 혈당 수준을 낮추는 GPR119 효능제 AR244061 및 DPP-IV 억제제 LAF237의 효과를 나타낸다 (실시예 14 참조).
도 9는 마우스의 경구 내당능 시험 (oGTT)에서 혈당 수준을 낮추는 GPR119 효능제 AR244061 및 DPP-IV 억제제 FE107542의 효과를 나타낸다 (실시예 14 참조).
본 발명은 당뇨병 및 그와 관련있는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 본 출원인은 소정량의 GPR119 효능제가 소정량의 DPP-IV 억제제와 조합되어 대상체의 혈당 수준 강하에 있어서 상기 소정량의 GPR119 효능제 단독에 의해 또는 상기 소정량의 DPP-IV 억제제 단독에 의해 제공되는 것 이상으로 예상밖의 상승적 효과를 제공할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 출원인은 또한 소정량의 GPR119 효능제가 소정량의 DPP-IV 억제제와 조합되어 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는데 있어서 상기 소정량의 GPR119 효능제 단독에 의해 또는 상기 소정량의 DPP-IV 억제제 단독에 의해 제공되는 것 이상으로 예상밖의 상승적 효과를 제공할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 출원인은 또한 GPR119가 GLP-1 분비촉진제 수용체라는 것을 발견하였다.
본 발명에 따라 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물을 사용함으로써, 당뇨병 및 그와 관련있는 증상의 치료법에 사용되는 것으로 현재 고려되고 있는 것보다 실질적으로 적은 투여량의 DPP-IV 억제제로 당뇨병 및 그와 관련있는 증상을 치료 또는 예방하는 것이 가능하여, DPP-IV 활성의 억제와 관련있는 원치않는 부작용의 가능성을 감소시킨다. 본 발명에 따라 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물을 사용함으로써, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료법에 사용되는 것으로 현재 고려되고 있는 것보다 실질적으로 적은 투여량의 DPP-IV 억제제로 상기 증상을 치료 또는 예방하는 것이 가능하여, DPP-IV 활성의 억제와 관련있는 원치않는 부작용의 가능성을 감소시킨다. 추가로, 본 발명에 따라 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물을 사용함으로써, 당뇨병 및 그와 관련있는 증상의 치료법에 사용되는 것으로 현재 고려되고 있는 것보다 실질적으로 적은 투여량의 GPR119 효능제로 당뇨병 및 그와 관련있는 증상을 치료 또는 예방하는 것이 가능하여, GPR119 수용체의 활성화와 관련있는 것으로 발견된 원치않는 부작용의 가능성을 감소시킨다. 본 발명은 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 신규한 예상밖의 유리한 접근법을 제공한다. 본 발명은 추가로 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 신규한 예상밖의 유리한 접근법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "리간드"는 GPCR에 특이적으로 결합하는 분자를 의미한다. 리간드는 예를 들면, 폴리펩티드, 지질, 소분자, 항체일 수 있다. 내생성 리간드는 천연 GPCR을 위한 내생성 천연 리간드인 리간드이다. 리간드는 GPCR "길항제", "효능제", "부분 효능제" 또는 "역효능제" 등일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "효능제"는 GPCR과의 결합을 통해 GPCR에 의해 매개되는 세포내 반응을 도출하도록 GPCR을 활성화하는 물질 (예를 들면, 리간드, 후보 화합물)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "부분 효능제"는, 완전한 효능제보다 낮은 정도이기는 하나 GPCR과의 결합을 통해 GPCR에 의해 매개되는 세포내 반응을 도출하도록 GPCR을 활성화하는 물질 (예를 들면, 리간드, 후보 화합물)을 의미한다.
용어 "길항제"는 효능제 또는 부분 효능제와 거의 동일한 부위에서 GPCR에 결합, 바람직하게는 경쟁적으로 결합하지만 GPCR의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화하지 않아서, 효능제 또는 부분 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 물질 (예를 들면, 리간드, 후보 화합물)을 의미한다. 길항제는 전형적으로 효능제 또는 부분 효능제의 부재시에는 기저수준의 세포내 반응을 감소시키지 않는다.
용어 "역 효능제"는 GPCR에 결합하여 활성 형태의 수용체에 의해 개시되는 기저수준의 세포내 반응을 효능제 또는 부분 효능제의 부재시에 관찰되는 정상적인 기저수준의 활성 이하로 억제하는 물질 (예를 들면, 리간드, 후보 화합물)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "GPR119 효능제"는 GPR119 수용체에 결합하여 효능제로 작용하는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적 GPR119 효능제"는 코르티코트로핀-분비 인자-1 (CRF-1) 수용체와 같은 1종 이상의 밀접하게 관련있는 수용체보다 GPR119 수용체에 대하여 선택성을 갖는 GPR119 효능제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "DPP-IV 억제제"는 DPP-IV에 결합하여 DPP-IV 디펩티딜 펩티다아제 활성을 억제하는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적 DPP-IV 억제제"는 1종 이상의 포스트-프롤린-분해 효소 (PPCE), 디펩티딜 펩티다아제 II (DPP-II), 디펩티딜 펩티다아제 8 (DPP-8) 및 디펩티딜 펩티다아제 9 (DPP-9)와 같은 밀접하게 관련있는 펩티다아제보다 DPP-IV에 대하여 선택성을 갖는 DPP-IV 억제제를 나타낸다.
용어 "혈당 수준" 또는 "혈액 GLP-1 수준"은 각각 혈당 농도 또는 혈액 GLP-1 농도를 의미한다. 특정 실시양태에서, 혈액 GLP-1 수준은 생물학적으로 활성인 GLP-1의 혈액 중에서의 수준이고, 이때 GLP-1R에서 효능제 활성을 갖는 GLP-1은 생물학적으로 활성이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준 또는 혈액 GLP-1 수준은 혈장 글루코스 수준 또는 혈장 GLP-1 수준이다.
용어 "상승된 혈당 수준"은 대상체에서 임상적으로 부적절한 기저수준 및 식후의 고혈당을 나타내는 것으로 발견되거나 경구 내당능 시험 (oGTT)에서 대상체에서 발견되는 것과 같이 상승된 혈당 수준을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 개, 고양이, 비-인간 영장류 및 인간을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 포유동물을 나타내고, 보다 바람직하게는 마우스 또는 래트, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "예방 또는 치료를 필요로 하는"은 대상체가 치료를 요하거나 치료로부터 이점을 얻을 것이라는 간병인 (예를 들면, 인간의 경우에는 의사, 간호사, 전문 간호사; 비-인간 포유동물의 경우에는 수의사)에 의한 판단을 나타낸다.
용어 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물의 양을 의미하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 마우스 oGTT 검정법에서 30％ 초과의 AUC 억제율을 초래할 약물의 양이다.
용어 "치료학적으로 비효과적인 양" 또는 "치료학적으로 비효과적인 투여량"은 약물의 치료 유효량보다 적은 약물의 양을 의미하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 치료학적으로 비효과적인 양은 마우스 oGTT 검정법에서 30％ 이하의 AUC 억제율을 초래할 약물의 양이다.
용어 "예방 유효량"은 예방하고자 하는 생물학적 또는 의학적 사건의 발생 위험을 막거나 감소시킬 약물의 양을 나타낸다. 수많은 사례에서, 예방 유효량은 치료 유효량과 동일하다.
용어 "조성물"은 1종 이상의 성분을 포함하는 물질을 의미한다.
용어 "활성 성분"은 질환의 진단, 치유, 경감, 치료 또는 예방에 있어서 약리학적 활성 또는 다른 직접적인 효과를 제공하는 임의 성분을 의미한다.
용어 "제약 조성물"은 조사받을 수 있고 포유동물을 치료할 수 있는, 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미한다.
용어 "투여 형태"는 정제, 캡슐제, 또는 주사가능한 형태와 같이 약물이 제조되고 분산된 물리적 형태를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "당뇨병"은 인슐린-의존성 진성 당뇨병 (제1형 당뇨병으로도 알려짐) 및 인슐린-비의존성 진성 당뇨병 (제2형 당뇨병으로도 알려짐)을 둘다 포괄한다.
용어 "당뇨병과 관련있는 증상"은 고혈당증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 췌장 베타-세포 부전증, 장내분비 세포 부전증, 글루코스뇨증, 대사성 산증, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 관상 동맥 질환, 당뇨병성 뇌혈관 질환, 당뇨병성 말초 혈관 질환, 대사 증후군, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 졸중, 고혈압 및 비만증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않도록 하며, 상기 당뇨병과 관련있는 증상은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 실시양태에 포함될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상"은 당뇨병, 당뇨병과 관련있는 증상, 심근경색증, 학습 장애, 기억 장애 및 퇴행성 신경 질환을 포함하나, 이들로 한정되지는 않도록 하며, 상기 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 실시양태에 포함될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "아테롬성 동맥경화증"은 대- 및 중간-크기의 동맥 벽의 최내층 상에 콜레스테롤 및 지질을 함유하는 아테롬성 플라크의 침착을 특징으로 하는 혈관 질환의 형태를 나타낸다.
본원에 정의되어 있고, 성인 치료 패널 III (ATP III; 미국 국립보건원: 성인의 고콜레스테롤혈증의 발견, 평가 및 치료에 대한 국가 콜레스테롤 교육 프로그램의 전문가 위원회의 3차 보고서(Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults) (성인 치료 패널 III), 요약문; 미국 메릴랜드주 베데스다 소재의 미국 국립보건원, 미국 국립 심장폐혈액 연구소, 2001 (NIH pub. No 01-3670))에 따라 정의된 용어 "대사 증후군"은 사람이 비만증, 고중성지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤, 고혈압 및 공복시 높은 혈당에 관한 5가지 기준 중 3가지 이상을 총족시킬 때 출현한다.
용어 "퇴행성 신경 질환"은 심한 간질성 경련에 의한 흥분독성 뇌 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리온-관련 질환, 졸중, 운동뉴런 질환, 학습 장애 또는 기억 장애, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 말초신경병증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않도록 한다.
본원에서 사용되는 용어 "비만증"은 체중의 WHO 분류법에 따라 30.0 이상의 체질량지수(BMI)로 정의된다 (문헌 [Kopelman, Nature (2000) 404:635-643]; 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
용어 " C 1 -5 아실"은 카르보닐에 부착된 C1 -5 알킬 라디칼을 나타내고, 상기 알킬의 정의는 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 가지며, 몇몇 예로는 아세틸, 프로피오닐, n-부타노일, 이소-부타노일, sec-부타노일, t-부타노일 (즉, 피발로일), 펜타노일 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -5 아실옥시 "는 산소 원자에 부착된 아실 라디칼을 나타내고, 상기 아실은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 가지며, 몇몇 예로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 이소-부타노일옥시, sec-부타노일옥시, t-부타노일옥시 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -6 아실술폰아미드 "는 술폰아미드의 질소에 직접 부착된 C1 -6 아실을 나타내고, 상기 C1 -6 아실 및 술폰아미드에 대한 정의는 본원에 기재된 것과 동일한 의미를 가지고, C1 -6 아실술폰아미드는 화학식
Figure 112007057875878-PCT00001
으로 나타낼 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시양태는 아실술폰아미드가 C1 -5 아실술폰아미드일 때이고, 몇몇 실시양태에서는 C1 -4 아실술폰아미드이고, 몇몇 실시양태에서는 C1 -3 아실술폰아미드이고, 몇몇 실시양태에서는 C1 -2 아실술폰아미드이다. 아실술폰아미드의 예로는 아세틸술파모일 [-S(=O)2NHC(=O)Me], 프로피오닐술파모일 [-S(=O)2NHC(=O)Et], 이소부티릴술파모일, 부티릴술파모일, 2-메틸-부티릴술파모일, 3-메틸-부티릴술파모일, 2,2-디메틸-프로피오닐술파모일, 펜타노일술파모일, 2-메틸-펜타노일술파모일, 3-메틸-펜타노일술파모일, 4-메틸-펜타노일술파모일 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "C 2 -6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 라디칼을 나타내며, 몇몇 실시양태에서는 2 내지 4개의 탄소를 함유하고, 몇몇 실시양태에서는 2 내지 3개의 탄소를 함유하고, 몇몇 실시양태에서는 2개의 탄소를 함유한다. E 및 Z 이성질체는 둘다 용어 "알케닐"에 포함된다. 또한, 용어 "알케닐"은 디- 및 트리-알케닐을 포함한다. 따라서, 1개 초과의 이중 결합이 존재할 경우, 상기 결합은 모두 E 또는 Z일 수 있거나, 또는 E와 Z의 혼합일 수 있다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥사닐, 2,4-헥사디에닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "C 1 -4 알콕시"는, 산소 원자에 직접 부착된 본원에서 정의된 라디칼 알킬을 나타낸다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 등이 포함된다.
용어 " C 1 -8 알킬 "은 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 선형 또는 분지형 탄소 라디칼을 나타내고, 몇몇 실시양태에서는 1 내지 6개의 탄소를 함유하고, 몇몇 실시양태에서는 1 내지 3개의 탄소를 함유하고, 몇몇 실시양태에서는 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, 1-메틸부틸 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-헥실 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "C 1 -4 알킬카르복스아미도" 또는 "C 1 -4 알킬카르복스아미드"는 아미드기의 질소에 부착된 단일 C1 -4 알킬기를 나타내고, 상기 알킬은 본원에 나타낸 것과 동일한 정의를 갖는다. C1 -5 알킬카르복스아미도는
Figure 112007057875878-PCT00002
으로 나타낼 수 있다. 그 예로는, N-메틸카르복스아미드, N-에틸카르복스아미드, N-n-프로필카르복스아미드, N-이소-프로필카르복스아미드, N-n-부틸카르복스아미드, N-sec-부틸카르복스아미드, N-이소-부틸카르복스아미드, N-t-부틸카르복스아미드 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -3 알킬렌 "은 C1 -3 2가 선형 탄소기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, C1-3 알킬렌은, 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 등을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, C1 -3 알킬렌은 -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2- 등을 나타내는데, 이들 예는 일반적으로 "A"에 관한 것이다.
용어 " C 1 -4 알킬술피닐 "은 화학식 -S(O)-의 술폭시드 라디칼에 부착된 C1 -4 알킬 라디칼을 나타내고, 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소-프로필술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, 이소-부틸술피닐, t-부틸술피닐 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -4 알킬술폰아미드 "는 기
Figure 112007057875878-PCT00003
을 나타내는데, 여기서 C1 -4 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다.
용어 " C 1 -4 알킬술포닐 "은 화학식 -S(O)2-의 술폰 라디칼에 부착된 C1 -4 알킬 라디칼을 나타내고, 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, t-부틸술포닐 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -4 알킬티오 "는 화학식 -S-의 술피드에 부착된 C1 -4 알킬 라디칼을 나타내고, 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 메틸술파닐 (즉, CH3S-), 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소-프로필술파닐, n-부틸술파닐, sec-부틸술파닐, 이소-부틸술파닐, t-부틸술파닐 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -4 알킬티오카르복스아미드 "는 화학식
Figure 112007057875878-PCT00004
의 티오아미드를 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다.
용어 " C 1 -4 알킬티오우레일 "은 화학식 -NC(S)N-의 기를 나타내고, 여기서 질소들 중 하나 또는 둘다는 동일하거나 상이한 C1 -4 알킬기로 치환되고, 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 알킬티오우레일의 예로는 CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -4 알킬우레일 "은 화학식 -NC(O)N-의 기를 나타내고, 여기서 질소들 중 하나 또는 둘다는 동일하거나 상이한 C1 -4 알킬기로 치환되고, 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 알킬우레일의 예로는 CH3NHC(O)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 2 -6 알키닐 "은 2 내지 6개의 탄소 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 라디칼을 나타내고, 몇몇 실시양태에서는 2 내지 4개의 탄소를 함유하고, 몇몇 실시양태에서는 2 내지 3개의 탄소를 함유하고, 몇몇 실시양태에서는 2개의 탄소를 함유한다. 알키닐의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "알키닐"은 디- 및 트리-인을 포함한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 나타낸다.
용어 " C 1 -4 알킬아미노 "는 아미노 라디칼에 부착된 1개의 알킬 라디칼을 나타내고, 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 특정 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, 이소-부틸아미노, t-부틸아미노 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 실시양태는 " C 1 -2 알킬아미노 "이다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소를 함유하는 방향족 고리 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
용어 " 아릴알킬 "은 아릴기로 추가 치환된 C1-C4 알킬렌, 예컨대 -CH2-, -CH2CH2- 등을 의미한다. "아릴알킬"의 예로는 벤질, 페네틸렌 등이 포함된다.
용어 " 아릴카르복스아미도 "는 아미드기의 질소에 부착된 단일 아릴기를 나타내고, 상기 아릴은 본원에 나타낸 것과 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 N-페닐카르복스아미드가 있다.
용어 " 아릴우레일 "은 질소들 중 하나가 아릴로 치환된 기 -NC(O)N-를 나타낸다.
용어 "벤질"은 기 -CH2C6H5를 나타낸다.
용어 " 카르보 - C 1 -6 -알콕시"는 카르복실산의 C1 -6 알킬 에스테르를 나타내고, 상기 알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 카르보-C1 -6-알콕시기는 질소 원자에 결합되어 카르바메이트기 (예를 들면, N-COO-C1 -6-알킬)를 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 카르보-C1 -6-알콕시기는 에스테르 (예를 들면, -COO-C1 -6-알킬)이다. 그 예로는 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보프로폭시, 카르보이소프로폭시, 카르보부톡시, 카르보-sec-부톡시, 카르보-이소-부톡시, 카르보-t-부톡시, 카르보-n-펜톡시, 카르보-이소-펜톡시, 카르보-t-펜톡시, 카르보-네오-펜톡시, 카르보-n-헥실옥시 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " 카르복스아미드 "는 기 -CONH2를 나타낸다.
용어 " 카르복시 " 또는 " 카르복실 "은 기 -CO2H를 나타내고; 또한 카르복실산기라고도 한다.
용어 " 시아노 "는 기 -CN을 나타낸다.
용어 " C 3 -7 시클로알케닐 "은 3 내지 6개의 고리 탄소 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 비-방향족 고리 라디칼을 나타내고; 몇몇 실시양태에서는 3 내지 5개의 탄소를 함유하고; 몇몇 실시양태에서는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 그 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다.
용어 " C 3 -7 시클로알킬 "은 3 내지 6개의 탄소를 함유하는 포화된 고리 라디칼을 나타내고; 몇몇 실시양태에서는 3 내지 5개의 탄소를 함유하고; 몇몇 실시양태에서는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로페닐, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함된다.
용어 " C 4 -8 디아실아미노 "는 본원에 정의된 2개의 아실기와 결합된 아미노기를 나타내고, 상기 아실기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면,
Figure 112007057875878-PCT00005
이다. C4 -8 디아실아미노기의 예로는 디아세틸아미노, 디프로피오닐아미노, 아세틸프로피오닐아미노 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 2 -6 디알킬아미노 "는 동일하거나 상이한 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노를 나타내고, 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 몇몇 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 프로필이소프로필아미노 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 실시양태는 " C 2 -4 디알킬아미노 "이다.
용어 " C 1 -4 디알킬카르복스아미도 " 또는 " C 1 -4 디알킬카르복스아미드 "는 아미드기에 부착된, 동일하거나 상이한 2개의 알킬 라디칼을 나타내고, 상기 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. C1 -4 디알킬카르복스아미도는 기:
Figure 112007057875878-PCT00006
로 나타낼 수 있고, 여기서 C1 -4 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 디알킬카르복스아미드의 예로는 N,N-디메틸카르복스아미드, N-메틸-N-에틸카르복스아미드, N,N-디에틸카르복스아미드, N-메틸-N-이소프로필카르복스아미드 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 2 -6 디알킬술폰아미드 "는 기:
Figure 112007057875878-PCT00007
중 하나를 나타내고, 여기서 상기 C1 -3 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 가지며, 비제한적인 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등이다.
용어 " C 2 -6 디알킬티오카르복스아미도 " 또는 " C 2 -6 디알킬티오카르복스아미드 "는 티오아미드기에 부착된 동일하거나 상이한 2개의 알킬 라디칼을 나타내고, 상기 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. C1 -4 디알킬티오카르복스아미도는 기:
Figure 112007057875878-PCT00008
로 나타낼 수 있다.
디알킬티오카르복스아미드의 예로는 N,N-디메틸티오카르복스아미드, N-메틸-N-에틸티오카르복스아미드 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 2 -6 디알킬술포닐아미노 "는 본원에서 정의된 2개의 C1 -3 알킬술포닐기와 결합된 아미노기를 나타낸다.
용어 " 에티닐렌 "은
Figure 112007057875878-PCT00009
와 같이 탄소-탄소 삼중 결합기를 나타낸다.
용어 " 포르밀 "은 기 -CHO를 나타낸다.
용어 " C 1 -4 할로알콕시 "는 산소 원자에 직접 부착된, 본원에서 정의된 할로알킬을 나타낸다. 그 예로는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -4 할로알킬 "은, 알킬이 1개의 할로겐으로 치환 내지 완전 치환된 본원에서 정의된 C1 -4 알킬기를 나타내고, 완전 치환된 C1 -4 할로알킬은 화학식 CnL2n +1로 나타낼 수 있고, 여기서 L은 할로겐이고 "n"은 1, 2, 3 또는 4이며; 1개 초과의 할로겐이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 F이다. C1 -4 할로알킬기의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -4 할로알킬카르복스아미드 "는, 알킬이 1개의 할로겐으로 치환 내지 화학식 CnL2n +1로 표시되는 완전 치환된 본원에서 정의된 알킬카르복스아미드기를 나타내고, 여기서 L은 할로겐이고 "n"은 1, 2, 3 또는 4이다. 1개 초과의 할로겐이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 F이다.
용어 " C 1 -4 할로알킬술피닐 "은 화학식 -S(O)-의 술폭시드기에 부착된 할로알킬 라디칼을 나타내고, 상기 할로알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 트리플루오로메틸술피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐, 2,2-디플루오로에틸술피닐 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -4 할로알킬술포닐 "은 화학식 -S(O)2-의 술폰기에 부착된 할로알킬 라디칼을 나타내고, 상기 할로알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 트리플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐, 2,2-디플루오로에틸술포닐 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " C 1 -4 할로알킬티오 "는 황에 직접 부착된 할로알킬 라디칼을 나타내고, 상기 할로알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 그 예로는 트리플루오로메틸티오 (즉, CF3S-), 1,1-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 나타낸다.
용어 " C 1 -2 헤테로알킬렌 "은 O, S, S(O), S(O)2 및 NH로부터 선택된 헤테로원자에 결합된 C1 -2 알킬렌을 나타낸다. 몇몇 예로는 화학식
Figure 112007057875878-PCT00010
등의 기가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " 헤테로아릴 "은 1개 이상의 고리 탄소가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 이들로 한정되지는 않는 헤테로원자로 대체되고, N이 H, C1 -4 아실 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환될 수 있는, 단일 고리, 2개의 융합된 고리 또는 3개의 융합된 고리일 수 있는 방향족 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀린, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 1H-벤즈이미다졸, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 원자는 O, S, NH이고, 그 예로는 피롤, 인돌 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " 헤테로시클릭 "은 1, 2 또는 3개의 고리 탄소가 O, S, N으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 이들로 한정되지는 않는 헤테로원자에 의해 대체되고, N이 H, C1 -4 아실 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환되고, 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 임의로 치환되어 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 형성할 수 있는, 비-방향족 탄소 고리 (즉, 본원에서 정의된 시클로알킬 또는 시클로알케닐)를 나타낸다. 헤테로시클릭기는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 함유 고리이다. 헤테로시클릭기의 예로는 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피페르진-1-일, 피페르진-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, [1,3]-디옥솔란-2-일 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " 헤테로시클릭 -카르보닐"은 카르보닐기 (즉, C=O)의 탄소에 직접 결합된, 본원에서 정의된 헤테로시클릭기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클릭기의 고리 질소는 카르보닐기와 결합하여 아미드를 형성한다. 그 예로는
Figure 112007057875878-PCT00011
등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
몇몇 실시양태에서, 고리 탄소는 카르보닐기와 결합하여 케톤기를 형성한다. 그 예로는
Figure 112007057875878-PCT00012
등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " 헤테로시클릭 - 옥시 "는 산소 원자에 직접 결합된, 본원에서 정의된 헤테로시클릭기를 나타낸다. 그 예로는
Figure 112007057875878-PCT00013
등이 포함된다.
용어 " 헤테로시클릭카르복스아미도 "는 카르보닐기와 직접 결합하여 아미드를 형성하는 고리 질소를 갖는, 본원에서 정의된 헤테로시클릭기를 나타낸다. 그 예로는
Figure 112007057875878-PCT00014
등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 " 헤테로시클릭술포닐 "은 SO2기와 직접 결합하여 술폰아미드를 형성하는 고리 질소를 갖는, 본원에서 정의된 헤테로시클릭기를 나타낸다. 그 예로는
Figure 112007057875878-PCT00015
등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "히드록실"은 기 -OH를 나타낸다.
용어 " 히드록실아미노 "는 기 -NHOH를 나타낸다.
용어 "니트로"는 기 -NO2를 나타낸다.
용어 " C 4 -7 옥소- 시클로알킬 "은 고리 탄소 중 하나가 카르보닐로 대체된, 본원에서 정의된 C4 -7 시클로알킬을 나타낸다. C4 -7 옥소-시클로알킬의 예로는 2-옥소-시클로부틸, 3-옥소-시클로부틸, 3-옥소-시클로펜틸, 4-옥소-시클로헥실 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않으며 각각 하기 구조로 나타낸다:
Figure 112007057875878-PCT00016
용어 " 퍼플루오로알킬 "은 화학식 -CnF2n +1의 기를 나타내는데; 다르게 말하면 퍼플루오로알킬은 불소 원자로 완전 치환된 본원에서 정의된 알킬이며, 따라서 할로알킬의 부분집합으로 간주된다. 퍼플루오로알킬의 예로는 CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 등이 포함된다.
용어 " 페녹시 "는 기 C6H5O-을 나타낸다.
용어 " 페닐 "은 기 C6H5-를 나타낸다.
용어 " 포스포노옥시 "는 화학 구조
Figure 112007057875878-PCT00017
를 갖는 기를 나타낸다.
용어 "술폰아미드"는 기 -SO2NH2를 나타낸다.
용어 "술폰산"은 기 -SO3H를 나타낸다.
용어 " 테트라졸릴 "은 화학식
Figure 112007057875878-PCT00018
의 5원 헤테로아릴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 테트라졸릴기는 C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬 및 C1 -3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 각각 1 또는 5번 위치에서 추가로 치환된다.
용어 " 티올 "은 기 -SH를 나타낸다.
용어 "GLP-1 분비촉진제"는 세포, 예를 들면 장내분비 세포로부터의 GLP-1 분비를 촉진하는 물질 (예를 들면, 화합물)을 의미한다.
용어 "내생성"은 포유동물이 천연으로 생산하는 물질을 의미한다.
용어 "G 단백질-커플링된 수용체의 생물학적 활성 단편"은 천연 GPCR의 구조적 및 생화학적 기능을 하는 GPCR의 단편을 의미한다. 특정 실시양태에서, 생물학적 활성 단편은 G 단백질에 커플링된다. 특정 실시양태에서, 생물학적 활성 단편은 GPCR의 공지 리간드에 결합된다.
용어 "프라이머"는 본원에서 표적 뉴클레오티드 서열에 상보적이고 표적 뉴클레오티드 서열과의 혼성화에 사용되는 특정 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내기 위해 사용된다. 프라이머는 DNA 폴리머라아제, RNA 폴리머라아제 또는 역전사효소에 의해 촉매되는 뉴클레오티드 중합을 위한 개시점으로서 작용한다.
용어 "발현 벡터"는 발현 벡터에 대해 적절한 숙주 세포 재조합체에서 클로닝된 DNA의 전사 및 전사된 mRNA의 번역을 위해 필요한 DNA 서열을 의미한다. 적절하게 제작된 발현 벡터는 숙주 세포에서 자발적인 복제를 위한 복제 기점, 선별가능한 마커, 제한된 수의 유용한 제한 효소 부위, 높은 카피수를 위한 능력 및 활성 프로모터를 함유해야 한다. 전사될 클로닝된 DNA는 발현 벡터 내에서 구성적 또는 조건적 활성 프로모터에 작동가능하게 연결된다.
용어 "후보 화합물" 또는 "시험 화합물"은 선별할 화합물 (비제한적인 예를 들면, 화학 물질)을 의미한다.
용어 "접촉" 또는 "접촉하는"는 2개 이상의 잔기를 함께 모으는 것을 의미한다.
용어 "조절하다" 또는 "변형하다"는 특정 활성, 기능 또는 분자의 양, 특성 또는 효과를 증가 또는 감소시키는 것을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 비제한적인 예를 들면, G 단백질-커플링된 수용체의 효능제, 부분 효능제, 역 효능제 및 길항제는 수용체의 조절자이다.
용어 "소분자"는 몰당 약 10,000 그램 미만의 분자량을 갖는 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 펩티드, 펩티드 모방체, 아미노산, 아미노산 유사체, 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 유기 화합물 또는 무기 화합물 (즉, 헤테로유기 화합물 또는 유기금속 화합물을 포함함), 및 이들의 염, 에스테르 및 다른 제약상 허용되는 형태가 포함된다. 특정 바람직한 실시양태에서, 소분자는 몰당 약 5,000 그램 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 소분자는 몰당 약 1,000 그램 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 소분자는 몰당 약 800 그램 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 소분자는 몰당 약 600 그램 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 소분자는 몰당 약 500 그램 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물이다.
용어 "폴리뉴클레오티드"는 단쇄 또는 이중쇄 형태의 1개 초과의 뉴클레오티드로 된 RNA, DNA 또는 RNA/DNA 혼성 서열을 나타낸다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 합성, 재조합, 생체외 생산 또는 이들의 조합을 비롯한 임의의 공지된 방법 및 당업계에 공지된 임의의 정제 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
용어 "폴리펩티드"는 폴리머의 길이와 상관없이 아미노산의 폴리머를 나타낸다. 따라서, 펩티드, 올리고펩티드 및 단백질이 폴리펩티드의 정의에 포함된다. 상기 용어는 또한 폴리펩티드의 발현후 변형을 특정하거나 제외하지 않는다. 예를 들면, 글리코실기, 아세틸기, 포스페이트기, 지질기 등의 공유 결합을 포함하는 폴리펩티드가 용어 폴리펩티드에 포함되는 것이 명백하다.
용어 "항체"는 본원에서 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함하고자 한다.
용어 "제2 메신저"는 수용체 활성화의 결과로 발생된 세포내 반응을 의미한다. 제2 메신저는 예를 들면, 이노시톨, 1,4,5-트리포스페이트 (IP3), 디아실글리세롤 (DAG), 시클릭 AMP (cAMP), 시클릭 GMP (cGMP), MAP 키나아제 활성, MAPK/ERK 키나아제 키나아제-1 (MEKK1) 활성, 및 Ca2+를 포함할 수 있다. 제2 메신저 반응은 수용체 활성화의 측정을 위해 측정될 수 있다.
용어 "수용체 작용성"은 유전자 전사 조절, 이온의 유입 또는 유출의 조절, 촉매적 반응의 실시 및/또는 G-단백질을 통한 활성 조절, 예컨대 제2 메신저 반응의 도출을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는, 세포에서 자극을 수용하고 효과를 조절하는 수용체의 정상적인 작용을 나타낸다.
용어 "반응" 또는 "수용체의 작용성"과 관련하여 용어 "자극하다" 또는 "자극하는"은 반응 또는 수용체의 작용성이 화합물의 부재시와는 달리 화합물의 존재시에 증가하는 것을 의미한다.
용어 "반응" 또는 "수용체의 작용성"과 관련하여 용어 "억제한다" 또는 "억제하는"은 반응 또는 수용체의 작용성이 화합물의 부재시와는 달리 화합물의 존재시에 감소 또는 방해되는 것을 의미한다.
소정 범위의 값이 제공되는 경우, 상기 범위의 상한과 하한 사이에서 본 명세서에서 명확하게 달리 나타내지 않는 한, 하한의 1/10까지 각각의 끼어드는 값 및 상기 명시된 범위에서 임의의 다르게 명시되거나 끼어든 값도 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 좁은 범위의 상한 및 하한은 보다 좁은 범위에 독립적으로 포함될 수 있고, 또한 극한값이 임의로 특별히 제외된 명시된 범위 또한 본 발명에 포함된다. 명시된 범위가 극한값 중 하나 또는 둘다를 포함하는 경우, 그러한 포함된 극한값 중 하나 또는 둘다를 제외한 범위 또한 본 발명에 포함된다.
GPR119 효능제
바람직하게는, GPR119는 포유류 GPR119이다. 보다 바람직하게는, GPR119는 설치류 또는 영장류 GPR119이다. 가장 바람직하게는, GPR119는 인간 GPR119이다.
본 발명의 신규한 치료 조합물에 유용한 GPR119 효능제 부류는 GPR119 수용체에 대하여 허용가능하게 높은 친화력을 나타내는 화합물을 포함한다. GPR119 효능제 또는 제약상 허용되는 염은 임의의 효능제일 수 있고, 보다 바람직하게는 선택적 GPR119 효능제이다.
GPR119 효능제의 예가 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 국제 출원 PCT/US2004/001267 (WO 04/065380으로 공개됨)에 개시되어 있다. 국제 출원 PCT/US2004/001267에서 GPR119 효능제로서 하기 화학식 I의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007057875878-PCT00019
식 중,
A 및 B는 독립적으로 1 내지 4개의 메틸기로 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌이고,
D는 O, S, S(O), S(O)2, CR2R3 또는 N-R2이고,
V는 C1 -3 알킬렌, 에티닐렌 및 C1 -2 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나,
V는 부재하고,
W는 NR4, O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나,
W는 부재하고,
X는 N 또는 CR5이고,
Y는 N 또는 CR6이고,
Z는 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -2 알킬아미노, C2 -4 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C4 -8 디아실아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 디알킬술포닐아미노, 포르밀, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1-4 할로알킬카르복스아미드, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -8 알킬 및 C1 -5 아실은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2 -4 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르 복시, 시아노, 포르밀, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되거나,
Z는 하기 화학식 IA의 기이고,
Figure 112007057875878-PCT00020
(식 중, R7은 H, C1 -8 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이고, R8은 H, 니트로 또는 니트릴임)
Ar1은 R9-R13으로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1은 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아 미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -8 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-헤테로알킬렌, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나,
R2는 -Ar2-Ar3이고, 여기서 Ar2 및 Ar3은 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
R2는 하기 화학식 IB의 기이거나,
Figure 112007057875878-PCT00021
(식 중, R14는 C1 -8 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이고, R15는 F, Cl, Br 또는 CN임)
R2는 하기 화학식 IC의 기이고,
Figure 112007057875878-PCT00022
(식 중, G는 C=O, CR16R17, O, S, S(O), S(O)2 (여기서, R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬임)이고, Ar4는 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아 미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6-시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴임)
R3은 H, C1 -8 알킬, C1 -4 알콕시, 할로겐 또는 히드록실이고,
R4는 H 또는 C1 -8 알킬이고,
R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 -8 알킬 또는 할로겐이고,
R9는 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알 킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -5 아실, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬술폰아미드, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나,
R9는 하기 화학식 ID의 기이고,
Figure 112007057875878-PCT00023
(식 중, "p" 및 "r"은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, R18은 H, C1 -5 아실, C2-6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 헤테로아릴 및 페닐 은 각각 C1 -4 알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)
R10 내지 R13은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
2개의 인접한 R10-R11 기는 Ar1과 함께 5, 6 또는 7원 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 5, 6 또는 7원 기는 할로겐으로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 본 발명의 특정 화합물의 구조적 비대칭의 결과로서 발생하는 부분입체이성질체 및 광학 이성질체, 예를 들면 라세미체 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 각각의 이성질체들의 분리 또는 각각의 이성질체들의 선택적 합성은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 PCT/US2004/001267에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 I 에 따른 하기 화합물 (본원에서 A1군이라 함)을 포함한다: [6-(4-벤젠술포닐-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; {4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르; (2-플루오로-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 1-[6-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; {6-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; {6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; {6-[4-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-(5-니트로-6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일)-아민; {6-[4-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-페닐)-아민; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; {6-[4-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 6-[4-(3-시클로프로필메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트 로-6-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 1-[6-(4-카르바모일메틸-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{6-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-페녹시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4'-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; {6-[4-(2-메톡시-페닐술파닐)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민; 4'-(2-아미노-4-에탄술포닐-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4'-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; (4-메톡시-2-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-페닐-메타논; 4-{4-[6-(4-시클로프로필메톡시메틸-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-부탄-2-온; 4-{4-[5-니트로-6-(4-프로폭시메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-부탄-2-온; 4-{4-[6-(4-부톡시메틸-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-부탄-2-온; 4-{4-[6-(4-이소부톡시메틸-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-부탄-2-온; {1-[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메타논; (2,3-디플루오로-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2,4-디플루오로-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}- 아민; 1-{2-니트로-3-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(4-아세틸-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-2'-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4-(4-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-부탄-2-온; 4-(4-{5-니트로-6-[4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-부탄-2-온; 4-(4-{6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-부탄-2-온; 4-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘; 4-(4-{6-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-부탄-2-온; 4-(4-메탄술포닐-페녹시)-5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-시클로헥실]-피리미딘; 4-(4-메탄술포닐-페녹시)-5-니트로-6-[4-(피리딘-4-일술파닐)-시클로헥실]-피리미딘; 4-(4-메탄술포닐-페녹시)-5-니트로-6-(4-페닐술파닐-시클로헥실)-피리미딘; 1-{6-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(4-디메틸술파모일-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(3-메톡시-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘 -4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(2-메톡시-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(4-메탄술포닐-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{6-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(2-아미노-4-에탄술포닐-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(2,5-디메톡시-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; (4-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-페닐-메타논; 1-[6-(4-시클로헥실-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-트리플루오로메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; [6-(4-에톡시메틸-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; [5-니트로-6-(4-프로필-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민; {5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민; (2-플루오로-페닐)-{6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; {6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리 미딘-4-일}-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (3-메톡시-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 1-[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(2-플루오로-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(3-플루오로-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{6-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐아미노]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-니트로-6-(4-프로필-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-아민; (4-플루오로-페닐)-{1-[5-니트로-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메타논; [5-니트로-6-(4-페닐술파닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민; (4-플루오로-페닐)-{1-[6-(2-플루오로-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메타논; (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(4-페닐술파닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-4-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(4-메톡시-페닐술파닐)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; (2-메톡시-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일} -아민; (4-메탄술포닐-페닐)-(5-니트로-6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일)-아민; {6-[4-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; (6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(4-피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-아민; 1-{6-[4-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-페녹시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-프로피오닐-페녹시)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-5-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(2-벤조일-5-메톡시-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-4'-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(4-디메틸술파모일-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{6-[4-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 벤조[1,3]디옥솔-5-일-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (4-플루오로-페닐)-{1-[6-(2-플루오로-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메타논; (2,5-디플루오로-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리 미딘-4-일}-아민; 1-{5-니트로-6-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-5-카르보니트릴; 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-5-카르브알데히드; 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-5-카르브알데히드; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-5-카르복실산; [4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-5-일]-메탄올; [4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-5-일메틸]-디메틸-아민; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메틸술파닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄술피닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴; (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴; 1-{1-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트 로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-헥산-1-온; 1-{1-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-헥산-1-온; {6-[4-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아민; {6-[4-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; [6-(4-벤조푸란-2-일-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 및 5-니트로-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일술파닐)-6-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘.
GPR119 효능제의 예가 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 국제 출원 PCT/US2004/005555 (WO 04/076413으로 공개됨)에 개시되어 있다. 국제 출원 PCT/US2004/005555에서 GPR119 효능제로서 하기 화학식 II의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007057875878-PCT00024
식 중,
A 및 B는 독립적으로 1 내지 4개의 메틸기로 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌이고,
U는 N 또는 CR1이고,
D는 O, S, S(O), S(O)2, CR2R3 또는 NR2이고,
V는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌, 에티닐렌 및 C1 -2 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, V는 부재하고,
W는 -S(O)2NR4-, -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-이거나, W는 부재하고,
X는 N 또는 CR5이고,
Y는 N 또는 CR6이고,
Z는 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C4 -8 디아실아미노, C1 -4 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 디알킬술포닐아미노, 포르밀, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1-4 할로알킬카르복스아미드, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
Z는 하기 화학식 IIA의 기이고,
Figure 112007057875878-PCT00025
(식 중, R7은 H, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이고, R8은 H, 니트로 또는 시아노임)
Ar1은 R9, R10, R11, R12 및 R13으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1, R5 및 R6은 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아 릴, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -8 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-헤테로알킬렌, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나,
R2는 -Ar2-Ar3이고, 여기서 Ar2 및 Ar3은 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
R2는 하기 화학식 IIB의 기이거나,
Figure 112007057875878-PCT00026
(식 중, R14는 C1 -8 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이고, R15는 F, Cl, Br 또는 CN임)
R2는 하기 화학식 IIC의 기이고,
Figure 112007057875878-PCT00027
(식 중, G는 C=O, CR16R17, O, S, S(O), S(O)2 (여기서, R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬임)이고, Ar4는 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6-시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실 아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴임)
R3은 H, C1 -8 알킬, C1 -4 알콕시 또는 히드록실이고,
R4는 H 또는 C1 -8 알킬이고,
R9는 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -5 아실, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬술폰아미드, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스 아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나,
R9는 하기 화학식 IID의 기이고,
Figure 112007057875878-PCT00028
(식 중, "p" 및 "r"은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, R18은 H, C1 -5 아실, C2-6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 헤테로아릴 또는 페닐은 C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)
R10 내지 R13은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알 킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
2개의 인접한 R10-R11 기는 Ar1과 함께 5, 6 또는 7원 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 5, 6 또는 7원 기는 할로겐으로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 본 발명의 특정 화합물의 구조적 비대칭의 결과로서 발생하는 부분입체이성질체 및 광학 이성질체, 예를 들면 라세미체 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 각각의 이성질체들의 분리 또는 각각의 이성질체들의 선택적 합성은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 PCT/US2004/005555에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 II에 따른 하기 화합물 (본원에서 B1군이라고 함)을 포함한다: 6'-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[4-(4-아세틸-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일옥시)-페닐]-에타논; 6'-[4-(4-히드록시-벤젠술포닐)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비 피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4-벤조일-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-[4-(2-메톡시-에틸)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4-시클로펜틸-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4'-시아노-비페닐-4-일옥시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-(4-술포-페녹시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-(4-피롤-1-일-페녹시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4-카르바모일-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(2-아미노-4-에탄술포닐-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-[4-(4-옥소-시클로헥실)-페녹시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-[4-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-페녹시]-3'-니 트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3-[4-(3'-니트로-4-프로필-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일옥시)-페닐]-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르; 4-[4-(3'-니트로-4-프로필-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일옥시)-페닐]-부탄-2-온; 4-{4-[3'-니트로-4-(피리딘-2-일술파닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일옥시]-페닐}-부탄-2-온; 및 3'-니트로-4-(피리딘-2-일술파닐)-6'-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐.
국제 출원 PCT/US2004/005555에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 II에 따른 하기 화합물 (본원에서 B2군이라 함)을 포함한다: 1-[5-(4-벤조일-페녹시)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{5-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-2-니트로-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-(2-아미노-4-에탄술포닐-페녹시)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{2-니트로-5-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-부탄-2-온; 1-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-에타논; 3-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르; 5-에탄술포닐-2-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐아민; {4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-페닐-메타논; 1-{4-니트로-3-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4- {4-[2-니트로-5-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-부탄-2-온; 1-[3-(4-벤조일-페녹시)-4-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; {4-[2-니트로-5-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-페닐-메타논; 1-{5-[4-(2-카르복시-에틸)-페녹시]-2-니트로-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{5-[4-(2-카르복시-2-옥소-에틸)-페녹시]-2-니트로-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[2-니트로-5-(4-비닐-페녹시)-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-프로피온산; 3-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-2-옥소-프로피온산; 1-[2-니트로-5-(4-비닐-페녹시)-페닐]-4-프로필-피페리딘; 1-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-부탄-1-온; 1-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-펜탄-1-온; 1-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-헥산-1-온; 4-{4-[3-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-4-니트로-페녹시]-페닐}-부탄-2-온; 1-{4-[3-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-4-니트로-페녹시]-페닐}-에타논; {4-[3-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-4-니트로-페녹시]-페닐}-페닐-메타논; 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-에타논; 4-(4-{3-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-4-니트로-페녹시}-페닐)-부탄-2-온; 4-(4-{4-니트로-3-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-페녹시}-페닐)-부탄-2-온; 2-{1-[2-니트로-5-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-페닐]-피페리딘-4-일술파닐}-피리딘; 2-메틸-5-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-2H-피라졸-3-올; 2-[4-니트로-3-(4-프로 필-피페리딘-1-일)-페녹시]-5-트리플루오로메틸-피리딘; 5-브로모-2-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-피리딘; 1-(4-{4-니트로-3-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-페녹시}-페닐)-에타논; 2-{1-[5-(4-메탄술포닐-페녹시)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-일술파닐}-피리딘; 1-{5-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-2-니트로-페닐}-4-프로필-피페리딘; 1-{5-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페녹시]-2-니트로-페닐}-4-프로필-피페리딘.
국제 출원 PCT/US2004/005555에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 II에 따른 하기 화합물 (본원에서 B3군이라 함)을 포함한다: 5-브로모-1-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피리딘-2-온.
국제 출원 PCT/US2004/005555에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 II에 따른 하기 화합물 (본원에서 B4군이라 함)을 포함한다: 6'-벤젠술포닐아미노-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(벤젠술포닐-메틸-아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(벤젠술포닐-부틸-아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(5-에탄술포닐-2-히드록시-페닐아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; {4-[3'-니트로-4-(피리딘-2-일술파닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일아미노]-페닐}-페닐-메타논 및 [3'-니트로-4-(피리딘-2-일술파 닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일]-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민.
국제 출원 PCT/US2004/005555에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 II에 따른 하기 화합물 (본원에서 B5군이라 함)을 포함한다: 1-[5-(4-벤조일-페닐아미노)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 {4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-페닐}-페닐-메타논.
GPR119 효능제의 예가 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 국제 출원 PCT/US2004/022327 (WO 05/007647로서 공개됨)에 개시되어 있다. 국제 출원 PCT/US2004/022327에서 GPR119 효능제로서 하기 화학식 III의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007057875878-PCT00029
식 중,
A 및 B는 각각 독립적으로 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌이고,
D는 O, S, S(O), S(O)2, CR2R3 또는 N-R2이고,
E는 N, C 또는 CR4이고,
Figure 112007057875878-PCT00030
는 E가 N 또는 CR4일 때는 단일 결합이거나, E가 C일 때는 이중 결합이고,
V1은 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌, 에티닐렌 및 C1 -2 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, V1은 결합이고,
V2는 C3 -6 시클로알킬렌 또는 C1 -3 알킬렌이고, 이들은 각각 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, V2는 결합이고,
W는 NR5, O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나, W는 부재하고,
Q는 NR6, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고,
X는 N 또는 CR7이고,
Y는 N 또는 CR8이고,
Z는 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레 일, 아미노, C1 -2 알킬아미노, C2 -4 디알킬아미노, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C4 -8 디아실아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C2 -6 디알킬술포닐아미노, 포르밀, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬카르복스아미드, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록시카르밤이미돌릴, 히드록실아미노, 니트로 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -2 알킬아미노, C2 -4 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 포르밀, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고, 상기 C1 -7 알킬은 아미노로 임으로 치환되거나,
Z는 하기 화학식 IIIA의 기이고,
Figure 112007057875878-PCT00031
(식 중, R9는 H, C1 -8 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이고, R10은 H, 니트로 또는 니트릴임)
Ar1은 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R11은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -4 알콕시, C1-8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, C2 -6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1 -7 알킬 및 C1 -4 알킬카르복스아미드는 각각 C1 -4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나,
R11은 하기 화학식 IIIB의 기이고,
Figure 112007057875878-PCT00032
(식 중, "p" 및 "r"은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, R16은 H, C1 -5 아 실, C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 헤테로아릴 또는 페닐은 C1 -4 알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)
R12, R13, R14 및 R15는 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 인접한 기는 이들이 부착된 원자와 함께 Ar1과 융합된 5, 6 또는 7원 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 5, 6 또는 7원 기는 할로겐으로 임의로 치환되고,
R1, R7 및 R8은 각각 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 C1 -8 알킬, 아미노, 아릴, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6-시클로알킬, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알 킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나,
R2는 -Ar2-Ar3이고, 여기서 Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아미노, C1 -4 알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6-시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
R2는 하기 화학식 IIIC의 기이거나,
Figure 112007057875878-PCT00033
(식 중, R17은 H, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR19이고, R18은 F, Cl, Br, CN 또는 NR20R21이고, 여기서 R19는 H, C1 -8 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이고, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)
R2는 하기 화학식 IIID의 기이고,
Figure 112007057875878-PCT00034
(식 중, G는 i) D가 CR2R3일 때는 -C(O)-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -OC(O)NR23-, -NR23C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR23R24-, -0-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이거나, ii) D가 NR2일 때는 -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR25-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2- 또는 결합이고, 여기서 R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이고, R22는 H, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 이들은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1 -7 알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)
R3은 H, C1 -8 알킬, C1 -4 알콕시 또는 히드록실이고,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 -8 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C1 -8 알킬은 C1 -4 알콕시, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 다.
본 발명은 또한 본 발명의 특정 화합물의 구조적 비대칭의 결과로서 발생하는 부분입체이성질체 및 광학 이성질체, 예를 들면 라세미체 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 각각의 이성질체들의 분리 또는 개별 이성질체들의 선택적 합성은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 PCT/US2004/022327에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 III에 따른 하기 화합물 (본원에서 C1 군이라 함)을 포함한다: 3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-시아노-6-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-시아노-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; [6-(1-헥실-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; [6-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르; {4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논; (2-클로로-피리딘-3-일)-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[6-(4-메탄술포 닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-2-일-메타논; (4-메탄술포닐-페닐)-[6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; {6-[1-(부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[1-(티오펜-2-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; {6-[1-(2,4-디메틸-티아졸-5-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; 4-[5-시아노-6-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-아세틸-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-아미노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-[5-시아노-6-(4-메탄술포 닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-6-[1-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리니딘-5-카르보니트릴; 4-[1-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴; 4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-6-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-5-카르보니트릴; 4-(1-포르밀-피페리딘-4-일옥시)-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴 및 4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-6-[1-(피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-5-카르보니트릴.
국제 출원 PCT/US2004/022327에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 III에 따른 하기 화합물 (본원에서 C2 군이라 함)을 포함한다: 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민; 1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온; (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민; {6-[1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민; 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온; {6-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{2-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022327에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 III에 따른 하기 화합물 (본원에서 C3 군이라 함)을 포함한다: 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; N-(4-메탄술포닐-페닐)-5-니트로-N'-피페리딘-4-일-피리미딘-4,6-디아민; 1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-에타논 및 1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-2,2-디메틸-프로판-1-온.
국제 출원 PCT/US2004/022327에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 III에 따른 하기 화합물 (본원에서 C4 군이라 함)을 포함한다: 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-피 리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일아미노}-3-플루오로-벤조니트릴; {5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아민; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-술파모일-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[4-플루오로-6-(2-이소프로폭시-에틸)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-에티닐-6-[2-플루오로-4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-프로피오닐술파모일-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-{6-[2,3-디플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022327에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 III에 따른 하기 화합물 (본원에서 C5 군이라 함)을 포함한다: 4-[5-아세틸-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 1-[4-(1-벤질-아제티딘-3-일옥시)-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-에타논; 4-[5-시아노-6-(6-프로필아미노-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-이소프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(6-프로필-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에틸술파닐)-2-플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에탄술포닐)-2-플루오로-페닐아미노]-3-옥시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(3-메틸-부틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}- 피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(4-디메틸아미노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐아미노}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-페 닐아미노}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-메틸-6-(2-메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일}-아민; 4-[6-(2-플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5- 메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-카르밤이미돌릴-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-메틸-6-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메톡시-에톡시)-4-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸술파모일)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르바모일-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르밤이미돌릴-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘- 1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(2-에톡시-에톡시)-2-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온; 4-{6-[2-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-클로로-4-플루오로-피리딘-3-일아미노)-5-시아노-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-[5-아미노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022327에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 III에 따른 하기 화합물 (본원에서 C6 군이라 함)을 포함한다: 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022327에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 III에 따른 하기 화합물 (본원에서 C7 군이라 함)을 포함한다: 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메톡시-프로판-2-올; 4-{6-[2-플루오로-4-(5-이소프로폭시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-시클로프로폭시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(피리딘-2-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메탄술포닐아미노-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메톡시-6'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로판-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-에타논; N-(4-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트아미드; N-(3-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트아미드; N-(3,5-디클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트아미드; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-페닐-아세트아미드; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드; 4-{6-[2-플루오로-4-(3-메톡시-프로판-1-술포닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-이소프로폭시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-메틸-6-[2-메틸-6-(2-피리딘-2-일-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(티오펜-2-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{6-[(2-이소프로폭시-에틸)-메틸-아미노]-2-메틸-피리딘-3-일옥시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-이소프로폭시-에탄술포닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-히드록시-에탄술 포닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논; 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(3-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-3-일-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-페닐-에타논; 1-(2,4-디메톡시-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(4-메틸-펜틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-이소프로폭시-프로판-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-이소프로폭시-부탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-히드록시-프로판-1-온; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-에타논; 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(5-메틸- 헥실)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 3-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-술폰산; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-2-일-에타논; 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-(1-펜틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘; 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘; 4-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-시클로헥산카르복실산; 1-(4-디에틸아미노-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(2-메틸-4-페닐-푸란-3-일)-에타논; 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-(1-헥실-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-피리미딘; 4-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부티르산; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-2-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-헥산-2-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-헥산-2-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-메틸-펜탄-2-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-5-메틸-헥산-2-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-6-메틸-헵탄-2-온; 5-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페 녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-옥소-펜탄산; 5-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-옥소-펜탄니트릴; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-2-피리딘-2-일-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-4-일-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일메틸}-아크릴산; 1-[1,4]디옥산-2-일-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(2,3-디히드로-[1,4]디옥신-2-일)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-p-톨릴-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-메톡시-페닐)-에타논; 1-(2-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 3-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세틸)-벤조니트릴; 1-(2,4-디메틸-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄 술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-2-일-에타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메톡시-프로판-2-올; 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(4-메톡시-시클로헥실)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-헥산-1-온; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소부톡시-에톡시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(2-시클로프로폭시-에톡시)-2-플루오로-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(2-에톡시-에톡시)-2-플루오로-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(3-메톡시-프로폭시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-2-플루오로-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오 로-4-술포-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-5-프로프-1-이닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-에티닐-6-[6-(2-이소프로폭시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-피리딘-2-일-프로판-1-온; 4-{5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-3-플루오로-벤조니트릴; 5-에티닐-4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 4-[1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-에티닐-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘; 4-[1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥 시]-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘; 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 시스-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-카르밤산 이소프로필 에스테르; 트랜스-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-카르밤산 이소프로필 에스테르; N-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-3-메틸-부티르아미드; N-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-이소부티르아미드; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-플루오로-6-(2-메탄술포닐-에틸)-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시클로프로필-6-[2,5-디플루오로-4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(5-시클로프로필-6-{2,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피 리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(1-히드록시-시클로프로필메틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2,5-디플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페녹시]-3-메틸-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (R)-4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (S)-4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (R)-4-(5-에티닐-6-{2-플루오로-4-[2-(2-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (S)-4-(2-{2-플루오로-4-[2-(2-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-3-메틸-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-플루오로-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-에티닐-6-[4-플루오로-6-(2-메탄술포닐-에틸)-피리딘-3-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2,5-디플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸)-페녹시]-3-메틸-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-프로피오닐술파모일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-술파모일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-술파모일-에틸)-페녹시]-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시}-피 페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,3-디플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(2-{2-플루오로-4-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-페녹시}-3-메틸-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-플루오로-1-옥시-피리딘-4-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5'-메톡시-6-메틸-[2,2']비피리디닐-5-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-에티닐-6-[2-플루오로-4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2,5-디플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-(6-{2,5-디플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022327에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 III에 따른 하기 화합물 (본원에서 C8 군이라 함)을 포함한다: 4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프 로필 에스테르; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-[6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-메타논; (6-아미노-피리딘-3-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 4-[5-에틸-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-이소프로폭시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-메틸-6-(2-메틸-6-펜틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-플루오로-페닐)-에타논; 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(2-피리딘-3-일-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논; 4-{6-[6-(2-메톡시-에탄술포닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘; 4-(6-{2-플루오로-4-[(2-히드록시-에틸카르바모 일)-메틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-요오도-피리딘-2-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[N-(2-이소프로폭시-에틸)-카르밤이미돌릴]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르복시-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘; 4-[6-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시클로프로필-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부티르산; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논; 4-{6-[6-(2-메톡시-에틸술파닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-(2,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥 시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논; 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-플루오로-페닐)-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에타논; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-3-일-에타논; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-2-온; 4-(6-{2-플루오로-4-[(2-이소프로폭시-에틸카르바모일)-메틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논; 1-(4-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 4-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세틸)-벤조니트릴; 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피 리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-1-온; 4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-메틸-펜탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-5-메틸-헥산-1-온; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(메톡시-메틸-카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메톡시-프로판-1-온; 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-(5-아미노메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-벤질아미노-2-메틸-피리 딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르바모일-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸아미노)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{6-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-2-메틸-피리딘-3-일옥시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-히드록시카르바모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르복시메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-디메틸카르바모일메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스 테르; 4-[6-(2-플루오로-4-술파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-포스포노옥시-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-브로모-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[2-(2-메탄술포닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르바모일메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-{[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-3-술파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; C-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-C-(4-플루오로-페닐)-메틸렌아민; 3-tert-부톡시-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; 2-에톡시-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(테트라히드로-푸란-2-일)-메타논; (S)-1-{4-[6-(2-플루오로- 4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-2-메틸아미노-부탄-1-온; 4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (R)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-2-메틸아미노-부탄-1-온; (S)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-히드록시-부탄-1-온; (R)-N-(1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-아세트아미드; (S)-N-(1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-아세트아미드; (R)-N-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드; (S)-N-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 (S)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르 복실산 (R)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르; 4-[6-(2-아미노-4-에탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-아미노-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-메틸-펜탄-1-온; 2-아미노-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에톡시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-[5-메틸-6-(4-술포-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022327에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 III에 따른 하기 화합물 (본원에서 C9 군이라 함)을 포함한다: 4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4- ({시클로프로필메틸-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022327에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 III에 따른 하기 화합물 (본원에서 C10 군이라 함)을 포함한다: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
GPR119 효능제의 예가 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 국제 출원 PCT/US2004/022417 (WO 05/007658로 공개됨)에 개시되어 있다. 국제 출원 PCT/US2004/022417에서 GPR119 효능제로서 하기 화학식 IV의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007057875878-PCT00035
식 중,
A 및 B는 각각 독립적으로 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌이고,
D는 O, S, S(O), S(O)2, CR1R2 또는 N-R2이고, 여기서 R1은 H, C1 -8 알킬, C1 -4 알콕시, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
E는 N, C 또는 CR3이고, 여기서 R3은 H 또는 C1 -8 알킬이고,
Figure 112007057875878-PCT00036
는 E가 N 또는 CR3일 때는 단일 결합이거나, 또는 E가 C일 때는 이중 결합이고,
K는 C3 -6 시클로알킬렌 또는 C1 -3 알킬렌이고, 이들은 각각 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 K는 결합이고,
Q는 NR4, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고, 여기서 R4는 H 또는 C1 -8 알킬이고, 상기 C1 -8 알킬은 C2 -8 디알킬아민으로 임의로 치환되고,
T는 N 또는 CR5이고,
M은 N 또는 CR6이고,
J는 N 또는 CR7이고,
U는 C 또는 N이고,
V는 N, CR8이거나, 또는 V는 결합이고,
W는 N 또는 C이고,
X는 O, S, N, CR9 또는 NR11이고,
Y는 O, S, N, CR10 또는 NR12이고,
Z는 C 또는 N이고,
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1-8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C2-6 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의 로 치환되고,
R11 및 R12는 각각 C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
Ar1은 R13, R14, R15, R16 및 R17로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -4 알콕시, C1-8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, C2 -6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독 립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1 -7 알킬 및 C1 -4 알킬카르복스아미드는 각각 C1 -4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나,
R13은 하기 화학식 IVA의 기이고,
Figure 112007057875878-PCT00037
(식 중, "p" 및 "r"은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, R18은 H, C1 -5 아실, C2-6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1 -4 알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)
R14, R15, R16, 및 R17은 각각 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카 르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
2개의 인접한 R14, R15, R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 Ar1과 융합된 5, 6 또는 7원 시크로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 5, 6 또는 7원 기는 할로겐으로 임의로 치환되고,
R2는 C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐, 아미노, 아릴, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6-시클로알킬, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -8 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-헤테로알킬렌, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알 킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나,
R2는 -Ar2-Ar3이고, 여기서 Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아미노, C1 -4 알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6-시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
R2는 하기 화학식 IVB의 기이거나,
Figure 112007057875878-PCT00038
(식 중, R19는 H, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR21이고, R20은 F, Cl, Br, CN 또는 NR22R23이고, 여기서 R21은 H, C1 -8 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이고, R22 및 R23은 독립적으로 H, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)
R2는 하기 화학식 IVC의 기이되,
Figure 112007057875878-PCT00039
(식 중, G는 i) D가 CR2R3일 때는 -C(O)-, -C(O)NR25-, -NR25C(O)-, -NR25-, -NR25C(O)O-, -OC(O)NR25-, -CR25R26NR27C(O)-, -CR25R26C(O)NR27-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR25R26-, -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 결합이거나, 또는 ii) D가 NR2일 때는 -CR25R26C(O)-, -C(O)-, -CR25R26C(O)NR27-, -C(O)NR25-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)O-, -CR25R26-, -S(O)2- 또는 결합이고, 여기서 R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이고, R24는 H, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 이들은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 - 4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)
단, Z와 U가 동시에 N이 아니다.
본 발명은 또한 본 발명의 특정 화합물의 구조적 비대칭의 결과로서 발생하는 부분입체이성질체 및 광학 이성질체, 예를 들면 라세미체 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 각각의 이성질체들의 분리 또는 각각의 이성질체들의 선택적 합성은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D1 군이라 함)을 포함한다: 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-(4-메탄술포닐-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논; (3-플루오로-페닐)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르 복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 푸란-2-일-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-메타논; 2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-3-일-에타논; 2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(2-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-이속사졸-3-일)-메타논; 2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-2-일-에타논; 4-(1-벤질-아제티딘-3-일옥시)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 1-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피라진-2-일-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리 딘-1-일}-(5-메틸-피라진-2-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리다진-4-일-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-티오펜-2-일-메타논; (3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 3-tert-부톡시-1-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; (3-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르; N-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-시클로헥산-1,4-디아민; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-메타논; (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(3-메틸-이속사졸-5-일)-메타논; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르 보티오산 피리딘-4-일아미드; N-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-니코틴아미드; 3-tert-부톡시-N-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-프로피온아미드; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르; (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르; 4-[1-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; {4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르; {4-[1-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르; N-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-시클로헥산-1,4-디아민; {3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-(6-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-(2-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논; {3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르; N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-시클로헥산-1,4-디아민; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로-티오피란-4-일 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸 에스테르; (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메 탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-{[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-메틸}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; N-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실메틸}-니코틴아미드; N-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실메틸-6-메틸-니코틴아미드; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-{[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({에틸-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{1-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메탄술포닐-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 피리딘-3-일메틸 에스테르산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-피리딘-3-일-에틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4- 일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 3-피리딘-3-일-프로필 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르; 4-{[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({에틸-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({에틸-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-디메틸아미노-1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 1-(4-{[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-부탄-2-온; 4-{[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸 에스테르; 및 4-[({1-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D2 군이라 함)을 포함한다: 4-({[1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에타 논; 2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-플루오로-페닐)-에타논; 2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논; (2,5-디메틸-푸란-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 4-({(2-디메틸아미노-에틸)-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({(2-디메틸아미노-에틸)-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2-디메틸아미노-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-{에틸-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{2-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-{2-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로필}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-술피닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-술포닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1- (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 3,3-디메틸-부틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-메틸-펜틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸메틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-시클로프로필-에틸 에스테르; (5-브로모-푸란-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-모르폴린-4-일메틸-푸란-2-일)-메타논; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 펜틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-에틸-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸메틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포 닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-피롤리딘-1-일-에틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르; (5-부틸-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 에틸-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일메틸)-아민; 에틸-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일메틸)-아민; [1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-아민; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 5'-플루오로-4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-5'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; [1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘- 3-일]-아민; [1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아민; (4-에틸-피리딘-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; (5'-플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민; (5-브로모-피리딘-3-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 3-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (6-클로로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5-클로로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-메타논; (2-클로로-피리딘-4-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미 딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-히드록시-3-메톡시-페닐)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-클로로-3-니트로-페닐)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 1-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-메타논; (2-히드록시-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5-브로모-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 5-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-니코틴산; (1H-이미다졸-4-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-메타논; (6-이소부틸아미노-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (6-에틸아미노-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (6-시클로부틸아미노-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)- 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (6-이소프로필아미노-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; [6-(1-에틸-프로필아미노)-피리딘-3-일]-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-[6-(1-프로필-부틸아미노)-피리딘-3-일]-메타논; 5-벤질옥시-2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-피란-4-온; 벤조[c]이속사졸-3-일-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-클로로-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-요오도-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 1-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-2-온; 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; (6-플루오로-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5-플루오로-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (6-클로로-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메 탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-[5-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논; 5-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-니코티노니트릴; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(4-메톡시-피리딘-2-일)-메타논; (2-플루오로-피리딘-4-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (2-플루오로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (6-플루오로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(4-메톡시-티오펜-3-일)-메타논; 2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-피란-4-온; (5-에틸-피리딘-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-에톡시-페닐)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-메타논; (5-아미노-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5-아미노-피리딘-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피 페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-[5-(3-메틸-부틸아미노)-피리딘-2-일]-메타논; {4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논; (5-부틸-피리딘-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5-에틸아미노-피리딘-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-이소프로폭시메틸-피리딘-2-일)-메타논; (4-디플루오로메톡시-페닐)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-메타논; 5-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르; {4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스테르; {4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논; 1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-클로로-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리 미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-5'-이소프로폭시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 1-(4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 5'-브로모-4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-4-일옥시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 1-(2,4-디메톡시-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(4-디에틸아미노-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; (2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-5-메틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민; 1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(5-메틸-4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일)- 피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-메틸-4-프로필아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-이소프로필아미노-2-메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{1-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{4-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-2-메틸-페닐}-1 H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-브로모-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-프로필아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-이소프로필아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{4-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-2-메틸-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{2-메틸-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-시클로프로필아미노-2-메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{1-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2- 메틸-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-이소프로필아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{4-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{1-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{4-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일술파닐]-1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(2-플루오로-4-술파모일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2,5-디플루오로-4-술파모일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤젠술폰아미드; 1-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[1-(3-이소프로필- [1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤젠술폰아미드; 1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤젠술폰아미드; 1-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤젠술폰아미드; 4-[1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-디플루오로메톡시-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4- [1-(2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-페놀; 1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-디플루오로메톡시-2-플루오로-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-페놀; 1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-디플루오로메톡시-2-플루오로-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 및 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D3 군이라 함)을 포함한다: 4-[9-(6-메탄술포닐- 피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; {4-[9-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논; 4-[9-(4-메탄술포닐-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[9-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-[9-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D4 군이라 함)을 포함한다: 4-[9-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[9-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[9-(2-플루오로-4-술파모일-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 9-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-9H-퓨린; 3-플루오로-4-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퓨린-9-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퓨린-9-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퓨린-9-일}-벤젠술폰아미드; 4-[9-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[9-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[9-(6-메톡 시-2-메틸-피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[9-(2,5-디플루오로-4-술파모일-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 9-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-9H-퓨린; 9-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-9H-퓨린; 6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-9-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-9H-퓨린; 2,5-디플루오로-4-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퓨린-9-일}-벤젠술폰아미드; 9-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-9H-퓨린; 3-플루오로-4-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퓨린-9-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퓨린-9-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퓨린-9-일}-벤젠술폰아미드; 9-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-9H-퓨린; 9-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-9H-퓨린; 6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-9-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-9H-퓨린; 및 2,5-디플루오로-4-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퓨린-9-일}-벤젠술폰아미드.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D5 군이라 함)을 포함한다: 4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D6 군이라 함)을 포함한다: 3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3H-[1,2,3]트 리아졸로[4,5-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-술파모일-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-술파모일-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일 옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 및 2,5-디플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D7 군이라 함)을 포함한다: 4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D8 군이라 함)을 포함한다: 4-({에틸-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 및 4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D9 군이라 함)을 포함한다: 4-[8-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-[l,7]나프티리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D10 군이라 함)을 포함한다: 4-[8-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-메틸술파닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-이소프로폭시-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2-플루오로-4-술파모일-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2,5-디플루오로-4-술파모일-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 2,5-디플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린-8-일}-벤젠술폰아미드; 4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-8-(6-메톡시-2-메틸- 피리딘-3-일)-퀴놀린; 8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린; 8-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린-8-일}-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린-8-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린-8-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 8-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린; 2,5-디플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린-8-일}-벤젠술폰아미드; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-퀴놀린; 8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린; 8-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린-8-일}-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린-8-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린-8-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 및 8-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D11 군이라 함)을 포함한다: 4-[8-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2-플루오로-4-술파모일-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2,5-디플루오로-4-술파모일-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 8-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤젠술폰아미드; 8-(2,5-디플루오 로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피리도[3,4-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤젠술폰아미드; 8-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤젠술폰아미드; 8-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피리도[3,4-d]피리미딘; 및 2,5-디플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤젠술폰아미드.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D12 군이라 함)을 포함한다: 3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-술파모일-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-피라졸 로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-술파모일-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4- [3-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-술파모일-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-술파모일-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 2,5-디플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필- [1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 및 2,5-디플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D13 군이라 함)을 포함한다: 4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-술파모일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-술파모일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]- 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[4-(3-이소프로필-[ 1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 및 2,5-디플루오로-4-{7-[4-(3- 이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드.
국제 출원 PCT/US2004/022417에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 IV에 따른 하기 화합물 (본원에서 D14 군이라 함)을 포함한다: 4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-술파모일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-술파모일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-N- 프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[4-(3-이소프로필- [1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 및 2,5-디플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠술폰아미드.
GPR119 효능제의 예가 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 출원 제60/577,354호에 개시되어 있다. 미국 특허 출원 제60/577,354호에서 GPR119 효능제로서 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 N-옥시드가 개시되어 있다.
Figure 112007057875878-PCT00040
식 중,
A1 및 A2는 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌이고,
D는 CR1R2 또는 NR2이고, 여기서 R1은 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
E는 N, C 또는 CR3이고, 여기서 R3은 H 또는 C1 -6 알킬이고,
Figure 112007057875878-PCT00041
은 E가 N 또는 CR3일 때는 단일 결합이거나, 또는 E가 C일 때는 이중 결 합이고,
K는 부재, C3 -6 시클로알킬렌 또는 C1 -3 알킬렌 기이고, 이들은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 카르복시, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
Q1은 NR4, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고, 여기서 R4는 H, C1 -6 아실, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌이고, 상기 C1 -6 알킬은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬티오카르복스아미드, C1 -6 알킬티오우레일, C1 -6 알킬우레일, 아미노, 디-C1 -6-알킬아미노, C1 -6 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 디-C1 -6-알킬카르복스아미드, 디-C1 -6-알킬술폰아미드, 디-C1 -6-알킬티오카르복스아미도, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
Q2는 부재, NR5 또는 O이고, 여기서 R5는 H, C1 -6 아실, C1 -6 알킬, C2 -6 알케 닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌이고, 상기 C1 -6 알킬은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬티오카르복스아미드, C1 -6 알킬티오우레일, C1 -6 알킬우레일, 아미노, 디-C1 -6-알킬아미노, C1 -6 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 디-C1 -6-알킬카르복스아미드, 디-C1 -6-알킬술폰아미드, 디-C1 -6-알킬티오카르복스아미도, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
W는 N 또는 CH이고,
X는 N 또는 CR6이고,
Y는 N 또는 CR7이고,
Z는 N 또는 CR8이고,
V는 부재, C1 -3 헤테로알킬렌 또는 C1 -3 알킬렌이고, 이들은 각각 C1 -3 알킬, C1-6 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R6, R7 및 R8은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬티오카르복스아미드, C1-6 알킬티오우레일, C1 -6 알킬우레일, 아미노, 디-C1 -6-알킬아미노, C1 -6 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 디-C1 -6-알킬카르복스아미드, 디-C1 -6-알킬술폰아미드, 디-C1 -6-알킬티오카르복스아미도, C1 -6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬티오카르복스아미드, C1 -6 알킬티오우레일, C1 -6 알킬우레일, 아미노, 디-C1 -6-알킬아미노, C1 -6 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 디-C1 -6-알킬카르복스아미드, 디-C1 -6-알킬술폰아미드, 디-C1-6-알킬티오카르복스아미도, C1 -6-할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬 술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
Ar은 R9 내지 R13으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R9는 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬티오카르복스아미드, C1 -6 알킬티오우레일, C1 -6 알킬우레일, 아미노, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 디-C1 -6-알킬아미노, 카르밤이미돌릴, C1 -6 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 디-C1 -6-알킬카르복스아미드, 디-C1 -6-알킬술폰아미드, 디-C1 -6-알킬티오카르복스아미도, 구아니딘, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, C3 -6 옥소-시클로알킬, 페녹시, 술폰아미드, 술폰산 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 이용가능한 R9는 C1 -6 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미 드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬티오카르복스아미드, C1 -6 알킬티오우레일, C1 -6 알킬우레일, 아미노, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 디-C1 -6-알킬아미노, C1 -6 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, 디-C1 -6-알킬카르복스아미드, 디-C1 -6-알킬술폰아미드, 디-C1 -6-알킬티오카르복스아미도, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬술피닐, C1-6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R10 내지 R13은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬티오카르복스아미드, C1 -6 알킬티오우레일, C1 -6 알킬우레일, 아미노, 디-C1 -6-알킬아미노, C1 -6 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 디-C1 -6-알킬카르복스아미드, 디-C1-6-알킬술폰아미드, 디-C1 -6-알킬티오카르복스아미도, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로 및 티올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거 나, 2개의 인접한 기는 이들이 결합된 원자와 함께 5, 6 또는 7원 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 5, 6 또는 7원 기는 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환되고,
R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬티오카르복스아미드, C1 -6 알킬티오우레일, C1 -6 알킬우레일, 아미노, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 디-C1 -6-알킬아미노, 카르밤이미돌릴, C1 -6 알콕시카르보닐, C3 -7-시클로알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 디-C1 -6-알킬카르복스아미드, 디-C1 -6-알킬술폰아미드, 디-C1 -6-알킬티오카르복스아미도, 구아니딘, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -3-알킬렌, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭카르복스아미드, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 이용가능한 R2는 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬티오카르복스아미드, C1 -6 알킬티오우레일, C1 -6 알킬우레일, 아미노, 아릴, 디-C1 -6-알킬아미노, C1 -6 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 디-C1 -6-알킬카르복스아미드, 디-C1 -6-알킬술폰아미드, 디-C1 -6-알킬티오카르복스아미도, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1-6 알킬은 추가로 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, 디-C1 -6-알킬아미노, C1 -6 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 디-C1 -6-알킬카르복스아미드, 디-C1 -6-알킬술폰아미드, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1-6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 본 발명의 특정 화합물의 구조적 비대칭의 결과로서 발생하는 부분입체이성질체 및 광학 이성질체, 예를 들면 라세미체 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 각각의 이성질체들의 분리 또는 각각의 이성질체들의 선택적 합성은 당 업자에게 널리 공지된 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다.
미국 특허 출원 제60/577,354호에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 V에 따른 하기 화합물 (본원에서 E1 군이라 함)을 포함한다: 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘; {6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; 4-{[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(3-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 4-({메틸-[6-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4- ({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-에틸술파닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-이소프로필술파닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-에틸술파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-메틸술파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-디메틸술파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-메틸술파모일메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-술파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(벤조[1,3]디옥솔- 5-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-피라졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-트리플루오로메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[2-(피리딘-2-카르보닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-5-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; N-에틸-3-플루오로-4-[6-(메틸-피페리딘-4-일메틸-아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드; 3-플루오로-N-이소프로필-4-[6-(메틸-피페리딘-4-일메틸-아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드; 4-({[6-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4- 일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,6-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,3-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(2,3,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[2-(1-옥시-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[2-(1-옥시-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-[({6-[2-(2-플루오로-페녹시)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[2-(2-클로로-페녹시)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[2-(4-플루오로-페녹시)-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-에틸술파모일-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-이소프로필술파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(5-카르복시-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 6-{6-[(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일아미노}-니코틴산; 4-({[6-(6-아세틸아미노-피리딘 -3-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-에틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-부티릴-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(3-브로모-5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(3-카르복시-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-에톡시카르보닐-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(4-카르복시-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리 미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 4-({[6-(2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(4-에틸카르바모일-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-[({6-[2-플루오로-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 3-메틸-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (5-부틸-피리딘-2-일)-[4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논; N-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-N'-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일메틸)-N'-메틸-피리미딘-4,6-디아민; 4-({[6-(4-카르밤이미돌릴-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 시 클로부틸 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; N-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-N'-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-N'-메틸-피리미딘-4,6-디아민; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르; 4-({에틸-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({에틸-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(4-아미노-2,5-디플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({에틸-[6-(2,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 4-[(에틸-{6-[4-(N-에틸카르밤이미돌릴)-2,5-디플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(4-브로모-2,5-디 플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[5-(2-아미노-에틸아미노)-4-시아노-2-플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-에틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; {1-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르; 3-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(4-이소부틸-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(4-이소프로필-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; {6-[4-(3-시클로프로필메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아민; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(4-이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(4-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; {6-[4-(3-디메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아민; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-(6-{4-[2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘-4-일)-아민; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(3-피리딘-3- 일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 2,5-디플루오로-4-{6-[4-(4-이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일아미노}-벤조니트릴; 4-{[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리딘-2-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 및 4-({[2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르.
미국 특허 출원 제60/577,354호에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 V에 따른 하기 화합물 (본원에서 E2 군이라 함)을 포함한다: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (6-클로로-피리딘-2-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (6-브로모-피리딘-2-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-메틸-피리 딘-2-일)-메타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-2-일)-메타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-2-일-메타논; (5-브로모-피리딘-3-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-피리딘-3-일)-메타논; (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시-피페리딘-1-일}-메타논; 4-[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(3-플루오로-4-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(3-히드록시-4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-시아노-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(3-클로로-4-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-5-에틸아미노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-에톡시-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-에틸술파닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-이소프로필술파닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (5-부틸-피리딘-2-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 4-[6-(5-클로로-3-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(5-플루오로-4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-클로로-6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-플루오로-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-클로로-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-클로로-5-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥 시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-플루오로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-에톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-이소프로폭시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-[6-(5'-이소프로폭시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민; (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(피리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-에틸아미노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-디메틸아미노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-이소프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-6-프로필아미노-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-피리딘- 3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-이소프로필아미노-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-6-프로폭시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[메틸-(2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-일)-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-p-톨릴-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-아세틸아미노-3-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-에틸-피리딘-2-일아미 노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4~일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-퀴놀린-6-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸술파닐-벤조티아졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-벤젠술포닐-티오펜-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-시아노-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,6-디메틸-피리딘-3-일아미 노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메톡시-2-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[아세틸-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-카르바모일-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(1-옥소-인단-5-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[5-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6- (6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-클로로-6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-에티닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-요오도-4-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-5-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-4-프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥 시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-2,5-디플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[아세틸-(4-메탄술포닐-페닐)-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐)-{6-[1-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(모르폴린-4-일아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2,5-디플루오로-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐아미노}-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-부틸아미노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(3-메틸-부틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로- 4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-(2,5-디플루오로-페녹시)-에틸아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리딘-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[4-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-[2-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
GPR119 효능제의 예가 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 국제 출원 PCT/GB2004/050046 (WO 2005/061489로 공개됨)에 개시되어 있다. 국제 출원 PCT/GB2004/050046에서 GPR119 효능제로서 하기 화학식 VI의 화합물이 개시되어 있다.
R1-A-V-B-R2
식 중,
V는 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 C1 -4 알킬로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고,
A는 -CH=CH- 또는 (CH2)n이고,
B는 -CH=CH- 또는 (CH2)n이고, 여기서 CH2 기 중 하나는 O, NR5, S(O)m, C(O) 또는 C(O)NR12에 의해 대체될 수 있고,
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
R1은 3- 또는 4-피리딜, 4- 또는 5-피리미디닐, 또는 2-피라지닐이고, 이들은 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -7 시클로알킬, 아릴, OR6, CN, NO2, S(O)mR6, CON(R6)2, N(R6)2, NR10COR6, NR10SO2R6, SO2N(R6)2, 4 내지 7원 헤테로시클릴기 또는 5 또는 6원 헤테로아릴기로부터 선택된 1개 이상의 치 환기로 임의로 치환될 수 있고,
R2는 R3, C(O)OR3, C(O)R3 또는 S(O)2R3에 의해 치환된 4 내지 7원 시클로알킬, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 비치환되거나 C(O)OR4, C(O)R3, S(O)2R3, C(O)NHR4, P(O)(OR11)2 또는 5 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴기에 의해 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릴이고,
R3은 C3 -8 알킬, C3 -8 알케닐 또는 C3 -8 알키닐 (이들은 5개 이하의 플루오로 또는 클로로 원자로 임의로 치환될 수 있고, O에 의해 대체될 수 있는 CH2기를 함유할 수 있음), 또는 C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬C3 -7 시클로알킬, C1 -4 알킬아릴, C1 -4 알킬헤테로시클릴 또는 C1 -4 알킬헤테로아릴 (이들은 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, OR6, CN, CO2C1 -4 알킬, N(R6)2 및 NO2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)이고,
R4는 C2 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐 (이들은 5개 이하의 플루오로 또는 클로로 원자로 임의로 치환될 수 있고, O에 의해 대체될 수 있는 CH2기를 함유할 수 있음), 또는 C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬C3 -7 시클로알킬, C1 -4 알킬아릴, C1 -4 알킬헤테로시클릴 또는 C1 -4 알킬헤테로아릴 (이들은 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, OR6, CN, CO2C1 - 4알킬, N(R6)2 및 NO2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음)이고,
R5는 수소, C(O)R7, S(O)2R8, C3 -7 시클로알킬 또는 C1 -4 알킬이고, 이들은 OR6, C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서 시클릭기는 할로, C1 -2 알킬, C1 -2 플루오로알킬, OR6, CN, N(R6)2 및 NO2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R6은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클릭기는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, OR9, CN, SO2CH3, N(R10)2 및 NO2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, N(R10)2 기는 O 및 NR10으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
R7은 수소, C1 -4 알킬, OR6, N(R6)2, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R8은 C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R9는 수소, C1 -2 알킬 또는 C1 -2 플루오로알킬이고,
R10은 수소 또는 C1 -4 알킬이고,
R11은 페닐이고,
R12는 수소, C1 -4 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이다.
본 발명은 또한 본 발명의 특정 화합물의 구조적 비대칭의 결과로서 발생하는 부분입체이성질체 및 광학 이성질체, 예를 들면 라세미체 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 각각의 이성질체들의 분리 또는 각각의 이성질체들의 선택적 합성은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 PCT/GB2004/050046에 개시된 GPR119 효능제의 특정 예는 화학식 VI에 따른 하기 화합물 (본원에서 F1군이라 함)을 포함한다: 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-펜틸시클로헥실메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트랜스-2-클로로-4-[5-(4-펜틸시클로헥산)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트랜스-4-[5-(4-펜틸시클로헥산)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피리딘; 4-(3-피리딘-4-일메틸- [1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 트랜스-3-[5-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피리딘; 4-[5-(4-부틸시클로헥산)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 4-[5-(4-n-프로필시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트랜스-4-[5-(4-펜틸시클로헥산)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 4-[2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[5-(4-프로필시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 3-[5-(4-부틸시클로헥산)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트랜스-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘-2-카르복실산 메틸아미드; 트랜스-4-[5-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘-2-카르복실산 아미드; 트랜스-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-2-클로로-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-3-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-2-메틸-3-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-2-클로로-6-메틸-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘-2-카르보니트릴; 트랜스-2-클로로-3-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-2-클로로-6-메틸-3-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-2-메틸-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-3-메틸-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-2,6-디클로로-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)- [1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-2-클로로-6-메톡시-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-[1,2,4]트리아졸-1-일피리딘; 2-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피라진; 4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리미딘; 트랜스-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘-2-카르보니트릴; 트랜스-5-클로로-2-메틸술파닐-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리미딘; 트랜스-2-플루오로-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-2-플루오로-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-2-이미다졸-1-일-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-2-메틸-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-3-메틸-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트랜스-4-{2-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]비닐}피리딘; 4-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-[5-(2-피리딘-3-일-비닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-[5-(2-피리딘-3-일-비닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-[5-(2-피리딘-3-일-비닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-[5-(2-피리딘-4-일-비닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(2-피리딘-4-일-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3- 일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{5-[2-(2-시아노피리딘-4-일)에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{5-[2-(2-시아노피리딘-4-일)에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{5-[2-(2-시아노피리딘-4-일)에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-피페리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피리딘; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시에틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 3,3-디메틸-1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]부탄-1-온; 2-시클로펜틸-1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]에타논; 4-{5-[1-(부탄-1-술포닐)피페리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}피리딘; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸아미드; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 시클로헵틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 메 틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시-페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 4-클로로-페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2-에틸-헥실 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 헥실 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 (1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸프로필 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 나프탈렌-1-일 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테 르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 부트-2-이닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 펜틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2-클로로-페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 나프탈렌-2-일 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐-페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로-페닐 에스테르; 3-메틸-1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]-부탄-1-온; 페닐-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]메타논; 1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]부탄-1-온; 2,2-디메틸-1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]프로판-1-온; 시클로펜틸-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]메타논; [4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]-p-톨릴메타논; 3,3-디메틸-1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]부탄-1-온; 4-{5-[1-(부탄-1-술포닐)피페리딘-4-일옥시메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}피리딘; 4-{5-[1-(프로판-1-술포닐)피페리딘-4-일옥시메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}피리딘; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸아미드; 4-(3-피 리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 o-톨릴아미드; 트랜스-4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산카르복실산 프로필 에스테르; 트랜스-4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산카르복실산 부틸 에스테르; 트랜스-4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산카르복실산 이소부틸 에스테르; 트랜스-4-[5-(4-프로폭시메틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트랜스-4-[5-(4-부톡시메틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 시스-4-[5-(3-부톡시메틸시클로펜틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 시스-4-[5-(3-프로폭시메틸시클로펜틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 시스-4-[5-(3-부톡시메틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐; 2-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]피라진; 2-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]피리미딘; (4-펜틸시클로헥실)-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아민; (4-펜틸시클로헥실-메틸)-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아민; 4-[(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 메틸-(4-펜틸시클로헥실)-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아민; 메틸-(4-펜틸시클로헥실메틸)-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아민; 4-[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디 아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[에틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[프로필-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[시클로프로필메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[부틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[에틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]에틸아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르; 4-{[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]메틸}-피페리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메탄술포닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-피리딘-4-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산 (4-펜틸시클로헥실)아미 드; [4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]포스폰산 디페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-피리딘-4-일-티아졸-4-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 트랜스-4-[5-(4-펜틸-시클로헥실)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]피리딘; 4-(5-피리딘-4-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(5-피리딘-4-일-이속사졸-3-일)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-피리딘-4-일-이속사졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-피리딘-4-일-이속사졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(1-메틸-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(2-메틸-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-{5-[2-(2-시아노피리딘-4-일)비닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{5-[2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 III의 화합물이다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 IV의 화합물이다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 V의 화합물이다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 VI의 화합물이다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 VI의 화합물이되, 단 화합물이 4-(5-피페리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피리딘, 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르, 4-[5-(4-부틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘, 3-[5-(4-부틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘 또는 3-[5-(4-프로필시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘은 아니다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 A1군, B1군, B2군, B3군, B4군, B5군, C1군, C2군, C3군, C4군, C5군, C6군, C7군, C8군, C9군, C1O군, D1군, D2군, D3군, D4군, D5군, D6군, D7군, D8군, D9군, D1O군, D11군, D12군, D13군, D14군, E1군, E2군 또는 F1군으로부터 선택된다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 표 B의 좌측 컬럼으로부터 선택된다.
GPR119 효능제의 특정 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, EP 1338651에 개시된 2-(피리딘-4-일)에틸 티오벤조에이트 및 L-α-라이소포스파티딜콜린 올레오일을 포함한다.
GPR119 효능제의 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 국제 출원 WO 03/026661에서 찾아볼 수 있다. WO 03/026661에 개시된 GPR119 효능제는 하기 표 C의 화합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
Figure 112007057875878-PCT00042
Figure 112007057875878-PCT00043
Figure 112007057875878-PCT00044
Figure 112007057875878-PCT00045
GPR119 효능제의 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 국제 출원 JP 2004269468에서 찾아볼 수 있다. JP 2004269468에 개시된 GPR119 효능제는 하기 표 D의 화합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
Figure 112007057875878-PCT00046
GPR119 효능제의 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 국제 출원 JP 2004269469에서 찾아볼 수 있다. JP 2004269469에 개시된 GPR119 효능제는 하기 표 E의 화합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
Figure 112007057875878-PCT00047
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 A1군, B1군, B2군, B3군, B4군, B5군, C1군, C2군, C3군, C4군, C5군, C6군, C7군, C8군, C9군, C1O군, D1군, D2군, D3군, D4군, D5군, D6군, D7군, D8군, D9군, D1O군, D11군, D12군, D13군, D14군, E1군, E2군 또는 F1군을 포함하는 화합물이다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 표 B의 좌측 컬럼에 포함된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 PCT/US2004/001267에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 PCT/GB2004/050046에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 I의 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 A1군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 PCT/US2004/005555에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 II의 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 B1군, B2군, B3군, B4군 또는 B5군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 개별적으로 채택된 B1군, B2군, B3군, B4군 또는 B5군 중 어느 하나를 포함하는, 개별적으로 채택된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 B1군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 B2군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 B3군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 B4군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 B5군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 PCT/US04/022327에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 III의 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 C1군, C2군, C3군, C4군, C5군, C6군, C7군, C8군, C9군 또는 C10군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 개별적으로 채택된 C1군, C2군, C3군, C4군, C5군, C6군, C7군, C8군, C9군 또는 C10군 중 어느 하나를 포함하는, 개별적으로 채택된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 C1군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 C2군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 C3군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 C4군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 C5군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 C6군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 C7군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 C8군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 C9군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 C10군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 PCT/US04/022417에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 IV의 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 D1군, D2군, D3군, D4군, D5군, D6군, D7군, D8군, D9군, D10군, D11군, D12군, D13군 또는 D14군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 개별적으로 채택된 D1군, D2군, D3군, D4군, D5군, D6군, D7군, D8군, D9군, D10군, D11군, D12군, D13군 또는 D14군 중 어느 하나를 포함하는, 개별적으로 채택된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 D1군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D2군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D3군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D4군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D5군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D6군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D7군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D8군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D9군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D10군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D11군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D12군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D13군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 D14군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 미국 특허 출원 제60/577,354호에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 V의 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 E1군 또는 E2군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 E1군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 E2군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 VI의 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 F1군을 포함하는 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 EP 1338651에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 2-(피리딘-4-일)에틸 티오벤조에이트와 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 L-α-라이소포스파티딜콜린 올레오일과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 WO 03/026661에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 표 C의 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 JP2004269468에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 표 D의 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 JP2004269469에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 표 E의 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 WO 2005/061489에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
한 측면에서, GPR119 효능제는 4-(5-피페리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피리딘과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르와 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 4-[5-(4-부틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 3-[5-(4-부틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘과 동일하지 않다. 한 측면에서, GPR119 효능제는 3-[5-(4-프로필시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, 1종 이상의 임의 GPR119 효능제가 본 발명의 임의 실시양태로부터 제외될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, A1군, B1군, B2군, B3군, B4군, B5군, C1군, C2군, C3군, C4군, C5군, C6군, C7군, C8군, C9군, C1O군, D1군, D2군, D3군, D4군, D5군, D6군, D7군, D8군, D9군, D1O군, D11군, D12군, D13군, D14군, E1군, E2군 또는 F1군을 포함하는 1종 이상의 임의 GPR119 효능제가 본 발명의 임의 실시양태로부터 제외될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 75 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 EC50을 갖는다. 바람직하게는, GPR119 효능제는 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 EC50을 갖는다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 코르티코트로핀-분비 인자-1 (CRF-1) 수용체보다 약 100배 이상으로 GPR119에 대하여 선택성을 갖는 선택적 GPR119 효능제이다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 경구 활성이다.
본 발명의 한 측면에서, GPR119 효능제는 인간 GPR119의 효능제이다.
DPP -IV 억제제
본 발명의 신규한 치료 조합물에 유용한 DPP-IV 억제제 부류는 DPP-IV에 대하여 허용가능하게 높은 친화력을 나타내는 화합물을 포함한다. DPP-IV 억제제 또는 제약상 허용되는 염은 임의의 DPP-IV 억제제일 수 있고, 보다 바람직하게는 선택적 디펩티딜 펩티다아제 억제제, 가장 바람직하게는 선택적 DPP-IV 억제제일 수 있다.
DPP-IV 억제제의 예가 문헌 [Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46:2774-2789] (LAF237에 대해); 문헌 [Ahren et al., J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:2078-2084]; 문헌 [Villhauer et al., J Med Chem (2002) 45:2362-2365] (NVP-DPP728에 대해); 문헌 [Ahren et al., Diabetes Care (2002) 25:869-875] (NVP-DPP728에 대해); 문헌 [Peters et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:1491-1493]; 문헌 [Caldwell et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:1265-1268]; 문헌 [Edmondson et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:5151-5155]; 및 문헌 [Abe et al., J Nat Prod (2004) 67:999-1004]에 개시되어 있고, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
DPP-IV 억제제의 특정 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 제6,303,661호에 개시된 디펩티드 유도체 또는 디펩티드 모방체, 예컨대 알라닌-피롤리디드, 이소류신-티아졸리디드, 및 유사기질(pseudosubstrate) N-발릴 프롤릴, O-벤조일 히드록실아민을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
DPP-IV 억제제의 예는 미국 특허 제6,869,947호, 미국 특허 제6,867,205호, 미국 특허 제6,861,440호, 미국 특허 제6,849,622호, 미국 특허 제6,812,350호, 미국 특허 제6,803,357호, 미국 특허 제6,800,650호, 미국 특허 제6,727,261호, 미국 특허 제6,716,843호, 미국 특허 제6,710,040호, 미국 특허 제6,706,742호, 미국 특허 제6,645,995호, 미국 특허 제6,617,340호, 미국 특허 제6,699,871호, 미국 특허 제6,573,287호, 미국 특허 제6,432,969호, 미국 특허 제6,395,767호, 미국 특허 제6,380,398호, 미국 특허 제6,303,661호, 미국 특허 제6,242,422호, 미국 특허 제6,166,063호, 미국 특허 제6,100,234호, 미국 특허 제6,040,145호에서 찾아 볼 수 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. DPP-IV 억제제의 예는 미국 특허 출원 제2005059724호, 미국 특허 출원 제2005059716호, 미국 특허 출원 제2005043292호, 미국 특허 출원 제2005038020호, 미국 특허 출원 제2005032804호, 미국 특허 출원 제2005004205호, 미국 특허 출원 제2004259903호, 미국 특허 출원 제2004259902호, 미국 특허 출원 제2004259883호, 미국 특허 출원 제2004254226호, 미국 특허 출원 제2004242898호, 미국 특허 출원 제2004229926호, 미국 특허 출원 제2004180925호, 미국 특허 출원 제2004176406호, 미국 특허 출원 제2004138214호, 미국 특허 출원 제2004116328호, 미국 특허 출원 제2004110817호, 미국 특허 출원 제2004106656호, 미국 특허 출원 제2004097510호, 미국 특허 출원 제2004087587호, 미국 특허 출원 제2004082570호, 미국 특허 출원 제2004077645호, 미국 특허 출원 제2004072892호, 미국 특허 출원 제2004063935호, 미국 특허 출원 제2004034014호, 미국 특허 출원 제2003232788호, 미국 특허 출원 제2003225102호, 미국 특허 출원 제2003216450호, 미국 특허 출원 제2003216382호, 미국 특허 출원 제2003199528호, 미국 특허 출원 제2003195188호, 미국 특허 출원 제2003162820호, 미국 특허 출원 제2003149071호, 미국 특허 출원 제2003134802호, 미국 특허 출원 제2003130281호, 미국 특허 출원 제2003130199호, 미국 특허 출원 제2003125304호, 미국 특허 출원 제2003119750호, 미국 특허 출원 제2003119738호, 미국 특허 출원 제2003105077호, 미국 특허 출원 제2003100563호, 미국 특허 출원 제2003087950호, 미국 특허 출원 제2003078247호, 미국 특허 출원 제2002198205호, 미국 특허 출원 제2002183367호, 미국 특허 출원 제2002103384호, 미국 특허 출원 제2002049164호, 미국 특허 출원 제2002006899호에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
DPP-IV 억제제의 예는 국제 출원 WO 2005/087235, WO 2005/082348, WO 2005/082849, WO 2005/079795, WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, WO 2005/034940, WO 2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 05/19168, WO 05/12312, WO 05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO 05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO 04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730, WO 04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276, WO 04/99134, WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO 04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433, WO 04/71454, WO 04/69162, WO 04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO 04/50022, WO 04/50658, WO 04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO 04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO 04/32836, WO 04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO 04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661, WO 04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448, WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO 03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528, WO 03/68757, WO 03/68748, WO 03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO 03/38123, WO 03/37327, WO 03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO 03/24942, WO 03/22871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO 03/02530, WO 03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO 03/02531, WO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109, WO 02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088, WO 02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891, WO 02/30890, WO 02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295, WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105, WO 01/52825, WO 01/34594, WO 00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297, WO 00/56296, WO 00/34241, WO 00/23421, WO 00/10549, WO 99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO 99/56753, WO 99/25719, WO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO 98/19998, WO 98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO 93/10127, WO 93/08259, WO 91/16339, EP 1517907, EP 1513808, EP 1492777, EP 1490335, EP 1489088, EP 1480961, EP 1476435, EP 1476429, EP 1469873, EP 1465891, EP 1463727, EP 1461337, EP 1450794, EP 1446116, EP 1442049, EP 1441719, EP 1426366, EP 1412357, EP 1406873, EP 1406872, EP 1406622, EP 1404675, EP 1399420, EP 1399471, EP 1399470, EP 1399469, EP 1399433, EP 1399154, EP 1385508, EP 1377288, EP 1355886, EP 1354882, EP 1338592, EP 1333025, EP 1304327, EP 1301187, EP 1296974, EP 1280797, EP 1282600, EP 1261586, EP 1258476, EP 1254113, EP 1248604, EP 1245568, EP 1215207, EP 1228061, EP 1137635, EP 1123272, EP 1104293, EP 1082314, EP 1050540, EP 1043328, EP 0995440, EP 0980249, EP 0975359, EP 0731789, EP 0641347, EP 0610317, EP 0528858, CA 2466870, CA 2433090, CA 2339537, CA 2289125, CA 2289124, CA 2123128, DD 296075, DE 19834591, DE 19828113, DE 19823831, DE 19616486, DE 10333935, DE 10327439, DE 10256264, DE 10251927, DE 10238477, DE 10238470, DE 10238243, DE 10143840, FR 2824825, FR 2822826, JP 2005507261, JP 2005505531, JP 2005502624, JP 2005500321, JP 2005500308, JP 2005023038, JP 2004536115, JP 2004535445, JP 2004535433, JP 2004534836, JP 2004534815, JP 2004532220, JP 2004530729, JP 2004525929, JP 2004525179, JP 2004522786, JP 2004521149, JP 2004503531, JP 2004315496, JP 2004244412, JP 2004043429, JP 2004035574, JP 2004026820, JP 2004026678, JP 2004002368, JP 2004002367, JP 2003535898, JP 2003535034, JP 2003531204, JP 2003531191, JP 2003531118, JP 2003524591, JP 2003520849, JP 2003327532, JP 2003300977, JP 2003238566, JP 2002531547, JP 2002527504, JP 2002517401, JP 2002516318, JP 2002363157, JP 2002356472, JP 2002356471, JP 2002265439, JP 2001510442, JP 2000511559, JP 2000327689, JP 2000191616, JP 1998182613, JP 1998081666, JP 1997509921, JP 1995501078, JP 1993508624에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 발린-피롤리디드이다 (문헌 [Deacon et al., Diabetes (1998) 47:764769]; 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 3-(L-이소류실)티아졸리딘 (이소류신-티아졸리디드)이다. 이소류신-티아졸리디드는 JP 2001510442, WO 97/40832, US 6,303,661 및 DE 19616486에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이소류신-티아졸리디드는 경구적으로 활성이고 선택적 DPP-IV 억제제인 것으로 개시되었다 (문헌 [Pederson et al, Diabetes (1998) 47:1253-1258]; 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 (NVP-DPP728)이다. NVP-DPP728은 WO 98/19998 및 JP 2000511559에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. NVP-DPP728은 경구적으로 활성이고 선택적 DPP-IV 억제제인 것으로 개시되었다 (문헌 [Villhauer et al., J Med Chem (2002) 45:2362-2365]).
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 (MK-0431)이다. MK-0431은 EP 1412357, WO 03/04498, US 6,699,871 및 US 2003100563에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. MK-0431은 경구적으로 활성이고 선택적 DPP-IV 억제제인 것으로 개시되었다 (문헌 [Weber et al., Diabetes (2004) 53(Suppl.2):A151, 633-P (Abstract)]; 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 (1-[[3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (LAF237)이다. LAF237은 US 6,166,063, WO 00/34241, EP 1137635 및 JP 2002531547에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. LAF237은 경구적으로 활성이고 선택적 DPP-IV 억제제인 것으로 개시되었다 (문헌 [Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46:2774-2789]).
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (BMS-477118)이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 [1-[2(S)-아미노-3-메틸부티릴]피롤리딘-2(R)-일]붕소산 (PT-100)이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 GSK-823093이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 PSN-9301이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 T-6666이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 SYR-322이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 SYR-619이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-14023이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-14025이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-14240이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-13651이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 NNC-72-2138이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 NN-7201이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 PHX-1149이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 PHX-1004이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 SNT-189379이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 GRC-8087이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 PT-630이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 SK-0403이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 GSK-825964이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 TS-021이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 GRC-8200이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 GRC-8116이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 FE107542이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 표 B의 우측 컬럼으로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV억제제는 디펩티드 유도체가 아니다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 디펩티드 모방체가 아니다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 발린-피롤리디드와 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 알라닌-피롤리디드와 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 3-(L-이소류실)티아졸리딘 (이소류신-티아졸리디드)과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 N-발릴 프롤릴, O-벤조일 히드록실아민과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 (NVP-DPP728)과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 (MK-0431)과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 (1-[[3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (LAF237)과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탈-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (BMS-477118)과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 [1-[2(S)-아미노-3-메틸부티릴]피롤리딘-2(R)-일]붕소산 (PT-100)과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 GSK-823093과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 PSN-9301과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 T-6666과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 SYR-322와 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 SYR-619와 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-14023과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-14025와 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-14240과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-13651과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 NNC-72-2138과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 NN-7201과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제 PHX-1149와 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 PHX-1004와 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 SNT-189379와 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 GRC-8087과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 PT-630과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 SK-0403과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 GSK-825964와 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 TS-021과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 GRC-8200과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 GRC-8116과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 FE107542와 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 표 B의 우측 컬럼에 포함된 화합물과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 6,869,947, 6,867,205, 6,861,440, 6,849,622, 6,812,350, 6,803,357, 6,800,650, 6,727,261, 6,716,843, 6,710,040, 6,706,742, 6,645,995, 6,617,340, 6,699,871, 6,573,287, 6,432,969, 6,395,767, 6,380,398, 6,303,661, 6,242,422, 6,166,063, 6,100,234 및 6,040,145로 이루어진 군으로부터 선택된 미국 특허 번호를 갖는 미국 특허에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 2005059724, 2005059716, 2005043292, 2005038020, 2005032804, 2005004205, 2004259903, 2004259902, 2004259883, 2004254226, 2004242898, 2004229926, 2004180925, 2004176406, 2004138214, 2004116328, 2004110817, 2004106656, 2004097510, 2004087587, 2004082570, 2004077645, 2004072892, 2004063935, 2004034014, 2003232788, 2003225102, 2003216450, 2003216382, 2003199528, 2003195188, 2003162820, 2003149071, 2003134802, 2003130281, 2003130199, 2003125304, 2003119750, 2003119738, 2003105077, 2003100563, 2003087950, 2003078247, 2002198205, 2002183367, 2002103384, 2002049164 및 2002006899로 이루어진 군으로부터 선택된 미국 특허 출원 번호를 갖는 미국 특허 출원에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 WO 2005/087235, WO 2005/082348, WO 2005/082849, WO 2005/079795, WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, WO 2005/034940, WO 2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 05/19168, WO 05/12312, WO 05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO 05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO 04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730, WO 04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276, WO 04/99134, WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO 04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433, WO 04/71454, WO 04/69162, WO 04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO 04/50022, WO 04/50658, WO 04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO 04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO 04/32836, WO 04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO 04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661, WO 04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448, WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO 03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528, WO 03/68757, WO 03/68748, WO 03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO 03/38123, WO 03/37327, WO 03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO 03/24942, WO 03/22871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO 03/02530, WO 03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO 03/02531, WO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109, WO 02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088, WO 02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891, WO 02/30890, WO 02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295, WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105, WO 01/52825, WO 01/34594, WO 00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297, WO 00/56296, WO 00/34241, WO 00/23421, WO 00/10549, WO 99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO 99/56753, WO 99/25719, WO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO 98/19998, WO 98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO 93/10127, WO 93/08259, WO 91/16339, EP 1517907, EP 1513808, EP 1492777, EP 1490335, EP 1489088, EP 1480961, EP 1476435, EP 1476429, EP 1469873, EP 1465891, EP 1463727, EP 1461337, EP 1450794, EP 1446116, EP 1442049, EP 1441719, EP 1426366, EP 1412357, EP 1406873, EP 1406872, EP 1406622, EP 1404675, EP 1399420, EP 1399471, EP 1399470, EP 1399469, EP 1399433, EP 1399154, EP 1385508, EP 1377288, EP 1355886, EP 1354882, EP 1338592, EP 1333025, EP 1304327, EP 1301187, EP 1296974, EP 1280797, EP 1282600, EP 1261586, EP 1258476, EP 1254113, EP 1248604, EP 1245568, EP 1215207, EP 1228061, EP 1137635, EP 1123272, EP 1104293, EP 1082314, EP 1050540, EP 1043328, EP 0995440, EP 0980249, EP 0975359, EP 0731789, EP 0641347, EP 0610317, EP 0528858, CA 2466870, CA 2433090, CA 2339537, CA 2289125, CA 2289124, CA 2123128, DD 296075, DE 19834591, DE 19828113, DE 19823831, DE 19616486, DE 10333935, DE 10327439, DE 10256264, DE 10251927, DE 10238477, DE 10238470, DE 10238243, DE 10143840, FR 2824825, FR 2822826, JP 2005507261, JP 2005505531, JP 2005502624, JP 2005500321, JP 2005500308, JP 2005023038, JP 2004536115, JP 2004535445, JP 2004535433, JP 2004534836, JP 2004534815, JP 2004532220, JP 2004530729, JP 2004525929, JP 2004525179, JP 2004522786, JP 2004521149, JP 2004503531, JP 2004315496, JP 2004244412, JP 2004043429, JP 2004035574, JP 2004026820, JP 2004026678, JP 2004002368, JP 2004002367, JP 2003535898, JP 2003535034, JP 2003531204, JP 2003531191, JP 2003531118, JP 2003524591, JP 2003520849, JP 2003327532, JP 2003300977, JP 2003238566, JP 2002531547, JP 2002527504, JP 2002517401, JP 2002516318, JP 2002363157, JP 2002356472, JP 2002356471, JP 2002265439, JP 2001510442, JP 2000511559, JP 2000327689, JP 2000191616, JP 1998182613, JP 1998081666, JP 1997509921, JP 1995501078 및 JP 1993508624로 이루어진 군으로부터 선택된 국제 출원에 개시된 화합물과 동일하지 않다.
본 발명의 한 측면에서, 1종 이상의 임의 DPP-IV 억제제는 본 발명의 임의 실시양태로부터 제외될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 75 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 바람직하게는, DPP-IV 억제제는 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 1종 이상의 PPCE, DPP-II, DPP-8 및 DPP-9보다 약 10배 이상으로, 보다 바람직하게는 약 100배 이상으로, 가장 바람직하게는 약 1000배 이상으로 인간 혈장 DPP-IV에 대하여 선택성을 갖는 선택적 DPP-IV 억제제이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 경구 활성이다.
본 발명의 한 측면에서, DPP-IV 억제제는 인간 DPP-IV의 억제제이다.
GPR119 효능제와 DPP -IV 억제제의 조합물
비제한적인 예를 들면, 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 예시적 조합물이 표 B의 좌측 컬럼으로부터 GPR119 효능제를 선택하고 표 B의 우측 컬럼으로부터 DPP-IV 억제제를 선택함으로써 제공된다. 표 B의 좌측 컬럼으로부터 GPR119 효능제를 선택하고 표 B의 우측 컬럼으로부터 DPP-IV 억제제를 선택함으로써 제공되는 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 각각의 조합물이 본 발명의 범주 내에서 별개의 실시양태로서 고려되는 것이 명백하다.
GPR119 효능제 DPP-IV 억제제
[6-(4-벤젠술포닐-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 발린-피롤리디드
{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르 3-(L-이소류실)티아졸리딘 (이소류신-티아졸리디드)
(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일]-아민 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 (NVP-DPP728)
6'-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 (MK-0431)
1-[4-(4-아세틸-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일옥시)-페닐]-에타논 (1-[[3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (LAF237)
6'-[4-(4-히드록시-벤젠술포닐)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (BMS-477118)
1-[5-(4-벤조일-페녹시)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 1-[2(S)-아미노-3-메틸부티릴]피롤리딘-2(R)-일]붕소산 (PT-100)
1-{5-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-2-니트로-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 GSK-823093
1-[5-(2-아미노-4-에탄술포닐-페녹시)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 PSN-9301
5-브로모-1-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피리딘-2-온 T-6666
6'-벤젠술포닐아미노-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 SYR-322
6'-(벤젠술포닐-메틸-아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 SYR-619
6'-(벤젠술포닐-부틸-아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 CR-14023
1-[5-(4-벤조일-페닐아미노)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 CR-14025
{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-페닐}-페닐-메타논 CR-14240
3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 CR-13651
4-[5-시아노-6-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 NNC-72-2138
4-[5-시아노-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 NN-7201
4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 PHX-1149
(4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 PHX-1004
1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온 SNT-189379
4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 GRC-8087
N-(4-메탄술포닐-페닐)-5-니트로-N'-피페리딘-4-일-피리미딘-4,6-디아민 PT-630
1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-에타논 SK-0403
4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 GSK-825964
4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]-트리아졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-N2,7-디벤질-1-메틸구아닌 트리플루오로아세테이트
4-{5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일아미노}-3-플루오로-벤조니트릴 N-[2-[2-[8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-3-메틸크산틴-1-일]아세틸]페닐]포름아미드
4-[5-아세틸-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(퀴나졸린-2-일메틸)크산틴
1-[4-(1-벤질-아제티딘-3-일옥시)-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-에타논 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-(벤조[c]-1,8-나프티리딘-6-일메틸)-7-(2-부티닐)-3-메틸크산틴
4-[5-시아노-6-(6-프로필아미노-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸크산틴-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드
4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-부티닐)-5-(퀴녹살린-6-일메틸)-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온
4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘 (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-4,4-디메틸펜타노일]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3(S)-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메톡시-프로판-2-올 N1-(1-시아노에틸)-N1,3-디메틸-L-발린아미드
4-{6-[2-플루오로-4-(5-이소프로폭시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-[1-(3,3-디메틸부티릴)피페리딘-4-일]아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴
4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[7-(2-부티닐)-1-(2-페닐에틸)-8-(1-피페라지닐)크산틴-3-일]-N-(2-프로피닐)아세트아미드 히드로클로라이드
{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-[6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-메타논 2-[7-(2-부티닐)-1-(3-시아노벤질)-6-옥소-8-(1-피페라지닐)-6,7-디히드로-1H-퓨린-2-일옥시]-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
(6-아미노-피리딘-3-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논 2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(1-피페라지닐)-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 N-[1(S)-[2(S)-시아노피롤리딘-1-일카르보닐]-4-(피라진-2-일카르복스아미도)부틸]카르밤산 1-아세톡시에틸 에스테르
4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2(S),4-디아미노-1-(4-티오모르폴리닐)부탄-1-온
4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 1-[퍼히드로인돌-2(S)-일카르보닐]아제티딘-2(S)-카르보니트릴
4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 1-(2-벤조티아졸릴)-1-[1-[(2S,3aS,7aS)-퍼히드로인돌-2-일카르보닐]피롤리딘-2(S)-일]메타논 히드로클로라이드
4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1-[2(S)-아미노-2-시클로헥실아세틸]-4-메틸아제티딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 6-[2-[2-[5(S)-시아노-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]-2-옥소에틸아미노]에틸아미노]피리딘-3-카르보니트릴
4-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 6-[2-[2-[2(S)-시아노-4(S)-플루오로피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-2-메틸프로필아미노]-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드
4-({[1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트랜스-N-[4-[1(S)-아미노-2-[3(S)-플루오로피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]시클로헥실]-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에타논 2(S)-아미노-1-(1-피롤리디닐)-2-[4-(티아졸-2-일아미노)시클로헥실]에타논 트리플루오로아세테이트
2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 N-[(1R,3R)-3-[1(S)-아미노-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜틸]-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드
4-[9-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르 3(R)-아미노-1-(6-벤질-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3,4-디플루오로페닐)부탄-1-온
{4-[9-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논 트랜스-N-[4-[1(S)-아미노-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥실]-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
4-[9-(4-메탄술포닐-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(R)-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]부탄-1-온
4-[9-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 N-[(1R,3R)-3-[1(S)-아미노-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜틸]-2-(메틸술폰아미도)에탄술폰아미드
4-[9-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[4-[3(R)-아미노-4-(2-플루오로페닐)부티릴]-3(R)-벤질피페라진-1-일]-N-[3-(메틸술폰아미도)페닐]아세트아미드
4-[9-(2-플루오로-4-술파모일-페닐)-9H-퓨린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 3(R)-아미노-1-(3-티아졸리디닐)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온
4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 4-[3(R)-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부티릴]-3(R)-메틸-1,4-디아제판-2-온
3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘 3(S)-아미노-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N,N-디메틸-4-옥소-2(S)-[4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-페닐]부티르아미드
3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드 3(R)-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타논 히드로클로라이드
3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴 2(S)-아미노-3(S)-(4-플루오로페닐)-1-(3-티아졸리디닐)부탄-1-온
4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 7-[3(R)-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)부티릴]-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르
4-({에틸-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(R)-아미노-1-(8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-일)-4-(2,5-디플루오로페닐)부탄-1-온 트리플루오로아세테이트
4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(R)-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-일]부탄-1-온
4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[4-[2-[3(R)-아미노-4-(2-플루오로페닐)부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일카르복스아미도메틸]페닐]아세트산
4-[8-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 3(S)-아미노-2-옥소피페리딘-1-일포스폰산 디아미드 히드로클로라이드
4-[8-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[2-(5-니트로피리딘-2-일아미노)에틸아미노]-1-(1-피롤리디닐)에타논 디히드로클로라이드
4-[8-(4-메틸술파닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[8-(3-아미노피페리딘-1-일}-1,3-디메틸크산틴-7-일메틸]벤조니트릴 헤미숙시네이트
4-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2(S)-아미노-2-시클로헥실-1-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
4-[8-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2(S)-아미노2-시클로헥실-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에타논
4-[8-(2-플루오로4-프로피오닐술파모일-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-아미노-1-시클로펜틸-3-메틸펜탄-1-온-히드로클로라이드
4-[8-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)펜탄아미드
3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 1-[2-[1,1-디메틸-2-(6-페닐피리딘-2-일아미노)에틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 히드로클로라이드
3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드 (7R*,8S*,13bS*)-7-부틸-11,12-디메톡시-3,4,4a,6,7,8,9,9a,13b-데카히드로-1H-피리도[1,2-f]페난트리딘-8-아민
3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴 5-(아미노메틸)-6-(2,4-디클로로페닐)-2-(3,5-디메톡시페닐)피리미딘-4-아민
4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 3-(아미노메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-7,8-디메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-아민
4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 5-(아미노메틸)-6-(2,4-디클로로페닐)-N2-(2-메톡시에틸)-N2-메틸피리미딘-2,4-디아민
4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 4,4-디플루오로-1-[2-(엑소-8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴
4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 엑소-3-[2-[8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]아세틸]티아졸리딘-4(R)-카르보니트릴
4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 1-[2-[3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-1,1-디메틸-3-옥소프로필아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴
4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 8-(3-아미노퍼히드로아제핀-1-일)-3-메틸-7-(2-메틸벤질)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-2,6-디온
4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(5-플루오로-2-메틸벤질)-1,3-디메틸크산틴
{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 2-[2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일메틸]벤조니트릴
4-{[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1-[2(S)-아미노-3,3-디메틸부티릴]-4(S)-플루오로피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 히드로클로라이드
4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-(2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일옥시]아세트아미드 히드로클로라이드
(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 3-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸술포닐)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-카르복스아미드
(6-클로로-피리딘-2-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논 6-클로로-2-이소부틸-4-페닐퀴놀린-3-일메틸아민
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-메틸-아민 트랜스-1-[2-[4-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)시클로헥실아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 히드로클로라이드
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-p-톨릴-아민 트랜스-4-[2-[4(R)-시아노티아졸리딘-3-일]-2-옥소에틸아미노]-N,N-디메틸시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-페닐)-아민 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[4-[1-[2-(4-시아노티아졸리딘-3-일)-2-옥소에틸]히드라지노]피페리딘-1-일]아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-페닐-아민 6-[2-[2-[2(S)-시아노아제티딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]에틸아미노]피리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-시클로헥실-아민 4(S)-플루오로-1-[2-[1-(2-히드록시아세틸)-4-메틸피페리딘-4-일아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 푸마레이트
5-[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-펜탄-1-올 TS-021
3-[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로피오니트릴 GRC-8200
[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 GRC-8116
[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 FE107542
[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일메틸-아민
3-{[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-1H-피리딘-2-온
4-{[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-1H-피리딘-2-온
4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-(1,1-디옥소-헥사히드로-116-티오피란-4-일)-아민
[6-메틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(1-옥시-피리딘-3-일)-에틸]-아민
[6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(1-옥시-피리딘-3-일)-에틸]-아민
[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(1-옥시-피리딘-3-일)-에틸]-아민
4-{4-메틸-6-[2-(1-옥시-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일}-벤조니트릴
2-[4-(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에탄올
2-(3-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-메틸-아민
2-{[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-에탄올; 메탄과의 화합물
3-[6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
(S)-3-[6-메틸-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
(S)-3-[2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
(R)-3-[6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
(R)-3-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
(R)-3-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)-5-플루오로-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
(R)-3-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-6-디플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
5-{2-[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
5-{2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
4-{2-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
6-클로로-4-{2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
4-{1-히드록시-2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
4-{1-메틸-2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르
4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르
4-[에틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르
4-{[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르
추가로, 표 B에 예시된 것들을 비롯한 본 발명의 화합물들은 이들의 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 포괄한다 (예를 들면, 문헌 [Berge et al (1977), Journal of Pharmaceutical Sciences 66:1-19]; 및 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1999) Brittain, ed., Marcel Dekker, Inc.] 참조; 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
상기 기재된 조합 치료법과 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 임의의 적합한 방법으로 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로는 당업계에 공지된 방법을 사용하는 경구, 비강, 직장, 경점막, 경피 또는 장관내 투여, 비경구 전달, 예를 들면 근육내, 피하, 수질내 주입 뿐만 아니라, 수강내, 직접적으로 뇌실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 폐내 (흡입형) 또는 안내 주입을 포함한다. 다른 적합한 투여 경로는 에어로졸 및 데포(depot) 제형이다. 발명된 의약의 서방형 제형, 특히 데포가 명백히 고려된다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 경구 투여된다. 본 발명에 따른 화합물은 고상 또는 액상 형태, 예컨대 정제, 캡슐제, 분말제, 시럽, 엘릭시르 등과 에어로졸, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼 등으로 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제 중 하나가 또는 둘 모두가 경구 투여된다.
경구 투여용 제형은 고상 정제 및 캡슐제 제형 외에도, 수용액 및 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 수용액 및 수성 현탁액은 멸균 분말제 또는 과립제로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참깨유, 벤질 알콜, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 다른 아쥬반트가 당업계에 널리 잘 공지되어 있다.
GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가, 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서 존재할 수 있다는 것을 알 것이다. 이러한 복합 제제는 예를 들면, 트윈 팩(twin pack) 형태일 수 있다.
따라서 본 발명은 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 예방 또는 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 제품을 고려하고 있다는 것 또한 알 것이다.
GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 본 발명의 조합물은 본원에 기재된 바와 같이 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제를 모두 함께 또는 독립적으로 제약상 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함으로써 제조될 수 있고, 혼합물 또는 혼합물들이 제약 조성물(들)로서 경구 또는 비-경구 투여될 수 있다.
따라서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제, 또는 제약 조성물이 개별 투여 형태로 또는 단일 투여 형태로 투여될 수 있다는 것 또한 알 것이다.
추가로 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개별 투여 형태일 경우, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 서로 다른 경로로 투여될 수 있다는 것을 알 것이다.
개개의 또는 조합된, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 제약 조성물은 당업계에 널리 공지된 방법으로, 예를 들면 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 방법 또는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 제약 조성물은 활성 화합물을 제약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방법으로 제형화될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 당업자에게 이용가능하다 [예를 들면, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro et al., eds.), 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins]; 및 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe et al., eds), 4th Edition, 2003, Pharmaceutical Press] 참조; 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 본원에서 용어 "담체" 물질 또는 "부형제" 물질은 대상체에 치료제의 전달을 위한 비히클, 또는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아쥬반트로서 사용되거나, 조성물의 취급성 또는 보관성을 개선하거나 조성물의 투여 단위의 경구 투여에 적합한 캡슐제 또는 정제와 같은 개별 제품으로의 형성을 용이하게 하기 위해 제약 조성물에 첨가되는 임의 물질을 의미하며, 그 자체가 치료제는 아니다. 부형제는 예를 들면, 희석제, 붕해제, 결합제, 접착제, 습윤제, 폴리머, 윤활제, 활택제, 불쾌한 맛 또는 냄새를 차단하거나 중화하기 위해 첨가되는 물질, 풍미제, 염료, 향미제 및 조성물의 외관을 개선하기 위해 첨가되는 물질을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 허용가능한 부형제는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 탄산마그네슘, 활석, 젤라틴, 아카시아검, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 수크로스, 전분, 셀룰로스성 물질, 예컨대 알칸산의 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 알킬 에스테르, 저온 용융 왁스 코코아 버터 또는 분말, 폴리머, 예컨대 폴리비닐-피롤리돈, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 다른 제약상 허용되는 물질을 포함한다. 제약 조성물의 성분은 편리한 투여를 위해 캡슐화되거나 정제화될 수 있다.
"제약상 허용되는"이란 조성물, 제형, 안정성, 환자 용인성 및 생체이용성에 관해서 약리학적/독물학적 관점에서 환자에게 허용되고, 물리학적/화학적 관점에서 제조 제약사에게 허용되는 성질 및/또는 물질을 나타낸다.
GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개별 투여 형태일 경우, GPR119 효능제 제형을 위해 사용되는 제약상 허용되는 담체가 DPP-IV 억제제 제형을 위해 사용되는 제약상 허용되는 담체와 동일할 필요는 없다는 것이 이해된다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료가 식별을 위해 또는 활성 화합물 투여량의 서로 다른 조합을 규정하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 제약 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐제 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐제를 포함한다. 푸시-핏 캡슐제는 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로는 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방유, 액상 파라핀, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 크레모포어, 캡멀, 중쇄 또는 장쇄 모노-, 디- 또는 트리글리세리드에 용해되거나 현탁될 수 있다. 안정화제 또한 이러한 제형에 첨가될 수 있다.
추가로, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 서방형 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 물질이 확립되어 있고 당업자에게 널리 공지되어 있다. 서방형 정제 또는 캡슐제가 특히 바람직하다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 투여 형태는 또한 미국 특허 제4,256,108호, 미국 특허 제4,166,452호 및 미국 특허 제4,265,874호에 개시된 기술에 의해 코팅되어 제어 방출형 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
본 발명의 조합 치료법이 단독으로 또는 1종 이상의 다른 제약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 화합물과 함께 투여되거나 제공될 수 있다는 것이 명백하게 고려된다. 본 발명의 한 측면에서, 다른 제약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 화합물은 GPR119 효능제가 아니고 DPP-IV 억제제가 아니다. 본 발명의 한 측면에서, 다른 제약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 화합물은 술포닐우레아 (예를 들면, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리메피리드), 메글리티니드 (예를 들면, 레파글리니드, 나테글리니드), 비구아니드 (예를 들면, 메트포르민), 알파-글루코시다아제 억제제 (예를 들면, 아카르보스, 에팔레스타트, 미글리톨, 보글리보스), 티자올리딘디온 (예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존), 인슐린 유사체 (예를 들면, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글라르긴), 크롬 피콜리네이트/비오틴, 및 생물학적 제제 (예를 들면, 아디포넥틴 또는 그의 C-말단 구형 도메인을 포함하는 단편, 또는 아디포넥틴의 다량체 또는 그의 상기 단편, 또는 아디포넥틴 수용체 AdipoR1 또는 AdiopR2의 효능제, 바람직하게는 상기 효능제는 경구 활성임)로 이루어진 군으로부터 선택된 제약이다. 본 발명의 한 측면에서, 제약은 메트포르민이다. 본 발명의 한 측면에서, 제약은 아디포넥틴 수용체 AdipoR1 또는 AdipoR2의 효능제이고, 바람직하게는 상기 효능제는 경구 활성이다.
본 발명에 따른 조합 치료법에서, 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제는 동시에 또는 개별적인 간격으로 투여될 수 있다. 동시에 투여될 경우 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 단일 제약 조성물에 또는 개별 조성물에, 예를 들면 GPR119 효능제가 한 조성물에, DPP-IV 억제제는 또다른 조성물에 혼입될 수 있다. 이들 조성물은 각각 공통의 부형제, 희석제 또는 담체와 제형화되어 정제로 압축되거나, 엘렉시르 또는 용액으로 제형화되고; 서방형 투여 형태 등으로서 제형화될 수 있다. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 서로 다른 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, GPR119 효능제는 정제를 통해 경구 투여되고 DPP-IV 억제제는 흡입을 통해 투여될 수 있다.
개별적으로 투여될 경우, 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 치료 유효량은 서로 다른 계획으로 투여된다. 2개를 투여한 시간 차이가 치료적으로 효과적인 간격 내에 있는 한, 어느 하나가 나머지 하나보다 먼저 투여될 수 있다. 치료에 효과적인 간격은 (a) GPR119 효능제 또는 (b) DPP-IV 억제제 중 하나가 포유동물에 투여되기 시작할 때와 (a)와 (b)의 조합 치료에서 이로운 효과 범위가 종료될 때의 기간이다.
한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 조합물을 포함하거나 이를 주성분으로 하는 제약 조성물로 특징화된다.
한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 조합물을 포함하거나 이를 주성분으로 하는 제약 조성물로 특징화된다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 효과를 제공하는 충분량으로 존재하는 제약 조성물의 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 조합물을 포함하거나 이를 주성분으로 하는 제약 조성물로 특징화된다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 효과를 제공하는 충분량으로 존재하고, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 데 있어서 치료학적으로 비효과적인 제약 조성물의 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 조합물을 포함하거나 이를 주성분으로 하는 제약 조성물로 특징화된다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 효과를 제공하는 충분량으로 존재하고, 상기 효과가 상승적 효과인 제약 조성물의 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 조합물을 포함하거나 이를 주성분으로 하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 효과를 제공하는 충분량으로 존재하고, 상기 효과는 상승적 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV억제제 단독의 양은 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 데 있어서 치료학적으로 비효과적인 제약 조성물의 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 조합물을 포함하거나 이를 주성분으로 하는 제약 조성물로 특징화된다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 효과를 제공하는 충분량으로 존재하는 제약 조성물의 투여 형태에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 조합물을 포함하거나 이를 주성분으로 하는 제약 조성물로 특징화된다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 효과를 제공하는 충분량으로 존재하고, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 데 있어서 치료학적으로 비효과적인 제약 조성물의 투여 형태에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 조합물을 포함하거나 이를 주성분으로 하는 제약 조성물로 특징화된다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 효과를 제공하는 충분량으로 존재하고, 상기 효과가 상승적 효과인 제약 조성물의 투여 형태에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 조합물을 포함하거나 이를 주성분으로 하는 제약 조성물로 특징화된다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 효과를 제공하는 충분량으로 존재하고, 상기 효과가 상승적 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 데 있어서 치료학적으로 비효과적인 제약 조성물의 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 제약 조성물은 활성 성분들이 그들의 의도하는 목적을 달성하는 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 당뇨병 및 그와 관련있는 증상을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 이해된다. 당뇨병 및 그와 관련있는 증상은 본 발명에 따른 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 이해된다. 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상은 본 발명에 따른 것이다.
본 발명의 조합 치료법의 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 양 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 양은 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하는 양으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 양을 결정하는 것은 특히 본원에 제공된 상세한 설명을 토대로 하여 당업자의 능력 내에서 가능하다. 본 발명의 조합 치료법의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 양 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 양은 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하는 양으로 제공되고, 여기서 GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 데 있어서 치료학적으로 비효과적이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 데 있어서 치료학적으로 비효과적이지만, 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 양을 결정하는 것은 특히 본원에 제공된 상세한 설명을 토대로 하여 당업자의 능력 내에서 가능하다.
본 발명의 조합 치료법의 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 양 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 양은 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하는 양으로 제공된다. 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하는 GPR119 효능제의 양 및 DPP-IV 억제제의 양을 결정하는 것은 특히 본원에 제공된 상세한 설명을 토대로 하여 당업자의 능력 내에서 가능하다. 본 발명의 조합 치료법의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 양 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 양은 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하는 양으로 제공되고, 여기서 GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 데 있어서 치료학적으로 비효과적이다. GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 데 있어서 치료학적으로 비효과적이지만, 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 양을 결정하는 것은 특히 본원에 제공된 상세한 설명을 토대로 하여 당업자의 능력 내에서 가능하다.
마우스, 래트, 토끼, 돼지 및 비-인간 영장류를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 동물 연구로부터 얻어진 데이터가 인간에게 사용하기 위한 투여량의 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 당업자라면 동물 모델 시스템에서 얻어진 생체내 데이터를 인간과 같은 또다른 모델 시스템으로 외삽하는 방법을 이해할 것이다. 몇몇 환경에서, 이러한 외삽법은 단지 인간과 같은 또다른 모델 시스템과 비교한 동물 모델의 체중을 기초로 하는 것이고, 다른 환경에서는 이러한 외삽법은 단순히 체중만을 기초로 하지 않고 여러 인자를 도입한다. 대표적인 인자에는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 이용된 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학적 및 독물학적 프로파일과 같은 약리학적 고려사항, 약물 전달 시스템이 이용되는지의 여부, 급성 또는 만성 질환 상태에 대해 치료법이 실시되어야 하는지 또는 예방법이 실시되어야 하는지의 여부, 또는 추가의 활성 화합물이 본 발명의 화합물 외에 및 약물 조합물의 일부로서 투여되는지의 여부가 포함된다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 증상을 치료하기 위한 투여량 처방은 상기 열거된 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 이용되는 실제 투여량 처방은 매우 다양할 수 있고 따라서 바람직한 투여량 처방으로부터 벗어날 수도 있고 당업자라면 이러한 전형적인 범위 밖의 투여량 및 투여량 처방이 시험될 수 있고, 적합하다면 본 발명의 방법에 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
예시적이고 바람직한 동물 모델 시스템은 마우스 경구 내당능 시험 (oGTT) (실시예 1 참조)이다. 상기 모델에서, 비제한적인 예를 들면, 치료학적으로 비효과적인 GPR119 효능제 단독 또는 DPP-IV 억제제 단독의 양은 약 30％ 이하, 약 25％ 미만, 약 20％ 미만, 약 15％ 미만, 약 10％ 미만 또는 약 5％ 미만, 보다 바람직하게는 약 25％ 미만, 약 20％ 미만, 약 15％ 미만, 약 10％ 미만 또는 약 5％ 미만의 혈당 변동의 곡선 아래 면적 (AUC) 억제율을 초래하는 GPR119 효능제 단독 또는 DPP-IV 억제제 단독의 양이다. 상기 모델에서, 비제한적인 예를 들면, 치료학적으로 비효과적인 GPR119 효능제 단독 또는 DPP-IV 억제제 단독의 양은 약 0-30％, 약 0-25％, 약 0-20％, 약 0-15％, 약 0-10％ 또는 약 0-5％, 보다 바람직하게는 약 0-25％, 약 0-20％, 약 0-15％, 약 0-10％ 또는 약 0-5％의 혈당 변동의 곡선 아래 면적 (AUC) 억제율을 초래하는 GPR119 효능제 단독 또는 DPP-IV 억제제 단독의 양이다. 상기 모델에서, 비제한적인 예를 들면, 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물의 치료 유효량은 약 30％ 초과, 약 35％ 초과, 약 40％ 초과, 약 45％ 초과, 약 50％ 초과, 약 55％ 초과, 약 60％ 초과, 약 65％ 초과, 약 70％ 초과, 약 75％ 초과, 약 80％ 초과, 약 85％ 초과, 약 90％ 초과 또는 약 95％ 초과, 보다 바람직하게는 약 35％ 초과, 약 40％ 초과, 약 45％ 초과, 약 50％ 초과, 약 55％ 초과, 약 60％ 초과, 약 65％ 초과, 약 70％ 초과, 약 75％ 초과, 약 80％ 초과, 약 85％ 초과, 약 90％ 초과 또는 약 95％ 초과의 혈당 변동의 곡선 아래 면적 (AUC) 억제율을 초래하는 조합물의 양이다.
투여량 및 투여 간격은 본 발명에 따라 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하거나 본 발명에 따라 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하기 위해 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. 본 발명에 따른 GPR119 효능제 또는 DPP-IV 억제제의 정확한 투여량은 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물, 그의 효능, 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 및 치료할 증상의 중증도에 따라 다를 것이라는 것을 알 것이다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 증상을 고려하여 담당 의사에 의해 선택될 수 있다. 비제한적인 예를 들면, 본 발명에 따라 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하거나 본 발명에 따라 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하는 GPR119 효능제 또는 DPP-IV 억제제의 양은 체중 1 kg당 약 0.001 mg 미만, 약 0.005 mg 미만, 약 0.01 mg 미만, 약 0.05 mg 미만, 약 0.1 mg 미만, 약 0.5 mg 미만, 약 1 mg 미만, 약 5 mg 미만, 약 10 mg 미만, 약 50 mg 미만 또는 약 100 mg 미만이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명에 따라 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하거나 본 발명에 따라 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하는 GPR119 효능제 또는 DPP-IV 억제제의 양은 체중 1 kg당 약 0.001-100 mg 미만, 약 0.001-50 mg 미만, 약 0.001-10 mg 미만, 약 0.001-5 mg 미만, 약 0.001-1 mg 미만, 약 0.001-0.5 mg 미만, 약 0.001-0.1 mg 미만, 약 0.001-0.05 mg 미만, 약 0.001-0.01 mg 미만 또는 약 0.001-0.005 mg 미만이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명에 따라 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하거나 본 발명에 따라 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하는 GPR119 효능제 또는 DPP-IV 억제제의 양은 체중 1 kg당 0.001-100 mg, 약 0.001-50 mg, 약 0.001-10 mg, 약 0.001-5 mg, 약 0.001-1 mg, 약 0.001-0.5 mg, 약 0.001-0.1 mg, 약 0.001-0.05 mg, 약 0.001-0.01 mg 또는 약 0.001-0.005 mg이다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
추가의 예시적이고 바람직한 동물 모델 시스템은 마우스에서의 글루코스 시험섭취 후의 혈액 GLP-1 수준의 상승이다 (실시예 3 참조).
투여량 및 투여 간격은 개별적으로 본 발명에 따라 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하거나 본 발명에 따라 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하는, 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 혈장 수준을 제공하도록 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. 투여 간격은 또한 본 발명에 따라 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하거나 본 발명에 따라 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하는 GPR119 효능제 농도의 선택 범위 또는 DPP-IV 억제제 농도의 선택 범위의 값을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 각각 시간의 10-90％, 바람직하게는 시간의 30-99％, 가장 바람직하게는 시간의 50-90％ 동안 GPR119 효능제 농도 및 DPP-IV 억제제 농도의 선택 범위 내에서 혈장 수준을 유지하는 처방을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 섭취의 경우에는, 본 발명에 따라 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 상승적 효과를 제공하거나 본 발명에 따라 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 제공하는 GPR119 효능제 농도의 범위 또는 DPP-IV 억제제 농도의 범위가 혈장 농도와 관련없을 수 있다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
물론 투여되는 조성물의 양은 치료될 대상체, 대상체의 체중, 고통의 경중도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다.
따라서, 한 측면에서 본 발명은 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방 방법으로 특징화된다.
한 측면에서, 본 발명은 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 한 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 효과를 제공하는 충분량으로 투여되는 상기 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
한 측면에서, 본 발명은 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 효과를 제공하는 충분량으로 투여되고, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 데 있어서 치료학적으로 비효과적인 상기 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
한 측면에서, 본 발명은 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 효과를 제공하는 충분량으로 투여되고, 상기 효과가 상승적 효과인 상기 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
한 측면에서, 본 발명은 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 효과를 제공하는 충분량으로 투여되고, 상기 효과가 상승적 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 데 있어서 치료학적으로 비효과적인 상기 방법으로 특징화된다. 특정 실시양태에서, 혈당 수준은 상승된 혈당 수준이다.
본 발명의 조합 치료법은 인간을 포함하는 포유동물에서, 가장 바람직하게는 인간에서 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 몇몇 바람직한 실시양태에서는, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 당뇨병과 관련있는 증상은 고혈당증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 췌장 베타-세포 부전증, 장내분비 세포 부전증, 글루코스뇨증, 대사성 산증, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 관상 동맥 질환, 당뇨병성 뇌혈관 질환, 당뇨병성 말초 혈관 질환, 대사 증후군, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 졸중, 고혈압 및 비만증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 당뇨병과 관련있는 증상이 개별적으로 또는 임의의 조합으로 실시양태에 포함될 수 있다는 것이 이해된다.
따라서, 한 측면에서 본 발명은 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방 방법으로 특징화된다.
한 측면에서, 본 발명은 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 효과를 제공하는 충분량으로 투여되는 상기 방법으로 특징화된다.
한 측면에서, 본 발명은 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 효과를 제공하는 충분량으로 투여되고, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 데 있어서 치료학적으로 비효과적인 상기 방법으로 특징화된다.
한 측면에서, 본 발명은 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 효과를 제공하는 충분량으로 투여되고, 상기 효과가 상승적 효과인 상기 방법으로 특징화된다.
한 측면에서, 본 발명은 소정량의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 소정량의 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제를 포함하거나 이들을 주성분으로 하는 치료 유효량의 조성물을, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 효과를 제공하는 충분량으로 투여되고, 상기 효과가 상승적 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 데 있어서 치료학적으로 비효과적인 상기 방법으로 특징화된다.
본 발명의 조합 치료법은 인간을 포함하는 포유동물에서, 가장 바람직하게는 인간에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로서 완화되는 증상을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상은 당뇨병, 당뇨병과 관련있는 증상, 심근경색증, 학습 장애, 기억 장애 및 퇴행성 신경 질환을 포함하나, 이들로 한정되지는 않으며, 상기 당뇨병과 관련있는 증상은 고혈당증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 췌장 베타-세포 부전증, 장내분비 세포 부전증, 글루코스뇨증, 대사성 산증, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 관상 동맥 질환, 당뇨병성 뇌혈관 질환, 당뇨병성 말초 혈관 질환, 대사 증후군, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 졸중, 고혈합 및 비만증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않으며, 상기 퇴행성 신경 질환은 심한 간질성 경련에 의해 초래된 흥분독성 뇌 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리온-관련 질환, 운동뉴런 질환, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 말초신경병증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 몇몇 바람직한 실시양태에서는, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상이 개별적으로 또는 임의 조합으로 실시양태에 포함될 수 있다는 것이 이해된다.
추가의 상세한 설명 없이, 당업자라면 상기 상세한 설명을 사용하여 본 발명을 완전히 실시할 수 있을 것이라고 생각된다. 상기 상세한 설명은 단지 명확한 이해를 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범주 내에서의 변형이 당업자에게 자명할 수 있으므로 그로부터의 불필요한 제한이 해석되어서는 안된다.
본 출원에 기재된 발명은 오르토-맥닐 파마슈티칼스, 인크. (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc)와 아레나　파마슈티칼스, 인크 (Arena Pharmaceuticals, Inc) 사이의 2004년 12월 20일자 공동 연구 협약에 따라 착수된 연구활동의 결과로서 아레나 파마슈티칼스, 인크에 의한 발명이다.
본 출원 전반에 걸쳐, 여러 공개문헌, 특허 및 특허 출원이 인용되었다. 본 출원에서 언급된 이들 공개문헌, 특허 및 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 본원에서 공개문헌, 특허 또는 특허출원의 출원인을 인용하는 것이 선행기술로서 상기 공개문헌, 특허 또는 특허 출원의 출원인에 의한 허가는 아니다.
추가의 상세한 설명 없이, 당업자라면 상기 상세한 설명을 사용하여 본 발명을 완전히 실시할 수 있을 것이라고 생각된다. 하기 설명된 실시예는 단지 예시로서 해석되어야 하고, 어떤 식으로든 상기 기재내용을 제한하지 않는다. 당업자라면 절차의 적절한 변화를 지체없이 알 것이다.
실시예 1: 마우스 경구 내당능 시험 ( oGTT )에서 상승된 혈당 수준을 낮추는 GPR119 효능제와 DPP -IV 억제제의 상승적 효과
상기 기재한 바와 같이 마우스 경구 내당능 시험 (oGTT)을 수행하였다. 밤새 금식시킨 마우스 (처치당 마우스 n=6)에 경구 영양법을 통해 비히클 (PET), 1 mkg (체중 1 kg당 화합물(mg))의 GPR119 효능제 (AR231453), 0.1 mkg의 DPP-IV 억제제 (AR247810) 또는 GPR119 효능제 (1 mkg)와 DPP-IV 억제제 (0.1 mkg)의 조합물을 투여하였다. 30분 후에, 글루코스 볼루스 (3 g/kg)를 이어서 경구로 전달하였 다. 혈장 글루코스 수준을 꼬리 닉(nick)으로부터 채혈한 혈액 (약 5 ㎕)과 혈당 측정기를 사용하여 2시간에 걸쳐서 표시된 시점에 측정하였다. 혈당 변동 곡선을 평균값 +/- SEM으로 주어진 6마리 마우스로부터의 데이터를 기초로 하여 그래프로 나타내었다 (도 1A). 혈당 변동의 곡선 아래 면적 (AUC)을 각각의 마우스에 대하여 계산하여 AUC 억제율 (％)을 도 1B에 기록하였다.
본 실시예에서, 1 mkg의 단독으로 제공된 GPR119 효능제, 또는 0.1 mkg의 단독으로 주어진 DPP-IV 억제제는 이러한 마우스 모델에서 15-20％ 미만의 혈당 변동의 AUC 억제율을 나타냈고, 이는 당뇨병 환자의 장기 혈당 조절에 있어서 치료학적으로 비효과적인 것으로 간주된다. 또다른 한편, 두 화합물의 그들의 치료학적으로 비효과적인 투여량 (본 실시예에서는 DPP-IV 억제제는 0.1 mkg이고 GPR119 효능제는 1 mkg임)으로의 조합물은 60％ 초과의 AUC 억제율을 나타냈다. 전형적으로, 치료 유효 투여량은 인크레틴 모방체 엑센딘-4(exendin-4)의 경우에 약 60％에서 관찰되는 것처럼, 이러한 마우스 모델 연구에서는 30％ 초과의 AUC 억제율을 초래할 것이다.
DPP-IV 억제제와 GPR119 효능제는 둘다 단독으로 이러한 유형의 마우스 모델 연구에서 효과적인 치료 반응을 초래할 수 있지만 (40％ 정도의 AUC 억제율), 상당히 많은 투여량일 때만 효과적인 치료 반응을 초래하였다 (각각 도 1C 및 도 1D 참조).
실시예 2: 당뇨병 및 당뇨병과 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 위한 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물
본 발명에 따른 GPR119 효능제가 선택되었다. 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제가 선택되었다.
마우스 경구 내당능 시험 (oGTT)에서 곡선 아래 면적 (AUC) 억제율(％)과 관련하여 GPR119 효능제의 적정이 약 0.01 mkg (체중 1 kg당 화합물 (mg)) 내지 약 100 mkg의 투여량 범위에 걸쳐서 측정되었다 (실시예 1 참조). 약 15-20％의 혈당 변동의 AUC 억제율을 초래하는 GPR119 효능제의 투여량이 선택되었다. 전형적으로, 30％ 이하의 AUC 억제율을 초래하는 GPR119 효능제의 투여량은 이러한 마우스 모델에서 치료학적으로 비효과적이다.
마우스 경구 내당능 시험 (oGTT)에서 곡선 아래 면적 (AUC) 억제율(％)과 관련하여 DPP-IV 억제제의 적정은 약 0.01 mkg (체중 1 kg당 화합물 (mg)) 내지 약 100 mkg의 투여량 범위에 걸쳐서 측정되었다 (실시예 1 참조). 약 15-20％의 혈당 변동의 AUC 억제율을 초래하는 DPP-IV 억제제의 투여량이 선택되었다. 전형적으로, 30％ 이하의 AUC 억제율을 초래하는 DPP-IV 억제제의 투여량은 이러한 마우스 모델에서 치료학적으로 비효과적이다.
선택된 투여량의 GPR119 효능제와 선택된 투여량의 DPP-IV 억제제의 조합물에 의해 초래된 혈당 변동의 AUC 억제율이 마우스 oGTT 검정법에서 측정되었다. GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물의 치료 효능이 측정되었다. 전형적으로, 30％ 초과의 AUC 억제율을 초래하는 조합물의 양이 이러한 마우스 모델에서 치료학적으로 효과적이다. GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제 사이의 상승작용이 측정되었다.
이러한 마우스 모델로부터 얻어진 데이터를 사용하여 인간에게 사용되는 투여량 범위를 정할 수 있다. 일반적으로, 당업자라면 동물 모델 시스템에서 얻어진 생체내 데이터를 인간과 같은 또다른 모델 시스템으로 외삽하는 방법을 이해할 것이다. 본 발명에 따른 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물은 당뇨병 및 당뇨병과 관련있는 증상의 치료 또는 예방에 유용하다.
상기는 예시적인 것이며 제한하지 않는 것으로 이해된다.
실시예 3: 마우스에서 글루코스 시험섭취 후에 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 GPR119 효능제와 DPP -IV 억제제의 상승적 효과
C57blk/6 수컷 마우스 (생후 8주령)를 18시간 동안 금식시키고, 각 군마다 n=6으로 하여 12개의 군으로 무작위 배정하였다. 마우스에 비히클 (PET), GPR119 효능제 (10 mg/kg), DPP-IV 억제제 (1 mg/kg) 또는 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물을 나타낸 바와 같이 경구 투여하였다. 본 실시예에서 사용된 GPR119 효능제 (AR231453) 및 DPP-IV 억제제 (AR247810)는 실시예 1에서 사용된 것과 동일하다. 처치하고 30분 후에, 3 g/kg의 글루코스 볼루스를 경구로 전달하고, 글루코스 볼루스 후 0분 (글루코스 볼루스 부재), 2분, 5분에 혈장을 채혈하였다. 혈장 GLP-1 수준을 링코 리서치 래보러토리 (Linco Research Laboratory)로부터 구매한 GLP-1 ELISA 키트 [글루카곤-유사 펩티드-1 (활성) ELISA 키트, 제품 번호 EGLP-35K]를 사용하여 측정하였다.
GPR119 효능제를 DPP-IV 억제제와 함께 투여하는 것은 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 상승적 효과를 초래한다는 것이 밝혀졌다 (도 2 참조).
실시예 4: GPR119 효능제 활성에 대한 멜라닌색소포 검정법
멜라닌색소포를 문헌 [Potenza et al., Pigment Cell Research (1992) 5:372-378]에 보고된 바와 같이 배양액 중에 유지하고 전기천공법을 사용하여 GPR119 수용체 (GPR119; 예를 들면, 인간 GPR119, 진뱅크(등록상표) 등록번호 AAP72125 및 그의 대립 유전자)를 코딩하는 발현 벡터로 형질감염시켰다. 전기천공 후에, 형질감염된 세포를 검정을 위해 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 이어서 세포를 전기천공 절차로부터 복구하고 최고 수용체 발현 수준을 얻기 위해 48시간 동안 생장하도록 두었다.
검정하는 당일에, 세포 상의 성장 배지를 10 nM 멜라토닌을 함유하는 무혈청 완충액으로 교체하였다. 멜라토닌은 멜라닌색소포에서 내생성 Gi-커플링된 GPCR을 통해 세포내 cAMP 수준을 낮추는 작용을 한다. 낮아진 cAMP 수준에 반응하여, 멜라닌색소포는 그의 색소를 세포 중앙으로 이동시킨다. 이것의 순 효과는 웰에서 600-650 nM에서 측정된 세포 단층의 흡광도 판독값의 상당한 감소이다.
멜라토닌 중에서 1시간 인큐베이션한 후에, 세포는 완전히 색소-응집된 상태였다. 이때 기준 흡광도 판독값을 수집하였다. 이어서 시험 화합물의 연속 희석물을 플레이트에 첨가하면, GPR119 효능제 활성을 갖는 화합물은 세포내 cAMP 수준을 상승시켰다. 이러한 상승한 cAMP 수준에 반응하여, 멜라닌색소포는 그의 색소를 다시 세포 주변으로 이동시킨다. 1시간 후에, 자극된 세포는 완전히 색소-분산된 상태였다. 분산된 상태로 세포 단층은 600-650 nm 범위에서 훨씬 많은 광을 흡수하였다. 기준 판독값과 비교한 측정 흡광도의 증가는 수용체 자극 정도를 정량 화하여 투여량-반응 곡선을 플롯팅할 수 있도록 한다.
멜라닌색소포 검정법과 관련하여 재료 및 방법은 미국 특허 제5,462,856호 및 미국 특허 제6,051,386호에서 찾아볼 수 있고, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물을 GPR119 효능제로서 확인하는 다른 검정법은 당업자에게 자명할 것이다 (예를 들면, 하기 실시예 7 참조).
실시예 5: 내생성 인간 GPR119 의 전장 클로닝
내생성 인간 GPR119를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 GPR119 특정 프라이머:
5'-GTCCTGCCACTTCGAGACATGG-3' (서열 3; 센스, 개시 코돈 ATG)
5'-GAAACTTCTCTGCCCTTACCGTC-3' (서열 4; 안티센스, 정지 코돈 3')
및 주형으로서 인간 게놈 DNA를 사용하여 PCR에 의해 클로닝하였다. 타크플러스 프리시젼(TaqPlus Precision; 상표명) DNA 폴리머라아제 (스트라타진)를 사용하여 2단계 내지 4단계로 하기 주기를 35회 반복함으로써 증폭시켰다:
94℃, 3분; 94℃, 1분; 58℃, 1분; 72℃, 2분; 72℃, 10분.
예상 크기의 1.0 Kb PCR 단편을 단리하여 pCRII-TOPO(상표명) 벡터 (인비트로겐)로 클로닝하고 T7 DNA 시쿼나아제 키트(sequenase kit; 아머샴(Amersham))를 사용하여 전체 서열분석하였다 (핵산 서열에 대해서는 서열 1, 추론된 아미노산 서열에 대해서는 서열 2 참조).
실시예 6: 수용체 발현
G 단백질-커플링된 수용체의 발현을 위해 다양한 세포가 당업계에서 이용가 능하지만, 포유류 세포 또는 멜라닌색소포를 이용하는 것이 가장 바람직하다. 하기는 예시적인 것이며, 당업자라면 숙련인의 필요에 따라 선택적으로 이로운 기술을 결정하는 능력이 있을 것이라고 생각된다 (멜라닌색소포에 대해서는 예를 들어 상기 실시예 4 참조).
a. 일시적 형질감염
1일째에, 6x106개/10 cm 디쉬의 293 세포를 플레이팅하였다. 2일째에, 2개의 반응관을 준비하였다 (각각의 관에 대하여 하기 비율은 플레이트 1개당의 비율임): 무혈청 DMEM (깁코 BRL(Gibco BRL)) 0.5 ml 중에 DNA (예를 들면, pCMV 벡터; 수용체 cDNA를 갖는 pCMV 벡터 등) 4 ㎍을 혼합함으로써 A관을 준비하고, 무혈청 DMEM 0.5 ml 중에 리포펙타민 (깁코 BRL) 24 ㎕를 혼합함으로서 B관을 준비하였다. A관 및 B관을 전도시켜 (수차례) 혼합한 다음, 실온에서 30-45분 동안 인큐베이션하였다. 혼합물을 "형질감염 혼합물"이라 한다. 플레이팅된 293 세포를 1XPBS로 세척한 다음 무혈청 DMEM 5 ml를 첨가하였다. 형질감염 혼합물 1 ml를 세포에 첨가하고, 이어서 4시간 동안 37℃/5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 형질감염 혼합물을 흡인에 의해 제거하고, 이어서 DMEM/10％ 태 소 혈청 10 ml를 첨가하였다. 세포를 37℃/5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 48시간 인큐베이션한 후에, 세포를 수거하고 분석을 위해 이용하였다.
b. 안정한 세포주
대략 12x106개의 293 세포를 15 cm 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 10％ 태 소 혈청 및 1％ 나트륨 피루베이트, L-글루타민 및 항생물질을 함유하는 DME 글루코스 고농도 배지에서 생장시켰다. 293 세포를 플레이팅하고 24시간 후에 (또는 약 80％의 전면생장까지), 세포를 DNA (예를 들면, 수용체 cDNA를 갖는 pCMV-neor 벡터) 12 ㎍을 사용하여 형질감염시켰다. DNA 12 ㎍을 리포펙타민 60 ㎕ 및 무혈청 DME 글루코스 고농도 배지 2 ml와 합하였다. 배지를 플레이트로부터 흡인하고 세포를 무혈청 배지로 1회 세척하였다. DNA, 리포펙타민 및 배지 혼합물을 무혈청 배지 10 ml와 함께 플레이트에 첨가하였다. 37℃에서 4 내지 5시간 동안 인큐베이션한 후에, 배지를 흡인하고 혈청 함유 배지 25 ml를 첨가하였다. 형질감염하고 24시간 후에, 배지를 다시 흡인하고, 새로운 혈청 함유 배지를 첨가하였다. 형질감염하고 48시간 후에, 배지를 흡인하고 15 cm 조직 배양 플레이트 상에 대략 12x106개의 293 세포가 플레이팅되는 최종 농도로 제네티신 (G418 약물)을 함유하는 혈청 함유 배지를 첨가하였다. 10％ 태 소 혈청 및 1％ 나트륨 피루베이트, L-글루타민 및 항생물질을 함유하는 DME 글루코스 고농도 배지에서 생장시켰다. 293 세포를 플레이팅하고 24시간 후에 (또는 약 80％의 전면생장까지), 세포를 DNA (예를 들면, 수용체 cDNA를 갖는 pCMV 벡터) 12 ㎍을 사용하여 형질감염시켰다. DNA 12 ㎍을 리포펙타민 60 ㎕ 및 무혈청 DME 글루코스 고농도 배지 2 ml와 합하였다. 배지를 플레이트로부터 흡인하고 세포를 무혈청 배지로 1회 세척하였다. DNA, 리포펙타민 및 배지 혼합물을 무혈청 배지 10 ml와 함께 플레이트에 첨가하였다. 37 ℃에서 4 내지 5시간 동안 인큐베이션한 후에, 배지를 흡인하고 혈청 함유 배지 25 ml를 첨가하였다. 형질감염하고 24시간 후에, 배지를 다시 흡인하고, 새로운 혈청 함유 배지를 첨가하였다. 형질감염하고 48시간 후에, 배지를 흡인하고 500 ㎍/ml의 최종 농도로 제네티신 (G418 약물)을 함유하는 혈청 함유 배지를 첨가하였다. 이제 형질감염된 세포 중에서 G418 내성 유전자를 함유하는 양성 형질감염된 세포를 선별하였다. 선별할 때 배지를 4 내지 5일 마다 교체하였다. 선별하는 동안, 세포는 생장하여 안정한 풀, 또는 안정한 클로날 선별을 위한 스플릿을 형성하였다.
실시예 7: 후보 화합물을 GPR119 효능제로서 선별하는 검정법
후보 화합물을 GPR119 효능제로서 선별하는 다양한 접근법이 이용가능하다. 하기는 예시적이며, 당업자라면 숙련인의 필요에 따라 선택적으로 이로운 기술을 결정하는 능력이 있을 것이라고 생각된다. G 단백질-커플링된 수용체의 효능제로서 화합물을 선별하는 검정법은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들면, 국제 출원 WO 02/42461 참조).
1. 막 결합 검정법: [ 35 S] GTP γS 검정법
G 단백질-커플링된 수용체가 활성 상태일 경우, 리간드 결합 또는 구성적 활성화의 결과로서 수용체는 G 단백질에 커플링되어 GDP의 방출 및 GTP의 G 단백질과의 후속 결합을 자극한다. G 단백질-수용체 착물의 알파 서브유니트는 GTP아제로서 작용하여 GTP를 GDP로 서서히 가수분해하며, 이때 정상적인 수용체는 탈활성화 된다. 활성화된 수용체는 계속해서 GDP를 GTP로 교환한다. 비-가수분해성 GTP 유사체 [35S]GTPγS를 이용하여 [35S]GTPγS와 활성화된 수용체를 발현하는 막의 결합이 증대되었음을 입증할 수 있다. 활성화를 측정하기 위한 [35S]GTPγS 결합 사용의 이점은 (a) 모든 G 단백질-커플링된 수용체에 범용적으로 적용가능한 점; (b) 막 표면에 인접해 있어서 세포내 캐스케이드에 영향을 미치는 분자를 가려낼 가능성을 낮게 한다는 점이다.
검정법은 G 단백질 커플링된 수용체가 [35S]GTPγS와 관련 수용체를 발현하는 막의 결합을 자극하는 능력을 이용하였다. 검정법은 범용적이며, 모든 G 단백질-커플링된 수용체에 있어서 약물 발견에 적용가능하다.
막 제조
몇몇 실시양태에서, 후보 화합물을 예를 들어 수용체의 효능제로서 확인하는데 사용하기 위한, 본 발명의 G 단백질-커플링된 수용체를 포함하는 막은 바람직하게는 하기와 같이 제조되었다.
a. 재료
"막 스크래핑(scrape) 완충액"은 2O mM HEPES 및 1O mM EDTA (pH 7.4)로 이루어지고; "막 세척 완충액"은 20 mM HEPES 및 0.1 mM EDTA (pH 7.4)로 이루어지고; "결합 완충액"은 2O mM HEPES, 100 mM NaCl 및 10 mM MgCl2 (pH 7.4)로 구성된다.
b. 절차
절차 진행 중에 모든 재료는 얼음 상에서 유지될 것이다. 우선, 배지를 세포의 전면생장 단층으로부터 흡인하고, 이어서 냉각된 PBS 10 ml로 세정한 다음 흡인할 것이다. 그 후에, 막 스크래핑 완충액 5 ml를 첨가하여 세포를 스크래핑한 다음, 세포 추출물을 50 ml 원심분리관으로 옮길 것이다 (20,000 rpm으로 17분 동안 4℃에서 원심분리함). 그 후에, 상등액을 흡인하고 펠렛을 막 세척 완충액 30 ml에 재현탁시킨 다음 20,000 rpm으로 17분 동안 4℃에서 원심분리할 것이다. 상등액을 이어서 흡인하고 펠렛을 결합 완충액에 재현탁시킬 것이다. 이어서 브링크만 폴리트론(Brinkman Polytron; 상표명) 균질기를 사용하여 균질화할 것이다 (모든 재료가 현탁될 때까지 15-20초 파열). 이를 본원에서 "막 단백질"이라 한다.
브래드포드 단백질 검정법
균질화 후에, 막의 단백질 농도를 브래드포드 단백질 검정법 (단백질은 차후의 용도를 위해 약 1.5 mg/ml로 희석하고, 분취하여 냉동시킬 수 있다 (-80℃); 냉동되었을 때, 사용 프로토콜은 하기와 같다: 검정하는 당일에, 냉동된 막 단백질을 실온에서 해동한 다음 볼텍싱하고 이어서 폴리트론으로 약 12 x 1,000 rpm으로 약 5-10초 동안 균질화한다; 복수 제조물의 경우에는 서로 다른 제조물의 균질화 사이에 균질기를 철저하게 세정해야 함을 주목한다)을 사용하여 측정할 것이다.
a. 재료
제조업자의 지시에 따라 (바이로래드(Biorad), 제품 번호 500-0006) 결합 완충액 (상기와 같음); 브래드포드 염료 시약; 브래드포드 단백질 표준액이 이용될 것이다.
b. 절차
하나는 막을 포함하고 하나는 대조군으로 "블랭크"인 2개의 관을 준비할 것이다. 각각은 결합 완충액 800 ㎕를 함유하였다. 이후에, 브래드포드 단백질 표준액 (1 mg/ml) 10 ㎕를 각각의 관에 첨가하고, 막 단백질 10 ㎕를 한 관에만 첨가할 것이다 (블랭크에는 첨가하지 않음). 이후에, 브래드포드 염료 시약 200 ㎕를 각각의 관에 첨가한 다음 각각 볼텍싱할 것이다. 5분 후에, 관을 재볼텍싱하고 그 안의 재료를 큐벳에 옮길 것이다. 이어서 큐벳을 CECIL 3041 분광광도계를 사용하여 595 파장에서 판독할 것이다.
확인 검정법
a. 재료
GDP 완충액을 결합 완충액 37.5 ml 및 GDP (시그마(Sigma), 제품 번호 G-7127) 2 mg으로 구성한 다음 결합 완충액 중에서 연속 희석하여 0.2 μM GDP (각각의 웰에서 GDP의 최종 농도는 0.1 μM GDP임)를 수득하였다; 후보 화합물을 포함하는 각각의 웰은 GDP 완충액 100 ㎕ (최종 농도 0.1 μM GDP), 결합 완충액 중의 막 단백질 50 ㎕ 및 결합 완충액 중의 [35S]GTPγS (0.6 nM) 50 ㎕ (결합 완충액 10 ml당 [35S]GTPγS 2.5 ㎕)로 구성된 200 ㎕의 최종 부피를 갖는다.
b. 절차
후보 화합물을 바람직하게는 96-웰 플레이트 포맷을 사용하여 선별할 것이다 (이들은 -80℃에서 냉동될 수 있음). 막 단백질 (또는 대조군으로서 표적 GPCR을 제외한 발현 벡터를 갖는 막)을 현탁될 때까지 잠시동안 균질화할 것이다. 이어서 단백질 농도를 상기 기술한 브래드포드 단백질 검정법을 사용하여 측정할 것이다. 막 단백질 (및 대조군)을 이어서 결합 완충액 중에서 0.25 mg/ml로 희석할 것이다 (최종 검정 농도, 12.5 ㎍/웰). 이후에, GDP 완충액 100 ㎕를 왈락 신티스트립(Wallac Scintistrip; 상표명; 왈락)의 웰 각각에 첨가하였다. 이어서 5 ㎕ 핀-툴(pin-tool)을 사용하여 후보 화합물 5 ㎕를 상기 웰로 옮길 것이다 (즉, 200 ㎕의 총 검정 부피 중에서 5 ㎕는 후보 화합물의 최종 선별 농도가 10 μM이 되도록 하는 1:40의 비율임). 다시, 오염을 피하기 위하여, 옮기는 단계 후에는 각각 핀-툴을 물 (1X), 에탄올 (1X) 및 물 (2X)을 포함하는 3 저장소에서 세정해야 한다 - 초과량의 용액을 각각의 세정 후에 툴로부터 흔들어 떨어뜨리고, 종이 및 킴와이프(kimwipe)로 건조해야 한다. 이후에, 막 단백질 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가할 것이고 (표적 GPCR을 갖지 않는 막을 포함하는 대조군 웰 또한 이용됨), 실온에서 5 내지 10분 동안 예비-인큐베이션할 것이다. 이후에, 결합 완충액 중의 [35S]GTPγS (0.6 nM) 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가한 다음, 진탕기에서 60분 동안 실온에서 인큐베이션할 것이다 (다시 본 실시예에서 플레이트를 호일로 덮음). 이어서 플레이트를 4000 RPM으로 15분 동안 22℃에서 회전시킴으로써 검정법을 중지할 것이다. 그 후에 플레이트를 8 채널 매니폴드로 흡인하고 플레이트 덮개로 밀봉할 것이다. 이어서 플레이트를 왈락 1450으로 "Prot. #37" 설정을 사용하여 (제조업자의 지시에 따라) 판독할 것이다.
2. 아데닐릴 시클라아제 검정법
세포-기반 검정법용으로 고안된 플래쉬 플레이트(Flash Plate; 상표명) 아데닐릴 시클라아제 키트 (뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear); 제품 번호 SMP004A)를 조질 혈장 막과 함께 사용하도록 변형할 수 있다. 플래쉬 플레이트 웰은 섬광 코팅을 함유할 수 있고, 이는 또한 cAMP를 인식하는 특이적 항체를 함유한다. 웰에서 생성된 cAMP는 방사성 cAMP 트레이서와 cAMP 항체의 결합에 대해 직접적인 경쟁에 의해 정량화될 수 있다. 하기는 수용체를 발현하는 전체 세포에서 cAMP 수준의 변화를 측정하기 위한 간략한 프로토콜이다.
특정 실시양태에서, 하기 프로토콜에 따라 후보 화합물을 예를 들면 GPR119 효능제로서 확인하기 위하여 변형된 플래쉬 플레이트(상표명) 아데닐릴 시클라아제 키트 (뉴 잉글랜드 뉴클리어; 제품 번호 SMP0004A)를 이용하였다.
본 발명의 G 단백질-커플링된 수용체로 형질감염된 세포를, 형질감염하고 대략 3일 후에 수거하였다. 20 mM HEPES (pH 7.4) 및 10 mM MgCl2를 함유하는 완충액 중에 현탁된 세포의 균질화에 의해 막을 제조하였다. 균질화는 대략 10초 동안 브링크만 폴리트론(상표명)을 사용하여 얼음 상에서 수행되었다. 생성된 균질물을 49,000 X g으로 15분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 이어서 생성된 펠렛을 20 mM HEPES (pH 7.4) 및 0.1 mM EDTA를 함유하는 완충액에 재현탁시키고, 10초 동안 균질화한 다음 49,000 X g로 15분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 이어서 생성된 펠 렛을 이용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 직접 확인 선별하는 당일에, 막 펠렛을 실온에서 서서히 해동하고, 20 mM HEPES (pH 7.4) 및 10 mM MgCl2를 함유하는 완충액에 재현탁시켜 0.60 mg/mg의 최종 단백질 농도를 얻었다 (재현탁된 막을 사용할 때까지 얼음 상에 둠).
cAMP 표준액 및 검출 완충액 (검출 완충액 11 ml에 대하여 2 μCi의 트레이서 [125I]cAMP (100 ㎕)를 포함함)을 제조업자의 지시에 따라 제조하고 유지하였다. 검정법 완충액을 선별을 위해 새로 제조하고 이는 2O mM HEPES (pH 7.4), 1O mM MgCl2, 2O mM 포스포크레아틴 (시그마), 0.1 유니트/ml 크레아틴 포스포키나아제 (시그마), 50 μM GTP (시그마) 및 0.2 mM ATP (시그마)를 함유하였다; 검정법 완충액을 사용할 때까지 얼음 상에 보관하였다.
후보 화합물을 바람직하게는 막 단백질 (30 ㎍/웰) 40 ㎕ 및 검정법 완충액 50 ㎕와 함께 예를 들면, 96-웰 플레이트 웰 (3㎕/웰; 최종 검정 농도 12 μM)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 이어서 30분 동안 실온에서 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후에, 검출 완충액 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가한 다음, 2 내지 24시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 이어서 왈락 마이크로베타(Wallac MicroBeta; 상표명) 플레이트 판독기로 "Prot. #31"을 사용하여 (제조업자의 지시에 따라) 계수하였다.
3. CRE -Luc 리포터 검정법
96 웰 플레이트에 293 및 293T 세포를 2 X 104개의 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고 제조업자의 지시에 따라 다음 날에 리포펙타민 시약 (BRL)을 사용하여 형질감염시켰다. DNA/지질 혼합물을 하기와 같이 각각의 6-웰 형질감염에 대하여 제조하였다: DMEM 100 ㎕ 중의 플라스미드 DNA 260 ng을 DMEM 100 ㎕ 중의 지질 2 ㎕와 부드럽게 혼합하였다 (플라스미드 DNA 260 ng은 8xCRE-Luc 리포터 플라스미드 200 ng, 본 발명의 G 단백질-커플링된 수용체를 포함하는 pCMV 또는 pCMV 단독 50 ng, 및 GPRS 발현 플라스미드 [pcDNA3 중의 GPRS (인비트로겐)] 10 ng으로 구성됨). 8XCRE-Luc 리포터 플라스미드를 하기와 같이 제조하였다: pβgal-Basic 벡터 (클론테크)의 BglV-HindIII 부위에서 래트 소마토스타틴 프로모터 (-71/+51)을 클로닝함으로서 벡터 SRIF-β-gal을 수득하였다. 아데노바이러스 주형 AdpCF126CCRE8로부터의 PCR에 의해 8개 카피의 cAMP 반응 요소를 수득하고 (문헌 [Suzuki et al., Hum Gene Ther (1996) 7:1883-1893] 참조; 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) Kpn-BglV 부위에서 SRIF-β-gal 벡터로 클로닝하여 8xCRE-β-gal 리포터 벡터를 제작하였다. 8xCRE-β-gal 리포터 벡터의 베타-칼락토시다아제 유전자를 HindIII-BamHI 부위에서 pGL3-Basic 벡터 (프로메가(Promega))로부터 수득된 루시퍼라제 유전자로 대체함으로써 8xCRE-Luc 리포터 플라스미드를 제작하였다. 실온에서 30분 인큐베이션한 후에, DNA/지질 혼합물을 DMEM 400 ㎕로 희석하고 희석된 혼합물 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포 배양 인큐베이터에서 4시간 인큐베이션한 후에 10％ FCS를 함유하는 DMEM 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 다음 날에 형질감염된 세포를 10％ FCS를 함유하는 DMEM 200 ㎕/웰로 변화시켰다. 8시간 후에, PBS로 1회 세척한 다음 웰을 페놀 레드 없이 DMEM 100 ㎕/웰까지 변화시켰다. 루시퍼라제 활성을 다음 날에 룩라이트(LucLite; 상표명) 리포터 유전자 검정법 키트 (팩커드(Packard))를 제조업자의 지시에 따라 사용하여 측정하고 1450 마이크로베타(상표명) 섬광 및 발광 계수기 (왈락)로 판독하였다.
실시예 8: 방사성 표지된 화합물
특정 실시양태에서, 본 발명의 G 단백질-커플링된 수용체의 리간드인 것으로 공지된 화합물은 방사성 표지된다. 본원에 기재된 방사성 표지된 화합물을 선별 검정법에 사용하여 화합물을 확인/평가할 수 있다. 일반적으로, 새로 합성되거나 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)을, 방사성 표지된 공지 리간드와 수용체 사이의 착물 형성을 감소시키는 능력에 의해, 방사성 표지된 공지 리간드와 수용체의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가할 수 있다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 3H (또한 T라고도 함), 11C, 14C, 18F, 125I, 82Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 15O, 13N, 35S 및 77Br을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 3H, 14C, 125I, 131I, 35S 또는 82Br을 혼입한 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성 표지된 화합물"이란 1종 이상의 방사성 핵종을 혼입한 화합물인 것으로 이해된다. 몇몇 실시양태에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이 루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 방사성 핵종은 3H 또는 14C이다. 또한, 본 발명의 G 단백질-커플링된 수용체의 리간드인 것으로 공지된 화합물에서 표시된 모든 원자는 그러한 원자의 가장 흔히 발생하는 동위원소이거나 가장 희귀한 방사성 동위원소 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다.
본 발명의 G 단백질-커플링된 수용체의 리간드인 것으로 공지된 화합물에 적용가능한 것들을 포함하는 유기 화합물에 방사성 동위원소를 혼입하는 합성 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 활성 수준의 트리튬을 표적 분자에 혼입하는 것을 포함한다:
A. 트리튬 기체를 사용한 촉매적 환원 - 보통 이 절차로는 높은 특이적 활성의 생성물이 수득되고, 할로겐화된 전구체 또는 불포화 전구체가 요구된다.
B. 수소화붕소나트륨 [3H]를 사용한 환원 - 이 절차는 저렴하고, 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원성 관능기를 함유하는 전구체를 필요로 한다.
C. 리튬 알루미늄 수소화물 [3H]를 사용한 환원 - 이 절차는 거의 이론적인 특이 활성의 생성물을 제공한다. 또한, 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원성 관능기를 함유하는 전구체를 필요로 한다.
D. 트리튬 기체 노출 표지화 - 이 절차에는 적합한 촉매의 존재하에서 트리튬 기체에 교환가능한 양성자를 함유한 전구체를 노출시키는 것이 포함된다.
E. 메틸 요오다이드 [3H]를 사용한 N-메틸화 - 이 절차는 일반적으로 적절한 전구체를 높은 특이적 활성의 메틸 요오다이드 (3H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸 (3H) 생성물을 제조하는 데 이용된다. 상기 방법은 일반적으로 높은 특이적 활성, 예를 들어 약 80 내지 87 Ci/mmol을 허용한다.
활성 수준의 125I를 표적 분자에 혼입하는 합성 방법은 하기를 포함한다:
A. 샌드마이어(Sandmeyer) 및 유사 반응 - 이 절차는 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄염, 예를 들어 테트라플루오로보레이트염으로 변형시킨 후, Na125I를 사용하여 125I 표지된 화합물로 변형시킨다. 대표적인 절차는 문헌 [Zhu, D.-G. and co-workers, J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948]에 보고되어 있다.
B. 페놀의 오르토 125요오드화 - 이 절차는 문헌 [Collier, T. L. and co-workers, J. Labelled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266]에 보고된 바에 따라 페놀의 오르토 위치에 125I를 혼입시킨다.
C. 125I를 사용한 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드의 교환 - 이 방법은 일반적으로 2 단계 방법이다. 제1 단계는 트리-알킬주석할라이드 또는 헥사알킬이주석 [예를 들어, (CH3)3SnSn(CH3)3]의 존재하에, 예를 들어, Pd 촉매되는 반응 [즉, Pd(Ph3P)4]을 사용하거나 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 상응하는 트리-알킬주석 중간체로 전환시키는 단계이다. 대 표적인 절차는 문헌 [Bas, M.-D. and co-workers, J. Labelled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에 보고되어 있다.
상기 기술은 예시적인 것으로 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 G 단백질-커플링된 수용체의 리간드인 것으로 공지된 화합물을 방사성 표지하는 다른 기술이 당업자에게 널리 공지되어 있다.
실시예 9: 수용체 결합 검정법
시험 화합물을 본 발명의 G 단백질-커플링된 수용체의 리간드인 것으로 공지된 화합물과 수용체 사이의 착물 형성을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가할 수 있다. 특정 실시양태에서, 공지 리간드는 방사성 표지된다. 방사성 표지된 공지 리간드를 선별 검정법에 사용하여 화합물을 확인/평가할 수 있다. 일반적으로, 새로 합성되거나 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)을 방사성 표지된 공지 리간드와 수용체 사이의 착물 형성을 감소시키는 그의 능력에 의해, 방사성 표지된 공지 리간드와 수용체의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가할 수 있다.
본 발명의 G 단백질- 커플링된 수용체의 리간드인 것으로 공지된 화합물과 수용체 사이의 착물을 검출하기 위한 검정법 프로토콜
A. 수용체의 제조
293 세포를 리포펙타민 60 ㎕를 사용하여 본 발명의 G 단백질-커플링된 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터 10 μg으로 일시적 형질감염시켰다 (15 cm 디쉬당). 일시적으로 형질감염된 세포를 배지를 교체하면서 24시간 동안 (75％ 전면생장) 디쉬에서 생장시키고 10 ml/디쉬의 Hepes-EDTA 완충액 (20 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7.4)으로 제거하였다. 이어서 세포를 벡크만 쿨터(Beckman Coulter) 원심분리기에서 20분 동안 17,000 rpm (JA-25.50 회전날개)으로 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 20 mM Hepes + 1 mM EDTA (pH 7.4)에 재현탁시키고, 50-ml 다운스(Dounce) 균질기에서 균질화하고 다시 원심분리하였다. 상등액을 제거한 후에, 펠렛을 결합 검정법에 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 검정법에 사용할 때는, 막을 얼음 상에서 20분 동안 해동시킨 다음 인큐베이션 완충액 (20 mM Hepes, 1 mM MgCl2, 100 mM NaCl, pH 7.4) 10 ml를 첨가하였다. 이어서 막을 볼텍싱하여 조질 막 펠렛을 재현탁시키고 브링크만 PT-3100 폴리트론 균질기로 15초 동안 설정 6으로 균질화하였다. 막 단백질의 농도를 BRL 브래드포드 단백질 검정법을 사용하여 측정하였다.
B. 결합 검정법
전반적인 결합을 위해, 총 부피 50 ㎕의 적절하게 희석된 막 (50 mM 트리스 HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA를 함유하는 검정법 완충액에서 희석; 단백질 5 내지 50 ㎍)을 96-웰 폴리프로필렌 미세적정 플레이트에 첨가한 다음 검정법 완충액 100 ㎕ 및 방사성 표지된 공지 리간드 50 ㎕를 첨가하였다. 비특이적 결합을 위해, 검정법 완충액을 100 ㎕ 대신 50 ㎕로 첨가하고 추가 분량의 10 μM 상기 공지 리간드 (방사성 표지되지 않음) 50 ㎕를 첨가한 다음 상기 방사성 표지된 공지 리간드 50 ㎕를 첨가하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 60 내지 120분 동안 인큐베이션하였다. 브란델(Brandell) 96-웰 플레이트 수확기가 장착된 마이크로플 레이트 디바이스 GF/C 유니필터(Unifilter) 여과 플레이트를 통해 검정 플레이트를 여과함으로써 결합 반응을 종결시킨 다음, 0.9％ NaCl을 함유하는 냉각된 50 mM 트리스 HCl (pH 7.4)로 세척하였다. 이어서, 여과 플레이트의 바닥을 밀봉하고, 옵티페이즈 수퍼믹스(Optiphase Supermix) 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트의 상부를 밀봉하고, 플레이트를 트리룩스 마이크로베타(Trilux MicroBeta) 섬광 계수기에서 계수하였다. 상기 방사성 표지된 공지 리간드와 상기 수용체 사이의 착물이 시험 화합물의 존재시에 덜 형성되었는지를 측정하기 위해, 검정법 완충액 100 ㎕를 첨가하는 대신에, 적절하게 희석된 상기 시험 화합물 100 ㎕를 적절한 웰에 첨가한 다음 상기 방사성 표지된 공지 리간드 50 ㎕를 첨가하였다.
시험 화합물의 존재시에 방사성 표지된 공지 리간드의 특이적 결합 수준이 시험 화합물의 부재시에 방사성 표지된 공지 리간드의 특이적 결합 수준보다 낮다는 것은 상기 방사성 표지된 공지 리간드와 상기 수용체 사이의 착물이 시험 화합물의 부재시보다 시험 화합물의 존재시에 덜 형성된다는 것을 나타낸다.
실시예 10: 장에서의 GPR119 의 발현
여러 조직에서의 GPR119 mRNA의 발현을 RN아제 보호 검정법 (RPA)을 사용하여 측정하였다.
마우스 조직 RNA를 구매하였다 (클론테크). 마우스 GPR119의 255 bp의 보호된 단편을 pCRII-TOPO 클로닝 벡터 (인비트로겐)로 클로닝하였다. 255 bp의 보호된 단편은 하기와 같다 (마우스 GPR119 코딩 영역을 포함하는 뉴클레오티드에 밑줄침):
Figure 112007057875878-PCT00048
전장 프로브 크기는 356 bp이었다. 플라스미드를 BamH1로 선형으로 만들고 세파글래스 밴드프레프 키트 (Sephaglass Bandprep kit; 아머샴)를 사용하여 겔 정제하였다. 단편의 겔 정제 후에, T7 RNA 폴리머라아제를 사용하는 시험관내 전사 (암비온 맥시스크립트 키트(Ambion Maxiscript Kit))에 의해 리보프로브를 제작하였다. 프로브를 아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 정제하고 45℃에서 밤새 총 RNA 20 ㎍과 혼성화하였다. 혼성화물을 다음 날에 RNA아제로 분해하고 5％ 아크릴아미드 겔 상에 전개하여 결과를 검출하였다 (암비온, RPA III 키트). 시험관내 전사 및 RPA 반응의 모든 절차는 제조업자의 지시에 따랐다.
최고 수준의 GPR119 발현은 췌장섬에서 나타났지만, GPR119는 또한 결장에서도 발현되는 것으로 나타났고 보다 낮은 수준으로 소장에서도 발현되었다 (도 3 참조).
실시예 11: GLUTag 장내분비 세포주에서의 GPR119 의 발현
노던 블롯 분석법을 사용하여 GLUTag (Fla 하위계통; 하기 실시예 12 참조), HIT-T15 (햄스터 췌장 베타 세포주; ATCC No. CRL-1777) 및 NCI-H716 (인간 내분비 세포주; ATCC No. CRL-251)에서의 GPR119 mRNA 발현 수준을 측정하였다. GLUTag는 GLP-1을 분비하는 마우스 장내분비 세포주이다 (문헌 [Brubaker et al., Endocrinology (1998) 139:4108-4114]).
RNA Bee (Tel-시험)를 사용하여 RNA를 조직 배양된 세포로부터 추출하였다. 총 RNA 10 ㎍을 0.8％ 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 나일론막 (아머샴) 상으로 블롯팅하였다. RNA 블롯을 32P-표지된 마우스 GPR119 cDNA 프로브 (예를 들면, 마우스 GPR119, 진뱅크(등록상표) 등록 번호 AY288423)와 혼성화한 다음 대조군으로서 마우스 프리프로글루카곤 mRNA를 위한 32P-표지된 cDNA 프로브로 재프로빙하였다. 혼성화 신호를 자가방사선술로 영상화하였다.
GLUTag 세포 (Fla 하위계통; 하기 실시예 12 참조)는 GPR119 및 프리프로글루카곤을 발현시키는 것으로 나타났다 (도 4 참조).
실시예 12: GPR119 효능제는 GLUTag 세포에서 세포내 cAMP 를 상승시킨다
GLUTag는 GLP-1을 분비하는 마우스 장내분비 세포주이다 (문헌 [Brubaker et al., Endocrinology (1998) 139:4108-4114]). GLUTag (Fla 하위계통) 장내분비 세포에서의 세포내 cAMP 수준에 대한 GPR119 효능제의 영향이 측정되었다. GLUTag의 Fro 하위계통이 음성 대조군으로서 사용되었다. 프로브로서 마우스 GPR119 cDNA (예를 들면, 마우스 GPR119, 진뱅크(등록상표) 등록 번호 AY288423 참조)를 사용하는 노던 블롯 분석법(삽입)은 GLUTag의 Fla 하위계통은 GPR119를 발현하지만, GLUTag의 Flo 하위계통은 GPR119를 검출가능할 정도로 발현하지 않는다는 것을 나타냈다.
GLUTag (GLUTag-Fla 및 GLUTag-Fro) 세포를 일정 성장 배지를 갖는 15-cm 조직 배양 플레이트에 약 85％ 전면생장으로 플레이팅하였다. 다음 날에, 세포를 냉 각된 스크래핑 완충액 (2O mM HEPES, 1O mM EDTA, pH 7.4)으로 스크래핑하고 1000 rpm으로 17분 동안 4℃에서 회전시켰다. 세포 펠렛을 냉각된 막 세척 완충액 (2O mM HEPES, O.1 mM EDTA, pH 7.4)으로 세척하고 상기와 같이 다시 회전시켰다. 막 펠렛을 냉각된 결합 완충액 (2O mM HEPES, 1 mM MgCl2, 10O mM NaCl, pH 7.4)에 재현탁시키고 폴리트론(상표명) 균질기 (모델 번호 PT3100; 브링크만)를 사용하여 7000 rpm으로 10초 동안 2회 균질화하였다. 단백질 농도를 브래드포드 검정법으로 측정하였다. 세포막을 결합 완충액 중에 0.2 mg/ml의 단백질 농도로 희석하였다 (최종 검정 농도는 10 ㎍/웰임).
시클라아제 검정법을 플래쉬 플레이트(상표명) 아데닐릴 시클라아제 키트 (뉴 잉글랜드 뉴클리어; 제품 번호 SMP004A)를 사용하여 실시하였다. 플래쉬 플레이트 웰은 섬광 코팅을 함유하고, 이는 또한 cAMP를 인식하는 특이적 항체를 함유하였다. 웰에서 생성된 cAMP는 방사성 cAMP 트레이서와 cAMP 항체의 결합에 대한 직접적인 경쟁에 의해 정량화될 수 있다.
실시되는 시클라아제 검정법에 대한 상세한 설명이 본원에 기재되었다. cAMP 표준액 및 검출 완충액 (검출 완충액 11 ml에 대하여 1 μCi의 트레이서 [125I] cAMP (50 ㎕)를 포함함)을 제조업자의 지시에 따라 제조하여 유지하였다. GPR119 효능제 AR231453을 새로 제조하여 새로 제조된 2x 재구성 완충액 (2O mM 포스포크레아틴, 20 유니트/50 ㎕ 크레아틴 포스포키나아제, 20 μM GTP, 0.2 mM ATP, 1 mM IBMX) 50 ㎕에서 연속 희석하였다. 10 μM부터 1.27 nM의 8가지 투여량 으로 GPR 효능제를 시험하였다. 검정법을 96-웰 플래쉬 플레이트에서 실시하였다. GPR119 효능제 및 cAMP 표준액을 우선 적절한 웰에 첨가하였다. 이어서 세포 막을 웰에 첨가하고, 플레이트를 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서 트레이서 3H-cAMP를 함유하는 검출 혼합물 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가로 2시간 동안 인큐베이션하고, 그 후에 샘플을 왈락 마이크로베타 섬광 계수기로 계수하였다. 이어서 cAMP/웰의 값을 각각의 검정 플레이트 내에 함유되었던 표준 cAMP 곡선으로부터 외삽하였다.
GPR119 효능제는 GPR119를 발현하는 GLUTag-Fla 세포에서의 세포내 cAMP 수준을 상승시키지만, GPR119를 발현하지 않는 GLUTag-Fro 세포에서는 그렇지 않은 것으로 밝혀졌다. GPR119 효능제는 약 4.3 nM의 EC50으로 GLUTag 세포에서 cAMP를 상승시키는 것으로 밝혀졌다 (도 5 참조).
실시예 13: GPR119 효능제는 GLUTag 세포에서 GLP-1 분비를 자극한다
GLUTag-Fla 세포 (상기 실시예 12 참조)를 1일째에 완전 배양 배지 (DMEM/10％ FBS)를 갖는 24-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 2일째에 배양 배지를 글루코스 저농도 배지 (DMEM/3 mM 글루코스/10％ FBS)로 교체하였다. 3일째에 세포를 1XPBS로 2회 세척하였다. 세척한 GLUTag-Fla 세포를 조직 배양 인큐베이터에서 1시간 동안 37℃ 및 5％ CO2에서 15 mM 글루코스를 함유하는 무혈청 DMEM 중에서 다양한 농도의 GPR119 효능제 (AR231453)로 자극하거나 양성 대조군으로서 포스콜린 (1 μ M)으로 자극하였다. 이어서 상등액을 수거하고 500 g으로 4℃에서 5분 동안 원심 분리함으로써 정화하였다. 상등액으로 방출된 GLP-1을 링코 리서치 래보러토리로부터 구매한 시약을 사용하여 ELISA [글루카곤-유사 펩티드-1 (활성) ELISA 키트. 제품 번호 EGLP-35K]에 의해 측정하였다.
GLUTag-Fla 세포는 GPR119 효능제로 자극되면 GLP-1을 분비하는 것으로 밝혀졌다 (도 6 참조).
실시예 14: 마우스 경구 내당능 시험 ( oGTT )에서 혈당 수준을 낮추는 GPR119 효능 제 AR244061 및 DPP -IV 억제제의 효과
생후 7 내지 8주령의 C57BL/6J 마우스를 이용하는 경구 내당능 시험 (oGTT)을 본원에 기재된 바와 같이 실시하였다. 밤새 금식시킨 마우스 (처치군당 마우스 n=8)에 경구 영양법으로 비히클, GPR119 효능제 (AR244061, 실시예 1에서 사용된 것과 상이함), DPP-IV 억제제 (MK-0431, LAF237 또는 FE107542), 또는 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물을 투여하였다. GPR119 효능제 AR244061을 10 mpk 또는 30 mpk (체중 1 kg당 화합물 (mg)) 투여하였다. DPP-IV 억제제 MK-0431 및 LAF237을 1 mpk 투여하고, FE107542를 10 mpk 투여하였다. 화합물을 투여하고 1시간 후에, 글루코스 볼루스 (2 g/kg)를 경구로 전달하고, 꼬리 혈액 샘플을 채혈하여 0, 30, 60 및 120분에 혈당을 측정하였다. MK-0431을 사용한 결과가 도 7에 도시되어 있고; LAF237을 사용한 결과가 도 8에 도시되어 있고; FE107542를 사용한 결과가 도 9에 도시되어 있다. 각각의 처치군에 대하여, 혈당 변동 곡선을 그래프로 나타내고 평균값 +/- 평균의 표준 오차 (SEM)로 주어진 혈당 농도를 나타냈다. 혈당 변동의 곡선 아래 면적 (AUC)을 계산하여 AUC (비히클 대조군의 ％)로서 기록 하였다.
도 7, 도 8 및 도 9을 검토하면, GPR119 효능제 (실시예 1에서 사용된 것과 상이한 GPR119 효능제)와 DPP-IV 억제제 (3종의 상이한 DPP-IV 억제제 각각)는 둘다 단독으로 사용된 농도에서 측정가능한 혈당 조절을 제공하는 반면, GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 조합물은 GPR119 효능제 또는 DPP-IV 억제제 단독에 의해 제공되는 것 이상의 투여량-의존성 혈당 조절 수준을 제공한다는 것이 명백하다.
상기 명세서가 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하고 있지만, 본 발명의 실시는 하기 청구의 범위 및 그의 등가의 범주 내에 있는 모든 유용한 변화, 적합화, 또는 변형을 포괄하는 것으로 이해될 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Arena Pharmaceuticals, Inc. Chu, Zhi-Liang Leonard, James Al-Shamma, Hussien Jones, Robert M. <120> COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND CONDITIONS RELATED THERETO AND FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS AMELIORATED BY INCREASING A BLOOD GLP-1 LEVEL <130> 107.WO1 <150> 60/643,086 <151> 2005-01-10 <150> 60/683,172 <151> 2005-05-19 <150> 60/726,880 <151> 2005-10-14 <160> 5 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 1008 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 1 atggaatcat ctttctcatt tggagtgatc cttgctgtcc tggcctccct catcattgct 60 actaacacac tagtggctgt ggctgtgctg ctgttgatcc acaagaatga tggtgtcagt 120 ctctgcttca ccttgaatct ggctgtggct gacaccttga ttggtgtggc catctctggc 180 ctactcacag accagctctc cagcccttct cggcccacac agaagaccct gtgcagcctg 240 cggatggcat ttgtcacttc ctccgcagct gcctctgtcc tcacggtcat gctgatcacc 300 tttgacaggt accttgccat caagcagccc ttccgctact tgaagatcat gagtgggttc 360 gtggccgggg cctgcattgc cgggctgtgg ttagtgtctt acctcattgg cttcctccca 420 ctcggaatcc ccatgttcca gcagactgcc tacaaagggc agtgcagctt ctttgctgta 480 tttcaccctc acttcgtgct gaccctctcc tgcgttggct tcttcccagc catgctcctc 540 tttgtcttct tctactgcga catgctcaag attgcctcca tgcacagcca gcagattcga 600 aagatggaac atgcaggagc catggctgga ggttatcgat ccccacggac tcccagcgac 660 ttcaaagctc tccgtactgt gtctgttctc attgggagct ttgctctatc ctggaccccc 720 ttccttatca ctggcattgt gcaggtggcc tgccaggagt gtcacctcta cctagtgctg 780 gaacggtacc tgtggctgct cggcgtgggc aactccctgc tcaacccact catctatgcc 840 tattggcaga aggaggtgcg actgcagctc taccacatgg ccctaggagt gaagaaggtg 900 ctcacctcat tcctcctctt tctctcggcc aggaattgtg gcccagagag gcccagggaa 960 agttcctgtc acatcgtcac tatctccagc tcagagtttg atggctaa 1008 <210> 2 <211> 335 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 2 Met Glu Ser Ser Phe Ser Phe Gly Val Ile Leu Ala Val Leu Ala Ser 1 5 10 15 Leu Ile Ile Ala Thr Asn Thr Leu Val Ala Val Ala Val Leu Leu Leu 20 25 30 Ile His Lys Asn Asp Gly Val Ser Leu Cys Phe Thr Leu Asn Leu Ala 35 40 45 Val Ala Asp Thr Leu Ile Gly Val Ala Ile Ser Gly Leu Leu Thr Asp 50 55 60 Gln Leu Ser Ser Pro Ser Arg Pro Thr Gln Lys Thr Leu Cys Ser Leu 65 70 75 80 Arg Met Ala Phe Val Thr Ser Ser Ala Ala Ala Ser Val Leu Thr Val 85 90 95 Met Leu Ile Thr Phe Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Lys Gln Pro Phe Arg 100 105 110 Tyr Leu Lys Ile Met Ser Gly Phe Val Ala Gly Ala Cys Ile Ala Gly 115 120 125 Leu Trp Leu Val Ser Tyr Leu Ile Gly Phe Leu Pro Leu Gly Ile Pro 130 135 140 Met Phe Gln Gln Thr Ala Tyr Lys Gly Gln Cys Ser Phe Phe Ala Val 145 150 155 160 Phe His Pro His Phe Val Leu Thr Leu Ser Cys Val Gly Phe Phe Pro 165 170 175 Ala Met Leu Leu Phe Val Phe Phe Tyr Cys Asp Met Leu Lys Ile Ala 180 185 190 Ser Met His Ser Gln Gln Ile Arg Lys Met Glu His Ala Gly Ala Met 195 200 205 Ala Gly Gly Tyr Arg Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asp Phe Lys Ala Leu 210 215 220 Arg Thr Val Ser Val Leu Ile Gly Ser Phe Ala Leu Ser Trp Thr Pro 225 230 235 240 Phe Leu Ile Thr Gly Ile Val Gln Val Ala Cys Gln Glu Cys His Leu 245 250 255 Tyr Leu Val Leu Glu Arg Tyr Leu Trp Leu Leu Gly Val Gly Asn Ser 260 265 270 Leu Leu Asn Pro Leu Ile Tyr Ala Tyr Trp Gln Lys Glu Val Arg Leu 275 280 285 Gln Leu Tyr His Met Ala Leu Gly Val Lys Lys Val Leu Thr Ser Phe 290 295 300 Leu Leu Phe Leu Ser Ala Arg Asn Cys Gly Pro Glu Arg Pro Arg Glu 305 310 315 320 Ser Ser Cys His Ile Val Thr Ile Ser Ser Ser Glu Phe Asp Gly 325 330 335 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 3 gtcctgccac ttcgagacat gg 22 <210> 4 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 4 gaaacttctc tgcccttacc gtc 23 <210> 5 <211> 255 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Probe <400> 5 ctggcctgcc agtaatggcc agaacggtgc tgtgactctg agcctatagc acatctaatc 60 ctgtcccatg agaatctgag ctcgccatcc agcatgcctt tgtaagtgga agtgctgcta 120 cctcaccatg gagtcatcct tctcatttgg agtgatcctt gctgtcctaa ccatcctcat 180 cattgctgtt aatgcactgg tagttgtggc tatgctgcta tcaatctaca agaatgatgg 240 tgttggcctt tgctt 255

Claims (47)

  1. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 치료 유효량의 조성물을, 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  2. 제1항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 투여되는 방법.
  3. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 치료 유효량의 조성물을, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  4. 제3항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 투여되는 방법.
  5. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 치료 유효량의 조성물을, GLP-1이 결핍된 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준의 상승 방법.
  6. 제5항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 투여되는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당뇨병이 제2형 당뇨병인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당뇨병과 관련있는 증상이 고혈당증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 췌장 베타-세포 부전증, 장내분비 세포 부전증, 글루코스뇨증, 대사성 산증, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 관상 동맥 질환, 당뇨병성 뇌혈관 질환, 당뇨병성 말초 혈관 질환, 대사 증후군, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 졸중, 고혈압 및 비만증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제3항 또는 제4항에 있어서, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상이 당뇨병, 당뇨병과 관련있는 증상, 심근경색증, 학습 장애, 기억 장애 및 퇴행성 신경 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제3항 또는 제4항에 있어서, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상이 심한 간질성 경련에 의해 초래된 흥분독성 뇌 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리온-관련 질환, 졸중, 운동뉴런 질환, 학습 장애 또는 기억 장애, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 말초신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 퇴행성 신경 질환인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  12. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물.
  13. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 제12항에 따른 조성물의 투여 형태.
  14. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 제12항에 따른 조성물의 투여 형태.
  15. 치료법에 의해 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 조성물.
  17. 제15항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 양으로 존재하는 조성물.
  18. GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제를, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 제약 조성물의 투여 형태를 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 제약 조성물의 투여 형태를 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  21. 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  22. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 제21항에 따른 제약 조성물의 투여 형태.
  23. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 제21항에 따른 제약 조성물의 투여 형태.
  24. 치료 유효량의 제21항 또는 제22항에 따른 제약 조성물을, 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  25. 제24항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 존재하는 방법.
  26. 치료 유효량의 제21항 또는 제23항에 따른 제약 조성물을, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  27. 치료 유효량의 제21항 또는 제23항에 따른 제약 조성물을 GLP-1이 결핍된 대상체에 투여하는 것을 포함하는 혈액 GLP-1 수준의 상승 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 방법.
  29. 제19항, 제20항 및 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  30. 당뇨병 또는 그와 관련있는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물의 용도.
  31. 제30항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 혈당 수준을 낮추는 충분량으로 제공되는 용도.
  32. 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물의 용도.
  33. GLP-1 결핍의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물의 용도.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 충분량으로 존재하는 용도.
  35. (a) 시험 화합물을 G 단백질-커플링된 수용체를 발현하는 숙주 세포 또는 숙주 세포의 막과 접촉시키고, 상기 G 단백질-커플링된 수용체가
    (i) 서열 2의 아미노산 1-335;
    (ii) 서열 2의 아미노산 2-335;
    (iii) 서열 2의 아미노산 2-335 (단, 수용체는 서열 2의 아미노산 서열을 포함하지 않음);
    (iv) 특정 프라이머 서열 3 및 서열 4를 사용하여 인간 DNA 샘플 상에서 폴리머라아제 연쇄 반응 (PCR)을 수행하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득가능한 서열인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 G 단백질-커플링된 수용체의 아미노산 서열;
    (v) 엄격한 조건하에서 서열 1의 상보체에 혼성화한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 G 단백질-커플링된 수용체의 아미노산 서열; 및
    (vi) (i) 내지 (v) 중 어느 하나의 생물학적 활성 단편
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단계, 및
    (b) 시험 화합물이 수용체의 작용성을 자극하는 능력을 측정하는 단계
    를 포함하고, 여기서 시험 화합물이 수용체의 작용성을 자극하는 능력이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 예방 또는 치료에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법.
  36. 제35항의 방법의 단계를 포함하고,
    (c) 시험관내 (b) 단계에서 수용체의 작용성을 자극하는 화합물을 포유류 장내분비 세포와 접촉시키는 단계, 및
    (d) 화합물이 포유류 장내분비 세포로부터의 GLP-1 분비를 자극하는지를 측정하는 단계
    를 더 포함하며, 여기서 시험 화합물이 포유류 장내분비 세포로부터의 GLP-1 분비를 자극하는 능력이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법.
  37. 제36항의 방법의 단계를 포함하고,
    (c) (b) 단계에서 수용체의 작용성을 자극하는 화합물을 포유동물에 투여하는 단계, 및
    (d) 화합물이 포유동물에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는지를 측정하는 단계
    를 더 포함하며, 여기서 시험 화합물이 포유동물에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 능력이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 포유동물이 비-인간 포유동물인 방법.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 세포가 G 단백질-커플링된 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 포함하는 것인 방법.
  40. 제35항에 있어서, 상기 측정이 시클릭 AMP (cAMP), 시클릭 GMP (cGMP), 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3), 디아실글리세롤 (DAG), MAP 키나아제 활성, MAPK/ERK 키나아제 키나아제-1 (MEKK1) 활성 및 Ca2+로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 메신저 수준의 측정을 통한 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, cAMP 수준이 상승된 수준인 방법.
  42. 제35항에 있어서, 상기 측정이 멜라닌색소포 검정법의 사용을 통한 것이거나, 또는 GPCR을 포함하는 막에 대한 GTPγS 결합의 측정을 통한 것인 방법.
  43. (a) 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 G 단백질-커플링된 수용체를 수용체에 대한 임의 표지된 공지 리간드와 접촉시키고, 상기 G 단백질-커플링된 수용체가
    (i) 서열 2의 아미노산 1-335;
    (ii) 서열 2의 아미노산 2-335;
    (iii) 서열 2의 아미노산 2-335 (단, 수용체는 서열 2의 아미노산 서열을 포함하지 않음);
    (iv) 특정 프라이머 서열 3 및 서열 4를 사용하여 인간 DNA 샘플 상에서 폴리머라아제 연쇄 반응 (PCR)을 수행하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득가능한 서열인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 G 단백질-커플링된 수용체의 아미노산 서열;
    (v) 엄격한 조건하에서 서열 1의 상보체에 혼성화한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 G 단백질-커플링된 수용체의 아미노산 서열; 및
    (vi) (i) 내지 (v) 중 어느 하나의 생물학적 활성 단편
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단계, 및
    (b) 상기 공지 리간드와 상기 수용체 사이의 착물을 검출하는 단계; 및
    (c) 상기 착물이 시험 화합물의 부재시보다 시험 화합물의 존재시에 덜 형성되는 지를 측정하는 단계
    를 포함하고, 여기서 상기 측정이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 예방 또는 치료에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법.
  44. 제43항의 방법의 단계를 포함하고,
    (d) 시험관내 (c) 단계에서 그의 존재시에 상기 착물이 덜 형성되는 화합물을 포유류 장내분비 세포와 접촉시키는 단계, 및
    (e) 화합물이 포유류 장내분비 세포로부터의 GLP-1 분비를 자극하는지를 측정하는 단계
    를 더 포함하며, 여기서 시험 화합물이 포유류 장내분비 세포로부터의 GLP-1 분비를 자극하는 능력이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법.
  45. 제43항의 방법의 단계를 포함하고,
    (d) (c) 단계에서 그의 존재시에 상기 착물이 덜 형성되는 화합물을 포유동물에 투여하는 단계, 및
    (e) 화합물이 포유동물에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는지를 측정하는 단계
    를 더 포함하며, 여기서 시험 화합물이 포유동물에서 혈액 GLP-1 수준을 상승시키는 능력이, 시험 화합물이 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제인지를 나타내는, 혈액 GLP-1 수준을 상승시킴으로써 완화되는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 또는 GLP-1 분비촉진제의 확인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 포유동물이 비-인간 포유동물인 방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 수용체가 재조합체인 방법.
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