RS51174B - Kombinaciona terapija dijabetesa i stanja povezanih sa njim i za tretman stanja poboljšanih povećanjem nivoa glp-1 u krvi - Google Patents

Kombinaciona terapija dijabetesa i stanja povezanih sa njim i za tretman stanja poboljšanih povećanjem nivoa glp-1 u krvi

Info

Publication number
RS51174B
RS51174B RSP-2009/0366A RSP20090366A RS51174B RS 51174 B RS51174 B RS 51174B RS P20090366 A RSP20090366 A RS P20090366A RS 51174 B RS51174 B RS 51174B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrimidin
yloxy
methyl
carboxylic acid
piperidine
Prior art date
Application number
RSP-2009/0366A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert M. Jones
Zhi-Liang Chu
James N. Leonard
Hussien A. Al-Shamma
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36570727&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51174(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc. filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS51174B publication Critical patent/RS51174B/sr

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G01N33/76—Human chorionic gonadotropin including luteinising hormone, follicle stimulating hormone, thyroid stimulating hormone or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
    • G01N2333/726—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2835—Movement disorders, e.g. Parkinson, Huntington, Tourette
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2857—Seizure disorders; Epilepsy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2871—Cerebrovascular disorders, e.g. stroke, cerebral infarct, cerebral haemorrhage, transient ischemic event

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Kompozicija koja sadrži GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor, naznačena time, što navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-cijano-(S)-pirolidinom (NVP-DPP728).Prijava sadrži još 50 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
Sadašnji pronalazak se odnosi na kompozicije i postupke za tetiranje i preveciju dijabetisa i stanja povezanih sa njim. Sadašnji pronalazak se dalje odnosi na kompozicije i postupke za povećanje nivoa GLP-1 u krvi kod sisara.
STANJE TEHNIKE
Sledeća diskusija ima nameru da olakša razumevanje pronalaska, ali nema nameru niti je priznata kao stanje tehnike za pronalazak.
A. Dijabetes
Tip 2 dijabetis je jedna od najuobičajenijih hroničnih bolesti. Tip 2 dijabetis se karakteriše uzdržavanjem od hrane i hiperglikemijom nakon obroka i sa relativno nedovoljnim insulinom. Hipergiikemija može da izazove dugoročne mikrovaskularne i makrovaskularne komplikacije, kao što je nefropatija, neuropatija, retinopatija, i periferna vaskularna bolest. Dodatno tome, tip 2 dijabetis takođe prouzrokuje bolest koja često ide uz hiperlipidemiju, aterosklerozu i hipertenziju. Hiperlipidemija je primarni faktor rizika za kardiovaskularnu bolest usled ateroskleroze. Gojaznost je dopr poznat uobičajeni faktor rizika za razvoj ateroskleroze, sloga, hipertenzije i tip 2 dijabetisa. Tip 2 dijabetis izaziva značajnu smrtnost pri značajnim troškovima za pacijente, njihove familije i društvo. Incidenca tip 2 dijabetisa u Sjedinjenim državama je oko 7% i košta do 10% novca koji ide na zdravstvenu zaštitu. Dalje, incidenca tip 2 dijabetisa širom sveta se povećava tako da se sada tip 2 dijabetis smatra epidemijskim u svetskim razmerama.
B. Glukagonu slični peptid-1 (GLP-1)
Glukagonu slični peptid-1 (GLP-1) je inkretin hormon izveden iz posttranslacione modifikacije proglukagona i izlučuje se putem endokrinih ćelija creva. GLP-1 posreduje svoja dejstva preko specifičnih G protein-sparenog receptora (GPCR), naime GLP-1 R. GLP-1 se najbolje karakteriše kao hormon koji reguliše homeostazu glukoze. Za GLP-1 je pokazano da stimuliše od glukoze zavisno lučenje insulina i da povećava pankreasnu beta ćelijsku masu. Za GLP-1 je takođe pokazano da smanjuje brzinu gastričnog pražnjenja i da promoviše zasićenost. Efikasnost GLP-1 peptid agonista u kontrolisanju glukoze kod tip 2 dijabetisa je demonstrirano u nekoliko kliničkih studija [videti, n.pr., Nauck et al., Drug News Perspect (2003) 16:413-422], kao i njegova efikasnost u smanjenju telesne težine [Zander et al., Lancet (2002) 359:824-830].
GLP-1 receptor agonisti su dodatno korisni u zaštiti protiv miokardijačkog infarkta i spram kognitivnih i neurodegenerativnih poremećaja. Za GLP-1 je pokazano da je kardioprotektivan u pacovskom modelu miokardijačkog infarkta [Bose et al., Diabetes (2005) 54:146-151], i za GLP-IR je pokazano u modelima glodara da su uključeni u učenje i neuroprotekciju [During et al., Nat Med (2003) 9:1173-1179; i Greig et al., Ann N Y Acad Sci (2004) 1035-290-315].
Određeni poremećaji kao što su tip 2 dijabetis se karakterišu nedostatkom GLP-1 [videti, n.pr., Nauck et al., Diabetes (2004) 53 Suppl 3:S190-196].
Sadašnji GLP-1 peptid agonisti pate od nedostatka oralne biodostupnosti, negativnog uticaja na pacijentovo prihvatanje. Napori da se razvije oralno biodostupni ne-peptidergični, malih-molekula agonisti GLP-1 R su do sada bili neuspešni [Mentlein, Expert Opin Investig Drugs (2005) 14:57-64]. Atraktivni alternativni pristup je da se razvije oralno aktivna kompozicija za povećanje endogenog nivoa GLP-1 u krvi.
C. GPR119
GPR119 G protein-spareni receptor (GPR119; n.pr., humani GPR119, GenBank® Accession No. AAP72125 i njegove alele; n.pr. mišji GPCR119, GenBank® Accession No. AY288423 i njegove alele) se selektivno eksprimuje na pankreatične beta ćelije. GPR119 aktivacija vodi do podizanja nivoa intracelularnog cAMP, konzistentnog sa GPR119 koji je sparen sa Gs. Agonisti za GPR119 stimulišu od glukoze zavisno lučenje insulinain vitroi snižavaju i podižu nivo glukoze u krviin vivo.Videti, n.pr., međunarodne prijava WO 04/065380, WO 04/076413, i EP 1338651. U patentnoj literaturi, na GPR119 se upućuje kao na RUP3 (videti, n.pr., međunarodnu prijavu WO 00/31258).
D.Dipeptidil Peptidaza (DPP-IV)
Dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV, EC 3.4.14.5) prikazuje katalitičku aktivnost spram širokog spektra peptid supstrata uključujući peptid hormone, neuropeptide i hemokine. Inkretini glukagon-slični peptid 1 (GLP-1) i od glukoze zavisni insulinotropni polipeptid (GIP) koji stimulišu od glukoze zavisnu sekreciju insulina i na drugi način promovišu homeostazu glukoze u krvi, se brzo cepaju sa DPP-IV na poziciji 2 alanina dovodeći do nezaktiviranja njihove biološke aktivnosti. Kako farmakološko tako i genetsko opadanje DPP-IV aktivnosti je povezano sa pojačanim dejstvom inkretina, povišenim insulinom i nižom glukozom u krviin vivo.Za genetsko opadanje DPP-IV aktivnost je pokazano da obezbeđuje otpornost na gojasnozst i da popravlja senzitivnost insulina. Za DPP-IV inhibitor druge generacije LAF237 (Ahren et al., J Clin Endocrinol Metab
(2004) 89:2078-2084; i Villhauer et al., J. Med Chem (2003) 46: 2774-2789), je trenutno u fazi 3 kliničkih proba za Tip 2 dijabetis a dodatni DPP-IV inhibitori su kliničkom razvoju, uključujući MK-0431, BMS-477118, PSN-9301 i SYR-322.
Pošto inkretin hormoni nisu samo supstrati za DPP-IV, postoji strepnja da inhibicija cepanja drugih endogenih DPP-IV supstrata može da pruži povećanje neželjenih sporednih efekata [videti, n.pr., Shen et al., J Biol Regul Homeost Agents (2004) 18:47-54]. To će stoga biti korisno da se identifikuje aktivnost koja promoviše homeostazu glukoze u krvi koja je povezana sa suštinski nižim koncentracijama DPP-IV inhibitora.
Yasuda N, et al ocenjuje efekte subhroničnog tretmana sa metforminom i DPP-IV inhibitorom na pacovskom modelu gojaznosti i pogoršanje tolerancije na glukozu. Kombinacioni tretman izaziva značajno povećanje GLP-1 nivoa (J. Pharm. Exp. Theva. Vol. 310, Br. 2, 2004 p. 614-619).
E. G protein-spareni receptori
GPCR-ovi dele zajednički strukturalni motiv, koji ima sedam sekvenci od između 22 do 24 hidrofobične amino kiseline koje formiralu sedam alfa spirala, od kojih svaka uvija membranu (svaka uvijanje je identifikovano brojem, n.pr., transmembrana-1 (TM-1), transmembrana-2 (TM-2), itd.).Spirale transmembrane su spojene strukovima amino kiselina između transmembrane-2 i transmembrane-3, transmembrane-4 i transmembrane-5, i transmembrane-6 i transmembrane-7 na spoljašnjoj strani, ili na "ekstracelularnoj" strani, ćelijske membrane (na njih se upućuje kao na "ekstracelularne" regione 1, 2 i 3 (EC-1;EC-2 i EC-3), svaki posebno). Spirale transmembrane su takođe spojene strukovima amino kiselina između transmembrane-1 i transmembrane-2, transmembrane-3 i transmembrane-4, i transmembrane-5 i transmembrane-6 na unutrašnjoj strani, ili "intracelularnoj" strani, ćelijske membrane (na njih se upućuje kao na "intracelularne" regione 1, 2 i 3 (IC-1, IC-2 i IC-3), svaki posebno). "Karboksi" ("C") završetak receptora leži u intracelularnom prostoru unutar ćelije, a "amino" ("N") završetak receptora leži u ekstracelularnom prostoru van ćelije.
Generalno, kada se agonist vezuje za G protein-spareni receptor (na koje se često upućuje kao na "aktivaciju" receptora) postoji pramena u konformaciji receptora koji olakšava sparivanje između intracelularnog regiona i intracelularnog "G-proteina". Izvešteno je da su GPCR-ovi "promiskuitetni" u pogledu G proteina, odnosno, da GPCR može da stupi u interakciju sa više od jednog G proteina. Videti, Kenakin, T., 43 Life Sciences 1095 (1988). lako drugi G proteini mogu postojati, trenutno su identifikovani G proteini Gq, Gs, Gi, Gz i Go. Ligand-aktivirano GPCR sparivanje sa G-proteinom inicira postupak signalne kaskade (upućuje se kao na "signalnu transdukciju"). Pod normalnim okolnostima, signalna transdukcija konačno rezultira u celularnoj aktivaciji ili celularnoj inhibiciji.
Gs stimuliše enzim adenilil ciklaze. Gi (i Gz i Go), na drugoj strani, inhibiraju adenilil ciklazu. Adenilil ciklaza katalizuje konverziju ATP u cAMP; tako su aktivirani GPCR-ovi koji sparuju Gs protein povezani sa povećanim celularnim nivoima cAMP. Na drugoj strani, aktivirani GPCR-ovi koji sparuju Gi (ili Gz, Go) protein su povezani sa smanjenjem celularnih nivoa cAMP. Videti, generalni, "Indirect Mechanisms of Svnaptic Transmission", "Chpt 8, From Neuron to Brain (3rd Ed.) Nichols, J.G., es, et al eds., Sinauer Associates, Inc. (1992). Tako, ogledi koji detektuju cAMP mogu biti iskorišteni da se utvrdi da li je jedinjenje kandidat, n.pr., agonist receptora (odnosno, takvo bi jedinjenje povećalo nivoe cAMP). Gq i Go su povezani sa aktivacijom enzima fosfolipaze C, koji za uzvrat hidrolizuje fosfolipid P!P2, oslobađajući dva intracelularna mesengera: diacilglicerin (DAG) i inozttol 1,4,5-trifosfat (IP3). Povećana akumulacija IP3 je povezana sa aktivacijom Gq- i Go-povezanih receptora. Videti, generalno, "Indirect Mechanisms of Svnaptic Transmission", "Chpt 8, From Neuron to Brain (3rd Ed.) Nichols, J.G., es, et al eds., Sinauer Associates, Inc. (1992). Ogledi koji detektuju IP3 akumulaciju mogu biti iskorišteni da se utvrdi da li je jedinjenje kandidat, n.pr., agonist za Gq- ili Go-povezani receptor (odnosno, takvo jedinjenje bi povećalo nivoe intracelularnog slobodnog kalcijuma). Videti, n.pr., Tabelu A ("N/A": "nije popunjivo").
Postoje takođe promiskuitetni G proteini, za koje izgleda da sparuju nekoliko klasa GPCR-ova za putanju fosfolipaze C, kao što su Gal5 ili Gal6 [Offermans & Simon,JBiol Chem (1995), 270:15175-80], ili himerične G proteine dizajnirane da sparuju veliki broj GPCR-ova za istu putanju, n.pr. fosfolipaze C [Milligan & Rees, Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:118-24].
Pod fiziološkim uslovima, GPCR-ovi egzistiraju u ćelijskoj membrani u ravnoteži između različitih konformacija: "neaktivno" stanje i "aktivno" stanje. Receptor u neaktivnom stanju nije sposoban da se veže za intracelularnu putanju signalne transdukcije da inicira signalnu transdukciju vodeći od biološkog odgovora. Promena konformacije receptora u aktivno stanje dopušta vezivanje za putanju transdukcije (preko G-proteina) i proizvodi biološki odgovor.
Receptor može biti stabilozovan u aktivnom stanju ligandom ili jedinjenjem kao što je lek. Skorašnja otkrića, uključujući ali i ne potpuno ograničavajući na modifikacije sekvence amino kiseline receptora, obezbeđuju druga sredstva osim liganda ili lekova da se promoviše i stabilizuje receptor u konformaciji aktivnog stanja. Ova sredstva efektivno stabilizuju receptor u aktivnom stanju simuliranjem efekta liganda koji se vezuje za receptor. Stabilizacija putem takvih od liganda nezavisnih sredstava je nazvano "konstitutivna aktivacija receptora". Na endogeni receptor koji prikazuje aktivnost u odsustvu liganda se upućuje kao na konstitutivno aktivni endogeni receptor.
SUŠTINA PRONALASKA
Sadašnji pronalazak se tiče kombinacije količine GPR119 agonista sa količinom dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV) inhibitora tako da kombinacija obezbeđuje veće dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta u odnosu na ono obezbeđeno samo količinom GPR119 agonista ili sa količinom DPP-IV inhbitora i upotrebe takve kombinacije za tretiranje ili prevenciju dijabetisa i stanja povezanih sa njim. Sadašnji pronalazak dalje se tiče kombinacije količine GPR119 agonista sa količinom dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV) inhibitora tako da kombinacija obezbeđuje veće dejstvo u povećanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta u odnosu na ono obezbeđeno samo količinom GPR119 agonista ili količinom DPP-IV inhibitora i upotrebe takve kombinacije za tretiranje ili prevenciju stanja poboljšanog povećanjem nivoa GLP-1 u krvi ili za povećanje nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta kome nedostaje GLP-1.
Ovde su opisani postupci tretiranja ili prevencije dijabetisa ili stanja povezanog sa njim koji se sastoje od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se sastoji od u osnovi GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora. Pretpostavljeno, GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor se daju u količinama dovoljnim da snize nivo glukoze u krvi kod subjekta. Pretpostavljeno nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi.
Takođe su ovde opisani postupci tretiranja ili prevencije stanja poboljšanog povećanjem nivoa GLP-1 u krvi koji se sastoje od davanje subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se sastoji od u osnovi GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora. Pretpostavljeno GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor se daju u količinama dovoljnim da povećanju nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
Takođe su ovde opisani postupci povećanja nivoa GLP-1 u krvi koji se sastoje od davanje subjektu sa nedostatkom GLP-1 terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se sastoji od u osnovi GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora. Pretpostavljeno GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor se daju u količinama dovoljnim da povećanju nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
Pretpostavljeno dijabetis je Tip 2 dijabetis.
Pretpostavljeno stanje povezano sa dijabetisom je odabrano do grupe koja sadrži hiperglikemiju, pogoršanu toleranciju glukoze, rezistentnost na insulin, nedostatak pankreasnih beta-ćelija, nedostatak enteroendokrinih ćelija, glukozurija, metabolitička acidoza, katarakte, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, dijabetičku koronarno arterijsku bolest, dijabetičku cerebrovaskularnu bolest, dijabetičku periferno vaskularnu bolest, metabolitički sindrom, hiperlipidemiju, aterosklerozu, šlog, hipertenziju, i gojaznost..
Pretpostavljeno, stanje poboljšano povećanjem nivoa GLP-1 u krvi je odabrano od grupe koja sadrži dijabetis, stanje povezano sa dijabetisom, miokarijački infarkt, pogoršanje učenja, pogoršanje memorije i neurodegenarativni poremećaj.
Pretpostavljeno, stanje poboljšano povećanjem GLP-1 u krvi je neurodegenerativni poremećaj odabran od grupe koja sadrži ekscitotoksična oštećenja mozga izazvana ozbiljnim epileptičnim napadima, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, prion-povezanu bolest, šlog, motornu-neuronsku bolest, pogoršanje učenja ili memorije, traumatičnu povredu mozga, povredu kičmene moždine, i perifernu neuropatiju.
Pretpostavljeno subjekt je čovek.
U prvom aspektu sadašnji pronalazak karakteriše kompozicija koja sadrži ili se sastoji od GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora pri čemu navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amno]etilamino]acetil-2-cijano-(5)-pirolidin (NVP/DPP728). U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze kompozicije gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da sniše nivo glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze kompozicije gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da povećaju nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
U određenim realizacijama, subjekt je čovek.
U drugom aspektu, sadašnji pronalazak karakteriše kompozicija koja sadrži ili se sastoji od u osnovi GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora za upotrebu u postupku tretiranja humanog ili životinjskog tela terapijom gde navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amno]etil-amino]acetil-2-cijano-(5)-pirolidin (NVP/DPP728). U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze kompozicije gde su GPR119 agonist I DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se snizi nivo glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze kompozicije gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se poveća nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
Sadašnji pronalazak dodatno karakteriše kompozicija koja sadrži ili se sastoji od u osnovi GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora za upotrebu u postupku tretiranja ili prevencije dijabetisa ili stanja povezanog sa njim u humanom ili životinjskom telu terapijom gde navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1 -[2-[5-cijanopiridin-2-il)amno]etil-amino]acetil-2-cijano-(5)-pirolidin (NVP/DPP728). U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze kompozicije gde su GPR119 agonist I DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da snize nivo glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi.
Sadašnji pronalazak dodatno karakteriše kompozicija koja sadrži ili se sastoji od u osnovi GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora za upotrebu u postupku tretiranja ili prevencije dijabetisa ili stanja poboljšanom povećanjem nivoa GLP-1 u krvi u humanom ili životinjskom telu terapijom gde navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amno]etil-amino]acetil-2-cijano-(5)-pirolidin (NVP/DPP728). U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze kompozicije gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da povećaju nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
Sadašnji pronalazak dodatno karakteriše kompozicija koja sadrži ili se sastoji od u osnovi GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora za upotrebu u postupku tretiranja ili prevencije nedostatka GLP-1 u humanom ili životinjskom telu terapijom. U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze kompozicije gde su GPR119 agonist i DPP inhibitor u količinama dovoljnim da se poveća nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
U određenim realizacijama, subjekt je čovek.
U trećem aspektu, sadašnji pronalazak karakteriše postupak pripremanja farmaceutske kompozicije, gde navedeni postupak sadrži ili se u osnovi sastoji od smešanja GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem gde navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amno]etil-amino]acetil-2-cijano-(5)-pirolidin (NVP/DPP728). U određenim realizacijama, postupak dalje sadrži korak pripremanje oblika doze farmaceutske kompozicije gde su GPR119 agonist I DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se snizi nivo glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. U određenim realizacijama, postupak dalje sadrži korak pripremanja oblika doze farmaceutske kompozicije gde su GPR119 agonist I DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se poveća nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
U određenim realizacijama, subjekt je čovek.
U četvrtom aspektu, sadašnji pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija koja sadrži ili se sastoji od u osnovi GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem gde navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amno]etil-amino]acetil-2-cijano-(5)-pirolidin (NVP/DPP728). U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze farmaceutske kompozicije gde su GPR119 agonist I DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se snizi nivo glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze farmaceutske kompozicije gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se poveća nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
U određenim realizacijama, subjekt je čovek.
U određenim realizacijama, subjekt je čovek.
U petom aspektu, sadašnji pronalazak karakteriše upotreba kompozicije koja sadrži ili se sastoji od u osnovi GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora za proizvodnju medikamenta za tretiranje ili prevenciju dijabetisa ili stanja povezanog sa njim gde navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amno]etil-amino]acetil-2-cijano-(5)-pirolidin
(NVP/DPP728). U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze medikamenta gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se snizi nivo glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi.
Sadašnji pronalazak dodatno karakteriše upotreba kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora za proizvodnju medikamenta za tretman ili prevenciju stanja poboljšanog povećanjem nivoa GLP-1 u krvi gde navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1 -[2-[5-cijanopiridin-2-il)amno]etil-amino]acetil-2-cijano-(5)-pirolidin (NVP/DPP728). U određenim realizacijama., sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze medikamenta gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da povećaju nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
Sadašnji pronalazak dodatno karakteriše upotreba kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora za proizvodnju medikamenta za tretman ili prevenciju nedostatka GLP-1 gde navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amno]etil-amino]acetil-2-cijano-(5)-pirolidin (NVP/DPP728). U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na oblik doze medikamenta gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da povećaju nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
U određenim realizacijama, subjekt je čovek.
Kratak opis slika
Pronalazak je ilustrovan u vezi sa slikama koje su ovde pridodate i u kojima:Slika1 prikazuje sinergističko dejstvo GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora u snižavanju povišenog nivoa glukoze u krvi u oralnom testu tolerancije glukoze (oGTT) kod miševa. Videti Primer 1.
Slika 2prikazuje sinergističko dejstvo GPR119 agonista i DPP-VI inhibitora u povećavanju nivoa GLP-1 u krvi nakon izazova glukozom kod miševa. Videti Primer 3.
Slika3 prikazuje eksprimovanje GPR119 u crevu. Videti Primer 10.Slika4 prikazuje eksprimovanje GPR119 u GLUTag endokrinu ćelijsku liniju. Videti Primer 11..
Sika5 prikazuje povećanje nivoa intracelularnog cAMP u GLUTag endokrine ćelije putem GPR119 agonista. Videti Primer 12.
Slika6 prikazuje stimulisanje GLP-1 lučenja u GLUTag endokrine ćelije putem GPR119 agonista. Videti Primer 13.
Slika7 prikazuje dejstvo GPR119 agonista AR244061 i DPP-IV inhibitora MK-0431 u snižavanju nivoa glukoze u krvi u oralnom testu tolerancije glukoze (oGTT) kod miševa. Videti Primer 14.
Slika8 prikazuje dejstvo GPR119 agonista A244061 i DPP-IV inhibitora LAF237 u snižavanju nivoa glukoze u krvi u oralnom testu tolerancije glukoze (oGTT) kod miševa. Videti Primer 14.
Slika9 prikazuje dejstvo GPR119 agonista AR244061 i DPP-IV inhibitora FE107542 u snižavanju nivoa glukoze u krvi u oralnom testu tolerancije glukoze (oGTT) kod miševa. Videti Primer 14.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pronalazak se tiče kombinacije određenih jedinjenja, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za tretiranje i prevenciju dijabetisa i stanja vezanih za njega. Ovaj pronalazak se dalje tiče kombinacije određenih jedinjenja, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za tretman ili prevenciju stanja poboljšanog povećanjem nivoa GLP-1 u krvi. Prijavilac je pronašao da količina GPR119 agonista u kombinaciji sa kiličinom DPP-IV inhibitora može da obezbedi neočekivano sinergističko dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta veće od onog koje se obezbeđuje samom količinom GPR119 agonista ili samom količinom DPP-IV inhibitora. Prijavilac je dodatno pronašao da količina GPR119 agonista u kombinaciji sa količinom DPP-IV inhibitora može da obezbedi neočekivano sinergističko dejstvo u povećanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta veće od onog koje se obezbeđuje samom količinom GPR119 agonista ili samom količinom DPP-IV inhibitora. Prijavilac je dodatno otkrio da je GPR119 receptor GLP-1 sekretagoge.
Upotrebom kombinacije GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora u skladu sa sadašnjim pornalaskom, moguće je tretirati ili sprečiti dijabetis i stanja povezana sa njim sa dozom DPP-IV inhibitora značajno nižom od one koja se trenutno razmatra za upotrebu u terapiji za dijabetis i stanja povezana sa njim, čime se smanjuje verovatnoća neželjenih sporednih dejstava povezanih sa inhibicijom DPP-IV aktivnosti. Upotrebom kombiniacije GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora u skladu sa sadašnjim pronalaskom, moguće je tretirati ili sprečiti stanje poboljšano povećanim nivoom GLP-1 u krvi sa dozom DPP-IV inhibitora značajno nižom od one koja se trenutno razmatra za upotrebu u terapiji navedenog stanja, čime se smanjuje verovatnoća neželjenih sporednih dejstava povezanih sa inhibicijom DPP-IV aktivnosti. Šta više, upotrebom kombinacije GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora u skladu sa sadašnjim pronalaskom, moguće je tretirati ili sprečiti dijabetis i stanja povezana sa njim sa dozom GPR119 agonista značajno nižom od one koja se trenutno razmatra za upotrebu u terapiji dijabetisa i stanja poveznih sa njim, čime se smanjuje verovatnoća neželjenih sporednih dejstava ukoliko za bilo koje bude pronađeno da su povezana sa aktiviranjem GPR119 receptora. Sadašnji pronalazak obezbeđuje nov, neočekivani i sa prednostima pristup snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta. Sadašnji pronalazak dodatno obezbeđuje nov, neočekivani i sa prednostima pristup povećanju nivoa GLP-1 nivoa kod subjekta.
Pojam "ligand", kako se ovde koristi, će značiti molekul koji se specifično vezuje za GPCR. Ligand može biti, na primer, polipeptid, lipid, mali molekul, antitelo. Endogeni ligand je ligand koji je endogeni, prirodni ligand za matični GPCR. Ligand može biti GPCR "antagonist", "agonist", "delimični agonist", ili "inverzni agonist", i slično.
Pojam "agonist", kako se ovde koristi, će značiti sredstvo (n.pr., ligand, jedinjenje kandidat) koje samim vezivanjem za GPCR aktivira GPCR tako da se izazove intracelularni odgovor posredovan sa GPCR.
Pojam "delimični agonist", kako se ovde koristi, će značiti sredstvo (n.pr., ligand, jedinjenje kandidat) koji samim vezivanjem za GPCR aktivira GPCR tako da se izazove intracelularni odgovor posredovan sa GPCR, ali u manjem obimu ili stepenu nego kada se koristi potpuni agonist.
Pojam "antagonist" će značiti sredstvo (n.pr., ligand, jedinjenje kandidat) koje se vezuje, i pretpostavljeno se kompetetivno vezuje, za GPCR na otprilike isti položaj kao agonist ili delimični agonist ali koji ne aktivira intracelularni odgovor iniciran aktivnim oblikom GPCR, i prema tome može da inhibira intracelularni odgovor od strane agonista ili delimično agonista. Antagonist tipično ne umanjuje osnovni intracelularni odgovor u odsustvu agonista ili delimičnog agonista
Pojam "inverzni agonist" će značiti sredstvo (n.pr. ligand, jedinjenje kandidat) koje se vezuje za GPCR i koje inhibira osnovni intracelularni odgovor iniciran aktivim oblikom receptora ispod normalne osnovne aktivnosti koja se primećuje u odsustvu agonista ili delimičnog agonista.
Pojam "GPR119 agonist", kako se to ovde koristi, se odnosi na jedinjenje koje se vezuje za GPR119 receptor i ponaša se kao agonist.
Pojam "selektivni GPR119 agonist", kako se to ovde koristi, se odnosi na GPR119 agonist koji ima selektivnost za GPR119 receptor nad jednim ili više blisko povezanih recetora, kao što je kortikotrofin-oslobađajući faktor-1 (CRF-1) receptor.
Pojam "DPP-N inhibitor", kako se ovde koristi, se odnosi na jedinjenje koje se vezuje za DPP-N i inhibira aktivnost DPP-N dipeptidil peptidaze.
Pojam "selektivni DPP-IV inhibitor", kako se ovde koristi, se odnosi na DPP-IV inhibitor koji ima selektivnost za DPP-IV nad blisko povezanim peptidazama, kao što su jedna ili više post-prolin-cepajući enzim (PPCE), dipeptidil peptidaza II (DPP-II), dipeptidil peptidaza 8 (DPP-8), i dipeptidil peptidaza 9 (DPP-9).
Pojam "nivo glukoze u krvi" ili "nivo GLP-1 u krvi" će značiti koncentraciju glukoze u krvi ili koncentraciju GLP-1 u krvi, svaki posebno. U određenim realizacijama, novo GLP-1 ukrvi je nivo u krvi biološki aktivnog GLP-1, pri čemu je GLP-1 koji ima aktivnost agonista na GLP-1 R biološki aktivan. U određenim realizacijama, novi glukoze u krvi ili novi GLP-1 u krvi je nivo glukoza u plazmi ili nivo GLP-1 u plazmi.
Pojam "podignut novo glukoze u krvi" će značiti takav podignuti novo glukoze u krvi koji je pronađen kod subjekta koji demonstrira neodgovarajuću bazalnu i postprandijalnu hiperglikemiju ili takav pronađen kod subjekta na testu tolerancije glukoze (oGTT).
Pojam "subjekt", kako se ovde koristi, će se odnositi na sisara, uključujući ali ne ograničavajući na miša, pacova, zeca, svinju, psa, mačku, ne-humani primat i čoveka, poželjnije na miša ili pacova, najpoželjnije na čoveka.
Pojam "kome je neophodna prevencija ili tretman" kako se ovde koristi se odnosi na procenu učinjenu od strane lica koje obavlja negu (n.pr., doktor, medicinska sestra, medicinska sestra na praksi u slučaju ljudi; veterinar u slučaju ne-humanih sisara) koju subjekt zahteva ili će imati korist od tretmana.
Pojam "terapeutski efektivna količina" ili "terapeutski efektivna doza" ima nameru da znači količinu leka koji će izazvati željeni biološki ili medicinski odgovor. U određenim realizacijama, terapeutski efektivna količina je količina leka koja će kreirati AUC inhibiciju preko 30% u mišjem oGTT ogledu.
Pojam "terapeutske neefektivna količina" ili "terapeutski neefektivna doza" ima nameru da znači količina leka manja od terapeutski efektivne količine leka. U određenim realizacijama, terapeutski neefektivna količina je količina leka koja će kreirati AUC inhibiciju manju ili jednaku sa 30% u mišjem oGTT ogledu.
Pojam "količina efektivna da spreči" se odnosi na količinu leka koja će sprečiti ili smanjiti rizik od pojavljivanja biološkog ili medicinskog događaja koji se smatra da treba da bude sprečen. U mnogim instancama, količina koja je efektivna da spreči je ista kao i terapeutski efektivna količina.
Pojam "kompozicija" će značiti materijal koji se sastoji od bar jedne komponente.
Pojam "aktivni sastojak" će značiti komponentu koja obezbeđuje farmakološku aktivnost ili drugo direktno dejstvo u dijagnozi, lečenju, ublažavanju, tretmanu, ili sprečavanju bolesti.
Pojam "farmaceutska kompozicija" će značiti kompozicija koja se sastoji od bar jednog aktivnog sastojka, pri čemu je kompozicija odgovorna za istraživanje i tretman sisara.
Pojam "oblik doze" će značiti fizički oblik u kome se lek proizvodi i troši, kao što je tableta, kapsula ili sredstvo za ubrizgavanje.
Kako se to ovde koristi, pojam "dijabetis" obuhvata kako od insulina zavisni dijabetis melitus (takođe poznat kao Tip 1 dijabetis) i od insulina nezavisan dijabetis melitus (takođe poznat kao Tip 2 dijabetis).
Pojam "stanje povezana sa dijabetisom" ima nameru da uključi ali i da se ne ograniči na hiperglikemiju, pogoršanu toleranciju na glukozu, otpornost na insulin, nedostatak pankreasnih beta-ćeiija, nedostatak enteroendokrinih ćelija, glukozuriju, metabolitičku acidozu, katarakte, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, dijabetičku koronarno arterijsku bolest, dijabetičku cerebrovaskularnu bolest, dijabetičku perifernu vaskulamu bolest, metabolitički sindrom, hiperlipidemiju, aterosklerozu, šlog, hipertenziju i gojaznost, gde se podrazumeva da stanja povezana sa dijabetisom mogu biti uključena u realizacije individualno ili u bilo kojoj kombinaciji.
Pojam "stanja poboljšana povećanjem nivao GLP-1 u krvi" ima nameru da uključi ali ne i da se ograniči na stanje povezano sa dijabetisom, miokardijačkim infarktom, pogoršanjem učenja, pogoršanjem memorije, i neurodegegenerativnim poremećajem, gde se podrazumeva da stanja poboljšana povećanjem nivoa GLP-1 u krvi mogu biti uključena u realizacije individualno ili u bilo kojoj kombinaciji.
Pojam "ateroskleroza" kako se ovde koristi upućuje na formiranje vaskulame bolesti karakterisane deponovalnjm ataromatoznih pločic koje sadrže holesterol i liide u unutraćnjem sloju zidova velkih i srednje velikih arterija.
Pojam "metabolitički sindrom" kako se ovde koristi, i prema Adult Treatment Panel III (ATP III, National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), Executive Summarv; Bethesda, Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (NIH pub. No. 01-3670), nastaje kada osoba ispuni tri ili više od pet kriterijuma povezanih sa gojaznošću, hipertricliciredimija, niski HDL holesterol, visoki krvni pritisak, i glukozu koja izgladnjuje.
Pojam "neurodegenerativni poremećaj" ima nameru da uključi ali ne i da se ograniči na ekscitotoksično oštećenje mozga izazvano jakim epileptičnim napadima, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, sa prionom povezanu bolest, šlog, motoričko-neuronsku bolest, pogoršanje učenja ili memorije, traumatsku povredu mozga, povredu kičmene moždine i perifernu neuropatiju.
Pojam "gojaznost" kako se ovde upotrebljava, je definisan kao indeks telesne mase (BMI) od 30,0 i više, u skladu sa VVHO klasifikacijom težine [Kopelman, Nature (2000) 404:635-643, otkriće koje je ovde inkorporisano putem reference u potpunosti].
Pojam "Ct.5acil" se odnosi na C-,_5alkil radikal direktno zakačen za karbonil pri čemu je difinicija za alkil kao što je ovde opisano; neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, acetil, propionil, n-butanoil,/zo-butanoil, se/c-butanoil, f-butanoil (odnosno, pivaloil), pentanoil i slično.
Pojam "Ci.5aciloksi" se odnosi na acii radikal direktno zakačen za atom kiseonika pri čemu acil ima istu definiciju koja je ovde data; neki primeri uključuju ali nisu ograničeni na acetiloksi, propioniloksi, butanoiloksi,izo-butanoiloksi, sek-butanoiloksi, t-butanoiloksi i slično.
Pojam "C^acilsulfonamid"se odnosi na Ci.6acil zakačen direktno za azot sulfonamida, pri čemu definicije za Cf. 6 acil i sulfonamid imaju isto značenje kako je to ovde opisano, a C\.$acilsulfonamid može biti predstavljen putem sledeće formule:
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska su kada je acilsulfonamid C?-s acilsulfonamid, neke realizacije su Ci? acilsulfonamid, neke realizacije su C1.3acilsulfonamid, i neke realizacije su C^2acilsulfonamid. Primeri acilsulfonamida uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilsulfamoil [-S(=0)2NHC(=0)Me], propionilsulfamoil [-S(=0)2NHC(=0)Et], izobutirilsulfamoil, butirilsulfamoil, 2-metil-butirilsulfamoil, 3-metil-butirilsuifamoil, 2,2-dimetilpropionsulfamoil, pentanoilsulfamoil, 2-metil-pentanoilsulfamoil, 3-metil-pentanoilsulfamoil, 4-metil-pentanoilsulfamoil, i slično.
Pojam "C2.6alkenil"označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika pri čemu je prisutna bar jedna ugljenik-ugljenik dvoguba veza, neke realizacije su 2 do 4 ugljenika, neke realizacije su 2 do 3 ugljenika, i neke realizacije imaju 2 ugljenika. Oba izomeraEi 2 su obuhvaćena pojmom "alkenil". Šta više, pojam "alkenil" uključuje di- i tri-aikenile. U skladu sa tim, ukoliko je više od jedne dvogube veze prisutno onda veze mogu sveEili Z ili smešeEi Z. Primeri alkenila uključuju vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksanil, 2,4-heksadienil i slično.
Pojam " Cm alkoksi" kako se ovde koristi označava radikal alkil, kao što je ovde definisan, zakačen direktno za atom kiseonika. Primeri uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, t-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i slično.
Pojam "Ci^alkil" označava sa lancem u normalnom nizu ili račvasti ugljenik radikal koji sadrži 1 do 8 ugljenika, neke realizacije su 1 do 6 ugljenika, neke realizacije su 1 do 3 ugljenika, i neke realizacije su 1 ili 2 ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, t-butil, pentil, izo-pentil, t-pentil, neo-pentil, 1-metilbutil [odnosno, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutil [odnosno, -CH2CH(CH3)CHCH3], n-heksil i slično.
Pojam " Cm alkilkarboksamido" ili "C^alkilkarboksamid" se odnosi na jednu Cm alkil grupu zakačenu za azot amid grupe, pri čemu alkil ima istu definiciju kao što je ovde opisano. C1.5alkilkarboksamido može biti predstavljen sledećim:
Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, A/-metiikarboksamid,N-etilkarboksamid, A/-n-propilkarboksamid, A/-/zo-propilkarboksamid,N- n-butilkarboksamid, A/-sec-butilkarboksamid, /V-sec-butilkarboksamid,N- izo-butilkarboksamid, /V-f-butilkarboksamid i slično.
Pojam "Ci.3alkilen"se odnosi na Ci.sdivalentnu u normalnom nizu ugljenik grupu. U nekim realizacijama, C?s alkilen se odnosi na -CH2-, - CH2CH2-, i -CH2CH2CH2-, i slično.. U nekim realizacijama,ci-3alkilen se odnosi na -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2-, i slično pri čemu se ovi primeri odnose generalno na "A".
Pojam "C^alkilsulfinil"se odnosi na CM alkil radikal zakačen za sulfoksid radikal formule: -S(O)- pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, izo-propilsulfinil, n-butilsulfinil, sek-butilsulfinil, izo-butilsulfinil, t-butil, i slično.
Pojam " Cmalkilsulfonamid"se odnosi na grupe
Pri čemu C1.4alkil ima istu definiciju kako je ovde data.
Pojam " Cmalkilsulfinil"označava Ci? alkil radikal zakačen za sulfksid radikal formule: -S(O)- pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu limitirani na, metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, izo-propilsulfinil, n-butilsulfinil, sek-butilsulfinil, izo-butilsulfinil, t-butil, i slično.
Pojam "Ci_4alkiltio"označava Cm alkil radikal zakačen za sulfid formule: -S- pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu limitirani na, metilsulfanil (n.pr., CH3S-), etilsulfanil, n-propilsulfanil, izo-propilsulfanil, n-butilsulfanil, sek-butilsulfanil, izo-butilsulfanil, t-butil, i slično.
Pojam " Cmalkiltiokarboksamid"označava tioamid sledeće formule:
pri čemu alkil ima istu definiciju kako je ovde data.
Pojam "C-malkiltioureil" se odnosi na grupu sa formulom: -NC(S)N- pri čemu su jedan ili oba azota nezavisno supstituisani sa istim ili različitim C-j.4alkil grupama i alkil ima istu definiciju kako je ovde data. Primeri alkiltioureila uključuju, ali nisu ograniče na, CH3NHC(S)NH, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3-, i slično.
Pojam "C^alkilureil" označava grupu formule: -NC(0)N- pri čemu su jedan ili oba azota nezavisno supstituisani sa istom ili različitom C1j} alkil grupom pri čemu alkil ima istu definiciju kako je ovde data. Primeri alkilureila uključuju, ali nisu ograničeni na, CH3NHC(0)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2N(0)NCH3-, CH3CH2NHC(0)NH-, CH3CH2NHC(0)NCH3-, i slično.
Pojam "C2^ alkinil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika i bar jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu, neke realizacije su 2 do 4 ugljenika, neke realizacije su 2 do 3 ugljenika, i neke realizacije imaju 2 ugljenika. Primeri alkinila uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i slično. Pojam "alkinil" uključuje di- i tri-ine.
Pojam "amino" se odnosi na grupu -NH2.
Pojam " Cm alkilamino" označava jedan alkil radikal zakačen za amino radikal pri čemu alkil radikal ima isto značenje kao što je to ovde opisano. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilamino, etilamino, n-propilamino, izo-propilamino, n-butilamino, sek-butilamino, izo-butilamino, t-butilamino, i slično. Neke realizacije su "C^ alkilamino".
Pojam "aril" označava aromatični prstenasti radikal koji sadrži 6 do 10 ugljenika u prstenu. Primeri uključuju fenil i naftil.
Pojam "aralkil" definiše CrC4alkilen, kao što su~CH2-, -CH2CH2- i slično, koji je dalje supstituisan sa aril grupom. Primeri "aralkila" uključuju benzil, fenentilen i slično.
Pojam "arilkarboksamido" označava jednu aril grupu zakačenu za azot amid grupe, pri čemu aril ima istu definiciju kako se ovde može naći. Primer je /V-fenilkarboksamid.
Pojam "arilureil" označava grupu -NC(0)N- gde je jedan od azota supstituisan sa arilom.
Pojam "benzil" označava grupu -CH2C6H5.
Pojam "karbo-Ci.6-alkoksi" se odnosi na C,_6alkil estar karbonske kiseline, pri čemu je alkil grupa kako je to ovde definisano. U nekim realizacijama, karbo-C^-alkoksi grupa je vezana za atom azota i zajedno formiraju karbamat grupu (n.pr., N-COO-C^-alkil). U nekim realizacijama, karbo-Ct^-alkoksi grupa je estar (n.pr., -COO-Ci^-alkil). Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, karbometoksi, karboetoksi, karbopropoksi, karboizopropoksi, karbobutoksi, karbo-sek-butoksi, karbo-izo-butoksi, karbo-t-butoksi, karbo-n-pentoksi, karbo-izo-pentoksi, karbo-t-pentoksi, karbo-neo-pentoksi, karbo-n-heksiloksi, i slično.
Pojam "karboksamid" se odnosi na grupu~CONH2.
Pojam "karboksi" ili "karboksil" označava grupu -C02H; takođe se na nju upućuje kao na grupu karbonske kiseline.
Pojam "cijano" označava grupu -CN.
Pojam "C3-7-cikIoalkenil" označava ne-aromatični prstenasti radikal koji sadrži prsten sa 3 do 6 ugljenika i bar jednu dvogubu vezu; neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika. Primeri uključuju cikiopropenil,. ciklobutenil, ciklopentenil, ciklopentenil, cikloheksenil, i slično.
Pojam "C3.7cikloalkil" označava zasićeni prstenasti radikal koji sadrži 3 do 6 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika; neker realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopenil, cikloheksil, cikioheptil i slično.
Pojam "C4_8diacilamino" označava amino grupu vezanu sa dve acil grupe koje su ovde definisane pri čemu acil grupe mogu biti iste ili različite, kao što je:
Primeri C4.8diacilamino grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino i slično.
Pojam"C2-6-dialkilamino"označava amino supstituisan sa dva ista ili različita alkil radikala pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilizopropilamino, etilpropilamino, etilizopropilamino, dipropilamino, propilizopropilamino i slično. Neke realizacije su "C2^dialkilamino".
Pojam"C^-dialkilkarboksamido"ili"C^-dialkilkarboksamid"označava dva alkil radikala, koji su isti ili različiti, zakačene za amid grupu, pri čemu alkil ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Siedećim grupama može biti predstavljen C^-dialkilkarboksamido:
gde Ci_4ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Primeri dialkilkarbonamida uključuju, ali nisu limitirani na, A/,A/-dimetilkarboksamid, A/-metil-A/-etilkarboksamid, A/,/V/-dietilkarboksamid, A/-metil-/V-izopropiikarboksamid, i slično.
Pojam " C2-6-dialkilsulfonamid" se odnosi na jednu od sledećih grupa koje su dole prikazane:
pri čemu (^.3ima istu definiciju kao što je to ovde opisano, na pirmer ali ne i ograničeno na, metil, etil, n-propil, izopropil, i slično.
Pojam "C^dialkiltiokarboksamido"ili "C2^dialkiltiokarboksamid"označava dva alkil radikala, koji su isti ili različiti, zakačena za tioamid grupu, pri čemu alkil ima istu definiciju kako je ovde opisana. Ci? dialkiltiokarboksamido može biti predstavljen sledećim grupama:
Primeri dialkiltiokarboksamida uključuju, ali nisu ograničeni na,N, N-dimetiltiokarboksamid, A/-metil-A/-etiltiokarboksamid i slično.
Pojam "C^ dialkilsulfonilamino" se odnosi na amino gurpu vezanu sa 0^3alkilsulfonil grupama kako su ovde opisane.
Pojam "etinilen" se odnosi na ugljenik-ugljenik trogubu vezu kako je dole predstavljena:
Pojam"formi!"se odnosi na grupu -CHO.
Pojam " Cmhaloalkoksi"označava haloalkil, kako je ovde definisan, koji je direktno zakačen za atom kiseonika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, pentafluoroetoksi i slično.
Pojam "C1.4haloalkil"označava C? alkil grupu, kako je ovde definisana, pri čemu alkil supstituisan - sa jednim halogenom do potpuno supstituisanog i potpuno supstituisanog Cm haloaikila može biti predstavljen formulom CnL2n+ipri čemu je L halogen i "n" je 1, 2, 3 ili 4; kada je više od jednog halogena prisutno onda može biti isti ili različit i odabran od grupe koja se sastoji od F, Cl, Br i J, pretpostavljeno F. Primeri Cm haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorodifluorometil, 2,2,2-trifiuoroetil, pentafluoroetil i slično.
Pojam "C^ haloalkilkarboksamid" označava alkilkarboksamid grupu, kako je ovde definisana, pri čemu je alkil supstituisan sa jednim halogenom do potpuno supstituisanog predstavljen formulom CnL2n+ipri čemu je L halogen i "n" je 1, 2, 3 ili 4. Kada je više od jednog halogena prisutno oni mogu biti isti ili različiti i odabrani od grupe koja se sastoji od F, Cl, Br i J, pretpostavljeno F.
Pojam " C^ haloalkilsulfinil" označava haloalkil radikal zakačen za sulfoksid grupu formule: -S(O)- pri čemu haloalkil radikal ima istu definiciju kako je ovde opisana. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometilsulfinil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinil, 2,2-difluoroetilsulfinil i slično.
Pojam " Cm haloalkilsulfOnil" označava haloalkil radikal zakačen za sulfon grupu formule: -S(0)2- pri čemu haloalkil radikal ima istu definiciju kako je ovde opisana. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometilsulfonil, 2,2,2-trifluoroetiisulfonil, 2,2-difluoroetiisulfonil i slično.
Pojam "C-mhaloalkiltio" označava haloalkil radikal direktno zakačen za sumpor pri čemu haloalkil ima isto značenje kako je to ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometiltio (odnosno, CF3S-), 1,1-difluoroetiItio, 2,2,2-trifluoroetiltio i slično.
Pojam "halogen" ili "halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.
Pojam "0^2 heteroalkilen" se odnosi naC^2alkilen vezan za heteroatom odabran od O, S, S(0), S(0)2, i NH. Naki reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe sledećih formula:
Pojam "heteroaril" se odnosi na aromatični prstenasti sistem koji može biti jedan prsten, dva spojena prstena ili tri spojena prstena pri čemu je bar jedan ugljenik u prstenu zamenjen sa heteroatomom odabranim od, ali ne i ograničeno na, grupom koja sadrži O, S i N pri čemu N može biti opciono supstituisan sa H, C? acil ili Ci? alkil. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridil, benzofuranil, pirazinii, piridazinil, pirimidinil, triazinil, hinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1/-/-benzimidazol, izohinolin, hinazolin, hinoksalin i slično. U nekim realizacijama, heteroaril atom može biti O, S, NH, primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, pirol, indol i slično.
Pojam "heterociklik" označava ne-aromatičrii prsten ugljenika (odnosno, cikloalkil ili cikloalkenil kako je to ovde definisano) pri čemu su jedan, dva ili tri ugljenika u prstenu zamenjeni heteroatomom odabranim od, ali ne i ograničeno na, grupe koja se sastoji od O, S, N, pri čemu N može biti opciono supstituisan sa H, CMacil ili C? alkil, i atomi ugljenika u prstenu opciono mogu buti supstituisani sa okso ifi tiooksi tako formirajući karbonil ili tiokarbonil grupu. Heterociklična grupa je prsten sa 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-članova. Primeri heterociklične grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridin-1-il, aziridin-2-il, azetidin-1-il, azetidin-2-il, azetidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, piperzin-1-il, piperzin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-3-il, [1,3]-dioksolan-2-ii i slično.
Pojam "heterociklik-karbonil" označava heterocikličnu grupu, kako je ovde definisana, direktno vezanu za ugljenik ili karbonil grupu (odnosno, C=0). U nekim realizacijama, azot u prstenu heterociklične grupe je vezan za karbonil grupu formirajući amid. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na,
i slično.
U nekim realizacijama, ugljenik u prstenu je vezan za karbonil grupu formirajući keton grupu. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na,
i slično.
Pojam"heterociklik-oksi"se odnosi na heterocikličnu grupu, kako je ovde definisana, koja je direktno vezana za atom kiseonika. Primeri uključuju sledeće:
i slično.
Pojam"heterociklikkarboksamido"označava heterocikličnu grupu, kako je ovde definisana, sa azotom u prstenu gde je azot u prstenu vezan direktno za karbonil formirajući amid. Primeri .uključuju, ali nisu ograničeni na,
i slično.
Pojam"heterocikliksulfonil"označava heterocikličnu grupu, kako je ovde definisana, sa azotom u prstenu gde je azot u prstenu direktno vezan za S02grupu formirajući sulfonamid. Primeri uključuju, ali nisu ograničen na,
i slično.
Pojam"hidroksil"se odnosi na grupu -OH.
Pojam"hidroksilamino"se odnosi na grupu -NHOH.
Pojam"nitro"se odnosi na grupu -N02.
Pojam "C4.7okso-cikloalkil" se odnosi na C4.7cikioalkil, kako je ovde definisan, pri čemu je jedan od ugljenika u prstenu zamenjen sa karbonilom. Primeri C4.7okso-cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklobutii, 3-okso-ciklopentil, 4-okso-cikloheksil, i slično i predstavljeni su svaki posebno sledećim strukturama:
Pojam"perfluoroalkit"označava grupu formule -CnF2n+i; navedeno različito, perfluoroalkit je alkil kako je ovde definisan pri čemu je alkili potpuno supstituisan sa atomima fluora i prema tome se smatra podjedinicom haloalkil. Primeri' perfluoroalkila uključuju, CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3i slično.
Pojam "fenoksi" se odnosi na grupu C6H50-.
Pojam "fenil" se odnosi na grupu C6H5-.
Pojam "fosfonooksi" se odnosi na grupu sa sledećom hemijskom strukturom:
Pojam"sulfonamid"se odnosi na grupu -S02NH2.
Pojam"sulfonska kiselina"se odnosi na grupu -S03H.
Pojam"tetrazolil"se odnosi na petočlani tieteroaril sledećih formula:
U nekim realizacijama, tetrazolil grupa je dalje supstituisana bilo na 1 ili 5 poziciji svaka posebno sa grupom odabranom od grupe koja sadrži CU3 alkil, Ci.3haloalkil i €1.3alkoksi.
Pojam "tiol" označava grupu -SH.
Pojam "GLP-1 sekretagoga" će značiti sredstvo (n.pr., jedinjenje) koje promoviše GLP-1 izlučivanje iz ćelija, n.pr., enteroendokrine ćelije.
Pojam "endogeno" će značiti materijal koji sisar prirodno proizvodi.
Pojam "biološki aktivni fragment G protein-sparenog receptora" će značiti fragment GPCR koji ima strukturne i biohemijske funkcije prirodno nastalog GPCR u određenim realizacijama, biološki aktivni fragment koji se sparauje sa G proteinom. U određenim realizacijama, biološki aktivni fragment se vezuje za ligand GPCR.
Pojam "prajmer" se ovde koristi da označi specifičnu oligonukleotidnu sekvencu koja je komplementarna sa ciljanom nukleotidnom sekvencom i upotrebljava se da hibridizuje za ciljanu nukleotidnu sekvencu. Prajmer služi kao inicijalna tačka za nukleotidnu. polimerizaciju katalizovanu sa DNK polimerazom, RNK polimerazom, ili reverznom transkriptazom.
Pojam "vektor eksprimovanja" će značiti DNK sekvenca koja je neophodna za transkripciju klonirane DNK i prevođenje transkribovane mRNK u odgovarajuću ćeliju domaćina rekombinantnu za vektor eksprimovanja. Odgovarajuće konstruisani vektor eksprimovanja treba da sadrži poreklo replikacije za autonomnu replikaciju u ćelijama domaćina, markerima koji se mogu selektirati, ograničenom broju korisnih restrikcionih položaja enzima, potencijalno za veliki broj kopija, i aktivnim promoterima. Klonirana DNK koja se ima transkribovati je operativno povezana za konstitutivno i uslovno aktivni promoter u okviru vektora eksprimovanja.
Pojam "kandidat jedinjenje" ili "test jedinjenje" će značiti jedinjenje (na primer i ne ograničavajuće, hemijsko jedinjenje) koje je podložno pretraživanju.
Pojam "kontakt" ili "kontaktiranje" će značiti dovođenje bar dva ostatka zajedno. t
Pojam "modulirati" ili "modifikovati" će se uzeti da upućuje na povećanje ili smanjenje količine, kvaliteta ili dejstra određene aktivnosti, funkcije ili molekula. Ilustrativnim primerom bez ograničavanja, agonisti, delimični agonisti, inverzni agonisti i antagonisti G protein-sparenog receptora su modulatori receptora.
Pojam "mali molekul" će se uzeti da znači jedinjenje koje ima molekularnu težinu manju od oko 10,000- grama po molu, uključujući peptid, peptidomimetik, amino kiselinu, analog amino kiseline, polinukleotid, analog polinukleotida, nukleotid, analog nukleotida, oragansko jedinjenje ili neorgansko jedinjenje (odnosno, uključujuću heter-organsko jedinjenje ili organometalno jedinjenje), i njihove soli, estri i drugu farmaceutski prihvatljive oblike. U određenim pretpostavljenim realizacijama, mali molekuli su organska ili neorganska jedinjenja koja imaju molekularnu težinu manju od oke 5,000 grama po molu. U određenim pretpostavljenim realizacijama, mali molekuli su .organska ili neorganska jedinjenja koja imaju molekularnu težinu manju od oko 1,000 grama po molu. U određenim pretpostavljenim realizacijama, mali molekuli su organska ili neorganska jedinjenja koja imaju molekularnu težinu manju od oko 800 grama po molu. U određenim pretpostavljenim realizacijama, mali molekuli su organska ili neorganska jedinjenja koja imaju molekularnu težinu manju od oko 600 grama po molu. U određenim pretpostavljenim realizacijama, mali molekuli su organska ili-neorganska jedinjenja koja imaju molekularnu težinu manju od oko 500 grama po molu.
Pojam "polinukleotid" će upućivati na RNK, DNK, ili RNK/DNK hibridnu sekvencu ili više od jednog nukleotida u obliku bilo jednog lanca ili duplog lanca. Polinukleotidi pronalaska mogu biti pripremljeni bilo kojim poznatim postupkom, uključujući sintetički, rekombinantni, ex vivo generisanje ili njihovu kombinaciju, kao i iskorištavanjem bilo kog postupka prečišćavanja poznatog u nauci.
Pojam "polipeptid" će upućivati na polimer amino kiseline bez obzira na dužinu polimera. Tako su peptidi, oligopeptidi i proteini uključeni u okvir definicije polipeptida. Pojam takođe ne specifikuje ili isključuje modifikacije polipeptida nakon eksprimovanja. Na primer, polipeptidi koji uključuju kovalntno kačenje glikozil grupa,' acetil grupa, posfat grupa, lipid grupa i slično su izričito obuhvaćeni pojmom polipeptida.
Pojam "antitelo" ovde obuhvata monoklonaino antitelo i poliklonalno antitelo.
Pojam "drugi mesenger" će značiti intracelularni odgovor proizveden kao rezultat aktiviranja receptora. Drugi mesenger može da uključi, na primer,
inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3), diacilglicerol (DAG), ciklični AMP (cAMP),
T
ciklični GMP (cGMP), aktivnost MAP kinaze, aktivnost MAPK/ERK kinaza kinaza-1 (MEKK1), i Ca2+. Odgovor drugog mesengera može biti izmeren utvrđivanjem aktiviranja receptora.
Pojam "funkcionalnost receptora" će upućivati na normalan rad receptora da primi stimulus i ublaži dejstvo u ćeliji, uključujući, ali ne ograničavajući na regulisanje genske transkripcije, regulisanje influksa i efluksa jona, delovanje katalitičke reakcije i/ili moduliranje aktivnost kroz G-proteine, kao što je izazivanje odgovora drugog mesengera.
Pojam "stimulisati" ili "stimulisanje", u odnosu na pojam "odgovor" ili "funkcionalnost receptora" će značiti odgovor ili funkcionalnost receptora koja je povećana u prisustvu jedinjenja nasuprot onom u odsustvu jedinjenja.
Pojam "inhibirati" ili "inhibiranje", u odnosu na pojam "odgovor" ili "funkcionalnost receptora" će značiti odgovor ili funkcionalnost receptora koja je umanjena ili sprečena u prisustvu jedinjenja nasuprot onom u odsustvu jedinjenja.
Gde je dat raspon vrednosti, podrazumeva se da je svaka vrednost kojom se interveniše, od desetog dela nižeg ograničenja osim ako kontekst jasno ne ukazuje na drugačije, između gornjeg i donjeg ograničenja raspona i bilo koja druga navedena ili vrednost kojom se interveniše u navedenom rasponu, obuhvaćena ovom pronalaskom.
GPR119 Agonisti
Pretpostavljeno, GPR119 je sisarski GPR119. Poželjnije, GPR119 je GPR119 glodara ili primata. Najpoželjnije, GPR119 je humani GPR119.
Klasa GPR119 agonista korisna u novim terapeutskim kombinacijama sadašnjeg pronalaska uključuje jedinjenja koja prikazuju prihvatljivi visoki afinitet za GPCR119 receptor. GPR119 agonist ili farmaceutski prihvatljiva so može biti bilo koji agonist, poželjnije selektivni GPR119 agonist.
Primeri GPR119 agonista su. opisani u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/001267 (objavljena" kao WO 04/065380). Otkriveno u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/001267 kao GPR119 agonist je jedinjenje Formule (I):
gde:
A i B su nezavisno C-i_3 alkilen opciono supstituisan sa 1 do 4 metil grupe;
D je O, S, S(O); S(0)2, CR2R3ili N-R2;
V je odabran od grupe koja sadrži d_3alkilen, etinilen iCU2heteroalkilen gde su svaki opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih od "grupe koja sadrži €1.3alkil, CMalkoksi, karboksi, cijano, C-,.3haloalkil i halogen; ili
Vje odsutan;
WjeNR4, O, S, S(O) ili S(0)2; ili
Wje odsutan;
X je N ili CR5;
YjeNiliCR6;
Z je odabran od grupe koja sadržiC^. 5acil, C?s aciloksi, CMalkoksi, C-i.8alkil, Ci-4alkilkarboksamid, Ch aikiltiokarboksamid, C? alkilsulfonamid, Ci? alkilsulfinil, Ci^alkilsulfonil, €1-4alkiltio, Ci? alkiltioureil, C14 alkilureil, amino,C^. 2alkilamino, C2^ dialkilamino, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C4.8diacilamino, C2-edialkilkarboksamid, Ci? dialkiltiokarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, C-m dialkilsulfonilamino, formil, C1-4haloalkoksi, CMhaloalkil, Ci? haloalkilkarboksamid, C-m haloalkilsulfinil, C? haloalkilsulfonil, Ci^haloalkiltio, halogen, aril, heterociklik, heteroaril, hidroksil, hidroksiiamino, nitro i tetrazolil, pri čemu su Ci.8alkil i C1-5acil svaki opciono supstituisani sa 1,2,3 ili 4 grupe odabrane od grupe koja sadrži €1-5acil,C^ 5aciloksi, Ci? alkoksi, Ci? alkilkarboksamid, CMalkilsulfonamid, Ci? alkilsulfinil, Ci? alkilsulfonil, Ci? alkiltio, Cw alkilureil, amino, Ci.2alkilamino, C2^dialkilamino, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, Cm haloalkoksi, CM haloalkilsulfinil, CMhaloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili Z je grupa Formule (IA):
gde:
R7 je H,C-\. 8alkil ili C3.6cikloalkil; i
R8je H, nitro ili nitril;
Artje aril ili heteroaril gde je svaki opciono supstituisan sa R9-R13;
R1je odabran od grupe koja sadrži H, C^ aciloksi, C2-6alkenil, CM alkoksi, C-i.8 alkil, Cmalkilkarboksamid, C2-6alkinil, CMalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, CMalkitio, Cualkilureil, amino, Cm alkilamino, C2_6dialkilamino, karboksamid, cijano, C3^cikloalkil, C2^ dialkilkarboksamid, C2_6dialkilsulfonamid, halogen, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio i hidroksil;
R2je odabran od grupe koja sadrži H, C1-5acil, C1.5aciloksi, Cmalkoksi, C^ alkil, Cmalkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cv4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, C^ alkiltio, amino, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksik, cijano, C3_6cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, CM haloalkoksi,, d-4 haloalkil, halogen, heteroaril, hidroksil i fenil; i pri čemu su C-i„8 alkil, heteroaril i fenil svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži C1-5acil, d_5 aciloksi, d-4 alkoksi, d_8 alkil, d-4alkilamino, CM alkilkarboksamid, d-4 alkiltiokarboksamid, C14alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, CM alkiltio, d-4 alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo- d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^e-cikloalkil, d^-cikloalkil-d^-alkilen, C3^-cikloalkil-d.3-heteroalkilen, d-s dialkilamino, d-s dialkilkarboksamid, d-4dialkiltiokarboksamid, d-s dialkilsulfonamid, d-4alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
R2je -Ar2-Ar3pri čemu su-Ar2i Ar3nezavisno aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži H, Ci_5acil, d_5 aciloksi, Cm alkoksi, d_8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cmalkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3^-cikloalkil, C2_6dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, d-4 haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili
R2 je grupa Formule (IB):
gde:
R14je C^a alkil ili C3.6cikloalkil; i R15je F, Cl, Br ili CN; ili je R2grupa formule (IC):
gde:
G je C=0, CR16Ri7, O, S, S(O), S(0)2; gde su R16i R17nezavisno H ili C^s alkil; i
Ar4je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži Ci_5acil, C^ 5 aciloksi, C^8alkil, C14alkilkarboksamid, C1j( alkiltiokarboksamid, C14alkilsuflonamid, CMalkilsulfinil, C14alkilsulfonil, C-1.4 alkiltio, d4 alkiltioureil, CM alkilureil, amino, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6-cikloalkil, C2^ dialkilkarboksamid, Cmdialkiltiokarboksamid, C2_6dialkilsulfonamid, C? alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, C1j( haloalkilsulfonil, C14haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
R3 je H, d-s alkil, Cm alkoksi, halogen ili hidroksi;
R4 je H ili alkil;
R5i R5su nezavisno H, Ci.8alkil ili halogen;
R9je odabran od grupe koja sadrži C-|_5 acil, C^ 5 aciloksi, C2-6alkenil, Cmalkoksi, C^a alkil, Cmalkilamino, Cmalkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cmalkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkilureil, amino, arilsulfonil, karbo-C-i^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6cikloalkil, C2.6dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, heterociklik, heterocikliksulfonil, heteroaril, hidroksil, nitro, C4.7oksocikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid i sulfonska kiselina, i pri čemu su C^5acil, Cmalkoksi,C^. salkil, Cm alkilsulfonamid, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, fenoksi i fenil svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadržiC^ 5acil, C15 aciloksi, C2_6alkenil, Cmalkoksi, C^alkil, Cmalkilkarboksamid, C2.6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cmalkiltio, Cm alkilureil, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil,C2- edialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, heteroaril, heterociklik, hidroksil, nitro i fenil; ili
R9 je grupa Formule (ID):
gde:
"p" i "r" su nezavisno 0,1,2 iii 3; i
R18je H, d_5 acil, C2-6alkenil, d_8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, d-e dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, i gde su heteroaril i fenil svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži CMalkoksi, amino, d-4alkilamino, C2-6alkinil, C2-8dialkilamino, halogen, d-4 haloalkoksi, d-4 haloalkil i hidroksil; i
R10-R13su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži d.5 acil, d-5 aciloksi, C2-6alkenil, d-4alkoksi, d_8 alkil, CM alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C14 alkilsulfonamid, Cwalkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4
alkiltio, d-4 alkilureil, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6cikloalkil, C2^ dialkilkarboksamid, halogen, Cmhaloalkoksi, Cmhaloalkil, d.4 haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili
dve susedne R10-R11grupe zajedno sa Ar? formiraju 5, 6 ili 7 članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklik grupu pri čemu je 5, 6 ili 7 člana grupa opciono suptituisana sa halogenom.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata diastereomere kao i optičke izomere, n.pr., smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i individualne enantiomere i diastereomere, koji proizilaze kao posledica strukturalne asimetrije u određenim jedinjenjima pronalaska. Odvajanje individualnih izomera ili selektivna sinteza individualnih izomera se postiže primenom različitih postupaka koji su vrlo dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/001267 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (I) (ovde se upućuje kao na Grupu A1): [6-(4-Benzensulfonil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonilfenil)-amin; {4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-sirćetna kiselina etil estar; (2-Fluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; 1-[6-(4-lmidazol-1-il-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; {6-[4-(4-Fluoro-fenoksi)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin; {6-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin; {6-[4-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-ilH4-metansulfonil-fenil)-amin; (4-Metansulfonilfenil)-(5-nitro-6-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-il)-amin; {6-[4-(3-Etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-fenil)-amin; (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-izopropil-[1,2I4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amin; {6-[4-(3-Etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-ii]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metansulfonif-fenil)-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(3-propil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ii}-amin; {6-[4-(3-CiklopropilmeTil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin; (4-Metansulfonil-fenilH5-nitro-6-[4-(piridin-4-iloksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(pirimidin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; 1-[6-(4-Karbamoilmetil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-ii]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1 -{6-[4-(1,3-Diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karbonska kiseline etil estar; 4'-[4-(2-MetoksikarboniIacetil)fenoksi]-3'-nitro-3,4>5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar; {6-[4-(2-Metoksi-fenilsulfanil)-piperidin-1 -il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]trizol-1-il-fenil)-amin; 4^2-Amino-4-etansulfonil-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar; 4'-(4-lmidazol-1-il-fenoksi)-3'-nitro-3>4l5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar; (4-Metoksi-2-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-iloksi}-fenil-metanon; 4-{4-[6-(4-Ciklopropilmetoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 4-{4-[5-Nitro-6-(4-propoksimetil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 4-{4-[6-(4-Butoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 4-{4-[6-(4-lzobutoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksiJ-fenil}-butan-2-on; {1-[6-(Benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanon; (2,3-Difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin1-il]-pirimidin-4-il}-amin; (2,4-Difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin1-ilJ-pirimidin-4-il}-amin; 1-{2-Nitro-3-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-feniI}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(4-Acetil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 3'-Nitro-2'-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar; 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-iloksi}-fenil)-butan-2-on; 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(2-trifluorom iloksi}-fenil)-butan-2-on; 4-(4-{6-[4-(3-Metil-[1,2,4]oksadizoi-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-iloksi}-fenil)-butan-2-on; 4-(2,4-Difluoro-fenoksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin; 4-{4-[6-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 4-(4-Metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsu!fanil)-cikloheksil]-pirimidin; 4-(4-Metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-4-iisulfanil)-cikloheksil]-pirimidin; 4-(4-Metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-cikloheksil)-pirimidin; 1-{6-[(Benzo[1,3]dioksol-5-ilmeti!)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-{6-4-(1,1-Diokso-1 A,<6->tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(4-Dimetil-sulfamoil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(3-Metoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(2-Metoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(4-Metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-{6-[4-(2-Metoksikarbonil-acetil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}--piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(2-Amino-4-etansulfonil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(2,5-Dimetoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; (4-{5-Nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-metanon; 1-[6-(4-Cikloheksil-fenilarnino)-5-nitro-pirirnidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirirnidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[5-Nitro-6-(trifluorometansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; [6-(4-Etoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amin; [5-Nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amin; {5-Nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amin; (2-Fluoro-fenil)-{6-[4-(3-metil-[1)2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il3-5-nitro-pirimidin-4-il}-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-ii)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amin; {6-[4-(3-Metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1 il-fenil)-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; (3-Metoksi-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-ii]-pirimidin-4-il}-amin; 1-[6-(Benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(2-Fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(3-Fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(3,4-Dihidro-2H-benzo[bJ[1,4]dioksepin-7-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-{6-[4-(Morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-5-nitro-pirirnidin-4-il}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; Benzo[1,3]dioskol-5-il-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amin; (4-Fluoro-fenil)-{1-[5-nitro-6-(4-[1>2)4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanon; [5-Nitro-6-(4-fenilsulfanil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amin; (4-Fluoro-fenil)-{1-[6-(2-fIuoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanon; (4-Metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-4-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-metoksi-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amin; (2-Metoksi-fenil)-(5-nitro-6-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-il)-amin; {e-K-CS-Etil-fl^^oksadiazol-S-iO-piperidin-l-il^S-nitro-pirimidin^-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin; (6-{4-[5-(4-Fluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazoi-2-il]-piperidin1-il}-5-nitro-pirimidin-4-ii)-(4-metansulfonil-fenil)-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1-il}-pirimidin-4-il]-amin; 1-{6-[4-(2,5-Diokso-imidazolidin-4-il)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; l-te-^-CS-Okso-butiO-fenoksO-S^^^-trifluoro-acetilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[6-(2-Benzoil-5-metoksi-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar;
S'-Nitro^'-^-CS-okso-butiO-fenoksil-S^.S.S-tetrahidro^H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
1-[6-(4-Dimetil-sulfamoil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar;
1-{6-[4-(4,5-Dihloro-imidazol-1-il)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar;
Benzo[1,3]dioksol-5-il-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin;
(4-Fluoro-fenil)-{1-[6-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanon;
(2,5-Difluoro-fenil)-(5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin;
1-{5-Nitro-6-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar;
4- [4-(3-lzopripil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-5-karbonitril; 5- [1,3]Dioksolan-2-il-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin; 4- [4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-5-karbaldehid; 5- [1,3]Dioksolan-2-il-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-poperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-pirimidin; 4-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-pirimidin-5-karbaldehid; 4-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[I^.S^iadizoM-il-fenoksO-pirimidin-S-karbonska kiselina; [4-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadizol-4-il-fenoksi)-pirimidin-5-il]-metanol; [4-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ii)-piperidin-1 -il]-6-(4-[1,2,3]tiadizol-4-il-fenoksi)-pirimidin-5-ilmetil]-dimetil-amin; 4-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; 4-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfinil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; (4-Metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin;
4-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; 1-{1-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin4-il}-heksan-1 -on;
1-{1-[6-(4-Metansulfonit-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin4^il}-heksan-1-on;
{6-[4-(3-terc-Butil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amin;
{6-[4-(3-terc-Butil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin;
[6-(4-Benzofuran-2-il-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amin i
5-Nitro-4-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilsulfanil)-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin.
Primeri GPR119 agonista su opisani u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/005555 (objavljenoj kao WO 04/076413). Otkriveno je u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/005555 kao GPR119 agonist jedinjenje Formule (II):
gde:
A i B su nezavisno Ci_3alkilen opciono supstituisan sa 1 do 4 metil grupe;
U je N ili CRr,
D je O, S, S(O), S(0)2, CR2R3ili NR2;
V je odabran od grupe koja sadrži d.3 alkilen, etinilen i C1.2aheteroalkilen opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži C1.3alkil, Ci_4alkoksi, karboksi, cijano, d.3 haloalkil i halogen; ili je V odsutan;
W je -S(0)2NR4-, NR4-, -O-, -S-, -S(0)2-; ili je W odsutan; X je N ili CR5;
Z je N ili CR6;
Z je odabran od grupe koja sadrži H, Ci_5acil, C^s aciloksi, C-|_4alkoksi, Ci? alkil, CMalkilkarboksamid, CM alkiltiokarboksamid, Ci.
4alkilsulfonamid, CHalkilsulfinil, CM alkilsulfonil, Ci_4alkiltio, CMalkiltioureil, C1Aalkilureil, amino, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C4_8diacilamino, CMdialkilkarboksamid, Ci? dialkiltiokarboksamid, C2_6 dialkilsulfonamid, C1j( dialkilsulfonilamino, formil, Ci? haloalkoksi, Cm haloalkil, CMhaloalkilkarboksamid, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, halogen, aril, heteroaril, hidroksil, hidroksiiamino, nitro i tetrazolil; ili
Z je grupa Formule (IIA):
gde:
R7 je H, Ci-6alkil ili C3^cikloalkil; i
R8 je H, nitro ili cijano;
An je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i R13', R1( R5i R6su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži H, d.5 aciloksi, C2-6alkenil, C2-6a CMalkoksi, d.8alkil, CMalkilkarboksamid, C2-ealkinil, d-4alkilsulfonamid, C14alkilsulfinil, d_4alkilsulfonil, d-4alkiltio, Cwalkilureil, amino, d-4alkilamino, C2-8dialkilamino, karboksamid, cijano, C3_6 cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, halogen, C14haloalkoksi, Cm haloalkil, CHhaloalkilsulfinil, CMhaloalkilsulfonil, d-4haloalkiltio, hidroksil i nitro;
R2je odabran od grupe koja sadrži H, d_5acil, C-,.5aciloksi, C^alkoksi, d_8 alkil, Cmalkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Ci.4alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, Cmalkiltio, amino, karbo-C^-alkoksi, karboksadmid, karboksi, cijano, C3^-cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, Cmhaloalkoksi, Cmhaloalkil, halogen, heteroaril, hidroksil i fenil; i pri čemu su Ci_8alkil, heteroaril i fenil opciono supstuisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži d_5 acil, d_5 aciloksi, Cmalkoksi, d„8alkil, Cmalkilamino, Cm alkilkarboksamid, CMalkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, d_4alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-d^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6-cikloalkil, C3^-cikloaikil- d-rheteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, d_4dialkiltiokarboksamid, C2_6 dialkilsulfonamid, d-4alkiltioureil, CM haloalkoksi, d-4haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsulfonil, CM haloalkil, d-4 haloalkiltio, halogen, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
R2je -Ar2-Ar3pri čemu su Ar2i Ar3nezavisno aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži H, d.5 acil, d.5 aciloksi, CMalkoksi, d.8 alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4 alkiltiokarboksamid, CM alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-6-cikloalkil, d-6 dialkilkarboksamid, CM haloalkoksi, CMhaloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili
R2je grupa Formule (IIB):
gde:
R14je d.8 alkil ili C^e cikloalkil; i R15je F, Cl, Br ili CN; ili je R2grupa Formule (IIC):
gde:
G je C=0, CR16R17, O, S, S(O), S(0)2; pri čemu su R16i R17nezavisno H iliCU8alkil; i Ar4je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži C1- 5 acil, C-i-5aciloksi, CM alkoksi, Ci.salkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, CHalkilsulfonamid, CMalkilsulfinil, C1.4alkilsulfonil, CMalkiltio, CMalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6-cikloalkil, C2_6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2_6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cmhaloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
R3je H,Ci- ealkil, Cm alkoksi ili hidroksil;
R4 je H ili alkil;
R9je odabran od grupe koja sadrži C^s acil, C-1.5 aciloksi, C2^ alkenil, Cm alkoksi, C-1.3 alkil, Cmalkilkarboksamid, C2_6alkinil, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cmalkiltio, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3^cikloalkil, C2_6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklik, heterocikliksulfonil, heteroaril, hidroksil, nitro, C4.7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid i sulfonska kiselina, i pri čemu su C-1.5 acil, d-4 alkoksi, d-8 alkil, C14alkilsulfonamid, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, fenoksi i fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži Ci_5acil, d-5aciloksi, d-5 a d-e alkinil, C14alkoksi, d-8alkil, C14alkilkarboksamid, C2-6alkinio, Cwalkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4alkiltio, d.4 alkilureil, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-ecikloalkil, d-6 dialkilkarboksamid, halogen, d-4haloalkoksi, d-4haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, d-4haloalkiltio, heteroaril, heterociklik, hidroksil, nitro i fenil; ili
R9 je grupa Formule (IID):
gde:
"p" i "r" su nezavisno 0, 1, 2 ili 3; i
R18je H, d-5acil, d-6alkenil, d-e alkil,Cmalkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-6 a Cmalkilsulfonamid, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 cikloalkil, d-6 dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, i pri čemu su heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži CMalkoksi, d_8 alkil, amino, CMalkilamino, C2-6alkinil, C2-sdialkilamino, halogen, C14haloalkoksi, d-4haloalkil i hidroksil; i
R10-R13su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži d_5 acil, Ci_5aciloksi, C2-6alkenil, C14alkoksi, d-8alkil, C-malkilkarboksamid, C2_6alkinil, C14 alkilsulfonamid, CMalkilsulfinil, CM alkilsulfonil, C14alkiltio, Ci? alkilureil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-6cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, halogen, C14haloalkoksi, CM haloalkil, d-4haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili
dve susedne R10-R11grupe formiraju 5-to, 6-to ili 7-močlani cikloalkil, cikloalkenil ili heterocikličnu grupu sa An pri čemu je 5-to, 6-to ili 7-močlana grupa opciono supstituisana sa halogenom.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata diastereomere kao i optičke izomere, n.pr., smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i individualne enantiomere i diastereomere, koji proizilaze kao posledica strukturalne asimetrije u određenim jedinjenjima pronalaska. Odvajanje individualnih izomera ili selektivna sinteza individualnih izomera se postiže primenom različitih postupaka koji su vrlo dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/005555 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (II) (ovde se upućuje kao na Grupu B1): 6'-[4-(2-Metoksikarbonil-acetil)-fenoksi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridini!-4-karbonska kiselina etil estar; l-^-f^Acetil-a'-nitro-S^.S.e-tetrahidro^H-fl^'lbipiridinil-S'-iloksi)-fenil]-etanon;
6'-[4-(4-Hidroksi-benyensulfonil)-fenoksi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar; 6'-(4-lmidazol-1-il-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-(Benzoil-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-[4-(2-Metoksi-etil)-fenoksi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6,-(4-Ciklopentil-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-(4,-Cijano-bifenil-4-iloksi)-3,-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
S'-Nitro-S'^-sulfc-fenoksO-S^.S.e-tetrahidro^H-fl^'lbipiridinil^-karbonska kiselina etil estar;
S'-Nitro-e'^-pirol-l-il-fenoksiJ-S^.S.e-tetrahidro^H-II^'Jbipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-(4-Karbamoil-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2 hi-ti,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
3'-Nitro-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-tl-fenoksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-(2-Amino-4-etansulfonil-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'Jbipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
3'-Nitro-6'-[4-(4-okso-cikloheksil)-fenoksi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-(4'-Metoksi-bifenil-4-iloksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
3'-Nitro-6,-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
e'-^I.S-Diokso-I.S-dihidro-izoindol^-iO-fenoksiJ-S'-nitro-S^.S.e-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-[4-(2,5-Diokso-imidazolidin-4-il)-fenoksi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
3'-Nitro-6'-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
S-^^S'-Nitro^-propil-S^.S.e-tetrahidro^H-II^'jbipiridinil-e'-iloksi)-fenil]-3-okso-propionska kiselina metil estar;
4-[4-(3'-Nitro-4-propil-3l4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6,-iloksi)-fenil]-butan-2-on;
4-{4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloksi]-fenil}-butan-2-on; i
S'-Nitro^^piridin^-ilsulfaniO-e'^-tl^.^triazol-l-il-fenoksi^^.S.e-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/005555 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (II) (ovde se upućuje kao na Grupu B2): 1-{5-[4-(2-Metoksikarbonil-acetil)-fenoksi]-2-nitro-fenil}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-[5-2-Amino-4-etansulfonil-fenoksi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-{2-Nitro-5-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-fenil}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 4-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-butan-2-on; 1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi}-fenil}-etanon; 3- {4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-3-okso-propionska kiselina metil estar; 5-Etansulfonil-2-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenilamin; {4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-fenil-metanon; 1-{4-Nitro-3-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-fenil}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 4- {4-[2-Nitro-5-(propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-butan]-2-on; 1-[3-(4-Benzoil-fenoksi)-4-nitro-fenil]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; {4-[2-Nitro-5-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-fenil-metanon; 1-{5-[4-(2-Karboksi-etil)-fenoksi]-2-nitro-fenil}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1-{5-[4-(2-Karboksi-2-okso-etil)-fenoksi]-2-nitro-fenil}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; 1 -[2-Nitro-5-(4-vinil-fenoksi)-fenll]-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar;
3-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3- {4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-2-okso-propionska kiselina;
1-[2-Nitro-5-(4-vinil-fenoksi)-fenil]-4-propil-piperidin; 1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1il)-fenoksi]-fenil}-butan-1-on; 1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-pentan-1-on; 1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-heskan-1-on; 4- {4-[3-(4-Metoksimetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoksi]-fenil}-butan-2-on;
1-{4-[3-(4-Metoksimetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoksi]-fenil}-etanon;
{4-[3-(4-Metoksimetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoksi]-fenil}-fenil-metanon;
2-(3-Metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-1 -{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1 - il)-fenoksi]-fenil}-etanon;
4-(4-{3-[4-(3-Metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-4-nitro-fenoksi}-fenil)-butan-2-on;
4- (4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-fenoksi}-fenil)-butan-2-on;
2-{1-[2-Nitro-5-(4-[1,2,4]triazol-1-ii-fenoksi)-fenil]-piperidin-4-ilsulfanil}-piridin;
2-Metil-5-{4-[4-nitro-3-(4-pripil-piperidin-1-il)-fenok5i]-fenil}-pirazol-3-ol;
2-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi3-5-trifluorometil-piridin;
5- Bromo-2-[4-nitro-3-(4-pripil-piperidin-1-il)-fenoksi]-piridin;
1- (4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-fenoksi}-fenil)-etanon;
2- {1-[5-(4-metansulfonil-fenoksi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-ilsulfanil}-piridin;
1-{5-[4-(5-Metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-fenoksi]-2-nitro-fenilM-propil-piperidin;
1-{5-[3-(3-Metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-fenoksi3-2-nitro-fenil}-4-propilpiperidin.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/005555 uključuju sledeće jedinjenje prema Formuli (II) (ovde se upućuje kao na Grupu B3): 5-Bromo-1-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenil]-1H-piridin-2-on. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/005555 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (II) (ovde se upućuje kao na Grupu B4): 6'-Benzensulfonilamino-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-(Benzensulfonil-metil-amino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-(Benzensulfonil-butil-amino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipihdinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-(5-Etansulfonil-2-hidroksi-fenilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
6'-(2-Bromo-4-trifluorometil-benzensulfonilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonska kiselina etil estar;
{4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-ilamino]-fenil}-fenil-metanon i
[S'-Nitro^^piridin^-ilsulfaniO-S^.S.S-tetrahidro^H-II^'jbipiridinil-e'-il]-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amin.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/005555 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (II) (ovde se upućuje kao na Grupu B5): 1-[5-(4-Benzoil-fenilamino)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-karboksilna kiselna etil estar i
{4_[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-ii)-fenilamino]-fenil}-fenil-metanon.
Primeri GPR119 agonista su opisani u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 (objavljenoj kao WO 05/007647). Otkriveno je u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 kao GPR119 agonist jedinjenje Formule (III):
gde:
A i B su svaki nezavisno C?s alkilen opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži Ci_3alkil, C14 alkoksi, karboksi, cijano, C-|.3 haloalkil i halogen;
D je O, S, S(O), S(0)2, CR2R3ili N-R2;
Eje N, C ili CR4;
— je jednoguba veza kada je E N ili CR4, ili dvoguba veza kada je E
C;
\A| je odabran od grupe koja sadrži €1.3alkilen, etinilen i C^2 heteroalkilen opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži d.3 alkil, C14alkoksi, karboksi, cijano, C?3 haloalkil i halogen; ili je \/ 1 veza;
V2je C3.6cikloalkilen ili €1.3alkilen pri čemu su svaki opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži d„3 alkil, d-4 alkoksi, karboksi, cijano, d.3 haloalkil i halogen; ili je V2veza;
VV je NR5, O, S, S(O) ili S(0)2; ili je W odsutan;
Q je NR6, O, S, S(O) ili S(0)2;
X je N ili CR7;
Y je N ili CR8;
Z je odabran od grupe koja sadrži d_5 acil, d.5 aciloksi, C2^ alkenil, Cm alkoksi, d-8alkil, Cmalkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkiltiokarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cmalkiltioureil, Cmalkilureil, amino, d-2 alkilamino, C2_4dialkilamino, karbamimidoil, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C4_3diacilamino, C26dialkilkarboksamid, C2_6dialkiltiokarboksamid, C2^ dialkilsulfonamid, C2^ dialkilsulfonilamino, formil, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilkarboksamid, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, halogen, aril, heterociklik, heteroaril, hidroksil, hidroksikarbamimidoil, hidroksilamino, nitro i tetrazolil, pri čemu su d-a alkil, C3-7cikloalkil i heterociklik svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 grupe odabrane od grupe koja sadrži d_5 acil, d_5 aciloksi, d-4 alkoksi, d_7 alkil, Cmalkilkarboksamid, Cmalkilsulfonamid, d_4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, d_2 alkilamino, C2^dialkilamino, karbo-d^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro, i pri čemu je navedeni d_7 alkil opciono supstituisan sa amino;
gde:
Rg je H, C-i_8 alkil ili C3.7cikloalkil; i
R10 je H, nitro ili nitril;
Arije aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan saRu,R12, R13, R14i R15; pri čemu je Rnodabran od grupe koja sadrži C^ acil, C,^acilsulfonamid, C^s aciloksi, C2_6alkenil, CMalkoksi, Ci.8alkil, Cwalkilamino, C-|„6 alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C2.6alkinil, Cmalkilsulfonamid, Cw alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.
7cikloalkil, C3.7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2.6
dialkilkarboksamid, C2_6 dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, heterociklik, heterociklik-oksi, heterocikliksulfonil, heterociklik-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil, hidroksil, nitro, C4.7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina, i tiol, i pri čemu su C^s acil, C^ acilsulfonamid, Cmalkoksi, C-i_8 alkil, Cmalkilamino, C-,_6
alkilsulfonamid, CM alkilsulfonil, CM alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, d-6 dialkilamino, heterociklik, heterociklik-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-5acil, d-5aciloksi, d-6alkenil, CM alkoksi, d-7alkil, d-4alkilamino, d-4
alkilkarboksamid, d-6alkinil, d-4alkilsulfonamid, d-4alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, d-4alkiltio, d-4alkilureil, karbo-d-6-alkoksi,
karboksamid, karboksi, cijano, €3.7cikloalkil, d-7 cikloalkiloksi, d-6 dialkilamino, d-6 dialkilkarboksamid, halogen, CMhaloalkoksi, d-4 haloalkil, d-4haloalkilsulfinil, d-4 haloalkilsulfonil, d-4haloalkiltio, heteroaril, heterociklik, hidroksil, nitro, fenil, i fosfonooksi, pri čemu su navedeni d-7alkil i d-4alkilkarboksamid opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži d-4alkoksi i hidroksi; ili
Rnje grupa Formule (IIIB):
gde:
"p" i "r" su svaki nezavisno 0, 1, 2 ili 3; i R16je H, d.5acil, C2-6alkenil, d-salk''>CM alkilkarboksamid, d-6 alkinil, CM alkilsulfonamid, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-7 cikloalkil, d-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, i pri čemu su heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži Cw alkoksi, amino, CM alkilamino, d-e alkinil, d-8 dialkilamino, halogen, d_4haloalkoksi, C14haloalkil i hidroksil; i
R12, R13. Rh i R15su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži d-5acil, C-,.5 aciloksi, C2-6alkenil, d-4alkoksi, d-8 alkil, d-4alkilkarboksamid, d-6 alkinil, C14alkilsulfonamid, CM alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, d-4alkiltio, d_4alkilureil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, d-6dialkilkarboksamid, halogen, C14haloalkoksi, d-4 haloalkil, Ci4haloalkilsulfinil, CMhaloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili
dve susedne grupe odabrane od grupe koje sadrže R12, R13, R14i R15zajedno sa atomima za koje su zakačeni formiraju 5-to, 6-to ili 7-močlani cikloalkil, cikloalkenil ili heterocikličnu grupu spojenu sa A^, pri čemu je 5-to, 6-to i 7-močlana grupa opciono supstituisana sa halogenom;
Rl R7i R8su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži H, d-5aciloksi, d-6 alkenil, C14alkoksi, d.8 alkil, C14alkilkarboksamid, C2.6alkinil, d-<alkilsulfonamid, C14alkilsulfinil, C14alkilsulfonil, C14alkiltio, d-4 alkilureil, amino, d^alkilamino, d-8 dialkilamino, karboksamid, cijano, C3.7cikloalkil, d-6 dialkilkarboksamid, d-6 dialkilsulfonamid, halogen, C14haloalkoksi, CMhaloalkil, d-4haloalkilsulfinil, d-4 haloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio i hidroksil;
R2je odabran od grupe koja sadrži d-8 alkil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, d-6cikloalkil, C14haloalkoksi, d-4ahaloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; i pri čemu su C^s alkil, aril i heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži C-|.5acil, Ci.5aciloksi, CM alkoksi, C-t_8alkil, Cv4alkilamino, CHalkilkarboksamid, CM alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, C14alkilsulfonil, C14 alkiltio, Cm alkiltioureil, CM alkilureil, amino, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, C?g cikloalkil-C^-heteroalkilen, C2.8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2.6dialkiltiokarboksamid, C2.6dialkiisulfonamid, CM alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, C14haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cmhaloalkiltio, halogen, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
R2je -Ar2-Ar3pri čemu su Ar2i Ar3svaki nezavisno aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži H, C^ acil, C^ aciloksi, Cmalkoksi, C^a alkil, Cm alkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo- C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, C2.8dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili
R2je odabran od grupe Formule (liIO):
gde:
R17 je H, d-a alkil, C3_7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR19; i R18 je F, Cl, Br, CN ili NR20R21; pri čemu R19je H, d_8alkil ili C3-7cikloalkil, i R20i R21su svaki nezavisno H, d_8 alkil, C3.7cikloalkii, aril ili heteroaril; ili R2je grupa Formule (IIID):
gde:
G je:
i) -C(O)-, -C(0)NR23-, -C(0)0-, -OC(0)NR23-, -NR23C(0)0-, -
OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)C-, -OC(S)-, -CR23R24-, -O-,
-S-, -S(O)- ili -S(0)2- kada je D CR2R3, ili
ii) -CR23R24C(0)-, -C(O)-, -CR23R24C(0)NR25-, -C(0)NR23-, -
C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)0-, -CR23R24-, -S(0)2-, ili veza kada je D NR2,
Pri čemu su R23, R24i R25svaki nezavisno H ili d.8 alkil; i R22je H, d_8 alkil, C2.6alkinil, C3_7cikloalkil, fenil, heteroaril, ili heterociklik svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži d.5 acil, d-5 aciloksi, C2.6alkenil, CMalkoksi, d_7 alkil, Cm alkilamino, C14 alkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cmalkiltio, d_4alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo- d^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3„7cikloalkil, C2.6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2.6dialkiltiokarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, Cmalkiltioureil, Cwhaloalkoksi, Cmhaloalkil, CM haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi, i sulfonska kiselina, pri čemu su navedeni C^ alkil, heteroaril, fenil i fenoksi svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži C^s acil,CA. 5aciloksi, Cmalkoksi, C^s alkil, Cm alkilamino, Cmalkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2.8dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, C2^ dialkiltiokarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, Cmalkiltioureil, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cmhaloalkiltio, halogen, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
R3je H, Ci.8alkil, Cm alkoksi ili hidroksil; i
R4, R5i R6su svaki nezavisno H, C^ alkil ili C^ cikloalkil, pri čemu je navedeni C^. B alkil opciono supstituisan sa Cmalkoksi, C^ cikloalkil, ili heteroaril.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata diastereomere kao i optičke izomere, n.pr., smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i individualne enantiomere i diastereomere, koji proizilaze kao posledica strukturalne asimetrije u određenim jedinjenjima pronalaska. Odvajanje individualnih izomera ili selektivna sinteza individualnih izomera se postiže primenom različitih postupaka koji su vrlo dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (III)
(ovde se upućuje kao na Grupu C1):
3- [6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4- [5-Cijano-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[5-Cijano-6-(6-metansulfonilpiridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; [6-(1-Heksilpiperidin-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansu!fonil-fenil)-amin; [6-(1-Ciklopripilmetil-piperidin-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metan-sulfonil-fenii)-amin; 4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina 2-izopropil-5-metil-cikloheksil estar; {4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-piridin-3-il-metanon; (2-Hloro-piridin-3-il)-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-piridin-2-il-metanon; (4-Metansulfonil-fenil)-[6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(propan-1-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amin; {6-[1-(Butan-1-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(tofen-2-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-{6-[1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amin; {6-[1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin; 4-[5-Cijano-6-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[5-Cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[6-(6-Metansulfonil-piridin-3-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[5-Acetil-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[5-Amino-6-(2-fIuoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[5-Cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina etil estar; 4-[5-Cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-[4-Metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(tetrahidrofuran-2-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-5-karbonitril; 4-[1-(3,3-Dimetil-2-okso-butil)-piperidin-4-iloksi]-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; 4-(4-Metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridin-3-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-5-karbonitrii; 4-(1-Formil-piperidin-4-iloksi)-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitrii i 4-(4-Metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridin-2-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-5-karbonitril. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (!!!) (ovde se upućuje kao na Grupu C2): 4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (4-Metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin; 1-{4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-1-on; (4-Metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin; {6-[1-(3,3-Dimetil-butil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin; (4-Metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iIoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amino; (4-Metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin; 4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina etil estar; 1/{4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-on; {6-[1-(2-Etoksi-etil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin; 4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{2-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-etil}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 3-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirirnidin-4-iloksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar i 3- [6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (III) (ovde se upućuje kao na Grupu C3): 4- [6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; N-(4-Metansulfonil-fenil)-5-nitro-N'-piperidin-4-il-pirimidin-4,6-diamin; 1-{4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-etanon i 1-{4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-2,2-dimetil-propan-1-on. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (ili) (ovde se upućuje kao na Grupu C4): 4-[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-5-etinil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[5-Etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-{5-Etinil-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-ilamino}-3-fluoro-benzonitril;
{5-Etinil-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-piromidin-4-il}-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amin;
4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-{6-[2-Fluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iioksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-{6-[6-(2-Fluoro-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-{2-[4-Fluoro-6-(2-izopropoksi-etil)-piridin-3-ilamino]-3-metil-piridin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-{5-Etinil-6-[2-fluoro-4-(4-metoksi-piridin-2-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-{6-[2-Fluoro-4-(2-propionilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar i
4-{6-[2,3-Difluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iioksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (III)
(ovde se upućuje kao na Grupu C5):
4-[5-Acetil-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 1-[4-(1-Benzil-azetidin-3-iloksi)-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanon; 4-[5-Cijano-6-(6-propilamino-piridini-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Cijano-6-(2-fluoro-4-izopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Cijano-6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Cijano-6-(2-fluoro-4-propoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Cijano-6-(6-propil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piepridin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etansulfonil)-2-fluro-fenilamino]-3-oksi-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Cijano-6-[2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Cijano-6-[2-fluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Cijano-6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Cijano-6-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Cijano-6-[2-fluoro-4-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-piridimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Cijano-6-[2-fIuoro-4-(2-rnorfolin-4-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselia izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-jodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Cijano-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2,5-Difluoro-4-propoksi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-propilamino-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metoksi-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirirriidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{2-Fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metansulfonil-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{2-Fluoro-4-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2,5-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(6-Hloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Metil-6-(2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4- [5-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazoi-5- il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amin; 4-[6-(2-Fluoro-4-propoksi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metansulfonil-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidini-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-izopropoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-1-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(6-Hloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-(N-hidroksikarbamimidoil)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Carbamimidoil-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Metioksi-etoksi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-Metoksi-etoksi)-4-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-nnetoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metii-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fiuoro-4-(2-izopropoksi-etilsulfamoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2,5-Difluoro-(N-hidroksikarbamimidoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Karbamoil-2,5-difluoro-fenilarnino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-(2-metoksi-etil)-arnino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Karbamimidoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[4-(2-Etoksi-metoksi)-2-fluoro-fenilannino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 446-[2-Fluoro-4-(2-hidroksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-pentan-1 -on; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-on; 4-{6-[2-Fluoro-4-(piridin-2-ilmatoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[2-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-3-metil-piridin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(6-Hloro-4-fluoro-piridin-3-ilamino)-5-cijano-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; i 4-[5-Amino-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 uključuju sledeće jedinjenje prema Formuli (III) (ovde se upućuje kao na Grupu C6): 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-izopropil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (III) (ovde se upućuje kao na Grupu C7): 4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(3-metoksi-propil)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metoksi-propan-2-ol; 4-{6-[2-Fluoro-4-(5-izopropoksimetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-2-(5-metoksi-piridin-2-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-Ciklopropoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(piridin-2-karboksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metansulfonilamino-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4- [6-(4-Metoksi-6,-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5,-iloksi)-5- metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-2-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-propan-1 -on; 1- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-2-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon; N-(4-Hloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-acetamid; N-(3-Hloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-acetamid; N-(3,5-Dihloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-acetamid; 2- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid; 2-{4-[6-(2-F!uoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iioksi]-piperidin-1-il}-N-fenil-acetamid; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-N-(4-izopropil-fenii)-acetamid; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-N-(4-metoksi-fenil)-acetamid; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-N-(3-trifIuorometil-fenil)-acetamid; 4-{6-[2-Fluoro-4-(3-metoksi-propan-1-sulfonil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-lzopropoksi-etil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Metil-6-[2-metil-6-(2-piridin-2-il-etoksi)-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(tiofen-2-karbonil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{6-[(2-lzopropoksi-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-lzopropoksi-etansulfonil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-Hidroksi-etansulfonil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(6-Amino-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-meti-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -morfolin-4-il-etanon; 1-(3,4-Dihlorofenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonii-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 1- (3-Hloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 2- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansuf]onil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -tiofen-3-ii-etanon; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-fenil-etanon; 1-(2,4-Dimetoksi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-4-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(4-metil-pentii)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-izopropoksi-propan-1-on; 1-{4-[6-{2-Fluoro-4-metansulfonii-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iioksi]-piperidin-1 -il}-4-izopropoksi-butan-1 -on; 1- {4-[6-(2-Fiuoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-hidroksi-propan-1-on; 2- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(5-piridin-2-il-tiofen-2-i!)-etanon; 4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(5-metil-heksil)-piperidin-4-iioksi]-pirimidin; 3- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3-okso-propan-1 -sulfonska kiselina; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-rnetansulfonii-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il]-1-tiofen-2-il-etanon; 4- (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(1-pentii-piperidin-4-iloksi)-pirimidin; 4-(1-Butil-piperidin-4-iloksi)-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin; 4-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-cik!oheksankarbonska kiselina; 1- (4-Dietilamino-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 2- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(2-metil-4-fenil-furan-3-il)-etanon; 4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-6-(1-heksil-piperidin-4-iloksi)-5-metil-pirimidin; 4- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-buterna kiselina; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-pentan-2-on; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-heksan-2-on; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-rnetil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-heksan-2-on; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-rnetansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-2-on; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-5-metil-heksan-2-on; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-6-metil-heptan-2-on; 5- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-4-okso-valerijanska kiselina; 5-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-okso-pentannitril; 1- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-2-piridin-2-il-etanon; 2- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-piridin-4-il-etanon; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -ilmetilj-akriina kiselina; 1-[1,4]Dioksan-2-il-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 1- (2,3-Dihidro-[1,4]dioksin-2-ii)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 2- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonii-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-p-tolil-etanon; 2- {4-[6-(2-Fluorc-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(4-metoksi-fenil)-etanon; 1-(2-Hloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 3- (2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-acetil)-benzonitril; 1-(2,4-Dimetilfenil)-2-{4-[6-(2-fIuoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metii-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 1-(4-Hloro-3-metil-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 1- (4-DifIuorometoksi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 1 -(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 2- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -(5-fenil-tiofen-2-il)-etanon; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -tiofen-2-il-etanon; {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-sirćetna kiselina etil estar; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metoksi-propan-2-ol; 4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(4-metoksi-cikloheksil)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-heksan-1 -on; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-izobutoksi-etoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[4-(2-Ciklopropoksi-etoksi)-2-fIuoro-fenoksi]-5-metii-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[4-(2-Etoksi-etoksi)-2-fluoro-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(3-metoksi-propoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[4-(2-terc-Butoksi-etoksi)-2-fluoro-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar 4-[6-(2-Fluoro-4-sulfo-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2,5-Difluoro-4-trifluorometoksi-fenoksi)-5-etinil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2,5-Difluoro-4-trifluorometoksi-fenoksi)-5-prop-1-inil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Etinil-6-(2-fIuoro-4-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Etinil-6-(6-metoksi-4-metil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Etinil-6-[6-(2-izopropoksi-etil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenoksi)-5-etinil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Etinil-6-(2-lfuoro-4-[1,2,4]triazol-4-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Etinil-6-(2-fIuor-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 1-{4-[5-Etinil-6-(2-fIuoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3-piridin-2-il-propan-1 -on; 4- {5-Etinil-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}-3-fluoro-benzonitril; 5- Etinil-4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin; 4-[1-(3-Etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-etinil-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin; 4-[1-(3-Etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin; 4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin; 4-[6-(2-Fluoro-4-metilensulfonilamino-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; C/s-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-m cikloheksil}-karbaminska kiselina izopropil estar; Trans-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-cikloheksil}-karbaminska kiselina izopropil estar; N-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-cikloheksil}-3-metil-butiramid; N-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-cikloheksil}-izobutiramid; 4-{6-[2,5-DifIuoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[4-Fluoro-6-(2-metansulfonil-etil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Ciklopropil-6-[2,5-difluoro-4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(5-Ciklopropil-6-{2,5-difluoro-4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{2-Fluoro-4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-Fluoro-etil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(1-hidroksi-ciklopropilmetil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{2-[2,5-Difluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-3-metil-piridin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (R)-4-(6-{2-Fluoro-4-[2-(3-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (S)-4-(6-{2-Fluoro-4-[2-(3-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (R)-4-(5-Etinil-6-{2-fluoro-4-[2-(2-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar: (S)-4-(2-{2-Fluoro-4-[2-(2-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-3-metil-piridin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[4-Fluoro-6-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Etinil-6-[4-fluoro-6-(2-metansulfonil-etil)-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselna izopropil estar; 4-{2-[2,5-Difluoro-4-(2-izopropoksi-etil)-fenoksi]-3-metil-piridin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-propionilsulfamoil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenoksi]-5-etinil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2,3-Difluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(2-{2-Fluoro-4-[2-(6-metoksi-piridin-2-il)-etil]-fenoksi}-3-metil-piridin-4-iloksi)-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{2-Fluoro-4-[2-(3-metoksi-piridin-2-il)-etil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(3-Fluoro-1-oksi-piridin-4-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(5'-metoksi-6-metil-[2,2']bipiridinil-5-iloksi)-5-metil-pirirnidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{5-Etinil-6-[2-fluoro-4-(4-metoksi-piridin-2-il)-fenoksi]-pirimidin-4-iloksi>piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(3-metoksi-piridin-2-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{2,5-Difluoro-4-[2-(3-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; i 4-(6-{2,5-Difluoro-4-[2-(3-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-5-etinil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (III) (ovde se upućuje kao na Grupu C8): 4-[6-(2-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-[6-(2-pirolidin-1-il-etil)-piridin-3-il]-metanon; (6-Amino-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 4-[5-Etil-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksij-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-lzopropoksi-etil-amino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-Hidroksi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Metil-6-(2-metil-6-pentil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -(3-fluoro-fenil)-etanon; 4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-medril-6-[1-(2-piridin-3-il-etil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -(4-trifluorometoksifenil)-etanon; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -piridin-2-il-etanon; 4-{6-[6-(2-Metoksi-etansulfonil)-2-metil-piridin-3-iloksi3-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metilpirimidin; 4-(6-{2-Fluoro-4-[(2-hidroksi-etilkarbamoil)-metil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(5-Jodo-piridin-2-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{2-Fluoro-4-[N-(2-izopropoksietil)-karbamimidoil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Karboksi-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(4-Bromo-2-fluoro-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin; 4-[6-(5-Metansulfonil-piridin-2-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-Hidroksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-ito^ 4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Ciklopropil-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-Metansulfonil-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-okso-buterna kiselina; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(3-trifluorometil-fenil)-etanon; 4-{6-[6-(2-Metoksi-etiIsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 1- (2,5-Dimetoksi-fenil)-2-{4-[6-(2-fIuoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 2,{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -piridin-2-il-etanon; 4-[6-(6-Hloro-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin^-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 2- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -(4-lfuoro-fenil)-etanon; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -(4-trifluorometilfenil)-etanon; 1- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksij-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-on; 2- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidinl -il}-1 -piridin-3-il-etanon; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-butan-2-on; 4-(6-{2-Fluoro-4-[(2-izopropoksi-etilkarbamoil)-metil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(4-metansulfonil-fenil)-etanon; 1-(4-Hloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 4-(2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-acetil)-benzonitiril; 1-(3,4-Difluoro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-izopropoksi-etilkarbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimdin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-butan-1 -on; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-pentan-1-on; 4-[6-(2,4-Difluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-on; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-4-metil-pentan-1 -on; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-5-metil-heksan-1 -on; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metoksi-etilkarbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(metoksi-metil-karbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metoksi-propan-1-on; 4-[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-(5-Aminometil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(2-Metoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[6-(3-Metansulfonil-pirolidin-1-il)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(6-Benzilamino-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Karbamoil-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-izopropoksi-etilamino)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{2-Fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{6-[(2-Metansulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-hidroksikarbamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-pirolidin-1-il-etilkarbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(4-izopropil-piperazin-1-karbonil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Karboksimetil-2-fluoro-fenoksi)-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Dirnetilkarbamoilmetil-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-sulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-propionilsulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksiJ-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Etinil-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-fosfonooksi-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[5-Bromo-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{2-Fluoro-4-[2-(2-metansulfonil-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Karbamoilmetil-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-{[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-karbamoil]-metil}-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-3-sulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; C-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-C-(4-fluoro-fenil)-metilen-amin; 3- terc-Butoksi-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-propan-1 -on; 2- Etoksi-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-2-il)-metanon; (S)-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3-metil-2-metilamino-butan-1 -on; 4- (6-{2-Fluoro-4-[2-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-fenoks^5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-[2-Fluoro-4-(2-imidazol-1-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-[1,2,3]triazol-1 -il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (R)-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3-metil-2-metilamino-butan-1 -on; (S)-1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansu!fonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-hidroksi-butan-1-on; (R)-N-(1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-2-metil-propil)-acetamid; (S)-N-(1-{4-[6-(2-Fluoro^-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-2-metilpropil)-acetamid; (R)-N-(2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -metil-2-okso-etil)-acetamid; (S)-N-(2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -metil-2-okso-etil)-acetamid; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonii-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina (S)-tetrahidro-furan-3-il estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina (R)-tetrahidro-furan-3-il estar; 4-[6-(2-Amino-4-etansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi3-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (1-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonil}-2-metil-propil)-karbaminska kiselina terc-butil estar; 4-{6-[2-Fluoro-4-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 3-Amino-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-on; 2-Amino-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3-metil-butan-1 -on; 4-{6-[2-Fluoro-4-(2-izopropoksi-etoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; i 4-[5-Metil-6-(4-sulfo-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (III) (ovde se upućuje kao na Grupu C9): 4-({Ciklopropil-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Ciklopropil-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-izopropil-amino]-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; i 4-({Ciklopropilmetil-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022327 uključuju sledeće jedinjenje prema Formuli (III) (ovde se upućuje kao na Grupu C10): 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar.
Primeri GPR119 agonista su opisani u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 (objavljenoj kao WO 05/007658). Otkriveno je u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 kao GPR119 agonist jedinjenje Formule (IV):
gde:
A i B su svaki nezavisno C-1.3 alkilen opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenat odabranih od grupe koja sadrži €1.3alkil, CM alkoksi, karboksi, cijano, 3 haloalkil i halogen;
D je O, S, S(0)2, CRiFVili N~-R2, pri čemu jeR,odabran od grupe koja sadrži H, Ci.8alkil, Ci? alkoksi, halogen i hidroksil;
E je N, C ili CR3, pir čemu je R3H il i Ci.8alkil;
™ je jednogu veza kada E je N ili CR3, ili dvoguba veza kada E je C;
K je C3.6cikloalkilen ili 61.3alkilen pri čemu su svaki opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži Ci.3alkil, C? alkoksi, karboksi, cijano, C^ haloalkil i halogen; ili je K veza;
Q je NR4, O, S, S(O) ili S(0)2, pir čemu je R4H ili C^ alkil i C^ a C^a alkil je opciono supstituisan sa C2.8dialkilamin;
Tje N iliCR5;
M je N ili CR6;
J je N ili CR7;
U je C ili N;
Vje N, CR8 ili je V veza;
Wje N ili C;
Xje O, S, N, CR9 ili NR^;
Yje O, S, N, CR10 ili NR12;
ZjeCili N;
R5, R6-R7. Rs. R9i R10su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži H, d_5 aciloksi, C2-6alkenil, CMalkoksi, d.8 alkil, CM alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C14alkilsulfonamid, d-4alkilsulfinil, d.4alkilsulfonil, Cwalkiltio, Cmalkilureil, amino, Cmalkilamino, C2.8dialkilamino, karboksamid, cijano, C3^cikloalkil, C2.6dialkilkarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, halogen, Cmhaloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; pri čemu su navedeni C2_6alkenil, d_8 alkil, C2-6alkinil, i C3.6cikloalkil opciono supstituisani sa I, 2, 3 ili 4 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži d_5 acil, d_5 aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2_sdialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, Cmdialkiltiokarboksamid, C2^ dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
Rni R12su svaki nezavisno odabrani od C2-6alkenil, C^g alkil, C2.6alkinil ili C3_6cikloalkil svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži Ci_5acil, C15aciloksi, Cm alkoksi, C14alkilamino, Cmalkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C2.8dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2^ dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
An je aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa R13, R14, R15, Ri6i R17; pri čemu je R13odabran od grupe koja sadrži Ci_5acil, C^s acilsulfonamid, C^. 5 aciloksi, C2.6alkenil, Cm alkoksi, d_8alkil, Cmalkilamino, Cmalkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, C2-salkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cmalkiltio, Cmalkiltioureil, Cmalkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2_6dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, Cmdialkiltiokarboksamid, gvanadinil, halogen, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, heterociklik, heterociklik-oksi, heterocikliksulfonil, heterociklik-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil, hidroksil, nitro, C4.7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, i pri čemu su navedeni C-i_5 acil, Ci_5acilsulfonamid, Cm alkoksi, d-8 alkil, Cmalkilamino, d^ alkilsulfonamid, d_6 alkilsulfonil, C14alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2_edialkilamino, heterociklik, heterociklik-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C1.5acil, Ci.5aciloksi, C2^ alkenil, CM alkoksi, C-|.7alkil, C^a aC14 alkilamino, CMalkilkarboksamid, C2-6alkinil, C14alkilsulfonamid, Ci.
4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, CMalkiltio, Cmalkilureil, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkiloksi, C2.6dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklik, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, i pri čemu su navedeni Ci„7alkil i Cmalkilkarboksamid svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži Cmalkoksi i hidroksi; ili
R13 je grupa formule (IVA):
gde:
"p" i "r" su svaki nezavisno 0, 1, 2 ili 3; i
R18je H, Ci.5acil, C2_6alkenil, C^s alkil, Cm alkilkarboksamid, C2_6alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ cikloalkil, C2.6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, i pri čemu su navedeni heteroaril i fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži CM alkoksi, amino, CMalkilamino, C2s alkinil, C2.8dialkilamino, halogen, C14 haloalkoksi, C14haloalkil i hidroksil;
R14. R15, R16i R17su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži Ci? acil, C1.5aciloksi, C2_6alkenil, CMalkoksi, C^a alkil, Cmalkilkarboksamid, C2_6alkinil, CMalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, d.
4alkilsulfonil, C14 alkiltio, C14 alkilureil, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2^dialkilkarboksamid, halogen, C14haloalkoksi, C14haloalkil, C14 haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili
dva susedna R14, R15, R16i R17zajedno sa atomima za koje su zakačeni formiraju 5-to, 6-to ili 7-močlani cikloalkil, cikloalkenil, ili heterocikličnu grupu spojenu sa An pri čemu je 5-to, 6-to i 7-močlana grupa opciono supstituisana sa halogenom; i
R2 je odabran od grupe koja sadrži C-,-8 alkil, C2.6alkinil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3^cikloalkil, d-4haloalkoksi, d-4haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; i pri čemu su navedeni Ci.8alkil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži Ci_5acil, d.5 aciloksi, Cm alkoksi, d_8 alkil, d-4 alkilamino, C14alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d^-cikloalkil, C^-cikloalkil-d_3-heteroalkilen, C2_adialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, C2.6dialkiltiokarboksamid, C2^ dialkilsulfonamid, Cmalkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil,
d-4 haloalkilsulfonil, CMhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
R2je -Ar2-Ar3pri čemu su Ar2i Ar3svaki nezavisno aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži H, d.5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, d_8 alkil, d-4alkilkarboksamid, Cmalkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cmalkilamino, karbo-d^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3^cikloalkil, C2.sdialkilamino, C2^ dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili
R2je grupa formule (IVC):
gde;
R19 je H, d.8alkil, C^cikloalkil, aril, heteroaril ili OR21; i R20 je F, Cl, Br, CN ili NR22R23; pri čemu je R2iH, Ci.8alkil ili C3.7cikloalkil, i R22i R23su nezavisno H, d_8 alkil, C3.7cikloalkil, aril ili heteroaril;
ili
R2je grupa formule (IVC):
gde:
Gje:
i) -C(0)-, -C(0)NR25-, NR25C(0)-, -NR25-, -NR25C(0)0-, -
OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, -CR25R26-C(0)NR27-, - C(0)0-, -0C(0)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, - CR25R26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- ili veza kada je D CR2R3, ili
ii) -CR25R26C(0)-, -C(0)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)NR25-, -
C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2-, ili veza kada je D NR2;
Pri čemu su R25, R26i R27svaki nezavisno H ili d_8 alkil; i R24je H, Ci.8alkil, C3.7cikloalkil, fenil, heteroaril, ili heterociklik svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži d_5 acil, d-5 aciloksi, C2.6alkenil, Cmalkoksi, Ci_7alkil, CMalkilamino, CMalkilkarboksamid, CM alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, CM alkilsulfonil, CMalkiltio, Cualkiltioureil, d-4alkilureil, amino, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_7cikloalkil, d-8 dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, d-6 dialkilsulfonamid, d.4 alkiltioureil, CMhaloalkoksi, d-4haloalkil, d4haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cu haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi, i sulfonska kiselina, pri čemu su navedeni CMalkoksi,C^. 7alkil, d.4 alkilamino, heteroaril, fenil i fenoksi svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata odabranih od grupe koja sadrži Ci-5acil, Ci.saciloksi, Cm alkoksi, d-a alkil, C1.4alkilamino, d-4alkilkarboksamid, d-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2.adialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cmhaloalkiltio, halogen, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino, nitro i fenil;
Pod uslovom da Z i U nisu oba N.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata diastereomere kao i optičke izomere, n.pr., smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i individualne enantiomere i diastereomere, koji proizilaze kao posledica strukturalne asimetrije u određenim jedinjenjima pronalaska. Odvajanje individualnih izomera ili selektivna sinteza individualnih izomera se postiže primenom različitih postupaka koji su vrlo dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV)
(ovde se upućuje kao na Grupu D1):
4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1(4-Metansulfonil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-[1(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 1-(4-Metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloksi)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin; {4-[1-(Metansulfonil-fenilo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanon; (3-Fluoro-fenil)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimdin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (1 -terc-Butil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; Furan-2-il-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(1-metil-1H-pirol-2-il)-mecanon; 2-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-piridin-3-il-etanon; 2-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -piridin-2-il-etanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(5-metil-izoksazol-3-il)-metanon; 2- {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanon; 4-(1-Benzil-azetidin-3-iloksi)-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 3- [1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 1-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-on; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-pirazin-2-il-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(5-metil-pirazin-2-il)-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-piridazin-4-il-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-tiofen-2-il-metanon; (3,4-Dimetil-izoksazol-5-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo^^-dlpirimidin^-iloksil-piperidin-l-ilj-metanon; 3- terc-Butoksi-1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-propan-1-on; (S^-tl^-Metansulfonil-feniO-IH-pirazolop^-djpirimidin^-iloksi]-piperidin-1 -il}-3-okso-propil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil estar; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamin]-cikloheksilj-karbaminska kiselina terc-butil estar; N-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-cikloheksan-1,4-diamin; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piirrnidin-4-iloksi3-piperidin-1-il}-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metanon; (3,5-Dimetil-izoksazol-4-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilH4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(3-metil-izoksazol-5-il)-metanon; 4- [1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-tiokarbonska kiselina piridin-4-ilamid; N-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilarnino]-cikloheksil}-nikotinamid; 3- terc-Butoksi-N-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin^-ilamin]cikloheksil}-propionamid; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4H'lamino]-cikloheksilj-karbaminska kiselina terc-butil estar; (3,5-Dimetil-izoksazol-4-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 4- [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 3- [1-(4-Metansulfonil-fenii)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-azetidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4- [1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina butil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina propil estar; 4-[1 -(3-Fluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; {4-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {4-[1-(3-Fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-cikloheksilj-karbaminska kiselina terc-butil estar; N-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-cikloheksan-1,4-diamin; {3-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanon; {3-[1 -(4-Metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanon; {341-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pira2olo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanon; {3-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanon; {3-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(1-metil-1H-pirol-3-il)-metanon; {4-[1 -(4-Metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-cikloheksilj-karbaminska kiselina terc-butil estar; N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-cikloheksan-1,4-diamin; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-metanon; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina cikloheksil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina tetrahidro-piran-4-il estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina ciklopentil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina tetrahidro-furan-3-il estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina tetrahidro-furan-3-il estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina tetrahidro-tiopiran-4-il estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina ciklobutil estar; (6-terc-Butil-piridin-3-il)-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4^{1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamin metil}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil estar; N-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-cikloheksilmetil}-nikotinamid; N-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilaminoJ-cikloheksilmetil}-6-metil-nikotinamid; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 3- {[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4- ({Etil-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{1 -[2-(2-Dimetilamino-etoksi)-4-metansulfonil-fenil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 3- [1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4- [1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina piridin-3~ilmet.il kiseli estar terc-butil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina 2-piridin-3-il-etil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina 3-piridin-3-il-propil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina 2-dimetilamino-etil estar; 4-{[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metilamino}-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-({Etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[6-Dimetilamino-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 1- (4-{[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metilamino}-piperidin-1-il)-3,3-dimetil-butan-2-on; 4-{[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metilamino}-piperidin-1-karbonska kiselina ciklobutil estar; i 4-[({-1-[4-(2-Metansulfonil-etil)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D2): 4-({[1-(2,5-Difluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin^-il]-metilamino}-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 2- {4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-l-il}-1-(4-trifluorometoksi-fenil)-etanon; 2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -(3-fluoro-fenil)-etanon; 2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -piridin-2-il-etanon; (2,5-Dimetil-furan-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 4-({(2-Dimetilamino-etil)-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({(2-Dimetilamino-etil)-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1-(2-Dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-(2-{Etil-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-etil)-piperazin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{2-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-etil}-piperazin-1-karbonska kiselina etil estar; 4-{2-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-propil}-piperazin-1-karbonska kiselina etil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-sulfinil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3I4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karbonska kiselina butil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karbonska kiselina 2-metoksi-etil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -karbonska kiselina 3,3-dimetil-butil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karbonska kiselina 4-metil-pentil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanirj-piperidin-1 -karbonska kiselina ciklopropilmetil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karbonska kiselina ciklobutilmetil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karbonska kiselina 2-ciklopropil-etil estar; (5-Bromo-furan-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2il)-metanon; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina pentil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina 1-etil-propil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina 2-etil-butil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina ciklopentilmetil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina 2-pirolidin-l-il-etil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina 2-morfolin-4-il-etil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina etil estar; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina 2,2-dimetil-propil estar; (5-Butil-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; Etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-amin; Etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5'-trifluorornetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilrnetil)-amin; [1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5'-trifluorometil-S^.S.e-tetrahidro^H-tl^'jbipiridinil^-iO-amin; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 5'-Fluoro-4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-5'-metil-3A5,6-tetrahidro-2H-[1,2>ipiridinil; 4- [1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-6'-trifluorometil-3,4,5,6-t9trahidro-2H-[1,2']bipiridinil; [1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-[1 - (3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-pirolidin-3-il]-amin; [1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-[1 - (3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-pirolidin-3-il]-amin; (4-Etil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,43oksadiazol-5- ilmetil)-pirolidin-3-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4H'ioksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; (5'-Fluoro-3l4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-arnin; (5-Bromo-piridin-3-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 3-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pirolidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 3-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 3-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirolidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (6-Hloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5-Hloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-ilH1-nr)etil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-metanon; (2-Hloro-piridin-4-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-Hidroksi-3-metoksi-fenil)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-Hloro-3-nitro-fenil)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 1-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-on; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-(6-pirazol-1 -il-piridin-3-il)-metanon; (2-Hidroksi-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5,6-Dihloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanori; (5-Bromo-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 5-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-nikotinska kiselina; (1H-lmidazol-4-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 3-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(6;-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-metanon; (6-lzobutilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-Etilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-Ciklobutilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-lzopropilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; [6-(1 -Etilpropilamino)-piridin-3-ilJ-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-[6-(1-propil-butilamino)-piridin-3-il]-metanon; 5-Benziloksi-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-piran-4-on; Benzo[c]izoksazol-3-il-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-Hloro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (4-Jodo-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 1- {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-butan-2-on; 2- (5-Bromo-piridin-3-il)-1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; (6-Fluoro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5-Fluoro-piridin-2-il)44-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-Hloro-piridin-2-i!H4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (2-Hloro-5-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d3pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirirriidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-[5-(2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-2-il)-metanon; 5-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-nikotinonitril; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(4-metoksi-piridin-2-il)-metanon; (2-Fluoro-piridin-4-il)-{4-[1-(4-rTietansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3)4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (2-Fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3l4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (6-Fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonii-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(4-metoksi-tiofen-3-il)-metanon; 2-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-piran-4-on; (5-Etoksi-fenil)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanon; (5-Amino-piridin-2-ilH4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}l-[5-(3-metil-butilamino)-piridin-2-il]-metanon; {4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(4-tirfluorometoksi-fenil)-metanon; (5-Butii-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-ptrazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (5-Eti!amino-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-ilH5-izopropoksimetil-piridin-2-il)-metanon; (4-Difluorometoksi-fenil)-{441-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(5-izopropoksi-piridin-2-il)-metanon; 544-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-piridin-2-karbonska kiselina metil estar; {4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-sirćetna kiselina etil estar; {4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(3-trifluorometoksi-fenil)-metanon; 1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1 -(4-Hloro-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 2-{4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -(3-trifluorometil-fenil)-etanon; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-5'-izopropoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil; 1-(4-Metansulfonil-fenil)-4-[1-(4-trifluorometoksi-fenil)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(4-trifluorometoksi-fenil)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1 -(4-Hloro-3-metil-fenil)-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 1 -(3,4-Dihloro-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 5'-Bromo-4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil; 1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(4-trifluorometoksi-fenil)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil; 1-(2,4-Dimetoksi-fenil)-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 1 -(4-DifIuorometoksi-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-eetanon; 1 -(4-Dietilamino-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; (2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-feni1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-5-metil-pirimidin-4-il)-dimetil-amin; 1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(5-metil-4-pirolidin-1 -il-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-{2-Metil-4-propilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(4-lzopropilamino-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(2-Metil-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{1 -[4-(2-Metoksi-etilamino)-2-metil-fenil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(1-{4-[(2-Metansulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1 -(4-Bromo-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(4-Propilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(4-lzopropilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-(1 -{4-[4-(2-Metansulfonil-etil)-piperazin-1 -il]-2-metil-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(1-{2-Metil-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(4-Ciklopropilamino-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksij-piperidin-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{1-[4-(2-Dimetilamino-etilamino)-2-metil-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(4-Morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazolo[3l4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina propil estar; 4-({[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-izopropil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-izopropilamino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iioksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-(1-{4-[(2-Metansulfonil-etil)-metil-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{1-[4-(2-Metoksi-etilamino)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(1-{4-[(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi) -piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(1-{4-[4-(2-Metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1 -(4-Aminofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; 4-({[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3>4-d]pirimidin-4-il]-izopropil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilsulfanil-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4-[1-(2-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(4-Cijano-2-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; I^.S-Difluoro^-metoksi-fenilH-^S-izopropil-tl^^joksadinol-S-il)-cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4-[1-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi] -piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4,[1-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-il)]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(2,5-Difluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-hidroksi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitril; 3- Fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2>4]oksadiazoi-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzensulfonamid; 1 -(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4- [1 -(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 -(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 2,5-Difluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-iloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzensulfonamid; 1-(2-Fluoro-4-metansulfanil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ii}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitril; 3- Fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzensulfonamid; 1-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1- (4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4- [4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-(6-metoksi-2- metil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikioheksiloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzensuifonamid; 4-[1-(2-Fluoro-4-metoksi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(4-Difluorometoksi-2-fluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(2-Fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[1-(2,5-Difluoro-4-metoksi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-1-il}-fenol; 1 -(2-Fluoro-4-metoksi-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1 -(4-Difluorometoksi-2-fluoro-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1 -(2-Fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1 -(2,5-Difluoro-4-metoksi-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenol; 1-(2-Fluoro-4-metoksi-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1 -(4-Difluorometoksi-2-fluoro-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; i 1 -(2-Fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-4-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D3): 4-[9-(-6-MetansuIfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; {4-[9-(6-Metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanon; 4-[9-(4-Metansulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[9-(6-Metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; i 4-[9-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D4): 4-[9-(2-Fluoro-4-propionsulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[9-(4-Cijano-2-fluoro-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4- [9-(2-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska izopropil estar; 9-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-9H-purin; 3-Fluoro-4-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-purin-9-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-purin-9-il}-benzonitril; 3- Fluoro-4-{6-[1-(3-izopropil-[1,2>4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-purin-9-il}-benzensulfonamid; 4- [9-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[9-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[9-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4- [9-(2,5-Difluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 9-(2,5-Difluoro-4-metansuifonil-fenil)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-9H-purin; 9-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-9H-purin; 6- [1-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-9-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purin; 2,5-Difluoro-4-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-purin-9-il}-benzensulfonamid; 9-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-9H-purin; 3-Fluoro-4-{6-[4-(3-izopropii-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-purin-9-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-purin-9-il}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-purin-9-il}-benzensulfonamid; 9-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-9H-purin; 9-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-cikloheksiloksi]-9H-purin; 6- [4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-9-(6-metoksi-2- metil-piridin-3-il)-9H-purin; i 2,5-Difluoro-4-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-purin-9-il}-benzensulfonamid. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuje sledeća jedinjenje prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D5): 4- [3-(4-Metansuflonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D6): 3- (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1l2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-[I^.SJtriazolo^.S-djpirimidin-S-i^-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-[I^.SjtriazoloK.S-djpirimidin-S-ilJ-benzensulfonamid; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[I^^Joksadiazol-S-iO-cikloheksiloksiJ-SH-fl^^JtriazoloK.S-djpirimidin; 3- (4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-d]pirirnidin; 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 4- [3-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-3H-[1,2I3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2-Fluoro-4-propionsulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(4-Cijano-2-fluoro-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-3H-[1,2)3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4>5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[-3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4- [3-(2)5-DifIuoro-4-sulfamoil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-[1-(3-izopropil-[l^^joksadiazol-S-i'O-piperidin^-iloksij-SH-tl^.Sjtriazolo^.S-djpirimidin; 3- (4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin; i 2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeće jedinjenje prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D7): 4- [3-(4-Metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D8): 4-({Etil-[3-(4-metansulfonil-fenil-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[3-(4-Metansulfonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilsulfanil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; i
4-[3-(4-Metansuflonil-fenil)-izoksazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeće jedinjenje prema Formuli (IV)
(ovde se upućuje kao na Grupu D9):
4-[8-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[1,7]naftiridin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D10): 4-[8-(2-Fluoro-4-metansulfonil-feni!)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(4-Metilsulfanil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(4-Metansulfonil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(4-lzopropoksi-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(2-Fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(4-Cijano-2-fluoro-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(2-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(4-FIuoro-6-metoksi-piridin-3-il)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-il)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(2>5-Difluoro-4-sulfamoil-fenil)-hinolin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 2,5-Difluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin-8-il}-benzensulfonamid; 4- [1-(3-izopropil-[1)2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-8-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-hinolin; 8-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin; 8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin-8-il}-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin-8-il}-benzonitril; 3- Fluoro-4-{4-[1-((3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin-8-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 8-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-hinolin; 2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-hinolin-8-il}-benzensulfonamid; 4- [4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-8-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-hinolin; 8-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadia2ol-5-il)-cikloheksiloksi]-hinolin; 8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-hinolin; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-hinolin-8-il}-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-izopropii-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-hinolin-8-il}-benzonitril; 3- Fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-hinolin-8-il}-N-propionil-benzensulfonamid; i 8-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-hinolin. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D11): 4- [8-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(2-Fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(4-Cijano-2-fluoro-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(2-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[8-(6-Metoksi-2-metil-piridin-^ piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4- [8-(2,5-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 8-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 3-Fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3- Fluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ii)-piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzensulfonamid; 8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 8-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 4- [1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-8-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; 2,5-Difluoro-4-{4-[1-(3-izopropil-[1,2I4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzensulfonamid; 8-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2>4]oksadiazol-5- il)-cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzensulfonamid; 8-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 8-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadia20l-5-il)-cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin; 4- [4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-8-(6-metoksi-2- metil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; i 2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzensu!fonamid. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D12): 3- (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-pripionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiioksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3- (4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 4- [3-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2-Fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(4-Cijano-2-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4- [3-(2,5-Difluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 3-(2-Fluoro-4-metansulfoni-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 4-[3-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2-Fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(4-Cijano-2-fluoro-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirirnidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4- [3-(2,5-Difluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2- metil-pirazolo[1,5-a]pirirnidin-3-il}-benzonitril; 3- Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2- metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3- (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil-pirazoio[1,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-i!)-cikloheksiloksi]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiioksi]-2-metii-pirazolo[1,5-ajpirimidin; {7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin; i 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazoi-5-il)-cikloheksiloksi]-2-rnetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D13): 4-[3-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2-Fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(4-Cijano-2-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[3-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4- [3-(2,5-Difluoro-4-sulfamoil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 3-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4joksadiazol-5- il)-piperidin-4-iioksi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1-meti!-4H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}~benzensulfonamid; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1-metil-1H-pirazolo[4,3-djpirimidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazoi-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 7-[1-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 2,5-Difluoro-4-(7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-1-metil-4H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-benzensulfonamid; 3-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-metil-4H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-metil-4H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzonitril; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-metil-4H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-metil-4H-pirazolo[4,3-djpirimidin; 3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-metil-4H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 7-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-1 -metil-4H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; i 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-1-metil-4H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid. Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2004/022417 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (IV) (ovde se upućuje kao na Grupu D14): 4-[3-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[3-(2-Fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[3-(4-Cijano-2-fluoro-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[3-(2-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[3-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4- [3-(2,5-Difluoro-4-sulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
3-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;
3-Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2- metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensulfonamid;
3- Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2- metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzonitril;
3- Fluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid;
3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-djpirimidin;
3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4H'loksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 2,5-Difluoro-4-{7-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid 3-(2-Fluoro-4-rnetansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropiK1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin;
3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-benzensuifonamid; 3-Fluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-i!)-cikloheksiloksi]-2-rnetil-2H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin-3-il}-benzonitril;
S-Fluoro^^-^S-izopropil-fl^^joksadiazol-S-iO-cikloheksiloksi]^-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonarnid; 3-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin;
3-(4-Fluoro-6-metoksi-piridin-3-il)-7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5H'l)-cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirirnidin; 7-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-3-(6-metoksi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; i 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-cikloheksiloksi]-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-benzensulfonamid.
Primeri GPR119 agonista su opisani u U.S. međunarodnoj prijavi br. 60/577,354. Otkriveno je u U.S. međunarodnoj prijavi br. 60/577,354 kao GPR119 agonist jedinjenje Formule (V):
ili njegov N-oksid;
gde:
Aii A2su nezavisnoC^ alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži Ci.ealkil, C^alkoksi, i karboksi;
D je CR-iili NR2, pri čemu jeR^odabran od grupe koja sadrži H, Ci_6alkil, Ci? alkoksi, halogen i hidroksil;
E je N, C ili CR3, pri čemu R3je H ili C^ alkil;
™ je jednoguba veza kada E je N ili CR3, ili dvoguba veza kada E je
C;
K je odsutan, C3^cikloalkilen, ili Ci_3alkilen grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži Ci-6alkil, d.6alkoksi, karboksi, cijano i halogen;
O.! je NR4, O, S, S(O) ili S(0)2, pri čemu R4 je H, d-e acil, d-ealkil, C2-6alkenil, d-ealkinil, C3-7cikloalkil, ili drcikloalkil-d-3-alkilen, pri čemu je navedeni Ci.6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-6acil, d6aciloksi, d-6 alkenil, d.6alkoksi, d-6alkil, d-6 alkiklamino, d_6alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-6 alkilsulfonamid, d-6 alkilsulfinil, d-6alkilsulfonil, d-6 alkiltio, d-6alkiltiokarboksamid, d.6alkiltioureil, d-6 alkilureil, amino, di-d-e-alkilamino, C? alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 cikloalkil, di-d-6-alkilkarboksamid, di-d.s-alkilsulfonamid, di-d-6-alkiltiokarboksamido, d-6haloalkoksi, d-6haloalkil, halogen, d-6 haloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, d-6 haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
Q2je odsutan, NR5, ili O pri čemu je R5H, d-6 acil, d-ealkil, d-ealkenil, d-6 alkinil, d-7 cikloalkil, ili d.7-cikloalkil-d.3-alkilen, pri čemu je navedeni d-6 alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-eacil, d.6aciloksi, d-ealkenil, d_6alkoksi, d-6alkil, d-6alkilamino, d-e alkilkarboksamid, d-6alkinil, d-6 alkilsulfonamid, d-ealkilsulfinil, d-6alkilsulfonil, d.6alkiltio, d-ealkiltiokarboksamid, d-6 alkiltioureil, d-6alkilureil, amino, di-d_6-alkilamino, d-6alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-d-6-alkilkarboksamid, di-d.6-alkilsulfonamid, di-d-6-alkiltiokarboksamido, d-6 haloalkoksi, d-6 haloalkil, halogen, d-6 haloalkilsulfinil, d-6haloalkilsulfonil, d-6 haloalkiltio, hidroksi, hidroksilamino i nitro; W je N ili CH; X je N ili CR6; Y je N ili CR7; Z je N ili CR8; V je odsutan, d-3heteroalkilen, ili d-3alkilen pri čemu su svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-3alkil, d-6 alkoksi, karboksi, cijano, d-3haloalkil, i halogen; R6, R7 i R8 su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži H, d-6acil, d-s aciloksi, d-6 alkenil, d-6alkoksi, d-6alki', d-6alkilamino, d_6 alkilkarboksamid, d-e alkinil, d-6alkilsulfonamid, d_6alkilsulfinil, d-6 alkilsulfonil, d-6alkiltio, d-6alkiltiokarboksamid, d-6alkiltioureil, d-6alkilureil, amino, di-d_6-alkilamino, d-6 alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, di-d_6-alkilkarboksamid, di-d-e-alkilsulfonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, d-6 haloalkoksi, d-6 haloalkil, halogen, d_6haloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, d_6 haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro, pri čemu su navedeni d-6 alkenil, d-e a,ki,>C2-6alkinil i C3_6 cikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d-6 acil, d_6aciloksi, d-6 alkenil, d-6 alkoksi, d-6 alkil, d-ealkilamino, d-6 alkilkarboksamid, d-6alkinil, d-6 alkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, d_6alkilsulfonil, d-6 alkiltio, d-6 alkiltiokarboksamid, d-6alkiltioureil, d.6 alkilureil, amino, di-d_6-alkilamino, d-e alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d.6-alkilsulfonamid,ć\- C^. 6- alkiltiokarboksamido, Ci^haloalkoksi, Ci? haloalkil, halogen, C?e haloalkilsulfinil, C-i-6 haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
Ar je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa R9-Ri3;
R9je odabran od grupe koja sadrži Ci.g acil, C-i_6 aciloksi, C2_e alkenil, Ci? alkoksi, Ci? alkil, Ci-ealkilamino, Ci_6alkilkarboksamid, C2-salkinil, Cm alkilsulfonamid, C\.$alkilsulfinil, Ci-e alkilsulfonil, C-i_6 alkiltio, C-i_6alkiltiokarboksamid, Ci.g alkiltioureil, Ci_6alkilureil, amino, aril, arilkarbonil, arilsulfonil, di-C^-alkilamino, karbamimidoil, Cmalkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6cikloalkil, di-C^e-alkilkarboksamid, di-C^-alkilsulfonamid, di-C-|.6-alkiltiokarboksamido, gvanadin, Ci? haloalkoksi, Cmhaloalkil, halogen, Ci? haloalkilsulfinil, Ci-ehaloalkilsulfonil, Ci.6haloalkiltio, heterociklik, heterocikliksulfonil, heteroaril, hidroksi, hidroksilamino, nitro, C3-6okso-cikloalkil, fenoksi, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol; i pri čemu je svaki raspoloživi R9opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži Ci.6acil, C?g acilsulfonamid, C1.6aciloksi, C2-ealkenil, Ci^ alkoksi, C^6alkil, Cmalkilamino, Ci-g alkilkarboksamid, C2.6alkinil, Ci? alkilsulfonamid, Ci.ealkilsulfinil,Cmalkilsulfonil, d.6alkiltio, Ci_6alkiltiokarboksamid, Ci? alkiltioureil, C16alkilureil, amino, aril, arilkarbonil, arilsulfonil, di-C^-alkilamino, Cm alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6cikloalkil, di-C-i-6-alkilkarboksamid, di-C^e-alkilsulfonamid, di-Ci_6-alkiltiokarboksamido, Ci? haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, C-|.6 haloalkilsulfinil, Ci.ehaloalkilsulfonil, Ci.ehaloalkiltio, heteroaril, heteroarilkarbonil, heteroarilsulfonil, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
R10-R13su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži d-6 acil, Ci.6aciloksi, d-e alkenil, d-ealkoksi, d-ealkil, Cm alkilamino, d-6 alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-ealkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, d-salkilsulfonil, d-6alkiltio, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, di-C1.6-alkilamino, d-6alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d_6 cikloalkil, di-d-6-alkilkarboksamid, di-C^-alkilsulfonamid, di-d-e~alkiltiokarboksamido, d-6 haloalkoksi,Cmhaloalkil, halogen, Cm haloalkilsulfinil,Cmhaloalkilsulfonil, d-6haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tiol; ili dve susedne grupe zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-to, 6-to ili 7-močlanu cikloalkil, cikloalkenil ili heterocikličnu grupu pri čemu je 5-to, 6-to i 7-močlana grupa općino supstituisana sa halogen ili okso; i
R2je odabran od grupe koja sadrži H, d-6 acil, d-6 aciloksi, C2.6alkenil, d-ealkoksi, d-6alkil, Cm alkilamino, d-6 alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-6 alkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, d-6alkilsulfonil, d-6 alkiltio, Cm alkiltiokarboksamid, d-6 alkiltioureil,Cmalkilureil, amino, aril, arilkarbonil, ariloksi, di-d-6-alkilamino, karbamimidoil, d-6 alkoksikarbonil, d-7-cikloalkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d-6-alkilsulfonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, gvanadin, d_6haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, d-6 haloalkilsulfinil, d-ehaloalkilsulfonil, d-6 haloalkiltio, heteroaril, heteroaril-d_3-alkilen, heteroarilkarbonil, heteroariloksi, heterociklikkarboksamid, hidroksil, hidroksilamino i nitro; pri čemu je svaki raspoloživi R2općino supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C-|.6acil, Ci? aciloksi, C2-6alkenil, C-|.6 alkoksi, C^e alkil, Ci-6alkilamino, Ci? alkilkarboksamid, C2.6alkinil,Cmalkilsulfonamid, Ci.6alkilsulfinil, C^ alkilsulfonil, Cm alkiltio, C-|_6alkiltiokarboksamid, Ci? alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, aril, di-C^6-alkilamino, Ci-ealkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-C^-alkilkarboksamid, di-C^-alkilsulfonamid, di-C^-alkiltiokarboksamido, Ci.g haloalkoksi, Ci? haloalkil, halogen, Cm haloalkilsulfinil, Ci.g haloalkilsulfonil, C? haloalkiltio, heterociklik, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro, i pri čemu je C? alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C? acil, Ci? alkoksi, Ci? alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C-i„6alkilsulfinil,C^. 6alkilsulfonil, Cmalkiltio, Ci? alkilureil, amino, di-C^-alkilamino, Ci? alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C^ecikloalkil, di-C^-alkilkarboksamid, di-C^-alkilsulfonamid,Cmhaloalkoksi, Ci? haloalkil, halogen, C? haloalkilsulfinil, Ci? haloalkilsulfonil, Ci.6haloalkiltio, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata diastereomere kao i optičke izomere, n.pr., smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i individualne enantiomere i diastereomere, koji proizilaze kao posledica strukturalne asimetrije u određenim jedinjenjima pronalaska. Odvajanje individualnih izomera ili selektivna sinteza individualnih izomera se postiže primenom različitih postupaka koji su vrlo dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u U.S. međunarodnoj prijavi br. 60/577,354 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (V) (ovde se upućuje kao na Grupu E1): 4-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin; {6-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin; 4-{{6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 4({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4({[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4({[6-(2,5-Difluoro-benzilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[({6-[(Benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-metilamino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-fluoro-fenoksi)-piperidin-1-il]-irimidin-4-il}-amin; 4-({Metil-[6-(2-piridin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Metil-[6-(2-piridin-3-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[(Metil-{6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[({6-[(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-m amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izo-butil estar; 4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[({6-[4-(2-Metansulfonil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metilamino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-Etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-lzopropil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-rnetil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-Etilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Metil-[6-(4-metilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-Dimetilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-arnino}-metii)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Metil-[6-(4-metilsulfamoilmetil-fenilamino)-pirirnidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Metil-[6-(4-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Metil-[6-(4-[1,2)4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[(Metil-{6-[4-(2-[1,2>4]triazol-1-il-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(Benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(6-Metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-m metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(3)5-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[(Metil-{6-[4-(2-okso-oksa2olidin-4-il-metil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[({6-[4-(1,1-Diokso-1A.6-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Metil-[6-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Metil-[6-(4-trifluorometansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[(Metil-{6-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[(Metil-{6-[2-(piridin-2-karbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2-Fluoro-5-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; N-Etil-3-fluoro-4-[6-(metil-piperidin-4-ilmetil-amino)-pirimidin-4-ilaminoj-benzensulfonamid; 3- Fluoro-N-izopropil-4-[6-(metal-piperidin-4-ilmetil-amino)-pirimidin-4- ilamino]-benzensulfonamid; 4-({[6-(3,4-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-ii]-metil-arnino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2,6-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami^ piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2,5-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2,3-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Metil-[6-(2,3,5-trifluoro-fenilamino)-piirmidin-4-il]-amino}-rnetil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2-Fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(3-Hloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2,4-DifIuoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[(Metil-{6-[2-(1-oksi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[(Metil-{6-[2-(1-oksi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-({[6-(2,5-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-rnetil-arnino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilarnino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-[({6-[2-(2-Fluoro-fenoksi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2-Fluoro-fenoksi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2,5-Difluoro-fenoksi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[({6-[2-(2-Hloro-fenoksi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-rnetil-amino)-metirj-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2-Hloro-fenoksi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[({6-[2-(4-Fluoro-fenoksi)-propilamino]-pirimidin-4-il}-rnetil-amino)-metil]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-Etilsulfamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2-Fluoro-4-izopropilsulfamoil-fenilanriino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-Cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirirnidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(5-Karboksi-2-fIuoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-rnetil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(6-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2,6-Dimetoksi-piridin-3-ilamino)-pirirnidin-4-il]-metil-arnino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 6-{6-[(1-terc-Butoksikarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-pirimidin-4-ilamino}-nikotinska kiselina; 4-({[6-(6-Acetilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-Cijano-2-etil-fenilam piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-Butiril-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(5-Bromo-3-metil-piridin-2-ilarnino)-pirimidin-4-il]-nrietil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(3-Bromo-5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Metil-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil) -piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(3-Karboksi-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(4-Etoksikarbonil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-({[6-(4-Karboksi-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-rnetil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirirnidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina butil estar; 4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-ii]-metil-arnino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina ciklopropilmetil estar; {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1 -il}-sirćetna kiselina etil estar; (2-Fluoro-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-hidro amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-({[6-(4-Etilkarbamoil-2-fIuoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-[({6-[2-Fluoro-4-(N-hidroksikarbamimidoil)-fenilamino]-pirirnidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina 3-metil-butil estar; 4-({[6-(2,5-Difluoro^-metansulfonll-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (5-Butil-piridin-2-il)-[4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il3-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -il]-metanon; N-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-N'-(5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridin-4-ilmetil)-N'-metil-pirimidin; 4-({[6-(4-Karbamimidoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina ciklobutil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; N-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-N'-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-N'-metil-pirimidin; -4,6-diamin;
4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilarnino)-pirimidin-4-il]-metilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina 1-etil-propil estar;
4-({Etil-[6-(2-lfuoro-4-metans amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({Etil-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-({[6-(4-Cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-({[6-(4-Amino-2,5-difluoro-fenoksi)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-({[6-(2,5-Difluoro-4-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4- ({Etil-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin;
4-[(Etil-{6-[4-(N-etilkarbamimidoil)-2,5-difluoro-fenilarnino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-({[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[({6-[5-(2-Aminoetilamino)-4-cijano-2-fluoro-fenilarnino]-pirimidin-4-il}-etil-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; {1-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-sirćetna kiselina metal estar;
3-{4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-propionska kiselina etil estar;
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-izobutil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin;
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-izopropil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin;
({6-[4-(3-Ciklopropilmetil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-arnin; (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-izobutil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-lH'l]-pirimidin-4-il}-amin;
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-izopropoksi4enil)-piperazin-1 -il]-pirimidin-4-il}-arnin;
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-izopropoksi-fenil)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-il}-amin;
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(5-izopropoksi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin;
{6-[4-(3-Dimetilaminometil-[1,2,4]oksadiazoi-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amin; (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-(6-{4-[2-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-il)-amin; (2-Fluoro-4-metansulfonii-fenil)-{6-[4-(5-izopropoksi-piridin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin;
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilH6-[4-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin;
2,5-Difluoro-4-{6-[4-(4-izopropoksi-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-ilaminoj-benzonitril;
4-{[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamin piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-{[6-(2-fluoro-4-metansulfoni!-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilarnino)-pirimidin-4-il]-izopropil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-({[4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina izobutil estar; i 4-({[2-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar.
Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u U.S. međunarodnoj prijavi br. 60/577,354 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (V) (ovde se upućuje kao na Grupu E2): 4- [6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- ilmetil)-piperidin-4-iloksi]-primidin-4-il}-amin;
4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
(6-Hloro-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fIuoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;
(6-Bromo-piridin-2-il)-{4-[6-(2-lfuoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;
{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-2-il)-metanon;
{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(6-fluoro-piridin-2-il)-metanon;
{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanon;
(6-Bromo-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fiuoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;
{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanon;
(5,6-Dihloro-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamin pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;
4-[6-(4-Cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2,4,5-Trifluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(3-Fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(3-Hidroksi-4-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(3-Fluoro-4-cijano-fenilamino)-pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(6-Hloro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(3-Fluoro-4-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(3,4-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2,3-Dihidro-benzo[1l4]dioksin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(4-Cijano-2)5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(4-Cijano-5-etilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(4-Etoksi-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
446-(4-EtjIsutfann-fenitamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(4-lzopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
(5-Butil-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;
4-[6-(5-Hloro-3-metil-piridin-2-ilarnino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(6-Acetilarnino-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(5-Fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(6-Metoksi-5-rnetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-ilarriino)-pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(6-Fluoro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2-Hloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(4-Metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2-Metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(6-Hloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(6-Fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2-Hloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidi karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(6-Metoksi-piridin-3-ilarnino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2-Fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(6-Hloro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2-Metil-piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2,5-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(4-Hloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
4-[6-(2,5-Difluoro-feniiamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(6-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(4-Cijano-3-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(3-Fluoro-4-hidroksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(6-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4- [6-(2,5-Difluoro-4-izopropoksi-fenilamino)-pirirnidin-4-i!oksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[6-(5'-izopropoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iloksi)-pirimidin-4-i!]-arriin;
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5- il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amin;
4-[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(Piridiin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(Piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(2,5-Difluoro-4-propoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(4-Etilamino-2-fluoro-fenrlamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(4-Dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar;
4-[6-(2-Fluoro-4-propila<*>mino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Fluoro-4-izopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Metil-6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(6-lzopropilamino-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;446-(2-Metil-6-propoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Jodo-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Fluoro-4-jodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[Metil-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-amino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Fenil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(5-terc-Butil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(5-p-Tolil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(6-Metoksi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi3-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Metil-piridin-3-ila"mrno)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Acetilamino-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(3-Hloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(3,5-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-i!oksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(6-Etil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(5-Metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4H'loksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Metil-hinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Metilsulfanil-benzotiazol-6-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-ilarnino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Benzensulfonil-tiofen-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Piperidin-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(3-Trifluorometoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(5-Okso-5,67,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(6-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(5-Cijano-piridin-2-1laminb)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(5-Metil-1 H-pirazol-3-!lamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(5-Ciklopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2,6-Dimetil-piridin-3-ilamino)-pm^ karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Metoksi-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2,4-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[Acetil-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(5-Karbamoil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi3-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(5-Okso-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(3-Oksazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(5-Trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Hloro-2-trifluorotnetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[(5-Piridin-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[5-(4-Hloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(1 -Okso-indan-5-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[5-(1-Metil-pirolidin-2-il)-piridin-2-ilarnino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirtmidin-4-ilok 1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(5-Bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Hloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Etinil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Bromo-2-trifluorometoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(3-Jodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Fluoro-5-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[5-(4-Metoksi-fenilH1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(3,5-Dimetil-izoksazol-4-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[2-(2,5-Difluoro-4-propoksi-fenilamino)-piridin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2,5-Difluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2,5-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Metil-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[2,5-Difluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[4-(2-Dimetilamino-etoksi)-2,5-difluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-mofrolin-4-il-etoksi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2,4-DifIuoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2,4,5-Trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[Acetil-(4-metansulfonil-fenil)-amino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;(2,5-Difluoro-4-propoksi-fenil)-{6-[1-(5-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amin; ;4-{6-[2,5-Difluoro-4-(morfolin-4-ilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-rnetoksi-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(6-{2,5-Difluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(4-Butilamino-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[2>5-Difluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-2-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-morf 4-iloksi}-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; 4-{6-[2-(2,5-Difluoro-fenoksi)-etilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2,3-Difluoro-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(4-Bromo-2-fluoro-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[6-(2-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-{6-[2,5-Difluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; ;4-[5-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-3-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; ;4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[4-(2-Fluoro-4-metans,ulfoni1-fenilamino)-piridin-2-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[4-(2,5-Difluoro-4-propoksi-fenilamino)-piridin-2-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; ;4-[2-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; i ;4-[2-(2,5-Difluoro-4-propoksi-fenilamino)-piridin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar. ;Primeri GPR119 agonista su opisani u međunarodnoj prijavi br. PCT/GB2004/050046 (objavljenoj kao WO 2005/061489). Otkriveno je u međunarodnoj prijavi br. PCT/GB2004/050046 kao GPR119 agonist jedinjenje Formule (VI): ;gde: ;V je 5-točlani heteroaril prsten koji sadrži najviše četiri heteroatom odabranih od O, N i S, opciono supstituisani sa CM alkil; ;A je -CH=CH- ili (CH2)n; ;B je -CH=CH- ili (CH2)n, gde jedna od CH2grupa može biti zamenjena sa O, NR<5>, S(0)m, C(O) ili C(0)NR<12>; ;n je nezavisno 0, 1, 2 ili 3; ;m je nezavisno 0, 1 ili 2; ;R<1>je 3- ili 4-piridil, 4- ili 5-pirimidinil ili 2-pirazinil, od čega bilo koji može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, CMalkil, CHfluoroalkil, C2^, alkenil, C2^ alkinil, C3-7cikloalkil, aril, OR<6>, CN,N02, S(0)mR<6>, CON(R<6>)2, N(R<6>)2, NR<10>COR<6>, NR<10>SO2R<6>, S02N(R<6>)2, heterociklil grupe ili 5-to ili 6-točlane heteroaril grupe; ;R<2>je 4-oro do 7-močlani cikloalkil supstituisan sa R<3>, C(0)0R<3>, C(0)R<3>ili S(0)2R<2>, ili 4-oro do 7-močlani heterociklil koji sadrži jedan ili dva atoma azota koji su nesupstituisani ili supstituisani sa C(0)OR<4>, C(0)R<3>, S(0)2R<3>, C(0)NHR4, P(0)(OR<11>)2ili 5-to ili 6-točlana heteroaril grupa koja sadrži azot; ;R<3>je C3^alkil, C3^alkenil ili C3.8alkinil, od čega bilo koji može biti opciono supstituisan sa najviše 5 fluoro ili hloro atoma, i može sadržati CH2grupu koja može biti zamenjena sa O, ili C3.7cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, CM alkilC3.7cikloalkil, C14alkilaril, Cm alkilheterociklil ili C14alkilheteroaril, od čega bilo koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, C14alkil, Cm fluoroalkil, OR<6>, CN, COzC14alkil, N(R<6>)2i N02; ;R<4>je 02s, alkil, C2.8alkenil ili C2^ alkinil, od čega bilo koji može biti opciono supstituisan sa najviše 5 fluoro ili hloro atoma, i može sadržati CH2grupu koja može biti zamenjena sa O, ili C3.7cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, CmalkilC3.7cikloalkil, Cmalkilaril, Cmalkilheterociklil ili Cmalkilheteroaril, od čega bilo koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, Cm alkil, Cmfluoroalkil, OR<6>;CN; C02CMalkil, N(R<6>)2i N02; ;R<5>je vodonik, C(0)R<7>, S(0)2R<8>, C3.7cikloalkil, ili Cmalkil opciono supstituisan sa OR<6>, C3_7cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, pri čemu ciklična grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, C1.2alkil, Ci-2fluoroalkil, OR<6>, CN, N(R<6>)2i N02; ;R<6>su nezavisno vodonik, Cmalkil, C3.7cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, pri čemu ciklična grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, C14 alkil, Cm fluoroalkil, OR<9>, CN, S02CH3, N(R<10>)2i N02; ili grupa N(R<10>)nmože formirati 4-oro do 7-močlani heterociklični prsten koji opciono sadrži dalji heteroatom odabran od O i NR<10>; ;R7 je vodonik, C14 alkil, OR<6>, N(<R>)2, aril ili heteroaril; ;R8 je C^ alkil, C14fluoroalkil, aril ili heteroaril; ;R9 je vodonik, d.2 alkil ili d_2 fluoroalkil; ;R<10>je vodonik ili C14alkil; ;R11 je fenil; i ;R12 je vodonik, Cmalkil ili C3.7cikloalkil. ;Sadašnji pronalazak takođe obuhvata diastereomere kao i optičke izomere, n.pr., smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i individualne enantiomere i diastereomere, koji proizilaze kao posledica strukturalne asimetrije u određenim jedinjenjima pronalaska. Odvajanje individualnih izomera ili selektivna sinteza individualnih izomera se postiže primenom različitih postupaka koji su vrlo dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. ;Specifični primeri GPR119 agonista otkrivenih u međunarodnoj prijavi br. PCT/GB2004/050046 uključuju sledeća jedinjenja prema Formuli (VI) ;(ovde se upućuje kao na Grupu F1): ;4-(3-[Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 4-(3-[Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 3- (3-[Piridin-4-il-[1;2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4- [5-(4-Pentilcikloheksilmetil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; frans-2-Hloro-4-[5-(4-pentilcikloheksan)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; črar/s-4-[5-(4-Pentilcikloheksan)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetil]piridin; 4-(3-[Piridin-4-ilmetil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; rrar/s-3-[5-(4-Pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetil]piridin; 4-[5-(4-Butilcikloheksan)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; 4-[5-(4-n-Propilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; fra/?s-4-[5-(4-Pentilcikloheksan)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; 4-[2-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-etil]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 3-[5-{4-Propilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; 3-[5-(4-Butilcikloheksan)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; rrar7S-4-[3-(4-Pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin-2-karbonska kiselina metilamid; fraA?s-4-[5-(4-Pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; fAar7s-2-Hloro-4-[3-(4-peritilcik1oheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; ^rans-3-[3-(4-Pentilcikloheksli)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; fra/?s-2-Metil-3-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; fra/7S-2-Hloro-6-metil-4-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; /rans-4-[3-(4-Pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin-2-karbonitril; /rans-2-Hloro-3-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; frans-2-Hloro-6-metil-3-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-iljpiridin; fra/is-2-Metil-5-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; frans-3-Meti!-5-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; ^rar7S-2,6-Dihloro-4-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-iljpiridin; ^rans-2-Hloro-6-metoksi-4-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazoi-5-il]piridin; ^ans-5-[3-(4-Pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]2.[1,2,4]triazol-1- ilpiridin; 2- [3-(4-Pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; 4-[3-(4-Pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; frar/s-5-[3-(4-Pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin-2-karbonitril; frans-5-Hloro-2-metilsulfanil-4-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; fraA7s-2-Fluoro-5-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; ^rans-2-Fiuoro-4-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; frans-2-lmidazol-1-il-5-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-iljpiridin; frans-2-Metil-4-[3-(4-pefitilcikToheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; frans-3-Metil-4-[3-(4-pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]piridin; fra/?s-4-{2-[3-(4-Pentilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]vinil}piridin; 4-(5-[Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[5-(2-Cijanopiridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (£)-4-[5-(2-Piridin-3-il-vinil)-[1,2l4]oksadiazol-3-ilmetoksi]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (E)-4-[5-(2-Piridin-3-il-vinil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (E)-4-[5-(2-Piridin-3-il-vinil)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetil]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (E)-4-[5-(2-Piridin-4-il-vinil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[5-(2-Piridin-4-il-etil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{5-[2-(2-Cijanopiridin-4-il)etil]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{5-[2-(2-Cijanopiridin-4-il)etil]-[1l2I4]oksadiazol-3-ilmetoksi}piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{5-[2-(2-Cijanopiridin-4-il)etilH1,2,4]oksadiazol-3-ilmetil}piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; 4-(5-Piperidin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)piridin; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)piperidin-1 -karbonska kiselina izobutil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)piperidin-1 -karbonska kiselina 2- metoksietil estar; ' ' 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)pi<p>eridin-1 -karbonska kiselina etil estar; 3,3-Dimetil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]butan-1-on; 2-Ciklopentil-1 -[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 - il]etanon; 4-{5-[1-(Butan-1-sulfonil)piperidin-4-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}piridin; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)piperidin-1-karbonska kiselina propilamid; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butilamid; 4-(3-Piridin-4-ii-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina ciklopentil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina benzil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina etil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina cikloheptil estar; 4 (3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1 -karbonska kiselina metil estar; 4-(3-Piridin-4-iI-[1,2,4]oksadiazoi-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina 2-metoksi-etil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina 4-metoksi-fenil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina 2,2,2-trihloroetil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina 4-hloro-fenil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina fenil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina 2-etil-heksil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1 -karbonska kiselina( 1R, 2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksilestar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1 -karbonska kiselina(7S,2/?,5S)-2-izopropil-5-metilcikloheksilestar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina 2,2-dimetilpropil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina naftalen-1-il estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina 2-metoksi-fenil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina 3-trifluorometilfenil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina prop-2-inil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina but-2-inil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazo!-5-ilmetoksi)piperidin-1 -karbonska kiselina pentil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina p-tolil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina 2-hloro-fenil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina naftalen-2-il estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina butil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina 4-metoksikarbonil-fenil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-i!metoksi)piperidin-1 -karbonska kiselina 4-fluoro-fenil estar; 3- Metil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-il]-butan-1-on; Fenil-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-iljmetanon; 1 -[4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1 -iljbutan-1-on; 2.2- Dimetil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-il]propan-1-on; Ciklopentil-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-iljmetanon; [4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-il]-p-tolilmetanon; 3.3- Dimetil-1-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-il]butan-1-on; 4- {5-[1-(Butan-1-sulfonil) piperidin-4-iloksimetil]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}piridin; 4-{5-[1 -(Propan-1 -sulforiTI) piperidin-4-iloksimetil]-[1,2,4]oksadiazol-3- il}piridin; 4- (3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butilamid; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina o-tolilamid; ^rans-4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)cikloheksankarbonska kiselina propil estar; frar?s-4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)cikloheksankarbonska kiselina butil estar; /ra/?s-4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)cikloheksankarbonska kiselina izobutil estar; fra/7s-4-[5-(4-Propoksimetilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; ffans-4-[5-(4-Butoksimetilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; c/s-4-[5-(3-Butoksimetilciklopentil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; c/s-4-[5-(3-Propoksimetilciklopentil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; c/s-4-[5-(3-Butoksimetilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil; 2-[4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-il]pirazin; 2-[4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1-il]pirimidin; (4-Pentilcikloheksil)-(3-piirdin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilrnetil)arnin; (4-Pentilcikloheksil-metil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)amin; 4-[(3-Piridin-4-il-[1,2>4]oksadiazol-5-ilmetil)-amino]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{[(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-amino]metil}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{[5-(2-Cijanopiridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetil]amino}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; Metil-(4-pentilcikloheksil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)amin; Metil-(4-pentilcikloheksilmetil)-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)arnin; 4-[Metil-(3-piridin-4-il-[1,2>4]oksadiazol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[Etil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazo!-5-ilmeti!)amino]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[Propil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)amino3piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[Ciklopropilmetil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[Butil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{[Metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)amino]metil}piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{[Etil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)amino]metil}piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-{[5-(2-Cijanopiridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil]etilamino}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[Metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-karbonska kiselina ciklopentil estar; 4-{[Metil-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)amino]metil}piperidin-1 -karbonska kiselina 2,2,2-trihloroetil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksimetil)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperazin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetansulfonil)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-(5-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-2-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 3- Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonska kiselina (4-pentilcikloheksil)amid; [4-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetoksi)piperidin-1 - iljfosfonska kiselina difenil estar; 4- (4-Piridin-4-il-tiazol-2-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-(2-Piridin-4-il-tiazol-2-ilmetil)piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; fra/?s-4-[5-(4-Pentil-cikloheksil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin; 4-(5-Piridin-4-il-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-(5-Piridin^4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[2-(5-Piridin-4-ii-izoksazol-3-il)etil]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-(5-Piridin-4-il-izoksazol-3-ilmetoksi)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-(5-Piridin-4-il-izoksazo!-3-ilmetil)piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[2-(1-Metil-5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-etil]piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; 4-[2-(Metil-5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-etil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (E)-4-{S-[2-(2-Cijanopiridin-3-il)vinil]-[1,2,4Joksadiazol-3-il}piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; ;4-{S-[2-(2H-Tetrazol-5-il)piridin-4-ilH1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi}-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; ;4-[5-(2-Cijanopridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi]piperidin1 - karbonska kiselina izopropil estar; i ;4-[5-(2-Cijanopiridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi]piperidin-1-karbonska kiselina fenil estar. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je jedinjenje Formule (I). ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je jedinjenje Formule (II). ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je jedinjenje Formule (III). ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je jedinjenje Formule (IV). ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je jedinjenje Formule (V). ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je jedinjenje Formule (VI). ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je jedinjenje Formule (VI), pod uslovom da jedinjenje nije 4-(5-piperidin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)piridin, 4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)piperidin-1-karbonska kiselina butil estar, 4-[5-(4-butilcikloheksil)- ;[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin, 3-[5-(4-butilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin, ili 3-[5-(4-propilcikloheksil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]piridin. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je odabran od grupe A1, grupe B1, grupe B2, grupe B3, grupe B4, grupe B5, grupe C1, grupe C2, grupe C3, grupe C4, grupe C5, grupe C6, grupe C7, grupe C8, grupe C9, grupe C10, grupe D1, grupe D2, grupe D3, grupe D4, grupe D5, grupe D6, grupe D7, grupe D8, grupe D9, grupe D10, grupe D11, grupe D12, grupe D13, grupe D14, grupe E1, grupe E2 ili grupe F1. ;U jednom aspektu, GPR119 agonist je odabran iz leve kolone Tabele B. ;Specifični primeri GPR119 agonista uključuju uključuju 2-(piridini-4-il)etil tiobenzoat i L-a-lizofosfatidil-holin oleoil, kako je to otkriveno u EP 1338651. ;Primeri GPR119 agonista mogu biti pronađeni u međunarodnoj prijavi WO 03/026661. GPR119 agonisti otkriveni u WO 03/026661 uključuju ali nisu ograničeni na jedinjenja iz tabele C7 ; ;Primeri GPR119 agonista mogu biti pronađeni u međunarodnoj prijavi JP 2004269468. GPR119 agonisti otkriveni u JP 2004269468 uključuju ali nisu ograničeni na jedinjenja iz tabele D. Primeri GPR119 agonista mogu biti pronađeni u međunarodnoj prijavi JP 2004269469. GPR119 agonisti otkriveni u JP 2004269469 uključuju ali nisu ograničeni na jedinjenja iz tabele E. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je jedinjenje koje se sastoji od grupe A1, grupe B1, grupe B2, grupe B3, grupe B4, grupe B5, grupe C1, grupe C2, grupe C3, grupe C4, grupe C5, grupe C6, grupe C7, grupe C8, grupe C9, grupe C10, grupe D1, grupe D2, grupe D3, grupe D4, grupe D5, grupe D6, grupe D7, grupe D8, grupe D9, grupe D10, grupe D11, grupe D12, grupe D13, grupe D14, grupe E1, grupe E2 ili grupe F1. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, bilo koji ili više GPR119 agonista mogu biti isključeni iz bilo koje realizacije sadašnjeg pronalaska. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist ima EC50 manje od oko 10^M, manje od oko 1 u.M, manje od oko 100 nM, manje od oko 75 nM, manje od oko 50 nM, manje od oko 25 nM, manje od oko 20 nM, manje od oko 15 nM, manje od oko 10 nM, manje od oko 5 nM, manje od oko 4 nM, manje od oko 3 nM, manje od oko 2 nM, ili manje od oko 1 nM. Pretpostavljeno GPR119 agonist ima EC50 manje od oko 50 nM, manje od oko 25 nM, manje od oko 20 nM, manje od oko 15 nM, manje od oko 10 nM, manje od oko 5 nM, manje od oko 4 nM, manje od oko 3 nM, manje od oko 2 nM, ili manje od oko 1 nM. ;U jednom aspektu pronalaska, GPR119 agonist je selektivni GPR119 agonist, pri čemu selektivni GPR119 agonist ima selektivnost za GPR119 preko receptora kortikotrofin-oslobađajućeg faktora-1 (CRF-1) od bar oko 100 puta. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je oralno aktivan. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, GPR119 agonist je agonist humanog GPR119. ;DPP-IV inhibitori;Klasa DPP-IV inhibitora korisna u novim terapeutskim kombinacijama sadašnjeg pronalaska uključuje jedinjenja koja prikazuju prihvatljivo visok afinitet za DPP-IV. DPP-IV inhibitor ili farmaceutski prihvatljiva so mogu biti bilo koji DPP-IV inhibitor, poželjnije selektivni dipeptidil peptidaza inhibitor, i najpoželjnije selektivni DPP-IV inhibitor. ;Primeri DPP-IV inhibitora su opisani kod Villhauer et al., J Med Chem ;(2003) 46:2774-2789, za LAF237; Ahren et al., J Clin Endocrinol Metab ;(2004) 89:2078-2084; Villhauer et al., J Med Chem (2002) 45:2362-2365 za NVP-DPP728; Ahren et al., Diabetes Care (2002) 25:869-875 za NVP-DPP728; Peters et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:1491-1493; Caldwell et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:1265-1268; Edmondson et al., Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:5151-5155; i Abe et al., J Nat Prod ;(2004) 67:999-1004. ;Specifični primeri DPP-IV inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na, dipeptid derivate ili dipeptid mimetike kao što su alanin-pirolidid, izoleucin-tiazolidid, i pseudosupstrat N-valil prolil, O-benzoil hidroksilamin, kao što je opisano, n.pr., u U.S. Pat. No. 6,303,661. ;Primeri DPP-IV inhibitora mogu biti pronađeni u U.S. Pat. brojevima 6,869,947, 6,867,205, 6,861,440, 6,849,622, 6,812,350, 6,803,357, 6,800,650, 6,727,261, 6,716,843, 6,710,040, 6,706,742, 6,645,995, 6,617,340, 6,699,871, 6,537,287, 6,432,969, 6,395,767, 6,380,398, 6,303,661, 6,242,422, 6,166,063, 6,100,234, 6,040,145. Primeri DPP-IV inhibitora mogu biti pronađeni u U.S. Pat. prijavama br. 2005059724, 2005059716, 2005043292, 2005038020, 2005032804, 2005004205, 2004259903,2004259902,2004249883,2004254226, 2004242898, 2004229926, 2004180925, 2004176406, 2004138214, 2004116328, 2004110817, 2004106656, 2004097510, 2004087587, 2004082570, 2004077645, 2004072892, 2004063935, 2004034014, 2003225102, 2003216450, 2003216382, 2003199528, 2003195188, 2003162820, 2003149071, 2003134802, 2003130281, 2003130199, 2003125304, 2003119750, 2003119738, 2003105077, 2003100563, 2003087950, 2003078247,2002198205, 2002183367,2002103384, 2002049164, 2002006899. ;Primeri DPP-IV inhibitora mogu biti pronađeni u međunarodnim prijavama WO 2005/087235, WO 2005/082348, WO 2005/082849, WO 2005/079795, WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, VVO 2005/034940, VVO2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, VVO 2005/030127, WO 2005/026148, VVO2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, VVO 05/19168, VVO 05/12312, VVO 05/12308, VVO 05/12249, VVO 05/11581, VVO 05/09956, VVO 05/03135, VVO 05/00848, VVO 05/00846, VVO 04/112701, VVO 04/111051, VVO 04/111041, VVO 04/110436, VVO 04/110375, VVO 04/108730, VVO 04/104216, VVO 04/104215, VVO 04/103993, VVO 04/103276, VVO 04/99134, VVO 04/96806, VVO 04/92128, VVO 04/87650, VVO 04/87053, VVO 04/85661, VVO 04/85378, VVO 04/76434, VVO 04/76433, VVO 04/71454, VVO 04/69162, VVO 04/67509, VVO 04/64778, VVO 04/58266, VVO 04/52362, VVO 04/53850, VVO 04/50022, VVO 04/50658, VVO 04/48379, VVO 04/46106, VVO 04/43940, VVO 04/41820, VVO 04/41795, VVO 04/37169, VVO 04/37181, VVO 04/33455, VVO 04/32836, VVO 04/20407, VVO 04/18469, VVO 04/18468, VVO 04/18476, VVO 04/14860, VVO 04/09544, VVO 04/07468, VVO 04/07446, VVO 04/04661, VVO 04/00327, VVO 03/106456, VVO 03/104229, VVO 03/101958, VVO 03/101448, VVO 03/99279, VVO 03/95425, VVO 03/84940, VVO 03/82817, VVO 03/80633, VVO 03/74500, VVO 03/72556, VVO 03/72528, VVO 03/68757, VVO 03/68748, VVO 03/57666, VVO 03/57144, VVO 03/55881, VVO 03/45228, VVO 03/40174, VVO 03/38123, VVO 03/37327, VVO 03/35067, VVO 03/35057, VVO 03/24965, VVO 03/24942, VVO 03/22871, VVO 03/15775, VVO 03/04498, VVO 03/04496, VVO 03/02530, VVO 03/02596, VVO 03/02595, VVO 03/02593, VVO 03/02553, VVO 03/02531, VVO 03/00181, VVO 03/00180, VVO 03/00250, VVO 02/83109, VVO 02/83128, VVO 02/76450, VVO 02/68420, VVO 02/62764, VVO 02/55088, VVO 02/51836, VVO 02/38541, VVO 02/34900, VVO 02/30891, VVO 02/30890, VVO 02/14271, VVO 02/02560, VVO 01/97808, VVO 01/96295, VVO 01/81337, VVO 01/81304, VVO 01/68603, VVO 01/55105, VVO 01/52825, VVO 01/34594, VVO 00/71135, VVO 00/69868, VVO 00/56297, VVO 00/56296, VVO 00/34241, VVO 00/23421, VVO 00/10549, VVO 99/67278, VVO 99/62914, VVO 99/61431, VVO 99/56753, VVO 99/25719, VVO 99/16864, VVO 98/50066, VVO 98/50046, VVO 98/19998, VVO 98/18763, VVO 97/40832, VVO 95/29691, VVO 95/15309, VVO 93/10127, VVO 93/08259, VVO 91/16339, EP 1517907, EP 1513808, EP 1492777, EP 1490335, EP 1489088, EP 1480961, EP 1476435, EP 1476429, EP 1469873, EP 1465891, EP 1463727, EP 1461337, EP 1450794, EP 1446116, EP 1442049, EP 1441719, EP 1426366, EP 1412357, EP 1406873, EP 1406872, EP 1406622, EP 1404675, EP 1399420, EP 1399471, EP 1399470, EP 1399469, EP 1399433, EP 1399154, EP 1385508, EP 1377288, EP 1355886, EP 1354882, EP 1338592, EP 1333025, EP 1304327, EP 1301187, EP 1296974, EP 1280797, EP 1282600, EP 1261586, EP 1258476, EP 1254113, EP 1248604, EP 1245568, EP 1215207, EP 1228061, EP 1137635, EP 1123272, EP 1104293, EP 1082341, EP 1050540, EP 1043328, EP 0995440, EP 0980249, EP 0975359, EP 0731789, EP 0641347, EP 0610317, EP 0528858, CA 2466870, CA 2433090, CA 2339537, CA 2289125, CA 2289124, CA2123128, DD 296075, DE 19834591, DE 19828113, DE 19823831, DE 19616486, DE 10333935, DE 10327439, DE 10256264, DE 10251297, DE 10238477, DE 10238470, DE 10238243, DE 10143840, FR 2824825, FR 2822826, JP 2005507261, JP 2005505531, JP 2005502624, JP 2005500321, JP 2005500308, JP 2005023038, JP 2004536115, JP ;2004535445, JP 2004535433, JP 2004534836, JP 2004534815, JP 2004532220, JP 2004530729, JP 2004525929, JP 2004525179, JP 2004522786, JP 2004521149, JP 2004503531, JP 2004315496, JP 2004244412, JP 2004043429, JP 2004035574, JP 2004026820, JP 2004026678, JP 2004002368, JP 2004002367, JP 2003535898, JP 2003535034, JP 2003531204, JP 2003531191, JP 2003531118, JP 2003524591, JP 2003520849, JP 2003327532, JP 2003300977, JP 2003238566, JP 2002531547, JP 2002527504, JP 2002517401, JP 2002516318, JP 2002363157, JP 2002356472, JP 2002356471, JP 2002265439, JP 2001510442, JP 2000511599, JP 2000327689, JP 2000191616, JP 1998182613, JP 1998081666, JP 1997509921, JP 1995501078, JP 1993508624. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je valin-pirolidid [Deacon et al., Diabetes (1995) 47:764769]. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je 3-(L-izoloucil)tiazolidin (izoleucin-tiazolidid). Izoleucin-tiazolidid može biti pronađen u JP 2001510442, VVO 97/40832, US 6,303,661 i DE 19616486. ;Izoleucin-tiazolidid je opisan kao oralno aktivan selektivni DPP-IV inhibitor [Pederson et al, Diabetes (1998) 47:1253-1258]. ;NVP-DPP728 je opisan kao oralno aktivan i selektivni DPP-IV inhibitor [Villhauer et al, J Med Chem (2002) 45:2362-2365). ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je 3(R)-Amino-1- [3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-on (MK-0431). MK-0431 može biti pronađen u EP 1412357, VVO 03/04498, US 6,699,871 i US 2003100563. MK-0431 je opisan kao oralno aktivan i selektivan DPP-IV inhibitor [VVeber et al., Diabetes (2004) 53(Supp 1.2):A151, 633-P (Apstrakt)]. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je (1-[(3-hidroksi-1 -adamantil)amino]acetil]-2-cijano-(S)-pirolidin (LAF237). LAF237 se može naći u US 6,166,063, VVO 00/34241, EP 1137635, i JP 2002531547. ;LAF237 je opisan kao oralno aktivan i selektivan DPP-IV inhibitor [Villhauer et al, J Med Chem (2003) 46:2774-2789]. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je (1S,3S,SS)-2- [2(S)-amino-2-(3-hidroksiadamantan-1-il)acetil]-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karbonitril (BMS-477118). ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je [1-[2(S)-amino-3-metilbutiril]pirolidin-2(R)-il]boronska kiselina (PT-100). ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je GSK-823093. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je PSN-9301. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je T-6666. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je SYR-322. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je SYR-619. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je CR-14023. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je CR-14025. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je CR-14240. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je CR-13651. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je NNC-72-2138. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je NN-7201. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je PHX-1149. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je PHX-1004. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je SNT-189379. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je GRC-8087. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je PT-630. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je SK-0403. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je GSK-825964. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je TS-021. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je GRC-8200. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je GRC-8116. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je FE107542. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je odabran iz desne koline Tabele B. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-cijano-(S)-pirolidin (NVP-DPP728). ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, bilo koji ili više DPP-IV inhibitora mogu biti isključeni iz bilo koje realizacije sadašnjeg pronalaska. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor ima IC50 manji od oko 10 |o.M, manje od oko^M, manje od oko 100 nM, manje od oko 75 nM, manje od oko 50 nM, manje od oko 25 nM, manje od oko 20 nM, manje od oko 15 nM, manje od oko 10 nM, manje od oko 5 nM, manje od oko 4 nM, manje od oko 3 nM, manje od oko 2 nM, manje od oko 1 nM. Pretpostavljeno DPP-IV inhibitor ima IC50 manje od oko 50 nM, manje od oko 25 nM, manje od oko 20 nM, manje od oko 15 nM, manje od oko 10 nM, manje od oko 5 nM, manje od oko 4 nM, manje od oko 3 nM, manje od oke 2 nM ili manje od oko 1 nM. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je selektivni DPP-IV inhibitor, pri čemu selektivni DPP-IV inhibitor ima selektivnost za DPP-IV humane plazme veću od jednog ili više od PPCE, DPP-II, DPP-8 i DPP-9 od bar oko 10 puta, poželjnije bar oko 100 puta i najpoželjnije bar oko 1000 puta. ;U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, DPP-IV inhibitor je inhibitor humanog DPP-IV. ;Kombinacija GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora ;Samo ilustrativnim primerima ali ne i ograničavajućim, primerna ;kombinacija GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora u skladu sa sadašnjim pronalaskom je data odabiranjem GPR119 agonista iz leve koline Tabele B i DPP-IV inhibitora iz desne kolone Tabele B. Izričito je razmatrano da je svaka individualna kombinacija GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora obezbeđena odabirom GPR119 agonista iz leve kolone tabele B i DPP-IV inhibitora iz desne kolone Tabele B odvojena realizacija u okviru obima sadašnjeg pronalaska. ; ;Dodatno, jedinjenja kompozicije pronalaska, uključujući ona ilustrovana u TABELI B, obuhvataju sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, i hidrate. Videti, n.pr., Berge et al (1977), Journal of Pharmaceutical Sciences 6:1-19; i Polvmorphism in-Pharmaceutical Solids (1999) Brittain, ed, Marcel Dekker, Inc. ;Kao što se to odnosi na gore opisanu kombinacionu terapiju, kompozicije prema pronalasku mogu biti date na bilo koji odgovarajući način. Odgovarajući putevi za davanje uključuju oralno, nazalno, rektalno, tranmukozalno, transdermalno, ili intestinalno davanje, parenteralnu isporuku, uključujući intramuskularno, potkožno, intramedularno ubrizgavanje, kao i intratekalno, direktno intraventikularno, intravenozno, intraperitonelno, intranazalno, intrapulmonalno (inhaliranjem) ili intraokularno ubrizgavanje upotrebom postupaka poznatih u nauci. Drugi pogodni putevi davanja su aerosol i depo formulacija. Formulacije za odloženo oslobađanje medikamenta, posebno depo, su izričito razmatrane. U određenim pretpostavljenim realizacijama, kompozicije prema sadašnjem pronalasku se daju oralno. Kompozicije prema sadašnjem pronalasku mogu biti sačinjene u čvrstom ili tečnom obliku, kao što su tablete, kapsule, puderi, sirupi, eliksiri i slično, sterilnih rastvora, suspenzija ili emulzija, i slično. U određenim realizacijama, jedan ili oba od GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora se daje oralno. ;Formulacije za oralno davanje mogu biti u obliku vodenih rastvora i suspenzija, dodatno formulacijama tablete i kapsule. Vodeni rastvori i suspenzije mogu biti pripremljeni iz sterlnih pudera ili granula. Jedinjenja mogu biti rastvorena u vodi, polietilen glikolu, propilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, ulju od pamučnog semena, arahisovom ulju, sezamovom ulju, benzil alkoholu, natrijumhloridu, i/ili različitim puferima. Drugi adjuvanti dobro i široko poznati u nauci. ;Ceniće se da GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor mogu biti prisutni kao kombinacioni preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u prevenciji ili tretmanu dijabetisa ili stanja vezanog za njega. Takvi kombinovani preparati mogu biti, na primer, u obliku dvostrukog pakovanja (twin pack). ;Stoga će biti dalje cenjeno da pronalazak razmatra proizvod koji se sastoji od ili sadrži esencijalno GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u prevenciji i tretmanu dijabetisa i stanje vezanog za njega. ;Kombinacija sadašnjeg pronalaska koja se sastoji od ili sadrži esencijalno GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor može biti pripremljena mešanjem GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora bilo zajedno ili nezavisno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijentom, vezivnim sredstvom, razređivačem, itd., kako je to ovde opisano, i davanjem smeše ili smeša bilo oralno ili ne-oralno kao farmaceutske(ih) kompozicije(a). ;Stoga će biti cenjeno da GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor ili farmaceutska kompozicija mogu biti dati u odvojenim oblicima doze ili u jediničnom obliku doze. ;Dalje će se ceniti da kada su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u odvojenim oblicima doze, GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor mogu biti dat različitim putevima. ;Farmaceutske kompozicije GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora, bilo individualno ili u kombinaciji, mogu biti pripremljeni postupcima dobro poznatim u nauci, n.pr., sredstvima konvencionalnog smešanja, rastvaranja, granulacije, pravljenja dražeja, ispiranja, emulgovanja, kapsuiiranja, sakupljanja, postupcima liofilizacije i sušenjem sprejom. ;Farmaceutske kompozicije za upotrebu u skladu sa sadašnjim pronalaskom mogu biti formulisane na konvencionalni način upotrebom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača koji se sastoje od inertnih punilaca i pomoćnih sredstava kojima se olakšava postupanje sa aktivnim jedinjenjima u preparatima koji se mogu farmaceutski upotrebiti. Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi nosači su dostupni stručnjacima iz ove oblasti nauke [videti, n.pr., Remington: The Science and Practice of Pharmacv, (Gennaro et al., eds.), 20th Edition, 2000, Lippincott VVilliams & VVilkins; i Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe et al., eds), 4th Edition, 2003. Pharmaceutical Press]. Odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog puta davanja. Pojam materijal "nosač" ili materijal "inertni punilac" ovde znači bilo koja supstanca, koja sama po sebi nije terapeutsko sredstvo, koja se upotrebljava kao nosač i/ili razređivač i/ili adjuvant, ili tečni nosač za isporuku terapeutskog sredstva subjektu ili koja je dodata farmaceutskoj kompoziciji da se poboljšaju njene osobine koje se tiču rukovanja ili skladištenja ili da se dopusti ili olakša formiranje jedinice doze kompozicije u odvojene artikle kao što su kapsula ili tableta pogodna za oralno davanje. Inertni punioci uključuju, samo kao ilustracija a ne i ograničenje, razređivače, dezintegrante, sredstva za vezivanje, sredstva za vlaženje, polimere, lubrikante, glidante, supstance dodate da se maskira ili reaguje protiv neprijatnog ukusa ili mirisa, sredstva za davanje ukusa, boje, mirisa, i supstance dodate radi poboljšanog izgleda kompozicije. Prihvatljivi inertni punioci uključuju stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, magnezijum oksid, natrijumove i kalcijumove soli fosforne i sumporne kiseline, magnezijum karbonat, talk, želatin, gumu akaciju, natrijum alginat, pektin, dekstrin, manitol, sorbit, laktozu, saharozu, škrobove, celulozne materijale, kao što su celuloza estri alkanskih kiselina i celuloza alkil estri, lako topljivo kakaovo ulje ili puder, polimeri, kao što je polivinil-pirolidon, polivinil alkohol i polietilen glikoli, i drugi farmaceutski prihvatljivi materijali. Komponente farmaceutske kompozicije mogu da budu inkapsulirane ili tabletiranje za uobičajeno davanje. ;Farmaceutski prihvatljivo se odnosi na one osobine i/ili supstance koje su prihvatljive pacijentu sa farmakološke/toksikološke tačke gledanja i farmaceutskom hemičaju koji ih proizvodi sa fizičke/hemijske tačke gledanja u vezi sa kompozicijom, stabilnošću, prihvatanjem od strane pacijenta i biodostupnošću. ;Kada su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u odvojenim oblicima doze, podrazumeva se da farmaceutski prihvatljivi nosač koji se upotrebjava za formulaciju GPR119 agonista ne mora da bude identična farmaceutski prihvatljivom nosaču koji se upotrebljava za formulaciju DPP-IV inhibitora. ;Jezgra dražeje su data u odgovarajućim oblogama. U ovu svrhu, koncentrovani rastvori šećera se mogu upotrebiti i mogu općino sadržati gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore laka, i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti mogu biti dodati tabletama ili oblogama dražeje radi identifikacije ili da bi okarakterisali različite kombinacije aktivnih doza jedinjenja. ;Farmaceutske kompozicije koja se mogu upotrebiti oralno uključuju puš-fit kapsule sačinjene od želatina;Tkao T meke, zapečaćene kapsule sačinjene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerin ili sorbit. Puš-fit kapsule mogu da sadrže aktivni sastojke u smeši sa punocem kao što je laktoza, vezivnim sredstvom kao što je škrob, i/ili lubrikantom kao što je talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u odgovarajućim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, tečni polietilen glikoli, kremofor, kapmul, srednji ili dugi lanac mono-, di- ili triglicerida. Stabilizatori mogu takođe biti dodati ovim formulacijama. ;Dodatno, GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor mogu biti isporučeni upotrebom sistema za odloženo oslobađanje. Različiti materijali za odloženo oslobađanje su utvrđeni i dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. Tablete ili kapsule sa odloženim oslobađanjem su posebno pretpostavljene. Na primer, materijal sa zakasnelim vremenom kao što su glicerin monostearat ili glicerin distearat se mogu uposliti. Oblik doze može takođe biti obložen tehnikama opisanim u U.S. Pat. Brojevima 4,256,108, 4,166,452 i 4,265,874 da se formira osmotska terapeutska ;tableta za kontrolisano oslobađanje. ;Izričito je razmatrano da kombinaciona terapija može biti data ili ;obezbeđena sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutski ili fiziološki prihvatljivih jedinjenja. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, drugo farmaceutski ili fiziološki prihvatljivo jedinjenje nije GPR119 agonist i nije DPP-IV inhibitor. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, drugo farmaceutski ili fiziološki prihvatljivo jedinjenje je farmaceutsko sredstvo odabrano od grupe koja sadrži sulfonilureu (n.pr., glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid), meglitinid (n.pr., repaglinid, nateglinid), biguanid (n.pr., metformin), inhibitora a-glukozidaze (n.pr., akarboz, epalrestat, miglotol, vogliboz), tizaolidenedion (n.pr., rosglitazon, pioglitazon), insulin ;analog (insulin lispro, insulin aspart, insulin glargin), hrom pikolinat/biotin, i biološko sredstvo (n.pr., adiponektin ili fragment koji sadrži njegov C-krajni globularni domen, ili multimer adiponektina ili njegov navedeni fragment; ili agonist adiponektin receptora AdipoRI ili AdipoR2, pretpostavljeno kada ;je navedeni agonist oralno aktivan). U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, farmaceutsko sredstvo je metformin. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, farmaceutsko sredstvo je agonist adiponektin ;receptora AdipoRI ili AdipoR2, pretpostavljeno kada je agonist oralno aktivan. ;U kombinacionoj terapiji prema sadašnjem pronalasku, GPR119 agonist prema sadašnjem pronalasku i DPP-IV inhibitor prema sadašnjem pronalasku mogu biti dati simultano ili u odvojenim intervalima. Kada se ;daju simultano GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor mogu biti inkorporisani u jednu farmaceutsku kompoziciju ili u odvojene kompozicije, n.pr., GPR119 agonist u jednoj kompoziciji a DPP-IV inhibitor u drugoj kompoziciji. Svaka od ovih kompozicija može biti formulisana sa uobičajenim inertnim ;puniocima, razređivačima ili nosačima, i kompresovana u tablete ili formulisana u eliksire ili rastvore; i kao oblici za odloženo oslobađanje doze i slično. GPR119 agonist i DPP-IV inibitor mogu biti dati različitim putevima. Na primer, GPR119 agonist može biti dat oralno putem tablete a DPP-IV inhibitor može biti dat putem inhalacije. ;Kada se odvojeno daju, terapeutski efektivne količine GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku se daju prema različitom rasporedu. Jedan može biti dat pre drugog sve dok vreme između dva davanje pada u okvir terapeutski efektivnog intervala. Terapeutski efektivan interval je period vremena koji započinje kada su jedan ili oba (a) GPR119 agonist ili (b) DPP-IV inhibitor dati sisaru i završava limitiranim krajem korisnog dejstva u tretmanu kombinacija (a) i (b). ;U jednom aspektu sadašnji pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija koja sadrži ili se sastoji od esencijalno kombinacije količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. ;U jednom aspektu sadašnji pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija koja sadrži ili se sastoji od esencijalno kombinacije količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na oblik doze farmaceutske kompozicije pri čemu su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se dobije efekat snižavanje nivoa glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi može biti povošeni nivo glukoze u krvi. ;U jednom aspektu sadašnji pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija koja sadrži ili se sastoji od esencijalno kombinacije količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Sadašnji pronalazak takođe se odnosi na oblik doze farmacecrtske-kompozicije pri čemu su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se dobije efekat snižavanje nivoa glukoze u krvi kod subjekta, i gde je sama količina GPR119 agonist i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivna u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. ;U jednom aspektu sadašnji pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija koja sadrži ili se sastoji od esencijalno kombinacije količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Sadašnji pronalazak takođe se odnosi na oblik doze farmaceutske kompozicije pri čemu su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se dobije efekat snižavanje nivoa glukoze u krvi kod subjekta i pri čemu je dejstvo sinergističko dejstvo. U odrešenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. ;U jednom aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ili se sastoji od esencijalno kombinacije količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na oblik doze farmaceutske kompozicije pri čemu su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se dobije efekat snižavanje nivoa glukoze u krvi kod subjekta, pri čemu je dejstvo sinergističko, i pri čemu je sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivna u snižavanju nivoa glukoze u krivi kod subjekta. U određenim realizacijama nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. ;U jednom aspektu sadašnji pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija koja sadrži ili se sastoji od esencijalno kombinacije količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na oblik doze farmaceutske kompozicije pri čemu su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se dobije efekat povećanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta. ;U jednom aspektu sadašnji pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija koja sadrži ili se sastoji od esencijalno kombinacije količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na oblik doze farmaceutske kompozicije pri čemu su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se dobije efekat povećavanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta, pri čemu je sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivna u povećanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta. ;U jednom aspektu sadašnji pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija koja sadrži ili se sastoji od esencijalno kombinacije količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem". Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na oblik doze farmaceutske kompozicije pri čemu su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se dobije efekat povećavanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta, i pri čemu je dejstvo sinergističko dejstvo. ;U jednom aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ili se sastoji od esencijalno kombinacije količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na oblik doze farmaceutske kompozicije pri čemu su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se dobije efekat povećanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta, pri čemu je dejstvo sinergističko dejstvo, i pri čemu je sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivna u povećanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta. ;Farmaceutske kompozicije pogodne za upotrebu u sadašnjem pronalasku uključuju kompozicije gde se aktivni sastojci sadrže u količini da se postigne njihova nameravana svrha. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija prema sadašnjem pronalasku podrazumeva da je korisna za tretiranje ili prevenciju dijabetisa i stanja vezanih za njega. Dijabetis i stanja vezana za njega su prema sadšnjem pronalasku. U nekim realizacijama farmaceutska kompozicija prema sadašnjem pronalasku podrazumeva da je korisna za tretiranje ili prevenciju stanja popravljenog povećanjem nivoa GLP-1 u krvi. Stanja popravljena povećanjem nivoa GLP-1 u krvi su prema pronalasku. ;U određenim realizacijama kombinacione terapije saadašnjeg pronalaska, količina GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količina DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku su date u količinama koje daju sinergističko dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama nivo glukoze u krvi je povišen nivo glukoze u krvi. Određivanje količina GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora koje obezbeđuju sinergističko dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta je u okviru znanja stručnjaka iz ove oblasti nauke, posebno u svetlu detaljnog otkrića koje je ovde dato. U jednoj realizaciji kombinacione terapije sadašnjeg pronalaska količina GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količina DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku su date u količinama koje daju sinergističko dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta, pri čemu su sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivne u snižavanju novoa glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. Određivanje količina GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora koje obezbeđuju sinergističko dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta, gde su sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivne u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta, je u okviru znanja stručnjaka iz ove oblasti nauke, posebno u svetlu detaljnog otkrića koje je ovde dato. ;U određenim realizacijama kombinacione terapije sadašnjeg pronalaska količina GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količina DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku su date u količinama koje daju sinergističko dejstvo u povećavanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta. Određivanje količina GPR119*agom'sta i DPP-IV inhibitora koje obezbeđuju sinergističko dejstvo u povećavanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta je u okviru znanja stručnjaka iz ove oblasti nauke, posebno u svetlu detaljnog otkrića koje je ovde dato. U jednoj realizaciji kombinacione terapije sadašnjeg pronalaska količina GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količina DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku su date u količinama koje daju sinergističko dejstvo u povećavanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta, gde je sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivna u povećavanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta. Određivanje količina GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora koje obezbeđuju sinergističko dejstvo u povećanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta, gde su sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivne u povećavanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta, je u okviru znanja stručnjaka iz ove oblasti nauke, posebno u svetlu detaljnog otkrića koje je ovde dato.
Podaci dobijeni iz studija sa životinjama, uključujući ali ne ograničavajući na studije upotrebom miševa, pacova, zečeva, svinja i ne-humanih primata, mogu biti upotrebljeni u formulisanju opsega doze za upotrebu kod ljudi. Generalno, stručnjak iz ove oblasti nauke razume kako da ekstrapolira in vivo podatke dobijene u sistemu životinjskog modela na drugi, kao što je model kod ljudi. U nekim okolnostima, ove ekstrapolacije mogu samo biti zasnovane na težini životinjskog modela u poređenju sa drugim, kao što je model kod ljudi; u drugim okolnostima, ove ekstrapolacije nisu samo prosto zasnovane na težinama već inkorporišu različite faktore. Reprezentativni faktori uključuju tip, starost, težinu, pol, dijetu i medicinsko stanje pacijenta, ozbiljnost bolesti, put davanja, farmakološke okolnosti koje se razmatraju kao što su aktivnost, efikasnost, farmakokinetički i toksikološki profili određenog jedinjenja koje je upotrebljeno, bilo da je iskorišten sistem isporuke leka, ili da li se radi o stanju akutne ili hronične bolesti koja se ima tretirati ili se obavlja profilaksa ili da li su dalja aktivna jedinjenja data dodatno jedinjenjeima sadašnjeg pronalaska i kao deo kombinacije leka. Režim doze za tretiranje bolesnog stanja sa jedinjenjima i/ili kompozicijama ovog pronalaska je odabran u skladu sa različitim faktorima koji su gore navedeni. Tako, aktuelni režim doze koji se upotrebljava može široko da varira i prema tome može da odstupa od pretpostavljenog režima doze i stručnjak iz ove oblasti nauke će prepoznati da doza i režim doze van ovih tipičnih raspona može biti testiran i, kada je to odgovarajuće, može biti upotrebljen u postupcima ovog pronalaska.
Egzemplarni i pretpostavljeni sistem životinjskog modela je oralni test
tolerancije glukoze (oGTT) kod miševa (videti, Primer 1). U ovom modelu, samo ilustrativno ali ne i ograničavajuće, sama količina GPR119 agonista ili sama količina DPP-IV inhibitora koje su terapeutski neefikasne je sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora koje proizvode Polje ispod krive (AUC) inhibiciju glicemskog odstupanja manju od ili jednaku do oko 30%, manju od oko 25%, manju od oko 20%, manju od oko 15%, manju od oko 10%, manju od oko 5%, poželjnije manje od oko 25%, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10% ili manje od oko 5%. U ovom modelu, samo ilustrativno ali ne i ograničavajuće, sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora koje su terapeutski neefikasne je sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora koje proizvode Polje ispod krive (AUC) inhibiciju glicemskog odstupanja oko 0-30%, oko 0-25%, oko 0-20%, oko 0-15%, oko 0-10% ili oko 0-5%, poželjnije oko 0-25%, oko 0-20%, oko 0-15%, oko 0-10% ili oko 0-5%. U ovom modelu, samo ilustrativno ali ne i ograničavajuće, terapeutski efektivna količina kombinacije GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku je količina kombinacije koja proizvodi Polje ispod krive (AUC) za inhibiciju glicemskog odstupanja veću od oko 30%, veću od oko 35%, veću od oko 40%, veću
od oko 45%, veću od oko 50%, veću od oko 55%, veću od oko 60%, veću od oko 65%, veću od oko 70%, veću od oko 75%, veću od oko 80%, veću od oko 85%, veću od oko 90% ili veću od oko 95%, poželjnije veću od oko 35%, veću od oko 40%, veću od oko 45%, veću od oko 50%, veću od oko
55%, veću od oko 60%, veću od oko 65%, veću od oko 70%, veću od oko 75%, veću od oko 80%, veću od oko 85%, veću od oko 90% ili veću od oko 95%.
Količina doze i interval mogu biti podešeni da se obezbedi sinergističko dejstvo snižavanja nivoa glukoze u krvi subjektu ili da se obezbedi sinergističko dejstvo povećavanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. Ceniće se da će egzaktna doza GPR119 agonista ili DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku varirati u zavisnosti od kombinacije GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora, njene moći, načina davanja, starosti i težine pacijenta i ozbiljnosti stanja koje se ima tretirati. Egzaktna formulacija, put davanja i doza mogu biti izabrani od strane individualnog doktora imajući u vidu pacijentovo stanje. Samo kao ilustracija ali ne i ograničenje, količina GPR119 agonista ili DPP-IV inhibitora koja obezbeđuje sinergističko dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod pacijenta prema sadašnjem pronalasku ili obezbeđuje sinergističkog dejstva u povećavanju nivoa GLP-1 u krvi kod pacijenta prema sadašnjem pronalasku je manja od oko 0,001 mg/kg telesne težine, manje od 0,005 mg/kg telesne težine, manje od oko 0,01 mg/kg telesne težine, manje od oko 0,05 mg/kg telesne težine, manje od oko 0,1 mg/kg telesne težine, manje od oko 0,5 mg/kg telesne težine, manje od oko 1 mg/kg telesne težine, manje od oko 5 mg/kg telesne težine, manje od oko 10 mg/kg telesne težine, manje od oko 50 mg/kg telesne težine, ili manje od oko 100 mg/kg telesne težine. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. U nekim realizacijama, količina GPR119 agonista ili DPP-IV inhibitora koja obezbeđuje sinergističko dejstvo snižavanja nivoa glukoze u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku ili obezbeđuje sinergističko dejstvo povećanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku je manja od oko 0,001-100 mg/kg telesne težine, manja od oko 0,001-50 mg/kg telesne težine, manja od oko 0,001-10 mg/kg telesne težine, manja od oko 0,001-5 mg/kg telesne težine, manja od oko 0,001-1 mg/kg telesne težine, manje od oko 0,001 do 0,5 mg/kg telesne težine, manja od oko 0,001-0,1 mg/kg telesne težine, manja od oko 0,001-0,5 mg/kg telesne težine, manja od oko 0,001-0,01 mg/kg telesne težine, ili manja od oko 0,001-0,005 mg/kg telesne težine. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. U nekim realizacijama, količina GPR119 agonista ili DPP-IV inhibitora koja obezbeđuje sinergističko dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku ili obezbeđuje sinergističko dejstvo povećavanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku je oko 0,001-100 mg/kg telesne težine, oko 0,001-50 mg/kg telesne težine, oko 0,001-10 mg/kg telesne težine, oko 0,001-5 mg/kg telesne težine, oko 0,001 do 1 mg/kg telesne težine, oko 0,001-0,5 mg/kg telesne težine, oko 0,001-0,1 mg/kg telesne težine, oko 0,001-0,05 mg/kg telesne težine, oko 0,001-0,01 mg/kg telesne težine, ili oko 0,001-0,005 mg/kg tefesne težine. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi.
Dodatni primerni i pretpostavljeni sistem životinjskog modela je povećanje nivoa GLP-1 u krvi nakon glukoznog izazova na miševima (videti, Primer 3).
Količina doze i interval mogu biti podešeni pojedinačno da se obezbede niivoi plazme GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku koji daju sinergističko dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku ili daju sinergističko dejstvo povećavanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku. U određenim realizacijama nivo glukoze u krvi je povišen nivo glukoze u krvi. Intervali doze mogu takođe biti određeni upotrebom vrednosti za odabrani raspon koncentracije GPR119 agonista ili vrednosti za odabrani raspon koncentracije DPP-inhibitora koji daju sinergističko dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku ili daju sinergističko dejstvo povećavanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku. U određenim realizacijama nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi. GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor treba da budu dati upotrebom režima koji održava nivoe plazme u okviru odabranog raspona koncentracije GPR119 agonista i koncentracije DPP-IV inhibitora, svakog pojedinačno, tokom 10-90% vremena, pretpostavljeno između 30-99% vremena, i najpoželjnije između 50-90% vremena. U slučajevima lokalnog davanja ili selektivnog unošenja, raspon koncentracije GPR119 agonista ili koncentracije raspon DPP-IV inhibitora koji daje sinergističko dejstvo u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku ili daje sinergističko dejstvo povećavanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta prema sadašnjem pronalasku ne mora da bude povezan za plazma koncentraciju. U određenim realizacijama nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi.
Količina date kompozicije će, naravno, biti zavisna od subjekta koji se tretira, od subjektove težine, ozbiljnosti bola, načina administracije, i ocene doktora koji je prepisuje.
Ovde je opisan postupak za tretiranje ili sprečavanje dijabetisa ili stanja povezanog sa njim koji se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku.
Ovde je opisan postupak tretiranja ili sprečavanja dijabetisa ili stanja povezanog sa njim koji se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku. U povezanom aspektu, sadašnji pronalazak karakteriše navedeni postupak gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor dati u količinama dovoljnim da pruže dejstvo snižavanja nivoa glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi.
Ovde je opisan postupak tretiranja ili sprečavanja dijabetisa ili stanja povezanog sa njim koji se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku. Takođe je opisan navedeni postupak gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor dati u količinama dovoljnim da pruže dejstvo snižavanja nivoa glukoze u krvi kod subjekta, i gde su sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivne u snižavanju nivoa glukoze kod subjekta. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi.
Ovde je opisan postupak tretiranja ili sprečavanja dijabetisa ili stanja povezanog sa njim koji se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku. Takođe je opisan navedeni postupak gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor dati u količinama dovoljnim da pruže dejstvo snižavanja nivoa glukoze u krvi kod subjekta, i gde je to dejstvo sinergističko dejstvo. U određenim realizacijama, nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi.
Ovde je opisan postupak tretiranja ili sprečavanja dijabetisa ili stanja povezanog sa njim koji se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku. Takođe je opisan navedeni postupak gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor dati u količinama dovoljnim da pruže dejstvo snižavanja nivoa glukoze u krvi kod subjekta, gde je dejstvo sinergističko dejstvo, i gde su sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivne u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta. U određenim realizacijama nivo glukoze u krvi je povišeni nivo glukoze u krvi.
Kombinaciona terapija sadašnjeg pronalaska je korisna u tretiranju ili sprečavanju dijabetisa ili stanja povezanog sa njim kod sisara, uključujući najpoželjnije čoveka. U nekim realizacijama dijabetis u pitanju je Tip 1 dijabetis. U nekim pretpostavljenim realizacijama dijabetis u pitanju je Tip 2 dijabetis. Stanje povezano sa dijabetisom uključuje, ali nije ograničeno na, hiperglikemiju, pogoršanu toleranciju glukoze, rezistentnost na insulin, nedostatak pankreasnih beta-ćelija, nedostatak enteroendokrinih ćelija, glukozurija, metabolitička acidoza, katarakte, dijabetička nefropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička koronarno arterijska bolest, dijabetička cerebrovaskularna bolest, dijabetička periferna vaskularna bolest, metabolitički sindrom, hiperlipidemija, ateroskleroza, šlog, hipertenzija, i gojaznost. Podrazumeva se da stanja povezana sa dijabetisom mogu biti uključena u realizacije individualno ili u bilo kojoj kombinaciji.
Ovde je opisan postupak tretiranja ili sprečavanja stanja poboljšanog
povećanjem nivoa GLP-1 u krvi koji se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku.
Ovde je opisan postupak tretiranja ili sprečavanja stanja poboljšanog
povećanjem nivoa GLP-1 u krvi koji se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku. Takođe je ovde
opisan navedeni postupak gde se GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor daju u količinama dovoljnim da pruže dejstvo povećavanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta.
Ovde je opisan postupak tretiranja ili sprečavanja stanja poboljšanog
povećanjem nivoa GLP-1 u krvi koji se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku. Takođe je
opisan navedeni postupak gde su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor dati u količinama dovoljnim da daju efekat u povećanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta, i gde su sama količina GPR119 agoinista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivne u povećanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta.
Ovde je opisan postupak tretiranja ili sprečavanja stanja poboljšanog
povećanjem nivoa GLP-1 u krvi koji se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku. Takođe je
opisan navedeni postupak gde se GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor daju u količina dovoljnim da pruže dejstvo povećavanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta, i gde je to dejstvo sinergističko dejstvo.
Ovde je opisan postupak tretiranja ili sprečavanja stanja poboljšanog
povećanjem nivoa GLP-1 u krvi koji se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine kompozicije koja sadrži ili se u osnovi sastoji od količine GPR119 agonista prema sadašnjem pronalasku i količine DPP-IV inhibitora prema sadašnjem pronalasku. Takođe je ovde opisan navedeni postupak gde se GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor daju u količina dovoljnim da pruže dejstvo povećavanja nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta, pri čemu je dejstvo sinergističko dejstvo, i gde su sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora terapeutski neefektivne u povećavanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta.
Kombinaciona terapija sadašnjeg pronalaska je korisna u tretiranju ili sprečavanju dijabetisa ili stanja poboljšanog povećavanjem nivoa GLP-1 u krvi kod sisara, uključujući najpoželjnije čoveka. Stanje poboljšano povećavanjem nivoa GLP-1 u krvi uključuje, ali nije ograničeno na dijabetis, stanje povezano sa dijabetisom miokardijački infarkt, pogoršanje procesa učenja, pogoršanje memorije i neurodegenerativni poremećaj, pri čemu stanje povezano sa dijabetisom uključuje, ali nije ograničeno na, hiperglikemiju, pogoršanu toleranciju glukoze, rezistentnost na insulin, nedostatak pankreasnih beta-ćelija, nedostatak enteroendokrinih ćelija, glukozurija, metabolitička acidoza, katarakte, dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička koronarno arterijska bolest, dijabetička cerebrovaskularna bolest, dijabetička periferna vaskularna bolest, metabolitički sindrom, hiperlipidemija, ateroskleroza, šlog, hipertenzija, i gojaznost, i pri čemu neurodegenerativni poremećaj uključuje, ali nije ograničen na, ekscitotoksična oštećenja mozga izazvana ozbiljnim epileptičnim napadima, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, prion-povezanu bolest, motornu-neuronsku bolest, traumatičnu povredu mozga, povredu kičmene moždine, i perifernu neuropatiju. U nekim realizacijama dijabetis u pitanju je Tip 1 dijabetis. U nekim pretpostavljenim realizacijamadijabetis u pitanju je Tip 2 dijabetis. Podrazumeva se da stanja poboljšana povećanjem nivoa GLP-1 u krvi mogu biti uključena u realizacije individualno ili u bilo kojoj kombinaciji.
Bez daljeg elaboriranja, veruje se da stručnjak iz ove oblasti nauke, može, upotrebom prethodnog opisa, da primeni sadašnji pronalazak do krajnjih granica. Prethodni detaljni opis je dat samo radi jasnoće i razumevanja, i nepotrebna ograničenje ne bi trebalo iz toga podrazumevati, već ih smatrati modifikacijama u okviru pronalaska koje mogu postati očigledne stručnjacima iz ove oblasti nauke.
PRIMERI
Bez daljeg elaboriranja, veruje se da stručnjak iz ove oblasti nauke, može, upotrebom prethodnog opisa, da primeni sadašnji pronalazak do krajnjih granica. Detaljni primeri koji slede se imaju smatrati samo kao ilustrativni a ne ograničenja prethodnog otkrića na bilo koji način. Stručnjaci iz ove oblasti nauke će brzo uvideti odgovarajuće varijacije u odnosu na postupke.
PRIMER 1: SINERGISTIČKO DEJSTVO GPR119 AGONISTA i DPP-IV
INHIBITORA U SNIŽAVANJU NIVOA GLUKOZE U KRVI U ORALNOM
TESTU TOLERANCIJE NA GLUKOZU (OGTT) KOD MIŠEVA
Oralni test tolerancije na glukozu (oGTT) na miševima se obavlja kako je to ovde opisano. Miševima koji se izgladnjuju preko noći (n=6 miševa po tretmanu) se daje putem oralne gavaže sa nosačem (PET) GPR119 agonist (AR231453) pri 1 mkg (miligram jedinjenja po kilogramu telesne težine), GPP-IV inhibitor (AR2478T0) pri 0,1 mkg, ili kombinacija GPR119 agonista (1 mkg) i DPP-IV inhibitora (0,1 mkg). Trideset minuta kasnije, bolus glukoze (3 gram/kg) se isporučuje oralno. Nivoi plazma glukoze se utvrđuju u naznačenim vremenskim tačkama tokom perioda od dva sata upotrebom krvi (~5 jaL) sakupljene iz repnog reza i sa glukoznog metra. Glicemska kriva odstupanja se daje grafički na osnovu podatak dobijenih od 6 miševa i daju se srednje vrednosti +/- SEM(S//7ca 1).Polje ispod krive (AUC) glicemskog odstupanja se izračunava za svakog miša i o AUC inhibiciji (%) je izvešteno naSlici 1B.
U ovom primeru, GPR119 agonist dat pri 1 mkg samostalno, ili DPP-IV inhibitor dat pri 0,1 mkg samostalno proizvodi AUC inhibiciju glicemskog odstupanja manju od 15-20% u mišjem modelu, što se smatra kao terapeutski neefektivno za dugotrajnu glicemsku kontrolu kod pacijenata sa dijabetisom. Sa druge strane, kombinacija oba jedinjenja pri njihovoj terapeutski neefektivnoj dozi (0,1 mkg za DPP-IV inhibitor i 1 mkg za GPR119 agonist u ovom Primeru) proizvodi AUC inhibiciju preko 60%. Tipično, terapeutski efektivna doza stvara AUC inhibiciju oko 30% u studiji mišjeg modela, kao što je ona primećena za inkretin mimetik eksencdin-4 na -60%.
Oba, i DPP-IV inhibitor i GPR119 agonist sami mogu da proizvedu terapeutski odgovor (pri otprilike 40% AUC inhibicije) u ovom tipu studije mišjeg modela, ali samo sa značajno višim dozama( Slike 1CiSlika 1D,za svaki pojedinačno).
PRIMER 2: KOMBINACIJA GPR119 AGONISTA I DPP-IV INHIBITORA
ZA TRETIRANJE ILI SPREČAVANJE DIJABETISA I STANJA VEZANIH
ZA NJEGA
Odabran je GPR119 agonist u skladu sa sadašnjim pronalaskom. Odabran je DPP-IV inhibitor u skladu sa sadašnjim pronalaskom.
Titriranje GPR119 agonista u pogledu procenta inhibicije Polja ispod krive (AUC) kod mišjeg oralnog testa tolerancije na glukozu (oGTT) se utvrđuje preko celog raspona doza od oko 0,01 mkg (miligram jedinjenja po kilogramu telesne težine) do oko 100 mkg. Videti Primer 1. Izabrana je doza GPR119 agonista koja proizvodi AUC inhibiciju glicemskog odstupanja od oko 15-20%. Tipično, doza GPR119 agonista koja proizvodi AUC inhibiciju 30% ili manju je terapeutski neefektivna u ovom mišjem modelu.
Titriranje DPP-IV inhibitora u pogledu procenta inhibicije Polja ispod krive (AUC) kod mišjeg oralnog testa tolerancije na glukozu (oGTT) se utvrđuje preko celog raspona doza od oko 0,01 mkg (miligram jedinjenja po kilogramu telesne težine) do oko 100 mkg. Videti Primer 1. Izabrana je doza DPP-IV inhibitora koja proizvodi AUC inhibiciju glicemskog odstupanja od oko 15-20%. Tipično, doza DPP-IV inhibitora koja proizvodi AUC inhibiciju 30% ili manju je terapeutski neefektivna u ovom mišjem modelu.
Utvrđuje se AUC inhibicija glicemskog odstupanja proizvedenog kombinacijom izabrane doze GPR119 agonista i izabrane doze DPP-IV inhibitora u mišjem oGTT ogledu. Utvrđena je terapeutska efikasnost kombinacije GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora. Tipično, količina kombinacije koja proizvodi AUC inhibiciju preko 30% je terapeutski efektivna u ovom mišjem modelu. Utvrđen je sinergizam između GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora.
Podaci dobijeni u ovom mišjem modelu mogu biti upotrebljeni da se formuliše raspon doze za upotrebu kod ljudi. Generalno, stručnjak iz ove oblasti nauke razume kako da ekstrapolira in vivo podatke dobijene u životinjskom modelu sistema na drugi sistem, kao što je humani. Kombinacija GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora u skladu sa sadašnjim pronalaskom je korisna u tretiranju ili sprečavanju dijabetisa ili stanja povezanih sa njim.
Podrezumeva se da prethodno rečeno ima nameru da služi samo kao ilustracija a ne i ograničenja.
PRIMER 3: SINERGISTIČKO DEJSTVO GPR119 AGONISTA I DPP-IV
INHIBITORA U POVEĆAVANJU NIVOA GLP-1 U KRVI NAKON
GLUKOZNOG IZAZOVA KOD MIŠEVA
C57blk/6 muških miševa (8 nedelja starosti) se izgladnjuju 18 sati, i nausmično se dele u dvanaest grupa sa n=6 po svakoj grupi. Miševima se daje oralno nosač (PET), GPR119 agonist (10 mg/kg), DPP-IV inhibitor (1 mg/kg), ili kombinacija GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora, kako je naznačeno. GPR119 agonist (AR231453) i DPP-IV inhibitor (Ar247810) koji se ovde upotrebljavaju su identični sa onima upotrebljenim u Primeru 1. Trideset minuta nakon tretmana isporučuje im se oralno glukoza bolus pri 3 g/kg, i plazam se sakuplja u nultom minutu (nema glukoze bolus), i na 2 minuta i na 5 minuta nakon glukoze bolus. Nivoi GLP-1 u plazmi se utvrđuju upotrebom GLP-1 ELISA pribora kupljenog od Linco Research Laboratorv [Glucagon-Like Peptiđe-1 (Active) ELISA pribor, Katalog #EGLP-35K].
Za davanje GPR119 agonista zajedno sa DPP-IV inhibitorom je pronađeno da proizvodi sinergističko dejstvo povećavanja nivoa GLP-1 u krvi.Videti Sliku 2.
PRIMER 4: OGLED MELANOFORE ZA AKTIVNOST GPR119
AGONISTA
Melanofore se održavaju u kulturi kao što je izvešteno od strane Potenza et al [Pigment Cell Research (1992) 5:372-378] i tranfektuju sa vektorom eksprimovanja koji kodira GPR119 agonist (GPR119; n.pr., humani GPR119, GenBank® Accession No. AAP72125 i njihove alele) upotrebom elektroporacije. Nakon elektroporacije, transfektovane ćelije se postave na ploču sa 96 bazenčića radi ogleda. Ćelijama se onda dopušta da rastu 48 sati da bi se kako oporavile od postupka elektroporacije tako i da dostignu maksimalne nivoe eksprimovanja receptora.
Na dan ogleda, medijum rasta na ćelijama se zameni sa pufeom bez seruma koji sadrži 10 nM melatonina. Melatonin dejstvuje putem endogenog Gi-sparenog GPCR u melanoforama da snize intracelularne nivoe cAMP. U odgovoru na snižene cAMP nivoe, melanofore translociraju njihov pigment ka centru ćelije. Neto efekat je značajno smanjenje čitanja absorbance monosloja ćelije u bazenčiću, izmereno na 600-650 nM.
Nakon 1-og sata inkubacije u melatoninu, ćelije postaju u potpunosti pgment-agregirane. U ovoj"tački sakuplja se osnovna linija čitanja absorbance. Serijska razblaživanja test jedinjenej se onda dodaju ploči, i jedinjenje koja imaju aktivnost GPR119 agonista proizvode povećanje u intracelularnim nivoima cAMP. U odogovoru na ove povećane nivoe cAMP, melanofore translociraju svoj pigment natrag u ćelijsku periferiju. Nakon jednog sata, stimulisane ćelije se u potpunosti pigment-disperguju. Ćelijski monosloj u dispergovanom stanju absorbuje mnogo više svetlost u opsegu 600-650 nM. Izmereno povećanje u absorbanci u poređenju sa osnovnom linijom čitanja dopušta da se kvantifikuje stepen stimulacije receptora i da se napravi kriva odgovora na dozu.
Materijali i postupci koji se odnose na ogled melanofore su pronađeni u U.S. Pat. Brojevima 5,462,856 i 6,051,386, čije otkriće je ovde inkorporisano putem reference u celosti.
Drugi ogledi za identifikovanje jedinjenja kao GPR119 agonista će biti očigledni stručnjaku iz ove oblasti nauke (videti, n.pr.,Primer 7,infra).
PRIMER 5: KLONIRANJE PUNE DUŽINE ENDOGENOG HUMANOG
GPR119
Polinukleotid koji kodira endogeni humani GPR119 se klonira sa PCR upotrebom GPR119 specifičnih prajmera: 5'-GTCCTGCCACTTCGAGACATGG-3' (SEQ ID NO: 3; sens, ATG kao kodon inicijacije)
5'-GAAACTTCTCTGCCCTTACCGTC-3' (SEQ ID NO: 4; antisens, 3' stop kodona)
i humani genomski DNK kao šablon. TaqPlus Precision™ DNK polimeraza (Stratgene) se upotrebljava za pojačavanje pratećim ciklusom sa korakom 2 do 4 ponovljenim 35 puta: 94°C, 3 minuta; 94°C, 1 minut; 58°C, 1 minut; 72°C, 2 minuta; 72°C, 10 minuta. 1,0 Kb PCR fragmenta sa predviđenom veličinom se izoluje i klonira u pCRIl-TOPO™ vektor (Invitrogen) i u potpunosti sekvencira upotrebom pribora T7 DNK sequenase (Amersham). Videdti, SEQ ID NO: 1 za sekvencu nukleinske kiseline i SEQ ID NO:2 za dedukovanu sekvencu amino kiseline.
PRIMER6:
EKSPRIMOVANJE RECEPTORA
lako su različite ćelije dostupne u nauci za eksprimovanje G protein-sparenog receptora, najpoželjnije je da se iskoriste sisarske ćelije ili melanofore. Sledeće je ilustrativno; stručnjaci iz ove oblasti nauke imaju sposobnost da utvrde one tehnike koje su pretpostavljeno korisne za potrebe stručnjaka. Videti, n.pr.,Primer 4, supra,pošto se odnosi na melanofore.
a. Prolazna transfekcija
Na dan prvi, 6x10<6>/10 cm sud sa 293 ćelijama se postavlja na ploču. Na dan drugi, dve reakcione cevi se pripreme (proporcije koje slede za svaku cev su po ploči): cev A se priprema mešanjem 4^g DNK (n.pr., pCMV vektor; pCMV vektor sa receptorom cDNK, itd.) u 0,5 ml_ bez seruma DMEM (Gibco BRL); cev B se priprema mešanjem 24 p.L lipofektamina (Gibco BRL) u 0,5 mL bez seruma DMEM. Cevi A i B se smešaju inverzijama (nekoliko puta), praćeno inkubacijom na sobnoj temperaturi tokom 30-45 minuta. Na smešu se upućuje kao na "transfekcionu smešu". 293 ćelje na ploči se operu sa 1XPBS, praćeno dodavanjem 5 mL bez seruma DMEM. 1 mL transfekcione smeše se doda ćelijama, praćeno inkubacijom tokom 4 sata na 37°C/5% C02. Transfekciona smeša se ukloni aspiriranjem, praćeno dodavanjem 10 mL DMEM/10%/ Fetalnog volovskog seruma. Ćelije se inkubiraju na 37°C/5% C02. Nakon 48 sati inkubacije, ćelije se sakupe i iskoriste za analizu.
b. Stabilne ćelijske linije
Otprilike 12x10<6>293 ćelija se postavja na ploču na 15 cm ploču kulture tkiva. Uzgajaju se u DME Medijumu visoke glukoze koja sadrži deset posto fetalnog volovskog seruma i jedan procenat natrijum piruvata, L-glutamin, i antibiotike. Dvadeset četiri sata nakon postavljanja na ploče 293 ćelija (ili do~80% konfluentnosti), ćelje se transficiraju upotrebom 12^g DNK (n.pr., pCMV-neo<r>vektor sa receptorom DNK). 12ug DNK se kombinuje sa 60jaL lipofektamina i 2mL DME Medijuma visoke glukoze bez seruma. Medijum se aspirira sa loča i ćelije se operu jedanput sa medijumom bez seruma. DNK, lipofektamin i smeša medijuma se dodaju ploči zajedno sa 10 mL medijuma bez seruma. Nakon inkubacije na 37°C tokom četiri do pet sati, medijum se aspirira i doda se 25 mL medijuma koji sadrži serum. Dvadeset četiri sata nakon transfekcije, medijum se aspirira ponovo, i doda se sveži medijum bez seruma. Četrdeset osam sati nakon transfekcije, madijum se aspirira i doda se medijum bez seruma koji sadrži ganoticin (G418 lek) na konačnoj koncentraciji od otprilike 12x10<6>293 ćelija koje su postavljene na 15 cm ploču kulture tkiva. Uzgajaju se u DME Medijumu visoke glukoze koji sadrži deset procenata fetalnog volovskog seruma i jedan procenat natrijum piruvata, L-glutamin, i antibiotike. Dvadeset četiri sata nakon postavljanja na ploče 293 ćelija (ili do~80% konfluentnosti), ćelje se transficiraju upotrebom 12fxg DNK (n.pr., pCMV vektor sa receptorom DNK). 12u.g DNK se kombinuje sa 60|aL lipofektamina i 2mL DME Medijuma visoke glukoze bez seruma. Medijum se aspirira sa loča i ćelije se operu jedanput sa medijumom bez seruma. DNK, lipofektamin i smeša medijuma se dodaju ploči zajedno sa 10 mL medijuma bez seruma. Nakon inkubacije na 37°C tokom četiri do pet sati, medijum se aspirira i doda se 25 mL medijuma koji sadrži serum. Dvadeset četiri sata nakon transfekcije, medijum se aspirira ponovo, i doda se sveži medijum bez seruma. Četrdeset osam sati nakon transfekcije, madijum se aspirira i doda se medijum bez seruma koji sadrži ganoticin (G418 lek) na konačnoj koncentraciji od otprilike 500\ xg/ mL.Transficirane ćelije sada prolaze odabir na pozitivno transficirane ćelije koje sadrže G418 rezistentni gen. Medijum se menja svakih četiri do pet dana kako dolazi do selekcije. Tokom selekcije ćelije se uzgajaju da se kreiraju stabilni bazenčići, ili dele za stabilnu klonalnu selekciju.
PRIMER7:OGLED PRETRAŽIVANJA KANDIDAT JEDINJENJA KAO
GPR119 AGONISTA
Različiti pristupi su dostupni za pretraživanje kandidat jedinjenja kao GPCR119 agonista. Sledeći su ilustrativni; stručnjaci iz ove oblasti nauke imaju sposobnost da utvrde tehnike koje su pretpostavljeno korisne za potrebe stručnjaka. Ogledi za pretraživanje jedinjenja kao agonista G protein-sparenog receptora su dobro poznati stručnjaku iz ove oblasti (videti, n.pr., Međunarodnu prijavu WO 02/42461).
1. Ogledivezivanjamembrane:[<3S>S]GTPyS ogled
Kada je G protein-spareni receptor u svom aktivnom stanju, bilo kao rezultat vezivanja liganda ili konstitutivna aktivacija, receptor se sparaju za G protein i stimuliše oslobađanje GDP i potonje vezivanje GTP za G protein. Alfa podjedinica G protein-receptor kompleksa se ponaša kao GTPaza i polako hidrolizuje GTP u GDP, kada je u toj tački receptor normalno dezaktiviran. Aktivirani receptori nastavljaju da izmenju GDP za GTP. GTP analog koji se ne može hidrolizovati, [<35>S]GTPyS može biti iskorišten da demonstrira pojačano vezivanja [<35>S]GTPyS za membrane koje eksprimuju aktivirane receptore. Prednost korišćenja [<35>S]GTPyS vezivanja da se izmeri aktivacija je ta: (a) da je generički primenjljivo na sve G protein-sparene receptore; (b) da je najbliže površini membrane čineći manje verovatnim da pokupi molekule koji utiču na intracelularnu kaskadu.
Ogled iskorištava sposobnost G protein sparenih receptora da stimulišu [<35>S]GTPyS vezivanje za membrane koje eksprimuju relevantne receptore. Ogled je generički i ima primenu u otkrivanju leka za sve G protein-sparene receptore.
Pripremanje membrane
U nekim realizacijama, membrane koje sadrže G protein-spareni receptor pronalaska i za upotrebu u identifikaciji kanditad jedinjenja kao što su, n.pr., agonisti receptora, su pretpostavljeno pripremljene na sledeći način:
a.Materijali
"Pufer za struganje membrane" se sastoji od 20 mM HEPES i 10 mM EDTA, pH 7,4; "Pufer za pranje membrane" se sastoji od 20 mM HEPES i 0,1 mM EDTA, pH 7,4; "Pufer za vezivanje" se sastoji od 20 mM HEPES, 100 mM NaCI, i 10 mM MgCI2, pH 7,4.
b. Postupak
Svi materijali će biti čuvani na ledu tokom postupka. Prvo, medijum će biti aspiriran iz konfluentnog monosloja ćelija, praćeno ispiranjem sa 10 mL hladnog PBS, praćeno aspiriranjem. Nakon toga, 5 mL pufera za struganje membrane će biti dodat da se stružu ćelije; ovo će biti praćeno transferom celularnog ekstrakta na 50 mL cevi koje se centrifugiraju (centrifugiraju se na 20.000 obrtaja u miinut tokom 17 minuta na 4°C). Nakon toga, površinski sloj se aspirira i peleta se resuspenduje u 30 mL pufera za pranje membrane praćeno centrifugom na 20.000 obrtaja u minuti tokom 17 minuta na 4°C. Površinski sloje će onda biti aspiriran i peleta se resuspenduje u puferu vezivanja. Ovo će onda biti homogenizovano upotrebomm Brinkman Polvtron™ homogenizatora (15-20 sekundi naleti sve dok sav materijal nije u suspenziji). Na to se ovde upućuje kao na "Protein membrane".
Bradford-ov ogled proteina
Nakon homogenizacije, koncentracija proteina membrana će biti utvrđena upotrebom Bradford-ovog ogleda proteina (protein može biti razblažen do oko 1,5 mg/mL, alikvotiran i zamrznut (-80°C) za kasniju upotrebu; kada je smrznut, protokol za upotrebu će biti kako dalje sledi: na dan ogleda, zamrznuti protein membrane se odmrzne na sobnoj temperaturi, praćeno vrtloženjem i onda se homogenizuje sa Polytron-om na oko 12 x 1000 obrtaja u minuti oko 5-10 sekundi; primećeno je da za višestruke preparacije, homogenizator treba da bude pažljivo očišćen između homogenizacija različitih preparata.
a. Materijali
Pufer vezivanja (kao gore); Bradford-ov reagens boje; Bradfor-ov protein standard će biti iskorišten, praćenjem instrukcijama proizvođača (Biorad, kat. br. 500-0006).
b. Postupak
Pripremiće se duplikat cevi, jedna koja uključuje membranu, i jedna kao "prazna" kontrola. Svaka sadrži 800 jiL pufera za vezivanje. Nakon toga, 10 nL Bradford-ovog protein standarda (1 mg/mL) će biti dodat svakoj cevi, i onda će biti dodato 10 jxL proteina membrane samo jednoj tubi (ne praznoj). Nakon toga, dodaće se svakoj cevi 200 uL Bradford-ovog reagensa boje, praćeno vrtloženjem svake. Nako pet (5) minuta, cevi će biti ponovo podvrgnute vrtloženju i materijal u njemu će biti transferisan u kuvete. Kuvete će onda biti očitane upotrebom CECIL 3041 spektrofotometra, na talasnoj dužini 595.
Ogled identifikacije
a. Materijali
GDP pufer se sastoji od 37,5 mL pufera za vezivanja i 2 mg GDP (Sigma, kat. br. G-7127), praćeno serijom razblaživanja u puferu za vezivanje da se dobije 0,2 ^iM GDP (konačna koncentracija GDP u svakom bazenčiću je 0,1 jaM GDP); svaki bazenčić koje sadrži kandidat jedinjenje, ima konačnu zapreminu od 200 \ xL i sastoji se od 100 jaL GDP pufera (konačna koncentracija, 0,1 jaM GDP), 50 juL proteina membrane u puferu za vezivanje, i 50^L [<35>S]GTPyS (0,6 nM) u puferu za vezivanje (2,5 jaL [<35>S]GTPyS na 10 mL pufera za vezivanje).
b. Postupak
Kandidat jedinjenja će biti pretpostavljeno pretraživana upotrebom formata ploče sa 96 bazenčića (mogu biti zamrznuti na -80°C). Protein membrane (ili membrana sa vektorom eksprimovanja koji isključuje Ciljani GPCR, kao kontrola), će biti kratko homogenizovan nakon suspenzije. Koncentracija proteina će biti utvrđena upotrebom Bradford-ovog proteinskog ogleda kako je dat u gornjem tekstu. Protein membrane (i kontrola) će onda biti razblaženi do 0,25 mg/mL u puferu za vezivanje (konačna koncentracdija ogleda, 12,5 jug/bazenčić). Nakon toga, 100[xl_ GDP pufera se doda svakom bazenčiću Wallac Scintistrip™ (VVallac) 5 uL alata-čiode će biti upotrebljen da se transferiše 5 uL kandidat jedinjenja u svaki bazenčić
(odnosno, 5\ xLu ukupnoj zapremini odlgeda od 200\ xLje 1:40 odnos tako da je konačna koncentracija pretraživanja kandidat jedinjenja 10 jaM). Ponovo, da se izbegne kontaminacija, nakon svakog koraka transfera alat-čioda treba da se ispere u tri rezervoara koji sadrže vodu (1X), etanol (1X) i vodu (2X) - višak tečnosti treba da se izmućka sa alata nakon svakog ispiranja i osuši sa papirom i maramicama. Nakon toga, 50 [ iL proteina membrane će se dodati svakom bazenčiću (kontrolni bazenčić sadrži membrane bez Ciljanog GPCR i takođe se iskorištava) i prethodno inkubira tokom 5-10 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga, 50 jo.L [<35>S]GTPyS (0,6 nM) u puferu za vezivanje će se dodati svakom bazenčiću, praćeno inkubacijom na šejkeru tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi (ponovo, u ovom primeru, ploče se pokrivaju folijom). Ogled će se onda zaustaviti okretanjem ploča na 4000 obrtaja u minuti tokom 15 minuta na 22°C. Ploče će onda biti aspirirane sa 8-mo kanalnim manifoldom i zapečaćene sa poklopcima ploča. Ploče će onda biti iščitane
na VVallac 1450 upotrebom postavke "Prot. #37" (prema instrukcijama proizvođača).
2. Ogled adenilil ciklaze
Flash Plate™ pribor adeninilil ciklaze (New England Nuclear; Kat. br. SMP004A) dizajniran za na ćelijama zasnovane oglede može biti modifikovan za upotrebu sa sirovim plazma membranama. Flash Plate bazenčići mogu da sadrže scintilacionu oblogu koja takođe sadrži specifično antitelo koje prepoznaje cAMP. cAMP generisan u bazenčićima može biti kvantifikovan direktnom kompeticijom za vezivanje radioaktivnog cAMP tragača za cAMP antitelo. Sledeć služi kao kratak protokol za merenje promena u nivoima cAMP u celim ćelijama koje eskprimuju receptore.
U određenim realizacijama, modfikovani Flash Plate™ pribor adenilil ciklaze (New England Nuclear; Kat. Br. SMP004A) se iskorištava za identifikaciju kandidat jedinjenja kao što su, n.pr., GPR119 agonisti u skladu sa sledećim protokolorh.
Ćelije transficirane sa G protein-sparenim receptorom pronalaska se pokupe otprilike tri dana nakon transfekcije. Membrane se pripremaju homogenizacijom suspendovanih ćelija u puferu koji sadrži 20 mM HEPES, pH 7,4 i 10 mM MgCI2. Homogenizacija se izvodi na ledu upotrebom Brinkman Polvtron™ tokom otprilike 10 sekundi. Rezultirajući homogenat se centrifugira na 49.000 X g tokom 15 minuta na 4°C. Rezultirajuća peleta se onda resuspenduje u puferu koji sadrži 20 mM HEPES, pH 7,4 i 0,1 mM EDTA, homogenizovano tokom 10 sekundi,
praćeno centrifugiranjem na 49.000 x g tokom 15 minuta na 4°C. Rezultirajuća peleta se onda skladišti na -80°C sve dok se ne iskoristi. Na dan direktnog identifikacionog pretraživanja, peleta membrana se polako odmrzne na sobnoj temperaturi, resuspenduje u puferu koji sadrži 20 mM HEPES, pH 7,4 i 10 mM MgCI2lda se dobije prinos konačne koncentracije proteina od 60 mg/mL (resuspendovane membrane se onda postave na led do upotrebe).
cAMP standardi i Detekcioni pufer (koji sadrži 2 uCi tragača )[<125>J]cAMP (100 (j.L) za 11 mL Detekcionog pufera] se priprema i održava u skladu sa instrukcijama proizvođača. Ogledni pufer se priprema svež za pretraživanje i sadrži 20 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCI2, 20 mM fosfokreatin (Sigma), 0,1 jedinica/mL kreatin fosfokinaze (Sigma), 50 uM GTP (Sigma) i 0,2 mM ATP (Sigma); Ogledni pufer se onda skladišti na led sve dok se ne iskoristi.
Dodaju se kandidat jedinjenja, pretpostavljeno, na n.pr. ploču sa 96 bazenčića (3 jiiL/bazenčić; 12 jj.M konačna koncentracija ogleda) zajedno sa 40 fxL Proteina membrane (30 jxg/bazenčić) i 50 ?L Oglednog pufera. Ova smeša se onda inkubira 30 minuta na sobnoj temperaturi, sa blagim mućkanjem.
Nakon inkubacije, 100^L Detekcionog pufera se doda svakom bazenčiću, praćeno inkubacijom 2-24 sata. Ploče se onda broje u VVallac MicroBeta™ čitaču ploče upotrebom "Prot. #31" (prema instrukcijama proizvođača).
3. CRE-Luc reporter ogled
293 i 293T ćelije se postavljaju na ploče sa 96 bazenčića pri gustini od 2 x 10' ćelija po bazenčiću i transficiraju se upotrebom Lipofektamin reagensa (BRL) sledeći dan prema instrukcijama proizvođača. DNK/lipd smeša se priprema za svaku transfekciju 6 bazenčića kako dalje sledi: 260 ng plazmida DNK u 100fiL DMEM se blago meša sa 2 ja.L lipida u 100 uL DMEM (260 ng plazmida DNK sadrži 200 ng 8xCRE-Luc reporter plazmida, 50 ng pCMV koji sadrži G protein-spareni receptor pronalaska ili pCMV sam, i 10 ng GPRS plazmida eksprimovanja [GPRS u pcDNK3 (Invitrogen)]. 8XCRE-Luc reporter plazmid se priprema na sledeći način: vektor SRIF-fS'gal se dobija kloniranjem pacovskog somatostatin promotera (-71/+51) na GblV-Hindlll položaju u pSgal-Basic Vector (Cloniech). Osam (8) kopija cAMP elemenata odgovora se dobija putem PCR iz adenovirus šablona AdpCF126CCRE8 [videti, Suzuki et al., Hum Gene Ther (1996) 7:1883-1893] i klonira u SRIV-B-gal vektor na Kpn-BglV položaju, rezultirajući u 8xCRE-fi-gal reporter vektoru. 8xCRE-Luc reporter plazmid se generiše zamenom gena beta-glaktozidaze u 8xCRE-fc-gal reporter vektor sa genom luciferaze dobijenim od pGL3-baznog vektora (Promega) na HiridTII-BamHI položaju. Nakon 30 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, DNK/lipid smeša se razblaži sa 400fJ_ DMEM i 100 j^L razblažene smeše se doda svakom bazenčiću. 100 jiL DMEM sa 10% FCS se dodaju svakom bazenčiću nakon 4 sata inkubacije u inkubatoru ćelijske kulture. Sledećeg dana transficirane ćelije se promene sa 200 pL/bazenčić DMEM bez fenol crvenog, nakonjednog pranja sa PBS. Aktivnost luciferaze se meri sledeći dan upotrebom LucLiteTM reporter gen oglednog pribora (Packard) praćenjem instrukcija proizvođača i čita na 1450 MicroBeta™ scintilacionom i luminiscengnom brojaču (VVallac).
PRIMER 8
RADIOAKTIVNO OZNAČENO JEDINJENJE
U određenim realizacijama, jedinjenje poznato kao ligand G protein-sparenog receptora pronalaska je radioaktivno označeno. Radioaktivno označeno jedinjenje kako je to ovde opisano može biti upotrebljeno za ogled pretraživanja da se identifikuju/ocene jedinjenja. Generalno, novije sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (odnosno, test jedinjenje) može biti ocenjeno na sposobnost da smanji vezivanje radioaktivno označenog poznatog liganda i receptora, svojom sposobnošću da smanji formiranje kompleksa između radiaktivno označenog poznatog liganda i receptora. Odgovarajući radionukleotidi koji mogu biti inkorporisani u jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju ali nisu limitirani na<3>H (takođe se piše kao T za tritijum),11C,14C,18F,82Br,123J,124J,125J,131J,75Br,150, 13N, 35Si<77>Br. Jedinjenja koja inkorporišu 3H, 14C,125J,131J,35S ili<82>Br će generalno biti najkorisnija. Za radioaktivno snimanje primene 11C,<18>F,<1>25J,123J,124J,<i3i>j 75Bf7<6>Br j(j<77>Br će geriera|n0 bjtj najkorisnija.
Podrazumeva se da je "radioaktivno označeno" jedinjenje koje ima inkorporisan bar jedan radionuklid. U nekim realizacijama radionuklid je odabran od grupe koja se sast<o>ji od<3>H,<1>4C,125J,35Si<82>Br. U nekim realizacijama , radionuklid je<3>H ili 14C.
Sintetički postupci za inkorporisanje radioaktivnih izotopa uključujući one primenjljive na ona jedinjenja koja su poznata kao ligandi G protein-sparenog receptora pronalaska su dobro su poznati u nauci i uključuju inkorporisanje nivoa aktivnosti tritijuma u ciljane molekule, su kako dalje sledi: A. Katalitička redukcija sa tritijum gasom - ovaj postupak normalno daje prinos visoke specifične aktivnosti proizvoda i zahteva halogenizovane ili nezasićene prekursore. B. Redukcija sa Natrijumborhidridom [<3>H] - ovaj postupak je pre jeftin i zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. C. Redukcija sa Litijum aluminijum hidridom [<3>H] - Ovaj postupak nudi proizvode pri skoro teoretskim specifičnim aktivnostima. Takođe zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. D. Označavanje izlaganjem tritijum gasu - ovaj postupak uključuje izlaganje prekursora koji sadrže međusobno zamenjljive protone za tritijum gas u prisustvu odgovarajućeg katalizatora.
E. N-Metilovanje upotrebom Metiljodida [<3>H] - Ovaj postupak se uobičajeno upošljava 'da še pripreme O-metil ili N-metil (<3>H) proizvodi tretiranjem odgovarajućih prekursora sa metiljodidom visoke specifične aktivnosti (<3>H). Ovaj postupak generalno dopušta visoku specifičnu aktivnost, kao što je na primer, oko 80-87 Ci/mmol.
Sintetički postupci za inkorporisanje nivoa 125 J u ciljane molekule uključuju: A. Sandmever i slične reakcije - Ovaj postupak transformiše aril ili heteroaril amin u diazonijum so, kao što je tetrafluoroborat so, i potom do<125>J označenog jedinjenja upotrebom Na125J. Reprezentativni postupak je dat od strane Zhu. D.-G. I ko-radnici u J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125Jodovanje<f>enola - Ovaj postupak dopušta inkorporaciju<125>J
na orto poziciju fenola kao što je dato kod Collier, T.L. i ko-radnici u J. Labeled Compd Radioharm. 1999, 42, S264-S266. C. Razmena arili i heteroaril bromida sa12<5>J - ovaj postupak je generalno postupak u dva koraka. Prvi korak je konverzija aril i heteroaril bromida u korespondirajući tri-alkiltin intermedijarni proizvod upotrebom na primer, Pd katalizovane reakcije [odnosno, Pd(Ph3P)4]ili kroz arili ili heteroaril litijum, u prisustvu tri-alkiltinhalida ili heksa alkilditina [n.pr., (CH3)3SnSn(CH3)3]. Reprezentativni postupak je dat kod Bas, M.-D. i ko-radnika u J. Labeled Compd Radiopharm., 2001, 44, S280-S282.
Prethodne tehnike imaju nameru da budu samo ilustrativne a ne ograničavajuće. Druge tehnike radioaktivnog označavanja jedinjenja poznatog kao ligand G protein-sparenog receptora pronalaska su dobro poznate stručnjaku iz ove oblasti nauke.
PRIMER 9
OGLED VEZIVANJA RECEPTORA
Test jedinjenje može biti ocenjeno na njegovu sposobnost da redukuje formiranje kompleksa između jedinjanja koje je poznato kao ligand G protein-sparenog receptora pronalaska i receptora. U određenim realizacijama, poznati ligand je radioaktivno označen. Radioaktivno označeni poznati ligand može biti upotrebljen u ogledu pretraživanja da se identifikuju/ocene jedinjenja. Generalno, novije sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (odnosno, test jedinjenje) može biti ocenjeno na njegovu sposobnost da smanji vezivanje radioaktivno označenog poznatog liganda i receptora.
Protokol ogleda za detektovanje kompleksa između jedinjenja
poznatog kao ligand G protein-sparenog receptora pronalaskai
receptora
A. Pripremanje receptora
293 ćelije su trenutno transficirane sa 10 ug vektora eksprimovanja koji sadrži polinukleotid koji kodira G protein-spareni receptor pronalaska upotrebom 60 uL lipofektamina (po 15-cm posuda). Trenutno transficirane ćelije se uzgajaju u posudi tokom 24 sata (75% konfluence) sa pramenom medijumu i uklanjene sa 10 mL/posuda Hepes-EDTA puferom (20 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4). Ćelije se onda centrifugiraju u Beckman Coulter centrifugi 20 minuta, pri 17.000 obrtaja u minuti (JA-25.50 rotor). Potom se peleta resuspenduje u 20 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7,4 i homogenizuje sa 50-mL Dounce homogenizatorom i ponovo se cenrifugira. Nakon uklanjanja površinskog sloja, pelete se skladište na - 80°C, sve dok se ne upotrebe u ogledu. Kada se upotrebljavaju u ogledu, membrane se odmrzavaju na ledu 20 minuta i onda se doda 10 mL inkubacionog pufera (20 mM Hepes, 1 mM MgCI2, 100 mM NaCI, pH 7,4). Membrane se onda vrtlože da bi se resuspendovala sirova peleta membrane i homogenizuju sa Brinkmannn PT-3100 Polvtron
homogenizatorom tokom 15 sekundi pri pozciji 6. Koncentracija proteina membrane se utvrđuje upotrebom BRL Bradford protein ogleda.
B. Ogled vezivanja
Za ukupno vezivanje, ukupna zapremina od 50 uL odgovarajuće razblaženih membrana (razblažene u oglednom puferu koji sadrži 50 mM Tris HCI (pH 7,4), 10 mM MgCI2, i 1 mM EDTA; 5-50 ug proteina) se doda na propilen mikrotitar ploče sa 96 bazenčića praćeno dodavanjem 100 uL oglednog pufera i 50 uL radioaktivno označenog liganda. Za nespecifično vezivanje, 50 uL oglednog pufera se doda umesto 100 uL i doda se dodatnih 50 uL 10 uM navedenog poznatog liganda koji nije radioaktivno označen pre nego što se doda 50 uL radioaktivno označenog poznatog liganda. Ploče se onda inkubiraju na sobnoj temperaturi 60-120 minuta. Reakcija vezivanja se prekida filtriranjem oglednih ploča kroz Microplat Devices GF/C Unifilter ploču za filtriranje sa Brandell-ovim sakupljačem ploče sa 96 bazenčića praćeno pranjem sa hladnim 50 mM Tris HCI, pH 7,4 koji sadrži 0,9% NaCI. Onda se zapečati dno ploče za filtriranje, doda se 50 uL Optihpase Supermir-a svakom bazenčiću, vrh ploča se zapečati, i ploče se broje u Trilux MicroBeta scintilacionom brojaču. Za utvrđivanje da li je manje kompleksa između navedenog radioaktivno označenog poznatog liganda i navedenog receptora formirano u prisustvu test jedinjenja, umesto dodavanja 100 uL oglednog pufera, doda se 100 uL odgovarajuće razblaženog test jedinjenja u odgovarajuće bazenčiće praćeno dodavanjem 50 uL radiaktivno označenog poznatog liganda.
Nivo specifičnog vezivanja radioaktivno označenog poznatog liganda u prisustvu test jedinjenje manjeg od nivoa specifičnog vezivanja radioaktivno označenog poznatog liganda u odsustvu test jedinjenja je indikativan za manje formiranje kompleksa između navedenog radioaktivno označenog poznatog liganda i navedeno receptora u prisustvu test jedinjenja nego u odsustvu test jedinjenja.
PRIMER 10
EKSPRIMOVANJE GPR119 U CREVIMA
Eksprimovanje GPR119 mRNK u različitim tkivima se utvrđuje upotrebom ogleda protekcije Rnaze (RPA).
Mišje tkivo RNK se dobija komercijalno (Clontech). 255 bp zaštićeni fragment mišjeg GPR119 se klonira u pCRIl-TOPO vektor kloniranja (Invitrogen). Sekvenca 255 bp zaštićenog fragmenta je kako dalje sledi (nukleotidi koji sadrži mišji GPR119 kodirajući region su podvučeni): 5"CTGGCCTGCCAGTAATGGCCAGAACGGTGCTGTGACTCTGAGCCT ATAGCACAT
CTAATCCTGTCCCATGAGAATCTGAGCTCGCCATCCAGCATGCCTTT GTAAGTGGA
AGTGCTGCTACCTCACCATGGAGTCATCCTTCTCATTTGGAGTGATCC TTGCTGTCC
TAACCATCCTCATCATTGCTGTTAATGCACTGGTAGTTGTGGCTATGC TGCTATCAA
TCTACAAGAATGATGGTGTTGGCCTTTGCTT-3' (SEQ ID NO:5).
Veličina probe pune dužine je 356 bp. Plazmid je linearizovan sa BamHI i prečišćen gelom upotrebom Sephaglass Bandprep pribora (Amersham). Nakon prečišćavanja fragmenta gelom, riboproba se sačiniin vitrotranskripcijom upotrebom T7 RNK polimeraze (Ambion Maxiscript pribor). Proba se prečisti elektroforezom akrilamid gela i hibridizuje sa 20 ug ukupne RNK na 45°C preko noći. Hibridi se svare sa RNKzom sledećeg dana i vode na 5% akrialimd gel da se detektuju rezultati (Ambino, RPA III pribor). Sve procedure zain vitrotranskripciju i RPA reakcije su rađene praćenjem instrukcija proizvođača.
Najviši nivo GPR119 eksprimovanja je pronađen u pankreasnim isečcima, iako je za GPR119 pronađeno da se takođe eksprimuje u debelom crevu i u manjem obimu u tankom crevu. VidetiSliku 3.
PRIMER 11
EKSPRIMOVANJE GPR119 U GLUTAG ENTEROENDOKRINU
ĆELIJSKU LINIJU
Analiza severne mrlje se uptorebljava da se utvrdi nivo GPR119 mRNK eksprimovanja u GLUTag(F/apodlinija; videti Primer 12,infra),HIT-T15 (pankreasna beta ćelijska linija hrčka; ATCC Br. CRL-1777), i NCI-H716 (humana endokrina ćelijska linija, ATCC Br. CRL-251). GLUTag je u mišjoj enteroendokrinoj ćelijskoj liniji koja izlučuje GLP-1 [Brubaker et al., Endocrinology (1998) 139:4108-4114].
RNK se ekstrakuje iz tkiva kultivisanih ćelija upotrebom RNK Bee (Tel-Test). Deset (10) )j.g ukupne RNK se odvaja na 0,8% elektroforezi agaroza gela, i zamrlja na najlon membrani (Amersham). RNK mrlja se hibridizuje sa<32>P-označenom mišjom GPR119 cDNK probom (videti, n.pr., mišji gPR119, GenBank<®>Accession No. AY288423), praćeno ponovnom probom sa<32>P-označenom cDNK probom za mišji prepoglukagon mRNK kao kontrolom. Hibridizacioni signali se vizualizuju autoradigrafijom.
Za GLUTag ćelije(F/apodlinija; videti Primer 12,infra)je pronađeno da eksprimuju GPR119 i prepoglukagon. VidetiSliku 4.
PRIMER 12
GPR119 AGONIST PODIŽE INTRACELULARNI CAMP U GLUTAG
ĆELIJAMA
GLUTag je mišja enteroendokrina ćeljska linija koja sekretuje GLP-1 [Brubaker et al., Endocrinolgv (1998) 139:4108-4114]. Utvrđuje se dejstvo GPR119 agonista na nivo intracelularnog cAMP u GLUTag(F/apodlinija) enteroendokrine ćelije.Fropodlinija GLUTag se upotrebljava kao negativna kontrola. Analiza'severne mrlje (umetanje) upotrebom mišje GPR119 cDNK probe (videti, n.pr., mišji GPR119, GenBank<®>Accession br. AY288423) ukazuje daF/apodlinija GLUTag eksprimuje GPR119, dokF/opodlinij GLUTag ne eksprimuje da se može detektovati GPR119.
GluTag (GLUTag-Fla i GLUTag-Fro) ćelje se postave na ploču pri~85% konfluentnosti u 15-cm ploču kulture tkiva sa regularnim medijumom rasta. Sledećeg dana, ćelije se sastružu sa hladnim Puferom za struganje (20 mM HEPES, 10 mM EDTA, pH 7,4) i okreću na dole pri 100 obrtaja u minuti tokom 17 minuta na 4°C. Ćelijske pelete se operu sa hladnim Puferom za pranje membrane (20 mM HEPES, 0,1 mM EDTA, pH 7,4) i okreću ponovo kako je to gore opisano. Pelete membrane se resuspenduju u hladnom Puferu za vezivanje (20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 100 mM NaCI, pH 7,4) i homogenizuju dva puta upotrebom Polvtron™ homgenizatora (Model br. PT3100; Brinkman) pri 7000 obrtaja u minuti tokom 10 sekundi. Koncentracija proteina se utvrđuje Bradford-ovim ogledom. Ćelijske membrane se razblaže do koncentracije proteina od 0,2 mg/mL u Puferu za vezivanje. (Konačna koncentracija ogleda je 10 ug/bazenčić).
Ogled ciklaze se radi sa priborom Flash Plate™ Adenilil ciklaze (New England Nuclear; Kat. Br. SMP004A). Bazenčići fleš ploče sadrže scintilacionu oblogu koja iakođe sadrži specifično antitelo koje prepoznaje cAMP. Generisani cAMP u bazenčićima može biti kvantifikovan direktnom kompeticijom za vezivanje radioaktivnog cAMP tragača sa cAMP antitelom.
Detalji ogleda ciklaze kako je obavljen su opisani ovde. Standardi cAMP i Pufer za detekciju (koji sadrži'1 jiCi tragača [<125>J] cAMP (50 (J.L) do 11 mL Pufera za detekciju) se pripremaju i održavaju u skladu sa instrukcijama proizvođača. GPR119 agonist AR231453 se sveže priprema i serijski razblaži u 50 uL sveže pripremljenog 2x Rekonstitucionog pufera (20 mM Fosfokreatn, 20 jedinica/50 uL kreatin fosfokinaza, 20 uM GTP, 0,2 mM ATP, 1 mM IBMX). Osam doza GPR119 agonista, od 10 uM na naniže do 1,27 nM se testiraju. Ogled se obavljaju na fleš ploči sa 96-bazenčića. GPCR119 agonist i cAMP standardi se provo dodaju odgovarajućem bazenčiću. Onda se ćelijske membrane dodaju bazenčićima, i ploča se inkubira 60 minuta na sobnoj temperaturi. 100 uL Detekcionog miksa koji sadrži tragač<3>H-cAMP se onda dodaju svakom bazenčiću. Ploče se inkubiraju dodatnih dva sata, nakon čega se uzorci izračunavaju u VVallac MicroBeta scintilacionom brojaču. Vrednosti cAMP/bazenčić se onda ekstrapoliraju iz standardne cAMP krive koja se sadrži u okviru svakve ploče ogleda.
Za GPCR119 je pronađeno da podiše nivo intracelularnog cAMP u GLUTag-Fla ćelijama koje eksprimuju GPR119, ali ne i u GLUTag-Fro ćelijama koje ne eksprimuju GPR119. Za GPR119 agonist je pronađeno da podiže cAMP u GLUTag ćelijama sa EC50 oko 4,3 nM. VidetiSliku 5.
PRIMER 13
GPR119 AGONSIT STIMULIŠE GLP-1 SEKRECIJU U GLUTAG ĆELIJE
GLUTag-Fla ćelje (videti Primer 12, supra) se postave na ploče sa 24-bazenčića na dan prvi u potpunom medijumu kulture (DMEM/10% FBS). Na dan drugi medijum kulture se menja sa medijumom niske glukoze (DMEM/3mM Glukoza/10% FBS). "Na dan treći ćelije se operu dva puta sa IXPBS. Oprane GLUTag-Fla ćelije se stimulišu sa GPR119 agonistom (AR231453) pri različitim koncentracijama ili sa forskolinom (1 uM) kao pozitivnom kontrolom u DMEM bez seruma sa 15 mM glukoze tokom jednog sata na 37°C i 5% C02u inkubatoru kulture tkiva. Površinski slojevi se onda sakupe i razbistre centrifugiranjem na 500 g i 4°C tokom 5 minuta. Oslobođeni GLP-1 u površinskom sloju se utvrđuje ELISA-om upotrebom reagensa kupljenih od LINCO Research Laboratorv [Glukagonu-slični peptid-1 (Aktivan) ELISA pribor kat. br. # EGLP-3SK].
Za GLUTag ćelije je pronađeno da sekretuju GLP-1 kada su stimulisane sa GPR119 agonistom. VidetiSliku 6
PRIMER 14: DEJSTVO GPR119 AGONISTA AR244061 I DPP-IV
INHIBITORA U SNIŽAVANJU NIVOA GLUKOZE U ORALNOM TESTU
TOLERANCIJE NA GLUKOZU(oGTT)KOD MIŠEVA
Oralni test tolerancije na glukozu (oGTT) u 7-8 nedelja starom mišjem C57BL/6J se obavlja kako je to ovde opisano. Preko noći izgladnjivanim miševima (n=8 miševa po grupi za tretman) se daje putem oralne gavaže sa nosačem, GPR119 agonist (AR244061, različit od onog koji se upotrebljava u Primeru 1), DPP-IV inhibitor (MK-0431, LAF237 ili FE107542), ili kombinacija GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora. GPR119 agonist AR244061 se daje pri 10 mpk ili 30 mpk (miligram jedinjenja po kilogramu telesne težine). DPP-IV inhibitori MK-0431 i LAF237 se daju pri 1 mpk, a FE107542 se daje pri 10 mpk. Jedan sat nakon doziranja jedinjenja, isporučuje se oralno bolus glukoze (2 gram/kg), i uzorci krvi sa repa se sakupe da se izmeri glukoza u krvi na 0, 30, 60 i 120 minuta. Rezultati dobijeni za MK-0431" su prikazani naSlici7; rezultati dobijeni za LAF237 su prikazani naSlici 8;i rezultati dobijeni za FE107542 su prikazani naSlici 9.Za svaku tretman grupu, kriva glicemskog odstupanja je data grafički i prezentovana sa koncentracijom glukoze u krvi datoj kao srednje vrednosti +/- standardna greška od srednje vrednosti (SEM). Polje ispod krive (AUC) glicemskog odstupanja se izračunava i daje izvešaj kao AUC (% od nosača kontrole).
Iz inspekcije Slike7, Slike 8 i Slike 9 očigledno je da gde su upotrebljene koncentracije oba GPR119 agonista (GPR119 agonist je različit od onog upotrebljenog u Primeru 1) i DPP-IV inhibitora samih (sa svaki od tri različita DPP-IV inhibitora) obezbeđena je izmeriva glicemska kontrola, kombinacija GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora obezbeđuje od doze zavistan nivo glicemske kontrole veći od onoog kada to obezbeđuju GPR119 agonist ili DPP-IV inhibitor sami.
Dok nas prethodna specifikacija uči principima sadašnjeg pronalaska, sa primerima obezbeđenim u svrhu ilustracije, podrazmevaće se da praksa pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije ili modifikacije, kako dolaze iz okvira sledećih zahteva.

Claims (51)

1. Kompozicija koja sadrži GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor,naznačena time,što navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-cijano-(S)-pirolidinom (NVP-DPP728).
2. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je GPR119 agonist selektivni GPR119 agonist.
3. Kompozicija prema zahtevu 2,naznačena time,što GPR119 agonist ima selektivnost za GPR119 veću od kortikotrofin-oslobađajućeg faktor-1 (CRF-1) receptora od bar 100 puta.
4. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što GPR119 agonist ima EC50 manje od 10\ xM.
5. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što GPR119 agonist ima EC50 manje od 1 |xM.
6. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što GPR119 agonist ima EC50 manje od 100 nM.
7. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je GPR119 agonist mali molekul.
8. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je GPR119 agonist oralno aktivan.
9. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je GPR119 agonist predstavlja agonist humanog GPR119.
10. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što DPP-IV inhibitor ima selektivnost za DPP-IV humane plazme veću od jednog ili više od PPCE, DPP-N, DPP-8 i DPP-9 bar 10 puta.
11. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što DPP-IV inhibitor ima selektivnost za DPP-IV humane plazme veću od jednog ili više od PPCE, DPP-II, DPP-8 i DPP-9 bar 100 puta.
12. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što DPP-IV inhibitor ima selektivnost za DPP-IV humane plazme veću od jednog ili više od PPCE, DPP-II, DPP-8 i DPP-9 bar 1000 puta.
13. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što DPP-IV inhibitor ima EC50 manje od 10 jj.M.
14. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što DPP-IV inhibitor ima EC50 manje od 1 jaM.
15. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što DPP-IV inhibitor ima EC50 manje od 100 nM.
16. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je DPP-IV inhibitor oralno aktivan.
17. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što DPP-IV inhibitor predstavlja inhibitor humanog DPP-IV.
18. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što GPR119 agonist predstavlja agonist humanog GPR119 i DPP-IV inhibitor predstavlja inhibitor humanog DPP-IV.
19. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je svaki GPR119 agonist i svaki DPP-IV inhibitor izabran od jedinjenja koja su data u Tabeli B.
20. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je kompozicija farmaceutska kompozicija koja sadrži GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
21. Oblik doze prema zahtevu 20,naznačen time,što su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da snize nivo glukoze u krvi kod subjekta.
22. Oblik doze prema zahtevu 21,naznačen time,što su sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora prisutne u obliku doze terapeutski neefektivne u snižavanju nivoa glukoze u krvi kod subjekta.
23. Oblik doze prema zahtevu 21,naznačen time,što količina GPR119 agonista i količina DPP-IV inhibitora deluju sinergistički da snize navedeni nivo glukoze u krvi.
24. Oblik doze kompozicije prema zahtevu 20,naznačen time,što su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da se poveća nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
25. Oblik doze prema zahtevu 24,naznačen time,što su sama količina GPR119 agonista i sama količina DPP-IV inhibitora prisutne u obliku doze terapeutski neefektivne u povećavanju nivoa GLP-1 u krvi kod subjekta.
26. Oblik doze prema zahtevu 24,naznačen time,što količina GPR119 agonista i količina DPP-IV inhibitora deluju sinergistički da povećaju navedeni nivo GLP-1 u krvi.
27. Oblik doze prema bilo kom od zahteva 20 do 26,naznačen time,što je oblik doze prisutan u kombinovanom preparatu za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu.
28. Oblik doze prema bilo kom od zahteva 21 do 27,naznačen time,što je subjekt čovek.
29. Postupak pripremanja farmaceutske kompozicije,naznačen time,što se navedeni postupak sastoji od smešanja GPR119 agonista i DPP-IV inhibitora, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, pri čemu navedeni DPP-IV inhibitor nije identičan sa 1-[2-[5-cijanopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-cijano-(S)-pirolidinom (NVP-DPP728).
30. Postupak prema zahtevu 29,naznačen time,što navedeni postupak sadrži korak pripremanja oblika doze farmaceutske kompozicije prema zahtevu 25.
31. Postupak prema zahtevu 30,naznačen time,što je subjekt čovek.
32. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što služi za upotrebu u postupku tretiranja humanog ili životinjskog tela putem terapije.
33. Kompozicija prema zahtevu 32,naznačena time,što su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da snize nivo glukoze u krvi kod subjekta.
34. Kompozicija prema zahtevu 32,naznačena time,što su GPR119 agonist i DPP-IV inhibitor u količinama dovoljnim da povećaju nivo GLP-1 u krvi kod subjekta.
35. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što služi za tretiranje ili prevenciju dijabetisa i stanja povezanog sa njim koji se sastoje od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine navedene kompozicije.
36. Kompozicija prema zahtevu 35,naznačena time,što služi za tretiranje ili prevenciju Tip 2 dijabetisa.
37. Kompozicija prema zahtevu 35,naznačena time,što služi za tretiranje ili prevenciju stanja povezanog sa dijabetisom odabranog od grupe koja sadrži hiperglikemiju, pogoršanu toleranciju glukoze, rezistentnost na insulin, nedostatak pankreasnih beta-ćelija, nedostatak enteroendokrinih ćelija, glukozuriju, metabolitičku acidozu, katarakte, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, dijabetičku koronarno arterijsku bolest, dijabetičku cerebrovaskularnu bolest, dijabetičku periferno vaskularnu bolest, metabolitički sindrom, hiperlipidemiju, aterosklerozu, šlog, hipertenziju, i gojaznost.
38. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 35 do 37,naznačena time,što je kompozicija u obliku doze kompozicije u skladu sa bilo kojim od zahteva 21 do 28.
39. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što služi za povećavanje nivoa GLP-1 u krvi koje se sastoji od davanja subjektu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine navedene kompozicije, pri čemu je stanje poboljšano povećanjem nivoa GLP-1 u krvi odabrano od grupe koja sadrži dijabetis, stanje povezano sa dijabetisom, miokardijački infarkt, pogoršanje procesa učenja, pogoršanje memorije i neurodegenerativni poremećaj; ili gde je stanje poboljšano povaćavanjem nivoa GLP-1 u krvi neurodegenerativni poremećaj odabran od grupe koja sadrži ekscitotoksičku povredu mozga izazvanu ozbiljnim epileptičnim napadima, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, prion-povezanu bolest, šlog, motornu-neuronsku bolest, pogoršanje učenja ili memorije, traumatičnu povredu mozga, povredu kičmene moždine, i perifernu neuropatiju.
40. Postupak prema zahtevu 39,naznačen time,što je kompozicija u obliku doze kompozicije u skladu sa bilo kojim od zahteva 24 do 28.
41. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što služi za povećavanje nivoa GLP-1 u krvi koje se sastoji od davanja subjektu sa nedostatkom GLP-1 terapeutski efektivne količine navedene kompozicije.
42. Kompozicija prema zahtevu 41,naznačena time,što je kompozicija u obliku doze kompozicije u skladu sa bilo kojim od zahteva 24 do 28.
43. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 33 do 42,naznačena time,što je subjekt čovek.
44. Upotreba kompozicije prema zahtevu 1 za proizvodnju medikamenta za lečenje ili prevenciju dijabetisa ili stanja povezanog sa njim.
45. Upotreba prema zahtevu 44 pri čemu je medikament za tretiranje ili prevenciju Tip 2 dijabetisa.
46. Upotreba prema zahtevu 44 pri čemu je navedeni medikament za stanje povezano sa dijabetisom odabran od grupe koja sadrži hiperglikemiju, pogoršanu toleranciju glukoze, rezistentnost na insulin, nedostatak pankreasnih beta-ćelija, nedostatak enteroendokrinih ćelija, glukozuriju, metabolitičku acidozu, katarakte, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, dijabetičku koronarno arterijsku bolest, dijabetičku cerebrovaskularnu bolest, dijabetičku periferno vaskularnu bolest, metabolitički sindrom, hiperlipidemiju, aterosklerozu, šlog, hipertenziju, i gojaznost.
47. Upotreba prema bilo kom od zahteva 44 do 46, pri čemu je kompozicija u obliku doze kompozicije prema bilo kom od zahteva 21 do 28.
48. Upotreba prema zahtevu 1 za proizvodnju medikamenta za tretiranje ili prevenciju stanja poboljšanog povećavanjem nivoa GLP-1 u krvi, pri čemu je stanje poboljšano povećavanjem nivoa GLP-1 u krvi odabrano od grupe koja sadrži dijabetis, stanje povezano sa dijabetisom, miokardijački infarkt, pogoršanje procesa učenja, pogoršanje memorije i neurodegenerativni poremećaj; ili gde je stanje poboljšano povaćavanjem nivoa GLP-1 u krvi neurodegenerativni poremećaj odabran od grupe koja sadrži ekscitotoksičku povredu mozga izazvanu ozbiljnim epileptičnim napadima, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, prion-povezanu bolest, šlog, motornu-neuronsku bolest, pogoršanje učenja ili memorije, traumatičnu povredu mozga, povredu kičmene moždine, i perifernu neuropatiju.
49. Upotreba prema zahtevu 48, pri čemu je kompozicija u obliku doze kompozicije prema bilo kom od zahteva 24 do 28.
50. Upotreba prema zahtevu 1 za proizvodnju medikamenta za tretiranje ili prevenciju nedostatka GLP-1.
51. Upotreba prema zahtevu 50, pri čemu je kompozicija u obliku doze kompozicije prema bilo kom od zahteva 24 do 28.
RSP-2009/0366A 2005-01-10 2006-01-09 Kombinaciona terapija dijabetesa i stanja povezanih sa njim i za tretman stanja poboljšanih povećanjem nivoa glp-1 u krvi RS51174B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64308605P 2005-01-10 2005-01-10
US68317205P 2005-05-19 2005-05-19
US72688005P 2005-10-14 2005-10-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51174B true RS51174B (sr) 2010-10-31

Family

ID=36570727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0366A RS51174B (sr) 2005-01-10 2006-01-09 Kombinaciona terapija dijabetesa i stanja povezanih sa njim i za tretman stanja poboljšanih povećanjem nivoa glp-1 u krvi
RSP-2009/0354A RS51127B (sr) 2005-01-10 2006-01-09 Postupak indentifikovanja glp-1 sekretagoga

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0354A RS51127B (sr) 2005-01-10 2006-01-09 Postupak indentifikovanja glp-1 sekretagoga

Country Status (35)

Country Link
US (12) US20060154866A1 (sr)
EP (9) EP1758565B2 (sr)
JP (8) JP4118323B1 (sr)
KR (5) KR20100129328A (sr)
CN (2) CN103611161A (sr)
AR (1) AR052082A1 (sr)
AT (2) ATE431139T1 (sr)
AU (3) AU2006205164B2 (sr)
BR (1) BRPI0606727A (sr)
CA (2) CA2593427C (sr)
CL (1) CL2010000565A1 (sr)
CR (1) CR9220A (sr)
CY (2) CY1109260T1 (sr)
DE (2) DE602006007093D1 (sr)
DK (2) DK1808168T3 (sr)
DO (2) DOP2006000008A (sr)
EA (1) EA011883B1 (sr)
ES (2) ES2327268T5 (sr)
GT (1) GT200600004A (sr)
HN (1) HN2006000971A (sr)
HR (2) HRP20090403T4 (sr)
IL (1) IL184364A0 (sr)
MX (1) MX2007008376A (sr)
NI (1) NI200700174A (sr)
NO (2) NO331089B1 (sr)
NZ (4) NZ578504A (sr)
PA (1) PA8659301A1 (sr)
PE (2) PE20100398A1 (sr)
PL (2) PL1758565T5 (sr)
PT (2) PT1808168E (sr)
RS (2) RS51174B (sr)
SG (2) SG158876A1 (sr)
SI (2) SI1758565T1 (sr)
TW (1) TW200637534A (sr)
WO (1) WO2006076231A2 (sr)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK286975B6 (sk) * 2001-02-24 2009-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
ATE408414T1 (de) * 2001-07-31 2008-10-15 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
HRP20050696B1 (en) 2003-01-14 2008-10-31 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7132426B2 (en) 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
MX2007007553A (es) * 2004-12-24 2007-08-15 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a proteina g (gpr116) y uso de los mismos para tratar obesidad y diabetes.
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US8354241B2 (en) 2005-04-27 2013-01-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying a GLP-1 secretagogue
JP2008545009A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070179123A1 (en) * 2005-11-08 2007-08-02 Chiang Peter K Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins
DE602007010420D1 (de) 2006-04-11 2010-12-23 Arena Pharm Inc Verfahren zur verwendung des gpr119-rezeptors zur identifizierung von verbindungen zur erhöhung der knochenmasse bei einer person
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2043744A2 (en) * 2006-07-13 2009-04-08 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
US20080103141A1 (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Biovitrum New compounds
EP2112880A4 (en) * 2006-12-14 2011-12-21 Merck Sharp & Dohme ACYLBIPIPERIDINYL COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND TREATMENT METHOD
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
ATE523507T1 (de) * 2007-01-04 2011-09-15 Prosidion Ltd Piperidin-gpcr-agonisten
PE20081659A1 (es) * 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
CL2008000017A1 (es) * 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
WO2008141074A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Salk Institute For Biological Studies Identification of compounds that protect against amyloid diseases
EP2185544B1 (en) 2007-07-19 2014-11-26 Cymabay Therapeutics, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 for the treatment of diabetes and metabolic disorders
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
BRPI0817211A2 (pt) 2007-09-20 2017-05-16 Irm Llc composto composições como moduladores da atividade de gpr119
WO2009117421A2 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CA2719507C (en) * 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
CA2724426A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
ES2387865T3 (es) * 2008-07-10 2012-10-03 Prosidion Ltd Agonistas de GPCR de piperidina
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0919288A2 (pt) * 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN101723947B (zh) * 2008-10-21 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂化合物
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
WO2010074271A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US20220387305A1 (en) * 2009-01-12 2022-12-08 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
PE20120017A1 (es) 2009-02-13 2012-02-12 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv, opcionalmente, un agente antidiabetico adicional, y sus usos
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
JP2012528847A (ja) * 2009-06-05 2012-11-15 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子としてのｌ−（ピペリジン−４−イル）−ピラゾール誘導体
BR112012000831A2 (pt) 2009-06-24 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos, composições farmacêuticas e métodos relacionados
TW201113269A (en) 2009-06-24 2011-04-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
DK2462246T3 (da) * 2009-09-28 2017-11-06 Intarcia Therapeutics Inc Hurtig etablering og/eller afslutning af væsentlig steady-state-lægemiddelafgivelse
EP2483281B1 (en) 2009-10-01 2014-06-04 Cymabay Therapeutics, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
CN102812011A (zh) 2009-11-16 2012-12-05 梅利科技公司 [1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物
PH12012501037A1 (en) 2009-11-27 2013-01-14 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
SG182610A1 (en) 2010-01-27 2012-08-30 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US20120035103A1 (en) * 2010-01-29 2012-02-09 Pillion Dennis J Method for administration of insulin and pharmaceutical composition thereof
JP2013522279A (ja) * 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA2797310C (en) 2010-05-05 2020-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy
BR112012032248A2 (pt) 2010-06-23 2016-09-13 Metabolex Inc composições de 5-etil-2-{4-[-4(-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
MX2013003184A (es) 2010-09-22 2013-06-07 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ES2713566T3 (es) 2011-07-15 2019-05-22 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AR091739A1 (es) 2012-07-11 2015-02-25 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones y metodos para reducir el riesgo cardiometabolico
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103344773B (zh) * 2013-06-19 2015-04-15 天津美德太平洋科技有限公司 一种胰高血糖素样肽-1生物学活性检测试剂及检测方法和试剂盒
WO2015016682A1 (ko) 2013-08-01 2015-02-05 경희대학교 산학협력단 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 당뇨병 예방 또는 치료 방법, 및 당뇨병 치료제 스크리닝 방법
KR101688639B1 (ko) 2013-08-01 2016-12-21 경희대학교 산학협력단 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 당뇨병 예방 또는 치료 방법, 및 당뇨병 치료제 스크리닝 방법
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018026890A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Cymabay Therapeutics Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
CA3053418A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
WO2018236896A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of nafld and nash
BR112020024762A2 (pt) 2018-06-06 2021-03-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. métodos de tratamento de condições relacionadas ao receptor s1p1
RS66907B1 (sr) 2018-09-12 2025-07-31 Dong A St Co Ltd Farmaceutska kompozicija za primenu u prevenciji ili lečenju nealkoholne masne bolesti jetre, koja sadrži ligand gpr119 kao aktivni sastojak
US20220265652A1 (en) 2019-07-08 2022-08-25 Mankind Pharma Ltd. Combination therapy of gpr119 agonists and dpp-4 inhibitors
US20230143119A1 (en) * 2020-03-11 2023-05-11 Dong-A St Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention or treatment of diabetes and metabolic diseases associated therewith
WO2022078152A1 (zh) * 2020-10-12 2022-04-21 杭州中美华东制药有限公司 苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途
AU2023375560A1 (en) * 2022-11-10 2025-06-19 Acerand Therapeutics (Hong Kong) Limited Sos1 inhibitors

Family Cites Families (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US751426A (en) * 1904-02-02 Safety hair-pin
US747699A (en) * 1903-09-05 1903-12-22 Achilles C Gough Universal sanding-machine.
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4704362A (en) * 1977-11-08 1987-11-03 Genentech, Inc. Recombinant cloning vehicle microbial polypeptide expression
US4265874A (en) * 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DD296075A5 (de) 1989-08-07 1991-11-21 Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
EP0528858B1 (en) 1990-04-14 1997-01-22 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
US5462856A (en) 1990-07-19 1995-10-31 Bunsen Rush Laboratories, Inc. Methods for identifying chemicals that act as agonists or antagonists for receptors and other proteins involved in signal transduction via pathways that utilize G-proteins
ES2153831T3 (es) 1991-10-22 2001-03-16 New England Medical Center Inc Inhibidores de dipeptidil-aminopeptidasa de tipo iv.
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
US6100042A (en) * 1993-03-31 2000-08-08 Cadus Pharmaceutical Corporation Yeast cells engineered to produce pheromone system protein surrogates, and uses therefor
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
WO1998018763A1 (en) 1996-10-25 1998-05-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6040145A (en) * 1997-05-07 2000-03-21 Tufts University Potentiation of the immune response
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
US6183974B1 (en) * 1997-07-31 2001-02-06 The General Hospital Corporation Screening assays for G protein coupled receptor agonists and antagonists
IL135068A (en) 1997-09-29 2004-03-28 Point Therapeutics Inc Stimulation of hematopoietic cells in vitro
CA2310400C (en) 1997-11-18 2008-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
US6803357B1 (en) 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US5922576A (en) * 1998-02-27 1999-07-13 The John Hopkins University Simplified system for generating recombinant adenoviruses
KR20010052302A (ko) 1998-05-04 2001-06-25 바바라 피. 월너 조혈 자극
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
WO1999062914A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Point Therapeutics, Inc. Cyclic boroproline compounds
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
IL141471A0 (en) 1998-08-21 2002-03-10 Point Therapeutics Inc Regulation of substrate activity
AU6294899A (en) * 1998-10-07 2000-04-26 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
PT1133559E (pt) * 1998-11-20 2005-10-31 Arena Pharm Inc Receptor acoplato a proteina g orfao humano, rup3
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP2000191616A (ja) 1998-12-24 2000-07-11 Senju Pharmaceut Co Ltd 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
US6221660B1 (en) * 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
US20030125539A1 (en) * 1999-02-22 2003-07-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
AU3960400A (en) * 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
AU781897B2 (en) 1999-05-25 2005-06-23 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor comprising boroproline compounds
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6653064B1 (en) 1999-09-23 2003-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for identifying compounds useful in the therapy of bone disorders
GB9923177D0 (en) 1999-09-30 1999-12-01 Pfizer Ltd Novel polypeptide
WO2001034594A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ES2487897T3 (es) * 2000-01-21 2014-08-25 Novartis Ag Combinaciones que consisten de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
AU2001228309A1 (en) 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6608038B2 (en) * 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
ATE348162T1 (de) 2000-05-18 2007-01-15 Bayer Healthcare Ag Regulation eines menschlichen dopamine-ähnlichen g-protein gekoppelten rezeptor.
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
EP1360495B1 (en) * 2000-06-13 2007-04-11 Glaxo Group Limited High throughput screening of compounds for biological activity
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
HUP0301622A3 (en) 2000-07-04 2006-05-29 Novo Nordisk As Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them
WO2002008188A1 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
DE60140708D1 (de) 2000-08-10 2010-01-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivative und deren Verwendung als Medikamente
JP4329291B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 含窒素五員環化合物
JP2004035574A (ja) 2000-10-06 2004-02-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 脂肪族含窒素五員環化合物
AU2001294196B2 (en) 2000-10-06 2005-11-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous five-membered ring compounds
JP4329290B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 脂肪族含窒素五員環化合物
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
WO2002042461A2 (en) 2000-11-27 2002-05-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Endogenous and non-endogenous versions of human g protein-coupled receptors
EP1770159A1 (en) * 2000-12-01 2007-04-04 Astellas Pharma Inc. Process for manufacturing a pharmaceutical composition for treating diabetes
US20040180925A1 (en) 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
US20040038942A1 (en) 2001-01-16 2004-02-26 Takumi Yamashita Medicament for treatment of bone marrow suppression, for treatment of infectious diseases and for increasing the number of leukocytes
US6397767B1 (en) * 2001-02-01 2002-06-04 Case Corporation Knife applicator for applying liquid fertilizer in the ground
JP4213390B2 (ja) 2001-02-02 2009-01-21 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
BR0206831A (pt) 2001-02-02 2004-07-06 Takeda Chemical Industries Ltd Composto, cristal, agente farmacêutico, agentes para profilaxia ou tratamento de diabetes, de complicações diabéticas, de tolerância prejudicada à glucose e de obesidade, inibidor de peptidase, uso de um composto, e, método de produção de um composto
SK286975B6 (sk) 2001-02-24 2009-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2002265439A (ja) 2001-03-08 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
EP1385508B1 (en) 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EA006556B1 (ru) * 2001-03-27 2006-02-24 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Способы, соединения и композиции для борьбы с ожирением и регулирования метаболизма жирных кислот
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2450475A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Linda Brockunier Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7098239B2 (en) 2001-06-20 2006-08-29 Merck & Co., Inc Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE60222667T2 (de) 2001-06-27 2008-07-17 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
US7368421B2 (en) * 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
US7196201B2 (en) 2001-06-27 2007-03-27 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2419888A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2424645A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag New use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20030130199A1 (en) * 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US6844316B2 (en) * 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
WO2003026661A1 (fr) * 2001-09-14 2003-04-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Accelerateur de secretion de l'insuline et nouveau derive de pyrimidine
KR20040033048A (ko) 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
US7238670B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2464995A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Novartis Ag Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene
US20030125304A1 (en) * 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
JP2005511636A (ja) 2001-11-26 2005-04-28 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 自己免疫疾患の治療方法及びそれに関する試薬
WO2003045977A2 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic Inhibitors of Post-Proline Cleaving Enzymes
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003072528A2 (en) 2002-02-08 2003-09-04 Idun Pharmaceuticals, Inc. (substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
RU2293731C2 (ru) 2002-02-13 2007-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридина и пиримидина, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и применение
DE60302336T2 (de) 2002-02-13 2006-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue pyridin- und quinolin-derivate
US6906074B2 (en) 2002-02-22 2005-06-14 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenylpiperazine derivatives
JP2004043429A (ja) 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
DK1480961T3 (da) 2002-02-28 2007-05-07 Prosidion Ltd Glutaminylbaserede DPIV-inhibitorer
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
ATE373660T1 (de) 2002-03-25 2007-10-15 Merck & Co Inc Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes
CA2479898A1 (en) 2002-03-25 2003-10-02 Masatoshi Abe Novel .alpha.-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivatives
JP4329382B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4329381B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
KR20040105853A (ko) 2002-04-08 2004-12-16 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 티아졸리딘-4-카르보니트릴 및 유사체와디펩티딜-펩티다아제 억제제로서의 용도
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
JPWO2003095425A1 (ja) 2002-05-09 2005-09-15 大正製薬株式会社 シアノピロリジン誘導体
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
JP2003327532A (ja) 2002-05-10 2003-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ペプチダーゼ阻害剤
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
JP2005532338A (ja) 2002-06-03 2005-10-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 高脂質血症および関連疾患の処置のための置換シアノピロリジンの使用およびそれらを含む組み合わせ製剤
US6710040B1 (en) * 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU2003232405A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
CN100348599C (zh) * 2002-06-06 2007-11-14 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
JP2004026678A (ja) 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
JP2006506442A (ja) 2002-07-09 2006-02-23 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド ボロプロリン化合物併用療法
JPWO2004007446A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 アステラス製薬株式会社 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
AU2003254852A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
JP4542757B2 (ja) 2002-08-08 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
DE10236667B4 (de) * 2002-08-09 2007-06-06 J. Eberspächer GmbH & Co. KG Abgasanlage für den Verbrennungsmotor eines Kraftfahrzeugs
US20050101542A1 (en) * 2002-08-20 2005-05-12 Regents Of The University Of California Combination therapy for controlling appetites
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1532149B9 (de) 2002-08-21 2011-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl] -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1310885C (zh) 2002-08-29 2007-04-18 大正制药株式会社 4－氟－2－氰基吡咯烷衍生物苯磺酸盐
EP1538217A4 (en) * 2002-09-11 2006-09-27 Astellas Pharma Inc SCREENING METHOD FOR INSULATION STOP ENHANCER
EP1537880A4 (en) * 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical Sustained release preparation
US7390809B2 (en) 2002-10-07 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for diabetes
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
AR041470A1 (es) * 2002-10-17 2005-05-18 Upjohn Co Compuestos de pirrolo (1,2 - b) piridazina y sus usos
RU2301803C2 (ru) 2002-10-18 2007-06-27 Мерк Энд Ко., Инк. Производные гексагидродиазепинона, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение для получения лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого диабета
ATE469645T1 (de) 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
AU2003286776A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
CA2504735C (en) 2002-11-07 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004046106A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2003297564A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
ATE404191T1 (de) 2002-12-10 2008-08-15 Novartis Pharma Ag Kombinationen von einem dpp-iv inhibitor und einem ppar- alpha agonist
JP4504924B2 (ja) * 2002-12-20 2010-07-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
US6982164B2 (en) * 2003-01-10 2006-01-03 Mgp Ingredients, Inc. Unhydrolyzed jojoba protein products having high simmondsin concentration
HRP20050696B1 (en) * 2003-01-14 2008-10-31 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CA2512546A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2004244412A (ja) 2003-01-20 2004-09-02 Kotobuki Seiyaku Kk ４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤
KR100998796B1 (ko) 2003-01-31 2010-12-06 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물
EP1592689A4 (en) 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANEAN DERIVATIVES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
ES2316964T3 (es) * 2003-02-24 2009-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fenil-y piridilpipereidinia-derivados como moduladores del metabolismo de la glucosa.
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004076433A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2004269468A (ja) * 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269469A (ja) * 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
AR043515A1 (es) 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2004092128A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Anhydrous crystalline forms of (2s, 4s)-1-{(2r)-2-amino-3-‘4-methoxybenzyl)sulfonyl!-3-methylbutanoyl}-4-fluoropyrrolindine-2-carbonitrile
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
US7371871B2 (en) * 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2004099134A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
US7083933B1 (en) * 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
WO2004103276A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
EP1627870A1 (en) 2003-05-15 2006-02-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Cyanofluoropyrrolidine derivative
EP1631680A2 (en) 2003-05-21 2006-03-08 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase iv (dpp4)
EP1631679A2 (en) 2003-05-21 2006-03-08 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7)
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
EP1635832A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
US7332520B2 (en) 2003-06-06 2008-02-19 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7456204B2 (en) 2003-06-17 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0411713B8 (pt) 2003-06-20 2021-05-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
JP2005023038A (ja) 2003-07-04 2005-01-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 慢性腎疾患治療薬
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7132426B2 (en) * 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
MXPA06000725A (es) 2003-07-21 2006-03-30 Smithkline Beecham Corp Sal de acido (2s-4s)-4 -fluoro-1 -[4-fluoro- beta-(4- fluorofenil) -l-fenilalanil] -2-pirrolidincarbonitril p-toluenosulfonico y formas cristalinas anhidras del mismo.
DE10333935A1 (de) 2003-07-25 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Cyanoheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20050249A1 (es) 2003-07-25 2005-06-01 Aventis Pharma Gmbh Nuevas cianopirrolididas y procedimiento para su preparacion como medicamentos
US7008957B2 (en) * 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) * 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
CN1882551A (zh) 2003-07-31 2006-12-20 麦克公司 用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20070082908A1 (en) 2003-08-29 2007-04-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicycle pyrazole derivative
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
AU2004268024B2 (en) 2003-09-02 2007-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
US20070021430A1 (en) 2003-09-23 2007-01-25 Chen Alex M Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US20070072810A1 (en) 2003-10-03 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company, Limited Agent for treating diabetes
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348044A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
PE20050444A1 (es) 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
JP2007510651A (ja) 2003-11-04 2007-04-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合フェニルアラニン誘導体
DK1689757T3 (en) 2003-11-12 2014-12-08 Sino Med Internat Alliance Inc HETEROCYCLIC DRY ACID COMPOUNDS
KR20120008093A (ko) 2003-11-17 2012-01-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ547965A (en) * 2003-12-24 2009-12-24 Prosidion Ltd 1,2,4-Oxadiazole derivatives as GPCR receptor agonists
WO2005072530A1 (en) 2004-01-16 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
KR20060124712A (ko) 2004-02-20 2006-12-05 노파르티스 아게 신경퇴행 및 인지 장애를 치료하기 위한 ｄｐｐ ⅳ 억제제
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN101090885A (zh) 2004-02-23 2007-12-19 塔夫茨大学信托人 作为构象限定的肽模拟物抑制剂的内酰胺类化合物
KR101292707B1 (ko) 2004-02-23 2013-08-02 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 디펩티딜펩티다아제 ⅳ의 억제제
CN1942186B (zh) 2004-03-09 2010-10-06 国家卫生研究院 吡咯烷化合物
UA92150C2 (ru) * 2004-06-04 2010-10-11 Арена Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные арила и гетероарила как модуляторы метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
US20060024313A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-02 Xin Chen Agents that disrupt dimer formation in DPP-IV family of prolyl dipeptidases
WO2006019965A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004037554A1 (de) 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038268A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060046978A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Morphochem Ag Novel compounds that inhibit dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and neprilysin (NEP) and/or angiotensin converting enzyme (ACE)
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006041797A2 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Acyclic hydrazides as cannabinoid receptor modulators
KR20070068407A (ko) * 2004-10-25 2007-06-29 노파르티스 아게 Ｄｐｐ―ｉｖ 억제제, ｐｐａｒ 항당뇨병제 및메트포르민의 조합물
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
EP1828192B1 (en) * 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080318922A1 (en) 2004-12-24 2008-12-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic Pyrrole Derivatives
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006086727A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
US8354241B2 (en) * 2005-04-27 2013-01-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying a GLP-1 secretagogue
WO2006132406A1 (ja) 2005-06-09 2006-12-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 下痢を伴う疾患の治療剤としてのnpy y2アゴニスト
JP2008545008A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
US20090203676A1 (en) * 2005-06-30 2009-08-13 Oscar Barba G-protein Coupled Receptor Agonists
JP5114395B2 (ja) * 2005-06-30 2013-01-09 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
US7708191B2 (en) * 2005-07-28 2010-05-04 Edwin Vega Telebanking apparatus for transferring money or cash value between two parties in the same country or across national borders, for paying bills and browsing the internet
JP4827483B2 (ja) * 2005-10-04 2011-11-30 キヤノン株式会社 核酸試料処理装置
DE602007010420D1 (de) * 2006-04-11 2010-12-23 Arena Pharm Inc Verfahren zur verwendung des gpr119-rezeptors zur identifizierung von verbindungen zur erhöhung der knochenmasse bei einer person
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP2043744A2 (en) * 2006-07-13 2009-04-08 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
US20080103141A1 (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Biovitrum New compounds
EP2094683B1 (en) * 2006-12-06 2011-10-12 GlaxoSmithKline LLC Bicyclic compounds and use as antidiabetics
EP2112880A4 (en) * 2006-12-14 2011-12-21 Merck Sharp & Dohme ACYLBIPIPERIDINYL COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND TREATMENT METHOD
CA2719507C (en) * 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
EP2146210A1 (en) * 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009150144A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Inovacia Ab New gpr119modulators
BRPI0919288A2 (pt) * 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
WO2010074271A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
US20140193463A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-10 China Medical University Peptide for inhibiting dipeptidyl-peptidase iv

Also Published As

Publication number Publication date
ES2327268T3 (es) 2009-10-27
NZ587368A (en) 2011-01-28
EP1997484A3 (en) 2009-02-11
NZ578504A (en) 2011-02-25
PT1808168E (pt) 2009-08-25
TW200637534A (en) 2006-11-01
HRP20090446T1 (hr) 2009-09-30
US8003597B2 (en) 2011-08-23
EP1758565B2 (en) 2012-11-14
AU2009202900A1 (en) 2009-08-06
US20100286153A1 (en) 2010-11-11
PT1758565E (pt) 2009-08-19
EP2116235A1 (en) 2009-11-11
EP1997484A2 (en) 2008-12-03
DE602006007093D1 (de) 2009-07-16
CN103611161A (zh) 2014-03-05
US20100285495A1 (en) 2010-11-11
PL1758565T3 (pl) 2009-10-30
NO20073816L (no) 2007-09-27
US7803754B2 (en) 2010-09-28
CY1109321T1 (el) 2014-07-02
JP2008110964A (ja) 2008-05-15
NO331089B1 (no) 2011-10-03
ES2327268T5 (es) 2013-03-21
CA2654733C (en) 2011-09-06
US20060154866A1 (en) 2006-07-13
CA2654733A1 (en) 2006-07-20
AU2009202898A1 (en) 2009-08-06
NZ556219A (en) 2010-09-30
WO2006076231A3 (en) 2007-01-18
DOP2006000008A (es) 2006-08-31
DOP2011000040A (es) 2011-09-30
EP2322151A2 (en) 2011-05-18
EP1758565A2 (en) 2007-03-07
AR052082A1 (es) 2007-02-28
JP2008239623A (ja) 2008-10-09
SG158876A1 (en) 2010-02-26
CL2010000565A1 (es) 2010-10-15
RS51127B (sr) 2010-10-31
SI1808168T1 (sl) 2009-10-31
AU2006205164B2 (en) 2011-09-08
HK1100353A1 (en) 2007-09-21
JP2008220375A (ja) 2008-09-25
US20100137293A1 (en) 2010-06-03
US7803753B2 (en) 2010-09-28
WO2006076231A2 (en) 2006-07-20
SI1758565T1 (sl) 2009-10-31
JP2008526235A (ja) 2008-07-24
US20100298333A1 (en) 2010-11-25
JP4807887B2 (ja) 2011-11-02
KR20070095400A (ko) 2007-09-28
JP4912349B2 (ja) 2012-04-11
EP1808168B1 (en) 2009-06-03
DK1758565T3 (da) 2009-09-07
US8022034B2 (en) 2011-09-20
KR20120139849A (ko) 2012-12-27
SG189762A1 (en) 2013-05-31
JP4118323B1 (ja) 2008-07-16
ES2327268T9 (es) 2013-11-12
JP2008220374A (ja) 2008-09-25
BRPI0606727A (pt) 2008-03-11
EA011883B1 (ru) 2009-06-30
HN2006000971A (es) 2011-12-27
EP2322152A1 (en) 2011-05-18
US20070072803A1 (en) 2007-03-29
US20100286172A1 (en) 2010-11-11
US20100285494A1 (en) 2010-11-11
US20100286111A1 (en) 2010-11-11
EA200701469A1 (ru) 2008-02-28
CA2593427C (en) 2011-11-29
EP1808168A1 (en) 2007-07-18
DK1758565T4 (da) 2013-02-04
US20070072804A1 (en) 2007-03-29
HRP20090403T1 (hr) 2009-08-31
HK1096537A1 (en) 2007-06-01
KR101016890B1 (ko) 2011-02-22
GT200600004A (es) 2006-09-11
NI200700174A (es) 2008-05-09
US20100291589A1 (en) 2010-11-18
EP2322150A2 (en) 2011-05-18
ES2327872T3 (es) 2009-11-04
EP2322150A3 (en) 2011-11-16
CA2593427A1 (en) 2006-07-20
JP4221444B2 (ja) 2009-02-12
US20100286168A1 (en) 2010-11-11
US8030270B2 (en) 2011-10-04
EP2322156A1 (en) 2011-05-18
PL1758565T5 (pl) 2013-03-29
ATE431139T1 (de) 2009-05-15
AU2009202898B2 (en) 2010-02-18
CN102218141A (zh) 2011-10-19
EP1758565B1 (en) 2009-05-13
CR9220A (es) 2009-07-31
DE602006006765D1 (de) 2009-06-25
PL1808168T3 (pl) 2009-11-30
JP2008195733A (ja) 2008-08-28
HRP20090403T4 (hr) 2012-12-31
NZ578502A (en) 2011-01-28
PE20061116A1 (es) 2006-10-12
AU2009202900B8 (en) 2010-06-03
PE20100398A1 (es) 2010-06-07
MX2007008376A (es) 2008-01-11
EP2322151A3 (en) 2012-01-18
PA8659301A1 (es) 2008-12-18
US8198232B2 (en) 2012-06-12
KR20130140226A (ko) 2013-12-23
JP4237243B2 (ja) 2009-03-11
DK1808168T3 (da) 2009-10-05
KR20100129328A (ko) 2010-12-08
AU2006205164A1 (en) 2006-07-20
NO20101746L (no) 2007-09-27
KR20100072085A (ko) 2010-06-29
IL184364A0 (en) 2007-10-31
EP2322157A1 (en) 2011-05-18
JP4787804B2 (ja) 2011-10-05
CY1109260T1 (el) 2014-07-02
WO2006076231A8 (en) 2006-09-21
ATE432693T1 (de) 2009-06-15
AU2009202900B2 (en) 2010-02-11
JP2012017330A (ja) 2012-01-26
JP2011184458A (ja) 2011-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1808168B1 (en) Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
HK1157233A (en) Method of preparing a composition comprising a gpr119 agonist
HK1120227A (en) Method of identifying glp-1 secretagogues
HK1100353B (en) Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
HK1157234A (en) Composition for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
HK1157231A (en) Composition for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
HK1136510A (en) Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
HK1157232A (en) Method of identifying glp-1 secretagogues
HK1096537C (en) Method of identifying glp-1 secretagogues
HK1096537B (en) Method of identifying glp-1 secretagogues
HK1157230A (en) Sustained release formulation comprising a gpr119 agonist and a dpp-iv inhibitor